JP6138813B2 - 抗ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用 - Google Patents

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本出願は、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント、それらをコードする核酸、その治療組成物、並びにT細胞機能を増強して細胞媒介免疫応答をアップレギュレートするため及びT細胞機能不全疾患（例えば腫瘍免疫）の治療及び癌の治療のためのそれらの使用に関する。
リンパ球の発育及び活性化
ヒトのリンパ球の2つの主要なタイプはT（胸腺由来）及びB（骨髄由来）である。これらの細胞は、リンパ球系発育経路に付された骨髄及び胎児肝臓の造血幹細胞に由来する。これら幹細胞の子孫は、B又はTリンパ球に成熟するために枝分かれした経路をたどる。ヒトBリンパ球の発育は完全に骨髄内で生じる。他方でT細胞は、骨髄を出て血流を通って胸腺に移動した未熟な前駆細胞から発育する（それらは胸腺で増殖し成熟Tリンパ球に分化する）。
胸線又は骨髄から出現する成熟リンパ球は、静止状態又は“休止”状態にある（すなわちそれらは有糸分裂という点で不活性である）。血流中に分散されたとき、これらの“ナイーブ”又は“処女”リンパ球は多様な二次又は末梢リンパ系器官（例えば脾臓、リンパ節又は扁桃腺）に移動する。大半の処女リンパ球は本質的に短い一生を有し、骨髄又は胸線を出てから数日で死ぬ。しかしながら、そのような細胞が抗原の存在を示すシグナルを受け取ると、それらは活性化し連続する細胞分裂サイクルを経る。生じた子孫細胞のいくらかは続いて休止状態に戻り、メモリーリンパ球となる（メモリーリンパ球は、刺激を引き起こす当該アレルゲンとの次の遭遇により本性的にプライミングされるB及びT細胞である）。活性化された処女リンパ球の他の子孫はエフェクター細胞であり、それらはほんの数日間生存するだけであるが、特異的な防御活性を発揮する。
リンパ球の活性化とは、休止リンパ球が刺激されたとき通過する、分裂して子孫を生じ、子孫のいくらかがエフェクター細胞になる、秩序だった一連の事象を指す。完全な応答は、細胞増殖（有糸分裂）の誘発及び免疫学的機能の発現の両方を含む。リンパ球は、それらの表面のレセプターに特異的リガンドが結合するときに活性化される。該リガンドはT細胞及びB細胞について異なるが、生じる細胞内の生理学的メカニズムは同様である。
いくつかの外来抗原そのものがリンパ球の活性化を誘発することができ、それらは特にB細胞上の表面免疫グロブリンを架橋する大きなポリマー抗原、又はT細胞上の他の糖タンパク質である。しかしながら、ほとんどの抗原はポリマー性ではなく、多数のB細胞との直接結合でさえも活性化をもたらすことができない。これらのより一般的な抗原は、B細胞が隣接する活性化ヘルパーTリンパ球と共刺激されるときに、該B細胞を活性化する。そのような刺激は、T細胞によって分泌されるリンホカインから生じ得るが、T細胞表面タンパク質と該B細胞の直接接触によってもっとも効率的に伝達される（該T細胞表面タンパク質はある種のB細胞表面レセプターと相互作用して二次シグナルを生じる）。
T細胞
Tリンパ球は免疫グロブリンを発現しないが、その代わりに、T細胞レセプター（TCR）と称される表面タンパク質を経由して外来物質の存在を検出する。これらのレセプターは、直接的接触によって又は他の免疫細胞の活性に影響を与えることによって抗原を認識する。マクロファージとともに、T細胞は、細胞媒介免疫に必要な主要な細胞タイプである。
B細胞とは異なり、T細胞は特有の状況でのみ外来物質を検出できる。特に、Tリンパ球は、外来物質がまず初めに小ペプチドに切断される場合にのみ前記を認識し、続いて小ペプチドは第二の宿主細胞（抗原提示細胞（APC）と称される）の表面にディスプレイされる。宿主細胞の多くのタイプがいくつかの条件下で抗原を提示できるが、ある種のタイプはこの目的のためにより特異的に順化され、T細胞活性（マクロファージ及び他のB細胞を含む）の制御に特に重要である。抗原の提示は、部分的には、該提示細胞の表面の特有のタンパク質（主要組織適合複合（MHC）タンパク質と称される）に依存する。したがって、細胞媒介免疫を刺激するためには、外来ペプチドは、MHCペプチドと組み合わされてT細胞に提示されねばならず、この組合せがT細胞レセプターに認識されねばならない。
2つの重要なT細胞サブセット、細胞傷害性Tリンパ球（Tc細胞又はCTL）及びヘルパーT（TH）細胞が存在し、それらは、マーカーCD8及びCD4の細胞表面発現を基準にして大ざっぱに同定できる。Tc細胞はウイルス防御に重要であり、ある種の細胞表面発現ウイルスペプチドを認識することによって直接ウイルスを殺すことができる。TH細胞は、他の細胞タイプの増殖、成熟及び免疫学的機能（例えばB細胞、マクロファージ及び細胞傷害性T細胞の活性を制御するリンホカインの分泌）を促進する。処女リンパ球もメモリーTリンパ球も通常休止状態で維持され、この状態ではそれらは顕著なヘルパー活性も細胞傷害性活性も示さない。活性化されたときに、これらの細胞は数回の有糸分裂サイクルを経て、娘細胞を生じる。これらの娘細胞のいくつかはメモリー細胞として休止状態に戻るが、他は、ヘルパー活性又は細胞傷害性活性を活発に発現するエフェクター細胞に成る。これらの娘細胞はそれらの親に類似する（すなわちCD4+細胞はCD4+子孫のみを生じ、一方、CD8+細胞はCD8+子孫のみを生じる）。エフェクターT細胞は、休止細胞上には発現されない細胞表面マーカー（例えばCD25、CD28、CD29、CD40L、トランスフェリンレセプター及びクラスIIMHCタンパク質）を発現する。活性化刺激がなくなると、細胞傷害性又はヘルパー活性は、エフェクター細胞が死ぬか又は休止状態に戻る数日の期間の間に徐々に静まっていく。B細胞活性化と同様に、ほとんどの抗原に対するTリンパ球応答もまた2つのタイプの同時刺激を要求する。第一は抗原であり、前記抗原は、抗原提示細胞上のMHCタンパク質によって適切にディスプレイされるとT細胞レセプターによって認識され前記と結合することができる。この抗原-MHC複合体は細胞内部に確かにシグナルを送るが、それはT細胞活性化を生じるには通常不十分である。完全な活性化（例えばヘルパーT細胞とともに生じる）は、共刺激因子と称される他の特有のリガンドとの共刺激を必要とする（前記共刺激因子は抗原提示細胞表面で発現される）。他方、細胞傷害性T細胞の活性化は一般的にはIL-2（活性化T細胞によって分泌される）を必要とする。
PD-1経路
T細胞活性化を調節する重要な負の共刺激シグナルは、プログラム死-1レセプター（PD-1）（CD279）並びにそのリガンド結合パートナーPD-L1（B7-H1、CD274）及びPD-L2（B7-DC、CD273）によって提供される。PD-1の負の調節的役割はPD-1ノックアウト（Pdcd-/-）（前記は自己免疫に陥りやすい）によって示された（Nishimura et al. Immunity JJ:141-51, 1999；Nishimura et al. Science 291:319-22, 2001）。PD-1はCD28及びCTLA-4と関連するが、ホモダイマー形成を可能にする膜基部システインを欠く。PD-1の細胞質ドメインは、イムノレセプターチオリン系阻害モチーフ（ITIM、V/IxYxxL/V）を含む。PD-1はPD-L1及びPD-L2とのみ結合する（Freeman et al. J. Exp. Med., 192:1-9, 2000；Dong et al. Nature Med., 5:1365-1369, 1999；Latchman et al. Nature Immunol., 2:261-268, 2001；Tseng et al. J. Exp. Med., 193:839-846, 2001）。
PD-1は、T細胞、B細胞、ナチュラルキラーT細胞、活性化単球及び樹状細胞（DC）上で発現され得る。PD-1は、活性化されたヒトCD4+及びCD8+T細胞、B細胞及び骨髄系細胞によって発現されるが、未刺激のそれら細胞では発現されない。このことは、CD28及びCTLA-4のより制限的な発現と対照的である（Nishimura et al. Int. Immunol., 8:773-80, 1996；Boettler et al. J. Virol., 80:3532-40, 2006）。活性化ヒトT細胞からクローニングされた少なくとも4つのPD-1変種が存在し、前記は、（i）エクソン2、（ii）エクソン3、（iii）エクソン2及び3又は（iv）エクソン2から4を欠く転写物を含む（Nielsen et al. Cell. Immunol., 235:109-16, 2005）。PD1Δex3を除いて、いずれの変種も休止末梢血単核球（PBMC）で完全長のPD-1として同様なレベルで発現される。全ての変種の発現が、抗CD3及び抗CD28によるヒトT細胞の活性化時に顕著に誘発される。PD1Δex3変種はトランスメンブレンドメインを欠き、自己免疫で重要な役割を果たす可溶性CTLA-4に類似する（Ueda et al. Nature 423:506-11, 2003）。前記変種は、慢性関節リウマチ患者の滑液及び血清中で濃度が高い（Wan et al. J. Immunol., 177:8844-50, 2006）。2つのPD-1リガンドは発現パターンが異なっている。PD-L1は、マウスのT及びB細胞、CD、マクロファージ、間葉幹細胞及び骨髄由来マスト細胞で構成的に発現される（Yamazaki et al. J. Immunol., 169:5538-45, 2002）。PD-L1は広範囲の非造血細胞（例えば角膜、肺、血管上皮、肺の非実質細胞、間葉幹細胞、膵臓小島、胎盤の合胞体栄養細胞層、ケラチノサイトなど）で発現され（Keir et al. Annu. Rev. Immunol., 26:677-704, 2008）、活性化後に多数の細胞タイプでアップレギュレートされる。I型及びII型インターフェロン（IFN）ノ両方がPD-L1をアップレギュレートする（Eppihiner et al. Microcirculation, 9:133-45, 2002；Schreiner et al. J. Neuroimmunol., 155:182-82, 2004）。細胞株のPD-L1発現は、MyD88、TRAF6及びMEKが阻害されたとき低下する（Liu et al. Blood HO:296-304, 2007）。JAK2もまたPD-L1誘発に関係している（Lee et al. FEBS Lett., 580:755-62, 2006；Liu et al. Blood HO:296-304, 2007）。ホスファターゼ及びテンシンホモローグ（PTEN）（ホスファチジルイニシタール3-キナーゼ（PI3K）及びAktシグナリングを改変した細胞性ホスファターゼ）の低下又は阻害は、翻訳後PD-L1発現を癌で増加させた（Parsa et al. Nat. Med., 13:84-88, 2007）。PD-L2発現はPD-L1よりも限定される。PD-L2は、DC、マクロファージ及び骨髄由来マスト細胞で誘導により発現される。PD-L2はまた休止腹腔B1細胞の約1/2から2/3で発現されるが、通常のB2 B細胞では発現されない（Zhong et al., Eur. J. Immunol., 37:2405-10, 2007）。PD-L2+ B1細胞はホスファチジルコリンと結合し、細菌抗原に対する生来の免疫応答に重要であり得る。IFN-γによるPD-L2の誘導は部分的にはNF-KBに依存する（Liang et al., Eur. J. Immunol., 33_:2706-16, 2003）。PD-L2はまた、GM-CF、IL-4及びIFN-γによって単球及びマクロファージ上に誘導できる（Yamazaki et al., J. Immunol. 169:5538-45, 2005；Loke et al., PNAS 100:5336-41, 2003）。
PD-1シグナリングは、典型的には細胞増殖よりもサイトカインの生成に大きな影響を有し、IFN-γ、TNF-α及びIL-2の生成に顕著な影響を示す。PD-1により媒介される阻害性シグナリングはまたTCRシグナリングの強度に左右され、より強い阻害が低レベルのTCR刺激でデリバーされる。この低下は、CD28による共刺激によって（Freeman et al., J. Exp. Med., 192:1027-34, 2000）、又はIL-2の存在によって克服できる（Carter et al., Eur. J. Immunol., 32:634-43, 2002）。PD-L1及びPD-L2によるシグナリングは二方向性であるという証拠が増えている。すなわち、TCR又はBCRシグナリングの改変に加えて、シグナリングはまたPD-L1及びPD-L2を発現する細胞に戻され得る。ワルデンストロームマクログロブリン血症の患者から単離された天然のヒト抗PD-L2抗体による樹状細胞の処置は、MHC II又はB7共刺激性分子をアップレギュレートすることは認められなかったが、そのような細胞は確かにより大量の前炎症性サイトカイン（特にTNF-α及びIL-6）を生成し、さらにT細胞増殖を刺激した（Nguyen et al., J. Exp. Med., 196:1393-98, 2002）。この抗体によるマウスの処置はまた、（1）移植bl6メラノーマに対する抵抗を増強し、腫瘍特異的CTLを迅速に誘導し（Radhakrishnan et al., J. Immunol., 170:1830-38, 2003；Radhakrishnan et al., Cancer Res., 64:4965-72, 2004；Heckman et al., Eur. J. Immunol., 37:1827-35, 2007）；（2）アレルギー喘息のマウスモデルで気道の炎症性疾患の発症を阻止した（Radhakrishnan et al., J. Immunol., 173:1360-65, 2004；Radhakrishnan et al., J. Allergy Clin. Immunol. UJy. 668-74, 2005）。
樹状細胞（“DC”）への逆方向シグナリングのさらに別の証拠は、可溶性PD-1（Ig定常領域と融合させたPD-1 ECドメイン、“s-PD-1”）とともに培養した骨髄由来DCの実験から得られる（Kuipers et al., Eur. J. Immunol. 36:2472-82, 2006）。このs-PD-1はDC活性化を阻害し、IL-10生成を抗PD-1の投与により可逆的態様で増加させた。さらにまた、いくつかの実験は、PD-1に依存しないPD-L1又はPD-L2のためのレセプターを明らかにしている。B7.1はPD-L1のための結合パートナーとして既に同定されている（Butte et al., Immunity 27:111-22, 2007）。化学的架橋実験によれば、PD-L1及びB7.1はそれらのIgV様ドメインを介して相互作用できることが示唆されている。B7.1：PD-L1相互作用はT細胞に阻害性シグナルを導入できる。B7.1によるCD4+T細胞上のPD-L1の結合又はPD-L1によるCD4+T細胞上のB7.1の結合は阻害性シグナルをデリバーする。CD28及びCTLA-4を欠くT細胞は、抗CD3プラスB7.1被覆ビーズによって刺激したとき、増殖及びサイトカイン生成の低下を示す。B7.1に対する全てのレセプター（すなわちCD28、CTLA-4及びPD-L1）を欠くT細胞では、T細胞増殖及びサイトカイン生成はもはや抗CD3プラスB7.1被覆ビーズによって阻害されなかった。このことは、B7.1は、CD28及びCTLA-4の非存在下でT細胞上のPD-L1を介して特異的に作用することを示している。同様に、PD-1を欠くT細胞は、抗CD３プラスPD-L1被覆ビーズの存在下で刺激したとき、増殖及びサイトカイン生成の低下を示し、T細胞上のB7.1に対するPD-L1結合の阻害効果を明示している。T細胞がPD-L1に対する全ての既知のレセプターを欠くとき（すなわちPD-1及びB7.1が存在しない）、T細胞はもはや抗CD3プラスPD-L1被覆ビーズによって障害されなかった。したがって、PD-L1はB7.1又はPD-1を介してT細胞に対して阻害作用を示すことができる。
B7.1及びPD-L1間の前記直接的相互作用は、従来の共刺激の理解は不十分であることを示唆し、これら分子のT細胞上での発現の重要性を強調している。PD-L1-/-T細胞の実験は、T細胞上のPD-L1はT細胞のサイトカイン生成をダウンレギュレートできることを示している（Latchman et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:10691-96, 2004）。PD-L1及びB7.1はT細胞、B細胞、DC及びマクロファージで発現されるので、これらの細胞タイプ上のB7.1とPD-L1との間には指向性相互作用の可能性がある。さらにまた、非造血細胞上のPD-L1はT細胞上のPD-1と同様にB7.1と相互作用する可能性があり、PD-L1がそれらの調節に必要とされるかいなかという問題が浮上する。B7.1：PD-L1相互作用の阻害性作用についての1つの可能な説明は、T細胞のPD-L1は、APC B7.1を閉じ込めるか、CD28との相互作用から分断させるのかもしれないということである。
結果として、PD-L1を介するシグナリングの拮抗作用（PD-L1とPD-1、B7.1又はその両方との相互作用の阻止を含む）、それによってPD-L1がT細胞及び他の抗原提示細胞に負の共刺激シグナルを送るのを妨げる事は、感染症（例えば急性及び慢性）及び腫瘍免疫に応答して免疫を増強することは大いにあり得る。さらにまた、本発明の抗PD-L1抗体は、PD-1：PD-L1シグナリングの他の成分のアンタゴニスト（例えば抗PD-１及び抗PD-L2抗体アンタゴニスト）と組み合わせることができる。
特に、PD-L1シグナリングの阻害は、癌（例えば腫瘍免疫）及び感染症（急性及び慢性（例えば持続性）感染症の両方を含む）の治療に対するT細胞免疫を増強する手段として提唱されてきた。PD-L1：PD-1相互作用を阻止する阻害物質は、例えばWO2001014557、WO2002086083、WO2007005874、WO2010036959、WO2010077634、及びWO2011066389に示されている。しかしながらこの経路の標的に向けられる最適な治療薬はまだ商業化されていないので、これまでにない大きな医学的要請が存在する。
本発明の目的は、抗PD-L1抗体（そのような抗体をコードする核酸及びそのような抗体を含む組成物を含む）、及びT細胞機能を増強して細胞媒介免疫応答をアップレギュレートするためのそれらの使用、及びT細胞機能不全疾患（例えば腫瘍免疫）の治療を提供することである。驚くべきことに、本発明の抗PD-L1抗体（前記は抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ADCC）活性を有する）は、顕著な毒性を全く示すことなくPD-L1保持腫瘍細胞を溶解させることによってそれら腫瘍細胞に直接的に作用することが見出された。さらにまた、本抗体は、ヒトPD-L1とヒトPD-1との間の相互作用を阻止するだけでなく、対応するマウス及びカニクイザルのタンパク質間の相互作用もまた阻止する。
ある実施態様では、本発明は、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3配列を含む単離された重鎖可変領域ポリペプチドを提供し、
式中、
（a）HVR-H1配列はX1YX2MX3（配列番号：1）であり；
（b）HVR-H2配列はSIYPSGGX4TFYADX5VKG（配列番号：2）であり；
（c）HVR-H3配列はIKLGTVTTVX6Y（配列番号：3）であり；
さらに式中、X1は、K、R、T、Q、G、A、W、M、I又はSであり；X2は、V、R、K、L、M又はIであり；X3は、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F又はMであり；X4はF又はIであり；X5はS又はTであり；X6はE又はDである。
好ましい実施態様では、X1はM、I又はSであり；X2はR、K、L、M又はIであり；X3はF又はMであり；X4はF又はIであり；X5はS又はTであり；X6はE又はDである。
より好ましい実施態様では、X1はM、I又はSであり；X2はL、M又はIであり；X3はF又はMであり；X4はIであり；X5はS又はTであり；X6はDである。
さらに好ましい実施態様では、X1はSであり；X2はIであり；X3はMであり；X4はIであり；X5はTであり；X6はDである。
別の特徴では、本ポリペプチドはさらに、以下の式にしたがってHVRの間に並置される可変領域重鎖フレームワーク配列を含む：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。
さらにまた別の特徴では、該フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列又はヒト生殖細胞系列フレームワーク配列に由来する。
さらにまた別の特徴では、該フレームワーク配列の少なくとも１つは以下である：
HC-FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）であり；
HC-FR2はWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）であり；
HC-FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）であり；
HC-FR4はWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
さらにまた別の特徴では、該重鎖ポリペプチドはさらに、HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む可変領域軽鎖と組み合わされ、式中、
（a）HVR-L1配列は、TGTX7X8DVGX9YNYVS（配列番号：8）であり；
（b）HVR-L2配列は、X10VX11X12RPS（配列番号：9）であり；
（c）HVR-L3配列は、SSX13TX14X15X16X17RV（配列番号：10）であり；
さらに式中、X7はN又はSであり；X8はT、R又はSであり；X9はA又はGであり；X10はE又はDであり；X11はI、N又はSであり；X12はD、H又はNであり；X13はF又はYであり；X14はN又はSであり；X15はR、T又はSであり；X16はG又はSであり；X17はI又はTである。
好ましい実施態様では、X7はN又はSであり；X8はT、R又はSであり；X9はA又はGであり；X10はE又はDであり；X11はN又はSであり；X12はNであり；X13はF又はYであり；X14はSであり；X15はSであり；X16はG又はSであり；X17はTである。
さらに好ましい実施態様では、X7はSであり；X8はSであり；X9はGであり；X10はDであり；X11はSであり；X12はNであり；X13はYであり；X14はSであり；X15はSであり；X16はSであり；X17はTである。
さらにまた別の特徴では、該軽鎖はさらに、以下の式にしたがってHVRの間に並置される可変領域軽鎖フレームワーク配列を含む：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。
さらにまた別の特徴では、該軽鎖フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列又はヒト生殖細胞系列フレームワーク配列に由来する。さらにまた別の特徴では、該軽鎖フレームワーク配列はラムダ軽鎖配列である。
さらにまた別の特徴では、該フレームワーク配列の少なくとも１つは以下である：
LC-FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）であり；
LC-FR2はWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）であり；
LC-FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）であり；
LC-FR4はFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
別の特徴では、本発明は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、ここで、
（a）該重鎖はHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含み、式中、（i）HVR-H1配列はX1YX2MX3（配列番号：1）であり；（ii）HVR-H2配列はSIYPSGGX4TFYADX5VKG（配列番号：2）であり；（iii）HVR-H3配列はIKLGTVTTVX6Y（配列番号：3）であり；さらに
（b）該軽鎖はHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含み、式中、（iv）HVR-L1配列は、TGTX7X8DVGX9YNYVS（配列番号：8）であり；（v）HVR-L2配列は、X10VX11X12RPS（配列番号：9）であり；（vi）HVR-L3配列は、SSX13TX14X15X16X17RV（配列番号：10）であり；ここで、X1は、K、R、T、Q、G、A、W、M、I又はSであり；X2は、V、R、K、L、M又はIであり；X3は、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F又はMであり；X4はF又はIであり；X5はS又はTであり；X6はE又はDであり；X7はN又はSであり；X8はT、R又はSであり；X9はA又はGであり；X10はE又はDであり；X11はI、N又はSであり；X12はD、H又はNであり；X13はF又はYであり；X14はN又はSであり；X15はR、T又はSであり；X16はG又はSであり；X17はI又はTである。
好ましい実施態様では、X1はM、I又はSであり；X2はR、K、L、M又はIであり；X3はF又はMであり；X4はF又はIであり；X5はS又はTであり；X6はE又はDであり；X7はN又はSであり；X8はT、R又はSであり；X9はA又はGであり；X10はE又はDであり；X11はN又はSであり；X12はNであり；X13はF又はYであり；X14はSであり；X15はSであり；X16はG又はSであり；X17はTである。
さらに好ましい実施態様では、X1はM、I又はSであり；X2はL、M又はIであり；X3はF又はMであり；X4はIであり；X5はS又はTであり；X6はDであり；X7はN又はSであり；X8はT、R又はSであり；X9はA又はGであり；X10はE又はDであり；X11はN又はSであり；X12はNであり；X13はF又はYであり；X14はSであり；X15はSであり；X16はG又はSであり；X17はTである。
さらに好ましい実施態様では、X1はSであり；X2はIであり；X3はMであり；X4はIであり；X5はTであり；X6はDであり；X7はSであり；X8はSであり；X9はGであり；X10はDであり；X11はSであり；X12はNであり；X13はYであり；X14はSであり；X15はSであり；X16はG又はSであり；X17はTである。
さらに別の特徴では、該重鎖可変領域は、(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)のようにHVR間に並置される1つ以上のフレームワーク配列を含み、さらに該軽鎖可変領域は、(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)のようにHVR間に並置される1つ以上のフレームワーク配列を含む。
さらにまた別の特徴では、該フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列又はヒト生殖細胞系列の配列に由来する。
さらにまた別の特徴では、1つ以上の該重鎖フレームワーク配列は以下の通りである：
HC-FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）である；
HC-FR2はWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）である；
HC-FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）である；
HC-FR4はWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
さらにまた別の特徴では、該軽鎖フレームワーク配列はラムダ軽鎖配列である。
さらにまた別の特徴では、1つ以上の該軽鎖フレームワーク配列は以下の通りである：
LC-FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）である；
LC-FR2はWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）である；
LC-FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）である；
LC-FR4はFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
さらにまた別の特徴では、該重鎖可変領域ポリペプチド、抗体又は抗体フラグメントはさらに少なくとも1つのCH1ドメインを含む。
より具体的な特徴では、該重鎖可変領域ポリペプチド、抗体又は抗体フラグメントはさらにCH1、CH2及びCH3ドメインを含む。
さらにまた別の特徴では、該可変領域軽鎖、抗体又は抗体フラグメントはさらにCLドメインを含む。
さらにまた別の特徴では、該抗体はさらにCH1、CH2、CH3及びCLドメインを含む。
さらにまた別の特徴では、該抗体はさらにヒト又はネズミ定常領域を含む。
さらにまた別の特徴では、該ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4から成る群から選択される。
さらにまた別の特徴では、該ヒト又はネズミ定常領域はIgG1である。
また別の実施態様では、本発明は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD-L1抗体を提供し、ここで
（a）該重鎖は、それぞれSYIMM（配列番号：15）、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）及びIKLGTVTTVDY（配列番号：17）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含み、さらに
（b）該軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、DVSNRPS（配列番号：19）及びSSYTSSSTRV（配列番号：20）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む。
具体的な特徴では、該配列同一性は、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％又は100％である。
また別の実施態様では、本発明は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗PD-L1抗体を提供し、ここで
（a）該重鎖は、それぞれMYMMM（配列番号：21）、SIYPSGGITFYADSVKG（配列番号：22）及びIKLGTVTTVDY（配列番号：17）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含み、さらに
（b）該軽鎖は、それぞれTGTSSDVGAYNYVS（配列番号：23）、DVSNRPS（配列番号：19）及びSSYTSSSTRV（配列番号：20）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む。
具体的な特徴では、該配列同一性は、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％又は100％である。
さらにまた別の特徴では、本発明の抗体又は抗体フラグメントは、HVR-H1（配列番号：15）、HVR-H2（配列番号：16）及びHVR-H3（配列番号：17）の配列と比較したとき、下記のように下線を付して強調される少なくともそれらアミノ酸が未変化のままであり：
（a）HVR-H1では、SYIMM（配列番号：15）、
（b）HVR-H2では、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）、
（c）HVR-H3では、IKLGTVTTVDY（配列番号：17）；
さらにここで、HVR-L1（配列番号：18）、HVR-L2（配列番号：19）及びHVR-L3（配列番号：20）の配列と比較したとき、下記のように下線を付して強調される少なくともそれらアミノ酸が未変化のままである：
（a）HVR-L1では、TGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、
（b）HVR-L2では、DVSNRPS（配列番号：19）、
（c）HVR-L3では、SSYTSSSTRV（配列番号：20）。
別の特徴では、該重鎖可変領域は、(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)のようにHVR間に並置される1つ以上のフレームワーク配列を含み、さらに該軽鎖可変領域は、(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)のようにHVR間に並置される1つ以上のフレームワーク配列を含む。
また別の特徴では、該フレームワーク配列はヒト生殖細胞系列の配列に由来する。
さらにまた別の特徴では、1つ以上の該重鎖フレームワーク配列は以下の通りである：
HC-FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）である；
HC-FR2はWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）である；
HC-FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）である；
HC-FR4はWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
さらにまた別の特徴では、該軽鎖フレームワーク配列はラムダ軽鎖配列に由来する。
さらにまた別の特徴では、1つ以上の該軽鎖フレームワーク配列は以下の通りである：
LC-FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）である；
LC-FR2はWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）である；
LC-FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）である；
LC-FR4はFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
さらにまた別の特徴では、該抗体はさらにヒト又はネズミ定常領域を含む。
さらにまた別の特徴では、該ヒト定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4から成る群から選択される。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD-L1抗体を提供し、ここで、
（a）該重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも85％の配列同一性を有し：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS（配列番号：24）、さらに
（b）該軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも85％の配列同一性を有する：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL（配列番号：25）。
具体的な特徴では、該配列同一性は、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％又は100％である。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD-L1抗体を提供し、ここで、
（a）該重鎖配列は、以下の重鎖配列と少なくとも85％の配列同一性を有し：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYMMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS（配列番号：26）、さらに
（b）該軽鎖配列は、以下の軽鎖配列と少なくとも85％の配列同一性を有する：
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGAYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL（配列番号：27）。
具体的な特徴では、該配列同一性は、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％又は100％である。
別の実施態様では、該抗体はヒト、マウス又はカニクイザルのPD-L1と結合する。具体的な特徴では、該抗体は、ヒト、マウス又はカニクイザルのPD-L1と対応するヒト、マウス又はカニクイザルのPD-1レセプターとの間の相互作用を阻止することができる。
別の実施態様では、該抗体は、5ｘ10-9M以下のKD、好ましくは2ｘ10-9M以下のKD、さらに好ましくは1ｘ10-9M以下のKDでヒトPD-L1と結合する。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、ヒトPD-L1（配列番号：28）の残基Y56及びD61を含む機能性エピトープと結合する、単離された抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
具体的な特徴では、該機能性エピトープはさらに、ヒトPD-L1（配列番号：28）のE58、E60、Q66、R113及びM115を含む。
より具体的な特徴では、該抗体は、ヒトPD-L1（配列番号：28）の残基54−66及び112−122を含む立体構造型エピトープと結合する。
さらに別の実施態様では、本発明は、PD-L1と本明細書に記載した本発明の抗体との結合に対して交差競合する、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントに関する。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、上記に記載した抗PD-L1抗体のいずれかを少なくとも1つの医薬的に許容できる担体と組み合わされて含む組成物を提供する。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載したポリペプチド、又は抗PD-L1抗体若しくはその抗原結合フラグメントの軽鎖若しくは重鎖可変領域配列をコードする、単離された核酸を提供する。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、抗PD-L1抗体の軽鎖又は重鎖可変領域配列をコードする単離核酸を提供し、ここで
（a）該重鎖は、それぞれSYIMM（配列番号：15）、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）及びIKLGTVTTVDY（配列番号：17）と少なくとも80％の配列同一性を有するHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含むか、又は
（b）該軽鎖は、それぞれTGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、DVSNRPS（配列番号：19）及びSSYTSSSTRV（配列番号：20）と少なくとも80％の配列同一性を有するHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む。
具体的な特徴では、該配列同一性は、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％又は100％である。
さらに別の特徴では、該核酸は、重鎖については配列番号：30及び軽鎖については配列番号：31である。
別の特徴では、該核酸はさらに、以前に記載した抗PD-L1抗体のいずれかをコードする核酸の発現のために適切なベクターを含む。
さらにまた別の具体的な特徴では、該ベクターはさらに、該核酸の発現のために適切な宿主細胞を含む。
さらにまた別の特徴では、該宿主細胞は真核細胞又は原核細胞である。
さらにまた別の特徴では、該真核細胞は哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣（CHO）である。
さらにまた別の実施態様では、本発明は、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントを製造する方法を提供し、前記方法は、以前に記載した抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントをコードする核酸を発現に適切な形態で含む宿主細胞を、そのような抗体又はフラグメントの産生に適切な条件下で培養する工程、及び該抗体又はフラグメントを回収する工程を含む。
さらにまた別の特徴では、本発明は、本明細書に開示した治療的に有効な量の組成物及びT細胞機能不全疾患の治療のための使用を指示するパッケージ挿入物を収めた容器を含む、複数の部分のキットを提供する。
さらにまた別の特徴では、本発明は、上記に記載した抗PD-L1組成物のいずれかを少なくとも1つのさらに別の治療薬又はワクチン、例えば化学療法剤と組み合わされて含む、複数の部分のキットを提供する。
ある特徴では、該少なくとも1つの化学療法剤はゲムシタビン、シクロホスファミド、フルオロウラシル又はオキサリプラチンである。
別の特徴では、該ワクチンはスチミュヴァクス（Stimuvax）である。
さらにまた別の実施態様では、本発明はT細胞機能を増強する方法を提供し、前記方法は、上記に記載した抗PD-L1抗体又は組成物のいずれかの有効量を投与する工程を含む。
ある特徴では、該抗PD-L1抗体又は組成物は機能不全T細胞を機能不全でないようにする。
別の特徴では、該抗体又は組成物は、持続感染、例えばウイルス感染（例えばヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス又はヒトパピローマウイルスによる）の症状を治療又は予防する。
さらにまた別の実施態様では、本発明はT細胞機能不全疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、上記に記載した抗PD-L1抗体又は組成物のいずれかの治療的に有効な量を投与する工程を含む。
ある具体的な特徴では、該T細胞機能不全疾患は腫瘍免疫である。
さらにまた別の特徴では、該方法はさらにワクチンによる治療を含む。
さらにまた別の特徴では、該PD-L1抗体又は組成物は、外科手術、放射線療法、化学療法、標的照準療法、免疫療法、ホルモン療法、血管形成阻害及び痛み緩和ケアから成る群から選択される伝統的治療方法をさらに含む治療計画と併用される。
さらにまた別の具体的な特徴では、該腫瘍免疫は、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃粘膜の癌、及び膵臓癌から成る群から選択される癌から生じる。
本発明の別の特徴は、癌治療における、本明細書に開示の抗PD-L1抗体又は組成物の抗体依存細胞媒介細胞傷害（ADCC）のための使用に関する。したがって、本発明は癌を治療する方法に関し、前記方法は、抗体依存細胞媒介細胞傷害（ADCC）を誘発する抗PD-L1抗体の有効量をその必要がある対象者に投与する工程を含む。
好ましい実施態様では、該抗PD-L1抗体の定常領域はIgG1である。
別の好ましい実施態様では、癌は、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃粘膜の癌、及び膵臓癌から成る群から選択される。
上記に記載したT細胞の機能の増強、T細胞機能不全疾患の治療又は癌治療の方法と同様に、本発明は、T細胞の機能の増強、T細胞機能不全疾患の治療又は癌の治療用医薬の製造のための上記若しくは下記記載の抗PD-L1抗体又は組成物の使用、又はT細胞の機能の増強、又はT細胞機能不全疾患若しくは癌の治療における使用のための抗PD-L1抗体又は組成物に関する。
さらにまた別の特徴では、本発明は操作抗体又は操作抗体フラグメントを目的とし、前記は、直接又はリンカー分子を介して治療薬剤、例えばサイトカイン（例えばIL-2、IL-12、TNFa、IFNa、IFNb）又は増殖因子に融合されてあり、前記操作抗体又は操作抗体フラグメントはまた腫瘍の治療及び免疫関連疾患で用いることができる。抗体融合タンパク質、特に免疫サイトカインは当業界では周知である。融合パートナーは、抗体又は抗体フラグメントのN-末端、好ましくはそのC-末端に結合させることができる。
A09-246-2は、固定されたPD-1-Fcと125I-PD-L1との結合を効率的に阻止することを示す。不活性変異体は変異体VL-A31G,D52E,R99Y（A09-188-1）である；A-09-246-2(1)はHEK293細胞で発現されたものである；A-09-246-2(2)はCHO-S細胞で発現されたもので、バッチ#1である；A-09-246-2(3)はCHO-S細胞で発現されたもので、バッチ#2である。 PD-L1の細胞外ドメインの配列を示す（6アミノ酸Hisタグと融合されている（配列番号：29））。MSによって同定できたペプチドは灰色の棒線によって示される。Fabの存在下でHD交換から保護されることを示したものは黒色の棒線によって表されている。分析できなかったペプチドは配列内で下線及びイタリック体によって強調されている。 PD-L1上のA09-246-2のエピトープを示す。PD-L1の骨格は帯状物で表示されている。アラニンに変異させたとき、0.7kcal/molを超えてA09-246-2−PD-L1結合を脱安定化させるアミノ酸は杖状物で示されている。 A09-246-2は、SEAヒトPBMCアッセイで示されるように、IL-2産生により表示されるT細胞活性を効率的に増強することを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。 A09-246-2が（刺激及び非刺激の）種々の腫瘍株及びアロタイプでADCCを増強させることを示す。
定義
免疫機能不全の関係で“機能不全”は、抗原刺激に対する免疫応答の低下を指す。前記用語は、疲はい及び／又はアネルギー（抗原認識は生じ得るがその後の免疫応答が感染又は腫瘍増殖の制御に効果を示さない）の両方の一般的要素を含む。
“T細胞機能の増強”は、持続された若しくは増幅された生物学的機能をもつようにT細胞を誘導、惹起若しくは刺激すること、又は消耗した若しくは不活性なT細胞を再生若しくは再活性化することを意味する。T細胞機能の増強の例には、CD8+T細胞のγ-インターフェロンの分泌増加、増殖の増加、介入前のレベルに比して抗原応答性の増加が含まれる。ある実施態様では、増強レベルは少なくとも50％、或いは60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％である。この増強を測定する方法は当業者には公知である。
“T細胞機能不全疾患”は、抗原刺激に対する応答性の低下を特徴とするT細胞の疾患又は症状である。具体的な実施態様では、T細胞機能不全疾患は、PD-1を介するシグナリングの不適切な増加と特異的に関係する疾患である。別の実施態様では、T細胞機能不全疾患は、T細胞がアネルギー状態であるか、又はT細胞がサイトカイン分泌、増殖又は細胞溶解活性実行能力を低下させている疾患である。特定の特徴では、応答性の低下は、免疫原を発現する病原体又は腫瘍の制御無効をもたらす。T細胞の機能不全を特徴とするT細胞機能不全疾患の例には、未消散急性感染症、慢性感染症及び腫瘍免疫が含まれる。
“腫瘍免疫”は、腫瘍が免疫認識及び除去を回避するプロセスを指す。したがって、治療方法の立場から、そのような回避が減弱し、腫瘍が認識され免疫系に攻撃されるとき、腫瘍免疫は“治療される”。腫瘍認識の例には腫瘍への結合、腫瘍の退縮及び腫瘍の除去が含まれる。
本明細書で用いられる“ワクチン”という用語は、宿主に接種したときに特定の病原体に対して防御免疫を誘発する任意の非病原性免疫原を含む。ワクチンは多くの形態をとることができる。ワクチンは、当該病原体と重要な抗原を共有するがそれ自体は病原性ではない全生物でもよい（例えば牛痘）。ワクチンはまた、死滅（例えばソークポリオワクチン）又は弱毒化（発症能力を低下させたもの、例えばセービンポリオワクチン）させたものから調製できる。ワクチンはまた、病原生物から単離した精製巨大分子から調製できる。例えば、可溶性細菌毒素を含むトキソイドワクチン（例えば破傷風及びジフテリア）は抗毒素抗体を生じるが、完全な細菌に対する免疫は生じない。サブユニットワクチン（例えば肝炎B）は、問題の病原体から単離されたただ1つの免疫原性タンパク質のみを含む。ハプテン共役ワクチンは、問題の病原体から単離したある種の炭水化物又はポリペプチドが免疫原性担体（例えば破傷風トキソイド）に結合されている。これらの戦略は、本質的にハプテンとしてエピトープを利用して抗体を誘導し、前記は続いて本来の病原体の同じエピトープを認識する。しかしながら、最大限に有効であるために、そのようなワクチンはB細胞及びT細胞の両細胞エピトープを取り込む必要があり、さらにT細胞エピトープは、それらが各宿主の免疫系に認識され提示され、かつそれらによって応答され得ることを担保するために選択されねばならない。DNAワクチンは、筋肉内に注射された病原性タンパク質をコードするDNAを取り込んで発現する宿主細胞の能力を利用する。免疫原に対する宿主の応答は、アジュバントとの混合物として投与される場合に増強できる。免疫アジュバントは以下の1つ以上の態様で機能する：（1）免疫原の保持の延長、（2）免疫原の有効サイズの増加（したがって食作用及びマクロファージへの提示の促進）、（3）マクロファージ及び他の免疫細胞の注射部位への流入の刺激、又は（4）局所的なサイトカインの生成及び他の免疫学的活性の促進。例示的なアジュバントには、フロイントの完全アジュバント（CFA）、アルミニウム塩、及びマイコバクテリウム由来タンパク質（例えばムラミルジペプチド又はトリペプチド）。
“抗体”という用語は、モノクローナル抗体（免疫グロブリンFc領域を有する完全長抗体を含む）、多エピトープ特異性を有する抗体組成物、マルチ特異性抗体、例えば二重特異性抗体、ダイアボディ、及び単鎖分子とともに抗体フラグメント（例えばFab、F(ab’)2及びFv）を含む。“免疫グロブリン（Ig）”という用語は、本明細書では“抗体”と互換的に用いられる。基本的な4鎖抗体ユニットは、2つの同一の軽鎖（L）及び2つの同一の重鎖（H）を含むヘテロテトラマー糖タンパク質である。IgM抗体は、5つの基本的ヘテロテトラマーユニットとJ鎖と称される追加のポリペプチドから成り、10の抗原結合部位を含むが、一方、IgA抗体は、2−5の基本的4-鎖ユニットを含む（前記4-鎖ユニットはポリマーを形成してJ鎖と組み合わされた多価集合物を形成する）。IgGの事例では、4-鎖ユニットは一般的には約150,000ダルトンである。各L鎖はH鎖と共有ジスルフィド結合によって連結され、一方、2つのH鎖は、H鎖のアイソタイプに応じて1つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結される。各H及びL鎖はまた、規則的な間隙を有する鎖内ジスルフィド結合を有する。各H鎖はN末端に可変ドメイン（VH）を有し、その後に、α鎖及びγ鎖のそれぞれについては3つの定常ドメイン（CH）、μ及びεアイソタイプについては4つのCHが続く。各L鎖はN末端に可変ドメイン（VL）を有し、その後に定常ドメインがその他方の末端に続く。VLはVHと一列に並び、CLは重鎖の第一の定常ドメイン（CH1）と一列に並ぶ。特定のアミノ酸残基が、軽鎖と重鎖の可変ドメインとの間の接触面を形成すると考えられる。VHとVLが一緒にペアを形成して、ただ1つの抗原結合部位を形成する。種々のクラスの抗体の構造及び特性については例えば以下を参照されたい：Basic and Clinical Immunology, 8th Edition, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994（71ページ及び6章）。任意の脊椎動物種のL鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ及びラムダと称される2つのはっきりと異なるタイプの1つに割り振ることができる。それらの重鎖（CH）の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは別個のクラス又はアイソタイプに割り振ることができる。5つの免疫グロブリンクラスIgA、IgD、IgE、IgG及びIgMが存在し、それぞれα、δ、ε、γ及びμと称される重鎖を有する。γ及びαクラスは、CH配列及び機能の比較的小さな相違に基づいてさらにサブクラスに分割される。例えばヒトは以下のサブクラスを発現する：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgGA1及びIgK1。
“単離された”抗体は、その生成環境（例えば天然又は組換え）の成分から同定、分離及び／又は回収された抗体である。好ましくは、該単離されたポリペプチドは、その生成環境に由来する他の全ての成分を伴わない。その生成環境の夾雑成分（例えばトランスフェクトされた組換え細胞から生じるもの）は、典型的には該抗体の研究、診断又は治療の使用に干渉し得る物質で、酵素、ホルモン及び他のタンパク性又は非タンパク性溶質が含まれ得る。好ましい実施態様では、該ポリペプチドは、（1）例えばLowry法によって決定したとき抗体の95重量％を超えるまで、いくつかの実施態様では99重量％を超えるまで、（2）スピンニングカップシークェネーターの使用によってN-末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るために十分な程度に、又は（3）非還元又は還元条件下でクーマシーブルー又は好ましくは銀染色を用いたSDS-PAGEで均質なまで精製される。単離された抗体には組換え細胞内のin situ抗体が含まれる。なぜならば該抗体の天然の環境の少なくとも1つの成分が存在しないからである。通常では、しかしながら単離されたポリペプチド又は抗体は少なくとも1つの精製工程によって調製されるであろう。
抗体の“可変領域”又は“可変ドメイン”は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ“VH”及び“VL”と称することができる。これらのドメインは一般的には抗体の最可変部分（同じクラスの他の抗体と比較して）であり、抗原結合部位を含んでいる。
“可変”という用語は、可変ドメインの一定のセグメントが抗体間で配列に関して広範囲に相違するという事実を指す。Vドメインは抗原結合を媒介し、その個々の抗原に対する個々の抗体の特異性を規定する。しかしながら、その可変性は、当該可変ドメインの全長にわたって均質に分布しているわけではない。そうではなく、可変性は、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方の超可変領域（HVR）と呼ばれる3つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保存された部分はフレームワーク領域（FR）と呼ばれる。本来の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々4つのFR領域（大部分はベータ-シート構造を採る）を含み、3つのHVRによって連結され、前記は該ベータシート構造を連結するループを形成する（さらにいくつかの事例ではベータシート構造の部分を形成する）。各鎖のHVRはFR領域によって極めて接近して一緒に保持され、他の鎖のHVRとともに抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（例えば以下を参照されたい：Kabat et al, Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD, 1991）。定常ドメインは抗体と抗原との結合には直接的には関与しないが、多様なエフェクター機能を示す（例えば抗体依存細胞傷害性への参加）。
本明細書で用いられる“モノクローナル抗体”という用語は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体を指す（すなわち該集団を構成する個々の抗体が、少量で存在し得る天然に存在する可能性がある変異及び／又は翻訳後改変（例えば異性化、アミド化）を除いて同一である）。モノクローナル抗体は高度に特異的で、ただ1つの抗原部位に向かう。典型的には種々の決定基（エピトープ）に向かう種々の抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体はそれぞれ抗原上のただ1つの決定基に向かう。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養によって合成され、他の免疫グロブリンによる夾雑がないという点で有利である。修飾語の“モノクローナル”は、実質的に均質な抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、いずれかの具体的な方法による抗体の生成を要求すると解されるべきではない。例えば、本発明にしたがって用いることができるモノクローナル抗体は、例えば以下を含む多様な技術によって製造できる：ハイブリドーマ法（例えばKohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975)；Hongo et al, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow et al, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)；Hammerling et al, in: Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563-681, Elsevier, N. Y., 1981）、組換えDNA法（例えば米国特許4,816,567号を参照されたい）、ファージディスプレー技術（例えば以下を参照されたい：Clackson et al, Nature, 352: 624-628 (1991)；Marks et al, J. MoI Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu et al, J. MoI Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee et al, J. MoI Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. ScL USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及びLee et al, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132, 2004）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の部分又は全部を有する動物でヒト抗体又はヒト様抗体を製造する技術（例えば以下を参照されたい：WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits et al, Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann et al, Year in Immunol. 7:33 (1993)；米国特許5,545,807号、5,545,806号、5,569,825号、5,625,126号、5,633,425号及び5,661,016号；Marks et al, Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg et al, Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild et al, Nature Biotechnol 14: 845-851 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)；及び; and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, 1995）。
“抗体フラグメント”は、完全な抗体の一部分、好ましくは完全な抗体の抗原結合領域及び／又は可変領域を含む。抗体フラグメントの例には以下が含まれる：Fab、Fab’、F(ab’)2及びFvフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（以下を参照されたい：米国特許5,641,870号の実施例2；Zapata et al, Protein Eng. 8HO:1057-1062, 1995）；単鎖抗体分子及び抗体フラグメントから形成されたマルチ特異的抗体。抗体のパパイン消化は、2つの同一の抗原結合フラグメント（“Fab”フラグメントと呼ばれる）及び残留物の“Fc”フラグメント（容易に結晶化する能力を反映した呼称）を生じた。Fabフラグメントは、完全なL鎖と併せてH鎖の可変領域ドメイン（VH）及び1つの重鎖の第一の定常ドメイン（CH1）から成る。各Fabフラグメントは抗原結合に関して一価である（すなわち前記はただ1つの抗原結合部位を有する）。抗体のペプシン処理はただ1つの大きなF(ab’)2フラグメントを生じ、前記は大ざっぱに、異なる抗原結合活性を有する2つのジスルフィド結合で連結されたFabフラグメントに一致し、なお抗原を架橋する能力を有する。Fab’フラグメントは、CH1ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加の残基（抗体のヒンジ領域に由来する1つ以上のシステインを含む）を有するという点でFabとは異なる。Fab’-SHはFab’のための本明細書での呼称で、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を保持する。F(ab’)2抗体フラグメントは、もともとFab’フラグメントの間にヒンジシステインを有するFab’フラグメントのペアとして生成された。抗体フラグメントの他の化学的結合物もまた公知である。
Fcフラグメントは、ジスルフィド結合によって一緒に保持された両H鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能はFc領域の配列によって決定される（Fc領域はまたある種の細胞タイプ上で見出されるFcレセプター（FcR）によって認識される）。
“Fv”は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、しっかり固定され非共有結合の1つの重鎖及び1つの軽鎖可変ドメインのダイマーから成る。これらの折畳みから2つのドメインは6つの超可変ループを生じ（H鎖及びL鎖からそれぞれ3ループ）、前記は抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与し、さらに抗原結合特異性を抗体に付与する。しかしながら、ただ1つの可変ドメインでも（又は1つの抗原に特異的な3HVRのみを含む半分のFVでも）、抗原を認識しこれと結合する能力を有する（ただし親和性は完全な結合部位よりも低い）。“単鎖Fv”（“sFv”又は“scFv”とも略される）は、1本のポリペプチド鎖に連結されたVH及びVL抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、sFvポリペプチドはさらに、抗原結合のためにsFvに所望の構造を形成させることができるポリペプチドリンカーをVH及びVLとの間に含む。sFvの概説については以下を参照されたい：Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315, 1994。本発明の抗体の“機能性フラグメント”は完全な抗体の一部分を含み、一般的には完全な抗体の抗原結合領域又は可変領域、又は改変FcR結合能力を保持又は有する抗体のFc領域が含まれる。
“ダイアボディ”という用語は、Vドメインの鎖内ではなく鎖間のペア形成が達成されるように、したがって二価フラグメント（すなわち2つの抗原結合部位を有するフラグメント）を生じることができるようにVH及びVLドメイン間に短いリンカー（約5−10残基）を有するsFvフラグメント（先行パラグラフを参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは2つの“クロスオーバー”sFvフラグメントのヘテロダイマーであり、前記では2つの抗体のVH及びVLドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する。ダイアボディは例えば以下に極めて詳しく記載されている：EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA 90: 6444-6448, 1993。
“ナノボディ”という用語は、ただ1つのモノマー可変抗体ドメインから成る一ドメイン抗体を指す。全抗体と同様に、それらは選択的に特異的抗原と結合できる。分子量はわずかに12−15kDaであり、一ドメイン抗体は通常の抗体（150−160kDa）よりはるかに小さい。最初の一ドメイン抗体はラクダ科動物で見出された重鎖抗体から操作された（Gibbs, W. Wayt (August 2005). "Nanobodies". Scientific American Magazine）。
本明細書のモノクローナル抗体は特に“キメラ”抗体（免疫グロブリン）を含み、前記では、該重鎖及び／又は軽鎖の一部分は、特有の種に由来するか又は特有の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一若しくは相同であるが、一方、当該鎖の残りの残余部分は、それらが所望の生物学的活性を示すかぎり、そのような抗体のフラグメントと同様に、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一若しくは相同である（米国特許4,816,567号；Morrison et al, Proc. Natl. Acad. ScL USA, 81:6851-6855, 1984）。本明細書で用いられるように“ヒト化抗体”は“キメラ抗体”のサブセットとして用いられる。
非ヒト抗体（例えばネズミ）の“ヒト化”型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。ある実施態様では、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）においてレシピエントのHVR（以下で定義される）由来の残基が、所望の特異性、親和性及び／又は性能を有する非ヒト種（ドナー抗体）（例えばマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類）のHVR由来の残基によって入れ替えられるヒト免疫グロブリンである。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（“FR”）残基は対応する非ヒト残基によって入れ替えられる。さらにまた、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体で見出されない残基を含むことができる。これらの改変は、抗体の性能（例えば結合親和性）をさらに洗練するために実施できる。一般的には、ヒト化抗体は、少なくとも1つの、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全部を含み、前記可変ドメインでは、超可変ループの全部又は実質的に全部が非ヒト免疫グロブリン配列のものと一致し、FR領域の全部又は実質的に全部がヒト免疫グロブリン配列のものであるが、ただし該FR領域は、抗体の性能（例えば結合親和性、異性化、免疫原性など）を改善する個々のFR残基の1つ以上の置換を含むことができる。FRにおけるこれらのアミノ酸置換の数は、典型的にはH鎖では6つを超えず、L鎖では3つを超えない。ヒト化抗体はまた場合によって免疫グロブリブリン定常領域（Fc）（典型的にはヒト免疫グロブリンの定常慮域）の少なくとも一部分を含むであろう。更なる詳細については例えば以下を参照されたい：Jones et al, Nature 321 :522-525 (1986); Riechmann et al, Nature 332:323-329 (1988)；及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596, 1992。また例えば以下を参照されたい：Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1 :105-115 (1998)；Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038, 1995；Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)；及び米国特許6,982,321号及び7,087,409号。
“ヒト抗体”は、ヒトによって産生された抗体のアミノ酸配列と一致する配列を有する抗体、及び／又は本明細書に開示するヒト抗体の製造技術のいずれかを用いて製造された抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は当業界で公知の多様な技術（ファージディスプレーライブラリーを含む）を用いて製造できる（Hoogenboom and Winter, J. MoI. Biol, 227:381 (1991)；Marks et al, J. MoI. Biol, 222:581, 1991）。さらにまたヒトモノクローナル抗体の調製に利用できる技術は以下に記載された方法である：Cole et al, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77, 1985；Boerner et al, J. Immunol, 147(l):86-95, 1991。以下もまた参照されたい：van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74, 2001。ヒト抗体は、トランスジェニック動物（抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されてあるが、その内因性遺伝子座は不能にされている）に抗原を投与することによって製造できる（例えば免疫ゼノマウス、XENOMOUSETM技術に関しては例えば米国特許6,075,181号及び6,150,584号を参照されたい）。ヒトB細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関してはまた例えば以下を参照されたい：Li et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562, 2006。
本明細書で用いられるとき、“超可変領域”、“HVR”又は“HV”という用語は、配列が超可変であるか、及び／又は構造的に規定されたループを形成する抗体の超可変ドメイン領域を指す。一般的には、抗体は6つのHVRを含む（3つはVHに（H1、H2及びH3）、3つはVLに（L1、L2及びL3））。本来の抗体では、H3及びL3は6つのHVRで最大の多様性を示し、特にH3は抗体に精密な特異性を付与する上で固有の役割を果たすと考えられている。例えば以下を参照されたい：Xu et al, Immunity 13:37-45 (2000)；Johnson and Wu, in Methods in Molecular Biology 248:1-25（Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003）。実際のところ、天然に存在するラクダ科の動物の重鎖のみからなる抗体は、軽鎖の非存在下で機能しかつ安定である。例えば以下を参照されたい：Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993)；Sheriff et al, Nature Struct. Biol. 3:733-736, 1996。
多数のHVRの範囲決定が用いられ本明細書にも包含される。Kabatの相補性決定領域（CDR）は配列多様性を基準にし、もっとも一般的に用いられている（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD., 1991）。Chothiaはむしろ構造性ループの配置に言及する（Chothia and Lesk, J. MoI. Biol. 196:901-917, 1987）。AbM HVRはKabat HVRとChothia構造性ループとの折衷案を提示し、オックスフォードモレキュラー（Oxford Molecular）のAbM抗体モデリングソフトで用いられている。
“接触”HVRは利用可能な複合結晶構造の分析を基準にしている。これらHVRの各々の残基を下記に記す。
Figure 0006138813
HVRは以下の通りの“伸長HVR”を含むことができる：VLにおいて24−36又は24−34（L1）、46−56又は50−56（L2）及び89−96（L3）、さらにVHにおいて26−35（H1）、50−65又は49−65（H2）及び93−102、94−102又は95−102（H3）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々についてKabatら（上掲書）にしたがって番号付けされる。
“可変ドメイン残基−Kabatの番号付け”又は“Kabatの番号付けによるアミノ酸の位置”という表現及びそれらの変型は、抗体の編集に関して重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインについて用いられるKabatら（上掲書）の番号付与システムを指す。この番号付与システムを用いるとき、実際の直線的アミノ酸配列は、可変ドメインのFR又はHVRにおける短縮又は挿入に対応してアミノ酸の減少又は付加を含むことができる。例えば、重鎖可変ドメインは、H2の残基52の後ろに1アミノ酸の挿入（Kabatの残基52a）及び重鎖FR残基82の後ろに挿入残基（例えばKabatの残基82a、82b及び82cなど）を含むことができる。残基のKabat番号付与は、Kabat番号付与が実施された“標準”配列と与えられた抗体の配列の相同性領域におけるアラインメントによって当該抗体について決定することができる。
“フレームワーク”又は“FR”残基は本明細書で定義したHVR残基以外の可変ドメイン残基である。“ヒトコンセンサスフレームワーク”又は“アクセプターヒトフレームワーク”は、ヒト免疫グロブリンのVL又はVHフレームワーク配列の精選配列でもっとも一般的に存在するアミノ酸残基を示すフレームワークである。一般的には、ヒト免疫グロブリンのVL又はVHフレームワーク配列の精選配列は、可変ドメイン配列のサブグループに由来する。一般的には、該配列サブグループは、Kabatらの文献（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991）に記載のサブグループである。VLについての例には、上掲書（Kabat et al.）に記載のサブグループ、カッパI、カッパII、カッパIII又はカッパIVが含まれ得る。さらにまたVHについては、該サブグループは上掲書（Kabat et al.）のサブグループI、サブグループII又はサブグループIIIであり得る。或いは、ヒトコンセンサスフレームワークは、ドナーフレームワーク配列を多様なヒトフレームワーク配列収集物とアラインメントしてドナーフレームワークとのその相同性を基準にしてヒトフレームワーク残基を選別して特有の残基を上記から誘導することができる。ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに“由来する”アクセプターヒトフレームワークはその同じアミノ酸配列を含むか、又は前記は既存のアミノ酸配列変異を含むことができる。いくつかの実施態様では、既存のアミノ酸変異の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。
例えばFc領域の特定の位置の“アミノ酸の改変”は、特定の残基の置換若しくは欠失、又は該特定の残基に隣接する少なくとも1つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に“隣接する”挿入は、前記残基の1つ又は2つの残基内の挿入を意味する。該挿入は特定の残基のN-末端側又はC-末端側であり得る。本明細書の好ましいアミノ酸改変は置換である。
“親和性成熟”抗体は、その1つ以上のHVRにおいて1つ以上の変更を有する抗体であり、該変更は、そのような変更をもたない親抗体と比較したとき抗原に対する該抗体の親和性の改善をもたらす。ある実施態様では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモル親和性又はピコモル親和性すら有する。親和性成熟抗体は当業界で公知の方法によって製造される。例えば、Marksら（Marks et al, Bio/Technology 10:779-783, 1992）は、VH-及びVL-シャッフリングによる親和性成熟を記載している。HVR及び／又はフレームワーク残基のランダム変異導入は、例えば以下に記載されている：Barbas et al. Proc Nat. Acad. ScL USA 91:3809-3813, 1994；Schier et al. Gene 169:147-155, 1995；YaXon et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995)；Jackson et al, J. Immunol. 154(7):3310- 9 (1995)；及びHawkins et al, J. MoI. Biol. 226:889-896, 1992。
本明細書で用いられるように、“特異的に結合する”又は“〜に特異的”という用語は、測定可能でかつ再現性を有する相互作用、例えば標的と抗体との間の結合を指し、前記は生物学的分子を含む不均質な分子集団の存在下で該標的の存在を決定できる。例えば、標的（エピトープであり得る）と特異的に結合する抗体は、前記が他の標的と結合するよりもはるかに高い親和性、アビジチーで、より迅速に、及び／又ははるかに長い時間、前記標的と結合する抗体である。ある実施態様では、抗体と無関係の標的との結合の程度は、例えば放射性免疫アッセイ（RIA）で測定したとき、該抗体と標的との結合の約10％未満である。ある種の実施態様では、標的と特異的に結合する抗体は、＜1ｘ10-6M、＜1ｘ10-7M、＜1ｘ10-8M、＜1ｘ10-9M、又は＜1ｘ10-10Mの解離定数（KD）を有する。ある種の実施態様では、抗体は、種々の種に由来するタンパク質間で保存されている当該タンパク質上のエピトープと特異的に結合する。別の実施態様では、特異的結合は独占的結合を含むことができるが、ただし前記を要求するわけではない。
“抗体依存細胞媒介細胞傷害”又はADCCは、ある種の細胞傷害性細胞（例えばナチュラルキラー（NK）細胞、好中球及びマクロファージ）上に存在するFcレセプターに結合した分泌Igが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が、抗原保持標的細胞と特異的に結合し、続いて当該標的細胞をサイトトキシンで殺すことを可能にする細胞傷害の一形態を指す。該抗体は、細胞傷害性細胞を“武装させ”、このメカニズムによって標的細胞を死滅させるために必要である。ADCCを媒介する主要な細胞（NK細胞）はFcγRIIIのみを発現し、一方、単球はFcγRI、FcγRII及びFcγRIIIを発現する。造血細胞でのFc発現は以下の文献の464ページの表3に要約されている（Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92, 1991）。問題の分子のADCC活性を評価するために、in vitroのADCCアッセイ（例えば米国特許5,500,362号又は5,821,337号に記載されたもの）を実施できる。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（PBMC）及びナチュラルキラー（NK）細胞が含まれる。また別には、或いは前記に加えて、問題の分子のADCC活性はin vivoで、例えば以下の文献に開示された動物モデルで評価できる：Clynes et al, PNAS USA 95:652-656, 1998。本明細書では特段の指示がなければ、免疫グロブリン重鎖の残基の番号付与はKabatら（上掲書）のEUインデックスの番号付与である。“KabatのEUインデックス”は、ヒトIgG1 EU抗体の残基番号付与を指す。多くの癌で、腫瘍細胞はそれらの表面で高レベルのPD-1を発現する。腫瘍細胞上のPD-1との結合、及び抗体のフラグメント結晶質（Fc）部分による白血球上のFc-γレセプター（FCGR）との結合に際して、ADCC潜在能力を有する抗PD-L1抗体は、これら腫瘍細胞の死をもたらし得るADCCを始動させることができる。
本明細書の“Fc領域”という用語は、免疫グロブリン重鎖のC-末端領域を規定するために用いられる（本来の配列のFc領域及び変種Fc領域を含む）。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変動する可能性があるが、ヒトIgG重鎖Fc領域は通常、Cys226位のアミノ酸残基から（又はPro230から）そのカルボキシ末端までの一続きの長さと規定される。Fc領域のC-末端リジン（EU番号付与システムの残基447）は、例えば抗体の製造若しくは精製中に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組換えにより操作することによって除去することができる。したがって、完全な抗体の組成は、全てのK477残基が除去された抗体集団、K477残基が除かれていない抗体集団、及びK477残基をもつ抗体及びもたない抗体の混合物を含む抗体集団を含むことができる。本発明の抗体で使用するために適切な本来の配列のFc領域にはIgG1、IgG2（IgG2A, IgG2B）、IgG3及びIgG4が含まれる。“Fcレセプター”又は“FcR”は抗体のFc領域と結合するレセプターである。好ましいFcRは本来のヒト配列のFcRである。さらにまた、好ましいFcRはIgG抗体と結合するもの（ガンマレセプター）であり、FcγRI、FcγRII及びFcγRIIIサブクラスのレセプターを含む（対立遺伝子変種及びこれらのレセプターの又別のスプライス型を含む）。FcγRIIレセプターはFcγRIIA（“活性化レセプター”）及びFcγRIIB（“阻害性レセプター”）を含み、それらは同様なアミノ酸配列を有するが、主としてその細胞質ドメインが相違する。活性化レセプターFcγRIIAはイムノレセプターチロシン系活性化モチーフ（ITAM）をその細胞質ドメインに含む。阻害性レセプターFcγRIIBはイムノレセプターチロシン系阻害性化モチーフ（ITIM）をその細胞質ドメインに含む（以下を参照されたい：M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234, 1997）。FcRは以下の文献で概説されている：Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)；Capel et al, Immunomethods 4: 25-34 (1994)；及びde Haas et al, J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41, 1995。他のFcR（将来同定されるものを含む）も本明細書の“FcR”という用語に包含される。
“Fcレセプター”又は“FcR”という用語はまた新生児レセプター、FcRnを含み、前記は母体IgGの胎児への移行を招来する（Guyer et al, J. Immunol. 117: 587, 1976；及びKim et al., J. Immunol. 24: 249, 1994）。FcRnとの結合を測定する方法は公知である（例えば以下を参照されたい：Ghetie and Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997)；Ghetie et al, Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997)；Hinton et al, J. Biol. Chem. TJl (8): 6213-6, 2004；WO2004/92219（Hinton et al）。FcRnとのin vivo結合及びヒトFcRn高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、ヒトFcRnを発現するトランスジェニックマウス又はトランスフェクトヒト細胞株で、又は変種Fc領域を有するポリペプチドを投与した霊長類でアッセイできる。WO2004/42072（Presta）は、FcRnとの結合が改善された又は低下した抗体変種を記載している。例えば以下もまた参照されたい：Shields et al, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604, 2001。
“エフェクター細胞”は、1つ以上のFcRを発現し、エフェクター機能を発揮する白血球である。ある特徴では、エフェクター細胞は少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を発揮する。ADCCを媒介するヒト白血球の例には、末梢血単核球（PBMC）、ナチュラルキラー（NK）細胞、単球、細胞傷害性T細胞及び好中球が含まれる。エフェクター細胞は本来の供給源、例えば血液から単離できる。エフェクター細胞は、一般的にはエフェクター期、及びサイトカイン製造（ヘルパーT細胞）、病原体感染細胞殺滅（細胞傷害性T細胞）又は抗体分泌（分化T細胞）の機能と密接に関係するリンパ球である。
“結合親和性”は、一般的には分子（例えば抗体）の一結合部位とその結合パートナー（例えば抗原）との非共有相互作用の総和の強度を指す。特段の指示がなければ、本明細書で用いられるように、“結合親和性”、“〜と結合する”（bind to, binds to, binding to）は、結合ペアのメンバー（例えば抗体のFabフラグメント及び抗原）間の1：1相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子XのそのパートナーYに対する親和性は、一般的には解離定数（KD）で表現できる。親和性は、当業界で公知の一般的な方法によって測定でき、本明細書に記載する方法が含まれる。低親和性抗体は一般的には抗原とゆっくり結合して迅速にこれと解離し、一方、高親和性抗体は一般的には抗原と急速に結合しより長い時間結合を維持する傾向がある。結合親和性を測定する多様な方法が当業界で公知であり、そのいずれも本発明の目的に用いることができる。結合親和性（すなわち結合強度）を測定する具体的な例証的及び例示的実施態様は以下に記載される。
本発明の“KD”又は“KD値”は、ある実施態様では以下のアッセイの記載にしたがい抗体のFab型と抗原を用いて実施される放射能標識抗原結合アッセイ（RIA）によって測定され、本アッセイでは、滴定のための一連の非標識抗原の存在下でFabを最小濃度の125I-標識抗原と平衡化させ、続いて結合抗原を抗Fab抗体被覆プレートで捕捉することによって、抗原に対するFabの溶液結合親和性が測定される（Chen, et al, (1999) J. MoI Biol 293:865-881）。アッセイ条件を確立するために、マイクロタイタープレート（Dynex）を50mMの炭酸ナトリウム（pH9.6）中の捕捉抗Fab抗体（Cappel Labs）の5μg/mLで一晩被覆し、その後PBS中の2％（w/v）ウシ血清アルブミンで2から5時間室温（約23℃）で封鎖する。非吸着性プレート（Nunc#269620）中で100pM又は26pMの125I-抗原を問題のFabの連続希釈と混合する（前記Fabは抗VEGF抗体、Fab-12の評価と一致するもの（Presta et al, (1997) Cancer Res. 57:4593-4599））。前記問題のFabを一晩インキュベートするが、このインキュベーションは、平衡の達成を担保するためにもっと長時間継続させてもよい（例えば65時間）。その後で、該混合物を前記捕捉プレートに移し、室温で1時間インキュベートする。続いて溶液を除去し、プレートをPBS中の0.1％Tween-20で8回洗浄する。プレートを乾燥させ、150μL/ウェルのシンチラント（Micro Scint-20；Packard）を添加し、プレートをトップカウント（Topcount）ガンマカウンター（Packard）で10分間計測する。競合結合アッセイで使用するために、最大結合の20％以下を示す各Fabの濃度を選択する。別の実施態様にしたがえば、KDは表面プラズモン共鳴アッセイを用いて測定され、BIACORE(商標)-2000又はBIACORE(商標)-3000装置(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)が、25℃で抗原固定CM5チップとともに-10レスポンスユニット（RU）で用いられる。簡単に記せば、供給業者の指示にしたがって、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（CM5, BIAcore Inc.）をN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド（EDC）及びN-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）で活性化する。抗原を10mM酢酸ナトリウム（pH4.8）で5μg/mL（-0.2μM）に稀釈した後、5μL/分の流速で注入し、共役タンパク質の約10レスポンスユニット（RU）を達成する。抗原の注入に続いて、1Mのエタノールアミンを注入して未反応群を封鎖する。反応動態の測定のために、0.05％のTween20TM界面活性剤を含むPBS（PBST）中の連続2倍希釈のFab（0.78nMから500nM）を25℃で約25μL/分の流速で注入する。結合速度（kon）及び解離速度（koff）を、単純1：1ラングミュア結合モデル（BIAcore(商標)Evaluation Software version3.2）を用い結合及び解離センサーグラムを同時に適合させることによって計算する。平衡解離定数（KD）はkoff/kon比として計算される（例えば以下を参照されたい：Chen et al, J. MoI. Biol. 293:865-881, 1999）。オン-レートが上記の表面プラズモン共鳴アッセイで106M-1s-1を超える場合、オン-レートは蛍光消光アッセイ技術を用いて決定できる。前記技術は、PBS（pH7.2）中の20nM抗抗原抗体（Fab型）の蛍光発光強度（励起＝295nm；発光＝340nm、16nmバンドパス）の増減を25℃で濃度上昇抗原の存在下で測定し、分光光度計、例えばストップ-フロー装置付き分光光度計（Aviv Instruments）又は攪拌キュベット付き8000シリーズSLM-AMICOTM分光光度計（ThermoSpectronic）で測定される。
本発明の“オン-レート”、“結合の速度”、“結合速度”又は“kon”はまた、BIACORE(商標)-2000又はBIACORE(商標)-3000システム（BIAcore, Inc., Piscataway, NJ）を25℃で抗原固定CM5チップとともに約10レスポンスユニット（RU）で用い上記に記載したように決定できる。簡単に記せば、供給業者の指示にしたがって、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（CM5, BIAcore Inc.）をN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド（EDC）及びN-ヒドロキシスクシンイミド（NHS）で活性化する。抗原を10mM酢酸ナトリウム（pH4.8）で5μg/mL（約0.2μM）に稀釈した後、5mL/分の流速で注入し、共役タンパク質の約10レスポンスユニット（RU）を達成する。抗原の注入に続いて、1Mのエタノールアミンを注入して未反応群を封鎖する。反応動態の測定のために、0.05％のTween20を含むPBS（PBST）中の連続2倍希釈のFab（0.78nMから500nM）を25℃で約25μL/分の流速で注入する。結合速度（kon）及び解離速度（koff）を、単純1：1ラングミュア結合モデル（BIAcore(商標)Evaluation Software version3.2）を用い結合及び解離センサーグラムを同時適合させて計算する。平衡解離定数（KD）はkoff/kon比として計算される（例えば以下を参照されたい：Chen et al, J. MoI. Biol. 293:865-881, 1999）。オン-レートが上記の表面プラズモン共鳴アッセイで106M-1s-1を超える場合、オン-レートは、好ましくは蛍光消光アッセイ技術を用いて決定される。前記技術は、PBS（pH7.2）中の20nM抗抗原抗体（Fab型）の蛍光発光強度（励起＝295nm；発光＝340nm、16nmバンドパス）の増減を25℃で濃度上昇抗原の存在下で測定し、分光光度計、例えばストップ-フロー装置付き分光光度計（Aviv Instruments）又は攪拌キュベット付き8000シリーズSLM-AMICOTM分光光度計（ThermoSpectronic）で測定される。
本明細書で用いられる“機能性エピトープ”という用語は、抗体の結合に活動的に寄与する、すなわち“活動性エピトープ”を形成する抗原のアミノ酸残基を指す。活動的に寄与する抗原残基のいずれの1つがアラニンに変異しても、当該抗体の結合は、該抗体の相対的KD比（PD-L1変異体KD/PD-L1野生型KD）が4を超える態様で破壊されるであろう(実施例3.x(b)参照)。
本明細書で用いられる“立体構造エピトープ”という用語は、PL-D1抗原のアミノ酸残基を指し、これら残基は、当該ポリペプチド鎖が折り畳まれて本来のタンパク質を形成するときに表面で集合し、実験のセクションに記載したように、Fab結合によりHD交換率の顕著な低下を示す。立体構造エピトープは、機能性エピトープを含むが、ただし前記エピトープだけに限定されない。
本明細書で用いられる“実質的に減少”又は“実質的に相違”という語句は、2つの値の差違が前記値(例えばKD値)によって測定される生物学的特徴の関係において統計学的に有意であると当業者が考え得る、当該2つの数値（一般的には一方がある分子に関係し、他方が参照/比較分子に関係する）の間の十分に高度な差違を指す。前記2つの値の差違は、該参照/比較分子のための値の関数として例えば約10％より大きい、約20％より大きい、約30％より大きい、約40％より大きい、及び／又は約50％より大きい。
本明細書で用いられる“実質的に類似”又は“実質的に同じ”という用語は、2つの値の差違が前記値(例えばKD値)によって測定される生物学的特徴の関係において生物学的及び／又は統計学的にほとんど又は全く有意でないと当業者が考え得る、当該2つの数値（一般的には一方がある分子に関係し、他方が参照/比較分子に関係する）の間の十分に高度な類似性を指す。前記2つの値の差違は、該参照/比較分子の値の関数として例えば約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満、及び／又は約10％未満である。
ペプチド、ポリペプチド又は抗体の配列に関して“パーセント（％）アミノ酸配列同一性”及び“相同性”は、複数の配列でアラインメントを実施し、必要な場合にギャップを導入して最大のパーセント配列同一性を達成した後、配列同一性の部分として保存的置換を一切考慮しないで、当該特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージと定義される。パーセントアミノ酸配列同一性の決定を目的とするアラインメントは、当業界の技術範囲内である多様な方法、例えば公開されているコンピューターソフト、例えばBLAST、BLAST-2又はALIGNソフトを用いて達成できる。当業者は、アラインメントを測定するために適切なパラメーターを決定することができる（前記には、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムが含まれる）。
“阻止”抗体又は“アンタゴニスト”抗体は、当該抗体が結合する生物学的活性を阻害するか又は低下させる抗体である。いくつかの実施態様では、阻止抗体又はアンタゴニスト抗体は、実質的に又は完全に該抗原の生物学的活性を阻止する。本発明の抗PD-L1抗体はPD-L1とそのレセプターPD-1との間の相互作用、したがってPD-1を介するシグナリングを阻止し、T細胞による機能的応答を機能不全状態から抗原刺激へと回復させる。“アゴニスト”又は活性化抗体は、当該抗体が結合する抗原によるシグナリングを増強するか又は開始させる抗体である。いくつかの実施態様では、アゴニスト抗体は、天然のリガンドの非存在下でシグナリングを引き起こすか又は活性化させる。
“交差競合する”、“交差競合”、“交差ブロック”、“交差阻止する”及び“交差阻止”という用語は本明細書では互換的に用いられ、抗体又はそのフラグメントが、本発明の抗PD-L1抗体のアロステリックな調整により標的ヒトPD-L1との結合に直接又は間接的に干渉する能力を指す。抗体又はそのフラグメントが、別の抗体と当該標的との結合に干渉し得る度合い、したがって本発明にしたがって交差阻止又は交差競合すると言えるか否かは、競合結合アッセイを用いて決定できる。特に適切なある定量的交差競合アッセイは、FACS系又はアルファスクリーン（AlphaScreen）系アプローチを用い、前記は、標識（例えばHisタグ添付、ビオチニル化又は放射能標識）抗体又はそのフラグメントと他の抗体又はそのフラグメントとの間の競合を当該標識とのそれらの結合について測定する。本実験セクションでは、ある結合分子が抗体又はそのフラグメントと交差競合するか、又は交差競合できるか否か決定するために適切なアッセイが記載されている。一般的には、交差競合抗体又はそのフラグメントは、例えば以下のような態様で当該交差競合アッセイにおいて標的と結合する抗体である：当該アッセイで第二の抗体又はそのフラグメントの存在下で、与えられた量で存在する潜在的に交差ブロックする被検抗体又はそのフラグメントによる、本発明の免疫グロブリン一可変ドメイン又はポリペプチドの入れ替えの記録が、最大の理論的入れ替え（例えば交差ブロックされねばならないコールド（非標識）の抗体又はそのフラグメントによる入れ替え）の100％（例えばFACS系競合アッセで）までに達する。好ましくは、交差競合抗体又はそのフラグメントは、10％から100％、より好ましくは50％から100％の間の入れ替えの記録を有する。
本明細書の抗体をコードする“単離された”核酸分子は、同定され、かつ前記核酸が生成された環境で通常的に付随する少なくとも1つの夾雑核酸分子から分離されてある核酸分子である。好ましくは、単離された核酸は、その生成環境に付随するすべての成分に付随されていない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、前記が天然の状態で見出される形態以外の形態又は設定で存在する。したがって、単離された核酸分子は、細胞内に自然な状態で存在する本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。
“コントロール配列”という用語は、作動できるように連結されたコード配列の個々の宿主生物での発現のために必要なDNA配列を指す。原核細胞に適切なコントロール配列には、例えばプロモーター、場合によってオペレーター配列、及びリボソーム結合部位が含まれる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを利用することが知られている。核酸は、それが別の核酸配列と機能的な関係で配置されるとき“作動できるように連結”されている。例えば、前配列又は分泌リーダーのためのDNAは、あるポリペプチドが当該ポリペプチドの分泌に関与する前タンパク質として発現されるならば、当該ポリペプチドのためのDNAに作動できるように連結されている。プロモーター及びエンハンサーは、前記があるコード配列の転写に影響を与えるならば、当該コード配列に作動できるように連結されている。又はリボソーム結合部位は、前記が翻訳を促進するように配置されるならば、コード配列に作動できるように連結されている。一般的には、“作動できるように連結される”とは、連結される該DNA配列が連続的であること、さらに分泌リーダーの事例では、連続的でかつ読み取り局面にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは連続的である必要はない。連結は都合のよい制限部位での連結によって達成される。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーが通常的態様にしたがって用いられる。
“安定な”処方物は、当該処方物中のタンパク質が保存中にその物理的及び化学的安定性並びに完全性を本質的に維持する処方物である。タンパク質の安定性を測定する多様な分析技術が当業界で利用可能であり、以下で概説されている：Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991)；及びJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90, 1993。安定性はある選択温度である選択期間について測定できる。迅速なスクリーニングのためには、処方物は40℃で2週間から1ヶ月間維持して、その期間における安定性が測定される。処方物が2−8℃で保存できる場合、一般的には、該処方物は、30℃から40℃で少なくとも1ヶ月安定で、及び／又は2−8℃で少なくとも2年間安定であるはずである。処方物が30℃で保存できる場合、一般的には処方物は30℃で少なくとも2年間安定で、及び／又は40℃で少なくとも6カ月間安定であるはずである。例えば、保存中の凝集の程度は、タンパク質の安定性のインジケーターとして用いることができる。したがって、“安定な”処方物は、タンパク質の約10％未満、好ましくは約5％未満が処方物中に凝集物として存在する処方物である。他の実施態様では、処方物の保存中の凝集物形成の一切の増加を決定できる。
“再構成”処方物は、凍結乾燥タンパク質又は抗体処方物を、当該タンパク質が全体に分散されるように希釈剤に溶解させることによって調製された処方物である。再構成処方物は、問題のタンパク質による治療のために患者へ投与（例えば皮下投与）するためにに適切であり、本発明のある種の実施態様では、非経口又は静脈内投与に適切な処方物であり得る。
“等張”処方物は、ヒト血液と本質的に同じ浸透圧を有する処方物である。等張処方物は、一般的に約250から350mOsmの浸透圧を有するであろう。“低張”という用語はヒト血液より低い浸透圧を有する処方物を言う。同様に、“高張”という用語は、ヒト血液の浸透圧より高い浸透圧を有する処方物を言う、等張性は、例えば蒸気圧型又は氷結型浸透圧計を用いて測定できる。本発明の処方物は、塩及び／又は緩衝液の添加の結果として高張である。本明細書で用いられる“担体”には医薬的に許容できる担体、賦形剤又は安定化剤が含まれ、前記は、用いられる用量及び濃度で前記に曝露される細胞又は哺乳動物に対して毒性を示さない。生理学的に許容できる担体はしばしばpH緩衝水溶液である。生理学的に許容できる担体の例には以下が含まれる：緩衝剤（例えばリン酸、クエン酸及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸を含む）；低分子量ポリペプチド（約10残基未満）；タンパク質（例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリン）；キレート剤（例えばEDTA）；糖アルコール（例えばマンニトール又はソルビトール）；塩形成対イオン（例えばナトリウム）；及び／又は非イオン性界面活性剤（例えばTWEENTM、ポリエチレングリコール（PEG）及びPLURONICSTM）。
“医薬的に許容できる酸”には無機酸及び有機酸が含まれ、前記は、それらが処方される濃度及び態様で毒性を示さない。例えば適切な無機酸には塩酸、過塩素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、硫酸、スルファニル酸、リン酸、炭酸などが含まれる。適切な有機酸には、直鎖及び分枝鎖アルキル、芳香族、環式、シクロ鎖式、アリール鎖式、複素環式、飽和、不飽和、モノ-、ジ-及びトリ-カルボン酸が含まれ、例えば以下が含まれる：ギ酸、酢酸、2-ヒドロキシ酢酸、トリフルオロ酢酸、フェニル酢酸、トリメチル酢酸、t-ブチル酢酸、アントラニル酸、プロパン酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、プロパンジオン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シクロペンタンプロピオン酸、3-フェニルプロピオン酸、ブタン酸、ブタンジオン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、2-アセトオキシ-安息香酸、アスコルビン酸、桂皮酸、ラウリル硫酸、ステアリン酸、ムコン酸、マンデル酸、コハク酸、エンボン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、グリコン酸、グルコン酸、ピルビン酸、グリオキサル酸、シュウ酸、メシル酸、コハク酸、フタル酸、サリチル酸、パルモ酸、パルメイン酸、チオシアン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンホスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エネ-l-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-3-(ヒドロキシ-2-エネ-l-カルボン酸)、オキシナフトエ酸。
“医薬的に許容できる塩基”には無機及び有機塩基が含まれ、前記はそれらが処方される濃度及び態様で毒性を示さない。例えば適切な塩基には以下が含まれる：無機塩基形成金属から形成されるもの（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、N-メチルグルカミン、モルフォリン、ピペリジン）、及び有機非毒性塩基（一級、二級及び三級アミン、置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えばN(R’)4 +（式中R’はそれぞれ別個にH又はC1-4アルキル、例えばアンモニウム、トリス）を含む）、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。本発明で有用であり得るさらにまた別の医薬的に許容できる酸及び塩基は、アミノ酸に由来するものが含まれ、例えばヒスチジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン及びアスパラギンである。
“医薬的に許容できる”緩衝剤及び塩には、上記に記載の酸及び塩基の酸及び塩基付加塩に由来するものが含まれる。特有の緩衝剤及び／又は塩にはヒスチジン、コハク酸塩及び酢酸塩が含まれる。
“医薬的に許容できる糖”は、問題のタンパク質と組み合わせたときに保存に際して該タンパク質の化学的及び／又は物理的不安定性を顕著に防止又は低下させる分子である。処方物を凍結乾燥させ続いて再構成しようとするとき、“医薬的に許容できる糖”は“溶解保護剤”としてもまた公知であり得る。例示的な糖及びそれらの糖アルコールには以下が含まれる：アミノ酸、例えばグルタミン酸一ナトリウム又はヒスチジン；メチルアミン、例えばベタイン；親液性塩、例えば硫酸マグネシウム；ポリオール、例えば三水和又は高分子量糖アルコール、例えばグリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；PLURONICS(商標)及び前記の組合せ。さらに別の例示的な溶解保護剤には、グリセリン及びゼラチン並びに以下の糖類、メリビオース、メレジトース、ラフモース、マンノトリオース及びスタキオースが含まれる。還元糖の例には、グルコース、マルトース、ラクトース、マルチュロース、イソマルチュロース及びラクチュロースが含まれる。非還元糖の例には、糖アルコールン及び他の直鎖多価アルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元性グリコシドが含まれる。好ましい糖アルコールは、モノグリコシド、特に二糖類（例えばラクトース、マルトース、ラクチュロース及びマルチュロース）の還元によって得られる化合物である。前記グリコシド側鎖基はグリコシド性又はガラクトシド性である。さらに別の糖アルコールの例は、グルシトール、マルチトール、ラクチトール及びイソマルチュロースである。好ましい医薬的に許容できる糖は、非還元糖トレハロース又はシュクロースである。医薬的に許容できる糖は、“保護量”で（例えば凍結乾燥前に）処方物に添加される（保護量は、保存中に（例えば再構成及び保存後に）該タンパク質がその物理的及び化学的安定性並びに完全性を本質的に保持することを意味する）。
本明細書では問題の“希釈剤”は、医薬的に許容でき（ヒトへの投与について安全かつ非毒性）、さらに液体処方物（例えば凍結乾燥後に再構成される処方物）の調製に有用な希釈剤である。例示的な希釈剤には、滅菌水、注射用静菌水（BWFI）、pH緩衝溶液（例えばリン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩溶液、リンゲル溶液又はデキストロース溶液が含まれる。また別の実施態様では、希釈剤には塩類及び／又は緩衝剤の水溶液が含まれ得る。
“保存料”は、本明細書の処方物に添加して細菌活性を低下させることができる化合物である。保存料の添加は、例えば、複数回使用（マルチドース）処方物の製造を促進する。可能な保存料の例には、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド（アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物）、及びベンゾトニウムクロリドが含まれる。他のタイプの保存料には、芳香族アルコール、例えばフェノール、ブチル及びベンジルアルコール、アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、及びw-クレゾールが含まれる。本明細書のもっとも好ましい保存料はベンジルアルコールである。
“治療”は、治療される個体又は細胞の自然な過程を変更するために設計された臨床介入を指し、予防のために又は臨床病変の進行中に実施することができる。所望される治療の効果には、疾患の発生又は再発の防止、、転移の防止、疾患進行速度の低下、症状の緩和又は軽減、緩解及び予後の改善が含まれる。いくつかの実施態様では、本発明の抗体を用いて疾患又は異常の進行を遅らせる。本発明のアポトーシス性抗PD-L1抗体を用いてT細胞機能不全疾患に付随する1つ以上の症状が軽減されるならば、対象者は良好に“治療”された。
“有効量”は、所望の又は指定の効果（治療的又は予防的結果を含む）を達成するために必要な複数の用量及び期間について少なくとも1つの有効な量を指す。例えば、本発明の抗PD-L1抗体の有効量は、T細胞上のPD-1又は他のAPC上のB7.1を介して又はその両方を介してPD-L1由来のシグナリングの阻害をもたらす少なくとも最少の濃度である。
“治療的に有効な量”は、個々の疾患の測定可能な改善又は予防をもたらすために必要な少なくとも最少の濃度である。本明細書の治療的に有効な量は、例えば患者の症状、年齢、性別及び体重、並びに個体で所望の応答を引き出す抗体の能力のような要因にしたがって変動し得る。治療的に有効な量はまた、抗体の毒性作用又は有害作用がいずれも有益な治療効果を上回ることがない量である。例えば、本発明の抗PD-L1抗体の治療的に有効な量は、T細胞の機能不全疾患の少なくとも1つの症状の抑制をもたらす最少の濃度である。
“予防的に有効な量”は、所望の予防結果を達成するために必要な複数の用量及び期間において有効な1つの量を指す。例えば、本発明の抗PD-L1抗体の治療的に有効な量は、T細胞の機能不全性異常の少なくとも1つの症状の発生を防止又は減弱させる少なくとも最少の濃度である。
治療の目的のための“哺乳動物”は哺乳動物として分類される任意の動物を指し、ヒト、家畜及び農場動物、および、動物園の動物、スポーツ競技用又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどが含まれる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
“医薬処方物”という用語は、活性成分の生物学的活性が有効であることを可能にする形態を有し、さらに該処方物が投与される対象者にとって許容不能な毒性を示すまた別の成分を含まない調製物を指す。そのような処方物は無菌的である。
“無菌的な”処方物は、非腐敗性であり生きている微生物及びそれらの芽胞をいずれも含まない。
本明細書で用いられる“約”という用語は、当業者にとって容易に知られている対応する値の通常的な誤差範囲を指す。
“自己免疫疾患”は、個体自身の組織又は器官に対して生じ、かつ前記に向けられる異常若しくは疾患、又はその同時分離疾患若しくは徴候、又はそれらから生じる状態である。自己免疫疾患は、器官特異的疾患であるか（すなわち免疫応答は器官系、例えば内分泌系、造血系、皮膚、心肺系、胃腸管及び肝臓系、腎臓系、甲状腺、耳、神経筋肉系、中枢神経系などに対して特異的に向けられる）、又は多器官系に影響を与え得る全身性疾患であり得る（例えば全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性関節リウマチ（RA）、多発性筋炎など）。好ましいそのような疾患には以下が含まれる：自己免疫リウマチ病性疾患（例えばRA、ショーグレン症候群、強皮症、狼瘡（例えばSLE及びループス腎炎）、多発性筋炎-皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群及び乾癬性関節炎）、自己免疫胃腸管及び肝臓疾患（例えば、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫胃炎及び悪性貧血、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びシェリアキー）、脈管炎（例えばANCA陰性脈管炎及びANCA関連脈管炎（チャーグ-ストラウス脈管炎、ヴェーグナー肉芽腫症及び顕微鏡性多発性血管炎を含む）、自己免疫神経学的異常（例えば多発性硬化症、眼球クローヌス筋クローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、アルツハイマー病及び自己免疫多発性ニューロパシー）、腎異常（例えば糸球体性腎炎、グッドパスチャー症候群及びバージャー病）、自己免疫皮膚異常（例えば乾癬、じんま疹（urticaria）、灼熱感（hives）、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、及び皮膚エリテマトーデス）、血液学的異常（例えば特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、及び自己免疫溶血性貧血）、アテローム性硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚異常（例えば内耳疾患及び難聴）、ベーチェット病、レイノー症候群、器官移植、及び自己免疫内分泌異常（例えば糖尿病関連自己免疫疾患（例えばインスリン依存真性糖尿病（IDDM））、アジソン病、及び自己免疫甲状腺疾患（例えばグレーヴズ病及び甲状腺炎））。より好ましいそのような疾患には、例えばRA、潰瘍性大腸炎、ANCA関連脈管炎、狼瘡、多発性硬化症、ショーグレン症候群、グレーヴズ病、IDDM、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎が含まれる。
本明細書で用いられる“細胞傷害剤”という用語は、細胞の機能を阻害又は妨げる物質及び／又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。前記用語には以下が含まれる：放射性同位元素（例えばAt211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、及びLuの放射性同位元素）、及び毒素、例えば小分子毒素又は細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素活性毒素又は前記のフラグメント。
“化学療法剤”は、癌治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には以下が含まれる：アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド及びトリメチルオロメラミンを含む）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）；ベータ-ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成アナローグトポテカン（CPT-11（イリノテカン）、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン及び9-アミノカンプトテシン）を含む）：ブリオスタチン；ペメトレキシド；カリスタチン；CC-1065（そのアドゼラシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナローグを含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8）；ドラスタチン；デュオカマイシン（合成アナローグKW-2189及びCB1-TM1を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；TLK-286；CDP323、経口アルファ-4インテグリン阻害剤；サルコジクチン；スポンジスタチンン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカルキアミシン、特にカルキアミシンガンマII及びカルキアミシンオメガII（以下を参照されたい：Nicolaou et ah, Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186, 1994）、ダイネミシン（ダイネミシンAを含む）とともにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エネジン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンC）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボミシン、ペプロマイシン、ポチフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝薬、例えばメトトレキセート、ゲムシタビン、テガフール、カペシタビン、エポリロン及び5-フルオロウラシル（5-FU）；葉酸アナローグ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトトレキセート；プリンアナローグ、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナローグ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン及びイマチニブ（2-フェニルアミノピリミジン誘導体）とともに他のc-Kit阻害剤；抗アドレナール、例えばアミノグルテチミジン、ミトタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸；アセグラトーン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デモコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK(商標)多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にT-2トキシン、ベルラクリンA、ロリジンA及びアンギジン）；ウレタン；ヴィンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピトブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ara-C”）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物及びドキセタキセル；クロランブシル；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナローグ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（VP-16）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；オキサリプラチン；リューコボビン；ビノレルビン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000；ジフルオロメチルオルニチン（DMFO）；レチノイド、例えばレチン酸；上記のいずれかの医薬的に許容できる塩、酸又は誘導体とともに上記の2つ以上の組合せ（例えばCHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニソロン併用療法の略語）及びFOLFOX（5-FUとリューコボビンを併用したオキサリプラチンの治療スケジュールの略語））。
本発明の抗PD-L1抗体と組み合わせて用いることができる他の治療薬剤は以下である：ビスホスホネート、例えばクロドロネート、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、チルドロネート又はリセドロネートとともにトロキサシタビン（1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナローグ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にアブヘラントな細胞増殖に関係するシグナリング経路で遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKC-アルファ、Raf、H-Ras及び表皮増殖因子レセプター（EGF-R）；ワクチン、例えばスチミュヴァクス、テラトープワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えばアロベクチンワクチン、リューベクチンワクチン及びヴァキシドワクチン；トポイソメラーゼ1阻害剤；抗エストロゲン、例えばフルヴェストラント；Kit阻害剤、例えばイマチニブ又はEXEL-0862（チロシンキナーゼ阻害剤）；EGFR阻害剤、例えばエルロチニブ又はセツキシマブ；抗VEGF阻害剤、例えばベバシズマブ；アリノテカン；rmRH；ラパチニブ及びラパチニブジトシレート（ErbB-2及びEGFR二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤（GW572016としても知られている））；17AAG（熱ショックタンパク質（Hsp）90毒であるゲルダナマイシン誘導体）；及び上記のいずれかの医薬的に許容できる塩、酸又は誘導体。
“スチミュヴァクス”は、MUC1（一般的な癌で広く発現されるタンパク質抗原）を発現する癌細胞に対して免疫応答を誘発するように設計されたBLP25リポソーム癌ワクチンである。MUC1は多くの癌、例えば肺癌、乳癌、前立腺癌及び結腸直腸癌で過剰発現される。スチミュヴァクスは、身体の免疫系を刺激して、MUC1を発現する癌細胞を認定し破壊することによって機能すると考えられる。
実験セクション
下記に示す実施例は本発明の具体的な実施態様を例示しようとするもので、本明細書又は請求の範囲をいかなる態様でも限定しようとするものではない。
1．抗体の選別及び改良
抗体はファージFabディスプレーライブラリーから選別した。本選別は2つの異なるアームを含み、1つは種々の選別サイクルでビオチン化ヒトPD-L1を利用し、他は種々のサイクルで標的としてヒト及びマウスPD-L1を交互に入れ替えた。3840クローンをELISAでスクリーニングし、170個のPD-L1結合物質を同定した。PD-1リガンド結合の阻害を基準にして48ヒットを選別し、更なる特徴付けのために中規模で発現させた。
選別ヒットを再フォーマットし、IgGとして発現させた。PD1とPD-L1との結合を阻止する能力並びにPD-L1のヒト型及びマウス型の両方と結合する能力を基準にして、ヒット最適化候補を選別した。PD-L1との結合は最初ELISAによって決定し、その後Biacoreによって定量し、さらにPD-L1発現細胞との結合をFACSによって定量した。4つの候補が予め規定したプロフィールに適合した。それらにはラムダ軽鎖を含むA09-188-1が含まれていた。
A09-188-1を親和性成熟及び配列最適化のために選択した。親和性成熟の目標は、ヒト標的に対する親和性増進、ネズミ標的との交差反応性、及び生産性の改良であった。HVRの重鎖の変異は、コドン依存ランダム化によって導入した。この重鎖多様性を軽鎖シャッフリングにより導入される軽鎖多様性と組み合わせて、親和性成熟ライブラリーを生成した。抗体の安定性を高め、さらに生殖細胞系列で見出されるアミノ酸を導入するために、さらに別の重鎖及び軽鎖FR及びHVR残基を変異させた（例えば重鎖FR変異I93V）。これによって、下記に示すHVR配列が得られた。少なくとも残基X1−X17は標的結合の関係で可変であり、本明細書に開示する好ましい意図を有することを示すことができた。
HVR-H1配列はX1YX2MX3（配列番号：1）であり；
HVR-H2配列はSIYPSGGX4TFYADX5VKG（配列番号：2）であり；
HVR-H3配列はIKLGTVTTVX6Y（配列番号：3）であり；
式中、X1は、K、R、T、Q、G、A、W、M、I又はSであり；X2は、V、R、K、L、M又はIであり；X3は、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F又はMであり；X4はF又はIであり；X5はS又はTであり；X6はE又はDである。
HVR-L1配列は、TGTX7X8DVGX9YNYVS（配列番号：8）であり；
HVR-L2配列は、X10VX11X12RPS（配列番号：9）であり；
HVR-L3配列は、SSX13TX14X15X16X17RV（配列番号：10）であり；
式中、X7はN又はSであり；X8はT、R又はSであり；X9はA又はGであり；X10はE又はDであり；X11はI、N又はSであり；X12はD、H又はNであり；X13はF又はYであり；X14はN又はSであり；X15はR、T又はSであり；X16はG又はSであり；X17はI又はTである。
2．製造、精製及び処方
2.1バイオ製造及び清澄化：
配列番号：32（重鎖）及び配列番号：33（軽鎖）と一致する抗体A09-246-2を、KOLアイソタイプDNA配列及び配列最適化EUバージョンをそれぞれトランスフェクトしたCHO-S細胞から発現させた。細胞の培養は、250Lの1回使用バイオリアクター（SUB）でバッチ態様により実施した（表2-2）。4mMのL-グルタミン+/-25μg/mLのピューロマイシンを補充したProCHO増殖培養液で37℃にて細胞を増殖させた。前記培養に15％エフィシェントフィードB（Efficient Feed B）及び1.0mMのバルプロ酸を接種後3日間給した。
稼働バイオリアクターの条件付け粗培養液を、1.1m2のMillistak+Pod D0HCフィルター（Millipore MD0HC10FS1）及び0.11m2のMillistak+Pod A1HCフィルター（Millipore MA1HC01FS1）を用いて清澄化し、続いてサートポア（Sartopore）2フィルター（Sartorius 5445307H8-SS）による最終ろ過を実施した。
2.2精製：
精製プロセスは以下の2つのクロマトグラフィー工程から成っていた：（a）前記清澄化採集物から抗体を捕捉するマブセレクト（MabSelect）プロテインA、及び（b）残留凝集生成物（宿主細胞タンパク質及びDNA並びに生成物関連不純物）を除去するヒドロキシアパタイトII型洗練工程。中間のQ-ろ過工程を2つのクロマトグラフィー工程の間に挿入して、さらにDNAを低下させた。SDS-PAGE及びサイズ排除クロマトグラフィーSE-HPLCを用いて、精製中にイン-プロセスサンプルを分析した。マブセレクトイン-プロセスサンプルのタンパク質含量はプロテインA HPLC法を用いて測定し、一方、他のプロセス工程の全てについてUV/Vis分光測定を用いた。
マブセレクト後の溶出液を30分の低pH（pH3.7）ウイルス不活化に付し、続いて次の精製工程前にpH7.0に中和した。
最終洗練工程はヒドロキシアパタイトII型クロマトグラフィーであった。サートバインド（Sartobind）Qのろ液の伝導率を水で＜3mS/cmに調整し、サンプルのローディング前に酢酸でpHを6.5に低下させた。
結合した抗PD-L1生成物をNaCl段階勾配で溶出させた。凝集した生成物関連不純物をストリップ緩衝液（Strip Baffer）で溶出させた。
2.3処方、限外ろ過及び透析ろ過：
ヒドロキシアパタイト洗練工程由来の精製抗PD-L1を濃縮し、続いて下記表にしたがってそれらの対応する緩衝液中に透析ろ過した。続いてバルク生成物を0.2μフィルターユニットでろ過滅菌し、処方緩衝液でそれらの最終濃度に希釈した。処方したバルク物質をエンドトキシンについてさらに試験し、SE-HPLCでチェックした。
Figure 0006138813
2.4ヒト処方物：
以下の標的の投与及び及び処方物プロフィールを設定した：
投与経路： 静脈内輸液
ヒト用量範囲： 1-15mg/kg
濃度： 10mg/mL
貯蔵条件： 液体又は凍結
保存期間： 12か月以上
以下の液体処方物を選択した：
10.0mg/mL A09-246-2
10mM 酢酸
5.1％（w/v）マンニトール
1.4mMメチオニン
0.05％（w/v）Tween 20
pH5.5に調整
処方物は抗酸化賦形剤を含み、以下のストレス条件下で十分に安定であることを示した：
光ストレス
剪断ストレス
凍結融解の繰り返し
酸化ストレス
安定性はそれぞれ2−8℃及び25℃で26週間及び13週間評価された。処方物は、2−8℃で26週の最後の時点まで十分に安定であることが見出された。さらにまた、凍結乾燥処方物は25℃で26週まで極めて安定な状態で作製された。
3．生化学的及び生物学的特徴付け
3.1Biacore結合親和性及び特異性：
結合親和性及び選択性はBiacoreアッセイによって決定した。該指標抗体候補のヒト及び非ヒトオルトローグに対する親和性は下記の表に要約されている。本発明の抗PD-L1抗体A09-246-2のヒト、マウス及びカニクイザルタンパク質に対する結合親和性は統計的に類似していたが、イヌ、ラット及びウサギタンパク質に対しては大きく低下しそれらタンパク質は非常に迅速な解離プロフィールを示した。
Figure 0006138813
A09-188-1及びさらに別の前記の変異体の反応動態プロフィールは下記の表に示す。
Figure 0006138813
（*）それぞれ重鎖及び軽鎖のN-末端から数えたアミノ酸の位置
3.2選択性：
選択性は、B7ファミリーメンバー（hu-PD- L1-huFc、hu-PDL-2-huFc、hu-B7.1-huFc、hu-B7.2-huFc、huB7-H2-huFc及びhuB7-H3-huFcを含む）との結合をBiacoreによって評価して決定した。試験したA09-246-2を含む全ての抗hu-PD-L1 MAbがhuPD-L1タンパク質とのみ特異的に反応し、他のいずれのB7ファミリータンパク質とも反応しなかった。
3.3 PD-L1：PD-1相互作用の阻止：
放射能標識PD-L1と固定PD-1との結合に競合するA09-246-2及びコントロール抗体の能力を、放射能競合置換アッセイによって決定した。図1は、当該試験抗体の代表的な競合曲線を示す。それらの結果は、A09-246-2は、PD-1とPD-L1との相互作用を0.071±0.008nM（0.01±0.001μg/mL）のIC50で効率的に阻止することを示した。
以下のアッセイプロトコルを用いた。
1．ホワイトコースター（White Costar）プレート（Corning3922）に、1mg/mLのヒトPD-1Fc（R&D Systems, 1086-PD；PBSで200mg/mLに溶解した凍結乾燥PD-1）を含むPBSを60mL/ウェルで添加する。4℃で一晩インキュベートする。
2．PBSでウェルを1回洗い流す。
3．結合緩衝液に溶解した0.5％のBSA（Sigma A-3059）の120mLで1時間、室温（RT）で封鎖する。
4．結合緩衝液で1回ウェルを洗い流す。
5．50mLの試験サンプルをウェルに添加する（抗体、上清）。抗体を20nMにアッセイ緩衝液で稀釈し、さらに1：4稀釈で9回連続希釈する。サンプルはウェルに添加する前に最終濃度の2ｘに希釈する（通常は10nM−1ｘの濃度で開始する）。
6．非特異的結合：試験サンプルの代わりに50mLのPD-L1/Fc（R&D Systems, 156-B7）を最終濃度250nMで、標識PD-L1の500倍過剰で添加する。全ウェルが同じ体積のアッセイ緩衝液を受け取る。
7． 0.5nMの125I-PD-L1（Perkin Elmerで注文標識、ロット番号CIS32211、250 nM、2400 Ci/mmol）50mLを各ウェルに添加する。アッセイ緩衝液で最終濃度の2ｘに稀釈する（最終濃度＝0.25nM）。
8．プレートを2−2.5時間37℃で震盪する。
9．冷結合緩衝液で5回ウェルを洗浄する。
10．100mLのマイクロシント（Microscint）20（Packard 6013641）を各ウェルに添加する。少なくとも1時間RTでインキュベートする。
11．トップカウント（Topcount）でルミネセンスを計測する（125I-Microscintのプロトコル）。
結合緩衝液：50mM Hepes（pH7.5）、130mM NaCl、5.1mM KCl、1.3 mM MgSO4
アッセイ緩衝液：結合緩衝液＋0.5％BSA
3.4 PD-L1：B7.1相互作用の阻止：
細胞表面で可溶性B7.1がPD-L1と結合するのを阻止するA09-246-2の能力をFACSによって測定した。結果は、A09-246-2は、B7.1とPD-L1との相互作用を0.2±0.004nM（0.03±0.0006μg/mL）のIC50で効率的に阻止することを示しした。
3.5エピトープマッピング：
a）水素-重水素交換
PD-L1の細胞外ドメイン（配列番号：29）を重水（D2O）溶液中で、過剰な抗PD-L1 Fab又は非特異的Fabの存在下又は非存在下でインキュベートし、タンパク質骨格上のアミドのプロトンを溶媒中の重陽子で交換した。サンプルをプロテアーゼで消化し、液体クロマトグラフィー-質量分析（LC-MS）で分析し、各ペプチドの重水素化のレベルを決定した。
A09-246-2と一致するFabを完全長IgGの代わりに用い、プロテアーゼ消化によって生成されるペプチド数を減少させることによって質量分析を簡単にした。そのようにしたにもかかわらず、同定及び分析不能ないくつかの領域が残ったが（図2で下線を付したイタリック体の配列部分）、これらの領域は該配列の小分画であり、主にエピトープ含有領域から遠い二次的な免疫グロブリンドメインに存在する。細胞外ドメインのドメインIの残基32−39もまた質量分析による同定が困難で、N-結合グリコシル化の部位を包含する。A09-246-2は、大腸菌で生成されたPD-L1の非グリコシル化型と結合することが知られているので、HD交換率についてこのペプチドを分析できないことは懸念されなかった。
抗原由来のいくつかのペプチドで、Fabの非存在下よりも存在下で重陽子に対してプロトンの交換速度が顕著に低下するのが観察され、これらのペプチドの少なくともいくつかの残基はFabと直接接触し、立体構造エピトープを構成することを示唆している（図2）。溶媒に対し防御を示す2つのペプチドは主要配列上ではるかに離れて存在するがｓ（図2で下線を付され太字で印刷されている）、それらはPD-L1の三次元構造内で接近しており、抗原の表面上で各々が単一結合小区画を構成する（図3参照）。
要約すれば、HD交換は2つのペプチドを同定した：
（i）図2（細胞外ドメイン＋Hisタグ、配列番号：29）の残基36−48（前記は完全長配列（配列番号：28）の残基54−66に対応する）、
（ii）図2（配列番号：29）の残基94−104（配列番号：28の残基112−122に対応する）。
前記はPD-L1上で立体構造エピトープを形成し、前記エピトープはA09-246-2の機能性エピトープを含む。
b）変異導入
該エピトープのより精密な残基レベルのマッピングを得るために、さらにHD交換データを補完するために、PD-L1の結晶構造（Lin, D.Y.-W. et al. PNAS 105, 3011-6, 2008；PDB record 3BIK）の分子モデリング及び手作業による精査を用い、HD交換によって同定されたエピトープ内及びエピトープの周辺の溶媒露出残基を選別した。選別残基をアラニンに（大きな残基から小さな残基に）又は別の残基に（潜在的にはより破壊性アミノ酸（小さな残基から大きな残基）に）変異させた。
合計して48の点変異を設計し、HEK細胞で発現させて精製し、表面プラズモン共鳴（SPR）を用いてA09-246-2との結合について試験した。結合エネルギー（Wells. J.A.，PNAS 93，1-6，1996）に最も寄与するホットスポット又は残基を、100nMの抗原で閾値結合シグナルを満たさないものと同定した。さらにまた、野生型及び各変異体に対する抗体の親和性を決定し、該結合エネルギーに対する各エピトープ残基の寄与の計算に用いた。
結果は下記の表に要約され、ここでは、48のPD-L1点変異体が野生型PD-L1抗原と抗体結合について比較された。SPR（Biacore）を用いて、反応動態速度定数（ka及びkd）の決定を可能にする反応動態実験を実施した。簡単に記せば、ヤギポリクローナル抗ヒトFc抗体をCM5チップに化学的に結合させた。次にA11-128を注入し、該ポリクローナル抗体によって捕捉した。緩衝液を用い、基準線RUが安定化するまで未結合抗体を洗い流した。次に、抗原（野生型又は変異PD-L1）を固定濃度で3分間注入し、結合を記録した。緩衝液をさらに3分間注入し、解離を観察した。抗原は、100nM、50nM、25nM、12.5nM及び6.25nMの濃度で注入した（ただしY56及びD61変異体については、1μM、500nM、250nM、125nM及び62.5nMで注入した）。各サイクルの間に、チップを低pH緩衝液で再生し、次の濃度の抗原を注入する前に新しいA09-246-2を捕捉させた。速度定数は、χ二乗を最小限にするアルゴリズムによって前記データを1：1結合モデルに繰り返し適合させることにより決定した。平衡解離定数（KD）は反応動態定数の比として計算し、野生型PD-L1に対する変異体の結合におけるギブズ自由エネルギーの変化（ΔΔGmut）は、野生型と変異体のKDの比から誘導した。この自由エネルギーの変化は抗体-抗原結合の脱安定化にしたがって強調される；“＊＊”：＞3kcal/mol脱安定化（結合ホットスポット）；“＊”：＞0.7kcal/mol。Y56の変異体は、KDが正確に測定され、それどころか最少KDが与えられるような低親和性を有した。D61Aについては、結合を見出すことはできなかった。この分析にしたがえば、“＊＊”又は“＊”でマークされたアミノ酸は機能性エピトープの部分である。蛍光でモニターされる熱変性における温度中点が野生型及び変異タンパク質について提供される。ND：決定されず；BP：二相性。サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）における野生型及び変異タンパク質の定性的な出現もまた提供される。M：単分散及び野生型と同じ溶出体積；M/T：野生型と同じ溶出体積でのピークであるが、追加のテールを有する。KD及びT1/2については、平均及び標準偏差が提供され、ここではn＞１である。
Figure 0006138813

Figure 0006138813
A09-246-2とY56A、Y56K及びD61A点変異体との結合が生じないのは、実際ホットスポット残基の欠損のためであって、抗原の球状のアンフォールディングのためではないことを確認することは重要であった。当該変異タンパク質の構造的完全性は、蛍光モニター熱折畳み解除アッセイを用いて確認された（前記アッセイでは、タンパク質は、溶液中では消光するが、露出疎水性残基と結合するとき蛍光を発する色素とインキュベートされる）。温度が上昇するにつれ、該タンパク質の熱変性は疎水性コア残基を露出させ、これは色素の蛍光の増加によってモニターできる。Y56又はD61の変異体はいずれも、野生型PD-L1と同様な二状態遷移を示し、室温では折り畳まれた構造であることを示している。方程式１（Bullockらの文献から改変した（Bullock，A. N. et al. Thermodynamic stability of wild-type and mutant p53 core domain. PNAS 94，14338-14342，1997））にデータを適合させ、曲線の変曲点の温度（T1/2）を決定した。
方程式1：
Figure 0006138813
Y56及びD61の変異体は、蛍光モニターしたアンフォールディングのT1/2の低下が小さいことによって示されるように、極めて小さな抗原脱安定化を示した（上記の表）。これは、Y56及びD61がA09-246-2のための真の結合ホットスポットであることを確認するものである。他の変異タンパク質の大半の構造完全性もまたこの方法によって確認された（上記表）。大半の変異タンパク質がサイズ排除クロマトグラフィーで野生型と同様な態様を示す（上記表の最後の列）という観察は、変異抗原タンパク質が本来の構造を有することの更なる指示を提供する。
3.6腫瘍細胞及び初代細胞との結合：
腫瘍細胞並びに初代ヒト及び実験動物細胞の表面のPD-L1とA09-246-2の結合をFACSアッセイで確認した。A09-246-2は、全ての試験した7つのヒト腫瘍株（A431、上皮癌細胞株；A549、肺線癌上皮細胞；BxPC3、膵臓癌細胞；HCT116、結腸直腸癌；M24、メラノーマ細胞株；PC3mm2、前立腺癌細胞株；U87MG、神経膠芽細胞腫-星状神経膠細胞腫（前記のPD-L1は検出を可能にするためにインターフェロン処置によってアップレギュレートさせた））のヒトPD-L1との反応性を示した。初代PBMCのPD-L1発現は低レベルで検出が困難であるので、ヒトPBMC又はイヌ、ウサギ及びラット由来PBMCはいずれも2日間のPHA刺激に付した。A09-246-2は、ヒト及び動物の初代細胞のPD-L1との反応性を示した。
3.7直接的FACS結合アッセイで測定したEC50：
細胞表面標的とのA09-246-2の用量依存結合能力をFACSで確認した。A09-246-2は、HEK細胞表面発現ヒトPD-L1と0.3±0.02nM（0.04±0.003μg/mL）のEC50で；HEK細胞表面発現カニクイザルPD-L1と0.94±0.015nM（0.14±0.002μg/mL）のEC50で；HEK293細胞表面発現マウスPD-L1と0.34±0.08nM（0.05±0.012μg/mL）のEC50で；及びEL4細胞表面発現マウスPD-L1と0.91±0.21nM（0.13±0.03μg/mL）のEC50で効率的に結合する。本アッセイは、抗PD-L1の用量依存結合特性を定性的に示した。
3.8細胞アッセイにおける活性：
PD-L1とそのリガンドとの嵌合が、PD-L1を介してPD-L1発現細胞に刺激性シグナルを伝達するという科学的な証拠はこれまでなかったので、したがって開発されたアッセイは、その手順においてT細胞の活性化を利用した。T細胞免疫応答を増強する抗PD-L1抗体の能力を、ネズミT細胞又はヒトPBMCを用いin vitro細胞アッセイで測定した。
a）OT-1アッセイ
OT-1トランスジェニックマウス由来の脾臓細胞をOvaペプチドSIINFEKLで刺激することによって抗原特異的CD8 T細胞を生成して凍結保存した。mPD-L1過剰発現EL4細胞を抗原提示細胞として用いた。被検化合物の連続希釈を融解したOT-1細胞及びIINFEKL付加APCとともに48時間インキュベートした。上清のIFN-γをmIFN-γELISAで測定した。抗PD-L1（A09-246-2）は、IFN-γ産生で示されるT細胞活性を0.28±0.1nM（0.04±0.015μg/mL）のEC50で効率的に増強した。
b）SEAアッセイ
ヒトPBMCアッセイの開発中に、抗PD-L1処置のみでは、T細胞活性の非存在下でのIL-2又はIFN-γ産生を始動させることはできず、さらに最適な活性化の存在下でもIL-2産生を増強しないことを示すことができた。スーパー抗原活性化に応答してT細胞のIL-2産生を増強する抗PD-L1の能力を評価した。スーパー抗原、例えばブドウ球菌内毒素A（SEA）はT細胞レセプター（TCR）及びMHCクラスIIを架橋してCD4 T細胞を活性化することができる。T細胞機能を増強するA09-246-2の用量依存活性をそのような活性化で評価した。A09-246-2の連続希釈をSEAの存在下でヒトPBMCと96時間インキュベートした。上清のヒトIL-2をヒトIL-2 ELISAを用いて測定した。結果は、抗PD-L1は、IL-2産生により示されるT細胞活性を0.08±0.03nM（0.012±0.005μg/mL）のEC50で効率的に増強することを示した。
3.9抗体依存細胞媒介細胞傷害性（ADCC）：
ADCCは、標的細胞として2つの異なるヒト腫瘍株（A431及びA549）及びエフェクター細胞としてヒトPBMCを用いて測定した。いくつかの事例では、PD-L1発現を高めるためにインターフェロン-ガンマで刺激した後の標的細胞を用いて試験を実施した。抗EGFR抗体（セツキシマブ）をADCC陽性コントロールとして用いた。FcγIIIaレセプター158VアロタイプがヒトIgG1に対してより高い親和性を示すという条件が与えられる場合、観察結果はドナーのアロタイプと相関関係を有する。
A09-246-2のADCC活性は、抗EGFR抗体セツキシマブにより媒介されるADCC活性に匹敵し、両細胞株で最大溶解のほぼ50％を誘発した。IFN-γ処理は、試験した種々のアロタイプの全てについて（V/V、V/F及びF/F）、A431細胞の応答に変化を与えなかった。A549細胞がV/V及びV/Fドナー由来のPBMCに対して用いられたとき、刺激細胞と非刺激細胞との間に顕著な相違（ほぼ2倍）が観察された。F/Fドナー由来のPBMCがA549細胞とともに分析されたときADCCは観察されなかった。
4．in vivo活性
ここに提示する実験では、種々のネズミ腫瘍モデルに対するPD-L1抗体（Ab）による阻止の有効性が調べられた。PD-1/PD-L1相互作用の阻害は、抗腫瘍CD8+ T細胞応答を回復させることによって治療効果を発揮すると提唱され、したがって全ての前臨床有効性実験を、宿主の免疫系が完全に無傷である同系ネズミ腫瘍モデルで実施した。代用抗体の必要性を回避するために、実験で用いられる抗体はネズミPD-L1に対する交差反応性について特に選別した。しかしながら、抗体は完全にヒトの抗体であるので、免疫原性の中和がマウスで誘引され、このため有効投与幅は7日間に限定される。この著しい投与制限にもかかわらず、選別抗体は、単独療法及び多様な併用療法設定で顕著な活性を示した。抗PD-L1抗体の抗腫瘍活性は、MC38腫瘍に対する単独療法として提供されるとき用量依存傾向を示した。
応答性及び非応答性腫瘍モデルにおけるPD-L1発現の免疫組織化学的分析によって、PD-L1発現レベルと抗腫瘍有効性レベルとの間に強い連関があることが示された。提唱される作用メカニズム（MOA）を確認するために、全身的にCD8+ T細胞を枯渇させたMC38腫瘍保持マウスで実験を行った。CD8+ T細胞を枯渇させた動物では、抗PD-L1療法の有効性は完全に廃され、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）エフェクター機能は腫瘍増殖の阻害を招来することが確認された。抗PD-L1療法の可能な組み合わせを評価するために、抗腫瘍T細胞応答を誘引するか、或いは免疫療法の効果を増強することが知られている組み合わせパートナーを選択した。MC38腫瘍に対して分割化放射線療法を併用したとき、抗PD-L1抗体は強力な相乗活性を有し、治癒潜在能力を示した。単一低用量のシクロホスファミドの併用はMC38モデルで抗腫瘍効果の増強をもたらし、腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞の出現頻度の増加と結びついていた。抗PD-L1療法は、膵臓癌のPANC02正常位腫瘍モデルでゲムシタビンと併用したとき顕著な生存期間の延長をもたらした。抗PD-L1をシクロホスファミド前処置と併用し、続いてスチミュヴァクスによるワクチン接種を実施したとき、腫瘍増殖阻害の顕著な増加が、MC38/MUC1及びPANC02/MUC1腫瘍モデルの両方で達成された。顕著に増強された有効性はまた、抗PD-L1抗体をFOLFOX化学療法レジメンのコア成分と併用したときに観察された。したがって、抗PD-L1療法のためのいくつかの有望な併用アプローチを同定することができ、それらは3つの“スタンダードケア”治療レジメンを含む（放射線療法、FOLFOX、ゲムシタビン）。これらの実験から得られた機械的データは、抗PD-L1療法は、処置マウスの脾臓及び腫瘍中のCD8+ T細胞、CD8+ Tエフェクターメモリー細胞、及びPD-1+CD8+ T細胞のパーセンテージ増加と一貫して結びついていることを示した。
4.1 MC38腫瘍モデルにおける用量応答及びCPAとの併用：
この実験では、マウスの右大腿に1ｘ106のMC38結腸癌細胞を皮下接種した。腫瘍が約50mm3の平均体積に達したとき、マウスを処置グループに分けた（N=14）（実験0日目と規定）。グループに100、200、400又は800μgの用量レベルでA09-246-2を0、3及び6日目に静脈内投与した。コントロールグループには不活性アイソタイプ抗体の200μgを処置した。実験期間中毎週2回腫瘍を測定した。全ての処置グループは、アイソタイプコントロールグループと比較したとき顕著な有効性を示した（P＜0.050）。800μgの用量グループは400μgグループを超える有効性増強を示さなかったが、用量依存効果に対する有意な傾向が観察された。同じ設計を踏襲した第二の用量応答実験では、用量依存活性の大まかな傾向が再び観察された。しかしながら、この実験でも800μg用量グループは、400μg用量グループが示した抗腫瘍活性よりも有意に低い抗腫瘍活性を示した。400μgを超える用量での有効性増加が認められないのは、標的に対する飽和の結果として有効性がプラトーに達したことを示しているか、又は、高用量ではより強い免疫原性作用が生じて薬剤曝露の低下をもたらすのかもしれない。さらにまた、これらの実験では、免疫調節性低用量シクロホスファミド（CPA）による前処理を併用した抗PD-L1の有効性が調べられた。CPAの併用では、低用量抗PD-L1（100μg）の有効性の有意な改善が観察され、この効果は、p15E腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞の出現頻度の増加（ELISPOTで決定）と結びついていた。これらの実験から得られた免疫表現型の型分けデータは、抗PD-L1療法は、脾臓における以下のような多様なCD8+ T細胞の有意なパーセンテージ増加と結びついていることを示した：全CD8+ T細胞、p15E腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞、PD-1+CD8+ T細胞、並びにCD8+ Tエフェクターメモリー（TEM）及びCD8+ Tセントラルメモリー（TCM）細胞。CD8+ T細胞及びCD8+ TEM細胞の腫瘍内蓄積の増加もまた観察された。これらの観察は、抗腫瘍CD8+ T細胞応答を駆動させる効果的な方法として抗PD-L1療法を支持する。
4.2 C1498/GFP播種性白血病モデルにおける有効性：
播種性白血病モデルを作製するために、0日目にC4198-GFP白血病細胞（2ｘ104）をC57BL/6マウスににi.v.注射した。続いてマウスを任意抽出して治療グループを得た。前記治療グループに、400μg用量の抗PD-L1抗体（A09-246-2）又は等価用量の不活性アイソタイプ抗体を1、4及び7日目にi.p.注射した。本実験の主要終点は、転移性播種（前記は安楽死の対象であった）の指標となる臨床徴候の開始を基準にした生存であった。実験の終了時（76日目）に20％のマウス（1/5）がアイソタイプ抗体処理グループでなお生存し、A09-246-2処理グループで80％の生存マウスが残った。
4.3 PANC02正常位モデルにおけるゲムシタビンの併用：
3つの別々の実験を行って、抗PD-L1モノクローナル抗体（A09-246-2）とゲムシタビン（GEM）との併用を精査した。この実験は、21日又は28日サイクルのGEMの化学療法“休み”期間内のどこに抗PD-L1療法を配置するかを調査するために設計した。正常位モデルは発生器官内に腫瘍細胞を接種することを必要とし、疾患が人体環境で生じる疾患進行の忠実な反復をもたらす。膵臓線癌のモデルを作製するために、PANC02細胞（1ｘ106）をC57BL/6雌マウスの膵臓に注射した。5日後に、マウスを任意抽出して処置グループを得た。全実験でGEMを150mg/kgで投与し、さらにA09-246-2はマウス当り400μgを投与した。2つの実験で、GEM 28日サイクル（5、19、26日目にGEMを投与）を14日の休み期間を入れて設定し、この休み期間中にA09-246-2を8、11、14日目に投与した。第三の実験では、GEM 21日サイクル（5、12、26、33日目にGEMを投与）を14日の休み期間を入れて設定し、この休み期間中にA09-246-2を13、16、19日目に投与した。GEM又は抗PD-L1による単独療法はこのモデルでは生存期間を延長できなかった。しかしながら、3つの実験全てにおいて、GEMとA09-246-2の併用は平均生存期間を有意に延長した（P＜0.02）。免疫表現型の型分けは、A09-246-2を投与したグループ（単独療法及びGEMとの併用療法の両方）でいくつかの効果を示した。前記効果は、抗PD-L1の提唱MOAと一致し、脾臓におけるCD8+ TEMのパーセンテージ増加、脾臓CD8+ TEM：Treg細胞の比率の増加及び脾臓PD-1+CD8+ T細胞のパーセンテージ増加を含んでいた。さらにまた、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）の免疫表現型の型分けは、併用グループでのCD8+ TILの有意なパーセンテージ増加を示した。
4.4低用量シクロホスファミド（CPA）との併用：
低用量CPAは、免疫抑制性調節T細胞の阻害を介して抗腫瘍免疫応答を増強することが知られている。低用量CPA前処理の潜在的能力を精査して、MC38皮下腫瘍モデルで抗PD-L1抗体（A09-246-2）の有効性を増強した。マウスの右大腿に1ｘ106のMC38結腸癌細胞を皮下接種した。腫瘍が約50mm3の平均体積に達したとき、0日目にマウスを処置グループに分けた（N=14）。併用グループには100μgのA09-246-2を0、3及び6日目に静脈内投与し、-1日目の100mg/kg用量のCPA前処置は実施又は実施しなかった。コントロールグループには100μgの不活性アイソタイプ抗体をCPA前処置と一緒に与えた。併用処置グループは、アイソタイプコントロール及び単独療法コントロールと比較したとき、統計的に有意な抗腫瘍活性の増強を示した（p＜0.050）。ELISPOTアッセイを用いて、性状が良く調べられているp15E腫瘍抗原に対するCD8+ T細胞応答の規模に対する処置の効果を測定した。アイソタイプコントロール（約25スポット）と比較したとき、CPA及びA09-246-2の両方がp15E反応性CD8+ T細胞レベルの実質的な増加を示し（両グループで約100スポット）、併用グループでは更なる増強を示した（約250スポット）。したがって、CPA＋A09-246-2併用の抗腫瘍有効性は、腫瘍抗原反応性CTLの出現頻度の増加と結びついていた。
4.5シクロホスファミド/スチミュヴァクスとの併用：
抗腫瘍T細胞応答を回復させるPD-L1封鎖の能力は、癌ワクチンとの併用に強力な理論的根拠を提供する。スチミュヴァクスはヒトMUC1抗原（固形腫瘍で通常的に過剰発現される）に対するワクチンである。ヒトMUC1タンパク質についてトランスジェニックなマウス（MUC1.tgマウス）は前記抗原に対して免疫寛容であり、ヒトMUC1をまた発現するネズミの腫瘍を接種したとき、臨床的ワクチン接種状況の比較モデルを提供する。病院では、免疫抑制性Treg細胞を一過性に枯渇せせるための一戦略としてシクロホスファミド（CPA）前処理がスチミュヴァクスと併用して用いられる（Treg細胞はワクチン応答を阻害することができる）。
この実験では、MUC1.tgマウスの右後肢大腿に1ｘ106のMC38/MUC1結腸癌細胞を皮下接種した。腫瘍細胞接種5日後に、マウスを任意抽出して処置グループ（N＝10）を得た（-3日目）。-3日目に100mg/kg用量のCPAをi.v.投与した。ワクチン接種は0日目に開始し、毎週繰り返した。抗PD-L1抗体（A09-246-2）を0、3及び6日目にi.p.注射した。腫瘍を週に2回測定した。CPA/スチミュヴァクス併用及びA09-246-2は、CPA/スチミュヴァクスによる処理と比較したとき腫瘍増殖阻害の有意な増強を示した（p＜0.050）。
第二の実験では、1ｘ106のPANC02/MUC1細胞をMUC1.tgマウスの膵臓に接種した。4日後に、マウスを任意抽出してグループに分け（N=8）、処置を開始した。最初の実験と同じ処置スケジュールを用いた。CPA/スチミュヴァクス併用及び抗PD-L1（A09-246-2）は、CPA/スチミュヴァクスによる処置と比較したとき平均生存期間（MST）を有意に延長させた（70日に対して43.5日のMST、p＝0.0001）。FACSによる免疫表現型の型分けは、併用グループにおけるCD8+ TEM及びCD8+ TCMのパーセンテージの有意な増加傾向を示した。
4.6分割化放射線療法の併用：
放射線療法（RT）は、MHCクラスIの発現増加及び細胞内ペプチドプールの多様化を介して腫瘍細胞の免疫原性を増強することが示されている。放射線療法と併用した抗PD-L1抗体治療を試験するために、C57BL/6の雌マウスの右大腿四頭筋にMC38結腸癌細胞（1ｘ105）を筋肉内接種した。腫瘍が150mm3の平均体積に達したとき、0日目にマウスを処置グループに分けた（N=8）。腫瘍を保持する脚を隔離し、0、1、2、3及び4日目にセシウム137源から360cGyのガンマ照射で処置した（全線量1800cGy）。抗PD-L1抗体を3、6及び9日目に400μgでi.v.投与した。A09-246-2と放射線療法との併用は高率の腫瘍退縮をもたらし、最終的に6/10で完全応答（CR）に至った。CRのマウスにMC38腫瘍細胞を接種して再チャレンジし、3/6のマウスが再チャレンジ後74日間、無腫瘍であり、併用療法によって有効な免疫メモリーが生じることが示された。逆に、放射線と併用してアイソタイプコントロール抗体で処置したコントロールグループは顕著な腫瘍増殖阻害を示したが、退縮は誘発しなかった。
全身的にCD8+ T細胞を枯渇させた第二のマウス併用療法グループを含む、RT及び抗PD-L1（A09-246-2）の併用実験を再度実施した。本実験で測定したさらに別の免疫学的情報にはFACSによる脾臓の免疫表現型の型分け、in vivo増殖分析及びELISPOTアッセイが含まれた。繰り返せば、当該併用は、腫瘍の全てで退縮又は静止状態を示す初期相を誘発する相乗効果を示した。しかしながら、完全な退縮は1/8のマウスでのみ観察され、他の1匹のマウスは腫瘍の静止状態の期間延長を示した。CD8+ T細胞の枯渇は併用の相乗作用を完全に停止させ、当該メカニズムは抗腫瘍CD8+ T細胞応答の刺激を必要とすることが確認された。この観察は、p15E腫瘍抗原に反応するCD8+ T細胞の出現頻度の増加によってさらに支持された。FACSによる免疫表現型の型分けは、脾臓で増殖するCD8+ T細胞のパーセンテージ増加、並びにCD8+ TEM及びCD8+ TCMの脾臓におけるパーセンテージ増加を示した。
4.7 FOLFOXレジメンのコア成分との併用：
FOLFOXは併用化学療法レジメンで、葉酸、5-フルオロウラシル（5-FU）及びオキサリプラチン（OX）から成り、III期の結腸直腸癌の治療で用いられる。皮下MC38結腸癌モデルで抗PD-L1をFOLFOXのコア成分（5-フルオロウラシル及びオキサリプラチン）と併用する可能性を試験した。マウスの右大腿の皮下に1ｘ106のMC38結腸癌細胞を接種した。腫瘍が約50mm3の平均体積に達したとき、0日目にマウスを処置グループに分けた（N=10）。0及び14日目に5-FU（60mg/kg i.v.）及びOX（5mg/kg i.p.）を投与した。抗PD-L1抗体（A09-246-2）（400μg i.v.）を3、6及び9日目に投与した。この併用治療は、A09-246-2単独投与、又はアイソタイプ抗体と併用投与した5-F及びOXと比較したとき、有意に高い有効性を有することが観察された。抗PD-L1抗体とFOLFOXとの併用実験を繰り返して実施し、再びこの併用はどちらの単独療法レジメンよりも有意に高い（p＜0.050）抗腫瘍活性を示した。
これらの実験で実施したFACSによる免疫表現型の分類は、CD8+ T細胞駆動MOAと一致するいくつかの免疫学的マーカーの増加を示し、前記には、脾臓におけるp15E腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞レベルの増加、脾臓におけるTEM対調節T細胞（Treg）比の増加、及びCD8+PD-1+T細胞の脾臓におけるパーセンテージの増加が含まれる。さらにまた、腫瘍浸潤ナチュラルキラー（NK）細胞及びCD8+ T細胞のパーセンテージも併用グループで有意に増加することが観察された。
4．8カニクイザルにおける4週間反復投与によるパイロット毒性試験：
カニクイザルの2匹の雄及び2匹の雌の4グループに、0（ベヒクル）、20、60及び140mg／kgの用量レベルで抗ヒトPD−L1（A09−246−2）を毎週、合計5回静脈内輸液により処置した。
TK評価は、全動物がこの実験を通して試験物質に曝露されたことを示している。曝露レベルは、第一の用量と第四の用量においておおまかに用量増加に比例して増加し、いずれの用量でも対応する蓄積又は性別依存性は全く認められなかった。抗薬剤抗体が2／4及び1／4のサルでそれぞれ20及び140mg／kgレベルで検出された。本実験で成熟前の動物の死亡は生じなかった。処置に関連する変化は、本実験で評価した全てのパラメーターについて20及び60mg／kgの投与グループでは観察されなかった。
140mg／kgの高用量レベルの処置関連所見には、血液検査でのリンパ球のわずかな減少、実験30日目のリンパ球数のわずかな減少とともにNK細胞数の減少が含まれる。主要な器官／組織に顕著な組織学的変化はないが、ただし140mg／kgでの軽度の血管周囲出血及び炎症／血管壊死（局所注射部位で観察される）を除く。この用量レベルではマルチサイトカイン分析で認められる明瞭な傾向又は変化はなかった。この実験の結果によれば、140mg／kgでは観察可能な副作用レベルは認定されなかった（NOAEL）。
結論：A09−246−2はカニクイザルにおいて140mg／kgまでの用量レベルで毎週1回合計5回の連続投与で寛容された。140mg／kgでは、軽度な重篤度の皮下／血管周囲及び血管性炎症並びに退行性変化を示す反応が注射部位で観察された。
本発明は以下を提供する。
［１］
HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を含む単離された重鎖可変領域ポリペプチドであって、ここで
（a）該HVR−H1配列がX 1 YX 2 MX 3 （配列番号：1）であり；
（b）該HVR−H2配列がSIYPSGGX 4 TFYADX 5 VKG（配列番号：2）であり；
（c）該HVR−H3配列がIKLGTVTTVX 6 Y（配列番号：3）であり；
式中、X 1 がK、R、T、Q、G、A、W、M、I又はSであり；X 2 がV、R、K、L、M又はIであり；X 3 がH、T、N、Q、A、V、Y、W、F又はMであり；X 4 がF又はIであり；X 5 がS又はTであり；X 6 がE又はDである、前記単離重鎖可変領域ポリペプチド。
［２］
X 1 がM、I又はSであり；X 2 がR、K、L、M又はIであり；X 3 がF又はMであり；X 4 がF又はIであり；X 5 がS又はTであり；X 6 がE又はDである、請求項1に記載のポリペプチド。
［３］
X 1 がM、I又はSであり；X 2 がL、M又はIであり；X 3 がF又はMであり；X 4 がIであり；X 5 がS又はTであり；X 6 がDである、請求項1に記載のポリペプチド。
［４］
X 1 がSであり；X 2 がIであり；X 3 がMであり；X 4 がIであり；X 5 がTであり；X 6 がDである、請求項1に記載のポリペプチド。
［５］
さらにHVRの間に並置される可変領域重鎖フレームワーク配列HC−FR1、HC−FR2、HC−FR3及びHC−FR4を含み、したがって式（HC−FR1）−（HVR−H1）−（HC−FR2）−（HVR−H2）−（HC−FR3）−（HVR−H3）−（HC−FR4）の配列を形成する、請求項1−4のいずれかに記載のポリペプチド。
［６］
フレームワーク配列がヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する、請求項5に記載のポリペプチド。
［７］
フレームワーク配列がヒト生殖細胞系列フレームワーク配列に由来する、請求項5に記載のポリペプチド。
［８］
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項1に記載のポリペプチド：
HC−FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）である；
HC−FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）である；
HC−FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）である；
HC−FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
［９］
さらに少なくとも1つのC H 1ドメインを含む、請求項8に記載のポリペプチド。
［１０］
さらにC H 1、C H 2及びC H 3ドメインを含む、請求項9に記載のポリペプチド。
［１１］
HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含む可変領域軽鎖と組み合わされた請求項1−10のいずれかに記載の単離された重鎖ポリペプチドであって、式中、
（a）HVR−L1配列がTGTX 7 X 8 DVGX 9 YNYVS（配列番号：8）であり；
（b）HVR−L2配列がX 10 VX 11 X 12 RPS（配列番号：9）であり；
（c）HVR−L3配列がSSX 13 TX 14 X 15 X 16 X 17 RV（配列番号：10）であり、
さらに式中、X 7 がN又はSであり；X 8 がT、R又はSであり；X 9 がA又はGであり；X 10 がE又はDであり；X 11 がI、N又はSであり；X 12 がD、H又はNであり；X 13 がF又はYであり；X 14 がN又はSであり；X 15 がR、T又はSであり；X 16 がG又はSであり；X 17 がI又はTである、前記単離重鎖ポリペプチド。
［１２］
X 7 がN又はSであり；X 8 がT、R又はSであり；X 9 がA又はGであり；X 10 がE又はDであり；X 11 がN又はSであり；X 12 がNであり；X 13 がF又はYであり；X 14 がSであり；X 15 がSであり；X 16 がG又はSであり；X 17 がTである、請求項11に記載のポリペプチド。
［１３］
X 7 がSであり；X 8 がSであり；X 9 がGであり；X 10 がDであり；X 11 がSであり；X 12 がNであり；X 13 がYであり；X 14 がSであり；X 15 がSであり；X 16 がSであり；X 17 がTである、請求項11に記載のポリペプチド。
［１４］
さらにHVRの間に並置される可変領域軽鎖フレームワーク配列LC−FR1、LC−FR2、LC−FR3及びLC−FR4を含み、したがって式（LC−FR1）−（HVR−L1）−（LC−FR2）−（HVR−L2）−（LC−FR3）−（HVR−L3）−（LC−FR4）の配列を形成する、請求項11−13のいずれかに記載のポリペプチド。
［１５］
フレームワーク配列がヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する、請求項14に記載のポリペプチド。
［１６］
フレームワーク配列がヒト生殖細胞系列フレームワーク配列に由来する、請求項14に記載のポリペプチド。
［１７］
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項14に記載のポリペプチド：
LC−FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）である；
LC−FR2はWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）である；
LC−FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）である；
LC−FR4はFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
［１８］
さらにC L ドメインを含む、請求項17に記載のポリペプチド。
［１９］
重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、ここで、
（a）該重鎖がHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、さらにここで、（i）HVR−H1配列はX 1 YX 2 MX 3 （配列番号：1）であり；（ii）HVR−H2配列はSIYPSGGX 4 TFYADX 5 VKG（配列番号：2）であり；（iii）HVR−H3配列はIKLGTVTTVX 6 Y（配列番号：3）であり；さらに
（b）該軽鎖がHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、さらにここで、（iv）HVR−L1配列は、TGTX 7 X 8 DVGX 9 YNYVS（配列番号：8）であり；（v）HVR−L2配列は、X 10 VX 11 X 12 RPS（配列番号：9）であり；（vi）HVR−L3配列は、SSX 13 TX 14 X 15 X 16 X 17 RV（配列番号：10）であり；
式中、X 1 は、K、R、T、Q、G、A、W、M、I又はSであり；X 2 は、V、R、K、L、M又はIであり；X 3 は、H、T、N、Q、A、V、Y、W、F又はMであり；X 4 はF又はIであり；X 5 はS又はTであり；X 6 はE又はDであり；X 7 はN又はSであり；X 8 はT、R又はSであり；X 9 はA又はGであり；X 10 はE又はDであり；X 11 はI、N又はSであり；X 12 はD、H又はNであり；X 13 はF又はYであり；X 14 はN又はSであり；X 15 はR、T又はSであり；X 16 はG又はSであり；X 17 はI又はTである、前記単離抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
［２０］
X 1 がM、I又はSであり；X 2 がR、K、L、M又はIであり；X 3 がF又はMであり；X 4 がF又はIであり；X 5 がS又はTであり；X 6 がE又はDであり；X 7 がN又はSであり；X 8 がT、R又はSであり；X 9 がA又はGであり；X 10 がE又はDであり；X 11 がN又はSであり；X 12 がNであり；X 13 がF又はYであり；X 14 がSであり；X 15 がSであり；X 16 がG又はSであり；X 17 がTである、請求項19に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［２１］
X 1 がM、I又はSであり；X 2 がL、M又はIであり；X 3 がF又はMであり；X 4 がIであり；X 5 がS又はTであり；X 6 がDであり；X 7 がN又はSであり；X 8 がT、R又はSであり；X 9 がA又はGであり；X 10 がE又はDであり；X 11 がN又はSであり；X 12 がNであり；X 13 がF又はYであり；X 14 がSであり；X 15 がSであり；X 16 がG又はSであり；X 17 がTである、請求項19に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［２２］
X 1 がSであり；X 2 がIであり；X 3 がMであり；X 4 がIであり；X 5 がTであり；X 6 がDであり；X 7 がSであり；X 8 がSであり；X 9 がGであり；X 10 がDであり；X 11 がSであり；X 12 がNであり；X 13 がYであり；X 14 がSであり；X 15 がSであり；X 16 がG又はSであり；X 17 がTである、請求項19に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［２３］
（a）HVRの間に並置される可変領域重鎖フレームワーク配列HC−FR1、HC−FR2、HC−FR3及びHC−FR4をさらに含み、したがって式（HC−FR1）−（HVR−H1）−（HC−FR2）−（HVR−H2）−（HC−FR3）−（HVR−H3）−（HC−FR4）の配列を形成し、さらに（b）HVRの間に並置される可変領域軽鎖フレームワーク配列LC−FR1、LC−FR2、LC−FR3及びLC−FR4をさらに含み、したがって式（LC−FR1）−（HVR−L1）−（LC−FR2）−（HVR−L2）−（LC−FR3）−（HVR−L3）−（LC−FR4）の配列を形成する、請求項19−22のいずれかに記載の抗体又は抗体フラグメント。
［２４］
フレームワーク配列がヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する、請求項23に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［２５］
フレームワーク配列がヒト生殖細胞系列フレームワーク配列に由来する、請求項23に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［２６］
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項23に記載の抗体又は抗体フラグメント：
HC−FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）である；
HC−FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）である；
HC−FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）である；
HC−FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
［２７］
フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項23に記載の抗体又は抗体フラグメント：
LC−FR1がQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）である；
LC−FR2がWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）である；
LC−FR3がGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）である；
LC−FR4がFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
［２８］
（a）可変重鎖フレームワーク配列の、
（i）HC−FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）であり；
（ii）HC−FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）であり；
（iii）HC−FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）であり；
（iv）HC−FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）であり；さらに
（b）可変軽鎖フレームワーク配列の、
（i）LC−FR1がQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）であり；
（ii）LC−FR2がWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）であり；
（iii）LC−FR3がGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）であり；
（iv）LC−FR4がFGTGTKVTVL（配列番号：14）である、請求項23に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［２９］
さらに少なくとも1つのC H 1ドメインを含む、請求項28に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３０］
さらにC L ドメインを含む、請求項28に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３１］
さらにC H 1、C H 2及びC H 3ドメインを含む、請求項28−30のいずれかに記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３２］
さらにヒト又はネズミ定常領域を含む、請求項28に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３３］
定常領域がIgG1、IgG2、IgG3、IgG4から成る群から選択される、請求項32に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３４］
定常領域がIgG1である、請求項33に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３５］
重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
（a）該重鎖が、それぞれSYIMM（配列番号：15）、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）及びIKLGTVTTVDY（配列番号：17）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、さらに
（b）該軽鎖が、それぞれTGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、DVSNRPS（配列番号：19）及びSSYTSSSTRV（配列番号：20）と少なくとも80％の全体的配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。
［３６］
配列同一性が少なくとも90％である、請求項35に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３７］
HVR−H1（配列番号：15）、HVR−H2（配列番号：16）及びHVR−H3（配列番号：17）の配列と比較したとき、少なくとも下記に示す下線を付して強調されるアミノ酸が変更されないままであり：
（a）HVR−H1では、SYIMM（配列番号：15）、
（b）HVR−H2では、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）、
（c）HVR−H3では、IKLGTVTTVDY（配列番号：17）；
さらに、HVR−L1（配列番号：18）、HVR−L2（配列番号：19）及びHVR−L3（配列番号：20）の配列と比較したとき、少なくとも下記に示す下線を付して強調されるアミノ酸が変更されないままである：
（a）HVR−L1では、TGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、
（b）HVR−L2では、DVSNRPS（配列番号：19）、
（c）HVR−L3では、SSYTSSSTRV（配列番号：20）、
請求項35に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３８］
（a）HVRの間に並置される可変領域重鎖（VH）フレームワーク配列HC−FR1、HC−FR2、HC−FR3及びHC−FR4をさらに含み、したがって式（HC−FR1）−（HVR−H1）−（HC−FR2）−（HVR−H2）−（HC−FR3）−（HVR−H3）−（HC−FR4）の配列を形成し、さらに（b）HVRの間に並置される可変領域軽鎖（VL）フレームワーク配列LC−FR1、LC−FR2、LC−FR3及びLC−FR4をさらに含み、したがって式（LC−FR1）−（HVR−L1）−（LC−FR2）−（HVR−L2）−（LC−FR3）−（HVR−L3）−（LC−FR4）の配列を形成する、請求項35−37のいずれかに記載の抗体又は抗体フラグメント。
［３９］
VH及びVLフレームワーク配列がヒト生殖細胞系列の配列に由来する、請求項38に記載の抗体又は抗体フラグメント。
［４０］
VHフレームワーク配列が以下である、請求項38に記載の抗体又は抗体フラグメント：
HC−FR1はEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）であり；
HC−FR2はWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）であり；
HC−FR3はRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）であり；
HC−FR4はWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
［４１］
該VLフレームワーク配列が以下である、請求項38に記載の抗体又は抗体フラグメント：
LC−FR1はQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）であり；
LC−FR2はWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）であり；
LC−FR3はGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）であり；
LC−FR4はFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
［４２］
重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
（a）該重鎖配列が、重鎖配列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS（配列番号：24）と少なくとも85％の配列同一性を有し、さらに
（b）該軽鎖配列が、軽鎖配列
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL（配列番号：25）と少なくとも85％の配列同一性を有する、前記単離抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４３］
配列同一性が少なくとも90％である、請求項42に記載の抗体又は抗原結合フラグメント。
［４４］
重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む、単離された抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
（a）該重鎖配列が、配列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS（配列番号：24）を含み、さらに
（b）該軽鎖配列が、配列
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL（配列番号：25）を含む、前記単離抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
［４５］
さらにC H 1、C H 2、C H 3及びC L ドメインを含む、請求項44に記載の抗体。
［４６］
ヒト、マウス又はカニクイザルのPD−L1と結合する、請求項19−45のいずれかに記載の抗体。
［４７］
ヒト、マウス又はカニクイザルのPD−L1と対応するヒト、マウス又はカニクイザルのPD−1レセプターとの間の相互作用を阻止することができる、請求項19−46のいずれかに記載の抗体。
［４８］
5ｘ10 −9 M以下のK D でヒトPD−L1と結合する、請求項19−47のいずれかに記載の抗体。
［４９］
ヒトPD−L1（配列番号：28）の残基Y56及びD61を含む機能性エピトープと結合する、単離された抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５０］
該機能性エピトープがさらにヒトPD−L1（配列番号：28）のE58、E60、Q66、R113及びM115を含む、請求項49に記載の単離された抗PD−L1抗体又は抗原結合フラグメント。
［５１］
ヒトPD−L1（配列番号：28）の残基54−66及び112−122を含む立体構造エピトープと結合する、単離された抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５２］
単離された抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体が、PD−L1と請求項19−51のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントとの結合に対して交差競合する、前記単離された抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
［５３］
請求項19−52のいずれかに記載の抗PD−L1抗体又は抗原結合フラグメント及び少なくとも1つの医薬的に許容できる担体を含む組成物。
［５４］
請求項1−18のいずれかに記載のポリペプチドをコードする単離された核酸。
［５５］
請求項19−52のいずれかに記載の抗PD−L1抗体又は抗原結合フラグメントの軽鎖又は重鎖配列をコードする、単離された核酸。
［５６］
抗PD−L1抗体又は抗原結合フラグメントの軽鎖又は重鎖可変配列をコードする単離された核酸であって、
（a）該重鎖が、それぞれSYIMM（配列番号：15）、SIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）及びIKLGTVTTVDY（配列番号：17）と少なくとも80％の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含むか、又は
（b）該軽鎖が、それぞれTGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）、DVSNRPS（配列番号：19）及びSSYTSSSTRV（配列番号：20）と少なくとも80％の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含む、前記単離核酸。
［５７］
配列同一性が少なくとも90％である、請求項56に記載の核酸。
［５８］
抗PD−L1抗体がさらに、ヒト生殖細胞系列の配列に由来するVL及びVHフレームワーク領域を含む、請求項56又は57に記載の核酸。
［５９］
抗PD−L1抗体が、ヒト又はネズミ抗体に由来する定常領域を含む、請求項55−57のいずれかに記載の核酸。
［６０］
定常領域がIgG1である、請求項59に記載の核酸。
［６１］
重鎖については配列番号：30であり、さらに軽鎖については配列番号：31である、請求項60に記載の核酸。
［６２］
請求項54−61のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
［６３］
請求項62に記載のベクターを含む宿主細胞。
［６４］
真核細胞である、請求項63に記載の宿主細胞。
［６５］
哺乳動物細胞である、請求項63に記載の宿主細胞。
［６６］
チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞である、請求項65に記載の宿主細胞。
［６７］
原核細胞である、請求項63に記載の宿主細胞。
［６８］
大腸菌（E． coli）である、請求項67に記載の宿主細胞。
［６９］
以下の工程を含む、抗PD−L1抗体又はその抗原結合フラグメントを製造する方法：請求項63−68のいずれかに記載の宿主細胞を、抗PD−L1抗体又は抗原結合フラグメントをコードするベクターの発現に適切な条件下で培養する工程、及び該抗体又はフラグメントを回収する工程。
［７０］
請求項53に記載の組成物及び少なくとも1つのさらに別の治療薬剤又はワクチンを含む、複数の部分のキット。
［７１］
さらに別の治療薬剤が化学療法剤である、請求項70に記載の複数の部分のキット。
［７２］
化学療法剤がゲムシタビンである、請求項71に記載の複数の部分のキット。
［７３］
化学療法剤がシクロホスファミドである、請求項71に記載の複数の部分のキット。
［７４］
化学療法剤が5−フルオロウラシル及びオキサリプラチンである、請求項71に記載の複数の部分のキット。
［７５］
さらに別の治療薬剤がシクロホスファミドであり、さらに該ワクチンがスチミュヴァクスである、請求項70に記載の複数の部分のキット。
［７６］
癌を治療する方法であって、該方法が、抗体依存細胞媒介細胞傷害（ADCC）を誘発する抗PD−L1抗体の有効量をその必要がある対象者に投与する工程を含む、前記方法。
［７７］
抗PD−L1抗体の定常領域がIgG1である、請求項76に記載の方法。
［７８］
抗PD−L1抗体が請求項19−52のいずれかに記載の抗体である、請求項77に記載の方法。
［７９］
請求項53に記載の組成物の有効量をその必要がある対象者に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
［８０］
癌が、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃粘膜の癌、及び膵臓癌から成る群から選択される、請求項76−79のいずれかに記載の方法。
［８１］
機能不全のT細胞に請求項53に記載の組成物の有効量を投与する工程を含む、T細胞機能を増強する方法。
［８２］
T細胞機能不全疾患を罹患する患者に請求項53に記載の組成物の治療的に有効な量を投与する工程を含む、T細胞機能不全疾患を治療する方法。
［８３］
T細胞機能不全疾患が腫瘍免疫である、請求項82に記載の方法。
［８４］
腫瘍免疫が、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃粘膜の癌、及び膵臓癌から成る群から選択される癌から生じる、請求項83に記載の方法。
［８５］
少なくとも1つのさらに別の治療薬剤又はワクチンの投与をさらに含む、請求項76−84のいずれかに記載の方法。
［８６］
さらに別の治療薬剤が化学療法剤である、請求項85に記載の方法。
［８７］
化学療法剤がゲムシタビンである、請求項86に記載の方法。
［８８］
化学療法剤がシクロホスファミドである、請求項86に記載の方法。
［８９］
化学療法剤が5−フルオロウラシル及びオキサリプラチンである、請求項86に記載の方法。
［９０］
さらに別の治療薬剤がシクロホスファミドであり、さらに該ワクチンがスチミュヴァクスである、請求項85に記載の方法。
［９１］
外科手術、放射線療法、化学療法、標的照準療法、免疫療法、ホルモン療法、血管形成阻害及び痛み緩和ケアから成る群から選択される治療計画の適用を含む、請求項76−90のいずれかに記載の方法。
［９２］
治療計画が放射線療法である、請求項91に記載の方法。

Claims (29)

  1. 重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、ここで、
    （a）該重鎖がHVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含み、さらにここで、（i）HVR-H1配列はSYIMM（配列番号：15）であり；（ii）HVR-H2配列はSIYPSGGITFYADTVKG（配列番号：16）であり；（iii）HVR-H3配列はIKLGTVTTVDY（配列番号：17）であり；さらに
    （b）該軽鎖がHVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含み、さらにここで、（iv）HVR-L1配列は、TGTSSDVGGYNYVS（配列番号：18）であり；（v）HVR-L2配列は、DVSNRPS（配列番号：19）であり；（vi）HVR-L3配列は、SSYTSSSTRV（配列番号：20）である、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
  2. （a）HVRの間に並置される可変領域重鎖フレームワーク配列HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3及びHC-FR4をさらに含み、したがって式(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)の配列を形成し、さらに（b）HVRの間に並置される可変領域軽鎖フレームワーク配列LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3及びLC-FR4をさらに含み、したがって式(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)の配列を形成する、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  3. フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
    HC-FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）である；
    HC-FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）である；
    HC-FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）である；
    HC-FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）である。
  4. フレームワーク配列の1つ以上が以下の通りである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント：
    LC-FR1がQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）である；
    LC-FR2がWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）である；
    LC-FR3がGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）である；
    LC-FR4がFGTGTKVTVL（配列番号：14）である。
  5. （a）可変重鎖フレームワーク配列の、
    （i）HC-FR1がEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS（配列番号：4）であり；
    （ii）HC-FR2がWVRQAPGKGLEWVS（配列番号：5）であり；
    （iii）HC-FR3がRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR（配列番号：6）であり；
    （iv）HC-FR4がWGQGTLVTVSS（配列番号：7）であり；さらに
    （b）可変軽鎖フレームワーク配列の、
    （i）LC-FR1がQSALTQPASVSGSPGQSITISC（配列番号：11）であり；
    （ii）LC-FR2がWYQQHPGKAPKLMIY（配列番号：12）であり；
    （iii）LC-FR3がGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYC（配列番号：13）であり；
    （iv）LC-FR4がFGTGTKVTVL（配列番号：14）である、請求項１又は２に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  6. さらに少なくともCH1ドメインを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  7. さらにCLドメインを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  8. さらにCH1、CH2及びCH3ドメインを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  9. さらにヒト又はマウス定常領域を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  10. 定常領域がIgG1、IgG2、IgG3、IgG4から成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  11. 定常領域がIgG1である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
  12. 重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
    （a）該重鎖配列が、配列
    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS（配列番号：24）を含み、さらに
    （b）該軽鎖配列が、配列
    QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL（配列番号：25）を含む、前記抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメント。
  13. さらにCH1、CH2、CH3及びCLドメインを含む、請求項１２に記載の抗体。
  14. ヒト、マウス又はカニクイザルのPD-L1と結合する、請求項１−１３のいずれかに記載の抗体。
  15. ヒト、マウス又はカニクイザルのPD-L1と対応するヒト、マウス又はカニクイザルのPD-1レセプターとの間の相互作用を阻止することができる、請求項１−１４のいずれかに記載の抗体。
  16. 5ｘ10-9M以下のKDでヒトPD-L1と結合する、請求項１−１５のいずれかに記載の抗体。
  17. 請求項１−１６のいずれかに記載の抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物。
  18. 請求項１−１６のいずれかに記載の抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖及び重鎖配列をコードする、核酸。
  19. 抗PD-L1抗体の軽鎖及び重鎖可変配列又はその抗原結合フラグメントをコードする核酸であって、
    前記重鎖が配列番号：30の配列を有し、前記軽鎖が配列番号：31の配列を有する、前記核酸。
  20. 請求項１８又は１９に記載の核酸を含むベクター。
  21. 請求項２０に記載のベクターを含む宿主細胞。
  22. 以下の工程を含む、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントを製造する方法：請求項２１に記載の宿主細胞を、抗PD-L1抗体又はその抗原結合フラグメントをコードするベクターの発現に適切な条件下で培養する工程、及び該抗体又はその抗原結合フラグメントを回収する工程。
  23. 請求項１７に記載の組成物及び少なくとも1つのさらに別の治療薬剤又はワクチンを含む、複数の部分のキット。
  24. さらに別の治療薬剤が化学療法剤である、請求項２３に記載の複数の部分のキット。
  25. 癌を治療するための請求項１７に記載の組成物。
  26. 癌が、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃癌、及び膵臓癌から成る群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. T細胞機能不全疾患を治療するための請求項１７に記載の組成物。
  28. T細胞機能不全疾患が腫瘍免疫である、請求項２７に記載の組成物。
  29. 腫瘍免疫が、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、メラノーマ、膀胱癌、腎臓癌、肝臓癌、唾液腺癌、胃癌、神経膠腫、甲状腺癌、胸腺癌、上皮癌、頭頸部癌、胃癌、及び膵臓癌から成る群から選択される癌から生じる、請求項２８に記載の組成物。
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