JPH11335297A - 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 - Google Patents

増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法

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JPH11335297A
JPH11335297A JP10335759A JP33575998A JPH11335297A JP H11335297 A JPH11335297 A JP H11335297A JP 10335759 A JP10335759 A JP 10335759A JP 33575998 A JP33575998 A JP 33575998A JP H11335297 A JPH11335297 A JP H11335297A
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ロバート・エム・フジャック
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エイチ・マイケル・シェパード
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 腫瘍の治療に有効な手段を提供する。 【解決手段】 治療有効量のＨＥＲ２タンパク質または
ＥＧＦレセプターと結合する抗体および該抗体と細胞毒
性因子、サイトカインまたは化学療法剤とを投与するた
めの指示書を含むキット。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は免疫学、並びにがん
の診断および治療に関する。さらに詳しくは、本発明は
増殖因子レセプターと特異的に結合する抗体、該抗体を
産生するハイブリドーマ、該抗体を利用した免疫化学物
質、および該抗体を用いる診断法に関するものである。
本発明はまた、該抗体を単独で、または細胞毒性因子と
併用して、治療用途に用いることに関するものである。
さらにまた本発明は腫瘍形成に関与するチロシンキナー
ゼの分析法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】マクロファージはインビボでの新生物増
殖の免疫監視に重要な役割を担っているエフェクター細
胞の１種である。インビトロにおいて、細胞仲介性の細
胞毒性には、活性化マクロファージと標的細胞との選択
的な結合、並びにそれに伴う細胞毒性因子の放出が必要
である。活性化マクロファージによって分泌される細胞
毒性因子には、例えば、過酸化陰イオンおよび過酸化水
素等の反応性酸素種、アルギナーゼ、インターロイキン
１、および腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)が含まれる。
これら因子の毒性作用に対する耐性の腫瘍細胞による獲
得が、インビボでの腫瘍形成の開始および拡大化を導く
機構の１つであると言える。ＴＮＦ−αが、マクロファ
ージ−によって仲介される抗腫瘍性応答の強力なエフェ
クターとして作用するという観察が、インビボでの腫瘍
形成とインビトロでの腫瘍細胞増殖の調節の研究にＴＮ
Ｆ−αを用いることの理論的根拠である。ＴＮＦ−αお
よびＴＮＦ−βをコードする遺伝子は、従来、リンホト
キシンとして知られていた構造的に関連した細胞毒性タ
ンパク質であり、既にクローニングされ、対応するタン
パク質が大腸菌によって発現されている。これらのタン
パク質は、インビボでのＭeth Ａ肉腫の出血性壊死の誘
導、インビトロでの幾つかの腫瘍の増殖阻害、インビト
ロでのＩＦＮ−γの抗細胞作用に対する相乗的促進効
果、ヒト多形核好中球機能の活性化、および脂質生合成
の阻害等、一連の生物学的活性をあらわす。最近、rＨu
ＴＮＦ−αがインビトロにおける正常な二倍体の増殖を
増強することが示された。rＨuＴＮＦ−αの存在下にお
ける様々な増殖応答は、ＴＮＦ結合の変化と関連してい
ることもある。
【０００３】増殖因子およびそれらのレセプターは細胞
増殖の調節に関連しており、それらはまた腫瘍遺伝子に
おいて重要な役割を果しているようである。既知のがん
原遺伝子(プロトオンコジェン)の内、３個は増殖因子ま
たは増殖因子レセプターに関連している。これらの遺伝
子には以下のものがある。c−sis：シミアン肉腫ウイル
スの形質転換遺伝子とホモローガスであり、血小板誘導
増殖因子(ＰＤＧＦ)のＢ鎖である。c−fms：ネコ肉腫ウ
イルスの形質転換遺伝子とホモローガスでありマクロフ
ァージのコロニー刺激因子レセプター(ＣＳＦ−１Ｒ)と
密接に関連している。c−erbＢ：ＥＧＦレセプター(Ｅ
ＧＦＲ)をコードしており、トリの赤白血病ウイルス（v
-erbＢ）の形質転換遺伝子とホモローガスである。２個
のレセプター関連のがん原遺伝子(c−fmsおよびc−erb
Ｂ)はチロシン特異的タンパク質キナーゼ群に属してお
り、このファミリーには多くのがん原遺伝子が含まれて
いる。
【０００４】近年、化学的に誘導されたラット神経芽細
胞腫から得たＤＮＡによる形質転換研究によって新規な
形質転換遺伝子が同定された。このneuと呼ばれる遺伝
子はc−erbＢがん原遺伝子と近縁ではあるが明確に区別
される。v−erbＢおよびヒトＥＧＦＲをプローブとして
用いてヒトゲノムライブラリーおよび相補的ＤＮＡ(cＤ
ＮＡ)ライブラリーをスクリーニングすることにより、
ヒトerbＢと近縁の２個の遺伝子(それぞれ、ＨＥＲ２お
よびc−erbＢ−２と呼称)を別個に単離した。後の配列
決定および染色体マッピング研究により、c−erbＢー２
およびＨＥＲ２がneuの変異種であることが分かった。
これもまたv−erbＢをプローブとして用いた第４のグル
ープは５−１０倍に増幅された哺乳類がん細胞系ＭＡＣ
１１７とであると同定された。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本明細書中、ＨＥＲ２
と称する遺伝子はチロシンキナーゼファミリーの新規物
質をコードしており、クッセンスら(Ｃoussens)[Ｓcien
ce ２３０，１１３２(１９８５)]の報告したＥＧＦＲ遺
伝子と極めて密接な関係にあるが明確に区別し得る。Ｈ
ＥＲ２遺伝子は、ＥＧＦＲ遺伝子が染色体７のバンドp
１１−p１３に位置するのに対し、染色体１７のバンドq
２１に認められる点で異なっている。また、ＥＧＦＲ遺
伝子から産生する転写物は５.８kb及び１０kbであるの
に対し、ＨＥＲ２遺伝子から産生するmＲＮＡは４.８kb
である点でも異なる。最後に、ＥＧＦＲ遺伝子にコード
されているタンパク質は分子量１７０,０００ダルトン
であるのに対し、ＨＥＲ２遺伝子にコードされているタ
ンパク質は分子量１８５,０００ダルトンである。しか
し、配列データに基づけば、ＨＥＲ２遺伝子は、チロシ
ンキナーゼ類の他のどれよりもＥＧＦＲと近い関係にあ
る。ＥＧＦＲタンパク質と同様にＨＥＲ２タンパク質(p
１８５)は細胞外ドメイン、２個のシステインに富む反
復クラスターを有する膜貫通ドメイン(トランスメンブ
ランドメイン)、および細胞質内のキナーゼドメインを
有している。これは、未だ同定されていないが、あるリ
ガンドの細胞性レセプターであることを示唆するもので
ある。本明細書では、ＨＥＲ２ p１８５をp１８５また
はＨＥＲ２タンパク質と表わす。
【０００６】原発性の(一次)ヒト腫瘍細胞および腫瘍か
ら導かれた樹立細胞系のサザーン分析により、ＥＧＦレ
セプター遺伝子の増幅、およびある場合にはリアレンジ
メント(再調整)が明らかになった。増幅は特に偏平上皮
がんおよび膠芽細胞腫において明白であった。ＨＥＲ２
遺伝子はまた、ヒト唾液腺がん、腎細胞がん、乳がん、
および胃がん細胞系でも増幅されていることが分かっ
た。近年、スラモンら［Ｓlamon，Ｓcience ２３５，１
７７(１９８７)］は原発性ヒト乳癌の約３０％に増幅さ
れたＨＥＲ２遺伝子が含有されていると報告した。配列
のリアレンジメントが幾つか検出されたが、大部分の腫
瘍では増幅したＨＥＲ２遺伝子と正常なＨＥＲ２遺伝子
との間に明らかな差異はなかった。また、ＨＥＲ２遺伝
子の増幅と疾患の否定的な予後および再発可能性は、有
意な関係にあった。がん原遺伝子c−mosおよびＮ−myc
に観察されたように、過剰発現と細胞性形質転換との関
連性を研究するためにフジャックら［Ｈudziak，Ｐroc.
Ｎatl.Ａcad.Ｓci.(ＵＳＡ) ８４，７１５９(１９８
７)］によるＨＥＲ２発現ベクター、およびマウスＮＩ
Ｈ ３Ｔ３細胞の形質転換後に配列を増幅させるような
選択手段を用いた。ＮＩＨ３Ｔ３細胞内での未変化ＨＥ
Ｒ２遺伝子の増幅は、p１８５の過剰発現、並びに細胞
の形質転換(増殖)と無胸腺マウスにおける腫瘍形成を誘
発した。
【０００７】増殖因子または増殖因子レセプターと特異
的に結合する抗体の作用を研究した。以下に例を挙げて
説明する。ローゼンタールら［Ｒosenthal，Ｃell ４
６，３０１(１９８６)］はヒトＴＧＦ−αcＤＮＡ発現
ベクターを非形質転換ラット樹立線維芽細胞に導入し
た。これらの細胞によるＴＧＦ−αの合成および分泌は
ヌードマウスでの足場依存性増殖を減少し腫瘍形成を誘
導した。抗ヒトＴＧＦ−αモノクローナル抗体は軟寒天
上でのラット細胞のコロニー形成を妨げた（足場依存性
の喪失）。ギルら［Ｇill，Ｊ.Ｂiol.Ｃhem. ２５９，
７７５５(１９８４)］はＥＧＦレセプター特異的であ
り、ＥＧＦの結合を阻害し、ＥＧＦにより促進されるチ
ロシンタンパク質キナーゼ活性に対するアンタゴニスト
（拮抗物質）であるモノクローナル抗体を開示した。
【０００８】ドレビンら［Ｃell ４１，６９５(１９８
５)］はneu−腫瘍遺伝子で形質転換されたＮＩＨ ３Ｔ
３細胞をneu遺伝子産物と反応性のモノクローナル抗体
に暴露すると、neu形質転換ＮＩＨ ３Ｔ３細胞が、足場
依存性増殖に基づいて決定される非形質転換表現型に変
換されることを示した。ドレビンら［Ｄrebin，Ｐroc.
Ｎatl.Ａcad.Ｓci.(ＵＳＡ) ８３，９１２９(１９８
６)］はneu腫瘍遺伝子にコードされているタンパク質と
特異的に結合するモノクローナル抗体(ＩgＧ２a アイソ
タイプ)でインビボ処理すると、ヌードマウスに移植さ
れた、neu形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞の腫瘍形成性増殖
が有意に阻害されることを示した。アキヤマら［Ａkiya
ma，Ｓcience ２３２，１６４４(１９８６)］はc−erb
Ｂ−２(ＨＥＲ２)のヌクレオチド配列から推定されるア
ミノ酸配列のカルボキシ末端から１４アミノ酸残基に相
当する合成ペプチドに対する抗体を惹起させた。増殖因
子は相乗的および拮抗的に 相互作用することが報告さ
れている。例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βはＮＲ
Ｋ−４９Ｆ線維芽細胞腫の増殖を相乗的に促進するが、
ＰＤＧＦは３Ｔ３細胞のＥＧＦレセプター機能をダウン
レギュレーション（抑制、down regulation)する。種々
の形質転換細胞がオートクリン機構により、増殖を刺激
すると考えられる因子を分泌する。シュガーマンら[Ｓu
garman，Ｃancer Ｒes. ４７，７８０(１９８７)］はあ
る条件下、増殖因子がＴＮＦ−αの感受性腫瘍細胞に対
する抗増殖作用を阻害し得ることを示した。特に、上皮
性増殖因子(ＥＧＦ)および組換えヒト腫瘍細胞増殖因子
−α(rＨuＴＧＦ−a)はインビトロで組換えヒト腫瘍壊
死因子ーα(rＨuＴＮＦ−α)および組換えヒト腫瘍壊死
因子−βのヒト頸管がん細胞系ＭＥ−１８０の抗増殖作
用を妨害することが示された。この阻害作用はＥＧＦま
たはrＨuＴＧＦ−αの濃度０.１〜１００ng／ｍｌで認
められ、１〜１０ng／ｍｌで最高であった。この応答は
ＴＮＦレセプターのダウンレギュレーションまたはＴＮ
Ｆ−αのレセプターへの親和性の変化によるものではな
いと思われた。組換えヒトインターフェロンーγの抗増
殖作用はＥＧＦまたはrＨuＴＧＦ−αの存在で有意に影
響されないので、この阻害は組換えＴＮＦ類に特異的で
あり、増殖因子の増殖促進作用のみによるものではな
い。どの増殖因子も、腫瘍細胞がrＨuＴＮＦ−αと組換
えインターフェロンーγに同時にさらされたときに見ら
れる相乗的な細胞毒性に対する実質的な保護作用を持た
なかった。ＴＧＦ−βもインビトロでrＨuＴＮＦ−αの
抗増殖作用を妨害し得る。濃度１ng／ｍｌ以下で、ＴＧ
Ｆ−βは有意にrＨuＴＮＦ−αのＮＩＨ ３Ｔ３線維芽
細胞に対する細胞毒性作用を有意に阻害した。ＥＧＦ、
血小板誘導増殖因子、およびＴＧＦ−βはすべてＮＩＨ
３Ｔ３細胞の増殖を促進するがＴＧＦ−βのみがrＨu
ＴＮＦ−αの細胞毒性を妨害することから、ＴＧＦ−β
の保護作用と細胞増殖促進作用とは単純な関係にない。
rＨuＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βは、rＨuＴＮＦ−αを
介する他の２個の腫瘍細胞系(ＢＴ−１０およびＬ−９
２９細胞)への細胞毒性作用に対しては有意な保護作用
を示さなかった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、増殖因子レセ
プター機能を阻害し得る抗体を提供することを目的とす
るものである。また、本発明は、改良されたＨＥＲ２タ
ンパク質分析法を提供する目的とするものである。ま
た、本発明は、改良された腫瘍治療法を提供することを
目的とするものである。さらに、本発明は、増殖因子レ
セプターおよび／または増殖因子を過剰に発現する腫瘍
細胞の増殖を阻害する方法を提供することを目的とする
ものである。さらにまた、本発明は、腫瘍細胞を増殖因
子レセプター機能を阻害し得る抗体、および腫瘍壊死因
子等の細胞毒性因子で腫瘍を処理することからなる腫瘍
の治療法を提供することを目的とするものである。さら
にまた本発明は、腫瘍形成に関与している可能性のある
チロシンキナーゼの分析法を提供することを目的とする
ものである。本発明の他の目的、特徴および特色は以下
の記載並びに特許請求の範囲から明らかであろう。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明はＨＥＲ２タンパク質の細
胞外ドメインと特異的に結合するモノクローナル抗体に
関するものである。また本発明はＨＥＲ２タンパク質の
分析法であって、細胞をＨＥＲ２タンパク質の細胞外ド
メインと特異的に結合する抗体に暴露し、該抗体と該細
胞の結合程度を測定することからなる方法に関するもの
である。本発明はまた、患者に治療有効量のＨＥＲ２レ
セプター機能を阻害し得る抗体を投与することからなる
腫瘍細胞の増殖を阻止する方法に関するものである。さ
らにまた本発明は、治療有効量の増殖因子レセプター機
能を阻害し得る抗体、および治療有効量の細胞毒性因子
を投与する方法に関するものである。さらにまた本発明
はＴＮＦ−α耐性が疑われる細胞をＴＮＦ−αに暴露
し、ＴＮＦ−α耐性細胞を単離し、単離した細胞を増大
されたチロシンキナーゼ活性に関してスクリーニング
し、増大されたチロシンキナーゼ活性を有するレセプタ
ーおよび他のタンパク質を単離することからなる腫瘍形
成に関与していると思われるチロシンキナーゼの分析法
に関するものである。
【００１１】新規な抗体を用いる腫瘍細胞の増殖阻害を
発明した。驚くべきことに増殖因子レセプター機能、例
えばＨＥＲ２レセプター機能を阻害することにより細胞
増殖が阻害され、細胞は細胞性毒性因子の影響を受け易
くなった。従って、例えば、ＴＮＦ−α単独では反応し
難い乳がん細胞でも、細胞を増殖因子レセプター機能を
阻害する抗体で処理しておくと、ＴＮＦ−αに反応し易
くなる。感受性の増加を、ＨＥＲ２タンパク質、ＨＥＲ
２タンパク質に対するモノクローナル抗体、並びに腫瘍
壊死因子−αを用いて示した。
【００１２】本発明方法は腫瘍の異常な増殖速度が増殖
因子レセプターに依存するような、哺乳類の悪性または
良性腫瘍の治療に有用である。異常な増殖速度とはホメ
オスタシス(生体恒常性)にとって必要な速度以上の速度
であり、同一起源の正常組織にとって必要な速度以上の
速度である。これらの腫瘍の多くはレセプターが認識す
る細胞外から供給される増殖因子依存性であるか、腫瘍
細胞によって合成される増殖因子依存性である。後者の
状況を"オートクリン"増殖と称する。本発明方法は以下
の条件を満たせば適用することができる。
【００１３】（１）増殖因子レセプターおよび／または
リガンド(増殖因子)が発現され、腫瘍細胞の増殖が増殖
因子レセプターの生物学的機能に依存性であり、（２）
増殖因子レセプターの生物学的機能が増殖因子レセプタ
ーおよび／またはリガンドに特異的に結合する抗体によ
って阻害される。本発明は、あくまでも実施面でのいか
なる理論によっても制限されないものであるが、抗体は
以下に示す阻害方法の１またはそれ以上によって増殖因
子レセプターの生物学的機能を阻害するものと考える。 （a）抗体がレセプターの細胞外ドメインと結合してリ
ガンドとレセプターとの結合を妨げる。 （b）抗体がリガンド(増殖因子)自身と結合してリガン
ドとレセプターとの結合を妨げる。 （c）抗体が増殖因子レセプターをダウンレギュレーシ
ョンする。 （d）抗体が腫瘍細胞を、ＴＮＦ−α等の細胞毒性因子
の細胞毒性作用に対して敏感にする。 （e）抗体がレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害
する。 (f)および(g)の場合には、抗体が標的化作用(ターゲッ
ティングファンクション)を介して間接的に増殖因子レ
セプターの生物学的機能を阻害する。 （f）抗体がレセプターと複合体を形成して血清中の補
体を活性化し、かつ／または抗体依存性の細胞性細胞毒
性(ＡＤＣＣ)を仲介するサブクラスであるか、またはア
イソタイプに属する(例、ＩgＧ２a抗体)。 （g）レセプターまたは増殖因子と結合する抗体が毒素
と抱合体を形成する(抗毒素)。
【００１４】レセプター上、リガンド結合部位の立体的
近接部位に結合することでレセプター機能を大きく阻害
する(レセプター遮断)、かつ／またはリガンドがレセプ
ターに結合することを妨げる(遮断する)ような方法で増
殖因子と結合する抗体を選択することが好都合である。
これらの抗体はインビトロにおける、レセプター機能中
和抗体の選択のためのアッセイによって常法通り選択さ
れる。当業者にとって自明の適当な分析法により、リガ
ンド類似の作用でリガンドアゴニストのような働きをす
る抗体を排除する。ある種の腫瘍細胞に対し、抗体はオ
ートクリン増殖系(即ち、細胞が増殖因子を分泌し、そ
れが同細胞のレセプターと結合する)を阻害する。幾つ
かのリガンド、例えばＴＧＦ−αは細胞膜に作用する
(止どまる)ことが分かっているので、抗体の標的機能は
リガンドおよび／またはレセプターに対するものであ
る。
【００１５】幾つかの腫瘍細胞は正常な細胞増殖および
分化に必要な増殖因子を分泌する。しかしながら、これ
らの増殖因子はある種の条件下で、腫瘍細胞自身と近辺
の正常細胞の無秩序な増殖をもたらし、腫瘍細胞形成を
引き起こし得る。上皮増殖因子(ＥＧＦ)は劇的な細胞増
殖刺激作用を有する。精製レセプター製品において、Ｅ
ＧＦレセプターはＥＧＦの結合により活性化されるプロ
テインキナーゼである。このキナーゼの基質タンパク質
のチロシン残基がりん酸化される。インシュリン、血小
板誘導増殖因子(ＰＤＧＦ)および他の増殖ホルモンのレ
セプターはチロシン特異的キナーゼである。レセプター
と結合したリガンドがあるタンパク質のレセプターによ
るりん酸化の引金となり、その結果、細胞増殖を促進す
ると考えられる。約１／３の既知の腫瘍遺伝子が他のタ
ンパク質のチロシン残基をりん酸化するタンパク質をコ
ードしている。これらの腫瘍遺伝子は、細胞の増殖因子
およびホルモンに対する応答と類似のトリッガー(引金)
応答をもたらすと考えられる。erbＢ腫瘍遺伝子産物は
ホルモン結合ドメインを欠いているので、構成的な増殖
刺激シグナルを与えるのかもしれない。
【００１６】本発明の１実施態様は、腫瘍細胞のＨＥＲ
２タンパク質の生物学的機能を阻害する抗体の治療有効
量を患者に投与することにより腫瘍細胞の増殖を阻止す
る方法に関する。増殖因子レセプターの過剰発現は以下
に示すように、細胞のＴＮＦに対する耐性を増大する。
ＨＥＲ１レセプター(ＥＧＦレセプター)の過剰発現はレ
セプター様がん原遺伝子産物と合致し、全ＨＥＲ２タン
パク質が、この耐性の増大を示した。下記実施例にはＨ
ＥＲ２タンパク質(p１８５)をコードするＨＥＲ２遺伝
子の発現の増幅により、ＮＩＨ３Ｔ３細胞のマクロファ
ージまたはＴＮＦ−αの細胞毒性作用に対する耐性が誘
導されることが記載されている。p１８５過剰発現によ
るＴＮＦ−αに対するＮＩＨ３Ｔ３細胞の耐性誘導に
は、ＴＮＦ−αとそのレセプターとの結合の変化が伴
う。p１８５の過剰発現はまたある種のヒト乳癌細胞系
のＴＮＦ−α細胞毒性作用に対する耐性を伴う。
【００１７】本発明の他の実施態様においては、(１)患
者に増殖因子および／またはそのレセプターに対する抗
体であって、レセプターの生物学的機能を阻害し、細胞
のＴＮＦ等の細胞毒性因子に対する感受性を高める抗体
を投与し、さらに(２)患者に細胞毒性因子(類)または免
疫系細胞を直接的または間接的に刺激して細胞毒性因子
を産生させるような生物学的応答改変剤を投与すること
により、腫瘍細胞を処理する。
【００１８】ＴＮＦ−α等の細胞毒性因子は細胞分裂阻
止(細胞増殖抑制)作用および細胞毒性(細胞破壊)作用を
表す。有用な細胞毒性因子には、例えば、ＴＮＦ−α、
ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＦＮ−γ、およびＩＬ−２、
並びに５ＦＵ、ビンブラスチン、アクチノマイシンＤ、
エトポシド、シスプラチン、メトトレキセート、および
ドキソルビシン等の化学療法剤がある。細胞毒性因子は
単剤または複合剤として用いることができる。さらにま
た本発明の他の実施態様では、患者をレセプター機能を
阻止する抗体で治療し、またオートローガストランスフ
ァー治療(例えばＬＡＫまたＴＩＬ細胞)を行う。
【００１９】腫瘍壊死因子は、ある種の悪性形質転換細
胞にとって細胞毒性のマイトジェン刺激ーマクロファー
ジまたはリンパ細胞から産生されるポリペプチドであ
る。ＴＮＦ−αの抗ー腫瘍効果はインターフェロンの相
乗作用を受けることが知られている。インターフェロン
αおよびインターフェロンβの抗ウイルス作用と同様、
ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β混合物の抗腫瘍作用は相加
的である。
【００２０】腫瘍壊死因子にはＴＮＦ−αとＴＮＦ−β
が含まれる。前者はその組換え細胞培養中での製造法を
も含めて米国特許４,６５０,６７４、および欧州特許出
願０１６８２１４に記載されており、後者は欧州特許出
願０１６４９６５に記載されている。これらの特許書類
に記載されているＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βには細胞
毒性の、アミノ酸配列変異体およびグリコシル化変異体
が含まれる。非組換え体起源のＴＮＦ−αおよびＴＮＦ
−βも本発明方法には有用である。 好ましいＴＮＦは
組換え微生物細胞培養から得られる成熟ヒトＴＮＦ−α
である。通常、ＴＮＦの活性は、約１×１０6単位／mg
以上で、感受性のあるＬ−Ｍネズミ細胞を溶解するだろ
うが、この１単位は上記特許出願記載の定義に従った値
である。本発明の他の実施態様では、１またはそれ以上
の付加的なサイトカインおよび／または細胞毒性因子を
ＴＮＦ−α、egs．インターフェロン、インターロイキ
ン、および化学療法剤と一緒に投与する。本発明の組成
物は、従来、インターフェロンやＴＮＦの治療用投与に
用いられてきた薬学的に許容し得るビヒクル、例えば生
理学的食塩水または５％デキストリンを、通常の安定化
剤、および／またはヒト血清アルブミンまたはマンニト
ール等の賦形剤と一緒に含有する。組成物は凍結乾燥す
るか、滅菌水溶液の形で提供される。当業者ならば、治
療用組成物中のＴＮＦ濃度および投与用量の決定につい
て様々な変化を考慮するであろう。治療はまた、投与経
路および患者の臨床症状によっても変化する。
【００２１】細胞毒性因子(類)と増殖因子レセプター機
能を阻害する抗体とを、一緒に、または別個に投与す
る。後者の場合には、抗体をまず投与し、２４時間以内
にＴＮＦを投与することが好都合である。患者の臨床応
答に応じてＴＮＦと抗体を複数回、交互に投与すること
も本発明の範囲内である。ＴＮＦと抗体とを、例えば静
脈内、鼻腔内、または筋肉内投与等の同一または別個の
経路で投与する。本発明方法を増殖因子レセプターおよ
び／またはリガンドを過剰に生産する腫瘍細胞に適用
し、増殖因子レセプター機能を阻害する抗体を生産させ
ることもできる。細胞(例えば乳がん細胞)は該細胞上の
レセプター数が正常な健常細胞(例えば、正常な乳組織
細胞)上のレセプター数よりも多いと、増殖因子レセプ
ターを過剰に産生している。ＨＥＲ２タンパク質が過剰
に発現される腫瘍(従って、本発明方法が適用可能)の例
として、ヒト乳がん、腎臓がん、胃がんおよびだ液腺が
んを挙げることができる。
【００２２】本発明の他の実施態様では、増大したチロ
シンキナーゼ活性を有するレセプターおよび他のタンパ
ク質の同定、および細胞を形質転換する腫瘍遺伝子の同
定のための分析法に関する。チロシンキナーゼをコード
しているある種の腫瘍遺伝子の増幅はＴＮＦ−α耐性と
相関する。細胞をＴＮＦ−α耐性に関して選択すると、
その幾つかはチロシンキナーゼ活性が増大している。チ
ロシンキナーゼの幾つかはレセプターである。次いで、
遺伝子のクローニングのために、通常の方法でチロシン
キナーゼをコードする遺伝子をクローニングする。レセ
プターまたは他のタンパク質を同定することにより、本
明細書中、ＨＥＲ２タンパク質を用いて示したごとく、
レセプター(または他のタンパク質)機能を阻害し、細胞
の細胞毒性因子に対する感受性を高める試薬を考案する
ことができる。また、レセプターを同定すると、次にレ
セプターのリガンドを同定することができる。本発明の
分析法は、ＴＮＦ−αに感受性を有すると思われる細胞
をＴＮＦ−αに暴露し、ＴＮＦ−α耐性細胞を単離する
ことからなる。次いで、ＴＮＦ−α耐性細胞をチロシン
キナーゼ活性の増大に関してスクリーニングし、チロシ
ンキナーゼ活性の増大を示すレセプターおよび他のタン
パク質を単離する。
【００２３】抗体 本発明においては、抗原で免疫刺激された免疫リンパ細
胞と骨髄腫細胞との融合によって形成された連続的なハ
イブリッド細胞系から、増殖因子またはＨＥＲ２タンパ
ク質のような増殖因子レセプターと特異的に結合するモ
ノクローナル抗体を単離した。増殖因子レセプターと結
合する本発明のモノクローナル抗体は、レセプターの細
胞外ドメインと結合するものであることが好都合であ
る。本発明の他の実施態様では、増殖因子または増殖因
子レセプターと特異的に結合するポリクローナル抗体を
用いる。腫瘍治療に用いる本発明の抗体の腫瘍細胞増殖
阻止率はインビトロで２０％以上であることが好まし
く、５０％以上であることがより好ましい。これらの抗
体はスクリーニング(例えば、図４の説明を参照)によっ
て得られる。腫瘍治療に用いられる本発明のＨＥＲ２タ
ンパク質に対するモノクローナル抗体は、レセプターの
血清活性をも阻害し得る。
【００２４】モノクローナル抗体は単一の抗原部位に対
するものであるために高度に特異的である。しかも、種
々の抗原決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を含有
する従来の通常の抗体(ポリクローナル抗体)製品とは対
照的に、モノクローナル抗体はそれぞれ、抗原上の単一
の抗原決定基に対するものである。モノクローナル抗体
は、抗原ー抗体結合を利用する診断および分析アッセイ
における選択性および特異性を改善するのに有用であ
る。モノクローナル抗体の第２の利点はハイブリドーマ
培養により、他の免疫グロブリンによる汚染なしに合成
することができる点にある。モノクローナル抗体はハイ
ブリドーマ細胞の培養上清またはハイブリドーマ細胞を
腹腔内接種したマウスの腹水から調製することができ
る。最初コーラーおよびマイルシュタイン［Ｋohler an
d Ｍilstein，Ｅur.Ｊ.Ｉmmunol. ６，５１１(１９７
６)］によって記載されたハイブリドーマの技術は、多
くの特異抗原に対する高レベルのモノクローナル抗体を
分泌する広範なハイブリッド細胞の生産に適用されてき
た。
【００２５】宿主動物またはそれから得た、抗体産生細
胞培養の免疫の方法およびスケジュールは、従来の確立
された抗体刺激および生産技術に従う。出願人は試験モ
デルとしてマウスを用いたが、これはヒト対象をも含め
たあらゆる哺乳類対象、並びにそれらの動物から導かれ
た抗体産生細胞を本発明方法に従って処理し、ヒトをも
含む哺乳類のハイブリッド細胞系を産生するための基礎
とすることができることを想定したものである。免疫処
置後、免疫リンパ細胞を骨髄腫細胞と融合させてハイブ
リッド細胞系を形成する。このハイブリッド細胞系を培
養し無期限に継代培養し大量のモノクローナル抗体を産
生することができる。本発明の目的から、融合のための
免疫リンパ細胞を、免疫動物のリンパ節組織または脾臓
組織から得たリンパ球およびその正常な分化子孫細胞か
ら選択した。免疫脾臓細胞の方がマウス系において、よ
り高濃度かつ好都合な抗体産生細胞を与えることから好
ましい。骨髄腫細胞は融合ハイブリッド細胞の連続的な
増殖の基盤を与える。骨髄腫細胞は血漿細胞から得られ
る腫瘍細胞である。
【００２６】１つの種の細胞と他の種の細胞とを融合さ
せることもできる。しかしながら、免疫抗体産生細胞と
骨髄腫細胞とが同一種を起源とするものであることが好
ましい。ハイブリッド細胞系は、細胞培養培地中、イン
ビトロで維持することができる。本発明の細胞系は既知
のヒポキサンチン−アミノプテリンチミジン（ＨＡＴ）
培地中に連続細胞系を含有する組成物として選択および
／または維持することができる。実際、一度、ハイブリ
ドーマ細胞系が樹立されれば、それを種々の栄養的に十
分な培地で維持することができる。さらに、ハイブリッ
ド細胞系は、凍結保存や液体窒素中での保存等、任意な
常法で貯蔵および保存することができる。凍結細胞系を
再生させ、無期限に培養し、モノクローナル抗体を再び
産生、分泌させることができる。分泌された抗体を、組
織培養上清から、沈澱、イオン交換クロマトグラフィ
ー、アフィニティークロマトグラフィー等の常法により
回収する。
【００２７】本発明はマウスモノクローナル抗体を用い
て示したが、それに限定されるものではない。事実、ヒ
ト抗体を用いることができ、それが好ましいことが分か
るであろう。そのような抗体はヒトハイブリドーマ［コ
ートら(Ｃote)、ＭonoclonalＡntibodies and Ｃancer
Ｔherapy、アラン・アール・リス(Ａlan Ｒ.Ｌiss)、７
７頁(１９８５)］を用いて得ることができる。実際に、
本発明方法に従い、“キメラ抗体”の製造のために開発
された方法［モリソンら(Ｍorrison)、Ｐroc.Ｎatl.Ａc
ad.Ｓci.(ＵＳＡ)、８１、６８５１(１９８４)；ニュー
バーガー(Ｎeuberger)、Ｎature ３１２、６０４(１９
８４)；タケダ(Ｔakeda)、Ｎature ３１４、４５２(１
９８５)］を用いて適当な抗原特異性を有するマウス抗
体分子を、適当な生物活性(ヒト補体を活性化したりＡ
ＤＣＣを仲介する能力)を有するヒト抗体分子から得た
遺伝子と一緒にスプライシングすることができる。その
ような抗体も本発明の範囲に含まれる。
【００２８】他の細胞融合法として、ＥＢＶ不滅化Ｂ細
胞を用いて本発明のモノクローナル抗体を産生させるこ
とができる。他のモノクローナル抗体製造法として、組
換えＤＮＡ法も考えられる。最も重要な本発明の抗体の
免疫化学的誘導体は、（１）抗毒素(抗体と細胞毒性部
分との抱合体)、および（２）標識化(例えば、放射性ラ
ベル、酵素ラベル、または蛍光色素ラベル)誘導体であ
って、ラベルが、標識した抗体を含有する免疫複合体の
同定手段となるものである。また、抗体を天然の補体工
程を経る溶解を導き、正常に存在する抗体依存性の細胞
毒性細胞と相互作用させるのに用いることもできる。
【００２９】抗毒素 抗毒素の細胞毒性部分は細胞毒性薬物、酵素的に活性な
細菌または植物起源の毒素、またはそのような毒素の酵
素的に活性な断片(Ａ鎖)であってよい。使用される酵素
的に活性な毒素およびその断片には、ジフテリアＡ鎖、
ジフテリア毒素の非結合性活性断片、エキソトキシンＡ
鎖(シュードモナス・セルジノサ(Ｐseudomonas aeruzin
osa)から）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ
鎖、アルファーサルシン、アレウリテス・フォルディ
(Ａleurites fordii)タンパク質、ジアンシンタンパク
質、フィトラッカ・アメリカナ(Ｐhytolacca american
a)タンパク質(ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ、およびＰＡＰ−
Ｓ)、モモルジカ・カランチア・インヒビター、クーシ
ン、クロチン、サパオナリア・オフィシナリス・インヒ
ビター、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フ
ェノマイシン、およびエノマイシンが含まれる。他の態
様として低分子量の抗がん剤と抱合体を形成していても
よい。モノクローナル抗体とそれらの細胞毒性部分との
抱合体は種々の２機能性タンパク質カップリング試薬を
用いて形成することができる。そのような試薬には、例
えば、ＳＳＤＰ、ＩＴ、ジメチルアジプイミデートＨＣ
lのようなイミドエルテルの２機能性誘導体、ジスクシ
ンイミジルスベレートのような活性エステル、グルタル
アルデヒド等のアルデヒド、ビス(p−アジドベンゾイ
ル)ヘキサンジアミン等のビスーアジド化合物、ビス(p
−ジアゾニウムベンゾイル）エチレンジアミン等のビス
ジアゾニウム誘導体、トルイレン２,６−ジイソシアネ
ート等のジイソシアネート、および１,５−ジフルオロ
−２,４−ジニトロベンゼン等の二(ビス)活性フッ素化
合物等がある。毒素の溶解部分を抗体のＦab断片と結合
させる。
【００３０】ＨＥＲ２タンパク質等の標的増殖因子レセ
プターの細胞外ドメインに、特異的に結合するモノクロ
ーナル抗体をリシンＡ鎖と結合させると好都合である。
リシンＡ鎖が脱グリコシル化されており組換え法で製造
されるものであると最も都合がよい。ビテッタら［Ｖit
etta，Ｓcience，２３８，１０９８(１９８７)］の方法
でリシン抗毒素を容易に製造することができる。診断の
ために、インビトロでヒトがん細胞を殺す場合には、一
般に、細胞培養培地に抱合体を少なくとも１０nＭの濃
度になるように加える。インビトロ使用の処方および方
法は重要ではない。培養培地や潅流媒質に適応する水性
製剤が、通常、用いられる。細胞毒性は通常のがんの存
在または重篤度の測定法により、知ることができる。
【００３１】放射性同位元素(Ｉ，Ｙ，Ｐr等)を抗体に
結合させることにより、がん治療用の細胞毒性放射性薬
物を製造することができる。本明細書中、"細胞毒性部
分"という語句にはそのような放射性同位元素も包含さ
れる。他の実施態様では、リポソームに細胞毒性薬物を
充填し、リポソームを増殖因子レセプターと特異的に結
合する抗体で被覆する。多くのレセプター部位があるの
で、この方法により大量の薬物が適正な細胞型に伝達さ
れることになる。
【００３２】抗体依存性細胞性細胞毒性 本発明はまた、（a）ＨＥＲ２ p１８５等の増殖因子レ
セプターに対する抗体であって、（b）抗体分子が結合
する腫瘍細胞の溶解を媒介し得るサブクラスまたはアイ
ソタイプに属する抗体を使用することに基づく方法を提
供するものである。さらに詳しくは、これらの抗体は、
増殖因子レセプターと複合体を形成すると、血清中の補
体を活性化し、かつ／またはナチュラルキラー細胞また
はマクロファージ等のエフェクター細胞を活性化して抗
体依存性細胞性細胞毒性(ＡＤＣＣ）を媒介するサブク
ラスまたはアイソタイプに属する。本発明はまた、これ
らの抗体を天然の形でヒト腫瘍の治療に用いる事を目的
とする。例えば、腫瘍関連の細胞表面抗原と結合する多
くのＩgＧ２aおよびＩgＧ３マウス抗体をインビボで腫
瘍の治療に用いることができる。実際、ＨＥＲ２p１８
５は多くの腫瘍上に存在するので、本発明の抗体および
その治療上の使用は一般的に適用することができる。
【００３３】抗体の生物学的活性は大多数、抗体分子の
Ｆc領域によって決定されることが分かっている［ウア
ナヌエ(Ｕananue)およびベナチェルラフ(Ｂenacerra
f)、Ｔextbook of Ｉmmunology、第２版、ウィリアムズ
・アンド・ウィルキンズ(Ｗilliams＆Ｗilkins)、２１
８頁(１９８４)］。これは、補体活性化能力および白血
球の影響下、細胞の抗体依存性細胞毒性(ＡＤＣＣ)を媒
介する抗体の能力を含む。クラスおよびサブクラスが異
なる抗体は、この点に関して異なっており、本発明にお
いては、所望の生物学的活性を有する抗体を選択する。
例えば、マウスの免疫グロブリンＩgＧ３およびＩgＧ２
aクラスはコグネート(cognate)抗原を発現する標的細胞
と結合すると血清中の補体を活性化することができる。
一般に、ＩgＧ２aおよびＩgＧ３サブクラスの抗体、お
よび時にはＩgＧ１サブクラスの抗体はＡＤＣＣを媒介
することができ、ＩgＧ３、ＩgＧ２aおよびＩgＭサブク
ラスの抗体は血清中の補体と結合し、活性化することが
できる。通常、補体の活性化には標的細胞に、少なくと
も２分子のＩgＧ分子が極めて近接して結合することが
必要である。しかしながら、唯一のＩgＭ分子の結合で
血清の補体が活性化される。
【００３４】補体の活性化および／またはＡＤＣＣによ
り、特定の任意の抗体の標的腫瘍細胞溶解能を分析する
ことができる。目的の腫瘍細胞をインビボで増殖させ、
ラベルする：抗体を血清補体または抗原抗体複合体によ
って活性化され得る免疫細胞と一緒に腫瘍細胞培養物に
加える。標的腫瘍細胞の細胞溶解を、溶解細胞のラベル
により検出する。事実、患自身の血清を補体および／ま
たは免疫細胞の供給源として用いて抗体をスクリーニン
グすることができる。次いで、補体を活性化し、または
ＡＤＣＣを媒介することができる抗体を特定の患者の治
療的インビトロ試験に用いることができる。本発明の実
施態様としては、それがＨＥＲ２p１８５等の増殖因子
レセプターと結合し、かつ補体を活性化するかＡＤＣＣ
を媒介する限り、実質上、任意の起源から得た抗体を用
いてよい。モノクローナル抗体は、連続的かつ十分な量
の供給源となるので好都合である。実際、例えば、ＨＥ
Ｒ２p１８５でマウスを免疫してp１８５に対する抗体を
産生するハイブリドーマを樹立し、ヒト補体の存在下に
腫瘍細胞を溶解し得る抗体を産生するハイブリドーマを
選択することによって、種々のヒト腫瘍と反応し、溶解
することができる抗体群を迅速に樹立し得る。
【００３５】抗体の治療上の使用 治療のためにインビボで使用する際には、本発明の抗体
の治療有効量(患者の腫瘍を消滅または軽減する量)を患
者に投与する。それらは、通常、可能ならば標的細胞部
位に、または静注により、非経口的に投与される。用量
および投与方法はがんの性質(原発性であるか、転移性
であるか)その数、抗体が攻撃すべき部位、特定の抗毒
素の性質(使用する場合)、例えばその治療指針、患者、
および患者の病歴に依存する。投与される抗体の量は、
通常、約０.１から約１０mg／体重kgの範囲である。
【００３６】非経口投与のために、抗体を薬学的に許容
し得る非経口用ビヒクルと一緒に注射用一回量投与剤形
(溶液、懸濁液、エマルジョン)に製剤化する。そのよう
なビヒクルは遺伝的に無毒であって、非治療的なもので
ある。そのようなビヒクルの例として、水、生理食塩
水、リンゲル液、デキストロース溶液、および５％ヒト
血清アルブミンを挙げることができる。不揮発性油およ
びオレイン酸エチル当の非水性ビヒクルも使用可能であ
る。リポソームを担体として用いることができる。ビヒ
クルは等張性および化学的安定性を増加するための物
質、例えばバッファーおよび保存剤を含有することもあ
る。一般にビヒクル中、約１mg／mlから１０mg／mlの濃
度で抗体を処方する。
【００３７】治療のための抗体サブクラスの選択は腫瘍
抗原の性質に依存する。例えば、抗原が腫瘍標的に対し
て高度に特異的であって、正常細胞には殆んど存在しな
いような状況では、ＩgＭが好ましい。しかしながら、
腫瘍関連抗原が非常に低レベルではあるが正常組織でも
発現される場合には、以下のような理由からＩgＧサブ
クラスが好ましいであろう。補体の活性化にはごく近接
した少なくとも２個のＩgＧ分子の結合が必要であるの
で、少量の抗原を発現する正常組織では少しのＩgＧ抗
体分子しか結合しないことから、補体に仲介される損傷
が少ない。また、ＩgＧ分子が小さいことにより、ＩgＭ
分子よりも腫瘍組織部分により多く局在(位置)すること
ができる。
【００３８】インビボでの補体活性化は種々の生物学的
作用、例えば炎症性応答およびマクロファージの活性化
を導くことが示された［ウアナヌエ(Ｕananue)およびベ
ナチェラフ(Ｂenacerraf)、Ｔextbook of Ｉmmunolog
y、第２版、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンズ(Ｗil
liams＆Ｗilkins)、２１８頁(１９８４)］。腫瘍細胞の
活性化されたマクロファージに対する感受性は正常細胞
のそれよりも高い[フィドラー(Ｆidler)およびポスト
(Ｐoste)、Ｓpringer Ｓemin.Ｉmmunopathol.、５、１
６１(１９８２)]。炎症に伴う血管拡張の増大は種々の
抗がん剤、例えば化学療法剤、放射性標識抗体等の腫瘍
部位への局在能を高める。従って、本発明の特定タイプ
の抗原−抗体の組み合わせを多くの方法で治療的に用い
ることができ、通常、腫瘍細胞集団の不均質性によって
引き起こされる問題の多くを阻止し得る。さらに、純化
抗原［ハコモリ(Ｈakomori)、Ａnn.Ｒev.Ｉmmunol.、
２、１０３(１９８４)］またはそのような抗原に関連す
る抗−イディオタイプ抗体［ネポムら(Ｎepom)、Ｐroc.
Ｎatl.Ａcad.Ｓci. ８１、２８６４(１９８５)；コプロ
ウスキーら(Ｋoprowski)、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci. ８
１、２１６(１９８４)］を用いてヒトがん患者での活性
な免疫応答を導くことができる。そのような応答には、
ヒト補体を活性化し、ＡＤＣＣを仲介し、それらの機構
を介する腫瘍の破壊を導き得る抗体の形成が含まれる。
【００３９】イムノアッセイ ここではＨＥＲ２ p１８５の存在を決定する血清学的手
法について説明する。基本的に本発明方法は試験すべき
試料をモノクローナル抗体と一緒にインキュベーション
するか、またはモノクローナル抗体に暴露した後、反応
産物の存在を検出することからなる。当業者ならばこれ
ら基本的手法には多くの変法があることを理解するであ
ろう。それらにはＲＩＡ、ＥＬＩＳＡ、沈降法、凝集
法、補体固定化法および免疫蛍光法が含まれる。現時点
で好ましい方法は適当に標識したモノクローナル抗体を
用いる方法である。様々に標識された抗体を得るための
標識には放射性標識および蛍光標識のように直接検出さ
れる標識と、酵素のように反応させるか、誘導体化して
検出されねばならないものがある。放射性標識は現在入
手可能な計数装置を任意に用いて検出することができ
る。好ましい同位元素標識は、99Ｔｃ、14Ｃ、131Ｉ、
125Ｉ、3Ｈ、32Ｐ、および35Ｓである。酵素標識は現在
用いられている様々な熱量計、分光光度計、蛍光分光光
度計、およびガス分析法で検出可能である。カーボジイ
ミド、過ヨウ素酸塩(パーアイオデート)、ジイソシアネ
ート、グルタルアルデヒド等の架橋分子を用いて酵素と
抗体とを結合させる。これらの方法に用いられる多くの
酵素が知られておりそれらを利用できる。例えば、ペル
オキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−グルクロ
ニダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、β−Ｄ−ガラクト
シダーゼ、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼ＋ペル
オキシダーゼ、ガラクト−スオキシダーゼ＋ペルオキシ
ダーゼおよび酸ホスファターゼがある。使用される蛍光
性物質にはフルオレスセインおよびその誘導体、ローダ
ミンおよびその誘導体、オーラミン、ダンシル、ウンベ
リフェロン、ルシフェリア、２、３−ジヒドロフタラジ
ンジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホス
ファターゼ、リゾチーム、グルコース−６−りん酸デヒ
ドロゲナーゼ等がある。既知の方法で抗体にそれら標識
を結合させる。例えば、アルデヒド、カーボジイミド、
ジマレイミド、イミデート、スクシンイミド、ビッド−
ジアゾ化ベンザジン等を用いて抗体に上記蛍光性、化学
発光性および酵素標識を結合させることができる。種々
の標識法がモリソン(Ｍorrison)、Ｍethods in Ｅnzymo
logy、３２b、１０３(１９７４)、シバネンら(Ｓyvane
n)、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem. ２８４、３７６２(１９７３)、お
よび、ボルトン(Ｂolton)およびハンター(Ｈunter)、Ｂ
iochem.Ｊ. １３３、５２９(１９７３)によって示され
た。
【００４０】患者のがんの存在を検出する、または既に
がんの存在が分かっている患者でのがんの状態を監視す
るための様々なイムノイメージングおよびイムノアッセ
イに抗体および標識抗体を用いることができる。がんの
状態のモニターに用いる場合には定量的なイムノアッセ
イを用いる必要がある。そのようなモニターアッセイを
定期的に行い、結果を比較することにより、患者の腫瘍
の重篤度が増大したか減少したかを決定することができ
る。使用される通常のアッセイ法には直接法および間接
法の両者が含まれる。試料が、がん細胞を含有する場
合、標識抗体がこれらの細胞と結合する。組織または細
胞を洗浄して結合しなかった標識抗体を除去した後、組
織試料中に存在する標識された免疫複合体を測定する。
間接アッセイでは組織または細胞試料を非標識モノクロ
ーナル抗体と一緒にインキュベートする。次いで、試料
をモノクローナル抗体に対する標識抗体(例、標識した
抗ネズミ抗体等)で処理し、洗浄し、３重複合体の存在
に関して測定する。
【００４１】診断面での使用に際しては、通常、抗体を
キットの形で配置して用いる。これらキットは一般に、
適当な容器内の標識形または非標識形抗体、間接アッセ
イのためのインキュベーション用試薬、および標識の性
質に応じた基質または誘導体形成試薬からなる。ＨＥＲ
２ p１８５対照および手引書も含まれる。以下の実施例
は本発明をより詳細に説明するものであるが、本発明の
範囲を制限するものと見なされるべきではない。
【００４２】
【実施例】p１８５ HER2 の増幅された発現およびチロシ
ンキナーゼ活性 フジャックら(Ｈudziak)、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.(Ｕ
ＳＡ) ８４、７１５９(１９８７)の開示に従って種々の
レベルでp１８５を発現する一連のＮＩＨ ３Ｔ３細胞系
を構築した。親細胞系は非形質転換形のＴＮＦ−α感受
性表現型を有していた。選択可能マーカーとしてのネオ
マイシン耐性、およびジヒドロ葉酸レダクターゼ(メト
トレキセート耐性をコードしており、結合しているＤＮ
Ａ配列の増幅をもたらす)をコードする発現プラスミドp
ＣＶＮで形質転換することにより対照細胞系(ＮＩＨ ３
Ｔ３ neo/dhfr)を調製した。pＣＶＮ−ＨＥＲ２(ＲＳＶ
−ＬＴＲの転写制御下にp１８５レセプター様チロシン
キナーゼの全１２２５アミノ酸をコードする)をＮＩＨ
３Ｔ３細胞に、並行トランスフェクションにより導入し
た。アミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８に対する耐性に
基づいて形質転換体を選択した。pＣＶＮ−ＨＥＲ２一
次形質転換体(ＨＥＲ２−３)は導入された形態学を持た
ず軟寒天上で増殖することができない。しかしながら、
２００nＭ(ＨＥＲ２−３200)、４００nＭ(ＨＥＲ２−３
400)、および８００nＭ(ＨＥＲ２−３800)のメトトレキ
セート中における選択による段階的なＨＥＲ２発現の増
幅によって、形態学的な判断基準に基づき、軟寒天での
増殖能力、およびヌードマウスでの腫瘍形成能力が導入
された。
【００４３】p１８５発現の増幅は35Ｓメチオニンで代
謝的に標識した細胞からの免疫沈降により証明された。
これら細胞系におけるp１８５関連チロシンキナーゼ活
性はインビトロでの自己りん酸化によって測定された。
35Ｓメチオニン標識p１８５のオートラジオグラフィー
のために35Ｓ標識メチオニン２００μＣi(アマーシャ
ム；１１３２Ｃi／mＭ)を透折した２％ウシ胎児血清を
含有するメチオニン不含標識培地１.５mlに加えた。各
型の１.０×１０6細胞をＣoulter counterで計数し、６
０mm培養皿(ファルコン)中で培養し、１２時間付着させ
た。８時間の標識期間後、細胞を溶解しＨＥＲ２コード
化p１８５を分析した。自己りん酸化ＨＥＲ２レセプタ
ーチロシンキナーゼのオートラジオグラフィーのため
に、p１８５を免疫沈降させ、ペレットをチロシンキナ
ーゼ反応バッファー５０μlに再懸濁した。試料を４℃
で２０分間インキュベートした。種々の細胞系由来の自
己りん酸化p１８５を、次いでゲル電気泳動の後、オー
トラジオグラフィーにかけて観察した。用いた分子量マ
ーカーはミオシン(２００kＤ)およびβ−ガラクトシダ
ーゼ(１１６kＤ)である。その結果、p１８５の発現およ
びそれに伴う、増幅と並行するチロシンキナーゼの増加
が見られた。インビトロでの自己りん酸化反応における
定量的デンシトメトリーによると、ＨＥＲ２−３とＨＥ
Ｒ２−３200、ＨＥＲ２−３200とＨＥＲ２−３400との
間でチロシンキナーゼ活性が少なくとも５〜６倍増加し
たが、ＨＥＲ２−３400とＨＥＲ２−３800との間には僅
かな相違しかなかった(以下の表１のチロシンキナーゼ
に関する欄を参照)。
【００４４】表１の各細胞型に存在するチロシンキナー
ゼの相対的な量はオートラジオグラムを走査する(ＬＫ
Ｂ２２０２レーザーデンシトメーター使用)ことによっ
て作成した曲線の下方の領域の面積比を求めることによ
り決定した。測定の直線性を得るために様々な時間、オ
ートラジオグラムをとり、ＨＥＲ２一次形質転換体(Ｈ
ＥＲ２−３)との比較によって標準化した。
【００４５】ＴＮＦ−αに対する耐性 次いで、上記の細胞系のＴＮＦ−αおよびマクロファー
ジ誘導細胞毒性に対する感受性を試験した。図１には対
照細胞およびＨＥＲ２遺伝子で形質転換されたＮＩＨ
３Ｔ３細胞の、ＴＮＦ−α耐性が示されている。細胞を
９６ウエルのマイクロタイタープレートの、１０％ウシ
血清、２mＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／mlペニシリ
ン、および１００μg／ｍｌストレプトマイシンを補充
したＤＭＥＭを入れたウエルに、密度５,０００細胞／
ウエルで接種した。細胞を４時間付着させた後、一定濃
度範囲のＴＮＦ−αを加えた。ＴＮＦ−α(組換えヒト
ＴＮＦ−α)の比活性をアクチノマイシンＤの存在下、
Ｌ−Ｍ細胞毒性アッセイによって測定したところ、５×
１０7Ｕ／mgであった。３７℃で７２時間インキュベー
ションした後、単一層をＰＢＳで洗浄してクリスタルバ
イオレットで染色し、細胞の相対生存率を決定した。こ
れらの測定を６回繰り返した。代表的な実験の結果を図
１に示す。
【００４６】図２には、マクロファージ仲介細胞毒性ア
ッセイが示されている。１０,０００Ｕ／mlのＴＮＦ−
αを含有する培地でＮＩＨ ３Ｔ３neo／dhfrの１つのク
ローンを継代培養することによりＴＮＦ−α耐性細胞(n
eo/dhfr ＨＴＲ)を得た。マクロファージ細胞毒性アッ
セイのためにＮＩＨ ３Ｔ３neo／dhfr、ＨＥＲ２−３
800およびneo／dhfrＨＴＲ細胞を上記同様、９６ウエル
のマイクロタイタープレートに接種した。ヒトマクロフ
ァージを、健常提供者の末消血から得た付着細胞として
得た。付着細胞をかき取って培地に再懸濁し、１０μg
／mlの大腸菌から得たリポ多糖類(ＬＰＳ；シグマ)と１
００Ｕ／mlの組換えヒトガンマインターフェロン(rＨu
ＩＦＮ−γ、ジェネンテク，インコーポレイテッド)で
４時間活性化させた。次いで、細胞懸濁液を１２００rp
mで１０分間遠心し、得られたペレットを培地で洗浄し
てＬＰＳおよびrＨuＩＦＮ−γを除去した。マクロファ
ージを培地に再懸濁し、計数し、所望のエフェクター、
標的比を得るために標的細胞に加えた。３７℃で７２時
間インキュベーションした後、単一層を培地で洗浄し51
Ｃrの取り込みに基づいて生存率を測定するために、各
ウエルに51Ｃrを入れた。
【００４７】
【表１】 ＊測定せず 生存率はＴＮＦ−αの細胞毒性単位、１.０×１０4／１
mlについて求めた。乳がん細胞系はＡＴＣＣから得、１
０％ウシ胎児血清、２mＭグルタミン、１００Ｕ／mlペ
ニシリンおよび１００μg／mlスオレプトマイシンを補
充したＤＭＥＭ中に維持した。
【００４８】図１および表１に記載したようにＨＥＲ２
タンパク質発現が段階的に増幅されるのに並行してＴＮ
Ｆ−α耐性が増大している。形質転換による表現型を持
たない一次形質転換体(ＨＥＲ２−３)においては耐性が
殆ど増大しなかった。ＮＩＨ３Ｔ３neo／dhfrに比較し
て、形質転換された細胞系であるＨＥＲ２−３200、Ｈ
ＥＲ２−３400、およびＨＥＲ２−３800は段階的にＴＮ
Ｆ−α仲介細胞毒性に対する感受性の減少を示した。し
かしながら、ＮＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ細胞はＴＮ
Ｆ−α感受性のＢＴ−２０およびＭＣＦ７細胞系に比べ
てp１８５発現が高められていた(図１および表１)。p１
８５発現の相関性(表１)において、ＨＥＲ２−３200と
ＨＥＲ２−３400における感受性の差(ＴＮＦ−α濃度１
×１０4Ｕ／ｍｌで２７.５％：４８.４％)はＨＥＲ２−
３400とＨＥＲ２−３800との差(生存率の比が４８.４
％：５８.７％)よりも大きい(図１および表１参照)。Ｎ
ＩＨ ３Ｔ３neo／dhfrとＨＥＲ２−３800との活性化マ
クロファージに対する感受性を比較した場合にも同様の
結果が得られた(第２図)。これらのデータはＨＥＲ２遺
伝子の発現の増幅がＴＮＦ−αに対する耐性を誘発し、
また、これが宿主における重要な初期保護機構を成す、
活性化マクロファージに対する耐性と相関関係にあるこ
とを示している。対照プラスミド(pＣＶＮ)の細胞系Ｎ
ＩＨ ３Ｔ３neo／dhfr400中における増幅ではＴＮＦ−
αに対する耐性が増大されなかった(表１)。このことは
遺伝子のトランスフェクションまたは遺伝子増幅のいず
れも、それ自身が細胞のＴＮＦ−αに対する感受性にな
んら影響を及ぼすものでないことを示している。
【００４９】高濃度のp１８５を発現するＮＩＨ ３Ｔ３
細胞系がＴＮＦ−αまたはマクロファージにより誘導さ
れる細胞毒性に対して耐性を示すとの観察は、このこと
が腫瘍の進展を導く機構の１つであることを暗示してい
る。この可能性を試験するために、６個の乳がん細胞系
をＨＥＲ２遺伝子の増幅およびＴＮＦ−αを介する細胞
毒性に対する感受性に関してスクリーニングした。その
結果(表１)、ＴＮＦ−αによる増殖阻害に対する感受性
は、ＢＴ−２０、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１およ
びＳＫ−ＢＲ−３のインビトロでの自己りん酸化アッセ
イで測定したＨＥＲ２関連チロシンキナーゼ発現と反比
例することが分かった。しかしながら、ＭＤＡ−ＭＢ−
ＶＩＩ細胞のp１８５発現はＴＮＦ−α感受性のＢＴ−
２０およびＭＣＦ７細胞系のそれより高いが、２個のＴ
ＮＦ−α耐性乳がん細胞系(ＭＤＡ−ＭＢ−ＶＩＩおよ
びＭＤＡ−ＭＢ−２３１)におけるＨＥＲ２遺伝子発現
の増幅はＨＥＲ２−３対照に比較して証明し得る程では
なかった(表１)。これらの結果は一次乳がんおよび腫瘍
誘導細胞系中でのＨＥＲ２遺伝子増幅頻度に関する先の
報告と一致しており、ＴＮＦ−α耐性を導き得る他の細
胞機構の存在を暗示しいている。
【００５０】実験結果はまた、ＥＧＦレセプターの過剰
発現、およびsrc腫瘍遺伝子による細胞の形質転換がＴ
ＮＦ−α耐性と相関関係にあることを示した。ＴＮＦ−αレセプター結合 ＨＥＲ２−３800中で、ＴＮＦ−αレセプターがＮＩＨ
３Ｔ３neo／dhfrにおける場合と逆に変化している否
かを調べるために、これらの細胞系の125Ｉ−標識ＴＮ
Ｆ−αとの結合を比較した。図３はＴＮＦ−αレセプタ
ー結合アッセイを示す。置換曲線は125Ｉ−ＴＮＦ−α
のＮＩＨ ３Ｔ３neo／dhfrおよびＨＥＲ２−３800に対
する結合を示している。競合結合アッセイを行った。簡
単に述べると、２.０×１０6の細胞懸濁液を終容量０.
５ｍｌで１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ−１６４０培
地中でインキュベーションした。種々の濃度の非標識Ｔ
ＮＦ−αの存在下、125Ｉ−ＴＮＦ−α(０.２×１０6cp
m)の細胞への結合を飽和平衡条件下、４℃で測定した。
各データの測定点は３回の測定の平均値である。一夜イ
ンキュベーションした後、細胞をインキュベーションバ
ッファーで２回洗浄し、細胞に結合した放射能を測定し
た。結果は非特異的結合＜全結合の１０％であった。
【００５１】これらの結果はＮＩＨ ３Ｔ３neo／dhfr
に比べて、ＨＥＲ２−３800では全特異結合の増大が２
−３倍であることを示している(図３)。しかも、ＨＥＲ
２−３800に対する置換曲線はＮＩＨ３Ｔ３neo／dhfrの
それに比較してより低い親和性の方向に移行している
(図３)。
【００５２】抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体の生産 ５匹の雌性Ｂalb／cマウスをＨＥＲ２遺伝子増幅ＮＩＨ
３Ｔ３細胞で２週間免疫した。最初４回はマウスあた
り約１０7細胞を注射した。ＰＢＳ(０.５ml)中の細胞を
第０、２、５および７週目に腹腔内投与した。第５、６
回の注射には全タンパク質濃度約７００μg／mlの、小
麦胚芽アグルチニンで部分精製したメンブラン製品を用
いた。各マウスに１００μlを第９および１３週目に腹
腔内投与した。最後の注射は融合の３日前に精製物質を
用いて静脈内投与で行った。様々な時点に得たマウス血
液を、全細胞リゼイトを用いる放射性免疫沈降法により
試験した。抗体力価が最高である３匹のマウスを殺し、
脾臓をミッシェル(Ｍishell)およびシイギ(Ｓhiigi)、
Ｓelected Ｍethods in Ｃellular Ｉmmunology. ダブ
リュー・エイチ・フリーマン・アンド・コーポレイショ
ン(Ｗ.Ｈ.Ｆreeman＆Ｃo.)、サン・フランシスコ(Ｓan
Ｆrancisco)、３５７〜３６３頁(１９８０)の方法に従
ってマウス骨髄腫細胞系Ｘ６３−Ａg８.６５３と融合さ
せた。ただし、細胞を密度約２×１０5細胞／ウエルで
９６ウエルのマイクロタータープレートで培養した。ま
たハイブリッド細胞をヒポキサンチン−アミノプテリン
−チミジン(ＨＡＴ)ではなくヒポキサンチン−アゾセリ
ンを用いて選択した。ハイブリドーマ上清をＥＬＩＳＡ
および放射性免疫沈降法によりＨＥＲ２タンパク質に特
異的な抗体の存在に関して試験した。
【００５３】ＥＬＩＳＡのためには、ＰＢＳ中３.５μg
／mlのＨＥＲ２タンパク質(小麦胚芽アグルチニンカラ
ムで精製)をイムロンＩＩマイクロタイタープレートに
４℃で一夜または室温で２時間吸着させた。次いでプレ
ートを、０.０５％Ｔween ２０含有りん酸緩衝化食塩水
(ＰＢＳ−ＴＷ２０)で洗浄し、結合していない抗原を除
去した。次いで、ウエルあたり２００μlのＰＢＳ−Ｔ
Ｗ２０中１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)２００μl
中、室温で１時間インキュベートして残存する結合部位
を遮断した。上記のごとくにしてプレートを洗浄し、ハ
イブリドーマ上清１００μlを各ウエルに加えて室温で
１時間インキュベートした。再度プレートを洗浄し、適
当に希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼと結合した
ヤギ抗−マウス免疫グロブリン約１００μlを各ウエル
に加えた。室温で１時間プレートをインキュベートした
後、上記同様に洗浄した。基質としてｏ−フェニレンジ
アミンを加え、室温で１５−２０分間インキュベートし
た後、２.５Ｍ Ｈ2ＳＯ4で反応を止めた。次いで４９２
nmにおける各ウエルの吸光度を測定した。
【００５４】放射性免疫沈降のために、第１に小麦胚芽
精製ＨＥＲ２タンパク質沈澱を以下の方法で自己りん酸
化した。２０mＭ Ｈepes、０.１％tritonおよび１０％
グリセリンバッファー(ＨＴＧ)中でそれぞれ、以下の終
濃度に希釈したキナーゼ溶液を調製した。０.１８mＣi
／ｍｌ γＰ32−ＡＴＰ(アマーシャム)、０.４mＭ Ｍg
Ｃl2、０.２mＭ ＭnＣl2、１０μＭ ＡＴＰ、総タンパ
ク濃度３５μg／mlの部分精製ＨＥＲ２タンパク質。反
応混合物を室温で３０分間インキュベーションした。次
いでキナーゼ反応混合物５０μlにハイブリドーマ上清
５０μlを加え、室温で１時間インキュベーションし
た。ヤギ抗マウスＩgＧプレコートプロテインＡセファ
ロースＣ１４Ｂ ５０μlをセファロース濃度８０mg／ml
で各試料に加え、室温で１時間インキュベーションし
た。得られた免疫複合体を遠心管中で、ＨＴＧバッファ
ーで２回、最後にＰＢＳ中０.２％デオキシコレート、
０.２％Ｔweeenで遠心し、遠心の合間に吸引することに
より洗浄した。還元用試料バッファーを各試料に加え、
試料を９５℃で２.５分間加熱し、遠心して不溶性物質
を除去し、還元された免疫複合体をＳＤＳ含有７.５％
ポリアクリルアミドゲルに負荷した。ゲルを定常電流３
０ampで展開し、終了後のゲルからオートラジオグラフィ
ーを得た。
【００５５】全ウエル上清の約５％がＥＬＩＳＡおよび
／または放射性免疫沈降反応においてＨＥＲ２タンパク
質と反応した。最初の５％(約１００)の内、幾つかのハ
イブリッドは低親和性抗体を産生するものであり、他は
不安定で抗体分泌が停止し、結果的に合計１０の高親和
性の安定なＨＥＲ２タンパク質特異抗体産生細胞系が得
られた。これらを制限希釈法[オイ(Ｏi,Ｖ.Ｔ.)および
ヘルツェンベルグ(Ｈerzenberg,Ｌ.Ａ.)、"Ｉmmunoglob
ulin Ｐroducing Ｈybrid Ｃell Ｌines"、３５１〜３
７２頁、ミッシェル(Ｍishell)およびシイギ(Ｓhiigi)
編、ダブリュー・エイチ・フリーマン・アンド・コーポ
レイション(Ｗ.Ｈ.Ｆreeman＆Ｃo.)、サン・フランシス
コ(Ｓan Ｆrancisco)、(１９８０)]でエキスパンドし、
クローニングした。クローン化ハイブリドーマ細胞を、
腹水腫を発現させるようにプリスタン（pristan)で初回
抗原刺激を受けたマウスに注射すると大量の特異的モノ
クローナル抗体が産生された。次いで腹水を採取しプロ
テインＡセファロースカラムを用いて精製した。
【００５６】抗体のスクリーニング 次いで、１０個のモノクローナル抗体を高親和性モノク
ローナル抗体抗−形質転換または抗−腫瘍細胞活性に関
して多くの分析法でスクリーニングした。モノクローナ
ル抗体を、乳がんから導かれ、増幅されたダウンレギュ
レーション遺伝子を含有し、ＨＥＲ２p１８５チロシン
キナーゼを過剰に産生するヒト腫瘍細胞系、ＳＫ ＢＲ
３に対する増殖阻害活性に基づいて選択した。最初のス
クリーニングにはハイブリドーマ細胞系の馴らし培地
(その中で細胞を数日間培養し、細胞が産生した抗体、
および細胞から分泌されるあらゆるものを含有する培
地)を用いた。ＳＫＢＲ３細胞を２０,０００細胞／３５
mm皿（dish)の割合で平板培養した。対照として、ハイ
ブリドーマ親細胞系(抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体以
外のあらゆるものを産生する)から得た馴らし培地、ま
たは抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体を加えた。６日後、
Ｃoulterカウンターを用いてＳＫＢＲ３細胞の全数を電
気的に計数した。細胞をＦ−１２、および１０％ウシ胎
児血清、グルタミン、およびペニシリンストレプトマイ
シンを補充したＤＭＥＭの１：１混合物中で増殖させ
た。プレートあたりの容量は２ml／３５mm皿であった。
３５mm皿あたり骨髄腫馴らし培地０.２mlを加えた。各
対照または抗ＨＥＲ２ ＭＡbを２回分析し、２回の計数
値の平均を求めた。
【００５７】調査の結果を図４に示す。モノクローナル
抗体４Ｄ５は著しく乳がん細胞系ＳＫＢＲ３の増殖を阻
害した。他の抗ＨＥＲ２抗体の増殖阻害活性は有意であ
るが低い（例、ＭＡb、３Ｅ８および３Ｈ４)。他の抗Ｈ
ＥＲ２抗体(記載せず)は増殖を阻害しなかった。ハイブ
リドーマ馴らし培地ではなく精製抗体を用いた繰り返し
実験で図４の結果を確認した。図５は無関係なモノクロ
ーナル(抗ＨＢＶ)およびモノクローナル抗体４Ｄ５(抗
ＨＥＲ２)の１０％ウシ胎児血清中におけるＳＫＢＲ３
細胞系の増殖に及ぼす影響を比較して示した用量応答曲
線である。
【００５８】ＨＥＲ２タンパク質のダウンレギュレーシ
ョン ＳＫＢＲ３細胞をメチオニン不含培地中、１００μＣi
35Ｓ−メチオニンで１２時間パルス標識した。無関係な
抗体(抗Ｂ型肝炎表面抗原)または抗ＨＥＲ２ＭＡb(４Ｄ
５)を５μg／mlで細胞に加えた。１１時間後、細胞を溶
解し、ＨＥＲ２ p１８５免疫沈降物とタンパク質を７.
５％アクリルアミドゲル、次いでオートラジオグラフィ
ーで分析した。ＳＫＢＲ３細胞由来の35Ｓ−メチオニン
標識ＨＥＲ２p１８５はＨＥＲ２タンパク質濃度がＭＡb
４Ｄ５によるダウンレギュレーションを受けたことを示
していた。
【００５９】乳がん細胞のモノクローナル抗体およびＴ
ＮＦ−αによる処理 ＳＫＢＲ３乳がん細胞を濃度４×１０4細胞／ウエルで
マイクロタイタープレートに接種し、２時間付着させ
た。次いで、細胞を種々の濃度、０.０５、０.５または
５.０μg／mlで抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体(ＭＡb)
４Ｄ５または無関係なアイソタイプ適合物(抗rＨuＩＦ
Ｎ−γ ＭＡb)で４時間処理した後、rＨuＴＮＦ−αを
１００、１,０００または１０,０００Ｕ／mlで加えた。
ここで、「無関係なアイソタイプ適合物」とは、上記抗
rＨuＩＦＮ−γ ＭＡbが、HER2モノクローナル抗体（MA
ｂ）４D5との関係で、同一のアイソタイプを共有するが
HER2タンパク質とは結合しない、対照抗体であることを
意味する。７２時間インキュベーションした後、細胞の
単一層をクリスタルバイオレット染色し、対照(未処理)
細胞と比較して相対生存率(ＲＰＶ)を求めた。各処理群
に６回の繰り返し実験を行った。結果を図６，７，８，
９に示す。これらの図はＨＥＲ２タンパク質を過剰に発
現する細胞を、タンパク質の細胞外ドメインに対する抗
体と一緒にインキュベーションすると、ＴＮＦ−αの細
胞毒性作用に対する感受性が誘導されることを示してい
る。乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−１７５に対する同等の処
理で同様の結果を得た(図１０)。ヒト胎児肺線維芽細胞
(ＷＩ−３８)のＭＡbによる処理では、予測されるよう
な増殖阻害もＴＮＦ−αに対する感受性の誘導も得られ
なかった。
【００６０】ＨＥＲ２ p１８５を過剰に発現するＮＩＨ
３Ｔ３細胞のモノクローナル抗体およびＴＮＦ−αに
よる処理 ＮＩＨ ３Ｔ３ ＨＥＲ２−３400細胞を上記ＳＫ−ＢＲ
３細胞に関する記載のごとく、種々の濃度の抗ＨＥＲ２
ＭＡbで処理した。ＭＡb ４Ｄ５に関する結果を図１１
に示す。ＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現する乳がん細
胞系以外の細胞の増殖はＨＥＲ２タンパク質に対する抗
体により阻害され、これらの抗体の存在下でＴＮＦ−α
に対する感受性が誘導されることを示唆する結果を得
た。
【００６１】ＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現するＮＩ
Ｈ ３Ｔ３細胞の抗ＨＥＲ２ ＩgＧ２Ａモノクローナル
抗体によるインビボにおける処理 ＨＥＲ２発現プラスミド(ＮＩＨ ３Ｔ３400)またはneo
−ＤＨＦＲベクターのいずれかで形質転換されたＮＩＨ
３Ｔ３細胞を０.１ｍｌりん酸緩衝化食塩水中１０6細
胞でnu／nu(無胸腺)マウスに皮下投与した。０、１およ
び５日目、さらに以後４日目毎に無関係な抗体、または
ＩgＧ２Ａサブクラスの抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体
のいずれかを用量１００μg(ＰＢＳ中０.１ml)を腹腔内
注射した。腫瘍の生成およびサイズを１カ月の処置期間
中、監視した。
【００６２】
【表２】
【００６３】表２は２Ｈ１１ ＭＡbがいくらかの抗腫瘍
活性を有すること(腫瘍細胞系ＳＫＢＲ３に対してスク
リーニングした場合、ＭＡb２Ｈ１１の増殖阻害特性は
ごく僅かである)、および実験期間中を通して３Ｅ８ Ｍ
Ａbが１００％の腫瘍増殖阻害活性を有することを示し
ている。本発明を、好ましいと考えられる態様について
記載したが、本発明はここに開示した態様に限定される
ものではない。むしろ、本発明は特許請求の範囲に記載
した発明の思想および範囲に包含される様々に修飾され
た、および同等(均等)の発明を網羅するよう意図してい
る。発明の範囲は、そのような修飾および均等な発明す
べてを最大限広く解釈した範囲である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１はＮＩＨ３Ｔ３細胞のＴＮＦ−α耐性を
示しており、種々の濃度のＨＥＲ２p１８５が見られ
る。
【図２】 図２はＮＩＨ３Ｔ３細胞のマクロファージ細
胞毒性分析の結果を示し、種々の濃度のＨＥＲ２p１８
５が見られる。
【図３】 図３は対照細胞系(ＮＩＨ ３Ｔ３ neo/dhfr)
およびＨＥＲ２ｐ１８５を過剰に発現する細胞系(ＨＥ
Ｒ２−３800)へのＴＮＦ−α結合レベルを示す図であ
る。
【図４】 図４は抗ーＨＥＲ２モノクローナル抗体によ
るＳＫ ＢＲ３細胞の増殖阻害を示す図である。
【図５】 図５は血清中でのＳＫ ＢＲ３細胞の増殖に
対する無関係なモノクローナル抗体(抗ＨＢＶ)の影響お
よびモノクローナル抗体４Ｄ５(抗-ＨＥＲ２)の影響を
比較して示した用量応答曲線である。
【図６】 図６はＴＮＦ−α濃度および抗ＨＥＲ２p１
８５モノクローナル抗体濃度の増加関数として表した、
ＳＫＢＲ３細胞の生存率を示す図である。
【図７】 図７はＴＮＦ−α濃度および抗ＨＥＲ２p１
８５モノクローナル抗体濃度の増加関数として表した、
ＳＫＢＲ３細胞の生存率を示す図である。
【図８】 図８はＴＮＦ−α濃度および抗ＨＥＲ２p１
８５モノクローナル抗体濃度の増加関数として表した、
ＳＫＢＲ３細胞の生存率を示す図である。
【図９】 図９は図６〜８の実験に対する対照であり、
無関係なモノクローナル抗体を使用した場合の結果を示
す図である。
【図１０】 図１０はＴＮＦ−α濃度および抗ＨＥＲ２
p１８５モノクローナル抗体濃度の増加関数として表し
たＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ細胞の生存率を示す図
である。
【図１１】 図１１はＴＮＦ−αおよび抗ＨＥＲ２p１
８５モノクローナル抗体濃度の増加関数として表した、
ＨＥＲ２p１８５を過剰に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞の
生存率を示す図である
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ ６０６ 31/70 ６０２ 31/70 ６０２ 31/71 31/71 33/24 33/24 38/00 Ｃ０７Ｋ 16/30 38/21 Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ０７Ｋ 16/30 Ｇ０１Ｎ 33/573 Ａ Ｃ１２Ｎ 5/10 33/574 Ｄ 15/02 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｐ 21/08 37/66 Ｇ // Ｇ０１Ｎ 33/573 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ 33/574 15/00 Ｃ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 エイチ・マイケル・シェパード アメリカ合衆国カリフォルニア94112、サ ン・フランシスコ、デラーノ・ストリート 35番 (72)発明者 アクセル・ウルリッチ ドイツ連邦共和国ラシュタット755、ヒン デンベルクストラッセ23番

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療有効量のＨＲＥ２タンパク質と結合
    する抗体および該抗体と細胞毒性因子、サイトカインま
    たは化学療法剤とを患者に投与するための指示書を含む
    キット。
  2. 【請求項２】 抗体が、腫瘍細胞を細胞毒性因子、サイ
    トカインまたは化学療法剤の細胞毒性作用に敏感にする
    ものである請求項１に記載のキット。
  3. 【請求項３】 指示書が、抗体とサイトカインとを患者
    に投与することに関するものである請求項１または２に
    記載のキット。
  4. 【請求項４】 サイトカインが、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−
    β、ＩＬ−１、ＩＬ−２またはＩＦＮ−γである請求項
    ３記載のキット。
  5. 【請求項５】 指示書が、抗体と化学療法剤とを患者に
    投与することに関するものである請求項１または２に記
    載のキット。
  6. 【請求項６】 化学療法剤が、５ＦＵ、ビンブラスチ
    ン、アクチノマイシンＤ、エトポシド、シスプラチン、
    メトトレキセートまたはドキソルビシンである請求項５
    記載のキット。
  7. 【請求項７】 指示書が、抗体と細胞毒性因子、サイト
    カインまたは化学療法剤を一緒にまたは別々に患者に投
    与することに関するものである請求項１〜６のいずれか
    に記載のキット。
  8. 【請求項８】 指示書が、細胞毒性因子、サイトカイン
    または化学療法剤を患者に投与する前に抗体を患者に投
    与することに関するものである請求項１〜７のいずれか
    に記載のキット。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004527493A (ja) * 2001-02-27 2004-09-09 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト シグナル変換阻害剤とエポチロン誘導体とを含有してなる組合せ剤
JP2007509156A (ja) * 2003-10-21 2007-04-12 セダーズ−シナイ メディカル センター 中枢神経系の癌を含む癌の処置のための系および方法

Families Citing this family (780)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054561A (en) * 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US7838216B1 (en) 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
US6861511B1 (en) * 1986-06-04 2005-03-01 Bayer Corporation Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US6750329B1 (en) * 1989-05-05 2004-06-15 Research Development Foundation Antibody delivery system for biological response modifiers
EP0474727B1 (en) * 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
EP0444181B2 (en) * 1989-08-04 2010-11-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft C-erbb-2 external domain: gp75
US7282345B1 (en) 1989-08-04 2007-10-16 Schering Ag C-erbB-2 external domain: GP75
US6884418B1 (en) * 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy
EP0494135B1 (en) * 1989-09-29 1996-04-10 Oncogene Science, Inc. Human "neu" related protein p100 and use of the same for detecting preneoplastic or neoplastic cells in a human
NZ237688A (en) * 1990-04-19 1993-01-27 Res Dev Foundation Antibody-cytotoxic immunoconjugate-containing compositions and cancer treatment
FR2666898A1 (fr) * 1990-09-18 1992-03-20 Toledano Jacques Dispositif et procede de dosage rapide de recepteurs membranaires ou de leurs ligands.
US5650150A (en) * 1990-11-09 1997-07-22 Gillies; Stephen D. Recombinant antibody cytokine fusion proteins
AU662311B2 (en) 1991-02-05 1995-08-31 Novartis Ag Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US5571894A (en) * 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
US7135456B1 (en) 1991-04-10 2006-11-14 Acorda Therapeutics, Inc. Glial mitogenic factors, their preparation and use
US7285531B1 (en) 1991-04-10 2007-10-23 Acorda Therapeutics, Inc. Method for prophylaxis or treatment of a nervous system, pathophysiological condition involving a glial growth factor sensitive cell by administration of a glial growth factor
US7319019B1 (en) 1991-04-10 2008-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Glial mitogenic factors lacking an N-terminal signal sequence
US7115554B1 (en) 1993-05-06 2006-10-03 Acorda Therapeutics, Inc. Methods of increasing myotube formation or survival or muscle cell mitogenesis differentiation or survival using neuregulin GGF III
US7094749B1 (en) 1991-04-10 2006-08-22 Acorda Therapeutics, Inc. Glial mitogenic factors, their preparation and use
US5530109A (en) * 1991-04-10 1996-06-25 Ludwig Institute For Cancer Research DNA encoding glial mitogenic factors
US5834229A (en) 1991-05-24 1998-11-10 Genentech, Inc. Nucleic acids vectors and host cells encoding and expressing heregulin 2-α
WO1994004679A1 (en) * 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) * 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
US5468634A (en) * 1991-06-24 1995-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Axl oncogene
US5939531A (en) * 1991-07-15 1999-08-17 Novartis Corp. Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
WO1993006217A1 (en) * 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
US5543143A (en) * 1992-03-06 1996-08-06 Corixa Corporation Method for activating macrophages/monocytes
US7037888B1 (en) 1992-04-03 2006-05-02 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for treating muscle diseases and disorders
US6599505B1 (en) * 1992-04-10 2003-07-29 Research Development Foundation Immunotoxins directed against CD33 related surface antigens
US7754211B2 (en) * 1992-04-10 2010-07-13 Research Development Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER-2/neu) related surface antigens
GB9217316D0 (en) * 1992-08-14 1992-09-30 Ludwig Inst Cancer Res Schwann cell mitogenic factor,its preparation and use
US6733752B1 (en) * 1994-03-30 2004-05-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Prevention of tumors with monoclonal antibodies against neu
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US20030108545A1 (en) * 1994-02-10 2003-06-12 Patricia Rockwell Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist
ATE228166T1 (de) 1994-05-02 2002-12-15 Bernd Groner Bifunktionelles protein, herstellung und verwendung
US6214388B1 (en) * 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5783404A (en) 1995-04-13 1998-07-21 Amgen Inc. Methods and compositions for determining HER-2/neu expression using monoclonal antibodies
EP0739984A1 (en) * 1995-04-26 1996-10-30 San Tumorforschungs-Gmbh Bivalent polypeptides containing at least two domains
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
EP0873363B1 (en) * 1995-06-14 2010-10-06 The Regents of The University of California High affinity human antibodies to tumor antigens
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
BR9609743A (pt) * 1995-07-27 1999-03-02 Genentech Inc Formulação reconstituída estável método para a preparação de uma formulação artigo manufaturado e uso da formação
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US5783186A (en) * 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US6080409A (en) 1995-12-28 2000-06-27 Dendreon Corporation Immunostimulatory method
US7371376B1 (en) * 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP1695986B1 (en) * 1996-10-18 2016-12-14 Genentech, Inc. Anti-erb B2 antibodies
DK1007082T3 (da) * 1997-01-15 2007-02-19 Phoenix Pharmacologics Inc Modificeret tumor nekrose faktor
AU743758B2 (en) 1997-04-07 2002-02-07 Genentech Inc. Anti-VEGF antibodies
EP0971959B1 (en) 1997-04-07 2005-12-28 Genentech, Inc. Humanized antibodies and methods for forming humanized antibodies
US7569674B2 (en) * 1998-05-04 2009-08-04 Innexus Biotechnology International Limited Autophilic antibodies
US20030103984A1 (en) * 1998-05-04 2003-06-05 Heinz Kohler Fusion proteins of biologically active peptides and antibodies
US20050033033A1 (en) * 1998-05-04 2005-02-10 Heinz Kohler Trans-membrane-antibody induced inhibition of apoptosis
US20040185039A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-23 Heinz Kohler Therapeutic applications of noncovalent dimerizing antibodies
ATE406441T1 (de) 1997-10-29 2008-09-15 Genentech Inc Verwendung des wnt-1 induzierten sekretierten polypeptids wisp-1
AU1126099A (en) 1997-10-29 1999-05-17 Genentech Inc. Polypeptides and nucleic acids encoding the same
ES2590912T3 (es) 1997-12-08 2016-11-24 Merck Patent Gmbh Proteínas de fusión heterodiméricas útiles para inmunoterapia dirigida y estimulación general del sistema inmunitario
ZA9811162B (en) * 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
US20010023241A1 (en) * 1998-02-04 2001-09-20 Sliwkowski Mark X. Use of heregulin as a growth factor
US20030105294A1 (en) * 1998-02-25 2003-06-05 Stephen Gillies Enhancing the circulating half life of antibody-based fusion proteins
US6417168B1 (en) * 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
EP1745799B1 (en) * 1998-03-04 2015-09-02 The Trustees of The University of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US20020192211A1 (en) * 1998-03-17 2002-12-19 Hudziak Robert M. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
DE69939374D1 (de) 1998-03-17 2008-10-02 Genentech Inc Zu vegf und bmp1 homologe polypeptide
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
EP1941905A1 (en) 1998-03-27 2008-07-09 Genentech, Inc. APO-2 Ligand-anti-her-2 antibody synergism
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
MXPA00010070A (es) * 1998-04-15 2004-03-10 Lexigen Pharm Corp Mejora de respuestas inmunes medidas de proteina de fusion anticuerpo-citoquina por co-administracion con inhibidor de angiogenesis.
US6706721B1 (en) * 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US20090208418A1 (en) * 2005-04-29 2009-08-20 Innexus Biotechnology Internaltional Ltd. Superantibody synthesis and use in detection, prevention and treatment of disease
US6489447B1 (en) † 1998-05-06 2002-12-03 Genentech, Inc. Protein purification
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US20040022788A1 (en) * 1998-05-19 2004-02-05 Moser Tammy L. Compositions and methods for promoting or inhibiting angiogenesis
US6620382B1 (en) * 1998-05-22 2003-09-16 Biopheresis Technologies, Llc. Method and compositions for treatment of cancers
US7037667B1 (en) 1998-06-01 2006-05-02 Agensys, Inc. Tumor antigen useful in diagnosis and therapy of prostate and colon cancer
EP1082341B1 (en) * 1998-06-01 2010-12-08 Agensys, Inc. Tumor antigen useful in diagnosis and therapy of prostate and colon cancer
PT1086138E (pt) 1998-06-12 2010-01-04 Genentech Inc Anticorpos monoclonais, anticorpos de reacção cruzada e método para produzir os mesmos
AU771224B2 (en) 1998-07-13 2004-03-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
US6818213B1 (en) * 1998-07-13 2004-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
US6406693B1 (en) * 1998-07-13 2002-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
IL140700A0 (en) * 1998-07-13 2002-02-10 Univ Texas Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
HU228180B1 (hu) * 1998-08-11 2013-01-28 Biogen Idec Inc Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára
NO983911D0 (no) * 1998-08-26 1998-08-26 Norsk Hydro As Alginatkapsler til bruk ved behandling av hjernesvulst
US20050084524A1 (en) * 1998-09-30 2005-04-21 Alza Corporation Method for potentiating activity of a chemotherapeutic drug
KR20010080007A (ko) * 1998-10-08 2001-08-22 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 변화 지연제
MXPA01004649A (es) * 1998-11-09 2002-05-06 Idec Pharma Corp Tratamiento con anticuerpo quimerico anti-cd20 para pacientes que reciben transplantes de medula osea o celulas madre de sangre periferica.
DK1616572T3 (da) * 1998-11-09 2010-12-06 Biogen Idec Inc Kimært anti-CD20-antistof, rituxan, til anvendelse i behandling af kronisk lymfatisk leukæmi
US6541214B1 (en) * 1998-11-13 2003-04-01 Oregon Heath Science University N-terminally truncated HER-2/neu protein as a cancer prognostic indicator
SI1135498T1 (sl) 1998-11-18 2008-06-30 Genentech Inc Variante protitelesa z višjo vezavno afiniteto vprimerjavi z izvirnimi protitelesi
EP1140173B2 (en) 1998-12-22 2013-04-03 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
US20030114366A1 (en) * 1999-01-11 2003-06-19 Francis J. Martin Microfabricated particles and method for treating solid tumors
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7393823B1 (en) 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
US7396810B1 (en) * 2000-08-14 2008-07-08 Oregon Health Sciences University Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors
US7625859B1 (en) * 2000-02-16 2009-12-01 Oregon Health & Science University HER-2 binding antagonists
ATE425749T1 (de) 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
PL365999A1 (en) * 1999-05-14 2005-01-24 Imclone Systems Incorporated Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
AU5003200A (en) 1999-05-14 2000-12-05 United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs, The Isolation and characterization of epidermal growth factor related protein
DE60040981D1 (de) * 1999-05-14 2009-01-15 Genentech Inc BEHANDLUNG MIT ANTI-ErbB2 ANTIKÖRPERN
MXPA01011845A (es) * 1999-05-19 2002-06-21 Lexigen Pharm Corp Expresion y exportacion de proteinas de interferon-alfa como proteinas de fusion fc.
DK2803367T3 (en) 1999-06-25 2018-04-16 Immunogen Inc Methods of treatment using anti-ERBB antibody-maytansinoid conjugates
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
ATE355079T1 (de) * 1999-06-25 2006-03-15 Genentech Inc Behandlung von prostata-krebs mit anti-erbb2 antikörpern
US20030086924A1 (en) * 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
ES2329437T3 (es) * 1999-06-25 2009-11-26 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-erbb2 humanizados y tratamiento con anticuerpos anti-erbb2.
US6949245B1 (en) * 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
GB9917012D0 (en) * 1999-07-20 1999-09-22 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising antitumor agents
US7067110B1 (en) 1999-07-21 2006-06-27 Emd Lexigen Research Center Corp. Fc fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
SK782002A3 (en) 1999-07-21 2003-08-05 Lexigen Pharm Corp FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
AU6620300A (en) 1999-08-03 2001-02-19 Ohio State University, The Polypeptides and polynucleotides for enhancing immune reactivity to her-2 protein
AU778611B2 (en) * 1999-08-09 2004-12-16 Merck Patent Gmbh Multiple cytokine-antibody complexes
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6927203B1 (en) * 1999-08-17 2005-08-09 Purdue Research Foundation Treatment of metastatic disease
US7192698B1 (en) * 1999-08-17 2007-03-20 Purdue Research Foundation EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer
US6627196B1 (en) 1999-08-27 2003-09-30 Genentech, Inc. Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US20030031670A1 (en) * 1999-11-08 2003-02-13 Jack R. Wands Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US6835370B2 (en) * 1999-11-08 2004-12-28 Rhode Island Hospital Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US20050123545A1 (en) * 1999-11-08 2005-06-09 Wands Jack R. Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US20050202538A1 (en) * 1999-11-12 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Fc-erythropoietin fusion protein with improved pharmacokinetics
CA2391080A1 (en) 1999-11-12 2001-05-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Erythropoietin forms with improved properties
EP1240337B1 (en) 1999-12-24 2006-08-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20040001827A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20050287153A1 (en) * 2002-06-28 2005-12-29 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20060228364A1 (en) * 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
IL150592A0 (en) 2000-01-25 2003-02-12 Genentech Inc Liv-1 related protein, polynucleotides encoding the same and use thereof for treatment of cancer
US7740841B1 (en) * 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
JP5179689B2 (ja) 2000-02-11 2013-04-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗体ベース融合タンパク質の循環系内半減期の増強
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6767541B2 (en) * 2000-03-20 2004-07-27 The Regents Of The University Of California HER-2/neu overexpression abrogates growth inhibitory pathways
US20030152572A1 (en) * 2000-04-06 2003-08-14 Yoshimi Homma Diagnostic and therapeutic agents for rheumatoid arthritis
CN101289511A (zh) * 2000-04-11 2008-10-22 杰南技术公司 多价抗体及其应用
WO2001078766A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Bio Life Science Forschungs Und Entwicklungsgesellschaft Mbh Vakzine gegen krebserkrankungen, die sich auf mimotope von auf tumorzellen exprimierte antigenen stützt
WO2001083781A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 14094, a novel human trypsin family member and uses thereof
US7306801B2 (en) * 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
EP1935431A3 (en) * 2000-05-15 2008-08-13 Health Research, Inc. Cancer treatments by using a combination of an antibody against her2 and interleukin-2
ES2331646T3 (es) 2000-05-19 2010-01-12 Genentech, Inc. Ensayo para la deteccion de genes para mejorar la probabilidad de una respuesta eficaz a una terapia contra el cancer basada en antagonistas de erbb.
EP2275549A1 (en) 2000-06-23 2011-01-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CA2648051A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
RU2272644C2 (ru) * 2000-06-29 2006-03-27 Мерк Патент Гмбх Усиление иммунной реакции, медиатором которой является слитый протеин антитело-цитокин, при помощи комбинированного лечения агентами, увеличивающими поглощение иммуноцитокина
TWI317285B (en) * 2000-07-28 2009-11-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co New use and kit for remedies for cancer
EP1307746B1 (en) 2000-08-08 2007-04-18 Cytyc Corporation Identification of viral agents in breast ducts and antiviral therapy therefore
WO2002011677A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Imclone Systems Incorporated Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
WO2002016598A2 (en) * 2000-08-22 2002-02-28 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein named 158p1h4 useful in the treatment and detection of bladder and other cancers
US7358353B2 (en) * 2000-08-22 2008-04-15 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein named 158P1D7 useful in the treatment and detection of bladder and other cancers
DE10043470B4 (de) * 2000-09-04 2006-01-19 Mpb Meltec Patent- Und Beteiligungsgesellschaft Mbh Verfahren zur Identifizierung von zellspezifischen Proteinen
US7101976B1 (en) 2000-09-12 2006-09-05 Purdue Research Foundation EphA2 monoclonal antibodies and methods of making and using same
US20030017491A1 (en) * 2000-09-14 2003-01-23 Zuo-Rong Shi Chromogenic in situ hybridization methods, kits, and compositions
US6892140B1 (en) * 2000-11-27 2005-05-10 Enteron, Inc. Immunogenic cancer peptides and uses thereof
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US7132510B2 (en) * 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
WO2002060469A1 (fr) * 2001-01-29 2002-08-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents anticancereux
US20030190314A1 (en) * 2001-01-30 2003-10-09 The Lauridsen Group Methods and compositions of treatment for modulating the immune system of animals
US20040077081A1 (en) * 2001-02-07 2004-04-22 Egbert Oosterwijk Hybridoma cell line g250 and its use for producing monoclonal antibodies
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
ZA200305980B (en) * 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
ES2394293T3 (es) * 2001-02-28 2013-01-30 Bio Life Science Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H. Vacuna contra cánceres que están asociados con el oncogén HER-2/neu
US20040191246A1 (en) 2003-02-26 2004-09-30 Connelly Patrick R. Process for in vivo treatment of specific biological targets in bodily fluid
PL206701B1 (pl) * 2001-03-07 2010-09-30 Merck Patent Gmbh Immunoglobulinowe białko fuzyjne, kodujący je kwas nukleinowy, replikujący wektor ekspresji zawierający taki kwas nukleinowy, eukariotyczna komórka gospodarza zawierająca taki wektor ekspresji oraz sposób zwiększania ekspresji takiego białka fuzyjnego
EP1401476A4 (en) 2001-03-14 2006-03-08 Genentech Inc IGF ANTAGONIST PEPTIDES
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
US6992174B2 (en) * 2001-03-30 2006-01-31 Emd Lexigen Research Center Corp. Reducing the immunogenicity of fusion proteins
WO2002081649A2 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania ErbB INTERFACE PEPTIDOMIMETICS AND METHODS OF USE THEREOF
KR100861466B1 (ko) 2001-04-24 2008-10-02 메르크 파텐트 게엠베하 항혈관형성제 및 ＴＮＦα를 이용한 병용 요법
DK1390389T3 (da) 2001-04-26 2009-04-20 Biogen Idec Inc Cripto-blokerende antistoffer og anvendelser deraf
WO2002087618A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
WO2002087619A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
AU2002308557A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-11 The Regents Of The University Of California Wnt and frizzled receptors as targets for immunotherapy in head and neck squamous cell carcinomas
US20030044409A1 (en) * 2001-05-01 2003-03-06 Carson Dennis A. Immunologic compositions and methods for studying and treating cancers expressing frizzled antigens
DE60239454D1 (de) * 2001-05-03 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Rekombinanter, tumorspezifischer antikörper und dessen verwendung
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
DK2163256T3 (en) * 2001-05-11 2015-12-07 Ludwig Inst For Cancer Res Ltd Specific binding proteins and use thereof
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
CZ200438A3 (cs) * 2001-06-13 2004-06-16 Genmab A/S Název neuveden
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
AU2002314495A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-02 Prochon Biotech Ltd. Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
DE60237282D1 (de) * 2001-06-28 2010-09-23 Domantis Ltd Doppelspezifischer ligand und dessen verwendung
JP2004535202A (ja) 2001-07-17 2004-11-25 リサーチ　ディベロップメント　ファンデーション アポトーシス促進性蛋白質を含む治療剤
US7951061B2 (en) * 2001-07-25 2011-05-31 Allan Foreman Devices for targeted delivery of thermotherapy, and methods related thereto
US7731648B2 (en) * 2001-07-25 2010-06-08 Aduro Biotech Magnetic nanoscale particle compositions, and therapeutic methods related thereto
WO2003009817A2 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
US6997863B2 (en) * 2001-07-25 2006-02-14 Triton Biosystems, Inc. Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
US7074175B2 (en) 2001-07-25 2006-07-11 Erik Schroeder Handy Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
US7662374B2 (en) * 2001-08-03 2010-02-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Monoclonal antibodies to activated erbB family members and methods of use thereof
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
EP1287831B1 (de) * 2001-09-03 2006-11-22 Bio Life Science Forschungs- und Entwicklungsges.m.b.H. Antigen-Mimotope und Vakzine gegen Krebserkrankungen
WO2003061559A2 (en) * 2001-10-12 2003-07-31 University Of Vermont And State Agricultural College Binding peptides specific for the extracellular domain of erbb2 and uses therefor
GB0126531D0 (en) * 2001-11-05 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Method
BR0214650A (pt) * 2001-12-04 2005-05-03 Merck Patent Gmbh Imunocitoquinas com seletividade modulada
US20050158296A1 (en) 2002-01-11 2005-07-21 Starr Christopher M. Use of p97 as an enzyme delivery system for the delivery of therapeutic lysosomal enzymes
WO2003061571A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Chiron Corporation Combination il-2/anti-herz antibody therapy for cancers characterized by overexpression of the her2 receptor protein
US6870034B2 (en) 2002-02-05 2005-03-22 Genentech, Inc. Protein purification
US7662925B2 (en) 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
AU2003222252A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 The General Hospital Corporation Use of signal transduction inhibitors and combination therapies for the prevention or treatment of cancer and angiogenesis related diseases
ES2429112T3 (es) * 2002-04-10 2013-11-13 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos anti-HER2
JP4319979B2 (ja) * 2002-04-26 2009-08-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド タンパク質の非アフィニティ精製
EP1519956B1 (en) * 2002-05-10 2011-09-21 Medimmune, Inc. Epha2 monoclonal antibodies and methods of use thereof
US20050152899A1 (en) * 2002-05-10 2005-07-14 Kinch Michael S. EphA2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof
WO2004014292A2 (en) * 2002-05-10 2004-02-19 Purdue Research Foundation EphA2 AGONISTIC MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
US20040229380A1 (en) * 2002-05-21 2004-11-18 Po-Ying Chan-Hui ErbB heterodimers as biomarkers
ATE483466T1 (de) 2002-05-23 2010-10-15 Univ Pennsylvania Fas peptid-mimetika und ihre verwendungszwecke
EP2179745A1 (en) * 2002-06-10 2010-04-28 Novartis AG Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
NZ537579A (en) 2002-06-10 2006-10-27 Vaccinex Inc C35 peptide epitopes and their analogs
WO2003104429A2 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Idec Pharmaceuticals Corporation Genes overexpressed by ovarian cancer and their use in developing novel therapeutics
WO2003105761A2 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Research Development Foundation Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof
US20040132097A1 (en) * 2002-06-19 2004-07-08 Bacus Sarah S. Method for predicting response to epidermal growth factor receptor-directed therapy
US9321832B2 (en) * 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
US7696320B2 (en) 2004-08-24 2010-04-13 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor
EP1517921B1 (en) * 2002-06-28 2006-06-07 Domantis Limited Dual specific ligands with increased serum half-life
AU2003280442B2 (en) * 2002-07-01 2009-02-05 Wilex Ag Co-administration of CG250 and IL-2 or IFN-alpha for treating cancer such as renal cell carcinomas
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
EP2269656B1 (en) * 2002-07-15 2014-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas Selected antibodies binding to aminophospholipids and their use in treatment, such as cancer
US7625563B2 (en) * 2002-07-15 2009-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
US7615223B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
US7622118B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
US7678386B2 (en) * 2002-07-15 2010-03-16 Board Of Regents The University Of Texas Liposomes coated with selected antibodies that bind to aminophospholipids
US7572448B2 (en) * 2002-07-15 2009-08-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
US7247303B2 (en) * 2002-07-15 2007-07-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected antibody CDRs for binding to aminophospholipids
PL214010B1 (pl) 2002-07-15 2013-06-28 Genentech Inc Rekombinowane humanizowane przeciwcialo 2C4 i zastosowanie tego przeciwciala
US7714109B2 (en) * 2002-07-15 2010-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combinations and kits for cancer treatment using selected antibodies to aminophospholipids
EP1382969A1 (en) 2002-07-17 2004-01-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Diagnosis and prevention of cancer cell invasion
USRE47770E1 (en) 2002-07-18 2019-12-17 Merus N.V. Recombinant production of mixtures of antibodies
DK2314629T4 (da) * 2002-07-18 2023-02-06 Merus Nv Rekombinant produktion af blandinger af antistoffer
US7435419B2 (en) 2002-07-19 2008-10-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia
CA2922031C (en) 2002-07-19 2020-12-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or eclampsia
ATE316246T1 (de) * 2002-07-22 2006-02-15 Ardana Bioscience Ltd Screening-verfahren und daraus erhaltene antitumormittel
US7794716B2 (en) 2002-07-25 2010-09-14 Glenveigh Pharmaceuticals, Llc Antibody composition and passive immunization against pregnancy-induced hypertension
ATE442589T1 (de) 2002-07-25 2009-09-15 Aclara Biosciences Inc Nachweis der rezeptoroligomerisierung
DK1388734T3 (da) * 2002-08-01 2004-05-03 Mtm Lab Ag Metode til opløsningsbaseret diagnose
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
AU2003243151A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-03 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled 251p5g2 useful in treatment and detection of cancer
US20080019992A1 (en) * 2002-09-02 2008-01-24 Christoph Zielinski Antigen mimotopes and vaccine against cancerous diseases
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
LT1543038T (lt) 2002-09-11 2017-07-10 Genentech, Inc. Baltymo gryninimas
AU2002951409A0 (en) * 2002-09-16 2002-09-26 North Western Adelaide Health Services Methods for regulating cancer
EP1553975B8 (en) 2002-09-27 2023-04-12 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
MXPA05003796A (es) 2002-10-10 2006-02-22 Merck Patent Gmbh Anticuerpos anti-erb-b biespecificos y su uso en terapia de tumor.
US20040147428A1 (en) * 2002-11-15 2004-07-29 Pluenneke John D. Methods of treatment using an inhibitor of epidermal growth factor receptor
TWI229650B (en) * 2002-11-19 2005-03-21 Sharp Kk Substrate accommodating tray
JP2006516117A (ja) * 2002-11-21 2006-06-22 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いた非悪性疾病または疾患の治療
MXPA05006384A (es) * 2002-12-17 2005-08-29 Merck Patent Gmbh Anticuerpo humanizado (h14.18) del anticuerpo 14.18 de raton enlazado a gd2 y su fusion con il-2.
AU2003290330A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
US20040156846A1 (en) * 2003-02-06 2004-08-12 Triton Biosystems, Inc. Therapy via targeted delivery of nanoscale particles using L6 antibodies
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
EA010055B1 (ru) * 2003-03-19 2008-06-30 Байоджен Айдек Ма Инк. ВЫДЕЛЕННАЯ НУКЛЕИНОВАЯ КИСЛОТА, КОДИРУЮЩАЯ ПОЛИПЕПТИД Sp35, ПОЛИПЕПТИД Sp35 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПОЛИПЕПТИДА
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
CA2521106A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Monogram Biosciences, Inc. Intracellular complexes as biomarkers
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
US20050059592A1 (en) * 2003-04-11 2005-03-17 Kiener Peter A. EphA2 and hyperproliferative cell disorders
JP2006523240A (ja) * 2003-04-11 2006-10-12 メディミューン，インコーポレーテッド ＥｐｈＡ２、低増殖性細胞障害ならびに上皮および内皮の再構成
RU2379303C2 (ru) 2003-04-24 2010-01-20 Инсайт Корпорейшн Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз
ES2527871T3 (es) 2003-05-01 2015-02-02 Imclone Llc Anticuerpos completamente humanos dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina humana
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
AU2004265226A1 (en) * 2003-05-16 2005-02-24 Receptor Biologix, Inc. Intron fusion proteins, and methods of identifying and using same
AU2004242614B2 (en) 2003-05-30 2011-09-22 Merus N.V. Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
AU2004264839B2 (en) * 2003-06-13 2009-06-04 Becton, Dickinson And Company Improved intra-dermal delivery of biologically active agents
CN102675462A (zh) 2003-06-27 2012-09-19 艾默根佛蒙特有限公司 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
WO2005003156A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-13 Affibody Ab Polypeptides having binding affinity for her2
US7402398B2 (en) 2003-07-17 2008-07-22 Monogram Biosciences, Inc. Measuring receptor homodimerization
AU2004265253B2 (en) 2003-07-28 2011-09-01 Genentech, Inc. Reducing protein A leaching during protein A affinity chromatography
WO2005011590A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 A & G Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for restoring sensitivity to treatment with her2 antagonists
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
KR20060069825A (ko) * 2003-08-01 2006-06-22 제넨테크, 인크. 제한된 다양성을 갖는 항체 ｃｄｒ 폴리펩티드 서열
BRPI0413471A (pt) * 2003-08-11 2006-10-17 Monogram Biosciences Inc métodos para detectar um ou mais complexos de proteìnas e para detectar um complexo em uma amostra biológica
US20050069521A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-31 Emd Lexigen Research Center Corp. Enhancing the circulating half-life of interleukin-2 proteins
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US8101720B2 (en) 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
DK1725249T3 (en) 2003-11-06 2014-03-17 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands.
US20050208058A1 (en) * 2003-11-21 2005-09-22 Doxsey Stephen J Compositions and methods for modulating cell division
NZ547591A (en) * 2003-12-04 2009-11-27 Vaccinex Inc Methods of killing tumor cells by targeting internal antigens exposed on apoptotic tumor cells
US20080038369A1 (en) * 2003-12-11 2008-02-14 Clark Ross G Methods And Compositions For The Treatment Of Prolactin-Receptor Related Disorders
AU2004309050B2 (en) 2003-12-30 2010-10-14 Merck Patent Gmbh IL-7 fusion proteins
BRPI0417916A (pt) * 2003-12-31 2007-04-10 Merck Patent Gmbh proteìna de fusão de fc-eritropoietina com farmacocinética melhorada
WO2005065418A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of targeting peptides for diagnosis and therapy
ES2646560T3 (es) 2004-01-20 2017-12-14 Merus N.V. Mezclas de proteínas de unión
PT1706428E (pt) 2004-01-22 2009-12-29 Merck Patent Gmbh Anticorpos anticancerígenos com fixação de complemento reduzida
CA2554729A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-11 University Of Southern California Polymer-bound antibody cancer therapeutic agent
EP2168986A3 (en) 2004-02-19 2010-07-28 Genentech, Inc. CDR-repaired antibodies
US7767792B2 (en) * 2004-02-20 2010-08-03 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Antibodies to EGF receptor epitope peptides
ES2387809T3 (es) * 2004-03-19 2012-10-02 Imclone Llc Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
JP4969440B2 (ja) * 2004-04-08 2012-07-04 デビッド， ビー． エイガス， 疼痛治療のためのＥｒｂＢアンタゴニスト
JP2008508858A (ja) * 2004-05-13 2008-03-27 イムクローン システムズ インコーポレイティド マクロファージ−刺激タンパク質受容体（ｒｏｎ）の阻害
AU2005245896A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Receptor Biologix, Inc. Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
WO2005118858A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Multigene predictors of response to chemotherapy
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
WO2006009694A2 (en) * 2004-06-14 2006-01-26 Imclone Sysetms Incorporated Crystal of egfr extracellular domain and cetuximab fab fragment and uses thereof
WO2006002082A2 (en) 2004-06-16 2006-01-05 Jack Arbiser Carbazole formulations for the treatment of psoriasis and angiogenesis
GT200500155A (es) * 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
JP2008503217A (ja) 2004-06-18 2008-02-07 アンブレツクス・インコーポレイテツド 新規抗原結合ポリペプチド及びそれらの使用
KR101239542B1 (ko) 2004-06-24 2013-03-07 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 탈수초화를 수반하는 병의 치료
US7670595B2 (en) * 2004-06-28 2010-03-02 Merck Patent Gmbh Fc-interferon-beta fusion proteins
SI2471813T1 (sl) 2004-07-15 2015-03-31 Xencor, Inc. Optimirane Fc variante
US20060147456A1 (en) * 2004-07-20 2006-07-06 Serge Lebecque Induction of apoptosis in toll-like receptor expressing tumor cells
KR20150140417A (ko) 2004-07-22 2015-12-15 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
US20060018829A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Smith Henry J Cellular receptors utilized as carrier agents for pharmaceutical compounds used in tumor imaging and cancer treatment
CA2574828C (en) 2004-07-23 2018-11-13 Genentech, Inc. Crystallization of antibodies or fragments thereof
AU2005277641A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Medimmune, Llc Eph receptor Fc variants with enhanced antibody dependent cell-mediated cytotoxicity activity
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
DE602005024850D1 (de) 2004-09-24 2010-12-30 Beth Israel Hospital Verfahren zur diagnose und behandlung von schwangerschaftsskomplikationen
BRPI0516577A (pt) * 2004-10-05 2008-09-16 Genentech Inc agentes terapêuticos com toxicidade diminuìda
CA2583230A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Oregon Health And Science University Compositions and methods for treating disease
WO2006041959A2 (en) * 2004-10-06 2006-04-20 Wellstat Biologics Corporation Detection of elevated levels of her-2/neu protein on circulating cancer cells and treatment
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US7939267B2 (en) * 2004-11-04 2011-05-10 Laboratory Corporation Of America Holdings Detection of activation of endothelial cells as surrogate marker for angiogenesis
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
EP1817336B1 (en) 2004-11-12 2019-01-09 Seattle Genetics, Inc. Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the n terminus
CA2587617C (en) 2004-11-12 2011-02-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
CA2587676A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Institut Gustave Roussy Improved treatment of cancer by double-stranded rna
ZA200704796B (en) * 2004-12-07 2008-11-26 Genentech Inc Selecting patients for therapy with a HER inhibitor
EP1819728B1 (en) * 2004-12-09 2010-04-21 MERCK PATENT GmbH Il-7 variants with reduced immunogenicity
EP3072522B1 (en) 2005-01-06 2019-04-24 Novo Nordisk A/S Anti-kir combination treatments and methods
PL1846030T3 (pl) 2005-01-21 2019-05-31 Genentech Inc Ustalone dawkowanie przeciwciał her
CA2595904A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Research Development Foundation Blys fusion proteins for targeting blys receptor and methods for treatment of b-cell proliferative disorders
JP5328155B2 (ja) 2005-02-02 2013-10-30 マクロジェニックス ウエスト， インコーポレイテッド Ａｄａｍ−９モジュレータ
PL1848414T3 (pl) * 2005-02-03 2011-10-31 Wyeth Llc Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib
MX2007009566A (es) * 2005-02-09 2009-02-16 Genentech Inc Inhibicion de la difusion de la her2 con antagonistas de la metaloproteasa de matriz.
GB0503546D0 (en) * 2005-02-21 2005-03-30 Hellenic Pasteur Inst Antibody
UA95902C2 (ru) 2005-02-23 2011-09-26 Дженентек, Инк. Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов
WO2006096861A2 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs)
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
MX2007013200A (es) * 2005-04-22 2008-03-24 Johnson & Johnson Composicion de inmunoliposoma para el direccionamiento hacia un receptor de la celula her2.
EP1888649A2 (en) * 2005-05-09 2008-02-20 GlycArt Biotechnology AG Antigen binding molecules having modified fc regions and altered binding to fc receptors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
US20090170769A1 (en) * 2005-05-13 2009-07-02 Pei Jin Cell surface receptor isoforms and methods of identifying and using the same
GB0510790D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
CA2612394C (en) 2005-06-15 2017-02-21 The Ohio State University Research Foundation Her-2 peptides
JP2009501141A (ja) 2005-06-17 2009-01-15 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 転移性骨癌の治療のための受容体アンタゴニスト
US8343928B2 (en) 2005-07-07 2013-01-01 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain replacements at the C-terminus
WO2007008547A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) * 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
CN101370525B (zh) 2005-08-19 2013-09-18 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
EP2500356A3 (en) 2005-08-19 2012-10-24 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20080267876A1 (en) * 2005-09-20 2008-10-30 Yissum Research Development Company Nanoparticles for Targeted Delivery of Active Agent
US20070104689A1 (en) * 2005-09-27 2007-05-10 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for treating tumors presenting survivin antigens
AU2006299429B2 (en) 2005-10-03 2012-02-23 Xencor, Inc. Fc variants with optimized Fc receptor binding properties
PE20070763A1 (es) * 2005-11-04 2007-08-08 Wyeth Corp COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272
WO2007056441A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
EP1951906B1 (en) 2005-11-10 2010-12-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Moesin, caveolin 1 and yes associated protein 1 as predictive markers of response to dasatinib in breast cancers
EP1973951A2 (en) * 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
NZ598421A (en) 2005-12-02 2013-11-29 Biogen Idec Inc Treatment of Conditions Involving Demyelination
EP1957540B1 (en) * 2005-12-02 2012-06-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides and uses thereof
EP1966238B1 (en) 2005-12-30 2012-04-25 Merck Patent GmbH Interleukin-12p40 variants with improved stability
PT1966245E (pt) * 2005-12-30 2011-08-31 Merck Patent Gmbh Anticorpos anti-cd19 com imunogenicidade reduzida
CN101365486B (zh) 2006-01-04 2012-10-31 默克专利有限公司 使用抗egfr和抗her2抗体的联合治疗
JP5198289B2 (ja) 2006-02-03 2013-05-15 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 前立腺癌の治療用アジュバントとしてのｉｇｆ−ｉｒアンタゴニスト
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
CA2650730A1 (en) 2006-04-27 2007-11-08 Pikamab, Inc. Methods and compositions for antibody therapy
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
TWI429658B (zh) 2006-06-07 2014-03-11 Bioalliance Cv 辨認癌症細胞上表現的ｃｄ４３與ｃｅａ之含碳水化合物抗原決定區的抗體及其使用方法
US20080305111A1 (en) * 2006-06-22 2008-12-11 Vaccinex, Inc. Anti-C35 antibodies for treating cancer
JP5385135B2 (ja) 2006-07-03 2014-01-08 チャールズ デイビッド アデア， 細胞接着分子の発現を調節するための組成物
PT2511301T (pt) 2006-08-04 2018-03-08 Medimmune Ltd Anticorpos humanos para erbb2
AR062419A1 (es) 2006-08-21 2008-11-05 Hoffmann La Roche Terapia tumoral con un anticuerpo anti- vegf
WO2008039874A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Cedars-Sinai Medical Center Cancer stem cell antigen vaccines and methods
WO2008039969A2 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Cedars-Sinai Medical Center Cancer vaccines and vaccination methods
WO2008044782A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Combination drug
CL2007003411A1 (es) * 2006-11-28 2008-07-04 Centelion Proteina fusion que consiste en una region fc de una inmunoglobulina con un fragmento o dominio soluble de un receptor para fgf; polinucleotido que la codifica y vector y celula que lo comprenden; composicion farmaceutica que comprende la proteina fu
ES2582656T3 (es) 2006-12-19 2016-09-14 Genentech, Inc. Antagonistas específicos del VEGF para terapia adyuvante y neoadyuvante, y el tratamiento de tumores en fase temprana
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
ES2609094T3 (es) 2007-01-25 2017-04-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uso de anticuerpos anti-EGFR en el tratamiento de enfermedades mediadas por un EGFR mutante
NZ578824A (en) 2007-03-02 2012-03-30 Genentech Inc Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
ES2407957T3 (es) 2007-03-09 2013-06-17 Geron Corporation Tratamiento de carcinomas con una combinación de inhibidores de la vía EGF y de la telomerasa
EP1970384A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
CN101688229B (zh) 2007-03-15 2013-06-12 路德维格癌症研究所 包含egfr抗体和src抑制剂的组合物及其在制备用于治疗哺乳动物癌症的药物中的用途
US20080260738A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Moore Margaret D Single chain fc, methods of making and methods of treatment
JP2010525326A (ja) * 2007-04-19 2010-07-22 ウェルスタット バイオロジックス コーポレイション 分離されていない循環癌細胞由来のＨｅｒ−２／ｎｅｕタンパク質の上昇したレベルの検出および治療
US20090252729A1 (en) * 2007-05-14 2009-10-08 Farrington Graham K Single-chain Fc (scFc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto
WO2008145351A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoglobulin purification
CA2683801A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
EP2592156B1 (en) * 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
WO2008154927A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Genmab A/S Novel methods for treating egfr-associated tumors
WO2009012256A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Genentech, Inc. Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CL2008002085A1 (es) 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; polinucleotido codificacnte, vector, celula huesped; metodo de fabricacion; inmunoconjugado; composicion farmaceutica; uso para tratar cancer; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, oinhibir crecimiento de celulas quqe expresa cd79b; ensayo in vitro para detectar celulas b
US9283276B2 (en) 2007-08-14 2016-03-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Monoclonal antibody 175 targeting the EGF receptor and derivatives and uses thereof
CA3128656A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 The Regents Of The University Of California Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
EP2192919A1 (en) * 2007-08-24 2010-06-09 University Health Network Methods of inhibiting tumor growth using beta 5 integrin antagonists
MX349306B (es) 2007-09-21 2017-07-19 Univ California Interferón de objetivo demuestra actividades potentes apoptóticas y antitumorales.
CA2715080C (en) 2007-09-28 2021-09-28 Intrexon Corporation Therapeutic gene-switch constructs and bioreactors for the expression of biotherapeutic molecules, and uses thereof
US20100297121A1 (en) * 2007-10-11 2010-11-25 Biogen Idec Ma Inc. Methods for Treating Pressure Induced Optic Neuropathy, Preventing Neuronal Degeneration and Promoting Neuronal Cell Survival Via Administration of LINGO-1 Antagonists and TrkB Agonists
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
PL2840090T3 (pl) 2007-10-30 2018-07-31 Genentech, Inc. Oczyszczanie przeciwciał za pomocą chromatografii kationowymiennej
WO2009061910A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Genetech, Inc. Anti-factor b antibodies and their uses
US20110123553A1 (en) * 2007-11-08 2011-05-26 Biogen Idec Ma Inc. Use of LINGO-4 Antagonists in the Treatment of Conditions Involving Demyelination
UY31478A1 (es) * 2007-11-21 2009-07-17 Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo
US8357277B2 (en) * 2007-11-27 2013-01-22 Laboratory Corp. of America Holdings Enhanced method for detecting and/or quantifying an analyte in a sample
AU2008338313B2 (en) 2007-12-18 2014-01-16 Bioalliance C.V. Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on CD-43 and CEA expressed on cancer cells and methods using same
WO2009086197A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Monogram Biosciences, Inc. Her-2 diagnostic methods
EP2237792B1 (en) 2007-12-26 2017-05-24 Vaccinex, Inc. Anti-c35 antibody combination therapies and methods
CA3086659A1 (en) 2007-12-26 2009-07-09 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
US20110189206A1 (en) 2008-01-03 2011-08-04 Barbas Iii Carlos F Antibody Targeting Through a Modular Recognition Domain
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
EP2244729B1 (en) 2008-01-18 2016-11-02 MedImmune, LLC Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
PL2247620T3 (pl) 2008-01-31 2017-08-31 Genentech, Inc. Przeciwciała anty-CD79B i immunokoniugaty i sposoby stosowania
WO2009114110A1 (en) * 2008-03-08 2009-09-17 Immungene, Inc. Engineered fusion molecules immunotherapy in cancer and inflammatory diseases
TWI675668B (zh) 2008-03-18 2019-11-01 美商建南德克公司 抗ｈｅｒ２抗體-藥物結合物及化療劑之組合及使用方法
ES2647927T3 (es) 2008-03-18 2017-12-27 Seattle Genetics, Inc. Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina
SG190572A1 (en) 2008-04-29 2013-06-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
ES2342646B1 (es) 2008-06-02 2011-04-26 Institut De Recerca Hospital Universitari Vall Hebron Metodo de diagnostico de canceres que expresan el receptor her-2 o sus variantes truncadas.
KR20110016959A (ko) 2008-06-03 2011-02-18 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
AR072001A1 (es) 2008-06-03 2010-07-28 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
CN102641270A (zh) 2008-06-17 2012-08-22 惠氏有限责任公司 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合
CA3020290A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc Stable and soluble antibodies inhibiting vegf
BRPI0914319B8 (pt) 2008-06-25 2021-05-25 Esbatech Alcon Biomed Res Unit imunoligante que se liga especificamente ao tnf alfa humano e composição
RU2011104348A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение
NZ590605A (en) 2008-07-09 2012-11-30 Biogen Idec Inc Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
CN102202667A (zh) 2008-08-04 2011-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
PL2328923T3 (pl) 2008-09-02 2016-06-30 Cedars Sinai Medical Center Epitopy CD133
AR073829A1 (es) 2008-10-14 2010-12-01 Genentech Inc Variantes de inmunoglobulinas y sus usos.
US8734795B2 (en) * 2008-10-31 2014-05-27 Biogen Idec Ma Inc. Light targeting molecules and uses thereof
EP2361085B9 (en) 2008-11-22 2019-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of anti-vegf antibody in combination with chemotherapy for treating breast cancer
US20120295259A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods for Determining the Likelihood of Survival and for Predicting Likelihood of Metastasis in Cancer Patients
SG177252A1 (en) 2008-12-01 2012-03-29 Lab Corp America Holdings METHODS AND ASSAYS FOR MEASURING p95 AND/OR p95 IN A SAMPLE AND ANTIBODIES SPECIFIC FOR p95
WO2010065437A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Research Development Foundation Modulation of olfml-3 mediated angiogenesis
AU2009322236B2 (en) * 2008-12-04 2013-11-07 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US8775090B2 (en) 2008-12-12 2014-07-08 Medimmune, Llc Crystals and structure of a human IgG Fc variant with enhanced FcRn binding
WO2010075420A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
JP5851842B2 (ja) 2009-01-12 2016-02-03 サイトムエックス セラピューティクス, インク.CytomX Therapeutics, Inc. 改変した抗体組成物、それを作製および使用する方法
EP2387711B1 (en) 2009-01-15 2015-04-22 Laboratory Corporation of America Holdings Methods of determining patient response by measurement of her-3
US20100234283A1 (en) 2009-02-04 2010-09-16 The Ohio State University Research Foundation Immunogenic epitopes, peptidomimetics, and anti-peptide antibodies, and methods of their use
AU2010215761B2 (en) * 2009-02-23 2017-04-06 Cytomx Therapeutics, Inc Proproteins and methods of use thereof
PE20160651A1 (es) 2009-03-05 2016-07-24 Abbvie Inc Proteinas de union a il-17
MA33198B1 (fr) * 2009-03-20 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-her di-spécifiques
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
KR20110124369A (ko) * 2009-04-07 2011-11-16 로슈 글리카트 아게 이중특이적 항­ｅｒｂｂ­3／항­ｃ­ｍｅｔ 항체
KR20110124368A (ko) 2009-04-07 2011-11-16 로슈 글리카트 아게 이중특이적 항―ｅｒｂｂ―２／항―ｃ―ｍｅｔ 항체
KR20120030383A (ko) * 2009-04-22 2012-03-28 메르크 파텐트 게엠베하 변형된 ＦｃＲｎ 결합 자리를 갖는 항체 융합 단백질
PL2427485T3 (pl) 2009-05-07 2017-10-31 Immunocellular Therapeutics Ltd Epitopy CD133
JP5705836B2 (ja) 2009-05-29 2015-04-22 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｈｅｒ２を発現する胃癌患者のｈｅｒ２シグナル伝達のためのモジュレーター
JP5918129B2 (ja) 2009-06-22 2016-05-18 メディミューン，エルエルシー 部位特異的共役のための操作されたＦｃ領域
WO2011003780A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-specific digoxigenin binding antibodies
KR20120106935A (ko) 2009-07-13 2012-09-27 제넨테크, 인크. 암의 치료를 위한 진단 방법 및 조성물
TW201106972A (en) 2009-07-27 2011-03-01 Genentech Inc Combination treatments
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
SG178419A1 (en) 2009-08-15 2012-04-27 Genentech Inc Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer
IN2012DN02737A (ja) 2009-09-01 2015-09-11 Abbott Lab
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102597776A (zh) 2009-09-11 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌剂的可能性升高的患者的方法
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2478114B1 (en) 2009-09-17 2014-12-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic methods for lung cancer
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
PT2483305T (pt) 2009-10-01 2016-11-04 Hoffmann La Roche Filtração final de imunoglobulina em várias etapas
AU2010303415B2 (en) 2009-10-07 2015-02-19 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
WO2011047262A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US8771693B2 (en) 2009-10-27 2014-07-08 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US20110165648A1 (en) 2009-11-04 2011-07-07 Menno Van Lookeren Campagne Co-crystal structure of factor D and anti-factor D antibody
US10584181B2 (en) 2009-12-04 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels
TW201129380A (en) 2009-12-04 2011-09-01 Genentech Inc Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1
DK2330131T3 (da) 2009-12-07 2015-01-05 Fundació Privada Inst D Investigació Oncol Gica De Vall Hebron Antistoffer mod HER2-trunkeret variant CTF-611
TWI623323B (zh) 2009-12-21 2018-05-11 建南德克公司 抗體調配物
WO2011079185A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Genentech, Inc. Anti-bv8 antibodies and uses thereof
US20110189178A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Xencor, Inc. Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
MX2012008958A (es) 2010-02-18 2012-08-23 Genentech Inc Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer.
EP3064509A3 (en) 2010-02-23 2016-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer
NZ724971A (en) 2010-02-24 2019-06-28 Immunogen Inc Folate receptor 1 antibodies and immunoconjugates and uses thereof
JP2013528357A (ja) 2010-03-29 2013-07-11 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
LT2571532T (lt) 2010-05-14 2017-08-10 Abbvie Inc. Il-1 surišantys baltymai
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
JP6082344B2 (ja) 2010-05-27 2017-02-15 ゲンマブ エー／エス Ｈｅｒ２エピトープに対するモノクローナル抗体
CN103154035B (zh) 2010-05-27 2017-05-10 根马布股份公司 针对her2的单克隆抗体
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
WO2011156328A1 (en) 2010-06-08 2011-12-15 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
WO2012006500A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012006552A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Exelixis, Inc. Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2803792A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
WO2012009705A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Zyngenia, Inc. Ang-2 binding complexes and uses thereof
CA2805709A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
MX2013000667A (es) 2010-07-19 2013-02-27 Hoffmann La Roche Metodo para identificar pacientes con probabilidad incrementada de responder a una terapia anticancer.
JP2013538191A (ja) 2010-07-23 2013-10-10 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 病的血管新生および腫瘍細胞侵襲性の阻害のための治療法としてならびに分子イメージングおよび標的化送達のための抗ＤＥｓｕｐＲ阻害剤
US8637641B2 (en) 2010-07-29 2014-01-28 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
AR082461A1 (es) 2010-08-03 2012-12-12 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012024659A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Antibody-based constructs directed against tyrosine kinase receptors
KR20130139884A (ko) 2010-08-26 2013-12-23 애브비 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
WO2012032043A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Areva Med Llc 212 pb imaging
AR083495A1 (es) 2010-10-22 2013-02-27 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Anticuerpos estables y solubles
CA2817583A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble fgfr1 fusion proteins
EP2643353A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Novartis AG Multispecific molecules
EP2656063B1 (en) 2010-12-21 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Chromatography equipment characterization
CA2821976A1 (en) 2010-12-21 2012-09-13 Abbvie Inc. Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use
MX357821B (es) 2010-12-21 2018-07-25 Hoffmann La Roche Preparación de anticuerpo enriquecida con isoforma y método para obtenerla.
WO2012085111A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012093068A1 (en) 2011-01-03 2012-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical composition of a complex of an anti-dig antibody and digoxigenin that is conjugated to a peptide
WO2012122512A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Hco Antibody, Inc. Recombinant production of mixtures of single chain antibodies
ES2692268T3 (es) 2011-03-29 2018-12-03 Roche Glycart Ag Variantes de Fc de anticuerpo
KR20230013283A (ko) 2011-04-01 2023-01-26 이뮤노젠 아이엔씨 Folr1 암 치료의 효능을 증가시키기 위한 방법
JP2014514314A (ja) 2011-04-20 2014-06-19 ゲンマブ エー／エス Ｈｅｒ２およびｃｄ３に対する二重特異性抗体
WO2012149334A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
US20140178398A1 (en) 2011-05-03 2014-06-26 Genentech, Inc Vascular disruption agents and uses thereof
CN106432506A (zh) 2011-05-24 2017-02-22 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
HUE029855T2 (en) 2011-07-05 2017-04-28 Bioasis Technologies Inc p97 antibody conjugates
WO2019071023A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Yale University COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAKING POLYPEPTIDES CONTAINING SELENOCYSTEINE
US9464288B2 (en) 2011-07-11 2016-10-11 Yale University Compositions and methods for making selenocysteine containing polypeptides
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AU2012294814A1 (en) 2011-08-05 2014-02-27 Research Development Foundation Improved methods and compositions for modulation of Olfml3 mediated angiogenesis
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
PT2739649T (pt) 2011-08-05 2018-01-03 Bioasis Technologies Inc Fragmentos de p97 com atividade de transferência
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
CN103890008A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 在顽固性肿瘤中抑制血管发生
EP3611187A1 (en) 2011-10-10 2020-02-19 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
LT2766040T (lt) 2011-10-14 2019-08-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pertuzumabas, trastuzumabas, docetakselis ir karboplatina, skirti ankstyvos stadijos krūties vėžiui gydyti
TW201323440A (zh) 2011-10-24 2013-06-16 Abbvie Inc 抗骨硬化素（ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ）之免疫結合物
US9327023B2 (en) 2011-10-25 2016-05-03 The Regents Of The University Of Michigan HER2 targeting agent treatment in non-HER2-amplified cancers having HER2 expressing cancer stem cells
WO2013059885A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Cephalon Australia Pty Ltd Polypeptide constructs and uses thereof
EP2788377B1 (en) 2011-11-09 2019-01-23 The UAB Research Foundation Her3 antibodies and uses thereof
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
SG11201402737SA (en) 2011-12-05 2014-06-27 Hoffmann La Roche Blood plasma biomarkers for bevacizumab combination therapies for treatment of breast cancer
WO2013083810A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Identification of non-responders to her2 inhibitors
CA2861610A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17
EA201400996A1 (ru) 2012-03-13 2015-03-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Комбинированная терапия для лечения рака яичника
EP2638916A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Covagen AG Novel binding molecules with antitumoral activity
CN104220457A (zh) 2012-03-27 2014-12-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 涉及her3抑制剂的诊断和治疗
CN114163530A (zh) 2012-04-20 2022-03-11 美勒斯公司 用于产生免疫球蛋白样分子的方法和手段
ES2431914B2 (es) * 2012-04-27 2014-07-24 Universidad De Cádiz Anticuerpo monoclonal humano ANTI-HER2
MX2014013950A (es) 2012-05-14 2015-02-17 Biogen Idec Inc Antagonistas de proteina que interactua con el receptor nogo 2 que contiene repeticion rica en leucina y dominio de inmunoglobulina (lingo-2) para el tratamiento de afecciones que involucran neuronas motoras.
AU2013267267B2 (en) 2012-05-31 2017-10-26 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using PD-L1 axis binding antagonists and VEGF antagonists
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
BR112014032456A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Hoffmann La Roche métodos in vitro, composição farmacêutica, kit para realização do método e método para melhorar o efeito de tratamento
UY34905A (es) 2012-07-12 2014-01-31 Abbvie Inc Proteínas de unión a il-1
EP3495387B1 (en) 2012-07-13 2021-09-01 Roche Glycart AG Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
CA2880162C (en) 2012-07-31 2023-04-04 Bioasis Technologies, Inc. Dephosphorylated lysosomal storage disease proteins and methods of use thereof
AU2013299724A1 (en) 2012-08-07 2015-02-26 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
PL2887959T3 (pl) 2012-08-23 2019-04-30 Agensys Inc Koniugaty leków i przeciwciał (adc), które wiążą białka 158p1d7
CN104981254B (zh) 2012-08-31 2018-05-22 苏特罗生物制药公司 含有叠氮基的经修饰的氨基酸
PL2890717T3 (pl) 2012-08-31 2020-08-10 Immunogen, Inc. Testy i zestawy diagnostyczne do wykrywania receptora folianu
EP2719706A1 (en) 2012-10-15 2014-04-16 Universität Zürich Bispecific HER2 ligands for cancer therapy
JP2015532306A (ja) 2012-10-15 2015-11-09 チューリッヒ大学 癌治療のための二重特異性ｈｅｒ２リガンド
WO2014066590A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Research Development Foundation Jam-c antibodies and methods for treatment of cancer
SG10201802044RA (en) 2012-11-01 2018-05-30 Abbvie Inc Stable dual variable domain immunoglobulin protein formulations
KR20210111353A (ko) 2012-11-01 2021-09-10 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
RU2692773C2 (ru) 2012-11-30 2019-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Идентификация пациентов, нуждающихся в совместной терапии с использованием ингибитора pd-l1
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
AU2014205086B2 (en) 2013-01-14 2019-04-18 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
AU2014207549B2 (en) 2013-01-15 2018-12-06 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
CA2898474A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Immunocellular Therapeutics, Ltd. Cancer vaccines and vaccination methods
WO2014160438A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Bioasis Technologies Inc. Fragments of p97 and uses thereof
CA2906057A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Genentech, Inc. Antibody formulations
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
CN111643663A (zh) 2013-03-15 2020-09-11 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
US9688747B2 (en) 2013-03-15 2017-06-27 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the generation and use of conformation-specific antibodies
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
ES2699599T3 (es) 2013-03-15 2019-02-11 Abbvie Biotherapeutics Inc Variantes de Fc
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2968541A4 (en) 2013-03-15 2017-02-08 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US10544187B2 (en) 2013-03-15 2020-01-28 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
JP2016522793A (ja) 2013-03-15 2016-08-04 アッヴィ・インコーポレイテッド ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に対して指向された二重特異的結合タンパク質
US20160041171A1 (en) 2013-04-05 2016-02-11 Laboratory Corporation Of America Holdings Systems and methods for facilitating diagnosis, prognosis and treatment of cancer based on detection of her3 activation
MX368259B (es) 2013-04-16 2019-09-25 Genentech Inc Variantes de pertuzumab y su evaluacion.
PL2986312T3 (pl) 2013-04-19 2022-04-19 Cytune Pharma Oparte na cytokinie leczenie z ograniczeniem zespołu przesiąkania naczyniowego
EP3677591B1 (en) 2013-04-29 2022-12-28 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
EP2994164B1 (en) 2013-05-08 2020-08-05 Zymeworks Inc. Bispecific her2 and her3 antigen binding constructs
JP2016524611A (ja) 2013-05-23 2016-08-18 ファイヴ プライム セラピューティクス インク がんを治療する方法
WO2014190441A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Zymeworks Inc. Heteromultimers with reduced or silenced effector function
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
CN105593242B (zh) 2013-07-11 2020-11-06 斯克利普斯研究所 卷曲螺旋免疫球蛋白融合蛋白及其组合物
US11446516B2 (en) 2013-08-09 2022-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of increasing response to cancer radiation therapy
CN106659909B (zh) 2013-08-21 2022-01-11 德克萨斯州大学系统董事会 用于靶向连接蛋白半通道的组合物和方法
AU2014312190A1 (en) 2013-08-28 2016-02-18 Bioasis Technologies Inc. CNS-targeted conjugates of antibodies
AU2014312086B2 (en) 2013-08-30 2020-03-12 Immunogen, Inc. Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
US10456470B2 (en) 2013-08-30 2019-10-29 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of glioblastoma
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
CN104628846B (zh) 2013-11-06 2019-12-06 三生国健药业（上海）股份有限公司 重组蛋白质的纯化方法
ES2839087T3 (es) 2013-11-12 2021-07-05 Ogd2 Pharma Anticuerpo derivado de IGG1 humana con actividad pro-apoptótica
BR122021025087B1 (pt) 2013-12-17 2023-04-04 Genentech, Inc Anticorpo anti-cd3, célula hospedeira procariótica, método de produção do anticorpo biespecífico, imunoconjugado, composição, uso do anticorpo biespecífico e kit
CA2933666C (en) 2013-12-25 2021-08-03 Sapporo Medical University Anti-trop2 antibody-drug conjugate
KR102362920B1 (ko) 2014-01-31 2022-02-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항-her2 항체-약물 접합체
AU2015210612B2 (en) 2014-02-03 2020-04-09 Bioasis Technologies Inc. P97 fusion proteins
EP3104882B1 (en) 2014-02-14 2019-06-05 Centrose, Llc Extracellular targeted drug conjugates
KR20150097304A (ko) 2014-02-18 2015-08-26 삼성전자주식회사 항 EGFR DARPin을 포함하는 EGFR/HER2 이중 특이 항체
DK3107562T3 (da) 2014-02-19 2019-12-16 Bioasis Technologies Inc P97-ids-fusionsproteiner
EP2915569A1 (en) 2014-03-03 2015-09-09 Cytune Pharma IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method
CN104650233A (zh) * 2014-03-11 2015-05-27 南京任诺药业有限公司 用于构建放射性同位素偶联标记的ADC药物的改造抗体IgG1-CH-K330C
CN107002119A (zh) 2014-03-24 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联
AP2016009475A0 (en) 2014-03-28 2016-09-30 Xencor Inc Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3
SG11201608106PA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
WO2015155976A1 (ja) 2014-04-10 2015-10-15 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート
US10160812B2 (en) 2014-04-11 2018-12-25 Medimmune, Llc Bispecific HER2 antibodies
ES2910443T3 (es) 2014-04-16 2022-05-12 Biocon Ltd Formulaciones de proteínas estables que comprenden un exceso molar de sorbitol
CN106460070B (zh) 2014-04-21 2021-10-08 纳特拉公司 检测染色体片段中的突变和倍性
AU2015249633B2 (en) 2014-04-25 2020-10-15 Genentech, Inc. Methods of treating early breast cancer with Trastuzumab-MCC-DM1 and Pertuzumab
CN106413757B (zh) 2014-05-01 2022-01-14 比奥阿赛斯技术有限公司 p97-多核苷酸结合物
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
JP2017523776A (ja) 2014-07-14 2017-08-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膠芽腫の診断方法及びその治療用組成物
CN114181312A (zh) 2014-09-10 2022-03-15 豪夫迈·罗氏有限公司 半乳糖改造的免疫球蛋白1抗体
CN107108724A (zh) 2014-09-12 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 半胱氨酸改造抗体和缀合物
MX2017003126A (es) 2014-09-12 2017-08-28 Genentech Inc Anticuerpos anti-her2 e inmunoconjugados.
BR112017004393A2 (pt) 2014-09-15 2018-02-27 Genentech Inc formulações de anticorpo
CN107124870A (zh) 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
MX2017005481A (es) 2014-10-29 2017-10-26 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Variantes de interferon a2b.
TWI705976B (zh) 2014-11-10 2020-10-01 美商建南德克公司 抗介白素-33抗體及其用途
MX2017006918A (es) 2014-11-26 2018-01-25 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38.
PE20171324A1 (es) 2014-11-26 2017-09-11 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y a antigenos tumorales
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
DK3228706T3 (da) * 2014-12-03 2021-07-26 Azusapharma Sciences Inc Coekspressionsplasmid
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
US10703813B2 (en) 2014-12-19 2020-07-07 Universite De Nantes Anti IL-34 antibodies
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
CA2968359A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
EP3242893A1 (en) 2015-01-08 2017-11-15 Biogen MA Inc. Lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
KR102462811B1 (ko) 2015-04-27 2022-11-04 에이비온 주식회사 항체에 덴드론이 접합된 면역접합체 및 이의 용도
EP3660035A1 (en) 2015-05-30 2020-06-03 Molecular Templates, Inc. De-immunized, shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
WO2016196373A2 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive metastatic breast cancer
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
TW201709929A (zh) 2015-06-12 2017-03-16 宏觀基因股份有限公司 治療癌症的聯合療法
WO2016205176A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
AU2016280102B2 (en) 2015-06-16 2022-06-16 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
IL290959B2 (en) 2015-06-29 2023-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparations containing antibody-drug conjugates and methods for their production
EP3319995B1 (en) 2015-07-07 2019-04-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy with an anti-her2 antibody-drug conjugate and a bcl-2 inhibitor
EP3341009A4 (en) 2015-08-28 2019-05-01 Amunix Pharmaceuticals, Inc. CHIMERIC POLYPEPTIDE ASSEMBLY AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME
MA42844A (fr) 2015-09-17 2018-07-25 Immunogen Inc Combinaisons thérapeutiques comprenant des immunoconjugués anti-folr1
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
MA43113B1 (fr) 2015-10-30 2021-06-30 Hoffmann La Roche Anticorps anti-htr a1 et méthodes d'utilisation de ceux-ci
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CN106729743B (zh) 2015-11-23 2021-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
WO2017096051A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
EP3387013B1 (en) 2015-12-07 2022-06-08 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma
EP3419998A4 (en) 2016-02-26 2019-09-25 The Board of Regents of The University of Texas System CONNEXIN (CX) 43 HEMICANAL BINDING ANTIBODIES AND USES THEREOF
CN116239693A (zh) 2016-03-14 2023-06-09 奥斯陆大学 具有改变的FcRn结合的工程化免疫球蛋白
WO2017172518A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Stcube, Inc. Dual function antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof
US11046782B2 (en) 2016-03-30 2021-06-29 Musc Foundation For Research Development Methods for treatment and diagnosis of cancer by targeting glycoprotein A repetitions predominant (GARP) and for providing effective immunotherapy alone or in combination
MX2018012492A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para monitorear y tratar el cáncer.
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
RU2018141777A (ru) 2016-04-28 2020-05-28 Биомюнё Фармасьютикалз Биспецифичные антитела, нацеленные на egfr и her2
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
RU2767357C2 (ru) 2016-06-14 2022-03-17 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек
EP3472197A1 (en) 2016-06-15 2019-04-24 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies with engineered ch2 domains, compositions thereof and methods of using the same
CA3029328A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
WO2018009939A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Genentech, Inc. Methods for diagnosing and treating cancer by means of the expression status and mutational status of nrf2 and downstream target genes of said gene.
CN110087673A (zh) 2016-07-19 2019-08-02 梯瓦制药澳大利亚股份有限公司 抗cd47联合治疗
JP2019528251A (ja) 2016-07-20 2019-10-10 エスティーキューブ，インコーポレイテッド グリコシル化ｐｄ−ｌ１に結合する抗体の組合せを使用するがんの処置および治療の方法
US10377833B2 (en) 2016-07-22 2019-08-13 Beijing Mabworks Biotech Co., Ltd. Bispecific anti-HER2 antibody
CN107446045A (zh) 2016-07-22 2017-12-08 北京天广实生物技术股份有限公司 一种抗her2的抗体、其药物组合物及用途
KR102666000B1 (ko) 2016-07-29 2024-05-14 서울대학교 산학협력단 cFLIP siRNA를 포함하는 인터페론 베타 저항성 암 질환 치료용 또는 감작용 조성물
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
JPWO2018066626A1 (ja) 2016-10-07 2019-07-18 第一三共株式会社 抗ｈｅｒ２抗体−薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療
WO2018071919A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Xencor, Inc. IL15/IL15Rα HETERODIMERIC FC-FUSION PROTEINS
CA3041284A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Celgene Corporation Cereblon-based heterodimerizable chimeric antigen receptors
KR20190073600A (ko) 2016-10-21 2019-06-26 젤다 테라퓨틱스 오퍼레이션즈 피티와이 엘티디 예측 방법 및 상기 방법에 유용한 키트
MX2019005144A (es) 2016-11-04 2019-10-14 Genentech Inc Tratamiento de cáncer de mama positivo para her2.
AU2017361081A1 (en) 2016-11-15 2019-05-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
CN110049779A (zh) 2016-12-12 2019-07-23 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和免疫检查点抑制剂的组合
AU2017387909A1 (en) 2016-12-28 2019-06-27 Genentech, Inc. Treatment of advanced HER2 expressing cancer
CA3050668C (en) 2017-01-17 2023-08-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-gpr20 antibody and anti-gpr20 antibody-drug conjugate
CR20190376A (es) 2017-01-17 2019-11-20 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpos de her2 subcutáneas
AU2018220736A1 (en) 2017-02-20 2019-09-05 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding HER2, NKG2D and CD16
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
CN116531511A (zh) 2017-03-02 2023-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
EP3615695A1 (en) 2017-04-24 2020-03-04 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmebrane or juxtamembrane domain
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
TW202330036A (zh) 2017-05-15 2023-08-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物之製造方法
US20200131266A1 (en) 2017-05-31 2020-04-30 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
KR20200015602A (ko) 2017-05-31 2020-02-12 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
CN111132733A (zh) 2017-06-30 2020-05-08 Xencor股份有限公司 含有IL-15/IL-15Rα和抗原结合结构域的靶向异源二聚体Fc融合蛋白
IL272964B2 (en) 2017-08-31 2024-02-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Production method for antibody-drug conjugates
KR20200041993A (ko) 2017-08-31 2020-04-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 콘주게이트의 개량 제조 방법
GB2581619A (en) 2017-09-15 2020-08-26 Univ California Inhibition of aminoacylase 3 (AA3) in the treatment of cancer
CN112272563A (zh) 2017-11-08 2021-01-26 Xencor股份有限公司 使用新颖抗pd-1序列的双特异性和单特异性抗体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
KR20200100098A (ko) 2017-12-19 2020-08-25 젠코어 인코포레이티드 조작된 il-2 fc 융합 단백질
BR112020016169A2 (pt) 2018-02-08 2020-12-15 Genentech, Inc. Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para produzir a molécula de ligação, conjunto de ácidos nucleicos isolados, conjunto de vetores, conjunto de células hospedeiras, imunoconjugado, composição, uso da molécula de ligação, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer, métodos para aperfeiçoar a função imune e kit
MX2020008336A (es) 2018-02-08 2020-09-21 Dragonfly Therapeutics Inc Dominios variables de anticuerpos que se dirigen al receptor nkg2d.
WO2019175125A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
WO2019195623A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
AR114284A1 (es) 2018-04-13 2020-08-12 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl
JP7323200B2 (ja) 2018-04-17 2023-08-08 モレキュラー テンプレーツ，インク． 脱免疫化志賀毒素ａサブユニット足場を含むｈｅｒ２ターゲティング分子
JP2021521784A (ja) 2018-04-18 2021-08-30 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃ融合タンパク質とＰＤ−１抗原結合ドメインを含むＰＤ−１標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用
KR20210003814A (ko) 2018-04-18 2021-01-12 젠코어 인코포레이티드 IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질
RS64379B1 (sr) 2018-05-18 2023-08-31 Glycotope Gmbh Anti-muc1 antitelo
EP3584258A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-25 IEO - Istituto Europeo di Oncologia Srl Antibodies anti tumor associated antigens and method for obtaining them
WO2020028909A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Brown University Oral formulations with increased uptake
US20220048966A1 (en) 2018-09-28 2022-02-17 Pierre Fabre Medicament New immunocytokines for the treatment of cancer
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
KR20210075080A (ko) 2018-10-08 2021-06-22 유니베르시태트 취리히 Her2-결합 사량체 폴리펩티드
WO2020076849A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 The Scripps Research Institute Antibody compounds with reactive arginine and related antibody drug conjugates
WO2020081119A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Genentech, Inc. Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
MX2021010390A (es) 2019-03-01 2021-11-17 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a enpp3 y cd3.
EP3952996A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antigen binding molecules comprising lipocalin muteins
JP2022536490A (ja) 2019-06-10 2022-08-17 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド ５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミノ化合物およびその抗体コンジュゲート
MX2021015221A (es) 2019-06-13 2022-03-17 Bolt Biotherapeutics Inc Compuestos de aminobenzazepina, inmunoconjugados y usos de estos.
EP3983410A1 (en) 2019-06-17 2022-04-20 Sutro Biopharma, Inc. 1-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butyl-2h-pyrazolo[3,4-c]quinolin-4-amine derivatives and related compounds as toll-like receptor (tlr) 7/8 agonists, as well as antibody drug conjugates thereof for use in cancer therapy and diagnosis
CA3148694A1 (en) 2019-09-03 2021-03-11 Romas Kudirka Aminoquinoline compounds, immunoconjugates, and uses thereof
CN114729045A (zh) 2019-09-26 2022-07-08 斯特库比公司 对糖基化的ctla-4特异性的抗体及其使用方法
EP4038053A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Bolt Biotherapeutics, Inc. Amide-linked, aminobenzazepine immunoconjugates, and uses thereof
US20220356248A1 (en) 2019-10-09 2022-11-10 Stcube & Co Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
AU2020369652A1 (en) 2019-10-25 2022-05-12 Bolt Biotherapeutics, Inc. Thienoazepine immunoconjugates, and uses thereof
WO2021097220A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate
CA3168337A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Marie-Andree Forget Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021183849A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
EP3889183A1 (en) 2020-04-01 2021-10-06 Pierre Fabre Medicament A protein complex comprising an immunocytokine
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20230005841A (ko) 2020-04-26 2023-01-10 바이오사이토젠 파마슈티컬스 (베이징) 컴퍼니 리미티드 변형된 면역글로불린
JP2023524271A (ja) 2020-05-08 2023-06-09 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド エラスターゼ－基質ペプチドリンカーイムノコンジュゲート、及びそれらの使用
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
KR20230016206A (ko) 2020-06-23 2023-02-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Her2를 표적으로 하는 작용성 CD28 항원 결합 분자
US20230263903A1 (en) 2020-08-13 2023-08-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Pyrazoloazepine immunoconjugates, and uses thereof
CA3128035A1 (en) 2020-08-13 2022-02-13 Bioasis Technologies, Inc. Combination therapies for delivery across the blood brain barrier
WO2022103983A2 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Fluorenylmethyloxycarbonyl and fluorenylmethylaminocarbonyl compounds, protein conjugates thereof, and methods for their use
MX2023005529A (es) 2020-11-13 2023-05-25 Genentech Inc Metodos y composiciones que comprenden un inhibidor de krasg12c y un inhibidor de vegf para tratar tumores solidos.
IL303350A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Macrogenics Inc Preparations containing an antibody against HER2/NEU and their use
AU2021395248A1 (en) 2020-12-11 2023-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapies for treatment of her2 cancer
US20240042050A1 (en) 2020-12-11 2024-02-08 Bolt Biotherapeutics, Inc. Anti-her2 immunoconjugates, and uses thereof
CN116744978A (zh) 2020-12-11 2023-09-12 博尔特生物治疗药物有限公司 抗her2免疫缀合物及其用途
CA3209579A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibody against cd16a and use thereof
IL305736A (en) 2021-03-09 2023-11-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
TW202304520A (zh) 2021-03-26 2023-02-01 美商博特生物治療公司 ２－胺基－４－羧醯胺－苯并氮呯免疫結合物及其用途
IL306114A (en) 2021-03-26 2023-11-01 Bolt Biotherapeutics Inc 2-amino-4-carboxamide-benzazepine immunoconjugates and uses thereof
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
WO2023279092A2 (en) 2021-07-02 2023-01-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2023010060A2 (en) 2021-07-27 2023-02-02 Novab, Inc. Engineered vlrb antibodies with immune effector functions
IL309120A (en) 2021-07-28 2024-02-01 Hoffmann La Roche Methods and compositions for the treatment of cancer
CN118076750A (zh) 2021-08-02 2024-05-24 纳特拉公司 用于检测孕妇体内的赘生物的方法
GB202112907D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Res & Innovation Uk Methods of biomolecule display
WO2023076599A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Tlr agonist immunoconjugates with cysteine-mutant antibodies, and uses thereof
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
EP4180061A1 (en) 2021-11-10 2023-05-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Anthracycline derivative linker reagents, antibody-drug conjugates and methods
WO2023164487A1 (en) 2022-02-22 2023-08-31 Brown University Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration
WO2023166098A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Biomunex Pharmaceuticals Bispecific antibodies binding to her-3 and to either her-2 or egfr
WO2024006272A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. β-GLUCURONIDE LINKER-PAYLOADS, PROTEIN CONJUGATES THEREOF, AND METHODS THEREOF
WO2024015229A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Sutro Biopharma, Inc. Protease/enzyme cleavable linker-payloads and protein conjugates

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935341A (en) * 1986-06-04 1990-06-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Detection of point mutations in neu genes
US4699877A (en) * 1982-11-04 1987-10-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for detecting human tumors
ATE56046T1 (de) * 1983-03-04 1990-09-15 Health Research Inc Monoklonale antikoerper gegen humane brustkarzinomzellen und ihre verwendung in der diagnose und therapie.
US4906646A (en) * 1983-03-31 1990-03-06 Board Of Governors Of Wayne State University Method and composition for the treatment of tumors by administering a platinum coordination compound and a calcium channel blocker compound of the dihydropyridine class
US5108934A (en) * 1983-11-30 1992-04-28 Kabushiki Kaisha Toshiba Quantitative immunoassay utilizing liposomes
US4933294A (en) * 1984-01-30 1990-06-12 Icrf Patents Limited Method of detecting truncated epidermal growth factor receptors
US5169774A (en) * 1984-02-08 1992-12-08 Cetus Oncology Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US6054561A (en) * 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US4753894A (en) * 1984-02-08 1988-06-28 Cetus Corporation Monoclonal anti-human breast cancer antibodies
US4943533A (en) * 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
JPS60243027A (ja) * 1984-05-17 1985-12-03 Ajinomoto Co Inc 抗体
US4957735A (en) * 1984-06-12 1990-09-18 The University Of Tennessee Research Corporation Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization
US5308626A (en) * 1985-06-28 1994-05-03 Toni N. Mariani Lymphokine activated effector cells for antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) treatment of cancer and other diseases
JPH076982B2 (ja) * 1985-11-06 1995-01-30 株式会社ニチレイ 抗 体
US7838216B1 (en) * 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
GB8607679D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
DE3752219T2 (de) * 1986-05-19 1999-02-18 Seiko Epson Corp Flüssigkristall-Anzeigevorrichtung
US5401638A (en) * 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US4968603A (en) * 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US4963354A (en) * 1987-01-21 1990-10-16 Genentech, Inc. Use of tumor necrosis factor (TNF) as an adjuvant
US5824311A (en) * 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5720937A (en) * 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
US5470571A (en) * 1988-01-27 1995-11-28 The Wistar Institute Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425
WO1989010412A1 (en) * 1988-04-18 1989-11-02 Applied Biotechnology, Inc. Detection of neu gene expression and products
AU4128089A (en) * 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
EP0474727B1 (en) * 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
EP0444181B2 (en) * 1989-08-04 2010-11-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft C-erbb-2 external domain: gp75
US6884418B1 (en) 1989-08-04 2005-04-26 Berlex Laboratories, Inc. Use of ligand-mimicking agents and anti-neoplastic drugs in cancer therapy
US5288477A (en) * 1991-09-27 1994-02-22 Becton, Dickinson And Company Method for prognosticating response to cancer therapy
DE69326937T2 (de) * 1993-03-24 2000-12-28 Berlex Biosciences Richmond Kombination von Antihormonale und bindende Moleküle zur Krebsbehandlung
AU6527894A (en) * 1993-03-30 1994-10-24 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Prevention of tumors with monoclonal antibodies against (neu)
EP0873363B1 (en) * 1995-06-14 2010-10-06 The Regents of The University of California High affinity human antibodies to tumor antigens
US6156321A (en) 1997-01-22 2000-12-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Tissue factor methods and compositions for coagulation and tumor treatment

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004527493A (ja) * 2001-02-27 2004-09-09 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト シグナル変換阻害剤とエポチロン誘導体とを含有してなる組合せ剤
JP2007509156A (ja) * 2003-10-21 2007-04-12 セダーズ−シナイ メディカル センター 中枢神経系の癌を含む癌の処置のための系および方法
JP2010132684A (ja) * 2003-10-21 2010-06-17 Cedars-Sinai Medical Center 中枢神経系の癌を含む癌の処置のための系および方法

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Publication number Publication date
US6387371B1 (en) 2002-05-14
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JPH11255666A (ja) 1999-09-21

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