JP2022536490A - 5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミノ化合物およびその抗体コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
本開示は、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミノ化合物、および/またはその抗体コンジュゲート、その医薬組成物、コンジュゲートを作製する方法、ならびに療法のためにコンジュゲートおよび組成物を使用する方法に関する。
Description
関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、2019年6月10日出願の米国特許仮出願第62/859,638号の利益を主張すし、その内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる。
[0001] 本出願は、2019年6月10日出願の米国特許仮出願第62/859,638号の利益を主張すし、その内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる。
[0001] 本明細書には、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミノ化合物および/またはその抗体コンジュゲート、化合物および/もしくはコンジュゲートを含む医薬組成物、化合物および/もしくはコンジュゲートを製造する方法、ならびに療法のために化合物、コンジュゲートおよび組成物を使用する方法が提供される。化合物、コンジュゲート、および組成物は、細胞増殖およびがんを治療および予防する方法、細胞増殖およびがんを検出する方法、ならびに細胞増殖およびがんを診断する方法において有用である。化合物、コンジュゲート、および組成物は、炎症性疾患または状態の治療、予防、検出および診断方法においても有用である。
[0002] 先天性免疫系は、マクロファージおよび樹状細胞などの免疫細胞で通常発現されるToll様受容体(TLR)を介して、構造的に保存された病原体関連分子パターンを認識する。TLRの活性化は、サイトカインの誘導および/または食細胞の共刺激および/またはT細胞応答の活性化などの先天性免疫(迅速、非特異的)および/または適応免疫(より遅く、より特異的)応答を誘導する。TLRのうち、TLR3、7、8、および9は細胞内エンドソームで発現され、他のTLR(TLR1、2、4、5、6、10、および11)は原形質膜に局在する。各TLRは、細胞内アダプタータンパク質の様々な用法により、病原体に対して特異的な細胞応答を誘発する。TLR7は、エンドソーム膜で発現する細胞内受容体であり、TLR8と密接に関係する。TLR7は、細胞内病原体由来のヌクレオシドおよびヌクレオチドを認識する。TLR7の活性化は、1型インターフェロンおよび炎症応答を誘導することができる。Saitoh, S-I et al., Nature Communications 2017,8, Article number:1592。
[0003] 悪性細胞は、TLRの自然の免疫調節機能を利用して、その生存、浸潤、および抗腫瘍免疫応答の回避を促進させる。現在の研究は、TLR活性化の状況特異的(context-specific)役割を様々な悪性腫瘍において実証しており、特定の例では疾患の進行が促進される一方、他の例ではがんの成長が制限される。Braunstein M. J. et al., Target Oncol.2018,13(5),583-598。
[0004] 一部のTLRアゴニストは、寛容な宿主免疫系を間接的に活性化することによってがん細胞を破壊する抗腫瘍活性を誘導することが見出されている。イミキモド、ロキソリビン、CL264(ベンジル基にグリシンを含む9-ベンジル-8ヒドロキシアデニン誘導体)、ssRNA40、R848およびSM-276 001などのTLR7アゴニストを、単独でまたはワクチンアジュバントとして使用すると、いくつかのマウスモデルにおいて、抗腫瘍治療効果につながる強力な免疫が誘導される。TLR7アゴニストの注射は、腫瘍進行を低減し、大腸癌、腎臓癌、および乳癌における全身性および腫瘍内免疫応答を調節する。ヒト皮膚がんおよび子宮頸部上皮内腫瘍において、TLR7刺激に関連した抗腫瘍効果が実証されている。Dajon, M. et al., Oncoimmunology.2015,4(3), e991615。
[0005] TLR7を標的とすることは、抗炎症療法、および/または抗がん療法の両方のための新しい治療選択肢を提供し得る。炎症性疾患および/または免疫調節疾患、特にがんに対する新たな治療法が当該分野において必要とされている。TLR7アゴニストへの抗体コンジュゲートは、そのような疾患の治療および/または診断のために、腫瘍抗原を発現する標的細胞に治療用または診断用ペイロード部分を送達するために使用し得る。
[0006] 本明細書には、式(I-P)、式(I)、およびその下位式の5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミノ化合物、化合物を含む組成物、化合物を製造する方法、ならびに細胞増殖および/またはがんおよび/または炎症の治療のために化合物、コンジュゲート、および組成物を使用する方法が提供される。コンジュゲートは、細胞増殖およびがんを治療および予防する方法、細胞増殖およびがんを検出する方法、ならびに細胞増殖およびがんを診断する方法において有用である。コンジュゲートは、炎症性疾患および状態を治療および予防する方法において有用である。
[0007] 一態様では、式(I)
[0008] また本明細書には、式(I-P)、式(I)、およびその下位式の化合物の残基を含む抗体コンジュゲートも提供される。一部のまたは任意の実施形態では、コンジュゲートは、式(V)
[0009] 別の態様では、式(I-P)、(I)、(II)もしくは(III)またはその実施形態の化合物を含む組成物、または式(I-P)、式(I)ならびにその下位式および実施形態の化合物の残基を含む抗体コンジュゲートが提供される。一部のまたは任意の実施形態では、コンジュゲートは、式(V)
[0010] 別の態様では、本明細書には、式(I-P)、式(I)、(II)、もしくは(III)、またはその実施形態の化合物、または本明細書に記載される抗体薬物コンジュゲートを使用する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、1つまたは複数のペイロード部分を標的細胞または組織に送達する方法である。一部の実施形態では、本方法は、治療方法である。一部の実施形態では、本方法は、診断方法である。一部の実施形態では、本方法は、分析方法である。一部の実施形態では、化合物および/または抗体薬物コンジュゲートは、疾患または状態を治療するために使用される。一部の態様では、疾患または状態は、がん、および/または炎症性疾患もしくは状態から選択される。
[0011] また本明細書には、がん、および/または炎症性疾患もしくは状態の治療のための、本明細書に記載される化合物およびその抗体コンジュゲートの使用も提供される。
[0012] さらなる態様では、本明細書には、式(IV):
[0020] 本明細書には、がん、および/または炎症性状態の治療のためのToll様受容体7(TLR7)アゴニストおよびその抗体コンジュゲートが記載される。一部の例では、本明細書に記載される化合物は、TLR7に対して選択的であり、TLR8に影響を及ぼさない。
1. 定義
[0021] 別様に定義されていない限り、本明細書で使用される技術、表記、および他の科学技術の用語はすべて、本発明が関する当業者により一般的に理解される意味を有することが意図されている。一部の場合では、一般的に理解されている意味を有する用語は、本明細書では明瞭性のためにおよび/または参照を容易にするために定義されており、そのような定義を本明細書に含むことは、当技術分野で一般に理解されているものとの違いを表すとは必ずしも解釈されるべきでない。本明細書に記載または参照されている技法および手順は、一般に十分に理解されており、例えば、Green & Sambrook., Molecular Cloning:A Laboratory Manual 4th ed.(2012),Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sonに記載の広く使用されている分子クローニング方法論などの従来の方法論を使用して、当業者により広く使用されている。必要に応じて、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順は、特に別様の注記がない限り、一般に、製造業者が規定するプロトコールおよび条件に従って実施される。
[0021] 別様に定義されていない限り、本明細書で使用される技術、表記、および他の科学技術の用語はすべて、本発明が関する当業者により一般的に理解される意味を有することが意図されている。一部の場合では、一般的に理解されている意味を有する用語は、本明細書では明瞭性のためにおよび/または参照を容易にするために定義されており、そのような定義を本明細書に含むことは、当技術分野で一般に理解されているものとの違いを表すとは必ずしも解釈されるべきでない。本明細書に記載または参照されている技法および手順は、一般に十分に理解されており、例えば、Green & Sambrook., Molecular Cloning:A Laboratory Manual 4th ed.(2012),Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sonに記載の広く使用されている分子クローニング方法論などの従来の方法論を使用して、当業者により広く使用されている。必要に応じて、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順は、特に別様の注記がない限り、一般に、製造業者が規定するプロトコールおよび条件に従って実施される。
[0022] 本明細書で使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、状況が明らかに別様に指示しない限り、複数の参照対象を含む。
[0023] 「約」という用語は、表示値およびその値の上下の範囲を示し、それらを包含する。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定値±10%、±5%、または±1%を示す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定値±その値の1標準偏差を示す。ある特定の実施形態では、例えば、対数スケール(例えば、pH)について、「約」という用語は、指定された値±0.3、±0.2、または±0.1を示す。
[0024] 「免疫グロブリン」という用語は、一般に2対のポリペプチド鎖:1対の軽(L)鎖および1対の重(H)鎖を含む構造的に関連したタンパク質のクラスを指す。「インタクト免疫グロブリン」では、これら4つの鎖すべてがジスルフィド結合により相互接続されている。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Paul,Fundamental Immunology 7th ed.,Ch.5(2013)Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PAを参照。簡潔に言えば、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域(VHまたはVH)および重鎖定常領域(CHまたはCH)を含む。重鎖定常領域は、典型的には、CH1(またはCH1)、CH2(またはCH2)、およびCH3(またはCH3)と略称される3つのドメインを含む。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域(VLまたはVL)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、典型的には、CLまたはCLと略称される1つのドメインを含む。
[0025] 「抗体」という用語は、本明細書ではその最も広い意味で使用される。抗体は、インタクト抗体(例えば、インタクト免疫グロブリン)および抗体断片を含む(例えば、抗体の抗原結合断片)。抗体は、少なくとも1つの抗原結合性ドメインを含む。抗原結合性ドメインの一例は、VH-VL二量体により形成される抗原結合性ドメインである。
[0026] VH領域およびVL領域は、より保存されている領域で分散されている超可変性の領域(「超可変領域(HVR)」;「相補性決定領域」(CDR)とも呼ばれる)にさらに細分化することができる。より保存されている領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれる。各VHおよびVLは、一般に、以下の順序で配置されている(N末端からC末端へと)3つのCDRおよび4つのFRを含む:FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。CDRは、抗原結合に関与し、抗体の抗原特異性および結合親和性に影響を及ぼす。Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed.(1991)Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MDを参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[0027] あらゆる脊椎動物種由来の軽鎖は、定常ドメインの配列に基づきカッパおよびラムダと呼ばれる2つのタイプのうちの1つに割り当てることができる。
[0028] あらゆる脊椎動物種由来の重鎖は、5つの異なるクラス(またはアイソタイプ)IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMのうちの1つに割り当てることができる。こうしたクラスは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμとも表記される。IgGクラスおよびIgAクラスは、配列および機能の違いに基づきサブクラスへとさらに細分化される。ヒトは、以下のサブクラス:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2を発現する。
[0029] CDRのアミノ酸配列境界は、当業者であれば、Kabatら、上記(「Kabat」付番スキーム);Al-Lazikani et al.,1997,J.Mol.Biol.,273:927-948(「Chothia」付番スキーム);MacCallum et al.,1996,J.Mol.Biol.262:732-745(「接触(Contact)」付番スキーム);Lefranc et al.,Dev.Comp.Immunol.,2003,27:55-77(「IMGT」付番スキーム);およびHonegge and Pluckthun,J.Mol.Biol.,2001,309:657-70(「AHo」付番スキーム)により記載されているものを含む、幾つかの公知の付番スキームのいずれかを使用して決定することができる。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[0030] CDRは、例えば、www.bioinf.org.uk/abs/abnum/から入手可能であり、Abhinandan and Martin,Immunology,2008,45:3832-3839に記載されているAbnumなどの抗体付番ソフトウェアを使用して割り当てることができる。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[0031] 「EU付番スキーム」は、一般に、抗体重鎖定常領域の残基(例えば、Kabatら、上記で報告されている通りの)を参照する場合に使用される。別様の記載がない限り、EU付番スキームは、本明細書に記載の抗体重鎖定常領域の残基を参照するために使用される。
[0032] 「抗体断片」は、インタクト抗体の抗原結合性領域または可変領域など、インタクト抗体の部分を含む。抗体断片としては、例えば、Fv断片、Fab断片、F(ab')2断片、Fab’断片、scFv(sFv)断片、およびscFv-Fc断片が挙げられる。
[0033] 「Fv」断片は、1つの重鎖可変ドメインおよび1つの軽鎖可変ドメインの非共有結合で連結されている二量体を含む。
[0034] 「Fab」断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第1の定常ドメイン(CH1)を含む。Fab断片は、例えば、組換え法により、または完全長抗体のパパイン消化により生成することができる。
[0035] 「F(ab')2」断片は、ヒンジ領域付近にてジスルフィド結合により接合されている2つのFab’断片を含む。F(ab')2断片は、例えば、組換え法により、またはインタクト抗体のペプシン消化により生成することができる。F(ab')断片は、例えば、β-メルカプトエタノールで処理することにより解離させることができる。
[0036] 「単鎖Fv」または「sFv」または「scFv」抗体断片は、単一のポリペプチド鎖にVHドメインおよびVLドメインを含む。VHおよびVLは、一般に、ペプチドリンカーにより連結されている。PluckthunA.(1994)を参照。大腸菌(Escherichia coli)由来の抗体。Rosenberg M.&Moore G.P.(Eds.),The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol.113(pp.269-315).Springer-Verlag,New Yorkは、その全体が参照により組み込まれる。
[0037] 「scFv-Fc」断片は、Fcドメインに付着されたscFvを含む。例えば、Fcドメインは、scFvのC末端に付着されていてもよい。Fcドメインは、scFvの可変ドメインの方向性(つまり、VH-VLまたはVL-VH)に応じて、VHまたはVLに続いて存在してもよい。当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の任意の好適なFcドメインを使用することができる。一部の場合では、Fcドメインは、IgG1 Fcドメインを含む。
[0038] 「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均質な抗体の集団に由来する抗体を指す。実質的に均質な抗体の集団は、モノクローナル抗体の産生中に通常生じ得る変異体を除き、実質的に類似しており、同じエピトープに結合する抗体を含む。そのような変異体は、一般に、わずかな量しか存在しない。モノクローナル抗体は、典型的には、複数の抗体からの単一の抗体を選択することを含むプロセスにより得られる。例えば、選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、酵母クローン、細菌クローン、または他の組換えDNAクローンのプールなど、複数のクローンからの固有のクローンを選択することであってもよい。選択された抗体は、例えば、標的に対する親和性を向上させるために(「親和性成熟」)、抗体をヒト化するために、細胞培養でのその産生を向上させるために、および/または対象におけるその免疫原性を低減させるために、さらに変更することができる。
[0039] 「キメラ抗体」という用語は、重鎖および/または軽鎖の部分は特定の供給源または種に由来するが、重鎖および/または軽鎖の残りは異なる供給源または種に由来する抗体を指す。
[0040] 非ヒト抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、一般に、1つまたは複数のCDRの残基が、非ヒト抗体(ドナー抗体)の1つまたは複数のCDRの残基により置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。ドナー抗体は、所望の特異性、親和性、または生物学的効果を有するマウス、ラット、ウサギ、ニワトリ、または非ヒト霊長類抗体など、任意の好適な非ヒト抗体であってもよい。一部の場合では、レシピエント抗体の選択されたフレームワーク領域残基は、ドナー抗体の対応するフレームワーク領域残基により置き換えられている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体のいずれにも見られない残基を含んでいてもよい。そのような修飾をなして、抗体機能をさらに洗練させることができる。さらなる詳細は、Jones et al.,Nature,1986,321:522-525;Riechmann et al.,Nature,1988,332:323-329;およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.,1992,2:593-596を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[0041] 「ヒト抗体」は、ヒトまたはヒト細胞により産生される抗体のアミノ酸配列に対応するか、またはヒト抗体レパートリーもしくはヒト抗体コード配列(例えば、ヒト供給源から得られるかまたはde novoで設計される)が使用される非ヒト供給源に由来するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体は、ヒト化抗体を明確に除外する。
[0042] 「単離された抗体」は、その天然環境の成分から分離および/または回収されたものである。天然環境の成分としては、酵素、ホルモン、および他のタンパク質性または非タンパク質性物質を挙げることができる。一部の実施形態では、単離された抗体は、例えば、スピニングカップ配列決定装置(spinning cup sequenator)を使用することにより、N末端または内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るのに十分な度合いにまで精製されている。一部の実施形態では、単離された抗体は、還元条件下または非還元条件下でのゲル電気泳動(例えば、SDS-PAGE)より均質に精製され、クーマシーブルー染色または銀染色で検出される。単離された抗体は、抗体の天然環境の少なくとも1つの成分が存在しないため、組換え細胞内のin situ抗体を含む。一部の態様では、単離された抗体は、少なくとも1つの精製工程により調製される。
[0043] 一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、または99重量%まで精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも80容積%、85容積%、90容積%、95容積%、または99容積%まで精製される。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%~100重量%を含む溶液として提供される。一部の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも85容積%、90容積%、95容積%、98容積%、99容積%~100容積%を含む溶液として提供される。
[0044] 「親和性」は、分子(例えば、抗体)の単一結合部位とその結合パートナー(例えば、抗原)との間にある非共有結合相互作用の総計の強さを指す。別様の指示がない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合対のメンバー(例えば、抗体および抗原)間の1:1相互作用を反映する元来の結合親和性を指す。分子XのそのパートナーYに対する親和性は、解離定数(KD)で表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含む、当技術分野で公知の一般的な方法により測定することができる。親和性は、例えば、Biacore(登録商標)機器など、表面プラズモン共鳴(SPR)技術を使用して決定することができる。一部の実施形態では、親和性は、25℃で決定される。
[0045] 標的分子に対する抗体の結合に関して、特定の抗原(例えば、ポリペプチド標的)または特定の抗原にあるエピトープに対する「特異的結合」、それに「特異的に結合する」、それに「対して特異的」、それに「選択的に結合する」、およびそれに「対して選択的」という用語は、非特異的相互作用または非選択的相互作用とは異なることが測定可能な結合であることを意味する。特異的結合は、例えば、対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することにより測定することができる。特異的結合は、標的にある抗体結合部位を模倣する対照分子との競合により決定することもできる。その場合、標的に対する抗体の結合が対照分子により競合的に阻害される場合、特異的結合であることが示される。
[0046] 「親和性成熟」抗体は、変更を保有していない親抗体と比較して、その抗原に対する抗体の親和性の向上をもたらす1つまたは複数の変更を1つまたは複数のCDRまたはFRに有するものである。1つの実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の様々な方法を使用して産生することができる。例えば、Marksら(Bio/Technology, 1992, 10:779-783。この文献はその全体が参照により組み込まれる)には、VHおよびVLドメインシャッフリングによる親和性成熟が記載されている。CDR残基および/またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、例えば、Barbasら(Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813);Schier et al.,Gene,1995,169:147-155;Yelton et al.,J.Immunol.,1995,155:1994-2004;Jackson et al.,J.Immunol.,1995,154:3310-33199;およびHawkins et al,J.Mol.Biol.,1992,226:889-896に記載されている。これらの文献の各々はその全体が参照により組み込まれる。
[0047] 「アミノ酸」という用語は、20種の通常の天然に存在するアミノ酸を指す。天然に存在するアミノ酸としては、アラニン(Ala;A)、アルギニン(Arg;R)、アスパラギン(Asn;N)、アスパラギン酸(Asp;D)、システイン(Cys;C)、グルタミン酸(Glu;E)、グルタミン(Gln;Q)、グリシン(Gly;G);ヒスチジン(His;H)、イソロイシン(Ile;I)、ロイシン(Leu;L)、リジン(Lys;K)、メチオニン(Met;M)、フェニルアラニン(Phe;F)、プロリン(Pro;P)、セリン(Ser;S)、スレオニン(Thr;T)、トリプトファン(Trp;W)、チロシン(Tyr;Y)、およびバリン(Val;V)、ならびに稀有なピロリシンおよびセレノシステインが挙げられる。天然アミノ酸にはシトルリンも含まれる。天然コードアミノ酸としては、プレニル化アミノ酸、イソプレニル化アミノ酸、ミリストイル化(myrisoylated)アミノ酸、パルミトイル化アミノ酸、N連結型グリコシル化アミノ酸、O連結型グリコシル化アミノ酸、リン酸化アミノ酸、およびアシル化アミノ酸など、22種の天然に存在するアミノ酸の翻訳後変異体が挙げられる。「アミノ酸」という用語には、天然に存在しない(もしくは非天然)または合成のα、β、γもしくはδアミノ酸も含まれ、限定されないが、タンパク質に見られるアミノ酸、つまり、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニン、およびヒスチジンが含まれる。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、L-体である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-トレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニル、またはβ-ヒスチジニルの誘導体であってもよい。非天然アミノ酸は、タンパク新生アミノ酸またはその翻訳後修飾変異体ではない。特に、非天然アミノ酸という用語は、20種の通常アミノ酸またはピロリジンまたはセレノシステインの1つではないアミノ酸、またはその翻訳後修飾変異体を指す。
[0048] 「コンジュゲート」または「抗体コンジュゲート」という用語は、1つまたは複数のペイロード部分に連結された抗体を指す。抗体は、本明細書に記載の任意の抗体であってもよい。ペイロードは、本明細書に記載の任意のペイロードであってもよい。抗体は、共有結合を介してペイロードに直接的に連結されていてもよく、または抗体は、リンカーを介してペイロードに間接的に連結されていてもよい。典型的には、リンカーは、抗体と共有結合で結合されており、ペイロードにも共有結合で結合されている。「抗体薬物コンジュゲート」または「ADC」という用語は、少なくとも1つのペイロードが、薬物などの療法部分であるコンジュゲートを指す。
[0049] 「pAMF」変異とは、ポリペプチドへ付加または置換された、フェニルアラニン残基、つまり、パラアジドメチル-L-フェニルアラニン、の変異体を指す。
[0050] 「ペイロード」という用語は、抗体にコンジュゲートすることができる分子部分を指す。特定の実施形態では、ペイロードは、療法部分および/または本明細書に記載の標識部分からなる群から選択される。
[0051] 「リンカー」という用語は、少なくとも2つの共有結合を形成することが可能な分子部分を指す。典型的には、リンカーは、抗体に対して少なくとも1つの共有結合を形成し、ペイロードに対して少なくとも別の共有結合を形成することが可能である。ある特定の実施形態では、リンカーは、抗体に対して1つよりも多くの共有結合を形成することができる。ある特定の実施形態では、リンカーは、ペイロードに対して1つよりも多くの共有結合を形成してもよく、または1つよりも多くのペイロードと共有結合を形成してもよい。リンカーが、抗体またはペイロードまたはその両方との結合を形成した後の残りの構造、つまり1つまたは複数の共有結合が形成された後のリンカーの残基は、本明細書では依然として「リンカー」と呼ばれる場合がある。「リンカー前駆体」という用語は、抗体またはペイロードまたはその両方と共有結合を形成することが可能な1つまたは複数の反応性基を有するリンカーを指す。一部の実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。例えば、切断可能なリンカーは、遺伝子操作されてもよくまたはされていなくてもよい、生体不安定化機能により放出されるリンカーであってもよい。一部の実施形態では、リンカーは、切断不能なリンカーである。例えば、切断不能なリンカーは、抗体の分解時に放出されるリンカーであってもよい。
[0052] 本明細書で提供される化合物を指す場合、以下の用語は、別様の指示がない限り、以下の意味を有する。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中の用語の定義が複数存在する場合には、別様の指定がない限り、本節のほうを優先する。
[0053] 本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、別様の指定がない限り、飽和の直鎖状または分枝状炭化水素を指す。ある特定の実施形態では、アルキル基は、第一級、第二級、または第三級炭化水素である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、1~10個の炭素原子を含み、つまり、C1~C10アルキルである。ある特定の実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分枝状炭化水素、つまり、C1~C6アルキルまたは低級アルキルを含む。この用語は、置換部分および非置換部分の両方を含む。この用語は、置換アルキル基および非置換アルキル基の両方を含み、例えば、ハロゲン化アルキル基を含む。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルは、非置換である。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルは、置換されている。ある特定の実施形態では、アルキル基は、フッ素化アルキル基である。アルキル基が置換され得る部分の非限定的な例は、当業者にとって公知であるように、例えば、参照により本明細書に組み込まれるGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991において教示されているように、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、および2,3-ジメチルブチルからなる群から選択される。
[0054] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アルキレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキレンは、非置換である。
[0055] 「アルケニル」は、ある特定の実施形態では、最大約11個の炭素原子または直鎖状もしくは分枝状であり得る2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1個または1~2個のアルケニル不飽和部位を有する、オレフィン系不飽和炭化水素基を指す。
[0056] 「アルケニレン」は、二価の、本明細書で定義される通りのアルケニルを指す。低級アルケニレンは、C2~C6-アルケニレンである。
[0057] 「アルキニル」は、ある特定の実施形態では、最大約11個の炭素原子または直鎖状もしくは分枝状であり得る2~6個の炭素原子を有し、少なくとも1個または1~2個のアルキニル不飽和部位を有する、アセチレン系不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、アセチレン基、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH2C≡CH)などが挙げられる。
[0058] 「アルキニレン」は、二価の、本明細書で定義される通りのアルキニルを指す。低級アルキニレンは、C2~C6-アルキニレンである。
[0059] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。この用語は、置換部分および非置換部分の両方を含む。アリール基は、当業者にとって公知であるように、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition,1991において教示されているように、保護されていないまたは必要に応じて保護されている、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選択される1つまたは複数の部分を含むがこれらに限定されない任意の記載された部分で置換されていてもよく、ここで、アリールアミノ置換基およびアリールオキシ置換基のアリールはさらに置換されていない。
[0060] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アリーレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのアリール基を指す。
[0061] 「アルカリレン」は、本明細書で定義されるアリーレン基を指し、ここで、アリール環は、1個または2個のアルキル基で置換されている。「置換アルカリレン」は、本明細書で定義されるアルカリレンを指し、ここでアリーレン基は、アリールについて定義されるようにさらに置換されている。
[0062] 「アラルキレン」は、-CH2-アリーレン-、-アリーレン-CH2-、または-CH2-アリーレン-CH2-基を指し、ここでアリーレンは、本明細書で定義される通りである。「置換アラルキレン」は、本明細書で定義されるアラルキレンを指し、ここでアラルキレン基は、アリールについて定義されるように置換されている。
[0063] 「アルコキシ」および「アルコキシル」は、R’’がアルキルまたはシクロアルキルである-OR’’基を指す。アルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。
[0064] 「アルコキシカルボニル」は、アルコキシが本明細書で定義される通りである-C(O)-アルコキシラジカルを指す。
[0065] 「アミノ」は、ラジカル-NH2を指す。
[0066] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「アルキルアミノ」という用語は、R’’が本明細書で定義される通りのC1~10アルキルである-NHR’’基を指す。一部のまたは任意の実施形態では、アルキルアミノは、C1~6アルキルアミノである。
[0067] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「シクロアルキル」という用語は、飽和の環状炭化水素を指す。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、飽和、および/または架橋、および/または非架橋、および/または縮合二環式基であり得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、3~10個の炭素原子を含み、つまり、C3~C10シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルは、3~15個(C3~15)、3~10個(C3~10)、または3~7個(C3~7)の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、またはアダマンチルである。一部のまたは任意の実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、およびアルコキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されている。
[0068] 本明細書で使用される場合、「シクロアルキレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのシクロアルキル基を指す。低級シクロアルキレンは、C3~C6-シクロアルキレンを指す。
[0069] 本明細書で使用される場合、別様の指定がない限り、「ジアルキルアミノ」という用語は、各R”が独立して本明細書で定義されている通りのC1~10アルキルである-NR”R”基を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ジアルキルアミノは、ジ-C1~6アルキルアミノである。
[0070] 「カルボキシル」または「カルボキシ」は、-C(O)OHラジカルを指す。
[0071] 本明細書で使用される場合、「縮合二環式アリール」は、ナフチルである。
[0072] 本明細書で使用される場合、「低級ヘテロアルキレン」は、1、2、または3個の炭素原子が、N、O、およびS(O)0~2から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている低級アルキレン基を指す。
[0073] 「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語は、少なくとも1つの非芳香環を含む一価の単環式非芳香環系および/または多環式環系を指し、非芳香環原子のうちの1つまたは複数は、O、S、およびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、非芳香環の残りの環原子は、炭素原子であり、任意の芳香環原子は、任意選択によりO、S、およびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、非芳香環の残りの環原子は、炭素原子である。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環基は、3~20個、3~15個、3~10個、3~8個、4~7個、4~11個、または5~6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環を通じて分子の残りに結合している。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、縮合環系または架橋環系を含んでもよく、窒素原子または硫黄原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択により四級化されていてもよく、一部の環は、部分的にまたは完全に飽和されていてもよく、または芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、その非芳香環の任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合されて、安定した化合物を生成してもよい。ヘテロシクロアルキルは、一価の単環式または多環式の非芳香環系である複素環を指す。一部のまたは任意の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、一価の、単環式または多環式の、完全に飽和された環系である。そのような複素環式および/またはヘテロシクロアルキルラジカルとしては、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,9-ジアザビシクロ[3.3.2]デカニル)、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および1,3,5-トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、複素環式は、本明細書に記載されるように、任意選択により置換されてもよい。一部のまたは任意の実施形態では、複素環式およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、およびアルコキシから独立して選択される1、2、または3個の基で置換される。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでもよい。当業者は、4員ヘテロシクロアルキルが、一般に、1個もしくは2個のヘテロ原子を含んでもよく、5~6員ヘテロシクロアルキルが、一般に、1個、2個もしくは3個のヘテロ原子を含んでもよく、7~10員ヘテロシクロアルキルが、一般に、1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含んでもよいことを認識するであろう。
[0074] 「ヘテロシクロアルキレン」とは、二価の、本明細書で定義される通りのヘテロシクロアルキルを指す。
[0075] 「N連結型ヘテロシクロアルキル」または「N連結型ヘテロシクリル」とは、少なくとも1つの窒素を含む、上記で定義される通りのヘテロシクロアルキルを指し、ヘテロシクロアルキルは、非芳香環中の窒素原子を介して主構造に結合されている。一部のまたは任意の実施形態では、N連結型ヘテロシクロアルキルおよび/またはN連結型ヘテロシクリルは、完全に飽和している。
[0076] 「ヘテロアリール」という用語は、一価の単環式芳香族基および/または多環式芳香族基を指し、ここで、少なくとも1つの芳香環は、環内にO、S、およびNから独立して選択される1個または複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の各環は、各環のヘテロ原子の総数が4個以下であり、各環が少なくとも1個の炭素原子を含むことを条件として、1もしくは2個のO原子、1もしくは2個のS原子、および/または1~4個のN原子を含むことができる。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、5~20個、5~15個、または5~10個の環原子を有する。ヘテロアリールは、窒素原子または炭素原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。一部の実施形態では、単環式ヘテロアリール基として、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択により、本明細書で記載される通りに置換されていてもよい。「置換ヘテロアリール」は、アリールについて定義される通りに置換されたヘテロアリールである。
[0077] 「ヘテロアリーレン」という用語は、二価の、本明細書で定義される通りのヘテロアリール基を示す。「置換ヘテロアリーレン」は、アリールについて定義される通りに置換されたヘテロアリーレンである。
[0078] 「部分飽和ヘテロアリール」は、少なくとも1つの非芳香環および少なくとも1つの芳香環を含む多環式(例えば、二環式、三環式)縮合環系を指し、ここで、非芳香環原子のうちの1個もしくは複数および/または芳香環原子のうちの1個もしくは複数の原子は、独立して、O、S、およびNから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素原子である。部分飽和ヘテロアリール基は、芳香環を介して分子の残りに結合されている。ある特定の実施形態では、部分飽和ヘテロアリール基は、6~20個、6~15個、6~10個、6~8個、または8~11個の環原子を有する。ある特定の実施形態では、部分飽和ヘテロアリール基は、8個、9個、10個、または11個(一部の実施形態では、9個または10個)の環原子を有する。部分飽和ヘテロアリールは、その芳香環の任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合されて、安定した化合物を生成してもよい。一部または任意の実施形態では、オキソ基は、環原子のうちの1つの置換基として存在してもよい。部分飽和ヘテロアリールラジカルは、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピラジノニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、フラノニル、イミダゾリニル、インドリニル、テトラヒドロインドリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソインドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、ジヒドロイソオキサゾリル、オキサジニル、ジヒドロオキサジニル、オキソ-オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピペリドニル、ジヒドロ-4-ピペリドニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラゾリニル、ジヒドロピロリル、アザビシクロ[2.2.2]オクト-2-エニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、ジヒドロチエニル、オキサチアジニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、および5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルのうちの1つからなるか、またはそれのうちの1つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、部分飽和ヘテロアリールラジカルは、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、クロマニル、クロモニル、クマリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロイソインドリル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、または5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルである。ある特定の実施形態では、部分飽和ヘテロアリールは、任意選択により、本明細書で記載される通りに置換されていてもよい。
[0079] 「スピロ複素環式」または「スピロ複素環」または「スピロヘテロシクロアルキル」は、共通の原子を介して互いに結合されている2つの環を含む、本明細書で定義される通りの複素環を指す。スピロ複素環の非限定的な例として、共通の原子を介して別の環(例えば、以下に示す環B):
[0080] 本明細書で使用される場合、および別様に規定されていない限り、「保護基」という用語は、酸素原子、窒素原子、またはリン原子に、そのさらなる反応を防止するためにまたは他の目的のために付加されている基を指す。多種多様な酸素保護基および窒素保護基が、有機合成の当業者にとって公知である。
[0081] 「薬学的に許容される塩」は、その生物学的特性を保持し、毒性がないか、さもなくば医薬用途に望ましくないものでない、本明細書で提供される化合物の任意の塩を指す。そのような塩は、当技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来するものであってもよい。そのような塩としては、限定されないが、(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの有機酸または無機酸と共に形成される酸付加塩;または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、(a)金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛、およびバリウムの水酸化物、またはアンモニアによって置き換わるか、または(b)有機塩基、例えば、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン、例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、N-メチルグルカミンピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、テトラメチルアンモニウム水酸化物などと配位するときに形成される塩が挙げられる。
[0082] 薬学的に許容される塩はさらに、例示に過ぎず、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性有機または無機酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩、1,2-エタン-ジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、tert-ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などが挙げられる。
[0083] 組成物に関して「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、その化合物の指定されたエナンチオマーを少なくとも85重量%または90重量%、ある特定の実施形態では、95重量%、98重量%、99重量%または100重量%含む組成物を指す。ある特定の実施形態では、本発明で提供される方法および化合物において、化合物は、エナンチオマーを実質的に含まない。
[0084] 同様に、組成物に関して「単離された」という用語は、化合物を少なくとも85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%~100重量%含み、残余に他の化学種またはエナンチオマーを含む、組成物を指す。
[0085] 「溶媒和物」は、非共有結合分子間力によって結合した溶媒を化学量論的量または非化学量論的量でさらに含む、本明細書で提供される化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。
[0086] 「同位体組成」とは、所与の原子について存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」とは、所与の原子について天然に存在する同位体の組成または存在量を指す。これらの天然同位体組成を含有する原子は、本明細書には、「非濃縮」原子とも称され得る。別様に指定されない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。例えば、別様の明記がない限り、ある位置が具体的に「H」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然同位体組成で水素を有するものと理解される。
[0087] 「同位体濃縮」とは、所与の原子における特定の同位体の量が、その原子の天然の同位体存在量の代わりに分子に組み込まれるパーセンテージを指す。例えば、所与の位置で1%の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の1%が、指定された位置に重水素を含むことを意味する。重水素の天然に存在する分布は約0.0156%であるため、非濃縮出発物質を用いて合成した化合物中の任意の位置での重水素濃縮は約0.0156%である。本明細書で提供される化合物の同位体濃縮は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来的な分析方法を使用して決定することができる。
[0088] 「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を少なくとも1つ含む化合物も指す場合もある。
[0089] 本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルキレン」、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アリーレン」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」、「部分飽和ヘテロアリール」、「スピロヘテロシクリル」、「カルボキシル」、および「アミノ酸」基は、任意選択により、水素原子が存在する1つまたは複数の位置に重水素を含み、1つまたは複数の原子の重水素組成は、天然の同位体組成以外のものである。
[0090] また、本明細書で使用される場合、「アルキル」、「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「シクロアルキル」、「アリール」、「アリーレン」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリーレン」、「部分飽和ヘテロアリール」、「スピロヘテロシクリル」、「カルボキシル」、および「アミノ酸」基は、任意選択により、天然の同位体組成以外の量で炭素-13を含む。
[0091] 本明細書で使用される場合、EC50は、特定の試験化合物によって誘導される、誘発される、または強化される特定の応答の最大発現の50%での、用量依存的応答を誘発するその特定の試験化合物の用量、濃度、または量を指す。
[0092] 本明細書で使用される場合、IC50は、そのような応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の50%阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または用量を指す。
[0093] 本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用される。「対象」(単数および複数)という用語は、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス)ならびに霊長類(例えば、カニクイザル、チンパンジーなどのサル、およびヒト)を含む哺乳動物、例えば、ヒトを指す。ある特定の実施形態では、対象は、C型肝炎感染症の現在の治療に対して抵抗性または非応答性である。別の実施形態では、対象は、農場動物(例えば、ウマ、ウシ、ブタなど)またはペット(例えば、イヌまたはネコ)である。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
[0094] 本明細書には、「治療剤」(単数および複数)という用語は、障害またはその1つもしくは複数の症状の治療または予防において使用され得る任意の薬剤を指す。ある特定の実施形態では、「治療剤」という用語は、本明細書で提供される化合物および/または抗体コンジュゲートを含む。ある特定の実施形態では、治療剤は、障害またはその1つもしくは複数の症状の治療または予防のために有用であることが知られているか、またはそのために使用されてきたか、または現在使用されている薬剤である。
[0095] 本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与されるとき疾患または障害の治療に有効である抗体または組成物の量を指す。一部の実施形態では、治療有効量または有効量は、対象に投与されると、疾患もしくは疾患の進行の予防もしくは改善に有効であるか、または症状の改善をもたらす抗体または組成物の量を指す。「治療有効量」は、とりわけ、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動する。
[0096] 任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」は、ある特定の実施形態では、対象に存在する疾患または障害を改善することを指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象が感知しにくい場合がある少なくとも1つの身体的パラメーターを改善することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、身体的(例えば、感知可能な症状の安定化)もしくは生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれかまたはその両方で、疾患または障害をモジュレートすることを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発症を遅延もしくは予防すること、または疾患もしくは障害の再発を遅延もしくは予防することを含む。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害のいずれかの減少もしくは排除、または疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の1つもしくは複数の症状の進行の遅延、または疾患もしくは障害または疾患もしくは障害の1つもしくは複数の症状の重症度の軽減を含む。
[0097] 本明細書で使用される場合、「成長を阻害する」(例えば、腫瘍細胞などの細胞を参照する)という用語は、抗体または抗体コンジュゲートと接触すると、抗体または抗体コンジュゲートと接触していない同じ細胞の成長と比較して、細胞成長(例えば、腫瘍細胞成長)を測定可能に減少させることを含むことが意図されている。一部の実施形態では、成長を、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%、または100%阻害することができる。細胞成長の減少は、これらに限定されないが、抗体内部移行、アポトーシス、壊死、および/またはエフェクター機能媒介性活性を含む、様々な機序により生じ得る。
[0098] 本明細書で使用される場合、使用される「予防剤」(単数および複数)という用語は、障害またはその1つもしくは複数の症状の予防において使用され得る任意の薬剤(複数可)を指す。ある特定の実施形態では、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を含む。ある特定の他の実施形態では、「予防剤」という用語は、本明細書で提供される化合物を指さない。例えば、予防剤は、障害の発症、発達、進行、および/または重症度を予防または阻害するために有用であることが知られているか、またはそのために使用されてきたか、または現在使用されている薬剤である。
[0099] 本明細書で使用される場合、「予防有効量」という語句は、障害に関連する1つまたは複数の症状の発達、再発または発症の予防または低減をもたらすために十分な治療(例えば、予防剤)の量(または別の治療(例えば、別の予防剤)の予防効果を増強または改善するために)十分な量を指す。
[00100] 本明細書に示されている一部の化学構造では、ある特定の置換基、化学基、および原子は、1つまたは複数の結合と交差して、置換基、化学基、および原子がそれを介して結合されている原子を示す曲線/波線(例えば、
[00101] 「部位特異的」という用語は、ポリペプチドの所定の配列位置でのポリペプチドの修飾を指す。修飾は、変異がほとんどまたは全くないポリペプチドの単一の予測可能な残基におけるものである。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、例えば組換え的にまたは合成的に、その配列位置に導入される。同様に、部分は、ポリペプチドの特定の配列位置での残基に「部位特異的に」連結されていてもよい。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、1つよりも多くの部位特異的修飾を含んでいてもよい。
2.ペイロード - 式(I-P)および(I)ならびにその下位式の化合物
[00102] 本明細書には、Toll様受容体7/8に関連する疾患または障害の活性を調節することができる化合物が提供される。ピラゾロキノリンは、本明細書に記載される通りに形成することができ、Toll様受容体7/8に関連する疾患または障害に関連する疾患または障害の治療のために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、がんまたは炎症性疾患もしくは状態である。
[00102] 本明細書には、Toll様受容体7/8に関連する疾患または障害の活性を調節することができる化合物が提供される。ピラゾロキノリンは、本明細書に記載される通りに形成することができ、Toll様受容体7/8に関連する疾患または障害に関連する疾患または障害の治療のために使用することができる。ある特定の実施形態では、疾患または障害は、がんまたは炎症性疾患もしくは状態である。
[00103] 本明細書に記載される実施形態は、列挙される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはその混合物を含む。
[00104] 一態様では、本明細書には、式(I-P)
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bは、1~2個のR3でさらに置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に(一緒になって:together with)、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または
環Bは、1~3個のR3でさらに置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または
環Bは、1~3個のR3でさらに置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3でさらに置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C1~6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により置換されたC1~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択によりさらに置換されている。
[00105] 別の態様では、本明細書には、式(I)
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bは、1~2個のR3で置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または
環Bは、1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロアリールであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または
環Bは、1~3個のR3で置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでR5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で任意選択により置換されている。
[00106] 一群の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II):
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、6員アリール環または6員ヘテロアリール環であり、ここでY1、Y2、Y3、およびY4は、独立して、CおよびNから選択され、
環Bは、1~2個のR3で置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または
環Bは、1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または
環Bは、1~3個のR3で置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでR5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択される1または2個(一部の実施形態では1個)の基で任意選択により置換されている。
[00107] 式(I-P)、(I)および/または式(II)の化合物の一部の実施形態では、環Aはフェニル環である。式(I-P)、(I)および/または式(II)の化合物の一部の実施形態では、環Aは単環式ヘテロアリール環である。式(I-P)、(I)および/または式(II)の化合物の一部の実施形態では、環Aはピリジニルである。式(I-P)、(I)および/または(II)の化合物の一部の実施形態では、環Aは縮合二環式ヘテロアリール環である。式(I-P)および(I)の化合物の一部の実施形態では、環Aはシクロアルキル環である。式(I-P)および(I)の化合物の一部の実施形態では、環Aはヘテロシクロアルキル環である。
[00108] 式(I-P)、(I)および/または式(II)の化合物の一部の実施形態では、環Aにおいて、少なくとも1つの-OR4は、基
[00109] 一群の実施形態では、式(I-P)、(I)および/または式(II)の化合物は、式(III):
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Bは、1~2個のR3で置換されているN連結型アゼチジニル環であり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または
環Bは、1~3個のR3で置換されているN連結型ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはトリアゾリル環であり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または
環Bは、非置換2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、もしくは3,9-ジアザビシクロ[3.3.2]デカニルであるか、
または
環Bは、1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素およびC1~3アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成し、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでR5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択により置換されている。
[00110] 式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R1aおよびR1bは、それぞれ水素である。式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R2aおよびR2bは、それぞれ水素である。式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R1a、R1b、R2aおよびR2bは、それぞれ水素である。
[00111] 式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R4は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R4は、メチルである。式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R4は、エチルである。式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R4は、プロピルである。式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R4は、イソプロピルである。式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R4は、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルである。
[00112] 式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されたC1~6アルキルであり、ここでヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでR5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択により置換されている。
[00113] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、およびC1~6ジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されたC1~6アルキルである。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、1つまたは2つのヒドロキシで任意選択により置換されたC1~6アルキルである。そのような例の一部では、R5は、1つまたは2つのヒドロキシで任意選択により置換された分枝状C1~6アルキルである。
[00114] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、ヒドロキシまたはアルコキシで任意選択により置換されたC1~6アルキルである。
[00115] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は
[00116] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、C3~6シクロアルキルで任意選択により置換されたC3~6アルキルである。そのような例の一部では、R5は、-CH2-シクロプロピルまたは-CH2-シクロブチルである。
[00117] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、アリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されたC1~6アルキルであり、ここでヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択によりにさらに置換されている。
[00118] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は
[00119] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されたC3~6アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、R5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択により置換されている。
[00120] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、R5は、非置換C3~6シクロアルキルである。そのような例の一部では、R5は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
[00121] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の実施形態では、環Bは、1~2個のR3で置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されている。
[00122] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の実施形態では、環Bは、1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されている。
[00123] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の実施形態では、環Bは、1~3個のR3で置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されている。
[00124] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、1~3個のR3で置換された完全飽和ヘテロシクロアルキル環である。式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の実施形態では、環Bは、同じ炭素に結合し、結合している炭素原子と共にスピロヘテロシクロアルキルを形成する2個のR3で置換された完全飽和ヘテロシクロアルキル環であり、ここでスピロヘテロシクロアルキルは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されている。
[00125] 式(I-P)、(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、1~2個のR3で置換されたN連結型アゼチジニル環、1~2個のR3で置換されたN連結型ピペリジニル環、1~2個のR3で置換されたN連結型トリアゾリル環、1~2個のR3で置換されたN連結型モルホリニル環、または1~2個のR3で置換されたN連結型ピペラジニル環である。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、2個のR3で置換されたN連結型アゼチジニル環、2個のR3で置換されたN連結型ピペリジニル環、2個のR3で置換されたN連結型モルホリニル環、または2個のR3で置換されたN連結型ピペラジニル環であり、ここで、2個のR3は同じ炭素に結合し、結合している炭素原子と共に、1つまたは2つのC1~C6アルキルで任意選択により置換されているスピロヘテロシクロアルキルを形成する。
[00126] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-NH(C3~C6シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル、テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、-C(R3c)2NH2、OH、
[00127] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、1~2個のR3で置換されたN連結型アゼチジニル環である。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、非置換2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、または3,9-ジアザビシクロ[3.3.2]デカニルである。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、1~3個のR3で置換されたピペリジン環またはモルホリニル環である。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、1~3個のR3で置換されたピペラジニル環である。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、環Bは、1~3個のR3で置換された5~6員のヘテロアリールである。
[00128] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、
[00129] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部の実施形態では、
[00130] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部またはいずれかの先行する実施形態では、R1a、R1b、R2a、およびR2bは水素であり、R5はペンチルであり、環Bは、それらが結合する原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成する2つのR3で置換されたN連結型アゼチジニル環である。そのような実施形態の一部では、スピロヘテロシクロアルキルは、スピロアゼチジニル、スピロモルホリニル、スピロ-(gemジメチル)モルホリニル、またはスピロ-ピペリジニルから選択され、任意選択により本明細書に記載される通りに置換されている。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、R1a、R1b、R2aおよびR2bは、水素であり、R5は、ペンチルであり、環Bは、それぞれが独立して、-OH、-NH2、-CH3、
[00131] 式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、R1a、R1b、R2aおよびR2bは、水素であり、R5は、ペンチルであり、環Bは、結合している原子と共にスピロヘテロシクロアルキルを形成する2個のR3で置換されたN連結型モルホリニルまたはピペリジニルである。そのような実施形態の一部では、スピロヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル環、またはピペリジニル環である。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、R1a、R1b、R2aおよびR2bは水素であり、R5はペンチルであり、環Bは、部分飽和ヘテロアリールで置換されたN連結型ピペリジニル環である。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、R1a、R1b、R2aおよびR2bは水素であり、R5はペンチルであり、環Bは、任意選択によりC1~3アルキルで置換されたヘテロアリール環で置換されたピペラジニル環である。式(I-P)、式(I)、式(II)および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、R1a、R1b、R2aおよびR2bは水素であり、R5はペンチルであり、環Bは、1~2個のR3で置換されたN連結型ヘテロアリールである。そのような実施形態の一部では、環Bは、1~2個のR3で置換されたN連結型トリアゾリルである。式(I-P)、式(I)、式(II)、および/または式(III)の化合物の一部または任意の先行する実施形態では、R3はメチルである。式(I-P)、式(I)、式(II)、および/または式(III)の化合物の一部またはいずれかの先行する実施形態では、R1a、R1b、R2a、およびR2bは水素であり、R5はペンチルであり、環Bは、本明細書および/または本段落に記載のR3の任意の組合せで置換されたN連結型環である。
[00132] 式(I-P)、式(I)、式(II)、および/または式(III)の化合物の一部またはいずれかの先行する実施形態では、R1a、R1b、R2a、およびR2bは水素であり、R5はペンチルであり、環Aは、基
[00133]一態様では、式(I-P)、式(I)、式(II)、および/または式(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはN-オキシドは、
[00134] 上記に記載の化合物は、本明細書に記載される抗体薬物コンジュゲートにおけるペイロードとして使用される。上記に記載のペイロードに加えて、分子ペイロードは、当業者がポリペプチドにコンジュゲートすることを所望し得る任意の分子実体であることができる。ある特定の実施形態では、ペイロードは、療法部分(例えば、本明細書に記載される式(I-P)、式(I)、またはその下位式の化合物)である。そのような実施形態では、抗体コンジュゲートは、療法部分(例えば、本明細書に記載される式(I-P)、式(I)、またはその下位式のTLR7アゴニスト)をその分子標的に標的化するために使用され得る。他のTLR7アゴニストは、当業者に公知であり、例えば、限定されないが、4-アミノ-2-ブトキシ-7,8-ジヒドロ-8-[[3-(1-ピロリジニルメチル)フェニル]メチル]-6(5H)-プテリジノン(ベサトリモド、GS9620、CAS番号1228585-88-3)、1-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール[4,5-c]キノロン-4-アミン(イミキモド、CAS番号99011-02-6)、1-(4-アミノ-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(レシキモド(resquimod)、CAS番号144875-48-9)、N-[4-(4-アミノ-2-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ブチル]メタンスルホンアミド(3M-001)、2-プロピルチアゾロ[4,5-c]キノリン-4-アミン(3M-002)、4-アミノ-2-(エトキシメチル)-α,α-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール水和物(3M-003)、N-(1-(4-アミノ-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-イル)メタンスルホンアミド(CAS番号642473-62-9、3M-011、または854A)、およびN-(4-(4-アミノ-2-エチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)ブチル)メタンスルホンアミド(CAS番号532959-63-0、3M-852A、PF-4878691)、2-メチル-1-(2,2,4-トリメチルペンタ-4-エン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(S-34240)、ロキソリビン、CL264、ssRNA40、R848、およびSM-276 001が挙げられる。
3.コンジュゲート
[00135] 本明細書には、TLR7アゴニスト(例えば、本明細書に記載される任意のTLR7アゴニスト)との抗体のコンジュゲートが提供される。コンジュゲートは、ペイロードに直接的にまたはリンカーを介して間接的に共有結合で連結された好適な抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する抗体またはその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、1つのペイロードに連結されている。さらなる実施形態では、抗体は、1つよりも多くのペイロードに連結されている。ある特定の実施形態では、抗体は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、またはそれよりも多くのペイロードに連結されている。したがって、薬物抗体比(DAR)は、1~30で変化し得る。
[00135] 本明細書には、TLR7アゴニスト(例えば、本明細書に記載される任意のTLR7アゴニスト)との抗体のコンジュゲートが提供される。コンジュゲートは、ペイロードに直接的にまたはリンカーを介して間接的に共有結合で連結された好適な抗原(例えば、腫瘍抗原)に対する抗体またはその抗原結合断片を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、1つのペイロードに連結されている。さらなる実施形態では、抗体は、1つよりも多くのペイロードに連結されている。ある特定の実施形態では、抗体は、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、またはそれよりも多くのペイロードに連結されている。したがって、薬物抗体比(DAR)は、1~30で変化し得る。
[00136] ペイロードは、当業者が有用であるとみなす任意のペイロードであってもよい。ある特定の実施形態では、ペイロードは療法部分である。ある特定の実施形態では、ペイロードは、診断部分、例えば標識である。有用なペイロードは、下記のセクションおよび例に記載されている。
[00137] リンカーは、抗体との少なくとも1つの結合およびペイロードとの少なくとも1つの結合を形成することが可能な任意のリンカーであってもよい。有用なリンカーは、下記のセクションおよび例に記載されている。
[00138] 抗体は、典型的には、複数のポリペプチド鎖を含むタンパク質である。ある特定の実施形態では、抗体は、2つの同一の軽(L)鎖および2つの同一の重(H)鎖を含むヘテロ四量体である。各軽鎖は、1つの共有結合のジスルフィド結合により重鎖と連結されていてもよい。各重鎖は、1つまたは複数の共有結合のジスルフィド結合により他方の重鎖に連結されていてもよい。また、各重鎖および各軽鎖は、1つまたは複数の鎖内ジスルフィド結合を有していてもよい。当業者に公知である通り、各重鎖は、典型的には、可変ドメイン(VH)およびそれに続く幾つかの定常ドメインを含む。各軽鎖は、典型的には、一方の末端にある可変ドメイン(VL)および定常ドメインを含む。当業者に公知である通り、抗体は、典型的には、それらの標的分子、つまり抗原に対して選択的な親和性を有する。
[00139] 本明細書で提供される抗体は、当業者に公知の任意の抗体形態を有していてもよい。本明細書で提供される抗体は、完全長であってもよくまたは断片であってもよい。代表的な完全長抗体としては、IgA、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgMなどが挙げられる。代表的な断片としては、Fv、Fab、Fc、scFv、scFv-Fcなどが挙げられる。
[00140] ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の1つの、2つの、3つの、4つの、5つの、または6つのCDR配列を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の重鎖可変ドメイン(VH)を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の重鎖可変ドメイン(VH)および本明細書に記載の軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載の1対の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメイン(VH-VL対)を含む。
[00141] ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、1つまたは複数の反応性基を含む抗体から形成されていてもよい。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、すべて天然コードアミノ酸で構成される抗体から形成されていてもよい。当業者であれば、幾つかの天然コードアミノ酸は、ペイロードまたはリンカーにコンジュゲーションすることが可能な反応性基を含むことを認識するであろう。こうした反応性基としては、システイン側鎖、リジン側鎖、およびアミノ末端基が挙げられる。こうした実施形態では、抗体コンジュゲートは、抗体反応性基の残基に連結されたペイロードまたはリンカーを含んでいてもよい。こうした実施形態では、ペイロード前駆体またはリンカー前駆体は、抗体反応性基との結合を形成することが可能な反応性基を含む。典型的な反応性基としては、マレイミド基、活性化カルボネート(p-ニトロフェニルエステルを含むがそれに限定されない)、活性化エステル(N-ヒドロキシスクシンイミド、p-ニトロフェニルエステル、およびアルデヒドを含むがこれらに限定されない)が挙げられる。特に有用な反応性基としては、システイン側鎖およびリジン側鎖との結合を形成するための、マレイミドおよびスクシンイミド、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。さらなる反応性基は、下記のセクションおよび例に記載されている。
[00142] さらなる実施形態では、抗体は、本明細書に記載の通り、反応性基を有する1つまたは複数の修飾アミノ酸を含む。典型的には、修飾アミノ酸は、天然コードアミノ酸ではない。こうした修飾アミノ酸は、リンカー前駆体またはペイロード前駆体と共有結合を形成するのに有用な反応性基を含んでいてもよい。当業者であれば、反応性基を使用して、ポリペプチドを、修飾アミノ酸と共有結合を形成することが可能な任意の分子実体に連結することができる。したがって、本明細書では、直接的にまたはリンカーを介して間接的にペイロードに連結されている修飾アミノ酸残基を含む抗体を含むコンジュゲートが提供される。代表的な修飾アミノ酸は、下記のセクションに記載されている。一般に、修飾アミノ酸は、相補的な反応性基を有するリンカーまたはペイロードとの結合を形成することが可能な反応性基を有する。
[00143] ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、抗体のポリペプチド鎖の選択された位置に配置される。こうした位置は、非天然アミノ酸との置換に最適な部位を提供するものとして特定された。各部位は、抗体を産生するための最適な構造、機能、および/または方法により非天然アミノ酸を保持することが可能である。
[00144] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、安定した抗体を提供する。安定性は、当業者に明白な任意の技法により測定することができる。
[00145] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、最適な機能的特性を有する抗体を提供する。例えば、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、その標的抗原に対する結合親和性の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、結合の増強を示すことができる。
[00146] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利に製作することができる抗体を提供する。例えば、ある特定の実施形態では、抗体は、その合成方法において有利な特性を示す。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、産生時に収量の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、産生時に収量の増強を示すことができる。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、tRNA抑制の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、産生時にtRNA抑制の増強を示すことができる。
[00147] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な溶解性を有する抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、溶解度の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、溶解度の増強を示すことができる。
[00148] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な発現を有する抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、発現の喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、発現の増強を示すことができる。
[00149] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利なフォールディングを有する抗体を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、正しいフォールディングの喪失をほとんどまたは全く示さない場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、フォールディングの増強を示すことができる。
[00150] ある特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利なコンジュゲーションが可能な抗体を提供する。下記に記載のように、幾つかの非天然アミノ酸は、直接的にまたはリンカーを介してのいずれかにより、抗体と第2の作用剤とのコンジュゲーションを容易にする側鎖または官能基を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同じまたは他の非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、コンジュゲーション効率の増強を示すことができる。ある特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同じまたは他の非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、コンジュゲーション収率の増強を示すことができる。ある特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同じまたは他の非天然アミノ酸を有していない抗体と比較して、コンジュゲーション特異性の増強を示すことができる。
[00151] 一部の実施形態では、1つまたは複数の非天然アミノ酸は、抗体の少なくとも1つのポリペプチド鎖において選択された部位特異的位置に位置する。ポリペプチド鎖は、限定ではないが、いずれかの軽鎖またはいずれかの重鎖を含む、抗体の任意のポリペプチド鎖であってもよい。部位特異的位置は、任意の可変ドメインおよび任意の定常ドメインを含む、抗体の任意のドメインに存在してもよい。
[00152] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に1つまたは2つ以上の非天然アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に2つの非天然アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に3つの非天然アミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に3つよりも多くの非天然アミノ酸を含む。
[00153] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、KabatまたはChothiaまたはEU付番スキームによる重鎖残基または軽鎖残基HC-F404、HC-K121、HC-Y180、HC-F241、HC-221、LC-T22、LC-S7、LC-N152、LC-K42、LC-E161、LC-D170、HC-S136、HC-S25、HC-A40、HC-S119、HC-S190、HC-K222、HC-R19、HC-Y52、またはHC-S70からなる群から独立して選択される位置に各々1つもしくは複数の非天然アミノ酸またはそれらの翻訳後修飾変異体を含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、KabatもしくはChothiaもしくはEU付番スキームに従ってHC-180、HC-222、LC-7またはLC-42からなる群から独立して選択される位置にそれぞれ1つまたは複数の非天然アミノ酸またはその翻訳後修飾変異体を含む。これらの呼称では、HCは重鎖残基を示し、LCは軽鎖残基を示す。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はHC-F404にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はHC-Y180にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、HC-F404およびHC-Y180にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はHC-K222にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はLC-S7にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸はLC-K42にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、HC-Y180、HC-K222、LC-S7、および/またはLC-K42にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、HC-F241、HC-K121、および/またはHC-S190にある。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は同じである。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は異なる。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、本明細書における式(30)の残基である。
[00154] 一部の実施形態では、抗体配列は、トランスグルタミナーゼコンジュゲーションと適合性のあるQタグ配列を含んでもよい。一部の実施形態では、1つまたは複数のグルタミン残基が、LLQGA、YAHQAHY、YRYRQ、PNPQLPF、PKPQQFM、GQQQLG、WALQRPH、WELQRPY、YPMQGWF、LSLSQG、GGGLLQGG、GLLQG、GSPLAQSHGG、GLLQGGG、GLLQGG、GLLQ、LLQLLQGA、LLQGA、LLQYQGA、LLQGSG、LLQYQG、LLQLLQG、SLLQG、LLQLQ、LLQLLQ、LLQGR、LLQGPA、LLQGPPまたはGGLLQGPPからなる群から独立して選択されるQタグにある。
[00155] 一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグは、少なくとも1つのGlnを含む。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグは、アミノ酸配列XXQXを含み、ここでXは、任意のアミノ酸(例えば、通常のアミノ酸Leu、Ala、Gly、Ser、Val、Phe、Tyr、His、Arg、Asn、Glu、Asp、Cys、Gin、Ile、Met、Pro、Thr、Lys、もしくはTrp、または従来にはないアミノ酸)である。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグ(Qタグ)は、LLQGG、LLQG、LSLSQG、GGGLLQGG、GLLQG、GSPLAQSHGG、GLLQGGG、GLLQGG、GLLQ、LLQLLQGA、LLQGA、LLQYQGA、LLQGSG、LLQYQG、LLQLLQG、SLLQG、LLQLQ、LLQLLQ、LLQGRからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグ(Qタグ)は、LLQGPA、LLQGPPまたはGGLLQGPPからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、アシルドナーグルタミン含有タグ(Qタグ)は、LLQGGおよびLLQGAからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。そのような実施形態では、アミノ基を保持するリンカー-ペイロードは、トランスグルタミナーゼの存在下で、抗体のうちの1つまたは複数のグルタミン(Q)残基の側鎖にコンジュゲートされ得る。
[00156] ある特定の実施形態では、本明細書には、式(C1)または(C2):
Abは、抗体またはその抗原結合断片の残基であり、
PAは、ペイロードであり、
W1、W2、W3、W4、およびW5は、それぞれ独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
EGは、存在しないか、またはエリミネーター基(eliminator group)であり、
式(C1)または(C2)の骨格における各RTは、存在しないか、もしくは放出誘発基であり、またはRTは、エリミネーター基であるEGに結合している場合、水素であるかもしくは放出誘発基であり、
各HPは、単結合であるか、存在しないか、もしくは一価のまたは二価の親水性基であり、
SGは、単結合であるか、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
R’は、末端コンジュゲート基の二価残基であり、
下付き文字nは、1~30から選択される整数である。
[00157] 一部の実施形態では、nは、1~8から選択される整数である。一部の実施形態では、nは2である。一部の実施形態では、nは3である。一部の実施形態では、nは4である。一部の実施形態では、nは5である。一部の実施形態では、nは6である。一部の実施形態では、nは7である。一部の実施形態では、nは8である。
3.1 付着基
[00158] 付着基は、エリミネーター基、放出誘発基、疎水性基、スペーサー基、および/またはコンジュゲート基の化合物への組込みを容易にする。有用な付着基は、当業者にとって公知であり、明白である。有用な付着基の例は、本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、付着基は、W1、W2、W3、W4、またはW5と称される。ある特定の実施形態では、付着基は、二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、スルフィド、ジスルフィド、カルボニレン、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、付着基は、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)NH-アルキル-、-OC(O)NH-、-SC(O)NH-、-NH-、-NH-アルキル-、-C(O)N(CH3)-、-C(O)N(CH3)-アルキル-、-N(CH3)-、-N(CH3)-アルキル-、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)-、-C(O)CH2CH2CH2C(O)-、-S-、-S-S-、-OCH2CH2O-、またはそれらの逆(例えば、-NHC(O)-)、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。
[00158] 付着基は、エリミネーター基、放出誘発基、疎水性基、スペーサー基、および/またはコンジュゲート基の化合物への組込みを容易にする。有用な付着基は、当業者にとって公知であり、明白である。有用な付着基の例は、本明細書に提供されている。ある特定の実施形態では、付着基は、W1、W2、W3、W4、またはW5と称される。ある特定の実施形態では、付着基は、二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、スルフィド、ジスルフィド、カルボニレン、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、付着基は、-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)NH-アルキル-、-OC(O)NH-、-SC(O)NH-、-NH-、-NH-アルキル-、-C(O)N(CH3)-、-C(O)N(CH3)-アルキル-、-N(CH3)-、-N(CH3)-アルキル-、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)-、-C(O)CH2CH2CH2C(O)-、-S-、-S-S-、-OCH2CH2O-、またはそれらの逆(例えば、-NHC(O)-)、またはそれらの組合せを含んでいてもよい。
3.2 エリミネーター(脱離)基
[00159] エリミネーター基は、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートの残りの部分から分離することを容易にする。また、エリミネーター基は、放出誘発基と併せて、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分の分離を容易にすることができる。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、放出反応において反応して、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートから放出させることができる。放出誘発剤により放出反応が開始されると、エリミネーター基は、生物学的活性部分、または生物学的活性部分のプロドラッグ形態を切断し、生物学的活性部分の活性にさらなる影響を及ぼさない安定で非毒性の実体を形成する。
[00159] エリミネーター基は、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートの残りの部分から分離することを容易にする。また、エリミネーター基は、放出誘発基と併せて、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分の分離を容易にすることができる。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、放出反応において反応して、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートから放出させることができる。放出誘発剤により放出反応が開始されると、エリミネーター基は、生物学的活性部分、または生物学的活性部分のプロドラッグ形態を切断し、生物学的活性部分の活性にさらなる影響を及ぼさない安定で非毒性の実体を形成する。
[00160] ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、本明細書ではEGと称される。有用なエリミネーター基としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、エリミネーター基は、
[00161] 一部の実施形態では、エリミネーター基は、
3.3 放出誘発基
[00162] 放出誘発基は、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートの残りの部分から分離することを容易にする。また、放出誘発基は、エリミネーター基と併せて、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分の分離を容易にすることができる。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、放出反応において反応して、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートから放出させることができる。ある特定の実施形態では、放出誘発剤は、腫瘍環境において過剰発現される酵素のタンパク質分解作用などの、高い腫瘍:非腫瘍特異性を有する生物学的に推進される反応により作用することができる。
[00162] 放出誘発基は、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートの残りの部分から分離することを容易にする。また、放出誘発基は、エリミネーター基と併せて、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分の分離を容易にすることができる。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、放出反応において反応して、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物学的活性部分を、in vivoおよび/またはin vitroで、化合物またはコンジュゲートから放出させることができる。ある特定の実施形態では、放出誘発剤は、腫瘍環境において過剰発現される酵素のタンパク質分解作用などの、高い腫瘍:非腫瘍特異性を有する生物学的に推進される反応により作用することができる。
[00163] ある特定の実施形態では、放出誘発基は、本明細書ではRTと称される。ある特定の実施形態では、RTは二価であり、式(C1)の骨格内に結合されている。他の実施形態では、RTは一価であり、上記に示されている通り、EGに結合されている。有用な放出誘発基には、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、放出誘発基は、天然または非天然アミノ酸残基または糖環の残基を含む。ある特定の実施形態では、放出誘発基は、
[00164] 当業者であれば、第1の構造は、二価であり、式(C1)の骨格内にまたは式(C2)に示される通りに結合されていてもよく、第2の構造は、一価であり、上記の式(C1)に示されている通り、EGに結合されていてもよいことを認識するであろう。ある特定の実施形態では、放出誘発基は、
[00165] 一部の実施形態では、放出誘発基は、
3.4 親水性基
[00166] 親水性基は、本明細書に記載されている化合物の親水性の増加を促進する。親水性の増加は、生物学的な系に見出される水性溶液などの水性溶液へのより大きな溶解性を可能にすると考えられる。また、親水性基は、本明細書でさらに詳細に記載されているスペーサー基として機能することができる。
[00166] 親水性基は、本明細書に記載されている化合物の親水性の増加を促進する。親水性の増加は、生物学的な系に見出される水性溶液などの水性溶液へのより大きな溶解性を可能にすると考えられる。また、親水性基は、本明細書でさらに詳細に記載されているスペーサー基として機能することができる。
[00167] ある特定の実施形態では、親水性基は、本明細書ではHPと称される。有用な親水性基としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、親水性基は、二価ポリ(エチレングリコール)である。ある特定の実施形態では、親水性基は、式:
[00168] 一部の実施形態では、親水性基は、以下の式:
[00169] 一部の他の実施形態では、親水性基は、以下の式:
[00170] 他の実施形態では、親水性基は、以下の式による二価のポリ(エチレングリコール)である:
[00171] 他の実施形態では、親水性基は、以下の式:
[00172] 一部の実施形態では、親水性基は、式:
3.5 スペーサー基
[00173] スペーサー基は、コンジュゲート基と、本明細書に記載されている化合物の他の基との離間を容易にする。この離間は、本明細書に記載の化合物と第2の化合物とのより効率的なコンジュゲーション、ならびに活性異化代謝産物のより効率的な切断をもたらすことができる。また、スペーサー基は、コンジュゲート基を安定化し、全体的な抗体-薬物コンジュゲート特性の向上をもたらすことができる。
[00173] スペーサー基は、コンジュゲート基と、本明細書に記載されている化合物の他の基との離間を容易にする。この離間は、本明細書に記載の化合物と第2の化合物とのより効率的なコンジュゲーション、ならびに活性異化代謝産物のより効率的な切断をもたらすことができる。また、スペーサー基は、コンジュゲート基を安定化し、全体的な抗体-薬物コンジュゲート特性の向上をもたらすことができる。
[00174] ある特定の実施形態では、スペーサー基は、本明細書ではSGと称される。有用なスペーサー基としては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、スペーサー基は、
[00175] 一部の実施形態では、SGは、
[00176] 一部の実施形態では、二価ポリ(エチレングリコール)は、以下の式:
[00177] 一部の他の実施形態では、二価ポリ(エチレングリコール)は、以下の式:
[00178] 他の実施形態では、二価ポリ(エチレングリコール)は、以下の式:
[00179] 他の実施形態では、二価ポリ(エチレングリコール)は、以下の式:
[00180] 一部の実施形態では、親水性基は、式:
3.6 コンジュゲート基およびその残基
[00181] コンジュゲート基は、本明細書に記載のペイロードと、本明細書に記載の抗体などの第2の化合物とコンジュゲーションを容易にする。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書ではRと称される。コンジュゲート基は、当業者に公知の任意の好適な反応機序により反応することができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書に詳細に記載の通りの、[3+2]アルキン-アジド環化付加反応、逆電子要求型Diels-Alderライゲーション反応、チオール-求電子反応、またはカルボニル-オキシアミン反応により反応する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、アルキン、歪みアルキン、テトラジン、チオール、パラ-アセチル-フェニルアラニン残基、オキシアミン、マレイミド、またはアジドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、
[00181] コンジュゲート基は、本明細書に記載のペイロードと、本明細書に記載の抗体などの第2の化合物とコンジュゲーションを容易にする。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書ではRと称される。コンジュゲート基は、当業者に公知の任意の好適な反応機序により反応することができる。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書に詳細に記載の通りの、[3+2]アルキン-アジド環化付加反応、逆電子要求型Diels-Alderライゲーション反応、チオール-求電子反応、またはカルボニル-オキシアミン反応により反応する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、アルキン、歪みアルキン、テトラジン、チオール、パラ-アセチル-フェニルアラニン残基、オキシアミン、マレイミド、またはアジドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、
[00182] コンジュゲーション後、コンジュゲート基の二価残基が形成され、第2の化合物の残基に結合する。二価残基の構造は、コンジュゲートを形成するために使用されるコンジュゲーション反応のタイプにより決定される。
[00183] ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、[3+2]アルキン-アジド環化付加反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、歪み促進型[3+2]アルキン-アジド環化付加(SPAAC)反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
[00184] ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、テトラジン逆電子要求型Diels-Alderライゲーション反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、環に少なくとも2つの隣接する窒素原子を有する縮合二環式環を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、テトラジン逆電子要求型Diels-Alderライゲーション反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
[00185] ある特定の実施形態では、コンジュゲートがチオール-マレイミド反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、スクシンイミジレン(succinimidylene)および硫黄連結を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートがチオール-マレイミド反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
[00186] ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、以下の基:
[00187] ある特定の実施形態では、コンジュゲートが、カルボニル-オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、非天然アミノ酸の二価残基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートがカルボニル-オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
[00188] ある特定の実施形態では、コンジュゲートがカルボニル-オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、オキシム連結を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートがカルボニル-オキシアミン反応により形成される場合、コンジュゲート基の二価残基は、
[00189] 一部の実施形態では、本明細書には、式(C1)または(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、EGは、フェニレン、カルボキシレン、アミン、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)または(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、EGは、
[00190] 一部の実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、EGは、フェニレン、カルボキシレン、アミン、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、EGは、
[00191] 一部の実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、RTは、天然もしくは非天然アミノ酸の残基または糖の残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、RTは、
[00192] 一部の実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、RTは、天然もしくは非天然アミノ酸の残基または糖の残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)または(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、RTは、
[00193] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、HPは、ポリ(エチレングリコール)を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、HPは、
[00194] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、SGは、C1~C10アルキレン、C4~C6アルキレン、カルボニレン、またはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、SGは、
[00195] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、W1、W2、W3、W4、およびW5は、各々独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリーレン、スルフィド、ジスルフィド、カルボニレン、もしくはそれらの組合せを含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、W1、W2、W3、W4、およびW5は、各々独立して、単結合であるか、存在しないか、または-C(O)-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)NH-アルキル-、-OC(O)NH-、-SC(O)NH-、-NH-、-NH-アルキル-、-C(O)N(CH3)-、-C(O)N(CH3)-アルキル-、-N(CH3)-、-N(CH3)-アルキル-、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)-、-C(O)CH2CH2CH2C(O)-、-S-、-S-S-、-OCH2CH2O-、もしくはそれらの逆(例えば、-NHC(O)-)、もしくはそれらの組合せを含む。
[00196] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’はトリアゾリル環を含む。一実施形態では、本明細書において、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、トリアゾリル環、またはトリアゾリル環を含む縮合環式基である。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、
[00197] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、環に少なくとも2つの隣接する窒素原子を有する縮合二環式環を含む。一実施形態では、本明細書において、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、
[00198] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は硫黄連結を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、
[00199] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、非天然アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、
[00200] 一実施形態では、本明細書には、オキシム連結を含む、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、
[00201] 一実施形態では、本明細書には、オキシム連結を含む、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供される。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、
[00202] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)によるコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、R’は、
[00203] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、本明細書に記載のペイロードとのコンジュゲーションに有用であることが知られている任意の化合物の残基、および本明細書に記載の任意選択によるリンカーである。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、抗体鎖の残基、またはその抗原結合断片である。
[00204] 一態様では、本明細書には、本明細書に記載のペイロード、および抗体に連結された本明細書に記載の任意選択によるリンカーを含む抗体コンジュゲートであり、式中、Abは、抗体の残基である。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、抗体の残基であり、R’は、トリアゾール環またはトリアゾール環を含む縮合環式基を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、抗体の残基であり、R’は、
[00205] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、抗体の残基またはその抗原結合断片であり、R’は、縮合二環式環を含み、縮合二環式環は、環に少なくとも2つの隣接する窒素原子を有する。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、抗体の残基またはその抗原結合断片であり、R’は、
[00206] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、R’は、硫黄連結の二価残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、R’は、
[00207] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、Rは、非天然アミノ酸の二価残基を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、R’は、
[00208] 一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、R’は、オキシム連結を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、R’は、
[00209] 一実施形態では、本明細書にて、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、R’は、オキシム連結を含む。一実施形態では、本明細書には、式(C1)もしくは(C2)による抗体コンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体が提供され、式中、Abは、ポリペプチドの残基であり、R’は、
[00210] 一実施形態では、本明細書には、以下の式のいずれかによるコンジュゲートおよびその位置異性体が提供され、式中、Abは抗体またはその抗原結合断片の残基を示し、PAはペイロード部分を示す。当業者は、Abが2つ以上の位置で結合することができることを認識するであろう。各位置異性体およびそれらの混合物が、本明細書には提供される。
[00211] 一実施形態では、本明細書には、以下の式のいずれかによるコンジュゲートが提供され、式中、Abは抗体の残基を示し、PAはペイロード部分を示す。
[00212] 一実施形態では、本明細書には、以下の式のいずれかによるコンジュゲートが提供され、式中、Abは抗体またはその抗原結合断片の残基を示し、PAはペイロード部分を示す。
[00213] 一実施形態では、本明細書には、式101a~105bのいずれかによるコンジュゲートが提供され、式中、Abは抗体またはその抗原結合断片の残基を示し、PAはペイロード部分を示す。
[00214] 上述の実施形態のいずれにおいても、コンジュゲートは、n個のPA部分を含み、nは、1~8から選択される整数である。一部の実施形態では、nは2である。一部の実施形態では、nは3である。一部の実施形態では、nは4である。一部の実施形態では、nは5である。一部の実施形態では、nは6である。一部の実施形態では、nは7である。一部の実施形態では、nは8である。当業者は、式(101a)と式(101b)が、抗体が結合するトリアゾール中の窒素原子に基づく位置異性体であることを認識するであろう。同様に、式(102a)と式(102b)、式(103a)と式(103b)、式(104a)と式(104b)、式(105a)と式(105b)は、位置異性体の対である。
[00215] 特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、下記の式(30)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖404位における、下記の式(30)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖180位における、下記の式(30)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖241位における、下記の式(30)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖222位における、下記の式(30)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、KabatまたはChothia付番方式による軽鎖7位における、下記の式(30)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、KabatまたはChothia付番方式による軽鎖42位における、下記の式(30)による非天然アミノ酸の残基を含む。ある特定の実施形態では、PAは、本明細書に記載される式(I)の化合物の残基である。
[00216] 当業者は、式(30)などのアミノ酸が、残基としてポリペプチドおよび抗体に組み込まれることを認識するであろう。例えば、式(30)の残基は、下記の式(30’):
[00217] 特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、下記の式(56)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖404位における、下記の式(56)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖180位における、下記の式(56)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖241位における、下記の式(56)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖222位における、下記の式(56)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、KabatまたはChothia付番方式による軽鎖7位における、下記の式(56)による非天然アミノ酸の残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、KabatまたはChothia付番方式による軽鎖42位における、下記の式(56)による非天然アミノ酸の残基を含む。ある特定の実施形態では、PAは、本明細書に記載される式(I-P)、(I)、(II)、および/または(III)の化合物の残基である。式(56)による非天然アミノ酸は以下の通りである。
[00218] 特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、パラアジドメチル-L-フェニルアラニンの非天然アミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖404位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル-L-フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖180位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル-L-フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖241位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル-L-フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、EU付番方式による重鎖222位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル-L-フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、KabatまたはChothia付番方式による軽鎖7位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル-L-フェニルアラニンを含む。特定の実施形態では、本明細書には、式101a~式105bのいずれかによる抗体コンジュゲートが提供され、式中、Abは、KabatまたはChothia付番方式による軽鎖42位に非天然アミノ酸残基パラアジドメチル-L-フェニルアラニンを含む。ある特定の実施形態では、PAは、本明細書に記載される式(I)の化合物の残基である。
[00219] 特定の実施形態では、本明細書には、本明細書に記載される式(I-P)、式(I)、式(II)、および/または式(III)の化合物の抗体薬物コンジュゲートが提供される。一態様では、本明細書には、式(V):
式中、
Abは、抗体またはその抗原結合断片であり、
Lは、リンカーであり、
PAは、ペイロード(例えば、式(I-P)、(I)、(II)、および/または(III)の化合物の残基)であり、
下付き文字nは、1~30から選択される整数である。
[00220] 式(V)の一部の例では、
式中、W1、W2、W3、W4、SG、RT、HP、EG、およびR’は、一部のまたは任意の実施形態における式(C1)および(C2)について本明細書で定義される通りである。式(V)の一部の他の例では、
[00221] 別の態様では、本明細書には、式(VI)
W1は、各出現において、独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Xは、各出現において、独立して、存在しないか、
下付き文字bは、1~10から選択される整数であり、
RAは、存在する場合、各出現において、独立して、C1~3アルキルから選択され、
RTは、存在する場合、各出現において、独立して、放出誘発基であり、
HPは、存在する場合、各出現において、独立して、親水性基であり、
W6は、各出現において、独立して、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
SGは、各出現において、独立して、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
R’は、各出現において、独立して、コンジュゲートされた基の二価残基であり、
下付き文字nは、1~30から選択される整数であり、
Abは、抗体またはその抗原結合断片であり、
[00222] PAは、各出現において、独立して、式(I-P)、(I)、(II)、または(III)の化合物の残基であり、ここで、PAは、-NR3a-、-C(R3c)2NH-の-NH-、R3のヘテロシクロアルキルの窒素、R3の部分飽和ヘテロアリールの窒素、-O-CH2-(フェニル)-CH2-NH-の-NH-、または環Bの窒素を介して分子の残りに結合されている。別の実施形態では、本明細書には、式(VI-P):
W1は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Xは、各出現において、独立して、存在しないか、
下付き文字bは、1~10の整数であり、
RAは、存在する場合、各出現において、独立して、C1~3アルキルから選択され、
RTは、存在する場合、各出現において、独立して、放出誘発基であり、
HPは、存在する場合、親水性基であり、
W6は、各出現において、独立して、ペプチドであるか、または存在せず、
SGは、各出現において、独立して、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
R’は、各出現において、独立して、コンジュゲートされた基の二価残基であり、
下付き文字nは、1~30の整数であり、
Abは、抗体またはその抗原結合断片であり、
PAは、化合物
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bは、1~2個のR3でさらに置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3でさらに置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3でさらに置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3でさらに置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C1~6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により置換されたC1~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択によりさらに置換されており、
PAは、R3のアミノ基を介して、または環Bのアミノ基を介して、分子の残りに結合している。
[00223] 一部の実施形態では、式(VI)による化合物は、式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、または(VIe)によるものである:
[00224] 式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、および(VIe)の一部の例では、SGは存在しないか、
[00225] 式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、および(VIe)の一部の例では、W1は、存在する場合、
[00226] 式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、および(VIe)の一部の例では、W6がペプチドの残基である場合、ペプチドの残基は、天然および/または非天然アミノ酸残基を含み得る。式(VI)の一部の例では、W6は、存在する場合、トリペプチド残基である。そのような例の一部では、W6は、
[00227] 式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、および(VIe)の一部の例では、RTは
[00228] 式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、および(VIe)の一部の例では、HPは、存在する場合、PEG基である。式(VI)の一部の例では、HPは、存在する場合、
[00229] 式(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、および(VIe)の一部の例では、R’は、
[00230] 特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、
[00231] 一部の実施形態では、本明細書に記載される式(VI)の抗体薬物コンジュゲートは、
[00232] 本明細書で使用される場合、抗体がリンカー前駆体にコンジュゲートされるとき、便宜上、コンジュゲートは、一部のまたは任意の実施形態では、以下:
[00233] 一部の例では、抗体またはその抗原結合断片は、抗BCMA、抗Muc16、トラスツズマブ、ソフィツズマブ(sofitizumab)、抗GFP、および抗FolRa、またはその抗原結合断片からなる群から選択される。
[00234] 一部の例では、抗体またはその抗原結合断片は、Y180(pAMF)突然変異、F404 pAMF突然変異、またはその両方を含む。
[0002] 式(V)または(VI)の任意の先行する実施形態では、下付き文字nは、1~30、1~10、1~8、1~6、1~4、または1~2である。一部の例では、下付き文字nは1である。一部の例では、下付き文字nは2である。一部の例では、下付き文字nは3である。一部の例では、下付き文字nは4である。一部の例では、下付き文字nは5である。一部の例では、下付き文字nは6である。一部の例では、下付き文字nは7である。一部の例では、下付き文字nは8である。一部の例では、下付き文字nは8より大きい数である。
[0003] 抗体が、使用のために承認されている、臨床試験中である、または臨床使用のために開発中である様々な治療用抗体から選択される抗体薬物コンジュゲートも、本明細書で提示される実施形態の範囲内であることも企図されている。そのような治療用抗体としては、限定されないが、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)、IDEC/Genentech/Roche)(例えば、米国特許第5,736,137号を参照)、非ホジキンリンパ腫を治療することが承認されているキメラ抗CD20抗体、Genmabによって現在開発されている抗CD20であるHuMax-CD20、米国特許第5,500,362号に記載されている抗CD20抗体、AME-133(Applied Molecular Evolution)、hA20(Immunomedics, Inc.)、HumaLYM(Intracel)、およびPRO70769(PCT出願番号PCT/US2003/040426)、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標)、Genentech)(例えば、米国特許第5,677,171号を参照)、乳がんを治療することが承認されているヒト化抗Her2/neu抗体;Genentechによって現在開発中のペルツズマブ(rhuMab-2C4、Omnitarg(登録商標));抗Her2抗体(米国特許第4,753,894号;様々ながんについて臨床試験中のキメラ抗EGFR抗体である、セツキシマブ(Erbitux(登録商標)、Imclone)(米国特許第4,943,533号;PCT公開番号WO96/40210);Abgenix-Immunex-Amgenによって現在開発中のABX-EGF(米国特許第6,235,883号);Genmabによって現在開発中のHuMax-EGFr(米国特許第7,247,301号);425、EMD55900、EMD62000およびEMD72000(Merck KGaA)(米国特許第5,558,864号;Murthy, et al.(1987)Arch. Biochem. Biophys. 252(2): 549-60; Rodeck, et al.(1987)J. Cell. Biochem. 35(4): 315-20; Kettleborough, et al.(1991)Protein Eng. 4(7): 773-83);ICR62(Institute of Cancer Research)(PCT公開番号WO95/20045;Modjtahedi, et al.(1993)J. Cell. Biophys. 22(I-3): 129-46; Modjtahedi, et al.(1993)Br. J. Cancer 67(2): 247-53; Modjtahedi, et al.(1996)Br. J. Cancer 73(2): 228-35; Modjtahedi, et al.(2003)Int. J. Cancer 105(2): 273-80);TheraCIM hR3(YM Biosciences, Canada and Centro de Immunologia Molecular, Cuba(米国特許第5,891,996号、米国特許第6,506,883号;Mateo, et al.(1997)Immunotechnol. 3(1): 71-81);mAb-806(Ludwig Institute for Cancer Research、Memorial Sloan-Kettering)(Jungbluth, et al.(2003)Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100(2): 639-44);KSB-102(KS Biomedix);MR1-1(IVAX、National Cancer Institute)(PCT公開番号WO01/62931A2);およびSC100(Scancell)(PCT公開番号WO01/88138);B細胞慢性リンパ性白血病の治療のために現在承認されているヒト化mAbであるアレムツズマブ(Campath(登録商標)、Millenium);Ortho Biotech/Johnson&Johnsonによって開発された抗CD3抗体であるムロモナブ-CD3(Orthoclone OKT3(登録商標))、IDEC/Schering AGによって開発された抗CD20抗体であるイブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、Celltech/Wyethによって開発された抗CD33(p67タンパク質)抗体であるゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標))、Biogenによって開発された抗LFA-3 Fc融合体であるアレファセプト(Amevive(登録商標))、Centocor/Lillyによって開発されたアブシキシマブ(ReoPro(登録商標))、ノバルティスによって開発されたバシリキシマブ(Simulect(登録商標))、Medimmuneによって開発されたパリビズマブ(Synagis(登録商標))、Centocorによって開発された抗TNFアルファ抗体であるインフリキシマブ(Remicade(登録商標))、Abbottによって開発された抗TNFアルファ抗体であるアダリムマブ(Humira(登録商標))、Celltechによって開発された抗TNFアルファ抗体であるHumicade(登録商標)、Centocorによって開発された完全ヒトTNF抗体であるゴリムマブ(CNTO-148)、Immunex/Amgenによって開発されたp75TNF受容体Fc融合体であるエタネルセプト(Enbrel(登録商標))、以前にRocheによって開発されたp55TNF受容体Fc融合体であるイエネルセプト、Abgenixによって開発されている抗CD147抗体であるABX-CBL、Abgenixによって開発されている抗IL8抗体であるABX-IL8、Abgenixによって開発されている抗MUC18抗体であるABX-MA1、Antisomaによって開発中の抗MUC1であるPemtumomab(R1549、90Y-muHMFG1)、Antisomaによって開発されている抗MUC1抗体であるTherex(R1550)、Antisomaによって開発されているAngioMab(AS1405)、Antisomaによって開発されているHuBC-1、Antisomaによって開発されているThioplatin(AS1407)、Biogenによって開発されている抗アルファ-4-ベータ-1(VLA-4)およびアルファ-4-ベータ-7抗体であるAntegren(登録商標)(ナタリズマブ)、Biogenによって開発されている抗VLA-1インテグリン抗体であるVLA-1 mAb、Biogenによって開発されている抗リンホトキシンベータ受容体(LTBR)抗体であるLTBR mAb、Cambridge Antibody Technologyによって開発されている抗TGF-β抗体であるCAT-152、Abbottによって開発されている抗IL-12p40抗体であるABT874(J695)、Cambridge Antibody TechnologyおよびGenzymeによって開発されている抗TGFβ1抗体であるCAT-192、Cambridge Antibody Technologyによって開発されている抗エオタキシン1抗体であるCAT-213、Cambridge Antibody TechnologyおよびHuman Genome Sciences Inc.によって開発されている抗Blys抗体であるLymphoStat-B(登録商標)、Cambridge Antibody TechnologyおよびHuman Genome Sciences Inc.によって開発されている抗TRAIL-R1抗体であるTRAIL-R1 mAb、Genentechによって開発されている抗VEGF抗体であるAvastin(登録商標)ベバシズマブ(rhuMAb-VEGF)、Genentechによって開発されている抗HER受容体ファミリー抗体、、Genentechによって開発されている抗組織因子抗体である抗組織因子(ATF)、Genentechによって開発されている抗IgE抗体であるXolair(登録商標)(オマリズマブ)、GenentechおよびXomaによって開発されている抗CD11a抗体であるRaptiva(登録商標)(エファリズマブ)、GenentechおよびMillenium Pharmaceuticalsによって開発されているMLN-02抗体(以前のLDP-02)、Genmabによって開発されている抗CD4抗体であるHuMaX CD4、GenmabおよびAmgenによって開発されている抗IL15抗体であるHuMax-IL15、GenmabおよびMedarexによって開発されているHuMax-Inflam、GenmabおよびMedarexおよびOxford GcoSciencesによって開発されている抗ヘパラナーゼI抗体であるHuMax-Cancer、GenmabおよびAmgenによって開発されているHuMax-Lymphoma、Genmabによって開発されているHuMax-TAC、IDEC Pharmaceuticalsによって開発されている抗CD40L抗体であるIDEC-131、IDEC Pharmaceuticalsによって開発されている抗CD4抗体であるIDEC-151(クレノリキシマブ)、IDEC Pharmaceuticalsによって開発されている抗CD80抗体であるIDEC-114、IDEC Pharmaceuticalsによって開発されている抗CD23であるIDEC-152、IDEC Pharmaceuticalsによって開発されている抗マクロファージ遊走因子(MIF)抗体、Imcloneによって開発されている抗イディオタイプ抗体であるBEC2、Imcloneによって開発されている抗KDR抗体であるIMC-1C11、Imcloneによって開発されている抗flk-1抗体であるDC101、Imcloneによって開発されている抗VEカドヘリン抗体、Immunomedicsによって開発されている抗癌胎児性抗原(CEA)抗体であるCEA-Cide(登録商標)(ラベツズマブ(Iabetuzumab))、Immunomedicsによって開発されている抗CD22抗体であるLymphoCide(登録商標)(エプラツズマブ)、Immunomedicsによって開発されているAFP-Cide、Immunomedicsによって開発されているMyelomaCide、Immunomedicsによって開発されているLkoCide、Immunomedicsによって開発されているProstaCide、Medarexによって開発されている抗CTLA4抗体であるMDX-010、Medarexによって開発されている抗CD30抗体であるMDX-060、Medarexによって開発されているMDX-070、Medarexによって開発されているMDX-018、MedareXおよびImmuno-Designed Moleculesによって開発されている抗Her2抗体であるOsidem(登録商標)(IDM-1)、MedareXおよびGenmabによって開発されている抗CD4抗体であるHuMax(登録商標)-CD4、MedareXおよびGenmabによって開発されている抗IL15抗体であるHuMax-IL15、MedareXおよびCentocor/J&Jによって開発されている抗TNFα抗体であるCNTO148、Centocor/J&Jによって開発されている抗サイトカイトン抗体であるCNTO1275、MorphoSysによって開発されている抗細胞間接着分子-1(ICAM-1)(CD54)抗体であるMOR101およびMOR102、MorphoSysによって開発されている抗線維芽細胞成長因子受容体3(FGFR-3)抗体であるMOR201、Protein Design Labsによって開発されている抗CD3抗体であるNuvion(登録商標)(ビシリズマブ)、Protein Design Labsによって開発されている抗ガンマインターフェロン抗体であるHuZAF(登録商標)、Protein Design Labsによって開発されている抗α5β1インテグリン、Protein Design Labsによって開発されている抗IL-12、Xomaによって開発されている抗Ep-CAM抗体であるING-1、GenentechおよびNovartisによって開発されているヒト化抗IgE抗体であるXolair(登録商標)(オマリズマブ)、ならびにXomaによって開発されている抗ベータ2インテグリン抗体であるMLN01が挙げられる。別の実施形態では、治療薬として、KRN330(Kirin);huA33抗体(A33、Ludwig Institute for Cancer Research);CNTO95(アルファVインテグリン、Centocor);MEDI-522(アルファVβ3インテグリン、Medimmune);ボロシキシマブ(アルファVβ1インテグリン、Biogen/PDL);ヒトmAb216(B細胞グリコシ
ル化(glycosolated)エピトープ、NCl);BiTE MT103(二重特異性CD19×CD3、Medimmune);4G7×H22(二重特異性B細胞×FcガンマR1、Medarex/Merck KGa);rM28(二重特異性CD28×MAPG、欧州特許第1444268号);MDX447(EMD82633)(二重特異性CD64×EGFR、Medarex);カツマキソマブ(レモバブ)(二重特異性EpCAM×抗CD3、Trion/Fres);エルトゥマキソマブ(二重特異性HER2/CD3、Fresenius Biotech);オレゴボマブ(OvaRex)(CA-125、ViRexx);Rencarex(登録商標)(WX G250)(炭酸脱水酵素IX、Wilex);CNTO888(CCL2、Centocor);TRC105(CD105(エンドグリン)、Tracon);BMS-663513(CD137アゴニスト、Bristol Myers Squibb);MDX-1342(CD19、Medarex);シプリズマブ(MEDI-507)(CD2、Medimmune);オファツムマブ(Humax-CD20)(CD20、Genmab);リツキシマブ(Rituxan)(CD20、Genentech);ベルツズマブ(hA20)(CD20、Immunomedics);エプラツズマブ(CD22、Amgen);ルミリキシマブ(IDEC152)(CD23、Biogen);ムロモナブ-CD3(CD3、Ortho);HuM291(CD3 fc受容体、PDL Biopharma);HeFi-1、CD30、NCl);MDX-060(CD30、Medarex);MDX-1401(CD30、Medarex);SGN-30(CD30、Seattle Genentics);SGN-33(リンツズマブ)(CD33、Seattle Genentics);ザノリムマブ(HuMax-CD4)(CD4、Genmab);HCD122(CD40、Novartis);SGN-40(CD40、Seattle Genentics);Campath1h(アレムツズマブ)(CD52、Genzyme);MDX-1411(CD70、Medarex);hLL1(EPB-1)(CD74.38、Immunomedics);ガリキシマブ(IDEC-144)(CD80、Biogen);MT293(TRC093/D93)(切断コラーゲン、Tracon);HuLuc63(CS1、PDL Pharma);イピリムマブ(MDX-010)(CTLA4、Bristol Myers Squibb);トレメリムマブ(チシリムマブ、CP-675,2)(CTLA4、Pfizer);HGS-ETR1(マパツムマブ)(DR4TRAIL-R1アゴニスト、Human Genome Science/Glaxo Smith Kline);AMG-655(DR5、Amgen);アポマブ(DR5、Genentech);CS-1008(DR5、第一三共株式会社);HGS-ETR2(レキサツムマブ)(DR5TRAIL-R2アゴニスト、HGS);セツキシマブ(Erbitux)(EGFR、Imclone);IMC-11F8(EGFR、Imclone);ニモツズマブ(EGFR、YM Bio);パニツムマブ(Vectabix)(EGFR、Amgen);ザルツムマブ(HuMaxEGFr)(EGFR、Genmab);CDX-110(EGFRvIII、AVANT Immunotherapeutics);アデカツムマブ(MT201)(Epcam、Merck);エドレコロマブ(Panorex,17-1A)(Epcam、Glaxo/Centocor);MORAb-003(葉酸受容体a、Morphotech);KW-2871(ガングリオシドGD3、Kyowa);MORAb-009(GP-9、Morphotech);CDX-1307(MDX-1307)(hCGb、Celldex);トラスツズマブ(Herceptin)(HER2、Celldex);ペルツズマブ(rhuMAb 2C4)(HER2(DI)、Genentech);アポリズマブ(HLA-DRベータ鎖、PDL Pharma);AMG-479(IGF-1R、Amgen);抗IGF-1R R1507(IGF1-R、Roche);CP751871(IGF1-R、Pfizer);IMC-A12(IGF1-R、Imclone);BIIB022(IGF-1R、Biogen);Mik-ベータ-1(IL-2Rb(CD122)、Hoffman LaRoche);CNTO328(IL6、Centocor);Anti-KIR(1-7F9)(キラー細胞Ig様受容体(KIR)、Novo);Hu3S193(Lewis(y)、Wyeth、Ludwig Institute of Cancer Research);hCBE-11(LTβR、Biogen);HuHMFG1(MUC1、Antisoma/NCl);RAV12(N連結型糖鎖エピトープ、Raven);CAL(副甲状腺関連タンパク質(PTH-rP)、University of California);CT-011(PD1、CureTech);MDX-1106(ono-4538)(PD1、Medarex/Ono);MAb CT-011(PD1、Curetech);IMC-3G3(PDGFRa、Imclone);バビツキシマブ(ホスファチジルセリン、Peregrine);huJ591(PSMA、Cornell Research Foundation);muJ591(PSMA、Cornell Research Foundation);GC1008(TGFb(pan)阻害剤(IgG4)、Genzyme);インフリキシマブ(Remicade)(TNFa、Centocor);A27.15(トランスフェリン受容体、Salk Institute、INSERN WO2005/111082);E2.3(トランスフェリン受容体、Salk Institute);ベバシズマブ(Avastin)(VEGF、Genentech);HuMV833(VEGF、Tsukuba Research Lab、PCT公開番号WO/2000/034337、University of Texas);IMC-18F1(VEGFR1、Imclone);IMC-1121(VEGFR2、Imclone)が挙げられる。
ル化(glycosolated)エピトープ、NCl);BiTE MT103(二重特異性CD19×CD3、Medimmune);4G7×H22(二重特異性B細胞×FcガンマR1、Medarex/Merck KGa);rM28(二重特異性CD28×MAPG、欧州特許第1444268号);MDX447(EMD82633)(二重特異性CD64×EGFR、Medarex);カツマキソマブ(レモバブ)(二重特異性EpCAM×抗CD3、Trion/Fres);エルトゥマキソマブ(二重特異性HER2/CD3、Fresenius Biotech);オレゴボマブ(OvaRex)(CA-125、ViRexx);Rencarex(登録商標)(WX G250)(炭酸脱水酵素IX、Wilex);CNTO888(CCL2、Centocor);TRC105(CD105(エンドグリン)、Tracon);BMS-663513(CD137アゴニスト、Bristol Myers Squibb);MDX-1342(CD19、Medarex);シプリズマブ(MEDI-507)(CD2、Medimmune);オファツムマブ(Humax-CD20)(CD20、Genmab);リツキシマブ(Rituxan)(CD20、Genentech);ベルツズマブ(hA20)(CD20、Immunomedics);エプラツズマブ(CD22、Amgen);ルミリキシマブ(IDEC152)(CD23、Biogen);ムロモナブ-CD3(CD3、Ortho);HuM291(CD3 fc受容体、PDL Biopharma);HeFi-1、CD30、NCl);MDX-060(CD30、Medarex);MDX-1401(CD30、Medarex);SGN-30(CD30、Seattle Genentics);SGN-33(リンツズマブ)(CD33、Seattle Genentics);ザノリムマブ(HuMax-CD4)(CD4、Genmab);HCD122(CD40、Novartis);SGN-40(CD40、Seattle Genentics);Campath1h(アレムツズマブ)(CD52、Genzyme);MDX-1411(CD70、Medarex);hLL1(EPB-1)(CD74.38、Immunomedics);ガリキシマブ(IDEC-144)(CD80、Biogen);MT293(TRC093/D93)(切断コラーゲン、Tracon);HuLuc63(CS1、PDL Pharma);イピリムマブ(MDX-010)(CTLA4、Bristol Myers Squibb);トレメリムマブ(チシリムマブ、CP-675,2)(CTLA4、Pfizer);HGS-ETR1(マパツムマブ)(DR4TRAIL-R1アゴニスト、Human Genome Science/Glaxo Smith Kline);AMG-655(DR5、Amgen);アポマブ(DR5、Genentech);CS-1008(DR5、第一三共株式会社);HGS-ETR2(レキサツムマブ)(DR5TRAIL-R2アゴニスト、HGS);セツキシマブ(Erbitux)(EGFR、Imclone);IMC-11F8(EGFR、Imclone);ニモツズマブ(EGFR、YM Bio);パニツムマブ(Vectabix)(EGFR、Amgen);ザルツムマブ(HuMaxEGFr)(EGFR、Genmab);CDX-110(EGFRvIII、AVANT Immunotherapeutics);アデカツムマブ(MT201)(Epcam、Merck);エドレコロマブ(Panorex,17-1A)(Epcam、Glaxo/Centocor);MORAb-003(葉酸受容体a、Morphotech);KW-2871(ガングリオシドGD3、Kyowa);MORAb-009(GP-9、Morphotech);CDX-1307(MDX-1307)(hCGb、Celldex);トラスツズマブ(Herceptin)(HER2、Celldex);ペルツズマブ(rhuMAb 2C4)(HER2(DI)、Genentech);アポリズマブ(HLA-DRベータ鎖、PDL Pharma);AMG-479(IGF-1R、Amgen);抗IGF-1R R1507(IGF1-R、Roche);CP751871(IGF1-R、Pfizer);IMC-A12(IGF1-R、Imclone);BIIB022(IGF-1R、Biogen);Mik-ベータ-1(IL-2Rb(CD122)、Hoffman LaRoche);CNTO328(IL6、Centocor);Anti-KIR(1-7F9)(キラー細胞Ig様受容体(KIR)、Novo);Hu3S193(Lewis(y)、Wyeth、Ludwig Institute of Cancer Research);hCBE-11(LTβR、Biogen);HuHMFG1(MUC1、Antisoma/NCl);RAV12(N連結型糖鎖エピトープ、Raven);CAL(副甲状腺関連タンパク質(PTH-rP)、University of California);CT-011(PD1、CureTech);MDX-1106(ono-4538)(PD1、Medarex/Ono);MAb CT-011(PD1、Curetech);IMC-3G3(PDGFRa、Imclone);バビツキシマブ(ホスファチジルセリン、Peregrine);huJ591(PSMA、Cornell Research Foundation);muJ591(PSMA、Cornell Research Foundation);GC1008(TGFb(pan)阻害剤(IgG4)、Genzyme);インフリキシマブ(Remicade)(TNFa、Centocor);A27.15(トランスフェリン受容体、Salk Institute、INSERN WO2005/111082);E2.3(トランスフェリン受容体、Salk Institute);ベバシズマブ(Avastin)(VEGF、Genentech);HuMV833(VEGF、Tsukuba Research Lab、PCT公開番号WO/2000/034337、University of Texas);IMC-18F1(VEGFR1、Imclone);IMC-1121(VEGFR2、Imclone)が挙げられる。
[0004] 有用な二重特異性親抗体の例としては、限定されないが、腫瘍細胞抗原に対する一方の抗体と、細胞傷害性誘発分子に対する他方の抗体とを有するもの、例えば、抗FcγRI/抗CD15、抗p185HER2/FcγRIII(CD16)、抗CD3/抗悪性B細胞(1D10)、抗CD3/抗p185HER2、抗CD3/抗p97、抗CD3/抗腎細胞癌、抗CD3/抗OVCAR-3、抗CD3/L-D1(抗結腸癌)、抗CD3/抗メラノサイト刺激ホルモン類似体、抗EGF受容体/抗CD3、抗CD3/抗CAMA1、抗CD3/抗CD19、抗CD3/MoV18、抗神経細胞接着分子(NCAM)/抗CD3、抗葉酸結合タンパク質(FBP)/抗CD3、抗汎癌関連抗原(AMOC-31)/抗CD3;腫瘍抗原に特異的に結合する1つの抗体と、毒素に結合する別の抗体を有する二重特異性抗体、例えば、抗サポリン/抗Id-1、抗CD22/抗サポリン、抗CD7/抗サポリン、抗CD38/抗サポリン、抗CEA/抗リシンA鎖、抗インターフェロンα(IFN-α)/抗ハイブリドーマイディオタイプ、抗CEA/抗ビンカアルカロイド;酵素活性化プロドラッグを変換するための二重特異性抗体、例えば、抗CD30/抗アルカリホスファターゼ(マイトマイシンリン酸プロドラッグのマイトマイシンアルコールへの変換を触媒する);フィブリン溶解剤として使用することができる二重特異性抗体、例えば、抗フィブリン/抗組織プラスミノーゲン活性化剤(tPA)、抗フィブリン/抗ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化剤(uPA);免疫複合体を細胞表面受容体に標的化するための二重特異性抗体、例えば、抗低密度リポタンパク質(LDL)/抗Fc受容体(例えばFcγRI、FcγRII、またはFcγRIII);感染症の治療における使用のための二重特異性抗体、例えば、抗CD3/抗単純ヘルペスウイルス(HSV)、抗T細胞受容体:CD3複合体/抗インフルエンザ、抗FcγR/抗HIV;in vitroまたはin vivoでの腫瘍検出のための二重特異性抗体、例えば抗CEA/抗EOTUBE、抗CEA/抗DPTA、抗p185HER2/抗ハプテン;ワクチンアジュバントとしての二重特異性抗体(参照により本明細書に組み込まれるFanger, M W et al., Crit Rev Immunol. 1992; 12(34):101-24を参照);ならびに診断ツールとしての二重特異性抗体、例えば、抗ウサギIgG/抗フェリチン、抗西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)/抗ホルモン、抗ソマトスタチン/抗サブスタンスP、抗HRP/抗FITC、抗CEA/抗β-ガラクトシダーゼ(参照により本明細書に組み込まれるNolan, O et R. O'Kennedy, Biochim Biophys Acta. 1990 Aug. 1; 1040(1):1-11を参照)が挙げられる。三重特異性抗体の例としては、抗CD3/抗CD4/抗CD37、抗CD3/抗CD5/抗CD37、および抗CD3/抗CD8/抗CD37が挙げられる。
[00235] 上述の実施形態、抗体コンジュゲートが式(V)および(VI)による構造を有する実施形態ではいずれも、角括弧で囲まれた構造は、抗体の1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されていてもよく、1つまたは複数の非天然アミノ酸は、Kabat付番スキームまたはKabatのEU付番スキームによるHC-F241、HC-F404、HC-Y180、およびLC-K42、およびそれらの組合せからなる群から独立して選択される部位に位置する。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-F404における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-Y180における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-F241における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位LC-K42における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-F404およびHC-Y180における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合1されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-F241、HC-F404、およびHC-Y180における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。一部の実施形態では、少なくとも1つの角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-F404における非天然アミノ酸に共有結合されており、少なくとも1つの角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-Y180における非天然アミノ酸に共有結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-Y180およびLC-K42における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合されている。一部の実施形態では、角括弧で囲まれた構造は、抗体の部位HC-F404およびLC-K42における1つまたは複数の非天然アミノ酸に共有結合で結合されている。特定の実施形態では、各非天然アミノ酸は、式(30)による残基である。
[00236] 追加の実施形態では、抗体コンジュゲートは、以下のものからなる群から選択されるさらなるペイロードを有することができる:標識、色素、ポリマー、水溶性ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールの誘導体、光架橋剤、細胞傷害性化合物、放射性核種、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、レジン、第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチドアナログ、抗体もしくは抗体断片、金属キレート剤、補因子、脂肪酸、炭水化物、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、アンチセンスポリヌクレオチド、ペプチド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、阻害性リボ核酸、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、新規官能基、他の分子と共有結合でもしくは非共有結合で相互作用する基、光ケージ化部分、光異性化可能な部分、ビオチン、ビオチンの誘導体、ビオチンアナログ、重原子が組み込まれた部分、化学的に切断可能な基、光切断可能な基、伸長側鎖、炭素連結糖、酸化還元活性作用剤、アミノチオ酸、毒性部分、同位体標識部分、生物物理学的プローブ、リン光基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動作用剤、生物学的活性作用剤、検出可能な標識、小分子、またはそれらの任意の組合せ。
一実施形態では、ペイロードは、標識、色素、ポリマー、細胞傷害性化合物、放射性核種、薬物、親和性標識、レジン、タンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、抗体、抗体断片、金属キレート剤、補因子、脂肪酸、炭水化物、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、ペプチド、フルオロフォア、または炭素連結糖である。別の実施形態では、ペイロードは、標識、色素、ポリマー、薬物、抗体、抗体断片、DNA、RNA、またはペプチドである。
一実施形態では、ペイロードは、標識、色素、ポリマー、細胞傷害性化合物、放射性核種、薬物、親和性標識、レジン、タンパク質、ポリペプチド、ポリペプチドアナログ、抗体、抗体断片、金属キレート剤、補因子、脂肪酸、炭水化物、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、ペプチド、フルオロフォア、または炭素連結糖である。別の実施形態では、ペイロードは、標識、色素、ポリマー、薬物、抗体、抗体断片、DNA、RNA、またはペプチドである。
[00237] ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、1つまたは複数の水溶性ポリマーを含む。幅広く様々な巨大分子ポリマーおよび他の分子を、本明細書に記載のポリペプチドに連結して、ポリペプチドの生物学的特性をモジュレートし、および/または新しい生物学的特性をポリペプチドに提供することができる。こうした巨大分子ポリマーは、天然コードアミノ酸を介して、非天然コードアミノ酸を介して、または天然もしくは修飾アミノ酸の任意の官能性置換基を介して、または天然もしくは修飾アミノ酸に付加された任意の置換基もしくは官能基を介してポリペプチドに連結されていてもよい。ポリマーの分子量は、これらに限定されないが、約100Da~約100,000Daまたはそれよりも大きな幅広い範囲であってもよい。
[00238] 選択されたポリマーは、それが付着しているタンパク質が、生理学的環境などの水性環境において沈殿しないように水溶性であってもよい。ポリマーは、分岐であってもよくまたは非分岐であってもよい。好ましくは、最終産物調製物の療法使用の場合、ポリマーは、薬学的に許容されることになる。
[00239] ある特定の実施形態では、ポリエチレングリコール分子のポリペプチド分子に対する比は様々であろう。同様に、反応混合物中のそれらの濃度も様々であろう。一般に、最適な比(過剰な未反応タンパク質またはポリマーが最小限であるという反応効率の観点で)は、選択されたポリエチレングリコールの分子量および利用可能な反応基の利用可能な数により決定することができる。分子量に関しては、典型的には、ポリマーの分子量が高いほど、タンパク質に付着することができるポリマー分子の数は少なくなる。同様に、こうしたパラメーターを最適化する際には、ポリマーの分岐を考慮に入れるべきである。一般に、分子量が高いほど(または分岐が多いほど)、ポリマー:タンパク質比は高くなる。
[00240] 水溶性ポリマーは、これらに限定されないが、線状、さ状、または分岐状を含む、任意の構造形態であってもよい。典型的には、水溶性ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)(PEG)などのポリ(アルキレングリコール)であるが、他の水溶性ポリマーも使用することができる。例として、PEGを使用して、ある特定の実施形態を説明する。
[00241] PEGは、市販されているか、または当技術分野で周知の方法(Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161)に従ってエチレングリコールを開環重合することにより調製することができる周知の水溶性ポリマーである。「PEG」という用語は、PEGのサイズまたは末端修飾に関わりなく、任意のポリエチレングリコール分子を包含するように広義に使用され、式:X’O-(CH2CH2O)n-CH2CH2-Yによりポリペプチドに連結されたものとして表すことができ、式中、nは、2~10,000であり、Xは、HまたはC1~4アルキルを含むがそれらに限定されない末端修飾であり、Yは、ポリペプチドとの付着点である。
[00242] 一部の場合では、PEGは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシで終端し、すなわち、Xは、HまたはCH3である(「メトキシPEG」)。その代わりに、PEGは反応性基で終端し、それにより二官能性ポリマーを形成してもよい。典型的な反応性基としては、20種の通常アミノ酸に見出される官能基と反応するために一般的に使用される反応性基(マレイミド基、活性化カルボネート(p-ニトロフェニルエステルを含むがこれに限定されない)、活性化エステル(N-ヒドロキシスクシンイミド、p-ニトロフェニルエステル、およびアルデヒドを含むがこれらに限定されない)、ならびに20種の通常アミノ酸に対して不活性であるが、非天然コードアミノ酸に存在する相補的官能基と特異的に反応する官能基(アジド基、アルキン基を含むがこれらに限定されない)を挙げることができる。なお、上記式のYにより示されているPEGの他方の末端は、天然に存在するアミノ酸または非天然コードアミノ酸を介して、直接的または間接的のいずれかでポリペプチドに付着されることになる。例えば、Yは、ポリペプチドのアミン基(リジンのイプシロンアミンまたはN末端を含むがこれらに限定されない)とのアミド連結、カルバメート連結、または尿素連結であってもよい。その代わりに、Yは、チオール基(システインのチオール基を含むがそれに限定されない)とのマレイミド結合であってもよい。その代わりに、Yは、20種の通常アミノ酸を介しては一般的に接近可能でない残基との連結であってもよい。例えば、PEGにあるアジド基を、ポリペプチドのアルキン基と反応させて、ヒュスゲン[3+2]環化付加産物を形成してもよい。その代わりに、PEGにあるアルキン基を、本明細書に記載の修飾アミノ酸など、非天然コードアミノ酸に存在するアジド基と反応させて、類似の産物を形成してもよい。一部の実施形態では、強力な求核剤(ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、セミカルバジドを含むがこれらに限定されないが)を、非天然コードアミノ酸に存在するアルデヒド基またはケトン基と反応させて、ヒドラゾン、オキシム、またはセミカルバゾンを形成することができ、必要に応じて、それらを一部の場合では適切な還元剤で処理することによりさらに還元することができる。その代わりに、強力な求核剤を、非天然コードアミノ酸を介してポリペプチドに組み込み、水溶性ポリマーに存在するケトン基またはアルデヒド基と優先的に反応させるために使用することができる。
[00243] これらに限定されないが、約100ダルトン(Da)~100,000Da、または所望の場合はそれよりも大きな分子量を含む(場合によっては0.1~50kDaまたは10~40kDaを含むがこれらに限定されない)、任意の分子量のPEGを、実際に所望の通りに使用することができる。各鎖が1~100kDaの範囲(1~50kDaまたは5~20kDaを含むがこれらに限定されない)のMWを有するPEG分子を含むがそれらに限定されない分岐鎖PEGも使用することができる。これらに限定されないが、Shearwater Polymers,Inc.のカタログおよびNektar Therapeuticsのカタログに、広範囲のPEG分子が記載されている。これらカタログは参照により本明細書に組み込まれる。
[00244] 一般に、PEG分子の少なくとも1つの末端は、抗体との反応に使用可能である。例えば、アミノ酸側鎖と反応させるためのアルキン部分およびアジド部分を保持するPEG誘導体を使用して、本明細書に記載の通りにPEGを非天然コードアミノ酸に付着させることができる。非天然コードアミノ酸がアジドを含む場合、PEGは、典型的には、[3+2]環化付加産物の形成をもたらすためのアルキン部分、またはアミド連結の形成をもたらすためのホスフィン基を含む活性化PEG種(つまり、エステル、カルボネート)のいずれかを含むことになる。その代わりに、非天然コードアミノ酸がアルキンを含む場合、PEGは、典型的には、[3+2]ヒュスゲン環化付加産物の形成をもたらすためのアジド部分を含むことになる。非天然コードアミノ酸がカルボニル基を含む場合、PEGは、典型的には、それぞれヒドラゾン連結、オキシム連結、およびセミカルバゾン連結の形成をもたらすために、強力な求核剤(ヒドラジド、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、またはセミカルバジド官能性を含むがこれらに限定されない)を含むことになる。他の代替法では、本明細書に記載の反応性基の逆の方向性を使用することができる。つまり、非天然コードアミノ酸のアジド部分を、アルキンを含むPEG誘導体と反応させてもよい。
[00245] 一部の実施形態では、PEG誘導体を有するポリペプチド変異体は、非天然コードアミノ酸の側鎖に存在する化学的官能性と反応性である化学的官能性を含む。
[00246] ある特定の実施形態では、ペイロードは、約800Da~約100,000Daの平均分子量を有する水溶性ポリマー骨格を含むアジド含有またはアセチレン含有ポリマーである。水溶性ポリマーのポリマー骨格は、ポリ(エチレングリコール)であってもよい。しかしながら、これらに限定されないが、ポリ(エチレン)グリコールならびにポリ(デキストラン)およびポリ(プロピレングリコール)を含む他の関連ポリマーを含む、幅広く様々な水溶性ポリマーも使用に好適であり、PEGまたはポリ(エチレングリコール)という用語の使用は、すべてのそのような分子を包含および含むことが意図されていることが理解されるべきである。PEGという用語は、これらに限定されないが、二官能性PEG、マルチアームPEG、誘導体化PEG、さ状PEG、分岐PEG、懸垂PEG(つまり、ポリマー骨格に懸垂されている1つまたは複数の官能基を有するPEGまたは関連ポリマー)、またはその中に分解可能な連結を有するPEGを含む、そのあらゆる形態のポリ(エチレングリコール)を含む。
[00247] ポリマー骨格は、線状であってもよくまたは分枝状であってもよい。分岐ポリマー骨格は、当技術分野で一般に公知である。典型的には、分岐ポリマーは、中央分岐コア部分、および中央分岐コアに連結された複数の線状ポリマー鎖を有する。PEGは、一般的に、グリセロール、グリセロールオリゴマー、ペンタエリスリトール、およびソルビトールなどの種々のポリオールにエチレンオキシドを付加することにより調製することができる分岐形態で使用される。また、中央分岐部分は、リジンなどの幾つかのアミノ酸に由来してもよい。分岐ポリ(エチレングリコール)は、基本形態が、R(-PEG-OH)mとして表すことができ、式中、Rは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、またはペンタエリスリトールなどのコア部分に由来し、mはアームの数を表す。また、米国特許第5,932,462号、第5,643,575号;第5,229,490号;第4,289,872号;米国特許出願公開第2003/0143596号;WO96/21469;およびWO93/21259に記載されているものなどのマルチアームPEG分子をポリマー骨格として使用することができる。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00248] また、分岐PEGは、PEG(-YCHZ2)nにより表されるさ状PEGの形態であってもよく、式中、Yは連結基であり、Zは、規定の長さの原子の鎖によりCHに連結された活性化末端基である。
[00249] さらに別の分岐形態である懸垂PEGは、PEG鎖の末端ではなくPEG骨格に沿って、カルボキシルなどの反応性基を有する。
[00250] こうした形態のPEGに加えて、ポリマーは、弱い連結または分解可能な連結を骨格に有するように調製することもできる。例えば、加水分解を受け易いポリマー骨格にエステル連結を有するPEGを調製することができる。本明細書に示されているように、この加水分解は、ポリマーがより低い分子量の断片へと切断されることをもたらす:-PEG-CO2-PEG-+H2O→PEG-CO2H+HO-PEG-。当業者であれば、ポリ(エチレングリコール)またはPEGという用語は、本明細書に開示されているものを含むがそれらに限定されない当技術分野で公知のすべての形態を表すかまたは含むことが理解される。
[00251] 多くの他のポリマーも使用に好適である。一部の実施形態では、2~約300個の末端を有する水溶性ポリマーのポリマー骨格が特に好適である。好適なポリマーの例としては、これらに限定されないが、ポリ(プロピレングリコール)(「PPG」)などの他のポリ(アルキレングリコール)、それらのコポリマー(エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマーを含むがこれらに限定されない)、それらのターポリマー、およびそれらの混合物などが挙げられる。ポリマー骨格の各鎖の分子量は様々であってもよいが、典型的には約800Da~約100,000Daの、多くの場合は約6,000Da~約80,000Daの範囲である。
[00252] 当業者であれば、実質的に水溶性である骨格の上述のリストは、決して網羅的なものではなく例示に過ぎないこと、および本明細書に記載の品質を有するすべてのポリマー材料が使用に好適であると企図されることを認識するであろう。
[00253] 一部の実施形態では、ポリマー誘導体は「多官能性」であり、これは、ポリマー骨格が、官能基で官能化または活性化された少なくとも2つの末端、おそらくは約300個もの末端を有することを意味する。多官能性ポリマー誘導体としては、これらに限定されないが、各末端が、同じであってよくまたは異なっていてもよい官能基に結合されている2つの末端を有する線状ポリマーが挙げられる。
4. リンカー
[00254] ある特定の実施形態では、抗体は、抗体アミノ酸とおよびペイロード基と反応することが可能な1つまたは複数のリンカーによりペイロードに連結されていてもよい。1つまたは複数のリンカーは、当業者にとって明白な任意のリンカーであってもよい。
[00254] ある特定の実施形態では、抗体は、抗体アミノ酸とおよびペイロード基と反応することが可能な1つまたは複数のリンカーによりペイロードに連結されていてもよい。1つまたは複数のリンカーは、当業者にとって明白な任意のリンカーであってもよい。
[00255] 「リンカー」という用語は、本明細書では、通常は化学反応の結果として形成され、典型的には共有結合連結である基または結合を指すために使用される。
[00256] 有用なリンカーとしては、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、リンカーは、当業者に公知である任意の二価または多価リンカーである。有用な二価リンカーとしては、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレンが挙げられる。ある特定の実施形態では、リンカーは、C1~10アルキレンまたはC1~10ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、C1~10ヘテロアルキレンは、PEGである。
[00257] ある特定の実施形態では、リンカーは、加水分解的に安定である。加水分解的に安定な連結とは、連結が水中で実質的に安定であり、長期間にわたって、おそらくは無期限でさえある期間にわたって、生理学的条件下を含むがこれに限定されない条件下における有用なpH値で水と反応しないことを意味する。ある特定の実施形態では、リンカーは、加水分解的に不安定である。加水分解的に不安定なまたは分解可能な連結は、連結が、水中、または例えば血液を含む水性溶液中で分解可能であることを意味する。酵素的に不安定なまたは分解可能な連結は、連結が、1つまたは複数の酵素により分解され得ることを意味する。
[00258] 当技術分野で理解されているように、PEGおよび関連ポリマーは、ポリマー骨格に、またはポリマー骨格とポリマー分子の末端官能基の1つもしくは複数との間のリンカー基に分解可能な連結を含んでいてもよい。例えば、PEGカルボン酸または活性化PEGカルボン酸と、生物学的活性作用剤にあるアルコール基との反応により形成されるエステル連結は、一般に、生理学的条件下で加水分解して、作用剤を放出する。
[00259] 他の加水分解的に分解可能な連結としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:カルボネート連結;アミンおよびアルデヒドの反応に起因するイミン結合;アルコールをリン酸基と反応させることにより形成されるリン酸エステル連結;ヒドラジドおよびアルデヒドの反応産物であるヒドラゾン連結;アルデヒドおよびアルコールの反応産物であるアセタール連結;ホルメートおよびアルコールの反応産物であるオルトエステル連結;PEGなどのポリマーの末端にあるものを含むがこれに限定されないアミン基、およびペプチドのカルボキシル基により形成されるペプチド連結;ならびにポリマーの末端にあるものを含むがこれらに限定されないホスホルアミダイト基、およびオリゴヌクレオチドの5’ヒドロキシル基により形成されるオリゴヌクレオチド連結。
[00260] 多くの異なる切断可能なリンカーが当業者に公知である。米国特許第4,618,492号、第4,542,225号、および第4,625,014号を参照。こうしたリンカー基から作用剤を放出させる機序としては、例えば、光不安定性結合の照射、および酸触媒加水分解が挙げられる。例えば、米国特許第4,671,958号は、患者の補体系のタンパク質分解酵素によりin vivoで標的部位が切断されるリンカーを含む免疫コンジュゲートの記載を含む。リンカーの長さは、ポリペプチドとそれに連結されている分子との間の所望の空間的関係性に応じて、事前に決定または選択することができる。当業者であれば、様々な放射線診断化合物、放射線療法化合物、薬物、毒素、および他の作用剤をポリペプチドに付着させるための報告されている多数の方法に照らして、所与の作用剤をポリペプチドに付着させるための好適な方法を決定できると予想される。
[00261] リンカーは、広範囲の分子量または分子長を有してもよい。より大きなまたはより小さな分子量のリンカーを使用して、ポリペプチドと連結実体との間の所望の空間的関係性または立体構造を提供することができる。より長いまたはより短い分子長を有するリンカーを使用して、ポリペプチドと連結実体との間に所望の空間または可撓性を提供することもできる。同様に、特定の形状または立体構造を有するリンカーを使用して、ポリペプチドがその標的に到達する前または後のいずれかで、ポリペプチドまたは連結実体に特定の形状または立体構造を付与することができる。リンカーの各末端に存在する官能基は、所望の条件下でポリペプチドまたはペイロードの放出をモジュレートするように選択することができる。ポリペプチドと連結実体との間の空間的関係性のこうした最適化は、新しいか、モジュレートされるか、または所望である特性を分子に提供することができる。
[00262] 一部の実施形態では、本明細書には、a)ポリマー骨格の少なくとも第1の末端にあるアジド、アルキン、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、またはカルボニル含有部分;およびb)ポリマー骨格の第2の末端にある少なくとも第2の官能基を含むダンベル構造を有する水溶性二官能性リンカーが提供される。第2の官能基は、第1の官能基と同じであってもよくまたは異なっていてもよい。一部の実施形態では、第2の官能基は、第1の官能基と反応性ではない。一部の実施形態では、分岐分子構造の少なくとも1つのアームを含む水溶性化合物が提供される。例えば、分岐分子構造は樹状構造であってもよい。
[00263] 一部の実施形態では、リンカーは、以下ものからなる群から選択されるリンカー前駆体に由来する:N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)-2-スルホ-ブタノエート(スルホ-SPDB)、N-スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、N-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、マレイミドPEG NHS、N-スクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N-スルホスクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホ-SMCC)、または2,5-ジオキソピロリジン-1-イル17-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-5,8,11,14-テトラオキソ-4,7,10,13-テトラアザヘプタデカン-1-オエート(CX1-1)。ある特定の実施形態では、リンカーは、リンカー前駆体N-スクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)に由来する。
[00264] 一部の実施形態では、リンカーは、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびペンタペプチドからなる群から選択されるリンカー前駆体に由来する。そのような実施形態では、リンカーは、プロテアーゼにより切断することができる。代表的なジペプチドとしては、これらに限定されないが、バリン-シトルリン(vcまたはval-cit)、アラニン-フェニルアラニン(AFまたはala-phe)、フェニルアラニン-リジン(FKまたはphe-lys)、フェニルアラニン-ホモリジン(phe-homolys)、およびN-メチル-バリン-シトルリン(Me-val-cit)が挙げられる。代表的なトリペプチドとしては、これらに限定されないが、グリシン-バリン-シトルリン(gly-val-cit)、グリシン-グリシン-グリシン(gly-gly-gly)、およびグリシン-メトキシエトキシエチル)セリン-バリン(gly-val-citalanine OMESerValAla)が挙げられる。
[00265] 一部の実施形態では、リンカーは、自壊性スペーサーを含む。ある特定の実施形態では、自壊性スペーサーは、p-アミノベンジルを含む。一部の実施形態では、p-アミノベンジルアルコールを、アミド結合を介してアミノ酸単位に付着させ、ベンジルアルコールとペイロードとの間にカルバメート、メチルカルバメート、またはカルボネートを製作する(Hamann et al.(2005)Expert Opin. Ther. Patents(2005)15:1087-1103)。一部の実施形態では、リンカーは、p-アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)を含む。自壊性スペーサーの他の例としては、これらに限定されないが、2-アミノイミダゾール-5-メタノール誘導体(米国特許第7,375,078号;Hay et al.(1999)Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237)、およびオルト-またはパラ-アミノベンジルアセタールなどの、PAB基と電子的に類似する芳香族化合物が挙げられる。一部の実施形態では、置換および非置換4-アミノ酪酸アミド(Rodrigues et al.(1995)Chemistry Biology 2:223)、適切に置換されたビシクロ[2.2.1]およびビシクロ[2.2.2]環系(Storm et al.(1972)J. Amer. Chem. Soc. 94:5815)、ならびに2-アミノフェニルプルピオン酸アミド(Amsberry, et al.(1990)J. Org. Chem. 55:5867)など、アミド結合加水分解時に環化を起こすスペーサーを使用することができる。薬物とグリシン残基のα-炭素との連結は、コンジュゲートに有用であり得る自壊性スペーサーの別の例である(Kingsbury et al.(1984)J. Med. Chem. 27:1447)。
[00266] ある特定の実施形態では、リンカー前駆体を組み合わせて、より大きなリンカーを形成することができる。例えば、ある特定の実施形態では、リンカーは、ジペプチドであるバリン-シトルリンおよびp-アミノベンジルオキシカルボニルを含む。これらは、citValCit--PABリンカーとしても参照される。
[00267] ある特定の実施形態では、ペイロードは、リンカーに連結されていてもよく、本明細書ではリンカー-ペイロードとして参照される場合があり、1つまたは複数のリンカー基は、抗体アミノ酸基と反応することが可能である。1つまたは複数のリンカーは、当業者にとって明白である任意のリンカーであってもよくまたは本明細書に示されているものであってもよい。
[00268] リンカー前駆体は、本明細書の実施例のセクションに記載されている通りにおよび/もしくは標準技術によって調製することができ、または商業的供給源から入手されてもよい。例えば、参照によりそれぞれその全体が組み込まれるWO2019/055931、WO2019/055909、WO2017/132617、WO2017/132615を参照。
[00269] 例えば、下記に記載されるリンカー前駆体(A)~(H)および(J)~(M)などの追加のリンカーが本明細書に開示されている。
4.1 リンカー-ペイロード
[00270] 一態様では、本明細書には、式(IV):
[00270] 一態様では、本明細書には、式(IV):
W1は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Xは、存在しないか、
下付き文字bは、1~10から選択される整数であり、
各RAは、存在する場合、各出現において、独立して、C1~3アルキルから選択され、
RTは、存在する場合、放出誘発基であり、
各HPは、存在する場合、親水性基であり、
W6は、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
SGは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Rは、水素、または末端コンジュゲート基であり、
[00271] PAは、式(I-P)、(I)、(II)、または(III)の化合物の残基であり、ここで、PAは、-NR3a-、-C(R3c)2NH-の-NH-、R3のヘテロシクロアルキルの窒素、R3の部分飽和ヘテロアリールの窒素、-O-CH2-(フェニル)-CH2-NH-の-NH-、または環Bの窒素を介して分子の残りに結合されている。一実施形態では、本明細書には、式(IV-P):
W1は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Xは、存在しないか、
下付き文字bは、1~10の整数であり、
RAは、存在する場合、各出現において、独立して、C1~3アルキルから選択され、
RTは、存在する場合、放出誘発基であり、
HPは、存在する場合、親水性基であり、
W6は、ペプチドであるか、または存在せず、
SGは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Rは、水素であるか、末端コンジュゲート基であるか、または末端コンジュゲート基の二価残基であり、
PAは、式(I)
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bは、1~2個のR3でさらに置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3でさらに置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3でさらに置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3でさらに置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C1~6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により置換されたC1~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、ここでシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択によりさらに置換されており、
ここで、PAは、R3のアミノ基を介して、または環Bのアミノ基を介して、分子の残りに結合している。
[00272] 式(IV)の一部の実施形態では、PAは、本明細書に記載される式(I)、(II)または(III)の化合物または化合物のいずれかの基の任意の残基である。
[00273] 一部の実施形態では、式(IV)による化合物は、式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、または(IVe)によるものである:
[00274] 式(IV)の一部の例では、SGは、存在しないか、
[00275] 式(IV)の一部の例では、SGは、
[00276] 式(IV)の一部の例では、W1は、存在する場合、
[00277] 式(IV)の一部の例では、W1は、存在する場合、
[00278] 式(IV)の一部の例では、W6は、ペプチドの残基であり、天然および/または非天然アミノ酸を含む。式(IV)の一部の例では、W6は、存在する場合、トリペプチド残基である。式(IV)の一部の例では、W6は、存在する場合、
[00279] 式(IV)の一部の例では、W6は、存在する場合、ジペプチド残基である。式(IV)の一部の例では、W6は、存在する場合、
[00280] 式(IV)の一部の例では、RTは、
[00281] 式(IV)の一部の例では、HPは、存在する場合、PEG基である。式(IV)の一部の例では、HPは、存在する場合、
[00282] 式(IV)の一部の例では、Rは、
[00283] 一部の実施形態では、式(VI)のリンカーペイロード化合物は、
5. 抗体特異性
[00284] コンジュゲートは、ヒト抗原と選択的に結合する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗原のホモログに結合する。一部の態様では、抗体は、サル、マウス、イヌ、ネコ、ラット、ウシ、ウマ、ヤギ、およびヒツジから選択される種に由来する、ヒト抗原のホモログに結合する。一部の態様では、ホモログは、カニクイザルホモログである。一部の態様では、ホモログは、マウスまたはマウスホモログである。
[00284] コンジュゲートは、ヒト抗原と選択的に結合する抗体を含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗原のホモログに結合する。一部の態様では、抗体は、サル、マウス、イヌ、ネコ、ラット、ウシ、ウマ、ヤギ、およびヒツジから選択される種に由来する、ヒト抗原のホモログに結合する。一部の態様では、ホモログは、カニクイザルホモログである。一部の態様では、ホモログは、マウスまたはマウスホモログである。
[00285] 一部の実施形態では、抗体は軽鎖を含む。一部の態様では、軽鎖はカッパ軽鎖である。一部の態様では、軽鎖はラムダ軽鎖である。
[00286] 一部の実施形態では、抗体は重鎖を含む。一部の態様では、重鎖はIgAである。一部の態様では、重鎖はIgDである。一部の態様では、重鎖はIgEである。一部の態様では、重鎖はIgGである。一部の態様では、重鎖はIgMである。一部の態様では、重鎖はIgG1である。一部の態様では、重鎖はIgG2である。一部の態様では、重鎖はIgG3である。一部の態様では、重鎖はIgG4である。一部の態様では、重鎖はIgA1である。一部の態様では、重鎖はIgA2である。
[00287] 一部の実施形態では、抗体は、抗体断片である。一部の態様では、抗体断片はFv断片である。一部の態様では、抗体断片はFab断片である。一部の態様では、抗体断片はF(ab')2断片である。一部の態様では、抗体断片はFab’断片である。一部の態様では、抗体断片は、scFv(sFv)断片である。一部の態様では、抗体断片はscFv-Fc断片である。
[0288] 一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。
[0289] 一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、親和性成熟抗体である。
[00290] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、がん(例えば、本明細書に記載される任意のがん)を含む様々な疾患および状態の治療に有用であってもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、固形腫瘍のがんの治療に有用であってもよい。
6. グリコシル化変異体
[00291] ある特定の実施形態では、抗体は、グリコシル化の程度を増加、減少、または排除するように変更されていてもよい。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、「N-連結型」または「O-連結型」のいずれかである。
[00291] ある特定の実施形態では、抗体は、グリコシル化の程度を増加、減少、または排除するように変更されていてもよい。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、「N-連結型」または「O-連結型」のいずれかである。
[00292] 「N-連結型」グリコシル化は、アスパラギン残基の側鎖に対する炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン-X-セリンおよびアスパラギン-X-スレオニン(式中、Xはプロリン以外の任意のアミノ酸である)は、アスパラギン側鎖に対する炭水化物部分の酵素的付着の認識配列である。したがって、ポリペプチドにこうしたトリペプチド配列のいずれかが存在することにより、潜在的なグリコシル化部位が作出される。
[00293] 「O-連結型」グリコシル化は、糖であるN-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの1つの、ヒドロキシアミノ酸に対する、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに対する付着を指すが、5-ヒドロキシプロリンまたは5-ヒドロキシリジンも使用することができる。
[00294] 抗体に対するN-連結型グリコシル化部位の付加または欠失は、上記に記載のトリペプチド配列の1つまたは複数が作出または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより達成することができる。O-連結型グリコシル化部位の付加または欠失は、1つまたは複数のセリン残基またはスレオニン残基を、抗体の配列内でまたは配列に対して(該当する場合)付加、欠失、または置換することにより達成することができる。
7. 修飾アミノ酸
[00295] 抗体コンジュゲートが修飾アミノ酸を含む場合、修飾アミノ酸は、従事者が好適であるとみなす任意の修飾アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、リンカー前駆体またはペイロード前駆体と共有結合を形成するのに有用な反応性基を含む。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は非天然アミノ酸である。ある特定の実施形態では、反応性基は、アミノ、カルボキシ、アセチル、ヒドラジノ、ヒドラジド、セミカルバジド、スルファニル、アジド、およびアルキニルからなる群から選択される。修飾アミノ酸は、例えば、WO2013/185115およびWO2015/006555にも記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00295] 抗体コンジュゲートが修飾アミノ酸を含む場合、修飾アミノ酸は、従事者が好適であるとみなす任意の修飾アミノ酸であってもよい。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、リンカー前駆体またはペイロード前駆体と共有結合を形成するのに有用な反応性基を含む。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は非天然アミノ酸である。ある特定の実施形態では、反応性基は、アミノ、カルボキシ、アセチル、ヒドラジノ、ヒドラジド、セミカルバジド、スルファニル、アジド、およびアルキニルからなる群から選択される。修飾アミノ酸は、例えば、WO2013/185115およびWO2015/006555にも記載されている。これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[00296] 「アミノ酸の残基」および「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸の好適なカップリングパートナーへのアミドカップリングまたはペプチドカップリングの生成物を指し、例えば、水分子は、アミノ酸のアミドまたはペプチドカップリングの後に排出され、その中にアミノ酸残基が組み込まれた生成物をもたらす。一部の実施形態では、アミノ酸残基は、
[00297] 「ペプチドの残基」および「ペプチド残基」という用語は、アミノ酸の好適なカップリングパートナーへのアミドカップリングまたはペプチドカップリングの生成物を指し、例えば、水分子は、アミノ酸のアミドまたはペプチドカップリング後に排出され、その結果、その中にペプチド残基が組み込まれた生成物をもたらす。一部の実施形態では、ペプチド残基は、
[00298] ある特定の実施形態では、アミノ酸残基は、以下の式:
当業者であれば、抗体は、一般に、L-アミノ酸で構成されることを認識するであろう。しかしながら、非天然アミノ酸の場合、本方法および組成物は、部位特異的位置においてL-、D-、またはラセミ非天然アミノ酸を使用する能力を従事者に提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の非天然アミノ酸としては、天然アミノ酸のD型および天然アミノ酸のラセミ型が挙げられる。
[00299] 上記の式では、波線は、抗体のポリペプチド鎖の残りに接続する結合を示す。こうした非天然アミノ酸は、天然アミノ酸が同じポリペプチド鎖に組み込まれる場合と全く同様に、ポリペプチド鎖に組み込むことができる。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、式に示されている通り、アミド結合を介してポリペプチド鎖に組み込まれる。
[00300] 上記の式では、Rは、そのアミノ酸残基が天然アミノ酸残基と同一でない限り、任意の官能基を示し、限定されない。ある特定の実施形態では、Rは、疎水性基、親水性基、極性基、酸性基、塩基性基、キレート基、反応性基、療法部分、または標識部分であってもよい。ある特定の実施形態では、Rは、R1NR2zR3z、R1zC(=O)R2z、R1zC(=O)OR2z、R1zN3、R1zC(≡CH)からなる群から選択される。こうした実施形態では、R1zは、結合、アルキレン、ヘテロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択される。R2zおよびR3zは、各々独立して、水素、アルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択される。
[00301] 一部の実施形態では、非天然コードアミノ酸は、20種の通常アミノ酸には見出されない官能基(アジド基、ケトン基、アルデヒド基、およびアミノオキシ基を含むがこれらに限定されない)と効率的におよび選択的に反応して、安定なコンジュゲートを形成する側鎖官能基を含む。例えば、アジド官能基を含む非天然コードアミノ酸を含む抗原結合性ポリペプチドを、ポリマー(ポリ(エチレングリコール)を含むがこれに限定されない)と、またはその代わりにアルキン部分を含む第2のポリペプチドと、安定なコンジュゲートを形成するように反応させて、アジド官能基およびアルキン官能基の選択的反応をもたらし、ヒュスゲン[3+2]環化付加産物を形成することができる。
[00302] 本発明での使用に好適であり得、水溶性ポリマーとの反応に有用である代表的な非天然コードアミノ酸としては、これらに限定されないが、カルボニル、アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、セミカルバジド、アジド、およびアルキン反応性基を有するものが挙げられる。一部の実施形態では、非天然コードアミノ酸は、サッカリド部分を含む。そのようなアミノ酸の例としては、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-セリン、N-アセチル-L-ガラクトサミニル-L-セリン、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-スレオニン、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-アスパラギン、およびO-マンノサミニル-L-セリンが挙げられる。そのようなアミノ酸の例としては、アミノ酸とサッカリドとの間の天然に存在するN-連結またはO-連結が、これらに限定されないが、アルケン、オキシム、チオエーテル、およびアミドなどを含む、天然では通常は見出されない共有結合連結により置き換えられている例も挙げられる。また、そのようなアミノ酸の例としては、2-デオキシ-グルコースおよび2-デオキシガラクトースなど、天然に存在するタンパク質には通常は見出されないサッカリドが挙げられる。
[00303] 本明細書で提供される非天然コードアミノ酸の多くは、例えば、Sigma-Aldrich(セントルイス、米国ミズーリ州)、Novabiochem(EMD Biosciencesの一部門、ダルムシュタット、ドイツ)、またはPeptech(バーリントン、米国マサチューセッツ州)から市販されている。市販されていないものは、任意選択により、本明細書で提供されている通りに、または当業者に公知の標準的な方法を使用して合成される。有機合成技法については、例えば、FessendonおよびFessendonによるOrganic Chemistry(1982, Second Edition, Willard Grant Press, Boston Mass.);MarchによるAdvanced Organic Chemistry(Third Edition, 1985, Wiley and Sons, New York);ならびにCareyおよびSundbergによるAdvanced Organic Chemistry(Third Edition, Parts A and B, 1990, Plenum Press, New York)を参照。また、米国特許出願公開第2003/0082575号および第2003/0108885号も参照。これらの文献は参照により組み込まれる。非天然側鎖を含む非天然アミノ酸に加えて、本発明での使用に好適であり得る非天然アミノ酸は、任意選択により、これらに限定されないが、式IIおよびIIIの構造:
[00304] 多くの非天然アミノ酸は、チロシン、グルタミン、およびフェニルアラニンなどの天然アミノ酸に基づいており、本発明での使用に好適である。チロシンアナログとしては、これらに限定されないが、パラ置換チロシン、オルト置換チロシン、およびメタ置換チロシンが挙げられ、置換チロシンは、これらに限定されないが、ケト基(アセチル基を含むがこれに限定されない)、ベンゾイル基、アミノ基、ヒドラジン、ヒドロキシアミン、チオール基、カルボキシ基、イソプロピル基、メチル基、C6~C20直鎖もしくは分岐炭化水素、飽和もしくは不飽和炭化水素、O-メチル基、ポリエーテル基、ニトロ基、またはアルキニル基などを含む。加えて、多置換アリール環も企図される。本発明での使用に好適であり得るグルタミンアナログとしては、これらに限定されないが、α-ヒドロキシ誘導体、γ-置換誘導体、環式誘導体、およびアミド置換グルタミン誘導体が挙げられる。本発明での使用に好適であり得る例示的なフェニルアラニンアナログとしては、これらに限定されないが、パラ置換フェニルアラニン、オルト置換フェニルアラニン、およびメタ置換フェニルアラニンが挙げられ、置換基は、これらに限定されないが、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、アリル基、アルデヒド、アジド、ヨード、ブロモ、ケト基(アセチル基を含むがこれに限定されないない)、ベンゾイル、またはアルキニル基などを含む。本発明での使用に好適であり得る非天然アミノ酸の具体的な例としては、これらに限定されないが、p-アセチル-L-フェニルアラニン、O-メチル-L-チロシン、L-3-(2-ナフチル)アラニン、3-メチル-フェニルアラニン、O-4-アリル-L-チロシン、4-プロピル-L-チロシン、トリ-O-アセチル-GlcNAcβ-セリン、L-Dopa、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン、p-アジド-L-フェニルアラニン、p-アジド-メチル-L-フェニルアラニン、p-アシル-L-フェニルアラニン、p-ベンゾイル-L-フェニルアラニン、L-ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p-ヨード-フェニルアラニン、p-ブロモフェニルアラニン、p-アミノ-L-フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン、およびp-プロパルギルオキシ-フェニルアラニンなどが挙げられる。本発明での使用に好適であり得る様々な非天然アミノ酸の構造の例は、例えば、「In vivo incorporation of unnatural amino acids」と題するWO2002/085923に提供されている。追加のメチオニンアナログについては、Kiick et al.,(2002)Incorporation of azides into recombinant proteins for chemoselective modification by the Staudinger ligation,PNAS 99:19-24も参照。
[00305] 本発明での使用に好適な非天然アミノ酸の多くは、例えば、Sigma(米国)またはAldrich(ミルウォーキー、米国ウィスコンシン州)から市販されている。市販されていないものは、本明細書で提供されている通りに、または種々の刊行物で提供されている通りに、または当業者に公知の標準的な方法を使用して、任意選択により合成される。有機合成技法については、例えば、FessendonおよびFessendonによるOrganic Chemistry(1982, Second Edition, Willard Grant Press, Boston Mass.);MarchによるAdvanced Organic Chemistry(Third Edition, 1985, Wiley and Sons, New York);ならびにCareyおよびSundbergによるAdvanced Organic Chemistry(Third Edition, Parts A and B, 1990, Plenum Press, New York)を参照。非天然アミノ酸の合成が記載されている追加の刊行物としては、以下のものが挙げられる:例えば、「In vivo incorporation of Unnatural Amino Acids」と題するWO2002/085923;Matsoukas et al.,(1995)J.Med.Chem.,38,4660-4669;King,F.E.&Kidd,D.A.A.(1949)A New Synthesis of Glutamine and of γ-Dipeptides of Glutamic Acid from Phthylated Intermediates.J.Chem.Soc.,3315-3319;Friedman,O.M.&Chatterrji,R.(1959)Synthesis of Derivatives of Glutamine as Model Substrates for Anti-Tumor Agents.J.Am.Chem.Soc.81,3750-3752;Craig,J.C.et al.(1988)Absolute Configuration of the Enantiomers of 7-Chloro-4[[4-(diethylamino)-1-methylbutyl]amino]quinoline(Chloroquine).J.Org.Chem.53,1167-1170;Azoulay,M.,Vilmont,M.&Frappier,F.(1991)Glutamine analogues as Potential Antimalarials,Eur.J.Med.Chem.26,201-5;Koskinen,A.M.P.&Rapoport,H.(1989)Synthesis of 4-Substituted Prolines as Conformationally Constrained Amino Acid Analogues.J.Org.Chem.54,1859-1866;Christie,B.D.&Rapoport,H.(1985)Synthesis of Optically Pure Pipecolates from L-Asparagine. Application to the Total Synthesis of (+)-Apovincamine through Amino Acid Decarbonylation and Iminium Ion Cyclization.J.Org.Chem.1989:1859-1866;Barton et al.,(1987)Synthesis of Novel a-Amino-Acids and Derivatives Using Radical Chemistry: Synthesis of L- and D-a-Amino-Adipic Acids,L-a-aminopimelic Acid and Appropriate Unsaturated Derivatives.Tetrahedron Lett.43:4297-4308;およびSubasinghe et al.,(1992)Quisqualic acid analogues: synthesis of beta-heterocyclic 2-aminopropanoic acid derivatives and their activity at a novel quisqualate-sensitized site.J.Med.Chem.35:4602-7。また、2003年12月22日に出願された「Protein Arrays」と題する米国特許出願第10/744,899号および2002年12月22日に出願された第60/435,821号を参照。
[00306] カルボニル反応性基を有するアミノ酸は、中でも求核付加またはアルドール縮合反応により分子(PEGまたは他の水溶性分子を含むがこれらに限定されない)を連結するための様々な反応を可能にする。
[00307] 代表的なカルボニル含有アミノ酸は、
[00308] 一部の例では、隣接するヒドロキシル基およびアミノ基を保持する非天然コードアミノ酸を、「遮蔽」アルデヒド官能性としてポリペプチドに組み込むことができる。例えば、5-ヒドロキシリジンは、イプシロンアミンに隣接するヒドロキシル基を保持する。アルデヒドを生成するための反応条件は、典型的には、ポリペプチド内の他の部位での酸化を回避するために穏やかな条件下で、モル過剰量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加することを含む。酸化反応のpHは、典型的には約7.0である。典型的な反応は、ポリペプチドの緩衝溶液に約1.5モル過剰量のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、続いて暗所で約10分間インキュベートすることを含む。例えば、米国特許第6,423,685号を参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
[00309] カルボニル官能性は、水性溶液中の穏やかな条件下で、ヒドラジン含有試薬、ヒドラジド含有試薬、ヒドロキシルアミン含有試薬、またはセミカルバジド含有試薬と選択的に反応して、それぞれ、生理学的条件下で安定である対応するヒドラゾン連結、オキシム連結、またはセミカルバゾン連結を形成することができる。例えば、Jencks,W.P.,J.Am.Chem.Soc.81,475-481(1959);Shao,J.and Tam,J.P.,J.Am.Chem.Soc.117:3893-3899(1995)を参照。さらに、カルボニル基の独特な反応性は、他のアミノ酸側鎖の存在下での選択的修飾を可能にする。例えば、Cornish,V.W.,et al.,J.Am.Chem.Soc.118:8150-8151(1996);Geoghegan,K.F.&Stroh,J.G.,Bioconjug.Chem.3:138-146(1992);Mahal,L.K.,et al.,Science 276:1125-1128(1997)を参照。
[00310] ヒドラジン、ヒドラジド、またはセミカルバジドなどの求核基を含む非天然コードアミノ酸は、様々な求電子基と反応して、コンジュゲートの形成を可能にする(PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むがこれらに限定されない)。
[00311] 代表的なヒドラジン含有アミノ酸、ヒドラジド含有アミノ酸、またはセミカルバジド含有アミノ酸は、
[00312] 一部の実施形態では、nは4であり、R1は存在せず、XはNである。一部の実施形態では、nは2であり、R1は存在せず、Xは存在しない。一部の実施形態では、nは1であり、R1はフェニルであり、XはOであり、酸素原子は、アリール環にある脂肪族基に対してパラ位に配置されている。
[00313] ヒドラジド含有アミノ酸、ヒドラジン含有アミノ酸、およびセミカルバジド含有アミノ酸は、商業的供給元から入手可能である。例えば、L-グルタメート-γ-ヒドラジドは、Sigma Chemical(セントルイス、ミズーリ州)から入手可能である。市販されていない他のアミノ酸は、当業者により調製することができる。例えば、米国特許第6,281,211号を参照。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
[00314] ヒドラジド官能性、ヒドラジン官能性、またはセミカルバジド官能性を保持する非天然コードアミノ酸を含むポリペプチドは、アルデヒドまたは同様の化学反応性を有する他の官能基を含む様々な分子と効率的におよび選択的に反応することができる。例えば、Shao,J.and Tam,J.,J.Am.Chem.Soc.117:3893-3899(1995)を参照。ヒドラジド官能基、ヒドラジン官能基、およびセミカルバジド官能基は、その独特な反応性のため、20種の通常アミノ酸に存在する求核基(セリンもしくはスレオニンのヒドロキシル基、またはリジンおよびN末端のアミノ基を含むがこれらに限定されない)と比較して、アルデヒド、ケトン、および他の求電子基に対して著しくより反応的である。
[00315] アミノオキシ(ヒドロキシルアミンとも呼ばれる)基を含む非天然コードアミノ酸は、様々な求電子基と反応して、コンジュゲート(PEGまたは他の水溶性ポリマーを含むがこれらに限定されない)を形成することが可能である。ヒドラジン、ヒドラジド、およびセミカルバジドと同様に、アミノオキシ基の増強された求核性は、アルデヒドまたは同様の化学反応性を有する他の官能基を含む様々な分子との効率的および選択的な反応を可能にする。例えば、Shao,J.and Tam,J.,J.Am.Chem.Soc.117:3893-3899(1995);H.Hang and C.Bertozzi,Acc.Chem.Res.34:727-736(2001)を参照。しかしながら、ヒドラジン基との反応の結果は、対応するヒドラゾンであるが、アミノオキシ基と、ケトンなどのカルボニル含有基との反応からは、一般に、オキシムが生じる。
[00316] アミノオキシ基を含む代表的なアミノ酸は、
[00317] アミノオキシ含有アミノ酸は、容易に入手可能なアミノ酸前駆体(ホモセリン、セリン、およびスレオニン)から調製することができる。例えば、M. Carrasco and R.Brown,J.Org.Chem.68:8853-8858(2003)を参照。L-2-アミノ-4-(アミノオキシ)酪酸などの、ある特定のアミノオキシ含有アミノ酸は、天然源から単離されている(Rosenthal, G. et al., Life Sci. 60: 1635-1641(1997))。当業者であれば、他のアミノオキシ含有アミノ酸を調製することができる。
[00318] アジド官能基およびアルキン官能基は、それらの独特な反応性のため、ポリペプチドおよび他の生物学的分子の選択的修飾に極めて有用である。有機アジド、特に脂肪族アジド、およびアルキンは、一般的な反応性化学条件に対して一般に安定である。特に、アジド官能基およびアルキン官能基は両方とも、天然に存在するポリペプチドに見出される20種の通常アミノ酸の側鎖(つまり、R基)に対して不活性である。しかしながら、近傍に接近すると、アジド基およびアルキン基の「バネ仕掛け」性質が発揮され、ヒュスゲン[3+2]環化付加反応により選択的におよび効率的に反応して、対応するトリアゾールが生成される。例えば、Chin J.,et al.,Science 301:964-7(2003);Wang,Q.,et al.,J.Am.Chem.Soc.125,3192-3193(2003);Chin,J.W.,et al.,J.Am.Chem.Soc.124:9026-9027(2002)を参照。
[00319] ヒュスゲン環化付加反応は、求核置換ではなく選択的環化付加反応を伴うため(例えば、Padwa, A., in COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, Vol. 4,(ed. Trost, B. M., 1991), p. 1069-1109; Huisgen, R. in 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION CHEMISTRY, (ed. Padwa, A., 1984), p. 1-176を参照)、アジド含有側鎖およびアルキン含有側鎖を保持する非天然コードアミノ酸を組み込むことにより、得られるポリペプチドを、非天然コードアミノ酸の位置で選択的に修飾することが可能になる。アジド含有抗体またはアルキン含有抗体が関与する環化付加反応は、in situにてCu(II)をCu(I)へと還元するための還元剤の存在下でCu(II)(触媒量のCuSO4の形態を含むがそれに限定されない)を触媒量で添加することにより、水性条件下で室温にて実施することができる。例えば、Wang,Q.,et al.,J.Am.Chem.Soc.125,3192-3193(2003);Tornoe,C.W.,et al.,J.Org.Chem.67:3057-3064(2002);Rostovtsev,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.41:2596-2599(2002)を参照。代表的な還元剤としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸塩、金属銅、キニーネ、ヒドロキノン、ビタミンK、グルタチオン、システイン、Fe2+、Co2+、および印加電位が挙げられる。
[00320] 一部の場合では、アジドとアルキンとの間にあるヒュスゲン[3+2]環化付加反応が所望である場合、抗原結合性ポリペプチドは、アルキン部分を含む非天然コードアミノ酸を含み、アミノ酸に付着させようとする水溶性ポリマーは、アジド部分を含む。その代わりに、逆の反応(つまり、アミノ酸にあるアジド部分と、水溶性ポリマーに存在するアルキン部分との)も実施することができる。
[00321] また、アジド官能基は、アリールエステルを含み、アリールホスフィン部分で適切に官能化されている水溶性ポリマーと選択的に反応して、アミド連結を生成することができる。アリールホスフィン基は、アジドをin situで還元し、得られたアミンは、次いで近傍のエステル連結と効率的に反応して、対応するアミドを生成する。例えば、E.Saxon and C.Bertozzi、Science 287、2007-2010(2000)を参照。アジド含有アミノ酸は、アルキルアジド(2-アミノ-6-アジド-1-ヘキサン酸を含むがこれに限定されない)またはアリールアジド(p-アジド-フェニルアラニン)のいずれであってもよい。
[00322] アリールエステルおよびホスフィン部分を含む代表的な水溶性ポリマーは、
[00323] また、アジド官能基は、チオエステルを含み、アリールホスフィン部分で適切に官能化されている水溶性ポリマーと選択的に反応して、アミド連結を生成することができる。アリールホスフィン基は、アジドをin situで還元し、得られたアミンは、次いでチオエステル連結と効率的に反応して、対応するアミドを生成する。チオエステルおよびホスフィン部分を含む代表的な水溶性ポリマーは、
[00324] 代表的なアルキン含有アミノ酸は、
[00325] アルキン含有アミノ酸は市販されている。例えば、プロパルギルグリシンは、Peptech(バーリントン、マサチューセッツ州)から市販されている。その代わりに、アルキン含有アミノ酸は、標準的な方法に従って調製することができる。例えば、例えば、p-プロパルギルオキシフェニルアラニンは、Deiters,A.,et al.,J.Am.Chem.Soc.125:11782-11783(2003)に記載の通りに合成することができ、4-アルキニル-L-フェニルアラニンは、Kayser,B.,et al.,Tetrahedron 53(7):2475-2484(1997)に記載の通りに合成することができる。当業者であれば、他のアルキン含有アミノ酸を調製することができる。
[00326] 代表的なアジド含有アミノ酸は、
[00327] アジド含有アミノ酸は、商業的供給元から入手可能である。例えば、4-アジドフェニルアラニンは、Chem-Impex International,Inc.(ウッドデール、イリノイ州)から得ることができる。市販されていないアジド含有アミノ酸の場合、アジド基は、これらに限定されないが、好適な脱離基(ハロゲン化物、メシレート、トシレートを含むがこれらに限定されない)を置き換えることまたは好適に保護されたラクトンを開環することを含む、当業者に公知の標準的な方法を使用して比較的容易に調製することができる。例えば、MarchによるAdvanced Organic Chemistry(Third Edition, 1985, Wiley and Sons, New York)を参照。
[00328] ベータ置換アミノチオール官能基は、その独特な反応性のため、アルデヒド基を含むポリペプチドおよび他の生物学的分子の、チアゾリジンの形成による選択的修飾に極めて有用である。例えば、J. Shao and J.Tam,J.Am.Chem.Soc.1995,117(14)3893-3899を参照。一部の実施形態では、ベータ置換アミノチオールアミノ酸を抗体に組み込み、次いでアルデヒド官能性を含む水溶性ポリマーと反応させることができる。一部の実施形態では、水溶性ポリマー、薬物コンジュゲート、または他のペイロードを、ベータ置換アミノチオールアミノ酸を含む抗体ポリペプチドと、チアゾリジンの形成によりカップリングすることができる。
[00329] 有用な非天然アミノ酸の特定の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:p-アセチル-L-フェニルアラニン、O-メチル-L-チロシン、L-3-(2-ナフチル)アラニン、3-メチル-フェニルアラニン、O-4-アリル-L-チロシン、4-プロピル-L-チロシン、トリ-O-アセチル-GlcNAc b-セリン、L-Dopa、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン、p-アジド-メチル-L-フェニルアラニン、p-アジド-L-フェニルアラニン、p-アシル-L-フェニルアラニン、p-ベンゾイル-L-フェニルアラニン、L-ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p-ヨード-フェニルアラニン、p-ブロモフェニルアラニン、p-アミノ-L-フェニルアラニン、イソプロピル-L-フェニルアラニン、およびp-プロパルギルオキシ-フェニルアラニン。さらなる有用な例としては、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-セリン、N-アセチル-L-ガラクトサミニル-L-セリン、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-スレオニン、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-アスパラギン、およびO-マンノサミニル-L-セリンが挙げられる。
[00330] 特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、p-アセチル-フェニルアラニン、p-エチニル-フェニルアラニン、p-プロパルギルオキシフェニルアラニン、p-アジド-メチル-フェニルアラニン、およびp-アジド-フェニルアラニンから選択される。1つの特に有用な非天然アミノ酸は、p-アジドフェニルアラニンである。このアミノ酸残基は、例えばアルキニル基を保持する化合物とのヒュスゲン[3+2]環化付加(cyloaddition)反応(いわゆる「クリック」化学反応)を容易にすることが当業者に公知である。この反応により、当業者であれば、非天然アミノ酸の部位特異的位置で抗体と容易におよび迅速にコンジュゲートさせることができる。
[00331] ある特定の実施形態では、第1の反応性基は、アルキニル部分(これに限定されないが、非天然アミノ酸p-プロパルギルオキシフェニルアラニンを含み、プロパルギル基は、アセチレン部分とも呼ばれることがある)であり、第2の反応性基は、アジド部分であり、[3+2]環化付加化学を使用することができる。ある特定の実施形態では、第1の反応性基は、アジド部分(非天然アミノ酸p-アジド-L-フェニルアラニンを含むがこれに限定されない)であり、第2の反応性基はアルキニル部分である。
[00332] 上記の式では、各Lは、二価リンカーを表わす。二価リンカーは、当業者に公知の任意の二価リンカーであってもよい。一般に、二価リンカーは、官能性部分Rおよび非天然アミノ酸の類似反応性基(例えば、アルファ炭素)と共有結合を形成することが可能である。有用な二価リンカー 結合、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、および置換ヘテロアリーレン。ある特定の実施形態では、Lは、C1~10アルキレンまたはC1~10ヘテロアルキレンである。
[00333] 本明細書に記載の方法および組成物に使用される非天然アミノ酸は、以下の4つの特性のうちの少なくとも1つを有する:(1)非天然アミノ酸の側鎖にある少なくとも1つの官能基は、20種の通常の遺伝的にコードされるアミノ酸(つまり、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン)の化学反応性に対して直交性であるか、または非天然アミノ酸を含むポリペプチドに存在する天然に存在するアミノ酸の化学反応性に対して少なくとも直交性である少なくとも1つの特色および/または活性および/または反応性を有すること;(2)導入される非天然アミノ酸は、20種の通常の遺伝的にコードされるアミノ酸に対して化学的に実質的に不活性であること;(3)非天然アミノ酸は、好ましくは、天然に存在するアミノ酸と同等の安定性でまたは典型的な生理学的条件下で、ポリペプチドに安定して組み込むことができ、さらに好ましくは、そのような組込みは、in vivo系により生じさせることができること;(4)非天然アミノ酸は、オキシム官能基、もしくは好ましくは非天然アミノ酸を含むポリペプチドの生物学的特性を破壊しない条件下で(無論、そのような生物学的特性の破壊が修飾/変換の目的でない限り)試薬と反応させることによりオキシム基に変換することができる官能基を含むか、または変換は約4から約8の間のpHの水性条件下で生じさせることができるか、または非天然アミノ酸にある反応性部位は求電子性部位であること。任意の数の非天然アミノ酸をポリペプチドに導入することができる。また、非天然アミノ酸は、保護もしくは遮蔽オキシム、または保護基の脱保護もしくは遮蔽基の脱遮蔽後にオキシム基へと変換することができる保護基もしくは遮蔽基を含んでいてもよい。また、非天然アミノ酸は、保護または遮蔽カルボニル基またはジカルボニル基を含んでいてもよく、これらは、保護基の脱保護または遮蔽基の脱遮蔽後にカルボニル基またはジカルボニル基に変換することができ、それによりヒドロキシルアミンまたはオキシムと反応してオキシム基を形成するために利用可能である。
[00334] さらなる実施形態では、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる非天然アミノ酸としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:光活性化可能な架橋剤を含むアミノ酸、スピン標識アミノ酸、蛍光アミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、新規の官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合でまたは非共有結合で相互作用するアミノ酸、光ケージ化および/または光異性化性アミノ酸、ビオチンまたはビオチンアナログを含むアミノ酸、糖置換セリンなどのグリコシル化アミノ酸、他の炭水化物修飾アミノ酸、ケト含有アミノ酸、アルデヒド含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたは他のポリエーテルを含むアミノ酸、重原子置換アミノ酸、化学的に切断可能なおよび/または光切断可能なアミノ酸、これらに限定されないが、ポリエーテル、または約5個よりも多くのもしくは約10個よりも多くの炭素を含むがそれらに限定されない長鎖炭化水素を含む、天然アミノ酸と比較して伸長した側鎖を有するアミノ酸、炭素連結糖含有アミノ酸、酸化還元活性アミノ酸、アミノ酸を含むアミノチオ酸、ならびに1つまたは複数の毒性部分を含むアミノ酸。
[00335] 一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、サッカリド部分を含む。そのようなアミノ酸の例としては、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-セリン、N-アセチル-L-ガラクトサミニル-L-セリン、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-スレオニン、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-アスパラギン、およびO-マンノサミニル-L-セリンが挙げられる。そのようなアミノ酸の例としては、アミノ酸とサッカリドとの間の天然に存在するN-連結またはO-連結が、これらに限定されないが、アルケン、オキシム、チオエーテル、およびアミドなどを含む、天然では通常見出されない共有結合連結により置き換えられている例も挙げられる。また、そのようなアミノ酸の例は、2-デオキシ-グルコースおよび2-デオキシガラクトースなど、天然に存在するタンパク質では通常見出されないサッカリドを含む。
[00336] 非天然アミノ酸の組込みにより抗体に組み込まれる化学部分は、様々な利点およびポリペプチドの操作を提供する。例えば、カルボニル官能基またはジカルボニル官能基(ケト官能基またはアルデヒド官能基を含む)は、その独特な反応性のため、幾つかのヒドラジン含有試薬またはヒドロキシルアミン含有試薬のいずれかを有する抗体をin vivoおよびin vitroで選択的に修飾することを可能にする。重原子非天然アミノ酸は、例えば、X線構造データのフェージングに有用であり得る。非天然アミノ酸を使用した重原子の部位特異的導入は、重原子の位置を選択する際の選択性と柔軟性も提供する。光反応性非天然アミノ酸(ベンゾフェノンおよびアリールアジド(フェニルアジドを含むがそれに限定されない)側鎖を有するアミノ酸を含むがこれらに限定されない)は、例えば、ポリペプチドの効率的なin vivoおよびin vitro光架橋を可能にする。光反応性非天然アミノ酸の例としては、これらに限定されないが、p-アジド-フェニルアラニンおよびp-ベンゾイル-フェニルアラニンが挙げられる。次いで、光反応性非天然アミノ酸を有する抗体を、光反応性基の励起により自由自在に架橋して、時間的制御を提供することができる。非限定的な例では、非天然アミノのメチル基を、これに限定されないが同位体で標識されたメチル基で置換して、これらに限定されないが核磁気共鳴法および振動分光法を使用した局所構造およびダイナミクスのプローブとして用いることができる。
[00337] 求電子反応性基を有するアミノ酸は、求核付加反応を含むがこれに限定されない種々の化学反応により分子を連結するための様々な反応を可能にする。そのような求電子反応基としては、カルボニル基もしくはジカルボニル基(ケト基もしくはアルデヒド基を含む)、カルボニル様基もしくはジカルボニル様基(カルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有し、構造的にカルボニル基もしくはジカルボニル基に類似する)、遮蔽カルボニル基もしくは遮蔽ジカルボニル基(カルボニル基もしくはジカルボニル基に容易に変換することができる)、または保護カルボニル基もしくは保護ジカルボニル基(脱保護時にカルボニル基もしくはジカルボニル基と同様の反応性を有する)が挙げられる。そのようなアミノ酸としては、式(AA)の構造:
式中、Bにおける各R’’は、独立してH、アルキル、または置換アルキルであり、Jは、
[00338] ある特定の実施形態では、式(AA)の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも1か月間にわたって水性溶液中で安定である。ある特定の実施形態では、式(AA)の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも2週間にわたって安定である。ある特定の実施形態では、式(AA)の化合物は、弱酸性条件下で少なくとも5日間にわたって安定である。ある特定の実施形態では、そのような酸性条件は、pH2~8である。
[00339] 式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、Bは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、-O-(アルキレンまたは置換アルキレン)-、-C(R’’)=N-N(R’’)-、-N(R’’)CO-、-C(O)-、-C(R’’)=N-、-C(O)-(アルキレンまたは置換アルキレン)-、-CON(R’’)-(アルキレンまたは置換アルキレン)-、-S(アルキレンまたは置換アルキレン)-、-S(O)(アルキレンまたは置換アルキレン)-、または-S(O)2(アルキレンまたは置換アルキレン)-である。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、Bは、-O(CH2)-、-CH=N-、-CH=N-NH-、-NHCH2-、-NHCO-、-C(O)-、-C(O)-(CH2)-、-CONH-(CH2)-、-SCH2-、-S(=O)CH2-、または-S(O)2CH2-である。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、Rは、C1~6アルキルまたはシクロアルキルである。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、Rは、-CH3、-CH(CH3)2、またはシクロプロピルである。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R1は、H、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、N-アセチル、テトラフルオロアセチル(TFA)、またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)である。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R1は、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R2は、OH、O-メチル、O-エチル、またはO-t-ブチルである。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R2は、レジン、アミノ酸、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドである。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R2は、ポリヌクレオチドである。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R2は、リボ核酸(RNA)である。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R2は、tRNAである。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、tRNAは、セレクターコドン(selector codon)を特異的に認識する。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、セレクターコドンは、アンバーコドン、オーカーコドン、オパールコドン、ユニークコドン、希少コドン、非天然コドン、5塩基コドン、および4塩基コドンからなる群から選択される。式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、R2は、抑制性tRNAである。
[00340] 式(AA)の化合物のある特定の実施形態では、
[00341] ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、式BB:
[00342] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式CC:
[00343] ある特定の実施形態では、Arは、
[00344] ある特定の実施形態では、Arは、
[00345] ある特定の実施形態では、Arは、
[00346] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式CCa:
[00347] 一実施形態では、式CCおよびCCaのいずれかの化合物が提供され、式中、Vは単結合である。別の実施形態では、式CCおよびCCaのいずれかの化合物が提供され、式中、Vは-NH-である。別の実施形態では、式CCおよびCCaのいずれかの化合物が提供され、式中、Vは-CH2NH-である。
[00348] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式DD:
[00349] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式EE:
[00350] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式FF:
[00351] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式GG:
[00352] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式HH:
[00353] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式JJ:
[00354] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式KK:
[00355] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式LL:
[00356] ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、式51~62:
[00357] ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は、上記の化合物30、53、56、59、60、61、および62からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物30である。ある特定の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物56である。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物61である。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は化合物62である。
8.化合物の形態および製剤
[00358] 一部の実施形態では、本明細書には、
(a)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物;
(b)がん(例えば、膵臓がん、多発性骨髄腫)の治療および/または予防における使用のための、本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物;
(c)本明細書の他の場所でおよび/または実施例のセクションでより詳細に記載されている、本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物の調製のためのプロセス;
(d)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤;
(e)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つまたは複数の他の有効な抗がん剤と共に、任意選択により薬学的に許容される担体または希釈剤中に含む、医薬製剤;
(f)がんおよび/または炎症状態の治療のための、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、または式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIを含む医薬組成物の使用。使用には、有効量の本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与が含まれる;または
(g)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物、その薬学的に許容される塩もしくは組成物を、1つまたは複数の有効な抗がん剤と組み合わせておよび/または交互に投与することを含む、がんおよび/または炎症状態を治療するための方法
が提供される。
[00358] 一部の実施形態では、本明細書には、
(a)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物;
(b)がん(例えば、膵臓がん、多発性骨髄腫)の治療および/または予防における使用のための、本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物;
(c)本明細書の他の場所でおよび/または実施例のセクションでより詳細に記載されている、本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物の調製のためのプロセス;
(d)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬製剤;
(e)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つまたは複数の他の有効な抗がん剤と共に、任意選択により薬学的に許容される担体または希釈剤中に含む、医薬製剤;
(f)がんおよび/または炎症状態の治療のための、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、または式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIを含む医薬組成物の使用。使用には、有効量の本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/もしくはIIおよび/もしくはIIIおよび/もしくはVおよび/もしくはVIの化合物、その薬学的に許容される塩または組成物の投与が含まれる;または
(g)本明細書に記載される、例えば、式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物、その薬学的に許容される塩もしくは組成物を、1つまたは複数の有効な抗がん剤と組み合わせておよび/または交互に投与することを含む、がんおよび/または炎症状態を治療するための方法
が提供される。
光学活性化合物
[00359] 本明細書で提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有し、光学活性およびラセミ形態で存在してもよく、単離されてもよいことが理解される。一部の化合物は、多形性を示し得る。本明細書に記載される有用な性質を有する、本明細書で提供される化合物の任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形、または立体異性体形態、またはその混合物は、本発明の範囲内であることを理解されたい。光学活性形態の調製方法(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離)は、当技術分野で周知である。
[00359] 本明細書で提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有し、光学活性およびラセミ形態で存在してもよく、単離されてもよいことが理解される。一部の化合物は、多形性を示し得る。本明細書に記載される有用な性質を有する、本明細書で提供される化合物の任意のラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形、または立体異性体形態、またはその混合物は、本発明の範囲内であることを理解されたい。光学活性形態の調製方法(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離)は、当技術分野で周知である。
[00360] 同様に、ほとんどのアミノ酸はキラルであり(LまたはDと指定され、Lエナンチオマーは天然に存在する立体配置である)、別個のエナンチオマーとして存在し得る。
[00361] 光学活性材料を得るための方法の例は、当技術分野で公知であり、少なくとも、以下が挙げられる。
i)結晶の物理的分離 - 個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、物質が集合体であり、結晶が視覚的に区別される場合に使用することができる;
ii)同時結晶化 - 個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶化する技術であって、ラセミ体が固体状態の集合体である場合にのみ可能である技術;
iii)酵素的分割 - エナンチオマーが酵素と異なる速度で反応することにより、ラセミ体を部分的または完全に分離する技術;
iv)酵素的不斉合成 - 合成の少なくとも1つの工程で酵素反応を使用して、エナンチオマー的に純粋なまたは濃縮された、所望のエナンチオマーの合成前駆体を得る合成技術;
v)化学的不斉合成 - 生成物に不斉(つまり、キラリティー)を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術であって、キラル触媒またはキラル補助剤を使用して達成され得る;
vi)ジアステレオマー分離 - ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、より明確となった構造の違いによってクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、後にキラル補助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る。
vii)一次および二次の不斉変換 - ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液で優勢になるか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先結晶化が平衡を崩し、最終的に原則としてすべての材料が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換される技術。所望のエナンチオマーは、次いで、ジアステレオマーから放出される。
viii)動力学的分割 - 本技術は、動力学的条件下でのエナンチオマーのキラル、非ラセミ試薬または触媒との同一でない反応速度によって、ラセミ体の部分的または完全な分割(または部分的に分割された化合物のさらなる分割)を達成することを指す;
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成 - 所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から合成技術であり、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないかまたは最小限にしか損なわれない;
x)キラル液体クロマトグラフィー - ラセミ体のエナンチオマーを、固定相との異なる相互作用によって液体移動相で分離する技術。固定相がキラル材料から作製され得るか、または移動相が追加のキラル材料を含有して、異なる相互作用を誘発し得る。
xi)キラルガスクロマトグラフィー - ラセミ体を揮発させ、エナンチオマーを、気体移動相において、固定された非ラセミ性キラル吸着相を含有するカラムとの異なる相互作用によって分離する技術;
xii)キラル溶媒による抽出 - 1つのエナンチオマーを特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによってエナンチオマーを分離する技術;
xiii)キラル膜を横断する移送 - ラセミ体を薄膜バリアと接触させて置く技術。バリアが、典型的に、ラセミ体を含有する2つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力が、膜バリアを横断する優先移送を引き起こす。分離は、ラセミ体の1つのエナンチオマーのみが通過することを可能にする膜の非ラセミ性のキラル性質の結果として生じる。
i)結晶の物理的分離 - 個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、つまり、物質が集合体であり、結晶が視覚的に区別される場合に使用することができる;
ii)同時結晶化 - 個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶化する技術であって、ラセミ体が固体状態の集合体である場合にのみ可能である技術;
iii)酵素的分割 - エナンチオマーが酵素と異なる速度で反応することにより、ラセミ体を部分的または完全に分離する技術;
iv)酵素的不斉合成 - 合成の少なくとも1つの工程で酵素反応を使用して、エナンチオマー的に純粋なまたは濃縮された、所望のエナンチオマーの合成前駆体を得る合成技術;
v)化学的不斉合成 - 生成物に不斉(つまり、キラリティー)を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術であって、キラル触媒またはキラル補助剤を使用して達成され得る;
vi)ジアステレオマー分離 - ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させる技術。次いで、得られたジアステレオマーを、より明確となった構造の違いによってクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、後にキラル補助剤を除去して、所望のエナンチオマーを得る。
vii)一次および二次の不斉変換 - ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化して所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液で優勢になるか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先結晶化が平衡を崩し、最終的に原則としてすべての材料が所望のエナンチオマーからの結晶性ジアステレオマーに変換される技術。所望のエナンチオマーは、次いで、ジアステレオマーから放出される。
viii)動力学的分割 - 本技術は、動力学的条件下でのエナンチオマーのキラル、非ラセミ試薬または触媒との同一でない反応速度によって、ラセミ体の部分的または完全な分割(または部分的に分割された化合物のさらなる分割)を達成することを指す;
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成 - 所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から合成技術であり、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないかまたは最小限にしか損なわれない;
x)キラル液体クロマトグラフィー - ラセミ体のエナンチオマーを、固定相との異なる相互作用によって液体移動相で分離する技術。固定相がキラル材料から作製され得るか、または移動相が追加のキラル材料を含有して、異なる相互作用を誘発し得る。
xi)キラルガスクロマトグラフィー - ラセミ体を揮発させ、エナンチオマーを、気体移動相において、固定された非ラセミ性キラル吸着相を含有するカラムとの異なる相互作用によって分離する技術;
xii)キラル溶媒による抽出 - 1つのエナンチオマーを特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによってエナンチオマーを分離する技術;
xiii)キラル膜を横断する移送 - ラセミ体を薄膜バリアと接触させて置く技術。バリアが、典型的に、ラセミ体を含有する2つの混和性流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力が、膜バリアを横断する優先移送を引き起こす。分離は、ラセミ体の1つのエナンチオマーのみが通過することを可能にする膜の非ラセミ性のキラル性質の結果として生じる。
[00362] 一部の実施形態では、本明細書には、化合物の指定されたエナンチオマーを実質的に含まない、式(I-P)および/または式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの化合物の組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の方法および化合物において、化合物は、エナンチオマーを実質的に含まない。一部の実施形態では、化合物を含む組成物は、その化合物を少なくとも85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、および99重量%~100重量%含み、残余に他の化学種またはエナンチオマーを含む。
同位体濃縮化合物
[00363] 本明細書には、同位体濃縮化合物、例えば、限定されないが、式(I-P)および/または式Iおよび/またはIIおよび/またはIIIおよび/またはVおよび/またはVIの同位体濃縮化合物も提供される。
[00364] 医薬を同位体濃縮して(例えば重水素化して)、薬物動態(「PK」)、薬力学的作用(「PD」)、および毒性プロファイルを改善することは、いくつかのクラスの薬物で過去に実証されている。例えば、Lijinsky et.al.,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982);Lijinsky et. al.,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982);Mangold et.al.,Mutation Res.308:33(1994);Gordon et.al.,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987);Zello et.al.,Metabolism,43:487(1994);Gately et. al.,J.Nucl.Med.,27:388(1986);Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)を参照。
[00365] 薬物の同位体濃縮を用いて、例えば、(1)不要な代謝物を低減または排除したり、(2)親薬物の半減期を延長したり、(3)所望の作用をもたらすのに必要な投与回数を減らしたり、(4)所望の作用をもたらすのに必要な量を軽減したり、(5)いずれかの活性代謝物が形成される場合、その形成を増大させたり、ならびに/または(6)特定の組織において有害な代謝物の生成を軽減したり、および/もしくは併用療法のために、その併用療法が意図的であってもなくとも、有効性の向上した薬物および/もしくは安全性の向上した薬物を作製したりできる。
[00366] 原子をその同位体の1つに置換すると、しばしば、化学反応の反応速度が変化する。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)として知られている。例えば、C-H結合が、化学反応における律速段階(すなわち、遷移状態のエネルギーが最も高い段階)の際に切断される場合、その水素を重水素に置換すると、反応速度が遅くなり、その反応プロセスが遅くなる。この現象は、重水素速度論的同位体効果(「DKIE」)として知られている(例えば、Foster et al., Adv. Drug Res., vol.14, pp.1-36(1985);Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol.77, pp.79-88(1999)を参照)。
[00367] DKIEの程度は、C-H結合が切断される所与の反応の速度と、水素が重水素に置換された場合の同じ反応との速度の比として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から、非常に大きな数、例えば50以上まで及ぶことができ、水素を重水素に置換すると、その反応が、50倍以上遅くなり得ることを意味する。高いDKIE値は、一部には、不確定性原理の結果であるトンネリングとして知られる現象によるものと見られる。トンネリングは、水素原子の小さい質量に起因し、プロトンの関与する遷移状態が、所要の活性化エネルギーのない状態で形成される場合があり得るために生じる。重水素の質量は水素よりも重いので、統計的には、この現象を起こす可能性が水素よりもかなり低い。
[00368] トリチウム(「T」)は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品で使用されている。トリチウムは、核内に2つの中性子を有する水素原子であり、3に近い原子量を有する。トリチウムは、天然においては、環境内で最も低い濃度で存在し、T2Oとして最もよく見られる。トリチウムは、ゆっくり分解し(半減期=12.3年)、ヒトの皮膚の外層を通過できない低エネルギーのベータ粒子を放出する。この同位体に関連する主な危険は、内部被ばくであるが、重大な健康リスクを引き起こすには、大量に摂取されなければならない。重水素と比較すると、トリチウムは、危険なレベルに到達するまでに必要な消費量がより少ない。水素がトリチウム(「T」)に置換されると、重水素よりも強固な結合が得られ、重水素よりも数値的に大きい同位体効果が得られる。同様に、他の元素の同位体への置換、例えば、限定されないが、炭素の13Cまたは14Cへの置換、硫黄の33S、34S、36Sへの置換、窒素の15Nへの置換、および酸素の17Oまたは18Oへの置換により、同様の速度論的同位体効果が得られる。
[00369] 例えば、DKIEは、おそらくはトリフルオロアセチルクロリドなどの反応性種の生成を制限することによってハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかしながら、この方法は、すべての薬物クラスに適用可能ではない場合がある。例えば、重水素を組み込むことは、代謝スイッチングにつながり得る。代謝スイッチングの概念は、異種遺伝子が第I相酵素によって隔離されるとき、化学反応(例えば、酸化)の前に一過性に結合し、種々の立体構造で再結合し得ることを主張する。この仮説は、多くの第I相酵素における結合ポケットの比較的広大なサイズと、多くの代謝反応の乱雑な性質によって支持されている。代謝スイッチングは、既知の代謝産物だけでなく、全く新しい代謝産物の異なる比率につながる可能性がある。この新しい代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性を与え得る。
[00370] 動物の体では、その循環系から、治療剤などの外来物質を排除する目的で、様々な酵素が発現される。このような酵素の例としては、腎排泄のために、これらの外来物質と反応して、極性の向上した中間体または代謝物に変換させるシトクロムP450酵素(「CYP」)、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼが挙げられる。特に一般的な医薬化合物代謝反応のいくつかは、炭素-水素(C-H)結合を炭素-酸素(C-O)または炭素-炭素(C-C)π結合のいずれかに酸化することを伴う。得られる代謝物は、生理的条件下で安定であることも、不安定であることもあり、親化合物と実質的に異なる薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、ならびに急性および長期的な毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物では、このような酸化は急速である。したがって、これらの薬物では、複数回投与したり、または1日当たりの投与量を多くしたりする必要があることが多い。
[00371] したがって、本明細書で提供される化合物の特定の位置で同位体濃縮すると、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比べて、本明細書で提供される化合物の薬物動態プロファイル、薬理学的プロファイルおよび/または毒物学的プロファイルに影響を及ぼす検出可能なKIEを得ることができる。
9.式(I)および下位式の化合物の調製
[00372] 一群の実施形態において、式(I)の化合物は、上記スキーム1に示される通りに調製される。化合物1.1と化合物1.2との反応により、中間体1.3が得られる。反応は、任意の好適な塩基(例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム)および任意の好適な非プロトン性溶媒(例えば、DMF、THF、ジオキサン)の存在下で実施することができる。化合物1.3中の塩化物を、アミンR5-NH2と反応させて中間体1.4を得る。この反応は、任意の好適な塩基(例えば、DIPEA、TEA)および非プロトン性溶媒(例えば、NMP、DMF)の存在下で実行される。化合物1.3のエステル基を、任意の好適な還元剤(例えば、LAH、DIBAL)の存在下で、アルコール(化合物1.4)に還元する。化合物1.5中のヒドロキシ基を、好適な試薬(例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、トリフルオロメタンスルホネート)および溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン)の存在下で脱離基(例えば、塩化物、臭化物、トリフレート)に変換して、化合物1.6を得る。化合物1.6を、塩基(例えば、DIPEA、TEA)および溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン)の存在下、適切に保護されたジアミンと反応させ、続いて保護基を除去することにより、式(I)の化合物を得る。式(I)の化合物およびその下位式の合成のための追加の方法は、実施例のセクションに記載されている。本明細書で使用される場合、「式(I)およびその下位式の化合物」は、式(I)、および/または式(II)および/または式(III)の化合物を指す。
9. 抗体コンジュゲートの調製
9.1. 抗原調製
[00373] 抗体の単離に使用されるタンパク質は、インタクト抗原であってもよくまたは抗原の断片であってもよい。インタクトタンパク質または抗原の断片は、単離されたタンパク質の形態であってもよく、または細胞により発現されたタンパク質の形態であってもよい。抗体を生成するために有用な抗原の他の形態は、当業者であれば明らかであろう。
9.1. 抗原調製
[00373] 抗体の単離に使用されるタンパク質は、インタクト抗原であってもよくまたは抗原の断片であってもよい。インタクトタンパク質または抗原の断片は、単離されたタンパク質の形態であってもよく、または細胞により発現されたタンパク質の形態であってもよい。抗体を生成するために有用な抗原の他の形態は、当業者であれば明らかであろう。
9.2. モノクローナル抗体
[00374] モノクローナル抗体は、例えば、Kohler et al.,Nature,1975,256:495-497(その全体が参照により組み込まれる)により最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、および/または組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる)により得ることができる。また、モノクローナル抗体は、例えば、ファージまたは酵母に基づくライブラリーを使用して得ることができる。例えば、米国特許第8,258,082号および第8,691,730号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[00374] モノクローナル抗体は、例えば、Kohler et al.,Nature,1975,256:495-497(その全体が参照により組み込まれる)により最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、および/または組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる)により得ることができる。また、モノクローナル抗体は、例えば、ファージまたは酵母に基づくライブラリーを使用して得ることができる。例えば、米国特許第8,258,082号および第8,691,730号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[00375] ハイブリドーマ法では、マウスまたは他の適切な宿主動物を免疫して、免疫化に使用されるタンパク質と特異的に結合することになる抗体を産生するかまたは産生することが可能なリンパ球を誘発させる。その代わりに、リンパ球をin vitroで免疫してもよい。次いで、リンパ球を、ポリエチレングリコールなどの好適な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する。Goding J.W.,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice 3rd ed.(1986)Academic Press,San Diego,CAを参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00376] ハイブリドーマ細胞を、未融合の親骨髄腫細胞の成長または生存を阻害する1つまたは複数の物質を含む好適な培養培地に播種して成長させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を欠如する場合、ハイブリドーマの培地は、典型的には、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含むことになり(HAT培地)、こうした物質は、HGPRT欠損細胞の成長を防止する。
[00377] 有用な骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定した高レベルの産生を支援し、HAT培地の有無などの培地条件に感受性であるものである。これらの中で、好ましい骨髄腫細胞株は、MOP-21およびMC-11マウス腫瘍(Salk Institute Cell Distribution Center、サンディエゴ、カリフォルニア州から入手可能)、ならびにSP-2またはX63-Ag8-653細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関、ロックビル、メリーランド州から入手可能)に由来するものなどのマウス骨髄腫株である。ヒトモノクローナル抗体の産生には、ヒト骨髄腫細胞株およびマウス-ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も記載されている。例えば、Kozbor,J.Immunol.,1984,133:3001を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00378] 所望の特異性、親和性、および/または生物学的活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞を特定したら、選択されたクローンを、限界希釈手順によりサブクローニングし、標準的な方法により成長させてもよい。上記のGodingを参照。この目的に好適な培地としては、例えば、D-MEMまたはRPMI-1640培地が挙げられる。加えて、ハイブリドーマ細胞を、動物の腹水腫瘍としてin vivoで成長させてもよい。
[00379] モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより)容易に単離および配列決定することができる。したがって、ハイブリドーマ細胞は、所望の特性を有する抗体をコードするDNAの有用な供給源としての役目を果たすことができる。単離したら、DNAを発現ベクターに配置し、次いでそれを、細菌(例えば大腸菌(E. coli))、酵母(例えば、サッカロミセス(Saccharomyces)またはピキア種(Pichia sp.))、COS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、またはトランスフェクトしなければ抗体を産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞へとトランスフェクトして、モノクローナル抗体を産生させる。
9.3. ヒト化抗体
[00380] ヒト化抗体は、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分のほとんどまたはすべてを、対応するヒト抗体配列で置き換えることにより生成することができる。その結果、抗原特異的可変性部分、すなわちCDRのみが非ヒト配列で構成されているハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得るための方法としては、例えば、以下の文献に記載されているものが挙げられる:Winter and Milstein,Nature,1991,349:293-299;Rader et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95:8910-8915;Steinberger et al.,J.Biol.Chem.,2000,275:36073-36078;Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,1989,86:10029-10033;ならびに米国特許第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,762号、および第6,180,370号。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[00380] ヒト化抗体は、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分のほとんどまたはすべてを、対応するヒト抗体配列で置き換えることにより生成することができる。その結果、抗原特異的可変性部分、すなわちCDRのみが非ヒト配列で構成されているハイブリッド分子が生成される。ヒト化抗体を得るための方法としては、例えば、以下の文献に記載されているものが挙げられる:Winter and Milstein,Nature,1991,349:293-299;Rader et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95:8910-8915;Steinberger et al.,J.Biol.Chem.,2000,275:36073-36078;Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,1989,86:10029-10033;ならびに米国特許第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,762号、および第6,180,370号。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
9.4. ヒト抗体
[00381] ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術により、例えば、トランスジェニック動物(例えば、ヒト化マウス)を使用することにより生成することができる。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1993,90:2551;Jakobovits et al.,Nature,1993,362:255-258;Bruggermann et al.,Year in Immuno,1993,7:33;ならびに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号、および第5,545,807号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。また、ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから導出することができる(例えば、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227: 381-388;Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222: 581-597;ならびに米国特許第5,565,332号および第5,573,905号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる)。また、ヒト抗体は、in vitro活性化B細胞により生成することができる(例えば、米国特許第5,567,610号および第5,229,275号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる)。また、ヒト抗体は、酵母に基づくライブラリーから導出することができる(例えば、米国特許第8,691,730号を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる)。
[00381] ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術により、例えば、トランスジェニック動物(例えば、ヒト化マウス)を使用することにより生成することができる。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1993,90:2551;Jakobovits et al.,Nature,1993,362:255-258;Bruggermann et al.,Year in Immuno,1993,7:33;ならびに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号、および第5,545,807号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。また、ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから導出することができる(例えば、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227: 381-388;Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222: 581-597;ならびに米国特許第5,565,332号および第5,573,905号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる)。また、ヒト抗体は、in vitro活性化B細胞により生成することができる(例えば、米国特許第5,567,610号および第5,229,275号を参照。これらの文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる)。また、ヒト抗体は、酵母に基づくライブラリーから導出することができる(例えば、米国特許第8,691,730号を参照。この文献は、その全体が参照により組み込まれる)。
9.5. コンジュゲーション
[00382] 抗体コンジュゲートは、標準的技術により調製することができる。ある特定の実施形態では、抗体とペイロードとの結合を形成するのに好適な条件下で、抗体をペイロード前駆体と接触させて、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、抗体とリンカーとの結合を形成するのに好適な条件下で、抗体をリンカー前駆体と接触させる。得られた抗体-リンカーを、抗体-リンカーとペイロードとの結合を形成するのに好適な条件下でペイロード前駆体と接触させて、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、ペイロードとリンカーとの結合を形成するのに好適な条件下で、ペイロード前駆体をリンカー前駆体と接触させる。得られたペイロード-リンカーを、ペイロード-リンカーと抗体との結合を形成するのに好適な条件下で抗体と接触させて、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートを形成する。抗体コンジュゲートを調製するための好適なリンカーは、本明細書に開示されており、コンジュゲーションの代表的な条件は、下記の実施例に記載されている。
[00382] 抗体コンジュゲートは、標準的技術により調製することができる。ある特定の実施形態では、抗体とペイロードとの結合を形成するのに好適な条件下で、抗体をペイロード前駆体と接触させて、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、抗体とリンカーとの結合を形成するのに好適な条件下で、抗体をリンカー前駆体と接触させる。得られた抗体-リンカーを、抗体-リンカーとペイロードとの結合を形成するのに好適な条件下でペイロード前駆体と接触させて、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートを形成する。ある特定の実施形態では、ペイロードとリンカーとの結合を形成するのに好適な条件下で、ペイロード前駆体をリンカー前駆体と接触させる。得られたペイロード-リンカーを、ペイロード-リンカーと抗体との結合を形成するのに好適な条件下で抗体と接触させて、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートを形成する。抗体コンジュゲートを調製するための好適なリンカーは、本明細書に開示されており、コンジュゲーションの代表的な条件は、下記の実施例に記載されている。
[00383] 一部の実施形態では、コンジュゲートは、本明細書に開示されている抗体を、(A)~(H)および(J)~(M)のいずれかの構造によるリンカー前駆体と接触させることによって調製される。
10. ベクター、宿主細胞、および組換え法
[00384] また、実施形態は、抗体をコードする単離された核酸、核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに抗体を産生するための組換え技法の提供に関する。
[00384] また、実施形態は、抗体をコードする単離された核酸、核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに抗体を産生するための組換え技法の提供に関する。
[00385] 抗体を組換え産生するためには、抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニング(つまり、DNAの増幅)または発現のために複製可能なベクターに挿入してもよい。一部の態様では、核酸は、例えば、米国特許第5,204,244号に記載の通り相同組換えにより産生することができる。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00386] 多くの異なるベクターが当技術分野で公知である。ベクター成分は、一般に、これらに限定されないが、例えば、米国特許第5,534,615号に記載のような、シグナル配列、複製起点、1つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列の1つまたは複数を含む。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00387] 好適な宿主細胞の例示的な例が下記に提供されている。こうした宿主細胞は、限定を意図したものではない。
[00388] 好適な宿主細胞としては、任意の原核生物(例えば、細菌)細胞、下等真核生物(例えば、酵母)細胞、または高等真核生物(例えば、哺乳動物)細胞が挙げられる。好適な原核生物としては、グラム陰性生物またはグラム陽性生物などの真性細菌、例えば、エシェリヒア属(Escherichia)(大腸菌(E. coli))、エンテロバクター属(Enterobacter)、エルウィニア属(Erwinia)、クレブシェラ属(Klebsiella)、プロテウス属(Proteus)、サルモネラ属(Salmonella)(S.チフィムリウム(S.typhimurium))、セラチア属(Serratia)(S.マルセスカンス(S. marcescans))、シゲラ属(Shigella)、バチルス属(Bacilli)(B.スブチリス(B. subtilis)およびB.リケニフォルミス(B. licheniformis))、シュードモナス属(Pseudomonas)(P.エルギノーザ(P. aeruginosa))、およびストレプトミセス属(Streptomyces)などの腸内細菌科が挙げられる。1つの有用な大腸菌クローニング宿主は、大腸菌294であるが、大腸菌B、大腸菌X1776、および大腸菌W3110などの他の菌株も好適である。
[00389] 原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、抗体をコードするベクターの好適なクローニング宿主または発現宿主である。サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、すなわち一般的なパン酵母は、広く使用されている下等真核生物宿主微生物である。しかしながら、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(例えば、SF9)、シゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)、クリベロミセス属(Kluyveromyces)(K.ラクティス(K. lactis)、K.フラジリス(K. fragilis)、K.ブルガリカス(K. bulgaricus) K.ウィッカラミイ(K.wickeramii)、K.ワルチイ(K.waltii)、K.ドロソフィラルム(K.drosophilarum)、K.テルモトレランス(K.thermotolerans)、およびK.マルキシアヌス(K. marxianus))、ヤロウイア属(Yarrowia)、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、カンジダ属(Candida)(C.アルビカンス(C. albicans))、トリコデルマ・リーシア(Trichoderma reesia)、アカパンカビ(Neurospora crassa)、スクワンニオミセス属(Schwanniomyces)(S.オクシデンタリス(S.occidentalis))、ならびに例えばペニシリウム属(Penicillium)、トリポクラジウム属(Tolypocladium)、およびアスペルギルス属(Aspergillus)(A.ニデュランス(A. nidulans)およびA.ニガー(A. niger))などの糸状菌などの、多くの他の属、種、および菌株が、利用可能であり、有用である。
[00390] 有用な哺乳動物宿主細胞としては、COS-7細胞、HEK293細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)、マウスセルトリ細胞、およびアフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76)などが挙げられる。
[00391] 本発明の抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地で培養することができる。例えば、ハムF10、最小必須培地(MEM)、RPMI-1640、およびダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)などの市販培地が、宿主細胞の培養に好適である。加えて、Ham et al.,Meth.Enz.,1979,58:44;Barnes et al.,Anal.Biochem.,1980,102:255;ならびに米国特許第4,767,704号、第4,657,866号、第4,927,762号、第4,560,655号、および第5,122,469号、またはWO90/03430およびWO87/00195に記載の培地のいずれかを使用することができる。上述の文献の各々は、その全体が参照により組み込まれる。
[00392] こうした培地はいずれも、ホルモンおよび/または他の成長因子(インスリン、トランスフェリン、または上皮成長因子など)、塩(塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸塩など)、緩衝液(HEPESなど)、ヌクレオチド(アデノシンおよびチミジンなど)、抗生物質、微量元素(通常は、マイクロモル範囲の終濃度で存在する無機化合物であると規定される)、およびグルコースまたは等価なエネルギー源で、必要に応じて補完されていてもよい。また、任意の他の必要な補完剤が適切な濃度で含まれていてもよく、適切な濃度は、当業者に公知であろう。
[00393] 温度およびpHなどの培養条件は、発現のために選択した宿主細胞で以前に使用されているものであり、当業者であれば明白であろう。
[00394] 組換え技法を使用する場合、抗体は、細胞内で、ペリプラズム空間で、産生させてもよく、または培地へと直接分泌させてもよい。抗体を細胞内で産生させる場合、最初の工程として、粒子状残屑を、宿主細胞または溶解断片のいずれかに関わらず、例えば遠心分離または限外濾過により除去する。例えば、Carterら(Bio/Technology, 1992, 10:163-167)には、大腸菌のペリプラズム空間へと分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。簡潔に言えば、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH 3.5)、EDTA、およびフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間にわたって解凍する。細胞残屑は、遠心分離により除去することができる。
[00395] 一部の実施形態では、抗体は、無細胞系で産生される。一部の態様では、無細胞系は、Yin et al.,mAbs,2012,4:217-225に記載のような、in vitro転写および翻訳系である。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。一部の態様では、無細胞系では、真核細胞からまたは原核細胞からの無細胞抽出物が使用される。一部の態様では、原核細胞は大腸菌である。抗体の無細胞発現は、例えば、抗体が不溶性凝集体として細胞内に蓄積する場合、またはペリプラズム発現からの収量が低い場合に有用であり得る。無細胞系で産生される抗体は、細胞の供給源に応じて非グリコシル化されている場合がある。
[00396] 抗体が培地へと分泌される場合、そのような発現系に由来する上清は、一般にまず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えば、Amicon(登録商標)またはMillipore(登録商標)Pellcon(登録商標)限外濾過ユニットを使用して濃縮される。上述の工程のいずれかには、タンパク質分解を阻害するためにPMSFなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれていてもよく、偶発的な夾雑物の成長を防止するために抗生物質が含まれていてもよい。
[00397] 細胞から調製された抗体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、および親和性クロマトグラフィーを使用して精製することができ、親和性クロマトグラフィーは、特に有用な精製技法である。親和性リガンドとしてのプロテインAの適合性は、抗体に存在する任意の免疫グロブリンFcドメインの種およびアイソタイプに依存する。プロテインAは、ヒトγ1、γ2、またはγ4重鎖に基づく抗体の精製に使用することができる(Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13。この文献は、その全体が参照により組み込まれる)。プロテインGは、すべてのマウスアイソタイプおよびヒトγ3に有用である(Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575。この文献は、その全体が参照により組み込まれる)。
[00398] 親和性リガンドが付着されているマトリックスは、ほとんどの場合でアガロースであるが、他のマトリックスも利用可能である。細孔制御ガラスまたはポリ(スチレンジビニル)ベンゼンなどの機械的に安定なマトリックスは、アガロースで達成することができるものよりも速い流量および短い処理時間を可能にする。抗体がCH3ドメインを含む場合、BakerBond ABX(登録商標)レジンが精製に有用である。
[00399] イオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンSepharose(登録商標)でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDS-PAGE、および硫酸アンモニウム沈殿など、タンパク質精製の他の技法も利用可能であり、当業者であれば適用することができる。
[00400] 任意の予備精製工程に続いて、目的の抗体および夾雑物を含む混合物を、一般には低塩濃度(例えば、約0~約0.25Mの塩)で実施され、pHが約2.5から約4.5の間の溶出緩衝液が使用される低pH疎水性相互作用クロマトグラフィーに供してもよい。
11. 医薬組成物および投与の方法
[00401] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、当技術分野で利用可能な方法および本明細書で開示される方法を使用して医薬組成物へと製剤化することができる。本明細書で提供される抗体コンジュゲートはいずれも、適切な医薬組成物で提供することができ、好適な投与の経路で投与することができる。
[00401] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、当技術分野で利用可能な方法および本明細書で開示される方法を使用して医薬組成物へと製剤化することができる。本明細書で提供される抗体コンジュゲートはいずれも、適切な医薬組成物で提供することができ、好適な投与の経路で投与することができる。
[00402] 本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される少なくとも1つの抗体コンジュゲートおよび1つまたは複数の適合性で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを包含する。この状況では、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されているか、または動物、より具体的にはヒトでの使用が米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方のリストにあることを意味する。「担体」という用語は、療法剤がそれらと共に投与される希釈剤、アジュバント(例えば、フロイントアジュバント(完全および不完全)、賦形剤、またはビヒクルを含む。そのような医薬担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、およびゴマ油などの、石油、動物、植物、または合成由来のものを含む、水および油などの無菌液体であってもよい。医薬組成物を静脈内投与する場合、担体として水を使用することができる。特に注射用溶液の場合、生理食塩溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液体担体として使用することができる。適切な医薬担体の例は、Martin,E.W.,Remington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
[00403] 臨床業務では、本明細書で提供される医薬組成物または抗体コンジュゲートは、当技術分野で公知の任意の経路で投与することができる。代表的な投与の経路としては、これらに限定されないが、吸入、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経鼻、非経口、肺内、および皮下経路が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または抗体コンジュゲートは、非経口投与される。
[00404] 非経口投与用の組成物は、乳濁液であってもよくまたは無菌溶液であってもよい。非経口組成物は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、および注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)を含んでいてもよい。また、こうした組成物は、湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、および安定化剤を含んでいてもよい。滅菌は、幾つかの様式で、例えば、細菌学的フィルターを使用して、放射線により、または加熱により実施することができる。また、非経口組成物は、使用時に無菌水または任意の他の注射用無菌媒体に溶解することができる無菌固形組成物の形態に調製することができる。
[00405] 一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物または単一単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物および単一単位剤形は、予防または治療有効量の1つまたは複数の予防用または治療用抗体コンジュゲートを含む。
[00406] 医薬組成物は、1つまたは複数の医薬賦形剤を含んでいてもよい。任意の好適な医薬賦形剤を使用することができ、当業者であれば、好適な医薬賦形剤を選択することが可能である。好適な賦形剤の非限定的な例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、麦芽、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形への組込みに好適であるか否かは、剤形が対象に投与されることになる様式および剤形中にある特定の抗体を含むがこれらに限定されない、当技術分野で周知の様々な要因に依存する。また、組成物または単一単位剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤またはpH緩衝剤を含んでいてもよい。したがって、下記で提供される医薬賦形剤は、例示のためであり、限定ではない。追加の医薬賦形剤としては、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients,Rowe et al.(Eds.)6th Ed.(2009)に記載のものが挙げられる。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00407] 一部の実施形態では、医薬組成物は消泡剤を含む。任意の好適な消泡剤を使用することができる。一部の態様では、消泡剤は、アルコール、エーテル、油、ワックス、シリコーン、界面活性剤、およびそれらの組合せから選択される。一部の態様では、消泡剤は、鉱物油、植物油、エチレンビスステアラミド、パラフィンワックス、エステルワックス、脂肪アルコールワックス、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸石鹸、脂肪酸エステル、ケイ素グリコール(silicon glycol)、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール-ポリプロピレングリコールコポリマー、ポリジメチルシロキサン-二酸化ケイ素、エーテル、オクチルアルコール、カプリルアルコール、トリオレイン酸ソルビタン、エチルアルコール、2-エチルヘキサノール、ジメチコーン、オレイルアルコール、シメチコン、およびそれらの組合せから選択される。
[00408] 一部の実施形態では、医薬組成物は共溶媒を含む。共溶媒の例示的な例としては、エタノール、ポリ(エチレングリコール)グリコール、ブチレングリコール、ジメチルアセトアミド、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。
[00409] 一部の実施形態では、医薬組成物は緩衝剤を含む。緩衝液剤の例示的な例としては、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グリシン、メチオニン、グアーガム、およびグルタミン酸一ナトリウムが挙げられる。
[00410] 一部の実施形態では、医薬組成物は担体または充填剤を含む。担体または充填剤の例示的な例としては、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、キトサン、ステアリン酸、キサンタンガム、およびグアーガムが挙げられる。
[00411] 一部の実施形態では、医薬組成物は界面活性剤を含む。界面活性剤の例示的な例としては、d-アルファトコフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリン酸、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシルグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、およびビタミンEポリエチレン(グリコール)スクシネートが挙げられる。
[00412] 一部の実施形態では、医薬組成物は固結防止剤を含む。固結防止剤の例示的な例としては、リン酸カルシウム(三塩基性)、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および酸化マグネシウムが挙げられる。
[00413] 医薬組成物と共に使用することができる他の賦形剤としては、例えば、アルブミン、抗酸化剤、抗細菌剤、抗真菌剤、生体吸収性高分子、キレート剤、放出制御剤、希釈剤、分散剤、溶解促進剤、乳化剤、ゲル化剤、軟膏基剤、浸透促進剤、保存剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、および糖が挙げられる。こうした薬剤の各々の具体的な例は、例えば、the Handbook of Pharmaceutical Excipients,Rowe et al.(Eds.)6th Ed.(2009),The Pharmaceutical Pressに記載されている。この文献は、その全体が参照により組み込まれる。
[00414] 一部の実施形態では、医薬組成物は溶媒を含む。一部の態様では、溶媒は、無菌等張性生理食塩溶液またはデキストロース溶液などの生理食塩溶液である。一部の態様では、溶媒は、注射用の水である。
[00415] 一部の実施形態では、医薬組成物は、マイクロ粒子またはナノ粒子などの粒子形態である。マイクロ粒子およびナノ粒子は、ポリマーまたは脂質などの任意の好適な材料で形成されていてもよい。一部の態様では、マイクロ粒子またはナノ粒子は、ミセル、リポソーム、またはポリマーソームである。
[00416] 一部の実施形態では、一部の抗体は水により分解が促進される場合があるため、本明細書では、抗体コンジュゲートを含む無水医薬組成物および剤形がさらに提供される。
[00417] 本明細書で提供される無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。製造、包装、および/または保管中に水分および/または湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトース、および一級または二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物および剤形は、無水であり得る。
[00418] 無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および保管することができる。したがって、無水組成物は、好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装することができる。好適な包装の例としては、これらに限定されないが、気密封止ホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
[00419] 本明細書で提供される無ラクトース組成物は、当技術分野で周知であり、例えば、米国薬局方(USP)SP(XXI)/NF(XVI)にリストされている賦形剤を含んでいてもよい。一般に、無ラクトース組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、および潤滑剤を、薬学的に適合性であり薬学的に許容される量で含む。代表的な無ラクトース剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
[00420] 抗体または抗体-コンジュゲートが分解することになる速度を低減させる1つまたは複数の賦形剤を含む医薬組成物および剤形も提供される。本明細書では「安定剤」と呼ばれるそのような賦形剤としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられる。
11.1. 非経口剤形
[00421] ある特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、腫瘍内、および腹腔内、および動脈内を含む種々の経路により対象に投与することができる。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、または腫瘍内経路により、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入によって、ヒトに静脈内投与され得る。また抗体コンジュゲートは、局所的ならびに全身的な療法効果を発揮するように、腫瘍周囲、病変内、または病変周囲経路によって好適に投与される。それらの投与は、典型的には夾雑物に対する対象の自然防御を迂回するため、非経口剤形は、典型的には、滅菌されているか、または対象に投与する前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例としては、これらに限定されないが、そのまま注射できる溶液、注射用の薬学的に許容されるビヒクルにそのまま溶解または懸濁できる乾燥製品、そのまま注射できる懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
[00422] 非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:USPの注射用水;リン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射剤、および乳酸化リンゲル注射剤などの水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル;コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
[00423] また、本明細書で開示される抗体の1つまたは複数の溶解度を増加させる賦形剤を、非経口剤形に組み込むことができる。
11.2. 投薬量および単位剤形
[00424] ヒト療法剤では、予防的治療であるかまたは治癒的治療であるかに応じて、ならびに治療しようとする対象の年齢、体重、状態、および対象に特有の他の要因に応じて、最も適切であると考える薬量を医師が決定することになる。
[00424] ヒト療法剤では、予防的治療であるかまたは治癒的治療であるかに応じて、ならびに治療しようとする対象の年齢、体重、状態、および対象に特有の他の要因に応じて、最も適切であると考える薬量を医師が決定することになる。
[00425] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物または単一単位剤形である。本明細書で提供される医薬組成物および単一単位剤形は、予防または治療有効量の1つまたは複数の予防用または治療用抗体を含む。
[00426] 障害またはその1つもしくは複数の症状の予防または治療に有効となると予想される抗体コンジュゲートまたは組成物の量は、疾患または状態の性質および重症度、ならびに抗体が投与される経路により様々と予想される。また、頻度および投薬量は、施される具体的な療法(例えば、療法剤または予防剤)、障害、疾患、または状態の重症度、投与の経路、ならびに対象の年齢、体重、応答、および過去の病歴に応じて、各対象に特有の要因により様々であろう。有効用量は、in vitroまたは動物モデル試験系から導かれる用量反応曲線から外挿することができる。
[00427] ある特定の実施形態では、組成物の代表的な用量としては、対象または試料重量の1キログラム当たりミリグラム量またはマイクログラム量の抗体が挙げられる(例えば、1キログラム当たり約10マイクログラム~1キログラム当たり約50ミリグラム、1キログラム当たり約100マイクログラム~1キログラム当たり約25ミリグラム、または1キログラム当たり約100マイクログラム~1キログラム当たり約10ミリグラム)。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートの投薬量は、対象における障害またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される抗体の重量に基づき、対象の体重の0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、または15mg/kgであるか、またはそれよりも多い。別の実施形態では、対象における障害またはその1つもしくは複数の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される、本組成物または本明細書で提供される組成物の投薬量は、0.1mg~200mg、0.1mg~100mg、0.1mg~50mg、0.1mg~25mg、0.1mg~20mg、0.1mg~15mg、0.1mg~10mg、0.1mg~7.5mg、0.1mg~5mg、0.1~2.5mg、0.25mg~20mg、0.25~15mg、0.25~12mg、0.25~10mg、0.25mg~7.5mg、0.25mg~5mg、0.25mg~2.5mg、0.5mg~20mg、0.5~15mg、0.5~12mg、0.5~10mg、0.5mg~7.5mg、0.5mg~5mg、0.5mg~2.5mg、1mg~20mg、1mg~15mg、1mg~12mg、1mg~10mg、1mg~7.5mg、1mg~5mg、または1mg~2.5mgである。
[00428] 用量は、好適なスケジュールに従って、例えば、週に1回、2回、3回、または4回投与することができる。当業者であれば自明のことになるが、一部の場合では、本明細書で開示される範囲の外側にある抗体コンジュゲートの投薬量を使用する必要があり得る。さらに、臨床医または治療を行う医師は、対象の応答に連動して、療法を中断、調整、または終了するための方法および時期を知ることになることに留意されたい。
[00429] 当業者であれば直ちに知ることになるが、異なる疾患および状態には、異なる治療有効量が適用可能であってもよい。同様に、そのような障害を予防、管理、治療、または改善するには十分であるが、本明細書で提供される抗体に関連付けられる有害効果を引き起こすには不十分であるかまたはそれらを低減するのに十分である量も、本明細書に記載の投薬量および投与頻度スケジュールに包含される。さらに、本明細書で提供される組成物の複数投薬量が対象に投与される場合、すべての投薬量が同じである必要はない。例えば、対象に投与される投薬量は、組成物の予防的または療法的効果を向上させるために増加させてもよく、または特定の対象が経験している1つまたは複数の副作用を低減するために減少させてもよい。
[00430] ある特定の実施形態では、治療または予防は、本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたは組成物の1つまたは複数の負荷用量で開始し、1つまたは複数の維持用量がそれに続いてもよい。
[00431] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたは組成物の用量を投与して、対象の血液中または血清中の抗体の定常状態濃度を達成することができる。定常状態濃度は、当業者に利用可能な技法に従って測定することにより決定してもよく、または身長、体重、および年齢など、対象の身体的特色に基づいていてもよい。
[00432] ある特定の実施形態では、同じ組成物の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または6か月間の間隔があけられていてもよい。他の実施形態では、同じ予防剤または療法剤の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または6か月間の間隔があけられていてもよい。
11.3. 併用療法および製剤
[00433] ある特定の実施形態では、本明細書で開示される1つまたは複数の化学療法剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。化学療法剤の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:ベンダムスチン(TREANDA(登録商標)、Cephalon)、ベネトクラクス(VENCLEXTA(登録商標)、Abbvie、Genentech)、デノスマブ(XGEVA(登録商標)、Amgen;PROLIA(登録商標)、Amgen)、カーフィルゾミブ(KYPROLIS(登録商標)、Amgen)、イキサゾミブ(NINLARO(登録商標)、武田薬品工業株式会社)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、スーテント(SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標)、Sanofi)、5-FU(5-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SCH 66336)、ソラフェニブ(BAY43-9006、Bayer Labs)、およびゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU5271; Sugen)、チオテパおよびCYTOXAN(登録商標)シクロスホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン;アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログであるKW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチンなどのニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特に、ウンシアラマイシン、カリチアマイシンガンマll、およびカリチアマイシンオメガll(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.(1994)33:183-186)などの抗生物質;ジネミシンAを含むジネミシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラミシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシンCなどのミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗剤;デノプテリン、メトトレキサート、プラジエノリドB、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアムニプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジンアナログ;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン剤;フォリン酸などの葉酸補給物質;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキセート;デホファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホルミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)ポリサッカリド複合体(JHS Natural Products、ユージーン、オレゴン州); ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、およびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばTAXOL(登録商標)(パクリタキセル;Bristol-Myers Squibb Oncology、プリンストン、ニュージャージー州)、ABRAXANE(登録商標)(クレモフォールフリー)、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、シャウムベルク、イリノイ州)、およびTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル;Rhone-Poulenc Rorer、アントニー、フランス);クロラムブシル;GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体。
[00434] 療法応用の場合、本発明の抗体コンジュゲートは、当技術分野で公知である剤形および上記で考察されている剤形などの薬学的に許容される剤形で、哺乳動物に、一般的にはヒトに、投与される。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、または腫瘍内経路により、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入によって、ヒトに静脈内投与され得る。また抗体コンジュゲートは、局所的ならびに全身的な療法効果を発揮するように、腫瘍周囲、病変内、または病変周囲経路によって好適に投与される。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療に特に有用であり得る。
[00435] 本明細書で開示される抗体コンジュゲートと組み合わせて投与される作用剤は、抗体コンジュゲートの投与の直前に、投与と同時に、または投与の直後に投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、第1の投薬スケジュールで投与され、1つまたは複数の第2の薬剤は、それらの独自の投薬スケジュールで投与される。本開示の目的では、そのような投与レジメンは、追加の療法的に活性な成分と「組み合わせた」抗体コンジュゲートの投与とみなされる。実施形態としては、本明細書で開示される抗体コンジュゲートが、本明細書で開示される化学療法剤または免疫調節剤のうちの1つまたは複数と共に共製剤化されている医薬組成物が挙げられる。
[00436] 一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA4、別名CD152)、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR、別名TNFRSF18)、誘導性T細胞共刺激物質(ICOS、別名CD278)、CD96、ポリオウイルス受容体関連2(PVRL2、別名CD1 12R、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1、別名CD279)、プログラム細胞死1リガンド1(PD-L1、別名B7-H3およびCD274)、プログラム細胞死リガンド2(PD-L2、別名B7-DCおよびCD273)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3、別名CD223)、B7-H4、キラー免疫グロブリン受容体(KIR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、別名OX40およびCD134)およびそのリガンドOX40L(CD252)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO-1)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ2(IDO-2)、癌胎児性抗原関連細胞接着分子1(CEACAM1)、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA、別名CD272)、T細胞膜タンパク質3(TIM3)、アデノシンA2A受容体(A2Ar)、ならびにT細胞活性化のVドメインIg抑制因子(VISTAタンパク質)である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4、PD-1、またはPD-L1の阻害剤である。
[00437] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤は、PD-1またはPD-L1経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤は、PD-1またはPD-L1活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤は、CA-170、BMS-8、BMS-202、BMS-936558、CK-301、およびAUNP12からなる群から選択される。一部の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤は、アベルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、AMP-224(GlaxoSmithKline)、MEDI0680/AMP-514(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、セミプリマブ、TSR-042(Tesaro, GlaxoSmithKline)、チズレリズマブ/BGB-A317(Beigene)、CK-301(Checkpoint Therapeutics)、BMS-936559(Bristol-Meyers Squibb)、セミプリマブ(Regeneron)、カムレリズマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、ゲノリムズマブ(genolimzumab)、およびA167(Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical)からなる群から選択される。一部の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤は、MGA012(Incyte/MacroGenics)、PF-06801591(Pfizer/Merck KGaA)、LY3300054(Eli Lilly)、FAZ053(Novartis)、PD-11(Novartis)、CX-072(CytomX)、BGB-A333(Beigene)、BI 754091(Boehringer Ingelheim)、JNJ-63723283(Johnson and Johnson/Jannsen)、AGEN2034(Agenus)、CA-327(Curis)、CX-188(CytomX)、STI-A1110(Servier)、JTX-4014(Jounce)、AM0001(Armo Biosciences, Eli Lilly)、CBT-502(CBT Pharmaceuticals)、FS118(F-Star/Merck KGaA)、XmAb20717(Xencor)、XmAb23104(Xencor)、AB122(Arcus Biosciences)、KY1003(Kymab)、RXI-762(RXi)からなる群から選択される。一部の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤は、PRS-332(Pieris Pharmaceuticals)、ALPN-202(Alpine Immune Science)、TSR-075(Tesaro/Anaptys Bio)、MCLA-145(Merus)、MGD013(Macrogenics)、MGD019(Macrogenics)、RO7121661(Hoffman-La Roche)、LY3415244(Eli Lilly)からなる群から選択される。一部の実施形態では、1つまたは複数のPD-1またはPD-L1阻害剤は、例えば、WO2016/077397、WO2018/156777、および2018年5月23日に出願された国際出願PCT/US2013/034213号に記載の抗PD1単一特異性または二重特異性抗体から選択される。
[00438] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のLAG3阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のLAG3阻害剤は、LAG3経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のLAG3阻害剤は、LAG3活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のLAG3阻害剤は、IMP321(エフチラギモド・アルファ、Immutep)、レラチリマブ(Brisol-Myers Squibb)、LAG525(Novartis)、MK4280(Merck)、BI754111(Boehringer Ingelheim)、REGN3767(Regeneron/Sanofi)、Sym022(Symphogen)およびTSR-033(Tesaro/GSK)からなる群から独立して選択される。
[00439] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のTIM3阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のTIM3阻害剤は、TIM3経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のTIM3阻害剤は、TIM3活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のTIM3阻害剤は、TSR-022(Tesaro)、LY3321367(Eli Lilly)、Sym023(Symphogen)およびMBG453(Novartis)からなる群から独立して選択される。
[00440] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のTIGIT阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のTIGIT阻害剤は、TIGIT経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のTIGIT阻害剤は、TIGIT活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のTIGIT阻害剤は、BMS-986207(BMS)、チラゴルマブ(RG6058、Genentech)、ASP-8374(Potenza Therapeutics)、エチギリマブ、AB-154(Arcus)からなる群から独立して選択される。
[00441] ある特定の実施形態では、T細胞活性化のVドメインIg抑制因子(VISTA)のうちの1つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のVISTA阻害剤は、VISTA経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のVISTA阻害剤は、VISTA活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のVISTA阻害剤は、PMC-309(PharmaAbcine Inc)、HMBD-002(Hummingbird Bioscience Pte Ltd)、JNJ-61610588(Janssen)、CA-170(Aurigene Discovery Technologies Ltd)からなる群から独立して選択される。
[00442] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のCSF1R阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のCSF1R阻害剤は、CSF1R経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCSF1R阻害剤は、CSF1R活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCSF1R阻害剤は、AMG820(Amgen)、エマクツズマブ(Roche)、IMC-CS4(LY3022855)(Eli Lilly)、MCS110(Novartis)、カビラリズマブ(FPA008)(Five Prime Therapeutics)、JNJ-40346527(Johnson and Johnson)、BLZ945(Novartis)、ARRY-382(Array Biopharma)、PLX7486(Plexxicon)およびペキシダルチニブ(Plexxicon)からなる群から独立して選択される。
[00443] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のCD73阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD73阻害剤は、CD73経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD73阻害剤は、CD73活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD73阻害剤は、MEDI9447(Medimmune)、IPH-5301(Innate Pharma)、AB680(Arcus)、およびBMS-986179(Bristol-Myers Squibb)からなる群から独立して選択される。
[00444] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のCD39阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD39阻害剤は、CD39経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD39阻害剤は、CD39活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD39阻害剤は、CPI-444(Corvus)、PBF-509(Pablobio、Novartis)、MK-3814(Merck)、AZD4635(AstraZeneca)、TTX-030(Tizona Therapeutics)、IPH-5201(Innate Pharma)、SRF-617(Surface Oncology)からなる群から独立して選択される。
[00445] ある特定の実施形態では、A2a受容体(A2aR)のうちの1つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のA2aR阻害剤は、A2aRシグナル伝達経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のA2aR阻害剤は、A2a受容体の活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のA2AR阻害剤は、CPI-444(Corvus)、PBF-509(Pablobio、Novartis)、MK-3814(Merck)、およびAZD4635(AstraZeneca)からなる群から独立して選択される。
[00446] ある特定の実施形態では、トランスフォーミング成長因子β(TGF-β)のうちの1つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のTGF-β阻害剤は、TGF-βシグナル伝達経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のTGF-β阻害剤は、TGF-β受容体の活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のTGF-β阻害剤は、AVID200(Formation Biologics)、LY3200882(Eli Lilly)、M7824(Merck KGaA)からなる群から独立して選択される。
[00447] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のB7-H4阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のB7-H4阻害剤は、B7-H4経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のB7-H4阻害剤は、B7-H4活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のB7-H4阻害剤は、FPA-150(Five Prime Therapeutics)からなる群から独立して選択される。
[00448] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のKIR阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のKIR阻害剤は、KIR経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のKIR阻害剤は、KIR活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のKIR阻害剤は、リリルマブ(IPH-2102、BMS-986015)(Bristol Myers Squibb)、TRL-8605)(Trellis Bioscience Inc.)、IPH-41(IPH4101)(Innate Pharma S.A.)からなる群から独立して選択される。
[00449] ある特定の実施形態では、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、さらにOX40およびCD134としても知られる)およびそのリガンドOX40L(CD252)のうちの1つまたは複数の阻害剤と組み合わせて本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、TNFRSF4/OX40またはOX40Lのうちの1つまたは複数の阻害剤は、TNFRSF4/OX40経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、TNFRSF4/OX40またはOX40Lのうちの1つまたは複数の阻害剤は、TNFRSF4/OX40活性を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TNFRSF4/OX40とOX40Lとの間の相互作用を低減する。一部の実施形態では、TNFRSF4/OX40またはOX40Lのうちの1つまたは複数の阻害剤は、INCAGN-1949(Incyte Corp)、GSK-3174998(Glaxo Smith Kline)、PF-04518600(PF-8600)(Pfizer Inc.)からなる群から独立して選択される。
[00450] ある特定の実施形態では、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路のうちの1つまたは複数の阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-1の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2の阻害剤である。一部の実施形態では、1つまたは複数のIDO経路阻害剤は、IDO経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のIDO経路阻害剤は、IDO-1またはIDO-2を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のIDO1またはIDO-2阻害剤は、LY-3381916(Eli Lilly)、BMS-986205(Bristol-Myers Squibb、KHK2455(Kyowa Kirin Pharmaceutical Development、Inc.)、インドキシモド(NewLink Genetics)、エパカドスタット(INCB24360)(Incyte Corp)、GDC-0919(ナボキシモド)(NewLink Genetics)からなる群から独立して選択される。
[00451] 一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2の阻害剤である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2に対する抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2に対するモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2に対するヒトまたはヒト化抗体である。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2などの1つまたは複数の免疫チェックポイントタンパク質の発現または活性を低下させる。
[00452] ある特定の実施形態では、1つまたは複数のCEACAM1阻害剤と組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のCEACAM1阻害剤は、CEACAM1経路の小分子遮断剤を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCEACAM1阻害剤は、CEACAM1を阻害する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数の独立したCEACAM1阻害剤は、PB-04123(Pangaea Oncology S.A)、CM-24(MK-6018)(Merck Sharpe Dohme)からなる群から選択される。
[00453] ある特定の実施形態では、グルココルチコイド誘導TNFR関連タンパク質(GITR、さらにTNFRSF18としても知られる)のうちの1つまたは複数の活性化剤/アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のGITRアゴニストは、GITR経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のGITRアゴニストは、GITR活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のGITRアゴニストは、GITR活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のGITRアゴニストは、BMS-986156(Bristol Myers Squibb)、TRX-518(Leap Therapeutics)、INCAGN-1876(Incyte Corp)、MK-1248(Merck and Co Inc.)、MK-4166(Merck and co)、GWN-323(Novartis)からなる群から独立して選択される。
[00454] ある特定の実施形態では、誘導性T細胞共刺激(ICOS、さらにCD278としても知られる)のうちの1つまたは複数の活性化剤/アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のICOSアゴニストは、ICOS経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のICOSアゴニストは、ICOS活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のICOSアゴニストは、ICOS活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のICOSアゴニストは、ボプラテリマブ(JTX-2011)(Jounce Therapeutics)、GSK-3359609(GSK)、BMS-986226(BMS)、KY-1044(Kymab Ltd)からなる群から独立して選択される。
[00455] ある特定の実施形態では、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー5(CD40)のうちの1つまたは複数の活性化剤/アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD40アゴニストは、CD40経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD40アゴニストは、CD40活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD40アゴニストは、CD40活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のCD40アゴニストは、APX005M(Apexigen)、CP-870,893(Pfizer)、ABBV-927(Abbvie)、SEA-CD40(Seattle Genetics)からなる群から独立して選択される。
[00456] ある特定の実施形態では、STING(インターフェロン遺伝子の刺激剤)経路のうちの1つまたは複数の活性化剤/アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のSTINGアゴニストは、STING経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のSTINGアゴニストは、STING活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のSTINGアゴニストは、STING活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のSTINGアゴニストは、MK-1454(Merck)、ADU-S100(Aduro)、およびSB11285(Springbank Pharmaceuticals)からなる群から独立して選択される。
[00457] ある特定の実施形態では、RIG-Iシグナル伝達のうちの1つまたは複数の活性化剤/アゴニストと組み合わせて、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかを含む組成物、療法製剤、および治療方法または使用、ならびにそれを必要とする対象にそのような組合せを投与することを含む治療方法が提供される。一部の実施形態では、1つまたは複数のRIG-Iアゴニストは、RIG-I経路の小分子アゴニストを含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のRIG-Iアゴニストは、RIG-I活性を活性化する抗体を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のRIG-Iアゴニストは、RIG-I活性を活性化する組換えタンパク質を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数のRIG-Iアゴニストは、RGT100(MK4621、Merck)およびKIN1148(Kineta Inc.)からなる群から独立して選択される。
[00458] ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、VELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)、KYPROLIS(登録商標)(カーフィルゾミブ)、およびNINLARO(登録商標)(イキサゾミブ)と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、FARYDAK(登録商標)(パノビノスタット)と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、DARALEX(登録商標)(ダラツムマブ)と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、EMPLICITI(登録商標)(エロツズマブ)と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、AREDIA(登録商標)(パミドロネート)またはZOMETA(登録商標)(ゾレンドロン酸)と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、XGEVA(登録商標)(デノスマブ)またはPROLIA(登録商標)(デノスマブ)と組み合わせて投与される。
[00459] 一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、放射線療法および/または光力学療法(PDT)と組み合わせて投与される。
12.療法応用
[00460] 療法応用の場合、本発明の抗体コンジュゲートは、当技術分野で公知である剤形および上記で考察されている剤形などの薬学的に許容される剤形で、哺乳動物に、一般的にはヒトに、投与される。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、または腫瘍内経路により、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入によって、ヒトに静脈内投与され得る。また、抗体コンジュゲートは、局所的ならびに全身的な療法効果を発揮するように、腫瘍周囲、病変内、または病変周囲経路により好適に投与される。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療に特に有用であり得る。
[00460] 療法応用の場合、本発明の抗体コンジュゲートは、当技術分野で公知である剤形および上記で考察されている剤形などの薬学的に許容される剤形で、哺乳動物に、一般的にはヒトに、投与される。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、髄腔内、または腫瘍内経路により、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入によって、ヒトに静脈内投与され得る。また、抗体コンジュゲートは、局所的ならびに全身的な療法効果を発揮するように、腫瘍周囲、病変内、または病変周囲経路により好適に投与される。腹腔内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療に特に有用であり得る。
[00461] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、本明細書に記載される任意の疾患または状態(例えば、炎症性および/または増殖性疾患または状態)の治療に有用であり得る。一部の実施形態では、疾患または状態は、抗原の過剰発現により診断することができる疾患または状態である。一部の実施形態では、疾患または状態は、抗体による治療から利益を得ることができる疾患または状態である。一部の実施形態では、疾患または状態はがんである。
[00462] 任意の好適ながんを、本明細書で提供される抗体コンジュゲートで治療することができる。例示的で好適ながんとしては、以下のものが挙げられる:例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管がん、膀胱がん、骨がん、乳がん、気管支腫瘍、原発不明の癌腫、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼がん、胚細胞腫瘍、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、唇口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌、肺がん、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、NUT遺伝子が関与する原発不明正中線管癌(occult primary, midline tract carcinoma)を伴う転移性扁平上皮がん、口腔がん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、鼻腔傍鼻洞がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿管がん、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃がん、T細胞リンパ腫、奇形腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、ならびにウィルムス腫瘍。
[00463] 一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートで治療される疾患は、胃がん、結腸直腸がん、腎細胞癌、子宮頸部がん、非小細胞肺癌、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜癌、前立腺がん、乳がん、頭頸部がん、脳癌、肝臓がん、膵臓がん、中皮腫、および/または上皮由来のがんである。ある特定の実施形態では、疾患は結腸直腸がんである。一部の実施形態では、疾患は卵巣がんである。一部の実施形態では、疾患は乳がんである。一部の実施形態では、疾患は肺がんである。一部の実施形態では、疾患は頭頸部がんである。一部の実施形態では、疾患は腎細胞癌である。一部の実施形態では、疾患は脳癌である。一部の実施形態では、疾患は子宮内膜がんである。特定の実施形態では、疾患は、非ホジキンリンパ腫、膵臓がん、多発性骨髄腫、大腸がん、腎臓および乳房癌、皮膚がん、および/または子宮頸部上皮内腫瘍である。
[0005] ある特定の実施形態では、本明細書には、有効量の本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む、がんの治療方法が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書には、対象におけるがんを治療するための方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象に、がんの治療に有効な量の本明細書に記載の抗体コンジュゲートを、感染の治療または予防に有効な第2の薬剤と組み合わせて投与する工程を含む。ある特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、本明細書の他の箇所に記載される、医薬組成物または剤形の形態である。
[0006] ある特定の実施形態では、対象は、治療未経験の対象である。さらなる実施形態では、対象は、以前にがんの治療を受けたことがある。例えば、ある特定の実施形態では、対象は、単剤治療レジメンに応答していない。
[0007] ある特定の実施形態では、対象は、治療に関連する1つまたは複数の有害事象のためにいくつかの他の治療を中止した対象である。
[0008] ある特定の実施形態では、対象は、本明細書で提供される方法の投与前に、いくつかの他の抗がん治療を受けたことがあり、その治療を中止している。さらなる実施形態では、対象は、治療を受け、本明細書で提供される抗体コンジュゲートの投与と共にその治療を受け続けている。本明細書に記載される抗体コンジュゲートは、当業者の判断に従って、がんの治療のための他の療法と同時に投与され得る。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法または組成物は、がんの治療のための他の療法の減少した用量と同時に投与され得る。
[0009] ある特定の実施形態では、いくつかの他の抗がん剤による治療に対して抵抗性である対象を治療する方法が提供される。一部の実施形態では、対象は、いくつかの他の抗がん治療への応答が乏しい対象であり得る。
16. 診断応用
[00464] 一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、診断応用に使用される。こうしたアッセイは、例えば、がんなどの疾患の診断および/または予後の実施に有用であり得る。
[00464] 一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、診断応用に使用される。こうしたアッセイは、例えば、がんなどの疾患の診断および/または予後の実施に有用であり得る。
[00465] 一部の診断応用および予後応用では、抗体コンジュゲートは、検出可能な部分で標識されていてもよい。好適な検出可能な部分としては、これらに限定されないが、放射性同位体、蛍光標識、および酵素基質標識が挙げられる。別の実施形態では、抗体コンジュゲートは標識されている必要はなく、抗体コンジュゲートの存在は、抗体コンジュゲートに特異的に結合する標識抗体を使用して検出することができる。
13. 親和性精製試薬
[00466] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、親和性精製剤として使用することができる。このプロセスでは、抗体コンジュゲートは、当技術分野で周知の方法を使用して、レジンまたは濾紙などの固相に固定化することができる。固定化された抗体コンジュゲートを、精製しようとする抗原(またはその断片)を含む試料と接触させ、その後、固定化された抗体に結合している目的のタンパク質を除いて実質的にすべての試料中の物質を除去するであろう好適な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、支持体を、グリシン緩衝液、pH5.0などの別の好適な溶媒で洗浄し、それによりタンパク質が抗体から放出されることになる。
[00466] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、親和性精製剤として使用することができる。このプロセスでは、抗体コンジュゲートは、当技術分野で周知の方法を使用して、レジンまたは濾紙などの固相に固定化することができる。固定化された抗体コンジュゲートを、精製しようとする抗原(またはその断片)を含む試料と接触させ、その後、固定化された抗体に結合している目的のタンパク質を除いて実質的にすべての試料中の物質を除去するであろう好適な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、支持体を、グリシン緩衝液、pH5.0などの別の好適な溶媒で洗浄し、それによりタンパク質が抗体から放出されることになる。
[00467] 14. キット
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、キットの形態で、つまり、所定量の試薬と手順を実施するための使用説明書とのパッケージ化された組合せで提供される。一部の実施形態では、手順は、診断アッセイである。他の実施形態では、手順は、療法手順である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、キットの形態で、つまり、所定量の試薬と手順を実施するための使用説明書とのパッケージ化された組合せで提供される。一部の実施形態では、手順は、診断アッセイである。他の実施形態では、手順は、療法手順である。
[00468] 一部の実施形態では、キットは、抗体コンジュゲートを再構成するための溶媒をさらに含む。一部の実施形態では、抗体コンジュゲートは、医薬組成物の形態で提供される。
[00469] 一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される抗体コンジュゲートまたは組成物と、任意選択による第2の薬剤または組成物と、障害を治療するための使用に関して医療提供者に情報を提供する指示書を含み得る。指示書は、印刷形態で、またはフロッピーディスク、CD、もしくはDVDなどの電子媒体の形態で、またはそのような指示が取得され得るウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。抗体コンジュゲートもしくは本明細書で提供される組成物、または第2の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与されたときに、対象において少なくとも1日間、化合物もしくは組成物の治療上または予防上有効な血漿レベルが維持され得るような用量を含み得る。一部の実施形態では、化合物または組成物は、滅菌水性医薬組成物または乾燥粉末(例えば、凍結乾燥)組成物として含まれ得る。
[00470] 一部の実施形態では、適切なパッケージングが提供される。本明細書には、「パッケージング」とは、システムにおいて慣習的に使用され、本明細書で提供される化合物および/または対象への投与に好適な第2の薬剤を固定限界内に保持することができる固体マトリックスまたは材料を含む。そのような材料には、ガラスおよびプラスチック(例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリカーボネート)ボトル、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチック箔積層エンベロープなどが含まれる。電子線滅菌技術を使用する場合、パッケージングは内容物の滅菌を可能にするために十分な低密度でなければならない。
[00471] 本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および取決めは、特定の略語が詳細に定義されているかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。詳細には、限定されないが、以下の略語が、実施例および本明細書を通して使用され得る:aq(水性);atm(雰囲気);DIBAL(水素化ジイソブチルアルミニウム);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル);μM(マイクロモル);mmol(ミリモル);h、hrまたはhrs(時間);min(分);MTBE(メチルtert-ブチルエーテル);MS(質量分析);eq(当量);NMP(N-メチルピリジン);ESI(エレクトロスプレーイオン化);RB(丸底);rt(室温);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);LAH(水素化アルミニウムリチウム);LCMS(液体クロマトグラフィー-質量分析);THF(テトラヒドロフラン);AcOH(酢酸);DBCO(ジベンゾシクロオクチン-アミン);DCM(ジクロロメタン);DMF(ジメチルホルムアミド);Boc(tert-ブチルオキシカルボニル);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);MeOH(メタノール);およびBOC(t-ブチルオキシカルボニル)。
[00472] 以下の実施例のすべてについて、当業者にとって公知の標準的な後処理および精製方法を利用することができる。別様の指示がない限り、すべての温度は℃(摂氏度)で表す。すべての反応は、特に別様の注記がない限り、室温で行われる。本明細書に示される合成方法論は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学を例示することを意図しており、本開示の範囲を示すものではない。本明細書で使用されるFOLR1は、FolRaまたはFolRαとしても公知である。
化合物の調製
実施例1
化合物2、3、4、5、および6の合成
実施例1
化合物2、3、4、5、および6の合成
[00473] スキーム2は、化合物2、3、4、5、および6の合成を示す。
[00474] エチル4-((2-アミノ-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(1.3)の調製:
[00475] オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン(市販(1.1))(5.5g、33mmol)、メチル4-(ブロモメチル)-3-メトキシ-ベンゾエート(1.2)(8.45g、32.6mmol)、無水DMF(35mL)、炭酸セシウム(10.63g、32.63mmol)を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで室温で、N2雰囲気下、一晩攪拌した。LCMSで反応の完了が示された。反応混合物を500mLのH2O中にゆっくりと注ぎ、固体が形成された。固体を濾過によって除去し、粗物質をMTBE中で粉砕し、濾過し、真空乾燥して、化合物メチル4-[(2-アミノ-4-クロロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシ-ベンゾエート(1.3)を得た(収率11.3g、32.6、99%)。LCMS(ESI)m/z 347(M+H)。
[00476] 4-((2-アミノ-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノール1.4aの合成:
[00477] オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、メチル4-[(2-アミノ-4-クロロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシ-ベンゾエート(1.3)(5.1g、15mmol)、無水THF(30mL)を加えた。スラリーを0℃に冷却し、LAH(0.56g、15mmol)を少しずつ加えた。氷浴を除去し、反応物を、室温でN2雰囲気下、4時間攪拌した。LCMSで反応の完了が示された。反応物を0℃に冷却し、飽和Na2SO4水溶液を滴下して加えた。固体を濾過し、THFで洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾燥した。LCMS(ESI)m/z 319.1(M+H)。
[00478] 4-クロロ-5-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン1.5aの合成:
[00479] オーブンで乾燥した250mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、[4-[(2-アミノ-4-クロロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシ-フェニル]メタノール1.4a(3g、9mmol)、およびDCM(25mL)を加えた。スラリーを0℃に冷却し、塩化チオニル(6.87mL、94.1mmol)を滴下して加えた。反応物を室温まで上げ(反応物が透明溶液となった)、3時間攪拌した。LCMSで反応の完了が示された。反応物を0℃に冷却し、1NのNaOHを添加することによって慎重にクエンチした。DCM層を分離し、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液を濃縮して、4-クロロ-5-[[4-(クロロメチル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン(1.5a)(3g、9mmol、95%収率)を得た。LCMS(ESI)337.05(M+H)。
[00480] tert-ブチル(1-(4-((2-アミノ-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバメート1.6aの合成
[00481] オーブンで乾燥した25mLのバイアルに磁気攪拌棒を装備し、これに、4-クロロ-5-[[4-(クロロメチル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミン(1.5a)(460mg、1.36mmol)、tert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)カルバメート(234.94mg、1.36mmol)、DMF(5.3667mL)、およびDIPEA(0.29mL、1.6mmol)を加えた。透明溶液を室温で一晩攪拌した。LCMSで反応の完了が示された。粗物質を逆相HPLCにより精製して化合物1.6aを得た。LCMS(ESI)m/z 487.3(M+H)。
[00482] tert-ブチル(1-(4-((2-アミノ-4-(((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバメート1.7aの合成
[00483] オーブンで乾燥した20mLのバイアルに磁気攪拌棒を装備し、これに、tert-ブチル N-[1-[[4-[(2-アミノ-4-クロロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシ-フェニル]メチル]アゼチジン-3-イル]-N-メチル-カルバメート1.6a(100mg、0.21mmol)、(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタンアミン(7.04mL、0.31mmol)、NMP(2mL)およびDIPEA(0.05mL、0.27mmol)を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、反応物を40℃に加熱し、40℃でN2雰囲気下、5時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された。溶液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、tert-ブチル(1-(4-((2-アミノ-4-(((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)アミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバメートを得た。LCMS(ESI)m/z 563.3(M+H)。
[00484] 5-(2-メトキシ-4-((3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)-N4-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物6)の合成:
[00485] オーブンで乾燥した20mLのバイアルに磁気攪拌棒を装備し、これに、tert-ブチル N-[1-[[4-[[2-アミノ-4-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチルアミノ]ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-フェニル]メチル]アゼチジン-3-イル]-N-メチル-カルバメート(30mg、0.05mmol)、およびDCM(1mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、4MのHClジオキサン(0.05mL、0.21mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、その後、LCMSで反応の完了が示された。溶液を濃縮し、分取HPLC(20分間で水中10%ACNから水中90%ACNへの方法)によって精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、化合物6を得た。LCMS(ESI)m/z 463.5(M+H)。
[00486] 化合物2、3、4および5を、上記および本明細書に記載される方法を使用し、好適なアミンR5-NH2を使用することによって合成した。
[00487] 例えば、化合物2は、以下のように調製される。
[00488] 化合物1.6の合成を以下の実施例2に示す。
[00489] tert-ブチル(1-(4-((2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンジル)アゼチジン-3-イル)(メチル)カルバメート(1.7b)
[00490] オーブンで乾燥した250mLのRBフラスコに、磁気攪拌棒を装備し、これに、5-[[4-(クロロメチル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-N4-ペンチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(100mg、0.26mmol)(化合物1.6)、tert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)-N-メチル-カルバメート塩酸塩(市販、60mg)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液にDIPEA(0.05mL)を加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、粗物質を逆相HPLCにより精製して化合物1.7bを得た。LCMS(ESI)m/z 538.8(M+H)。
[00491] オーブンで乾燥した20mLのバイアルに磁気攪拌棒を装備し、これに、tert-ブチルN-[1-[[4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-フェニル]メチル]アゼチジン-3-イル]-N-メチル-カルバメート1.7b(70mg、0.13mmol)およびDCM(2mL)を加えた。透明溶液を0℃に冷却し、4M HClジオキサン(0.17mL、0.67mmol)を反応物に加え、室温で2~3時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、反応物を分取HPLC(20分間で水中10%ACNから水中90%ACNへの方法)によって濃縮および精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、化合物2を得た。LCMS(ESI)m/z 438.8(M+H)。
実施例2
[00492] 5-(4-((5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物10)の調製
[00492] 5-(4-((5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物10)の調製
[00493] 化合物10を、以下のスキーム3に従って調製した。
[00494] メチル4-((2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(1.4b)の調製:
[00495] オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、メチル4-[(2-アミノ-4-クロロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル]-3-メトキシ-ベンゾエート(1.3)(7g、20mmol)、無水NMP(20mL)、ペンタン-1-アミン(7.04mL、60.5mmol)、およびDIPEA(2eq)を加えた。反応物を50℃に加熱し、N2atm下、その温度で2日間撹拌した。LCMSで、所望の生成物ピークが示された。溶媒を除去して乾燥させ、粗物質をISCO(DCMから10%MeOH/DCM)にて精製し、メチル4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-ベンゾエート(1.4b)を得た(6.5g、16mmol、収率82%)。LCMS(ESI)m/z 398.2(M+H)。1HNMR(DMSO-d6):δ7.53(d,1H)、7.51(d,1H)、7.48(dd,1H)、7.40(br s,2H)、7.34(t,1H)、6.45(d,1H)、6.27(d,1H)、5.67(s,2H)、3.92(s,3H)、3.83(s,3H)、3.40(q,2H)、1.41~1.32(m,2H)、1.17~1.07(m,2H)、0.97~0.87(m,2H)、0.73(t,3H)。
[00496](4-((2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノール(1.5)の調製:
[00497] オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、メチル4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-ベンゾエート(1.4)(3.5g、8.8mmol)、およびTHF(40mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次いでDIBAL(35.22mL、THF中1M、35.22mmol)をアルゴン雰囲気下で滴下して加えた。反応物をゆっくりと室温にし、2時間撹拌した後、反応物を0℃まで冷却し、次いで飽和Na2SO4水溶液で微細な白色固体が形成されるまでクエンチした。過剰の固体Na2SO4を添加し、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、DCM/MeOHおよび数mLのDMFで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物1.5(60%)収率を得た。LCMS(ESI)m/z 370.2(M+H)。
[00498] 5-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(1.6)の調製
[00499] オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、[4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-フェニル]メタノール(5)(1.7g、4.6mmol)および無水クロロホルム(15mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次いで塩化チオニル(2mL、28mmol)をアルゴンatm下で滴下して加えた。反応物をゆっくりと室温にし、2時間撹拌した。その後、LCMSで反応の完了が示された。溶液を濃縮してDCMおよびSOCl2を除去し、0℃に冷却した後、飽和NaHCO3の添加により慎重にクエンチした。溶液をDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して固体を除去し、濃縮し、真空乾燥して、化合物1.6を得た。LCMS(ESI)m/z 388.1(M+H)。
[00500] Boc保護化合物を調製するために化合物1.6へBocジアミン骨格をカップリングするための一般的な手順:
[00501] オーブンで乾燥した25mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、5-[[4-(クロロメチル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-N4-ペンチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(1.6)(100mg、0.26mmol)、上述のBoc保護ジアミン骨格(1eq)、および無水DMF(2mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュした後、DIPEA(3eq)を加えた。反応物を室温でN2atm下、5時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、粗物質を逆相HPLCにより精製してBoc保護骨格を得た。
[00502] 5-(4-((5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物10)を得るための脱保護
[00503] オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに5-[[4-(クロロメチル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-N4-ペンチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(100mg、0.26mmol)(化合物1.6)、tert-ブチル5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート塩酸塩(市販、102.38mg)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液にDIPEA(0.05mL)を加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、粗物質を逆相HPLCにより精製して化合物1.7を得た。LCMS(ESI)m/z 580.7(M+H)。
[00504] オーブンで乾燥した20mLのバイアルに磁気攪拌棒を装備し、これに、tert-ブチル2-[[4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-フェニル]メチル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(1.7)(70mg、0.12mmol)、およびDCM(0.94mL)を加えた。透明溶液を0℃に冷却した後、4M HClジオキサン(0.15mL、0.60mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、反応混合物を分取HPLC(20分間で水中10%ACNから水中90%ACNへの方法)によって濃縮および精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、化合物10を得た。LCMS(ESI)m/z 480.3(M+H)。
実施例3
5-(4-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物13)の合成
5-(4-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物13)の合成
[00505] オーブンで乾燥した250mLの丸底フラスコに、磁気攪拌棒を装備し、これに、5-[[4-(クロロメチル)-2-メトキシ-フェニル]メチル]-N4-ペンチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(100mg、0.26mmol)(化合物1.6)、tert-ブチル N-(アゼチジン-3-イル)カルバメート塩酸塩(市販、60mg)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液にDIPEA(0.05mL)を加え、反応物を室温で5時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、粗物質を逆相HPLCにより精製して化合物1.8を得た。LCMS(ESI)m/z 524.7(M+H)。
[00506] オーブンで乾燥した20mLのバイアルに、磁気攪拌棒を装備し、これに、tert-ブチル N-[1-[[4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-フェニル]メチル]アゼチジン-3-イル]カルバメート(1.8)(70mg、0.13mmol)およびDCM(2mL)を加えた。透明溶液を0℃に冷却し、4M HClジオキサン(0.17mL、0.67mmol)を加えた。反応物を室温で2~3時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、反応物を分取HPLC(20分間で水中10%ACNから水中90%ACNへの方法)によって濃縮および精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、化合物13を得た。LCMS(ESI)m/z 424.3(M+H)。
実施例4
リンカーペイロード-化合物10の合成
リンカーペイロード-化合物10の合成
[00507] スキーム4は、リンカーペイロード-化合物10の合成を示す。
[00508] [4-[[rac-(2S)-2-[[rac-(2S)-2-アミノ-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル2-[[4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-フェニル]メチル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(2.2)の合成
[00509] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、5-[[2-メトキシ-4-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イルメチル)フェニル]メチル]-N4-ペンチル-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物10)(180mg、0.38mmol)、(4-ニトロフェニル)[4-[[rac-(2S)-2-[[rac-(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチルカルボネート(2.1)(345.33mg、0.45mmol)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュし、次いでDIPEA(0.2mL、1mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSで反応の完了が示された。溶媒を除去して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物2.2を得た。LC-MS(ESI)m/z+H 1108.3。
[00510] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、[4-[[rac-(2S)-2-[[rac-(2S)-2-アミノ-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチル2-[[4-[[2-アミノ-4-(ペンチルアミノ)ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル]メチル]-3-メトキシ-フェニル]メチル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(2.2)(200mg、0.18mmol)を加え、これをDMF(2mL)に溶解し、ピペリジン(5eq)を加えた。透明溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSでFmocの脱保護が示され、粗化合物2.2aを分取HPLCによって精製した。
[00511] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、化合物(2.2a)(150mg、0.17mmol)、DBCO-PEG4-NHSエステル(122mg、0.19mmol)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュし、次いでDIPEA(60μL、0.34mmol)を加えた。反応物を、室温で、N2雰囲気下、2時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、材料を分取HPLC(20分間で10%ACNから90%ACNへの方法)によって精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、リンカーペイロード化合物10を得た。HPLC MSデータで、98%の純度で所望の生成物が示された。LC-MS(ESI)m/z+H 1420.8。
リンカーペイロードの調製
実施例5
リンカーペイロード-化合物2の合成
実施例5
リンカーペイロード-化合物2の合成
[00512] スキーム5は、リンカーペイロード-化合物2の合成を示す。
リンカーペイロード化合物2の合成:
[00513] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、5-(2-メトキシ-4-((3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物2)(200mg,0.45mmol)、(4-ニトロフェニル)[4-[[rac-(2S)-2-[[rac-(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチルカルボネート(2.1)(385mg、0.50mmol)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュした後、DIPEA(0.2mL、1mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。LCMSで反応の完了が示された。溶媒を除去して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物2.3を得た。LC-MS(ESI)m/z+H 1065.8。
[00513] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、5-(2-メトキシ-4-((3-(メチルアミノ)アゼチジン-1-イル)メチル)ベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物2)(200mg,0.45mmol)、(4-ニトロフェニル)[4-[[rac-(2S)-2-[[rac-(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチルカルボネート(2.1)(385mg、0.50mmol)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュした後、DIPEA(0.2mL、1mmol)を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。LCMSで反応の完了が示された。溶媒を除去して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物2.3を得た。LC-MS(ESI)m/z+H 1065.8。
[00514] 化合物2.3(200mg、0.18mmol)をDMF(2mL)に溶解し、ピペリジン(5eq)を加え、透明溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSでFmocの脱保護が示され、粗化合物2.3aを分取HPLCによって精製した。
[00515] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、上記で調製した化合物(2.3a)(150mg、0.17mmol)、DBCO-PEG4-NHSエステル(138mg、0.21mmol)、およびDMF(2mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュした後、DIPEA(0.05mL、0.31mmol)を加えた。反応物を、室温で、N2雰囲気下、2時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、材料を分取HPLC(20分間で10%ACNから90%ACNへの方法)によって精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、リンカーペイロード化合物2を得た。HPLC MSデータで、98%の純度で所望の生成物が示された。LC-MS(ESI)m/z+H 1377.9。
実施例6
[00516] リンカーペイロード-化合物13の合成
[00516] リンカーペイロード-化合物13の合成
[00517] スキーム6は、リンカーペイロード-化合物13の合成を示す。
リンカーペイロード化合物13の合成:
[00518] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、5-(4-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物13)(250mg、0.59mmol)、(4-ニトロフェニル)[4-[[rac-(2S)-2-[[rac-(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチルカーボネート(2.1)(497mg、0.64mmol)、およびDMF(10mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュし、次いでDIPEA(0.2mL、1mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSで反応の完了が示された。溶媒を除去して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物2.4を得た。LC-MS(ESI)m/z+H 1051.8。
[00518] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、5-(4-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物13)(250mg、0.59mmol)、(4-ニトロフェニル)[4-[[rac-(2S)-2-[[rac-(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブタノイル]アミノ]-5-ウレイド-ペンタノイル]アミノ]フェニル]メチルカーボネート(2.1)(497mg、0.64mmol)、およびDMF(10mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュし、次いでDIPEA(0.2mL、1mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSで反応の完了が示された。溶媒を除去して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物2.4を得た。LC-MS(ESI)m/z+H 1051.8。
[00519] 化合物2.4(250mg、0.23mmol)をDMF(5mL)に溶解し、ピペリジン(5eq)を加えた。透明溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSでFmocの脱保護が示され、粗化合物2.4aを分取HPLCによって精製した。
[00520] オーブンで乾燥した100mLのフラスコに磁気攪拌棒を装備し、これに、上記で調製した化合物(2.4a)(200mg、0.24mmol)、DBCO-PEG4-NHSエステル(188mg、0.29mmol)、およびDMF(5mL)を加えた。透明溶液をアルゴンでフラッシュし、次いでDIPEA(60μL、0.31mmol)を加えた。反応物を、室温で、N2atm下、2時間撹拌した。LCMSで反応の完了が示された後、材料を分取HPLC(20分間で10%ACNから90%ACNへの方法)によって精製し、純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、リンカーペイロード化合物13を得た。HPLC MSデータで、98%の純度で所望の生成物が示された。LC-MS(ESI)m/z+H 1363.9。
実施例7
[00521] 上述の実施例4に記載されるものと同様の手順を使用して、上述のリンカーペイロード化合物10を調製する。Nα-Fmoc-L-2,3-ジアミノプロピオン酸、非天然アミノ酸(Dap-OH)は、Sigma Aldrich(カタログ番号47552-1G-F)から購入される。m-PEG8-NHSは、Broadpharm(カタログ番号BP-21103)から購入される。
化合物の生物学的活性
実施例8
[00522] 本実施例では、ヒトTLR7(またはヒトTLR8またはマウスTLR7)経路を活性化する化合物のin vitro活性を、ヒトTLR7(またはヒトTLR8またはマウスTLR7)および誘導性SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子でトランスフェクトしたHEK293レポーター細胞で評価した。SEAPレポーター遺伝子は、5つのNF-κBおよびAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモーターの制御下に置く。TLR7アゴニストによる刺激は、NF-κBおよびAP-1を活性化し、これによりSEAPの産生が誘発される。SEAPのレベルを、HEK-Blue検出培地によって決定した。
実施例8
[00522] 本実施例では、ヒトTLR7(またはヒトTLR8またはマウスTLR7)経路を活性化する化合物のin vitro活性を、ヒトTLR7(またはヒトTLR8またはマウスTLR7)および誘導性SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子でトランスフェクトしたHEK293レポーター細胞で評価した。SEAPレポーター遺伝子は、5つのNF-κBおよびAP-1結合部位に融合したIFN-β最小プロモーターの制御下に置く。TLR7アゴニストによる刺激は、NF-κBおよびAP-1を活性化し、これによりSEAPの産生が誘発される。SEAPのレベルを、HEK-Blue検出培地によって決定した。
[00523] TLR7(ヒトおよびマウス)およびTLR8(ヒトのみ)レポーター細胞株に対する化合物のin vitro活性を、以下のように評価した。5-(2-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンジル)-N4-ペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(化合物1)は、比較のために使用される化合物であり、以下に示す構造を有する。
[00524] HEK293-ヒトTLR7(hTLR7)、HEK293-マウスTLR7(mTLR7)およびHEK293-ヒトTLR8(hTLR8)レポーター細胞株をInvivogenから購入し、細胞株を、要求される補足の追加抗生物質を加えた製造業者推奨の培養培地中で維持した。アッセイの日に、細胞をAccutaseで採取し、Vi-CELL細胞生存率分析装置によって計数した。細胞をHEK blue検出培地に再懸濁し、384ウェルの平底プレートの各ウェルに合計10,000個の細胞を播種した。試験化合物の連続希釈液(5μMから開始して1:4の連続希釈)を処置ウェルに加え、アッセイプレートをCO2インキュベータ内で37℃にて24時間培養した。次いで、プレートを640nmで分光光度法によって読み取った。GraphPad Prismを用いたlog(阻害剤)vs.反応-可変傾斜、3パラメータフィットを使用して、データを非線形回帰分析にフィッティングさせた。これらの結果を、EC50(曲線の中点、または最大効果の50%が観察された濃度)として表1で報告した。表1のデータは、本明細書に記載される特定の化合物が、強力なTLR7アゴニストであり、TLR8に対して選択的であることを示す。
実施例9
化合物10のインビトロ細胞傷害性
化合物10のインビトロ細胞傷害性
[00525] 化合物10の細胞傷害性を、KB細胞での細胞増殖アッセイで試験した。KB細胞は、ATCCから得、10%熱不活化ウシ胎児血清(Corning)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Corning)、および2mmol/Lのグルタマックス(Thermo Fisher Scientific)を補足したハムF-12:高グルコースDMEM(50:50)(Corning)中で維持した。アッセイの1日前に、KB細胞をAcutaseで採取し、合計625個の細胞を384ウェルの平底白色ポリスチレンプレートの各ウェルに播種した。化合物10は、細胞培養培地中に2倍の開始濃度で配合した。化合物10の連続希釈液(1000nMから開始して1:4の連続希釈)を処置ウェルに加えた。アッセイプレートを、CO2インキュベータ内で37℃にて120時間にわたって培養した。細胞生存率測定のため、Cell Titer-Glo(登録商標)試薬(Promega Corp)30μLを各ウェルに加え、製品説明書に従ってプレートを処理した。相対発光をENVISION(登録商標)プレートリーダー(Perkin-Elmer)で測定した。相対蛍光読み取り価は、未処置細胞を対照として使用し、生存率パーセントに変換した。
[00526] 化合物10は、最大1μMの濃度でも、KB細胞にいかなる細胞傷害性も示さなかった。
実施例10
他のTLRを刺激する化合物10の活性
[00527] 本実施例では、化合物10が異なるヒトおよびマウスTLR経路を刺激する活性を、誘導性SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子でトランスフェクトされ、異なるヒトTLR(TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9)またはマウスTLR(TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR13)も発現するHEK293細胞で調べた。
他のTLRを刺激する化合物10の活性
[00527] 本実施例では、化合物10が異なるヒトおよびマウスTLR経路を刺激する活性を、誘導性SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子でトランスフェクトされ、異なるヒトTLR(TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9)またはマウスTLR(TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR13)も発現するHEK293細胞で調べた。
[00528] HEK293レポーター細胞株をInvivogenから購入し、細胞株を、要求される補足の抗生物質を含む製造者推奨培地中で維持した。アッセイの日に、細胞をAccutaseで採取し、Vi-CELL細胞生存率分析装置によって計数した。細胞をHEK blue検出培地に再懸濁し、384ウェルの平底プレートの各ウェルに合計10000個の細胞を播種した。化合物10および化合物1の連続希釈液を処置ウェルに加えた。アッセイプレートを、CO2インキュベータ内で16時間にわたって37℃で培養した。HEK-Blue(商標)検出培地は、分泌されたSEAPの存在下で紫色/青色に変化し、この変化を620~655nmで分光光度測定法によって検出することができる。GraphPad Prismを用いたlog(阻害剤)vs.反応-可変傾斜、3パラメータフィットを使用して、データを非線形回帰分析にフィッティングさせた。
[00529] 化合物10は、ヒトおよびマウスTLR7に非常に特異的であり、ヒトTLR8に対してはわずかな活性しか観察されなかった。他のヒトまたはマウスTLRに対する活性は観察されなかった。結果をEC50(曲線の中点、または最大効果の50%が観察された濃度)として表2に報告した。
[00530]
実施例11
化合物10誘導免疫細胞活性化
[00531] 本実施例は、ヒトPBMC(末梢血単核球)、カニクイザルPBMCおよびマウス脾細胞における異なる免疫細胞集団(単球、B細胞、およびDC)の活性化を刺激する化合物10の能力を評価する。
化合物10誘導免疫細胞活性化
[00531] 本実施例は、ヒトPBMC(末梢血単核球)、カニクイザルPBMCおよびマウス脾細胞における異なる免疫細胞集団(単球、B細胞、およびDC)の活性化を刺激する化合物10の能力を評価する。
[00532] 末梢血単核球(PBMC)を、2人の健康なヒトドナーおよび2匹のカニクイザルドナーからの新鮮な採取血液から、LeukosepチューブおよびNycoprep 1.077緩衝液を使用して、製造業者の推奨に従って単離した。マウス脾細胞を、70μmの細胞ストレーナー上で解離および株分けすることによって、C57/BL6マウス脾臓から単離した。次いで、単離されたPBMCまたは脾細胞を、凍結培地を使用して凍結した。アッセイ当日に、PBMCまたは脾細胞を解凍し、PBMC培養培地(Hycloneから10%熱不活化ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、および2mmol/L-グルタマックスを補足したRPMI)中で培養した。50μLの培養培地中の300kのPBMCまたは脾細胞を96ウェル細胞培養プレートに播種した。次いで、50μlの試験物(開始濃度の2倍で製剤化)をウェルに加えた。細胞混合物を、試験物および10μg/mlのLPS-RSの存在下で48時間共培養した。細胞をAccutaseによって回収し、次いで異なる細胞集団マーカーおよび活性化マーカーに対する抗体で染色した。細胞を洗浄し、2%PFAで一晩固定し、Attune NxT細胞計(Thermo Fisher)で読み取った。単球活性化は、CD14+細胞でのCD86発現の増加として示された。B細胞の活性化は、CD14-/Lin+/HLA-DR+細胞でのCD86発現の増加として示された。樹状細胞(DC)活性化は、CD14-/Lin-/HLA-DR+/CD123+細胞でのCD86発現の増加として示された。
[0010] TLR7アゴニスト化合物10は、ヒトPBMCにおける単球(図1A)、B細胞(図1B)、cDC(図1C)およびpDC(図1D)の活性化において非常に強力であった。同様の免疫細胞活性化は、カニクイザルPBMCからの単球(図2A)、B細胞(図2B)、およびDC(図2C)、ならびにマウス脾細胞からの単球(図3A)、マクロファージ(図3B)、cDC細胞(図3C)、およびpDC(図3D)についても観察された。
実施例12
化合物10誘導サイトカイン放出
[0011] 本実施例は、ヒトPBMC、カニクイザルPBMCおよびマウス脾細胞におけるサイトカイン放出を誘導する化合物10の能力を評価する。化合物1およびレシキモド:
化合物10誘導サイトカイン放出
[0011] 本実施例は、ヒトPBMC、カニクイザルPBMCおよびマウス脾細胞におけるサイトカイン放出を誘導する化合物10の能力を評価する。化合物1およびレシキモド:
[0012] ヒトおよびカニクイザルPBMC、マウス脾細胞を、先の実施例に記載される通りに単離した。アッセイの当日に、50μLの培地中の300k個のPBMCまたは脾細胞単球を96ウェル細胞培養プレートに播種した。次いで、50μlの被験試料(開始濃度の2倍で製剤化)をウェルに加えた。細胞混合物を、試験物および10μg/mLのLPS-RSの存在下、24時間(ヒトPBMC)または48時間(カニクイザルPBMCおよびマウス脾細胞)にわたって共培養した。放出されたサイトカインを、細胞培養培地を用いてELISAによって測定した。
[0013] TLR7アゴニスト化合物10は、化合物1について観察された活性と同様に、ヒトPBMCからのIL-6(図4A)、MCP-1(図4B)、およびIL1Ra(図4C)放出、カニクイザルPBMCからのIL-6(図5A)およびMCP-1(図5B)放出、ならびにマウス脾細胞からのIL-6(図6A)、MCP-1(図6B)、TNFa(図6C)およびIP-10(図6D)放出を強力に刺激した。
実施例13
化合物2のin vivo活性の評価
[00533] 本実施例は、TLR7アゴニストである化合物2による処置に対するMC38-hFolRα腫瘍の応答を評価する。
化合物2のin vivo活性の評価
[00533] 本実施例は、TLR7アゴニストである化合物2による処置に対するMC38-hFolRα腫瘍の応答を評価する。
[00534] 9~10週齢の雌C57BL/6マウスをイソフルランで麻酔し、1×106個のMC38-hFolRα(hFolRαを発現するように操作されたマウス結腸腺癌細胞)を右後脇腹に皮下移植した。平均腫瘍サイズが約150mm3であった時点で無作為化および処置スタートを開始した(処置後0日目とした)。動物は、0日目および4日目に化合物2の腫瘍内(IT)注射を受けた(q4d×2)。表3は、本試験の処置群のリストを示す。化合物2をDMSOに溶解し、投薬溶液をPBSに配合した。3回/週で、体重および腫瘍サイズをモニタリングした。主要試験評価項目は、ビヒクル対照群の平均腫瘍サイズが>1,200mm3であったときに達した。
[00535] 確立されたMC38-hFolRα腫瘍を保持する動物に、化合物2を上記の用量で腫瘍内処置した。図7Aは、0.5mg/kgを超える用量が、約7日目までの回復とともに最小体重減少(約5%)をもたらしたことを示す。第2の用量を投与した後、体重減少は観察されなかった。
[00536] 腫瘍成長に関するMC38-hFolRαに対する処置の効果を、図7Bに示す。化合物2は、ビヒクル対照群の平均が>1,200mm3であった10日目のビヒクル対照と比較して、0.1、0.5および2mg/kgでそれぞれ55%、61%、および80%の腫瘍成長阻害(TGI)をもたらし、有意な有効性(p<0.0001)を示した。
[00537] この研究は、TLR7アゴニストである化合物2が良好な耐容性であり、MC38-hFolRα腫瘍成長を有意に遅延させたことを示した。
実施例14
抗体-薬物コンジュゲーションおよびDAR比の決定
[00538] 抗体-薬物コンジュゲーションは、Zimmerman ES, et al.2014, Bioconjugate Chem.,25(2),pp351-361に記載されている。簡潔に言えば、精製抗体またはその抗原結合断片を、本明細書に記載されるTLR7アゴニストにコンジュゲートした。ストック薬物をDMSOに溶解させ、終濃度を5mMにした。リンカーペイロードをPBSで1mMに希釈し、次いで精製タンパク質試料に最終薬物100μM濃度で加えた。混合物を室温(20℃)で17時間インキュベートした。非組込み薬物を、製剤緩衝液中で平衡化したZebaプレート(Thermo Scientific)中の7000MWCO樹脂に反応試料を通すことによって除去した。次いで、濾液をMUSTANG(登録商標)Qプレート(Pall Corp.)に通し、エンドトキシンを除去した。
抗体-薬物コンジュゲーションおよびDAR比の決定
[00538] 抗体-薬物コンジュゲーションは、Zimmerman ES, et al.2014, Bioconjugate Chem.,25(2),pp351-361に記載されている。簡潔に言えば、精製抗体またはその抗原結合断片を、本明細書に記載されるTLR7アゴニストにコンジュゲートした。ストック薬物をDMSOに溶解させ、終濃度を5mMにした。リンカーペイロードをPBSで1mMに希釈し、次いで精製タンパク質試料に最終薬物100μM濃度で加えた。混合物を室温(20℃)で17時間インキュベートした。非組込み薬物を、製剤緩衝液中で平衡化したZebaプレート(Thermo Scientific)中の7000MWCO樹脂に反応試料を通すことによって除去した。次いで、濾液をMUSTANG(登録商標)Qプレート(Pall Corp.)に通し、エンドトキシンを除去した。
[00539] 精製後、精製抗体または抗体薬物コンジュゲート試料を、同一のProtein Express LabChip(Caliper Life Sciences #760499)で実行されるHERCEPTIN(登録商標)の質量標準との比較によって、Caliper GXIIシステムで定量化した。(試料緩衝液+50mM NEM中で混合した)試料をCaliperシステムでの分析前に65℃で10分間加熱したことを除いて、Protein Express Reagentキット(Caliper Life Sciences #760328)において説明される通りに、試料を分析のために調製した。
[00540] 抗体薬物コンジュゲートを、10mM TCEP(Pierce)で、37℃で10分間還元した。還元試料に30μLのTA30(アセトニトリルが30%、0.1%トリフルオロ酢酸が70%)を添加した。20mgのスーパーDHB(Sigma、部品番号50862)をTA50(アセトニトリルが50%、0.1%トリフルオロ酢酸が50%)に溶解して試料マトリックスを生成した。次に、0.5μLのTA30中の試料を0.8μLのTA50中のスーパーDHBマトリックスに加え、MALDI試料プレートに堆積させた。スペクトルは、Bruker Autoflex Speed MALDI機器で、以下の初期設定にて取得した:質量範囲7000~70000Da、サンプリングレートおよびデジタイザを0.05、0.1、0.5、1、2に設定、リアルタイム平滑化を高に設定、ベースラインオフセット調整なし。高電圧スイッチをオンにし、イオン源1を20kVに調整。200nsでのパルスイオン抽出、偏向でのマトリックス抑制および最大6000Daまで抑制。ピーク検出アルゴリズムは、セントロイド(centroid)であり、ベースライン減算TopHatを用い、シグナル対ノイズ閾値20、ピーク幅150m/z、高さ80%である。平滑化アルゴリズムは、サビツキーゴーレイ(SavtzkyGolay)であり、幅10m/z、サイクル10である。すべての試料についてのDARを、各コンジュゲートについての曲線下のデコンボリューションマススペクトル面積の加重平均として決定した。
実施例15
[00541] リンカーペイロード化合物2のコンジュゲーション方法:リンカーペイロード化合物2をDMSO中に溶解し、終濃度を5mMにした。コンジュゲーションを、1×PBS中、1mg/mLの抗体濃度、化合物2対pAMF比3:1で、25%のDMSOを用いて行った。反応混合物を室温で一晩インキュベートした。コンジュゲーション効率は、LC/MSにより測定した。コンジュゲートされていないリンカーペイロード化合物2を陽イオン交換によって除去した。コンジュゲートを、9%スクロースを補足した10mM Na3PO4(pH7.4)緩衝液中で製剤化した。
[00541] リンカーペイロード化合物2のコンジュゲーション方法:リンカーペイロード化合物2をDMSO中に溶解し、終濃度を5mMにした。コンジュゲーションを、1×PBS中、1mg/mLの抗体濃度、化合物2対pAMF比3:1で、25%のDMSOを用いて行った。反応混合物を室温で一晩インキュベートした。コンジュゲーション効率は、LC/MSにより測定した。コンジュゲートされていないリンカーペイロード化合物2を陽イオン交換によって除去した。コンジュゲートを、9%スクロースを補足した10mM Na3PO4(pH7.4)緩衝液中で製剤化した。
[00542] リンカーペイロード化合物10のコンジュゲーション方法:リンカーペイロード化合物10をDMSO中に溶解し、終濃度を5mMにした。コンジュゲーションを、1×PBS中、1mg/mLの抗体濃度、化合物10対pAMF比3:1で、25%のDMSOを用いて行った。反応混合物を室温で一晩インキュベートした。コンジュゲーション効率は、LC/MSにより測定した。
均等物
[00543] 上記に示されている開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含し得る。そうした発明の各々は、その好ましい形態で開示されているが、本明細書で開示および図示されているその具体的な実施形態は、数多くの変異形態が可能であるため、限定的な意味で考慮されるべきではない。本発明の主題は、本明細書で開示される種々の要素、特徴、機能、および/または特性の新規で非自明な組合せおよび部分組合せをすべて含む。以下の特許請求の範囲には、新規で非自明であるとみなされるある特定の組合せおよび部分組合せが指し示されている。特徴、機能、要素、および/または特性の他の組合せおよび部分組合せで実現される発明は、本出願、本出願の優先権を主張する出願、または関連出願において特許請求することができる。そのような特許請求の範囲も、異なる発明に関するかまたは同じ発明に関するかに関わらず、および元の特許請求の範囲と比較して範囲がより広いか、より狭いか、等しいか、または異なるかに関わらず、本開示の発明の主題内に含まれるとみなされる。
[00543] 上記に示されている開示は、独立した有用性を有する複数の別個の発明を包含し得る。そうした発明の各々は、その好ましい形態で開示されているが、本明細書で開示および図示されているその具体的な実施形態は、数多くの変異形態が可能であるため、限定的な意味で考慮されるべきではない。本発明の主題は、本明細書で開示される種々の要素、特徴、機能、および/または特性の新規で非自明な組合せおよび部分組合せをすべて含む。以下の特許請求の範囲には、新規で非自明であるとみなされるある特定の組合せおよび部分組合せが指し示されている。特徴、機能、要素、および/または特性の他の組合せおよび部分組合せで実現される発明は、本出願、本出願の優先権を主張する出願、または関連出願において特許請求することができる。そのような特許請求の範囲も、異なる発明に関するかまたは同じ発明に関するかに関わらず、および元の特許請求の範囲と比較して範囲がより広いか、より狭いか、等しいか、または異なるかに関わらず、本開示の発明の主題内に含まれるとみなされる。
[00544] 本明細書または図面に記載されている任意の実施形態の1つまたは複数の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書または図面に記載されている任意の他の実施形態の1つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
[00545] 本明細書で引用されている刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも各々個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的におよび個々に示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。上述の発明は、理解を明確にするために図示および例によりある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、それにある特定の変更および改変をなすことが可能であることは直ちに明らかであろう。
Claims (63)
- 式(I):
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bは、1~2個のR3で置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、N、S、およびOから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロアリールであり、ここでヘテロシクロアルキルは、N、S、およびOから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、R5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択される1、2または3個の基で任意選択によりさらに置換されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはN-オキシド。 - 環Aが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bが、1~2個のR3でさらに置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または、
環Bが、1~3個のR3でさらに置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここでヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または、
環Bが、1~3個のR3でさらに置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3でさらに置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されており、
R3bが、各出現において、独立して、水素、
R5が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C1~6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで任意選択により置換されたC1~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択によりさらに置換されている、請求項1に記載の化合物。 - 式(II):
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、6員アリール環または6員ヘテロアリール環であり、Y1、Y2、Y3、およびY4は、独立して、CおよびNから選択され、
環Bは、1~2個のR3で置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3でさらに置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキル、または1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルでさらに置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、R5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で任意選択によりさらに置換されている、請求項1または2に記載の化合物。 - 環Aがフェニル環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aがヘテロアリール環である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、単環式ヘテロアリール環である、請求項1から3および5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(III):
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bが、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Bが、1~2個のR3で置換されているN連結型アゼチジニル環であり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bが、1~3個のR3でさらに置換されているN連結型ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはトリアゾリル環であり、ここで、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、非置換2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニルもしくは3,9-ジアザビシクロ[3.3.2]デカニルであるか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素およびC1~3アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成し、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、R5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択により置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - R1aおよびR1bが、それぞれ水素である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、それぞれ水素である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1a、R1b、R2a、およびR2bが、それぞれ水素である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、およびC1~6ジアルキルアミノから独立して選択される1または2個のR5a基で任意選択により置換されたC1~6アルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ヒドロキシまたはアルコキシで任意選択により置換されたC1~6アルキルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、1つのアリールまたはヘテロアリールで任意選択により置換されたC1~6アルキルであり、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、またはハロアルキルで任意選択によりにさらに置換されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象の疾患または状態を治療または予防するための方法であって、前記対象に、請求項1から22のいずれか一項に記載の有効量の化合物または請求項23に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態が、がんである、請求項24に記載の方法。
- 式(IV):
W1は、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
Xは、存在しないか、
下付き文字bは、1~10から選択される整数であり、
RAは、存在する場合、各出現において、独立して、C1~3アルキルから選択され、
各RTは、存在する場合、放出誘発基であり、
HPは、存在する場合、親水性基であり、
W6は、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
SGは、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
Rは、水素、または末端コンジュゲート基であり、
PAは、式(I):
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bは、1~2個のR3で置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、N、S、およびOから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロアリールであり、ここでヘテロシクロアルキルは、N、S、およびOから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、R5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択される1、2または3個の基で任意選択によりさらに置換されており、
ここで、PAは、-NR3a-、-C(R3c)2NH-の-NH-、R3のヘテロシクロアルキルの窒素、R3の部分飽和ヘテロアリールの窒素、-O-CH2-(フェニル)-CH2-NH-の-NH-、または環Bの窒素を介して分子の残りに結合されている、化合物。 - W6が、存在する場合、トリペプチド残基である、請求項26から31のいずれか一項に記載の化合物。
- W6が、存在する場合、ジペプチド残基である、請求項26から31のいずれか一項に記載の化合物。
- Rが、コンジュゲート基である、請求項26から37のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(VI):
各W1は、独立して、単結合であるか、存在しないか、または二価の付着基であり、
各Xは、各出現において、独立して、存在しないか、
であり、
下付き文字bは、1~10の整数であり、
各RAは、存在する場合、各出現において、独立して、C1~3アルキルから選択され、
各RTは、存在する場合、各出現において、独立して、放出誘発基であり、
各HPは、存在する場合、独立して、親水性基であり、
各W6は、独立して、ペプチドの残基であるか、または存在せず、
各SGは、各出現において、独立して、存在しないか、または二価のスペーサー基であり、
各R’は、各出現において、独立して、コンジュゲートされた基の二価残基であり、
下付き文字nは、1~30から選択される整数であり、
Abは、抗体またはその抗原結合断片であり、
各PAは、式(I):
式中、
R1a、R1b、R2a、およびR2bは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択され、
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、縮合二環式アリール、または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキルおよび各ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、
環Bは、1~2個のR3で置換されている4員N連結型ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、N、S、およびOから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~6員N連結型ヘテロアリールであり、ここでヘテロシクロアルキルは、N、S、およびOから独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含み、R3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されているか、
または、
環Bは、1~3個のR3で置換されている7~10員N連結型ヘテロシクロアルキルまたは1~3個のR3で置換されている5~10員N連結型ヘテロアリールであり、ここでR3は、各出現において、独立して、-N(R3a)2、-OR3b、-C(R3c)2NH2、C1~6アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは部分飽和ヘテロアリールであるか、または同じ炭素に結合した2個のR3が、それらが結合する炭素原子と共に、スピロヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、R3のヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、および部分飽和ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、任意選択により1~2個のC1~3アルキルで置換されており、
R3aは、各出現において、独立して、水素、C1~6アルキル、-C(=O)-CH2NH2、およびシクロアルキルから選択され、
R3bは、各出現において、独立して、水素、
R3cは、各出現において、独立して、水素およびC1~6アルキルから選択されるか、または2個のR3cが、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルを形成し、
R4は、C1~6アルキルであり、
R5は、C3~6シクロアルキルまたはC1~6アルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、C3~6シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立して選択される1、2、または3個のR5a基で任意選択により置換されており、ここで、ヘテロアリールは、N、S、およびOから独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み、R5aのC3~6シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択される1、2または3個の基で任意選択によりさらに置換されており、
ここで、PAは、-NR3a-、-C(R3c)2NH-の-NH-、R3のヘテロシクロアルキルの窒素、R3の部分飽和ヘテロアリールの窒素、-O-CH2-(フェニル)-CH2-NH-の-NH-、または環Bの窒素を介して分子の残りに結合されている、
抗体薬物コンジュゲート。 - W6が、存在する場合、トリペプチド残基である、請求項43から47のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- W6が、存在する場合、ジペプチド残基である、請求項43から47のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、抗BCMA、抗Muc16、トラスツズマブ、ソフィチズマブ、抗GFP、および抗FolRa、またはそれらの抗原結合断片からなる群から選択される、請求項43~56のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、Y180 pAMF突然変異、F404pAMF突然変異、またはその両方を含む、請求項43から57のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 請求項43~58のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象の疾患または状態を治療または予防するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項43~58のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたは請求項59に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- それを必要とする対象の疾患または状態を診断するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項43~58のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲートまたは請求項59に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態が、がんである、請求項60または61に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、炎症性疾患または状態である、請求項60または61に記載の方法。
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