KR20210075080A - Her2-결합 사량체 폴리펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 제 1 CL 불변 도메인을 포함하는 제 1 폴리펩티드 사슬; 제 1 VH 항원 결합 도메인, 제 1 CH1 불변 도메인, 제 1 CH2 불변 도메인, 제 1 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 2 폴리펩티드 사슬; 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인 또는 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결된 HER2 D4 에피토프에 결합하는 제 1 리간드; 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 2 CL 불변 도메인을 포함하는 제 3 폴리펩티드 사슬; 제 2 VH 항원 결합 도메인, 제 2 CH1 불변 도메인, 제 2 CH2 불변 도메인, 제 2 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 4 폴리펩티드 사슬; 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인 또는 상기 제 2 VH 항원 결합 도메인의 N- 말단에 연결된 HER2 D4 에피토프에 결합하는 제 3 리간드를 포함하며, VL 항원 결합 도메인 및 VH 항원 결합 도메인은 함께 HER2 D1 에피토프에 결합하는 제 2 리간드 및 제 4 리간드를 구성하는 폴리펩티드에 관한다. 본 발명은 또한 악성 종양성 질환의 예방법 또는 치료법에 사용하기 위한 사량체 폴리펩티드 단리된 핵산, 폴리펩티드 발현용 숙주 세포 및 폴리펩티드를 수득하는 방법에 관한다.
Description
본 발명은 HER2 에피토프 D1에 대한 결합부위 2개와 HER2 에피토프 D4에 대한 결합부위 2개를 가지는 사량체 폴리펩티드에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나아제의 HER 패밀리 구성원은 세포 성장, 분화, 이동 및 생존의 중요한 매개체로 작용한다. 수용체 패밀리는 표피성장인자 수용체(EGFR, ErbB1 또는 HER1), HER2(ErbB2 또는 p185<neu>), HER3(ErbB3) 및 HER4(ErbB4) 등 총 4개의 구성원들을 포함한다. EGFR 패밀리 구성원은 세포외 리간드 결합 영역, 단일 막횡단 도메인 및 세포내 티로신 키나아제를 가지는, 밀접 관련 단일 사슬 모듈식 당단백질이며, 그에 하류측 신호전달 단백질의 도킹에 중요한 특정 인산화 부위가 이어진다.
HER 수용체 패밀리의 세포외 영역은 수용체 이량체화에 중요한 상동 리간드 결합 도메인(도메인 1 및 3) 2개와 시스테인이 풍부한 도메인(도메인 2 및 4) 2개를 포함한다. 리간드가 없는 경우 HER 수용체는 일반적으로 도메인 2 및 4의 밀접한 상호작용을 특징으로 하는 "테더링" 구조로 알려진 비활성 단량체로 존재한다. 세포외 도메인에 결합하는 리간드는 구조 재배열을 개시하여 이량체화 도메인 2 및 4를 노출시킨다. 따라서, HER 수용체에 성장인자가 결합하면 수용체 이량체화를 허용하는 입체구조적 변화를 유도하게 된다. 세포외 수용체가 이량체화한 후, 막횡단 나선은 세포내 키나아제 도메인이 서로를 트랜스 자동 인산화할 수 있는 활성형태로 전환한다. 해당 인산화를 통해 특정 하류측 신호전달 단백질이 모이게 된다.
표피성장인자 수용체 1(EGFR)은 인간 악성종양과 인과 관계가 있다. 특히 유방암, 방광암, 폐암, 두경부암, 위암, 교모세포종에서 EGFR의 발현 증가를 관측하였다.
인간 표피성장인자 수용체 2(HER2, ErbB2 또는 Neu라고도 한다. UniProtKB/Swiss-Prot No. P04626)는 1233개의 아미노산으로 구성되며, 4개의 하위 도메인 1~4, 즉 세포외 도메인, 막횡단 도메인, 막근접 도메인, 세포내 세포질 티로신 키나아제, C-말단 조절 영역으로 구성되는 세포외 도메인을 가지는 EGFR과 구조적으로 유사하다. 그러나 HER2의 세포외 영역의 구조는 그 밖의 EGF 수용체와 결정적으로 다른 점이 있다. 그 밖의 EGF 수용체에서는 비활성화 상태에서 도메인 2가 도메인 4에 결합한다. 도메인 1 및 3에 결합 시, 활성화 성장인자(리간드)는 이량체화 암(arm)이 도메인 2로부터 연신하여 ErbB 이량체 파트너(partner)와 상호작용이 가능한 구조(conformation)를 선택하고 안정화시킨다. 반면, HER2는 그 밖의 수용체 구성원의 리간드 활성화 상태와 유사한 고정 구조를 가진다. 즉, 도메인 2~4의 상호작용이 없고 도메인 2의 이량체화 루프가 지속적으로 노출된다. HER2는 그 밖의 ErbB 패밀리 구성원과의 이종 이량체복합체 형성을 통해 활성화하고, EGFR 및 HER3 리간드에 의해 간접적으로 조절된다. HER2는 그 외 ErbB 수용체 3개의 이종이량체화 파트너로서 바람직하며, 리간드-수용체 복합체의 해리속도를 늦춤으로써 리간드에 대한 다른 ErbB 수용체의 친화성을 향상시켜 HER2를 강화하고 신호전달을 연장한다.
세포 표면의 과잉 HER2는 여러 조직에서 상피 세포의 변형을 유발한다. 인간 상동체의 neu 유전자(HER2라고도 한다) 증폭은 유방암 및 난소암에서 관찰되며 예후 불량과 연관이 있다(미국등록특허 제 4,968,603호). HER2의 과발현은 위암, 자궁내막암, 침샘암, 폐암, 신장암, 결장암, 갑상선암, 췌장암, 방광암을 포함하는 그 외의 암종에서도 관측되었다.
HER2를 표적으로 하는 항체
Drebin 팀은 미국등록특허 제 6,733,752호에 게시된 래트의 neu 유전자산물 p185<neu>에 대한 항체를 생성하였다.
Hudziak 외(1989, Mol. Cell. Biol. 9 (3), 1165~1172)는 인간 유방종양 세포주 SkBr-3을 사용하여 특성화한 HER2 항체 패널의 생성을 설명한다. 이들은 세포 증식 분석을 통해 4D5라는 항체의 억제 효과가 가장 뛰어나다는 사실을 밝혀냈다. 4D5 항체는 TNF-α의 세포독성효과에 대해 HER2 과발현 유방종양 세포주를 감작시킨다는 사실이 추가로 밝혀졌다. 미국등록특허 제 5,677,171호를 참조할 것. 마우스 HER2 항체 4D5의 재조합 인간화 항체(huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, 트라스투주맙 또는 허셉틴; 미국등록특허 제 5,821,337호)는 사전에 각종 항암요법을 시술받은 HER2 과발현 전이성 유방암 환자에서 임상적 활성을 보인다. 허셉틴은 HER2 양성 전이성 위암 환자를 대상으로 화학요법과 병행하여 사용한다.
허셉틴은 종양이 HER2 단백질을 과발현하거나 HER2 유전자 증폭을 가지는 조기 및 전이성 유방암 환자의 치료에 널리 쓰인다. 예를 들어, 유방암 환자에게는 허셉틴/트라스투주맙을 이용한 치료가 권장되며, 현재 HER2- 양성 질환 환자에게 흔히 시술하는 요법이기도 하다. 미국공개특허 제 2002/0064785호, 제 2003/0170234A1호, 제 2003/0134344호, 제 2003/0147884호를 참조할 것. 따라서 종래 기술은 높은 HER2 단백질 발현 수준(예를 들어, 면역조직화학염색법(IHC)에 의해 HER2(3+)로 정의됨)에 기초한 트라스투주맙/허셉틴 요법에 대한 유방암 환자의 적격성에 초점을 맞추고 있다. 유방암에서 HER2 양성질환은 높은 HER2(단백질) 발현 수준을 유방조직 생검 또는 유방조직 절제술 등을 받은 환자로부터 수득한 샘플 또는 전이성 부위로부터 파생한 조직에서 수득한 샘플에서 면역조직화학염색법으로 검출하는 경우(예: HER2(+++) 또는 HER2 유전자 증폭 [예를 들어 종양 세포당 HER2 유전자 복제수 4보다 높은 HER2 복제수]), 존재하는 것으로 간주한다. 유전자 수준에서 HER2 과발현 및 증폭을 검출하기 위해 흔히 적용하는 방법은 형광동소보합법(fluorescence in situ hybridization, FISH)으로, 미국공개특허 제 2003/0152987호를 참조할 수 있다.
인간화 항체인 퍼투주맙(pertuzumab)은 HER 이량체화 억제제(HDI)로 알려진 신규 제제 중 첫번째이다. 퍼투주맙은 이량체화 도메인에서 HER2에 결합하여 활성 이종이량체 수용체복합체를 형성하는 능력을 억제하고, 궁극적으로는 세포 성장 및 분열을 초래하는 하류측 신호 캐스케이드를 차단한다. 퍼투주맙은 HER2의 세포외 도메인 2에 작용한다. HER2의 도메인 4에 결합하여 작용하는 트라스투주맙과는 달리, 퍼투주맙은 각 활성화 리간드의 존재하에 HER2를 비롯하여, HER3 및 EGFR 수용체 패밀리의 기타 구성원의 이량체화를 억제하는 HER 이량체화 억제제이다. 복합체 형성을 차단함으로써 퍼투주맙은 HER1, HER3, HER4의 리간드에 의해 활성화되는 성장 자극효과 및 세포 생존신호를 방지한다. 퍼투주맙은 HER2 양성 전이성 유방암 환자를 대상으로 하는 트라스투주맙 및 도세탁셀 병용 치료를 목적으로 퍼제타(Perjeta)라는 명칭으로 FDA의 승인을 받았으며, 항HER2 요법 또는 전이성 질환에 대한 화학요법을 받은 적이 없는 환자를 대상으로 한다. 퍼투주맙은 인간 IgG1([카파]) 프레임워크 서열을 기반으로 하는 완전 인간화 재조합 모노클로날 항체이다. 퍼투주맙 및 퍼투주맙 치료를 받을 환자 선택에 관한 특허 공보로는 미국공개특허 제 2006/0073143A1호, 제 2003/0086924호, 제 2004/0013667A1호, 제 2004/0106161A1호가 있다.
트라스투주맙의 경우, 화학요법과 병용하면 화학요법 단독 시술 시와 비교했을 때 이를테면 장기간 생존이라는 측면에서 임상적 이점을 보였지만, 그럼에도 불구하고 대다수의 HER2 양성 유방암 환자는 비반응자인 것으로 밝혀졌다(허셉틴+화학요법에 대한 전체 반응률 45%, 화학 요법 단독의 경우 29%).
따라서, HER2에 대한 모노클로날 항체 요법은, 예를 들어 HER2를 과발현하는 전이성 유방암의 개선된 치료법을 제공하지만, 개선의 여지는 아직도 많다.
HER2를 표적으로 하는 비항체 골격(scaffold)
인간 면역글로불린 유래 항체단편과 항체 유래 구조물 및 형식보다 분자 구조가 보다 다양하여, 이종 이량체 및 다량체 어셈블리를 생성함으로써 추가적인 분자 형식을 허용하고 새로운 생물학적 기능을 유도하는 대체 표적화 단백질이 최근에 제안되었다. 이러한 표적화 단백질의 상당수가 이미 알려져 있다(Binz et al., 2005, Nat. Biotech, 23, 1257~1268). 상기 표적화 단백질의 예로는, 낙타류 항체, 단백질 A 도메인에서 유래한 단백질 골격("어피바디Affibody", 어피바디 AB로 지칭), 텐다미스타트(알파-아밀라아제 억제제, Streptomyces tendae에서 유래한 74개 아미노산 베타병풍 단백질), 피브로넥틴, 리포칼린("안티칼린Anticalin", Pieris), T세포 수용체, 안키린("DARPins"로 명명된 설계 안키린 반복 단백질, 취리히 대학교 및 Molecular Partners, 미국공개특허 제 2012/0142611호 참조), 각종 수용체의 A- 도메인("아비머Avimer", Avidia) 및 PDZ 도메인, 피브로넥틴 도메인(FN3)("아드넥틴Adnectin", Adnexus), 컨센서스 피브로넥틴 도메인("센티린Centyrin", Centyrex/Johnson & Johnson), 유비퀴틴("아필린Affilin", SCIL Proteins), 노틴(Moore and Cochrane, 2012, Methods in Enzymology 503, 223~251 및 본원이 원용하는 참고문헌)을 들 수 있는데, 단 여기에 한정되지는 않는다.
이러한 단백질로부터 다량체 및 다중특이적 어셈블리를 구성할 수 있다(Caravella and Lugovskoy, 2010, Current Opinions in Chemical Biology, 14, 520~528; Vanlandschoot et al., 2011, Antiviral Research 92, 389~407; L
fblom et al., 2011, Current Opinion in Biotechnology, 22, 843-848, Boersma et al., 2011, Curr. Opin. Biotechnol., 22, 849~857). 소위 지바디Zybody(Zyngenia Inc., Gaithersburg, MD)를 생성하기 위해 이들 및 기타 펩티드 도메인을 항체에 융합시키는 것도 가능하다.
상기 골격은 모두, 고유 특징은 다르지만, 당업자 주지의 선택법을 적용하여 특정 에피토프에 결합시킬 수 있다는 공통점이 있다(Binz et al., 상동).
예를 들어, HER2의 상이한 개별 도메인은 도메인 1 및 도메인 4에 관하여 입증된 바와 같이 배큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여 곤충 세포에서 개별적으로 발현할 수 있다(Frei et al., 2012, Nat Biotechnol., 30, 997~1001). 따라서 선택 결합제가 대상 도메인에 적용된다. HER2 도메인은 이전에 기술한 바와 같이 비오틴화가 가능하며(Zahnd et al., 2006, J. Biol. Chem. 281 (46), 35167~75), 따라서 스트렙타비딘 코팅 자기 비드, 혹은 스트렙타비딘 또는 뉴트라비딘 코팅 마이크로타이터 플레이트에 고정할 수 있다(Steiner et al., 2008, J. Mol. Biol. 382, 1211~1227; Zahnd et al., 2007, J. Mol. Biol. 369, 1015~1028). 이와 같이 고정한 HER2 도메인은 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 형식으로 다양한 단백질 라이브러리의 표적 역할을 할 수 있다. 다양한 항체 라이브러리가 발표되어 있으며(Mondon P. et al., 2008, Frontiers in Bioscience. 13, 1117~1129) 결합항체 선택 기술은 당업자들에게는 주지의 기술이다. 파지 디스플레이는 항체 단편(Fab 단편, scFv 단편 또는 단일 도메인 항체)(Hoogenboom, 2005, Nature Biotechnology., 23 (9), 1105~1116) 이황화 결합을 포함하는 기타 골격에 적합한 형식이지만, 이황화 결합을 포함하지 않는 골격에도 적용할 수 있다(예: Steiner et al., 2008, J. Mol. Biol., 382, 1211~1227)(Rentero et al., 2011, Chimia., 65 (11), 843-5, Skerra A., 2007, Current Opinion in Biotechnology., 18 (4), 295-304). 마찬가지로, 리보솜 디스플레이는 항체 단편(Hanes et al., 2000, Nat. Biotechnol., 18, 1287~1292) 및 기타 골격(Zahnd et al., 2007, Nat. Methods, 4, 269~279; Zahnd et al., 2007, J. Mol. Biol., 369, 1015~28)에 쓰일 수 있다. 세 번째 또 강력한 기술은 효모 디스플레이이다(Pepper et al., 2008, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 11 (2), 127~134). 이 경우 대상 결합 단백질의 라이브러리가 효모의 표면에 표시되고 HER2의 각 도메인이 형광 염료로 직접 라벨링되거나 히스태그가 항히스태그 항체로 검출되고, 이어서 이차 항체로 검출된다. 해당 방법은 당업자에게는 이미 주지의 방법이다(Boder et al., 2000, Methods in Enzymology, 328, 430~44).
또다른 가능성은 이중특이적 또는 보다 높은 다가 결합분자를 생성하기 위한 결합제의 연결이다. 해당 연결은 이들 결합분자 중 둘 이상의 융합에, 또는 화학적 개별 발현 분자를 교차시킴으로써, 혹은 이량체화 도메인을 추가함으로써 유전적으로 이루어진다(예를 들어, Stefan et al., 2011, J. Mol. Biol., 413, 826~843; Boersma et al., 2011, J. Biol. Chem., 286, 41273~41285를 참조할 것).
이중특이적 항HER2 낙타류 항체 구조(이중특이적 나노바디)는 미국공개특허 제 2011/0059090호에 제시되어 있다. 해당 문서는 퍼투주맙과의 경쟁에 의해 정의된 세포외 도메인 2와 트라스투주맙과의 경쟁에 의해 정의된 도메인 4에서 HER2를 동시에 표적화하는 이중특이적 분자에 관한 것이다. 해당 분자는 세포주 SkBr3을 사용하는 체외 세포배양 모델에서의 직접 비교에서 트라스투주맙(허셉틴)보다 강력한 항증식활성을 나타낸다.
주지의 HER2 특이적 리간드가 존재하지 않으므로, 현재의 HER2 표적화는 상호작용 인터페이스에 결합하여 수용체의 이량체화를 차단하는 것을 목표로 한다. HER2 수용체 이량체화에 관하여 오늘날 알려져 있는 지식은 대부분이 모든 EGF 수용체 패밀리 구성원의 활성 모드로 널리 인정되는 EGFR 동종이량체의 리간드 결합형태 결정구조에 기반한다(Garret et al., 2002, Cell, 110, 763~773). 2개의 EGFR 분자는 연속적인 상호작용을 보여준다. 이러한 발견을 HER2 및 EGFR 패밀리의 그 외 구성원과의 상호작용으로 확장하면, 상호작용 인터페이스 하나가 HER2의 세포외 부분의 도메인 2에 존재한다. 퍼투주맙은 도메인 2에 결합하며, 실제로 해당 인터페이스에서 수용체 상호작용을 차단하는 것으로 알려져 있다. 알려져 있는 그 밖의 상호작용은 HER2의 세포외 부분의 도메인 4에 존재한다. 해당 상호작용 인터페이스는 트라스투주맙에 의해 차단되었을 가능성이 높다. 그러나 항체 2종, 즉 트라스투주맙 및 퍼투주맙은 동시에 적용하더라도 모든 HER2 상호작용을 완전하게 차단하지 못한다. 세포외 부분의 상호작용과 HER2의 키나아제 도메인은, 결정 구조 데이터에 따르면, 트라스투주맙 및 퍼투주맙 차단 상태에서도 일부 잔류 상호작용을 허용하는 방식으로 연관되어 있는 것으로 여겨진다(Lu et al ., 2010, Mol. Cell. Biol., 22, 5432~5443). 에피토프 양측(퍼투주맙 및 트라스투주맙)과 동시에 결합하는 상기의 이중특이적 리간드(미국공개특허 제 2011/0059090호)는 세포배양 모델에서 세포성장률을 약 50% 감소시킨다. 트라스투주맙의 경우 약 40%가 감소한다. 다만 이와 동일한 효과는 트라스투주맙과 퍼투주맙의 혼합물로 치료할 때도 얻을 수 있다.
특허출원 WO2014/060365는 HER2 세포외 도메인 1(D1 에피토프)에 결합하는 제 1 폴리펩티드 리간드 및 HER2 세포외 도메인 4(D4 에피토프)에 결합하는 제 2 폴리펩티드 리간드를 포함하는 이중특이적 HER2 표적화제를 개시하고 있으며, 여기서 제 1 및 제 2 폴리펩티드 리간드는 링커에 의해 분리된다. 이들 이중 파라토프 결합제 중 활성이 가장 높은 것은 분자간 결합 방식으로 개별 HER2 분자 2개에 주로 결합한다. 이에 의해 이들 이중 파라토프 2가 결합제는, 이들 파라토프 및 분자내 결합을 선호하는 우선적으로 짧은 펩티드 링커를 통해 임의의 HER2의 HER2_ECD1과 또다른 HER2 분자의 HER2_ECD4를 가교 결합시킨다. 이중 파라토프 결합제의 2가 결합 모드는 세포 표면에서 HER2 수용체의 중합을 유도하며, 결과적으로 생산적인 HER2/HER3, HER2/EGFR 이종이량체 또는 HER2/HER2 동종이량체를 형성하지 못한다(Tamaskovic et al., 2016, Jost et al., 2013). 이는 결과적으로 HER2 과발현 암세포에서 HER2 및 HER3 인산화 억제로 이어지며, 이어서는 HER2/HER3 수용체로부터의 증식 및 항아포토시스 신호 전달을 중단하고 최종적으로 아포토시스에 의한 세포 사멸을 유도한다. 그러나 이러한 이중 파라토프 결합제는 총 HER2 수용체 발현 수준에는 영향을 미치지 않는다(Tamaskovic et al., 2016). 총 HER2 수용체 발현은 비교적 높게 유지되며, 이는 HER2 수용체의 불완전한 비활성화를 유발할 수 있다. 또한 이러한 구조는 전신 적용에 필요한 약동학적 특성을 보여주지 않는다. 혈류에서의 긴 혈청 반감기, 또는 FcRn 수용체에 대한 결합을 통한 단백질 재순환 메커니즘과 같은 필요한 기능은 이러한 구조에서 구현되지 않는다. 아울러 이들 이중 파라토프 구조는 보체 의존성 세포독성(CDC) 또는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)과 같은 항체 효과기 기능을 이용하지 않는다. 이러한 효과기 기능은 생체내에서 이중 파라토프 결합제의 항종양활성을 추가로 증가시키는 데 유익할 수 있다. 마지막으로, 이들 이중 파라토프 결합제는 T세포 에피토프를 피하고자 추가적인 조작을 가하지 않았기 때문에 잠재적으로 면역 반응을 유도하기 쉽다. 이것은 면역 적격 환자에서 반복 투여 시 내약성과 혈청 수준의 현저한 감소로 이어질 수 있다.
아울러 HER2의 D4 및 D2 에피토프에 결합하는 트라스투주맙과 39S 항체 가변 서열의 융합을 포함하는 4가 이중 파라토프 HER2 표적화 항체-약물 접합체가 제시되었다(Li et al., 2016, Cancer Cell, 29, 117~129). 이 접합체는 Medimmune사가 MEDI4276이라는 명칭으로 출시하였으며, 임상 1상 및 2상 시험을 실시하였다(NCT02576548). 그러나, 비무장 상태(unarmed form), 즉 튜불리신 독성 페이로드의 융합이 없는 해당 이중 파라토프 IgG 융합 구조는 암세포 증식 억제를 유도하기에는 충분하지 않다. 반대로, 비접합 상태의 해당 IgG 융합 분자는, HER2 과발현 암세포 모델에 있어서 암세포 증식의 활성화를 고농도에서 유도한다. 이는, 신호전달이 가능한 HER2 동종이량체 및 이종이량체의 형성을 증가시키는 것을 통해, HER2_ECD2 및 HER2_ECD4와 결합함으로써 발생할 수 있다. 반면 해당 4가 이중 파라토프 HER2 표적화 항체의 비접합 IgG 융합 단백질은 HER2 수용체 발현의 하향 조절을 유도할 수 있다(Li et al., 2016, Cancer Cell, 29, 117~129). 요약하자면, 4가 scFv_4D5-IgG_39S 융합 단백질은 HER2 발현을 하향 조절하지만 HER2 신호 전달을 억제하지 않으며, 그 대신 특정 HER2 과발현 모델에서 암세포 증식의 활성화를 유도한다. 이는 또한 HER2의 하향 조절과 암세포 성장 억제의 연관관계가 단순하지 않음을 보여준다. HER2 표적화 제제의 HER2 의존적 신호 전달 경로의 억제는 임상 적용에 필수적일 것이다. 예를 들어, 트라스투주맙(허셉틴)은 HER3의 신호 전달을 차단하고 PI3K 경로 활성화 돌연변이가 없는 HER2 과발현 암에서 세포 증식의 현저한 감소를 보여준다.
상기에서 언급한 최신 기술에 기초하여, 본 발명의 목적은 상술한 종래 기술의 단점을 고려하여 개선된 HER2 표적화제를 제공하는 수단 및 방법을 제공하는 것이며, 특히 HER2 표적화제에 결합한 추가적인 소분자 독소의 부재 하에 개선된 HER2 신호 전달 억제, 발현의 하향 조절, 중합 및 클러스터링, 수용체 확산 억제, 분해 및/또는 재순환 억제와 같은 특징을 보이는 HER2 표적화제에 연관된 수단 및 방법을 제공하는 것이다. 해당 목적은 본 명세서의 독립 청구항의 발명사항으로 충족할 수 있다.
본 발명은 사량체 폴리펩티드에 관하며, 해당 사량체 폴리펩티드는,
- N에서 C방향으로, 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 제 1 CL 불변 도메인(constant domain)을 포함하는 제 1 폴리펩티드 사슬,
- N에서 C방향으로, 제 1 VH 항원 결합 도메인, 제 1 CH1 불변 도메인, 제 1 CH2 불변 도메인 및 제 1 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 2 폴리펩티드 사슬,
- HER2 D4 에피토프(epitope)에 특이적으로 결합하는 제 1 리간드로서, 제 1 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간(interdomain) 아미노산 링커(linker)에 의해 제 1 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 제 2 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 제 1 리간드,
- 상기 제 1 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 상기 제 2 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 리간드, 특히 Fab 도메인,
- N에서 C방향으로, 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 2 CL 불변 도메인을 포함하는 제 3 폴리펩티드 사슬,
- N에서 C방향으로, 제 2 VH 항원 결합 도메인, 제 2 CH1 불변 도메인, 제 2 CH2 불변 도메인 및 제 2 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 4 폴리펩티드 사슬,
- HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 3 리간드로서, 제 3 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 2 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 제 4 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 2 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 상기 제 3 리간드,
- 제 3 폴리펩티드 사슬의 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 제 2 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 4 리간드, 특히 Fab 도메인을 포함하거나 또는 이로 구성되는, 사량체 폴리펩티드이다.
따라서, 본 발명에 따른 사량체 폴리펩티드는 2개의 상이한 HER2 결합 파라토프를 2배로 포함하므로, 4가가 된다. 폴리펩티드는 이중 파라토프인데, 이는 단일 분자에서 별개의 HER2 에피토프 2개, 즉 D1 및 D4에 대한 결합 부위를 포함하기 때문이다.
해당 폴리펩티드는 기존 항체 및 2가 이중 파라토프 폴리펩티드(총 2개의 결합 파라토프로 구성된다)에 비해 HER2 비활성화가 우수하며, 추가적으로, 세포 성장 및 증식, 아포토시스 및 기타 형태의 세포 사멸, HER2 내재화 및 HER2 재순환 억제, HER2 발현 하향 조절 및 HER2 분해, HER2 가교, HER2 이량체화 억제, HER2 수용체 표면 이동성 감소에 효과를 보인다. 또한 분자 크기가 증가했기 때문에 신장에서 여과되지 않으며, FcRn 매개 재활용은 약동학적 특성을 증가시킨다. 마지막으로, Fc 부분이 존재하므로 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)의 발생을 기대할 수 있다. 모든 서열은 인간 항체의 서열이므로 구조는 비면역성 서열로 구성된다. 요약하자면, 본 발명에 따른 사량체 폴리펩티드는 HER2 발현 암의 전신 치료에 쓰일 수 있는 유일한 후보물질이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 중 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물에 관한다.
본 발명은 또한 악성 종양성 질환(malignant neoplastic disease)의 예방법 또는 치료법에 사용하기 위한 사량체 폴리펩티드, 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산, 폴리펩티드를 생산하기 위한 숙주 세포 및 폴리펩티드를 수득하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
용어의 정의
별도로 정의하지 않는 한, 본서에 쓰이는 기술적, 과학적 용어 일체는 본 발명이 속하는 분야의 당업자들이 보편적으로 이해하는 것과 같은 의미를 지닌다. 표준 기술은 분자, 유전 및 생화학적 방법(일반적으로, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 및 Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4th Ed, John Wiley & Sons, Inc.을 참조) 및 화학적 방법에 쓰인다.
본 명세서에서 "<주체>는 <객체>를 포함한다(comprise)"는, 주체가 객체로 구성되어 있는(consist of) 별개의 실시양태를 포함한다. 즉, "포함하다"는 "구성되다"와 동의어이다. 기타 별개의 실시양태에서, 객체는 객체에 포함되는 여러 상이한 요소 중 하나이다.
본 명세서에서 "리간드"는 표적, 특히 HER2에 결합하는 폴리펩티드의 영역에 관한다.
본 명세서에서 "도메인간 아미노산 링커"는, 제 1 폴리펩티드 도메인의 C-말단을 제 2 폴리펩티드 도메인의 N-말단에 공유적으로 연결하는 폴리펩티드 링커에 관한다.
본 명세서에서 "에피토프"는 항체가 결합하는 항원 분자의 영역에 관한다.
본 명세서에서 "Fab 도메인"은, CL 도메인에 C-말단으로(공유적으로) 연결된 VL 도메인을 포함하는 제 1 사슬 및 CH1 도메인에 C-말단으로(공유적으로) 연결된 VH 도메인으로 구성된 제 2 사슬을 포함하는 항체 분자에 관한다. CL 도메인과 CH1 도메인은 이황화 결합에 의해 연결된다.
본 명세서에서 "VL 항원 결합 도메인"은, 항체의 경쇄, 특히 면역글로불린 G 경쇄의 가변 도메인에 관한다.
본 명세서에서 "VH 항원 결합 도메인"은, 항체의 중쇄, 특히 면역글로불린 G 중쇄의 가변 도메인에 관한다.
본 명세서에서 "CL 불변 도메인"은 항체의 경쇄, 특히 면역 글로불린 G 경쇄의 불변 도메인에 관한다.
본 명세서에서 "CH1 불변 도메인"은 항체의 중쇄, 특히 면역글로불린 G 중쇄의 제 1 불변 도메인에 관한다.
본 명세서에서 "CH2 불변 도메인"은 항체의 중쇄, 특히 면역글로불린 G 중쇄의 제 2 불변 도메인에 관한다.
본 명세서에서 "CH3 불변 도메인"은 항체의 중쇄, 특히 면역글로불린 G 중쇄의 제 3 불변 도메인에 관한다.
본 명세서에서 "단일 사슬 가변 단편"은 폴리펩티드 링커(scFv 링커 사슬)에 의해 VL 항원 결합 도메인(scFv 경쇄라고도 한다)에 공유적으로 연결된 VH 항원 결합 도메인(scFv 중쇄라고도 한다)에 관한다.
본 명세서에서 "양성(positive)"이 마커의 발현과 관련하여 쓰일 때, 형광 표지된 항체로 분석한 항원의 발현에 관하며, "양성"으로 간주하는 구조(예: 세포)에 대한 표지 형광은, 동일한 표적에 특이적으로 결합하지 않는 동형(isotype) 일치 형광 표지 항체를 사용한 염색과 비교했을 때 형광 강도 중간 값이 적어도 30% 이상(≥ 30%), 특히 50% 이상 또는 80% 이상 더 높은 것을 말한다. 마커의 이와 같은 발현은 마커 이름 뒤에 위첨자 "+"를 붙여 표기한다(예: CD4+).
본 명세서에서 "음성(negative)"이 마커의 발현과 관련하여 쓰일 때, 형광 표지된 항체로 분석한 항원의 발현에 관하며, 동일한 표적에 특이적으로 결합하지 않는 동형(isotype) 일치 형광 표지 항체를 사용한 염색과 비교했을 때 형광 강도 중간 값이 적어도 30% 미만, 특히 15% 미만 더 높은 것을 말한다. 마커의 이와 같은 발현은 마커 이름 뒤에 위첨자 "-"를 붙여 표기한다(예: CD127-).
마커의 발현도가 "높은" 경우, 예를 들어 CD25의 높은 발현도는 FACS로 검출되어 명확하게 구별 가능한 세포 집단에서 해당 마커의 발현 수준이, 세포당 형광강도가 더 낮은 것을 특징으로 하는 그 외 집단에 비교했을 때 가장 높은 세포당 형광강도를 나타내는 것을 의미한다. 발현도가 높을 경우 마커의 이름 다음에 위첨자 "high" 또는 "hi"를 붙여 표시한다(예: CD25high). "발현도가 높다"는 표현 역시 동일한 특징을 의미한다.
마커의 발현도가 "낮은" 경우, 예를 들어 CD25의 낮은 발현도는 FACS로 검출되어 명확하게 구별 가능한 세포 집단에서 해당 마커의 발현 수준이, 세포당 형광강도가 더 높은 것을 특징으로 하는 그 외 집단에 비교했을 때 가장 낮은 세포당 형광강도를 나타내는 것을 의미한다. 발현도가 낮을 경우 마커의 이름 다음에 위첨자 "low" 또는 "lo"를 붙여 표시한다(예: CD25low). "발현도가 낮다"는 표현 역시 동일한 특징을 의미한다.
마커의 발현은 형광현미경, 유세포 분석, ELISPOT, ELISA 또는 다중 분석과 같은 기술로 분석할 수 있다.
본 명세서에서 "폴리펩티드"는, 선형 사슬을 형성하는 50개 이상의 아미노산으로 구성된 분자에 관하며, 아미노산은 펩티드 결합에 의해 연결된다. 폴리펩티드의 아미노산 서열은 전체(생리학적 방법으로 발견) 단백질 또는 그 단편의 아미노산 서열을 의미할 수 있다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 상호 호환하며, 단백질 및 그 단편을 포함한다. 폴리펩티드는 본 명세서에서 아미노산 잔기 서열로 개시된다.
본 명세서에서 "펩티드"는 선형 사슬을 형성하는 최대 50개의 아미노산, 특히 8개~30개의 아미노산, 보다 특히 8개~15개의 아미노산으로 구성된 분자에 관하며, 아미노산은 펩티드 결합에 의해 연결된다.
아미노산 잔기 서열은 아미노에서 카르복실 말단까지이다. 서열 위치의 대문자는 단일 문자 코드에서 L- 아미노산을 나타낸다(Stryer, Biochemistry, 3rd ed. p. 21). 아미노산 서열 위치의 소문자는 해당 D- 또는 (2R)-아미노산을 나타낸다. 서열은 아미노에서 카르복시 말단 방향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 기재한다. 표준 명명법에 따라 아미노산 잔기 서열은, 알라닌(Ala, A), 아르기닌(Arg, R), 아스파라긴(Asn, N), 아스파르트산(Asp, D), 시스테인(Cys, C), 글루타민(Gln, Q), 글루타민산(Glu, E), 글리신(Gly, G), 히스티딘(His, H), 이소류신(Ile, I), 류신(Leu, L), 라이신(Lys, K), 메티오닌(Met, M), 페닐알라닌(Phe, F), 프롤린(Pro, P), 세린(Ser, S), 트레오닌(Thr, T), 트립토판(Trp, W), 티로신(Tyr, Y), 발린(Val, V)과 같이 3문자 또는 단일 문자 코드로 표시된다. J는 류신 또는 이소류신이다.
"유전자"는 전사 및 번역 후 특정 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩할 수 있는 하나 이상의 오픈 리딩 프레임(ORF)을 함유하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 폴리뉴클레오티드 서열은 관련 유전자의 더 큰 단편 또는 전장 암호화 서열 확인에 쓰일 수 있다. 더 큰 단편 서열을 분리하는 방법은 당업자에게는 주지의 사실이다.
"유전자 발현" 또는 "유전자산물"은, 유전자의 전사 및 번역에서 생성되는 핵산(RNA) 또는 아미노산(예: 펩티드 또는 폴리펩티드)의 생성과정 및 그 생성물을 의미한다.
본 명세서에서 "발현"은 DNA가 mRNA로 전사되는 과정 및/또는 전사된 mRNA가 이어서 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질로 번역되는 과정을 의미한다. 폴리뉴클레오티드가 게놈 DNA에서 유래한 경우, 발현에는 진핵세포에서의 mRNA 스플라이싱이 포함될 수 있다. 발현은 전사 및 번역 수준, 다시 말해 mRNA 및/또는 단백질 생성물 전부에 대하여 분석할 수 있다.
본 명세서에 개시된 서열과 유사하거나 상동성(예: 적어도 약 70%의 서열 동일성을 가진다) 서열도 본 발명의 청구범위에 포함된다. 일부 실시양태에서, 아미노산 수준에서 서열 동일성(sequence identity)은 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상이어도 좋다. 핵산 수준에서 서열 동일성은 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상이어도 좋다. 혹은, 핵산 절편이 선택적 혼성화 조건(예: 매우 엄격한 혼성화 조건) 하에서 가닥의 보체에 혼성화될 때 실질적인 동일성이 존재한다. 핵산은 전세포, 세포 용해물, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
두 서열 사이의 "상동성", "서열 동일성" 또는 "유사성"(본 명세서에서 상호 호환이 가능함)은 다음과 같이 산출한다. 비교를 위해 서열을 정렬한다(예를 들어, 최적의 정렬을 위해 제 1 및 제 2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나, 혹은 양쪽 모두에 갭(gap)을 도입하거나, 비교 목적을 위해 비상동성 서열을 무시해도 좋다). 특정한 실시양태에서, 비교를 위해 정렬한 참조 서열의 길이는 참조 서열 길이의 적어도 30%, 특히 적어도 40%, 보다 특히 적어도 50%, 한층 특히 적어도 60%, 보다 특히 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 대응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제 1 서열 내의 위치와 제 2 서열 내의 대응 위치를 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 점유할 때, 분자는 이 위치에서 동일하다(본원에서 아미노산 또는 핵산 "상동성"이란 아미노산 또는 핵산 "동일성"과 동등하다). 양 서열 사이의 동일성 백분율은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 도입해야 하는 갭의 수와 각 갭의 길이를 고려하여 서열이 공유하는 동일 위치 수의 함수이다. 원형 관련 단백질의 경우, 파트너 중 하나의 서열을 적절하게 분할하고 분할부 2개를 정렬함으로써, 기능적으로 동등한 잔기를 최적으로 정렬해 동일성 백분율을 산출해야 한다.
본 명세서에서 "서열 동일성"과 "서열 동일성 백분율"은 정렬된 서열 2개를 비교하여 결정된 값을 의미한다. 비교를 위한 서열 정렬 방법은 당업자에게는 주지의 방법이다. 서열은 Smith and Waterman, 1981, Adv. Appl. Math., 2, 482의 국소 상동성 알고리즘, Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol., 48, 443의 글로벌 정렬 알고리즘, Pearson and Lipman, 1988, Proc. Nat. Acad. Sci., 85, 2444의 유사성 검색법, 또는 이들 알고리즘의 컴퓨터상 구현(CLUSTAL, GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA, TFASTA를 포함하되 이에 한정되지는 않는다)으로 정렬해도 좋다. BLAST 분석 소프트웨어는, 예를 들어 국립생명공학정보센터에서 다운로드할 수 있다(http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/).
아미노산 서열 비교법의 한 예로, 기본 설정, 즉 예상 임계값: 10; 단어 크기: 3; 쿼리 범위에서의 최대 일치: 0; 매트릭스: BLOSUM62; 갭 비용(gap cost): 존재 11, 연장 1; 구성 조정: 조건부 구성 점수 매트릭스 조정의 설정을 사용하는 BLASTP 알고리즘을 들 수 있다. 핵산 서열 비교법의 한 예로, 기본 설정, 즉 예상 임계값: 10; 단어 크기: 28; 쿼리 범위에서의 최대 일치: 0; 일치/불일치 점수: 1~2; 갭 비용: 선형의 설정을 사용하는 BLASTN 알고리즘을 들 수 있다. 별도로 정의하지 않는 한, 본 명세서의 서열 동일성 값은 단백질 및 핵산 비교에 관한 상기의 기본 매개 변수를 적용한 BLAST 프로그램 모음(Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol., 215, 403~410)으로 얻은 값을 의미한다.
본 명세서에서 "항체"는 면역글로불린 G형(IgG), A형(IgA), D형(IgD), E형(IgE) 또는 M형(IgM)을 포함하되 이에 한정되지 않는 전항체, 임의의 항원 결합 단편 또는 그 단일 사슬, 관련 구조 또는 파생 구조를 의미한다. 전장 항체는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개 이상의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(약어 VH로 표시) 및 중쇄 불변 영역(CH)으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2와 CH3의 도메인 3개로 이루어진다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(약어 VL로 표시) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 이루어진다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예: 효과세포) 및 고전 보체의 제 1 성분을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린 결합을 매개할 수 있다. 해당 용어는 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 구성된 항체 단편인, 소위 나노바디 또는 단일 도메인 항체를 망라한다.
본 명세서에서 "인간화 항체"는 인간이 아닌 종의 면역세포에 의해 생성된 항체로, 인간에게서 자연적으로 생성되는 항체 변이체와 유사성을 높이기 위해 단백질 서열을 변형한 것을 말한다. "인간화 항체"는 마우스와 같은 그 밖의 포유류 종의 생식계열로부터 유래한 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함한다. 추가 프레임워크 영역 변형은 인간 프레임워크 서열 내는 물론 그 밖의 포유류 종의 생식계열로부터 유래한 CDR 서열 내에서 시행해도 좋다.
본 명세서에서 "항체 유사분자"는 고친화도 / Kd ≤ 10E-8mol/l로 또다른 분자 또는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 의미한다. 항체 유사분자는 항체의 특이적 결합과 유사한 방식으로 표적에 결합한다. "항체 유사분자"는 설계 안키린 반복 단백질(Molecular Partners, 취리히), 고특이성 고친화성 표적 단백질 결합을 나타내는 조작 항체모방 단백질(본원에 원용된 미국공개특허 제 2012/142611호, 제 2016/250341호, 제 2016/075767호, 제 2015/368302호를 참조)과 같은 반복 단백질을 망라한다. 항체 유사분자는 아르마딜로 반복 단백질로부터 유래한 폴리펩티드, 류신이 풍부한 반복 단백질로부터 유래한 폴리펩티드, 테트라트리코펩티드 반복 단백질로부터 유래한 폴리펩티드를 추가로 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"항체 유사분자"는 추가로 다음에서 유래한 특이적 결합 폴리펩티드를 포함한다.
- 단백질 A 도메인
- 피브로넥틴 도메인 FN3
- 컨센서스 피브로넥틴 도메인
- 리포칼린(Skerra, 2000, Biochim. Biophys. Acta, 1482(1-2), 337~50 참조)
- 아연집게 단백질에서 유래한 폴리펩티드(Kwan et al., 2003, Structure, 11 (7), 803~813 참조)
- Src 상동성 도메인 2(SH2) 또는 Src 상동성 도메인 3(SH3)
- PDZ 도메인
- 감마 크리스탈린
- 유비퀴틴
- 시스테인 매듭 폴리펩티드 또는 노트틴
- 시스타틴
- Sac7d
- 삼중 나선 코일(알파바디라고도 함)
- Kunitz 도메인 또는 Kunitz 유형 프로테아제 억제제
- 탄수화물 결합모듈 32-2
"단백질 A 도메인 유래 폴리펩티드"는 단백질 A의 유도체이고 면역글로불린의 Fc 영역 및 Fab 영역에 특이적으로 결합할 수 있는 분자를 의미한다.
"아르마딜로 반복 단백질"은 헤어핀 구조를 형성하는 한 쌍의 알파나선을 특징으로 하는 하나 이상의 아르마딜로 반복체를 포함하는 폴리펩티드를 의미한다.
본 명세서에서 "인간화 낙타류 항체"는 중쇄 또는 중쇄의 가변 도메인(VHH 도메인)으로만 구성되고 아미노산 서열이 인간에게서 자연적으로 생성되는 항체와 유사성이 높아지도록 변형된 항체로, 인간에게 투여할 때 면역 원성의 감소를 나타낸다. 낙타류 항체를 인간화하는 일반적인 방법은 Vincke et al., 2009, J Biol Chem., 284 (5), 3273~3284 및 미국공개특허 제 2011/165621호를 참조할 것.
본 명세서에서 "조각 결정화(Fc) 영역"은 세포 생물학 및 면역학 분야에서 주지의 의미를 가지며, 이황화 결합에 의해 공유적으로 연결된 CH2와 CH3 도메인으로 이루어진 2개의 동일한 중쇄 단편을 포함하는 항체의 일부를 가리킨다.
본 명세서에서 "특이적 결합"은 특정한 친화성 및 표적 특이성으로 표적에 결합하는 리간드의 특성을 가리킨다. 이러한 리간드의 친화성은 리간드의 해리상수로 나타낼 수 있다. 특이적 반응성 리간드는 표적 결합 시 ≤ 10-7mol/L의 해리상수를 가지며, 표적과 전체적으로 화학적 조성이 유사하지만 3차원 구조가 다른 분자와 상호작용 시에는 해리상수가 최소 세자릿수 이상 높아진다.
본 명세서에서 "해리상수(KD)"는 화학 및 물리학 분야에서 알려진 의미로 쓰인다. 이는 상이한 구성 요소(대부분 두 개)로 이루어진 복합체가 구성요소로 가역적으로 분리되는 성향을 측정하는 평형 상수를 나타낸다. 복합체는, 예를 들어 항체 Ab 및 항원 Ag로 구성된 항체-항원 복합체 AbAg일 수 있다. KD는 몰 농도[mol/l]로 나타나며, [Ag]의 결합 부위의 절반이 점유되는 [Ab]의 농도에 해당한다. 다시 말해 미결합 [Ab]의 농도는 [AbAg] 복합체의 농도와 동일하다. 해리 상수는 다음 식에 따라 계산할 수 있다.
[Ab]: 항체 농도, [Ag]: 항원 농도, [AbAg]: 항체항원 복합체의 농도
"해리비율(off-rate)"(Koff [1/초]) 및 "결합비율(on-rate)"(Kon [1/초*M])은 화학 및 물리학 분야에서 알려진 의미로 쓰인다. 이들은 5 항체와 표적 항원의 해리(Koff) 또는 결합(Kon)을 측정하는 속도상수이다. Koff 및 Kon은 당업계에서 확립된 기존의 방법을 사용하여 실험적으로 결정할 수 있다. 항체의 Koff 및 Kon은 표면 플라즈몬 공명을 이용하여 결정한다. 이는 Biacore® 또는 ProteOn® 시스템과 같은 바이오센서 시스템의 원리이기도 하다. 또한 다음 공식을 사용하여 해리상수 KD를 결정할 수 있다.
본 명세서에서 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 함께 포함한다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 국소, 비경구 또는 주사 투여에 적합한 형태로 제공된다.
본 명세서의 "약학적으로 허용되는 담체"는 당업자에게 알려진 용매, 분산매질, 코팅제, 계면 활성제, 산화 방지제, 방부제(예: 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수지연제, 염, 방부제, 약물, 약물안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ISBN 0857110624 참조)을 가리킨다.
본 명세서의 임의의 질병 또는 질환(예를 들어, 암)에 대한 "치료"란, 일 실시양태에서, 질병 또는 질환을 개선하는 것(예를 들어, 질병 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 진행을 늦추거나 억제 또는 감소시키는 것)을 가리킨다. 또 다른 실시양태에서, "치료"는 환자가 식별할 수 없는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 매개 변수를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료"는 질병 또는 장애를 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리 학적으로(예를 들어, 물리적 매개 변수의 안정화), 또는 양쪽 모두 조절하는 것을 지칭한다. 질병의 치료 및/또는 예방 평가법은 별도로 정의하지 않는 한 당업자에게 주지의 방법을 채택한다.
본 명세서에서 "이량체"는 2개의 서브유닛으로 구성된 단위를 가리킨다.
본 명세서에서 "동종이량체"는 동일하거나, 동일 서브유닛 클래스에 속하는 유사성이 매우 높은 서브유닛 2개로 구성된 이량체를 가리킨다.
본 명세서에서 "아미노산 링커"는 단일 사슬 폴리펩티드를 생성하기 위해 2개의 폴리펩티드를 연결하는 데 쓰이는 가변 길이의 폴리펩티드를 가리킨다. 본 명세서에 명시된 본 발명의 실시에 유용한 링커의 구체적인 예시로는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 20개, 30개, 40개 또는 50개의 아미노산으로 구성된 올리고 펩티드 사슬을 들 수 있다. 아미노산 링커의 예로는 폴리펩티드 GGGGSGGGGS(서열 번호 83)를 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 첫 번째 양태는 사량체 폴리펩티드에 관한다.
제 1 양태의 제 1 안에 따르면, 사량체 폴리펩티드는,
- N에서 C방향으로, 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 제 1 CL 불변 도메인을 포함하는 제 1 폴리펩티드 사슬,
- N에서 C방향으로, 제 1 VH 항원 결합 도메인, 제 1 CH1 불변 도메인, 제 1 CH2 불변 도메인 및 제 1 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 2 폴리펩티드 사슬,
- HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 1 리간드로서, 제 1 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 1 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 제 2 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 제 1 리간드,
- 상기 제 1 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 상기 제 2 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 리간드, 특히 Fab 도메인,
- N에서 C방향으로, 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 2 CL 불변 도메인을 포함하는 제 3 폴리펩티드 사슬,
- N에서 C방향으로, 제 2 VH 항원 결합 도메인, 제 2 CH1 불변 도메인, 제 2 CH2 불변 도메인 및 제 2 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 4 폴리펩티드 사슬,
- HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 3 리간드로서, 제 3 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 2 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 제 4 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 2 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 상기 제 3 리간드,
- 제 3 폴리펩티드 사슬의 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 제 2 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 4 리간드, 특히 Fab 도메인을 포함하거나 또는 이로 구성되는, 사량체 폴리펩티드이다.
제 1 양태의 제 2 안에 따르면, 사량체 폴리펩티드는,
- N에서 C방향으로, 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 제 1 CL 불변 도메인을 포함하는 제 1 폴리펩티드 사슬,
- N에서 C방향으로, 제 1 VH 항원 결합 도메인과 제 1 CH1 불변 도메인을 포함하는 제 2 폴리펩티드 사슬로서,
특히 제 1 CH2 불변 도메인을 추가로 포함하고, 보다 특히 제 1 CH2 불변 도메인이 C-말단에서 절단되어 있는 제 2 폴리펩티드 사슬,
- HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 1 리간드로서, 제 1 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 1 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 제 2 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 제 1 리간드,
- 상기 제 1 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 상기 제 2 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 리간드, 특히 Fab 도메인,
- N에서 C방향으로, 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 2 CL 불변 도메인을 포함하는 제 3 폴리펩티드 사슬,
- N에서 C방향으로, 제 2 VH 항원 결합 도메인과 제 2 CH1 불변 도메인을 포함하는 제 4 폴리펩티드 사슬로서, 특히 제 2 CH2 불변 도메인을 추가로 포함하고, 보다 특히 제 2 CH2 불변 도메인이 C-말단에서 절단되어 있는 제 4 폴리펩티드 사슬,
- HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 3 리간드로서, 제 3 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 2 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 제 4 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 제 2 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 상기 제 3 리간드,
- 제 3 폴리펩티드 사슬의 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 제 2 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 4 리간드, 특히 Fab 도메인을 포함하거나 또는 이로 구성되는, 사량체 폴리펩티드이다.
이하의 모든 실시양태는 본 발명의 제 1 양태의 제 1 안 및 제 2 안 양쪽 모두와 조합할 수 있다.
제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬의 VL 항원 결합 도메인 및 CL 불변 도메인은 면역글로불린 G 경쇄의 도메인이고, 제 2 및 제 4 폴리펩티드의 VH 항원 결합 도메인 및 CH1, CH2 및 CH3 불변 도메인은 면역글로불린 G 중쇄의 도메인이다. 다시 말해 제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 면역글로불린 G 경쇄를 포함하고, 제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 면역글로불린 G 중쇄를 포함한다. 본 발명에 따른 사량체 폴리펩티드의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄는 HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 및 제 4 리간드를 형성한다.
또한, HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 1 및 제 3 리간드를 포함하는 폴리펩티드는 도메인간 아미노산 링커에 의해 면역글로불린 G 중쇄 또는 면역글로불린 G 경쇄의 N-말단에 융합되어 4개의 HER2 결합 부위를 가지고, 개중 2개는 D4 에피토프에 결합하고 2개는 D1 에피토프에 결합하는, 사량체 폴리펩티드를 생성한다.
해당 폴리펩티드는 기존 항체 및 2가 이중 파라토프 폴리펩티드(총 2개의 결합 영역을 가진다)와 같은 기존 항체 및 항체 유사분자에 비해 HER2 비활성화가 우수하며, 추가적으로, 세포 성장, 아포토시스. HER2 내재화, HER2 분해에 효과를 보인다. 따라서, 본 발명에 따른 사량체 폴리펩티드는 HER2 발현 암의 치료에 쓰일 수 있는 유일한 후보물질이다.
이론에 구애될 필요는 없지만, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인, 특히 CH2 및 CH3 도메인은 본 발명의 사량체 폴리펩티드의 추가 효과, 특히 세포 성장 및 증식의 억제, 아포토시스 및 기타 형태의 세포 사멸, HER2 내재화, HER2 재순환 억제, HER2 분해, HER2 가교, HER2 표면 이동성 감소, HER2 발현 하향 조절, HER2 이량체화 억제, 가변 도메인을 특정 각도 및 거리에 위치시키는 것에 의한 신호 전달에 기여하는 것으로 여겨진다.
특정한 실시양태에서, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서로 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 가장 특히 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 1 폴리펩티드 사슬은 제 3 폴리펩티드 사슬과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서로 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 가장 특히 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 2 폴리펩티드 사슬은 제 4 폴리펩티드 사슬과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 제 1 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 경쇄 및 제 3 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 경쇄는 서로 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 경쇄 및 제 3 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 경쇄는 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 1 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 경쇄는 제 3 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 경쇄와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 제 2 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 중쇄 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 중쇄는 서로 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 중쇄 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 중쇄는 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 2 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 중쇄는 제 4 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 중쇄와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 제 1 리간드 및 제 3 리간드는 서로 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 리간드 및 제 3 리간드는 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 1 리간드는 제 3 리간드와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
다시 말해, 제 1 리간드는 제 3 리간드와 실질적으로 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 2 리간드 및 제 4 리간드는 서로 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 2 리간드 및 제 4 리간드는 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 2 리간드는 제 4 리간드와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
다시 말해, 제 2 리간드는 제 4 리간드와 실질적으로 동일하다.
특정한 실시양태에서, 제 2 폴리펩티드 사슬의 제 1 CH2 불변 도메인 및 제 1 CH3 불변 도메인은, 제 4 폴리펩티드 사슬의 제 2 CH2 불변 도메인 및 제 2 CH3 불변 도메인과 상호작용하고, 사량체 폴리펩티드가 형성되도록 한다. 특히, 제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 CH2 및 CH3 불변 도메인은 이량체화된다. 구체적으로는, 제 1 및 제 2 폴리펩티드 사슬과 제 3 및 제 4 폴리펩티드 사슬 사이의 상호 작용과 결합하고, 각각의 VL 및 VH 항원 결합 도메인과 CL 및 CH1 불변 도메인간의 이량체화에 의해, 결과적으로 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 폴리펩티드의 사량체를 형성하게 된다. 따라서 다량체 형성과 관련하여, 본 발명의 사량체 폴리펩티드는 항체와 유사하다.
특정한 실시양태에서, 제 2 폴리펩티드 사슬은 제 1 CH1 불변 도메인과 제 1 CH2 불변 도메인 사이에 제 1 경첩 영역(hinge region)을 포함하고, 제 4 폴리펩티드 사슬은 제 2 CH1 불변 도메인과 제 2 CH2 불변 도메인 사이에 제 2 경첩 영역을 포함한다. 제 1 경첩 영역 및 제 2 경첩 영역은, 특히 적어도 하나의 이황화 결합에 의해 제 2 폴리펩티드 사슬과 제 4 폴리펩티드 사슬 사이의 복합체 형성을 매개하여 사량체 폴리펩티드가 형성되도록 한다. 따라서 CH1과 CH2 불변 도메인 사이의 복합체 형성은 항체에서와 같이 경첩 영역, 즉 시스테인 잔기 사이의 이황화 결합 형성에 의해 발생할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 제 2 폴리펩티드 사슬의 CH2 불변 도메인 및/또는 CH3 불변 도메인은 C-말단에서 절단된다.
특정한 실시양태에서, 제 4 폴리펩티드 사슬의 CH2 불변 도메인 및/또는 CH3 불변 도메인은 C-말단에서 절단된다.
특정한 실시양태에서, 제 1 리간드는 scFv 중쇄, scFv 링커 사슬, scFv 경쇄를 포함하는 단일 사슬 가변 단편 폴리펩티드 사슬을 포함하거나 이로 구성된다. 특정한 실시양태에서, scFv 중쇄는 4D5의 VH 도메인(특히 서열 번호 80)이고, scFv 경쇄는 4D5의 VL 도메인(특히 서열번호 81)이다.
특정한 실시양태에서, 단일 사슬 가변 단편 폴리펩티드 사슬은 N에서 C 방향으로 scFv 중쇄, scFv 링커 사슬, scFv 경쇄를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 단일 사슬 가변 단편 폴리펩티드 사슬은 N에서 C 방향으로 scFv 경쇄, scFv 링커 사슬, scFv 중쇄를 포함한다.
즉, scFv 중쇄 및 scFv 경쇄는 단일 사슬 가변 단편 폴리펩티드 사슬 상에서 임의의 방향으로 존재할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 제 3 리간드는, N에서 C 방향으로 scFv 중쇄, scFv 링커 사슬 및 scFv 경쇄를 포함하는 단일 사슬 가변 단편 폴리펩티드 사슬을 포함하거나 이로 구성된다. 특정한 실시양태에서, scFv 중쇄는 4D5의 VH 도메인(특히 서열 번호 80)이고, scFv 경쇄는 4D5의 VL 도메인(특히 서열번호 81)이다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 리간드의 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되고, 특히 제 1 리간드의 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
- 제 1 리간드의 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되며, 특히제 1 리간드의 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 리간드의 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
- 제 1 리간드의 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 3 리간드의 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되고, 특히 제 3 리간드의 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
- 제 3 리간드의 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되며, 특히제 3 리간드의 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
특정한 실시양태에서,
- 제 3 리간드의 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
- 제 3 리간드의 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 리간드 및 제 3 리간드의 scFv 중쇄는 각각 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되고, 특히제 1 리간드 및 제 3 리간드의 scFv 중쇄는 각각 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
- 제 1 리간드 및 제 3 리간드의 scFv 경쇄는 각각 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되며, 특히 제 1 리간드 및 제 3 리간드의 scFv 경쇄는 각각 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 리간드 및 제 3 리간드의 scFv 중쇄는 각각 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54, 서열번호 80과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
- 제 1 리간드 및 제 3 리간드의 scFv 경쇄는 각각 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43, 서열번호 81과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
즉, scFv 경쇄 및 중쇄는 상기에서 정의된 펩티드 서열로 완전히 구성되거나 상기 정의된 펩티드 서열을 포함해도 좋으며, 또한 scFv 경쇄 및 중쇄는 추가 펩티드 서열을 포함해도 좋다.
특정한 실시양태에서, 제 1 리간드의 scFv 경쇄는 항체 4D5의 VL 항원 결합 도메인을 포함하거나 이로 구성되며, 제 1 리간드의 scFv 중쇄는 항체 4D5의 VH 항원 결합 도메인을 포함하거나 이로 구성된다.
특정한 실시양태에서, 제 3 리간드의 scFv 경쇄는 항체 4D5의 VL 항원 결합 도메인을 포함하거나 이로 구성되며, 제 3 리간드의 scFv 중쇄는 항체 4D5의 VH 항원 결합 도메인을 포함하거나 이로 구성된다.
본 명세서에서 4D5는 인간화 모노클로날 항체 트라스투주맙(허셉틴이라고도 한다)을 가리킨다. "TZB"로도 지칭할 수 있으며, HER2의 막근위 도메인 IV에 작용한다(Cho et al., 2003).
특정한 실시양태에서, 바람직하게는 scFv 링커 사슬은 서열번호 16과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 바람직하게는 scFv 링커 사슬은 서열번호 16과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, scFv 링커 사슬은 서열번호 16과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서,
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52, 서열번호 77과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
따라서, 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 VL 및 VH 항원 결합 도메인은, A21로 명명되어 HER2의 도메인 I에 특이적으로 결합하는 scFv 단편의 VL 및 VH 항원 결합 도메인과 실질적으로 동일 할 수 있다(Hu S. et al., 2008, Proteins, 70, 938~949).
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서,
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함하며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함한다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38, 서열번호 78과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35, 서열번호 79와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가지는 펩티드 서열을 포함한다.
따라서, 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄는 7C2로 명명되고 HER2의 도메인 I에 특이적으로 결합하는 ErbB2 항체의 대응 도메인과 실질적으로 동일한 IgG 도메인(VL, CL, VH, CH1, CH2 및/또는 CH3)을 포함해도 좋다(미국등록특허 제 7,371,376호).
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 사량체 폴리펩티드는 본질적으로 동일한 중쇄 2개 및 동일한 경쇄 2개를 가지는 면역글로불린 G형 항체(특히 인간 또는 인간화 모노클로날 IgG 항체)이고, 항원 특이적 가변 중쇄 및 경쇄는 함께 HER2의 D1 도메인에 특이적으로 반응하는 리간드(제 2 및 제 4 리간드)를 형성한다. 각각의 경쇄, 또는 각각의 중쇄는 scFv 링커 사슬에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로 구성된 scFv 폴리펩티드 사슬을 포함하는 N-말단 연결 폴리펩티드를 포함한다. scFv 폴리펩티드 사슬은 1~20개의 아미노산으로 구성된 도메인간 아미노산 링커를 통해 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄의 N 말단에 연결된다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 동일하다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지고, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 동일하다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지고, 특히 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 1과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 동일하다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 2와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 1과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 2와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
생성된 사량체 폴리펩티드는 "441"(동일성)로 지칭한다. 해당 구조에서, 항체 A21의 VL 항원 결합 도메인을 포함하는 IgG 경쇄(제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬의 경쇄)는 4D5의 VL 및 VH 항원 결합 도메인(트라스투주맙 또는 허셉틴, HER2 D4 결합제)을 포함하는 scFv 단편에 N-말단에서 융합하고, 항체 A21의 VH 항원 결합 도메인을 포함하는 IgG 중쇄(제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 중쇄)와 조합된다. A21의 VL 및 VH 항원 결합 도메인은 함께 HER2 D1 결합제를 구성한다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 동일하다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지고, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 동일하다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지고, 특히 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 3과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 동일하다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 4와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 3과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 4와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
생성된 사량체 폴리펩티드는 "47C2"(동일성)로 지칭한다. 해당 구조에서, 항체 7C2의 VL 항원 결합 도메인을 포함하는 IgG 경쇄(제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬의 경쇄)는 4D5의 VL 및 VH 항원 결합 도메인(트라스투주맙 또는 허셉틴, HER2 D4 결합제)을 포함하는 scFv 단편에 N-말단에서 융합하고, 항체 7C2의 VH 항원 결합 도메인을 포함하는 IgG 중쇄(제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 중쇄)와 조합된다. 7C2의 VL 및 VH 항원 결합 도메인은 함께 HER2 D1 결합제를 구성한다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 동일하다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 동일하다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지고, 특히 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
특정한 실시양태에서, 특히
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 11과 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 동일하다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 12와 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 서열 동일성을 가지며, 특히 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 동일하다.
특정한 실시양태에서,
- 제 1 폴리펩티드 사슬 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 11과 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
- 제 2 폴리펩티드 사슬 및 제 12 폴리펩티드 사슬은 각각 서열번호 12와 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 가진다.
생성된 사량체 폴리펩티드는 "241"(동일성)로 지칭한다. 해당 구조에서, 항체 A21의 VH 항원 결합 도메인을 포함하는 IgG 중쇄(제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 중쇄)는 4D5의 VL 및 VH 항원 결합 도메인(트라스투주맙 또는 허셉틴, HER2 D4 결합제)을 포함하는 scFv 단편에 N-말단에서 융합하고, 항체 A21의 VL 항원 결합 도메인을 포함하는 IgG 경쇄(제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬의 경쇄)와 조합된다. A21의 VL 및 VH 항원 결합 도메인은 함께 HER2 D1 결합제를 구성한다.
특정한 실시양태에, VH 항원 결합 도메인은 A21의 VH 항원 결합 도메인(특히 서열 번호 40, 42, 51, 52 또는 77) 및 7C2의 VH 항원 결합 도메인(특히 서열 번호 79)으로부터 선택된다. VL 항원 결합 도메인은 A21의 VL 항원 결합 도메인 (특히 서열 번호 39, 41, 50 또는 76) 및 7C2의 VL 항원 결합 도메인(특히 서열 번호 78)으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 동일하거나, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가지는 관능적 등가(functional equivalent) 펩티드 서열이다. 제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 동일하거나, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가지는 기능적 등가 펩티드 서열이다(서열 동일성의 경우 구조 441).
특정한 실시양태에서, 제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 동일하거나, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가지는 관능적 등가 펩티드 서열이다. 제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 동일하거나, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가지는 기능적 등가 펩티드 서열이다(서열 동일성의 경우 구조 47C2).
특정한 실시양태에서, 제 1 및 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 11과 동일하거나, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가지는 관능적 등가 펩티드 서열이다. 제 2 및 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 12와 동일하거나, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가지는 기능적 등가 펩티드 서열이다(서열 동일성의 경우 구조 241).
도메인간 아미노산 링커의 아미노산 조성에는 제한이 없지만, 본원의 특정 실시양태에서는 링커 유연성에 기여하는 것으로 보이는 아미노산을 채택하였다. 본 발명자들이 사용한 링커는 G, S 및/또는 T 잔기로 구성되며, 예를 들어 (GGmS) 및 (GGmT)의 반복으로 이루어지고, m은 1~3에서 선택되며, 전체 링커 길이는 20, 25 또는 30을 초과하지 않는다. 1개 또는 2개의 아미노산으로 이루어진 짧은 도메인간 링커 역시 적용 가능하다. 제 1 및 제 3 폴리펩티드는 동일한 도메인간 아미노산 링커 또는 상이한 도메인간 아미노산 링커를 포함해도 좋다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개 또는 25개의 아미노산으로 이루어진다.
도메인간 아미노산 링커의 길이 및 서열 구성과 관련하여, 본 발명자들이 얻은 결과에 따르면, 구조 예측에서 볼 때 결과적으로 얻은 단백질의 용해도를 방해하지 않을 것으로 예상되는, 최대 25개 아미노산의 등가 길이를 가지는 링커는 적용이 가능할 것으로 여겨진다.
폴리펩티드는 상기 실시양태 중 하나를 따른 것으로, 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 G, A, J, S, T, P, C, V, M, E를 포함하거나 이로 구성되고, 특히 아미노산 G, S, A, T를 포함하거나 이로 구성된다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 (GGΣ)n이며, n은 정수이고 n ≥ 4(특히 4, 5, 6, 7 또는 8)이며, Σ는 S 및 T로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 (GGS)n이며, n은 정수이고 n ≥ 4(특히 4, 5, 6, 7 또는 8)이다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 (GGT)n이며, n은 정수이고 n ≥ 4(특히 4, 5, 6, 7 또는 8)이다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 (GΣG)n이며, n은 정수이고 n ≥ 4(특히 4, 5, 6, 7 또는 8)이며, Σ는 S 및 T로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 (ΓΓΣ)n이며, n은 정수이고 n ≥ 4 (특히 4, 5, 6, 7 또는 8)이며, 각 Γ은 그 외의 Γ로부터 독립적으로 A, G, V로부터 선택되고, Σ는 S 및 T로부터 선택된다.
링커 서열을 선택할 때는 용해성과 유연성을 특히 고려하였다. 당업자는 Chen et al., 2013, Advanced Drug Delivery Reviews, 65, 1357~1369 및 Evers et al., 2006, Biochemistry, 45, 13183~13192에 예시된 바와 같이, 본원의 교시 및 링커 설계에서 이용 가능한 지식을 기반으로 서열의 조성 및 길이를 쉽게 변경할 수 있을 것이다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 서열(GGGGS)n을 특징으로 하며, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 서열번호 17, 서열번호 55~69, 서열번호 82~91 중 하나의 펩티드 서열을 포함하거나 서열 동일성을 특징으로 하는 서열이다.
특정한 실시양태에서, 도메인간 아미노산 링커는 서열번호 17, 서열번호 55~69, 서열번호 82~91 중 하나로부터 선택된 펩티드 서열 또는 적어도 70%의 서열 동일성을 특징으로 하는 관능적 등가 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
본 발명의 제 2 양태는 HER2(HER2 양성 암)의 발현과 연관된 악성 종양성 질환의 예방법 또는 치료법에 사용하는 제 1 양태에 따른 폴리펩티드에 관한다.
따라서, 본 발명의 사량체 폴리펩티드를 포함하며, HER2의 발현과 연관된 악성 종양성 질환의 예방 또는 치료를 위한 투여제형을 제공한다.
당업자는 임의의 약물이 해당 약물의 약학상 허용되는 염으로서 존재할 수 있음을 인지하고 있다. 약학적으로 허용되는 염은 이온화 약물 및 역하전 짝이온을 포함한다. 약학적으로 허용되는 음이온성 염 형태의 예로는 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비타트레이트, 브로마이드, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 엠보네이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오드화물, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 디포스페이트, 살리실레이트, 디알리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 양이온성 염 형태의 예로는 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 에틸렌디아민, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 칼륨, 프로카인, 나트륨, 트로메타민, 아연을 꼽을 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다.
투여제형은 비강, 협측, 직장, 경피 또는 경구 투여와 같은 장내 투여용이어도 좋으며, 흡입형 또는 좌약이어도 좋다. 혹은, 피하, 정맥내, 간내 또는 근육 내 주사와 같은 비경구 투여를 적용해도 좋다. 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다.
국소투여는 본 발명의 용도의 범위 내이다. Benson and Watkinson (Eds.), Topical and Transdermal Drug Delivery: Principles and Practice (1st Edition, Wiley 2011, ISBN-13: 978-0470450291); Guy and Handcraft: Transdermal Drug Delivery Systems: Revised and Expanded (2nd Ed., CRC Press 2002, ISBN-13: 978-0824708610); Osborne and Amann (Eds.): Topical Drug Delivery Formulations (1st Ed. CRC Press 1989; ISBN-13: 978-0824781835)에 예시된 바와 같이, 국소투여용 제형을 제공하는 각종 레시피는 당업자에게 주지의 사항이다.
본 발명의 제 3 양태는, 본 발명의 제 1 양태에 따른 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 사슬, 제 2 폴리펩티드 사슬, 제 3 폴리펩티드 사슬, 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 코딩하는 단리된 핵산에 관한다. 특히, 단리된 핵산은 박테리아 또는 진핵 숙주 세포에서 발현하기 위해 플라스미드에 포함되어도 좋다. 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 폴리펩티드를 코딩하는 핵산서열은 동일한 플라스미드 또는 별도의 플라스미드 상에 존재해도 좋다. 다시 말해, 동일한 숙주에서 공발현해도 좋다.
본 발명의 제 4 양태는, 본 발명의 제 1 양태에 따른 사량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 사슬, 제 2 폴리펩티드 사슬, 제 3 폴리펩티드 사슬, 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 생성하도록 개조된 숙주 세포에 관한다. 구체적으로는, 숙주 세포는 박테리아 세포 또는 진핵세포이다. 보다 구체적으로는, 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포이다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포는 본 발명의 제 3 양태에 따른 단리된 핵산을 포함함으로써, 본 발명의 제 1 양태에 따른 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 사슬, 제 2 폴리펩티드 사슬, 제 3 폴리펩티드 사슬, 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 생성하는 것이 가능하다. 구체적으로는, 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 폴리펩티드는 동일 세포에서 공동 생산해도 좋으며, 개별적으로 생산한 후 시험관내에서 조합해도 좋다.
본 발명의 제 5 양태는 본 발명의 제 1 양태에 따른 폴리펩티드를 수득하는 방법에 관하며, 본 발명의 제 4 양태에 따른 숙주 세포를 배양하여 본 발명의 제 1 양태에 따른 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 사슬, 제 2 폴리펩티드 사슬, 제 3 폴리펩티드 사슬, 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 생성하는 단계를 포함한다.
제약 조성물 및 투여
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 사량체 폴리펩티드 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한다. 그 외의 실시양태에서, 해당 조성물은 본원에 기재된 것과 같은 약학적으로 허용되는 담체를 적어도 2종 이상 포함한다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 사량체 폴리펩티드는 통상적으로 의약 투여제형으로 제형화되어 투여량을 용이하게 조절할 수 있으며 투여와 취급이 용이한 제품을 제공한다.
본 발명의 사량체 폴리펩티드의 국소 투여에 관한 본 발명의 실시양태에서, 제약 조성물은 당업자에게 주지의 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 분무제제(에어로졸)와 같은 국소 투여에 적합한 방식으로 제제화되며, 가용화제, 안정제, 긴장성 강화제, 완충제 및 방부제 중 1종 이상과 함께 활성 성분을 포함한다.
제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 직장 투여용으로 제형화할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고형(캡슐, 정제, 알약, 과립, 분말 또는 좌약 등) 또는 액체(용액, 현탁액 또는 에멀젼 등)로 구성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여요법은 특정 제제의 약동학적 특성, 투여 방식 및 경로; 피험자의 인종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 체중; 증상의 성격과 정도; 병용치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 원하는 효과와 같은 각종 변수에 따라 달라진다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여해도 좋으며, 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회로 분할하여 투여해도 좋다.
본 발명의 제약 조성물은 멸균과 같은 통상 의약작업공정을 거칠 수 있으며, 또한 통상적인 비활성희석제, 윤활제 또는 완충제, 아울러 보존제, 안정 화제, 습윤제, 유화제 및 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 해당 조성물은 표준공정, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 용해 또는 동결건조 공정으로 생산이 가능하다. 제약 조성물을 제조를 위한 각종 절차 및 방법은 당업자에게 주지의 사실이다(예: L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 4th Ed, 2013 (ISBN 8123922892)).
본 발명은 또한 청구범위에 속할 수 있는 다음 항목에 관한다.
항목 1: 사량체 폴리펩티드로,
- HER2 D4 에피토프, 도메인간 아미노산 링커 및 제 1 면역글로불린 도메인에 결합하는 제 1 리간드를 포함하는 제 1 폴리펩티드 사슬,
- 제 2 면역글로불린 도메인을 포함하며, 제 1 면역글로불린 도메인 및 제 2 면역글로불린 도메인은 함께 HER2 D1 에피토프에 결합하는 제 2 리간드, 특히 Fab 도메인을 구성하는, 제 2 폴리펩티드 사슬,
- HER2 D4 에피토프, 도메인간 아미노산 링커 및 제 3 면역글로불린 도메인에 결합하는 제 3 리간드를 포함하는 제 3 폴리펩티드 사슬,
- 제 4 면역글로불린 도메인을 포함하며, 제 3 면역글로불린 도메인 및 제 4 면역글로불린 도메인은 함께 HER2 D1 에피토프에 결합하는 제 4 리간드, 특히 Fab 도메인을 구성하는, 제 4 폴리펩티드 사슬을 포함하거나 이로 구성되는, 사량체 폴리펩티드.
항목 2: 항목 1에 있어서, 상기 제 1 면역 글로불린 도메인이 상기 제 3 면역 글로불린 도메인과 실질적으로 동일하거나, 상기 제 2 면역 글로불린 도메인이 상기 제 4 면역 글로불린 도메인과 실질적으로 동일한 폴리펩티드.
항목 3: 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 제 1 리간드는 상기 제 3 리간드와 실질적으로 동일한 폴리펩티드.
항목 4: 상기 항목 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드는 scFv 중쇄, scFv 링커 사슬, scFv 경쇄를 포함하는 단일 사슬 가변 단편 폴리펩티드 사슬을 포함하거나 이로 구성되는, 폴리펩티드.
항목 5: 항목 4에 있어서, 상기 scFv 중쇄가 4D5의 VH 도메인이고, 상기 scFv 경쇄가 4D5의 VL 도메인인 폴리펩티드.
항목 6: 항목 1~5 중 어느 한 항에 있어서,
- 상기 제 1 면역글로불린 도메인은 VL 도메인이고, 상기 제 2 면역글로불린 도메인은 VH 도메인이며, 및/또는 상기 제 3 면역글로불린 도메인은 VL 도메인이고, 상기 제 4 면역글로불린 도메인은 VH 도메인이고; 또는
- 상기 제 1 면역글로불린 도메인은 VH 도메인이고, 상기 제 2 면역 글로불린 도메인은 VL 도메인이며, 및/또는 상기 제 3 면역글로불린 도메인은 VH 도메인이고, 상기 제 4 면역 글로불린 도메인은 VL 도메인인, 폴리펩티드.
항목 7: 항목 6에 있어서, 상기 VH 도메인은 CH1 도메인에 C-말단으로 연결된 폴리펩티드.
항목 8: 항목 7에 있어서, 상기 CH1 도메인은 CH2 도메인, 또는 CH2 도메인 및 CH3 도메인에 C-말단으로 연결된 폴리펩티드.
항목 9: 항목 6~8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VL 도메인은 CL 도메인에 C-말단으로 연결된 폴리펩티드.
항목 10: 항목 6~9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 VH 도메인은 A21의 VH 도메인 및 7C2의 VH 도메인으로부터 선택되고, 상기 VL 도메인은 A21의 VL 도메인 및 7C2의 VL 도메인으로 선택되는, 폴리펩티드.
항목 11: 상기 항목 중 어느 한 항에 있어서, 상기 도메인간 아미노산 링커는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 또는 20개의 아미노산으로 구성되는, 폴리펩티드.
항목 12: 상기 항목 중 어느 한 항에 있어서, 상기 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 G, A, J, S, T, P, C, V, M 및 E를 포함하거나 이로 구성되며, 특히 상기 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 G, S, A 및 T를 포함하거나 이로 구성되는, 폴리펩티드.
항목 13: 상기 항목 중 어느 한 항에 있어서, 상기 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 서열(GGGGS)n을 특징으로 하며, n은 1, 2, 3, 4 또는 5인, 폴리펩티드.
항목 14: 상기 항목 중 어느 한 항에 있어서, 상기 도메인간 아미노산 링커는 서열번호 17, 서열번호 55~69, 서열번호 82~91 중 하나의 펩티드 서열을 포함하거나, 이를 특징으로 하는 서열인, 이중특이성 HER2-폴리펩티드.
항목 15: 상기 항목 중 어느 하나에 따른 폴리펩티드로서, 상기 도메인간 아미노산 링커는 서열번호 17, 서열번호 55~69, 서열번호 82~91 중 하나로부터 선택된 펩티드 서열 또는 적어도 70%의 서열 동일성을 특징으로 하는 관능적 등가 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되는, 폴리펩티드.
항목 16: 상기 항목 중 어느 한 항에 있어서, HER2의 발현과 연관된 악성 종양성 질환의 예방법 또는 치료법에 사용하기 위한 폴리펩티드.
예를 들어, 동형 단백질 또는 암호화 서열, 리간드 유형 또는 의학적 적응증과 같은 별개의 특징에 대한 대안이 본원에서 "실시양태"로 제시되는 경우, 해당 대안을 자유롭게 조합하여 본 명세서에 게시된 발명의 개별적인 실시양태를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 검출 가능한 표지에 대한 임의의 대안 양태는 리간드의 임의의 대안 양태와 조합할 수 있고, 이들 조합은 본 명세서에 기재된 임의의 의학적 적응증 또는 진단법과 조합할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예 및 도면으로 보다 상세하게 설명되며, 추가적인 실시양태 및 이점을 도출할 수 있다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 발명의 범위를 제한하지 않는다.
도 1은 이중 파라토프 항HER2 결합제의 도식이다.
도 2는 이중 파라토프 항HER2 결합제의 추가 도식이다.
도 3은 CHO 세포에서 구조 441의 경쇄 및 중쇄의 공발현을 위한 플라스미드의 벡터지도이다(이중 발현 카세트가 있는 Pymex10 기반 벡터 [CMV GOI polyA]).
도 4는 CHO 세포에서 구조 47C2의 경쇄 및 중쇄의 공발현을 위한 플라스미드의 벡터지도이다(이중 발현 카세트가 있는 Pymex10 기반 벡터 [CMV GOI polyA]).
도 5는 CHO 세포에서 구조 841의 발현을 위한 플라스미드의 벡터지도이다.
도 6은 단백질 A 친화성 크로마토그래피에서 얻은 구조 441의 용리 프로파일이다.
도 7은 양이온 교환 크로마토그래피에서 얻은 구조 441의 용리 프로파일이다.
도 8은 크기 배제 크로마토그래피에서 얻은 구조 441의 용리 프로파일이다.
도 9는 구조 441의 정제로부터 얻은 분획의 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔이다.
도 10은 구조 441(scFV-IgG)의 발현 중 CHO의 생존력 측정결과이다. 제시 기간 동안 CHO 세포에서의 구조 441의 발현 최적화. 세포를 MIrus의 CHOgro 배지(MIR 6260)에서 배양하였으며, 추가로 유리 시스테인(환원형)(2), 글루타티온(3), 소 태아 혈청(4) 또는 모든 첨가물(5)을 각각 공급하였다. CHO 세포는 CASY 세포 계수기(Sch
rfe 시스템)로 분석하였다.
도 11은 제시 기간 후에 CHO 세포의 배지로 분비된 구조 441 발현의 웨스턴 블랏이다. 세포를 MIrus의 CHOgro 배지(MIR 6260)(1)에서 배양하였으며, 추가로 유리 시스테인(환원형)(2), 글루타티온(3), 소 태아 혈청(4) 또는 모든 첨가물(5)을 각각 공급하였다. 단백질은 아세톤 침전으로 배지로부터 침전되었고 SDS PAGE 버퍼에 재용해시켰다. 단백질은 4~12% 구배 겔에서 분리되었고 웨스턴 블랏은 Odyssey 시스템(LI-COR)에서 분석하였다. 정제 미가공 전장 구조 441은 대조군 (A)이며, 170 kDa 마커 상에서 실시하였다. Thermo Scientific사의 분자량 마커 Page Ruler는 붉은색으로 표시하였다.
도 12는 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 트라스투주맙(TZB), 이중 파라토프 DARPin(6L1G) 및 이중 파라토프 구조의 상이한 융합 변이체. LF IgG HL(구조 441의 마우스 모체), HF IgG HL(구조 241의 마우스 모체)은 트라스투주맙(TZB)보다 우수한 이중 파라토프 DARPin 6L1G와 유사한 항증식 활성을 보였다. HF IgG LH(마우스 변이체, 서열 없음) 및 LF IgG LH(마우스 변이체, 서열 없음)는 이중 파라토프 DARPin에 비하여 항증식 활성은 감소하고 IC50 농도는 더 높았다.
도 13은 링커 길이의 효과를 시험하기 위하여 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6L1G) 및 이중 파라토프 구조의 상이한 융합 링커 변이체(441의 마우스 모체 구조)를 비교하였다. 2-AA 링커(GS)의 항증식 활성이 가장 높았다. 4-AA, 7-AA, 12-AA 링커는 유사한 활성을 보였다. 22-AA 링커 변이체는 활성이 감소하였다.
도 14는 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6G; 6L1G), 이중 파라토프 구조 441(441), 이중 파라토프 구조 411(인간화 카파1 VH1), 이중 파라토프 구조 443(인간화 카파4 VH3). 활성 감소를 보이는 443을 제외하고 항증식 활성을 모두 유사한 수준이었다.
도 15는 TZB scFv에 융합되었을 때 A21 IgG의 기타 인간화 항체로 처리하고 4일 후, BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 인간화 방법은 상술한 바와 같다. 그 외 변이체는 인간화 카파1 VH3 또는 인간화 카파1 VH 코어 이식편을 사용한다.
도 16은 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 4가 IgG(HF IgG HL 및 LF IgG HL 마우스)와 2가 Fab 융합(HF Fab HL 및 LF Fab HL 마우스)을 비교하였다. 모든 구조는 유사한 대지영역값(plateau) 및 IC50값을 나타낸다.
도 17은 처리 4일 후 SKBR3 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6G), 이중 파라토프 구조(441tf), 트라스투주맙(TZB).
도 18은 처리 4일 후 CALU-3 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 이중 파라토프 DARPin (6G), 이중 파라토프 구조(441tf), 트라스투주맙(TZB).
도 19는 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과로, 도메인 1 결합 단위의 효과를 테스트한 결과이다. A21(구물 441tf) 또는 7C2 융합을 가지는 이중 파라토프 구조는 IC50 및 대지영역값(plateau)이 상이하다.
도 20은 도메인 1 결합 단위의 효과를 시험하기 위하여 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. A21(구조물 441) 또는 39S(39s HF IgG HL)을 가지는 이중 파라토프 구조.
도 21은 처리 4일 후 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6G; 6L1G), 이중 파라토프 구조 441(441tf), 2가 LF-oaFabFc(A21-TZB-4oa). 441 및 6G는 4일 후 유사한 세포 증식 억제 효과를 나타냈다. LF-oaFabFc는 441에 비해 세포 증식 억제 효과가 약간 감소하였다.
도 22는 처리 4일 후 BT474 및 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 인간.
도 23은 처리 4일 후 BT474 및 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 인간.
도 24는 a) 처리 4일 후 BT474(좌측) 및 HCC1419(우측) 세포를 사용한 상부 패널 XTT 세포 증식 분석 결과 및 처리 4일 후 BT474(좌측) 및 HCC1419(우측) 세포를 사용한 하부 패널 XTT 세포 증식 분석 결과(친 화성이 더 높은 변이체(NGS 및 GGG)), b) NGS의 새로운 발현을 사용한 반복 실험 결과이다.
도 25는 처리 4일 후 BT474(좌측) 및 HCC1419(우측) 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다.
도 26은 3D 스페로이드로 성장시킨 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다.
도 27은 지시 제제(마우스)를 사용한 처리 24시간 후(BT474)의 웨스턴 블랏이다.
도 28은 상부 패널에서 처리 3일 후 BT474 세포에서 세포 아포토시스를 유도한 결과이다. 요오드화 프로피듐(PI) 양성 세포의 평균 수를 4개의 복제로 판정하고, 세포 프로파일러로 계수하고, 스튜던트의 t검정으로 분석하였다. 이중 파라토프 구조(441, 441tf)는 트라스투주맙(TZB)보다 훨씬 더 많은 세포 사멸을 유도하였다. 441 및 이중 파라토프 DARPin(6L1G)의 세포 사멸은 유사한 수준이었다. 또한 하부 패널에서 처리 3일 후 BT474 세포에서 아포토시스를 유도하였다. annexin-V 양성 세포의 평균 수를 3~4개의 복제로 판정하고, 세포 프로파일러로 계수하고, 스튜던트의 t검정으로 분석하였다. 이중 파라토프 구조 441은 트라스투주맙(TZB)보다 훨씬 더 많은 아포토시스를 유도하였다. 구조 441 및 6L1G는 유사한 수준의 아포토시스를 보여주었다.
도 29는 3일 동안 지시 제제로 처리한 BT474 세포의 화상이다.
도 30은 Alexa647 표지 트라스투주맙(TZB), 이중 파라토프 구조 441, 이중 파라토프 무장 구조 oaLF 및 oaHF가 4°C에서 NaN3(0.1%) 및 BSA(1%)를 함유하는 3ml PBS에 있어서 BT474 세포 3백만 개와 함께 100 nM 농도로 1시간 동안 인큐베이션되었음을 보여준다. BT474 세포는 결합하기 전에 내재화 차단을 위해 1% BSA를 포함하는 PBS에서 0.1% NaN3으로 전처리하였다. 세포는 이후 CyFlow Space 기기(Partec사)에서 분석하였다. 모든 결합제는 HER2 양성 BT474 세포의 표면에 대한 특이적 결합을 나타낸다.
도 31은 100 nM의 지시 제제로 처리한 후의 세포 사멸 유도 결과이다. BT474, N87, HCC1419 및 SKBR3 세포를 처리 24시간 전에 검은색의 투명 96웰 현미경 플레이트(Nunc사)에 투입하고, 3일 동안 지속적으로 처리한 다음, 전체 세포를 HOECHST-33342(Invitrogen사)로, 막투과성 사멸 세포를 요오드화 프로피듐(Sigma사)으로 염색하였다. Lionheart FX Automated Microscope(BioTek Instruments사)로 세포를 분석하고 Gen5 소프트웨어(BioTek Instruments사)를 이용하여 요오드화 프로피듐 및 HOECHST-33342 양성 세포의 수를 정량화하였다. 요오드화 프로피듐 및 HOECHST-33342 양성 세포의 비율은 3개의 생물학적 복제에서 산출하였으며 평균 및 SD는 해당 열 플롯에 표시하였다. HER2의 도메인 1 및 4에 결합하는 이중 파라토프 결합제(6L1G, 441, 841, LFoa, 241, 641, HFoa, 7C2LF)는, HER2 양성 암세포에서 트라스투주맙(TZB), 또는 트라스투주맙과 퍼투주맙의 조합(TZB + PZB)보다 지속적으로 더 많은 세포 사멸을 유도하였다.
도 32는 NSG 마우스 혈청에서의 구조 441의 반감기이다. 이전 441을 주사(3mg/kg)한 마우스에서 추출한 혈청을 샌드위치 ELISA로 분석했다. 441은 알파단계가 4.3시간, 베타단계가 45시간 이상이었다.
도 33은 SCID 베이지 마우스에서의 N87 이종 이식에 대한 441의 생체내 활성이다. N87 종양의 크기가 150mm3가 된 후, 4주 동안 441(10mg/kg)을 마우스에게 8회 주사하였다. 441은 미처리 마우스 및 TZB(10mg/kg) 또는 huA21G(10mg/kg)로 처리한 마우스에 비해 종양 크기의 감소가 현저하였다.
도 34는 트라스투주맙(TZB), huA21G(A21), 이들의 조합 또는 441로 2시간 동안 처리한 후의 BT-474 세포와, 대조군에 해당하는 항인간 일차항체를 첨가하거나 첨가하지 않은 미처리 세포의 현미경 화상이다. 2-(4-아미디노페닐)-1H-인돌-6-카르복시미다미드(DAPI)로 핵산을 염색하고, 염소의 항인간 Fc 항체로 항체를, 항LAMP1 항체를 사용하여 리소좀 구획을 검출하였다.
도 35는 구조 441 및 841, hA21G, 트라스투주맙(TZB), 트라스투주맙 및 hA21G의 조합(TZB + hA21G), 퍼투주맙(PZB), 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 조합(TZB + PZB), HSP90 억제제인 겔다나마이신(GA)에 대한, 처리 및 후속 표면 단백질 내재화 및 분해 분석의 경시적 결과이다.
도 2는 이중 파라토프 항HER2 결합제의 추가 도식이다.
도 3은 CHO 세포에서 구조 441의 경쇄 및 중쇄의 공발현을 위한 플라스미드의 벡터지도이다(이중 발현 카세트가 있는 Pymex10 기반 벡터 [CMV GOI polyA]).
도 4는 CHO 세포에서 구조 47C2의 경쇄 및 중쇄의 공발현을 위한 플라스미드의 벡터지도이다(이중 발현 카세트가 있는 Pymex10 기반 벡터 [CMV GOI polyA]).
도 5는 CHO 세포에서 구조 841의 발현을 위한 플라스미드의 벡터지도이다.
도 6은 단백질 A 친화성 크로마토그래피에서 얻은 구조 441의 용리 프로파일이다.
도 7은 양이온 교환 크로마토그래피에서 얻은 구조 441의 용리 프로파일이다.
도 8은 크기 배제 크로마토그래피에서 얻은 구조 441의 용리 프로파일이다.
도 9는 구조 441의 정제로부터 얻은 분획의 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔이다.
도 10은 구조 441(scFV-IgG)의 발현 중 CHO의 생존력 측정결과이다. 제시 기간 동안 CHO 세포에서의 구조 441의 발현 최적화. 세포를 MIrus의 CHOgro 배지(MIR 6260)에서 배양하였으며, 추가로 유리 시스테인(환원형)(2), 글루타티온(3), 소 태아 혈청(4) 또는 모든 첨가물(5)을 각각 공급하였다. CHO 세포는 CASY 세포 계수기(Sch
도 11은 제시 기간 후에 CHO 세포의 배지로 분비된 구조 441 발현의 웨스턴 블랏이다. 세포를 MIrus의 CHOgro 배지(MIR 6260)(1)에서 배양하였으며, 추가로 유리 시스테인(환원형)(2), 글루타티온(3), 소 태아 혈청(4) 또는 모든 첨가물(5)을 각각 공급하였다. 단백질은 아세톤 침전으로 배지로부터 침전되었고 SDS PAGE 버퍼에 재용해시켰다. 단백질은 4~12% 구배 겔에서 분리되었고 웨스턴 블랏은 Odyssey 시스템(LI-COR)에서 분석하였다. 정제 미가공 전장 구조 441은 대조군 (A)이며, 170 kDa 마커 상에서 실시하였다. Thermo Scientific사의 분자량 마커 Page Ruler는 붉은색으로 표시하였다.
도 12는 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 트라스투주맙(TZB), 이중 파라토프 DARPin(6L1G) 및 이중 파라토프 구조의 상이한 융합 변이체. LF IgG HL(구조 441의 마우스 모체), HF IgG HL(구조 241의 마우스 모체)은 트라스투주맙(TZB)보다 우수한 이중 파라토프 DARPin 6L1G와 유사한 항증식 활성을 보였다. HF IgG LH(마우스 변이체, 서열 없음) 및 LF IgG LH(마우스 변이체, 서열 없음)는 이중 파라토프 DARPin에 비하여 항증식 활성은 감소하고 IC50 농도는 더 높았다.
도 13은 링커 길이의 효과를 시험하기 위하여 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6L1G) 및 이중 파라토프 구조의 상이한 융합 링커 변이체(441의 마우스 모체 구조)를 비교하였다. 2-AA 링커(GS)의 항증식 활성이 가장 높았다. 4-AA, 7-AA, 12-AA 링커는 유사한 활성을 보였다. 22-AA 링커 변이체는 활성이 감소하였다.
도 14는 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6G; 6L1G), 이중 파라토프 구조 441(441), 이중 파라토프 구조 411(인간화 카파1 VH1), 이중 파라토프 구조 443(인간화 카파4 VH3). 활성 감소를 보이는 443을 제외하고 항증식 활성을 모두 유사한 수준이었다.
도 15는 TZB scFv에 융합되었을 때 A21 IgG의 기타 인간화 항체로 처리하고 4일 후, BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 인간화 방법은 상술한 바와 같다. 그 외 변이체는 인간화 카파1 VH3 또는 인간화 카파1 VH 코어 이식편을 사용한다.
도 16은 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 4가 IgG(HF IgG HL 및 LF IgG HL 마우스)와 2가 Fab 융합(HF Fab HL 및 LF Fab HL 마우스)을 비교하였다. 모든 구조는 유사한 대지영역값(plateau) 및 IC50값을 나타낸다.
도 17은 처리 4일 후 SKBR3 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6G), 이중 파라토프 구조(441tf), 트라스투주맙(TZB).
도 18은 처리 4일 후 CALU-3 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. 이중 파라토프 DARPin (6G), 이중 파라토프 구조(441tf), 트라스투주맙(TZB).
도 19는 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과로, 도메인 1 결합 단위의 효과를 테스트한 결과이다. A21(구물 441tf) 또는 7C2 융합을 가지는 이중 파라토프 구조는 IC50 및 대지영역값(plateau)이 상이하다.
도 20은 도메인 1 결합 단위의 효과를 시험하기 위하여 처리 4일 후 BT474 세포를 사용한 세포 증식 분석(XTT) 결과이다. A21(구조물 441) 또는 39S(39s HF IgG HL)을 가지는 이중 파라토프 구조.
도 21은 처리 4일 후 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 이중 파라토프 DARPin(6G; 6L1G), 이중 파라토프 구조 441(441tf), 2가 LF-oaFabFc(A21-TZB-4oa). 441 및 6G는 4일 후 유사한 세포 증식 억제 효과를 나타냈다. LF-oaFabFc는 441에 비해 세포 증식 억제 효과가 약간 감소하였다.
도 22는 처리 4일 후 BT474 및 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 인간.
도 23은 처리 4일 후 BT474 및 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다. 인간.
도 24는 a) 처리 4일 후 BT474(좌측) 및 HCC1419(우측) 세포를 사용한 상부 패널 XTT 세포 증식 분석 결과 및 처리 4일 후 BT474(좌측) 및 HCC1419(우측) 세포를 사용한 하부 패널 XTT 세포 증식 분석 결과(친 화성이 더 높은 변이체(NGS 및 GGG)), b) NGS의 새로운 발현을 사용한 반복 실험 결과이다.
도 25는 처리 4일 후 BT474(좌측) 및 HCC1419(우측) 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다.
도 26은 3D 스페로이드로 성장시킨 HCC1419 세포를 사용한 XTT 세포 증식 분석 결과이다.
도 27은 지시 제제(마우스)를 사용한 처리 24시간 후(BT474)의 웨스턴 블랏이다.
도 28은 상부 패널에서 처리 3일 후 BT474 세포에서 세포 아포토시스를 유도한 결과이다. 요오드화 프로피듐(PI) 양성 세포의 평균 수를 4개의 복제로 판정하고, 세포 프로파일러로 계수하고, 스튜던트의 t검정으로 분석하였다. 이중 파라토프 구조(441, 441tf)는 트라스투주맙(TZB)보다 훨씬 더 많은 세포 사멸을 유도하였다. 441 및 이중 파라토프 DARPin(6L1G)의 세포 사멸은 유사한 수준이었다. 또한 하부 패널에서 처리 3일 후 BT474 세포에서 아포토시스를 유도하였다. annexin-V 양성 세포의 평균 수를 3~4개의 복제로 판정하고, 세포 프로파일러로 계수하고, 스튜던트의 t검정으로 분석하였다. 이중 파라토프 구조 441은 트라스투주맙(TZB)보다 훨씬 더 많은 아포토시스를 유도하였다. 구조 441 및 6L1G는 유사한 수준의 아포토시스를 보여주었다.
도 29는 3일 동안 지시 제제로 처리한 BT474 세포의 화상이다.
도 30은 Alexa647 표지 트라스투주맙(TZB), 이중 파라토프 구조 441, 이중 파라토프 무장 구조 oaLF 및 oaHF가 4°C에서 NaN3(0.1%) 및 BSA(1%)를 함유하는 3ml PBS에 있어서 BT474 세포 3백만 개와 함께 100 nM 농도로 1시간 동안 인큐베이션되었음을 보여준다. BT474 세포는 결합하기 전에 내재화 차단을 위해 1% BSA를 포함하는 PBS에서 0.1% NaN3으로 전처리하였다. 세포는 이후 CyFlow Space 기기(Partec사)에서 분석하였다. 모든 결합제는 HER2 양성 BT474 세포의 표면에 대한 특이적 결합을 나타낸다.
도 31은 100 nM의 지시 제제로 처리한 후의 세포 사멸 유도 결과이다. BT474, N87, HCC1419 및 SKBR3 세포를 처리 24시간 전에 검은색의 투명 96웰 현미경 플레이트(Nunc사)에 투입하고, 3일 동안 지속적으로 처리한 다음, 전체 세포를 HOECHST-33342(Invitrogen사)로, 막투과성 사멸 세포를 요오드화 프로피듐(Sigma사)으로 염색하였다. Lionheart FX Automated Microscope(BioTek Instruments사)로 세포를 분석하고 Gen5 소프트웨어(BioTek Instruments사)를 이용하여 요오드화 프로피듐 및 HOECHST-33342 양성 세포의 수를 정량화하였다. 요오드화 프로피듐 및 HOECHST-33342 양성 세포의 비율은 3개의 생물학적 복제에서 산출하였으며 평균 및 SD는 해당 열 플롯에 표시하였다. HER2의 도메인 1 및 4에 결합하는 이중 파라토프 결합제(6L1G, 441, 841, LFoa, 241, 641, HFoa, 7C2LF)는, HER2 양성 암세포에서 트라스투주맙(TZB), 또는 트라스투주맙과 퍼투주맙의 조합(TZB + PZB)보다 지속적으로 더 많은 세포 사멸을 유도하였다.
도 32는 NSG 마우스 혈청에서의 구조 441의 반감기이다. 이전 441을 주사(3mg/kg)한 마우스에서 추출한 혈청을 샌드위치 ELISA로 분석했다. 441은 알파단계가 4.3시간, 베타단계가 45시간 이상이었다.
도 33은 SCID 베이지 마우스에서의 N87 이종 이식에 대한 441의 생체내 활성이다. N87 종양의 크기가 150mm3가 된 후, 4주 동안 441(10mg/kg)을 마우스에게 8회 주사하였다. 441은 미처리 마우스 및 TZB(10mg/kg) 또는 huA21G(10mg/kg)로 처리한 마우스에 비해 종양 크기의 감소가 현저하였다.
도 34는 트라스투주맙(TZB), huA21G(A21), 이들의 조합 또는 441로 2시간 동안 처리한 후의 BT-474 세포와, 대조군에 해당하는 항인간 일차항체를 첨가하거나 첨가하지 않은 미처리 세포의 현미경 화상이다. 2-(4-아미디노페닐)-1H-인돌-6-카르복시미다미드(DAPI)로 핵산을 염색하고, 염소의 항인간 Fc 항체로 항체를, 항LAMP1 항체를 사용하여 리소좀 구획을 검출하였다.
도 35는 구조 441 및 841, hA21G, 트라스투주맙(TZB), 트라스투주맙 및 hA21G의 조합(TZB + hA21G), 퍼투주맙(PZB), 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 조합(TZB + PZB), HSP90 억제제인 겔다나마이신(GA)에 대한, 처리 및 후속 표면 단백질 내재화 및 분해 분석의 경시적 결과이다.
서열 목록:
서열번호 1("441 폴리펩티드 1"):
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서열번호 2("441 폴리펩티드 2"):
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서열번호 3("47C2 폴리펩티드 1"):
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서열번호 4("47C2 폴리펩티드 2"):
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서열번호 5("841 폴리펩티드 2"):
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서열번호 6("87C2 폴리펩티드 2"):
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서열번호 7("841Fc 폴리펩티드 1"):
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서열번호 8("841Fc 폴리펩티드 2"):
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서열번호 9("87C2Fc 폴리펩티드 1"):
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서열번호 10("87C2Fc 폴리펩티드 2"):
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서열번호 11("241 폴리펩티드 1"):
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서열번호 12("241 폴리펩티드 2"):
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서열번호 13("641 폴리펩티드 2"):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYFINWVREAPGQGLEWMGHISSSYATSTYNQKFQGRVTFTVDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
서열번호 14("scFv TZB 경쇄"):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
서열번호 15("scFv TZB 중쇄"):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
서열번호 16("scFv TZB 링커"):
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
서열번호 17("B1~B2 링커(링크 1)"):
GS
서열번호 18("A21 경쇄"):
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQTLLYSNNQKNYLAWYQKKPGQPPKLLISWAFTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYSNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVKCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 19("Fc를 가진 A21 중쇄"):
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYFINWVREAPGQGLEWMGHISSSYATSTYNQKFQGRVTFTVDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSK
서열번호 20("Fab의 A21 중쇄"):
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYFINWVREAPGQGLEWMGHISSSYATSTYNQKFQGRVTFTVDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
서열번호 21("TZB CDR H1"):
GFNIKDTYIH
서열번호 22:("TZB CDR H2")
RIYPTNGYTRYADSVKG
서열번호 23:("TZB CDR H3")
WGGDGFYAMDY
서열번호 24:("TZB CDR L1")
RASQDVNTAVA
서열번호 25:("TZB CDR L2")
SASFLYS
서열번호 26:("TZB CDR L3")
QQHYTTPPT
서열번호 27:("A21 CDR H1")
GYSFTGYFIN
서열번호 28:("A21 CDR H2")
HISSSYATSTYNQKFQG
서열번호 29:("A21 CDR H3")
SGNYEEYAMDY
서열번호 30:("A21 CDR L1")
RSSQTLLYSNNQKNYLA
서열번호 31:("A21 CDR L2")
WAFTRKS
서열번호 32:("A21 CDR L3")
QQYSNYPWT
서열번호 33:("7C2 CDR H1")
GYSFTGYWMN
서열번호 34:("7C2 CDR H2")
MIHPLDAEIRANQKFR
서열번호 35:("7C2 CDR H3")
GTYDGGFEY
서열번호 36:("7C2 CDR L1")
RASQSVSGSRFTYMH
서열번호 37:("7C2 CDR L2")
YASILES
서열번호 38:("7C2 CDR L3")
QHSWEIPPWT
서열번호 39:("A21 경쇄 V1")
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQTLLYSNNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWAFTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYSNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 40:("A21 중쇄 V1")
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYFINWVRQAPGQGLEWMGHISSSYATSTYNQKFQGRVTFTVDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
서열번호 41:("A21 경쇄 V2")
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQPLEYSNNQWNYLAWYQKKPGQPPKLLISWAFTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCGQYSDYPNTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVKCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 42:("A21 중쇄 V2")
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYPFTQYFIHWVREAPGQGLEWMGHISSSYATVDYNQKFQGRVTFTVDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSK
서열번호 43:("scFv TZB 경쇄 V1")
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
서열번호 44:("scFv TZB 중쇄 V1")
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNAYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGTGFYAMDYWGQGTLVTVSS
서열번호 45:("대체 Fc 부분-no mut")
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서열번호 46:("대체 Fc 부분-Kih-knob 부위 V1")
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 47:("대체 Fc 부분-Kih-hole 부위 V1")
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 48:("대체 Fc 부분-Kih-knob 부위 V2")
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 49:("대체 Fc 부분-Kih-hole 부위 V2")
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 50:("A21 경쇄 V3")
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQTLLYSNNQKNYLAWYQQKPGKAPKLLISWAFTRKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 51:("A21 중쇄 V3")
EVQLVQSGPELVQPGGSVRISCAASGYSFTGYFINWVKQAPGKGLEWISHISSSYATSTYNQSFKGRATFSVDTSSSTAYMQLNSLRAEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
서열번호 52:("A21 중쇄 V4")
VQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYFINWVRQAPGKGLEWVSHISSSYATSTYNQSVKGRFTFSVDTSSSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSC
서열번호 53:("TZB 중쇄 V2")
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEQMGRIYPTNGYTRYDPKFQGRVTITADTSSNTAYMELSSLRSEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
서열번호 54:("TZB 중쇄 V3")
EVQLVQSGPELVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVKQAPGKGLEWISRIYPTNGYTRYDPSFKGRATISADTSSNTAYLQVNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
서열번호 55:("폴리-글리-링커")
GGGGG
서열번호 56:("오바-링커")
GSGSGS
서열번호 57:("트랜스-링커")
GSGGGTGGGSG
서열번호 58:("프로-링커")
PPP
서열번호 59:("PAS-링커 1")
ASPAAPAPASPAAPAPSAPAA
서열번호 60:("PAS-링커 2")
ASAAAPAAASAAASAPSAAAA
서열번호 61:("PAS-링커 3")
AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPAA
서열번호 62:("PAS-링커 4")
ASPASA
서열번호 63:("PAS-링커 5")
ASPASPASA
서열번호 64:("XS-링커 1")
PAGSP
서열번호 65:("XS-링커 2")
STEPS
서열번호 66:("XS-링커 3")
STEEG
서열번호 67:("XS-링커 4")
GSAPG
서열번호 68:("프로퍼-링커 1")
GASTP
서열번호 69:("프로퍼-링커 2")
GPSAT
서열번호 70:("39s 경쇄")
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSVFFRSNNKNILAWYLQKPGQPPQLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQQYFGSPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 71:("39s 중쇄")
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMSWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGDAYNYYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSK
서열번호 72:("H218 경쇄")
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLVFGGGTKLTVLGTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 73:("H218 중쇄")
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAREGDGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSK
서열번호 74:("MF3958 경쇄")
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVKCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 75:("MF3958 중쇄")
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서열번호 76:("A21 경쇄 V4")
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서열번호 77:("Fc V2를 가진 A21 중쇄")
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYFINWVREAPGQGLEWMGHISSSYATSTYNQKFQGRVTFTVDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSK
서열번호 78:("7C2 경쇄")
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSGSRFTYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASILESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 79:("7C2 중쇄")
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서열번호 80:("TZB-HC")
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서열번호 81:("TZB-LC")
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
서열번호 82("GS-링커 1"): GGGGS
서열번호 83("GS-링커 2"): GGGGSGGGGS
서열번호 84("GS-링커 3"): GGGGSGGGGSGGGGS
서열번호 85("GS-링커 4"): GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
서열번호 86("GS-링커 5"): GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
서열번호 87("GA-링커"): GAAGAAG
서열번호 88("GT-링커"): GGTGGT
서열번호 89("ST-링커"): STSTS
서열번호 90("PA-링커"): PAPAP
서열번호 91("SA-링커"): SAASAAS
서열번호 92("HF-oaFabFc 경쇄"/"A21-TZB-2oa 경쇄"):
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQTLLYSNNQKNYLAWYQKKPGQPPKLLISWAFTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYSNYPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVKCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGESDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 93("HF-oaFabFc 중쇄"/"A21-TZB-2oa 중쇄"):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTGYFINWVREAPGQGLEWMGHISSSYATSTYNQKFQGRVTFTVDTSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCVRSGNYEEYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLESVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
실시예 1: 이중 파라토프 항HER2 결합제
본 발명자들은 이중 파라토프 IgG 유도체를 생성하였다. 그 외의 이용 가능한 이중 파라토프 HER2 표적화 항체, 예를 들어 Medimmune MEDI4276(Li et al., 2016)의 항체-약물 접합체(ADC)와 대조적으로, 이러한 IgG는 "네이키드(naked)" 결합 단백질로서, 부착 약물 없이도 매우 강한 항종양 활성을 나타낸다(Kast et al., 준비 중). 따라서, 이러한 신규 이중 파라토프 항HER2 IgG는 트라스투주맙 + 퍼투주맙의 작용 기전과 HER2에 대한 소분자 키나아제 억제제의 작용을 하나의 단일 분자에서 조합한 물질인 셈이다. 또한 이중 파라토프 항HER2 IgG의 잠재적 오프타겟(off-target) 효과는, 이들이 HER2 중독 세포에만 작용할 수 있는 반면 ADC는 건상 조직에서 독소를 통해 작용하므로, T-DM1 또는 MEDI4276과 같은 ADC 융합체의 효과보다 훨씬 낮을 것으로 여겨진다. 이것은 새로운 병용 요법의 길을 열어준다. 또한, HER2 수용체 중합에 의한 pan-ErbB 억제는 그 외 수용체 티로신 키나아제(RTK)의 보상 활성화를 수동적으로 차단할 수 있다. 이중 파라토프 항HER2 결합제는 HER2 증폭 암의 세포 표면에서 HER2 수용체의 자유 측면 이동을 방해하며, 그 외 RTK의 활성화를 차단할 수 있는 신호전달 복합체를 유도하지 않는다. 결과적으로 이중 파라토프 항HER2 결합제는 보상 RTK의 발현을 유도하는 경향이 있는 소분자 억제제와 강력한 시너지 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 이중 파라토프 항HER2 IgG는 광범위한 HER2 증폭 암에서 소분자 억제제와 조합하여 강력한 항종양 시너지 효과를 유발할 수 있는 잠재력이 매우 높다. 소분자 억제제와의 시너지 가능성은 현존하는 단일 특이성 항체 또는 항체 조합보다 우수하다.
바람직한 이중 파라토프 IgG 구조의 예시는 도 1 및 도 2를 참조할 것.
이중 파라토프 IgG 구조의 제조 및 생물학적 활성에 관한 데이터는 도 3~도 26을 참조할 것.
CHO 세포에서 이중 파라토프 IgG를 생산하기 위한 프로토콜
벡터 설계
2개의 발현 카세트 또는 2개의 벡터 시스템을 함유하는 바이시스트로닉(bicistronic) 플라스미드를 공동 형질주입을 위해 구성하였다. 플라스미드 pYMex10(Morphosys사)의 유도체를 바이시스트로닉 수법에 사용하였다. 생성한 플라스미드 구조에서, 다량체 구조의 폴리펩티드 사슬의 암호화 서열은 각각 개별 CMV 프로모터의 제어 하에 있었으며, 예를 들어 소 성장 호르몬 또는 유인원 바이러스 40에서 추출한 polyA 사슬 신호에 의해 종결되었다(도 3 및 도4). pcDNA 3.1(Thermo사) 유래 벡터를 공동 형질주입에 사용하였다. 개별 폴리펩티드 사슬은 상동 요소의 재조합 위험을 저감하고자 별도의 플라스미드에 두었으며, 형질주입에 대한 플라스미드의 몰비를 추가로 조정하여 수율을 향상시키는 것이 가능하다. 대상 유전자는 표준 클로닝 기술로 교환하였다. 생성 구조의 예시는 도 5를 참조할 것.
CHO-S에서의 발현
기하급수적으로 성장하는 CHO-S 세포(Thermo사)를 TPP600 생물 반응기에서 1ml당 4백만의 밀도로 CHOgro(Mirrus사)에 접종하였다. 배양물 1ml당 선형 폴리에틸렌이민(MW 25,000, PolySciences사) 3μg과 고순도 플라스미드 DNA 1.25μg을 도중 혼합으로 첨가하였다. 배양물의 최종농도가 1mM가 될 때까지 발프로산으로 보충하였다. 단백질은 31°C 또는 37°C, 8% CO2, 180rpm에서 최대 12일 동안 Kuhner ISF1-X 셰이커에 50mm씩 투입하여 발현하였다.
분자 정제
발현 배양물은 1400rpm 및 4°C에서 30분 동안 원심 분리하여 회수하였다. 0.22μm 여과로 상청액을 제거하고 pH를 7로 조정했다. 후속 정제 단계는 모두 4° C에서 실시하였다. AEKTA Pure 시스템에서 작동하는 PBS 평형 rProtein A 컬럼(GE사)에 상청액을 투입하였다. PBS 세척 후, 결합 단백질을 0.1M 글리신 pH 2.75로 용리하였다(크로마토그램, 도 6). 해당 분획을 풀링하고 완충액을 20mM 비스/트리스메탄 20mM NaCl pH 6.75로 교환하였다. 여과한 단백질 용액을 Resource S(GE사) 컬럼에 충전하고 100% 20mM 비스/트리스메탄 1000mM NaCl pH 6.75까지의 구배로 용리하였다(도 7 참조). 해당 분획을 풀링하고 필요한 경우 고순도를 위해 SEC(적절한 크기의 Superdex200 컬럼, GE사)에서 연마하였다(도 8). SDS 페이지에서 단량체 분획을 회수하고 여과한 후, 순도를 분석하였다(도 9). 순수 단백질은 생체내 연구는 물론 생화학 및 세포 분석에도 사용되었다.
4가 이중 파라토프 IgG의 HER2 연관 효과
사량체(4가 및 이중 파라토프) 폴리펩티드 구조 441 및 47C2를 당업자 주지의 다양한 분석으로 시험하는 한편, 4가 IgG 융합 MEDI4276(독소 없음), 이량체 2가 이중 파라토프 폴리펩티드 구조 841, 87C2 및 그 Fc 융합체, 2가 이중 파라토프 DARPin 구조 6L1G(WO 2014/060365 A1 참조), 단일 IgG(TZB, PZB, A21 및 7C2) 및 이들의 조합과 비교하였다.
생세포 고함량 현미경 스크리닝, Hoechst 염색 및 세포 계수로 XTT 세포 생존력 분석에서 성장 억제를 시험하였다. 표 1에 나타난 바와 같이, 구조 441, 47C2, 841, 87C2, 841 및 87C2의 Fc 융합체, 6L1G, TZB 및 A21의 조합은 완전히 성장을 억제하였으나, 단일항체와 TZB 및 PZB의 조합은 부분적으로 억제하였다. 세포 독성 약물이 없는 상태에서 항체 MEDI4276은 XTT 세포의 성장을 자극하였다.
아포토시스/세포 사멸에 대한 구조의 효과는 annexin-V 및 PI 염색을 사용한 생세포 고함량 현미경 스크리닝으로 분석하거나, PARP 클리비지 분석을 목적으로 웨스턴 블랏에 의해 세포 용해물에서 절단한 PARP를 검출하여 분석하였다.
구조 441, 47C2, 841, 87C2 및 이들의 Fc 융합체, 6L1G는 세포 사멸에 영향을 미친 반면, MEDI4276, 단일항체는 세포 사멸에 영향을 미치지 않았고, TZB 및 A21은 부분적인 효과를 나타냈다. TZB + PZB의 조합은 매우 작은 세포 부분 또는 취약한 세포주에서 세포 자멸사를 유도할 수 있다.
세포 표면상의 HER2 가교("잠금(lockdown)"이라고도 한다)는 광표백 후 형광 복구 비율(FRAP) 및 단일세포 국소화 현미경 스크리닝으로 측정하였다. FRAP 신호의 감소는 세포의 낮은 이동성을 나타내며 따라서 폴리펩티드 구조에 반응하여 가교된다.
441, 47C2 및 6L1G는 수용체의 잠금을 초래했고, 부분 가교 효과는 841, 87C2 및 이들의 Fc 융합체, 항체 조합 TZB + PZB 및 TZB + A21에서 나타났다. 단일항체는 가교에 영향을 미치지 않았다.
아울러 세포로의 HER2 내재화는 실시예 2에 상세히 기술한 바와 같이 표면 단백질 내재화 및 분해 분석, 공 초점 현미경 및 유세포 분석에 의해 분석하였다.
4가 이중 파라토프 구조 441, 47C2 및 MEDI4276은 HER2 내재화에서 강한 효과를 보인 반면, TZB + PZB 및 TZB + A21 조합의 경우 재활용 억제가 검출되었다. 나머지 구조는 효과를 보이지 않았다.
HER2 분해는 표면 단백질 내재화 및 분해 분석 및 전체 HER2의 웨스턴 블랏 검출로 검증하였다. 441 및 47C2는 급속하고도 강력한 분해를 초래하였다. MEDI4276은 분해에 영향을 주었지만 441 및 47C2에 비해 강도는 떨어졌다. 대조적으로, 항체 조합은 분해 속도가 느렸고 나머지 구조는 효과를 보이지 않았다.
| 구조 | 성장 억제 | 아포토시스/세포 사멸 |
"잠금"
(세포 가교) |
HER2 내재화 | HER2 분해 |
| 441/47C2 | 예 | 예 | 예 | 강함 | 빠르고 강함 |
| MEDI4276 (독소 없음) |
아니오 (자극) | 아니오 | 판정 불가 (단 예측 가능) |
441과 동일 | 441 미만 |
| 841/87C2 및 그 Fc 융합체 | 예 | 예 | 부분 | 아니오 | 아니오 |
| 6L1G | 예 | 예 | 예 | 아니오 | 아니오 |
| 단일항체 | 부분 | 아니오 | 아니오 | 아니오 | 아니오 |
| TZB + PZB | 부분 | 아니오 (예) | 가교 | 재활용 억제 (매우 약함) |
매우 느림 |
| TZB+A21 | 예 | 부분 | 가교 | 재활용 억제 | 느림 |
표 2는 위에서 설명한 실험과 동일한 구조로 실시한 HER2 결합 연구의 결과이다. 결합은 유세포 분석법에 의해 판정하였고, 이중 파라토프 IgG 구조와 HER2의 복합체 형성의 경우 크기 배제 크로마토그래피/다각광산란(SEC-MALS)으로도 판정하였다.
모든 구조는 예상대로 세포외 도메인 1, 2 및/또는 4에 결합되었다(표 2 참조). 441, 47C2 및 TZB + A21 조합은 나머지 구조에 비해 해리속도가 느렸다.
이중 파라토프 구조는 1:1에 가까운 HER2 결합량을 보였다. 단일항체와 항체 조합은 대략 1:2의 비율을 나타냈다.
구조 441의 혈청 반감기는 NSG 마우스에 정맥 주사하여 추가로 검증하고, ELISA로 혈액 샘플에서 이중 파라토프 IgG를 검출하였다. 441의 반감기를 결정하기 위해, 3mg/kg의 정제 구조를 NSG 마우스에 정맥 주사하였다. 해당 시점에서 마우스의 피를 채혈하여 전혈이 응고되도록 두었다가, 원심 분리 샘플의 상청액을 취하여 혈청을 얻었다. 표준 포획 ELISA를 사용하여 441의 혈청 수준을 평가했다(도 32). 마우스의 항인간 Fc 항체를 maxisorb 플레이트에 직접 코팅되었다. 결합 441 및 혈청 스파이크 441 표준은 알칼리성 포스파타아제에 접합한 염소의 항카파 사슬 항체로 찾아내었다. 데이터를 2단계 붕괴 모델에 피팅하였다. 그 결과 반감기는 4.3 + 45.3시간(알파 및 베타단계)으로 산출되었다.
| 구조 | 결합 대상 | 해리속도 | 용액에서 평균적으로 결합된 HER2 분자 | 분자당 총 파라토프 수 | 혈청 반감기 | 분자량 kDa | 세포상 복합체 크기 (단일 분자) |
| 441/47C2 | HER2ECD1/4 | 극도로 느림 2.7 x 10-4 |
1:1에 가까움 | 4 | 45시간 | 200 | 큼 |
| MEDI4276 (독소 없음) | HER2ECD2/4 | 판정 불가 매우 느릴 것으로 예측 가능 |
1:1에 가까움 | 4 | 신속하게 투명해짐 (약 1~3 일) | 200 | 판정 불가 |
| 841/87C2 및 그 Fc 융합체 | HER2ECD1/4 | 매우 느림 | 1:1에 가까움 | 2 | 판정 불가 | 72 (+FC = 122) | 판정 불가 |
| 6L1G | HER2ECD1/4 | 매우 느림 | 1:1에 가까움 | 2 | 5분 (12시간 PEG 화) | 32 | 매질 |
| 단일항체 | HER2ECD1/2/4 | 매우 느림 | 1:2에 가까움 | 2 | 12일 | 145 | 작음 |
| TZB + PZB | HER2 ECD2/4 | 매우 느림 | 1:2에 가까움 | 2 | 12일 | 145 | 판정 불가 |
| TZB+A21 | HER2ECD1/4 | 극도로 느림 3.66 x 10-4 |
1:2에 가까움 | 2 | 12일 | 145 | 판정 불가 |
사량체 4가 이중 파라토프 구조 441 및 47C2는 세포 증식의 강력한 억제, 세포 아포토시스에 의한 세포 사멸, 세포 표면에서의 HER2의 가교, 강력한 HER2 내재화, 강력한 HER2 분해를 유도하는 한편, HER2에 대한 결합 특성이 아주 우수하였다. 441 및 47C2는 모든 범주에서 그 외의 구조보다 우수하거나 동등하였다.
TZB + PZB 및 TZB + A21은 전체 HER2를 감소시켰는데(TZB + PZB의 경우 매우 약함), 이는 HER2가 사전 세포내 축적없이 분해되는 메커니즘인 재활용 억제에 기인한다(도 35 참조).
종양 성장에 대한 구조 441의 효과를 판정하고자, SCID 베이지(Charles River) 마우스의 오른쪽 옆구리에 50% 마트리겔(Corning사) 내 N87 세포를 5백만 개 접종하였다. 종양이 약 150mm3가 된 후 마우스에게 3~4일 간격으로 10mg/kg의 441을 8회 투여하였다. 441로 처리한 마우스에서는 종양이 감소하였다. TZB(10mg/kg) 및 hA21G(10mg/kg)로 처리한 마우스에서는 성장 정지가 나타났으며, 대조군 마우스의 종양(도 33의 PBS) 진행에는 저해 효과가 나타나지 않았다(도 33).
실시예 2: 분자 441에 의한 HER2의 내재화, 리소좀 트래피킹 및 분해 강화
BT-474 및 HCC1419 유방암 세포를 사용한 현미경 검사
고정샘플의 현미경 검사를 위해 4·104 cm-2의 밀도로 μ슬라이드 세포를 접종하였다(Ibidi사, 카탈로그 번호 80824). 다음 날, 세포를 각 분자로 처리하였다. 2시간 후, 세포를 Dulbecco사의 인산염 완충 식염수(DPBS)로 1회 세척하고 DPBS에 용해된 4%(w/v) 파라포름알데히드를 첨가하여 고정한 후, 실온에서 10분 동안 배양하였다. 세포를 PBSBA + T(1%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA), 0.1%(w/v) 아지화 나트륨, 0.5%(w/v) Tween-20으로 보충된 DPBS)로 2회 세척하였다. 그 후, 세포를 PBSBA + T에 1:150(v/v)으로 용해한 항LAMP 항체(Cell Signaling Technology사, 카탈로그 번호 D401S)에서 배양하고, 100 ng ml-1의 2-(4-아미디노페닐)-1H-인돌-6-카르복시미다미드(DAPI)를 실온에서 30분 동안 보충하였다. 이어서 세포를 PBSBA + T로 2회 세척한 다음, Alexa Fluor 488(Thermo Fisher Scientific사, 카탈로그 번호 A11001)에 접합한 항마우스 항체, PBSBA + T에 용해된 염소 유래 Alexa Fluor 647(Thermo Fisher Scientific사, 카탈로그 번호 A-21445) 항체에 접합한 항인간 항체를 첨가하고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 PBSBA + T로 2회 세척하고, DPBS에 용해한 4%(w/v) 파라포름알데히드를 첨가하여 한 번 더 고정하고 실온에서 10분 동안 배양한 후, 마지막으로 PBSA로 1회 세척하고 측정 시까지 PBSA(0.1%(w/v) 아지화 나트륨을 보충한 DPBS)에 4°C에서 보존하였다. SP5 공초점 레이저 스캐닝 현미경(Leica사)에서 촬영하였다. 촬영 결과, 양측 세포주에 대해 441만이 빠른 내재화를 유도하였으며, 리소좀(LAMP1 양성) 구획과의 강력한 공동 국소화를 보여준다는 사실을 알 수 있었다.
표면 단백질 내재화 및 분해 분석
처리 시 HER2의 내재화 및 분해를 정량화하기 위해 정량적 표면 단백질 내재화 및 분해 분석을 실시하였다. 간단히 말해, 안정적인 Flp-In TREx HEK293 세포주(Thermo Fisher Scientific사, 카탈로그 번호 K650001)를 제조업체의 지침에 따라 생성하였다. 이에서 HaloTag-HER2 수용체 융합을 유도할 경우 과발현할 수 있다. 분석을 위해, 1차 처리 이틀 전에 세포를 접종하고 처리 하루 전에 독시사이클린을 첨가하여 24시간 동안 안정적 과발현을 유도하였다. 처리(100 nM)는 세포 표지 시간을 참조하여 지정된 시점에 추가하였다.
처리 완료 후, 세포를 2단계 절차로 표지하였다. Alexa Fluor 660(HTL-AF660, Promega사, 카탈로그 번호 G8472)을 포함하는 HaloTag 리간드는 세포 비투과성이므로 표면 수용체만 염색하고 첫 번째 표지 단계에서 결합하였다. 테트라메틸로다민(HTL-TMR, Promega사, 카탈로그 번호 G8252)을 포함하는 세포투과성 HaloTag 리간드는 두 번째 단계에서 적용하여 세포내 구획에 존재하는 모든 수용체 융합을 염색하였다. 따라서 표면 및 내부 수용체에서 발생하는 신호는 유세포 분석기의 별도 경로에서 감지된다. 따라서 국소화 관련 정보와, 후술하는 크기 조정 절차를 통한 정량적 분포 정보를 얻을 수 있다. 모든 수용체가 표면에 있는 것처럼 보이는 투과성(사멸) 세포를 분석에서 제외하고자 시판하는 사멸 세포용 염료를 사용하였다. 세포 2000~10000개에 대한 각 경로의 형광 강도는 LSR II Fortessa(BD사)로 기록하고, 단일 비투과 세포는 제외하였다. 해당 집단의 평균 형광 강도는 FlowJo 10.4(FlowJo사)로 구하였다.
데이터 처리
AF660 및 TMR에 대한 채널에서 유세포 분석 기기의 다양한 검출 효율성을 수정하기 위해 데이터를 스케일링하여 상대적 존재비를 산출하였다. 이를 위해 첫 번째(HTL-AF660 표지) 단계를 생략한 대조군 샘플(utr., s.)을 준비하였다. 해당 샘플에서 HaloTag 분자는 위치에 관계없이 "단일(s.)" 표지 절차에서 HTL-TMR과 반응하였다. 단일항 비투과성 세포집단의 평균 형광 강도(MFI)를 이용하여, 샘플에 대한 TMR 경로에서의 정규화(특성 스케일링) 신호 S TMR을, 단일 표지 미처리 대조군(utr., s.) 정규화와 배경 제거를 통해 얻었다.
세포 비투과성 염료를 사용한 첫 번째 표면 표지 단계는 완전 2단계(이중) 표지 절차에서 사실상 포화 상태이다. 따라서 정규화 표면 신호 S AF660는 다음과 같이 정의된다.
샘플의 신호는 이중 표지 대조군(utr., d.)의 표면 신호와 관련 지을 수 있으며, 내부 수용체가 HTL-AF660에 접근할 수 없으므로 염색이 불가능하기 때문에 별도의 단일 염색 샘플이 필요하지 않다.
TMR 경로에서의 단일 표지 절차와 이중 표지 절차의 차이인 ΔS TMR은 첫 번째 표면 특이적 단계에서 차단된 분자 수와 정확히 일치한다. 동일한 이중 표지 실험에서 AF660 경로의 신호는 분자수의 직접적인 상관관계를 나타낸다.
따라서 측정 강도 S AF660(utr.,d.)(AF660 경로에서 기록)과 S AF660,scaled(utr.,d.)(TMR 경로에서의 척도)에 관한 보정계수 C A를 정의할 수 있다.
단일 표지 및 이중 표지 미처리 세포의 신호를 사용하여 C A를 다음과 같이 산출한다.
단일 표지 미처리 세포의 TMR 신호를 식 S1을 대입하여 사전에 100%로 조정함. AF660 경로에서 기록한 신호는 처리 샘플에 대하여 다음과 같이 보정한다.
S TMR(tre.,d.) 및 S AF660,scaled(tre.,d.)는 각각 내부 및 표면 단백질의 존재비를 나타내며, S AF660,scaled(tre.,d.)+S TMR(tre.,d.)는, 항시 미처리 대조군 샘플에 상대적으로, 이중 표지 미처리 샘플에 대하여 총 단백질량을 나타낸다.
상술한 바와 같이 데이터 스케일링을 실시하고 결과는 MATLAB R2017b(MathWorks사), R 3.5.1, Prism 6.07(GraphPad사), Excel2016(Microsoft사)을 사용하여 플로팅했다. 결과를 도 35에 정리하였다. 그 밖의 구조와는 대조적으로, 구조 441은 5분 이내에 거의 완벽한 HER2 내재화를 달성하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> UNIVERSITAT ZURICH
<120> HER2-BINDING TETRAMERIC POLYPEPTIDES
<130> IPA210288-CN
<150> US 16/153,857
<151> 2018-10-08
<150> EP 19162408.9
<151> 2019-03-12
<150> EP 19165362.5
<151> 2019-03-26
<150> EP 19172075.4
<151> 2019-04-30
<160> 93
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 469
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
245 250 255
Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
260 265 270
Arg Ser Ser Gln Thr Leu Leu Tyr Ser Asn Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
275 280 285
Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser
290 295 300
Trp Ala Phe Thr Arg Lys Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
305 310 315 320
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
325 330 335
Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Trp Thr
340 345 350
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
355 360 365
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
370 375 380
Ala Ser Val Lys Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
385 390 395 400
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
405 410 415
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
420 425 430
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
435 440 445
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
450 455 460
Asn Arg Gly Glu Cys
465
<210> 2
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Phe Ile Asn Trp Val Arg Glu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly His Ile Ser Ser Ser Tyr Ala Thr Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Ser Gly Asn Tyr Glu Glu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Glu Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Lys
435 440 445
<210> 3
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln
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Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser
245 250 255
Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
260 265 270
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser Arg Phe Thr Tyr Met His Trp
275 280 285
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala
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Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
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465
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 4
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Gly Met Ile His Pro Leu Asp Ala Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
50 55 60
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Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
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Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 5
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Glu Ser Val Val Thr Val Pro
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<220>
<223> Antibody fusion construct
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
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100 105 110
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115 120 125
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 9
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser Arg Phe Thr Tyr Met His Trp
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Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
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Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser
405 410 415
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500 505 510
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515 520 525
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
530 535 540
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
545 550 555 560
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
580 585 590
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595 600 605
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645 650 655
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
675 680 685
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 10
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Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
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Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 11
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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<210> 12
<211> 697
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody fusion construct
<400> 12
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
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195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
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Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
245 250 255
Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
260 265 270
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Phe Ile Asn Trp Val Arg Glu
275 280 285
Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly His Ile Ser Ser Ser Tyr
290 295 300
Ala Thr Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr
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325 330 335
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355 360 365
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
370 375 380
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
385 390 395 400
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
405 410 415
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
420 425 430
Ser Leu Glu Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
435 440 445
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
450 455 460
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465 470 475 480
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Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
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Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
595 600 605
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Asp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 93
<211> 699
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antibody heavy chain
<400> 93
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser
245 250 255
Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
260 265 270
Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Phe Ile Asn Trp Val Arg Glu
275 280 285
Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly His Ile Ser Ser Ser Tyr
290 295 300
Ala Thr Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr
305 310 315 320
Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg
325 330 335
Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Ser Gly Asn Tyr Glu
340 345 350
Glu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
370 375 380
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
385 390 395 400
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
405 410 415
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
420 425 430
Ser Leu Glu Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
435 440 445
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
450 455 460
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
465 470 475 480
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
485 490 495
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
500 505 510
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
515 520 525
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
530 535 540
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
545 550 555 560
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
565 570 575
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
580 585 590
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Lys
595 600 605
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
610 615 620
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
625 630 635 640
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe
645 650 655
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
660 665 670
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
675 680 685
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
690 695
Claims (15)
1. 다음을 포함하거나 다음으로 구성되는 사량체 폴리펩티드:
a. 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 제 1 CL 불변 도메인을 포함하는 제 1 폴리펩티드 사슬,
b. 제 1 VH 항원 결합 도메인, 제 1 CH1 불변 도메인, 제 1 CH2 불변 도메인 및 제 1 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 2 폴리펩티드 사슬,
c. HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 1 리간드로서, 상기 제 1 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 상기 제 1 리간드,
d. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 상기 제 2 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 리간드, 특히 Fab 도메인,
e. 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 2 CL 불변 도메인을 포함하는 제 3 폴리펩티드 사슬,
f. 제 2 VH 항원 결합 도메인, 제 2 CH1 불변 도메인, 제 2 CH2 불변 도메인 및 제 2 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 4 폴리펩티드 사슬,
g. HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 3 리간드로서, 상기 제 3 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 상기 제 4 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 2 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 상기 제 3 리간드,
h. 제 3 폴리펩티드 사슬의 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 제 2 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 4 리간드, 특히 Fab 도메인.
a. 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 제 1 CL 불변 도메인을 포함하는 제 1 폴리펩티드 사슬,
b. 제 1 VH 항원 결합 도메인, 제 1 CH1 불변 도메인, 제 1 CH2 불변 도메인 및 제 1 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 2 폴리펩티드 사슬,
c. HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 1 리간드로서, 상기 제 1 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 1 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 상기 제 1 리간드,
d. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VL 항원 결합 도메인 및 상기 제 2 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 2 리간드, 특히 Fab 도메인,
e. 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 2 CL 불변 도메인을 포함하는 제 3 폴리펩티드 사슬,
f. 제 2 VH 항원 결합 도메인, 제 2 CH1 불변 도메인, 제 2 CH2 불변 도메인 및 제 2 CH3 불변 도메인을 포함하는 제 4 폴리펩티드 사슬,
g. HER2 D4 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 3 리간드로서, 상기 제 3 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되거나, 상기 제 4 폴리펩티드 사슬에 포함되고 제 2 도메인간 아미노산 링커에 의해 상기 제 2 VH 항원 결합 도메인의 N-말단에 연결되는 상기 제 3 리간드,
h. 제 3 폴리펩티드 사슬의 상기 제 2 VL 항원 결합 도메인 및 제 4 폴리펩티드 사슬의 제 2 VH 항원 결합 도메인이 함께 구성하는, HER2 D1 에피토프에 특이적으로 결합하는 제 4 리간드, 특히 Fab 도메인.
제 1항에 있어서,
- 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서로 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하며, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 동일하고/하거나,
- 상기 제 1 리간드 및 상기 제 3 리간드는 서로 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하며, 가장 특히 상기 제 1 리간드 및 상기 제 3 리간드는 동일한, 폴리펩티드.
- 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서로 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하며, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 동일하고/하거나,
- 상기 제 1 리간드 및 상기 제 3 리간드는 서로 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하며, 가장 특히 상기 제 1 리간드 및 상기 제 3 리간드는 동일한, 폴리펩티드.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬의 상기 제 1 CH2 불변 도메인 및 상기 제 1 CH3 불변 도메인은, 상기 제 4 폴리펩티드 사슬의 상기 제 2 CH2 불변 도메인 및 상기 제 2 CH3 불변 도메인과 상호작용하고, 특히 그와 공유적으로 연결되어, 사량체 폴리펩티드가 형성되도록 하는, 사량체 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬은 상기 제 1 CH1 불변 도메인과 상기 제 1 CH2 불변 도메인 사이에 제 1 경첩 영역을 포함하고, 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 상기 제 2 CH1 불변 도메인과 상기 제 2 CH2 불변 도메인 사이에 제 2 경첩 영역을 포함하고, 상기 제 1 경첩 영역 및 상기 제 2 경첩 영역은, 특히 적어도 하나의 이황화 결합에 의해 상기 제 2 폴리펩티드 사슬과 상기 제 4 폴리펩티드 사슬 사이의 복합체 형성을 매개하여 사량체 폴리펩티드가 형성되도록 하는, 사량체 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드는 scFv 중쇄, scFv 링커 사슬 및 scFv 경쇄를 포함하는 단일 사슬 가변 단편 폴리펩티드 사슬을 포함하거나 이로 구성되며, 특히
a. 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54 및 서열번호 80으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54 및 서열번호 80으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하고,
b. 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43 및 서열번호 81으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 중쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43 및 서열번호 81으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하는, 폴리펩티드.
a. 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54 및 서열번호 80으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 중쇄는 서열번호 15, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 44, 서열번호 53, 서열번호 54 및 서열번호 80으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하고,
b. 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 경쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43 및 서열번호 81으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 리간드 및/또는 상기 제 3 리간드의 상기 scFv 중쇄는 서열번호 14, 서열번호 24, 서열번호 25, 서열번호 26, 서열번호 43 및 서열번호 81으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하는, 폴리펩티드.
제 5항에 있어서,상기 scFv 링커 사슬은 서열번호 16과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 scFv 링커 사슬은 서열번호 16과 동일한 펩티드 서열을 포함하는, 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50 및 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52 및 서열번호 77으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52 및 서열번호 77로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하는, 폴리펩티드.
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50, 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 18, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 39, 서열번호 41, 서열번호 50 및 서열번호 76으로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52 및 서열번호 77으로부터 선택된 펩티드 서열과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 40, 서열번호 42, 서열번호 51, 서열번호 52 및 서열번호 77로부터 선택된 펩티드 서열과 동일한 펩티드 서열을 포함하는, 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38 및 서열번호 78과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38 및 서열번호 78과 동일한 펩티드 서열을 포함하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35 및 서열번호 79와 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35 및 서열번호 79과 동일한 펩티드 서열을 포함하는, 폴리펩티드.
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38 및 서열번호 78과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 36, 서열번호 37, 서열번호 38 및 서열번호 78과 동일한 펩티드 서열을 포함하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35 및 서열번호 79와 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하는 펩티드 서열을 포함하며, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 33, 서열번호 34, 서열번호 35 및 서열번호 79과 동일한 펩티드 서열을 포함하는, 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 동일하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 동일한, 폴리펩티드.
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 1과 동일하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 2와 동일한, 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 동일하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 동일한, 폴리펩티드.
a. 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 1 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 3 폴리펩티드 사슬은 서열번호 3과 동일하고,
b. 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 70% 이상, 특히 80% 이상, 보다 특히 90% 이상, 또는 한층 특히 95% 이상의 서열 동일성을 특징으로 하고, 가장 특히 상기 제 2 폴리펩티드 사슬 및/또는 상기 제 4 폴리펩티드 사슬은 서열번호 4와 동일한, 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 링커는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 또는 20개의 아미노산으로 구성되고,
상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 링커는 아미노산 G, A, J, S, T, P, C, V, M 및 E를 포함하거나 이로 구성되고,
특히 상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 G, S, A 및 T를 포함하거나 이로 구성되며,
보다 특히 상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 서열(GGGGS)n을 특징으로 하며, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 혹은, 상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 아미노산 링커는 서열번호 17, 서열번호 55~69, 서열번호 82~91 중 하나로부터 선택된 펩티드 서열 또는 적어도 70%의 서열 동일성을 특징으로 하는 관능적 등가 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되는, 폴리펩티드.
상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 링커는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 또는 20개의 아미노산으로 구성되고,
상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 링커는 아미노산 G, A, J, S, T, P, C, V, M 및 E를 포함하거나 이로 구성되고,
특히 상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 G, S, A 및 T를 포함하거나 이로 구성되며,
보다 특히 상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 아미노산 링커는 아미노산 서열(GGGGS)n을 특징으로 하며, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 혹은, 상기 제 1 도메인간 아미노산 링커 및/또는 상기 제 2 도메인간 아미노산 링커는 서열번호 17, 서열번호 55~69, 서열번호 82~91 중 하나로부터 선택된 펩티드 서열 또는 적어도 70%의 서열 동일성을 특징으로 하는 관능적 등가 펩티드 서열을 포함하거나 이로 구성되는, 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, HER2의 발현과 연관된 악성 종양성 질환의 예방법 또는 치료법에 사용하기 위한 폴리펩티드.
제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드의 상기 제 1 폴리펩티드 사슬, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬, 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 코딩하는 단리된 핵산.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드의 상기 제 1 폴리펩티드 사슬, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬, 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 생성하도록 개조된 숙주 세포로서, 특히 상기 숙주 세포가 제 13항에 따른 단리된 핵산을 포함함으로써, 상기 숙주 세포가 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드의 상기 제 1 폴리펩티드 사슬, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬, 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 생성 가능한, 숙주 세포.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드를 수득하는 방법으로서, 제 14항에 따른 숙주 세포를 배양하여, 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드의 상기 제 1 폴리펩티드 사슬, 상기 제 2 폴리펩티드 사슬, 상기 제 3 폴리펩티드 사슬 및 상기 제 4 폴리펩티드 사슬 중 적어도 하나를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
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