KR100689942B1 - 면역자극 핵산분자 - Google Patents
면역자극 핵산분자 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100689942B1 KR100689942B1 KR1019997003873A KR19997003873A KR100689942B1 KR 100689942 B1 KR100689942 B1 KR 100689942B1 KR 1019997003873 A KR1019997003873 A KR 1019997003873A KR 19997003873 A KR19997003873 A KR 19997003873A KR 100689942 B1 KR100689942 B1 KR 100689942B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- drug
- cpg
- immunostimulatory oligonucleotide
- odn
- immunostimulatory
- Prior art date
Links
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 117
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title claims description 116
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims description 99
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims description 99
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 149
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 146
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 64
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 61
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 49
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 46
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 42
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 31
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 28
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 27
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 27
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 27
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 26
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 claims description 23
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 20
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 claims description 20
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 14
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 11
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 10
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 9
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 8
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 7
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 4
- 239000000277 virosome Substances 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 125
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 24
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 18
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 abstract description 7
- CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N cytidylyl-(3'->5')-guanosine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)[C@@H](CO)O1 CTMZLDSMFCVUNX-VMIOUTBZSA-N 0.000 description 291
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 260
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 230
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 179
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 112
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 73
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 73
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 54
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 51
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 47
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 47
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 38
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 37
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 36
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 35
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 34
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 34
- 229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 description 34
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 33
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 33
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 29
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 28
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 28
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 28
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 28
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 26
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 25
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 24
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 24
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 22
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 22
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 22
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 19
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 18
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 18
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 17
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 17
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 16
- -1 ribose sugars Chemical class 0.000 description 16
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 14
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 14
- 244000309466 calf Species 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 14
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 12
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 11
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 10
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 9
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 8
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 8
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 8
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 7
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 7
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 6
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 5
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 5
- 108010063593 DNA modification methylase SssI Proteins 0.000 description 5
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 5
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 5
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 5
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 5
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 5
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-8-sulfanylidene-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=S)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O KZELNMSPWPFAEB-UMMCILCDSA-N 0.000 description 4
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical group CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001076414 Mus musculus Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 3
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 3
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N Methanephosphonothioic acid Chemical compound CP(O)(O)=S WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N N-tosyl-L-phenylalanyl chloromethyl ketone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 MQUQNUAYKLCRME-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 101001076459 Rattus norvegicus Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N odn-2006 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)[C@@H](O)C1 KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- AVWQQPYHYQKEIZ-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-dodecylbenzenesulfonate;3-dodecylbenzenesulfonate;4-dodecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1.CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O AVWQQPYHYQKEIZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 8-Bromoguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=C(Br)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 0.000 description 2
- 108010024878 Adenovirus E1A Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000218473 Agrotis Species 0.000 description 2
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 2
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 2
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 102000001764 CREB-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010040163 CREB-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 2
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 2
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 2
- 241001354481 Mansonia <mosquito genus> Species 0.000 description 2
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091081548 Palindromic sequence Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001330453 Paspalum Species 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 240000006694 Stellaria media Species 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 102000000160 Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010080432 Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 2
- 229940103893 gliotoxin Drugs 0.000 description 2
- 229930190252 gliotoxin Natural products 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005642 phosphothioate group Chemical group 0.000 description 2
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcytosine Chemical compound CN1C=CC(N)=NC1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFUZZAQNVYZFF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-3-methylmorpholine Chemical compound CC1NCCOC1C1=CC=CC(Cl)=C1 BOFUZZAQNVYZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039549 ATF family Human genes 0.000 description 1
- 108091067350 ATF family Proteins 0.000 description 1
- 241000186041 Actinomyces israelii Species 0.000 description 1
- 108010044688 Activating Transcription Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 241000209136 Agropyron Species 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical group C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- 235000003826 Artemisia Nutrition 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150076489 B gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000209200 Bromus Species 0.000 description 1
- 102000015280 CCAAT-Enhancer-Binding Protein-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010064535 CCAAT-Enhancer-Binding Protein-beta Proteins 0.000 description 1
- 101100026251 Caenorhabditis elegans atf-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186249 Corynebacterium sp. Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 102100023033 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091026923 DNA containing guanine Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102000052526 E1A-Associated p300 Human genes 0.000 description 1
- 108700039043 E1A-Associated p300 Proteins 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000666730 Homo sapiens T-complex protein 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 230000004950 I-kappaB phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 241000701377 Iridoviridae Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000785747 Mavirus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 101100285000 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N O-(3-O-D-galactosyl-N-acetyl-beta-D-galactosaminyl)-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 XDMCWZFLLGVIID-SXPRBRBTSA-N 0.000 description 1
- QWZRZYWLWTWVLF-UHFFFAOYSA-N O.OP(O)=O Chemical group O.OP(O)=O QWZRZYWLWTWVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000012807 PCR reagent Substances 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000721464 Parietaria officinalis Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238661 Periplaneta Species 0.000 description 1
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241001127637 Plantago Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 102100027584 Protein c-Fos Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 101150002130 Rb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701033 Simian cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038410 T-complex protein 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 102000035100 Threonine proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005501 Threonine proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 102000006290 Transcription Factor TFIID Human genes 0.000 description 1
- 108010083268 Transcription Factor TFIID Proteins 0.000 description 1
- 108090000941 Transcription factor TFIIB Proteins 0.000 description 1
- 102000004408 Transcription factor TFIIB Human genes 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tetradecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 1
- 235000009052 artemisia Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 229930192649 bafilomycin Natural products 0.000 description 1
- XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N bafliomycin A1 Natural products COC1C=CC=C(C)CC(C)C(O)C(C)C=C(C)C=C(OC)C(=O)OC1C(C)C(O)C(C)C1(O)OC(C(C)C)C(C)C(O)C1 XDHNQDDQEHDUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1N RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 229940116886 human interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000002040 neurosyphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N odn 1826 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C(O1)CC(O)C1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC1CC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OC1COP(O)(=O)OC(C(O1)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(O)=O)CC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O VQWNELVFHZRFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYWDEXXBWTTEH-UHFFFAOYSA-N odn 2007 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(O)=O)C(O)C1 DHYWDEXXBWTTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- ZORAAXQLJQXLOD-UHFFFAOYSA-N phosphonamidous acid Chemical compound NPO ZORAAXQLJQXLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N picen-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=CC=3C4=CC=C5C=CC=C(C=35)O)C4=CC=C21 PJPOCNJHYFUPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFGCZCFSNIILK-UHFFFAOYSA-N platinum;pyrimidine Chemical compound [Pt].C1=CN=CN=C1 WIFGCZCFSNIILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000004911 positive regulation of CREB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108010005709 protein kinase C kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 108700004030 rev Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150098213 rev gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001814 trypan blue Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000724775 unclassified viruses Species 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000006490 viral transcription Effects 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
Abstract
면역활성, 시토킨생성, NK용균활성 및 B세포증식의 Th1패턴을 자극하는 것을 포함하는 면역반응을 조정하는 비메틸화된 CpG디뉴클레오티드를 함유하는 핵산서열이 기재되었다. 서열은 또는 합성 보조체로서 유용하다.
Description
본 발명에 있어서 연구결과는 국제보건기구 허가 No.R29-AR42556-01호에 의해 부분적으로 뒷받침되고 있다. 미국정부는 본 발명에 있어서 확실한 권리를 확보하고 있다. 본 발명은 일반적으로 올리고뉴클레오티드에 관한 것이고, 더 구체적으로는 면역자극성을 보유한 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 서열을 보유한 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다.
1970년대의 몇몇 연구자들은 고분자 DNA를 세포막에 결합시키는 것을 발표하였다(Learn, R.A., et al. 1971, "Membrane-associated DNA in the cytoplasm of diploid human lymphocytes" Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68:1212; Agrawal, S.K., R.W. Wagner, P.K. McAllister, and B. Rosenberg. 1975. "Cell-surface- associated nucleic acid in tumorigenic cells made visible with platinum-pyrimidine complexs by eletron microscopy". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72:928). 1985년에, Bennett 등은 림프구에 대한 DNA 결합은, 결합이 안정하고, 길항적(competitive)이며, DNA 엔도사이토시스를 유발하고 올리고뉴클레오티드로 분해된다는 점에서 리간드 수용기 공동상승작용과 유사하다는 첫 번째 증거를 제시하였다(Bennet, R.M., G.T. Gabor, and M.M. Merrit. 1985. "DNA binding to human leukocytes. Evidence for a receptor-mediated association, internalization, and degration of DNA". J.Clin. Invest. 76:2182). DNA와 같이, 올리고디옥시리보뉴클레오티드 (ODNs)는 서열독립성, 온도와 에너지 의존방식으로 포화가능하게 세포내로 진입할 수 있다(review in Jaroszewski, J.W., and J.S. Cohen. 1991. "Cellular uptake of antisense oligodeoxynucleotides". Advanced Drug Delivery Reviews 6:235; Akhtar, S.,Y.Shoji, and R.L. Juliano. 1992. "Pharmaceutical aspects of the biological stability and membrane transport characteristics of antisense oligonuclotides". In: Gene Regulation: Biology of Antisense RNA and DNA. R.P. Erickson, and J.G. Izant, eds. Raven Press, Ltd. New York, pp.133; and Zhao, Q.,T. Waldschmidt, E.fisher, C.J. Herrera, and A.M. Krieg.,1994. "STag specific oligonucleotide uptake in murine bone marrow B cell precursors". Blood, 84:3660). DNA 또는 ODN 수용기는 아직 클론화되지 않고 있으며, 아직까지는 ODN결합과 세포흡수가 고분자 DNA의 결합과 동일 또는 다른 메카니즘을 통해 발생하는지 아닌지가 분명하지가 않다.
림프구 ODN 흡수는 세포 활성화에 의해 조정되는 것으로 나타났다. B세포 마이토젠성 LPS로 자극되는 비장세포는 B세포군에서 ODN 흡수를 상당히 향상시켰고, 한편 T세포 마이토젠성 Con A로 처리된 비장세포는 B세포가 아닌 T세포에 의해 ODN흡수를 향상시켰다(Krieg, A.M., F. Gmelig-Meyling, M.F. Gourley, W.J. Kisch, L.A. Chrisey, and A.D. steinberg. 1991. "Uptake of oligodeoxyribonucleotides by lymphoid cells is heterogeneous and inducible". Antisense Research and Development 1:161).
몇몇 폴리뉴클레오티드는 생물학적 반응 변형인자로서 광범위하게 평가된다. 가장 좋은 예로는, 마크로파아지 활성제 및 NK 활성유도체뿐만 아니라 IFN생성의 잠재유도체인 폴리(I,C)를 들 수 있다(Talmadge, J.E., J. Adams, H. Phillips, M. Collins, B. Lenz, M. Schneider, E.Schlick, R.Ruffmann, R.H. Wiltrout, and M.A. Chirigos. 1985. "Immunomodulatory effects in mice of polyinosinic polycytidylic acid complexed with poly-L-lysine and carboxymethylcellulose". Cancer Res. 45:1058; Wiltrout, R.H., R.R. Salup, T.A. Twilley, and J.E. Talmadge. 1985. "Immunomodulation of natural killer activity by polyribonucleotides" J.Biol.Resp.Mod. 4:512;Krown, S.E.1986. "Interferon and interferon inducers in cancer treatment". Sem. Oncol. 13:207; and Ewel, C.H., S.J. Urba, W.C. Kopp,J.W.Smith II,R.G.Steis, J.S. Rossio, D.L. Longo, M.J. Jones, W.G. Alvord, C.M. Pinsky, J.M. Beveridge, K.L. McNitt, and S.P. Creekmore. 1992. "Polyinosinic-polycytidylic acid complexed with poly-L-lysine and carboxymethylcellulose in combination with interleukin-2 in patients with cancer: clinical and immunological effects". Canc.Res. 52:3005). 이러한 마우스 NK 활성화는 IFN-β분비의 유발에 기인할 수 있다(Ishikawa, R., C.A. Biron. 1993. " IFN induction and associated changes in splenic leukocyte distribution". J. Immunol. 150:3713). 디옥시리보스가 비효과적이기 때문에 이러한 활성화는 리보스당용으로 특효가 있다. 실험관 항종양 활성에서의 그 잠재성에 대한 폴리-L-라이신과 카르복시메틸셀룰로오스가 복합된 폴리(I,C)를 사용하여 몇가지 임상시험을 행하였다(RNAse에 의한 분해를 감소시키기 위하여)(Talmadge, J.E., et al., 1985. cited supra; Wiltrout, R.H., et al., 1985. cited supra); Krown, S.E., 1986. cited supra); and Ewel, C.H., et al.,1992. cited supra). 불행히도, 중독성 측면의 영향이 있어 여태까지 폴리(I,C)를 유용한 치료제로 만드는 것이 방해되어 왔다.
삭제
삭제
C8위치에 브롬 또는 티올기가 치환되는 구아닌 리보뉴클레오티드는 B세포 마이토젠이고, "B세포 분화인자"로 대체할 수 있다(Feldbush, T.L. and Z.K. Ballas. 1985. "Lymphokine-like activity of 8-mercaptoguanosine: induction of T and B cell differentiation". J.Immunol.134:3204; and Goodman, M.G. 1986. "Mechanism of synergy between T cell signals and C8-substituted guanine nucleosides in humoral immunity: B lymphotropic cytokines induce responsiveness to 8-mercaptoguanosine". J.Immunol. 136:3335). 8-메르캅토구아노신과 8-브로모구아노신 또한 MHC 한정 CTL의 생성에 필요한 시토킨을 대체할 수 있으며(Feldbush, T.L.,1985. cited supra), 마우스 NK 활성도를 증가시키며(Koo, G.C., M.E. Jewell, C.L. Manyak, N.H. Sigal, and L.S. Wicker. 1988. "Activation of murine natural killer cells and macrophages by 8-bromoguanosine". J.Immunol. 140:3249), IL-2와 상승작용을 하여 마우스 LAK의 발생을 유발시킨다(Thompson, R.A., and Z.K. Ballas. 1990. "Lymphokine-activated killer(LAK) cell. V. 8-Mercaptoguanosine as an IL-2-sparing agent in LAK generation". J.Immunol. 145:3524). 이 C8이 치환된 구아노신의 활성을 증가시키는 NK와 LAK는 IFN의 유발에 기인되는 것으로 나타난다(Thomson, R.A., et al. 1990. cited supra). 최근, 마이코박테리움에 의해 생성된 5'트리포스포릴레이트화 티미딘이 인간 γδT세포 집합에 대한 마이토젠성이 있다는 것이 발견되었다(Constant, P.,F. Davodeau, M. -A. Peyrat, Y.Poquet, G.Puzo, M. Bonneville, and J.-J. Fournie. 1994. "Stimulation of human γδT세포 by nonpeptide mycobacterial ligands" Science 264:267). 이러한 보고는 면역체계가 미생물 핵산에 선택적으로 반응하기 위한 발전된 방법을 포함할 수 있다는 것을 나타낸다.
또한, 특정 DNA 구조는 림프구를 활성화하기 위한 잠재성을 보유하고 있다는 몇가지 관찰이 제안되었다. 예컨대, 벨(bell) 등은 비장세포 상청액에서 뉴클레오솜 단백질 DNA 복합체(naked DNA가 아님)는 B세포 증식과 면역글로불린 분비를 유발시킨다는 것을 보고했다(Bell,D.A.,B.Morrison, and P.VandenBygaart. 1990. "Immunogenic DNA-related factors". J.Clin.Invest.85:1487). 한편, 네이키드 DNA는 면역효과가 있다는 것이 보고되었다. 예컨대, Messina 등은 최근 260 내지 800bp의 폴리(dG)·(dC)와 폴리(dG·dC)의 프레그먼트가 B세포에 대하여 마이토젠성을 보유하고 있다는 것을 보고했다(Messina, J.P., G.S. Gilkeson, and D.S. Pisetsky. 1993. "The influence of DNA structure on the in vitro stimulation of murine lymphocytes by natural and synthetic polynucleotide antigens". Cel. Immunol. 147:148). Tokunaga 등은 dG·dC가 γ-IFN과 NK활성을 유발시킨다는 것을 보고했다(Tokunaga, S. Yamamoto, and K. Namba. 1988. "A synthetic single-stranded DNA, poly(dG,dC), induces interferon-α/b and -g, augments natural killer activity, and suppresses tumor growth" Jpn.J.Cancer Res. 79:682). Pisetsky 등은 호모폴리머 서열 등과는 달리, 순종 포유동물의 DNA는 면역효과가 없지만, 특정 박테리아로부터의 DNA는 B세포 활성화와 면역글로불린 분비를 유발시킨다는 것을 보고했다(Messina, J.P., G.S. Gilkeson, and D.S. Pisetsky. 1991. "Stimulation of in vitro murine lymphocyte proliferation by baterial DNA". J. Immunol. 147:1759). 이러한 데이터가 몇가지 특이한 접촉원으로부터 발생된 것이 아니라면, 이러한 연구들은 박테리아 DNA의 특이구조 또는 다른 특성이 B세포 활성화를 유발시킬 수 있다는 것을 제시하였다. 마이코 박테리아 DNA 서열에 대한 조사에서는, 어떤 팰린드롬(palindrome) 서열을 보유하는 ODN이 NK세포를 활성화할 수 있다는 것을 설명해 주었다(Yamamoto, S.,T. Yamamoto, T. Kataoka, E. Kuramoto, O. Yano, and T.Tokunaga. 1992. "Unique, palindromic sequences in synthetic oligonucleotides are required to induce INF and augment INF-mediated natural killer activity". J.Immunol. 148:4072; Kuramoto, E.,O.Yano,Y.Kimura,M.Baba, T.Makino, S. Yamamoto, T.Yamamoto, T.Kataoka, and T.Tokunaga. 1992. "Oligonucleotide sequences required for natural killer cell activation". Jpn. J.Cancer Res. 83:1128).
몇가지 포스포로티오에이트 변형 ODN은 실험관 또는 생체 내에서 B세포 자극을 유발시킨다고 보고되어 있다(Tanaka, T.,C.C. Chu, and W.E.Paul. 1992. "An antisense oligonucleotide complementary to a sequence in Ig2b increase g2b germline transcripts, stimulates B cell DNA synsis, and inhibits immunoglobulin secretion". J.Exp.Med. 175:597; Branda, R.F.,A.L.Moore, L.Mathews, J.J. McCormack, and G.Zon. 1993. "Immune stimulation by an antisense oligomer complementary to the rev gene of HIV-1". Biochem. Pharmacol. 45:2037; McIntyre, K.W.,K.Lombard-Gillooly, J.R. Perez, C. Kunsch, U.M. Sarmiento, J.D. Larigan, K.T. Landreth, and R.Narayanan. 1993. "A sense phosphorothioate oligonucleotide direct to the initiation codon of transscription factor NF-kB T65 cause sequence-specific immune stimulation". Antisense Res. Develop. 3:309; and Pisetsky, D.S., and C.F.Reich. 1993. "Stimulation of murine lymphocyte proliferation by a phosphorothioate oligonucleotide with antisense activity for herpes simplex virus". Life Sciences 54:101). 이러한 보고들은 그 효과를 설명할 수 있는 ODN에서의 일반 구조의 특성 또는 서열요소를 제시하지는 않는다.
cAMP 반응요소 결합단백질(CREB)과 활성전사인자(ATF) 또는 전사인자의 CREB/ATF족은 11개의 멤버가 떨어져서 클론화된 전사인자류를 도처에 발현하고 있다(reviewd in de Groot, R.P., and P.Sassone-Corsi: "Hormonal control of gene expression: Multiplicity and versatility of cyclic adenosine 3'5'- monophosphate-responsive nuclear regulation by CREB and its relatives". biochim. Biophys. Acta 1174:221, 1993.). 이들은 모두 염기성 영역/류신 지퍼(bZip)류 단백질에 속한다. 모든 세포는 하나 이상의 CREB/ATF 단백질을 발현하지만, 그 멤버는 발현되어 표준의 mRNA 스플라이싱에서는 조직특이성을 나타낸다. 활성 도메인의 분화 스플라이싱은 특이 CREB/ATF 단백질이 전사금지제인지 활성제인지를 결정할 수 있다. 많은 CREB/ATF 단백질이 바이러스 전사를 활성화하지만, 몇몇 스플라이싱 변이체는 활성도메인이 금지되는 것이 부족하다. CREB/ATF 단백질은 cAMP반응요소, CRE, 비메틸화된 서열 TGACGTC로 형성되는 공통부분을 통하여 호모다이머 또는 헤테로다이머로서 DNA와 결합할 수 있다(CpG가 메틸화되어 있다면 결합이 파기된다)(Iguchi-Ariga, S.M.M., and W.Schaffner: "CpG methylation of the cAMP responsive enhance/promoter sequence TGACGTCA abolishes specific factor binding as well as transcription activation". Gene & Develop. 3:612,1989.).
B세포 활성화 동안에는 CRE의 전사활동은 증가된다(Xie,H.T.C.Chiles, and T.L. Rothstein: "Induction of CREB activity via the surface Ig receptor of B cells". J.Immunol. 151:880, 1993.). CREB/ATF 단백질은 fos, jun B, Rb-1, IL-6, IL-1과 같이 면역학적으로 중요한 유전자를 포함하는 CRE를 통하여 동의 유전자의 발현을 조정하는 것으로 나타난다(Tsukada, J.,K. Saito, W.R. Waterman, A.C. Webb, and P.E. Auron: "Transcription factors NF-IL6 and CREB recognize a common essential site in the human prointerleukin 1 gene". Mol. Cell. Biol. 14:7285, 1994; Gray, G.D., O.M. Hernandez, D. Hebel, M. Root, J.M. Pow-Sang, and E.Wickstrom: "Antisense DNA inhibition of tumor growth induced by c-Ha-ras oncogene in nude mice". Cancer Res. 53:577,1993), IFN-(Du,W., and T.Maniatis: "An ATF/CREB binding site protein is required for virus induction of the human interferon B gene". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:2150,1992), TGF-1(Asiedu, C.K.,L.Scott, R.K. Assoian, M. Ehrlich: "Binding of AP-1/CREB protein and of MDBP to contiguous sites downstream of the human TGF-B1 gene". Biochim. Biophys. Acta 1219:55, 1994.), TGF-2, class ⅡMHC(Cox, P.M., and C.R. Goding: "An ATF/CREB binding motif is required for aberrant constitutive expression of the MHC class ⅡDRa promoter and activation by SV40 T-antigen". Nucl. Acids Res. 20:4881, 1992.), E-selectin, GM-CSF, CD-8, the germline Ig constant region gene, the TCR V gene, and the proliferating cell nuclear antigen(Huang, D.,P.M. Shipman-Appasamy, D.J. Orten, S.H. Hinrichs, and M.B. Prystowsky: "Promoter activity of the proliferating-cell nuclear antigen gene is associated with inducible CRE-binding proteins in interleukin 2-stimulated T lymphocytes". Mol. Cell. Biol. 14:4233, 1994.). cAMP 경로를 통한 활성화와 함께, CREB는 또는 세포내 Ca-농도를 변화시키기 위하여 전사 반응을 중재할 수 있다(Sheng, M., McFadden, and M.E. Greenberg: "Membrane depolarization and calcium induce c-fos transcription via phosphorylation of transcription factor CREB". Neuron 4:571, 1990).
CREB/ATF 단백질에 의한 전사활성화에 있어서 단백질-단백질 간의 상호작용의 역할이 상당히 중요하다. NFKB 단백질과 CREB/ATF 단백질 사이의 직접 또는 간접적인 상호작용을 보고하는 몇가지 출시된 연구결과들이 있다(Whitley, et. al.,(1994) Mol. & Cell. Biol. 14:6464; Cogswell, et al.,(1994) J.Immun. 153:712; Hines, et al.,(1993) Oncogene 8:3189; and Du, et al.,(1993) Cell 74:887). 환상 AMP 경로를 통한 CREB의 활성화는 ser133상에 CREB341을 포스포릴레이트화시키는 단백질 키나아제A(PKA)를 필요로 하고, 최근에는 클론화된 단백질 CBP에 결합할 수 있다(Kwok, R.P.S., J.R. Lundblad, J.C. Chrivia, J.P. Richards, H.P. Bachinger, R.G. Brennan, S.G.E. Robert, M.R. Green and R.H. GoodMan: "Nuclear protein CBP is a coactivator for the transcription factor CREB". Nature 370:223, 1994; Arias, J., A.S.Alberts, P.Brindle, F.X. Claret, T. Smea, M.Karin, J. Feramisco, and M.Montminy: "Activation of cAMP and mitogen responsive genes relies on common nuclear factor". Nature 370:226, 1994.). 다음으로 CBP는 증가된 전사를 유발시키는 기초 전사인자(TFIIB)와 상호작용을 한다. CREB는 또한 dTAFII 110과 상호작용을 하고, 결합이 전사를 조정할 수 있는 단백질-결합인자와 결합하는 TATA와 상호작용을 한다는 것이 보고되었다(Ferreri, K.,G.Gill, and M. Montminy: "The cAMP-regulated transcription factor CREB interacts with a component of the TFIID complex". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:1210, 1994.). 이러한 상호작용과 함께, CREB/ATF는 특히 다른 핵 인자와 다중결합할 수 있다(Hoeffler, J.P., J.W. Lustbader, and C.-Y. Chen: "Identification of multiple nuclear factors that interact with cyclic adenosine 3'5'-monophophate response element-binding protein and activating transcription factor-2 by protein-protein interations" Mol. Endocrinol. 5:256, 1991), 그러나, 이러한 대부분의 상호작용에 대한 생물학적 중요성은 알려져 있지 않다. CREB는 일반적으로 몇가지 다른 단백질과 호모다이머 또는 헤테로다이머로서 DNA와 결합하는 것으로 생각되어진다. 놀랍게도, CREB 단량체는 구성적으로 전사를 활성화시킨다(Krajewski, W., and K.A.W.Lee: "A monomeric derivative of the cellular transcription factor CREB functions as a constitutive activator". Mol. Cell. Biol. 14:7204, 1994.).
세포성 전사를 조정하는 비평적인 역할과는 달리 최근에 CREB/ATF 단백질은 바이러스 복제에 요구되는 몇몇 감염성 바이러스와 레트로바이러스에 의해 파괴된다. 예를 들면, 알려진 가장 강력한 포유동물 촉진제의 하나인 사이토메갈로바이러스 즉시형 초기 촉진제는 촉진 기능에 필수적인 11개의 CRE 복제물을 포함한다(Chang, Y.-N.,S. Crawford, J. Stall, D.R. Rawlins, K.-T. Jeang, and G.S. Hayward: "The palindromic series I repeat in the simian cytomegalovirus major immediate-early promoter behave as both strong basal enhancers and cyclic AMP response elements". J. Virol. 64:264,1990). 많은 촉진제를 유발시키는 아데노바이러스 E1A 단백질의 적어도 몇가지 전사활성효과는 E1A 유발 전사활성화를 조정하는 ATF-2, CREB/ATF 단백질의 DNA 결합도메인에 대한 그 결합에 기인한다(Liu, F., and M.R. Green: "Promoter targeting by adenovirus E1a through interation with different cellular DNA-binding domain". Nature 368:520, 1994). 또한 E1A가 CREB-결합 단백질, CBP에 결합한다는 것이 제안되었다(Arany, Z.,W.R. Sellers, D.M. Livingston, and R. Eckner: "E1A-associated p300 and CREB-associated CBP belong to a conserved family of coactivator". Cell 77:799, 1994). 인간 T세포 백혈병과 열대성 경련성 전신마비를 유발하는 인간 T 림프구 바이러스-I(HTLV-1), 레트로바이러스도 복제를 위하여 CREB/ATF 단백질을 필요로 한다. 이 경우, 레트로바이러스는, CREB/ATF 단백질과 결합하고 이들을 정상 세포결합 사이트로부터 HTLV 전사 증강구조 내에 존재하는 다른 DNA 서열(G-와 C-가 풍부한 서열이 측면에 접함)로 방향을 바꾸게 하는 단백질 Tax를 생성한다(Paca-Uccaralertkun, S., L.-J. Zhao, N. Adya, J.V. Cross, B.R. Cullen, I.M. Boros, and C.-Z. Giam: "In vitro selection of DNA element highly responsive to the human T-cell lymphotropic virus type I transcriptional activator, Tax". Mol. Cell. Biol. 14:456, 1994; Adya, N., L.-J. Zhao, W. Huang, I.Boros, and C.-Z. Giam: "Expansion of CREB's DNA recognition specificity by Tax result from interaction with Ala-Ala-Arg at position 282-284 near the conserved DNA-binding domain of CREB". Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:5642, 1994).
삭제
본 발명은 비메틸화된 시토신-구아닌(CpG)디뉴클레오티드를 함유하는 몇몇 핵산이 객체에서 림프구를 활성화시키고, Th2 로부터 Th1 로 객체의 면역반응의 방향을 전환하게 한다(예를 들면, 단핵세포 및 그 밖의 세포를 유발하여, IL-12, IFN-γ 및 GM-CSF을 포함하는 Th1 시토킨을 생성함으로써)는 발견에 기초한 것이다. 이러한 발견에 기초한 본 발명은, 하나의 관점에서 새로운 면역자극 핵산 조성물을 특징으로 한다.
일실시예에서, 본 발명은 다음 일반식으로 나타낸 CpG 모티프(motif)를 포함하는 단리된 면역자극 핵산서열을 제공한다.
5'N1X1CGX2N23'
여기서, 1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리하고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이고; X2는 시토신 또는 티민이고; N은 뉴클레오티드이고, N1+N2는 N1과 N2가 CCGG쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG트라이머를 함유하지 않을 경우, 대략 0-26염기이고; 핵산서열은 대략 8-30염기 길이이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음 일반식으로 나타낸 CpG 모티프를 포함하는 단리된 면역자극 핵산서열을 제공한다:
5'N1X1X2CGX3X4N23'
여기서, 1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리하고; X1X2는 CpT, GpG, GpA, ApT 및 ApA로 이루어진 군으로부터 선택되고; X3X4는 TpT 또는 CpT로 이루어진 군으로부터 선택되고; N은 뉴클레오티드이고, N1+N2는 N1과 N2가 CCGG쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG트라이머를 함유하지 않을 경우, 대략 0-26염기이고; 핵산서열은 대략 8-30염기 길이이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 객체, 바람직하게 인간에게 본 발명의 핵산서열을 투여함으로서 면역활성을 촉진시키는 방법을 제공한다. 바람직한 실시예에서, 면역활성은 면역활성의 Th1패턴에 현저한 효과가 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 핵산서열은 시토킨 생성을 촉진시킨다. 특히, IL-6, IL-12, IFN-γ, TNF-α 및 GM-CSF 등의 시토킨을 상술한 핵산서열을 이용한 면역 시스템의 자극을 통해서 생성한다. 또 다른 관점에서, 본 발명의 핵산서열은 자연킬러세포(NK)의 용균활성 및 B세포의 증식을 촉진시킨다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 핵산서열은 쥐 또는 인간 등의 포유류에서의 항체생성 중에 사용하기 위한 인공의 보조제(adjuvant)로서 유용하다.
또 다른 실시예에서, 자가면역장애가 CpG로 매개된 백혈구 활성에 대한 객체의 반응을 저해함으로써 치료된다. 본 발명은 자가면역장애를 개선하기 위해 바필로마이신(bafilomycin), 클로로퀸(chloroquine) 및 모넨신(monensin) 등의 엔도솜의 산성화 저해제의 투여를 제공한다. 특히, 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus)가 이 방법으로 치료된다.
본 발명의 핵산서열은 또 다른 장해(예를 들면, 종양 또는 암 또는 바이러스, 곰팡이, 박테리아 또는 기생충 감염)를 치료하고, 막거나 개선하기 위해 또한 사용될 수 있다. 또한, 핵산서열은 백신에 대한 객체의 반응을 촉진시키기 위해 투여된다. 더욱이, Th2 로부터 Th1으로 객체의 면역반응의 방향을 바꿈으로써, 본 발명의 핵산서열을 사용하여, 천식장애를 치료하거나 막을 수 있다. 또한, 본 발명의 핵산분자는 천식장애와 관련된 알레르기 반응의 발생을 치료 또는 막기 위한 탈감작(desensitization) 요법의 형태로서 특별한 알레르겐과 결합하여 객체에 투여될 수 있다.
더욱이, 세포 사이클로 들어가도록 백혈병 세포를 유발하는 상술한 본 발명의 핵산서열의 활성은, 종래의 절단수술의 화학요법에 뒤따르는 만성적인 백혈병 세포의 민감성을 증가시킴으로써, 또는 핵산서열과 또다른 면역요법을 결합함으로써, 백혈병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특성 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 더욱 확실하게 될 것이다.
도1a는 T-세포가 제거된 비장세포 배지(culture)에서 여러 DNA서열에 대한 투약량에 따른 IL-6생성물을 점을 찍어 나타낸 그래프로서, E.coli DNA(1) 및 송아지 흉선 DNA(n)서열 및 LSP(E. coli와 송아지 흉선 DNA농도의 10배)(u)를 나타내는 그래프;
삭제
도 1b는 T-세포가 제거된 비장세포 배지(culture)에서 여러 DNA서열에 대한 투약량에 따른 IL-6생성물을 점을 찍어 나타낸 그래프로서, 대조군(control) 포스포디에스테르 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN) 5'ATGGAAGGTCCAGTGTTCTC3' (서열번호: 1) (n) 및 두 개의 포스포디에스테르 CpG ODN 5'ATCGACCTACGTGCGTTCTC3'(서열번호: 2)(u) 및 5'TCCATAACGTTCCTGATGCT3' (서열번호: 3)(l)를 나타내는 그래프;
도 1c는 T-세포가 제거된 비장세포 배지에서 여러 DNA 서열에 대한 투여량에 따른 IL-6 생성물을 점을 찍어 나타낸 그래프로서, 대조군(control) 포스포로티오에이트 ODN 5'GCATGACGTTGAGCT3' (서열번호: 4) (n) 및 두개의 포스포로티오에이트 CpG ODN 5'GAGAACGTCGSCCTTCGAT3' (서열번호: 5)(u) 및 5'GCATGACGTTGAGCT3' (서열번호: 6)(l)를 나타내는 그래프(데이터는 3회의 평균±표준편차를 나타냄);
도 2는 주사(injection) 후 1시간 내지 8시간에 생체 내에서의 CpG DNA에 의해 유발된 IL-6생성물을 점으로 찍은 그래프(데이터는 두마리 쥐 혈청의 2회 분석으로부터의 평균을 나타냄. BALB/c 쥐(두마리 쥐/그룹)는 PBS(o)의 100㎕ 또는 CpG 포스포로티오에이트 ODN 5'TCCATGACGTTCCTGATGCT3' (서열번호: 7)(n) 또는 비-CpG 포스포로티오에이트 ODN 5'TCCATGAGCTTCCTGAGTCT3'(서열번호: 8)의 200㎍이 iv로 투여된다);
도 3은 PBS(o)의 100㎕ 또는 CpG 포스포로티오에이트 ODN 5'TCCATGACGTTCCTGATGCT3' (서열번호: 7) 또는 비-CpG 포스포로티오에이트 ODN 5'TCCATGAGCTTCCTGAGTCT3' (서열번호: 8)의 200㎍이 iv로 투여된 BALB/c 쥐(두 마리 쥐/그룹)의 생체내 자극 후의 여러 기간에 간, 비장 및 흉선에서의 역전사 중합효소 연쇄 반응에 의해 결정된 IL-6 mRNA발현을 나타내는 방사선사진;
도 4a는 안티-IL-6에 의한 CpG-유발 IgM 생성의 투약량에 따른 저해도를 점을 찍어 나타낸 그래프(DBA/2 쥐의 비장 B-세포를 중화시킨 안티-IL-6(u) 또는 아이소타입 조절 Ab(l)의 표시된 농도 및 ELISA에 의해 결정된 배약 상청액에서의 IgM 레벨 하에서, CpG ODN 5'TCCAAGACGTTCCTGATCCT3'(서열번호: 9)으로 자극하였다. CpG ODN존재 하에서, 안티-IL-6 Ab는 IgM분비(n)에 효과가 없었다);
도 4b는 안티-IL-6 및 CpG S-ODN 5'TCCATGACGTTCCTGATGCT3' (서열번호: 7)(u) 또는 안티-IL-6항체만(n)으로 배양된 CpG-유도된 비장 B-세포의 자극 지표를 점을 찍어 나타낸 그래프(데이터는 3회의 평균±표준편차를 나타냄);
도 5는 프로모터-레스(promoter-less) CAT 구조(pCAT), 양성 대조군(contorl) 플라스미드(RSV) 또는 IL-6프로모터-CAT구조 단독으로 트렌스펙트되거나, 표시된 농도에서의 CpG 5'TCCATGACGTTCCTGATGCT3' (서열번호: 7) 또는 비-CpG 5'TCCATGAGCTTCCTGAGTCT3' (서열번호: 8) 포스포로티오에이트 ODN으로 배양된 WEHI-231에서 클로람페니콜 아세틸트랜스페라제(CAT) 활성을 나타낸 막대 그래프(데이터는 3회의 평균을 나타냄);
도 6은 B세포 및 단핵세포(대식세포 및 수지상(dendritic) 세포를 포함) 둘 다를 직접적으로 활성화시키는, 면역자극 비메틸화된 CpG 함유 핵산의 면역효과의 개략도(면역자극 올리고뉴클레오티드는 순수 NK세포를 직접적으로 활성화시키지 않지만, 그들의 IFN-γ생성의 현저한 증가로 IL-12와 반응하기에 충분하게 만든다. IL-12 생성을 유발하고 이어서 NK세포에 의한 증가된 IFN-γ분비를 유발하는 것에 의해서, 면역자극 핵산은 Th1 타입 면역반응을 촉진시킨다. 고도로 정제된(highly purified) T-세포에 의한 시토킨 분비 증식의 직접적인 활성은 없다는 것을 발견하였다. 그러나, 면역자극 올리고뉴클레오티드에 의한 Th1 시토킨 분비의 유발은 세포독성의 림프구 반응 발생을 촉진시킨다);
도 7은, 접촉시킨 후 15분과 30분 등 다양한 측정시간에서 E.coli(EC)DNA(비메틸화 CpG 모티프를 함유함), 대조군(CT) DNA(비메틸화 CpG 모티프를 함유하지 않음) 및 리포다당체(LPS)로 처리된 단핵백혈구에서의 NFkB mRNA 유발을 나타내는 방사능 사진;
도 8a는, 반응성 산소종의 레벨을 결정하기 위해서 디하이드로로다민(dihydrorhodamine) 123 염료와 함께 쥐의 B세포를 사용한 플로우 사이토메트리(flow cytometry) 연구결과를 나타내는 도면(도면에서 패널 A의 염료만의 샘플은 28.6%로 염료에 양성인 세포의 배경레벨을 28.6%로 나타낸다. 이러한 반응성 산소종의 레벨은 PMA, 이오노마이신, 양성 대조군(패널 B)으로 20분간 처리된 세포에서 거의 80%까지 증가되었다. CpG 올리고(TCCATGACGTTCCTGACGTT 서열번호 10(SEQ ID No. 10))로 처리된 세포는 또한 세포의 50%이상이 양성이 되어 반응성 산소종의 레벨에 있어서 증가를 나타냈다(패널 D). 그러나, CpG가 바뀌는 것을 제외하고 동등한 서열(TCCATGAGCTTCCTGAGTGCT 서열번호 11(SEQ ID NO.11))을 보유한 올리고뉴클레오티드로 처리된 세포는 반응성 산소종의 레벨에 있어서 이러한 유의적 증가는 나타내지 않았다(패널 E));
도 8b는, 반응성 산소종의 레벨을 결정하기 위해서 디하이드로로다민 123 염료와 함께 클로로퀸의 존재하에서 쥐의 B세포를 사용한 플로우 사이토메트리 연구결과를 나타내는 도면(클로로퀸은 패널 A에서 미처리된 세포가 양성으로 되는 것이 단지 4.3%가 되도록 세포내 반응성 산소종의 배경레벨을 약간 저하시킨다. 클로로퀸은 CpG DNA(패널 B)로 처리된 세포 내에서 반응성 산소종의 유발을 완전히 없애지만, PMA와 이오노마이신(패널 E)으로 처리된 세포 내에서 반응성 산소종의 레벨을 감소시키지는 않는다);
도 9는, 폐세척(lung lavage) 세포수를 시간에 따라서 표시한 그래프(이 그래프는 Th2 면역반응을 유발시키는 만손 주혈흡충증 에그 "egg"를 처음에 주사하고, 이어서 만손 주혈흡충증 에그 항원 "SEA"을 흡입시켰을 때(오픈 사이클), 많은 염증 세포가 폐내에 존재하는 것을 나타낸다. 그러나, 쥐에 에그와 함께 CpG 올리고(SEQ ID NO.10)를 주입했을 때(오픈 트라이앵글), 폐 내의 염증 세포는 이어지는 SEA의 흡입으로 인하여 증가되지 않는다);
도 10은, 폐세척 호산구수를 시간에 따라서 표시한 그래프(이 그래프는 쥐에 에그를 주사하고 이어서 SEA를 흡입시켰을 때(오픈 사이클), 많은 호산구가 폐 내에 존재하는 것을 나타낸다. 그러나, 에그와 함께 CpG 올리고(SEQ ID NO.10)를 처음에 주입시켰을 때, 폐 내의 염증 세포는 이어지는 SEA의 흡입(오픈 트라이앵글)으로 인하여 증가되지 않는다);
도 11은, 식염수에만; 에그 그리고 SEA에; 에그와 서열번호 11(SEQ ID No.11) , 그리고 SEA에; 에그와 대조군 올리고(SEQ ID No.11), 그리고 SEA에 노출시켰을 때 유발되는 마크로파아지, 림프구, 호중구와 호산구 세포에 대한 효과를 나타내는 막대 그래프(쥐를 에그에 대한 초기 노출시에 대조군 올리고로 처리했을 때, SEA 흡입 후에 수반하는 폐로의 호산구 유입에 대한 효과는 거의 없다. 따라서, 에그를 쥐가 14일 또는 21일에 흡입할 때, 이것은 폐에서 급성 염증 반응을 발생시킨다. 그러나, 0일과 7일에 초기 항원 노출시에 에그와 함께 CpG 올리고를 주입하는 것은, 쥐가 14일에 에그 항원을 흡입하는 경우에, 호산구의 증가를 거의 완전히 없앤다);
도 12는 보호 올리고 SEQ ID No. 10.을 다양한 양으로 주사하는 것에 대한 호산구수를 나타내는 막대 그래프;
도 13은, 에그를 주사하고 다음에 SEA를 주사하거나(오픈 다이아몬드); 에그와 SEQ ID No.10과, 다음에 SEA을 주사하거나(오픈 사이클); 또는 식염수와 다음에 식염수를 주사하는 것(오픈 스퀘어)에 대하여 쥐 내에서 시간의 경과에 따른 인터류킨 4(IL-4)의 생성을 나타내는 그래프(이 그래프는 폐에서 Th2 시토킨 IL-4의 레벨과 염증반응이 서로 관련된다는 것을 나타낸다);
도 14는, 식염수를 주사하거나; 에그 다음에 SEA를 주사하거나; 또는 SEQ ID No. 10과 에그 다음에 SEA를 주사하는 것에 대하여 쥐 내에서 시간의 경과에 따른 인터류킨 12(IL-12)를 나타내는 그래프(이 그래프는 비메틸화된 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드의 투여가, 폐의 시토킨 반응의 방향을 실제로 Th1형 면역반응을 나타내는 IL-12의 생성으로 전환시킬 수 있음을 보여준다); 및
도 15는, 식염수를 주사하거나; 에그 다음에 식염수를 주사하거나; 또는 SEQ ID No.10과 에그 다음에 SEA를 주사하는 것에 대하여 시간의 경과에 따른 쥐 내에서 인터페론 감마(IFN-γ) 생성(pg/ml)을 나타내는 그래프(이 그래프는 또한 비메틸화된 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드의 투여가, 폐의 시토킨 반응의 방향을 실제로 Th1형 면역반응을 나타내는 IFN-λ의 생성으로 전환시킬 수 있음을 보여준다).
여기에서 사용되는, 다음의 항목과 어구들은 아래에서 설정되는 의미를 나타낸다.
"알레르겐"이란 민감한 객체에서 알레르기 반응 또는 천식반응을 유발할 수 있는 물질을 말한다. 알레르겐 리스트는 광대하여, 꽃가루, 곤충의 독, 동물의 털(dander) 먼지, 균질의 포자와 페니실린과 같은 약품 등을 들 수 있다. 선천성, 동물성 그리고 식물성 알레르겐의 예로는 다음과 같은 종류에 한정되는 단백질을 포함한다. 예컨대, 캐니스 페밀리어리스 등의 캐닌; 더마토파고이데스 파리나에 등의 더마토파고이데스; 펠리스 도메스티커스 등의 펠리스; 암브로시아(암브로시아 아테미이스폴리아; 롤리움 페레네 또는 롤리움 멀티플로룸 등의 롤리움 등); 크립프토메리아 자포니카 등의 크립프토메리아; 앨터나리아 앨터나타 등의 앨터나리아; 앨더; 앨너스 굴티노사 등의 앨너스; 베툴라 베루코사 등의 베툴라; 큐어코스 앨바 등의 큐어코스; 올레아 유로파 등의 올레아; 아테미시아 불가리스 등의 아테미시아, 플랜타고 랜세오라타 등의 플랜타고; 파리에타리아 오피시널리스 또는 파리에타리아 쥬다이카 등의 파리에타리아; 블라텔라 저머니카 등의 블라텔라; 아피스 멀티플로룸 등의 아피스; 큐프레서스(큐프레서스 셈퍼바이렌스, 큐프레서스 아리조니카와 큐프레서스 마크로카파 등); 쥬니퍼러스 사비노이데스, 쥬니퍼러스 버지니아나, 쥬니퍼러스 커뮤니스와 쥬니퍼러스 어세이 등의 쥬니퍼러스; 튜야 오리엔탈리스 등의 튜야; 채마에사이패러스 오브튜사 등의 채마에사이패러스; 페리플라네타 아메리카나 등의 페리플라네타; 애그로피론 레펜스 등의 애그로피론; 스캐일 세리얼레 등의 스캐일; 트리티컴 아에스티범 등의 트리티컴; 닥틸리스 글로메라타 등의 닥틸리스; 페스튜카 엘라티오 등의 페스튜카; 포아 프래텐시스 또는 포아 컴프레사 등의 포아; 아베나 사티바 등의 아베나; 홀커스 래너터스 등의 홀커스; 안톡산썸 오도라튬 등의 안톡산썸; 아렌아테륨 엘라티어스 등의 아렌아테륨; 애그로스티스 앨바 등의 애그로스티스; 플레움 프래텐스 등의 플레움; 팔라리스 아룬디나세아 등의 팔라리스; 파스팔룸 노타튬 등의 파스팔룸; 소그험 할레펜시스 등의 소그험; 브로머스 이너미스 등의 브로머스 등을 들 수 있다.
"알레르기"란 물질(알레르겐)에 대해 얻어진 과민성을 말한다. 알레르기성 상태는 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 건초열, 기관지 천식, 두드러기, 음식 알레르기와, 그 밖의 아토피성 상태를 포함한다.
"천식"이란 염증의 성격을 나타내고 기관(氣管)이 좁아져서 흡입제에 대한 기관의 반응성을 증가시키는 호흡기 계통의 장애이다. 천식은 아토피성 또는 알레르기성 증세와 관련된 것 이외일지라도 종종 발생된다.
"면역체계 결핍" 이란 환자의 면역체계가 정상적 기능을 발휘하지 못하거나, 또는 종양 또는 암(예컨대, 뇌, 폐(소세포와 비소세포 등), 난소, 유방, 전립선, 결장에서의 종양, 이외에 다른 암종과 육종 등) 또는 환자로의 감염 등을 제거하기 위한 환자의 면역반응을 향상시키는 데 있어서 유용하지 못한 질병 또는 장애를 의미한다.
감염성 바이러스의 예로는, RNA종양바이러스(HIV-1과 같은 인간 면역결핍성 바이러스(HTLV-Ⅲ, LAV 또는 HTLV-Ⅲ/LAV, 또는 HIV-Ⅲ로서도 언급됨; HIV-LP와 같은 다른 분리균; 피코나비리다에(예컨대, 폴리오 바이러스, 간염 A 바이러스, 엔테로바이러스, 인간 콕사키바이러스, 리노바이러스, 에코바이러스 등); 칼시비리다에(가스트로엔테리티스를 유발하는 스트레인(strain) 등); 토가비리다에(엔세팔리티스 바이러스, 루벨라 바이러스); 플라비리다에(뎅기열 바이러스, 엔세팔리티스 바이러스, 황열 바이러스); 코로나비리다에(코로나바이러스 등); 라브도비리다에(베시큘러 스토마티티스 바이러스, 래비스 바이러스); 필로비리다에(에볼라 바이러스 등); 파라미소비리다에(파라인플루엔자 바이러스, 유행성이하선염 바이러스, 홍역바이러스, 호흡기 합포체 바이러스 등); 올토미소비리다에(인플루엔자 바이러스 등); 번가비리다에(한탄 바이러스, 번가바이러스, 펠레보바이러스와 나이로 바이러스); 아레나 비리다에(유행성 출혈열 바이러스 등); 레오비리다에(레오바이러스, 오비바이러스와 로타바이러스 등); 버나비리다에; 헤페드나비리다에(헤파터티스 B 바이러스, 즉, B형 간염 바이러스); 파보비리다에(파보바이러스); 파포바비리다에(파필로마 바이러스, 폴리오마바이러스); 아데노비리다에(모스트 아데노바이러스); 허페스비리다에(허페스 심플렉스 바이러스(HSV) 1과 2, 바리셀라 조스터 바이러스, 사이토메갈로바이러스(CMV), 허페스 바이러스); 폭스비리다에(바리올라 바이러스, 백시니아 바이러스, 폭스 바이러스 등); 이리도비리다에(아프리카 돼지 콜레라 바이러스 등); 미분류 바이러스(스폰지폼 엔세팔로패티스의 병원체, 델타 헤파터티스 작용제(헤파터티스 B 바이러스의 결손 사텔라이트로 생각됨), non-A, non-B 헤파터티스 작용제(클라스 1 = 내부적으로 전파된 것, 클라스 2 = 경구적으로 전파된 것(헤파터티스 C, 즉, C형 간염 바이러스); 노르워크와 관련된 바이러스)를 포함한다.
감염성 박테리아의 예로는, 헬리코박터 필로리스, 보렐리아 버그도페리, 레지오넬라페뉴모필리아, 마이코박테리아 sps (M.튜버큘로시스, M.아븀, M.인트라셀룰레어, M.칸사이, M.골도나에), 스타필로콕커스 아울레어스, 네이세리아 고놀호에아에, 네이세리아 메닌저티디스, 리스테리아 모노사이토젠, 스트렙토콕커스 피요젠(군 A 스트렙토콕커스), 스트렙토콕커스 아갈락티에(군 B 스트렙토콕커스), 스트렙토콕커스(비리단 군), 스트렙토콕커스 파에칼리스, 스트렙토콕커스 보비스, 스트렙토콕커스(아나에로빅 sps.), 스트렙토콕커스 페뉴모니아에, 파토제닉 캄필로박테리아 sp., 엔테로콕커스 sp., 하에모필러스 인플루엔자에, 바실러스 안트라시스, 코리네박테리움 디프테리에, 코리네박테리움 sp., 에리시펠로트릭스 루시오파티에, 클로스트리디움 퍼프린거, 클로스트리디움 테타니, 엔테로박터 아에로젠, 클레브시엘라 페뉴모니아에, 패스트우렐라 멀토시다, 박테로이드 sp., 푸소박테리움 뉴클레아튬, 스테렙토바실러스 모닐리포미스, 트레포네마 팰리듐, 트레포네마 퍼테뉴, 렙토스피라, 액티노마이스 이스라엘리 등을 포함한다.
감염성 균의 예로는, 크립토콕커스 네오포맨스, 히스토플라즈마 캡슐라튬, 콕시디오이드 이미티스, 블라스토마이스 더마터티디스, 클라미디아 트라코마티스, 캔디다 알비칸스 등을 포함한다. 이외의 감염성 유기체(프로티스트 등)는 플라스모디움 팰시파룸과 톡소플라즈마 곤디이를 포함한다.
"면역자극성 핵산분자"는, 비메틸화된 사이토신, 구아닌 디뉴클레오티드 서열(즉, 포스페이트 결합에 의해 연결되고 사이토신 다음에 이어지는 구아닌을 함유하는 DNA 또는 "CpG DNA")을 보유하고 척추동물의 림프구를 자극하는(즉, 마이토젠성 효과를 보유하거나 또는 시토킨 발현을 유발시키거나 증가시키는) 핵산분자를 말한다. 면역자극성 핵산분자는 2본쇄(double-stranded) 또는 1본쇄로 할 수 있다. 일반적으로, 2본쇄 분자는 생체 내에서 더 안정될 수 있으며, 반면 1본쇄 분자는 면역활성을 증가시켰다.
일 실시예에서 본 발명은 아래의 식으로 나타내는 CpG 모티프를 포함하는 단리된 면역자극성 핵산 서열을 제공한다.
5'N1X1CGX2N23'
여기에서, 1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌, 또는 티민이고; X2는 시토신 또는 티민이며; N은 뉴클레오티드 중 하나이고, N1+N2가 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 포함하지 않는 경우 N1+N2는 약 0-26염기를 보유하고, 그 핵산 서열은 길이에 있어서 약 8-30염기를 보유한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 아래의 식에서 나타내는 CpG 모티프를 포함하는 단리된 면역자극성 핵산서열을 제공한다.
5'N1X1X2CGX3X4N23'
여기에서, 1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpGs를 분리시키고; X1X2는 GpT, GpG, GpA, ApT 및 ApA로 이루어진 군 중에서 선택되고; X3X4는 TpT 또는 CpT로 이루어진 군 중에서 선택되며; N은 뉴클레오티드 중 하나이고, N1+N2가 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG트라이머를 포함하지 않을 경우 N1+N2는 약 0-26염기를 보유하고, 그 핵산 서열은 길이에 있어서 약 8-30염기를 보유한다. 바람직하게는, 본 발명의 면역자극 핵산서열은 GpT, GpG, GpA 및 ApA로 이루어진 군 중에서 선택된 X1X2를 포함하고; X3X4는 TpT, CpT와 GpT(실시예 참조, 표 5)로 이루어진 군 중에서 선택된다. 세포로 흡수(uptake)를 용이하게 하기 위하여, CpG를 포함하는 면역자극성 핵산분자는 8 내지 30 염기 범위의 길이를 갖는 것이 바람직하다. 그러나, 어떤 크기의 핵산은, 세포 내에서 큰 핵산이 올리고뉴클레오티드로 분해되기 때문에, 충분한 면역자극성 모티프가 존재할 경우 면역자극성이 있다. 바람직한 합성 올리고뉴클레오티드는 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 5' 및/또는 3' 말단에 또는 그 근처에 함유하지 않으며, 및/또는 연속적인 마이토젠성 CpG 모티프는 팰린드롬(palindrome) 구조가 아니다. 연장되는 면역자극성은, 안정화된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 얻어질 수 있으며, 안정화된 올리고뉴클레오티드는 인산 골격으로 변형된 것이다. 예를 들면, 그 변형은 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 변형이다. 더 구체적으로는, 인산 골격 변형은 5'말단, 예를 들면 핵산의 5'말단의 첫 번째 두 개의 뉴클레오티드에서 발생한다. 더욱이, 인산 골격 변형은 핵산의 3'말단, 예를 들면 핵산의 3'말단의 마지막 5개의 뉴클레오티드에서 발생한다.
삭제
면역자극성 CpG DNA는, 이것이 올리고뉴클레오티드일 경우, 8 내지 30염기 크기의 범위에 있는 것이 바람직하다. 또는 CpG 디뉴클레오티드는 플라스미드에서 큰 크기로 제조될 수 있는데, 이는 객체에 투여된 후 올리고뉴클레오티드로 분해된다. 바람직한 면역자극성 핵산분자(예를 들면, 객체에 있어서 항체(예를 들면 인간)반응을 촉진함으로서 백신의 효과를 증가시키고 면역체계 결핍을 치료하기 위하여 사용되는) 면역자극성 핵산분자는 B세포, 단핵세포 및/또는 자연 킬러 세포 반응(예를 들면, 시토킨, 증식(proliferative), 용해(lytic), 또는 다른 반응 등)에 대하여 상대적으로 높은 자극 지수를 보유한다.
본 발명의 핵산 서열은 예를 들면 객체에서 시토킨의 생성을 촉진한다. 시토킨은 IL-6, IL-12, IFN-γ, TNF-α, 그리고 GM-CSF를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 전형적인 서열로는, TCCATGTCGCTCCTGATGCT(SEQ ID NO: 42), TCCATGTCGTTCCTGATGCT(SEQ ID NO: 43), 그리고 TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT (SEQ ID NO: 56)를 포함한다.
본 발명의 핵산서열은 또한 인간과 같은 객체에서 자연 킬러세포(NK) 용해(lytic)활성을 촉진시키는데 유용하다. 아래의 서열과 같은 예를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: TCGTCGTTGTCGTTGTCGTT(SEQ ID NO: 57), TCGTCGTTGTCGTTTTGTCGTT (SEQ ID NO: 59), GCGTGCGTTGTCGTTGTCGTT(SEQ ID NO:), TGTCGTTGTCGTTGTCGTT(SEQ ID NO: 60)와 TCGTCGTCGTCGTT(SEQ ID NO: 61) 등을 들 수 있다.
본 발명의 핵산서열은 또는 인간과 같은 객체에서 B세포 증식을 촉진시키는데 유용하다. 구체적으로 아래의 서열과 같은 예를 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: TCCTGTCGTTCCTTGTCGTT(SEQ ID NO:62), TCCTGTCGTTTTTTGTCGTT(SEQ ID NO :63), TCGTCGCTGTCTGCCCTTCTT(SEQ ID NO:64), TCGTCGCTGTTGTCGTTTCTT(SEQ ID NO: 65), TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT(SEQ ID NO:67)과 TGTCGTTGTCGTTGTCGTT(SEQ ID NO:68) 등을 들 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명의 핵산서열은 포유동물에 있어서 항체생성 동안에 사용되는 보조제로서 유용하다. 구체적으로 아래와 같은 서열을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다: TCCATGACGTTCCTGACGTT(SEQ ID NO.10), GTCG(T/C)T, TGTCG(T/C)T 등을 들 수 있다. 더욱이, 제시된 핵산서열은 Th2으로부터 Th1으로 객체 면역반응을 전환시킴으로써 천식장애의 증세를 치료하거나 방지하기 위해서 사용될 수 있다. 전형적인 서열로는 TCCATGACGTTCCTGACGTT(SEQ ID NO.10)를 포함한다.
특정의 면역자극성 CpG DNA의 자극 인덱스는 다양한 면역세포 시험법에 의해 시험할 수 있다. B세포 증식에 대한 면역자극성 CpG DNA의 자극 인덱스는, 20uM의 ODN을 20시간 동안 37℃로 접촉시키고 1uCi의 3H우리딘을 펄스하고 4시간 후 채취하여 실시예 1에 기재된 방법으로 측정한 쥐과 동물의 B세포 배양에서, 3H 우리딘의 결합으로 환산하여 적어도 5, 바람직하게는 10, 더 바람직하게는 15, 가장 바람직하게는 20으로 하는 것이 좋다. 생체용으로, 예를 들면 객체에서 세포-매개 면역반응을 자극함으로써 면역체계 결핍을 치료하기 위해서는, 면역자극성 CpG DNA가 단핵세포 및/또는 자연 킬러(NK)세포 용해활성에 의해 효과적으로 시토킨 분비를 유발시킬 수 있는 것이 중요하다.
면역자극성 CpG 핵산은, 실시예 12에서 기재되어 있는 시험법에 의해 결정된 바와 같이 치료의 증상에 따라서 적어도 500pg/ml의 TNF-α, 15pg/ml IFN-γ, 70pg/ml의 GM-CSF, 275pg/ml IL-6, 200pg/ml IL-12에서 효과적인 것이 바람직하다. 다른 면역자극성 CpG DNAs는 적어도 10%정도, 더 바람직하게는 15%정도, 가장 바람직하게는 20% 정도의 YAC-1 세포 특이성 용해, 또는 실시예 4에 기재되어 있는 시험법에 의해 결정된 적어도 30%정도, 더 바람직하게는 35%정도, 가장 바람직하게는 40% 정도의 2C11세포 특이성 용해에 효과적인 것이 바람직하다.
"핵산" 또는 "DNA"는 다중 뉴클레오티드(즉, 인산기 및 교환가능한 유기염기와 연결된 당(리보오스 또는 디옥시리보오스)를 포함하는 분자. 상기 유기염기는 치환된 피리미딘(시토신(C), 티민(T), 우라실(U)) 또는 치환된 퓨린(아데닌(A) 또는 구아닌(G))이다. 여기에서 사용되는 용어는 올리고디옥시리보뉴클레오티드 뿐만 아니라 리보뉴클레오티드를 말한다. 이 용어는 또한 폴리뉴클레오사이드(즉, 폴리뉴클레오티드 마이너스 포스페이트)와 다른 유기염기 함유 폴리머를 포함한다. 핵산은 이미 존재하는 핵산원(게놈 또는 cDNA 등)으로부터 얻어질 수 있지만, 올리고뉴클레오티드 합성에 의해 생산하는 것과 같은 합성에 의한 것이 바람직하다.
"핵산 운반 복합체"라는 것은 표적수단(예를 들면, 표적세포(B-세포, 자연 킬러(NK)세포 등)에 보다 높은 친화결합을 초래하는 분자)과 결합되는(예를 들면, 이온결합 또는 공유결합되는; 또는 캡슐형태로 둘러싸이는) 핵산분자를 의미한다. 핵산 운반 복합체의 예로는, 스테롤(콜레스테롤 등), 지질(양이온성 지질, 비로솜 또는 리포솜 등), 또는 표적세포 특이적 결합제(표적세포 특이적 수용체에 의해 인식되는 리간드 등)와 결합되는 핵산을 포함한다. 복합체는 표적세포에 의한 내부이행 이전에 유의적인 짝풀림(uncoupling)을 방지하기 위하여 생체 내에서 충분히 안정한 상태로 되어 있어야 하는 것이 바람직하다. 그러나, 복합체는, 핵산이 기능적 형태로 방출되게 하기 위해 세포내의 적절한 조건하에서 분해가능한 것이어야 한다.
"팰린드롬 구조의 서열(palindromic sequence)"이라는 것은 전후 반복(예를 들면, ABCDEE'D'C'B'A'와 같은 서열에 있어서, A와 A'는 일반적인 왓슨-크릭(Watson-Crick) 염기쌍을 형성할 수 있는 염기)를 의미한다. 생체 내에서, 이러한 서열은 2본쇄형 구조로 형성할 수 있다.
"안정화된 핵산분자"라는 것은 생체분해(예를 들면, 엑소- 또는 엔도-뉴클레아제)에 대해 상대적으로 저항성이 있는 것을 의미한다. 안정화는 길이 또는 2차구조의 작용일 수 있다. 수십 내지 수백의 kbs 길이의 비메틸화된 CpG 함유 핵산은 생체분해에 대해 상대적으로 저항성이 있다. 보다 짧은 면역자극성 핵산분자는, 2차구조가 안정화를 시킬 수 있으며 그 효과를 증가시킨다. 예를 들면, 핵산분자의 3'말단이 상류부에 자기-상보성을 보유하는 경우, 되접혀서(fold back) 일종의 스템 루프(stem loop) 구조를 형성할 수 있어, 핵산분자가 안정화되고, 활성을 더 나타낸다.
본 발명의 안정화된 핵산분자는 변형 골격을 보유하는 것이 바람직하다. 면역자극에 이용하기 위해, 안정화된 핵산분자로는 포스포로티오에이트(예를 들면, 핵산분자의 포스페이트 산소 중 1 이상이 황으로 치환) 또는 포스포로디티오에이트 변형 핵산분자가 특히 바람직하다. 더 구체적으로는, 인산염 골격 변형은 핵산의 5'말단, 예를 들면 핵산의 5'말단의 첫 번째 2개의 뉴클레오티드에서 발생한다. 또한, 인산염 골격 변형은 핵산의 3'말단, 예를 들면 핵산의 3'말단의 마직막 5개의 뉴클레오티드에서 발생할 수도 있다. 여기에서 보고된 바와 같은 안정화된 핵산분자와 함께, 포스포로티오에이트-변형 핵산분자(포스포로디티오에이트 -변형을 포함)는 여기에서 나타내는 바와 같은 비메틸화 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 핵산분자의 면역 자극의 정도를 증가시킬 수 있다. "포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드 아날로그에 의한 면역 자극"이라는 제목의 국제특허 출원 공개번호: WO 95/26204에서는 포스포로티오에이트 변형의 올리고뉴클레오티드의 비서열 특이적 면역자극성 효과에 대한 것이 보고되어 있다. 이 보고에 의하면, 포스포토티오에이트 골격을 보유한 비메틸화 CpG 함유의 핵산분자가 선택적으로 B-세포 활성을 활성화시킨다는 것이 발견되었고, 한편 포스포디에스테르 골격을 보유한 비메틸화 CpG 함유 핵산분자는 선택적으로 단핵세포류(대식세포, 수지상 세포와 단핵세포 등)와 NK세포를 활성화시킨다는 것이 발견되었다. 바람직한 인간 모티프를 갖는 포스포로티오에이트 CpG 올리고뉴클레오티드는 또한 단핵세포류와 NK세포의 강한 활성제이다.
다른 안정화된 핵산분자로는, 알킬-, 아릴-포스포네이트(여기에서 전하를 띤 포스포네이트 산소는 알킬 또는 아릴기로 치환된다)와 같은 비이온성 DNA 아날로그, 전하를 띤 산소 일부분이 알킬화된 포스포디에스테르와 알킬포스포트리에스테르 등을 포함한다. 어느 하나 또는 양쪽 말단에 테트라에틸렌글리콜 또는 헥사에틸렌글리콜과 같은 디올을 포함하는 핵산분자는 또한 실질적으로 뉴클레아제 분해에 대한 저항성이 있는 것으로 나타났다.
"객체"라는 것은 인간 또는 개, 고양이, 말, 젖소, 돼지, 양, 염소, 닭, 원숭이, 쥐, 생쥐 등의 척추동물을 의미한다.
여기에서 사용되는 것으로서, "벡터"라는 것은 핵산분자에 연결되어 있는 다른 핵산을 수송할 수 있는 상기 핵산분자를 말한다. 벡터는 자율복제와 서로 연결되어 있는 핵산(에피솜 등)의 발현을 할 수 있는 것이 바람직하다. 작동상으로 서로 연결되어 있는 유전자 발현을 지시할 수 있는 벡터를 여기에서는 "발현 벡터"라고 부른다. 유전자 재조합 기술에 있어서 유용한 발현벡터는 일반적으로 그 벡터형태에 있어서 염색체에 결합되지 않는 환상의 2본쇄 DNA 루프로 불리우는 "플라스미드" 형태로 되어 있다. 본 명세서에 있어서, 플라스미드로서 내부변화가 가능하도록 사용되는 "플라스미드"와 "벡터"는 가장 일반적으로 사용되는 벡터의 형태이다. 그러나, 본 발명은 동일한 기능을 제공하며 본 기술분야에서 공지되어 있는 다른 형태의 발현벡터 등을 포함한다.
(어떤 비메틸화 CpG 함유 핵산은 실험관내 및 생체 내에서 나타내는 바와 같은 B세포 자극활성을 보유한다)
실시예 1과 2에 기재된 프로토콜을 사용하여 내재성의 RNA종양바이러스 서열에 특이적인 두 개의 안티센스 올리고뉴클레오티드의 림프구 자극효과를 조사하는 과정에 있어서, 24개의 "콘트롤"("안티센스" ODN 패널에 대하여 다양한 스크램블, 센스, 매스매치 콘트롤을 포함) 중 2개만 B세포 활성과 IgM 분비를 매개하였고, 나머지 "콘트롤"은 효과가 없다는 것이 발견되었다.
두 개의 관찰은 "콘트롤" ODN에 의한 B세포 활성의 메카니즘이 안티센스 효과((1)Genbank에 기재된 척추동물의 DNA 서열의 비교는 비자극성 ODN에서 보여진 것 보다 더 크게 상동성을 나타내지 않는다는 것과 (2)두개의 콘트롤이 10㎍의 비장 폴리 A+RNA로 Northern 블럿 혼성을 나타내지 않는다는 것)를 포함하지 않을 수 있다는 것을 제시하였다.
폴리아크릴아미드 겔 전기영동법 또는 고압액체크로마토그래피에 의한 광범위한 정제 또는 다른 합성제에 의한 이 ODN의 재합성은 동일한 자극을 제공하고, 불순물의 가능성을 제거한다. C3H/HeJ 쥐 유래의 B세포를 사용하여 유사한 자극을 나타냈고, 리포다당체(LPS) 오염물이 그 결과물에 존재할 가능성을 제거했다.
두 개의 "안티센스" ODN의 것과 유사하게 B세포 활성을 유발시키는 두 개의 "콘트롤" ODN가, 4개의 모든 ODN이 서열 모티브를 포함하는 몇가지 비(non)-안티센스 메카니즘을 통해 B세포를 자극시킬 가능성을 향상시킨다는 사실이, 다른 모든 비자극성 콘트롤 ODN에는 없다. 이러한 서열을 비교함에 있어서, CpG 디뉴클레오티드가 포함된 4개의 모든 자극성 ODN이 비자극성 콘트롤과는 다른 서열내용으로 되어 있다는 것이 발견되었다.
자극성 ODN에 존재하는 CpG 모티프가, 관찰되는 자극의 원인이 되는지 여부를 결정하기 위해서, 다양한 서열내용에 메틸화, 비메틸화 또는 CpG가 없는 디뉴클레오티드를 포함하는 5 내지 42염기를 보유한 길이 범위의 300 ODN이 합성되었다. 두 개의 최초 "콘트롤"(ODN1과 ODN2)과 "안티센스"로서 합성된 최초 두 개의 것(ODN 3D와 3M; Krieg, A.M. J. Immunol. 143:2448(1989))를 포함하는 이 ODN을, 비장세포에 대한 실험관 효과를 시험하였다(대표적인 서열을 표 1에 기재하였다). 몇가지 ODN은 B세포 활성과 IgM분비를 유발시키는 CpG를 포함하고 있으며, 이러한 자극의 크기는 전형적으로 CpG디뉴클레오티드를 더 첨가함으로서 증가시킬 수 있다(표 1: ODN 2 내지 2a, 또는 3D 내지 3Da 및 3Db를 비교). 자극은 안티센스 메카니즘 또는 불순물로부터 기인하는 것으로 나타나지 않았다. ODN은 관찰할 수 있는 γδ 또는 다른 T세포군의 증식을 유발시키지 않았다.
CpG 디뉴클레오티드가 변이되거나(표 1: ODN 1 내지 1a; 3D 내지 3Dc; 3M 내지 3Ma; 4 내지 4a를 비교) 또는 CpG 디뉴클레오티드의 시토신이 5-메틸시토신으로 치환될 경우(표 1: ODN 1b, 2b, 3Dd, 3Mb), 마이토젠성 ODN 서열은 균일하게 비자극성으로 되었다. CpG 모티프의 부분적 메틸화는 자극효과의 부분적 손실을 유발하였다(표 1: 2a 내지 2c 비교). 대조적으로, 다른 시토신의 메틸화는 ODN 활성을 감소시키지 않았다(ODN 1c, 2d, 3De, 3Mc). 이러한 데이터는 CpG 모티프가 B세포를 활성화시키는 ODN에 존재하는 필수요소라는 것을 확인해 주었다.
이 연구과정에서, CpG 디뉴클레오티드 측면에 접하는 염기는 ODN에 의해 유발된 마우스 B세포 활성화를 결정하는데 중요한 역할을 한다는 것이 분명해졌다. 최상의 자극모티프는, 두 개의 5'퓨린(바람직하게는 GpA 디뉴클레오티드)과 2개의 3'피리미딘(바람직하게는 TpT 또는 TpC 디뉴클레오티드)이 측면에 위치하는 CpG인 것으로 결정되었다. CpG 모티프를 이러한 이상에 근접시키기 위한 ODN 변이는 자극을 증진시키는 반면(표 1: ODN 2 내지 2e; 3M 내지 3Md를 비교), 모티프를 방해하는 변이는 자극을 감소시켰다(예를 들면, 표 1: ODN 3D 내지 3Df; 4 내지 4b, 4c 및 4d를 비교). 한편, CpG 모티프 바깥쪽에 변이는 자극을 감소시키지 않았다(예를 들면, 표 1: ODN 1 내지 1d; 3D 내지 3Dg; 3M 내지 3Me를 비교). 인간 세포 활성화를 위해, 가장 측면에 접하는 염기는 약간 차이가 있다(표 5에 기재).
이렇게 시험한 것 중에, 8염기 보다 짧은 ODNs는 비자극성이었다(예를 들면, 표 1, ODN 4e). 48 중에 시험된 8염기 ODN 중에, 높은 자극 서열은 자기 상보적인 "팰린드롬(palindrome)" AACGTT를 보유하는 TCAACGTT(ODN 4)로서 확인되었다. 이 모티프를 더욱 최적화하는데 있어서, 특히 ODN의 말단 내부뉴클레오티드 결합(internucleotide linkage)의 포스포로티오에이트 변형에 의해 뉴클레아제 저항성이 된다면, 양 말단에 Gs를 보유한 ODN이 증가된 자극을 나타내는 것이 발견되었다. 첫 번째 2개와 마지막 5개의 내부뉴클레오티드 결합이 포스포로티오에이트 변형된 ODN 1585 (5'GGGGTCAACGTTCAGGGGGG3' (SEQ ID NO: 12))는, 양 말단에 10Gs가 10As로 치환되는 것 이외에 ODN 1585와 동일한 서열을 갖는 ODN 1638은 쥐 비장세포 증식을 평균 3.2배 증가시킨 것에 비해, 쥐 비장세포 증식을 평균 25.4배 증가시켰다. ODN 1638에 CpG 모티프 없이 여러개의 G 말단을 추가하는 경우 증식의 증가는 없었다. 8염기쌍 보다 긴 핵산분자에 있어서, 비메틸화 CpG를 보유한 비(non)-팰린드롬 모티프는 더 많은 면역자극이 있는 것이 발견되었다.
5' 말단에 TpC 디뉴클레오티드를 보유하는 6염기 팰린드롬을 포함하는 다른 옥타머 ODN 또한 활성이 있었다(예를 들어, 표 1: ODN 4b, 4c). 5' 말단에 다른 디뉴클레오티드는 감소된 자극을 나타냈다(예를 들어, ODN 4f; 시험되어진 모든 16개의 가능한 디뉴클레오티드). 3'디뉴클레오티드의 존재는 5'디뉴클레오티드의 부족을 보충하기에는 불충분하였다(예를 들어, 표 1: ODN 4g). 팰린드롬의 중단은 옥타머 ODN에 자극을 제거했다(예를 들어, 표 1: ODN 4h). 그러나 팰린드롬은 더 긴 ODN에서는 필요로 되지 않았다.
(쥐 B세포의 올리고뉴클레오티드 자극)
자극지수들은 적어도 3회의 각각의 실험에서 얻어진 평균 및 표준편차(std. dev.)이다. 그리고 ODN을 추가하지 않은 상태로 배양된 배양물과 비교했다.
ND = 실행하지 않음
CpG 디뉴클레오티드는 밑줄이 그어져 있음.
점들은 동일성(identity)을 나타낸다; 대시(dash,"_"를 말함)들은 삭제부분(deletion)을 나타낸다.
Z는 5-메틸시토신을 나타낸다.
(쥐의 IL-6 생성과 B세포 활성을 위한 최적 CpG 모티프의 확인)
점들은 동일성을 나타낸다; CpG 디뉴클레오티드는 밑줄 그어져 있음;
ND=실행하지 않음
이 실험은 적어도 3번을 유사한 결과를 가지고 실행되었다.
CH12.LX와 비장 B세포의 비자극성 대조 배양물의 IL-6 레벨은 ≤10pg/㎖이다. 비자극성 배양물의 IgM 레벨은 547±82 ng/㎖이다. CpG 디뉴클레오티드는 밑줄 그어져 있다. 그리고 점들은 동일성을 나타낸다.
b[3H] 우리딘 포획(uptake)은 비자극성 대조(2322.67±213.68cpm)에 대한 배(fold) 증가(SI:자극계수)로 나타냈다.
세포는 여러 가지 CpG O-ODN 20μM으로 자극되어졌다. 데이터는 3회의 평균 ±표준편차(SD)로 나타낸다.
ELISA에 의해 측정함.
림프구 활성의 동력학은 쥐 비장세포를 사용하여 조사되었다. 세포를 ODN 추가와 동시에 펄스(pulse)하고 4시간 후 채취했을 때, 이미 3H 우리딘 결합(incorporation)이 2배 증가하였다. 자극은 12∼48시간에 절정이었다. 그 다음에는 감소했다. 24시간 후에, 원래 그대로의 ODN은 발견되지 않았는데, 이는 아마도 (submitogenic 용량에서) 안티-IgM을 가지거나 가지지 않는 정제된 B세포를 CpG ODN과 함께 배양했을 때 일어나는 자극의 감소를 설명하며, 증식은 48시간 후 결합하고 있는 두 개의 마이토젠에 의해서 약 10배 상승적으로 증가하는 것이 발견되었다. 자극의 크기는 농도에 의존하며 최적 조건하에서 둘다 LPS의 자극 크기를 초과하였다. 뉴클레아제 저항성 포스포로티오에이트 골격을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드보다 거의 200배 이상 효력이 있었다.
세포주기 분석은 CpG-ODN에 의해 활성화된 B세포의 비율을 결정하기 위해 사용되었다. CpG-ODN은 B세포의 95% 이상에서 순환(cycling)을 유발했다. 플로우 사이트메트리에 의해 CD23-(주변지역(marginal zone)) 및 CD23+(난포(follicular)) 소집단으로 분류되는 비장 B 림프구는, ODN-유발 자극에 대하여, 퍼콜 구배(Percoll gradients) 분류에 의해 분리되는 B세포의 활성화된 군(activated population) 및 휴면 군(resting population)과 동등하게 반응했다. 이 연구들은 CpG-ODN은 필수적으로 세포주기로 들어가는 모든 B세포를 유발시킨다는 것을 나타냈다.
(쥐 B세포 아포토시스를 차단하는 면역자극성 핵산분자)
WEHI-231과 같은 어떤 B 세포 라인은, 안티-IgM에 의한 그 항원 수용기의 교차결합에 응하여 성장억제 및/또는 아포토시스를 행함으로써 유발된다(Jakway, J.P. et al., "Growth regulation of the B lymphoma cell line WEH-231 by anti-immunoglobulin, lipopolysaccharide and other bacterial products" J.Immunol.137:2225(1986); Tsubata, T.,J. Wu and T.Honjo: B-cell apotosis induced by antigen receptor crosslinking is blocked by a T-cell signal through CD40." Nature 364:645(1993)). WHEI-231 세포는 LPS와 같은 확실한 자극과 CD40 리간드에 의해 성장정지가 구제된다. CpG모티프를 포함한 ODN 또한 WEHI-231을 안티-IgM 유발 성장정지로부터 보호하는 것이 발견되었다. 이는, 보조 세포집단은 그 효과에 대해 요구되어지지 않는 것을 나타낸다. 그 다음의 연구는 CpG ODN이 아포토시스로부터의 보호의 원인일 수 있는 Bcl-x 및 myc 발현을 유발하는 것을 나타낸다. 또한, CpG 핵산은 인간세포에서 아포토시스를 차단하는 것이 발견되어 왔다. 이러한 아포토시스의 억제는 CpG DNA에 의해 면역 활성을 연장하고 증진해야 하기 때문에 중요하다.
((IL6) 쥐와 IgM분비와 B세포 증식의 유발에 대한 최적의 CpG 모티프의 확인)
최적의 B세포 자극성 CpG 모티프가 IL-6 분비를 위한 최적의 CpG 모티프와 동일한지를 평가하기 위해서, CpG 디뉴클레오티드 측면에 위치한 염기가 점진적으로 치환된 ODN 패널이 연구되었다. 이 ODN 패널은 비장 B세포와 CH12.LX 세포를 사용함으로써, B세포 증식과, Ig생산과 IL-6 분비에 대한 효과를 분석하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 최선의 자극성 모티프는 2개의 5'퓨린과 2개의 3'피리미딘이 측면에 접한 비메틸화 CpG를 포함한다. 일반적으로, 5' 퓨린의 피리미딘으로의 변이 또는 3' 피리미딘의 퓨린으로의 변이는 그 효과를 상당히 감소시켰다. 5'퓨린의 C로의 변화는 특히 해롭다. 그러나, 5' 퓨린의 T로의 변화 또는 3'피리미딘의 퓨린으로의 변화는 덜 해로운 효과를 나타냈다.
이 분석들과, 다른 ODN의 기록에 기초하여 IL-6분비의 유발을 위한 최적의 CpG 모티프는, 최적의 마이토젠(분열유발) 및 IgM 유발 CpG모티프와 동일한 TGACGTT이다(표 2). 이 모티프는 조사된 서열(1639,1707 및 1708)을 포함하는 어떠한 팰린드롬 보다 더 자극적이다.
(세균성의 DNA 또는 올리고뉴클레오티드 내에 마우스의 시토킨 분비의 유발)
실시예 9에서 설명한 바와 같이, CpG DNA 자극 후에 비장 세포에 의해 분비된 IL-6의 양은 ELISA에 의해 측정되었다. 전체 비장세포보다 T세포가 제거된 비장세포 배양물이 CpG DNA로 자극된 비장세포에 의해 생성된 IL-6에 대해 없거나 또는 약간 기여한다는 것을 보여주는 다음 예비조사를 실험관 내에서 조사하기 위해 사용하였다. 표 3에서 나타낸 바와 같이, IL-6 생성물은 송아지 흉선 DNA와 함께 배양된 세포에서가 아니라 E.coli DNA와 함께 배양된 세포에서 증가했다. 증가된 IL-6 생산물은 다른 세균성 생산물에 의하여 오염되었기 때문이 아니라는 것을 확인하기 위해서, DNA는 분석에 앞서 DNAse로 다이제스트되었다. DNAse 전처리는 E.coli DNA에 의해 유발된 IL-6 생산을 없앴다(표 3). 또한 LPS-무반응 C3H/HeJ 쥐 유래의 비장세포는 세균성 DNA에 반응하여 비슷한 수준의 IL-6을 생산했다.
E.coli DNA에 의해 유발된 IL-6분비가 세균성 DNA 내에 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드에 의해 매개된 것인지를 분석하기 위하여, 메틸화된 E. coli DNA 및 합성 ODN의 패널이 시험되었다. 표 3에서 나타내는 바와 같이, CpG ODN은 유의적으로 IL-6 분비를 유발하였고(ODN 5a, 5b, 5c), 반면 CpG 메틸화된 E.coli DNA 또는 메틸화된 CpG를 함유하거나(ODN 5f) CpG가 없는(ODN 5d) ODN은 IL-6 분비를 유발하지 않았다. CpG 디뉴클레오티드 이외의 부위 변화(ODN 5b) 또는 다른 시토신의 메틸화(ODN 5g)는 CpG ODN의 효과를 감소시키지 않았다. 3개의 CpGs를 보유한 ODN에서 단일 CPG의 메틸화는 자극의 부분적 감소로 나타났다(예를 들면, ODN 5c 내지 5e; 표 3).
(세균성 DNA의 CpG 모티프 또는 올리고뉴클레오티드에 의한 쥐의 IL-6 분비의 유발)
DB A/2 쥐 유래의 T세포가 제거된 비장세포를 포스포디에스테르 변형된 올리고뉴클레오티드(O-ODN) (20uM), 효소처리가 있거나 없는 송아지 흉선 DNA(50㎍/㎖) 또는 E.coli DNA(50㎍/㎖) 또는 LPS(10㎍/㎖)로 24시간 자극하였다. 데이터는 3회 평균(pg/㎖)±SD로 나타낸다. CpG 디뉴클레오티드는 밑줄 그어져 있다. 그리고 점은 동일성을 나타낸다. Z는 5-메틸시토신을 나타낸다.
(CpG모티프는 인공적 면역보조제로 사용될 수 있다.)
(CpG모티프는 인공적 면역보조제로 사용될 수 있다.)
면역반응의 비특이적 자극제는 보조제로서 알려져 있다. 면역보조제의 사용은 가용성 항원에 강한 항체 응답을 유발하는데 필수적이다(Harlow and Lane. Antibodies: A Laboratory manual, Cold Spring harbor, N.Y. Current Edition; hereby incorporated by reference). 면역보조제의 전체적인 효과는 극적이며, 그것들의 중요성은 지나치게 강조될 수 없다. 면역보조제의 작용은 사용되는 항원의 투여량을 적게하고, 더욱 지속적인 항체반응을 발생시키는 것이다. 면역반응의 비특이적 활성화는 면역반응을 얻는데 있어서 성공과 실패 사이의 차이를 가져올 수 있다. 면역보조제는 이를 피해야할 아주 특별한 이유가 없다면, 첫 번째 주입을 위해 사용되어야 한다. 대부분의 면역보조제는 두 개의 성분을 결합한다. 한 성분은 빠른 물질분해대사(예를 들면, 리포솜 또는 합성 계면활성제(Hunter et al. 1981))로부터 항원을 보호하기 위해 설계된다. 리포솜은 면역원이 바깥 지질층 안으로 결합될 때만 단지 효과적이다. 파멸된 분자들은 면역체계에 의해 보여지지 않는다. 다른 성분은 비특이적으로 면역반응을 자극하는 물질이다. 이 물질들은 림포카인의 레벨을 올리는 것에 의해 작용한다. 림포카인은 직접적으로 항원 진행세포의 활성을 자극한다. 그리고 주입부분에 국소적 염증 반응을 일으킨다. 초기의 연구는 열-사균 박테리아(Diene 1936) 또는 리포다당체(LPS)(Johnson et al. 1956)에 완전히 의존하였다. LPS는 상당한 독성이다. 그리고 그 구조적 성분의 분석을 통해, 면역보조제로서의 특성의 대부분은 지질 A로서 알려진 부분 안에 있는 것으로 나타났다. 지질 A는 LPS 보다 훨씬 더 적은 독성이 있는 수많은 합성형태와 자연형태로 이용가능하면서도, 모계인 LPS분자의 보다 우수한 보조제 특성을 대부분 유지한다. 지질 A 화합물은 종종 리포솜을 이용하여 송달된다.
최근 더욱 수용가능한 부작용의 보조제를 발견하기 위한 강력한 시도에 의해, 새로운 합성 보조제가 생산되었다. 본 발명은, CpG함유 핵산을 포함하는 보조제인 서열 1826 TCCATGACGTTCCTGACGTT(SEQ ID NO:10)를 제공한다. 이 서열은 강한 면역 활성화 서열이며, 완전 프로인트 보조제(complete Freund's adjuvant)를 능가할 만한 효능을 보유하고, 확실히 독성이 없는 우수한 보조제이다.
(CpG 모티프에 의한 쥐의 IL-6 분비 유발의 적정)
세균성 DNA와 CpG ODN은 용량 의존방식으로 T세포 제거된 쥐 비장세포의 IL-6 생산을 유발한다. 그러나 척추동물 DNA와 non-CpG ODN은 그렇지 않다.(도 1) IL-6 생산은 대략 세균성 DNA 50μg/ml 또는 CpG O-ODN 40μM에서 안정수준에 이른다. 세균성 DNA와 CpG ODN에 의해 유발된 IL-6의 최고 수준은 각각 1-1.5mg/ml와 2-4ng/ml이다. 이 레벨은 LPS(0.35ng/ml)에 의한 자극 후에 보여진 것 보다 상당히 크다(도 1A). 뉴클리아제 저항성 DNA 골격을 갖는 CpG ODN이 또한 IL-6 생산을 유발하는 지를 평가하기 위해서, S-ODN을 T세포를 제거한 쥐 비장 세포에 첨가하였다. CpG S-ODN은 또한 non-CpG S-ODN이 IL-6를 유발하는데 실패하는 것에 비하여 CpG O-ODN처럼 거의 똑같은 레벨의 용량 의존성 방식으로 IL-6 생산을 유발했다(도 1C). 0.05μM의 농도에서 CpG-S-ODN은 이들 세포 내에서 최대의 IL-6 생산을 유발할 수 있었다. 이 결과는 뉴클레아제 저항성 DNA 골격 변형은 IL-6 분비를 유발하는 CpG S-ODN의 서열 특이적 능력을 유지하며, CpG S-ODN은 CpG-O-ODN 보다 80배 더 강력하다는 것을 나타낸다.
(생체 내에서 CpG DNA에 의한 쥐 IL-6 분비의 유발)
생체 내에서 IL-6 분비를 유발하는 세균성 DNA와 CpG S-ODN의 능력을 평가하기 위해, BALB/c 쥐에, E. coli DNA, 소흉선 DNA 또는 CpG 또는 무자극 S-ODN 10㎍을 iv로 주입하였다. 그리고 자극 후 2시간 후 혈액을 채취하였다. E. coli DNA를 주입한 군의 혈청 내 IL-6의 수준은, 소흉선 DNA 또는 PBS를 주입한 군의 혈청 내에서 IL-6이 발견되지 않은 반면, 대략 13μg/ml이다.(표 4) CpG S-ODN은 또한 생체 내에 IL-6 분비를 유발했다. CpG-ODN을 주입한 군의 혈청 내 IL-6 레벨은 대략 20ng/ml이었다. 반대로, IL-6은 무자극 S-ODN 주입 군의 혈청 내에서는 발견되지 않았다(표 4).
(생체 내에서 CpG DNA 자극에 의해 유발된 쥐 IL-6의 분비)
(생체 내 CpG 모티프에 의한 자극 후 쥐 IL-6 분비의 동력학)
생체 내에 CpG DNA에 의한 IL-6 분비의 유발에 대한 동력학을 평가하기 위해서, BALB/c 쥐에 CpG 또는 대조군 non-CpG S-ODN을 정맥주사(iv)로 주입하였다. 혈청 IL-6 수준은 1시간 안에 상당히 증가되었다. 그리고 CpG S-ODN 주입 군에서 대략 9μg/ml의 수준으로 2시간에 절정을 이루었다.(도 2) 혈청 내에 IL-6 단백질은 4시간 후 급격히 감소했다. 그리고, 자극 후 12시간에는 기본 레벨로 돌아왔다. CpG DNA 군과 대조적으로, 무자극 S-ODN 또는 PBS 주입 군에서는 혈청 내에서 어떠한 유의적 IL-6의 증가도 관찰되지 않았다.(도 2)
(생체 내에 CpG 모티프에 의해 유발된 IL-6 mRNA 발현의 동역학과 조직 분배)
도 2에서 도시한 바와 같이, 혈청 IL-6의 수준은 CpG DNA 자극 후 빨리 증가했다. 이 혈청 IL-6의 가능한 조직기원과 CpF DNA 자극 후에 생체 내에 IL-6 유전자 발현의 동력학을 연구하기 위하여, BALB/C 쥐에 CpG 또는 non-CpG S-ODN을 iv로 주입하였다. 그리고 RNA는 자극 후 여러 시점에, 골수와 흉선, 비장, 간장으로부터 추출되었다. 도 3A에서 나타내는 바와 같이, 간장, 비장, 흉선 안에 IL-6 mRNA 의 레벨은 CpG-S-ODN 주입 후 30분 안에 증가되었다. 간장 IL-6 mRNA는 주입 후 2시간에 절정을 이루었다. 그리고 빠르게 줄어들었다. 그리고 자극 후 8시간에는 기본 레벨에 도달했다(도 3A).
비장 IL-6 mRNA는 자극후 2시간에 절정을 이루었다. 그리고 나서 점차적으로 감소했다(도 3A). 흉선 IL-6 mRNA는 1시간 후 주입에 절정을 이루었다. 그리고 나서 점차적으로 감소했다(도 3A). IL-6 mRNA는 CpG S-ODN 주입 후 1시간 안에 골수에서 상당히 증가되었다. 그리고 나서 기본 레벨로 돌아왔다. CpG S-ODN에 대한 응답에 있어서 간장과 비장 및 흉선은 골수보다 IL-6 mRNA 발현에 있어서 실질적인 증가를 보였다.
(CpG DNA에 의해 유발된 쥐의 시토신 발현의 패턴)
생체 내 또는 전체 비장세포 내에서는, 다음의 인터류킨 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 또는 IL-10의 단백질 레벨의 증가가 6시간 내에는 나타나지 않았다(Klinman, D.M. et al.,(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 2879-2883). 그러나 TNT-α의 레벨은 30분 내에 증가되었다. 그리고 IL-6의 레벨은 CpG ODN과 함께 주입한 쥐 혈청 안에서 2시간 내에 현저하게 증가하였다. 비장세포에 의한 γ인터페론(IFN-γ) mRNA와 IL-12의 증가된 발현은 처음 2시간 내에 관찰되었다.
(CpG 올리고스(oligos)에 의한 인간 PBMC 시토킨 분비의 유발)
점들은 동일성을 나타낸다; CpG 디뉴클레오티드는 밑줄 그어졌고, R&D 시스템(pg/ml)로부터 퀀티카인 키트(Quantikine kits)를 사용하는 ELISA에 의해 측정되며, 세포는 상청액 회수와 분석 이전에 다른 시토킨에 대해 24시간 또는 THF-α의 경우에는 4시간 동안 지시된 올리고디옥시뉴클레오티드(12㎍/ml)로 10%의 자기혈청(autologous serum)에서 배양하였다. 데이터는, 올리고디옥시뉴클레오티드가 첨가되지 않는 상기한 배양액에서 시토킨의 레벨로서 나타낸다.
(CpG DNA는 인간 PBMC, 특히 단핵세포에 의해 시토킨 분비를 유도한다)
쥐의 시토킨 발현을 연구하기 위해 사용된 ODN의 동일한 패널이, 인간 세포 또한 CpG모티프에 의해 유발되어 시토킨을 발현(또는 증식)시키는지 결정하고, CpG모티프가 관여하는지 확인하기 위해 사용된다. 올리고뉴클레오티드 1619(GTCGTT)는 TNF-α 및 IFN-γ분비의 가장 우수한 유도인자이고, 거의 동일한 올리고뉴클레오티드 1634(GTCGCT)에 의해 밀접하게 뒤따른다(표 5). 올리고데옥시뉴클레오티드 1637 및 1614(GCCGGT 및 GACGGT)에서의 모티프는 강또 다른 시토킨의 비교적 소량의 유도로 강한 IL-6를 분비하게 한다. 따라서, 인간의 림프구가 쥐의 림프구처럼, 주위의 염기에 따른 CpG디뉴클레오티드에 다르게 반응하여 시토킨을 분비한다는 것을 발견하였다. 더욱이, 쥐 세포를 가장 자극하는 모티프는 인간 세포에서 가장 효과적인 것과는 다르다. 어떤 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드는 인간세포를 활성화시키기에는 부족하다(팰린드롬 형성 서열 GACGTC 및 CACGTG을 각각 함유하는 올리고데옥시뉴클레오티드 1707, 1708).
시토킨 분비는, 선택적으로 단핵세포에 독성(그러나 T림프구 및 NK세포에는 독성)이 있고, B세포 Ig분비에 영향을 미치지 않는 L-루실-L-루신 메틸에스테르(L-LME)를 세포에 처리함으로써 없어지기 때문에, DNA에 반응하는 세포는 단핵세포로 나타난다(표 6). L-LME 처리에 생존한 세포는 트리판블루 배제에 의해 95% 이상 생존율을 나타내며, 이는 이들 세포 중의 시토킨 반응 부족이 단순히 모든세포 타입의 비특이적 사멸을 반영하는 것이 아님을 나타낸다. E. coli(EC) DNA에 반응하는 시토킨 분비는 EC DNA(표6의 맨 아랫줄 다음)의 메틸화에 의해 없어지기 때문에, 비메틸화된 CpG모티프가 요구된다. 오염도가 천연 및 메틸화된 DNA와 동일하고, 오염 LPS의 가장 많은 양의 두배의 첨가가 효과가 없기(도면에 나타나지 않음) 때문에, DNA의 LPS 오염은 결과를 설명할 수 없다.
(CpG DNA는 인간의 PBMC에 의한 시토킨 분비를 유도)
1모든 시토킨의 레벨은 상기 표에서 기재한 바와 같은 R&D시스템으로부터 퀀티킨 고양이를 사용한 ELISA에 의해 결정된다. 결과는 다른 공여체로부터의 PBMC를 사용하여 나타낸다.
2세포를 15분 동안 L-루실-루신 메틸에스테르(M-LME)로 미리 처리하여, 이 상태하에서의 시토킨 생성물이 단핵세포(또는 다른 L-LME-민감성 세포)로부터 된 것인지를 결정한다.
3EC DNA는 제조자의 지시에 따라서 CpG메틸라아제의 2U/㎍ DNA를 사용하여 메틸화되고, 메틸화는 Hpa-Ⅱ 및 Msp-I로 소화(digestion)함으로써 확인되었다. 음성 대조군으로서, 이들 실험적 조건 하에서 탐지 가능한 시토킨 생산을 유도하지 못하는 EC DNA의 가장 높은 농도에 포함된 LPS 최대량의 두배를 포함하도록 샘플을 함유시켰다.
ND=행해지지 않음(not done).
L-LME로 처리된 PBMC에서 시토킨 생성의 손실은, 단핵세포가 CpG DNA에 반응하는 시토킨 생성의 원인이 될 수 있음을 제시하였다. 이 가설을 더욱 구체적으로 실험하기 위해. 고순도의 인간 단핵세포 및 대식세포에서의 CpG DNA의 효과가 실험되었다. 가설대로, CpG DNA는 인간의 대식세포에 의한 시토킨 IL-6, GM-CSF 및 TNF-α의 생성을 직접적으로 활성화하는 데 비하여, 비-CpG DNA는 활성는 그렇지 않았다(표 7).
IL-6(pg/㎖) | GM-CSF(pg/㎖) | TNF-α(pg/㎖) | |
세포단독 | 0 | 0 | 0 |
CT DNA (50㎍/㎖) | 0 | 0 | 0 |
EC DNA (50㎍/㎖) | 2000 | 15.6 | 1000 |
(CpG DNA가 정제된 인간 대식세포에서 시토킨 발현을 유도)
(CpG모티프에 반응하여 쥐의 IgM 생성을 유도하는 IL-6의 생물학적인 역할)
상술한 동력학적인 연구는 IL-6 분비 유도가 CpG자극 1시간 후 이내에 일어나고, IgM분비를 진행시킨다는 것을 밝혔다. IL-6의 분비를 유도하는 ODN에 대한 최적 CpG모티프는 IgM(표 2)에 대한 것과 동일하기 때문에, CpG모티프가 독립적으로 IgM 및 IL-6생성을 유도하는지 또는 IgM생성이 전(prior) IL-6분비에 의존적인지를 연구하였다. 중화하는 안티-IL-6항체의 첨가는 농도의존적으로 CpG ODN에 의해 매개되는 시험관 내 IgM 생성을 저해하였으나, 대조군 항체는 그렇지 않았다(도 4A). 반대로, 안티-IL-6 첨가는 염기성 단계나 CpG-유도 B세포 증식 중 하나에 영향을 미치지 않았다(도 4B).
(CpG DNA에 반응하여 IL-6프로모터의 증가된 전사활성)
IL-6 mRNA의 증가된 레벨 및 CpG DNA자극 후의 단백질은 전사 또는 전사후 조절에 기인한다. CpG DNA에 반응하여 IL-6를 생성하는 CpG ODN, 쥐의 B세포주, WEHI-231로 배양된 B세포에서 IL-6프로모터의 전사활성이 상향조정되는지를 결정하기 위해서, IL-6프로모터-CAT 구조로 주입(transfect)된다(pIL-6/CAT(Pottratz, S.T. 등, 17B-에스트라디올)는 수용체 의존 메카니즘에 의해 인간의 인터루킨-6-프로모터-수용체 구조의 발현을 저해한다. J.Clin.Invest.93:944). CAT분석은 다양한 농도의 CpG 또는 비CpG ODN으로 자극 후 실시된다. 도5에서 나타는 바와 같이, CpG ODN은, 비-CpG ODN이 CAT활성을 유발하지 못하는 것에 비하여, 용량의존적으로 증가된 CAT활성을 유발했다. 이것은 CpG가 IL-6프로모터의 전사활성을 유발한다는 것을 확인시켜 준다.
(5' 및 3' 포스포로티오에이트 인터뉴클레오티드 결합의 수에서 CpG ODN에 의한 B세포 활성의 의존성)
삭제
ODN 골격의 부분적인 황 변형이 B세포 활성을 증진시키기에 충분한지 결정하기 위해, 5' 및 3' 말단에서의 S 인터뉴클레오티드 결합의 수가 다른 일련의 ODN의 효과를 실험하였다. ODN 핵산분해효소 분해의 종래의 연구에 기초하여, ODN의 5'말단에서의 적어도 두개의 포스포로티오에이트 결합은 세포내 엑소- 및 엔도- 핵산분해효소에 의한 분해로부터 ODN의 적당한 보호를 제공하도록 요구되어진다. 두개의 5'포스포로티오에이트 변형 결합 및 여러 개의 3'변형 결합을 함유하는 키메라 ODN만이 조사된다.
이들 ODN의 림프구 자극 효과는 처리된 비장세포 배지에서 세가지의 농도(3.3, 10 및 30μM)로 RNA합성(3H우리딘 결합에 의해) 또는 DNA합성(3H티미딘 결합에 의해)의 전단계를 측정함으로서 실험하였다(실시예 10). CpG 모티프 함유 O-ODN은 최소 10μM 농도 이상 첨가되지 않으면 비장세포 자극을 유발하지 않았다(실시예 10). 그러나, 이 서열이 5'말단에서 두개의 S결합과 3'말단에서 적어도 세개의 S결합으로 변형될 경우, 심한 자극이 3.3μM의 농도로 나타났다. 이러한 저 농도에서, 3'변형된 염기의 수가 증가함에 따라 자극은 점차적으로 증가를 나타내고, 자극지수가 감소되기 시작하는 자극 지표점에 도달되거나 6을 초과할 때까지 증가되었다. 일반적으로, 비장세포 자극을 위한 3' S결합의 적정수는 5이다. 이들 실험에서 실시된 모든 세개의 농도에서, S-ODN은 최적의 키메라 화합물(chimeric compound)보다 덜 자극적이다.
(골격변형의 타입에서 CpG-매개된 림프구 활성 의존성)
포스포로티오에이트 변형된 ODN(S-ODN)은 포스포디에스테르 변형된 ODN(O-ODN)보다 더 핵산분해효소(nuclease) 저항성이 있다. 따라서, O-ODN과 비교하여 S-ODN 및 S-O-ODN(즉, 중심결합이 포스포디에스테르지만, 두개의 5' 및 3'결합이 변형된 포스포로티오에이트인 키메라 포스포로티오에이트 ODN)에 의해 증가된 면역자극은 S-ODN 및 S-O-ODN의 핵산분해효소 저항성으로부터 생긴다. CpG ODN에 의한 면역자극의 ODN핵산분해효소 저항성 역할을 결정하기 위해서, 5'와 3' 말단이 메틸포스포네이트(MP-), 메틸포스포로티오에이트(MPS-), 포스포로티오에이트(S-) 또는 포스포로디티오에이트(S2-) 인터뉴클레오티드 결합 중 어느 하나를 가지는 핵산분해효소 저항성을 가지기 쉬운 키메라 ODN의 자극 효과가 실험되었다(실시예 10). 이들 연구는 그들의 핵산분해효소 저항에도 MP-O-ODN이 실질적으로 O-ODN보다 덜 면역자극이 있다는 것을 나타내었다. 그러나, 다리결합되지 않은(nonbridging) O분자를 둘다 5' 및 3' MPS인터뉴클레오티드 결합으로 치환시킴으로써 MP와 S변형을 결합하는 것은 O-ODN에 의해 유발된 것보다 조금 더 높은 단계로 면역자극을 복귀시켰다.
S-O-ODN은 적어도 3.3μM농도에서 O-ODN보다 더 자극적이고, S-ODN보다도 더 자극적이다. 3μM 이하의 농도에서, 3M 서열을 가지는 S-ODN은 대응하는 S-O-ODN보다 더 효능이 있고, 3D 서열을 갖는 S-ODN은 대응하는 S-O-ODN보다 효능이 더 적다(실시예 10). 이들 두개 서열의 자극 CpG모티프를 비교하면, CpG가 두개의 5'퓨린과 두개의 3'피리미딘의 측면에 위치한 점에서, 3D 서열은 자극 모티프를 위한 완벽한 매치임을 알 수 있다. 그러나, ODN 3D에서 CpG의 바로 측면에 접하는 염기는 최적이 아니다; 이는 5'피리미딘과 3'퓨린을 갖는다. 더욱 더 실험을 행한 것에 기초하여, 면역자극을 위한 서열 요구는 S-O- 또는 O-ODN에 대해서보다 S-ODN에 대해서 더 엄격하다는 것을 발견하였다. 최적 CpG모티프에 대해 부족한 매치를 갖는 S-ODN은 림프구 활성이 거의 없거나 전혀 없다(예를 들면, 서열 3D). 그러나, CpG의 측면에 바로 접하는 위치에서 모티프에 대해 양호한 결합을 가지는 S-ODN은, 더 높은 농도에서는 S-O-ODN으로부터의 피크효과가 더 크긴 하지만, 대응하는 S-O-ODN보다 더 효능이 있다(실시예 10).
S2-O-ODN은 현저하게 자극적이고, 모든 실험된 농도에서 대응하는 S-ODN 또는 S-O-ODN보다도 실질적으로 더 큰 림프구 활성을 일으켰다.
S 또는 S2를 함유하는 CpG ODN에서 나타나는 증가된 B세포 자극은 하기 효과의 전체 또는 일부로부터 나온 결과이다: 핵산분해효소 저항성, 증가된 세포의 흡수, 증가된 단백질 결합, 및 변화된 세포 내 위치. 그러나, MP-O-ODN이 CpG모티프를 가지는 O-ODN보다 실질적으로 덜 자극적이기 때문에, 핵산분해효소 저항성을 단순 설명할 수 없다. 종래의 연구는 림프구에 의한 ODN흡수가 골격 화학(자오 등 (1993)), 안티센스 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트 및 혼합된 포스포로티오에이트 및 메틸포스포네이트 올리고뉴클레오티드류의 세포결합 및 흡수의 비교)에 의해 매우 영향을 받는다는 것을 보여주었다(안티센스 조사 및 개발 3,55-66; 자오 등(1994) 위치 특이적인 골수 B세포 전구체에서의 올리고뉴클레오티드 흡수. Blood 84, 3660-3666). 가장 높은 세포막 결합 및 흡수는 S-ODN이고, 뒤이어 S-O-ODN, O-ODN 및 MP-ODN으로 나타났다. 이러한 흡수의 차이는 면역자극의 정도와 관련이 있다.
(올리고(Oligos)를 함유하는 비메틸화된 CpG는 NK세포 자극 활성을 가진다)
실험을 행하여, 올리고뉴클레오티드를 함유하는 CpG가 B세포에 첨가로 자연킬러세포(NK)의 활성을 자극하는 지를 결정한다. 표8에서 나타낸 바와 같이, CpG ODN 1 및 3Dd로 배양된 비장세포 사이의 NK세포 활성이 두드러지게 유발되는 것이 관찰되었다. 반대로, 비-CpG 대조군 ODN으로 처리된 경우 효과의 유도는 비교적 없었다.
% YAC-1 특이적 용해* 효과기: 표적 | % 2C11 특이적 용해 효과기:표적 | |
ODN | 50:1 100:1 | 50:1 100:1 |
없음 | -1.1 -1.4 | 15.3 16.6 |
1 | 16.1 24.5 | 38.7 47.2 |
3Dd | 17.1 27.0 | 37.0 40.0 |
비-CpG ODN | -1.6 -1.7 | 14.8 15.4 |
(CpG올리고데옥시뉴클레오티드(ODN)에 의한 NK활성 유도)
(비-CpG DNA에 의해서가 아닌, CpG모티프를 함유하는 DNA에 의한 NK세포 활성의 유도)
박테리아 DNA는 18시간 동안 37℃에서 배양하고, B세포가 소모된 쥐의 비장세포와 인간의 PBMC 둘다의 NK분해활성을 유도한 K562(인간) 또는 Yac-1(쥐)의 표적세포를 죽이기 위해 배열되지만, 척추동물 DNA는 그렇지 않다(표 9). 박테리아 DNA의 자극 활성이 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드의 증가된 레벨의 결과인지를 결정하기 위해, 비메틸화, 메틸화 또는 CpG가 없는 디뉴클레오티드를 함유하는 50개 이상의 합성 ODN의 활성특성이 실험되었다. 표9에서 요약된 결과는 합성 ODN이 적어도 하나의 비메틸화된 CpG디뉴클레오티드를 함유하는 한, 유의적으로 NK활성을 자극할 수 있음을 나타낸다. 두개의 5'퓨린 또는 5'GpT 디뉴클레오티드와 두개의 3'피리미딘이 CpG의 측면에 위치한 ODN으로 최적 자극이 일반적으로 나타났다는 예고기재(caveat)와 함께, 팰린드롬(팰린드롬 AACGTT를 포함하는 ODN 1585와 같은) 내에 CpG가 있는 ODN의 자극효과에 있어서 팰린드롬이 없는 ODN(1613 또는 1619와 같은)과 차이가 없음이 관찰되었다. 속도론적 실험은 ODN의 첨가 후 NK활성이 약 18시간에 최고점에 달한다는 것을 증명하였다. 데이터는 쥐의 NK반응이 IL-12, TNF-α 및 IFN-α/b를 생성하도록 하는 CpG DNA에 의한 단핵세포의 전(prior) 활성에 의존한다는 것을 나타낸다(실시예 11).
ODN서열에서의 CpG 디뉴클레오티드는 밑줄로 나타내고; Z는 메틸시토신을 가리킨다. 소문자는 핵산분해효소 저항성 포스포로티오에이트 변형된 인터뉴클레오티드 변형된 결합을 나타내며, 이는 적정실험에서 인접한 염기에 따라 비 변형된 ODN에 비해 20배 이상 효능이 있었다. 폴리 G 말단(g)은 ODN흡수 레벨을 매우 증가시키기 때문에, 일부 ODN에 사용되었다.
이러한 모든 연구로부터, CpG DNA 면역효과에 대한 더욱 완전한 이해가 달성되며, 이를 도6에 요약하였다.
CpG모티프에 의한 면역활성은 CpG와 인접하는 염기에 따르고, CpG의 수와 공간은 ODN 내에 존재한다. 이상적인 염기 환경에서의 단일 CpG가 매우 강하고 유용한 면역 활성인자가 될 수 있더라도, 적당한 공간과 인접하는 염기를 갖는 몇개의 CpG를 함유하는 ODN으로 보다 높은 효과를 나타낼 수 있다. 쥐 B세포의 활성을 위한 최적 CpG모티프는 TGACGTT이다.
후술하는 연구는 CpG디뉴클레오티드의 수, 공간, 인접하는 염기를 변화시키는 효과를 실험함으로써 인간의 자극을 위한 최적 ODN서열을 확인하도록 수행된다.
(인간 NK세포 활성을 위한 최적 CpG모티프를 가지는 포스포로티오에이트 ODN의 확인)
임상적 유용성을 가지기 위해, ODN은 핵산분해효소 분해에 대해서 ODN을 보호하는 형태로 객체에 투여된다. 포스포디에스테르 ODN으로 이를 달성하는 `방법은 학술적으로 잘 알려져 있고, 지질의 캡슐화 또는 나노입자 등의 운반시스템을 포함한다. 이 보호는 인터뉴클레오티드 결합이 핵산분해효소 저항성이 있는 것을 포함하는 변형된 DNA골격과 같은 DNA에 화학적 치환을 사용함으로써 달성될 수 있다. 일부 변형은 증가된 세포 흡수 등의 부가적인 바람직한 특성을 부여한다. 예를 들면, 포스포디에스테르 결합은 포스포로티오에이트 DNA를 구성하는 황으로 비다리(nonbridge)결합된 산소원자 중 하나를 치환함으로써 변형될 수 있다. 포스포로티오에이트 ODN은 CpG 모티프를 가질 경우 개선된 세포흡수를 가지고(Krieg et al., Antisense Res. Dev. 6:133, 1996.), B세포 자극을 늘린다. NK활성이 생체 내에서의 보조효과와 매우 연관성을 가지기 때문에, 인간의 NK세포를 활성화시킬 포스포로티오에이트의 확인이 매우 중요하다.
인간의 NK활성(표 10)에서 다양한 염기성 환경의 CpG디뉴클레오티드를 함유하는 서로다른 포스포로티오에이트 ODN의 효과를 관찰하였다. TGTCGTT모티프의 2사본을 함유하는 ODN 1840이 두드러진 NK활성을 가진다(표 10). NK활성에 대해서 최적인 첨가 ODN을 더 확인하기 위해, 다른 수와 공간의 CpG모티프를 포함하는 대략 100 ODN이 대조군으로서 제공된 ODN 1982와 함께 실험되었다. 결과를 표11에 나타내었다.
효과적인 ODN은 5'말단에서 TC 또는 TG로 시작되었는데, 이는 강제적인 것은 아니었다. 내부 CpG모티프를 가지는 ODN(예를 들면, ODN 1840)은 일반적으로 GTCGCT모티프가 즉시 5'TC(예를 들면, ODN 1967 및 1968)를 따르는 것보다 덜 효과적인 자극물질이다. 그의 3'반에서 두번째의 GTCGTT 모티프를 갖는 ODN 1968은 이러한 두번째 모티프가 없는 ODN 1967보다 일관되게 더 자극적이다. 그러나. ODN 1967은 실험1과 3의 ODN 1968보다 조금 더 효력이 있지만, 실험 2에서는 그렇지 않다. 세번째의 GTCCGTT모티프를 가지는 ODN 2005는 1968보다 평균에서 조금 더 높은 NK활성을 유발하였다. 그러나, GTCGTT모티프 사이의 공간이 각 모티프 사이의 두개의 T 첨가에 의해 증가되는 ODN 2006은 모티프 중 단지 하나가 두개의 T 공간의 첨가를 가지는 ODN 2005와 ODN 2007보다 더 우수하다. CpG 모티프 사이의 최소 수용 공간은 ODN이 3'말단(예를 들면, ODN 2015)에서 두개의 피리미딘(바람직하게 T)을 가지는 한개의 뉴클레오티드이다. 놀랍게도, 5'T와 두개의 GTCGTT 모티프 말단에서 말단을 이어 결합시키는 것은 강한 NK활성 유발을 이끌었다(예를 들면, ODN 2016). 아데닌(A)이 그의 CpG(예를 들면, CGACGTT)를 분리시킨다는 사실에도 불구하고 ODN 2002가 적당한 NK활성을 유발하기 때문에, 연속적인 CpG디뉴클레오티드를 분리시키는 티민(T)의 선택이 절대적인 것은 아니다. 이는 CpG가 없는 ODN(예를 들면, ODN 1982), 연속된 CpG 또는 나쁜 서열환경(예를 들면, ODN 2010)의 CpG를 포함하는 ODN이 NK활성에 촉진효과가 없다는 것을 나타내는 것이다.
1용균단위는(LU) 종래 공지된 방법에 따라 측정되었다. 간단하게, PBMC를 보통의 제공자(donor)로부터 모아서, Ficoll 위에서 회전시키고, 표지된 ODN을 첨가하고 또는 ODN을 첨가하지 않고 24시간 동안 배양하였다(6㎍/㎖의 배지에 첨가). 그런 다음, 51Cr-표지된 K562세포를 용균시키는 그들의 활성을 측정하였다. 나타난 결과는 몇몇의 서로다른 보통의 인간 제공자(donor)에서 얻어진 것을 대표한다. 이 2올리고 혼합물은 각각의 위치에서 모든 4개의 염기의 임의의 선택을 포함하였다.
1PBMC는 필수적으로 여기에 기재한 바와 같음(PBMC essentially as described herein). 결과는 6개의 각각의 실험을 대표한다; 각각의 실험은 다른 제공자(donor)를 나타낸다. 2이것은 ODN 1840의 메틸화된 형이고; Z=5-메틸시토신 LU는 용균단위이고; ND는 행해지지 않은 것이고(not done); CpG디뉴클레오티드는 명확하게 하기 위해 밑줄을 쳤다.
(인간 B세포 증식의 활성을 위한 최적 CpG모티프를 가지는 포스포로티오에이트 ODN의 확인)
B세포 증식을 유발하기 위한 CpG ODN의 활성은 그 보조제(adjuvant) 퍼텐셜의 유효한 지표이다. 또한, 강한 보조제 효과를 갖는 ODN은 일반적으로 B세포 증식을 유발한다. B세포 증식을 유발하기 위한 최적 CpG ODN이 NK세포 활성을 유발하기 위한 것과 동일한 지를 결정하기 위해, ODN과 동일한 패널(표12)을 실험하였다. 가장 일관된 자극이 ODN 2006(표 12)으로 나타났다.
(포스포로티오에이트 CpG ODN에 의한 인간 B세포 증식의 유발)
1세포=외과적 추출 후 -70℃에서 저장된 인간의 비장세포 또는 일반 제공자(donor)로부터 수집된 PBMC를 Ficoll 위에서 회전시켰다. 세포를 표지된 ODN(6㎕에서 배양하기 위해 첨가)를 갖거나 갖지 않는 96웰(well) U-보텀 마이크로티터 플레이트에서 배양하였다. N=12실험. 세포를 4 내지 7일 동안 배양하고, 회수 및 신틸레이션 카운팅 전에 18 시간 동안 3H 티미딘 1μCi 으로 펄스를 발생시켰다. 자극지표= 표지된 ODN으로 전 배양기간 동안 자극된 웰(배양이 실시된 후 ODN의 첨가는 더이상 없음)에 대한 ODN이 없는 웰에서의 cpm의 비율. ND=행해지지 않음.
(인간의 IL-12분비를 유도하는 포스포로티오에이트 ODN의 확인)
IL-12분비를 유발하는 CpG ODN의 활성은, 특히 IL-12에 매우 의존적인 Th1면역반응을 유발하는 그 활성의 관점에서, 그 보조제 포텐셜의 좋은 지표이다. 따라서, 인간의 PBMC로부터 IL-12분비를 유발하는 포스포로티오에이트 ODN 패널의 활성(표13)을 시험관 내에서 측정하였다. 이들 실험은 몇몇 인간의 PBMC에서, 대부분의 CpG ODN이 IL-12분비(예를 들면 실험 1)를 유발할 수 있다는 것을 보여주었다. 그러나, 또 다른 제공자는 몇몇 CpG ODN에만 반응하였다(예를 들면, 실험 2).
ODN 2006은 대부분의 객체로부터의 IL-12분비의 일관된 유도제였다(표 13).
1PBMC를 일반 공여자로부터 모아서 Ficoll 위에서 회전시켰고, 6㎕/㎖에서 배양물에 첨가된 표지된 ODN을 갖거나 갖지 않는 96웰 U-보텀 마이크로티터 플레이트에서 106세포/웰에서 배양하였다. 상청액을 24시간에 수집하고, ELISA 방법에 의해 IL-12레벨을 실험하였다. 다른 공여자를 나타내는 각각의 실험에서 표준 커브를 나타내었다.
(B세포 및 단핵세포/NK세포-특이적 올리고뉴클레오티드의 확인)
도 6에서 나타낸 바와 같이, CpG DNA는 직접적으로 매우 정제된 B세포 및 단핵세포를 활성화시킬 수 있다. CpG DNA는 이들 세포 타입을 활성화시키는 메카니즘에 있어서 많은 유사한 점을 가진다. 예를 들면, 둘 다는 하기에 설명하는 바와 같은 NFkB 활성이 요구된다.
CpG DNA의 다른 면역 효과의 연구에서, 한가지 타입 이상의 CpG모티프가 있음을 발견하였다. 구체적으로, 가장 우수한 쥐의 B세포 모티프를 가지는 올리고 1668은 B세포와 자연킬러(NK)세포 활성 둘다의 강한 유도제이고, 올리고 1758은 약한 B세포 활성제이나, 여전히 우수한 NK반응을 유도한다(표 14).
(포스포로티오에이트 CpG ODN에 의한 인간 IL-12분비 유도)
CpG디뉴클레오티드는 밑줄을 그었고; 올리고뉴클레오티드는 골격을 변형시킨 포스포로티오에이트로 합성하여 그 핵산분해효소 저항성을 향상시켰다. 배양 48시간 후 실시예 1에서 기재된 바와 같이 200nM 농도에서 올리고데옥시뉴클레오티드로 H 티미딘 결합(H thymidine incorporation)에 의해 측정됨. 용균단위(lytic units)로 측정됨.
(면역자극 핵산의 목적론적인 기초)
척추동물 DNA는 대개 메틸화되고 CpG디뉴클레오티드는 적게 나타난다. 자극 CpG모티프는 미생물의 게놈 DNA에서 일반적이지만, 척추동물 DNA에서는 매우 드물다. 첨가로, 박테리아의 DNA는 B세포 증식과 면역글로불린(Ig)생산을 유도하고, 포유류 DNA는 그렇지 않다고 보고되었다.(Messina, J.P. et al., J. Immunol. 147: 1759(1991)). CpG 메틸라아제를 가지는 박테리아 DNA의 메틸화가 유사분열성(mitogenicity)을 없애는 것으로 나타난 실시예 3에 기재된 실험은, CpG 상태의 차이가 박테리아 DNA에 의한 B세포 자극의 원인임을 나타낸다. 이 데이터는 다음 결론을 뒷받침한다: 박테리아 DNA 내에 존재하는 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드가 박테리아 DNA의 자극 효과의 원인이 되는 것이다.
목적론적으로, CpG 모티프에 의한 림프구 활성이 숙주 DNA로부터 박테리아를 구별할 수 있는 면역 방어 메카니즘을 나타낸다. 세포자살(세포사)로 인해 많은 해부학적 영역 및 염증부위에 존재하는 숙주 DNA는 일반적으로 CpG 억제(suppression) 및 메틸화에 기인한 림프구 활성이 거의 없거나 전혀 없도록 유도한다. 그러나, 비메틸화된 CpG 모티프를 함유하는 박테리아 DNA의 존재는 감염된 해부학적 영역에서 정확하게 림프구 활성을 일으킬 수 있다. 이러한 새로운 활성경로는 T세포 의존적인 항원 특이적 B세포 활성에 빠른 대안을 제공한다. CpG 경로는 항원 수용체를 통한 B세포 활성과 함께 상승작용을 하기 때문에, 박테리아 항원에 특이적인 항원 수용체를 함유하는 B세포는 세포막 Ig를 통한 하나의 활성신호 및 박테리아 DNA로부터의 두번째 신호를 받아서, 우선적으로 활성화된다. B세포 활성의 또 다른 경로와 이 경로와의 상호관계는 항원특이적 반응을 유도하는 다클론성 항원을 적용하는 생리적인 메카니즘을 제공한다.
그러나, B세포 활성은 전체적으로 비특이적이지 않게 될 수 있다. 박테리아 생성물에 대해 특이적인 항원 수용체를 함유하는 B세포는 세포막 Ig를 통해 하나의 활성신호 및 박테리아 DNA로부터의 두번째를 받을 수 있으므로, 더욱 활발하게 항원특이적 면역반응을 일으키게 된다. 또 다른 면역 방어 메카니즘으로서. 박테리아 DNA에 대한 반응은 몇몇 세팅에서 바람직하지 못한 결과를 가질 수 있다. 예를 들면, 자기항원이 박테리아 DNA에 의해 유발된 자기반응성 B세포에도 두번째의 활성신호를 제공할 수 있기 때문에, 자기항원에 대한 자가면역반응 또한 박테리아 감염에 의해 우선적으로 일어나기 쉽다. 더욱이, 박테리아 감염에 의한 자가면역의 유도는 일반적인 임상적 현상이다. 예를 들면, 자가면역병 전신 홍반성 루프스는[(ⅰ) 안티-DNA 항체의 생성을 특징으로 하고, (ⅱ) DNA 메틸트랜스페라제를 저해하는 약에 의해 유도되고(Cornacchia, E.J. et al., Clin. Invest. 92:38(1993)), (ⅲ) 감소된 DNA 메틸화와 관련된(Richardson B., L. et al.,Arth. Rheum 35:647(1992))], 항원 수용체에 대한 박테리아 DNA의 결합에 의해서 뿐만 아니라, CpG모티프에 의해서 제공된 자극 신호를 통한 DNA 특이적 B세포의 활성화에 의해서 유발되기 쉽다.
더욱이, 면역 시스템의 집중적이고 비특이적인 활성으로 인한 높은 사망률과 치명성을 특징으로 하는 패혈증은, 박테리아 DNA 및 많은 림프구를 직접 활성화시키기에 충분한 농도에 이르는 박테리아를 죽이는 것으로부터 방출된 그 밖의 생성물에 의해 시작될 수 있다. 패혈증 증후군에서 CpG DNA의 역할의 증거는 Cowdery, J. et al., (1996) The Journal of Immunology 156:4570-4575에도 기재되어 있다.
그들의 표면 Ig수용체를 통해 B세포를 유발시키는 항원과 상이하게, CpG-ODN은 탐지 가능한 Ca2+플럭스, 단백질 티로신 인산화의 변화 또는 IP 3 생성을 유발하지 않았다. CpG 모티프와 함께 또는 CpG 모티프 없이 FITC-연결된 ODN으로 플로우 사이토메트리를 자오 큐 등(Antisense Research and Development 3:53-66(1993))에 기재된 방법으로 수행하여, 당량(equivalent) 막결합, 세포 흡수(uptake), 유출(efflux) 및 세포내 위치(localization)를 나타내었다. 이것은 세포막 단백질이 CpG ODN에 대해 특이적이지 않을 수 있음을 제시한다. 데이터는 세포막을 통해 작용하는 것보다 오히려 비메틸화된 CpG 함유 올리고뉴클레오티드는 활성을 위해 세포흡수(uptake)를 필요로 한다는 것을 제시한다: 아비딘 비드(beads) 또는 아비딘 도포된 페트리접시 중 하나에 고정된 ODN을 비오틴화시키기 때문에, 고체 테프론 지지체에 공유결합된 ODN은 비자극적이다. FITC나 비오틴 중 하나에 결합된(conjugated) CpG ODN은 입체적 장해가 없이 완전한 마이토젠(분열유발) 특성을 보유한다.
최근 데이터는 CpG효과의 직접 또는 간접 매개체로서 전사인자 NFkB의 관련성을 나타낸다. 예를 들면, CpG DNA를 가지는 B세포 또는 단핵세포 처리 15분 이내에 NFkB 결합 활성의 레벨이 증가된다(도 7). 그러나, CpG모티프를 포함하지 않는 DNA에 의해서는 증가되지 않는다. 게다가, NFkB 활성의 두가지 서로 다른 저해제, PDTC 및 글리오톡신은 B세포 증식 또는 단핵세포 시토킨 분비에 의해 측정된 CpG DNA에 의한 림프구 자극을 완전하게 차단한다는 것을 발견하였고, NFkB 작용은 둘 다의 세포 타입을 필요로 한다는 것을 알 수 있었다.
NFkB가 활성화될 수 있는 몇가지의 가능한 메카니즘이 있다. 이들은 다양한 단백질 키나아제의 활성화를 통한 메카니즘 또는 반응성 산소종의 생성을 통한 메카니즘을 포함한다. B세포 또는 단핵세포의 CpG DNA 처리 후 즉시 유도된 단백질 키나아제 활성화에 대한 증거는 발견되지 않았고, 단백질 키나아제A, 단백질 키나아제C 및 단백질 티로신 키나아제의 저해제는 CpG 유도 활성화에 효과가 없었다. 그러나, CpG DNA는, Royall, J.A. 및 Ischiropoulos, H.(Archives of Biochemistry and Biophysics 302:348-355(1993))에 기재된 방법으로 민감한 형광염색제 디히드로로다민 123에 의해 탐지된 바와 같이, B세포 및 단핵세포 둘 다에서 반응성 산소종의 생성을 빠르게 유도한다. 더욱이, 이들 반응성 산소종의 생성 저해는 NFkB 유발 및 세포 증식 및 CpG DNA에 의한 시토킨 분비 유발을 완전하게 차단한다.
CpG DNA가 어떻게 반응성 산소종을 빠르게 생성하게 하는지에 대한 의문이 뒤따른다. 본 발명자들에 의한 이전의 연구는 올리고뉴클레오티드 및 플라스미드 또는 박테리아의 DNA가 세포에 의해 엔도솜으로 이행된다는 것을 증명했다. 이들 엔도솜은 빠르게 세포 내부에서 산성화된다. 이 산성화단계가 CpG DNA가 반응성 산소종을 활성화시키는 메카니즘에서 중요한지 결정하기 위해서, 다른 메카니즘에서 작용하는 클로로퀸, 모넨신 및 바필로마이신을 포함하는 엔도솜 산성화의 특이적 저해제로 산성화 단계를 차단했다. 도 8A는 반응성 산소종의 레벨을 결정하기 위해 디히드로로다민 123 염색제와 쥐의 B세포를 사용한 플로우 사이토메트리로부터의 결과를 나타낸다. 도면에서 패널 A의 염료만의 샘플은 28.6%로 염료에 양성인 세포의 배경레벨을 28.6%로 나타낸다. 이러한 반응성 산소종의 레벨은 PMA, 이오노마이신, 양성 대조군(패널 B)으로 20분간 처리된 세포에서 거의 80%까지 증가되었다. CpG 올리고로 처리된 세포는 또한 세포의 50%이상이 양성이 되어 반응성 산소종의 레벨에 있어서 증가를 나타냈다(패널 D). 그러나, CpG가 바뀌는 것을 제외하고 동등한 서열을 보유한 올리고뉴클레오티드로 처리된 세포는 반응성 산소종의 레벨에 있어서 이러한 유의적 증가는 나타내지 않았다(패널 E).
클로로퀸 존재 하에서, 결과는 매우 다르다(도 8A). 클로로퀸은 패널 A에서 미처리된 세포가 양성으로 되는 것이 단지 4.3%가 되도록 세포내 반응성 산소종의 배경레벨을 약간 저하시킨다. 클로로퀸은 CpG DNA(패널 B)로 처리된 세포 내에서 반응성 산소종의 유발을 완전히 없애지만, PMA와 이오노마이신(패널 E)으로 처리된 세포 내에서 반응성 산소종의 레벨을 감소시키지는 않는다. 이는 PMA 플러스 이오노마이신과는 달리 CpG DNA로 B세포를 처리함에 뒤따르는 반응성 산소종의 생성은, DNA가 엔도솜에서 산성화 단계를 거치도록 요구한다는 것을 나타낸다. 이는 백혈구활성의 완전하게 새로운 메카니즘이다. 클로로퀴논, 모넨신 및 바필로마이신은 또한 이어지는 증식 및 시토킨 분비 유발 뿐만 아니라 CpG DNA에 의한 NFkB 활성을 차단하는 것으로 나타난다.
(CpG DNA에 의한 만성적 면역 활성화와 자동면역 혼란)
CpG DNA에 의한 B세포 활성화는 B세포의 수용체를 통한 시그날과 함께 공동상승작용을 한다. 이것은 DNA 특이적 B세포가, 그들의 항원 수용체와 박테리아 DNA의 결합에 의하여, 그리고 공동자극성 CpG 매개 시그날에 의하여 활성화될 수 있는 가능성을 높인다. 게다가, CpG DNA는 아폽토시스에 저항성이 되도록 B세포를 유도하는데, 그 메카니즘은 DNA와 같은 자가항원에 대한 면역반응을 방지하는데 중요한 역할을 한다고 생각된다. 또한 bDNA에 대한 노출은 안티-DNA Ab 생산을 개시시킬 수 있다. 자가면역을 촉진시키는 CpG DNA의 잠재적인 능력을 고려할 때, 자가면역질환 전신 홍반성 루푸스를 보유하는 환자는 하이포메틸화된 CpGs에서 풍부한 순환 플라즈마 DNA의 향상된 레벨을 꾸준히 보유한다는 점은 주목할만 하다. 이 발견은 홍반성 루푸스에서 CpG DNA에 의한 만성적인 면역 활성화의 역할의 가능성을 제시하고 있다.
루푸스의 치료에 있어 효과적인 약물 군(class)은 클로로퀸과 같은 항 말라리아 제제이다. 그러나 이 제제의 치료기작은 분명하지 않으며, 그들은 엔도솜 산성화를 저해하는 것으로 알려져 있다. CpG DNA에 의한 백혈구의 활성은 세포의 표면 수용체에 결합하는 것을 통해 매개되지는 않는다. 그러나 세포 흡수를 요구하는데, 세포흡수는 흡수성 식균작용(adsorptive endocytosis)를 통해 산성화된 클로로퀸-민감성 세포내 분획내로 일어난다. 이것은 CpG DNA에 의한 백혈구 활성화는 산성화된 엔도솜과 관련하여 일어나며, pH 의존적일 수 있다는 가설을 제시한다. 이 가설을 시험하기 위해, DNA 산성화의 특이적 저해제를 투여하고, 엔도솜 산성화가 저해된다면 B세포 또는 단핵백혈구가 CpG DNA에 반응할 수 있는지를 결정하였다.
CpG DNA에 대한 반응에서 검지되는 최초의 백혈구 활성화사실은 반응성 산소종(ROS)의 생산이다. 이는 1차 비장세포와 B세포 및 단핵세포주 둘다에서 5분내에 유도된다. 그 작용기작이 상이한 클로로퀸, 바필로마이신A, 그리고 모넨신을 포함하는 엔도솜 산성화 저해제는, CpG 유발된 ROS의 생성을 차단하지만, PMA 또는 CD40 또는 IgM의 결합체에 의해 매개된 ROS의 생성에는 전혀 효과가 없다. 이 연구는 ROS의 생성은 다양한 경로를 통한 백혈구 활성화에 있어서 공통된 현상임을 보여준다. 이러한 ROS 생성은, 일반적으로 CpG DNA에 대한 ROS 반응을 위해서만 요구되는 엔도솜 산성화에 영향을 받지 않는다. CpG에 반응하는 ROS의 생성은 NFkB 저해제 글리오톡신에 의해 저해되지 않고, 이는 NFkB 활성화에 2차적이지 않은 것임을 나타낸다.
CpG DNA의 엔도솜 활성화가 다른 면역자극효과를 위해서도 필요한지 결정하기 위해 실험하였다. LPS와 CpG DNA는 둘다 유사하게 급속히 NFkB 활성화를 유발하며, 프로토-온코유전자(proto-oncogene) mRNA 레벨과 시토킨 분비를 증가시킨다. DNA에 의한 NFkB 활성화는 CpG 모티프에 의존하는데, 이는 CpG 메틸레이즈로 처리된 bDNA 또는 CpGs를 방해하기 위해 염기가 스위치된 ODN에 의해서는 유발되지 않기 때문이다. 특정 항체를 사용한 슈퍼시프트 실험에서 p50과 p65의 구성을 포함하는 활성화된 NFkB 복합체가 나타났다. 이것에 대해 전혀 기대하지 않은 것은 아니나, LPS 또는 CpG-처리된 세포에서 NFkB 활성화는 IkBα와 IkBβ의 분해가 수반되어진다. 그러나, 엔도솜 산성화 저해제는 선택적으로 CpG-유도된 모든 세포활성 발생을 차단하였으나 LPS-유도된 세포활성은 차단하지 않았다. CpG-매개된 백혈구활성을 저해하는 것으로 결정된 매우 작은 클로로퀸의 농도(<10μM)는, 항 말라리아 활성 및 다른 보고된 면역효과(e.g., 100-1000μM)를 위해 요구되는 것보다 낮으므로 주목할만 하다. 이 실험은 CpG DNA의 자극효과를 매개하는 pH-의존성 개시기작의 역할을 뒷받침해주고 있다.
저해제 | ||||||||||||
활성인자 | 배지 | 바필로마이신 (250nM) | 글로로퀸 (2.5㎍/㎖) | 모넨신 (10uM) | NAC (50mM) | TPCK(50uM) | 글리오톡신 n(0.1㎍/㎖) | 비스글리오톡신 xin(0.1㎍/㎖) | ||||
TNF-α | IL-12 | TNF-α | IL- 12 | TNF-α | IL-12 | TNF-α | IL- 12 | TNF-α | TNF-α | TNF-α | TNF-α | |
배 지 | 37 | 147 | 46 | 102 | 27 | 20 | 22 | 73 | 10 | 24 | 17 | 41 |
CpG ODN | 455 | 17,114 | 71 | 116 | 28 | 6 | 49 | 777 | 54 | 23 | 31 | 441 |
LPS | 901 | 22.485 | 1370 | 4051 | 1025 | 12418 | 491 | 4796 | 417 | 46 | 178 | 1120 |
(엔도솜 산성화 또는 NFkB 활성화의 저해제에 의한 CpG 유도된 TNF-α 및 IL-12 발현의 특이적 차단)
IL-12와 TNF-α 분석에 따른 표15: 쥐 단핵백혈구 세포주 J774(IL-12을 위한1X105 세포/ml 또는 TNF-α 1x106 세포/ml)는 제시된 농도에서 2시간 동안 저해제의 존재 또는 비존재하에서 배양되고, 4시간(TNF-α) 또는 24시간(IL-12) 동안 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(ODN)1826(TCCATGACGTTCCTGACGTT SEQ ID NO;10) 2μM 또는 LPS(10μg/ml)에서 자극되어지고, 각 시간에 상청액을 회수했다. IL-12 또는 TNF-α(pg/ml)을 위한 ELISA는 공지기술(A.K. Krieg, A.K. YI, S. Matson, T.J.Waldschmit, G.A. Bishop, R. Teasdale, G. Koretzky 그리고 D. Klinman, Nature 374, 546(1995);A.K. YI, D.M.Klinman, T.L. Martine, S. Matson and A.M. Krieg, J.Immunol., 157, 5394-5402(1996): Krieg, A.M, J.Lab. Clin.Med., 128, 128-133(1996))에 따라 상청액에서 행하여졌다. CpG 모티프가 결여된 ODN으로 배양된 세포는 시토킨 분비를 유발하지 않았다. 유사한 CpG 반응의 특이적 저해는 IL-6 분석에서 나타났고, 제1차 비장 세포 또는 B세포주 CH12.LX 와 WEHI-231을 이용한 실험에서 클로로퀸 2.5μg/ml이 5μM 이하와 평형을 이룬다(equivalent). PDTC와 칼페인 저해제 I과 II을 포함하는 NFkB 활성화의 다른 저해제는 상기에서 보여준 저해제의 결과와 유사하게 나타난다. 결과는 서로 다른 10개의 실험에서 획득되어진 것의 평균이다.
CpG 모티프에 의한 과도한 면역활성화는 자가면역질환 전신 홍반성 루푸스 의 병인에 기여할 것이다. 그것은 순환 하이포메틸화된 CpG DNA의 증가된 레벨과 관련이 있다. 클로로퀸 및 관련 항 말라리아 화합물은 비록 작용기작이 명백하게 밝혀지지 않았지만, 자가면역질환 전신 홍반성 및 다른 자가면역질환을 위해 효과적인 치료제이다. CpG-매개된 백혈구 활성화를 특이적으로 억제하는 극히 낮은 농도의 클로로퀸의 능력에 대한 증명은, 그 유익한 효과를 위해 가능한 새로운 기작을 제시한다. 루푸스 재발은 빈번히 미생물감염에 의하여 개시된다고 생각되는 것은 주목할만 하다. 감염조직에서 존재하는 bDNA의 레벨은 국지적 염증반응을 유발하기에 충분할 수 있다. 패혈증 및 다른 질병의 매개제로서의 CpG DNA의 역할과 함께, 본 연구는 엔도솜 산성화의 저해제로서 작용하는 항 말라리아제로서 새로운 치료적 적용을 제시한다.
CpG- 유도된 ROS 생성은 세포활성화와 우연히 일치할 수 있고, 이 활성을 매개하는 시그날로도 될 수 있다. ROS 유리기 포착제(scavenger) N-아세틸-L-시스테인(NAC)은 CpG- 유도된 NFkB 활성, 시토킨의 생성, B세포의 증식을 차단하는데, 이는 이 경로에서 ROS의 생성을 위한 원인적인 역할을 제시한다. 이 데이터는 NFkB의 활성화에 있어서 ROS를 위한 역할을 뒷받침하는 이전의 증거와 부합한다. WEHI-231 B세포(5x105 세포/ml)는 클로로퀸(5μg/ml[<10μM] )또는 글리오톡신(0.2μg/ml) 없이 또는 그 존재하에서 30분 동안 전배양되었다. 세포 분취량(aliquot)은 1μM의 CpG ODN(1826) 또는 비-CpG ODN(1911) 또는 포볼 미리스테이트 아세테이트(PMA) 플러스 이오노마이신(이오노) 없이 또는 존재하에서 RPMI 배지에서 10분 동안 상기와 같이 배양되었다. 세포는 디하이드로로다민123으로 염색되고 공지기술(A.K. Krieg, A.K. YI, S. Matson, T.J.Waldschmit, G.A. Bishop, R. Teasdale, G. Koretzky 그리고 D. Klinman, Nature374, 546(1995);A.K. YI, D.M.Klinman, T.L. Martine, S. Matson and A.M. Krieg, J.Immunol., 157, 5394-5402(1996): Krieg, A.M, J.Lab. Clin.Med., 128, 128-133(1996))에 따라 플로우 사이토메트리에 의해 세포내 ROS의 생성을 분석하였다. J774 세포들, 단핵백혈구(단핵세포)주는, 유사한 pH-의존성 CpG 유도된 ROS반응을 나타냈다. 반대로, CpG DNA는 세포외 ROS의 생성을 유도하지 않고, 또한 어떠한 검출가능한 호중구 ROS도 유도되지 않았다. 이러한 클로로퀸의 농도(그리고 엔도솜 산성화의 다른 저해제와 함께 사용된 것)는 톤킨슨 등(Nucl. Acids Res. 22, 4268(1994);A.M. Krieg, In: Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics. Editor, S.Akhtar, CRC Press, Inc., pp. 177(1995))의 기재에 따라, 형광 결합(fluorescein conjugated) ODN을 사용하여 내재화된 CpG DNA의 산성화를 방해했다. 엔도솜 산성화를 저해하는데 요구되는 것보다 높은 농도에서, 비특이적인 저해 효과가 괸찰되었다. 각 실험은 유사한 결과로 최소 3번 행하였다.
NFkB는 유전자 발현의 중요한 조절자로서 알려져 있는 반면, CpG DNA에 대한 전사반응에서의 역할은 불분명하다. 이 NFkB 활성화가 CpG 매개된 유전자 발현 유도를 위해 요구되는지 결정하기 위해, IkB 포스포릴레이션의 저해제, 피롤리딘 디티오카바메이트(PDTC)의 존재 또는 비존재하에서 세포를 CpG DNA와 함께 활성화시켰다. NFkB 활성화의 이들 저해제는 CpG-유도된 프로토온코유전자(protooncogene), 시토킨 mRNA 및 단백질의 발현을 완전하게 억제하며, 이 사실은 이들 현상의 매개제(mediator)로서의 NFkB의 필수적인 역할을 나타낸다. 어떤 저해제도 이 연구에서 사용된 실험상태하에서 세포의 생존성을 감소시키지 않았다. J774, 쥐 단핵백혈구 세포주는 송아지 흉선(CT), E.coli(EC), 또는 메틸화된 E.coli(mEC)DNA(CpG 메틸레이즈로 메틸화된 것)의 5μg/ml하에서 또는 CpG 올리고데옥시뉴클레오타이드(ODN 1826; 표15) 또는 비-CpG ODN(ODN 1745: TCCATGAGCTTCCTGAGTCT)의 0.75μM하에서 1시간 동안 배양한 다음, 세포를 용해시키고 핵 추출액을 얻었다. 일치하는 NFkB 부위를 포함하는 2본쇄 ODN은 5'방사선 표지되고 공지기술(J.D. Dignam, R.M. Levovitz 그리고 R.G. Roeder, Nucleic Acids Res. 11, 1475(1983); M. Briskin, M. Damore, R. Law, G. Lee, P.W. Kincade, C.H. Sibley, M. Kuehl 그리고 R.Wall, Mol. Cell. Biol. 10, 422(1990))에 따라 필수적으로 EMSA를 위한 프로브(probe)로서 이용된다. p50/p65 헤테로다이머(heterodimer)의 위치는 특정 Ab로 p65와 p50로 슈퍼시프팅함으로써 결정되었다(Santa Cruz Biotechnology, 산타 크루즈, CA). LPS로 유도되지 않고 CpG-유도된 NFkB 활성화의 클로로퀸 저해는 J774 세포를 사용하여 구현되었다. 세포는 클로로퀸(20μg/ml)의 존재 또는 비존재하에서 2시간 동안 전배양되고 EC DNA, CpG ODN, 비-CpG ODN 또는 LPS(1μg/ml)와 함께 1시간 동안 상기의 방식으로 자극되었다. 유사한 클로로퀸 민감성 CpG- 유도된 NFkB 활성화가 B세포주, WEHI-231 그리고 제1차 비장세포에서 보여진다. 이들 실험은 2.5μg/ml 내지 20μg/ml의 클로로퀸 농도범위에서 유사한 결과로 3번 행하여졌다.
CpG-자극된 mRNA 발현은 B세포 및 단핵세포에서 엔도솜 산성화 및 NFkB 활성화를 요구한다는 것이 확인되었다. J774 세포(2X 106 세포/ml)는 클로로퀸(2.5μg/ml[<5μM] ) 또는 N-토실-L-페닐알라닌 클로로메트릴 케톤(TPCK;50μM), IkB 프로테오리시스를 방해하고 NFkB 활성화를 차단하는 세린/트레오닌 프로테아제 저해제의 존재 또는 비존재하에서 2시간 동안 배양되었다. 그런 다음, 세포는 E.coli DNA(EC;50μg/ml), 송아지 흉선 DNA(CT;50μg/ml), LPS(10μg/ml), CpG ODN(1826; 1μM), 또는 대조군 비-CpG ODN(1911;1μM)을 첨가하여 3시간 동안 자극되었다. WEHI-231 B세포(5X105 세포/ml)은 글리오톡신(0.1μg/ml) 또는 비스글리오톡신(0.1μg/ml)의 존재 또는 비존재하에서 2시간 동안 배양되고, 그런 다음 0.5 μM의 CpG ODN(1826) 또는 대조군 비-CpG ODN(1911: TCCAGGACTTTCCTCAGGTT)에 의해 8시간 동안 자극되었다. 이 두 경우에, 세포를 획득하고 제조 프로토콜에 따른 RNA졸을 사용하여 RNA를 제조하였다. 다중프로브 RNase 보호분석은 공지기술(A.K.Yi, P. Hornbeck, D.E. Lafrenz,그리고 A.M. Krieg, J. Immmunol., 157, 4918-4925(1996))에 따라 실시되었다. RNA의 상대적인 양은 로딩 콘트롤(L32)로서 리보솜 mRNA을 사용하여 각 레인(lane)에 로드되었다. 이 실험은 유사한 결과로 3번 실시되었다.
그 결과는 백혈구가 세포내 ROS의 pH의존성 생성을 포함하는 새로운 경로를 통하여 CpG DNA에 반응한다는 것을 나타낸다. pH 의존성 단계는 CpG DNA, ROS 생성, 또는 다른 어떤 현상의 수송 또는 프로세싱이 될 수 있다. ROS는 다양한 세포의 시그날 경로에서 제2차 전달자가 되는 것으로 생각된다. 그러나 B세포에서는 자극 시그날을 매개하는 것으로 보여지지 않았다.
예측건대, 엔도솜 내에 또는 근처에 CpG 모티프를 포함하는 DNA를 특이적으로 인식하고, 반응성 산소종의 생성을 일으키는 단백질이 있다. 세포내 세포질에서 특이적으로 CpG DNA와 결합하는 단백질을 검출하기 위해, CpG 모티프의 존재 또는 비존재하에서 5' 방사선반응 표지된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 EMSA를 실시했다. 밴드는 CpG 모티프를 가진 1본쇄 올리고뉴클레오티드에 특이적으로 결합하나, CpG 모티프가 결여된 올리고뉴클레오티드 또는 메틸화된 CpG 모티프가 있는 올리고뉴클레오티드에는 결합하지 않는 단백질을 표시하는 것으로 나타났다. 이 결합 활성은 만약 NFkB 결합부위를 포함하는 올리고뉴클레오타이드가 과량 첨가되면 차단되어진다. 이것은 NFkB 또는 관계된 단백질이 자극성 CpG 올리고뉴클레오티드에 결합하는 단백질 또는 단백질 복합체의 구성성분임을 제시한다.
CREB/ATF단백질의 활성은 NFkB가 강하게 활성화된 어떠한 시점에서도 발견되지 않았다. 그러므로 이들 데이터는 NFkB 단백질이 실질적으로 CpG 핵산에 결합되는 것에 대한 증명을 제공하지 못하고 있다. 그러나 단백질이 CpG 활성화를 위한 어떤 경로에 요구되어진다는 것을 증명한다. CREB/ATF 또는 관계된 단백질은 CREB 단백질 그리고 최적 CpG 모티프를 위한 결합 모티프에서 뚜렷한 유사성을 설명하는 NFkB단백질 또는 다른 단백질과 함께 어떤 방식으로 상호 작용이 가능하다. 올리고가 CREB/ATF 또는 관계된 단백질에 결합하고, 그리고 이것이 NFkB 활성화를 이끈다는 것도 가능하다.
선택적으로 CpG 핵산은, CD40의 세포질 영역에 결합되고, CD40이 교차결합된 때 NFkB 활성화를 매개하는 TRAF 단백질의 하나에 결합될 수 있다. 그러한 TRAF 단백질의 예는 TRAF-2와 TRAF-5를 포함한다.
(면역자극 핵산의 제조 방법)
본 발명의 사용을 위해서, 핵산을 공지 기술 중 어느 하나를 사용하여 합성할 수 있다. 예를 들면, b-시아노에틸포스포라미디트 법(S.L. Beaucage 및 M.H. Caruthers, (1981)Tet. Let. 22:1859); 뉴클레오티드 H-포스포네이트법(Garegg 등(1986))Tet. Let.27: 4051-4054; Froehler 등(1986)Tet. Let. 29: 2619-2622). 이들 화학작용은 시중에서 사용가능한 다양한 자동화된 올리고뉴클레오티드 합성기에 의해 이루어진다. 선택적으로, 올리고뉴클레오티드는 제한효소 엑소뉴클레아제 또는 엔도뉴클레아제를 사용하는 것 등의 공지 기술을 이용하여 기존의 핵산서열(예를 들면, 게놈 또는 cDNA)로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 사용을 위해서, 핵산을 공지 기술 중 어느 하나를 사용하여 합성할 수 있다. 예를 들면, b-시아노에틸포스포라미디트 법(S.L. Beaucage 및 M.H. Caruthers, (1981)Tet. Let. 22:1859); 뉴클레오티드 H-포스포네이트법(Garegg 등(1986))Tet. Let.27: 4051-4054; Froehler 등(1986)Tet. Let. 29: 2619-2622). 이들 화학작용은 시중에서 사용가능한 다양한 자동화된 올리고뉴클레오티드 합성기에 의해 이루어진다. 선택적으로, 올리고뉴클레오티드는 제한효소 엑소뉴클레아제 또는 엔도뉴클레아제를 사용하는 것 등의 공지 기술을 이용하여 기존의 핵산서열(예를 들면, 게놈 또는 cDNA)로부터 제조될 수 있다.
생체 내에서 사용하기 위해, 핵산은 분해(예를 들면, 엔도- 및 엑소-뉴클레아제)에 비교적 저항성을 가지고 있는 것이 바람직하다. 스템루프 등의 2차 구조는 분해에 대항하여 핵산을 안정화할 수 있다. 선택적으로, 핵산 안정화는 인산염 골격 변형을 통해 이루어질 수 있다. 바람직한 안정화된 핵산은 적어도 부분적으로 포스포로티오에이트 변형된 골격을 가진다. 포스포로티오에이트는 포스포라미데이트나 H-포스포네이트 화학반응을 적용한 자동화된 기술을 사용하여 합성하여도 좋다. 아릴 및 알킬포스포네이트는 예를 들면, 미국특허 제4,469,863호에 기재된 바와 같이 만들어 질 수 있고; 알킬포스포트리에스테르(전하를 띤 산소 부분이 미국 특허 제5,023,243호 및 유럽특허 제092,574호에 기재된 바와 같이 알킬화)는 시판되고 있는 시약을 사용하여 자동화된 고체상합성에 의해 제조될 수 있다. 또 다른 DNA골격 변형 및 치환기를 만들기 위한 방법이 기재되었다(Uhlmann, E. 및 Peyman, A.(1990)Chem.Rev. 90: 544; Goodchild, J.(1990) Bioconjugate Chem. 1:165). CpG모티프를 가지는 2'-O-메틸 핵산 또한 에톡시 변형된 CpG 핵산처럼 면역활성을 일으킨다. 실제, C를 5-메틸C로 치환함으로써 크게 감소되었지만, 골격변형이 없으면 CpG 효과가 완전하게 제거된다는 것을 발견하였다.
생체 내의 투여를 위해, 핵산은 표적세포(예를 들면, B-세포, 단핵세포 및 자연킬러(NK)세포)에 높은 친화성 결합 또는 표적세포에 의한 증가된 세포흡수를 일으키는 분자와 결합하여 "핵산 운반 복합체"를 형성할 수 있다. 핵산은 공지 기술을 이용하여 적당한 분자와 이온결합, 또는 공유결합으로 연결된다. 다양한 커플링제 또는 가교제, 예를 들면, 단백질A, 카르보디이미드 및 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP)를 사용할 수 있다. 핵산은 공지기술을 사용하여 리포솜 또는 비로솜에 피막화할 수 있다.
(면역자극 핵산분자의 치료제 용도)
그들의 면역자극 특성에 기초하여, 적어도 하나의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 함유하는 핵산분자는 생체 내의 객체에 투여되어 "면역시스템 결핍"을 치료한다. 선택적으로, 적어도 하나의 비메틸화된 CpG디뉴클레오티드를 포함하는 핵산분자는 생체 밖에서 면역시스템 결핍을 가지는 객체로부터 얻어진 림프구와 접촉하고, 그런 다음 활성화된 림프구를 객체에 재이식할 수 있다.
상기한 바와 같이, 비메틸화된 CpG 함유 핵산분자에 대한 반응에서, 비장세포의 증가된 수는 IL-6, IL-12, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, IL-1, IL-3, IL-10, TNF-α, TNF-β, GM-CSF, RANTES 및 또 다른 것을 분비한다. 증가된 IL-6발현이 B세포, CD4+T세포 및 단핵세포에서 일어난다는 것을 발견하였다.
면역자극 핵산분자를 객체의 면역시스템을 돕기 위해 백신과 결합하여 객체에 투여함으로써, 백신으로부터 더 우수한 반응효과를 얻을 수 있다. 바람직하게 면역자극 핵산분자는 백신과 동시에 또는 그 전에 소량 투여된다. 종래의 보조제는종래 보조제가 항원 흡수를 증가시킴으로써 백신화(vaccination)를 더욱 향상시킨 것으로서 항원을 최소한 포함하는 백신과 결합하여 선택적으로 투여되어도 좋다.
백신이 DNA 백신일 때, 적어도 두가지 성분이 그것의 효력을 결정한다. 첫째로, 백신에 의해 암호화된 항원은 면역반응의 특이성을 결정한다. 두번째, 플라스미드의 골격이 CpG모티프를 포함할 경우, 그것은 백신에 대한 보조제로서 작용한다. 따라서, CpG DNA는 효과적인 "위험 신호"로서 작용하고, 면역시스템이 새로운 항원에 격렬하게 반응하도록 한다. 이 작용 형태는 B세포에 대한 공동자극효과 뿐만 아니라 아마도 수지상 세포 또는 다른 "professional" 항원 존재세포에 대한 CpG DNA의 자극 국소적 효과로부터 일차적으로 나타난다.
림프구를 직접적으로 활성화시키고 항원특이적 반응을 보조자극하는 면역자극 올리고뉴클레오티드 및 비메틸화된 CpG 함유 백신은, 항원을 흡수하여 면역세포에 대해 더욱 효과적으로 제공함으로써 작용한다고 생각되며, 단독 투여시 비활성화 되는 종래 보조제(예를 들면, 알루미늄 침전물)와는 기본적으로 다르다. 더욱이, 종래 보조제는 몇몇 항원에 대해서만 작용하고, 항체(체액) 면역반응(Th2)을 단지 유도하고, 세포 면역반응(Th1)을 유도하기에 매우 부족하다. 많은 병원체에 대해서, 체액반응은 보호에 대해서는 거의 기여하지 못하여, 유해할 수도 있다.
첨가로, 면역자극 올리고뉴클레오티드는 화학요법 또는 면역요법 투여 전에투여되거나, 함께 또는 후에 투여되어, 그 이후의 화학요법 또는 면역요법에 대한 악성세포의 반응성을 증가시키거나, GM-CSF 등의 회복성 시토킨 유도를 통해 골수 회복을 빠르게 한다. CpG 핵산은 또한 자연킬러세포 용균활성 및 항체 의존성 세포의 세포독성(ADCC) 효과를 증가시킨다. NK활성 및 ADCC의 유도는 면역치료 단독으로 또는 또 다른 치료와 함께 암에 효과적이다.
상술한 면역자극 핵산분자의 또 다른 용도는 무해한 알레르겐에 대항하는 IgE 항체 생성에 의해 일반적으로 일어나는 알레르기에 대해 둔감해지게 하는 것(desensitization)이다. 비메틸화된 CpG핵산에 의해 유도된 시토킨은 세포면역반응임이 특징이며, IL-12 및 IFN-γ와 관련된 "Th1"이라 불리는 군에서 현저하다. 면역 반응의 또 다른 중요한 타입은 항체면역반응 및 IL-4, IL-5 및 IL-10 생성과 연관된 Th2면역반응이다. 일반적으로, 알레르기성 병은 Th2타입 면역반응에 의해 매개되고, 자가면역질환은 Th1면역반응에 의해 매개된다는 것이 나타났다. Th2반응(IgE항체 및 알레르기 생성과 관련)으로부터 Th1반응(알레르기성 반응에 대하여 보호)으로 객체의 면역반응을 변화시키는 면역자극 핵산분자의 성능에 기초하여, 면역자극 핵산분자(또는 핵산을 함유하는 벡터) 단독 또는 알레르겐과 결합한 효과적인 투약량이 객체에 투여되어 알레르기를 치료하거나 예방할 수 있다.
비메틸화된 CpG모티프를 포함하는 핵산은 또한 천식치료에 유의적인 치료효과를 가진다. Th2 시토킨, 특히 IL-4 및 IL-5는 천식객체의 기도(airway)를 향상시킨다. 이들 시토킨은 IgE 동형 스위칭, 호산성 주화성 및 활성화, 마스트 세포 성장을 포함하는 천식 염증 반응을 중요한 관점에서 증진시킨다. Th1 시토킨, 특히, IFN-γ 및 IL-12는 Th2클론 형성 및 Th2시토킨 생성을 억제할 수 있다.
하기 실시예12에서 상세하게 기재한 바와 같이, 비메틸화된 CpG모티프(즉, TCCATGACGTTCCTGACGTT; 서열번호 10)를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 염증세포 침윤물 및 쥐의 천식 모델에서의 호산성 발전을 막는 올리고뉴클레오티드 (TCCATGAGCTTCCTGAGTCT: 서열번호 11)를 조절하지 않는다. 더욱이, 호산성 염증 억제는 Th2반응의 억제 및 Th1반응의 유도와 관련된다.
치료에 사용하기 위해서, 적당한 면역자극 핵산분자 단독 또는 운반 복합체로서 조제된 것의 효과적인 양이 표적세포(예를 들면, B-세포 및 단핵세포)로 올리고뉴클레오티드가 이행되도록 하는 어떠한 형태에 의해 객체에 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 경로는 경구 및 경피(예를 들면, 패치를 통한)이다. 또 다른 투여경로의 예는 주사(피하, 정맥내, 비경구, 복강내, 척수강내 등)을 포함한다. 주사(injection)는 대형환제(bolus) 또는 연속적인 점적주사(infusion)로 될 수 있다.
핵산 단독 또는 핵산 운반 복합체로서는 의약적으로 허용가능한 운반체와 결합하여 투여될 수 있다. 여기서 사용된 것으로서, 의약적으로 허용가능한 운반체는 핵산 또는 핵산 운반 복합체와 함께 공동 투여될 수 있는 물질을 포함하고, 핵산이 지정된 기능을 수행하도록 한다. 상기 운반체의 예는 용액, 용매, 분산매체, 지연제, 유화제 등을 포함한다. 상기 의약적 활성물질에 대한 상기 매체의 용도는 당업계에 공지된 기술이다. 핵산과 함께 사용하기에 적합한 기타 종래의 운반체도 본 발명의 범위에 해당한다.
핵산분자의 효과적인 양(유효량)이란 바람직한 생물학적 효과를 나타내기에 필수적이거나 충분한 양이다. 예를 들면, 면역시스템 결핍을 치료하기 위한 적어도 하나의 비메틸화된 CpG를 포함하는 핵산분자의 효과적인 양은 종양, 암 또는 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이 감염을 제거하기에 필수적인 양이다. 백신보조제로서 사용하기 위한 효과적인 양은 백신에 대한 객체 면역반응을 돕기 위해서 유용한 양이다. 천식을 치료하기 위한 효과적인 양은 천식과 관련된 Th2 타입의 면역반응을 Th1타입의 반응으로 방향을 바꾸기 위해 유용한 양이다. 특히 어떠한 적용을 위해서 효과적인 양은 치료된 병 또는 상태, 특히 투여된 핵산분자(예를 들면, 비메틸화된 CpG모티프의 수 또는 핵산에서의 그 위치), 객체크기, 또는 병 또는 상태의 심도 등의 요인에 따라서 변할 수 있다. 종래 기술 중 하나에 의해 많은 실험을 필요로 하지 않고 올리고뉴클레오티드의 효과적인 양을 실험적으로 결정할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로서 더욱 상세하게 기재하지만, 그것에 한정되는 것은 아니다. 이 출원을 통해 참조된 모든 성분이 참조문으로서 결합하여 나타내었다.
(실시예)
실시예 1 : B 세포 총 RNA 합성 및 세포주기에 대한 ODNs의 효과
B세포는, 특정 병원균을 가지지 않은 6-12주된 DBA/2 또는 BXSB 쥐(아이오와 대학 내의 동물 보호 기관에서 채취함; 본질적인 기질 차이는 없음)로부터 얻어진 비장에서 정제된다. 상기한 쥐는 안티-티-1.2 및 보체를 제거한 T 셀 및 림프구 M(캐나다 온타리오 혼비 세더레인 연구소)을 원심분리한 것이다.(B세포) B세포는 1% 미만의 CD4+ 또는 CD8+세포를 포함한다. 8×104 B세포는 10% FBS(65℃에서 30분간 열불활성화시킨다), 50μM 2-머캅토에탄올, 100U/ml 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신 및 2mM L-글루타메이트를 함유하는 100㎕ RPMI 내의 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 3배로 된다. 20μM ODN은 37℃에서 20시간 배양 초기에 첨가되고, 세포는 3H 우리딘의 1μCi과 표지하며, 4시간 후에 수집한다. Ig 분비 B 세포는 48시간 동안 20μM에서 ODN과 전 비장 세포의 배양 후 ELISA 스팟 분석을 사용하여 확인된다. 표 1에 나타낸 데이터는 ODN 없이 배양된 세포와 비교한 자극 수치를 나타낸다. 3H 티미딘 혼입 분석은 동일한 결과를 보여주나, 디그레이드 ODN(Matson. S 및 A. M. Krieg(1992) 올리고누클레오타이드의 제어에 의한 3H-티미딘 혼입의 불특정 억제, Antisense Research and Development 2:325)으로부터 방출된 티미딘에 의한 불특정 억제는 있다.
실시예 2 : B 세포로부터의 IgM의 생산에 대한 ODN의 효과
방금 죽은 쥐의 비장으로부터의 단일 세포 서스펜션은 Leibson 등의 방법(J. Exp. Med. 154:1681(1981))에 의해 안티-틸, 안티-CD4, 및 안티-CD8 그리고 보체로 처리된다. 남은 B세포(<02% T세포 혼입)는 DeFranco(J. Exp. Med. 155:1523(1982)) 등의 공정에 의한 불연속 퍼콜 구배의 63-70% 밴드로부터 분리된다. 이것들은 상기한 바와 같이 48시간 동안 30μM ODN 또는 20μg/ml LPS에서 배양된다. IgM을 활동적으로 분비하는 B세포의 수는 ELI 스팟 분석(Klinman, D. M. 등 J. Immunol. 144:506(1990))의 결정과 같이 이 때 최대가 된다. 이 분석에서, B 세포는 안티-Ig 코팅된 마이크로타이터 플레이트에서 6시간동안 배양된다. 생산된 Ig는 포스파타제-표지 안티-Ig(AL 버밍엄 남부 생물공학 협회)를 사용하여 확인한다. 각 B 세포에서 생산된 항체는, 포스파타제의 존재하에서 불용성의 파란 침전물을 형성하는 BCIP(St. Louis MO, Sigma Chemical Co.)의 첨가로 가시화된다. 20-40spots/well를 생산하는 세포의 희석은 항체-분비 B세포/샘플의 총수를 결정하는데 사용된다. 모든 분석은 3배로 행해진다(표 1에 기재한 데이터). 몇몇 실험에서는, 배양 상청은 ELISA에 의한 IgM으로 분석하며, CpG-ODN에 대해 동일한 증가를 나타낸다.
실시예 3: 박테리아 DNA에 의한 B 세포의 자극
DBA/2 B세포는 48시간 동안 DNA없이 또는 50μg/ml의 a)미세구균 리소덱티커스; b)NZB/N 쥐 비장; 및 NFS/N 쥐 비장 게놈 DNAs과 배양되며, 세포 수집 전 4시간동안 3H 티미딘으로 표지된다. 2중 DNA 샘플은 세포 배양에 첨가 전 37℃에서 30분간 DNASE I로 온침된다. 또한 E 콜리 DNA는 ELISA-스팟 분석을 4시간동안 사용하므로서 다수의 IgM 분비 B 세포의 8.8 폴드 증가를 유도한다.
DBA/2 B세포는 20μM에서 첨가물 없이, 50μg/ml LPS 또는 ODN l;la;4; 또는 4a로 배양된다. 세포는 4, 8, 24 및 48시간에서 배양 및 수집된다. BXSB 세포는 실시예 1에서와 같이 ODN l;la;4; 또는 4a 또는 LPS의 5, 10, 20, 40 또는 80μM과 배양된다. 이 실험에서 ODN없는 웰은 3833cpm을 가진다. 각 실험은 동일한 결과를 적어도 3회 수행한다. 3배 웰의 표준 편차는 5%미만이다.
실시예 4: 자연 킬러(NK) 활성에 대한 ODN의 효과
10×106 C57BL/6 비장 세포는 48시간 동안 40μM CpG 또는 non-CpG ODN과 또는 없이 2ml RPMI(실시예 1에 기재된 바와 같이 보충됨)에서 배양된다. 셀은 세정되고, YAC-1 및 2C11과, 2 NK 감수성 표적 세포라인(Ballas, Z. K. 등 (1993) J. Immunol. 150:17)을 가진 짧은 51Cr 유리 분석에서 작용인자로서 사용된다. 작용인자 세포는 0.2ml V-하층 마이크로타이터 플레이트에서 다양한 농도의 104 51Cr-표지 표적 세포에 첨가되고, 37℃에서 4시간 동안 5% CO2에서 배양된다. 플레이트는 원심분리되고, 상청의 분할량은 방사능에 산정된다. 퍼센트 특이 용균은 작용인자 세포의 존재에서 유리된 51 Cr에서 표적 세포가 단독 배양될 때 유리된 5qCr을 빼고, 2% 아세트산에서 세포 용균 후 유리된 총계에서 세포가 단독으로 배양될 때 유리된 51 Cr cpm을 뺀 값을 더한 비를 계산하여 결정하였다.
실시예 5: 생체 내 CpG 포스포로티오에이트 ODN의 연구
쥐는 체중을 재고, 0.25ml의 무균 PBS 또는 PBS에 용해된 표지 포포로티오에이트 ODN과 IP를 주사한다. 24시간 후, 비장 세포는 수집, 세정, 및 6B2에서 안티 Ly-6A/E 또는 안티-Iad(Pharmingen, San Diego, CA) 또는 안티-Bla-1(Harby, R. R. 등, J. Exp. Med. 159:1169(1984))과 복합된 바이오틴과 연결된 B 세포의 게이트에 복합된 피코에리트린를 사용하여 플로우 사이토메트리로 착색된다. 2마리의 쥐는 각 조건에서 연구되고, 각각 분석된다.
실시예 6: B 세포 자극을 위한 포스포로티오에이트 ODN 적정
B 세포는 ODN 1a 또는 CpG ODN ld 및 2Db의 제어 배열과 포스포로티오에이트 ODN으로 배양되며, 수집 및 결정 cpm 전에 3H 티미딘으로 44시간 후 또는 3H 우리딘으로 20시간 후 표지된다
실시예 7: 세포자멸사로부터 B세포의 구제
WEHI-231 세포(5×104/웰)은 안티-IgM(1μ/ml)의 첨가 전에 LPS 또는 억제 ODN la 또는 CpG ODN ld 및 3Db의 존재 또는 부재에서 37℃에서 1시간동안 배양된다. 세포는 2μCi/웰 3H 티미딘으로 4시간동안의 펄스 전에 추가로 20시간 배양된다. 이 실험에서, ODN 또는 안티-IgM이 없는 세포는 안티-IgM의 첨가에 의해 90.4×103cpm의 3H 티미딘 혼입을 준다. 표 1에 나타낸 포스포디에스테르 ODN은, ODN 변성에 기인한 몇몇 불특정 서프레션에도 불구하고, 동일한 방어를 준다. 각 실험은 동일한 결과로 적어도 3회 반복된다.
실시예 8: 생체내 마우스 IL-6의 유도
DBA/2 암쥐(2개월)에 500g CpG 도는 억제 포스포로티오에이트 ODN을 가진 IP를 주사한다. 주사 후 여러 시점에서 쥐의 혈액을 채취한다. 2마리의 쥐를 각 시점에서 연구한다. IL-6은 Elisa에 의해 측정되고, IL-6 농도는 제조합체 IL-6을 사용하여 생성된 표준 곡선에 비교하여 계산된다. 분석의 감도는 10pg/ml이다. 8시간 후에는 레벨 검출이 불가능하다.
실시예9: 마우스 IL-6 전사의 전신(systemic) 유도
쥐 및 세포계.
5-10주된 DBA/2, BALB/c, 및 C3H/HeJ 쥐가 림프구의 재료로 사용된다. 모든 쥐는 Jackson 연구소(Bar Harbor, ME)로부터 얻으며, Iowa 동물 보호단체의 대학 내 특정 병원균이 없는 환경에서 혈액 채취 및 유지되었다. 마우스 B 세포계 CH12.LX는 G. Bishop 박사에 의해 제공되었다(Iowa시 Iowa 대학).
세포 준비.
마우스는 경부 탈구로 죽는다. 단일 세포 세스펜션은 쥐의 비장으로부터 무균상태로 준비된다. 쥐의 비장구가 제거된 T 세포는, 안티-티-1.2 및 보체를 사용하고, 림프구 M(캐나다 온타리오 혼비 세더레인 연구소)을 원심분리하여 준비한다(Krieg, A. M. 등 (1989) 림프구 활성의 제어에 있어서 내인성 레트로바이러스 배열의 역할, J. Immunol. 143:2448).
ODN 및 DNA
포스포디에스테르 올리고누클레오타이드(O-ODN) 및 백본드 변형된 포스포로티오에이트 올리고누클레오타이드(S-ODN)은 Iowa 대학의 DNA 중핵 기관 또는 Operon Technologies(Alameda, CA)로부터 얻는다. E. coli DNA(균주 B) 및 송아지 흉선 DNA는 Sigma(St. Louis, MO)로부터 구입한다. 모든 DNA 및 ODN은 페놀:클로로포름:이소아밀알콜(25:24:1) 및/또는 에탄올 침전으로 추출하여 정제한다. E. coli 및 흉선 DNA는 10분간 끓임 및 5분간 얼음냉각을 사용하기 전에 단일로 꼬인다. 몇몇 실험에서는, E. coli 및 흉선 DNA는 5mM MgCl2과 1X SSC에서 37℃에서 2시간 동 안 DNase I(DNA 2U/μg)로 소화된다. E. coli DNA 내의 CpG 디누클레오타이드에서 시토신을 메틸화하기 위해서, E. coli DNA는 160μM S-아데노실 메티오닌이 부가된 NE버퍼 2 CpG 메틸라제(M. SssI; DNA의 2U/μg)로 처리되고, 37℃에서 밤새 배양된다. 메틸화된 DNA는 상기와 같이 정제된다. 메틸화 효율은 Hpa II 소화와 젤 전기영동에 의한 분석에 의해 확인된다. 모든 효소는 New England Biolabs(Beverly, MA)로부터 구입한다. ODN 내의 LPS 레벨은 12.5ng/mg이하이며, E. coli 및 송아지 흉선 DNA는 Limulus 분석에 의한 DNA의 2.5ng LPS/mg이하를 포함한다.
세포배양
모든 세포는 10%(v/v) 열 불활성 우태아혈청(FCS), 1.5mM L-글루타민(50μg/ml), CpG 또는 non-CpG 포스포디에스테르 ODN(O-ODN)(20μM), 포스포로티오에이트 ODN(S-ODN)(0.5μM), 또는 E. coli 또는, 37℃에서 24시간(IL-6 생성) 또는 5일(IgM 생성) 동안의 송아지 흉선 DNA(50μg/ml)이 부가된 RPMI-1640 내에서 37℃에서 5% CO2 습도의 인큐베이터에서 배양된다. 자극제의 농도는 적정의 초기 연구에 기초하여 선택된다. 몇몇 경우, 세포는, 뮤린 IL-6(하이브리도마 MP5-20F3)에 대한 여러 농도(1-10μg/ml)의 중화 rat IgG1 항체 또는 E. coli b-갈락토시다제(하이브리도마 GL113; ATCC, Rockville, MD)(20)에 대한 억제 rat IgGl mAb와 CpG O-ODN으로 5일간 처리된다. 배양의 종결에서는, 배양상청 비율은 하기와 같이 ELISA로 분석된다.
생체내 IL-6 및 IgM의 유도
BALB/c 마우스는 PBS, 송아지 흉선 DNA(200μg/100μl PBS/mouse), E. coli DNA(200μg/100 μl PBS/mouse), 또는 CpG 또는 non-CpG S-ODN(200μg/100μl PBS/mouse)으로 정맥주사(iv)한다. 마우스(2/그룹)는 레트로오비탈 천자에 의해 혈액추출되고, 여러 시점에서 경부 탈구에 의해 도살된다. 간장, 비장, 흉선, 및 골수는 제거되고, RNA는 제조자 프로토콜에 의한 RNAzol B(Tel-Test, Friendswood, TX)를 사용한 장기로부터 준비된다.
ELISA
플랫-하층 면역 1 플레이트(Dynatech Laboratories, Inc., Chantilly, VA)는 안티-마우스 IL-6 mAb(MP5-20F3)(2μg/ml) 또는 카보네이트-바이카보네이트 내의 안티-마우스 IgM μ-사슬 종(5μg/ml; Sigma, St. Louis, MO), 4℃에서 밤새 둔 pH9.6 버퍼(15nM Na2CO3, 35mM NaHCO3)의 100μl/웰로 코팅된다. 플레이트는 TPBS(0.5mM MgCl2·6H2O, 2.68mM KCl, 1.47mM KH2PO4, 0.14M NaCl, 6.6mM K2HPO4, 0.5% 트윈20)로 세정되며, 상온에서 2시간 동안 TPBS 내의 10% FCS로 차단되며 다시 세정된다. 배양 상청, 마우스 혈청, 제조합체 마우스 IL-6(Pharmingen, San Diego, CA) 또는 정제된 마우스 IgM(Calbiochem, San Diego, CA)는 10% FCS에서 적절히 희석되고, 상온에서 6시간 동안 3배 웰에서 배양된다. 플레이트는 세정되고, 100μl/well의 바이오티닐레이티드 rat 안티-마우스 IL-6 모노클로날 항체(MP5-32C11, Pharmingen, San Diego, CA)(10% FCS 중 1μg/ml) 또는 바이오티닐레이티드 안티-마우스 Ig(Sigma, St. Louis, MO)는 상온에서 45분간 첨가 및 배양되고, TPBS로 세정된다. 10% FCS(100μl/well)에서 1:4000으로 희석시킨 아비딘(Bio-rad Laboratories, Hercules, CA)과 복합된 호세라디쉬 퍼옥시다제(HRP)는 상온에서 30 분간 첨가 및 배양된다. 플레이트는 o-페닐렌디아민 디히드로클로라이드(OPD; Sigma, St. Louis MO)와 pH5.0인 0.05M 포스페이트-시트레이트 버퍼에서 30분간 세정 및 발생분화한다. 반응은 0.67N H2SO4로 중지되고, 플레이트는 490-600nm에서 마이크로플레이트 판독기(Cambridge Technology, Inc., Watertown, MA)로 읽는다. 결과는 도 1 및 2에 나타내었다.
RT-PCR
IL-6의 센스 프라이머, 안티센스 프라이머, 인터널 올리고누클레오타이드 검출은 공개된 순서를 사용하여 합성된다(Montgomery, R. A. 및 M. S. Dallman(1991), 폴리메라세 사슬 반응을 이용한 페탈 티믹 개체발생 중 시토킨 유전자 발현의 분석(J. Immunol) 147:554). cDNA 합성 및 IL-6 PCR은 Mongomery 및 Dallman(Montgomery, R. A. 및 M. S. Dallman(1991)) 및 Perkin-Elmer Corp.(Hayward, CA)의 RT-PCR 시약을 사용하여 폴리메라세 사슬 반응을 이용한 페탈 티믹 개체발생 중 시토킨 유전자 발현의 분석(J. Immunol) 147:554)에 의해 기술된 바와 같이 근본적으로 행해진다. 샘플은 젤 전기영동에 의해 증폭된 30사이클 후에 분석 및 언블롯 분석한다(Stoye, J. P. 등, (1991) 프라그멘트 프로브와 건조 젤 내의 DNA 혼성화 : 블롯팅 기술의 진보, Techniques 3:123). 요약하면, 젤은 변성 버퍼(0.05M NaOH, 1.5M NaCl) 내 및 상온에서 30분간 혼성화되며, 변성 버퍼(1.5M NaCl, 1M Tris, pH8) 내에서 30분간 배양되며, 2번 증류된 물로 30분간 세정한다. 젤은 10μg/ml의 변성된 연여 정자 DNA를 함유하는 혼성화 버퍼(5X SSPE, 0.1% SDS) 내 및 47℃에서 2시간 동안 건조 및 예비혼성화된다. 젤은 47℃에 서 밤새 방치한 IL-6(5'CATTTCCACGATTTCCCA3') SEQ ID. No. 56의 2×106cpm/ml g32-[P]ATP 말단-표지 인터널 올리고누클레오타이드 프로브로 혼성화되고, 상온에서 4회(2X SSC, 0.2% SDS) 세정되고, 방사선사진을 찍는다. 결과는 도 3에 나타내었다.
세포 증식 반응 측정법
DBA/2 마우스 비장 B 세포(5×104cells/100μl/well)는 37℃에서 24시간 동안 배지, CpG 또는 non-CpG S-ODN(0.5μM) 또는 O-ODN(20μM)으로 처리된다. 세포는 [3H]티미딘 또는 [3H]우리딘(1μCi/well)으로 최종 4시간 동에 펄스된다. 혼입된 [3H]의 양은 액체 신틸레이션 분석기(Packard Instrument Co., Downers Grove, IL를 사용하여 측정한다.
트랜스펙션 및 CAT 분석
WEHI-231 세포(107세포)는 20μg의 억제 또는 인간 IL-6 프로모터-CAT 구조(S. Manolagas, Univ. Arkansas)(Pottratz, S. T. 등(1994))로 일렉트로포레이트되고, 17B-에스트라디올은 250mV 및 960μF에서 리셉터-디펜던트 메카니즘(J. Clin. Invest. 93:944)에 의해 인간 인터류킨-6 프로모터-리포터 구조의 발현을 억제한다. 세포는 일렉트로포레이션 후 여러 농도 또는 CpG 또는 non-CpG ODN에 의해 촉진된다. 클로람페니콜 아세틸트랜스페라제(CAT) 활성은 트랜스펙션 후 16시간 동안 용액 분석(Seed, B. 및 J. Y. Sheen (1988) 클로람페니콜 아세틸트랜스페라제 활성의 단일 상-추출 분석 Gene 76:271)으로 측정된다. 결과는 도 5에 나타내었다.
실시예 10: CpG 모티프에 의한 B 세포 자극의 양을 결정하는 올리고데옥시누클레오타이드 변형
ODN은 표준 공정(Beacage 및 Caruthers(1981)데옥시누클레오타이드 포스포마이디티-데옥시폴리누클레오타이드 합성의 주요 중간체의 신종. Tetrahedron Letters 22, 1859-1862)을 이용하여 Applied Biosystems Inc.(Foster City, CA) 모델 380A, 380B, 또는 394 DNA 합성제에 합성된다. 포스포디에스테르 ODN은 표준 베타-시아노에틸 포스포아미디티 화학을 사용하여 합성된다. 포스포로티오에이트 결합은 표준 아이오딘 산화 대신에 황을 가진 포스파이트 결합을 산화시키므로써 도입된다. 4개의 공통 누클레오사이드 포스포아미디티는 응용 바이오시스템에서 구입한다. ODN을 함유하는 모든 포스포디에스테르 및 티오에이트는 55℃에서 12시간 동안 농축된 암모니아로 처리하므로써 디프로텍트된다. ODN은 사용 전에 젤 제외 크로마토그래피로 정제되고, 동결 건조된다. 포스포로디티오에이트 결합은 데옥시누클레오사이드 S-(b-벤조일머캅토에틸) 피롤리디노 티오포스포아미디티(Wiesler, W. T. 등 (1993) 분자 생물학의 방법: 올리고누클레오타이드 및 아날로그의 프로토콜-합성 및 특성, Agrawal, S.(ed.), Humana Press, 191-206)를 사용하므로써 도입된다. ODN을 포함하는 디티오에이트는 55℃에서 12시간 동안 농축된 암모니아로 처리 및 역상 HPLC 정제에 의해 디프로텍트된다.
필요한 인터누클레오타이드 결합에 있어서 포스포디에스테르 뿐 아니라 메틸포스포노티오에이트 또는 메틸포스포네이트를 함유하는 올리고머를 합성하기 위해서는, 두가지 다른 합성 사이클이 이용된다. 상기한 두 사이클에서 주요 합성 차이점은 디알킬아미노메틸누클레오사이드 포스파인이 사용되는 커플링 시약 및 메틸포 스포노티오에이트인 경우의 산화 시약이다. 상기한 두 유도체를 합성하기 위해서, 커플링의 느린 반응속도(Jager 및 Engels, (1984) 포스폰아미디트를 통한 데옥시누클레오사이드 메틸포스포네이트 접근의 합성. Tetrahedron Letters 24, 1437-1440)로 인해 디알킬아미노메틸누클레오사이드 포스파인의 응축시간이 증가되었다. 커플링 단계가 완성된 후, 메틸포스피노디에스테르는 메틸포스포노티오에이트를 생성하기 위해서 황화시약(5% 황 원소, 100millimolar 카본 디설파이드/피리딘/트리에틸아민 중 N,N-디아메틸아미노피리딘), 각 450초의 네 번의 연속 시간으로 처리된다. 메틸포스포네이트 결합을 생성하기 위해서, 메틸포스피노디에스테르가 표준 산화 시약(테트라히드로퓨란/2,6-루티딘/물 중의 0.1M 아이오딘)으로 처리된다.
올리고머에 연결된 실리카젤은 4℃에서 4일 동안 피리딘/농축된 암모니아 1:1(v/v)로 처리 및 증류된다. 상청은 진공에서 건조되고, 물에 용해되며, G50/50 세파덱스 컬럼에 크로마토그래프를 찍는다.
상기한 바와 같이, O-ODN은 포스포디에스테르인 ODN을 나타낸다; S-O-ODN은 중심 결합이 포스포디에스테르인 키메릭 ODN이나, 두 개의 5' 및 다섯 개의 3' 결합은 변성된 포스포로티오에이트이다; S2-O-ODN은 중심 결합이 포스포디에스테르인 키메릭 ODN이나, 두 개의 5' 및 다섯 개의 3' 결합은 변성된 포스포로티오에이트이다; MP-O-ODN은 중심 결합이 포스포디에스테르인 키메릭 ODN이나, 두 개의 5' 및 다섯 개의 3' 결합은 변성된 메틸포스포네이트이다. 연구된 ODN 배열(밑줄로 표시한 CpG 디누클레오타이드)은 다음을 포함한다.
3D(5" GAGAACGCTGGACCTTCCAT),(SEQ.ID.NO.14);
3M(5' TCCATGTCGGTCCTGATGCT),(SEQ.ID.NO.31);
5(5' GGCGTTATTCCTGACTCGCC),(SEQ.ID.NO.57); 및
6(5' CCTACGTTGTATGCGCCCAGCT),(SEQ.ID.NO.58).
상기한 서열들은 이 연구 중에 시험한 실제의 수 백 CpG 및 non-CpG ODN을 나타낸다.
마우스.
Jackson 연구소(Bar Harbor, ME)에서 얻고, 특정 병원균이 없는 조건하에서 유지된 DBA/2 또는 BXSB 마우스는 본질적으로 동일한 결과를 가지는 5-10주된 림프구의 재료로 사용된다.
세포 증식 반응 측정법
세포 증식 반응 측정법에 있어서, 마우스 비장 세포는(5×104cells/100μl/well) 37℃ 및 10%(v/v) 열 불활성 태아 송아지 흉선(O-ODN의 실험에서 65℃ 또는 변성된 ODN을 사용한 실험에서 56℃로 가열됨), 1.5μM L-글루타민, 50μM 2-머캅토에탄올, 100U/ml 페니실린 및 100μg/ml 스트렙토마이신이 보완된 RPMI-1640 내의 5% CO2의 배양기에서 24시간 또는 48시간 동안 배양된다. 3H 우리딘 또는 티미딘 1μCi는 각 웰에 첨가되고, 세포는 추가 4시간 배양 후 수집된다. 필터는 신틸레이션 카운터로 계산된다. 3중 웰의 표준 편차는 5%미만이다. 결과는 도 6-8에 나타내었다.
실시예 11: NK 활성의 유도
포스포디에스테르 ODN은 오페론 테크놀로지(Alameda, CA)에서 구입했다. 포 스포로티오에이트 ODN은 Iowa 대학의 DNA 코어 기관 또는 Midland 보증 시약 회사(Midland TX)로부터 구입했다. E. coli(계통 B) DNA 및 송아지 흉선 DNA는 Sigma(St. Louis, MO)로부터 구입했다. 모든 DNA 및 IDN은 페놀:클로로포름:이소아밀알콜(25:24:1) 및/또는 에탄올 침전으로 추출하므로써 정제된다. Limulus 분석에 의해 ODN 내의 LPS 레벨은 12.5ng/mg 미만이고, E. coli 및 송아지 흉선 DNA는 DNA 내 LPS/mg를 2.5ng 미만으로 포함한다.
바이러스없는 4-6주된 DBA/2, C57BL/6(B6) 및 선천적 무흉선 BALB/C 마우스는 국제 암 협회(Bethesda, MD)로부터 Veterans Affairs를 통한 접촉으로 얻었다. C57BL/6 SCID 마우스는 Iowa 동물 보호 단체의 대학 내에 SPF 배리어 기관에서 혈액추출했다.
인간 말초 단핵 혈액 백혈구(PBMC)는 상기한 바와 같이 얻어진다(Ballas, Z. K. 등 (1990) J. Allergy Clin. Immunol. 85:453; Ballas, Z. K. 및 W. Rasmussen(1990) J. Immunol. 145:1039; Ballas, Z. K. 및 W. Rasmussen(1993) J. Immunol. 150:17). 인간 또는 마우스 세포는, 표지된 농도의 단독 배지 또는 CpG 또는 non-CpG ODN, 또는 E. coli 또는 송아지 흉선(50μg/ml)과 5% CO2 의 24-well 플레이트(Ballas, Z. K. 등 (1990) J. Allergy Clin. Immunol. 85:453; Ballas, Z. K. 및 W. Rasmussen(1990) J. Immunol 145:1039; 및 Ballas, Z. K. 및 W. Rasmussen (1993) J. Immunol, 150:17) 내에 37℃, 5×106/well에서 24시간 동안 배양된다. 모든 배양균은 18시에 수집되며, 세포는 표준 4시 내에 작용인자로 사용된다. K562(인간) 또는 YAC-1(마우스) 표적 세포에 대한 51Cr 유리 분석은 상기한 바와 같다. 용균 단위(LU)의 계산에 있어서, 1LU는 30% 특정 용균에 영향을 주는데 필요한 세포의 수로서 정의된다. 나타낸 바와 같이, IFN-β(Lee Biomolecular, San Diego, CA) 또는 IL-12(C15.1, C15.6, C17.15; Dr. Giorgio Trinchieri, Wistar Institute, Philadelphia, PA에 의해 제공됨) 또는 그 이소타입 제어에 대한 중화항체는 10μg/ml 농도의 배양 초기에 첨가된다. 안티-IL-12 첨가에 있어서, 각 4MAB(이소타입 억제)의 10μg는 동시에 첨가된다. 제조합체 인간 IL-2는 농도 100U/ml에서 사용된다.
실시예 12: 천식의 마우스 모델에 있어서 염증 세포 침윤 및 호산구증다증의 발생 예방
6-8주 된 C56BL/6 마우스(Jackson 연구소, Bar Harbor, ME)는 0 및 7일에 인트라페리토니알(i.p.) 주사에 의해 5,000 스키스토소마 만소니 부화란으로 면역된다. 스키스토소마 만소니 부화란은 Th2 면역 반응(예를 들어, IgE 항체의 생성)을 유도하는 항원(스키스토소마 만소니 부화란 항원(SEA))을 함유한다. IgE 항체 생성은 천식의 중요한 원인으로 알려져 있다.
면역된 마우스는 메틸화 되지 않은 CpG 모티프(예를 들어, TCCATGACGTTCCTGACGTT; SEQ ID NO. 10)를 포함하거나 포함하지 않은(예를 들어 억제, TCCATGAGCTTCCTGAGTCT; SEQ ID NO. 11) 올리고누클레오타이드(i. p. 주사에 의한 200μl 생리식염수 중 30μg)로 처리된다. 가용성 SEA(생리식염수 25μl 중 10μg)는 14 및 21일에 비강내 적하에 의해 투여된다. 생리식염수는 제어로 사용된다.
마우스는 공기법 시도 후 여러 차례 도살된다. 전 폐 세척은 공기 및 치조 염증 세포를 수집하도록 수행된다. 시토킨 레벨은 ELISA에 의한 세척액으로부터 측정된다. RNA는 노선 분석 및 CsCl 구배를 이용하는 RT-PCR 연구로서 전 폐로부터 분리된다. 폐는 히스톨로직 검사에 있어서 4% 파라포름알데히드로 팽창 및 관류된다.
도 9는 마우스에 부화란 i. p. 으로 초기 주사하고, 부화란 항원(오픈 사이클)을 흡입했을 때, 많은 염증 세포가 폐에 존재함을 나타낸다. 그러나, 마우스에 초기 부화란이 붙은 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 핵산이 부여됐을 때, 폐 속의 염증 세포는 부화란 항체(오픈 트라이앵글)의 다음 흡입에 의해 증가되지 않는다.
도 10은 폐 세척 내에 존재하는 호산구만을 측정했을 때 동일한 결과가 얻어짐을 나타낸다. 호산구는 천식과 매우 밀접하게 관련된 염증 세포의 유형이다.
도 11은 마우스가 부화란에 초기 조사시에 억제 올리고로 처리될 때, SEA의 흡입 후 폐로의 호산구 유입의 작은 영향을 나타낸다. 따라서, 마우스가 14 또는 21일에 부화란을 흡입했을 때, 그들이 폐 내의 급성 염증 반응을 발생시킨다. 그러나, 마우스가 14일에 부화란 항원을 흡입했을 때, 0 및 7일에 초기 항원 조사시에 부화란과의 CpG 올리고부여는 거의 호산구의 증가를 완전히 폐지한다.
도 12는 올리고누클레오타이드(<10μg)의 매우 낮은 양이 이 프로텍션을 부여하는 것을 나타낸다.
도 13은 합성 염증 반응이 폐 내의 Th2 시토킨 IL-4의 레벨과 관련이 있음을 나타낸다.
도 14는 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고누클레오타이드의 투여가, 실제로 면역 반응의 Th1 유형을 나타내고, II-12의 생성으로 가는 폐의 시토킨 반응으로 직접 갈 수 있음을 나타낸다.
도 15는 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유하는 올리고누클레오타이드의 투여가, 면역 반응의 Th1 유형을 나타내고, IFN-γ의 생성으로 가는 폐의 시토킨 반응으로 직접 갈 수 있음을 나타낸다.
실시예 13: CpG 올리고누클레오타이드의 인간 PBMC의 시토킨 분비 유도
인간 PBMC는 피콜 히파크 상의 표준 원심분리에 의해 전 혈액으로부터 준비된다. 세포(5×105/ml)는, TNF-α인 경우 4시간 또는 상청 수집 및 분석 전 다른 시토킨에 있어서는 24시간 동안 CpG 또는 억제 올리고데옥시누클레오타이드(24μg/ml 포스포디에스테르 올리고누클레오타이드; 6μg/ml 누클레아제 레지스턴트 포스포로티오에이트 올리고누클레오타이드)와 96웰 마이크로타이터 플레이트 내의 10% 자가 세럼에서 배양되고, 퀀티킨 킷 또는 R&D 시스템(pg/ml)의 시약 또는 Biosource(IL-12 검정)의 시토킨 ELISA를 사용하는 ELISA에 의해 측정된다. 분석은 제조업자의 지시에 따라 수행된다. 데이터는 웰에서 무첨가 올리고데옥시누클레오타이드와 상기한 시토킨의 레벨과 같이 표 6에 나타내었다.
이 분야에 종사하는 사람은, 오로지 지금까지 기술한 발명의 특정 실시예의 상당, 일상적인 실험에 지나지 않는다는 것을 확인할 수 있거나 깨달을 것이다. 이 러한 상당물은 다음의 청구항에 포함된다.
Claims (76)
- 2 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 함유하고, 하기식5'N1X1X2CGTTN23'을 포함하는 서열을 갖는 면역자극 올리고뉴클레오티드로서,상기 면역자극 올리고뉴클레오티드는 인산염 골격 변형을 갖는 1 이상의 인터뉴클레오티드 결합을 포함하고; 1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1X2는 GpT 또는 ApT이고; N1은 5' TC 또는 TG를 포함하는 뉴클레오티드이고; N1 및 N2가 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 함유하지 않는 경우에, N1+N2는 0~26 염기이고; 길이로 8~30 염기인 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 2 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 함유하고, 객체의 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되고, 하기식5'N1X1X2CGTTN23'을 포함하는 서열을 갖는 면역자극 올리고뉴클레오티드로서,1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1X2는 GpT 또는 ApT이고; N1은 5' TC 또는 TG를 포함하는 뉴클레오티드이고; N1 및 N2가 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 함유하지 않는 경우에, N1+N2는 0~26 염기이고; 길이로 8~30 염기인 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, N1은 5' TC를 포함하는 뉴클레오티드임을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2 이상의 연속적인 CpG가 티민에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제3항에 있어서, 5'TC 다음에 바로 GTCGT 모티프가 이어지는 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제2항에 있어서, 항원(antigen)을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 합성된 것임을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제2항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 인산염 골격 변형을 갖는 1 이상의 인터뉴클레오티드 결합을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제8항에 있어서, 인산염 골격 변형이 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 변형인 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제9항에 있어서, 각각의 인터뉴클레오티드 결합은 포스포로티오에이트 결합인 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 GTCGCT 또는 GTCGTT 모티프를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 팰린드롬(palindrome) 구조가 아닌 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 서열 TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT 를 갖는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 하기 서열을 갖는 면역자극 올리고뉴클레오티드:TCGTCGTTGTCGTTTTGTCGTTTCCTGTCGTTCCTGTCGTTTCCTGTCGTTCCTTGTCGTTTCCTTGTCGTTCCTGTCGTTTCCTGTCGTTTTTTGTCGTTTCGTCGCTGTTGTCGTTTCTTTCGTCGTTGTCGTTGTCGTTTCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTTTCGTCGTTGTCGTTTTGTCGTTTGTCGTTGTCGTTGTCGTTGTCGTTTGTCGTTGTCGTTGTCGTTTCGTCGTCGTCGTT 및TGTCGTTGTCGTT.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 올리고뉴클레오티드가 인산염 골격 변형을 갖는 1 이상의 인터뉴클레오티드 결합을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제15항에 있어서, 인산염 골격 변형이 포스포로티오에이트 또는 포스포로디티오에이트 변형인 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제15항에 있어서, 각각의 인터뉴클레오티드 결합은 포스포로티오에이트 결합인 것을 특징으로 하는 면역자극 올리고뉴클레오티드.
- 제1항, 제2항, 제8항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항의 면역자극 올리고뉴클레오티드 및 핵산 운반 복합체를 형성하기 위한 스테롤, 양이온성 지질, 비로솜 또는 리포솜을 포함하는 조성물.
- 제1항, 제2항, 제8항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항의 면역자극 올리고뉴클레오티드 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 조성물.
- 제1항, 제2항, 제8항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항의 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물.
- 제1항, 제2항, 제8항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항의 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하는, 객체의 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되는 면역체계 자극용 약물.
- 제21항에 있어서, 암 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제21항에 있어서, 세포독성 림프구 반응을 유발하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제21항에 있어서, 바이러스, 곰팡이, 박테리아 또는 기생충 감염의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제21항에 있어서, 백신에 대한 반응을 촉진하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제21항에 있어서, 면역 활성을 촉진하는 보조제(adjuvant)인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제21항에 있어서, 알레르기의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제21항에 있어서, 천식의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 상기 면역자극 올리고뉴클레오티드는 알레르겐과 함께 투여되지 않으며, 천식의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 경구투여용이며, 천식의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 상기 면역자극 올리고뉴클레오티드는 알레르겐과 함께 투여되지 않으며, 알레르기의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 경구투여용이며, 알레르기의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 습진, 알레르기성 비염, 코감기, 건초열, 두드러기 또는 음식 알레르기의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극 올리고뉴클레오티드가 하기식으로 표시되는 CpG 모티프를 포함하는 서열을 갖는 것임을 특징으로 하는 약물:5'N1X1CGX2N23'1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1은 아데닌, 구아닌 또는 티민이고; X2는 시토신 또는 티민이고; N은 뉴클레오티드이고, N1 및 N2가 CCGG쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG트라이머를 함유하지 않는 경우에, N1+N2가 0~26 염기이고; 올리고뉴클레오티드는 길이에서 8~30 염기이다.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극 올리고뉴클레오티드가 하기식으로 표시되는 CpG 모티프를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약물:5'NX1X2CGX3X4N3'1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1X2는 GpT, GpG, GpA, ApT 및 ApA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; X3X4는 TpT 또는 CpT로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; N은 뉴클레오티드이고, N1 및 N2가 CCGG쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 포함하지 않을 경우, N1 및 N2는 0~26 염기이고; 올리고뉴클레오티드는 길이에서 8~30 염기이다.
- 제35항에 있어서, X1X2는 GpT, GpG, GpA 및 ApA로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3X4는 TpT, CpT 및 GpT로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제34항에 있어서, 약물이 천식의 치료용일 때 면역자극 올리고뉴클레오티드가 하기 서열을 포함하는 것임을 특징으로 하는 약물:(a) GTCG(T/C)T 또는 TGACGTT;(b) TGTCG(T/C)T.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 길이에서 8~30 염기인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 5' 말단에 TC 또는 TG 를 갖는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 1 이상의 티민에 의해 분리되는 2 이상의 연속적인 CpG를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 팰린드롬 CpG 모티프를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 포스포디에스테르 올리고뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 인산 골격 변형을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제43항에 있어서, 인산 골격 변형이 포스포로티오에이트 변형 결합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 리보뉴클레오티드 또는 디옥시리보뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 합성된 것임을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 안정화된 것임을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 항체 의존성 세포의 세포독성 효과를 증진시키는 것에 의한, 암종 또는 육종의 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제48항에 있어서, 암종이 뇌, 폐, 난소, 유방, 전립선 또는 결장의 암인 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 화학요법의 적용과 동시 또는 적용 후에 투여되어 그 이후의 화학요법 또는 면역요법에 대한 악성세포의 반응성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 면역요법 적용 전, 적용과 동시 또는 적용 후에 투여되어 그 이후의 화학요법 또는 면역요법에 대한 악성세포의 반응성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 화학요법 또는 면역요법의 적용 전, 적용과 동시 또는 적용 후에 투여되어 골수의 회복을 촉진하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, B형 간염 바이러스 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하며, C형 간염 바이러스 치료용인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 2 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 함유하고, 하기식5'N1X1X2CGTTN23'을 포함하는 서열을 갖는 면역자극 올리고뉴클레오티드로서,상기 면역자극 올리고뉴클레오티드는 인산염 골격 변형을 갖는 1 이상의 인터뉴클레오티드 결합을 포함하고; 1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1X2는 GpT 또는 ApT이고; N1은 5' TC 또는 TG를 포함하는 뉴클레오티드이고; N1 및 N2가 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 함유하지 않는 경우에, N1+N2는 0~26 염기이고; 길이로 8~30 염기인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 스테롤, 양이온성 지질, 비로솜 또는 리포솜을 포함하여 핵산 운반 복합체 또는 약학적으로 허용가능한 운반체를 형성하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제22항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제22항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제23항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제23항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제24항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제24항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제25항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제25항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제26항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제26항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제27항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제27항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제28항에 있어서, 인간에게 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제28항에 있어서, 1 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 포함하는 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 경구적으로, 경피적으로 또는 피하, 정맥, 비경구, 복강내, 척수강내 주사에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 2 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 함유하고, 객체의 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되고, 하기식5'N1X1X2CGTTN23'을 포함하는 서열을 갖는 면역자극 올리고뉴클레오티드로서,1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1X2는 GpT 또는 ApT이고; N1은 5' TC 또는 TG를 포함하는 뉴클레오티드이고; N1 및 N2가 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 함유하지 않는 경우에, N1+N2는 0~26 염기이고; 길이로 8~30 염기인 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 2 이상의 비메틸화된 CpG 디뉴클레오티드를 함유하고, 객체의 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되고, 하기식5'N1X1X2CGTTN23'을 포함하는 서열을 갖는 면역자극 올리고뉴클레오티드로서,1 이상의 뉴클레오티드가 연속적인 CpG를 분리시키고; X1X2는 GpT 또는 ApT이고; N1은 5' TC 또는 TG를 포함하는 뉴클레오티드이고; N1 및 N2가 CCGG 쿼드머 또는 하나 이상의 CCG 또는 CGG 트라이머를 함유하지 않는 경우에, N1+N2는 0~26 염기이고; 길이로 8~30 염기이며, 인산염 골격 변형을 갖는 1 이상의 인터뉴클레오티드 결합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 서열 TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT 를 갖는 것을 특징으로 하는 약물.
- 제29항 내지 제33항 또는 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 면역자극 올리고뉴클레오티드가, 하기 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 약물:TCGTCGTTGTCGTTTTGTCGTTTCCTGTCGTTCCTGTCGTTTCCTGTCGTTCCTTGTCGTTTCCTTGTCGTTCCTGTCGTTTCCTGTCGTTTTTTGTCGTTTCGTCGCTGTTGTCGTTTCTTTCGTCGTTGTCGTTGTCGTTTCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTTTCGTCGTTGTCGTTTTGTCGTTTGTCGTTGTCGTTGTCGTTGTCGTTTGTCGTTGTCGTTGTCGTTTCGTCGTCGTCGTT 및TGTCGTTGTCGTT.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/738,652 | 1996-10-30 | ||
US8/738,652 | 1996-10-30 | ||
US08/738,652 US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 1996-10-30 | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20000052994A KR20000052994A (ko) | 2000-08-25 |
KR100689942B1 true KR100689942B1 (ko) | 2007-03-09 |
Family
ID=24968901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019997003873A KR100689942B1 (ko) | 1996-10-30 | 1997-10-30 | 면역자극 핵산분자 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (32) | US6207646B1 (ko) |
EP (5) | EP1746159A3 (ko) |
JP (5) | JP2001503267A (ko) |
KR (1) | KR100689942B1 (ko) |
CN (2) | CN100338086C (ko) |
AT (1) | ATE332966T1 (ko) |
AU (3) | AU5242498A (ko) |
CA (1) | CA2270345C (ko) |
DE (1) | DE69736331T2 (ko) |
DK (1) | DK0948510T3 (ko) |
ES (2) | ES2268736T3 (ko) |
NZ (1) | NZ335397A (ko) |
PT (1) | PT948510E (ko) |
WO (1) | WO1998018810A1 (ko) |
Families Citing this family (853)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL105325A (en) * | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
US6498147B2 (en) * | 1992-05-22 | 2002-12-24 | The Scripps Research Institute | Suppression of nuclear factor-κb dependent processes using oligonucleotides |
CA2110946A1 (en) * | 1992-12-09 | 1994-06-10 | Elazar Rabbani | Induction of immunocompatibility by nucleic acid |
US20030109469A1 (en) * | 1993-08-26 | 2003-06-12 | Carson Dennis A. | Recombinant gene expression vectors and methods for use of same to enhance the immune response of a host to an antigen |
US5849719A (en) | 1993-08-26 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Method for treating allergic lung disease |
US6727230B1 (en) * | 1994-03-25 | 2004-04-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US20030026782A1 (en) * | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
US6429199B1 (en) * | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
US7935675B1 (en) * | 1994-07-15 | 2011-05-03 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6239116B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US7422902B1 (en) * | 1995-06-07 | 2008-09-09 | The University Of British Columbia | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US6825174B2 (en) * | 1995-06-07 | 2004-11-30 | East Carolina University | Composition, formulations & method for prevention & treatment of diseases and conditions associated with bronchoconstriction, allergy(ies) & inflammation |
US5981501A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
US7034007B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-04-25 | East Carolina University | Low adenosine anti-sense oligonucleotide, compositions, kit & method for treatment of airway disorders associated with bronchoconstriction, lung inflammation, allergy(ies) & surfactant depletion |
AU1463097A (en) | 1996-01-04 | 1997-08-01 | Rican Limited | Helicobacter pylori bacterioferritin |
US20030078223A1 (en) * | 1996-01-30 | 2003-04-24 | Eyal Raz | Compositions and methods for modulating an immune response |
ATE437943T1 (de) * | 1996-01-30 | 2009-08-15 | Univ California | Expressionsvektoren, die eine antigen-spezifische immunantwort induzieren, und methoden für ihre verwendung. |
US7812149B2 (en) | 1996-06-06 | 2010-10-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US5898031A (en) * | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US9096636B2 (en) | 1996-06-06 | 2015-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation |
US20040147022A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-07-29 | Baker Brenda F. | 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations |
US20040171031A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-09-02 | Baker Brenda F. | Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US20050119470A1 (en) * | 1996-06-06 | 2005-06-02 | Muthiah Manoharan | Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation |
DE69733020T2 (de) | 1996-10-11 | 2006-02-16 | The Regents Of The University Of California, Oakland | Immunostimulierende oligonucleotidekonjugate |
CA2268957C (en) | 1996-10-25 | 2008-04-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases |
EP0855184A1 (en) | 1997-01-23 | 1998-07-29 | Grayson B. Dr. Lipford | Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination |
US6884435B1 (en) * | 1997-01-30 | 2005-04-26 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof |
WO1998033487A1 (en) * | 1997-01-30 | 1998-08-06 | Chiron Corporation | Use of microparticles with adsorbed antigen to stimulate immune responses |
AU738513B2 (en) * | 1997-02-28 | 2001-09-20 | University Of Iowa Research Foundation, The | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide in the treatment of LPS-associated disorders |
US6406705B1 (en) * | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
PT1005368E (pt) * | 1997-03-10 | 2009-11-19 | Coley Pharm Gmbh | Utilização de ácidos nucleicos contendo dinucleótidos cpg não metilados em combinação com alúmen como adjuvante |
US6426334B1 (en) * | 1997-04-30 | 2002-07-30 | Hybridon, Inc. | Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal |
DE69841002D1 (de) | 1997-05-14 | 2009-09-03 | Univ British Columbia | Hochwirksame verkapselung von nukleinsäuren in lipidvesikeln |
US20030104044A1 (en) * | 1997-05-14 | 2003-06-05 | Semple Sean C. | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
AU7690898A (en) | 1997-05-20 | 1998-12-11 | Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute | Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols |
DE69819150T3 (de) * | 1997-06-06 | 2007-12-20 | Dynavax Technologies Corp., San Diego | Immunstimulierende oligonucleotide, zusammensetzungen davon, und verfahren zur verwendung davon |
EP1374894A3 (en) * | 1997-06-06 | 2004-09-22 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
US6589940B1 (en) | 1997-06-06 | 2003-07-08 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
US20040006034A1 (en) * | 1998-06-05 | 2004-01-08 | Eyal Raz | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
WO1999001154A1 (en) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | University Of Iowa Research Foundation | Method for inhibiting immunostimulatory dna associated responses |
PT1009413E (pt) * | 1997-09-05 | 2007-05-31 | Univ California | Utilização de oligonucleótidos imumoestimulantes para a prevenção ou tratamento da asma. |
AU2003203948B2 (en) * | 1997-09-05 | 2005-12-22 | The Regents Of The University Of California | Use of immunostimulatory oligonucleotides for preventing or reducing antigen-stimulated, granulocyte-mediated inflammation |
WO1999051259A2 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
WO1999056755A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides |
IL139646A0 (en) * | 1998-05-14 | 2002-02-10 | Coley Pharm Group Inc | Methods for regulating hematopoiesis using cpg-oligonucleotides |
AU761879B2 (en) | 1998-05-19 | 2003-06-12 | Research Development Foundation | Triterpene compositions and methods for use thereof |
AU761899B2 (en) * | 1998-05-22 | 2003-06-12 | Ottawa Health Research Institute | Methods and products for inducing mucosal immunity |
KR19990086271A (ko) * | 1998-05-27 | 1999-12-15 | 손경식 | 면역세포의 신규한 엔도뉴클레아제 및 이를 사용한 면역보조제 |
US6562798B1 (en) | 1998-06-05 | 2003-05-13 | Dynavax Technologies Corp. | Immunostimulatory oligonucleotides with modified bases and methods of use thereof |
US20040247662A1 (en) * | 1998-06-25 | 2004-12-09 | Dow Steven W. | Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes |
US20030022854A1 (en) | 1998-06-25 | 2003-01-30 | Dow Steven W. | Vaccines using nucleic acid-lipid complexes |
US6693086B1 (en) * | 1998-06-25 | 2004-02-17 | National Jewish Medical And Research Center | Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes |
WO2000006588A1 (en) * | 1998-07-27 | 2000-02-10 | University Of Iowa Research Foundation | STEREOISOMERS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND RELATED METHODS |
CA2340174C (en) | 1998-08-10 | 2011-01-04 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions of cpg and saponin adjuvants and methods thereof |
AU766492B2 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-16 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of treating IgE-associated disorders and compositions for use therein |
EP1117433A1 (en) * | 1998-10-09 | 2001-07-25 | Dynavax Technologies Corporation | Anti hiv compositions comprising immunostimulatory polynucleotides and hiv antigens |
US6867289B1 (en) * | 1998-10-26 | 2005-03-15 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Thio-modified aptamer synthetic methods and compositions |
JP2002532547A (ja) * | 1998-12-22 | 2002-10-02 | パナシーア ファーマスーティカルズ エルエルシー | 皮膚の病変の治療 |
US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
JP5084984B2 (ja) | 1999-02-17 | 2012-11-28 | シーエスエル、リミテッド | 免疫原複合体およびそれに関する方法 |
AU2457100A (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-14 | Chiron S.P.A. | Enhancement of bactericidal activity of neisseria antigens with oligonucleotidescontaining cg motifs |
DE60020677T2 (de) | 1999-02-26 | 2006-05-04 | Chiron Corp., Emeryville | Mikroemulsionen mit adsorbierten makromolekülen und mikropartikeln |
GB2348132B (en) * | 1999-03-02 | 2004-08-04 | Nedaa Abdul-Ghani Nasif | Asthma/allergy therapy that targets t-lymphocytes and/or eosinophils |
FR2790955B1 (fr) * | 1999-03-19 | 2003-01-17 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Utilisation d'oligonucleotides stabilises comme principe actif antitumoral |
US6977245B2 (en) * | 1999-04-12 | 2005-12-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response |
EP1176966B1 (en) | 1999-04-12 | 2013-04-03 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response |
AU4244400A (en) * | 1999-04-15 | 2000-11-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ppgpp and pppgpp as immunomodulatory agents |
GB9908885D0 (en) * | 1999-04-19 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Biolog | Vccine |
US6558670B1 (en) | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
ES2228497T3 (es) * | 1999-04-19 | 2005-04-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composicion adyuvante que comprende saponina y un oligonucleotido inmunoestimulante. |
WO2000062802A2 (en) * | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Vaccine comprising rsv antigen and cpg oligonucleotide |
US20050002958A1 (en) * | 1999-06-29 | 2005-01-06 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Vaccines |
WO2001000232A2 (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Use of cpg as an adjuvant for hiv vaccine |
US6514948B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing an immune response |
FR2795963A1 (fr) * | 1999-07-08 | 2001-01-12 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Polynucleotide immunostimulant |
DE19935756A1 (de) | 1999-07-27 | 2001-02-08 | Mologen Forschungs Entwicklung | Kovalent geschlossenes Nukleinsäuremolekül zur Immunstimulation |
US20050226890A1 (en) * | 1999-08-12 | 2005-10-13 | Cohen David I | Tat-based vaccine compositions and methods of making and using same |
AU783745B2 (en) * | 1999-08-13 | 2005-12-01 | Hybridon, Inc. | Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides |
JP2003507341A (ja) | 1999-08-19 | 2003-02-25 | ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション | 免疫刺激配列およびそれを使用するための組成物を用いて免疫応答を調節するための方法およびそれを使用するための組成物 |
US20050249794A1 (en) * | 1999-08-27 | 2005-11-10 | Semple Sean C | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
CA2382611A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
TR200503031T2 (tr) * | 1999-09-25 | 2005-09-21 | University Of Iowa Research Foundation | İmmünostimülatör nükleik asitler |
CA2386019C (en) * | 1999-09-27 | 2011-06-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
EP1688147A1 (en) * | 1999-09-27 | 2006-08-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods Related to Immunostimulatory Nucleic Acid-Induced Interferon |
US6949520B1 (en) * | 1999-09-27 | 2005-09-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
EP2275552B1 (en) | 1999-10-29 | 2015-09-09 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Neisserial antigenic peptides |
US7223398B1 (en) | 1999-11-15 | 2007-05-29 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions containing an immunostimulatory sequence linked to antigen and methods of use thereof |
ATE378348T1 (de) * | 2000-01-14 | 2007-11-15 | Us Health | Oligodeoxynukleotide und ihre verwendung zur induktion einer immunreaktion |
AU3108001A (en) * | 2000-01-20 | 2001-12-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing a th2 immune response |
AU2001231245A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-07 | The Regents Of The University Of California | Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen |
US7585847B2 (en) * | 2000-02-03 | 2009-09-08 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy |
US20030130217A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-07-10 | Eyal Raz | Method for treating inflammatory bowel disease and other forms of gastrointestinal inflammation |
US6613751B2 (en) | 2000-02-23 | 2003-09-02 | The Regents Of The University Of California | Method for treating inflammatory bowel disease and other forms of gastrointestinal inflammation |
WO2001062092A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-08-30 | Thomas Jefferson University | Formulations and methods for using the same to elicit an immune response |
US20040131628A1 (en) * | 2000-03-08 | 2004-07-08 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the treatment of disorders associated with microorganisms |
US20030129251A1 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-10 | Gary Van Nest | Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof |
US7157437B2 (en) | 2000-03-10 | 2007-01-02 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of ameliorating symptoms of herpes infection using immunomodulatory polynucleotide sequences |
US7129222B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-10-31 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory formulations and methods for use thereof |
US20010046967A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-11-29 | Gary Van Nest | Methods of preventing and treating respiratory viral infection using immunomodulatory polynucleotide |
US20020098199A1 (en) | 2000-03-10 | 2002-07-25 | Gary Van Nest | Methods of suppressing hepatitis virus infection using immunomodulatory polynucleotide sequences |
AU2001251407A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-23 | The Regents Of The University Of California | Synergistic improvements to polynucleotide vaccines |
DK1278761T3 (da) * | 2000-05-01 | 2005-08-08 | Hybridon Inc | Modulering af oligonukleotid CpG-medieret immunstimulering ved hjælp af positionsmodificering af nukleosider |
US6696064B2 (en) * | 2000-06-20 | 2004-02-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of protecting vasculature from damage by diphtheria toxin-and pseudomonas toxin-based immunotoxins during therapy |
US7767197B2 (en) | 2000-06-22 | 2010-08-03 | Endo Pharmaceuticals Colorado LLC | Delivery vehicle composition and methods for delivering antigens and other drugs |
CA2410371C (en) | 2000-06-22 | 2015-11-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer |
IL153290A0 (en) * | 2000-06-23 | 2003-07-06 | American Cyanamid Co | Assembly of wild-type and chimeric influenza virus-like particles (vlps) |
WO2002002172A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Univ Jefferson | Dna palindrome - oligoguanylic acid compositions and uses thereof |
KR100917101B1 (ko) * | 2000-08-04 | 2009-09-15 | 도요 보세키 가부시키가이샤 | 플렉시블 금속적층체 및 그 제조방법 |
WO2005090392A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Inist Inc. | Tat-based tolerogen compositions and methods of making and using same |
WO2006033665A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-03-30 | Inist Inc. | Tat-based vaccine compositions and methods of making and using same |
JP2005503320A (ja) * | 2000-08-25 | 2005-02-03 | イエダ・リサーチ・アンド・デベロツプメント・カンパニー・リミテツド | CpG−含有ポリヌクレオチドで自己免疫疾患を処置または防止する方法 |
EP1366077B1 (en) * | 2000-09-15 | 2011-05-25 | Coley Pharmaceutical GmbH | PROCESS FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING OF CpG-BASED IMMUNO-AGONIST/ANTAGONIST |
US7262286B2 (en) * | 2000-09-26 | 2007-08-28 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory activity of immunostimulatory oligonucleotide analogs by positional chemical changes |
SG165981A1 (en) | 2000-10-27 | 2010-11-29 | Chiron Srl | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
JP2008531580A (ja) * | 2000-12-08 | 2008-08-14 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法 |
EP1350262B8 (en) * | 2000-12-08 | 2008-08-13 | Coley Pharmaceuticals GmbH | Cpg-like nucleic acids and methods of use thereof |
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
CN1293192C (zh) * | 2000-12-27 | 2007-01-03 | 戴纳瓦克斯技术公司 | 免疫调节性多核苷酸及其使用方法 |
CN1496267A (zh) * | 2001-01-12 | 2004-05-12 | ������ҩ��ʽ���� | 微生物感染防御剂 |
US7264810B2 (en) * | 2001-01-19 | 2007-09-04 | Cytos Biotechnology Ag | Molecular antigen array |
EP1355661A2 (de) * | 2001-01-31 | 2003-10-29 | Mologen Forschungs-, Entwicklungs- und Vertriebs GmbH | Tumorvakzine |
US20030050268A1 (en) * | 2001-03-29 | 2003-03-13 | Krieg Arthur M. | Immunostimulatory nucleic acid for treatment of non-allergic inflammatory diseases |
US20070128229A1 (en) * | 2002-04-12 | 2007-06-07 | Wyeth | Surface proteins of Streptococcus pyogenes |
EP1421098A4 (en) * | 2001-04-13 | 2006-03-15 | Wyeth Corp | SURFACE PROTEINS OF STREPTOCOCCUS PYOGENES |
EP2277897A1 (en) | 2001-04-16 | 2011-01-26 | Wyeth Holdings Corporation | Streptococcus pneumoniae open reading frames encoding polypeptide antigens and uses thereof |
US7034140B2 (en) * | 2001-04-24 | 2006-04-25 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Genes involved in isoprenoid compound production |
ES2288555T3 (es) | 2001-05-21 | 2008-01-16 | Intercell Ag | Moleculas de oligodesoxinucleotidos inmunoestimuladores. |
US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
US7785610B2 (en) * | 2001-06-21 | 2010-08-31 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III |
WO2003000922A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same |
CZ20033515A3 (cs) * | 2001-06-29 | 2005-01-12 | Chiron Corporation | Kompozice vakcíny HCV E1E2 |
GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
US7666674B2 (en) | 2001-07-27 | 2010-02-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of sterically stabilized cationic liposomes to efficiently deliver CPG oligonucleotides in vivo |
GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
US20030148316A1 (en) * | 2001-08-01 | 2003-08-07 | Lipford Grayson B. | Methods and compositions relating to plasmacytoid dendritic cells |
CA2456193A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-03-27 | Medarex, Inc. | Compositions comprising immunostimulatory oligonucleotides and uses thereof to enhance fc receptor-mediated immunotherapies |
AU2002326561B2 (en) | 2001-08-07 | 2008-04-03 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof |
US7354909B2 (en) * | 2001-08-14 | 2008-04-08 | The United States Of America As Represented By Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for rapid generation of mature dendritic cells |
PT1446162E (pt) * | 2001-08-17 | 2009-01-27 | Coley Pharm Gmbh | Agrupamentos imunoestimuladores oligonucléotidos com actividade melhorada |
EP2518142B1 (en) | 2001-08-24 | 2015-07-15 | UVic Industry Partnerships Inc. | Proaerolysin containing protease activation sequences and methods of use for treatment of prostate cancer |
MXPA04001972A (es) * | 2001-08-30 | 2005-02-17 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune. |
CN1575184A (zh) * | 2001-09-07 | 2005-02-02 | 波士顿大学理事会 | 治疗免疫复合物相关疾病的方法和组合物 |
CA2492826C (en) | 2001-09-14 | 2016-12-13 | Cytos Biotechnology Ag | Encapsulation of unmethylated cpg-containing oligonucleotides into virus-like particles: method of preparation and use |
JP4360906B2 (ja) * | 2001-09-14 | 2009-11-11 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | ウィルス様粒子によって誘導される免疫応答を高めるための、抗原提示細胞のインビボでの活性化 |
US7514415B2 (en) | 2002-08-01 | 2009-04-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating inflammatory arthropathies with suppressors of CpG oligonucleotides |
WO2003027313A2 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | SUPPRESSORS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND METHODS OF USE |
US20030119774A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-06-26 | Marianna Foldvari | Compositions and methods for stimulating an immune response |
AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
JP2005505284A (ja) * | 2001-10-05 | 2005-02-24 | コリー ファーマスーティカル ゲーエムベーハー | Toll様受容体3シグナリングアゴニストおよびアンタゴニススト |
WO2003030656A2 (en) | 2001-10-06 | 2003-04-17 | Merial Limited | Methods and compositions for promoting growth and innate immunity in young animals |
CA2471968C (en) * | 2001-10-06 | 2013-07-23 | Merial Limited | Immunostimulatory nucleic acids and use thereof |
MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
US20030139364A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-07-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
US7276489B2 (en) * | 2002-10-24 | 2007-10-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends |
AU2002340662B2 (en) * | 2001-11-07 | 2008-07-03 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Mucosal adjuvants comprising an oligonucleotide and a cationic lipid |
WO2003039591A2 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Medigene Aktiengesellschaft | Allogene vakzine enthaltend eine ein costimulatorisches polypeptid exprimierende tumorzelle |
DE60230340D1 (de) * | 2001-11-16 | 2009-01-22 | 3M Innovative Properties Co | N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung |
US7179798B2 (en) * | 2001-11-16 | 2007-02-20 | Russell R. Roby | Methods and compositions for the treatment of pain and other hormone-allergy-related symptoms using dilute hormone solutions |
JP2005519035A (ja) * | 2001-12-07 | 2005-06-30 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | 免疫促進性オリゴデオキシヌクレオチド |
CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
AU2002366710A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | USE OF CpG OLIGODEOXYNUCLEOTIDES TO INDUCE ANGIOGENESIS |
US8466116B2 (en) | 2001-12-20 | 2013-06-18 | The Unites States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of CpG oligodeoxynucleotides to induce epithelial cell growth |
AU2002357359B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-01-08 | Csl Limited | Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof |
CA2474709A1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Biomira, Inc. | Immunostimulatory, covalently lipidated oligonucleotides |
US8088388B2 (en) * | 2002-02-14 | 2012-01-03 | United Biomedical, Inc. | Stabilized synthetic immunogen delivery system |
AU2003215316A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
CA2475595C (en) * | 2002-02-22 | 2012-07-10 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and preventing uvb-induced immunosuppression |
US6923958B2 (en) * | 2002-03-02 | 2005-08-02 | The Scripps Research Institute | DNA vaccines encoding CEA and a CD40 ligand and methods of use thereof |
EP2258712A3 (en) * | 2002-03-15 | 2011-05-04 | Multicell Immunotherapeutics, Inc. | Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs |
AU2003218181A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Multicell Immunotherapeutics, Inc. | Immunostimulatory double stranded RNA and methods of inducing, enhancing or modulating the immune response |
IL163988A0 (en) * | 2002-03-15 | 2005-12-18 | Wyeth Corp | Mutants of the p4 protein of nontypable haemophilus influenzae with reduced enzymatic activity |
NZ573064A (en) * | 2002-04-04 | 2011-02-25 | Coley Pharm Gmbh | Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides |
US20030224013A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-12-04 | Cole Garry T. | Methods for protection against Coccidioides spp. infection using Coccidioides spp. urea amidohydrolase (Ure) protein |
US20040009944A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-15 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Methylated immunostimulatory oligonucleotides and methods of using the same |
US20040013649A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-22 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Cancer vaccines and methods of using the same |
US20040009943A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-15 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Pathogen vaccines and methods for using the same |
WO2004042001A2 (en) * | 2002-05-17 | 2004-05-21 | Emory University | Virus-like particles, methods of preparation, and immonogenic compositions |
US9045727B2 (en) | 2002-05-17 | 2015-06-02 | Emory University | Virus-like particles, methods of preparation, and immunogenic compositions |
KR100456681B1 (ko) * | 2002-05-22 | 2004-11-10 | 주식회사 대웅 | 박테리아의 염색체 dna 파쇄물과 비독성리포폴리사카라이드를 포함하는 면역강화 및 조절 조성물 |
CA2388049A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-11-30 | Immunotech S.A. | Immunostimulatory oligonucleotides and uses thereof |
US20040009949A1 (en) * | 2002-06-05 | 2004-01-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method for treating autoimmune or inflammatory diseases with combinations of inhibitory oligonucleotides and small molecule antagonists of immunostimulatory CpG nucleic acids |
CA2488856A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Cytos Biotechnology Ag | Packaged virus-like particles for use as adjuvants: method of preparation and use |
US7605138B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-10-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
SG167667A1 (en) * | 2002-07-03 | 2011-01-28 | Coley Pharm Group Inc | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US20040053880A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-03-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7569553B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-08-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7807803B2 (en) * | 2002-07-03 | 2010-10-05 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7576066B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-08-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
WO2004007743A2 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Use of cpg nucleic acids in prion-disease |
US20060270620A1 (en) * | 2002-07-23 | 2006-11-30 | University Of South Florida | Method of Enhancing Therapeutic Effect of Nucleic Acids |
WO2004011650A2 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-05 | Intercell Ag | Antigens encoded by alternative reading frame from pathogenic viruses |
ES2355819T3 (es) | 2002-08-15 | 2011-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Composiciones inmunoestimuladoras y métodos para estimular una respuesta inmune. |
AR040996A1 (es) * | 2002-08-19 | 2005-04-27 | Coley Pharm Group Inc | Acidos nucleicos inmunoestimuladores |
US7785608B2 (en) * | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
US7595303B1 (en) * | 2002-09-05 | 2009-09-29 | University Of South Florida | Genetic adjuvants for immunotherapy |
CA2484339A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Intercell Ag | Method for isolating hepatitis c virus peptides |
US20050196382A1 (en) * | 2002-09-13 | 2005-09-08 | Replicor, Inc. | Antiviral oligonucleotides targeting viral families |
KR101360955B1 (ko) * | 2002-09-13 | 2014-02-10 | 레플리코르 인코포레이티드 | 비서열 상보적 항바이러스 올리고뉴클레오티드 |
US8263091B2 (en) * | 2002-09-18 | 2012-09-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating and preventing infections in immunocompromised subjects with immunostimulatory CpG oligonucleotides |
US7301554B2 (en) * | 2002-09-20 | 2007-11-27 | Ricoh Company, Ltd. | Light scanning device, scanning line adjusting method, scanning line adjusting control method, image forming apparatus, and image forming method |
AU2003268737A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel method of constructing monoclonal antibody |
US8043622B2 (en) | 2002-10-08 | 2011-10-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating inflammatory lung disease with suppressors of CpG oligonucleotides |
PT2351579T (pt) | 2002-10-11 | 2016-12-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics S R L | Vacinas polipeptídicas para proteção ampla contra linhagens meningocócicas hipervirulentas |
WO2004037321A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | University Of Connecticut Health Center | Immunotherapy of cancer through controlled cell lysis |
EP2241325B1 (en) * | 2002-10-29 | 2012-02-08 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Use of CPG oligonucleotides in the treatment of hepatitis C virus infection |
EP1572122A4 (en) * | 2002-11-01 | 2008-04-09 | Us Gov Health & Human Serv | METHOD FOR PREVENTING INFECTIONS FROM BIOLOGICAL TERRORISM AGENTS WITH IMMUNOSTIMULATORY CPG OLIGONUCLEOTIDES |
WO2004042029A2 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
WO2004046177A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Chiron Srl | Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis |
JP4750419B2 (ja) * | 2002-11-21 | 2011-08-17 | ベイヒル セラピューティクス インコーポレーティッド | 疾患を予防および治療するための方法および免疫調節核酸組成物 |
US8853376B2 (en) | 2002-11-21 | 2014-10-07 | Archemix Llc | Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics |
US8039443B2 (en) * | 2002-11-21 | 2011-10-18 | Archemix Corporation | Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics |
US10100316B2 (en) * | 2002-11-21 | 2018-10-16 | Archemix Llc | Aptamers comprising CPG motifs |
US20050124565A1 (en) * | 2002-11-21 | 2005-06-09 | Diener John L. | Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
US20040213808A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-10-28 | Michael Lieberman | Recombinant vaccine against flavivirus infection |
US7956043B2 (en) | 2002-12-11 | 2011-06-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 5′ CpG nucleic acids and methods of use |
WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
NZ541027A (en) * | 2002-12-23 | 2008-04-30 | Dynavax Tech Corp | Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same |
US8158768B2 (en) | 2002-12-23 | 2012-04-17 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same |
EP1625140A4 (en) * | 2002-12-23 | 2008-06-18 | Dynavax Tech Corp | BRANCHED IMMUNOMODULAR COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF |
WO2004060396A2 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions containing phospholpid |
CA2511538C (en) | 2002-12-30 | 2013-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
PT1587537E (pt) | 2003-01-30 | 2012-05-30 | Novartis Ag | Vacinas injetáveis contra múltiplos serogrupos meningocócicos |
US7354907B2 (en) * | 2003-02-07 | 2008-04-08 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Short immunomodulatory oligonucleotides |
JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物およびトル様受容体8に関する方法および組成物 |
US8877204B2 (en) | 2003-02-20 | 2014-11-04 | University Of Connecticut Health Center | Methods and compositions for the treatment of cancer and infectious disease using alpha (2) macroglobulin-antigenic molecule complexes |
GB2398783A (en) | 2003-02-26 | 2004-09-01 | Antonio Lanzavecchia | A method for producing immortalised human B memory lymphocytes |
WO2004075865A2 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-10 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of tlr-mediated biological activity |
AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
CN100439386C (zh) * | 2003-03-05 | 2008-12-03 | 长春华普生物技术有限公司 | 增强蛋白类疫苗免疫效果的含CpG单链脱氧寡核苷酸 |
MXPA05009694A (es) * | 2003-03-13 | 2005-10-20 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para mejorar la calidad de la piel. |
JP2006520245A (ja) | 2003-03-13 | 2006-09-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 入れ墨の除去方法 |
CA2517673C (en) | 2003-03-24 | 2013-08-13 | Intercell Ag | Improved vaccines for preventing viral infection |
US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
AU2004225480A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Multicell Immunotherapeutics, Inc. | Selected RNA motifs to include cell death and/or apoptosis |
US7537767B2 (en) | 2003-03-26 | 2009-05-26 | Cytis Biotechnology Ag | Melan-A- carrier conjugates |
WO2004084940A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Cytos Biotechnology Ag | Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: method of preparation and use |
US20060210588A1 (en) * | 2003-03-26 | 2006-09-21 | Cytos Biotechnology Ag | Hiv-peptide-carrier-conjugates |
EP1608403A2 (en) * | 2003-04-02 | 2005-12-28 | Coley Pharmaceutical Group, Ltd. | Immunostimulatory nucleic acid oil-in-water formulations for topical application |
JP2007500210A (ja) * | 2003-04-10 | 2007-01-11 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達 |
US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
AU2004230485B2 (en) | 2003-04-10 | 2009-01-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | The severe acute respiratory syndrome coronavirus |
CA2523260A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Archemix Corporation | Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics |
US7871984B2 (en) * | 2003-04-23 | 2011-01-18 | Yukio Sato | Methylated CpG polynucleotide |
US20050250106A1 (en) * | 2003-04-24 | 2005-11-10 | David Epstein | Gene knock-down by intracellular expression of aptamers |
US20070264285A1 (en) * | 2003-04-25 | 2007-11-15 | O'hagan Derek | Compositions Comprising Cationic Microparticles And Hcv B1e2 Dna And Methods Of Use Thereof |
EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
AU2004238139B2 (en) * | 2003-05-15 | 2009-12-03 | Japan Science And Technology Agency | Immunostimulating Agents |
US8080642B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-12-20 | Vical Incorporated | Severe acute respiratory syndrome DNA compositions and methods of use |
WO2005020964A1 (en) | 2003-06-02 | 2005-03-10 | Chiron Corporation | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
US7803386B2 (en) | 2003-06-05 | 2010-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Poly-gamma-glutamic conjugates for eliciting immune responses directed against bacilli |
AU2004252505B2 (en) * | 2003-06-11 | 2010-10-28 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized immunomodulatory oligonucleotides |
KR20060016817A (ko) * | 2003-06-20 | 2006-02-22 | 콜리 파마슈티칼 게엠베하 | 소분자 톨-유사 수용체 (tlr) 길항제 |
KR20060031607A (ko) * | 2003-07-10 | 2006-04-12 | 사이토스 바이오테크놀로지 아게 | 패킹된 바이러스-양 입자 |
US20050013812A1 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Dow Steven W. | Vaccines using pattern recognition receptor-ligand:lipid complexes |
WO2005011629A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Bioactive compositions comprising triazines |
WO2005016275A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
MXPA06001669A (es) * | 2003-08-12 | 2006-04-28 | 3M Innovative Properties Co | Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos. |
US20060035242A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-16 | Michelitsch Melissa D | Prion-specific peptide reagents |
US20050065136A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Roby Russell R. | Methods and compositions for the treatment of infertility using dilute hormone solutions |
US8071652B2 (en) * | 2003-08-21 | 2011-12-06 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Method of treating irritable bowel syndrome |
JP2007503268A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-02-22 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾化合物の送達 |
JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
EP1658076B1 (en) * | 2003-08-27 | 2013-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
EP1660026A4 (en) * | 2003-09-05 | 2008-07-16 | 3M Innovative Properties Co | TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA |
AU2004274430A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Antigenics, Inc. | Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection |
AU2004275876B2 (en) * | 2003-09-25 | 2011-03-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Nucleic acid-lipophilic conjugates |
GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
SI1961426T1 (sl) | 2003-10-02 | 2011-10-28 | Novartis Ag | Kombinirana cepiva proti meningitisu |
RU2412942C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
JP2007509040A (ja) * | 2003-10-11 | 2007-04-12 | イネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | 先天性免疫及び抗体依存性細胞傷害を強化するための方法及び組成物 |
GB0323965D0 (en) * | 2003-10-13 | 2003-11-19 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic compositions |
CA2540949A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Coley Pharmaceutical Gmbh | C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency |
WO2005041891A2 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
US20050239733A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-10-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides |
US20050100983A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Cell-free methods for identifying compounds that affect toll-like receptor 9 (TLR9) signaling |
AU2004291101A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
AU2004291122A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
NZ547467A (en) * | 2003-11-25 | 2010-06-25 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring system and methods |
US20050287118A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-12-29 | Epitomics, Inc. | Bacterial plasmid with immunological adjuvant function and uses thereof |
US20050277127A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-12-15 | Epitomics, Inc. | High-throughput method of DNA immunogen preparation and immunization |
JP2007513165A (ja) * | 2003-12-02 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Irm化合物を含む併用薬および治療方法 |
US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
US9090673B2 (en) | 2003-12-12 | 2015-07-28 | City Of Hope | Synthetic conjugate of CpG DNA and T-help/CTL peptide |
EP1699810A4 (en) | 2003-12-17 | 2009-10-21 | Elan Pharm Inc | BETWEEN BETA IMMUNOGENIC PEPTIDE CONJUGATES PRODUCTION TECHNIQUES OF THESE CONJUGATES |
BRPI0417744B8 (pt) | 2003-12-17 | 2021-05-25 | Wyeth Corp | método para produzir um conjugado imunogênico, e,conjugado imunogênico |
JP4817599B2 (ja) * | 2003-12-25 | 2011-11-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 免疫活性増強剤とこれを用いた免疫活性の増強方法 |
JP2007517035A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
WO2005067500A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
WO2005066169A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
KR100558851B1 (ko) * | 2004-01-08 | 2006-03-10 | 학교법인연세대학교 | 면역조절능력이 증가된 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드변형체 |
WO2005072290A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Joslin Diabetes Center | Methods of treating, reducing, or preventing autoimmune conditions |
US20050181035A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Dow Steven W. | Systemic immune activation method using non CpG nucleic acids |
EP1720568A2 (en) | 2004-02-19 | 2006-11-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory viral rna oligonucleotides |
WO2005080567A1 (de) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Mologen Ag | Substituiertes, nicht-kodierendes nukleinsäuremolekül zur therapeutischen und prophylaktischen immunstimulation in menschen und höheren tieren |
US20060193821A1 (en) * | 2004-03-05 | 2006-08-31 | Diener John L | Aptamers to the human IL-12 cytokine family and their use as autoimmune disease therapeutics |
US8569474B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-10-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand |
JP5600375B2 (ja) | 2004-03-09 | 2014-10-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | インフルエンザウイルスワクチン |
CA2559458A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-10-06 | Xiu-Min Li | Herbal therapy for the treatment of food allergy |
US8697873B2 (en) * | 2004-03-24 | 2014-04-15 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
TWI235440B (en) * | 2004-03-31 | 2005-07-01 | Advanced Semiconductor Eng | Method for making leadless semiconductor package |
WO2005111057A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-11-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing il-10 responses |
US20050260755A1 (en) * | 2004-04-06 | 2005-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sequential delivery of oligomeric compounds |
US20050239757A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-10-27 | Roby Russell R | Hormone treatment of macular degeneration |
WO2005105107A2 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-10 | Roby Russell R | Hormone treatment of multiple sclerosis |
US7579450B2 (en) * | 2004-04-26 | 2009-08-25 | Archemix Corp. | Nucleic acid ligands specific to immunoglobulin E and their use as atopic disease therapeutics |
US20060051374A1 (en) * | 2004-04-28 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
SI1740217T1 (sl) | 2004-04-30 | 2011-10-28 | Novartis Ag | Konjugirano meningokokno cepljenje |
GB0500787D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Chiron Srl | Integration of meningococcal conjugate vaccination |
AU2005247341B2 (en) * | 2004-05-06 | 2008-05-08 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods and compositions for the treatment of uveitis |
GB0410220D0 (en) | 2004-05-07 | 2004-06-09 | Kirkham Lea Ann | Mutant pneumolysin proteins |
GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
CN1296378C (zh) * | 2004-05-17 | 2007-01-24 | 中国人民解放军第三军医大学 | 高免疫活性 CpG-S ODN 和拮抗 CpG-S ODN 作用的 CpG-N ODN 的基因序列及其应用 |
CA2566355C (en) * | 2004-05-18 | 2014-04-15 | Vical Incorporated | Influenza virus vaccine composition and methods of use |
CN1953991A (zh) | 2004-05-21 | 2007-04-25 | 惠氏公司 | 变异的金黄色葡萄球菌纤连蛋白结合蛋白 |
ES2647491T3 (es) | 2004-05-21 | 2017-12-21 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Vectores del alfavirus para las vacunas del virus de la gripe |
US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
AU2005294805B2 (en) | 2004-05-28 | 2012-02-16 | Oryxe | A mixture for transdermal delivery of low and high molecular weight compounds |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
WO2005121372A2 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation |
CA2567789A1 (en) * | 2004-06-08 | 2006-08-03 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist |
WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
TW200613554A (en) | 2004-06-17 | 2006-05-01 | Wyeth Corp | Plasmid having three complete transcriptional units and immunogenic compositions for inducing an immune response to HIV |
US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
US7482158B2 (en) * | 2004-07-01 | 2009-01-27 | Mathison Brian H | Composite polynucleic acid therapeutics |
NZ553244A (en) * | 2004-07-18 | 2009-10-30 | Csl Ltd | Immuno stimulating complex and oligonucleotide formulations for inducing enhanced interferon-gamma responses |
US20060025390A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Roby Russell R | Treatment of hormone allergy and related symptoms and disorders |
US20060165716A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-07-27 | Telford John L | Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae |
DK2412728T3 (en) | 2004-08-03 | 2015-04-07 | Innate Pharma | Therapeutic compositions for cancer, that target 4Ig-B7-H3 |
WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
US7884086B2 (en) * | 2004-09-08 | 2011-02-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays |
US9573979B2 (en) | 2004-09-24 | 2017-02-21 | Susanne Modrow | Modified VP1-capsid protein of parvovirus B19 |
JP2008000001A (ja) * | 2004-09-30 | 2008-01-10 | Osaka Univ | 免疫刺激オリゴヌクレオチドおよびその医薬用途 |
KR101346989B1 (ko) | 2004-10-06 | 2014-02-06 | 메디뮨 엘엘씨 | 냉장 온도 안정성 인플루엔자 백신 조성물 |
WO2006042254A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Adjuvant for dna vaccines |
DK3312272T3 (da) | 2004-10-08 | 2019-12-02 | Us Gov Health & Human Services | Modulering af replikationstilpasning ved brug a mindre optrædende synonyme kodoner |
MY159370A (en) * | 2004-10-20 | 2016-12-30 | Coley Pharm Group Inc | Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides |
EP2298341A3 (en) | 2004-10-21 | 2011-07-13 | Wyeth LLC | Immunogenic compositions of staphylococcus epidermidis polypeptide and polynucleotide antigens |
GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
EP3034089A1 (en) | 2004-11-02 | 2016-06-22 | Archemix LLC | Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics |
WO2006065549A2 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-22 | Medical University Of Ohio | Attenuated vaccine useful for immunizations against coccidioides spp. infections |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
US9809824B2 (en) * | 2004-12-13 | 2017-11-07 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | CpG oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods |
WO2006073760A2 (en) | 2004-12-17 | 2006-07-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Regulation of mink in thymocytes and t lymphocytes |
EP2351576A1 (en) * | 2004-12-29 | 2011-08-03 | Mannkind Corporation | Methods to trigger, maintain and manipulate immune responses by targeted administration of biological response modifiers into lymphoid organs |
CA2592904C (en) * | 2004-12-30 | 2015-04-07 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
PT1830876E (pt) * | 2004-12-30 | 2015-07-13 | Meda Ab | Utilização de imiquimod para o tratamento de metástases cutâneas derivadas de um tumor cancerígeno da mama |
JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 |
CA2590974C (en) | 2005-01-27 | 2017-10-03 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Gna1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
CN100485034C (zh) * | 2005-01-28 | 2009-05-06 | 权滢周 | 从分支杆菌中提取的用于刺激免疫功能,治疗免疫相关性疾病,过敏性皮炎和/或保护正常免疫细胞的寡核苷酸 |
GB0502095D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Chiron Srl | Conjugation of streptococcal capsular saccharides |
US9248127B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
WO2006086634A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
CA2598488A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
SG160329A1 (en) | 2005-02-18 | 2010-04-29 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
AU2006216493A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory oligonucleotides |
WO2006096497A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Dynavax Technologies Corporation | Vaccines comprising oligonucleotides having immunostimulatory sequences (iss) wherein the iss are conjugated to antigens and stabilized by buffer conditions and further excipients |
US8101345B1 (en) | 2005-03-25 | 2012-01-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Proinflammatory nucleic acids |
EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
ATE548051T1 (de) | 2005-04-08 | 2012-03-15 | Wyeth Llc | Multivalente pneumokokken- polysaccharidproteinkonjugatzusammensetzung |
RU2007141402A (ru) * | 2005-04-08 | 2009-05-20 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. (Us) | Способы лечения астмы, осложненной инфекционными заболеваниями |
US7709001B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
EP2842559A3 (en) * | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
EP1868628B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
AU2006235507B2 (en) | 2005-04-12 | 2012-08-30 | Duke University | Method of inducing neutralizing antibodies to human immunodeficiency virus |
US8119146B2 (en) | 2005-04-18 | 2012-02-21 | Angelica Medina-Selby | Expressing hepatitis B virus surface antigen for vaccine preparation |
US20080193474A1 (en) * | 2005-04-25 | 2008-08-14 | Griesgraber George W | Immunostimulatory Compositions |
US20090075342A1 (en) * | 2005-04-26 | 2009-03-19 | Sharon Cload | Metabolic profile directed aptamer medicinal chemistry |
CA2609788A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity |
ES2366380T3 (es) | 2005-06-14 | 2011-10-19 | Protox Therapeutics Incorporated | Método para el tratamiento o prevención de hiperplasia prostática benigna utilizando proteínas formadoras de poros modificadas. |
RU2008103346A (ru) | 2005-06-30 | 2009-08-10 | Аркемикс Корп. (Us) | Материалы и способы для получения полностью 2-модифицированных транскриптов нуклеиновых кислот |
US8101385B2 (en) | 2005-06-30 | 2012-01-24 | Archemix Corp. | Materials and methods for the generation of transcripts comprising modified nucleotides |
DE602006008473D1 (de) | 2005-07-01 | 2009-09-24 | Index Pharmaceuticals Ab | Modulierung der reaktion auf steroide |
AU2006266503B2 (en) | 2005-07-01 | 2011-12-08 | Index Pharmaceuticals Ab | Immunostimulatory method |
CA2614320A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Anti-ctla-4 antibody and cpg-motif-containing synthetic oligodeoxynucleotide combination therapy for cancer treatment |
US20080206276A1 (en) * | 2005-07-08 | 2008-08-28 | Michael Otto | Targeting Poly-Gamma-Glutamic Acid to Treat Staphylococcus Epidermidis and Related Infections |
EP2614709A1 (en) | 2005-07-18 | 2013-07-17 | Novartis AG | Small animal model for HCV replication |
WO2007012285A1 (fr) * | 2005-07-28 | 2007-02-01 | Changchun Huapu Biotechnology Co., Ltd. | Desoxynucleosides monocatenaires resistant aux infections virales |
SG165394A1 (en) * | 2005-09-16 | 2010-10-28 | Coley Pharm Gmbh | Modulation of immunostimulatory properties of short interfering ribonucleic acid (sirna) by nucleotide modification |
CA2622679A1 (en) * | 2005-09-16 | 2007-08-09 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory single-stranded ribonucleic acid with phosphodiester backbone |
US20070081972A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | The University Of Iowa Research Foundation | Polymer-based delivery system for immunotherapy of cancer |
CN101355960A (zh) | 2005-10-18 | 2009-01-28 | 诺华疫苗和诊断公司 | 使用α病毒复制子颗粒进行粘膜和全身免疫 |
EP1940472A1 (en) | 2005-10-28 | 2008-07-09 | Index Pharmaceuticals AB | Composition and method for the prevention, treatment and/or alleviation of an inflammatory disease |
WO2007052155A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
ATE539765T1 (de) | 2005-11-04 | 2012-01-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Grippeimpfstoffe mit kombinationen aus teilchenförmigen adjuvantien und immunverstärkern |
EP1945252B1 (en) | 2005-11-04 | 2013-05-29 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Vaccines comprising purified surface antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture, adjuvanted with squalene |
NZ592713A (en) | 2005-11-04 | 2012-12-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9 |
CN102864152B (zh) * | 2005-11-07 | 2015-11-18 | 艾德拉药物股份有限公司 | 包含经修饰的免疫刺激性二核苷酸的基于寡核苷酸的化合物之免疫刺激特性 |
JP5215865B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-06-19 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | ノロウイルス抗原およびサポウイルス抗原 |
GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
WO2007062107A2 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory oligoribonucleotides |
RU2451523C2 (ru) | 2005-12-14 | 2012-05-27 | Цитос Биотехнологи Аг | Упакованные иммуностимулирующей нуклеиновой кислотой частицы, предназначенные для лечения гиперчувствительности |
DK2478916T3 (da) | 2006-01-27 | 2020-06-15 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
CA2642152C (en) | 2006-02-15 | 2016-11-01 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Compositions and methods for oligonucleotide formulations |
US8951528B2 (en) * | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
EP2397856B1 (en) | 2006-03-14 | 2013-11-13 | Oregon Health and Science University | Methods for detecting a mycobacterium tuberculosis infection |
ES2536426T3 (es) * | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
US8063063B2 (en) * | 2006-03-23 | 2011-11-22 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
CN101448523A (zh) | 2006-03-24 | 2009-06-03 | 诺华疫苗和诊断有限两合公司 | 无需冷藏储存流感疫苗 |
WO2007126825A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
EP2017281A4 (en) | 2006-04-14 | 2012-03-14 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | AGONISTS AT TOLL-LIKE RECEPTOR 9 |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
EP2034015B1 (en) * | 2006-05-31 | 2012-07-11 | Toray Industries, Inc. | Immunostimulatory oligonucleotide and pharmaceutical application thereof |
US20080026986A1 (en) * | 2006-06-05 | 2008-01-31 | Rong-Fu Wang | Reversal of the suppressive function of specific t cells via toll-like receptor 8 signaling |
EP2035035A2 (en) | 2006-06-09 | 2009-03-18 | Novartis AG | Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae |
MX2008015529A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Cytos Biotechnology Ag | Procesos para empacar oligonucleotidos en particulas similares a virus de bacteriofagos de arn. |
JP2009541236A (ja) | 2006-06-20 | 2009-11-26 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニム | 組換えウイルスワクチン |
US8153116B2 (en) | 2006-07-11 | 2012-04-10 | University Of Connecticut | Use of conditional plasmodium strains lacking an essential gene in malaria vaccination |
WO2008094183A2 (en) * | 2006-07-11 | 2008-08-07 | University Of Connecticut | Use of conditional plasmodium strains lacking nutrient transporters in malaria vaccination |
US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
ES2536401T3 (es) | 2006-09-11 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Fabricación de vacunas contra virus de la gripe sin usar huevos |
NZ575437A (en) | 2006-09-27 | 2012-02-24 | Coley Pharm Gmbh | Cpg oligonucleotide analogs containing hydrophobic t analogs with enhanced immunostimulatory activity |
DE102006050655A1 (de) * | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Halmon Beheer B.V. | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung allergischer Erkrankungen |
RU2009115687A (ru) * | 2006-10-26 | 2010-11-10 | Коли Фармасьютикал Гмбх (De) | Олигорибонуклеотиды и их применения |
EP3564674B1 (en) | 2006-11-01 | 2021-08-25 | Ventana Medical Systems, Inc. | Haptens, hapten conjugates, compositions thereof and method for their preparation and use |
US20090142362A1 (en) * | 2006-11-06 | 2009-06-04 | Avant Immunotherapeutics, Inc. | Peptide-based vaccine compositions to endogenous cholesteryl ester transfer protein (CETP) |
WO2008073661A2 (en) | 2006-11-09 | 2008-06-19 | Dynavax Technologies Corporation | Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides |
WO2008140571A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-11-20 | Functional Genetics, Inc. | Methods and compositions for treating influenza |
NZ577405A (en) | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
EP2918598B1 (en) | 2007-02-28 | 2019-01-30 | The Govt. Of U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Brachyury polypeptides and methods for use |
JP2010523676A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | デューク ユニバーシティ | ヒト免疫不全ウイルスに対する中和抗体を誘導する方法 |
US8518903B2 (en) | 2007-04-19 | 2013-08-27 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Use of toll-like receptor-9 agonists |
EP2152903A2 (en) | 2007-04-26 | 2010-02-17 | Ludwig Institute for Cancer Research, Ltd. | Methods for diagnosing and treating astrocytomas |
CA2687441A1 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Class a oligonucleotides with immunostimulatory potency |
PL2170353T3 (pl) * | 2007-05-18 | 2015-10-30 | Adiutide Pharmaceuticals Gmbh | Modyfikowane fosforanami analogi oligonukleotydów wykazujące aktywność immunostymulującą |
EP3561513A1 (en) | 2007-05-23 | 2019-10-30 | Ventana Medical Systems, Inc. | Polymeric carriers for immunohistochemistry and in situ hybridization |
BRPI0811228A2 (pt) * | 2007-05-24 | 2014-10-21 | Glaxonsmithkline Biolog S A | Composição liofilizada, e, métodos para produzir uma composição liofilizada e para produzir uma composição imunológica. |
US20100183671A1 (en) | 2007-06-27 | 2010-07-22 | Novartis Vaccines & Diagnostics GmbH & Co., KG | Low-additive influenza vaccines |
GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
US7879812B2 (en) | 2007-08-06 | 2011-02-01 | University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides and methods of use therefor |
BRPI0814899A2 (pt) * | 2007-08-21 | 2015-02-03 | Dynavax Tech Corp | Composição, vacina, metodo para amenizar um ou mais sintomas associados à infecção com o virus da influenza em um individuo e método para reduzir a probabilidade de infecção com o virus da influeza em um individuo" |
MX2010002773A (es) | 2007-09-12 | 2010-03-31 | Novartis Ag | Antigenos mutantes de gas57 y anticuerpos de gas57. |
CN101820908A (zh) | 2007-10-09 | 2010-09-01 | 科利制药公司 | 包含改性糖部分的免疫刺激寡核苷酸类似物 |
US20110014231A1 (en) * | 2007-11-05 | 2011-01-20 | Mor Research Applications Ltd | Anti-measles cancer immunotherapy |
CA2703519C (en) | 2007-11-09 | 2017-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
ES2664753T3 (es) | 2007-12-07 | 2018-04-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones de inducción de respuestas inmunes |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
AU2008339551B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-10-24 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutant forms of streptolysin O |
KR20110004354A (ko) * | 2007-12-21 | 2011-01-13 | 와이어쓰 엘엘씨 | 유전자 변형된 약독화 수포성 구내염 바이러스, 이의 조성물 및 사용 방법 |
CN105055432A (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-18 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
PL2176408T3 (pl) * | 2008-01-31 | 2015-08-31 | Curevac Gmbh | Kwasy nukleinowe zawierające wzór (NuGiXmGnNv)a i ich pochodne jako środki immunostymulujące/ adiuwanty |
US9579372B2 (en) | 2008-02-21 | 2017-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningococcal fHBP polypeptides |
WO2009114485A2 (en) | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Chimeric factor h binding proteins (fhbp) containing a heterologous b domain and methods of use |
NZ587798A (en) | 2008-03-18 | 2013-06-28 | Novartis Ag | Improvements in the preparation of influenza virus vaccine antigens utilising a phosphate buffer |
JP5727367B2 (ja) | 2008-05-15 | 2015-06-03 | ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション | 免疫賦活オリゴヌクレオチドを使用する長期疾患改良 |
WO2009143292A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating pneumoconiosis with oligodeoxynucleotides |
US8703490B2 (en) | 2008-06-05 | 2014-04-22 | Ventana Medical Systems, Inc. | Compositions comprising nanomaterials and method for using such compositions for histochemical processes |
KR20110031343A (ko) | 2008-06-20 | 2011-03-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 베타-용혈성 스트렙토코커스 균주로부터 유래된 orf1358을 사용하는 조성물 및 방법 |
LT3056214T (lt) | 2008-06-27 | 2019-06-10 | Zoetis Services Llc | Naujos adjuvantų kompozicijos |
TWI351288B (en) * | 2008-07-04 | 2011-11-01 | Univ Nat Pingtung Sci & Tech | Cpg dna adjuvant in avian vaccines |
US20110136897A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Toll-like receptor 9 agonists for the treatment of anxiety-related disorders and inflammatory disorders |
EP3301116A1 (en) | 2008-08-25 | 2018-04-04 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Conserved influenza hemagglutinin epitope and antibodies thereto |
JP2012502972A (ja) | 2008-09-18 | 2012-02-02 | ノバルティス アーゲー | ワクチンアジュバントの組み合わせ |
EP2385371B1 (en) | 2008-09-22 | 2014-10-22 | Oregon Health and Science University | Methods for detecting a mycobacterium tuberculosis infection |
CA2737352C (en) * | 2008-10-16 | 2017-06-27 | University Of Saskatchewan | Combination adjuvant formulation |
US8691502B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-04-08 | Tremrx, Inc. | T-cell vaccination with viral vectors via mechanical epidermal disruption |
AR074273A1 (es) * | 2008-11-05 | 2011-01-05 | Wyeth Corp | Composicion inmunigenica de multiples componentes para la prevencion de la enfermedad estreptococica beta-hemolitica bhs. uso. metodo |
WO2010056796A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Theraclone Sciences, Inc. | Human m2e peptide immunogens |
JP5645840B2 (ja) | 2008-12-02 | 2014-12-24 | 株式会社Wave Life Sciences Japan | リン原子修飾核酸の合成方法 |
DK2376108T3 (en) | 2008-12-09 | 2017-04-24 | Pfizer Vaccines Llc | IgE CH3 peptide vaccine |
EP2376107B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-05-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory oligonucleotides |
US8552165B2 (en) * | 2008-12-09 | 2013-10-08 | Heather Davis | Immunostimulatory oligonucleotides |
AU2010203223B9 (en) | 2009-01-05 | 2015-10-08 | Epitogenesis Inc. | Adjuvant compositions and methods of use |
US20100233270A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-09-16 | Northwestern University | Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles |
CN103897045A (zh) | 2009-01-12 | 2014-07-02 | 诺华股份有限公司 | 抗革兰氏阳性细菌疫苗中的Cna_B结构域 |
WO2010099472A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | The U.S.A. Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Spanx-b polypeptides and their use |
EP2403526B1 (en) | 2009-03-06 | 2019-05-15 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Chlamydia antigens |
ES2432863T3 (es) | 2009-03-23 | 2013-12-05 | Pin Pharma, Inc. | Tratamiento del cáncer con polipéptidos inmunoestimuladores derivados de Tat del VIH |
PT2411048T (pt) | 2009-03-24 | 2020-07-14 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteína de ligação ao fator h meningocócica com adjuvante |
CA2756412C (en) | 2009-03-25 | 2019-02-26 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
EP2413951A4 (en) * | 2009-04-03 | 2015-05-20 | Univ Duke | FORMULATION FOR GENERATING A WIDE REACTIVE NEUTRALIZATION OF HIV ANTIBODIES |
RU2011144575A (ru) | 2009-04-03 | 2013-05-10 | Эйдженус Инк. | Способы получения и применения мультишаперон-антигенных комплексов |
EP2419129A2 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Novartis AG | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
CA2759332A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Selecta Biosciences, Inc. | Immunonanotherapeutics providing a th1-biased response |
CN102413838A (zh) | 2009-04-30 | 2012-04-11 | 科勒制药集团有限公司 | 肺炎球菌疫苗及其用途 |
EA201791383A1 (ru) | 2009-05-27 | 2018-06-29 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Наноносители, имеющие компоненты с различными скоростями высвобождения |
WO2010146414A1 (en) | 2009-06-15 | 2010-12-23 | National University Of Singapore | Influenza vaccine, composition, and methods of use |
KR101774062B1 (ko) | 2009-06-22 | 2017-09-01 | 와이어쓰 엘엘씨 | 황색포도상구균 혈청형 5 및 8 협막 다당류 접합체 면역원성 조성물 및 이의 제조 방법 |
SA110310528B1 (ar) | 2009-06-22 | 2014-07-02 | Wyeth Llc | التركيبات المولدة للمناعة لأنتيجينات ستافيلوكوكس أوريس |
WO2011005761A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Ontorii, Inc | Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof |
EP3988115A3 (en) | 2009-07-15 | 2022-08-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv f protein compositions and methods for making same |
ES2526996T3 (es) | 2009-07-16 | 2015-01-19 | Novartis Ag | Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli |
US8889181B2 (en) | 2009-07-17 | 2014-11-18 | Industry Academic Cooperation Foundation, Hallym University | Immunostimulatory compositions comprising liposome-encapsulated oligonucleotides and epitopes |
WO2011011519A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
IN2012DN00446A (ko) | 2009-07-30 | 2015-05-15 | Pfizer Vaccines Llc | |
US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
CN102869385A (zh) * | 2009-08-18 | 2013-01-09 | 巴克斯特国际公司 | 针对组织因子途径抑制物的适体和其作为出血病症治疗剂的用途 |
US8598327B2 (en) | 2009-08-18 | 2013-12-03 | Baxter International Inc. | Aptamers to tissue factor pathway inhibitor and their use as bleeding disorder therapeutics |
IN2012DN02589A (ko) | 2009-08-26 | 2015-08-28 | Selecta Biosciences Inc | |
CA2772103A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation |
CA2772104A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences |
WO2011026111A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Oral delivery of a vaccine to the large intestine to induce mucosal immunity |
NZ710626A (en) | 2009-09-03 | 2017-03-31 | Pfizer Vaccines Llc | Pcsk9 vaccine |
SG178904A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-04-27 | Novartis Ag | Combination vaccines against respiratory tract diseases |
GB0917002D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Improved shigella blebs |
GB0917003D0 (en) | 2009-09-28 | 2009-11-11 | Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl | Purification of bacterial vesicles |
CN102724988B (zh) | 2009-09-30 | 2014-09-10 | 诺华股份有限公司 | 脑膜炎球菌fHBP多肽的表达 |
ES2812523T3 (es) | 2009-09-30 | 2021-03-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugación de polisacáridos capsulares de Staphylococcus aureus de tipo 5 y de tipo 8 |
CA2776922A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Uvic Industry Partnerships Inc. | Vaccines comprising heat-sensitive transgenes |
WO2011047340A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Insertion of foreign genes in rubella virus and their stable expression in a live, attenuated viral vaccine |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
CN102917730A (zh) | 2009-10-27 | 2013-02-06 | 诺华有限公司 | 修饰的脑膜炎球菌fHBP多肽 |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
CN102713629B (zh) | 2009-11-20 | 2016-02-24 | 俄勒冈健康科学大学 | 用于检测结核分枝杆菌感染的方法 |
US20130034573A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-02-07 | Celldex Therapeutics, Inc. | Vaccine compositions |
DK2534150T3 (en) | 2010-02-12 | 2017-06-12 | Chimerix Inc | METHODS OF TREATING VIRUS INFECTION |
GB201003333D0 (en) | 2010-02-26 | 2010-04-14 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
US8685416B2 (en) | 2010-03-02 | 2014-04-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for the treatment of cancer |
CA2792258A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | President And Fellows Of Harvard College | Induced dendritic cell compositions and uses thereof |
WO2011112599A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary. Department Of Health & Human Services | Immunogenic pote peptides and methods of use |
EP2547357A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Novartis AG | Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus |
BR112012024348B1 (pt) | 2010-03-30 | 2022-11-08 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Composição imunogênica, seu uso, proteína de ligação ao fator h de ocorrência não natural, e célula bacteriana geneticamente modificada |
GB201005625D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
US9744228B2 (en) | 2010-04-07 | 2017-08-29 | Norvartis Ag | Method for generating a parvovirus B19 virus-like particle |
CA2796314A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
WO2011139709A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
WO2011143653A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Oregon Health & Science University | Recombinant hcmv and rhcmv vectors and uses thereof |
DK2575876T3 (en) | 2010-05-26 | 2018-03-12 | Selecta Biosciences Inc | MULTIVALENT VACCINES WITH SYNTHETIC NANO CARRIERS |
WO2011148356A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Vaccines comprising cholesterol and cpg as sole adjuvant - carrier molecules |
KR20130121699A (ko) | 2010-05-28 | 2013-11-06 | 테트리스 온라인, 인코포레이티드 | 상호작용 혼성 비동기 컴퓨터 게임 기반구조 |
CN107898791A (zh) | 2010-06-03 | 2018-04-13 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用 |
HUE033071T2 (hu) | 2010-06-04 | 2017-11-28 | Wyeth Llc | Vakcinakészítmények |
EP2575868A1 (en) | 2010-06-07 | 2013-04-10 | Pfizer Vaccines LLC | Ige ch3 peptide vaccine |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
EP2585106A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-05-01 | Novartis AG | Combinations of meningococcal factor h binding proteins |
US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
EP3153578A1 (en) | 2010-07-06 | 2017-04-12 | Novartis Ag | Norovirus derived immunogenic compositions and methods |
DK3831406T3 (da) | 2010-08-23 | 2024-06-17 | Wyeth Llc | Stabile formuleringer af Neisseria-Meningitidis-RLP2086-antigener |
CA2809758C (en) | 2010-09-10 | 2021-07-13 | Wyeth Llc | Non-lipidated variants of neisseria meningitidis orf2086 antigens |
US8883171B2 (en) | 2010-09-14 | 2014-11-11 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Computationally optimized broadly reactive antigens for influenza |
GB201101665D0 (en) | 2011-01-31 | 2011-03-16 | Novartis Ag | Immunogenic compositions |
US9072760B2 (en) | 2010-09-24 | 2015-07-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | TLR4 inhibitors for the treatment of human infectious and inflammatory disorders |
US10668092B2 (en) | 2010-09-24 | 2020-06-02 | The John Hopkins University | Compositions and methods for treatment of inflammatory disorders |
JP5868324B2 (ja) | 2010-09-24 | 2016-02-24 | 株式会社Wave Life Sciences Japan | 不斉補助基 |
GB201017519D0 (en) | 2010-10-15 | 2010-12-01 | Novartis Vaccines Inst For Global Health S R L | Vaccines |
EP2640190A4 (en) | 2010-11-05 | 2016-05-11 | Selecta Biosciences Inc | MODIFIED NICOTINIC COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS |
WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
EP2468866A1 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-27 | Index Pharmaceuticals AB | Biologically active oligonucleotides capable of modulating the immune system |
HUE047263T2 (hu) | 2010-12-22 | 2020-04-28 | Wyeth Llc | Staphylococcus aureus antigének stabil immunogén készítményei |
PT2654785T (pt) | 2010-12-22 | 2019-06-25 | Bayer Ip Gmbh | Resposta imunitária melhorada em espécies bovinas |
WO2012088425A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Gap junction-enhancing agents for treatment of necrotizing enterocolitis and inflammatory bowel disease |
GB201021867D0 (en) | 2010-12-23 | 2011-02-02 | Mologen Ag | Non-coding immunomodulatory DNA construct |
EP2655389A2 (en) | 2010-12-24 | 2013-10-30 | Novartis AG | Compounds |
EP2471926A3 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-11 | Intervet International BV | Immunostimulatory oligodeoxynucleotides |
ES2727836T3 (es) | 2011-01-26 | 2019-10-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Régimen de inmunización del VRS |
CA2827160A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Baxter Healthcare S.A. | Aptamers to tissue factor pathway inhibitor and their use as bleeding disorder therapeutics |
US20140004142A1 (en) | 2011-03-02 | 2014-01-02 | Pfizer Inc. | Pcsk9 vaccine |
JP6054942B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-12-27 | イミューン デザイン コーポレイション | 免疫原性組成物、ならびに体液性および細胞性免疫応答を誘発するための該組成物の使用方法 |
US9452212B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-09-27 | Dynavax Technologies Corporation | Methods and compositions for eliciting an immune response against hepatitis B virus |
US20120288515A1 (en) | 2011-04-27 | 2012-11-15 | Immune Design Corp. | Synthetic long peptide (slp)-based vaccines |
EP3275892B1 (en) | 2011-05-13 | 2020-01-08 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Pre-fusion rsv f antigens |
FR2975600B1 (fr) | 2011-05-24 | 2013-07-05 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Agents pour le traitement de tumeurs |
WO2012160184A1 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Intervet International B.V. | Immunostimulatory oligodeoxynucleotides |
BR112013030894A2 (pt) | 2011-06-01 | 2016-08-16 | Janus Biotherapeutics Inc | moduladores do sistema imune |
CA2837207A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel immune system modulators |
CA2838158C (en) | 2011-06-03 | 2019-07-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
US9107958B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-08-18 | 3M Innovative Properties Company | Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
WO2012174455A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Group a streptococcus multivalent vaccine |
EP2721158B1 (en) | 2011-06-20 | 2017-05-03 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Computationally optimized broadly reactive antigens for h1n1 influenza |
ITMI20111182A1 (it) | 2011-06-28 | 2012-12-29 | Canio Buonavoglia | Vaccino per coronavirus canino |
EP3854413A1 (en) | 2011-07-06 | 2021-07-28 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
JP2014520807A (ja) | 2011-07-06 | 2014-08-25 | ノバルティス アーゲー | 免疫原性組成物およびその使用 |
WO2013007703A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Universität Zürich | CLASS A CpG OLIGONUCLEOTIDES FOR PREVENTION OF VIRAL INFECTION IN CATS |
US9149541B2 (en) | 2011-07-08 | 2015-10-06 | Novartis Ag | Tyrosine ligation process |
US9605019B2 (en) | 2011-07-19 | 2017-03-28 | Wave Life Sciences Ltd. | Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids |
US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
ES2687129T3 (es) | 2011-07-25 | 2018-10-23 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones y métodos para evaluar la inmunogenicidad funcional de vacunas contra parvovirus |
CN109125722A (zh) | 2011-07-29 | 2019-01-04 | 西莱克塔生物科技公司 | 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞(ctl)免疫应答的合成纳米载体 |
GB201114923D0 (en) | 2011-08-30 | 2011-10-12 | Novartis Ag | Immunogenic proteins and compositions |
WO2013039792A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Immunogens based on an hiv-1 gp120 v1v2 epitope |
EP2755683B1 (en) | 2011-09-14 | 2019-04-03 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Methods for making saccharide-protein glycoconjugates |
JP2014531442A (ja) | 2011-09-14 | 2014-11-27 | ノバルティス アーゲー | Escherichiacoliワクチンの組み合わせ |
WO2013049535A2 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Influenza vaccine |
CA2850932A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel imidazole quinoline-based immune system modulators |
WO2013059493A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | Dengue virus e-glycoprotein polypeptides containing mutations that eliminate immunodominant cross-reactive epitopes |
MX354924B (es) | 2011-11-07 | 2018-03-22 | Novartis Ag | Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021. |
JP6084631B2 (ja) | 2011-12-08 | 2017-02-22 | ノバルティス アーゲー | Clostridiumdifficile毒素ベースのワクチン |
PE20142295A1 (es) | 2012-01-16 | 2014-12-19 | Elizabeth Mckenna | Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos hepaticos |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
CN104136456A (zh) | 2012-02-07 | 2014-11-05 | 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 | 以计算方式优化的h3n2、h2n2和b型流感病毒的广泛反应性抗原 |
AU2013221877B2 (en) | 2012-02-13 | 2017-11-09 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Computationally optimized broadly reactive antigens for human and avian H5N1 influenza |
EP2817320A1 (en) | 2012-02-24 | 2014-12-31 | Novartis AG | Pilus proteins and compositions |
SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
BR112014021658A2 (pt) | 2012-03-09 | 2017-07-11 | Pfizer | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
CA2866185C (en) | 2012-03-23 | 2021-04-06 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pathogenic phlebovirus isolates and compositions and methods of use |
EP2841098A4 (en) | 2012-04-23 | 2016-03-02 | Allertein Therapeutics Llc | NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES |
US10279026B2 (en) | 2012-04-26 | 2019-05-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigens and antigen combinations |
BR112014026812A8 (pt) | 2012-04-26 | 2022-10-04 | Novartis Ag | Antígenos e combinações de antígenos |
AU2013252785B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-05-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of CpG oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelarate wound healing |
PL2844282T3 (pl) | 2012-05-04 | 2019-11-29 | Pfizer | Antygeny związane z gruczołem krokowym i schematy immunoterapii oparte na szczepionce |
WO2013174832A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Meningococcus serogroup x conjugate |
IN2014DN09618A (ko) | 2012-05-23 | 2015-07-31 | Us Sec Dep Of Health And Human Services | |
US9427476B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-08-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Multivalent meningococcal conjugates and methods for preparing conjugates |
US9687542B2 (en) | 2012-06-19 | 2017-06-27 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Rift valley fever virus replicon particles and use thereof |
RU2621450C2 (ru) | 2012-06-19 | 2017-06-06 | Вольво Ластвагнар Аб | Устройство регулирования газового потока, система последующей обработки отработавших газов и движительная установка транпортного средства |
KR102057217B1 (ko) | 2012-06-20 | 2020-01-22 | 에스케이바이오사이언스 주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
EP2869842A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Immunogenic compositions and uses thereof |
WO2014012081A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Ontorii, Inc. | Chiral control |
RU2677639C2 (ru) * | 2012-07-13 | 2019-01-18 | Шин Ниппон Биомедикал Лэбораториз, Лтд. | Хиральный адъювант нуклеиновой кислоты |
EP2872485B1 (en) | 2012-07-13 | 2020-12-16 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
US20150190499A1 (en) | 2012-07-19 | 2015-07-09 | Zoetis Llc | Bovine influenza c virus compositions |
WO2014018567A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Pharmacyclics, Inc. | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
AU2013295770A1 (en) | 2012-07-27 | 2015-01-29 | Zoetis Services Llc | Tick toxin compositions |
CA2881420C (en) | 2012-08-16 | 2016-11-15 | Pfizer Inc. | Glycoconjugation processes and compositions |
WO2014037124A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-13 | Bavarian Nordic A/S | Methods and compositions for enhancing vaccine immune responses |
US20150224181A1 (en) | 2012-09-14 | 2015-08-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Se | Brachyury protein, non-poxvirus non-yeast vectors encoding brachyury protein, and their use |
WO2014043535A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions for the treatment of cancer |
MX363529B (es) | 2012-09-18 | 2019-03-27 | Novartis Ag | Vesículas de membrana externa. |
EP2898073A4 (en) | 2012-09-21 | 2016-03-23 | Elizabeth Mckenna | Naturally-occurring CPG-oligonucleotide compositions and therapeutic applications thereof |
WO2014052453A1 (en) * | 2012-09-25 | 2014-04-03 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Oral therapy of necrotizing enterocolitis |
KR20150073160A (ko) | 2012-10-03 | 2015-06-30 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 면역원성 조성물 |
SG11201503459SA (en) | 2012-11-02 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | Tec family kinase inhibitor adjuvant therapy |
WO2014074785A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Methods of predicting outcome and treating breast cancer |
KR20140075196A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
KR20140075201A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
TWI465241B (zh) | 2012-12-19 | 2014-12-21 | Ind Tech Res Inst | 圓柏(Juniperus chinensis)萃取物或木酚素(lignan)用於製造抑制血管新生之藥物的用途 |
CA2943263C (en) | 2012-12-20 | 2018-12-04 | Pfizer Inc. | Glycoconjugation process |
JP2016507520A (ja) | 2013-01-23 | 2016-03-10 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 安定化されたb型肝炎コアポリペプチド |
WO2014124228A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Protein antigens that provide protection against pneumococcal colonization and/or disease |
WO2014136064A2 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Pfizer Inc. | Immunogenic fusion polypeptides |
MX2015012576A (es) | 2013-03-14 | 2016-06-02 | Harvard College | Composiciones a base de nanoparticulas. |
DE102013004595A1 (de) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Emergent Product Development Germany Gmbh | RSV-Impfstoffe |
WO2014151401A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Zoetis Llc | CROSS-PROTECTION OF BOVINES AGAINST B. trehalosi INFECTION BY A MULTI-VALENT VACCINE |
JP2016516754A (ja) | 2013-04-03 | 2016-06-09 | アラーテイン・セラピューティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAllertein Therapeutics, LLC | 新規のナノ粒子組成物 |
CA2909721A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Lone star virus |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
CN103550783A (zh) * | 2013-04-27 | 2014-02-05 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 一种核酸类药物靶向递送系统及其制备方法 |
WO2015132619A1 (en) | 2013-05-15 | 2015-09-11 | The Governors Of The University Of Alberta | E1e2 hcv vaccines and methods of use |
WO2014201245A1 (en) | 2013-06-12 | 2014-12-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Tlr-9 agonist with tlr-7 and/or tlr-8 agonist for treating tumors |
TWI535451B (zh) * | 2013-07-19 | 2016-06-01 | 財團法人國家衛生研究院 | CpG寡去氧核苷酸、包含其之免疫組合物及組合物用於製備治療以刺激免疫反應的藥物之用途 |
CN105579582A (zh) | 2013-07-25 | 2016-05-11 | 埃克西奎雷股份有限公司 | 用于预防和治疗用途的作为免疫刺激剂的基于球形核酸的构建体 |
EP3632458A1 (en) | 2013-07-26 | 2020-04-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
EP4098276A1 (en) | 2013-09-08 | 2022-12-07 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
CN105764525A (zh) | 2013-09-19 | 2016-07-13 | 硕腾服务有限责任公司 | 油基佐剂 |
WO2015048635A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Duke University | Mper-liposome conjugates and uses thereof |
WO2015048785A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Los Alamos National Security, Llc | Mosaic conserved region hiv immunogenic polypeptides |
JP2016533352A (ja) | 2013-10-04 | 2016-10-27 | ピーアイエヌ ファーマ インコーポレイテッド | 免疫刺激性HIV Tat誘導体ポリペプチドによる癌の治療 |
EP3524262A1 (en) | 2013-11-01 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Vectors for expression of prostate-associated antigens |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
MY188100A (en) | 2013-11-28 | 2021-11-18 | Bavarian Nordic As | Compositions and methods vectors for inducing an enhanced immune response using poxvirus vectors |
US10182988B2 (en) | 2013-12-03 | 2019-01-22 | Northwestern University | Liposomal particles, methods of making same and uses thereof |
AU2014361788B2 (en) | 2013-12-13 | 2019-10-10 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Multi-epitope TARP peptide vaccine and uses thereof |
WO2015095868A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Wake Forest University Health Sciences | Methods and compositions for increasing protective antibody levels induced by pneumococcal polysaccharide vaccines |
WO2015108048A1 (ja) * | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
JPWO2015108046A1 (ja) * | 2014-01-15 | 2017-03-23 | 株式会社新日本科学 | 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤 |
EP3095461A4 (en) * | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
BR112016016400A2 (pt) | 2014-01-16 | 2017-10-03 | Wave Life Sciences Ltd | Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos |
CN105934251A (zh) | 2014-01-21 | 2016-09-07 | 辉瑞大药厂 | 肺炎链球菌荚膜多糖及其缀合物 |
US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
MA39228A1 (fr) | 2014-01-21 | 2017-06-30 | Immune Design Corp | Compositions à utiliser pour le traitement d'états allergiques |
RU2771293C2 (ru) | 2014-01-21 | 2022-04-29 | Пфайзер Инк. | Иммуногенные композиции, содержащие конъюгированные капсульные сахаридные антигены, и их применение |
IL246738B2 (en) | 2014-01-21 | 2024-08-01 | Pfizer | Capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae and their conjugates |
WO2016130569A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Mj Biologics, Inc. | A composition comprising pedv antigens and methods for making and using the composition |
WO2015123291A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Pcsk9 vaccine and methods of using the same |
JP2017505792A (ja) | 2014-02-14 | 2017-02-23 | ファイザー・インク | 免疫原性糖タンパク質コンジュゲート |
GB2523187A (en) | 2014-02-18 | 2015-08-19 | Mologen Ag | Covalently closed non-coding immunomodulatory DNA construct |
EP3556353A3 (en) | 2014-02-25 | 2020-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems |
WO2015128461A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Immunostimulatory plasmids |
CN106535930A (zh) | 2014-03-11 | 2017-03-22 | 明尼苏达大学董事会 | 猪流行性腹泻病毒疫苗及其使用方法 |
CA2942528A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
KR102027429B1 (ko) | 2014-03-26 | 2019-10-01 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 돌연변이 스태필로코쿠스 항원 |
US9549914B2 (en) | 2014-04-03 | 2017-01-24 | The Johns Hopkins University | Treatment of human cytomegalovirus by modulating Wnt |
EP3134104B1 (en) | 2014-04-25 | 2018-12-26 | Tria Bioscience Corp. | Synthetic hapten carrier compositions and methods |
US20150335731A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Gregory Cauchon | Coating Method and Materials |
WO2015184272A2 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Sanofi Pasteur Biologics Llc | Expression and conformational analysis of engineered influenza hemagglutinin |
PL3164113T3 (pl) | 2014-06-04 | 2019-09-30 | Exicure, Inc. | Wielowartościowe dostarczanie modulatorów immunologicznych w liposomowych kolistych kwasach nukleinowych do zastosowań profilaktycznych lub terapeutycznych |
CA2953507A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors |
WO2016011083A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Immune Design Corp. | Prime-boost regimens with a tlr4 agonist adjuvant and a lentiviral vector |
EP3398948A3 (en) | 2014-08-22 | 2018-12-05 | Janus Biotherapeutics, Inc. | 2,4,6,7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof |
US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
EA201790802A1 (ru) | 2014-10-06 | 2017-08-31 | Экзикьюр, Инк. | Соединения против tnf |
US20160129097A1 (en) * | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Jeremy Delk | Method of processing a veterinary tumor vaccine and a veterinary tumor vaccine processing kit |
CA2968531A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Northwestern University | The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates |
JP6536964B2 (ja) * | 2014-12-26 | 2019-07-03 | 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 | 免疫賦活活性を有する核酸多糖複合体の抗腫瘍薬としての応用 |
EP3835312A1 (en) | 2014-12-31 | 2021-06-16 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Combination tumor immunotherapy |
MX2017009308A (es) | 2015-01-15 | 2017-11-08 | Pfizer | Composiciones inmunogenicas para usar en vacunas neumococicas. |
HRP20230752T1 (hr) | 2015-01-16 | 2023-10-27 | Zoetis Services Llc | Cjepivo protiv slinavke i šapa |
US20180036334A1 (en) | 2015-02-13 | 2018-02-08 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Rna containing compositions and methods of their use |
BR112017017460A2 (pt) | 2015-02-19 | 2018-04-10 | Pfizer Inc. | composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas |
CN107466326B (zh) | 2015-03-12 | 2021-10-15 | 硕腾服务有限责任公司 | 溶血素方法和组合物 |
IL297740A (en) | 2015-05-04 | 2022-12-01 | Pfizer | Protein-polysaccharide conjugates of group b streptococcus, methods for preparing the conjugates, immunogenic preparations containing conjugates and their uses |
WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
WO2016183371A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for the treatment or prevention of ischemic tissue damage |
SG10201912485PA (en) | 2015-05-13 | 2020-02-27 | Agenus Inc | Vaccines for treatment and prevention of cancer |
US10584148B2 (en) | 2015-06-02 | 2020-03-10 | Sanofi Pasteur Inc. | Engineered influenza antigenic polypeptides and immunogenic compositions thereof |
WO2016200787A2 (en) | 2015-06-09 | 2016-12-15 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Compositions and treatments for haemophilus influenzae |
WO2016201224A1 (en) | 2015-06-10 | 2016-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Processes for production and purification of nucleic acid-containing compositions |
KR20180035807A (ko) | 2015-06-26 | 2018-04-06 | 세퀴러스 유케이 리미티드 | 항원적으로 매치된 인플루엔자 백신 |
JP6840332B2 (ja) * | 2015-07-09 | 2021-03-10 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | 免疫刺激オリゴヌクレオチド複合体 |
JP6994453B2 (ja) | 2015-07-21 | 2022-01-14 | ファイザー・インク | コンジュゲート化莢膜糖類抗原を含む免疫原性組成物、それを含むキットおよびこれらの使用 |
KR20180036765A (ko) | 2015-07-31 | 2018-04-09 | 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 | 돼지 종에서의 강화된 면역 응답성 |
EP3334454B1 (en) | 2015-08-14 | 2022-10-19 | Zoetis Services LLC | Mycoplasma bovis compositions |
US10709758B2 (en) | 2015-09-03 | 2020-07-14 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Peptide inhibitors of clostridium difficile toxin B (TcdB) toxin |
LU92821B1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-20 | Mologen Ag | Combination comprising immunostimulatory oligonucleotides |
EP3349717A4 (en) | 2015-09-17 | 2019-04-17 | JRX Biotechnology, Inc. | APPROACHES TO IMPROVE HYDRATION OR HUMIDIFICATION OF THE SKIN |
GB2542425A (en) | 2015-09-21 | 2017-03-22 | Mologen Ag | Means for the treatment of HIV |
US10526309B2 (en) | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
EP3359651A1 (en) | 2015-10-05 | 2018-08-15 | THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by the S | Human rota virus g9p[6]strain and use as a vaccine |
WO2017075570A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | The United States Of America, As Represented By Secretary, Department Of Health And Human Sevices | Compositions and methods for the treatment of her2-expressing solid tumors |
WO2017085586A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
JP7110108B2 (ja) | 2015-12-09 | 2022-08-01 | ジンガン メディスン(オーストラリア) プロプライアタリー リミティド | 治療用免疫調節組成物 |
WO2017123201A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Zoetis Services Llc | Novel cross protective vaccine compositions for porcine epidemic diarrhea virus |
CA3009928A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | Bavarian Nordic A/S | Recombinant modified vaccinia virus ankara (mva) equine encephalitis virus vaccine |
WO2017189448A1 (en) | 2016-04-25 | 2017-11-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bivalent immunogenic conjugate for malaria and typhoid |
US20190298824A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-10-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof |
WO2017201390A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel adjuvant compositions |
US11033615B2 (en) | 2016-05-31 | 2021-06-15 | The Government of the United States, As Represented by the Secretary of the Army Fort Detrick, Maryland | Zika virus vaccine and methods of production |
AU2017272344B2 (en) | 2016-06-02 | 2022-03-03 | Sanofi Pasteur Inc. | Engineered influenza antigenic polypeptides and immunogenic compositions thereof |
WO2017210592A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Sanofi Pasteur Inc. | Modification of engineered influenza hemagglutinin polypeptides |
BR112018075513A2 (pt) | 2016-06-13 | 2019-10-01 | Us Health | ácidos nucleicos que codificam as partículas seme-lhantes ao vírus da zika e seu uso nas vacinas e no ensaio de diagnóstico do vírus da zika |
WO2017220753A1 (en) | 2016-06-22 | 2017-12-28 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
EP3269385A1 (en) | 2016-07-12 | 2018-01-17 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
CA3030154A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric dengue/zika viruses live-attenuated zika virus vaccines |
WO2018009603A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | The United State of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Service | Chimeric west nile/zika viruses and methods of use |
CN109862908B (zh) | 2016-08-05 | 2023-05-02 | 圣诺菲·帕斯图尔公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
BR112019001995A2 (pt) | 2016-08-05 | 2019-05-07 | Sanofi Pasteur, Inc. | composição de conjugado de polissacarídeo pneumocócico multivalente ? proteína |
US10182146B2 (en) * | 2016-08-22 | 2019-01-15 | Nice Ltd. | System and method for dynamic redundant call recording |
WO2018036852A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
US11364304B2 (en) | 2016-08-25 | 2022-06-21 | Northwestern University | Crosslinked micellar spherical nucleic acids |
US10172933B2 (en) | 2016-10-31 | 2019-01-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Mosaic vaccines for serotype a foot-and-mouth disease virus |
US10751402B2 (en) | 2016-11-09 | 2020-08-25 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions and uses thereof |
WO2018115051A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
US11413344B2 (en) | 2017-01-20 | 2022-08-16 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
US20200222550A1 (en) | 2017-01-31 | 2020-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for production of capsular polysaccharide protein conjugates from streptococcus pneumoniae serotype 19f |
WO2018142280A2 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Pfizer Inc. | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
BR112019016143A2 (pt) | 2017-02-06 | 2020-04-07 | Australian Meat & Live Stock | composições imunoestimulantes e usos das mesmas |
GB201703529D0 (en) | 2017-03-06 | 2017-04-19 | Cambridge Entpr Ltd | Vaccine composition |
WO2018183666A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Boston Medical Center Corporation | Methods and compositions using highly converved pneumococcal surface proteins |
WO2018201090A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Exicure, Inc. | Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties |
CA3066915A1 (en) | 2017-06-11 | 2018-12-20 | Molecular Express, Inc. | Methods and compositions for substance use disorder vaccine formulations and uses thereof |
EP3641828B1 (en) | 2017-06-23 | 2023-11-22 | Affinivax, Inc. | Immunogenic compositions |
US11464845B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-10-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Neisseria meningitidis immunogenic compositions |
FI3678654T3 (fi) | 2017-09-07 | 2024-09-02 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pneumokokkipolysakkaridit ja niiden käyttö immunogeenisissä polysakkaridi-kantajaproteiini-konjugaateissa |
AU2018330495A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-03-26 | Mina Therapeutics Limited | Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use |
EP3690030A4 (en) | 2017-09-28 | 2021-06-23 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | METHOD FOR MANUFACTURING MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS, SUPPRESSOR CELLS MANUFACTURED FROM MYEOLID AND USES THEREOF |
AU2018359420A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-06-04 | Kalivir Immunotherapeutics, Inc. | Platform oncolytic vector for systemic delivery |
EP3703745B1 (en) | 2017-11-04 | 2024-04-10 | Nevada Research & Innovation Corporation | Immunogenic conjugates and methods of use thereof |
EA202091382A1 (ru) | 2017-12-06 | 2021-01-15 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Композиции, содержащие конъюгаты полисахарид streptococcus pneumoniae с белком, и способы их применения |
WO2019126197A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bacterial polysaccharide-conjugated carrier proteins and use thereof |
KR20200101954A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-28 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 항원-아주반트 커플링 시약 및 사용 방법 |
CN111629751A (zh) | 2018-01-22 | 2020-09-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 广泛保护性灭活流感病毒疫苗 |
CA3034912A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-08-28 | Pfizer Inc. | Il-15 variants and uses thereof |
MX2020009149A (es) * | 2018-03-02 | 2021-01-15 | Elicio Therapeutics Inc | Compuestos que incluyen una secuencia de kras mutante y un lipido y usos de los mismos. |
US11633471B2 (en) | 2018-03-06 | 2023-04-25 | Unm Rainforest Innovations | Compositions and methods for reducing serum triglycerides |
ES2973078T3 (es) | 2018-03-28 | 2024-06-18 | Sanofi Pasteur Inc | Métodos de generación de composiciones de vacuna ampliamente protectoras que comprenden hemaglutinina |
CA3095174A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Sanofi | Antigenic ospa polypeptides |
CN112512564A (zh) | 2018-04-03 | 2021-03-16 | 赛诺菲 | 铁蛋白蛋白 |
EP3773703A1 (en) | 2018-04-03 | 2021-02-17 | Sanofi | Antigenic influenza-ferritin polypeptides |
KR20210018206A (ko) | 2018-04-03 | 2021-02-17 | 사노피 | 항원성 호흡기 세포융합 바이러스 폴리펩타이드 |
WO2019195314A2 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Sanofi | Antigenic epstein barr virus polypeptides |
MX2020010410A (es) | 2018-04-09 | 2021-01-15 | Checkmate Pharmaceuticals | Empaquetado de oligonucleotidos en particulas similares a virus. |
MX2020012539A (es) | 2018-05-23 | 2021-02-16 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos. |
US11525010B2 (en) | 2018-05-23 | 2022-12-13 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for GUCY2c and uses thereof |
EP3574915A1 (en) | 2018-05-29 | 2019-12-04 | Neovacs | Immunogenic product comprising il-4 and/or il-13 for treating disorders associated with aberrant il-4 and/or il 13 expression or activity |
CN110004150B (zh) * | 2018-08-01 | 2023-03-10 | 中国农业科学院兰州兽医研究所 | 一种具有免疫增强活性的CpG寡聚核苷酸序列及其应用 |
US11260119B2 (en) | 2018-08-24 | 2022-03-01 | Pfizer Inc. | Escherichia coli compositions and methods thereof |
CN113454100B (zh) | 2018-12-04 | 2024-08-23 | 洛克菲勒大学 | Hiv疫苗免疫原 |
EP3893926A1 (en) | 2018-12-12 | 2021-10-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic multiple hetero-antigen polysaccharide-protein conjugates and uses thereof |
US20220023413A1 (en) | 2018-12-12 | 2022-01-27 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant mumps virus vaccine expressing genotype g fusion and hemagglutinin-neuraminidase proteins |
US20220023410A1 (en) | 2018-12-14 | 2022-01-27 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Crimean-congo hemorrhagic fever virus replicon particles and use thereof |
TWI788610B (zh) | 2018-12-19 | 2023-01-01 | 美商默沙東有限責任公司 | 包含肺炎鏈球菌多醣-蛋白質結合物之組合物及其使用方法 |
US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
EP3946446A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | Sanofi | Antigenic multimeric respiratory syncytial virus polypeptides |
WO2020208502A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
WO2020228606A1 (en) * | 2019-05-10 | 2020-11-19 | Microbio (Shanghai) Co., Ltd. | Dimeric cpg oligonucleotides for use in modulating immune responses |
KR20220054282A (ko) * | 2019-06-14 | 2022-05-02 | 지 테크 바이오 엘엘씨 | 활성화 림프구성 세포 및 암 및 감염 질환을 치료하기 위해 그를 사용하는 방법 |
WO2021015987A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antigenic glycoprotein e polypeptides, compositions, and methods of use thereof |
EP4003411A1 (en) | 2019-07-30 | 2022-06-01 | Phibro Animal Health Corporation | A composition for mucosal administration to avians |
MX2022001241A (es) | 2019-07-31 | 2022-04-20 | Sanofi Pasteur Inc | Composiciones de conjugados neumococicos multivalentes polisacarido - proteina y metodos para usar los mismos. |
US20220280491A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-08 | University Of Rochester | Septin inhibitors for treatment of cancers |
EP4031251A4 (en) | 2019-09-18 | 2024-01-10 | Children's Medical Center Corporation | ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE (ALK) CANCER VACCINE AND METHODS OF USE |
CN110646557A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-03 | 北京航空航天大学 | 携带idh基因突变的胶质母细胞瘤患者的尿液代谢标志物及其用途 |
CN114667343A (zh) | 2019-11-01 | 2022-06-24 | 辉瑞大药厂 | 大肠杆菌组合物及其方法 |
WO2021127271A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Live attenuated leishmania parasite vaccines with enhanced safety characteristics |
JP7369297B2 (ja) | 2019-12-17 | 2023-10-25 | ファイザー・インク | Cd47、pd-l1に特異的な抗体、およびその使用 |
US20230241196A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-08-03 | Oregon State University | Gonorrhea subunit vaccine |
EP4103225A2 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Vaccine and methods for detecting and preventing filariasis |
CN115605498A (zh) | 2020-02-23 | 2023-01-13 | 辉瑞公司(Us) | 大肠杆菌组合物及其方法 |
WO2021169673A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Versitech Limited | Pd-1-based vaccines against coronavirus infection |
WO2021173907A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Sanofi Pasteur, Inc. | High dose influenza vaccine for pediatric subjects |
US11213482B1 (en) | 2020-03-05 | 2022-01-04 | University of Pittsburgh—Of the Commonwealth System of Higher Educat | SARS-CoV-2 subunit vaccine and microneedle array delivery system |
US20230146256A1 (en) | 2020-04-17 | 2023-05-11 | Regents Of The University Of Minnesota | SARS-CoV-2 SPIKE RECEPTOR BINDING DOMAIN AND COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
EP3900739A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-27 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Synthetic streptococcus pneumoniae saccharide conjugates to conserved membrane protein |
US20230226218A1 (en) | 2020-05-11 | 2023-07-20 | Erytech Pharma | Red Cell Extracellular Vesicles (RCEVs) Containing Cargoes and Methods of Use and Production Thereof |
JP2023533793A (ja) | 2020-07-17 | 2023-08-04 | ファイザー・インク | 治療用抗体およびそれらの使用 |
WO2022043855A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Pfizer Inc. | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
IL301402A (en) | 2020-09-17 | 2023-05-01 | Inst Nat Sante Rech Med | An immunogenic product containing a segment of ige for the treatment of inflammatory disorders mediated by ige |
WO2022066973A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Immunotherapy targeting pbk or oip5 antigens |
CN116724053A (zh) | 2020-09-24 | 2023-09-08 | 弗雷德哈钦森癌症中心 | 靶向sox2抗原的免疫治疗 |
JP2023546615A (ja) | 2020-10-27 | 2023-11-06 | ファイザー・インク | 大腸菌組成物およびその方法 |
CA3200602A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
EP4243863A2 (en) | 2020-11-10 | 2023-09-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
US20220202923A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Pfizer Inc. | E. coli fimh mutants and uses thereof |
US20240299510A1 (en) | 2020-12-31 | 2024-09-12 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Antibody-guided pcsk9-mimicking immunogens lacking 9-residue sequence overlap with human proteins |
EP4288087A1 (en) | 2021-02-03 | 2023-12-13 | The Board of Trustees of the University of Illinois | Vaccine and methods for preventing filariasis and dirofilariasis |
TW202305125A (zh) | 2021-04-30 | 2023-02-01 | 美商凱立凡爾免疫治療股份有限公司 | 用於經修飾mhc表現之溶瘤病毒 |
TW202306969A (zh) | 2021-05-28 | 2023-02-16 | 美商輝瑞大藥廠 | 包含結合之莢膜醣抗原的免疫原組合物及其用途 |
US20220387613A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-08 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2022261251A1 (en) | 2021-06-08 | 2022-12-15 | Glyde Bio Inc. | Immunogenic compositions comprising tumour-associated antigen |
EP4104830A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-21 | Burghardt Wittig | Sequential innate and adaptive immune modulation for cancer treatment |
EP4370152A1 (en) | 2021-07-16 | 2024-05-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Universal vaccine for influenza virus based on tetrameric m2 protein incorporated into nanodiscs |
US20240335525A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-10-10 | Sanofi Pasteur Inc. | Truncated influenza neuraminidase and methods of using the same |
AU2022361432A1 (en) | 2021-10-08 | 2024-05-23 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent influenza vaccines |
CZ309696B6 (cs) * | 2021-10-20 | 2023-08-02 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, v. v. i. | Neizosterní izopolární fosfonátové analogy fosforothioátového CpG oligonukleotidu ODN2006 |
KR20240107146A (ko) | 2021-11-05 | 2024-07-08 | 사노피 | 호흡기 세포융합 바이러스 rna 백신 |
EP4426345A1 (en) | 2021-11-05 | 2024-09-11 | Sanofi | Hybrid multivalent influenza vaccines comprising hemagglutinin and neuraminidase and methods of using the same |
KR20240105412A (ko) | 2021-11-05 | 2024-07-05 | 사노피 파스퇴르 인크 | 재조합 헤마글루티닌과 뉴라미니다제를 포함하는 다가 인플루엔자 백신 및 이의 사용 방법 |
KR20240118795A (ko) | 2021-11-30 | 2024-08-05 | 사노피 파스퇴르 인크 | 인간 메타뉴모바이러스 바이러스 벡터-기반 백신 |
CA3239417A1 (en) | 2021-11-30 | 2023-06-08 | Yvonne CHAN | Human metapneumovirus vaccines |
AU2022413622A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-08-01 | Sanofi | Lyme disease rna vaccine |
WO2023135515A1 (en) | 2022-01-13 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
CN118591621A (zh) | 2022-01-27 | 2024-09-03 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 修饰的Vero细胞及其用于病毒生产的方法 |
WO2023161817A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Pfizer Inc. | Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides |
WO2023177579A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Sanofi Pasteur Inc. | Machine-learning techniques in protein design for vaccine generation |
WO2023201109A1 (en) | 2022-04-15 | 2023-10-19 | Yale University | Exatecan formulation |
TW202408567A (zh) | 2022-05-06 | 2024-03-01 | 法商賽諾菲公司 | 用於核酸疫苗之訊息序列 |
WO2023218322A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Pfizer Inc. | Process for producing of vaccine formulations with preservatives |
WO2024003239A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Bavarian Nordic A/S | RECOMBINANT MODIFIED saRNA (VRP) AND VACCINIA VIRUS ANKARA (MVA) PRIME-BOOST REGIMEN |
WO2024069420A2 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising an rsv f protein trimer |
WO2024094881A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Sanofi | Respiratory syncytial virus rna vaccination |
WO2024100235A1 (en) | 2022-11-10 | 2024-05-16 | Université Libre de Bruxelles | Group a streptococcus vaccine antigen |
WO2024110827A1 (en) | 2022-11-21 | 2024-05-30 | Pfizer Inc. | Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2024110839A2 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2024116096A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
WO2024121380A1 (en) | 2022-12-08 | 2024-06-13 | Pierre Fabre Medicament | Vaccinal composition and adjuvant |
US20240189410A1 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-13 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions and methods for eliciting an immune response against clostridioides (clostridium) difficile |
WO2024133515A1 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-27 | Sanofi | Rhinovirus mrna vaccine |
WO2024149832A1 (en) | 2023-01-12 | 2024-07-18 | Bavarian Nordic A/S | RECOMBINANT MODIFIED saRNA (VRP) FOR CANCER VACCINE |
WO2024163327A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-08-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Epstein-barr virus glycoprotein 42 immunogens for vaccination and antibody discovery |
WO2024166008A1 (en) | 2023-02-10 | 2024-08-15 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
WO2024180262A1 (en) | 2023-03-02 | 2024-09-06 | Sanofi | Compositions for use in treatment of chlamydia |
WO2024201324A2 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
Family Cites Families (524)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2003A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in horizontal windivhlls | ||
US2004A (en) * | 1841-03-12 | Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels | ||
US2005A (en) * | 1841-03-16 | Improvement in the manner of constructing molds for casting butt-hinges | ||
US2002A (en) * | 1841-03-12 | Tor and planter for plowing | ||
US2010A (en) * | 1841-03-18 | Machine foe | ||
US3521637A (en) * | 1967-11-28 | 1970-07-28 | Nelson J Waterbury | Tampon or similar sanitary napkin containing vitamin a |
US3627874A (en) | 1969-07-16 | 1971-12-14 | Merck & Co Inc | Vaccine preparation |
US3761585A (en) | 1971-04-05 | 1973-09-25 | Beecham Group Ltd | Vaccines containing modified allergenic material |
US3906092A (en) | 1971-11-26 | 1975-09-16 | Merck & Co Inc | Stimulation of antibody response |
DE2643213C2 (de) * | 1976-09-25 | 1985-02-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zum Abschwächen oder Inaktivieren von Mikroorganismen |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
DE3280400D1 (de) | 1981-10-23 | 1992-06-04 | Molecular Biosystems Inc | Oligonukleotides heilmittel und dessen herstellungsverfahren. |
US5023243A (en) * | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
ES8301593A1 (es) | 1981-11-16 | 1983-01-01 | Union Ind Y Agro Ganader S A U | Procedimiento de obtencion de una leche humanizada adiciona-da de nucleotidos con destino a la alimentacion infantil. |
US5766920A (en) * | 1982-08-11 | 1998-06-16 | Cellcor, Inc. | Ex vivo activation of immune cells |
SE8205892D0 (sv) | 1982-10-18 | 1982-10-18 | Bror Morein | Immunogent membranproteinkomplex, sett for framstellning och anvendning derav som immunstimulerande medel och sasom vaccin |
US4452775A (en) * | 1982-12-03 | 1984-06-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules |
SE8405493D0 (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Bror Morein | Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel |
US5308626A (en) * | 1985-06-28 | 1994-05-03 | Toni N. Mariani | Lymphokine activated effector cells for antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) treatment of cancer and other diseases |
ATE71303T1 (de) | 1986-01-14 | 1992-01-15 | Nederlanden Staat | Verfahren zur herstellung immunologischer komplexe und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
US5194428A (en) | 1986-05-23 | 1993-03-16 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Inhibition of influenza virus replication by oligonucleotide phosphorothioates |
US4806463A (en) | 1986-05-23 | 1989-02-21 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Inhibition of HTLV-III by exogenous oligonucleotides |
US5059519A (en) | 1986-07-01 | 1991-10-22 | University Of Massachusetts Medical School | Oligonucleotide probes for the determination of the proclivity for development of autoimmune diseases |
US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
ES2007350A6 (es) | 1987-05-29 | 1989-06-16 | Ganadera Union Ind Agro | Productos alimenticios enriquecidos con nucleosidos yno nucleotidos para la nutricion infantil y de adultos, y procedimiento para su preparacion. |
CA1339596C (en) | 1987-08-07 | 1997-12-23 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Viral expression inhibitors |
US5004810A (en) | 1988-09-30 | 1991-04-02 | Schering Corporation | Antiviral oligomers |
NZ230747A (en) | 1988-09-30 | 1992-05-26 | Bror Morein | Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina |
US5087617A (en) * | 1989-02-15 | 1992-02-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treatment of cancer using oligonucleotides |
US5112605A (en) * | 1989-03-17 | 1992-05-12 | Genentech, Inc. | Temporal gamma-interferon administration for allergies |
US5693622A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-02 | Vical Incorporated | Expression of exogenous polynucleotide sequences cardiac muscle of a mammal |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5629158A (en) * | 1989-03-22 | 1997-05-13 | Cemu Bitecknik Ab | Solid phase diagnosis of medical conditions |
US4958013A (en) | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
US5399346A (en) * | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
US5178860A (en) * | 1989-09-01 | 1993-01-12 | Coopers Animal Health Limited | Adjuvant complexes and vaccine made therefrom |
US4981684A (en) * | 1989-10-24 | 1991-01-01 | Coopers Animal Health Limited | Formation of adjuvant complexes |
US5399676A (en) * | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5676954A (en) | 1989-11-03 | 1997-10-14 | Vanderbilt University | Method of in vivo delivery of functioning foreign genes |
US5786189A (en) | 1989-11-29 | 1998-07-28 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccine |
US5457189A (en) | 1989-12-04 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals | Antisense oligonucleotide inhibition of papillomavirus |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5514788A (en) * | 1993-05-17 | 1996-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of cell adhesion |
US5514577A (en) | 1990-02-26 | 1996-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide therapies for modulating the effects of herpes viruses |
US5248670A (en) | 1990-02-26 | 1993-09-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides for inhibiting herpesviruses |
US5166195A (en) | 1990-05-11 | 1992-11-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibitors of the human immunodeficiency virus phosphorothioate oligonucleotides |
RU2198931C2 (ru) | 1990-06-11 | 2003-02-20 | Нексстар Фармасьютикалс Инк. | Способ идентификации лигандов, способ получения антитела, способ отбора нуклеиновой кислоты, способ получения смеси нуклеиновых кислот, смесь нуклеиновых кислот, не встречающийся в природе нуклеиново-кислотный лиганд |
EP0468520A3 (en) | 1990-07-27 | 1992-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences |
US5245022A (en) * | 1990-08-03 | 1993-09-14 | Sterling Drug, Inc. | Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides |
CA2089666C (en) | 1990-08-16 | 2003-01-07 | Kevin P. Anderson | Oligonucleotides for modulating the effects of cytomegalovirus infections |
US6042838A (en) * | 1991-02-15 | 2000-03-28 | Uab Research Foundation | immunogenic compositions for mucosal administration of pneumococcal surface protein A (PspA) |
JP3507486B2 (ja) * | 1991-03-15 | 2004-03-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 |
EP0580754A1 (en) | 1991-04-18 | 1994-02-02 | The Salk Institute For Biological Studies | Oligodeoxynucleotides and oligonucleotides useful as decoys for proteins which selectively bind to defined dna sequences |
US5498410A (en) * | 1991-04-22 | 1996-03-12 | Gleich; Gerald J. | Method for the treatment of eosinophil-associated conditions with anionic polymers |
US5681555A (en) | 1991-04-22 | 1997-10-28 | Gleich; Gerald J. | Method for the treatment of bronchial asthma by parenteral administration of anionic polymers |
WO1994008003A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-04-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE INHIBITION OF THE ras GENE |
EP0587749A4 (en) | 1991-05-31 | 1995-08-30 | Genta Inc | Compositions and delivery systems for transdermal administration of neutral oligomers |
US5582986A (en) | 1991-06-14 | 1996-12-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of the ras gene |
US6030954A (en) * | 1991-09-05 | 2000-02-29 | University Of Connecticut | Targeted delivery of poly- or oligonucleotides to cells |
US5576302A (en) | 1991-10-15 | 1996-11-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
AU3070992A (en) | 1991-11-15 | 1993-06-15 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Treatment of melanoma with antisense oligonucleotides to c-myb proto-oncogene |
EP0641353A4 (en) | 1991-11-18 | 1997-07-02 | Tanox Biosystems Inc | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES FOR ISOTYPE-SPECIFIC SUPPRESSION OF IMMUNOGLOBULIN PRODUCTION. |
US5858784A (en) * | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
EP0625204B1 (en) | 1992-02-04 | 2002-06-19 | Chiron Corporation | Hepatitis therapeutics |
US5643578A (en) * | 1992-03-23 | 1997-07-01 | University Of Massachusetts Medical Center | Immunization by inoculation of DNA transcription unit |
US6498147B2 (en) | 1992-05-22 | 2002-12-24 | The Scripps Research Institute | Suppression of nuclear factor-κb dependent processes using oligonucleotides |
IL105914A0 (en) | 1992-06-04 | 1993-10-20 | Univ California | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
US5726518A (en) * | 1992-07-22 | 1998-03-10 | Nikon Corporation | Supporting device of relative moving element of vibration actuator or vibration motor |
US5585479A (en) | 1992-07-24 | 1996-12-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Antisense oligonucleotides directed against human ELAM-I RNA |
AU678769B2 (en) | 1992-07-27 | 1997-06-12 | Hybridon, Inc. | Oligonucleotide alkylphosphonothioates |
US6107062A (en) * | 1992-07-30 | 2000-08-22 | Inpax, Inc. | Antisense viruses and antisense-ribozyme viruses |
WO1994004196A1 (en) | 1992-08-14 | 1994-03-03 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Tumour therapy |
US5429199A (en) * | 1992-08-26 | 1995-07-04 | Kennametal Inc. | Cutting bit and cutting insert |
NZ257434A (en) | 1992-10-05 | 1997-01-29 | Hybridon Inc | Anti-hiv oligonucleotides having a sequence complementary to at least nucleotides 324-348 of the gag region of hiv-1 and resistance to nuclease digestion and medicaments thereof |
US5593972A (en) * | 1993-01-26 | 1997-01-14 | The Wistar Institute | Genetic immunization |
JP2950520B2 (ja) * | 1993-04-02 | 1999-09-20 | アンティキャンサー インコーポレーテド | 毛胞に有益な配合物を送達する方法 |
US5567604A (en) * | 1993-04-23 | 1996-10-22 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral guanosine-rich oligonucleotides |
SG54115A1 (en) * | 1993-04-27 | 1998-11-16 | Gerber Scient Products Inc | Thermal printing apparatus with improved power supply |
DE69433978T2 (de) | 1993-06-11 | 2005-08-25 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Methode der spezifischen abschaltung von genen durch dna-methylierung |
JP2798305B2 (ja) * | 1993-06-23 | 1998-09-17 | ジェネシス ファーマ インコーポレイテッド | アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびヒト免疫不全ウイルス感染におけるその使用 |
EP0714436B1 (en) | 1993-07-19 | 2003-05-07 | Gen-Probe Incorporated | Oligonucleotides with activity against human immunodeficiency virus |
US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
US6605708B1 (en) | 1993-07-28 | 2003-08-12 | Hybridon, Inc. | Building blocks with carbamate internucleoside linkages and oligonucleotides derived therefrom |
US5849719A (en) * | 1993-08-26 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Method for treating allergic lung disease |
US20030109469A1 (en) * | 1993-08-26 | 2003-06-12 | Carson Dennis A. | Recombinant gene expression vectors and methods for use of same to enhance the immune response of a host to an antigen |
US5804566A (en) | 1993-08-26 | 1998-09-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and devices for immunizing a host through administration of naked polynucleotides with encode allergenic peptides |
US5985847A (en) | 1993-08-26 | 1999-11-16 | The Regents Of The University Of California | Devices for administration of naked polynucleotides which encode biologically active peptides |
EP0714308A4 (en) | 1993-08-26 | 1998-07-29 | Univ California | METHOD, COMPOSITIONS AND DEVICES FOR THE DELIVERY OF NAKED POLYNUCLEOTIDES THAT ENCODE BIOLOGICALLY ACTIVE PEPTIDES |
US5679647A (en) | 1993-08-26 | 1997-10-21 | The Regents Of The University Of California | Methods and devices for immunizing a host against tumor-associated antigens through administration of naked polynucleotides which encode tumor-associated antigenic peptides |
US5830877A (en) | 1993-08-26 | 1998-11-03 | The Regents Of The University Of California | Method, compositions and devices for administration of naked polynucleotides which encode antigens and immunostimulatory |
FR2711670B1 (fr) * | 1993-10-22 | 1996-01-12 | Pasteur Institut | Vecteur nucléotidique, composition le contenant et vaccin pour l'immunisation à l'encontre d'une hépatite. |
DE4338704A1 (de) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Hoechst Ag | Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung |
US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US6365345B1 (en) | 1993-12-23 | 2002-04-02 | Biognostik Gesellscahft Für Biomokekulare Diagnostik mbH | Antisense nucleic acids for the prevention and treatment of disorders in which expression of c-erbB plays a role |
US5712384A (en) | 1994-01-05 | 1998-01-27 | Gene Shears Pty Ltd. | Ribozymes targeting retroviral packaging sequence expression constructs and recombinant retroviruses containing such constructs |
US5728518A (en) * | 1994-01-12 | 1998-03-17 | The Immune Response Corporation | Antiviral poly-and oligonucleotides |
US5646126A (en) | 1994-02-28 | 1997-07-08 | Epoch Pharmaceuticals | Sterol modified oligonucleotide duplexes having anticancer activity |
WO1995024929A2 (en) | 1994-03-15 | 1995-09-21 | Brown University Research Foundation | Polymeric gene delivery system |
US5596091A (en) * | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US6727230B1 (en) * | 1994-03-25 | 2004-04-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
WO1995026204A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
US5451569A (en) | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
US5696248A (en) | 1994-06-15 | 1997-12-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3'-modified oligonucleotide derivatives |
US5741516A (en) | 1994-06-20 | 1998-04-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US5543152A (en) | 1994-06-20 | 1996-08-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Sphingosomes for enhanced drug delivery |
US6429199B1 (en) * | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
US20030050263A1 (en) * | 1994-07-15 | 2003-03-13 | The University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for treating HIV infection |
US20030026782A1 (en) * | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
US6239116B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US7935675B1 (en) * | 1994-07-15 | 2011-05-03 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
DE69535036T3 (de) | 1994-07-15 | 2011-07-07 | The University of Iowa Research Foundation, IA | Immunomodulatorische oligonukleotide |
US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
EP0772625A4 (en) | 1994-07-18 | 2000-03-08 | Univ North Carolina | OLIGONUCLEOSIDES AND METHOD FOR INHIBITING TUMOR GROWTH, INVASION AND METASTASIS |
US5646262A (en) * | 1994-07-28 | 1997-07-08 | Georgetown University | Antisense oligonucleotides against hepatitis B viral replication |
AU3559695A (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-26 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation |
US5753613A (en) * | 1994-09-30 | 1998-05-19 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells |
ATE219660T1 (de) * | 1994-09-30 | 2002-07-15 | Inex Pharmaceuticals Corp | Mittel zum einbringen polyanionischer materialien in zellen |
WO1996012008A1 (en) | 1994-10-13 | 1996-04-25 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of methylase-resistant genes |
US6630455B1 (en) | 1995-01-13 | 2003-10-07 | Vanderbilt University | Methods for inducing mucosal immune responses |
US5795587A (en) * | 1995-01-23 | 1998-08-18 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
US6008202A (en) * | 1995-01-23 | 1999-12-28 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
DE19502912A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
US5674483A (en) * | 1995-01-31 | 1997-10-07 | National Jewish Medical And Research Center | Treatment for diseases involving inflammation |
PL321711A1 (en) | 1995-02-09 | 1997-12-22 | Icn Pharmaceuticals | Methods of and compositions for controlling the cd28 expression |
US5932556A (en) | 1995-09-17 | 1999-08-03 | Tam; Robert C | Methods and compositions for regulation of CD28 expression |
GB9505438D0 (en) | 1995-03-17 | 1995-05-03 | Sod Conseils Rech Applic | Antisense oligonucleotides |
US5703057A (en) | 1995-04-07 | 1997-12-30 | Board Of Regents The University Of Texas System | Expression library immunization |
US6096721A (en) * | 1995-04-13 | 2000-08-01 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Method for treating mucositis by sublingual administration of DNA |
DE69617856T2 (de) | 1995-04-13 | 2002-06-27 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Methoden zur behandlung von atemwegserkrankungen |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US5858987A (en) * | 1995-05-05 | 1999-01-12 | Mitotix, Inc. | E6AP antisense constructs and methods of use |
ES2220929T3 (es) | 1995-05-11 | 2004-12-16 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibidor de la actividad il-6. |
US5955059A (en) * | 1995-06-06 | 1999-09-21 | Trustees Of Boston University | Use of locally applied DNA fragments |
US5981501A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers |
AU723163B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-08-17 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US7034007B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-04-25 | East Carolina University | Low adenosine anti-sense oligonucleotide, compositions, kit & method for treatment of airway disorders associated with bronchoconstriction, lung inflammation, allergy(ies) & surfactant depletion |
US5994315A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-30 | East Carolina University | Low adenosine agent, composition, kit and method for treatment of airway disease |
US5705385A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-06 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US6040296A (en) * | 1995-06-07 | 2000-03-21 | East Carolina University | Specific antisense oligonucleotide composition & method for treatment of disorders associated with bronchoconstriction and lung inflammation |
US6025339A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-15 | East Carolina University | Composition, kit and method for treatment of disorders associated with bronchoconstriction and lung inflammation |
US5830878A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Megabios Corporation | Cationic lipid: DNA complexes for gene targeting |
CA2225460A1 (en) | 1995-06-23 | 1997-01-09 | Winston Campbell Patterson | Transcriptional regulation of genes encoding vascular endothelial growth factor receptors |
US5985662A (en) | 1995-07-13 | 1999-11-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of hepatitis B virus replication |
EP0840623B1 (en) | 1995-07-21 | 2007-07-18 | Brown University Research Foundation | Compositions for gene therapy comprising nucleic acid loaded polymeric microparticles |
US6248720B1 (en) * | 1996-07-03 | 2001-06-19 | Brown University Research Foundation | Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles |
US5968909A (en) | 1995-08-04 | 1999-10-19 | Hybridon, Inc. | Method of modulating gene expression with reduced immunostimulatory response |
US6667293B1 (en) * | 1995-09-12 | 2003-12-23 | Hybridon, Inc. | Use of cyclodextrins to modulate gene expression with reduced immunostimulatory response |
CN1172718C (zh) | 1995-10-04 | 2004-10-27 | 依默耐克斯有限公司 | 树突状细胞刺激因子 |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US5780448A (en) * | 1995-11-07 | 1998-07-14 | Ottawa Civic Hospital Loeb Research | DNA-based vaccination of fish |
ATE437943T1 (de) | 1996-01-30 | 2009-08-15 | Univ California | Expressionsvektoren, die eine antigen-spezifische immunantwort induzieren, und methoden für ihre verwendung. |
US20030078223A1 (en) * | 1996-01-30 | 2003-04-24 | Eyal Raz | Compositions and methods for modulating an immune response |
US5994316A (en) | 1996-02-21 | 1999-11-30 | The Immune Response Corporation | Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells |
SE9600648D0 (sv) * | 1996-02-21 | 1996-02-21 | Bror Morein | Receptorbimdande enhet |
SE9600647D0 (sv) | 1996-02-21 | 1996-02-21 | Bror Morein | Ny användning |
US5843770A (en) | 1996-03-11 | 1998-12-01 | The Immune Response Corporation | Antisense constructs directed against viral post-transcriptional regulatory sequences |
US6620805B1 (en) | 1996-03-14 | 2003-09-16 | Yale University | Delivery of nucleic acids by porphyrins |
US6030955A (en) * | 1996-03-21 | 2000-02-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York And Imclone Systems, Inc. | Methods of affecting intracellular phosphorylation of tyrosine using phosphorothioate oligonucleotides, and antiangiogenic and antiproliferative uses thereof |
US6121247A (en) | 1996-03-29 | 2000-09-19 | The Johns Hopkins University | Therapy for allergic diseases |
US6184037B1 (en) | 1996-05-17 | 2001-02-06 | Genemedicine, Inc. | Chitosan related compositions and methods for delivery of nucleic acids and oligonucleotides into a cell |
JP2002514047A (ja) | 1996-07-10 | 2002-05-14 | イミュネックス・コーポレーション | 樹状細胞を活性化する方法 |
ATE340259T1 (de) | 1996-07-16 | 2006-10-15 | Archibald James Mixson | Kationisches vehikel: dns komplexe und ihre verwendung in gentherapie |
US5854418A (en) | 1996-07-25 | 1998-12-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) viral macrophage inflammatory protein-1α II (vMIP-1α II) and uses thereof |
US5856462A (en) | 1996-09-10 | 1999-01-05 | Hybridon Incorporated | Oligonucleotides having modified CpG dinucleosides |
DE19637223A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-04-09 | Beiersdorf Ag | Wiederlösbare, selbstklebende Vorrichtung |
DE69733020T2 (de) * | 1996-10-11 | 2006-02-16 | The Regents Of The University Of California, Oakland | Immunostimulierende oligonucleotidekonjugate |
US6562345B1 (en) * | 1996-11-12 | 2003-05-13 | City Of Hope | Immuno-reactive peptide CTL epitopes of human cytomegalovirus |
US20060002949A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
US6797276B1 (en) * | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
US20060002959A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Government Of The United States | Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization |
SE9604296D0 (sv) | 1996-11-22 | 1996-11-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of polypeptides |
FR2757876B1 (fr) | 1996-12-27 | 1999-04-09 | Biovector Therapeutics Sa | Conjuges d'un vecteur particulaire et d'oligonucleotides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2278031A1 (en) | 1996-12-27 | 1998-07-09 | Robert Tam | G-rich oligo aptamers and methods of modulating an immune response |
EP0855184A1 (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-29 | Grayson B. Dr. Lipford | Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination |
US20030064945A1 (en) * | 1997-01-31 | 2003-04-03 | Saghir Akhtar | Enzymatic nucleic acid treatment of diseases or conditions related to levels of epidermal growth factor receptors |
GB9702021D0 (en) | 1997-01-31 | 1997-03-19 | Imperial College | Medicaments |
US7517952B1 (en) * | 1997-02-25 | 2009-04-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
AU738513B2 (en) * | 1997-02-28 | 2001-09-20 | University Of Iowa Research Foundation, The | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide in the treatment of LPS-associated disorders |
PT1005368E (pt) * | 1997-03-10 | 2009-11-19 | Coley Pharm Gmbh | Utilização de ácidos nucleicos contendo dinucleótidos cpg não metilados em combinação com alúmen como adjuvante |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
US5965542A (en) | 1997-03-18 | 1999-10-12 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Use of temperature to control the size of cationic liposome/plasmid DNA complexes |
US6426334B1 (en) | 1997-04-30 | 2002-07-30 | Hybridon, Inc. | Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal |
DE69841002D1 (de) | 1997-05-14 | 2009-09-03 | Univ British Columbia | Hochwirksame verkapselung von nukleinsäuren in lipidvesikeln |
US20030104044A1 (en) * | 1997-05-14 | 2003-06-05 | Semple Sean C. | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
US6835395B1 (en) | 1997-05-14 | 2004-12-28 | The University Of British Columbia | Composition containing small multilamellar oligodeoxynucleotide-containing lipid vesicles |
JP2001526688A (ja) | 1997-05-19 | 2001-12-18 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | オリゴヌクレオチドアジュバント |
AU7690898A (en) * | 1997-05-20 | 1998-12-11 | Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute | Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols |
US20040006034A1 (en) * | 1998-06-05 | 2004-01-08 | Eyal Raz | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
US6589940B1 (en) | 1997-06-06 | 2003-07-08 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
DE69819150T3 (de) * | 1997-06-06 | 2007-12-20 | Dynavax Technologies Corp., San Diego | Immunstimulierende oligonucleotide, zusammensetzungen davon, und verfahren zur verwendung davon |
WO1999001154A1 (en) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | University Of Iowa Research Foundation | Method for inhibiting immunostimulatory dna associated responses |
US6110745A (en) | 1997-07-24 | 2000-08-29 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Preparation of lipid-nucleic acid particles using a solvent extraction and direct hydration method |
US5877309A (en) * | 1997-08-13 | 1999-03-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotides against JNK |
JP2001514884A (ja) | 1997-08-19 | 2001-09-18 | ハイブリドン・インク | 新規なhiv特異的合成オリゴヌクレオチド及びその使用方法 |
PT1009413E (pt) | 1997-09-05 | 2007-05-31 | Univ California | Utilização de oligonucleótidos imumoestimulantes para a prevenção ou tratamento da asma. |
US6749856B1 (en) | 1997-09-11 | 2004-06-15 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mucosal cytotoxic T lymphocyte responses |
NZ504894A (en) * | 1997-12-02 | 2002-12-20 | Powderject Vaccines Inc | Crystalline vaccine and adjuvant compositions jointly and separately administered to animals using a transdermal or transmucosally delivery technique |
AU1656799A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Cationic drugs encapsulated in anionic liposomes |
US7393630B2 (en) * | 1997-12-16 | 2008-07-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of microparticles combined with submicron oil-in-water emulsions |
CA2315695A1 (en) | 1997-12-23 | 1999-07-08 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Polyamide oligomers |
GB9727262D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
US20050031638A1 (en) * | 1997-12-24 | 2005-02-10 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Vaccine |
JPH11209289A (ja) * | 1998-01-22 | 1999-08-03 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 粘膜免疫誘起剤 |
CA2321596C (en) | 1998-02-25 | 2012-05-29 | Gregory M. Glenn | Use of skin penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response induced by adp-ribosylating exotoxin |
DE69936408T2 (de) * | 1998-03-12 | 2007-12-06 | Lucite International Uk Ltd., Southampton | Polymerzusammensetzung |
WO1999051259A2 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
CA2325939A1 (en) | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Martin Friede | Vaccine |
EP1100834B1 (en) | 1998-04-28 | 2006-06-28 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyanionic polymers which enhance fusogenicity |
WO1999056755A1 (en) | 1998-05-06 | 1999-11-11 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides |
IL139646A0 (en) | 1998-05-14 | 2002-02-10 | Coley Pharm Group Inc | Methods for regulating hematopoiesis using cpg-oligonucleotides |
AU761899B2 (en) | 1998-05-22 | 2003-06-12 | Ottawa Health Research Institute | Methods and products for inducing mucosal immunity |
US6881561B1 (en) | 1998-05-27 | 2005-04-19 | Cheil Jedang Corporation | Endonuclease of immune cell, process for producing the same and immune adjuvant using the same |
US6248329B1 (en) * | 1998-06-01 | 2001-06-19 | Ramaswamy Chandrashekar | Parasitic helminth cuticlin nucleic acid molecules and uses thereof |
US6562798B1 (en) * | 1998-06-05 | 2003-05-13 | Dynavax Technologies Corp. | Immunostimulatory oligonucleotides with modified bases and methods of use thereof |
WO1999063975A2 (en) | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Biognostik Gesellschaft für Biomolekulare Diagnostik mbH | A method for stimulating the immune system |
WO1999066947A1 (en) * | 1998-06-23 | 1999-12-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Adjuvant therapy |
US6693086B1 (en) * | 1998-06-25 | 2004-02-17 | National Jewish Medical And Research Center | Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes |
US20030022854A1 (en) | 1998-06-25 | 2003-01-30 | Dow Steven W. | Vaccines using nucleic acid-lipid complexes |
US20040247662A1 (en) | 1998-06-25 | 2004-12-09 | Dow Steven W. | Systemic immune activation method using nucleic acid-lipid complexes |
DE69906977T2 (de) | 1998-07-20 | 2004-05-19 | Protiva Biotherapeutics Inc., Burnaby | In liposomen verkapselte nukleinsäurekomplexe |
WO2000006588A1 (en) | 1998-07-27 | 2000-02-10 | University Of Iowa Research Foundation | STEREOISOMERS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND RELATED METHODS |
GB9817052D0 (en) | 1998-08-05 | 1998-09-30 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
EP0979869A1 (en) | 1998-08-07 | 2000-02-16 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Short oligonucleotides for the inhibition of VEGF expression |
US20010034330A1 (en) | 1998-08-10 | 2001-10-25 | Charlotte Kensil | Innate immunity-stimulating compositions of CpG and saponin and methods thereof |
CA2340174C (en) | 1998-08-10 | 2011-01-04 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions of cpg and saponin adjuvants and methods thereof |
ATE507297T1 (de) * | 1998-08-20 | 2011-05-15 | Du Pont | Gene für fettsäuremodfizierende enzyme von planzen und damit verbundene bildung von konjugierten doppelbindungen |
CA2341338A1 (en) | 1998-09-03 | 2000-03-16 | Coley Pharmaceutical Gmbh | G-motif oligonucleotides and uses thereof |
US20020065236A1 (en) * | 1998-09-09 | 2002-05-30 | Yew Nelson S. | CpG reduced plasmids and viral vectors |
FR2783170B1 (fr) | 1998-09-11 | 2004-07-16 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Emulsion immunostimulante |
AU766492B2 (en) | 1998-09-18 | 2003-10-16 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of treating IgE-associated disorders and compositions for use therein |
EP1671646A3 (en) | 1998-09-18 | 2007-08-29 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of treating IgE-associated disorders and compositions for use therein |
CA2346452A1 (en) | 1998-10-05 | 2000-04-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and adjuvants for stimulating mucosal immunity |
EP1117433A1 (en) | 1998-10-09 | 2001-07-25 | Dynavax Technologies Corporation | Anti hiv compositions comprising immunostimulatory polynucleotides and hiv antigens |
DE69935606T9 (de) | 1998-10-16 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanzsysteme und impfstoffe |
AUPP807399A0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-04 | Csl Limited | Improved immunogenic lhrh composition and methods relating thereto |
US6887464B1 (en) * | 1999-02-02 | 2005-05-03 | Biocache Pharmaceuticals, Inc. | Advanced antigen presentation platform |
WO2000046365A1 (en) | 1999-02-02 | 2000-08-10 | Biocache Pharmaceuticals, Inc. | Advanced antigen presentation platform |
JP2002536344A (ja) | 1999-02-05 | 2002-10-29 | ジエンザイム コーポレイション | 抗腫瘍免疫を発生させるためのカチオン性脂質の使用 |
US6207819B1 (en) | 1999-02-12 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, processes and intermediates for synthesis of mixed backbone oligomeric compounds |
AU3760100A (en) * | 1999-03-16 | 2000-10-04 | Panacea Pharmaceuticals, Llc | Immunostimulatory nucleic acids and antigens |
CZ303653B6 (cs) | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
FR2790955B1 (fr) | 1999-03-19 | 2003-01-17 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Utilisation d'oligonucleotides stabilises comme principe actif antitumoral |
US6625426B2 (en) * | 1999-03-22 | 2003-09-23 | Ronald Baratono | Combined rear view mirror and telephone |
EP1176966B1 (en) | 1999-04-12 | 2013-04-03 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response |
US6977245B2 (en) * | 1999-04-12 | 2005-12-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response |
AU4642600A (en) | 1999-04-15 | 2000-11-02 | Regents Of The University Of California, The | Methods and compositions for use in potentiating antigen presentation by antigenpresenting cells |
US6558670B1 (en) * | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
ES2228497T3 (es) | 1999-04-19 | 2005-04-16 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composicion adyuvante que comprende saponina y un oligonucleotido inmunoestimulante. |
DE60013591T2 (de) | 1999-04-29 | 2005-02-03 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Screening nach modulatoren der funktion von immunstimulatorischer dna |
US6737066B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-05-18 | The Immune Response Corporation | HIV immunogenic compositions and methods |
AU4992900A (en) | 1999-05-06 | 2000-11-21 | Immune Response Corporation, The | Hiv immunogenic compositions and methods |
EP1196558A1 (fr) | 1999-06-08 | 2002-04-17 | Aventis Pasteur | Oligonucleotide immunostimulant |
EP1377554A1 (en) | 1999-06-16 | 2004-01-07 | University Of Iowa Research Foundation | Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases |
GB9915204D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
US20050002958A1 (en) * | 1999-06-29 | 2005-01-06 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Vaccines |
WO2001000232A2 (en) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Use of cpg as an adjuvant for hiv vaccine |
US6514948B1 (en) * | 1999-07-02 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing an immune response |
FR2795963A1 (fr) * | 1999-07-08 | 2001-01-12 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Polynucleotide immunostimulant |
DE19935756A1 (de) * | 1999-07-27 | 2001-02-08 | Mologen Forschungs Entwicklung | Kovalent geschlossenes Nukleinsäuremolekül zur Immunstimulation |
AU783745B2 (en) | 1999-08-13 | 2005-12-01 | Hybridon, Inc. | Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides |
JP2003507341A (ja) | 1999-08-19 | 2003-02-25 | ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション | 免疫刺激配列およびそれを使用するための組成物を用いて免疫応答を調節するための方法およびそれを使用するための組成物 |
US20050249794A1 (en) | 1999-08-27 | 2005-11-10 | Semple Sean C | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
US6395678B1 (en) * | 1999-09-01 | 2002-05-28 | Aero-Terra-Aqua Technologies Corporation | Bead and process for removing dissolved metal contaminants |
GB9921146D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
GB9921147D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
TR200503031T2 (tr) | 1999-09-25 | 2005-09-21 | University Of Iowa Research Foundation | İmmünostimülatör nükleik asitler |
US6949520B1 (en) * | 1999-09-27 | 2005-09-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
CA2386019C (en) * | 1999-09-27 | 2011-06-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
CA2389206C (en) * | 1999-10-27 | 2011-01-04 | Chiron Corporation | Activation of hcv-specific t cells |
US7223398B1 (en) | 1999-11-15 | 2007-05-29 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions containing an immunostimulatory sequence linked to antigen and methods of use thereof |
ATE402715T1 (de) | 1999-11-19 | 2008-08-15 | Csl Ltd | Hcv-impfstoff zusammensetzungen |
US20010031262A1 (en) * | 1999-12-06 | 2001-10-18 | Michael Caplan | Controlled delivery of antigens |
AU2593701A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Regents Of The University Of California, The | Method for preventing an anaphylactic reaction |
AU781812B2 (en) | 2000-01-13 | 2005-06-16 | Antigenics, Inc. | Innate immunity-stimulating compositions of CPG and saponin and methods thereof |
ATE378348T1 (de) * | 2000-01-14 | 2007-11-15 | Us Health | Oligodeoxynukleotide und ihre verwendung zur induktion einer immunreaktion |
AU3108001A (en) * | 2000-01-20 | 2001-12-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing a th2 immune response |
US6852705B2 (en) * | 2000-01-21 | 2005-02-08 | Merial | DNA vaccines for farm animals, in particular bovines and porcines |
WO2001055370A2 (en) | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Hybridon, Inc. | MODULATION OF OLIGONUCLEOTIDE CpG-MEDIATED IMMUNE STIMULATION BY POSITIONAL MODIFICATION OF NUCLEOSIDES |
AT409085B (de) | 2000-01-28 | 2002-05-27 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen |
AU2001231245A1 (en) | 2000-01-31 | 2001-08-07 | The Regents Of The University Of California | Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen |
PL211762B1 (pl) | 2000-01-31 | 2012-06-29 | Smithkline Beecham Biolog | Zastosowanie białka fuzyjnego zawierającego białka HIV Tat i HIV Nef lub polinukleotyd kodujący takie białko, białka lub polinukleotydu HIV gp120, białka lub polinukleotydu SIV Nef, adiuwanta indukującego TH1 zawierającego monofosforylolipid A lub jego pochodną i adiuwanta saponinowego oraz kompozycja szczepionki |
US7585847B2 (en) * | 2000-02-03 | 2009-09-08 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy |
FR2805265B1 (fr) | 2000-02-18 | 2002-04-12 | Aventis Pasteur | Oligonucleotides immunostimulants |
US20030130217A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-07-10 | Eyal Raz | Method for treating inflammatory bowel disease and other forms of gastrointestinal inflammation |
US6613751B2 (en) * | 2000-02-23 | 2003-09-02 | The Regents Of The University Of California | Method for treating inflammatory bowel disease and other forms of gastrointestinal inflammation |
JP2003523398A (ja) | 2000-02-24 | 2003-08-05 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 樹状細胞のインビボ活性化によるアジュバント治療 |
US20020156033A1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-10-24 | Bratzler Robert L. | Immunostimulatory nucleic acids and cancer medicament combination therapy for the treatment of cancer |
US20040131628A1 (en) * | 2000-03-08 | 2004-07-08 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the treatment of disorders associated with microorganisms |
US20020107212A1 (en) | 2000-03-10 | 2002-08-08 | Nest Gary Van | Methods of reducing papillomavirus infection using immunomodulatory polynucleotide sequences |
US20010046967A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-11-29 | Gary Van Nest | Methods of preventing and treating respiratory viral infection using immunomodulatory polynucleotide |
US6851845B2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-02-08 | The Maitland Company, Inc. | Method and apparatus for processing waste material |
US7157437B2 (en) * | 2000-03-10 | 2007-01-02 | Dynavax Technologies Corporation | Methods of ameliorating symptoms of herpes infection using immunomodulatory polynucleotide sequences |
US20020028784A1 (en) * | 2000-03-10 | 2002-03-07 | Nest Gary Van | Methods of preventing and treating viral infections using immunomodulatory polynucleotide sequences |
US20020098199A1 (en) | 2000-03-10 | 2002-07-25 | Gary Van Nest | Methods of suppressing hepatitis virus infection using immunomodulatory polynucleotide sequences |
US7129222B2 (en) * | 2000-03-10 | 2006-10-31 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory formulations and methods for use thereof |
US20030129251A1 (en) * | 2000-03-10 | 2003-07-10 | Gary Van Nest | Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof |
US6534062B2 (en) * | 2000-03-28 | 2003-03-18 | The Regents Of The University Of California | Methods for increasing a cytotoxic T lymphocyte response in vivo |
US8246945B2 (en) * | 2000-04-06 | 2012-08-21 | University Of Arkansas | Methods and reagents for decreasing clinical reaction to allergy |
AU2001251407A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-23 | The Regents Of The University Of California | Synergistic improvements to polynucleotide vaccines |
US7524826B2 (en) | 2000-04-14 | 2009-04-28 | Mcmaster University And Hamilton Health Sciences Corporation | Method of inhibiting the generation of active thrombin on the surface of a cell within an atherosclerotic plaque |
US6321873B1 (en) * | 2000-04-21 | 2001-11-27 | Tra-Lor-Mate, Inc. | Ladder mounting system |
DK1278761T3 (da) | 2000-05-01 | 2005-08-08 | Hybridon Inc | Modulering af oligonukleotid CpG-medieret immunstimulering ved hjælp af positionsmodificering af nukleosider |
WO2001085910A2 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-15 | The Regents Of The University Of California | Agents that modulate dna-pk activity and methods of use thereof |
AU2001259706A1 (en) | 2000-05-09 | 2001-11-20 | Reliable Biopharmaceutical, Inc. | Polymeric compounds useful as prodrugs |
US6656470B2 (en) * | 2000-05-12 | 2003-12-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Vaccine composition, method of preparing the same, and method of vaccinating vertebrates |
GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
US6339630B1 (en) * | 2000-05-18 | 2002-01-15 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Sealed drive screw operator |
JP2004530629A (ja) * | 2000-06-07 | 2004-10-07 | バイオシネクサス インコーポレーテッド | 免疫刺激rna/dnaハイブリッド分子 |
CA2410371C (en) * | 2000-06-22 | 2015-11-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer |
US20020165178A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-11-07 | Christian Schetter | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia |
AU2001280883A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-13 | The Children's Hospital & Research Center At Oakland | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
CN1549726A (zh) | 2000-07-31 | 2004-11-24 | 耶鲁大学 | 先天性免疫系统指导的疫苗 |
US20020198165A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-12-26 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the prevention and treatment of gastric ulcers |
WO2002018631A2 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-07 | Epigenomics Ag | Diagnose von bestehenden erkrankungen oder der prädisposition für bestimmte erkrankungen |
DE50113454D1 (de) | 2000-09-01 | 2008-02-14 | Epigenomics Ag | Verfahren zur bestimmung des methylierungsgrades von bestimmten cytosinen in genomischer dna im sequenzkontext 5'-cpg-3' |
US20020091097A1 (en) * | 2000-09-07 | 2002-07-11 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases |
EP1366077B1 (en) * | 2000-09-15 | 2011-05-25 | Coley Pharmaceutical GmbH | PROCESS FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING OF CpG-BASED IMMUNO-AGONIST/ANTAGONIST |
GB0023008D0 (en) | 2000-09-20 | 2000-11-01 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
US6787524B2 (en) * | 2000-09-22 | 2004-09-07 | Tanox, Inc. | CpG oligonucleotides and related compounds for enhancing ADCC induced by anti-IgE antibodies |
US7262286B2 (en) | 2000-09-26 | 2007-08-28 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory activity of immunostimulatory oligonucleotide analogs by positional chemical changes |
SE0003538D0 (sv) * | 2000-09-29 | 2000-09-29 | Isconova Ab | New immunogenic complex |
US7537772B1 (en) * | 2000-10-02 | 2009-05-26 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | Chlamydia protein, gene sequence and the uses thereof |
FR2814958B1 (fr) | 2000-10-06 | 2003-03-07 | Aventis Pasteur | Composition vaccinale |
GB0025577D0 (en) * | 2000-10-18 | 2000-12-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
SI2266603T1 (sl) * | 2000-10-18 | 2012-12-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Tumorska cepiva |
WO2002036767A2 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic oligonucleotides of reduced toxicity |
AU3249802A (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | 3M Innovative Properties Co | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
EP1350262B8 (en) | 2000-12-08 | 2008-08-13 | Coley Pharmaceuticals GmbH | Cpg-like nucleic acids and methods of use thereof |
US20030055014A1 (en) * | 2000-12-14 | 2003-03-20 | Bratzler Robert L. | Inhibition of angiogenesis by nucleic acids |
CN1293192C (zh) * | 2000-12-27 | 2007-01-03 | 戴纳瓦克斯技术公司 | 免疫调节性多核苷酸及其使用方法 |
US7337306B2 (en) * | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Stmicroelectronics, Inc. | Executing conditional branch instructions in a data processor having a clustered architecture |
US20030050268A1 (en) | 2001-03-29 | 2003-03-13 | Krieg Arthur M. | Immunostimulatory nucleic acid for treatment of non-allergic inflammatory diseases |
US7713942B2 (en) | 2001-04-04 | 2010-05-11 | Nordic Vaccine Technology A/S | Cage-like microparticle complexes comprising sterols and saponins for delivery of polynucleotides |
US7176296B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-02-13 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides |
US7105495B2 (en) | 2001-04-30 | 2006-09-12 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides |
US20030129605A1 (en) | 2001-05-04 | 2003-07-10 | Dong Yu | Immunostimulatory activity of CpG oligonucleotides containing non-ionic methylphosophonate linkages |
WO2004030608A2 (en) * | 2001-06-05 | 2004-04-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion vaccines |
EP1395262A4 (en) | 2001-06-15 | 2006-04-12 | Ribapharm Corp | NUCLEOSIDE-VACCINE-ADJUVANTS |
US7785610B2 (en) | 2001-06-21 | 2010-08-31 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III |
US20040132677A1 (en) | 2001-06-21 | 2004-07-08 | Fearon Karen L. | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same-IV |
WO2003000922A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same |
WO2003000232A2 (en) | 2001-06-25 | 2003-01-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method for preparation of vesicles loaded with immunostimulator y oligodeoxynucleotides |
US20030003970A1 (en) | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Alan Johnson | Portable communications device |
CZ20033515A3 (cs) | 2001-06-29 | 2005-01-12 | Chiron Corporation | Kompozice vakcíny HCV E1E2 |
US6982033B2 (en) * | 2001-07-13 | 2006-01-03 | Donald Hubbard H | Aerobic treatment plant with filter pipe |
US7666674B2 (en) | 2001-07-27 | 2010-02-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of sterically stabilized cationic liposomes to efficiently deliver CPG oligonucleotides in vivo |
WO2003040308A2 (en) | 2001-07-27 | 2003-05-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of sterically stabilized cationic liposomes to efficiently deliver cpg oligonucleotides in vivo |
US20030148316A1 (en) * | 2001-08-01 | 2003-08-07 | Lipford Grayson B. | Methods and compositions relating to plasmacytoid dendritic cells |
AU2002326561B2 (en) * | 2001-08-07 | 2008-04-03 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions, formulations, and methods for use thereof |
EP1414490A1 (en) | 2001-08-10 | 2004-05-06 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory oligonucleotide formulations and methods for use thereof |
US7354909B2 (en) * | 2001-08-14 | 2008-04-08 | The United States Of America As Represented By Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for rapid generation of mature dendritic cells |
PT1446162E (pt) * | 2001-08-17 | 2009-01-27 | Coley Pharm Gmbh | Agrupamentos imunoestimuladores oligonucléotidos com actividade melhorada |
MXPA04001972A (es) | 2001-08-30 | 2005-02-17 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune. |
WO2003027313A2 (en) * | 2001-09-24 | 2003-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | SUPPRESSORS OF CpG OLIGONUCLEOTIDES AND METHODS OF USE |
US7514415B2 (en) * | 2002-08-01 | 2009-04-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating inflammatory arthropathies with suppressors of CpG oligonucleotides |
US20030119774A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-06-26 | Marianna Foldvari | Compositions and methods for stimulating an immune response |
ES2338305T3 (es) | 2001-09-28 | 2010-05-06 | Purdue Research Foundation | Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno. |
JP2005505284A (ja) * | 2001-10-05 | 2005-02-24 | コリー ファーマスーティカル ゲーエムベーハー | Toll様受容体3シグナリングアゴニストおよびアンタゴニススト |
CA2471968C (en) | 2001-10-06 | 2013-07-23 | Merial Limited | Immunostimulatory nucleic acids and use thereof |
WO2003030656A2 (en) | 2001-10-06 | 2003-04-17 | Merial Limited | Methods and compositions for promoting growth and innate immunity in young animals |
US20030139364A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-07-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
US7276489B2 (en) | 2002-10-24 | 2007-10-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends |
WO2003035836A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Hybridon Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5' ends |
AU2002340662B2 (en) | 2001-11-07 | 2008-07-03 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Mucosal adjuvants comprising an oligonucleotide and a cationic lipid |
DE60230340D1 (de) | 2001-11-16 | 2009-01-22 | 3M Innovative Properties Co | N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung |
TW200303759A (en) | 2001-11-27 | 2003-09-16 | Schering Corp | Methods for treating cancer |
EP1455833A1 (en) * | 2001-12-04 | 2004-09-15 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH & HUMAN SERVICES | Chimeric molecule for the treatment of th2-like cytokine mediated disorders |
DE10161755B4 (de) * | 2001-12-15 | 2005-12-15 | Infineon Technologies Ag | Kontaktstift zum Testen mikroelektronischer Bauteile mit kugelförmigen Kontakten |
AU2002366710A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-09 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of | USE OF CpG OLIGODEOXYNUCLEOTIDES TO INDUCE ANGIOGENESIS |
US8466116B2 (en) * | 2001-12-20 | 2013-06-18 | The Unites States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of CpG oligodeoxynucleotides to induce epithelial cell growth |
AU2002357359B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-08 | Csl Limited | Compositions comprising immunoreactive reagents and saponins, and methods of use thereof |
CA2474709A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Biomira, Inc. | Immunostimulatory, covalently lipidated oligonucleotides |
US8088388B2 (en) | 2002-02-14 | 2012-01-03 | United Biomedical, Inc. | Stabilized synthetic immunogen delivery system |
US20030232443A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-18 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of centromere protein B expression |
NZ573064A (en) * | 2002-04-04 | 2011-02-25 | Coley Pharm Gmbh | Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides |
WO2003087308A2 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Zymogenetics, Inc. | Use of interleukin-24 to treat ovarian cancer |
AU2003219383B2 (en) * | 2002-04-22 | 2010-08-26 | Bioniche Life Sciences Inc. | Oligonucleotide compositions and their use for the modulation of immune responses |
US6948271B2 (en) * | 2002-05-06 | 2005-09-27 | Innovative Supply, Inc. | Identification and tracking system for deceased bodies |
AU2003234476A1 (en) * | 2002-05-08 | 2003-11-11 | Dana Corporation | Plasma-assisted nitrogen surface-treatment |
US20040009944A1 (en) | 2002-05-10 | 2004-01-15 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Methylated immunostimulatory oligonucleotides and methods of using the same |
CN1665531A (zh) | 2002-05-10 | 2005-09-07 | 伊内克斯药物公司 | 甲基化的免疫刺激性寡核苷酸和利用这些寡核苷酸的方法 |
ATE404152T1 (de) | 2002-05-10 | 2008-08-15 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Pathogene impstoffe und verfahren zur deren verwendung |
CA2487452A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Robinson Ramirez-Pineda | A method for generating antigen-presenting cells |
CA2388049A1 (en) * | 2002-05-30 | 2003-11-30 | Immunotech S.A. | Immunostimulatory oligonucleotides and uses thereof |
US20040009949A1 (en) * | 2002-06-05 | 2004-01-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method for treating autoimmune or inflammatory diseases with combinations of inhibitory oligonucleotides and small molecule antagonists of immunostimulatory CpG nucleic acids |
WO2004004654A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | Cambridge Scientific, Inc. | Vaccines to induce mucosal immunity |
US7605138B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-10-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7807803B2 (en) * | 2002-07-03 | 2010-10-05 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7569553B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-08-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7576066B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-08-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US20040053880A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-03-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
WO2004007743A2 (en) | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Use of cpg nucleic acids in prion-disease |
CN1468957A (zh) | 2002-07-19 | 2004-01-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种用作人用治疗性疫苗佐剂的质粒 |
US20050209183A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-09-22 | Phenion Gmbh & Co. Kg | Cosmetic or pharmaceutical preparations comprising nucleic acids based on non-methylated CPG motifs |
EP1393745A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-03-03 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5'ends |
WO2004014322A2 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions, methods of making, and methods of use thereof |
AR040996A1 (es) * | 2002-08-19 | 2005-04-27 | Coley Pharm Group Inc | Acidos nucleicos inmunoestimuladores |
US6928476B2 (en) * | 2002-08-23 | 2005-08-09 | Mirra, Inc. | Peer to peer remote data storage and collaboration |
US6744084B2 (en) * | 2002-08-29 | 2004-06-01 | Micro Technology, Inc. | Two-transistor pixel with buried reset channel and method of formation |
AU2003278816A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-30 | Idenix (Cayman) Limited | ss-L-2'-DEOXYNUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RESISTANT HBV STRAINS AND COMBINATION THERAPIES |
US8263091B2 (en) * | 2002-09-18 | 2012-09-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating and preventing infections in immunocompromised subjects with immunostimulatory CpG oligonucleotides |
US6994870B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-02-07 | Jaw-Ji Tsai | Local nasal immunotherapy with allergen strip for allergic rhinitis |
WO2004026888A2 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Toll-like receptor 9 (tlr9) from various mammalian species |
US6988995B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-01-24 | Carl Zeiss Meditec, Inc. | Method and system for detecting the effects of Alzheimer's disease in the human retina |
US8043622B2 (en) * | 2002-10-08 | 2011-10-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating inflammatory lung disease with suppressors of CpG oligonucleotides |
EP2241325B1 (en) * | 2002-10-29 | 2012-02-08 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Use of CPG oligonucleotides in the treatment of hepatitis C virus infection |
US20040248837A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-12-09 | Eyal Raz | Methods of treating pulmonary fibrotic disorders |
EP1572122A4 (en) * | 2002-11-01 | 2008-04-09 | Us Gov Health & Human Serv | METHOD FOR PREVENTING INFECTIONS FROM BIOLOGICAL TERRORISM AGENTS WITH IMMUNOSTIMULATORY CPG OLIGONUCLEOTIDES |
US7956043B2 (en) * | 2002-12-11 | 2011-06-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 5′ CpG nucleic acids and methods of use |
KR100525321B1 (ko) | 2002-12-13 | 2005-11-02 | 안웅식 | 파필로마바이러스 항원 단백질 및CpG-올리고데옥시뉴클레오타이드를 포함하는파필로마바이러스 유발 질환의 예방 또는 치료용 약제학적조성물 |
NZ541027A (en) * | 2002-12-23 | 2008-04-30 | Dynavax Tech Corp | Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same |
EP1625140A4 (en) | 2002-12-23 | 2008-06-18 | Dynavax Tech Corp | BRANCHED IMMUNOMODULAR COMPOUNDS AND METHOD OF USE THEREOF |
EP1601789A4 (en) | 2003-01-16 | 2007-10-31 | Idera Pharmaceuticals Inc | MODULATION OF IMMUNOSTIMULATORY PROPERTIES OF OLIGONUCLEOTIDE-BASED COMPOUNDS USING MODIFIED IMMUNOSTIMULATORY DINUCLEOTIDES |
US7189781B2 (en) * | 2003-03-13 | 2007-03-13 | H.B. Fuller Licensing & Finance Inc. | Moisture curable, radiation curable sealant composition |
WO2004084937A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Intercell Ag | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses |
WO2004084940A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Cytos Biotechnology Ag | Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: method of preparation and use |
EP1608403A2 (en) * | 2003-04-02 | 2005-12-28 | Coley Pharmaceutical Group, Ltd. | Immunostimulatory nucleic acid oil-in-water formulations for topical application |
US20050004144A1 (en) * | 2003-04-14 | 2005-01-06 | Regents Of The University Of California | Combined use of IMPDH inhibitors with toll-like receptor agonists |
WO2004094671A2 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Methods and products for identification and assessment of tlr ligands |
JP3887346B2 (ja) * | 2003-04-28 | 2007-02-28 | 株式会社東芝 | 映像信号処理装置及び映像信号処理方法、映像表示装置 |
MXPA05012421A (es) | 2003-05-16 | 2006-02-22 | Hybridon Inc | Tratamiento sinergistico de cancer usando inmunomeros junto con agentes quimioterapeuticos. |
EP1484336A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-08 | Pevion Biotech Ltd. | Methods for synthesizing conformationally constrained peptides, peptidometics and the use thereof as synthetic vaccines |
AU2004252505B2 (en) | 2003-06-11 | 2010-10-28 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized immunomodulatory oligonucleotides |
US20070270337A1 (en) * | 2003-06-13 | 2007-11-22 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical Compositions for Preventing or Treating Th1-Mediated Immune Diseases |
EP2356999A1 (en) * | 2003-06-17 | 2011-08-17 | Mannkind Corporation | Compositions to elicit, enhance and sustain immune responses against MHC class I-restricted epitopes, for prophylactic or therapeutic purposes |
KR20060016817A (ko) | 2003-06-20 | 2006-02-22 | 콜리 파마슈티칼 게엠베하 | 소분자 톨-유사 수용체 (tlr) 길항제 |
US20040265833A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-30 | Cathy Lofton-Day | Methods and nucleic acids for the analysis of colorectal cell proliferative disorders |
KR20060031607A (ko) | 2003-07-10 | 2006-04-12 | 사이토스 바이오테크놀로지 아게 | 패킹된 바이러스-양 입자 |
EP2275131A3 (en) | 2003-07-11 | 2012-01-25 | Intercell AG | HCV Vaccines |
US20050013812A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Dow Steven W. | Vaccines using pattern recognition receptor-ligand:lipid complexes |
EP2363141A1 (en) | 2003-07-15 | 2011-09-07 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Compsition comprising two oligonucleotides linked directly at their 3'ends wherein at leat one oligonucleotide has an accessible 5'end and the compound further comprising IL-2 used for synergistically stimulating an immune response in a patient. |
WO2005014110A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Cytos Biotechnology Ag | Cpg-packaged liposomes |
EP1670893A4 (en) | 2003-08-28 | 2008-09-03 | Immune Response Corp Inc | IMMUNOGENEOUS HIV COMPOSITIONS AND METHODS CONNECTED THEREWITH |
CA2537450C (en) * | 2003-09-05 | 2012-04-17 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus |
WO2005023289A1 (ja) | 2003-09-08 | 2005-03-17 | Intellectual Property Consulting Incorporated | 慢性c型肝炎を治療するための医薬組成物 |
GB0321615D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Glaxo Group Ltd | Improvements in vaccination |
WO2005027920A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of rickets or vitamin d deficiency |
AU2004275876B2 (en) * | 2003-09-25 | 2011-03-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Nucleic acid-lipophilic conjugates |
JP2007509040A (ja) | 2003-10-11 | 2007-04-12 | イネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | 先天性免疫及び抗体依存性細胞傷害を強化するための方法及び組成物 |
US20050087538A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Wolfe Darrell R. | Iceless multiple can cooler |
US20050215501A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-09-29 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods and products for enhancing epitope spreading |
CA2540949A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Coley Pharmaceutical Gmbh | C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency |
US20050239733A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-10-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides |
US20050100983A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Cell-free methods for identifying compounds that affect toll-like receptor 9 (TLR9) signaling |
JP4088246B2 (ja) * | 2003-12-05 | 2008-05-21 | 富士通株式会社 | リングネットワークのマスタ設定方法及び装置 |
JP2007530449A (ja) | 2003-12-08 | 2007-11-01 | イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 小オリゴヌクレオチドに基づく化合物による免疫刺激特性の調節 |
US9090673B2 (en) | 2003-12-12 | 2015-07-28 | City Of Hope | Synthetic conjugate of CpG DNA and T-help/CTL peptide |
US20070172315A1 (en) * | 2003-12-18 | 2007-07-26 | Barrett Robert K | Method and Apparatus for Creating Soil or Rock Subsurface Support |
EP1550458A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-06 | Vectron Therapeutics AG | Synergistic liposomal adjuvants |
KR100558851B1 (ko) | 2004-01-08 | 2006-03-10 | 학교법인연세대학교 | 면역조절능력이 증가된 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드변형체 |
EP1718330A4 (en) * | 2004-02-06 | 2007-12-12 | Mayo Foundation | COMPLEX POLYPEPTIDE AND ADJUVANT FOR ENHANCED VACCINES |
US20050181035A1 (en) | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Dow Steven W. | Systemic immune activation method using non CpG nucleic acids |
EP1720568A2 (en) | 2004-02-19 | 2006-11-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory viral rna oligonucleotides |
WO2005080567A1 (de) | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Mologen Ag | Substituiertes, nicht-kodierendes nukleinsäuremolekül zur therapeutischen und prophylaktischen immunstimulation in menschen und höheren tieren |
CA2557443A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Hybridon, Inc. | Enhanced activity of hiv vaccine using a second generation immunomodulatory oligonucleotide |
WO2005111057A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-11-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing il-10 responses |
US7303881B2 (en) * | 2004-04-30 | 2007-12-04 | Pds Biotechnology Corporation | Antigen delivery compositions and methods of use |
WO2005115449A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Alk-Abelló A/S | Method of treating allergy and infection by eliciting an iga antibody response |
US8399025B2 (en) * | 2004-06-04 | 2013-03-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyamine modified particles |
CA2567789A1 (en) | 2004-06-08 | 2006-08-03 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist |
US7756043B1 (en) * | 2004-06-09 | 2010-07-13 | Sprint Communications Company L.P. | Method for identifying high traffic origin-destination node pairs in a packet based network |
US7427405B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-23 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory oligonucleotide multimers |
RU2007101039A (ru) | 2004-06-15 | 2008-07-20 | Айдера Фармасьютикалз | Иммуностимулирующие олигонуклеотидные мультимеры |
WO2006000215A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Tc Electronic A/S | Method of evaluating perception intensity of an audio signal and a method of controlling an input audio signal on the basis of the evaluation |
US7534449B2 (en) * | 2004-07-01 | 2009-05-19 | Yale University | Targeted and high density drug loaded polymeric materials |
NZ553244A (en) | 2004-07-18 | 2009-10-30 | Csl Ltd | Immuno stimulating complex and oligonucleotide formulations for inducing enhanced interferon-gamma responses |
AU2005333126A1 (en) * | 2004-07-18 | 2006-12-21 | Csl Limited | Methods and compositions for inducing innate immune responses |
WO2006015560A1 (de) | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Mologen Ag | Immunmodulierendes mittel in verbindung mit chemotherapeutischen massnahmen |
US20060058261A1 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-16 | Andre Aube | Chitin derivatives for hyperlipidemia |
MY159370A (en) * | 2004-10-20 | 2016-12-30 | Coley Pharm Group Inc | Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides |
KR100721928B1 (ko) * | 2004-11-05 | 2007-05-28 | 주식회사 바이오씨에스 | CpG 올리고데옥시뉴클레오티드를 함유하는 피부질환의치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
US20060105979A1 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Hybridon, Inc. | Synergistic inhibition of VEGF and modulation of the immune response |
US20060171968A1 (en) | 2005-01-07 | 2006-08-03 | Alk-Abello A/S | Method of preventive treatment of allergy by oromucosal administration of an allergy vaccine |
AU2006216493A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory oligonucleotides |
RU2007141402A (ru) | 2005-04-08 | 2009-05-20 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. (Us) | Способы лечения астмы, осложненной инфекционными заболеваниями |
CA2609788A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity |
US7325152B2 (en) * | 2005-06-30 | 2008-01-29 | Infineon Technologies Ag | Synchronous signal generator |
CA2614320A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Anti-ctla-4 antibody and cpg-motif-containing synthetic oligodeoxynucleotide combination therapy for cancer treatment |
AU2006284889B2 (en) * | 2005-08-31 | 2011-08-18 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods of altering an immune response induced by CpG oligodeoxynucleotides |
CA2622679A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-08-09 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory single-stranded ribonucleic acid with phosphodiester backbone |
SG165394A1 (en) | 2005-09-16 | 2010-10-28 | Coley Pharm Gmbh | Modulation of immunostimulatory properties of short interfering ribonucleic acid (sirna) by nucleotide modification |
EA200800943A1 (ru) | 2005-09-27 | 2008-12-30 | Коли Фармасьютикал Гмбх | Модуляция tlr-опосредуемых иммунных ответов с использованием олигонуклеотидов-адаптеров |
US20090169472A1 (en) * | 2005-10-12 | 2009-07-02 | Cancer Research Technology Ltd. | Methods and compositions for treating immune disorders |
US20070093439A1 (en) | 2005-10-25 | 2007-04-26 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Short immunomodulatory oligonucleotides |
EP1940472A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-07-09 | Index Pharmaceuticals AB | Composition and method for the prevention, treatment and/or alleviation of an inflammatory disease |
US20070243209A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-10-18 | Health Research, Inc. | Compositions and methods for prevention and treatment of fungal diseases |
ATE539765T1 (de) | 2005-11-04 | 2012-01-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Grippeimpfstoffe mit kombinationen aus teilchenförmigen adjuvantien und immunverstärkern |
NZ592713A (en) | 2005-11-04 | 2012-12-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9 |
CA2628306C (en) | 2005-11-07 | 2014-06-17 | Sudhir Agrawal | Immunostimulatory oligonucleotide-based compounds with glycerol-linked dinucleotides and modified guanosines at cpg and uses thereof |
US7776834B2 (en) | 2005-11-07 | 2010-08-17 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
US7470674B2 (en) | 2005-11-07 | 2008-12-30 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
AU2005338050B2 (en) | 2005-11-07 | 2012-02-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
WO2007062107A2 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory oligoribonucleotides |
CA2632940A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory activity of palindromic immune modulatory oligonucleotides (imo tm) contiaining different lengths of palindromic segments |
CA2642152C (en) * | 2006-02-15 | 2016-11-01 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Compositions and methods for oligonucleotide formulations |
DE102006007433A1 (de) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Curevac Gmbh | Adjuvanz in Form einer Lipid-modifizierten Nukleinsäure |
US20090081156A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-03-26 | William Soo Hoo | Bioactive molecular matrix and methods of use in the treatment of disease |
US20080124366A1 (en) * | 2006-08-06 | 2008-05-29 | Ohlfest John R | Methods and Compositions for Treating Tumors |
AU2007284036A1 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Nucleic acid modulation of Toll-like receptor-mediated immune stimulation |
US8027888B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-09-27 | Experian Interactive Innovation Center, Llc | Online credit card prescreen systems and methods |
WO2008033432A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides |
US20090181078A1 (en) * | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
CN101516396B (zh) * | 2006-09-26 | 2013-10-09 | 传染性疾病研究院 | 包含合成佐剂的疫苗组合物 |
JP2010504982A (ja) | 2006-09-27 | 2010-02-18 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | Tlrのリガンドと抗ウイルス剤との組成物 |
NZ575437A (en) | 2006-09-27 | 2012-02-24 | Coley Pharm Gmbh | Cpg oligonucleotide analogs containing hydrophobic t analogs with enhanced immunostimulatory activity |
RU2009115687A (ru) * | 2006-10-26 | 2010-11-10 | Коли Фармасьютикал Гмбх (De) | Олигорибонуклеотиды и их применения |
US20090142362A1 (en) * | 2006-11-06 | 2009-06-04 | Avant Immunotherapeutics, Inc. | Peptide-based vaccine compositions to endogenous cholesteryl ester transfer protein (CETP) |
RU2009125599A (ru) * | 2006-12-04 | 2011-01-20 | Дзе Борд Оф Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Иллинойс (Us) | Композиции и способы лечения рака cpg-богатой днк и купредоксинами |
US8057804B2 (en) * | 2006-12-28 | 2011-11-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Herpes simplex virus combined subunit vaccines and methods of use thereof |
JP6144448B2 (ja) * | 2006-12-28 | 2017-06-07 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 単純ヘルペスウイルス複合サブユニットワクチンおよびその使用方法 |
US9452209B2 (en) * | 2007-04-20 | 2016-09-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Influenza vaccine |
CA2687441A1 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Class a oligonucleotides with immunostimulatory potency |
CA2696460A1 (en) * | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Pfizer Inc. | Combination motif immune stimulatory oligonucleotides with improved activity |
BRPI0814899A2 (pt) * | 2007-08-21 | 2015-02-03 | Dynavax Tech Corp | Composição, vacina, metodo para amenizar um ou mais sintomas associados à infecção com o virus da influenza em um individuo e método para reduzir a probabilidade de infecção com o virus da influeza em um individuo" |
EP2185160B1 (en) * | 2007-08-31 | 2019-02-13 | Neurimmune Holding AG | Method of providing patient specific immune response in amyloidoses and protein aggregation disorders |
US7892567B2 (en) * | 2007-10-01 | 2011-02-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for immunization against chlamydial infection and disease |
CN101820908A (zh) | 2007-10-09 | 2010-09-01 | 科利制药公司 | 包含改性糖部分的免疫刺激寡核苷酸类似物 |
AR069704A1 (es) * | 2007-12-18 | 2010-02-10 | Alcon Res Ltd | Sistema de administracion de rnai de interferencia y usos del mismo |
US7720322B2 (en) * | 2008-06-30 | 2010-05-18 | Intuitive Surgical, Inc. | Fiber optic shape sensor |
TWI351288B (en) * | 2008-07-04 | 2011-11-01 | Univ Nat Pingtung Sci & Tech | Cpg dna adjuvant in avian vaccines |
US20100166782A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-07-01 | Martha Karen Newell | Clip inhibitors and methods of modulating immune function |
US8053422B2 (en) * | 2008-12-04 | 2011-11-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-cancer oligodeoxynucleotides |
-
1996
- 1996-10-30 US US08/738,652 patent/US6207646B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-30 DE DE69736331T patent/DE69736331T2/de not_active Revoked
- 1997-10-30 KR KR1019997003873A patent/KR100689942B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-30 ES ES97947311T patent/ES2268736T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 AT AT97947311T patent/ATE332966T1/de active
- 1997-10-30 ES ES10186177.1T patent/ES2624859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 EP EP06115801A patent/EP1746159A3/en not_active Withdrawn
- 1997-10-30 DK DK97947311T patent/DK0948510T3/da active
- 1997-10-30 PT PT97947311T patent/PT948510E/pt unknown
- 1997-10-30 CN CNB971993521A patent/CN100338086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 NZ NZ335397A patent/NZ335397A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-30 JP JP52078498A patent/JP2001503267A/ja active Pending
- 1997-10-30 EP EP10186177.1A patent/EP2360252B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 CN CNA2007101300520A patent/CN101265285A/zh active Pending
- 1997-10-30 EP EP06115792A patent/EP1714969A3/en not_active Withdrawn
- 1997-10-30 EP EP10186108A patent/EP2322615A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-30 WO PCT/US1997/019791 patent/WO1998018810A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-30 AU AU52424/98A patent/AU5242498A/en not_active Abandoned
- 1997-10-30 CA CA2270345A patent/CA2270345C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-30 EP EP97947311A patent/EP0948510B1/en not_active Revoked
-
2001
- 2001-03-27 US US09/818,918 patent/US20030050261A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-14 AU AU97249/01A patent/AU775185B2/en not_active Expired
-
2003
- 2003-03-03 JP JP2003056446A patent/JP2003286174A/ja not_active Withdrawn
- 2003-05-09 US US10/435,656 patent/US20050277604A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-03 US US10/613,916 patent/US20050070491A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-10 JP JP2003319045A patent/JP2004041224A/ja not_active Withdrawn
- 2003-10-03 US US10/679,710 patent/US20040147468A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-22 US US10/743,625 patent/US20040132685A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-30 US US10/769,282 patent/US7674777B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-02 US US10/817,165 patent/US20040198688A1/en not_active Abandoned
- 2004-04-23 US US10/831,647 patent/US7402572B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-17 US US10/847,642 patent/US20050004061A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-24 US US10/877,407 patent/US20040229835A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-02 US US10/884,852 patent/US20050059625A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-09 US US10/888,449 patent/US20050049215A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-09 US US10/888,785 patent/US7517861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-16 US US10/894,862 patent/US8058249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-16 US US10/894,657 patent/US20050054602A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-26 US US10/928,762 patent/US20050123523A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-01 US US10/956,494 patent/US7879810B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-01 US US10/956,745 patent/US20050239732A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-13 AU AU2004218696A patent/AU2004218696B2/en not_active Expired
- 2004-10-22 US US10/972,301 patent/US20050215500A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-12 US US10/987,146 patent/US20050148537A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-07 US US11/031,460 patent/US8158592B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-14 US US11/036,527 patent/US7723022B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-02-25 US US11/067,587 patent/US8129351B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-23 US US11/134,918 patent/US20050267064A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-07 US US11/296,572 patent/US20060089326A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-11 US US11/503,483 patent/US7723500B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-22 US US11/526,197 patent/US20070078104A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-10 US US11/598,207 patent/US8258106B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-05 US US11/810,353 patent/US20080026011A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-25 JP JP2008192729A patent/JP5082063B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-10-09 US US12/248,493 patent/US20090202575A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-25 US US12/383,824 patent/US7888327B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-10 JP JP2010053784A patent/JP2010150280A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100689942B1 (ko) | 면역자극 핵산분자 | |
US6239116B1 (en) | Immunostimulatory nucleic acid molecules | |
US7524828B2 (en) | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E801 | Decision on dismissal of amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130208 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140211 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150209 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160211 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170222 Year of fee payment: 11 |
|
EXPY | Expiration of term |