JP7110108B2 - 治療用免疫調節組成物 - Google Patents
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Description
本発明は概して、ヒトパピローマウイルス(HPV)に対する免疫応答を誘導する治療的組成物及び方法の分野に関する。より特定すると、本発明は、免疫原性HPV抗原をコードしている核酸分子を導入し且つ発現することにより、対象において免疫応答を誘導する方法に関する。
本出願は、2015年12月9日に出願された表題「治療用免疫調節組成物(Immunomodulating Compositions for Treatment)」のオーストラリア特許仮出願第2015905099号の優先権を主張するものであり、この仮出願の全内容は、その全体の引用により本明細書中に組み込まれている。
パピローマウイルスは、数多くの動物種に感染する小型DNAウイルスである。60種を超える様々なヒトパピローマウイルス(HPV)型が同定されており、これらは、体の様々な部位に感染し、且つ一般に皮膚疣贅、喉頭乳頭腫、生殖器疣贅及び他の疣贅様病巣の原因である。生殖器のHPV感染症は、特に一般的であり;数多くのHPV型が、しかし最も一般的には6、11、16及び18型が、男女両方の生殖管に感染する。女性において、HPVは、子宮頸部を含む生殖管の様々な部位に感染する。
本発明は、合成HPV E6-E7融合タンパク質の定性的に異なる型の増強された生成をもたらすバイナリー核酸構築体システムは、重大な免疫応答を誘発するであろうという、本発明者の認識に一部基づいている。この考察を基に、以下に説明されるように、これはヒトパピローマウイルス(HPV)感染症と闘うための治療的適用に特に適していることが提唱されている。
ここで、第一の構築体が、HPV E7アミノ酸配列にコンジュゲートされたHPV E6アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド配列をコードしている第一の合成コード配列を含むか、からなるか、又は本質的になり、ここでHPV E6及びE7アミノ酸配列は、野生型HPV E6又はE7コード配列中の選択されたコドンの、同義コドンとの置換により、各々、野生型HPV E6及びE7コード配列から両方共識別され、ここで個別の同義コドンは、対応する選択されたコドンよりもより大きい免疫応答を生じる優先性を有し、ここでこのコドン置換は、表1から選択されたものであり、ここで第一の合成コード配列のコドンの少なくとも約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%は、表1の同義コドンであり、並びにここで第一の合成コード配列は、調節核酸配列に機能的に結合されており;並びに
ここで、第二の構築体が、HPV E7アミノ酸配列にコンジュゲートされたHPV E6アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド配列をコードしている第二の合成コード配列を含むか、からなるか、又は本質的になり、ここでHPV E6及びE7アミノ酸配列は、野生型HPV E6又はE7コード配列中の選択されたコドンの、同義コドンとの置換により、各々、野生型HPV E6及びE7コード配列から両方共識別され、ここで個別の同義コドンは、対応する選択されたコドンよりもより大きい免疫応答を生じる優先性を有し、ここでこのコドン置換は、表1から選択されたものであり、並びにここで第一の合成コード配列のコドンの少なくとも約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%は、表1の同義コドンであり、並びにここで第一の合成コード配列は、調節核酸配列に;及び、ユビキチン分子をコードしている核酸配列に、機能的に結合されており;並びに
ここで、表1は、下記のものである、構築システムを提供する:
本発明の実施例は、ここで、添付図面を参照し説明される。
1. 定義
別に規定しない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書記載の方法及び材料に類似した又は同等の任意の方法及び材料を、本発明の実践又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料が説明されている。本発明の目的のために、以下の用語が、下記に定義される。
本発明は、以下に詳述されるような、HPV E6コード配列、及びHPV E7コード配列の両方を含む、ヌクレオチド構築体を包含している。
本発明における使用のために企図された第一及び第二の合成コード配列は、タンパク性分子をコードしている。これらのコード配列に含まれるのは、HPV E6ポリペプチドをコードしているポリヌクレオチドである。従って、野生型HPV E6ポリペプチドをコードしているコード配列は、本発明による使用に特に適しているが、変種HPV E6ポリペプチドもまた、具体的に企図される。本発明に従い、本発明の核酸構築体から作製されるHPV E6ポリペプチドは、コドン-最適化されたコード配列によりコードされる。
本発明における使用のために企図された第一及び第二の合成コード配列はまた、HPV E7ポリペプチドをコードしている。好適には、野生型HPV E7ポリペプチドは、本発明での使用のためにコドン修飾されることができ、その具体例は、下記ヌクレオチド配列を有する、HPV 16型(NC_001526株)E7コード配列を含む:
先に広範に説明された一部の実施態様において、先に及び本明細書別所に説明された構築体システムの第二の構築体は、ユビキチン分子を含む。従って本発明は、合成HPV E6-E7融合タンパク質をコードし、且つユビキチン分子をコードしている第二の核酸配列の下流又は上流のいずれか、及びリーディングフレーム内に連結されている、第一の核酸配列を含む合成キメラポリヌクレオチドを含む核酸構築体を企図している。この型の好ましい実施態様において、第二の核酸構築体は、合成HPV E6-E7融合タンパク質をコードし、且つユビキチン分子をコードしている第二の核酸配列のすぐ隣に、下流に及びリーディングフレーム内に連結されている、第一の核酸配列を含む。別の実施態様において、第二のポリヌクレオチドは、合成HPV E6-E7融合タンパク質をコードし、且つユビキチン分子(又はそれらの生物学的活性断片)をコードしている第二の核酸配列の上流に、及びリーディングフレーム内に連結されている、第一の核酸配列を含む。更にこの型の別の実施態様において、第二のポリヌクレオチドは、合成HPV E6-E7融合タンパク質をコードし、且つユビキチン分子をコードしている第二の核酸配列のすぐ隣に、上流に、及びリーディングフレーム内に連結されている、第一の核酸配列を含む。
一部の実施態様において、親(例えば野生型)HPV E7コード配列内のいくつかのコドンは、国際公開公報WO 2009/049350に説明された方法を用いて、変異されている。簡単に述べると、野生型コード配列のコドンは、表1に示されたような、置き換えるコドンよりもより高い免疫応答優先性を有することがわかっている、対応する同義コドンにより置き換えられる。
HPV E6-E7合成コード配列-[配列番号7]
好適には、先に及び本明細書別所に説明されたような本発明の構築体システムによりコードされた合成HPV E6-E7融合タンパク質は、HPV E6とHPV E7ポリペプチド配列の間に及びこれらに近接して配置されたポリペプチドリンカー配列を含むことが多い。
ひとつのコドンの別のコドンとの置き換えは、当該技術分野において公知の標準方法を用いて実行することができる。例えば、親ポリヌクレオチドのコドン修飾は、例えば、オリゴヌクレオチド指定変異誘発、縮重オリゴヌクレオチドによる変異誘発、及び領域特異的変異誘発を含む、いくつかの公知の変異誘発技術を用い、実行することができる。例証的インビトロ変異誘発技術は、例えば、米国特許第4,184,917号、第4,321,365号及び第4,351,901号、又はAusubelらの文献(CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, John Wiley & Sons社、1997)及びSambrookらの文献(MOLECULAR CLONING. A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Press社、1989)の関連する項に説明されている。インビトロ変異誘発の代わりに、合成コード配列は、例えば米国特許第4,293,652号に説明されたような、容易に利用可能な仕組みを用い、その場で合成することができる。しかし、本発明は、合成コード配列の構築に関するいずれかひとつの特定の技術に依存せず、これに指定されないことは留意すべきである。
第一及び第二の構築体は典型的には各々、調節核酸に機能的に連結される合成コード配列を含む。この調節核酸は好適には、関心対象の生物又はその生物の細胞における発現に適合するであろう、転写及び/又は翻訳制御配列を含む。典型的には、転写及び翻訳の調節制御配列は、プロモーター配列、5’非-コード領域、転写調節タンパク質もしくは翻訳調節タンパク質への機能性結合部位のようなシス-調節領域、上流のオープンリーディングフレーム、リボソーム-結合配列、転写開始部位、翻訳開始部位、並びに/又はリーダー配列、終結コドン、翻訳停止部位、及び3’非-翻訳領域をコードしているヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されるものではない。当該技術分野において公知の構成性又は誘導性プロモーターは、本発明により企図される。これらのプロモーターは、天然のプロモーター、又は2種以上のプロモーターのエレメントを組み合わせているハイブリッドプロモーターのいずれかであってよい。本発明により企図されたプロモーター配列は、関心対象の生物に本来備わるか、又はその領域が選択された生物において機能する別の給源に由来することができる。プロモーターの選択は、意図された宿主又は細胞もしくは組織の種類に応じて異なるであろう。例えば、哺乳動物における発現に使用することができるプロモーターは、とりわけ、カドミニウムのような重金属に反応して誘導され得るメタロチオネインプロモーター、β-アクチンプロモーター、並びにSV40ラージT抗原プロモーター、ヒトサイトメガロウイルス(CMV)極初期(IE)プロモーター、ラウス肉腫ウイルスLTRプロモーター、マウス乳癌ウイルスLTRプロモーター、アデノウイルス主要後期プロモーター(AdMLP)、単純ヘルペスウイルスプロモーター、及びHPVプロモーターなどの、ウイルスプロモーターを含み、特にHPV上流調節領域(URR)が挙げられる。これらのプロモーターは全て、当該技術分野においてよく説明されており、且つ容易に入手可能である。
先に説明した第一及び第二の構築体は、好適には、哺乳動物細胞における組換えタンパク質の発現に適しているベクターの形であり、特に遺伝的免疫化による免疫応答の中和の誘導に関して同定されたものである。DNAワクチンにおける使用のため特に調製されたベクターは、一般に、標的生物における導入遺伝子の発現を指示する真核生物領域を、大腸菌(E. coli)宿主における選択及び増殖を提供する細菌領域と組合せている。この真核生物領域は、関心対象の遺伝子の上流のプロモーター、及び下流のポリアデニル化シグナル(polyA)を含む。細胞核へのトランスフェクション時に、このプロモーターは、導入遺伝子を含むmRNAの転写を指示する。ポリアデニル化シグナルは、mRNA切断及びポリアデニル化を媒介し、これは細胞質への効果的mRNA輸送に繋がる。コザック配列(gccgccRccATGGコンセンサス、コザック配列内の導入遺伝子ATG開始コドンには下線をつけた、キャップ内の重要な残基、R=A又はG)が含まれることが多い。コザック配列は、リボソームにより細胞質内で認識され、効率的導入遺伝子翻訳を指示する。構成性ヒトサイトメガロウイルス(CMV)プロモーターは、ほとんどの哺乳動物細胞において、代わりのウイルスプロモーター又は細胞性プロモーターよりも、より高いレベルのmRNAを転写するより高い活性があるので、これは、DNAワクチンにおいて使用される最も一般的なプロモーターである。ポリAシグナルは典型的には、ポリアデニル化効率を増大するために使用され、結果的にこれは増加したmRNAレベル、及び改善された導入遺伝子発現を生じる。
一部の実施態様において、本発明の第一及び第二の構築体は、自己複製染色体外ベクター(例えばプラスミド)及び宿主ゲノムへ組み込んでいるベクターから好適に選択される発現ベクターの形である。この型の具体例において、発現ベクターは、染色体外エレメントとして複製する能力を有するシミアンウイルス40(SV40)又はウシパピローマウイルス(BPV)(Eukaryotic Viral Vectors, Cold Spring Harbor Laboratory, Gluzman編集、1982;Sarverら、1981, Mol. Cell. Biol. 1:486)、又はアルファウイルス自己増幅ベクター(Geallら、2012)などの、ウイルスベクターである。ウイルスベクターは、細胞においてポリヌクレオチド又は導入遺伝子を導入し発現を指示するよう修飾された、レトロウイルス(レンチウイルス)、アデノ随伴ウイルス(例えば、AAVベクターを説明する、Okada, 1996, Gene Ther. 3:957-964;Muzyczka, 1994, J. Clin. Invst. 94:1351;米国特許第6,156,303号;第6,143,548号、第5,952,221号参照;同じく、米国特許第6,004,799号;第5,833,993号も参照)、アデノウイルス(例えば、米国特許第6,140,087号;第6,136,594号;第6,133,028号;第6,120,764号参照)、レオウイルス、ヘルペスウイルス、ロタウイルスのゲノムなどを含む。レトロウイルスベクターは、マウス白血病ウイルス(例えば米国特許第6,132,731号参照)、テナガザル白血病ウイルス(例えば米国特許第6,033,905号参照)、シミアン免疫欠損ウイルス、ヒト免疫欠損ウイルス(例えば米国特許第5,985,641号参照)、並びにそれらの組合せを基にしたものを含むことができる。
一部の実施態様において、第一及び/又は第二の構築体は、小環状ベクター形状中にある。小環状ベクターは、関心対象の配列が、ポリペプチド(例えば、合成HPV E6-E7融合タンパク質)をコードしている、ベクター上に存在する合成HPV E6-E7融合タンパク質コード配列の持続性の高レベル発現を提供する、小型の二本鎖環状DNA分子である。合成HPV E6-E7融合タンパク質コード配列は、小環状ベクター上に存在する調節配列へ、機能的に連結されており、この調節配列はその発現を制御する。本発明での使用に好適な小環状ベクターは、例えば公開された米国特許出願第2004/0214329号に説明されており、且つDarquetらの論文(Gene Ther. (1997) 4: 1341-1349)に説明された方法により調製することができる。簡単には、合成HPV E6-E7融合タンパク質コード配列は、そのコード配列の外側のベクター配列の一部において誘導性の様式で発現される、リコンビナーゼの結合点の側方配置される。
一部の実施態様において、ベクターは、何らかの追加配列及び/又は非-機能性配列(例えば、対象において発現され得る潜在性ORF)を含まない第一又は第二の合成コード配列を含む。これは、対象において望ましくない適応免疫応答を誘導することがあるベクターコードされた潜在性ペプチドの生成を防止するために、転写されたUTR内で特に有益である。本発明での使用に適しているベクターの具体例は、NTC8485及びNCT8685(Nature Technology社、ネブラスカ州、USA)を含む。あるいは、親ベクターNTC7485を使用することができる。NTC7485は、DNAワクチンベクター組成物に関する、米食品医薬品局(FDA)規制指針に準ずるように設計された(FDA 1996、FDA 2007、及びWilliamsら 2009において検証)。具体的には、標的遺伝子の大腸菌プラスミド複製又は哺乳動物細胞発現に不可欠ではない全ての配列は、排除された。合成真核生物性mRNAリーダー配列及びターミネーター配列が、染色体組込みの可能性を低下するために、ヒトゲノムと相同のDNA配列を制限するために、ベクター設計において利用された。
先に説明したように、一部の実施態様において、ベクターは、本発明の合成構築体の発現のためのあらゆる非必須配列、例えば抗生物質耐性マーカーを含まない。カナマイシン耐性(KanR)は、細菌発酵時のプラスミドDNAの選択的保持を可能にするために、ベクターにおいて最も利用される耐性遺伝子である。しかし、安全性を確実にするために、規制機関は一般に、治療薬及びワクチンのプラスミドDNAベクターから抗生物質-耐性マーカーを排除することを推奨している。従ってワクチンベクター内の抗生物質耐性遺伝子の存在は、抗生物質耐性を内在性微生物叢に伝達する可能性、並びにゲノムへの細胞取込み後の哺乳動物プロモーターからこれらの遺伝子の活性化及び転写の可能性のために、規制機関により、望ましくないと考えられている。KanRマーカーを短いRNA抗生物質-非含有マーカーにより置き換えるように改造されたベクターは一般に、改善された発現の予想外の恩恵を有する。NTC7485ベクターは、カナマイシン耐性抗生物質選択マーカーを含む。
本発明はまた、例えば同じ又は異なるベクター又はビヒクルを用い送達される本明細書に説明された第一及び第二の構築体を含有する、組成物、特に免疫原性組成物も提供する。この第一及び第二の構築体は、個別に、同時に又は連続して投与されてよい。この免疫原性組成物は、所望の作用を達成するために、2回以上(例えば「初回免疫」投与、それに続く1又は複数回の「追加免疫」)与えられる。同じ組成物を、1又は複数の初回免疫工程及び1又は複数の追加免疫工程において投与することができる。あるいは、異なる組成物を、初回免疫及び追加免疫のために使用することができる。
本発明の組成物は、好適には医薬組成物である。医薬組成物は、1又は複数の「医薬として許容し得る担体」を含有することが多い。これらは、組成物を受け取る個体にとって有害な抗体の産生をそれ自身誘導しない、任意の担体を含む。好適な担体は典型的には、大型のゆっくり代謝される高分子、例えばタンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、及び脂質凝集物(油滴又はリポソームなど)である。かかる担体は、当業者に周知である。組成物はまた、水、食塩水、グリセロールなどの希釈剤を含んでよい。加えて、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、及び同類のものなどの補助物質が、存在してよい。医薬として許容し得る成分の徹底した考察は、Gennaro (2000)「レミントン:調剤の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第20版、ISBN:0683306472において入手できる。
本発明は一般に、治療的組成物、すなわち、感染後の疾患を治療することに関する。これらの組成物は、本明細書に規定された組成物の「治療的有効量」を含有し、従って抗原の量は、免疫応答がそれが投与された個体において生じるように、インビボにおいて生成され得る。必要な正確な量は、他の因子の中でもとりわけ、治療される対象;治療される対象の年齢及び全身状態;対象の免疫系の抗体を合成する能力;所望の防御の程度;治療される状態の重症度;選択された特定の抗原及びその投与様式:により左右されるであろう。好適な有効量は、当業者により容易に決定することができる。従って「治療的有効量」は、慣習的治験を通じて決定され得る比較的広い範囲に収まるであろう。
一旦製剤化されると、本発明の組成物は、対象へ直接投与され得る(例えば、前述のように)。第一及び第二の構築体-含有組成物のインビボにおける直接送達は一般に、従来の注射器、BIOJECT(商標)のような無針装置、又はACCELL(商標)遺伝子送達システム(PowderMed社、オックスフォード、英国)などの遺伝子銃、又は極微針装置のいずれかを使用する注射により、前述のように、ベクターを伴う又は伴わずに達成されるであろう。これらの構築体は、皮内送達され(例えば、注射され)得る。核酸の表皮細胞への送達は、この投与様式は、皮膚-会合したリンパ系細胞への接近を提供し、且つレシピエントにおける核酸(例えばDNA)の一過性の存在を提供するので、特に好ましい。
本明細書記載の任意の組成物又は成分は、キットに含まれてよい。非限定的例において、対象におけるHPV感染症の検出及び/又は治療に必要とされる物質及び試薬は、キット内に一緒に集成されてよい。
E6-E6融合タンパク質並びにE6及びE7ポリペプチドを個別にコードしているポリ
ヌクレオチド構築体により誘発された免疫応答の比較
本ポリヌクレオチド構築体システムは、2種のポリヌクレオチド構築体から構成される:NTC8485-O-U-E6[C70G,I135T]-AGA-E7[C24G,E26G]及びNTC-O-s-E6[C70G,I135T]-AGA-E7[C24G,E26G]。これらの構築体は、各々、変異体HPV16 E6-E7融合タンパク質のユビキチン化され且つ分泌された形状をコードしている。
プラスミド調製
HPV DNAワクチン構築体に関する挿入断片は、野生型HPV 16型配列(Genbank寄託番号NC_001526)を基に設計した。変異は、E6及びE7のコード配列へ導入し、これらのタンパク質をトランスフォーミングされないようにし、及びAla-Gly-Alaリンカーをコードしている配列を追加した。
C57BL/6マウスは、Animal Research Centre(パース、オーストラリア)により提供された。全てのマウスを、Translational Research Institute(ブリスベーン、オーストラリア)のBiological Research Facilityで、特定の無病原体条件下で飼育し、雌を、6~10週齢で使用した。全ての動物手技及び実験は、IMVS動物倫理委員会及びQueensland大学動物倫理委員会の承認(#DI/506/09/UQ)により、National Health and Medical Research Council of Australiaの倫理指針を順守して行った。
マウスは、3週間間隔で、2回、10μg HPV DNAワクチン(NTC8485-O-U-E6[C70G,I135T]-AGA-E7[C24G,E26G]及びNTC8485-O-s-E6[C70G,I135T]-AGA-E7[C24G,E26G])(すなわち、5μg/耳)、又は30μgのpcDNA3-E6もしくはpcDNA3-E7(すなわち、15μg/耳)により、各耳の耳介へ、皮内免疫化した。1群につき5匹のマウスを使用し、実験は、2つ組で行った。
HPV16 E6及びE7-特異的CD8+ T細胞反応を、IFNγ ELISPOTを用いて測定した。実験の終結時、第二回の免疫化の1週間後に、脾臓を採取し、分析のためにプールした。脾細胞の調製及びELISPOTプロトコールは、先に説明された(Duttonら、2013)HSV糖タンパク質D IFN-γELISPOTについて使用した方法に類似していた。簡単には、2×106個細胞を、IFN-γに対する捕獲モノクローナル抗体8μg(AN18、Mabtech社、ストックホルム、スウェーデン)によりコーティングされた96ウェルELISPOTプレート(Millipore社)において、10%FCSを含有するDMEM培地上に、3つ組で播種した。細胞を、20μg/ml HPV16-E6/E7ペプチド(Auspep/Mimotopes)により、24時間、37℃で、再刺激した。洗浄後、プレートを、IFN-γに対するビオチン化されたモノクローナル抗体(R4-6A2、Mabtech社、ストックホルム、スウェーデン)と一緒に、室温で、2時間インキュベーションした。検出のために、ホースラディッシュペルオキシダーゼ-コンジュゲートされたストレプトアビジン(Sigma-Aldrich社、セントルイス、MO)及びDAB錠(Sigma-Aldrich社、セントルイス、MO)を使用した。自動化ELISPOTリーダーシステムELR02(Autoimmun Diagnostika社、ストラスブルグ、独国)を用いて、スポットを数えた。
E7に対する抗体反応を決定するために、-1日目及び実験の最終日(28日目)に、血清を動物から収集した。Maxisorpマイクロタイタープレート(Nunc社、ロスキル、デンマーク)を、結合緩衝液(500mL中0.7g Na2CO3+1.46g NaHCO3)中の0.25μg/mlのHPV16 E7組換えタンパク質(Bioclone社)50μlにより、4℃で一晩コーティングした。コーティング後、プレートを、PBS/0.1% Tween(PBS-T)により3回洗浄し、PBS-T中の5%脱脂粉乳100μlにより、37℃で2時間ブロックした。プレートを、PBS-Tにより洗浄し、1:100希釈したマウス血清50μlを2つ組で添加し、プレートを37℃で1時間インキュベーションした。3回洗浄した後、抗-マウスIgGペルオキシダーゼコンジュゲート(Sigma社)50μlを、各ウェルに添加し、プレートを、37℃で1時間インキュベーションした。その後プレートを、再度3回洗浄し、OPD(o-フェニレンジアミンジヒドロクロリド)基質(Sigma社、セントルイス、MO)と一緒にインキュベーションした。30分後、吸光度を、3N HClの25μlを添加し、Multiskan EXプレートリーダー(Pathtech社;メルボルン、オーストラリア)において、492nmで、測定した。.
統計解析は、Windows用GraphPad Prismバージョン5.03(GraphPad Software社、サンディエゴ、CA)により行った。HPV16-E7ペプチド-特異的T細胞反応を、対応のない両側t-検定により比較した。抗体力価は、一元配置ANOVA、それに続くテューキー多重比較試験により比較した。差は、P<0.05である場合に、有意であるとみなした。
E6E7融合タンパク質による免疫化と比較したHPV E6E7ポリヌクレオチド構築
体システムの有効性
免疫原性分析
先に説明したようなHPV E6E7-コードしているポリヌクレオチド構築体は、対応するE6E7ポリペプチドワクチンと比較して有効であることを示すために、マウスを、群別し、下記の治療レジメンの一つに曝露した(各群8匹のマウス):
A. 皮内投与(ID)された、2×30μg HPV E6E7-コードしているポリヌクレオチド構築体システム;
B. 皮下投与(SC)された、2×30μg HPV E6E7融合タンパク質;
C. 2×30μg、免疫化せず(すなわち、ID投与された無関係のベクター(陰性対照))。
多くのワクチンが受け取った動物モデルにおいて有効であるが、これらは引き続き臨床試験において不充分な効果であった。結果として、E7 TCR-β鎖トランスジェニックマウス(Narayanら、2009)を利用する、確立された皮膚移植片モデルを使用した。このモデルにより、各トランスジェニック動物は、2種の皮膚移植片を受け取り、一方はドナーマウスC57/6J.K14E7由来(E7タンパク質を発現している)、及び他方はドナーマウスC57BL/6J由来(対照)であった。これらのトランスジェニックマウスは、ナイーブE7-特異的TCRトランスジェニックT細胞を生じ、これはワクチン-誘導した免疫応答を補助し、E7タンパク質を発現している移植片を縮小した。
マウス試験
C57BL/6J及びC57/6J.K14E7マウスは、Animal Research Centre(パース、オーストラリアにより提供された。E7TCR269マウスは、Graham Leggatt(Narayanら、2009)から入手し、且つ研究室内で繁殖した(Translational Research Institute (ブリスベーン)のBiological Research Facility)。全てのマウスを、Translational Research Institute(ブリスベーン、オーストラリア)のBiological Research Facilityで、特定の無病原体条件下で飼育し、雌を、6~12週齢で使用した。全ての動物手技及び実験は、IMVS動物倫理委員会及びQueensland大学動物倫理委員会の承認(#093/15及び#351/15)により、National Health and Medical Research Council of Australiaの倫理指針を順守して行った。
DNAワクチン免疫化に関して、C57BL/6又はE7TCR269マウスを、3週間間隔で、2回、30μg HPV DNAワクチン(NTC8485-O-U-E6[C70G,I135T]-AGA-E7[C24G,E26G]及びNTC-O-s-E6[C70G,I135T]-AGA-E7[C24G,E26G])により、各耳の耳介に皮内免疫化した。E6/E7融合タンパク質免疫化に関して、先の刊行物(Stewartら、2004)を基に、C57BL/6又はE7TCR269マウスを、3週間間隔で、2回、30μgタンパク質を尾部本体へ、皮下免疫化した。
E7TCR269マウスは、2回目の免疫化後7日目に、C57BL/6Jドナーマウス由来(頭部末端)及びC57/6J.K14E7ドナーマウス由来(尾部末端)の、2種の皮膚移植片を受け取った。皮膚移植は、先に説明されている(Mittalら、2013)。簡単に述べると、ドナー耳皮膚を、背側及び腹側の表面(~1cm2)へ分け、及び背側の耳表面を、麻酔をかけたE7TCR269レシピエントの胸部側面領域上に配置した。移植片を、抗生物質含浸ガーゼ(Bactigras、Smith and Nephew社、ロンドン、UK)で覆い、MicroporeテープとFlex-ラップ(Lyppard社、クイーンズランド、オーストラリア)により包帯した。7日後に包帯を取り外し、移植片を6週間にわたりモニタリングした。定規を含む写真を毎週撮影し、移植片サイズを、Fiji Imagineソフトウェアを用いて解析した。
HPV16 E6及びE7-特異的CD8+ T細胞反応を、IFNγ ELISPOTを用いて測定した。ELISPOTプロトコールは、先に説明されている(Duttonら、2013)。簡単には、1×106個細胞を、IFN-γに対する捕獲モノクローナル抗体8μg(AN18、Mabtech社、ストックホルム、スウェーデン)によりコーティングされた96ウェルELISPOTプレート(Millipore社)において、10%FCSを含有するDMEM培地上に、3つ組で播種した。細胞を、10μg/ml HPV16-E6/E7ペプチド(Auspep/Mimotopes)により、24時間、37℃で、再刺激した。洗浄後、プレートを、IFN-γに対するビオチン化されたモノクローナル抗体(R4-6A2、Mabtech社、ストックホルム、スウェーデン)と一緒に、室温で、2時間インキュベーションした。検出のために、ホースラディッシュペルオキシダーゼ-コンジュゲートされたストレプトアビジン(Sigma-Aldrich社、セントルイス、MO)及びDAB錠(Sigma-Aldrich社、セントルイス、MO)を使用した。自動化ELISPOTリーダーシステムELR02(Autoimmun Diagnostika社、ストラスブルグ、独国)を用いて、スポットを数えた。
抗体反応を決定するために、-1日目及び実験の最終日(77日目)に、血清を動物から収集した。Maxisorpマイクロタイタープレート(Nunc社、ロスキレ、デンマーク)を、0.25μg/mlのHPV16 E7組換えタンパク質(Bioclone社)50μlにより、4℃で一晩コーティングした。コーティング後、プレートを、PBS/0.1% Tween(PBS-T)により3回洗浄し、PBS-T中の5%脱脂粉乳100μlにより、37℃で2時間ブロックした。プレートを、PBS-Tにより洗浄し、1ウェルにつきマウス血清(1:100希釈)50μlを2つ組で添加し、その後プレートを37℃で1時間インキュベーションした。3回洗浄した後、抗-マウスIgGペルオキシダーゼコンジュゲート(Sigma社)50μlを、37℃で1時間インキュベーションした。その後プレートを、再度3回洗浄し、OPD(o-フェニレンジアミンジヒドロクロリド)基質(Sigma社、セントルイス、MO)と一緒にインキュベーションした。30分後、吸光度を、3N HClの25μlを添加し、Multiskan EXプレートリーダー(Pathtech社;メルボルン、オーストラリア)において、492nmで、測定した。
統計解析は、Windows用GraphPad Prismバージョン5.03(GraphPad Software社、サンディエゴ、CA)により行った。皮膚移植生存曲線を、Mantel-Cox検定により比較した。HPV16-E7ペプチド-特異的T細胞反応を、対応のない両側t-検定により比較した。抗体力価は、一元配置ANOVA、それに続くテューキー多重比較試験により比較した。差は、P<0.05である場合に、有意であるとみなした。
Claims (13)
- 第一の核酸構築体及び第二の核酸構築体を含むシステムであって、
前記第一の構築体が、ヒトパピローマウイルス(HPV) E7アミノ酸配列にコンジュゲートされたHPV E6アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド配列をコードしている第一の合成コード配列を含み、前記第一の合成コード配列は、配列番号7で示されるポリヌクレオチド配列のヌクレオチド69~849を含み、前記第一の合成コード配列は、調節核酸配列に作動可能に結合されており、
前記第二の構築体が、第一のポリペプチド配列及びユビキチン分子をコードしている第二の合成コード配列を含み、前記第一のポリペプチド配列は、HPV E7アミノ酸配列にコンジュゲートされたHPV E6アミノ酸配列を含み、前記第一のポリペプチド配列は前記ユビキチン分子に作動可能に結合され、前記第二の合成コード配列は、配列番号8で示されるポリヌクレオチド配列を含み、前記第二の合成コード配列は、調節核酸配列に作動可能に結合されている、システム。 - 前記ユビキチン分子をコードしている核酸が、配列番号5に示した配列の少なくとも一部を含む、請求項1記載の構築体システム。
- 前記第一の構築体及び第二の構築体が、1又は複数の発現ベクターに含まれる、請求項1又は2記載の構築体システム。
- 医薬として許容し得る担体又は賦形剤で製剤化される、請求項1~3のいずれか一項記載の構築体システム。
- アジュバントで製剤化される、請求項1~4のいずれか一項記載の構築体システム。
- 対象におけるヒトパピローマウイルス(HPV)感染症を治療するための、第一の構築体及び第二の構築体を含む構築体システムを含む医薬組成物であって、当該構築体システムの有効量は当該対象に投与され、
前記第一の構築体が、HPV E7アミノ酸配列にコンジュゲートされたHPV E6アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド配列をコードしている第一の合成コード配列を含み、前記第一の合成コード配列は、配列番号7で示されるポリヌクレオチド配列のヌクレオチド69~849を含み、前記第一の合成コード配列は、調節核酸配列に作動可能に結合されており、
前記第二の構築体が、第一のポリペプチド配列及びユビキノン分子をコードしている第二の合成コード配列を含み、前記第一のポリペプチド配列は、HPV E7アミノ酸配列にコンジュゲートされたHPV E6アミノ酸配列を含み、前記第一のポリペプチド配列は前記ユビキノン分子に作動可能に結合され、前記第二の合成コード配列は、配列番号8で示されるポリヌクレオチド配列を含み、前記第二の合成コード配列は、調節核酸配列に作動可能に結合されている、医薬組成物。 - 第一及び第二の構築体を同時に投与する前に、前記対象がHPV感染症を有することを同定することを更に含む、請求項6記載の医薬組成物。
- 前記ユビキチン分子をコードしている核酸が、配列番号5に示した配列の少なくとも一部を含む、請求項6又は7記載の医薬組成物。
- 前記第一の構築体及び第二の構築体が、1又は複数の発現ベクターに含まれる、請求項6~8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記第一の核酸構築体が、配列番号9に示した配列からなり、及び第二の核酸構築体が、配列番号10に示した配列からなる、請求項6~9のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記構築体システムが、アジュバントを更に含む、請求項6~10のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項6~11のいずれか一項記載の医薬組成物。
- HPV感染症の治療のための医薬品の製造のための、請求項1~5のいずれか一項記載の構築体システムの使用。
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