JP2011500035A - 免疫応答をモジュレートするための発現系 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に遺伝子発現に関する。より詳しくは、本発明は、その応答が、標的抗原の少なくとも一部をコードするポリヌクレオチドの発現に起因する、哺乳動物における標的抗原に対する免疫応答の質をモジュレートするための方法に関し、それが交換するコドンより、免疫応答を付与するために哺乳動物によって使用されるより高いまたはより低い選択性を有する同義のコドンに、ポリヌクレオチドの少なくとも1つのコドンを交換することによって、質がモジュレートされる方法に関する。なおより詳しくは、本発明は、哺乳動物における抗原に対する免疫応答の質をモジュレートするためにそのコドン組成が改変されているタンパク質コードポリヌクレオチドを用いることに関する。
特定の態様において、コドンは、「低い」免疫応答選択性を有し、以下からなる群より選択される:
。
1.定義
特に明記していなければ、本明細書において用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書における記述と類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において用いることができるが、好ましい方法および材料を記述する。本発明の目的に関して、以下の用語を以下に定義する。
以下の省略語を本出願を通して用いる:
nt=ヌクレオチド
nts=複数のヌクレオチド
aa=アミノ酸
kb=キロベースまたはキロベース対
kDa=キロダルトン
d=日
h=時間
s=秒
本発明は、哺乳動物における個々の同義のコドンの免疫応答選択性の序列を初めて提供する。この序列は、各々が抗原性ポリペプチド(例えば、乳頭腫ウイルスE7ポリペプチド)の異なるコード配列を含む一連のレポーター構築物を含む構築物系を用いて決定されたが、個々の構築物のコード配列は、親コード配列に存在するイソアクセプターコドン(isoacceptor codon)の各々の他の種の代わりにイソアクセプターコドンの1つの種を置換することによって、抗原性ポリペプチドをコードする親コード配列とは区別される。したがって、個々の合成構築物のコード配列は、抗原性ポリペプチドにおける特定のアミノ酸残基のほとんどの例を、好ましくはあらゆる例をコードするために同じイソアクセプターコドン(例えば、全てのアラニンに関してAlaGCT)を用い、個々の合成構築物は、ポリペプチド配列の全域において特定のアミノ酸残基をコードするために用いられるイソアクセプターコドンの種が異なる。本明細書において用いられるように、抗原性ポリペプチドにおける特定のアミノ酸残基をコードするために用いられるイソアクセプターコドンの種は、「標準化コドン」と呼ばれる。実例となる合成構築物系を実施例1において記述し、これはアミノ酸をコードする同義のコドンの完全な組を範囲に含む。
(i)Seedによって、哺乳動物細胞において少なくとも1つの他の同義のコドンより高いコドン使用の序列を有すると考えられたいくつかのコドンは、実際にそのコドンまたは各々の他の同義のコドンより低い免疫応答選択性の序列を有する(例えば、AlaGCCは、AlaGCTより高いコドン使用の序列を有するが、より低い免疫応答選択性の序列を有し:GlyGGCは、GlyGGAより高いコドン使用の序列を有するが、より低い免疫応答選択性の序列を有し;PheTTCは、PheTTTより高いコドン使用の序列を有するが、より低い免疫応答選択性の序列を有し;SerAGCは、SerTCG、SerTCT、SerTCG、SerTCA、およびSerTCCのいずれか1つより高いコドン使用の序列を有するが、より低い免疫応答選択性の序列を有し;ならびにThrACCは、ThrACGより高いコドン使用の序列を有するが、より低い免疫応答選択性の序列を有する);
(ii)Seedによって、哺乳動物細胞において少なくとも1つの他の同義のコドンより低いコドン使用の序列を有すると考えられたいくつかのコドンは、実際にそのコドンまたは各々の他の同義のコドンより高い免疫応答選択性の序列を有する(例えば、AlaGCTは、AlaGCCより低いコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し:GlyGGAは、GlyGGCまたはGlyGGGより低いコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;PheTTTは、PheTTCより低いコドン使用序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;SerTCGは、SerAGCまたはSerTCCより低いコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;SerTCTおよびSerTCAは、SerAGCより低いコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;ならびにThrACGは、ThrACCより低いコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有する);
(iii)Seedによって哺乳動物細胞においてもう1つの同義のコドンより高いコドン使用の序列を有すると考えられたいくつかのコドンは、実際に、他の同義のコドンと同じ免疫応答選択性の序列を有する(例えば、GlnCAGは、GlnCAAより高いコドン使用の序列を有するが、同じ免疫応答選択性の序列を有し;HisCACは、HisCATより高いコドン使用の序列を有するが、同じ免疫応答選択性の序列を有し;LeuCTGは、LeuCTCより高いコドン使用の序列を有するが、同じ免疫応答選択性の序列を有し;LysAAGは、LysAAAより高いコドン使用の序列を有するが、同じ免疫応答選択性の序列を有し;ValGTGは、ValGTCより高いコドン使用の序列を有するが、同じ免疫応答選択性の序列を有する);
ならびに、(iv)Seedによって哺乳動物細胞において少なくとも1つの他の同義のコドンと同じコドン使用の序列を有すると考えられたいくつかのコドンは、実際に、そのコドンまたは各々の他の同義のコドンとは異なる免疫応答選択性の序列を有する(例えば、AlaGCTは、AlaGCAおよびAlaGCGと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;ArgCGA、ArgCGTおよびArgAGAは、ArgAGGおよびArgCGGと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;GluGAAは、GluGAGと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;GlyGGAは、GlyGGTと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;LeuCTAおよびLeuCTTは、LeuTTGおよびLeuTTAと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;ProCCTは、ProCCAまたはProCCGと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;SerTCGは、SerTCT、SerTCAおよびSerAGTのいずれか1つと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;SerTCTおよびSerTCAは、SerAGTと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;ThrACGは、ThrACAおよびThrACTのいずれか1つと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;ThrACGは、ThrACTと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有し;ValGTTは、ValGTAと同じコドン使用の序列を有するが、より高い免疫応答選択性の序列を有する)。
免疫の標的である細胞集団におけるイソtRNAのレベルを変化させることによって、標的抗原に対する免疫応答をモジュレートするために、第3章で考察したコドンの免疫応答選択性の序列を利用することが可能である。したがって、本発明はまた、その応答が標的抗原の少なくとも一部に対応するポリペプチドをコードする第一のポリヌクレオチドの発現によって付与される、哺乳動物における標的抗原に対する免疫応答の質を増強する方法も特色とする。これらの方法は一般的に、調節ポリヌクレオチドに機能的に接続した第一のポリヌクレオチドを含む第一の核酸構築物を哺乳動物に導入する段階を含む。次に、調節ポリヌクレオチドに機能的に接続されて、および第一のポリヌクレオチドの低い免疫選択性コドンに対応するイソtRNAをコードする第二のポリヌクレオチドを含む第二の核酸構築物を哺乳動物に導入する。
からなる群より選択される第一のポリヌクレオチドにおける低い免疫応答選択性のコドンに対応する場合、イソtRNAは第二の核酸構築物によって哺乳動物に導入される。特定の態様において、供給されたイソtRNAは、
からなる群より選択されてもよい「低い」免疫応答選択性のコドンを有するコドンに対して特異的である。第一の構築物(すなわち、抗原発現構築物)および第二の構築物(すなわち、イソtRNA発現構築物)は、同時または連続的に導入されてもよく(いずれかの順序で)、同じまたは異なる部位に導入されてもよい。いくつかの態様において、第一および第二の構築物は個別のベクターに含有される。他の態様において、それらは1つのベクターに含有される。望ましければ、第一のポリヌクレオチドの低い選択性のコドンに対応する異なるイソtRNAを各々が発現する2つまたはそれより多い第二の構築物を導入してもよい。第一および第二の核酸構築物は、任意の適した方法に従って構築されて、哺乳動物に同時または同時発生的に投与されてもよく、その実例となる例を本発明のキメラ構築物に関して以下に考察する。
本発明において有用な標的抗原は典型的に、タンパク質様分子を含み、代表的な例にはポリペプチドおよびペプチドが含まれる。標的抗原は、宿主によって産生される内因性の抗原、または宿主に対して異物である外因性の抗原から選択されてもよい。適した内因性の抗原には、癌または腫瘍抗原が含まれるがこれらに限定されるわけではない。癌または腫瘍抗原の非制限的な例には、ABL1癌原遺伝子、AIDS関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢癌腫、副腎皮質癌、原因不明の骨髄異形成、脱毛、胞状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調、基底細胞癌(皮膚)、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳およびCNS腫瘍、乳癌、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、頚部癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、隆起性皮膚線維肉腫、結合組織形成性小細胞腫瘍、管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝臓外胆管癌、眼の癌、眼:黒色腫、網膜芽腫、ファロピー管癌、ファンコーニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸癌、胃腸-カルチノイド腫瘍、尿生殖器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠栄養膜病、神経膠腫、婦人科癌、血液悪性疾患、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球症、ホジキン病、ヒト乳頭腫ウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー・フラウメニ症候群、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎臓の悪性棹状腫瘍、髄芽細胞腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移癌、口癌、多発性内分泌腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖障害、鼻癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維腫症、ナイメーヘン染色体不安定症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、眼の癌、食道癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌、膵臓癌、鼻傍癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉腫瘍、下垂体腫瘍、真性多血症、前立腺癌、まれな癌および関連障害、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ロートムント-トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌(皮膚)、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌(膀胱)、移行上皮癌(腎-骨盤-尿道)、栄養膜癌、尿道癌、泌尿系癌、ウロプラキン、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍から選択される癌または腫瘍からの抗原が含まれる。一定の態様において、癌または腫瘍は、黒色腫に関連する。黒色腫関連抗原の実例となる例には、メラノサイト分化抗原(例えば、gp100、MART、Melan-A/MART-1、TRP-1、Tyros、TRP2、MC1R、MUC1F、MUC1R、またはその組み合わせ)および黒色腫関連抗原(例えば、BAGE、GAGE-1、gp100In4、MAGE-1(例えば、GenBankアクセッション番号X54156およびAA494311)、MAGE-3、MAGE4、PRAME、TRP2IN2、NYNSO1a、NYNSO1b、LAGE1、p97黒色腫抗原(例えば、GenBankアクセッション番号M12154)p5タンパク質、gp75、癌胎児抗原、GM2およびGD2ガングリオシド、cdc27、p21ras、gp100Pmel117またはその組み合わせが含まれる。他の腫瘍特異的抗原には、etv6、aml1、シクロフィリンb(急性リンパ芽球性白血病);Ig-イディオタイプ(B細胞リンパ腫);E-カドヘリン、α-カテニン、β-カテニン、γ-カテニン、p120ctn(神経膠腫);p21ras(膀胱癌);p21ras(胆管癌);MUCファミリー、HER2/neu、c-erbB-2(乳癌);p53、p21ras(頚部癌);p21ras、HER2/neu、c-erbB-2、MUCファミリー、Cripto-1タンパク質、Pim-1タンパク質(結腸癌);結腸直腸関連抗原(CRC)-CO17-1A/GA733、APC(結腸直腸癌);癌胎児抗原(CEA)(結腸直腸癌、絨毛癌);シクロフィリンb(上皮細胞癌);HER2/neu、c-erbB-2、ga733糖タンパク質(胃癌);α-フェトプロテイン(肝細胞癌);Imp-1、EBNA-1(ホジキンリンパ腫);CEA、MAGE-3、NY-ESO-1(肺癌);シクロフィリンb(リンパ様細胞由来白血病);MUCファミリー、p21ras(骨髄腫);HER2/neu、c-erbB-2(非小細胞肺癌);Imp-1、EBNA-1(鼻咽頭癌);MUCファミリー、HER2/neu、c-erbB-2、MAGE-A4、NY-ESO-1(卵巣癌);前立腺特異抗原(PSA)およびその抗原性エピトープPSA-1、PSA-2、およびPSA-3、PSMA、HER2/neu、c-erbB-2、ga733糖タンパク質(前立腺癌);HER2/neu、c-erbB-2(腎臓癌);ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質などのウイルス産物(頚部および食道の扁平細胞癌);NY-ESO-1(精巣癌);およびHTLV-1エピトープ(T細胞白血病))が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
1つのコドンをもう1つのコドンに交換することは、当技術分野において公知の標準的な方法を用いて達成されうる。例えば、親ポリヌクレオチドのコドン改変は、例えばオリゴヌクレオチド特異的変異誘発、縮重オリゴヌクレオチドによる変異誘発、および領域特異的変異誘発が含まれるいくつかの公知の変異誘発技術を用いて行うことができる。実例となるインビトロ変異誘発技術は、例えば、米国特許第4,184,917号、第4,321,365号、および第4,351,901号、またはAusubel, et al(CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, John Wiley & Sons, Inc. 1997)の関連する章において、およびSambrook, et al(MOLECULAR CLONING. A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Press, 1989)の関連する章において記述されている。インビトロ変異誘発の代わりに、例えば米国特許第4,293,652号において記述されるように容易に入手可能な機構を用いて合成ポリヌクレオチドをデノボで合成することができる。しかし、本発明は、合成ポリヌクレオチドを構築する任意の1つの特定の技術に依存せず、また向けられないことに注意すべきである。
本発明はまた、本明細書において記述されるキメラ構築物の1つまたは複数を含む組成物、特に免疫モジュレート組成物を提供する。免疫モジュレート組成物はキメラ構築物の混合物を含んでもよく、次にこれを、例えば同じまたは異なるベクターまたは媒体を用いて送達してもよい。抗原は、個々にまたは例えば予防的(すなわち感染または疾患を予防するため)または治療的(感染または疾患を治療するため)免疫モジュレート組成物と併用して投与されてもよい。免疫モジュレート組成物は、所望の効果を達成するために、1回より多く投与されてもよい(例えば、「プライミング」投与の後に1回またはそれより多くの「追加投与」)。同じ組成物を、1回または複数回のプライミングおよび1回または複数回の追加免疫段階において投与することができる。または、異なる組成物をプライミングおよび追加免疫のために用いることができる。
哺乳動物におけるコドンの免疫応答選択性を決定するための合成構築物システム
材料および方法
プライマーの設計/合成および配列の操作
部位特異的変異誘発のためのオリゴヌクレオチドを、変異誘発キットマニュアル(Quikchange II Site-directed Mutagenesis kitまたはQuikchange Multi Site-directed Mutagenesis Kit; Stratagene, La Jolla CA)に含まれるガイドラインに従って設計した。これらのプライマーは、Sigma(以前のProligo)によって合成およびPAGE精製された。
制限酵素消化物、アルカリホスファターゼ処置、およびライゲーションは、酵素の製造元の説明書(New England Biolabs、Roche、およびFermentasが含まれる様々な製造元)に従って実行した。
オーバーラップした〜35から50量体オリゴヌクレオチド(Sigma-Proligo)を用いて、より長いDNA配列を合成した。クローニングを容易にするために制限酵素部位を組み入れた。断片を合成するために用いられた方法は、Smith et al.(2003)において与えられた方法に基づいている。第一に、上部または底部の鎖のオリゴヌクレオチドを混合した後、T4ポリヌクレオチドキナーゼ(PNK;New England Biolabs)を用いてリン酸化した。次に、オリゴヌクレオチド混合物を標準的なフェノール/クロロホルム抽出および酢酸ナトリウム/エタノール(NaAc/EtOH)沈殿によってPNKから精製した。上部および底部の鎖に関するオリゴヌクレオチド混合物の等量を混合して、95℃で2分間加熱することによってオリゴヌクレオチドを変性させた。試料を55℃まで徐々に冷却することによってオリゴヌクレオチドをアニールして、アニールしたオリゴヌクレオチドをTaqリガーゼ(New England Biolabs)を用いてライゲーションした。得られた断片をフェノール/CHCl3抽出およびNaAc/EtOH沈殿によって精製した。
変異誘発は、Quikchange II Site-directed Mutagenesis Kit またはQuikchange Multi Site-directed Mutagenesis Kit(Stratagene, La Jolla CA)を用いて、適切なPAGE(ポリアクリルアミドゲル電気泳動)精製プライマー(Sigma)によって、製造元の説明書に従って行った。
コドン選択性の表を作成するために用いられる構築物の詳細を表12に要約する。構築物は全てInvitrogenからのpCDNA3を用いて作出して、使用前にシークエンシングによって確認した。
AA=アミノ酸、CU=コドン使用、mc=哺乳動物コンセンサス、wt=野生型、onc=腫瘍形成性、non-onc=非腫瘍形成性、Sec seq=分泌配列、N/A=当てはまらない
対照E7構築物は、Liu et al.(2002)からの構築物に基づいた。野生型または哺乳動物コンセンサスコドン使用に関して、腫瘍形成性(すなわち、野生型)および非腫瘍形成性E7対照構築物の双方を作出した。「非腫瘍形成性」E7はD21G、C24G、E26G変異、すなわち、E7を非形質転換にすることが報告されている変異を有するE7である(Edmonds and Vousden, 1989;Heck et al., 1992)。
Liuらの野生型(wt)コドン使用E7構築物を、wtコドン使用非腫瘍形成性E7構築物を作出するために、部位特異的変異誘発PCRにおける鋳型として用いた。
当初の哺乳動物コンセンサス(mc)E7構築物(L28F、Q70R、およびE35欠失;Liu et al., 2002)において誤りが存在したことから、これを用いなかった。mc非腫瘍形成性E7対照構築物を全遺伝子合成によって合成した。mc腫瘍形成性E7(すなわち、野生型E7)対照構築物を、1回の部位特異的変異誘発によって、mc非腫瘍形成性E7構築物から作出した。
E7の非腫瘍形成型をコードするプラスミドを、ProおよびLeuコドン、終止コドンおよび非縮重アミノ酸のコドンを除く全てのコドンに関して作出した。PheはE7配列において1回限り起こることから、2つのLeu残基L15およびL22のコドンをPheコドンに変異させた。技術の組み合わせを用いて、これらの構築物を作出した。いくつかの変異が必要である場合、非腫瘍形成性E7をコードする対照構築物の1回または複数回の部位特異的変異誘発を行った(対照構築物の詳細は上記の「対照構築物」において与えられる)。より広範囲の改変が必要である場合、全遺伝子合成を使用した。用いた方法によらず、これらの構築物には全て、pCDNA3のKpnIおよびEcoRI部位にクローニングされる同一の上流および下流の配列を有するE7コード配列が含まれる。次に、これらの構築物を以下に記述されるように、分泌配列を含めるように改変した。
ProまたはLeuコドンが個々に改変されたE7 DNA配列を設計した。これらのE7 DNAに関するコドン使用の残りは、ProおよびLeu構築物の全てに関して同じであったが、野生型または哺乳動物コンセンサスコドン使用とは異なった。[このコドン使用は、マウスをGFP構築物によって免疫することによる本発明者らの予備的なデータに基づいたことに注意されたい]。
腫瘍形成性E7の分泌型(すなわち野生型E7タンパク質)をコードする構築物を、非腫瘍形成性E7の分泌型をコードするプラスミドの部位特異的変異誘発によって作出した。これを、以下のアミノ酸のコドンに関する構築物に関して行った:Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、Ile、Ser、ThrおよびVal。
N-末端Igk分泌配列の後にリンカー配列(XXGXGXX、式中Xは特定の構築物に関して関連するアミノ酸であり、Gはグリシンである)およびE7タンパク質をコードする構築物を、以下のアミノ酸の各々に関して作出した:Asn、Ala、Lys、Arg、Phe、HisおよびTyr。
(5'TTGAATAGGTACCGCCGCCACCATGGAGACCGACACCCTCC3';SEQ ID NO:90)
、コザック配列、およびIgk分泌配列の開始点を用いて、pCDNA3-kmcIgk-mcE7から増幅した。リバースプライマーは、各リンカー構築物に関して異なり、Igk分泌配列(哺乳動物コンセンサスコドン使用を有する)の端部にアニールして、関連するリンカー配列および3' BamHI部位をコードする新しい配列を導入した。
細胞培養
CHO細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(DKSH)、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルタミン(InvitrogenのGIBCO)を含有するDMEM(InvitrogenのGIBCO)において37℃および5%CO2において培養した。細胞を、トランスフェクションの24時間前に、6ウェルプレートにおいて3×105個/ウェルで平板培養した。各トランスフェクションに関してDNA 2μgをOptiMEM(InvitrogenのGIBCO)50μLおよびPlus試薬(Invitrogen)4μLと共に混合して室温(RT)で30分間インキュベートした。リポフェクタミン(Invitrogen;OptiMEM 50μL中に5μL)を加えて、複合体をRTで30分間インキュベートした。細胞をOptiMEMによってすすぎ、OptiMEM 2 mLを各ウェルに加えて、次に複合体を加えた。細胞を37℃および5%CO2において終夜インキュベートした。翌朝、複合体を除去して、2%FBSを含有する新鮮なDMEM 2 mlを各ウェルに加えた。
CHO細胞上清または溶解物のウェスタンブロットを、標準的なプロトコルに従って実行した。簡単に説明すると、これは、最初にポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)によって試料を分離する段階を伴った。細胞溶解物の場合、総タンパク質30μgを各試料に関してローディングした。上清の場合、各30μLをローディングした。タンパク質試料をSDS-PAGEローディング緩衝液によって10分間沸騰させてから、12%SDS-PAGEゲルにローディングして、ゲルを150〜200 Vでおよそ1時間泳動させた。
プラスミドの精製
ワクチン接種のために用いられるプラスミドは全て、大腸菌株DH5αにおいて増殖させ、Nucleobond Maxi Kit(Machery-Nagal)を用いて精製された。DNA濃度を260 nmで分光測光法によって定量した。
プラスミドDNAによる金粒子のコーティングは、0.5 mg金/カートリッジのマイクロキャリアローディング量(MLQ)、および2 μg DNA/mg金のDNAローディング比を用いて、Biorad Helios Gene Gun Systemの説明マニュアルにおいて記述されたとおりに行った。これによって、調製したカートリッジあたりDNA 1μgが得られた。簡単に説明すると、0.05 Mスペルミジン(Sigma)50μLを1.0μm金粒子(Bio-Rad)25 mgに加えて、スペルミジン/金を3秒間超音波処理した。プラスミドDNA 50μgを加えた後に、撹拌しながら1 M CaCl2 100μLを滴下して加えた。混合物を室温で10分間沈殿させた後、遠心してDNA/金を沈降させた。沈降物をHPLC等級のエタノール(Scharlau)によって3回洗浄した後、0.5 mg/mLポリビニルピロリドン(PVP)(Bio-Rad)を含有するHPLC等級のエタノールに浮遊させた。金/プラスミド浮遊液をTefzelチューブにコーティングして、0.5インチカートリッジを調製した。
雌性C57BL6/J(6〜8週齢)(ARC5 WAまたはMonash Animal Services, VIC)8匹の群を、関連するDNAによって0日目、21日目、42日目、および63日目に免疫した。各免疫の前日に、各マウスの腹部の毛を刈って、脱毛クリーム(Nair)を1分間適用した。Helios遺伝子銃(Biorad)によって400 psiの圧を用いてDNAを送達した。マウスの腹部のいずれかの側に2ショットを与え、1ショットあたりDNA 1μgを送達した。初回免疫の2日前およびその後の各免疫の2週間後(2日目、35日目、56日目、および77日目)に眼内出血により血清を採取した。
HPV 16E7(Frazer et al., 1995)の完全長に及ぶペプチド9個を用いてE7抗体応答を測定した。ペプチドは、Auspep(Melbourne)によって合成され、>70%純度まで精製された。Frazer et al.において記述されるペプチドGF101〜106およびGF108〜109を作出した。GF107の代わりに、GF 107a:HYNIVTFCCKCDSTLRLを用いたことに注意されたい。
H5N1 HAに対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変A型インフルエンザウイルス(H5N1)HA DNAの構築
A型インフルエンザウイルスの血液凝集素のHA遺伝子(A/Hong Kong/213/03(H5N1)、MDCK単離体、発育鶏卵単離体)の野生型ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:50において示され、SEQ ID NO:51において示されるアミノ酸配列をコードする。その配列内のいくつかのコドンを、実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型のヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:52に示す。
H3N1 HAに対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変A型インフルエンザウイルス(H3N1)DNAの構築
A型インフルエンザウイルスの血液凝集素のHA遺伝子(A/swine/Korea/PZ72-1/2006(H3N1))の野生型ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:53において示され、SEQ ID NO:54において示されるアミノ酸配列をコードする。具体的に、方法は、野生型のヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:55に示す。
H5N1 NAに対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変A型インフルエンザウイルス(H5N1)NA DNAの構築
A型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼのNA遺伝子(A/Hong Kong/213/03(H5N1)、NA遺伝子ノイラミニダーゼ、MDCK単離体、発育鶏卵単離体)の野生型ヌクレオチド配列はSEQ ID NO:56において示され、SEQ ID NO:57において示されるアミノ酸配列をコードする。その配列内のいくつかのコドンを実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:58に示す。
H3N1 NAに対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変A型インフルエンザウイルス(H3N1)NA DNAの構築
A型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼのNA遺伝子(A/swine/MI/PU243/04(H3N1))の野生型ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:59において示され、SEQ ID NO:60において示されるアミノ酸配列をコードする。その配列内のいくつかのコドンを、実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:61に示す。
HCV E1(1AH77)に対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変C型肝炎ウイルスE1(1AH77)DNAの構築
C型肝炎ウイルスE1の野生型ヌクレオチド配列(ポリタンパク質ヌクレオチド配列AF009606から、血清型1A、単離体H77)は、SEQ ID NO:62において示され、SEQ ID NO:63において示されるアミノ酸配列(NP 751920)をコードする。その配列内のいくつかのコドンを実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:64に示す。
HCV E2(1AH77)に対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変C型肝炎ウイルスE2(1AH77)DNAの構築
C型肝炎ウイルスE2の野生型ヌクレオチド配列(ポリタンパク質ヌクレオチド配列AF009606から、血清型1A、単離体H77)は、SEQ ID NO:65において示され、SEQ ID NO:66において示されるアミノ酸配列(NP 751921)をコードする。その配列内のいくつかのコドンを実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:67に示す。
EBV 1型GP350に対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変エプスタインバーウイルス1型GP350 DNAの構築
エプスタイン-バーウイルスEBV 1型gp350(Gene BLLF1、鎖77142-79865)の野生型ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:68において示され、SEQ ID NO:69において示されるアミノ酸配列(CAD53417)をコードする。その配列内のいくつかのコドンを実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:70に示す。
EBV 2型GP350に対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変エプスタインバーウイルス2型GP350 DNAの構築
エプスタイン-バーウイルスEBV 2型gp350(Gene BLLF1、鎖77267-29936)の野生型ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:71において示され、SEQ ID NO:72において示されるアミノ酸配列(YP 001129462)をコードする。その配列内のいくつかのコドンを実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:73に示す。
HESV-2糖タンパク質Bに対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変単純ヘルペスウイルス2型糖タンパク質B DNAの構築
単純ヘルペスウイルス2型、糖タンパク質B株HG52(ゲノム株NC 001798)の野生型ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:74において示され、SEQ ID NO:75において示されるアミノ酸配列(CAB06752)をコードする。その配列内のいくつかのコドンを実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:76に示す。
HSV-2糖タンパク質Dに対して増強された免疫応答を付与するためのコドン改変単純ヘルペスウイルス2型糖タンパク質D DNAの構築
単純ヘルペスウイルス2型、糖タンパク質D株HG52(ゲノム株NC 001798)の野生型ヌクレオチド配列は、SEQ ID NO:77において示され、SEQ ID NO:78において示されるアミノ酸配列(NP 044536)をコードする。その配列内のいくつかのコドンを実施例1において記述される方法を用いて変異させた。具体的に、方法は、野生型ヌクレオチド配列のコドンを、表1において表されるように、交換されるコドンより高い免疫応答選択性を有する対応する同義のコドンに交換する段階を伴った。高い免疫応答選択性のコドンを含む実例となるコドン改変ヌクレオチド配列をSEQ ID NO:79に示す。
最適化E7およびHSV-2構築物
最適および最も最適でないE7構築物の設計および合成
1つの脱最適化(W)および3つの最適化(O1〜O3)E7構築物を、表1(「免疫コリコード(Coricode)表」)において要約されるコドン選択性を用いて設計および作出した。最も好ましくないコドンを、構築物Wのために用いた。配列がSEQ ID NO:81において示される第一の最適化構築物O1に関して、コドンの全てを、最も最適であると決定されたそれらのコドンに改変した。その配列がSEQ ID NO:82において示されるO2は、全てのAlaをGCTに、Arg CGGおよびAGGをそれぞれCGAおよびAGAに;GluをGAAに;GlyをGGAに;IleをATCに;全てのLeuをCTGに;PheをTTTに、ProをCCTまたはCCCに、SerをTCGに、ThrをACGに;およびGTGを除く全てのValをGTCに変化させる段階を伴った、代わりの最適化構築物である。O2の改変は、LeuおよびIleを除き、コドンを哺乳動物コンセンサスに好ましいコドンに変化させる段階を回避した。配列がSEQ ID NO:83において示されるO3に関して、コドンのあいだに特に明白な差が観察される、および最適なコドンが哺乳動物コンセンサスに好ましいコドンではない一定のアミノ酸のみを改変した。特に、O3において、全ての好ましくないGly、Leu、Pro、Ser、およびThrコドンをそれぞれ、GGA、CTC、CCT、TCGおよびACGに変化させて、好ましいコドンが既に用いられている場合には、それを変更しなかった。O3における他のアミノ酸のコドンは改変しなかった。
図18(a)において認められる可能性があるように、3つの最適化構築物(O1〜O3)は全て、ペプチドELISAおよびGST-E7タンパク質ELISAの双方によって測定した場合に野生型構築物より有意に大きい抗体応答を生じた。応答の大きさは、3つの最適化構築物のあいだで統計学的に有意な差はなかった。その配列がSEQ ID NO:84において示される脱最適化構築物Wは、非常に低い抗体応答を生じ、その配列がSEQ ID NO:80において示される野生型(wt)コドン使用(CU)構築物よりわずかに低いように思われたが統計学的に差はなかった。その代表的な例が図18において示されるIFN-γELISPOT実験から、抗体応答を最大限にするためのコドン選択性は、T細胞応答を最大限にするために必要な選択性と類似であるように思われる:脱最適化構築物Wは、IFN-γELISPOTアッセイにおいて測定可能な応答を生じることができず、最適化構築物の2つ(O2およびO3)は、野生型CU構築物より統計学的に有意に大きい応答を生じた。3回の繰り返しのあいだ、O2およびO3に対する応答は、互いに統計学的な差はなかった。予想外に、および抗体の傾向とは対照的に、3回の繰り返し実験の2回において、O1はwt CU構築物と類似の細胞応答を生じたが、これはO2またはO3構築物によって達成された応答より低かった。
皮内注射によって送達された最適化、野生型CU、および脱最適化構築物に対するマウスの液性および細胞性応答も同様に測定して、結果を図19において要約する。一般的に、バイオリスティック送達の場合と類似の傾向が、皮内注射に関して観察された。
単純ヘルペスウイルス2型の完全長の糖タンパク質D(gD2)をコードする3つの最適化構築物(O1〜O3;その配列はそれぞれ、SEQ ID NO:86〜88において示される)、および脱最適化構築物(W;その配列はSEQ ID NO:88において示される)を調製した。wt CUを有する対照構築物pCDNA3-gD2も同様に作出した。配列がSEQ ID NO:85において示される野生型CUは、MC CUに近い。
C57Bl/6マウスを、E7構築物の場合と同じ免疫プロトコルを用いて、2群(マウス8匹/構築物;皮内注射(ID)および遺伝子銃送達のために用いられる)において免疫した。
ELISPOTアッセイ
IFNγ-ELISPOTに関して、マウスを0日目と21日目に2回免疫して、脾臓を2回目の免疫後3週目に採取した。
皮内注射による免疫の時期および頻度は遺伝子銃免疫の場合と同じであった。各免疫時に、片方の耳あたりDNA 5μgを注射して、すなわちマウス1匹あたり1回の免疫あたり全量10μgを投与した。免疫前の体毛の除去は不要であった。採血および脾臓の採取時期は、遺伝子銃免疫マウスの場合と同じであった。
プレートを10μg/mL GST-タグE7タンパク質(the Diamantina Institute, The University of Queensland, BrisbaneのFrazer groupによって提供)50μLによって終夜コーティングしたことを除き、GST-E7 ELISAを、ペプチドELISAと同じ様式で実行した。
このELISAは、C-末端Hisタグおよび切断型gD2タンパク質をコードするベクターをトランスフェクトしたCHO細胞からの上清によってプレートをコーティングしたことを除き、E7 ELISAと同じ様式で実行した。空のベクターをトランスフェクトしたCHO細胞からの上清をコーティングした対照細胞も同様に用いた。
HPV特異的応答を検出するために、96ウェルフィルターELISPOTプレート(Millipore)を、0.1 M NaHCO3中で10μg/mL HPV GST-タグE7タンパク質によって終夜コーティングした。総IgG分泌細胞を検出するために、96ウェルフィルターELISPOTプレートをMgCl2およびCaCl2の非存在下でPBS中で2μg/mLヤギ抗マウスIg(Sigma)によって終夜コーティングした。コーティング後、プレートを、FCSを含有しない完全なDMEMによって1回洗浄した後、10%FCSを添加した完全なDMEMによって37℃で1時間ブロックした。培養マウス脾細胞を洗浄して、ELISPOTプレートに細胞106個/100μLで加えた。HPV特異的メモリーB細胞を検出するために、プレートを37℃で終夜インキュベートして、総IgG細胞を測定するために、プレートを37℃で1時間インキュベートした。検出に関して、本発明者らは、PBS-T/1%FCS中でビオチニル化ヤギ抗マウスIgG(Sigma)を用いた後に5μg/mL HRP-共役アビジン(Pierce)を用い、3-アミノ-9-エチルカルボゾール(Sigma)を用いて顕色した。顕色したプレートを自動ELISPOTプレートカウンターを用いて計数した。
96ウェルフィルタープレート(Millipore)を4μg/mLモノクローナル抗体(AN18;Mabtech)によって終夜コーティングした。コーティング後、プレートを完全なRPMIによって1回洗浄し、10%仔ウシ胎児血清(FCS;CSL Ltd)を有する完全なRPMIによって2時間ブロックした。マウス脾臓を単細胞浮遊液にして、ACK溶解緩衝液によって処置して、洗浄し、107個/mlの濃度に浮遊させた。脾細胞(106個/ウェル)を各ウェルに加えた後、組み換え型hIL-2(ProSpec-Tany TechnoGene Ltd)およびペプチドをそれぞれ、最終濃度10 IU/ウェルおよび1μg/mLで添加した完全なRPMIを加えた。ペプチドの非存在下でhIL-2を含有する培地を対照ウェルに加えた。プレートを37℃で5〜8%CO2においておよそ18時間インキュベートした。
Claims (34)
- 以下の段階を含む、同じポリペプチドをコードする親ポリヌクレオチドにより付与される免疫応答とは異なった質で、哺乳動物における標的抗原に対する免疫応答を付与するポリペプチドを生成可能な合成ポリヌクレオチドを構築するための方法であって、該ポリペプチドは該標的抗原の少なくとも一部に対応する、方法:
(a)同義のコドンと交換するために親ポリヌクレオチドの第一のコドンを選択する段階であって、該同義のコドンは、免疫応答選択性の比較において、免疫応答の付与に関して第一のコドンとは異なる選択性(「免疫応答選択性」)を示すことに基づいて選択される、段階;および
(b)該合成ポリヌクレオチドを構築するために該第一のコドンを該同義のコドンに交換する段階であって、コドンの免疫応答選択性の比較が以下の表1によって表される、段階;
(表1)
。 - 請求項1〜7のいずれか1項に従って構築される、合成ポリヌクレオチド。
- 合成ポリヌクレオチドが調節ポリヌクレオチドに機能的に接続される、請求項8に従って構築される合成ポリヌクレオチド構築物を含むキメラ構築物。
- 標的抗原の少なくとも一部に対応するポリペプチドをコードする親ポリヌクレオチドの発現によって付与される、哺乳動物における標的抗原に対する、免疫応答をモジュレートするために有用な、キメラ構築物と薬学的に許容される賦形剤および/または担体を含む薬学的組成物であって、ここで、該キメラ構築物は、調節ポリヌクレオチドに機能的に接続された合成ポリヌクレオチドであり、かつ、親ポリヌクレオチドにおける第一のコドンを、第一のコドンとは異なる免疫応答選択性を有する同義のコドンへ交換されることによって該親ポリヌクレオチドとは区別される合成ポリヌクレオチドを含み、ここで、該第一のコドンおよび同義のコドンが表2、3、5および6のいずれか1つに従って選択される、薬学的組成物。
- 免疫応答の有効性を増強するアジュバントをさらに含む、請求項10記載の組成物。
- 経皮投与のために製剤化される、請求項10記載の組成物。
- 表皮投与のために製剤化される、請求項10記載の組成物。
- 皮膚投与のために製剤化される、請求項10記載の組成物。
- 皮内投与のために製剤化される、請求項10記載の組成物。
- バイオリスティック送達のために製剤化される、請求項10記載の組成物。
- マイクロニードル送達のために製剤化される、請求項10記載の組成物。
- 皮内注射のために製剤化される、請求項10記載の組成物。
- 合成ポリヌクレオチドが、同じ条件下で親ポリヌクレオチドより強いまたは増強された免疫応答を付与し、かつ、第一のコドンおよび同義のコドンが表2または3に従って選択される、請求項10記載の組成物。
- 合成ポリヌクレオチドが、同じ条件下で親ポリヌクレオチドより弱いまたは低減された免疫応答を付与し、かつ、第一のコドンおよび同義のコドンが表5または6に従って選択される、請求項10記載の組成物。
- 以下の段階を含む、標的抗原の少なくとも一部に対応するポリペプチドをコードする親ポリヌクレオチドの発現によって付与される、哺乳動物における標的抗原に対する免疫応答の質をモジュレートする方法:調節ポリヌクレオチドに機能的に接続されており、かつ、親ポリヌクレオチドにおける第一のコドンを、第一のコドンとは異なる免疫応答選択性を有する同義のコドンに交換することによって親ポリヌクレオチドとは区別される合成ポリヌクレオチドであって、ここで、第一のコドンおよび同義のコドンが表2、3、5および6のいずれか1つに従って選択される合成ポリヌクレオチドを哺乳動物に導入する段階。
- 合成ポリヌクレオチドの発現によって、同じ条件下で親ポリヌクレオチドの発現を通して得られた免疫応答とは異なる質の免疫応答が得られる、請求項21記載の方法。
- キメラ構築物が、哺乳動物の抗原提示細胞に構築物を送達することによって、哺乳動物に導入される、請求項21記載の方法。
- キメラ構築物が、哺乳動物の皮膚および/または表皮に導入される、請求項21記載の方法。
- キメラ構築物が、経皮投与によって哺乳動物に導入される、請求項21記載の方法。
- キメラ構築物が、表皮投与によって哺乳動物に導入される、請求項21記載の方法。
- キメラ構築物が、皮内投与によって哺乳動物に導入される、請求項21記載の方法。
- キメラ構築物が、腹部の皮膚または表皮に導入される、請求項21記載の方法。
- 免疫応答が細胞性免疫応答および液性免疫応答から選択される、請求項21記載の方法。
- 免疫応答が液性免疫応答である、請求項21記載の方法。
- 以下の段階を含む、標的抗原の少なくとも一部に対応するポリペプチドをコードする親ポリヌクレオチドの発現によって付与される、哺乳動物における標的抗原に対する免疫応答の質を増強する方法:調節ポリヌクレオチドに機能的に接続されており、かつ、親ポリヌクレオチドにおける第一のコドンを、第一のコドンより高い免疫応答選択性を有する同義のコドンに交換することによって親ポリヌクレオチドとは区別される合成ポリヌクレオチドであって、ここで、第一のコドンおよび同義のコドンが表2または3に従って選択されて、それによって導入された合成ポリヌクレオチドの発現が、同じ条件下で親ポリヌクレオチドの発現によって付与された免疫応答よりも強いまたは増強された免疫応答を付与する合成ポリヌクレオチドを含むキメラ構築物を哺乳動物に導入する段階。
- 以下の段階を含む、標的抗原の少なくとも一部に対応するポリペプチドをコードする親ポリヌクレオチドの発現によって付与される、哺乳動物における標的抗原に対する免疫応答の質を低減させる方法:調節ポリヌクレオチドに機能的に接続されており、かつ、親ポリヌクレオチドにおける第一のコドンを、第一のコドンより低い免疫応答選択性を有する同義のコドンに交換することによって親ポリヌクレオチドとは区別される合成ポリヌクレオチドであって、ここで、第一のおよび同義のコドンが表5または6に従って選択され、それによって導入された合成ポリヌクレオチドの発現が、同じ条件下で親ポリヌクレオチドの発現によって付与された免疫応答よりも弱いまたは低減された免疫応答を付与する合成ポリヌクレオチドを含むキメラ構築物を哺乳動物に導入する段階。
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