JP4750419B2 - 疾患を予防および治療するための方法および免疫調節核酸組成物 - Google Patents
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Description
1. 発明の分野
本発明は、免疫調節配列の投与を含む、疾患を治療または予防するための方法および組成物に関する。本発明は、さらに、疾患を予防または治療するための免疫調節配列を同定する手段および方法に関し、さらに特に自己免疫疾患または炎症性疾患の治療および予防に関する。本発明はまた、免疫調節配列単独の投与を含む疾患の治療または予防に関する。本発明はまた、免疫調節配列を、自己-タンパク質、-ポリペプチドまたは-ペプチドをコードするポリヌクレオチドと併用して投与する段階を含む疾患の治療または予防に関する。本発明は、さらに、免疫調節配列を自己-脂質、自己-タンパク質、自己-ペプチド、自己-ポリペプチド、自己-糖脂質、自己-炭水化物、自己-糖タンパク質および翻訳後修飾自己-タンパク質、ペプチド、ポリペプチドまたは糖タンパク質などの自己分子と併用して投与する段階を含む疾患の治療または予防に関する。本発明はまた、免疫調節配列を1つ以上の追加の免疫調節療法と併用して投与する段階を含む疾患の治療または予防に関する。
自己免疫疾患
自己免疫疾患は、生体の健康な細胞および/または組織に誤って誘導された適応免疫によって生じる任意の疾患である。自己免疫疾患は米国の人口の3%が罹患しており、先進工業国の人口のほぼ同じパーセントが罹患していると思われる(Jacobsonら、Clin Immunol Immunopathol, 84, 223-43, 1997)。自己免疫疾患は、自己-脂質、自己-タンパク質、自己-ペプチド、自己-ポリペプチド、自己-糖脂質、自己-炭水化物、自己-糖タンパク質および翻訳後修飾自己-タンパク質、ペプチド、ポリペプチドまたは糖タンパク質並びにそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない自己分子をTおよびBリンパ球が誤って標的とし、それによって生体内の器官、組織または細胞種(例えば、膵臓、脳、甲状腺または消化管)の損傷または機能不全を生じて疾患の臨床発現を生じることによって特徴づけられる(Marrackら、Nat Med, 7, 899-905, 2001)。自己免疫疾患は、特定の組織に影響する疾患および多数の組織に影響することがある疾患を含む。これは、一部には、ある疾患については、自己免疫応答が特定の組織に限定される自己抗原分子または生体に広く分布する自己抗原分子に向かうかどうかに依存する場合がある。組織-特異的な自己免疫の特徴的な特徴は、1つの組織または個々の細胞種の選択的な標的化である。にもかかわらず、偏在的な自己抗原分子を標的とするある種の自己免疫疾患が特定の組織に影響することもある。例えば、多発性筋炎では、自己免疫応答は偏在性タンパク質ヒスチジル-tRNA合成酵素を標的とするが、その臨床発現は、主に、筋肉の自己免疫破壊に関係する。
「非自己分子」に関連する炎症性疾患:マイコプラズマ、ウイルス、細菌、寄生虫および放線菌を含む微生物の感染は、標的器官の炎症を生じ、場合によっては全身炎症を生じる。顕著な例には、細菌性敗血症性関節炎、ライム関節炎、感染性ブドウ膜炎および敗血症性ショックが挙げられる。自然免疫系の一部として、凝固カスケードの成分、ブラジキニンおよび補体などの炎症メディエーターが活性化され、炎症および病的状態に寄与する。感染性疾患における免疫応答は、タンパク質、脂質、炭水化物および核酸を含む微生物に存在する非-自己分子に対する。以下にさらに詳細に規定する「CpG」モチーフと呼ばれるある種のモチーフを含有する細菌DNAは、動物モデルにおいて炎症応答を開始することができる。例えば、共に非-自己分子である細菌DNAまたはCpGモチーフを滑膜関節に注射すると、敗血症性関節炎を特徴とする炎症徴候および症状の多くに類似した徴候および症状を呈する。
アンチセンス治療:アンチセンスオリゴヌクレオチドは、最初は、標的遺伝子の発現を低下するために、特定の標的遺伝子に相補的であるように設計された(Kreig、Annu. Rev. Immunol., 20: 709-760, 2002)。これらのオリゴヌクレオチドの分解を防止するために、骨格は、一般に、ホスホロチオエート骨格のように修飾された。多くの場合において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは組織培養細胞において標的遺伝子の発現を抑制したが、インビボにおける実験は発現を変更するという点ではうまくいかなかった。代わりに、多数の研究者は、これらのオリゴヌクレオチドのいくつかはインビボにおいて免疫応答を刺激することを予期しないことに見出した。例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)のrev遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、B細胞増殖増加および脾腫によって発現される免疫活性化作用を有する(Brandaら、Biochem. Pharmacol., 45: 2037-2043, 1993)。これらの早期検討からは即時型免疫活性化配列モチーフは同定されなかったが、結果としてこれらの所見により、特定の免疫活性化モチーフが探索された。
本発明は、免疫調節配列は、単独または併用で、自己分子に関連する自己免疫疾患または炎症性疾患を予防または治療するために使用することができると思われるという発見に基づいている。ある種の免疫調節配列モチーフに本明細書に記載するCpGジヌクレオチドまたは他の調節ジヌクレオチドを含有する免疫調節配列を、近接または同時ISS刺激に無関係の炎症性疾患または自己免疫疾患を予防または治療するために使用することができることは本発明まで考えられなかった(例えば、CpGを含有する微生物DNAまたは組換えベクター)。免疫調節配列モチーフの例は以下である:
5'-プリン-ピリミジン-[Y]-[Z]-ピリミジン-ピリミジン-3';
および
5'-プリン-プリン-[Y]-[Z]-ピリミジン-ピリミジン-3'。
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、当然のことながら、変更しうる特定の製剤またはプロセスパラメーターに限定されないことが理解されるべきである。また、本明細書において使用する用語は本発明の特定の態様を記載するためだけであり、限定する意図のものではないことが理解されるべきである。
本明細書において使用する「核酸」および「ポリヌクレオチド」は同義であり、ヌクレオチドのポリマー(例えば、デオキシヌクレオチド、リボヌクレオチドまたはそれらの類似物)をいう。
本明細書に記載する組成物および方法は自己免疫疾患の治療または予防に有用である。動物に非生理的に存在する自己-脂質、自己-タンパク質、自己-ペプチド、自己-ポリペプチド、自己-糖脂質、自己-炭水化物、自己-糖タンパク質および翻訳後修飾された自己-タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、糖タンパク質または自己分子の誘導体を含む自己分子に関連する自己免疫疾患の例のいくつかは以下の表に記載されており、以下に記載されている。
動物に非生理的に存在する自己-タンパク質、-ポリペプチドまたは-ペプチドに関連する他の疾患のいくつかの例を表に記載し、以下に記載する。
骨関節炎および変性性関節疾患:骨関節炎(OA)は60歳以上の30%が罹患しており、ヒトの最も一般的な関節疾患である。骨関節炎は滑膜関節の変性および不全を示し、関節軟骨の破壊に関係する。
一局面において、本発明の免疫調節核酸は以下のコアヘキサマーを含む:
5'-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'
または
5'-プリン-プリン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'
(式中、XおよびYは、シトシン-グアニンとなりえないことを除いて、任意の天然型または合成ヌクレオチドである)。
1. GGジヌクレオチドコア:
等を含有する 5'-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'IMS;
2. GCジヌクレオチドコア:
等を含有する5'-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'IMS;
3. グアニンおよびイノシンがアデニンと置換し、および/またはウリジンがシトシンまたはチミンと置換し、そのような置換は、上記のガイドラインに基づいて記載されているように作製することができる。
1. GGジヌクレオチドコア:
等を含有する5'-プリン-プリン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3'IMS;
2. GCジヌクレオチドコア:
等を含有する5'-プリン-プリン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3' IMS;
3. アデニンのグアニンおよびイノシン置換ならびに/またはシトシンもしくはチミンのウリジン置換は、上記のガイドラインに基づいて記載されているように作製することができる。
ヌクレオチド784、1161、1218および1966においてシトシンからグアニンへ;
ヌクレオチド1264、1337、1829、1874、1940および1997においてシトシンからアデニンへ;
ヌクレオチド1963および1987においてシトシンからチミンへ;
追加として、ヌクレオチド1831、1876、1942および1999においてシトシンからグアニンへの突然変異。(上記のヌクレオチド番号指定は、Invitrogenによって提供されるpVAX1のナンバリングシステムによる)(以下の実施例3を参照されたい)。
IMSの免疫調節特性を説明する機序はいくつかあり、これらには、ISS(CpG)-媒介性免疫活性化に関係ない機序が含まれる。
免疫調節核酸は、薬学的に許容されうる担体を含む組成物として作製される。本発明の免疫調節核酸に使用するのに好ましい薬学的に許容されうる担体には、滅菌水性または非-水性溶液、懸濁液およびエマルジョンを挙げることができる。非-水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体には、生理食塩液および緩衝媒体を含む、水、アルコール/水溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。非経口基剤には、塩化ナトリウム溶液、リンガーのデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガーまたは不揮発性油が挙げられる。静注基剤には、液体および栄養補充薬、(リンガーのデキストロースに基づいたものなどの)電解質補充薬等が挙げられる。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガス等などの保存剤および他の添加剤が存在してもよい。免疫調節核酸の組成物は、本発明によりその後再構成して使用するために、当技術分野において既知の手段を使用して凍結乾燥してもよい。個々のIMSの多数のコピー、異なるIMSの組み合わせ、各々が同じ相対モル濃度で存在するIMSの組合わせ、各々が異なる相対モル濃度で存在するIMSの組合わせ含有する免疫調節核酸を混合して薬学的組成物を形成しても、または個々のIMSおよび/または異なるIMSを、組換え発現ベクタープラスミド、鎖状ポリヌクレオチド、ウイルスおよびウイルスベクター、細菌およびオリゴヌクレオチドを含有する他の生、不活性化または合成組成物に組込んでもよい。
数多くのアデノウイルスベクターも記載されており、例えば、
を参照されたい。アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターシステムも核酸送達のために開発されている。AAVベクターは、当技術分野において既知の技法を使用して容易に構築することができる。例えば、米国特許第5,173,414号および同第5,139,941号;国際公開公報第92/01070号(1992年1月23日公開)および国際公開公報第93/03769号(1993年3月4日公開);
を参照のこと。
IMSがISS-誘導性リンパ球活性化を阻害し、実験的自己免疫性脳脊髄炎の誘発を予防することを示す以前の検討の確認
一連の実験を実施して、ISS(CpG)を含有する配列による刺激をIMSが阻害することができることを示す種々の以前の検討を確認する。そのような実験は以下のとおりである。
を参照されたい)。IMSの影響は、未処理の脾細胞の全体的な増殖を測定することによって評価した。本発明者らは、ヌクレアーゼ分解からDNAを保護するためにホスホロチオエート骨格を有する1本鎖5'-AACGTT-3'(CpG-ODN)またはIMS5'-AAGGTT-3'配列を含有する22-merのオリゴヌクレオチド配列を構築した。IMSの添加が刺激性CpG-ODNの影響を相殺するかどうかを判定するために、単離した未処理の全脾細胞を5μg/mlの刺激性CpG-ODN単独および濃度を増加させたIMSと共に培養した。48時間後、全脾細胞の増殖は、1μg/mlのIMSの添加の結果、2倍低下し、5μg/mlおよび10μg/mlのIMSの添加により3倍低下した(図1A)。
IMSは、ISS(CpG)が存在しない場合に、防御的Th2細胞を調節し、自己反応性Th1細胞を抑制し、実験的自己免疫性脳脊髄炎の誘導を予防する
本発明者らは、IMSは未処理の分化系列未決定ミエリン-特異的T細胞を抑制することを実証したので、それが、CpG-ODNの非存在下および存在下において分化系列決定済みのTh1またはTh2細胞に識別的な影響を与えるかどうかを試験した。刺激性CpG-ODNはPLP139-151特異的Th1細胞系統の増殖を増加したが、IMSはその増殖を抑制した(図5A)。IMSと刺激性CpG-ODNの併用は、CpG-ODN単独によって生じるPLP139-151特異的Th1細胞増殖の増加を低下した。
GpGによるポリヌクレオチド治療はプラスミドベクター骨格を修飾した
疾患の重症度を低下し、自己反応性T細胞集団のTh2シフトを生じる際のGpG配列の利点を実証するIMSオリゴヌクレオチドを用いた結果に基づいて、本発明者らは、ベクターの骨格内にGpG配列を組込んだ修飾ベクターを作製した。本発明者らは、本発明者らのEAE実験に主に使用されるプラスミドベクターであり、ヒトに使用するための規制要件を全て満足するように設計されているpVAX1ベクター(Invitrogen、Carsbad、CA)から開始した。本発明者らは、次いで、免疫刺激のための既知のヒトCpGモチーフコンセンサスにマッチするCpGモチーフのベクター、すなわちPu-Py-C-G-Py-Pyを調査した。本発明者らは、pVAX1の一方の鎖に、このようなCpG要素が16存在することを求めた。部位特異的突然変異を使用して、本発明者らは、表1に要約する部位の12を修飾した。残りのCpG部位は、ベクターの重要な制御領域内に存在したので、修飾しなかった。可能な場合には、CpGモチーフのCを、IMSオリゴヌクレオチドに使用するGpGオリゴ配列の配列モチーフにマッチするように、Gに変更した。これは12の修飾部位のうち4箇所で実施した。他の8箇所の部位はGpGではなく、CpGモチーフ内のCがAまたはTのどちらかに変更されるような方法で修飾した。この方法では、Th1を誘導すると思われる免疫活性化CpGモチーフは除去された。このように構築したベクターはpBHT1と名づけられた。
IMSを、多数の自己タンパク質をコードするDNAと併用使用する多発性硬化症の動物モデルの治療
ミエリンの4つの主要な要素、MBP、MAG、MOGおよびPLPをコードする完全長のcDNAを含むDNAポリヌクレオチド治療は、最初の疾患発症後に投与すると、EAE動物モデルにおける再発疾患を治療した。さらに、ミエリンDNAポリヌクレオチド治療にIL-4をコードするDNAを加えると、再発速度を低下することによって治療効果はさらに増強される。しかし、再発の低下にもかかわらず、全体的な疾患の重症度は対照グループと同じである。
IMSと、自己タンパク質インスリンをコードするDNAと併用使用するインスリン依存性糖尿病の治療
非肥満性糖尿病(NOD)マウスは、自然発症的な自己免疫性糖尿病を発症し、ヒトインスリン依存性糖尿病(IDDM)の多数の臨床的、免疫学的および組織病理学的特徴を有する。この疾患は、膵臓のランゲルハンス島の炎症およびベータ細胞の破壊を生じ、高血糖および顕性の糖尿病を生じる。糖尿病を発症させるためにはCD4+およびCD8+ T細胞が必要である。インスリン、IA-2およびグルタミン酸脱炭酸酵素を含むいくつかの自己抗原に対する反応性が同定されている。
IMSと、自己タンパク質II型コラーゲン全体およびIL-4をコードするDNAを併用して使用する、コラーゲン誘導性関節炎の治療
マウスコラーゲン誘導性関節炎(CIA)は、関節リウマチ(RA)の動物モデルである。CIAは、遺伝的に罹患しやすい株のマウスに、全II型コラーゲンを完全フロイントアジュバント(CFA)に乳化したものを注射することによって誘発した。可動性の関節の軟骨の主要な構成タンパク質であるCIIは、RAの主な炎症部位である(Myersら、Life Science, 61: 1861-1878, 1997)。得られる重症の多発関節炎は、滑膜炎ならびにRAに組織学的に類似している軟骨および骨の慢性びらんによって特徴づけられる(Coutenayら、Nature, 283(5748): 666-668, 1980)。RAと同様に、齧歯類におけるCIAの罹患しやすさは、特定の主要組織適合性抗原複合体クラスII分子(Wooleyら、J. Exp. Med., 154: 688-700, 1981;Griffiths, Int. Rev. Immunol., 4: 1-15, 1988)。
IMSは初代B細胞に対するCpGの刺激作用を遮断する
初代成熟B細胞では、CpG DNAは、免疫グロブリン産生およびB細胞増殖を増幅することによって、特異的な抗原の存在下において同時-刺激因子として機能することが示されている(Kriegら、Nature, 374:546, 1995;Yiら、J. Immunol., 157:5394, 1996)。ヤギ抗マウスIgGおよびIgM重鎖および軽鎖特異的抗体を使用し、担体タンパク質としてヤギγグロブリンを用いる標準的なB細胞パニング技法によって初代B細胞を脾臓から単離し、B220+細胞が純度>97%であることをFACScan分析で求めた。初代B細胞を、5μg/mlの示すオリゴと共に72時間培養した。LPSは100ng/mlの濃度で同時培養した。培養の最後の16時間にウェルに1μCi[3H]TdRを加えてパルス標識してから、組込まれた放射能を測定した。各データ点は、トリプリケートで実施したウェルの平均+/-SDを示す。図21に図示するように、濃縮(enriched)B細胞増殖アッセイは、CpGは着実な増殖を生じることができるが、IMSは成熟B細胞に対するCpG-ODNの作用を抑制することができることを確認した。B細胞をLPSおよびCpG-ODNと共に同時培養すると、IMSの添加によって抑制されるが、対照オリゴによって抑制されないさらなる増殖作用を有すると思われた。サイトカイン分析は、CpG-ODNによるIL-6(図22A)、IFN-γ(図22B)、IL-10(図22C)およびIL-12(p40)(図22D)の産生の増加は、IMSの添加によって効果的に低下されることを示した。
IMS単独および細胞内高分子に対する自己タンパク質をコードするDNAとの併用を使用する全身性エリテマトーデスの治療
ヒト狼瘡と多数の特徴を共有する自然発症型および誘導型狼瘡様疾患のいくつかのマウスモデルがある。これらには、自然発症型ニュージーランドハイブリッドモデル(NZB/NZW F1ハイブリッド)、自然発症型MRL-lpr/lprモデルおよびプリスタン(pristine)誘導性Balb/cモデルが挙げられる。ヌクレオソーム、DNAおよび核内低分子リボ核タンパク質などの細胞内高分子に対する自己抗体の産生は、組織損傷および糸球体腎炎の発病機序に重要な役割を果たしている。
IMS単独および自己タンパク質ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体およびIL-4をコードするDNAとの併用を使用する原発性胆汁性肝硬変の治療
原発性胆汁性肝硬変(PBC)は、CD4+ T細胞媒介性の自己免疫性慢性胆汁うっ滞性肝疾患である。実験的自己免疫性胆管炎(EAC)は、自己-抗原、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体(PDC)で感作したSJLマウスの小肝内胆管の下層の胆管上皮細胞のPBC-様病変を作製する動物疾患である。
自己免疫疾患を調節することが予測される追加のIMSオリゴヌクレオチドのスクリーニング
さらに別のIMSオリゴヌクレオチドは、自己免疫疾患の経過を変更する際に同様の効果または改善された効果を有することが予測される。これらの追加のIMSオリゴヌクレオチドの配列は、以前に記載されているIMSオリゴヌクレオチドを用いて得られた効果のデータに基づいている(すなわち、
)。同様の効果または改善された効果を有することが予測される追加のIMSは以下のパターン:
(式中、Rはプリン(AまたはG)を表し、Yはピリミジン(purimidine)(CまたはT)を表し、αおよびβはCpGまたは非-CpGジヌクレオチドである)をとる。コンセンサスが、齧歯類系において最もアクティブであると報告されているものに準拠するとき、これらのオリゴヌクレオチドは齧歯類アッセイにおいて最も着実な効果を有することが予測される。これらのIMSオリゴヌクレオチドの完全なリストを表4に掲載する。表において「I」はイノシンを表す。
(式中、Rはプリン(AまたはG)を表し、Yはピリミジン(purimidine)(CまたはT)を表し、αおよびβはGpGまたは非-GpGジヌクレオチドである)をとる。コンセンサスが、ヒト系において最もアクティブであると報告されているものに準拠するとき、これらのオリゴヌクレオチドはヒトアッセイにおいて最も着実な効果を有することが予測される。これらのIMSオリゴヌクレオチドの完全なリストを表5に掲載する。表において「I」はイノシンを表す。
(式中、Nは任意のヌクレオチドを表す)で表される。具体的な例には、以下のオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない:
Claims (25)
- 式5'-プリン-ピリミジン-C-G-ピリミジン-ピリミジン-3'のCpGモチーフを含むベクターを、CpGジヌクレオチド内でシトシンから非-シトシンに置換するように改変する工程を含む、プラスミドベクターを作成する方法であって、
該ベクターが、ミエリンタンパク質をコードするポリヌクレオチドまたはインスリンタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、
該ミエリンタンパク質が、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)であり、該インスリンタンパク質が、インスリン、プロインスリン、またはプレプロインスリンから選択される、方法。 - 前記シトシンから非-シトシンへの置換が、シトシンからグアニンである、請求項1記載の方法。
- 複数のシトシンが非-シトシンに置換される、請求項1記載の方法。
- 改変されるプラスミドベクターがpVAX1(商標)ベクターである、請求項1記載の方法。
- pVAX1(商標)ベクターが、以下のシトシンから非-シトシンへの置換を含むように改変される、請求項4記載の方法:
ヌクレオチド784、1161、1218および1966におけるCからGへの置換;
ヌクレオチド1264、1337、1829、1874、1940および1997におけるCからAへの置換;
ヌクレオチド1987におけるCからTへの置換;ならびに
ヌクレオチド1831、1876、1942および1999におけるCからGへの置換。 - 前記プラスミドベクターがIDDMの治療における使用のためのものであり、前記ポリヌクレオチドが前記インスリンタンパク質をコードする、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記プラスミドベクターが多発性硬化症の治療における使用のためのものであり、前記ポリヌクレオチドが前記ミエリンタンパク質をコードする、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- ベクター骨格に以下のヌクレオチドを含む、改変されたpVAX1(商標)ベクター:
ヌクレオチド784、1161、1218および1966におけるG;
ヌクレオチド1264、1337、1829、1874、1940および1997におけるA;
ヌクレオチド1987におけるT;ならびに
ヌクレオチド1831、1876、1942および1999におけるG。 - 前記ベクターがpBHT1である、請求項8記載のベクター。
- ミエリンタンパク質をコードするポリヌクレオチドまたはインスリンタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含み、該ミエリンタンパク質が、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)であり、該インスリンタンパク質が、インスリン、プロインスリン、またはプレプロインスリンから選択される、請求項9記載のベクター。
- 請求項10記載のベクターおよび薬学的に許容されうる担体を含む、薬学的組成物。
- 多発性硬化症およびIDDMから選択される自己免疫疾患の治療のための薬剤の製造における、
(a) 式5’-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3’のヘキサマー領域を含む免疫調節核酸であって、ただし上式中、XおよびYはシトシン-グアニンでありえないことを除いて任意の天然型または合成ヌクレオチドである、免疫調節核酸と、ミエリンタンパク質をコードするポリヌクレオチド領域またはインスリンタンパク質をコードするポリヌクレオチド領域とを含む、プラスミドベクター;ならびに
(b) 薬学的に許容されうる担体
を含む組成物の使用であって、
該ミエリンタンパク質が、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)であり、該インスリンタンパク質が、インスリン、プロインスリン、またはプレプロインスリンから選択される、使用。 - 多発性硬化症およびインスリン依存性糖尿病から選択される自己免疫疾患の治療方法において使用するための、
(a) 式5’-プリン-ピリミジン-[X]-[Y]-ピリミジン-ピリミジン-3’のヘキサマー領域を含む免疫調節核酸であって、ただし上式中、XおよびYはシトシン-グアニンでありえないことを除いて任意の天然型または合成ヌクレオチドである、免疫調節核酸と、ミエリンタンパク質をコードするポリヌクレオチド領域またはインスリンタンパク質をコードするポリヌクレオチド領域とを含む、プラスミドベクター;ならびに
(b) 薬学的に許容されうる担体
を含む組成物であって、
該ミエリンタンパク質が、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)であり、該インスリンタンパク質が、インスリン、プロインスリン、またはプレプロインスリンから選択される、組成物。 - 前記プラスミドベクターが、改変されたpVAX1(商標)ベクターである、請求項12記載の使用。
- 前記プラスミドベクターが、改変されたpVAX1(商標)ベクターである、請求項13記載の組成物。
- 前記改変されたpVAX1(商標)ベクターが、ベクター骨格に以下のヌクレオチドを含む、請求項12記載の使用:
ヌクレオチド784、1161、1218および1966におけるG;
ヌクレオチド1264、1337、1829、1874、1940および1997におけるA;
ヌクレオチド1987におけるT;ならびに
ヌクレオチド1831、1876、1942および1999におけるG。 - 前記改変されたpVAX1(商標)ベクターが、ベクター骨格に以下のヌクレオチドを含む、請求項13記載の組成物:
ヌクレオチド784、1161、1218および1966におけるG;
ヌクレオチド1264、1337、1829、1874、1940および1997におけるA;
ヌクレオチド1987におけるT;ならびに
ヌクレオチド1831、1876、1942および1999におけるG。 - 前記改変されたベクターがpBHT1である、請求項16記載の使用。
- 前記改変されたベクターがpBHT1である、請求項17記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患がIDDMであり、前記ポリヌクレオチド領域が前記インスリンタンパク質をコードする、請求項12記載の使用。
- 前記自己免疫疾患がIDDMであり、前記ポリヌクレオチド領域が前記インスリンタンパク質をコードする、請求項13記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症であり、前記ポリヌクレオチド領域が前記ミエリンタンパク質をコードする、請求項12記載の使用。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症であり、前記ポリヌクレオチド領域が前記ミエリンタンパク質をコードする、請求項13記載の組成物。
- XおよびYがいずれもグアニンである、請求項12記載の使用。
- XおよびYがいずれもグアニンである、請求項13記載の組成物。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10506265A (ja) * | 1994-07-15 | 1998-06-23 | ザ ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | 免疫調節オリゴヌクレオチド |
US6225292B1 (en) * | 1997-06-06 | 2001-05-01 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of DNA immunostimulatory sequence activity |
WO2001051626A2 (en) * | 2000-01-10 | 2001-07-19 | Elim Biopharmaceuticals, Inc. | Novel plasmid expression vectors |
US20020164341A1 (en) * | 1997-03-10 | 2002-11-07 | Loeb Health Research Institute At The Ottawa Hospital | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
US20030181406A1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-09-25 | Christian Schetter | CpG-like nucleic acids and methods of use thereof |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4425732A (en) | 1981-06-17 | 1984-01-17 | Kania Tadeusz E | Animal trap |
US4650675A (en) | 1983-08-18 | 1987-03-17 | The Children's Medical Center Corporation | Oligonucleotide conjugates |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
US5219740A (en) | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
US5218103A (en) | 1988-05-26 | 1993-06-08 | University Patents, Inc. | Nucleoside thiophosphoramidites |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
WO1992001070A1 (en) | 1990-07-09 | 1992-01-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce | High efficiency packaging of mutant adeno-associated virus using amber suppressions |
US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
ATE237694T1 (de) | 1991-08-20 | 2003-05-15 | Us Gov Health & Human Serv | Adenovirus vermittelter gentransfer in den gastrointestinaltrakt |
US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US5712258A (en) | 1995-03-23 | 1998-01-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions |
US5939400A (en) | 1996-02-26 | 1999-08-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | DNA vaccination for induction of suppressive T cell response |
AU3225097A (en) | 1996-06-03 | 1998-01-05 | Auragen, Inc. | Immunotherapy for autoimmune disease |
JP4111403B2 (ja) * | 1996-10-11 | 2008-07-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | 免疫刺激ポリヌクレオチド/免疫調節分子複合体 |
WO1998052581A1 (en) | 1997-05-20 | 1998-11-26 | Ottawa Civic Hospital Loeb Research Institute | Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols |
US6087341A (en) | 1998-02-12 | 2000-07-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | Introduction of nucleic acid into skin cells by topical application |
US7030098B2 (en) * | 1999-03-12 | 2006-04-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | DNA vaccination for treatment of autoimmune disease |
US6949520B1 (en) * | 1999-09-27 | 2005-09-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
CA2435758C (en) * | 2001-11-21 | 2016-08-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Polynucleotide therapy against autoantigens for treating insulin dependent diabetes mellitus |
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US6194388B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-02-27 | The University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
US20020164341A1 (en) * | 1997-03-10 | 2002-11-07 | Loeb Health Research Institute At The Ottawa Hospital | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
US6225292B1 (en) * | 1997-06-06 | 2001-05-01 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors of DNA immunostimulatory sequence activity |
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WO2001051626A2 (en) * | 2000-01-10 | 2001-07-19 | Elim Biopharmaceuticals, Inc. | Novel plasmid expression vectors |
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