JP2007507541A - 修飾型の規則正しいペプチドによる脱髄性自己免疫性疾患の治療方法 - Google Patents
修飾型の規則正しいペプチドによる脱髄性自己免疫性疾患の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007507541A JP2007507541A JP2006534217A JP2006534217A JP2007507541A JP 2007507541 A JP2007507541 A JP 2007507541A JP 2006534217 A JP2006534217 A JP 2006534217A JP 2006534217 A JP2006534217 A JP 2006534217A JP 2007507541 A JP2007507541 A JP 2007507541A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- regular
- therapeutic
- ordered
- peptides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
本研究は、アメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health)の助成金番号ROI NS 18235の助成金によって少なくとも部分的に支援された。政府は、本発明において一定の権利を有することができる。
序論
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)の獲得性の炎症性脱髄性疾患である。MSにおいて、免疫系細胞は、脳および脊髄の神経を絶縁する脂肪質であるミエリンに侵入して、ミエリンを破壊し;他のCNS細胞は、多数の非脱髄性部位周辺で、硬化した硬化性病変(プラーク)を産生する。神経学的所見により、異なる時期に生じたCNSの別々の領域の病変が示唆される。
Copolymer-1は、アラニン、グルタミン酸、リジンおよびチロシンのモル比が約6:2:5:1で構成されるポリペプチドの混合物である。それは、平均分子量が23,000のダルトンの4つのアミノ酸形成産物を化学的に重合させることによって合成される(米国特許第3,849,550号)。Cop1は、精製されたMSに関連するHLA-DR2(DRB1*1501)およびリウマチ様関節炎に関連するHLA-DR1(DRB1*0101)またはHLA-DR4(DRB1*0401)分子と、高親和性で且つペプチド特異的様式で無差別に結合する(Fridkis-Hareli et al. (1999) J Immunol 162(8): 4697-704)。HLA-DR1、-DR2または-DR4分子に結合したCop1の突出N末端をアミノペプチダーゼIで処置した後、抽出、HPLC、およびプールシークエンシングを行った。無処置または非結合性のCop1とは対照的に、この物質は、使用されるHLA-DR分子に関係なく、第1および第2のサイクルでEレベル、第2および第3のサイクルでKレベル、および第3から第5のサイクルでYレベル(おそらく結合ペプチドのP1において)で増加する幾つかの位置において異なるモチーフを示した。主にAであった以下のサイクルで、選択性は見られなかった。
実験的な自己免疫脳脊髄炎および多発性硬化症を含む、脱髄性自己免疫性疾患を、2つもしくはそれ以上の規則正しい治療的ペプチド、1つもしくは複数の置換型の規則正しい治療的ペプチド、または規則正しい治療的ペプチド、および置換型の規則正しい治療的ペプチドの組み合わせを宿主に投与することによって、処置するための組成物および方法が提供される。本発明の規則正しい治療的ペプチドであるMBPは、規則正しいアミノ酸モチーフ(SEQ ID NO:1)[1E2Y3Y4K]n(式中、nは2〜6である)を含み、アミノ末端またはカルボキシ末端で修飾される。規則正しいモチーフは、示されるように残基1で開始してもよく、または異なる位置、例えば(SEQ ID NO:2)YYKEYYKE;(SEQ ID NO:3)YKEYYKEYなどで開始してもよい。本発明の、規則正しい治療的ペプチドであるMOGは、規則正しいアミノ酸モチーフ(1Y2R3E4Y5E6Y7E)n(式中、nは2〜10である)を含む。本発明の、規則正しい治療的ペプチドであるMOGは、アミノ末端またはカルボキシ末端で修飾されてもよい。本発明の、規則正しい治療的ペプチドであるPLPは、規則正しいアミノ酸モチーフ(1Y2G3K4E5L6G7E8Y)n(式中、nは2〜10である)を含む。本発明の、規則正しい治療的ペプチドであるPLPは、アミノ末端またはカルボキシ末端で修飾されてもよい。他の本発明の規則正しい治療的ペプチドには、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ(CNPase)、ミエリン随伴性糖タンパク質(MAG)、ミエリン随伴性乏突起膠細胞塩基性タンパク質(MBOP)、およびα-B-クリスタリン(熱ショックタンパク質)に由来するペプチドなどが含まれる。本発明の開示を用いて、自己免疫T細胞およびB細胞の反応の標的であると同定された他のタンパク質およびエピトープにおける規則正しい治療的ペプチドを設計および投与することができる。
実験的な自己免疫脳脊髄炎および多発性硬化症を含む、脱髄性自己免疫性疾患は、規則正しい治療的ペプチドを投与することによって処置される。規則正しい治療的ペプチドは、当技術分野に公知のように、皮下、経口、吸入などによってもよい簡便な投与経路のために、薬学的に許容される担体中に製剤化される。
などである。規則正しい治療的ペプチド配列MBPの全長は、通常、少なくとも約8アミノ酸の長さであって、約24アミノ酸を超えないアミノ酸の長さ、通常、少なくとも約10アミノ酸の長さであって、約20アミノ酸を超えないアミノ酸の長さであると考えられる。対象となる特定の規則正しい治療的ペプチドMBPは、(SEQ ID NO:4)EYYKEYYKEYYKを含む。規則正しい治療的ペプチドMOGの場合には、アミノ酸モチーフは、[1Y2R3E4Y5E6Y7E]n(式中、nは2〜10である)である。規則正しい治療的ペプチドMOGは、残基1で開始してもよく、または異なる位置で開始してもよく、
である。規則正しい治療的ペプチドであるMOGの全長は、通常、少なくとも約14アミノ酸の長さであって、70アミノ酸を超えないアミノ酸の長さ、通常、約18アミノ酸の長さであって、約42アミノ酸を超えないアミノ酸の長さであると考えられる。規則正しい治療的ペプチドPLPの場合には、アミノ酸モチーフは、[1Y2G3K4E5L6G7E8Y]n(式中、nは2〜10である)である。規則正しい治療的ペプチドPLPモチーフは、残基1で開始してもよく、または異なる位置で開始してもよく、例えば
などである。規則正しい治療的ペプチド配列PLPの全長は、通常、少なくとも約16アミノ酸の長さであって、約80アミノ酸を超えないアミノ酸の長さ、通常、少なくとも約20アミノ酸の長さであって、約48アミノ酸を超えないアミノ酸の長さであると考えられる。
例えば、HLA-DR2への結合に加えて、修飾型の規則正しいペプチドPLPは、HLA-DR15にも結合することができる。他の例として、修飾型の規則正しいペプチドMOGは、HLA-DR2に結合し得ることに加えて、HLA-DRB1、HLA-DRB5およびHLA-DR4にもまた結合することができる。
実施例1:MHC-TCR結合モチーフに基づく免疫修飾のための規則正しい治療的ペプチド
ミエリン塩基性タンパク質(MBP)のアミノ酸85〜99位の間の領域は、MS脳病変におけるT細胞および自己抗体のための免疫優性エピトープを含む。MS脳で見出され、T細胞および自己抗体によって認識されるMBPの主要領域は、HLA DRB1*1501 DQB1*0602(HLA DR2)の患者におけるMBP p87-99に由来するコアモチーフ(SEQ ID NO:8) HFFKである。
動物:雌のルイスラット(6〜8週齢)をHarlan Sprague Dawley(Indianapolis, IN)から購入した。
であった。
TCR-MHC結合モチーフを含む規則正しいペプチドの注射はEAEの発症を逆転させる:進行中のEAEの発症を逆転させる推定される配列の可能性を試験するために、本発明者らは、0.25ml中に0.5mgのペプチドを含む単回用量のPBS溶液を送達した。グラフ(図1)に示すように、対照群と比較した場合に、この用量は進行中の疾患を処置するために十分である。さらに、規則正しいペプチド処置は、2つの異なる用量(マウスにつき0.5mgまたはマウスにつき0.05mg)で、EYYKEYYKEYYK(規則正しい治療的ペプチ)またはコパクソンを静脈内、腹腔内、または皮下投与することによって、EAE誘導後17日目、29日目および36日目でEAE進行中のマウスモデルに投与することにより行った(図2)。規則正しい治療的ペプチドおよびコパクソンの両方は、マンニトールに溶解された。結果は、マウス当たりの再発率として示され、規則正しい治療的ペプチドおよびコパクソンは同様に再発率を減少させることが示される。
自己免疫MHC-ペプチド複合体と疾患の間の明確な構造関係は示されていない。それにもかかわらず、MHCに対するペプチドの結合は、免疫優性配列を選択するためのパラメータとして広範囲に用いられている。本発明者らの結果は、規則正しい治療的ペプチドEYYK、修飾型の規則正しい治療的ペプチドD-ala-EYYK、またはガラティラメルアセテート(glatiramer acetate)のいずれが反応に存在した場合に、同等の量のMBPペプチドとラットMHCクラスIIとの結合阻害、またはPLPペプチドとマウスMHCクラスIIとの結合阻害を示している(図3)。これらの結果は、修飾型の規則正しい治療的ペプチドD-ala EYYKが、非修飾型のEYYKよりもより高い親和性でこれらのMHCと結合し、コパクソンによって達成される結合に近づくことを示している。関連する構造によってペプチドとMHCの結合の阻害を試験するアッセイ法は、治療ツールとしてMHC阻害の作用機序を説明するために使用されている。規則正しい治療的ペプチドによるMHC-PLPまたはMHC-MOGの結合阻害割合(%)を計算することによって、規則正しいペプチドの免疫調節効果におけるMHC阻害の貢献が評価される。
規則正しい治療的ペプチドEYYKEYYKEYYK、修飾型の規則正しい治療的ペプチドD-Ala-EYYKEYYKEYYK-アミド、またはコパクソンの、EAEのラットモデルを治療する効果を試験した。単回用量0.5mgのこれらの各ペプチドをエマルジョンとして脳炎誘発物質(CFA中のMBP 85-99ペプチド)と共に投与した。図5に示すように、結果は、12〜13匹の動物の平均疾患スコアとして示され、驚くべきことに、D-Ala型の規則正しいペプチドが非置換型のものよりも優れていることが証明された。D-ala型は、このモデルにおいてほとんどコパクソンの有効性に達している。
実施例3と同様の様式において、単量体または多量体型のいずれかで、規則正しい治療的ペプチドMOGのYREYEYEを調製し、EAEのラットモデルおよびマウスモデルにおいて試験する。さらに、修飾型の規則正しい治療的ペプチドD-ala YREYEYEをEAEのラットモデルおよびマウスモデルの両方で試験する。
実施例3と同様の様式において、単量体または多量体型のいずれかで、規則正しい治療的ペプチドPLPのYGKELGEYを調製し、EAEのラットモデルおよびマウスモデルにおいて試験する。さらに、修飾型の規則正しい治療的ペプチドD-ala YGKELGEYをEAEのラットモデルおよびマウスモデルの両方で試験する。
実施例3と同様の様式において、単量体または多量体型のいずれかおよびD-ala修飾型で、修飾型の規則正しい治療的ペプチドD-Ala-EYYKEYYKEYYK-アミド(規則正しい治療的ペプチドMBP)と規則正しい治療的ペプチドMOG YREYEYEの組み合わせを、EAEのラットモデルおよびマウスモデルにおいて試験する。組み合わせについて、2つの規則正しい治療的ペプチドを様々な割合で試験し、および2つの規則正しい治療的ペプチドを1つのより大きなペプチドに融合したものを試験する。
MSにおけるコパクソンの効果について提案された機序の1つは、疾患過程の治療に恩典を有するTh2型の抗原特異的T細胞の誘導である。この機構は、不完全フロインドアジュバント(IFA)と共に、コパクソンと脳炎誘発性ペプチドMBP85-99の両方をマウスに免疫化することにより、動物で示された(Aharoni et al. (1997) Proceedings of the National Academy of Sciences USA 94:10821-10826)。約10日後に動物からT細胞を回収し、6週間を超える培養により増殖させて、その後、Cop1特異的T細胞によるサイトカイン産生を測定し、Th2型のサイトカインパターンであることを決定した。
Claims (13)
- 規則正しいアミノ酸モチーフ[1E2Y3Y4K]nのアミノ末端にD-アミノ酸を含み、式中nは2〜6である、修飾型の規則正しい治療的ペプチド。
- 請求項1記載の修飾型の規則正しい治療的ペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、製剤。
- 式中n=3である、請求項1記載の修飾型の規則正しい治療的ペプチド。
- D-アミノ酸がD-アラニンである、請求項3記載の修飾型の規則正しい治療的ペプチド。
- モチーフの1番目のアミノ酸がグルタミン酸である、請求項4記載の修飾型の規則正しい治療的ペプチド。
- 規則正しい治療的アミノ酸モチーフ[1E2Y3Y4K]nのアミノ末端にD-アミノ酸を含み、式中nは2〜6である、有効量の修飾型の規則正しい治療的ペプチド;および薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤を、脱髄性自己免疫性疾患に罹患した患者に投与する段階を含む、脱髄性自己免疫性疾患を処置する方法であって、ここで、脱髄性自己免疫性疾患の臨床症状が緩和される方法。
- 脱髄性自己免疫性疾患が多発性硬化症である、請求項6記載の方法。
- 修飾型の規則正しい治療的アミノ酸モチーフのアミノ末端におけるD-アミノ酸が、D-アラニンである、請求項6記載の方法。
- 式中n=3である、請求項8記載の方法。
- モチーフの1番目のアミノ酸がグルタミン酸である、請求項9記載の方法。
- 投与が皮下注射を含む、請求項10記載の方法。
- 投与が毎日実施される、請求項10記載の方法。
- 脱髄性自己免疫性疾患に罹患した患者が、HLA-DR2(DRB1*1501)アレルを有する、請求項10記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50835003P | 2003-10-03 | 2003-10-03 | |
PCT/US2004/032598 WO2005032482A2 (en) | 2003-10-03 | 2004-10-01 | Treatment of demyelinating autoimmune disease with modified ordered peptides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007507541A true JP2007507541A (ja) | 2007-03-29 |
Family
ID=34421724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006534217A Withdrawn JP2007507541A (ja) | 2003-10-03 | 2004-10-01 | 修飾型の規則正しいペプチドによる脱髄性自己免疫性疾患の治療方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7585843B2 (ja) |
EP (1) | EP1677737A4 (ja) |
JP (1) | JP2007507541A (ja) |
CA (1) | CA2540890A1 (ja) |
WO (1) | WO2005032482A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1569696T3 (da) * | 2002-11-21 | 2010-11-15 | Bayhill Therapeutics Inc | Fremgangsmåder og immunmodulatoriske nukleinsyrepræparater til forebyggelse og behandling af sygdomme |
WO2006057003A2 (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Induction of neurogenesis and stem cell therapy in combination with copolymer 1 |
AU2007238595A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Peptimmune, Inc. | Methods for designing and synthesizing directed sequence polymer compositions via the directed expansion of epitope permeability |
US8920808B2 (en) | 2006-10-31 | 2014-12-30 | East Carolina University | Cytokine-based fusion proteins for treatment of multiple sclerosis |
KR20170075026A (ko) | 2007-10-16 | 2017-06-30 | 펩팀문, 인코포레이티드 | 에피토프의 지정 확장에 의해 지정 서열 중합체 조성물을 포함하는 백신을 설계하고 제조하는 방법 |
CA2759118A1 (en) | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Declion Pharmaceuticals, Inc. | Design and synthesis of directed sequence polymer compositions and antibodies thereof for the treatment of protein conformational disorders |
US8465751B2 (en) | 2009-01-12 | 2013-06-18 | Novartis Ag | Cna—B domain antigens in vaccines against gram positive bacteria |
EP2413958A4 (en) | 2009-03-31 | 2014-04-02 | Univ East Carolina | CYTOKINES AND NEUROANTIGENES FOR THE TREATMENT OF IMMUNE DISEASES |
US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
ES2383347T3 (es) | 2009-07-15 | 2012-06-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Formulación de volumen reducido de acetato de glatirámero y procedimientos de administración |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5360796A (en) * | 1995-03-09 | 1996-10-02 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Peptide analogues of human myelin basic protein useful in treating multiple sclerosis |
US6531130B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-03-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford University | Treatment of demyelinating autoimmune disease with ordered peptides |
JP4328090B2 (ja) * | 2000-06-07 | 2009-09-09 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経細胞の保護療法におけるコポリマー1、関連ペプチドおよびポリペプチドならびにそれらによって処理されたt細胞の使用 |
IL157073A0 (en) * | 2001-01-24 | 2004-02-08 | Harvard College | Therapeutic peptides for demyelinating conditions |
-
2004
- 2004-10-01 CA CA002540890A patent/CA2540890A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-01 JP JP2006534217A patent/JP2007507541A/ja not_active Withdrawn
- 2004-10-01 US US10/589,067 patent/US7585843B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-01 EP EP04809854A patent/EP1677737A4/en not_active Withdrawn
- 2004-10-01 WO PCT/US2004/032598 patent/WO2005032482A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1677737A4 (en) | 2008-04-16 |
WO2005032482A2 (en) | 2005-04-14 |
CA2540890A1 (en) | 2005-04-14 |
WO2005032482A8 (en) | 2008-03-06 |
US20070275899A1 (en) | 2007-11-29 |
EP1677737A2 (en) | 2006-07-12 |
WO2005032482A3 (en) | 2009-06-25 |
US7585843B2 (en) | 2009-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6329499B1 (en) | Methods for treatment of multiple sclerosis using peptide analogues of human myelin basic protein | |
US7456252B2 (en) | Therapeutic peptides for demyelinating conditions | |
US6251396B1 (en) | Methods for treatment of multiple sclerosis using peptide analogs of human myelin basic protein | |
US6740638B2 (en) | Methods for treatment of multiple sclerosis using peptide analogues at position 91 of human myelin basic protein | |
EP1732595A2 (en) | Identification of self and non-self antigens implicated in autoimmune diseases | |
CA2203629A1 (en) | Compositions and treatment for multiple sclerosis | |
WO1996012737A9 (en) | Compositions and treatment for multiple sclerosis | |
WO1996028470A2 (en) | Peptide analogues of human myelin basic protein useful in treating multiple sclerosis | |
US6531130B1 (en) | Treatment of demyelinating autoimmune disease with ordered peptides | |
JP2007507541A (ja) | 修飾型の規則正しいペプチドによる脱髄性自己免疫性疾患の治療方法 | |
US20020176866A1 (en) | Methods for treatment of multiple sclerosis using peptide analogs of human myelin basic protein | |
JP2003507011A (ja) | Il−16拮抗剤 | |
US20020076412A1 (en) | Methods for modulating the immune system | |
EP2227486B1 (en) | Peptide analogues and conjugates thereof | |
AU723254B2 (en) | Methods for treatment of multiple sclerosis using peptide analogs of human myelin basic protein | |
WO2003000718A2 (en) | Polypeptides comprising t cell epitopes from alpha-fodrin and the uses thereof in treatment of sjögren's syndrome |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070518 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070913 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070913 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20070928 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070928 |