JPH0767688A

JPH0767688A - げっ歯類抗体の表面再処理

Info

Publication number: JPH0767688A
Application number: JP5224722A
Authority: JP
Inventors: Jan T Pedersen; ティー．ペダーセンジャン; Stephen M J Searle; エム．ジェイ．サールスティーブン; Anthony R Rees; アール．リースアンソニー; Michael A Roguska; エイ．ログスカマイケル; Braydon C Guild; シー．ギルドブレイドン
Original assignee: Immunogen Inc
Current assignee: Immunogen Inc
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 1995-03-14
Anticipated expiration: 2020-09-21
Also published as: EP0592106A1; US5639641A; DE69333706T2; JP3697555B2; DE69333706D1; HK1014737A1; DK0592106T3; DK0679160T3; CA2105644C; JP2005046143A; CA2105644A1; JP4524780B2; ES2233926T3; EP0592106B1

Abstract

(57)【要約】【構成】表面再処理により、げっ歯類抗体またはそのフ
ラゲメントのヒト化の仕方を決定する方法。【効果】製造の容易なげっ歯類抗体を、ヒトに適用でき
るようになった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗体の可変領域（Ｖ−
領域）を正確にモデル化する際に使用できる推定規則の
開発に関する。これらの規則を開発して、さらに非ヒト
モノクローナル抗体の可変ドメインの表面の再構築を推
定分子に応用して、表面変化させること、すなわち、こ
れらのモノクローナル抗体のＶ−領域を表面再処理（re
surfacing)してヒト抗体のＶ領域の表面特性を複製する
ことを可能にする。非ヒトモノクローナル抗体のＶ−領
域を表面再処理して、ヒト抗体のＶ−領域に類似させる
この方法によれば、元の非ヒトモノクローナル抗体の結
合係数（binding parameters）を維持していながら、機
能面で修正を加えた抗体を生産でき、しかもこのＶ−領
域上のヒト表面の提示（ presentation ）により、患者
に対する治療効率が改善される。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】抗体に関する一般的背景マウスモノクローナル抗体は、検査薬として、また治療
薬としてヒトの疾病治療に広く使用されている。マウス
は外来抗原を用いて容易に免疫化し、幅広いスペクトル
をもった各種の高親和性抗体を作成することができる。
マウス、又はその他のげっ歯類抗体をヒトに導入すれ
ば、体内に外来タンパク質を提示することになるので、
例外なく体内でヒト抗−マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応が
生じる。単回投与での異質抗体の導入によって、又、例
えば癌の治療用などとして幅広く使用されることによっ
て、患者にＨＡＭＡが生成する。一般的に、マウス抗体
を患者に対し幅広く使用できるのは、アナフィラキシー
の問題が発生するまでの数日又は数週間の期間に限られ
ている。同じ理由で、一旦患者にＨＡＭＡが形成される
と、検査又は治療目的でマウス抗体をこれ以上使用する
ことができなくなることが多い。

【０００３】倫理上の問題はともかく、多くの理由でヒ
トモノクローナル抗体を生成しようとする試みが著しい
成功を収めたとはいえない。ヒトモノクローナルのイン
ビトロ生成で、高親和性を有する抗体が生成されること
はめったにない。マウスを直接免疫化することによって
得られるインビボ生成された広範囲のスペクトルを有す
る反応性抗体と比較して、ヒトリンパ球のインビトロ培
養物は、限られた抗体反応を示すにぎない。さらにヒト
では、免疫寛容によって自家抗原に対する抗体の生成が
うまくいかない。これらの問題を克服するために構造を
修正して、マウスモノクローナル抗体の患者への使用を
改善する方法の探索がなされてきた。多くの研究者はマ
ウスモノクローナル抗体を変化させ、再整形し、又はヒ
ト化して、これらの分子が患者の治療に適応できるよう
に改善を行ってきた。

【０００４】抗体のヒト化 Bobrzecka, K. et al.(Bobrzecka, K., Konieczny, L.,
Laidler, P. and Rybarska, J.(1980), Immunology Le
tters 2, pp.151-155 ）及びKonieczny et al.(Koniecz
ny, L., Bobrzecka, K., Laidler, P. and Rybarska,
J.(1980), Haematologia 14 (I), pp.95-99) によっ
て、新規なタンパク質を創造するために、ウサギやヒト
の抗体を使って抗体ドメインを制御的に再配列すること
に関して初期の報告が出された。この報告によると、抗
体のタンパク質サブユニットである、ウサギのＦａｂフ
ラグメント及びヒトＦｃフラグメントがタンパク質ジス
ルフィド結合を介して結合し、新しい人工タンパク質分
子又はキメラ抗体を形成する。

【０００５】組換えＤＮＡ技術は、マウス抗体の可変軽
鎖及び重鎖のドメインをコードするＤＮＡ配列と、ヒト
抗体の軽鎖（ＬＣ）及び重鎖（ＨＣ）の不変ドメインと
を遺伝子融合し、最初の組換え”疑似ヒト”抗体（キメ
ラ抗体）の産生を可能にするために使用された（Morris
on, S.L., Johnson, M.J., Herzenberg, L.A. 及びOi,
V.T.(1984), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81, pp.
6851-6855)。

【０００６】ヒトのキメラ抗体に対する動力学（kineti
cs) 及び免疫反応が研究されてきた（LoBuglio, A.F.,
Wheeler, R.H., Trang, J., Haynes, A., Rogers, K.,
Harvey, E.B., Sun, L., Ghrayeb, J. 及びKhazaeli,
M.B. (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. 86, pp. 4220-4
224)。

【０００７】キメラ抗体は、多数の非ヒトアミノ酸配列
を有し、ヒトにおいて免疫原性を発揮する。その結果、
ヒトの抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）が患者に形成されてし
まう。ＨＡＣＡは、マウスＶ−領域に向けられており、
また組換えキメラ抗体に存する新しいＶ−領域／Ｃ−領
域（不変領域）の接続部に向けられている。

【０００８】キメラ抗体の免疫原性によって引き起こさ
れる制約のいくつかを克服するために、マウスモノクロ
ーナル抗体の抗原結合部又は相補性決定領域（ＣＤＲ´
ｓ）をコードするＤＮＡ配列が、ヒト抗体の重鎖及び軽
鎖のフレームワークをコードするＤＮＡ配列内の分子手
段によって移植されてきた（Jones, P.T., Dear, P.H.,
Foote, J., Neuberger, M.S. 及びWinter, G. (1986),
Nature 321, pp. 522-525; Riechmann, L., Clark,
M., Waldmann, H. 及びWinter, G. (1988), Nature 32
2, pp. 323-327) 。再整形（reshaping ）又はヒト化抗
体と称される発現組換え産物は、ヒト抗体の軽鎖又は重
鎖と、マウスモノクローナル抗体の抗原認識部位、ＣＤ
Ｒ´ｓから構成される。この分野に関して、いくつかの
特許出願がなされている。例えば、欧州特許公開第０２
３９４００号；欧州特許公開第０４３８３１０Ａ１号及
び第０４３８３１０Ａ２号；国際公開ＷＯ９１／０９
９６７号及び国際公開ＷＯ９０／０７８６１号等であ
る。

【０００９】しかし、該欧州特許（ＥＰ）公開第０２３
９４００号が本当に実施可能かどうかは疑問である。該
出願では、最適な適合の際に、抗体の結合部位にＣＤＲ
ループが正しく存在することが確められていない。

【００１０】ＥＰ公開第０４３８３１０Ａ１号及び第０
４３８３１０Ａ２号は、ヒトの軽鎖（ＬＣ）及び重鎖
（ＨＣ）のＶ−領域用に固有に選択したヒトフレームワ
ークの重要性を保護している点で、ＥＰ公開第０２３９
４００号より一歩進んだものとなっている。これらのＶ
−領域フレームワークは、マウスモノクローナル抗体の
フレームワークとの間で高い配列類似性を呈し、適切な
コンフィギュレーションでＣＤＲ´ｓを提供する。しか
し、配列のマッチングの基準は、抗体タンパク質、又は
ＤＮＡのデータベースの単なる相同性サーチに過ぎず、
これをさらに深めたものではない。

【００１１】国際公開第ＷＯ９１／０９９６７号は、
ＥＰ公開第０２３９４００号に開示される方法にさらに
変化を加えようとするものである。国際公開第ＷＯ９
１／０９９６７号では、ドナー配列とアクセプター・フ
レームワークとの相同性は重要ではなく、むしろこの出
願はＬＣ及びＨＣ内の選択された一連の残基が、ヒト化
において決定的な重要性を持つことを開示する。これら
の位置で変化をもたらす能力が、国際公開第ＷＯ９１
／０９９６７号の基礎をなしている。

【００１２】国際公開ＷＯ９０／０７８６１号は、ヒ
ト化された抗体を設計するための四つの重要な基準を提
案する。１）ヒトアクセプターと非ヒトドナー配列との
相同性。２）アクセプターのアミノ酸がその位置で異常
な場合、アクセプターアミノ酸よりドナーの方を使用す
ること。３）ＣＤＲに隣接する位置では、ドナーフレー
ムワークのアミノ酸を使用すること。４）立体模型にお
いて、側鎖原子がＣＤＲの３オングストロームの範囲内
であるフレームワーク位置で、ドナーアミノ酸を使用す
ること。この方法によりヒト化された最初の抗体は、元
のモノクローナル抗体の親和力の１／３以下を維持して
いた。

【００１３】ＣＤＲのフレ−ムワ−クの相互作用につい
て疑問な点が存在するために、ヒト化された抗体を設計
する上記のどの方法も予測することができない。マウス
フレームワークをヒトフレームワークに置き換えること
で、ＣＤＲが同一のコンフォメーションを採る保証はな
い。なぜなら、ｉ）Ｖ_L−Ｖ_H相互作用が、すべてのＶ
−領域で同一というわけではないからであり、ｉｉ）Ｃ
ＤＲ−フレームワークの相互作用を正確に推定すること
が、抗原結合性接触を忠実に再生するための重要な要素
だからである。

【００１４】上記の方法は、抗体のヒト化に係る問題に
対して一般的な解決を与えるものではない。むしろ、上
記引例で概略を示した各方法では、最終的にヒト化され
た産物に所望の親和力を与えるために実質的にかなりの
試行錯誤による探索に関係している。重要なことは、フ
レームワークのアミノ酸の正しい変化によって再整形さ
れたＶ−領域が、真のヒト抗体の表面特性に類似すると
いう保証はないという点である。従って、上記方法によ
ってヒト化された抗体が、ヒト内で免疫原性を発揮する
と結論せざるを得ない。

【００１５】抗体の抗原性再整形された組換え抗体産物を含む抗体の抗原性／免疫
原性は、ヒトに導入された後、表面上の現象として観察
することができる。一般的には、身体に導かれたタンパ
ク質の表面を走査するものとして、免疫系を観察するこ
とができる。もし循環系にヒト化された抗体のＦ_V部
が”表面に現れれば”、内部残基を免疫系に提示するこ
とになる。一方、Ｆ_V部が安定していて、密に詰め込ま
れている時には、Ｖ−領域及びＶ_LとＶ_H領域との界面
によって現出させられた表面残基だけが”走査”され
る。

【００１６】抗体の再整形又は表面再処理免疫系にタンパク質の表面を提示するという考え方に従
えば、組換えＦ_VのＶ−領域の表面に接近可能なアミノ
酸のみをヒト化することにより、マウスモノクローナル
抗体を再設計してヒト抗体に類似させることも可能であ
る。マウスモノクローナル抗体を表面再処理して、免疫
原性を減少させることは、元のモノクローナル抗体の結
合力を再整形された形で維持するという点で有益であろ
う。なぜなら、天然のフレームワークとＣＤＲの相互作
用が維持されるからである。フレームワーク−ＣＤＲ間
の相互作用の完全性を維持することの意義は、以下に要
約される。

【００１７】最近の研究報告によると、再構成された二
つの異なるラットのモノクロ−ナル抗体、Campath-9(抗
ヒトＣＤ４）が生成された（Gorman, S.D., Clark, M.
R., Routledge, E.G., Cobbold, S.P. 及びWaldmann,
H. (1991), Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 88, pp. 41
81-4185）。第一のものは、ｐＶ_HＮＥＷ／Ｃ_G1、アク
セプターＶ_HのフレームワークがＮＥＷを基礎とするヒ
ト重鎖に由来しており、該重鎖はCampath-9 Ｖ_Hと同一
の残基を４７％有していた。一方、第二のものは、ｐＶ
_HＫＯＬ／Ｃ_G1、アクセプターＶ_Hのフレームワーク
が、ヒトＫＯＬ抗体に由来しており、該抗体はCampath-
9 Ｖ_Hと同一の残基を７２％有していた。再整形された
各抗体は、ヒトＲＥＩ抗体配列からの同一のＶ_Lドメイ
ンを含んでいた。しかし、ｐＶ_HＫＯＬ／Ｃ_G1の組換え
産物は、ｐＶ_HＮＥＷ／Ｃ_G1の産物より実質的に大きい
ＣＤ４に対する親和力を有していた。この著者は、対象
とするげっ歯類抗体に対し高度に相同性を有するヒトの
配列が、インビトロ突然変異により、げっ歯類Ｖ−領域
に転移し、”最適適合（bestfit ）”の再整形抗体を創
出するという再整形法を提案した。この方法は、”最適
適合”という言葉を用いて、モデリング工程を説明する
が、”最適”か否かを判断する量的な公式はここでは用
いられておらず、また実際にも存在しないので、該工程
は主観的なものである。さらに、この論文には、表面再
処理という概念について触れるところがない。

【００１８】ヒトから取り出したものとは異なる抗体の
フレームワーク領域の露出残基を置き換えることによ
り、げっ歯類由来の抗体の免疫原性を減退させるという
考え方は、最近の論文で議論されているところである
（Padlan, E.A. (1991), Molecular Immunology 28, p
p. 489-498)。この論文では、二つの抗体構造、ＫＯＬ
（ヒト）及びＪ５３９（マウス）の可変ドメインについ
て検証する。これら二つの抗体のＦａｂフラグメントの
結晶構造は、かなり詳細に説明されている。これら二つ
の抗体の可変ドメインの露出フレームワーク残基の溶媒
接近性は、ヒト及びマウス抗体のＶ−領域のサブグルー
プの配列データベースト比較された。この発見を基にPa
dlanは、ヒトの抗体内に通常存在する残基でフレームワ
ーク領域内の露出残基を置き換えて、同種異系統の可変
ドメイン［マウスＶ−領域］の抗原性を減退させること
を提案した。ヒトのある配列に最も類似するマウスの配
列に於いて、マウスのＶ−領域表面を”ヒト化する”べ
き変化数は、Ｖ−領域あたり、６個から１５個のアミノ
酸である。この参考文献は、抗体の表面を別の表面に変
える方法を示唆するものであって、一般的な方法につい
ては述べていない。該工程の適用形態について、二つの
実施例が説明されているが、その内の一方は最悪例であ
って、もう一方は最適例である。

【００１９】最悪例：自己由来のＶ_Hが配列決定された
代表的なマウスの検査済みカッパＶ_L配列の内で、Ｓ
１０７Ｖ_Lはヒト化するために置き換えられるべき残基
の殆どを有する。Ｓ１０７Ｖ_Lは、ヒトサブグループに
属するＶＫＩＶ及びＪＫ２に最も類似する。置き換えら
れるべき露出した又は一部露出した残基は、９位、１０
位、１４位、１５位、１６位、１７位、１８位、２２
位、４１位、６３位、８０位、８３位、８５位、１００
位及び１０６位にあるものである。マウスのＶ−領域の
Ｓ１０７Ｖ_Hは、ヒトサブグループに属するＶＨＩＩＩ
及びＪＨ６のメンバーと、フレームワークの点で最も類
似する。Ｓ１０７Ｖ_Hの露出された又は一部露出した置
き換えられるべき残基は、３位、４０位、６８位、７３
位、７５位、７６位、８２ｂ位及び８９位にあるもので
ある。合計２３個の残基は、Ｓ１０７の可変ドメインを
ヒト化するために置き換える必要がある。

【００２０】最適例：自己由来のＶ_Lが配列決定された
検査済みマウスＶ_H配列の内で、ＭＯＰＣ２１Ｖ_Hは、
ヒト化するために置き換えられるべき最も少ない数の残
基を有する。ＭＯＰＣ２１Ｖ_Hは、そのフレームワーク
の点でヒトサブグループに属するＨＩＩＩ及びＪＨ６の
メンバーに最も類似する。置き換えられるべき露出又は
一部露出した残基は、１位、４２位、７４位、８２ａ
位、８４位、８９位及び１０８位にあるものである。Ｍ
ＯＰＣ２１Ｖ_Lは、そのフレームワークの点でヒトサブ
グループに属するＶＫＩＶ及びＪＫ４に最も類似する。
置き換えられるべき露出又は一部露出した残基は、１
位、９位、１２位、１５位、２２位、４１位、６３位、
６８位、８３位及び８５位にあるものである。合計１７
のアミノ酸は、ＭＯＰＣ２１の可変ドメインをヒト化す
るために置き換える必要がある。

【００２１】上記で引用した最適及び最悪例の軽鎖の
内、Ｓ１０７Ｖ_Lは１５位で変化を要求し、ＭＯＰＣ２
１Ｖ_Lは１０位で変化を要求した。７つの変化だけがこ
れらの軽鎖配列の双方に共通する（下線を施した残基を
参照のこと）。さらに、個々のＶ−領域をヒト化するの
に置き換えられるべき重鎖残基の内、Ｓ１０７Ｖ_Hは８
個の位置で変化を要求し、ＭＯＰＣ２１Ｖ_Hは７個の位
置で変化を要求した。本例では、一つの位置だけがこれ
らの重鎖配列の双方に共通する（第８９位である）。

【００２２】Ｓ１０７のＶ−領域のみを分析しても、Ｍ
ＯＰＣ２１中のどの残基を変化させるべきか予測するこ
とができないであろう。これは、Padlanの分析に係る表
面残基が、一つの抗体の結晶構造分析を参照するだけで
決定されるからである。さらに、該結晶構造の特定位置
におけるアミノ酸の表面露出を規定する基礎は、連続的
なグラジエント変化であり、例えば分画溶媒接近値（fr
actional solvent accessibility values)（Padlan, E.
A.(1990), Molecular Immunology 28, pp.489-498 ）が
計算された。ここで０から０．２＝完全埋没、０．２か
ら０．４＝ほとんど埋没、０．４から０．６＝部分的に
埋没／部分的に露出、０．６から０．８＝ほとんど露
出、０．８又はそれ以上＝完全露出を示す。露出表面残
基の分析を単一の結晶構造に限定して、幅広い溶媒接近
比を露出残基に課すことにより、モデリング法に計算上
の誤差の余地が広いと予測される。このモデルは、他の
抗体結晶構造用のデータベースで利用できる構造に関す
る情報の大半を考慮していない。

【００２３】

【発明の要約】従って、本発明の目的は、Ｖ領域上のヒ
トの表面部分を提示することにより、患者の治療に向上
された効果を有する、ヒト化されたげっ歯類抗体または
そのフラグメント、および特にヒト化されたげっ歯類モ
ノクローナル抗体を提供することである。この、および
他の目的は、表面再処理することによって、げっ歯類抗
体またはそのフラグメントのヒト化の仕方を決定する方
法を提供することにより達成され、その方法は、以下を
包含する：（ａ）げっ歯類抗体の可変領域の３次元モデルを構築す
ることにより、げっ歯類抗体またはそのフラグメントの
可変領域のコンホメーション構造を決定し；（ｂ）十分な数のげっ歯類抗体可変領域の重鎖および軽
鎖についてｘ線結晶学的構造から得られる相対的な接近
可能性分布から、配列を整列させて、十分な数のげっ歯
類抗体の重鎖および軽鎖と９８％同一な１セットの重鎖
および軽鎖のフレームワークの位置を与え；（ｃ）工程（ｂ）で生み出されたフレームワーク位置の
セットを用いて、ヒト化されるげっ歯類抗体またはその
フラグメントのために、１セットの重鎖および軽鎖の表
面に露出するアミノ酸残基を確定し；（ｄ）工程（ｃ）で確定された表面に露出するアミノ酸
残基のセットに最も密接に同一性を有する１セットの重
鎖および軽鎖の表面に露出するアミノ酸残基を、ヒト抗
体のアミノ酸配列から同定し、ここでヒト抗体からの重
鎖および軽鎖は天然にペアになるか、または当然にはな
らないものであり；（ｅ）ヒト化されるげっ歯類抗体またはそのフラグメン
トのアミノ酸配列において、工程（ｃ）で確定された重
鎖および軽鎖の表面に露出するアミノ酸残基のセット
を、工程（ｄ）で同定された重鎖および軽鎖の表面に露
出するアミノ酸残基のセットと置換し；（ｆ）工程（ｅ）で明記される置換から得られるげっ歯
類抗体またはそのフラグメントの可変領域の３次元モデ
ルを構築し；（ｇ）工程（ａ）および（ｆ）で構築された３次元モデ
ルを比較することにより、工程（ｄ）で同定されたセッ
トから、ヒト化されるげっ歯類抗体またはそのフラグメ
ントの相補性決定領域のあらゆる残基のいかなる原子か
らも５オングストローム以内にある、あらゆるアミノ酸
残基を同定し；および（ｈ）工程（ｇ）で同定されたあらゆる残基を、ヒトか
らオリジナルのげっ歯類のアミノ酸残基に変化させ、こ
れにより、表面に露出するアミノ酸残基のげっ歯類抗体
ヒト化セットを確定する。但し、工程（ａ）は最初に実
施される必要はないが、工程（ｇ）の前に実施されねば
ならない。

【００２４】さらに、げっ歯類抗体またはそのフラグメ
ントから、ヒト化されたげっ歯類抗体またはそのフラグ
メントを産生する方法が提供される。該方法は、以下を
包含する：（Ｉ）表面再処理による、げっ歯類抗体またはそのフラ
グメントのヒト化の仕方を決定するための前述の方法を
遂行し；および（II）げっ歯類抗体の表面に露出するアミノ酸残基のセ
ットを、上記方法の工程（ｈ）で確定された、げっ歯類
抗体の表面に露出するアミノ酸残基のヒト化されたセッ
トで置換することにより、げっ歯類抗体またはそのフラ
グメントを改変する。

【００２５】好ましい実施態様では、げっ歯類抗体また
はそのフラグメントは、ネズミの抗体であり、最も好ま
しくは、ネズミ抗体Ｎ９０１である。

【００２６】

【発明の構成】ネズミおよびヒトの抗体の特異的で異な
る表面パッチの存在は、ヒト中でのネズミ抗体の遺伝的
免疫原性の源であり得る。固有のヒトおよびネズミ抗体
のＦ_Vフラグメントのデータベースについて統計的な分
析を行って、露出した表面部分の特定の残基の組み合わ
せが、ヒトおよびネズミの配列に特異的であることが示
された。この組み合わせは、ヒトとネズミのＦ_Vドメイ
ンにおいて同じではない。しかしながら、この２つの種
の抗体の表面残基のファミリーを確定するのは可能であ
る。これらのファミリーは、ネズミ抗体を「ヒト化」ま
たは再整形する新規な方法を明らかにする。ヒト化と
は、非ヒト抗体またはそのフラグメントの溶媒が接近可
能な表面を、選択されたヒト抗体またはそのフラグメン
トの表面に似せる改変を行うことであり、その結果、改
変された非ヒト抗体またはそのフラグメントは、ヒトに
投与されたとき、より低い免疫原性を示す。そのような
プロセスを、本願では抗体の可変領域に適用するが、あ
らゆる他の抗体フラグメントに等しく適用できる。この
方法は、げっ歯類抗体のヒト化に一般に適用されると考
えられる。

【００２７】本発明によると、ある範囲の抗体結晶構造
について計算された接近可能性に基づく統計的分析が提
供される。この情報を抗体配列のデータベースに適用す
ると、ヒトとネズミの抗体を、純粋にそれらの表面残基
のプロフィールに基づき、配列レベルで区別することが
できる。

【００２８】（合理的な表面再処理のアプローチ）本願
の表面再処理のアプローチに関する、幾つかの重要な特
徴がある。

【００２９】１）この方法は、出発点として、既知の方
法によるげっ歯類可変領域の３次元モデル構造物を使用
する。

【００３０】２）多数の（例えば、１２個の）抗体のＦ
_VまたはＦａｂフラグメントのｘ線結晶学的構造が、多
数の（９８％）抗体について位置的に同一である１セッ
トの明瞭な表面に露出するアミノ酸残基を生成するため
に、分析される。このセットは、その溶媒接近可能性が
上記の所与の遮断（ｃｕｔ−ｏｆｆ）（典型的には、３
０％）である全てのそれらの残基を同定することによっ
て生み出され、ＫａｂｓｃｈおよびＳａｎｄｅｒ（Ｋａ
ｂｓｃｈ，Ｗ．およびＳａｎｄｅｒ，Ｃ．（１９８
３）、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ２２，ｐｐ．２２５
７−２６３７）の方法を修正したものを使用して計算さ
れ、その計算では、明確な原子半径を各原子タイプに使
用して、以下でより詳細に記載されるような側鎖の位置
を予測する；３）完全なヒト抗体のデータベースを使用して、ヒト重
鎖および軽鎖の表面に露出するアミノ酸残基の最良のセ
ットを、ネズミ抗体の表面に露出するアミノ酸残基のセ
ットに対するそれらの最も緊密な同一性に基づいて、選
択する；４）げっ歯類抗体のＣＤＲｓのコンホメーション構造を
保持するために、表面残基が３次元モデルから計算し
て、ＣＤＲ残基より５オングストローム以内であるとき
はいつでも、あらゆるヒトの表面に露出するアミノ酸
を、オリジナルのげっ歯類の表面に露出するアミノ酸残
基で置換する。

【００３１】本願の一般的な表面再処理のアプローチ
は、図２に図解されている。このアプローチは、２つの
ステージに分けられる。第１ステージでは、げっ歯類の
フレームワーク（白）が保持され、表面残基のみが、げ
っ歯類（濃灰色の円）から、最も近いヒトのパターン
（淡灰色の円）に変えられる。これにより、げっ歯類抗
体の抗原性が除かれるはずである。第２ステージでは、
ＣＤＲｓから５オングストローム以内の表面残基は、抗
原結合およびＣＤＲのコンホメーションを保持する試み
で、げっ歯類の同等物と置換される。

【００３２】本願の方法は、抗体および抗体フラグメン
トの全体に適用される。使用され得る適切な抗体フラグ
メントは、当業者に容易に決定され得る。幾つかの適切
なフラグメントの例には、単一鎖抗体（ＳＣＡ）、抗体
のＦ_Vフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ₂フ
ラグメント、Ｆａｂ´フラグメント、またはそれらの結
合部位を含有する抗体の他の部分が含まれる。

【００３３】本願に従うと、表面再処理によるげっ歯類
抗体またはそのフラグメントの改変の仕方を決定する方
法の中の重要な工程は、げっ歯類抗体の可変領域の３次
元モデルの構築によって、ヒト化されるげっ歯類抗体ま
たはそのフラグメントの可変領域のコンホメーション構
造を決定することである。これは既知の方法でなされる
ことができ、それは例えば、Ｍａｒｔｉｎら（Ｍａｒｔ
ｉｎ，Ａ．Ｃ．Ｒ．、Ｃｈｅｅｔｈａｍ，Ｊ．Ｃ．およ
びＲｅｅｓ，Ａ．Ｒ．（１９８９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６，ｐｐ．
９２６８−９２７２；ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙ
ｍｏｌｏｇｙ（１９９１），２０３，ｐｐ．１２１−１
５２）および実施例２に詳細に記載されている。

【００３４】Ｍａｒｔｉｎらは、図１に描かれているア
ルゴリズムについて記載している。このアルゴリズム
は、ネズミおよびヒトの抗体に等しく適用される。従っ
て、本発明者は、異なる種間の抗体配列の類似性（Ｋａ
ｂａｔ，Ｅ．Ａ．、ＳｅｇｍｅｎｔｓｏｆＰｒｏｔ
ｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔ
ｅｒｅｓｔ、国立衛生研究所、米国１９９１）に基づ
いて、このアルゴリズムがラットおよび他のげっ歯類の
抗体に等しく使用されると予測している。

【００３５】簡潔に言うと、図１に描かれているアルゴ
リズムは、以下のように要約される。モデル化される抗
体のフレームワーク領域は、配列の相同性に基づいて選
択され、可変領域のβバレルの６個の保存ストランド上
への最小自乗法適合によって構築される。軽鎖および重
鎖の相補性決定領域は、規定配列（Ｃｈｏｔｈｉａ，
Ｃ．およびＬｅｓｋ，Ａ．Ｍ．（１９８７）、Ｊ．Ｍｏ
ｌｅｃ．Ｂｉｏ．１９６，ｐｐ．９０１−９１７）、
データベースのサーチおよびコンホメーションのサーチ
を組み合わせ用いて、構築される。これらの方法の詳細
な説明は、本願の実施例２および上述の２つの参考文献
（Ｍａｒｔｉｎら、１９８９年および１９９１年）に記
載されている。

【００３６】本願により、別の３次元モデルもまた、構
築される。他の３次元モデルは、特定のげっ歯類抗体表
面残基の位置に置換されたヒト抗体の表面アミノ酸残基
を有する、げっ歯類抗体の可変領域の中にある。

【００３７】この、他の３次元モデルは、次に記載する
一連の工程を遂行することによって、構築される。

【００３８】これらの工程の最初では、十分な数のげっ
歯類抗体の可変領域の重鎖および軽鎖のｘ線結晶学的構
造から得た相対的接近可能性分布より、配列を整列させ
て、大多数の（９８％）可変領域において同一な、表面
に露出するアミノ酸残基の１セットのフレームワークの
位置を得る。

【００３９】本願で使用されるとき、用語「フレームワ
ーク」は、相補性決定領域が排除された、抗体の可変領
域を意味する。

【００４０】「相補性決定領域」は、Ｋａｂａｔ，Ｅ．
Ａ．（ＩｎＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、国立衛生研究所、米
国、１９９１）により定義された、以下の番号付けシス
テムに対応するアミノ酸配列を意味する。

【００４１】軽鎖Ｌ１残基２４−３４位軽鎖Ｌ２残基５０−５６位軽鎖Ｌ３残基８９−９７位重鎖Ｈ１残基３１−３５８位重鎖Ｈ２残基５０−５８位重鎖Ｈ３残基９５−１０２位表面に露出するアミノ酸残基のフレームワーク位置のセ
ットを生成するために分析される必要のある、十分な数
のげっ歯類抗体フラグメントは、抗体配列のデータベー
スを用いて、ルーチンの実験を行なうことにより、当業
者に容易に決定され得る。

【００４２】ｘ線結晶学的構造は、表面に露出するアミ
ノ酸残基の相対的接近可能性分布を測定するために、使
用される。この相対的接近可能性分布により、その溶媒
接近可能性が上述の所与の遮断（典型的には、３０％）
であり、明確な原子半径を各原子のタイプに使用するＫ
ａｂｓｃｈおよびＳａｎｄｅｒの方法（Ｋａｂｓｃｈ，
Ｗ．およびＳａｎｄｅｒ，Ｃ．（１９８３）、Ｂｉｏｐ
ｏｌｙｍｅｒｓ２２，ｐｐ．２２５７−２６３７）の
改変されたものを使用して計算される、全てのそれら残
基が同定される。

【００４３】ｘ線結晶学的構造から測定される相対的接
近可能性分布は、次に配列を整列させるために使用され
ることができ、該配列は、大部分の（９８％）可変領域
において同一な、表面に露出するアミノ酸残基の１セッ
トのフレームワーク位置を与える。

【００４４】ネズミ抗体の可変領域に関する表面に露出
するアミノ酸残基のフレームワーク位置のセットは、表
１に示され、実施例１で説明されており、これは図３お
よび図４に示される配列の整列および接近可能性分布を
使用して生成された。

【００４５】一旦、げっ歯類抗体の可変領域に対する表
面に露出するアミノ酸残基の１セットのフレームワーク
位置が生み出されると、ヒト化されるげっ歯類抗体の重
鎖と軽鎖のペアの表面に露出する残基は、実施例１に記
載され図３および図４に示されるような整列の手順を使
用して、同定される。これにより、ヒト化されるげっ歯
類抗体または抗体フラグメントの重鎖と軽鎖のペアの、
１セットの表面に露出するアミノ酸残基が確定される。

【００４６】次に、完全なヒト抗体の配列のデータベー
スを使用して、ヒト化されるげっ歯類抗体の可変領域の
表面に露出するアミノ酸残基のセットに最も緊密な位置
的同一性を有するヒト抗体可変領域から、１セットの表
面に露出するアミノ酸残基を同定する。ヒト抗体からの
表面に露出するアミノ酸残基のセットは、天然にはペア
にならない重鎖と軽鎖に対して別々に同定され得、およ
び／または、１セットは天然のヒトの重鎖と軽鎖のペ
ア、すなわち１個のＢ細胞またはハイブリドーマのクロ
ーンを起源とするペアから同定することができる。好ま
しくは、このセットは、天然のヒト重鎖と軽鎖のペアか
ら得た１つである。

【００４７】ヒト抗体の外観を具現するヒト化されたげ
っ歯類抗体は、次に、ヒト化されるげっ歯類抗体または
そのフラグメントから得た表面に露出するアミノ酸残基
のセットを、ヒト抗体から得た表面に露出するアミノ酸
残基のセットで置換することによって、予測される。

【００４８】次に３次元モデルは、得られた、可変領域
が十分に置換されているげっ歯類抗体またはそのフラグ
メントから構築され得る。３次元モデルは、オリジナル
のげっ歯類抗体またはそのフラグメントの３次元モデル
を構築するための、上述と同じ方法を使用して構築され
る。

【００４９】この十分に「表面再処理された」すなわち
ヒト化された抗体の抗原性は除去されるはずであるが、
処理されるべき更なる因子は、表面再処理された抗体の
結合親和性または結合強度である。表面再処理によって
導入される可変ドメインのフレームワーク中の変化は、
ＣＤＲループのコンホメーション、従って抗体の抗原結
合性に影響を与えることができる。本発明に従うと、こ
の問題は、次の工程によって取り除かれることができ、
該工程は、げっ歯類抗体可変領域の上述の両方の３次元
モデルを比較することにより同定することができ、げっ
歯類抗体または抗体フラグメントの相補性決定領域（Ｃ
ＤＲｓ）のあらゆる残基のいかなる原子からも５オング
ストローム以内にあると同定された、ヒト抗体可変領域
の重鎖と軽鎖のペアの表面に露出するアミノ酸残基のセ
ットから得られる、あらゆる残基を同定する。

【００５０】次に、そのようにして同定されたあらゆる
残基を、ヒトから、オリジナルのげっ歯類アミノ酸残基
に変化させて戻す。

【００５１】この方法による結果は、続いて、周知の方
法により、特定のげっ歯類抗体に適用されることができ
る。簡潔に言うと、ヒト化される可変の重鎖と軽鎖の領
域に関する遺伝子が、標準的な組換えＤＮＡ法（Ｓａｍ
ｂｒｏｏｋ，Ｊ．、Ｆｒｉｔｓｃｈ，Ｆ．Ｆ．およびＭ
ａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．（１９８９）、Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒＣｌｏｎｉｎｇ、第２版）を使用して、構築され
る。例えば、ＰＣＲ法が、使用され得る（Ｄａｕｇｈｅ
ｒｔｙら（１９９１）、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９，ｐｐ．２４７１−２４７
６）。

【００５２】可変重鎖または可変軽鎖の遺伝子の構築物
を、適切な発現ベクター中にサブクローン化する。適切
な発現ベクターは、ヒトγまたはヒトκのいずれか一方
の不変領域の遺伝子、適切なプロモーター、ヒトイムノ
グロブリンのリーダーペプチド（例えば、ｍｅｔ−ｇｌ
ｙ−ｔｒｐ−ｓｅｒ−ｃｙｓ−ｉｌｅ−ｉｌｅ−ｌｅｕ
−ｐｈｅ−ｌｅｕ−ｖａｌ−ａｌａ−ｔｈｒ−ａｌａ−
ｔｈｒ（ＳＥＱＩＤＮＯ：３９）、Ｏｌａｎｄｉら
（１９８９）、ＰＮＡＳ８６，ｐｐ．３８３３−３８
３７）をコードする配列、および薬剤選択マーカーを有
する。

【００５３】重鎖および軽鎖の発現プラスミドは、例え
ばＳＰ２／０細胞のような適切な細胞中に、エレクトロ
ポレーションによって同時トランスフェクトし、例えば
Ｇ４１８のような適切な薬剤を用いて選択され得る。処
理していない抗体のスクリーニングは、ＥＬＩＳＡアッ
セイによって遂行される。９６ウェルのプレートを、例
えばヤギ抗ヒトκ鎖抗体でコートし、軽鎖を、例えばア
ルカリホスファターゼと複合体化したヤギ抗ヒト抗体で
検出する。

【００５４】他のアプローチとして、軽鎖の構築物を、
例えばＳＰ２／０細胞のような適切な細胞中に、エレク
トロポレーションによってトランスフェクトし、例えば
ハイグロマイシン中で選択する。軽鎖発現のスクリーニ
ングは、ＥＬＩＳＡアッセイにより遂行され得る。９６
ウェルのプレートを、例えばヤギ抗ヒトκ鎖抗体でコー
トし、軽鎖を、例えばアルカリホスファターゼと複合体
化したヤギ抗ヒト抗体で検出する。

【００５５】次に、軽鎖を生成する系を宿主として用い
て、重鎖構築物中にエレクトロポレーションする。重鎖
のプラスミドを、例えばネオマイシン耐性のような他の
薬剤マーカーをコードしている遺伝子を含有するプラス
ミドとともに同時トランスフェクトし、薬剤Ｇ４１８の
存在下に選択する。処理していない抗体のスクリーニン
グは、ＥＬＩＳＡアッセイによって遂行される。９６ウ
ェルのプレートを、例えばヤギ抗ヒトＦｃでコートし、
例えばアルカリホスファターゼと複合体化したヤギ抗ヒ
ト軽鎖で検出する。

【００５６】

【実施例１および比較例】ヒトに適合したげっ歯類抗体
を製造するために表面再処理によりげっ歯類抗体または
そのフラグメントを修飾（modify）する方法を決定する
ための現在クレームされた方法の有利性は、以下の実施
例および比較例を通じて記載され、該実施例および比較
例は、単なる例示であり、本発明を制限することを意味
しない。

【００５７】Ａ）マウス抗体の分析マウス抗体（murine antibody ）のＦ_Vドメインの表面
に通常接近できる位置を決定するために、接近可能性
（accessability)をブルックヘブン・データベース（br
ookhaven database)から得た１２個のＦａｂのｘ線結晶
学的構造について計算された（バーンシュタイン，エ
フ．，ケーツル，ティー．，ウイリアムス，ジー．，メ
イヤー，イー．，ブリス，エム．，ロドガース，ジェ
イ．，ケナード，オー．，シマノウチ，ティー．および
タスミ，エム．（１９７７），J. Mol.Biol.,１１２，
ｐｐ．５３５−５４２) 。相対的な接近可能性は、プ
ログラムＭＣを用いて計算され（ペダーソン，ジェイ．
（１９９１））、該プログラムＭＣは、明白な原子半径
がすべての原子について特定されるＤＳＳＰ（カブシ
ュ，ダブリュー．およびサンダー，シー．（１９８
３），Biopolymers, 22, pp.2257-2637 ）接近可能性計
算ルーチン（accessability calculation routine ）の
修飾されたバージョンを実行するものである。残りは、
相対的な接近可能性が３０％より大きいときの表面に接
近可能であるとして定義（defined)された。これらの残
基の整列位置（alignment position) はすべての１２の
構造物で保存されていた（９８％の同一性）。表面の接
近可能なフレームワーク位置は、Ｆ_V表面領域の４０％
を構成する。残りの表面の接近可能な残基は、ＣＤＲｓ
および中間領域のＣ−末端ドメイン中にある。図３およ
び図４は、１２の結晶構造の整列された配列、平均の相
対的な接近可能性、及び３０％の接近可能性の遮断（cu
toff)を示す。図３は、１２のマウス抗体軽鎖の相対的
な接近可能性の配列を示し、図４は、マウス抗体重鎖の
整列及び相対的接近可能性を示す。

【００５８】表面の接近可能なフレームワーク位置は、
固有のヒトおよびマウスＦ_v配列のデータベース上に地
図化された（本実施例の最後のリスト参照）。これらの
位置の各々における特別な残基の頻度は、第１表に示さ
れる。残基頻度が５％以上のもののみリストされてい
る。

【００５９】

【表５】

【００６０】ヒト配列における表面残基のすべての組み
合わせはマウスでは見られず、逆も同様であった（実施
例の最後のリスト参照）。しかしながら、個々の位置に
おける残基は保存されているように見える（第１表参
照）。種の間で相当に異なる残基はほとんど存在しな
い；これらはＬ鎖の５４位および９１位、ならびにＨ鎖
の１６８位および２１６位である。これらの位置のう
ち、２１６位だけが非保存（ＶからＹ）突然変異であ
る。ヒトおよびマウスの抗原性の相違は、それゆえこれ
らの位置の残基の組み合わせにより生じると考えられ
る。

【００６１】マウスの配列が、他のマウスのＦ_v配列よ
りもヒトのＦ_v配列に対してより遠く関連するかどうか
を決定するために、相同性をデイホフ突然変異マトリク
ス（Dayhoff, M., Barker, W.,及び Hunt, L. (1983),
Meth. Enz. 91, pp. 524-545）を用いて計算した。相同
性は、表面の接近可能な配列からなるヒト及びマウスの
配列パッチ（patch)のプール中のすべての配列の間で計
算された。データは、次いで配列がお互いに対してプロ
ットされる密度地図（示さない）として表した。密度地
図は、「ヒト表面」から「マウス表面」を区別するため
に使用できる。

【００６２】Ｂ）抗体Ｎ９０１の再形態形成（reshap
ing) 上記分析により示唆された表面再処理のアプローチを試
験するために、３つのヒト化実験を行った。１）公知の
構造のヒトＦ_vフレームワーク（ＫＯＬ）への伝統的な
ループ移植（loop grafting)（Verhoeyen, M.E., Saund
ers, J.A., Broderick, E.L., Eida, S.J., 及び Badle
y, R.A. (1991), Disease Markers 9, pp.3-4 ）；２）
最も類似した鎖を用いた表面再処理アプローチ；３）最
も類似した表面残基を有するヒト配列を用いた表面再処
理アプローチ。

【００６３】使用される抗体は、マウスの抗−Ｎ９０１
抗体（グリフィンら、（１９８３）J. Imm. 130, pp.29
47-2951)であった。この抗−Ｎ９０１抗体（以下、「Ｎ
９０１抗体」と略す）は、ＮＫＨ−１の名前でクルター
・コーポレーション（Coulter Corporation ）から入手
できる。

【００６４】図５及び図６の軽鎖配列および重鎖配列の
整列（alignment ）は、各々オリジナルのＮ９０１抗体
およびここで略述された３つのアプローチの各々におい
て使用された配列を示す。

【００６５】図５及び図６は、ヒト化の３つの方法を用
いて得られた配列の整列を示す。配列は；１）オリジナ
ルのげっ歯類Ｎ９０１；２＋３）ＫＯＬ（マーカート、
エム．ダイセンホーファー，ジェイ．及びヒューバー，
アール．（１９８０）， J.Mol. Biol., 141, pp.369-3
91)およびＫＯＬ表面を用いて再整形されたＮ９０１；
４＋５）最も相同性の高い配列、Ｌ（ＫＶ２Ｆ）（クロ
ベック，エッチ．，マインドル，エイ、およびザチュ
ー，エッチ．（１９８５）, Nucleic Acids Res., pp.6
499-6513）およびＨ（Ｇ３６００５）（シュレーダー、
エッチ．，およびワング、ジェイ．（１９９０）, Pr
oc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 87)およびこれらの配列を
用いて再整形されたＮ９０１；６＋７）表面残基に関し
最も相同性の高いＬ（ＫＶ４Ｂ）（クロベック、エッ
チ．、ブロンカンプ、ジー．、コンブリアート、ジ
ー．、モシカット、アール．、ポエルンツ、エッチ．お
よびザチュー、エッチ．（１９８５）, Nucleic Acid R
es., 3, pp.6515-6529）およびＨ（ＰＬ０１２３）（バ
ード、ジェイ．、ガリリ、エヌ．、リンク、エム．、サ
イツ、ディー．およびスクラー、ジェイ．（１９８
８）, J. Exp. Med., 168, pp. 229-245）およびこれら
の配列を用いて再整形されたＮ９０１。番号付けは、抗
体モデリング・プログラムＡＢＭ（ＡＢＭは市販のソフ
トウエア、Oxford Molecular Ltd., Oxford, U.K. の商
標）であり、それは構造の保存に基づき、パドランらに
より使用された配列の相同性に基づくものではない（カ
バット、イー．エイ．，ウー、ティー．ティー．、ライ
ド−ミラー、エム．、ペリー、エッチ．エム．およびゴ
ッツマン、ケイ．エス．（１９８７）免疫学的に興味
（interest) のあるタンパク質の配列、ユー．エス．デ
パートメント・オブ・ヘルス・アンド・ヒューマン・サ
ービシーズ、第４版）。与えられた配列を用いてＮ９０
１を再整形するために導入されなければならない配列の
変化は、棒でマークされ、Ｆ_vモデルで決定された復帰
突然変異（back-mutation)は、星印でマークされる。与
えられた配列のＮ９０１に対する配列の相同性は、各配
列の後でブラケット中に示される。

【００６６】（１）古典的なヒト化古典的なヒト化（humanization）において、理論的解釈
は、公知の構造のフレームワーク上にげっ歯類ＣＤＲ´
ｓを移植することであり、そうすればＣＤＲ−フレーム
ワーク相互作用が相同性モデリングにより正確にモニタ
ーできる。ヒト化された抗体のモデルは、オリジナルの
げっ歯類抗体のモデルと比較され、可能なＣＤＲ相互作
用性フレームワーク残基が、ＣＤＲ´ｓの３次元形態を
保持するために復帰突然変異される（整列中“＊”で示
される）。本実施例において、抗体ＫＯＬが使用され、
重鎖および軽鎖と各々７７および４６の低い相同性スコ
アを与える。

【００６７】（２）最も類似した鎖の表面再処理非重複ヒト抗体配列のデータベースが、利用できるタン
パク質およびヌクレオチド配列から集められた。全部で
１６４個のＨ鎖と１２９個のＬ鎖が標本化された。

【００６８】げっ歯類のＨ鎖およびＬ鎖は、次いで合わ
せられ、最も類似したヒト配列が独立に見出された（Ｇ
３６００５／ＫＶ２Ｆ）（シュレーダー、エッチ．およ
びワング、ジェイ．（１９９０）, Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 87 ；クロベック、エッチ．、マインド
ル、エイ．、コンブリアト、ジー．、ソロン、エイ．お
よびザチュウ、エッチ．（１９８５）, Nucleic Acid R
es., pp.6499-6513)。第１表に概説された表面残基は、
次いでヒト配列の残基と合わせるためにげっ歯類の配列
中で変えられた。その後、モデルが表面再処理した抗体
で製造され、オリジナルのげっ歯類の抗体のモデルと比
較され、すべてのＣＤＲ相互作用性残基の復帰突然変異
が行われた。

【００６９】（３）本発明による最も類似する表面置換この方法は、類似性が上記第１表に概説された表面残基
に関してのみ計算されたことを除いては、上記の方法と
同一である。

【００７０】表面突然変異および次の復帰突然変異につ
いての上記と同一の方法が行われた。この場合におい
て、選択された配列はＰＬＯ１２３／ＫＶ４Ｂであった
（バード、ジェイ．、ガリニ、エヌ．、リンク、エ
ム．、サイツ、ディーおよびスクラー、ジェイ．（１９
８８）, J. Exp. Med., 168, pp.229-245 ；クロベッ
ク、エッチ．、ブロンカンプ、ジー．、コンブリアト、
ジー．、モシカト、アール．、ポエルンツ、エッチ．お
よびザチュウ、エッチ．（１９８５）, Nucleic Acid R
es., 3, pp.6515-6529）。

【００７１】以下のリストは、ヒトおよびマウスの軽鎖
および重鎖抗体の可変領域における表面残基パターンを
示す。該配列は、互いの類似性について並べられてい
る。種内における適合（match)はあるが、マウスとヒト
の間のパターン適合は存在しない。

【００７２】マウス軽鎖表面パッチ

【００７３】

【化１】

【００７４】

【化２】

【００７５】ヒト軽鎖表面パッチ

【００７６】

【化３】

【００７７】

【化４】

【００７８】マウス重鎖表面パッチ

【００７９】

【化５】

【００８０】

【化６】

【００８１】

【化７】

【００８２】

【化８】

【００８３】ヒト重鎖表面パッチ

【００８４】

【化９】

【００８５】

【化１０】

【００８６】

【実施例２】抗体可変領域の三次元モデルを構築するための方法の詳
細な説明本明細書の引用文献は、この実施例の最後にリストされ
る。

【００８７】抗体Ｆａｂは、１９７２年に初めて構造決
定された。それ以来、約１２個以下のＦａｂ構造が刊行
されたが、その数は全抗体レパートリー（＞１０⁸抗
体）の非常に少ない部分を示している。この抗体の多様
性の分子的基礎を理解するために、多数のｘ線構造また
は結合部位のトポグラフィーが支配されている規則の知
識が要求されるであろう。そのような予測される規則の
開発が、今や抗体の可変領域がメディウム・レゾリュー
ションｘ線構造（medium resolution x-ray structure)
の構造に正確にアプローチするためにモデル化できる地
点まで到達している。

【００８８】同起源の抗原と抗体の相互作用は、分子認
識の最も広く受け入れられたパラダイムの１つである。
原子として詳細に抗原−抗体相互作用を理解するため
に、抗体およびその抗原との複合体の３次元構造の知識
が要求される。伝統的に、その様な情報はｘ線結晶学上
の研究から得られてきた（デイビーズらの総説参照（デ
イビーズら、１９８８））。

【００８９】抗体結合部位のモデリングは、ほんの僅か
の抗体しか知られていなかった時点で、最初にパドラン
およびデイビーズ（パドランら、１９７６）により試み
られた。にも拘らず、パドランと同僚は、鍵が異なる抗
体可変ドメインのβ−シートフレームワーク領域に存在
する高度の構造上の相同性にあることを認識した。抗原
結合部位は、６つのインターストランド・ループ，また
はＣＤＲｓ（相補性決定領域）（カバットら、１９８
７）の並置により、このフレームワーク上で形成され
る。もし、フレームワークが相同性によりモデル化でき
るとき、同様にＣＤＲｓをモデル化できるであろう。パ
ドランおよびデイビーズ（パドランら、１９７６）は、
抗体構造の数がこの最大オーバーラップ手順（maximum
overlap procedure)（ＭＯＰ）を完全に試験するために
不十分であるけれども、ＣＤＲの長さがバックボーン・
コンフォーメーションの重要な決定基であることの理由
付けをした。この概念は、ペダーソンおよびリースが、
抗体構造のより発展した分析に基づいて抗体結合部位を
モデル化する類似のアプローチを提案する１９８０年代
初期まで再度採りあげられることはなかった（ドラ
パら、１９８６）。

【００９０】それらの必須の知識に基づいた手順は、チ
ョシアおよびレスク（チョシアら、１９８６）の仕事に
より抗体で最も良く例示され、彼等は１９８６年に
“鍵”残基の概念を導入することによりＭＯＰ手順を発
展し、修飾した。これらの残基は、パッキング、水素結
合またはトーション角度φ、ψおよびωの異常値を受け
入れる能力を介して、正確なＣＤＲコンフォーメーショ
ン（チョシアら、１９８９）を決定する特別な位置で残
基を有する点において異なる“規定（canonical)”構造
への同じ長さのＣＤＲｓのさらなる再分（subdivision
）を許容する。類似の知識の基づいた方法が、一般的
にループ・コンフォメーションを予測するために提案さ
れた（ソーントンら、１９８８；トラモンタノら、１９
８９）。これらの方法は、蛋白質構造の結晶学的なデー
タベースに依存している。しかしながら、上記の知識に
基づいた方法はいずれも全体として成功しなかった。特
に、ＭＯＰまたは規定構造のアプローチは、６つのＣＤ
Ｒｓの５つにおいてのみモデリングに成功した。これ
は、重鎖の第３のＣＤＲ、Ｈ３は配列、長さおよび構造
において他のいかなるＣＤＲｓより可変である。

【００９１】この問題に対処するために、幾つかのグル
ープが最初から結合部位をモデル化するための方法を使
用することを試みた（ブルコレリおよびカープラス、１
９８７）。その様な方法では、特別なＣＤＲに接近でき
るすべての許容できるコンフォーメーション空間を標本
化することが要求される。純粋に幾何学的なアプローチ
の代表例は、ゴおよびシェラガ（ゴおよびシェラガ、１
９７０）のものであり、より最近では、パルマーおよび
シェラガ（パルマーおよびシェラガ、１９９１）のもの
であり、そこでは問題は、特徴的な結合長さおよび結合
角度を有するポリペプチド・バックボーンの中心領域
が、ループ（もし抗体ループであればＣＤＲ）の末端
（end point ）の間で“鎖終止（chain closure ）”ア
ルゴリズムにより構築されることの１つに減少される。
このアルゴリズムの修飾において、ブルコレリおよびカ
ープラス（ブルコレリおよびカープラス、１９８７）
は、鎖終止手順の間に探索されたコンフォーメーション
空間のドメインを非常に拡張するエネルギー最小化手順
を導入した。この修飾は、コンフォーメーション探索プ
ログラムＣＯＮＧＥＮ（ブルコレリおよびカープラス、
１９８７）に組み込まれ、該プログラムはユーザーがＣ
ＨＡＲＭＭ（ブルックスら、１９８３）標準幾何学パラ
メータ・セットのような標準の結合長さおよび結合角度
のあらゆるセット選択することができる。最小化（モウ
ルトおよびジェイムス、１９８６）、または分子動力学
（ファインら、１９８６）のような他のアプローチは、
コンフォーメーション空間を飽和できないか、または長
いＣＤＲｓの問題を扱うことのできないものであった。
初期のいずれの方法を行ったとしても、問題は、すべて
のＣＤＲのために候補者全体の範囲内で正確な構造（こ
の文脈で、“正確な”とは適切なｘ線構造を参照して定
義される）の明確な同定を許容するような方法で、選択
基準を定義することの１つである。今日まで、これは可
能ではなかった。

【００９２】最近、より全体論的なアプローチが、知識
に基づいたものと初期の方法の利点をＣＡＭＡＬ（モデ
リング抗体ループのための結合したアプローチ（Combin
ed Algorithm for Modelling Antibody Loops ））とし
て知られる単一のアルゴリズムで結合したＣＤＲｓのモ
デリングに採用された（マーチンら、１９８９；マーチ
ンら、１９９１）。以前に、このアルゴリズムは、他の
５つの結晶構造コンフォーメーションの存在下に個々の
ＣＤＲｓをモデル化するために使用された。以下に示さ
れるように、ＣＡＭＡＬはメディウム・レゾリューショ
ンｘ線構造のモデル化の正確なアプローチ化に、抗体結
合部位の６つすべてのＣＤＲｓのバックボーン・コンフ
ォーメーションを予測することができる。さらに、該ア
ルゴリズムは、ＣＤＲコンフォーメーションの発生前に
軽鎖および重鎖フレームワーク領域を選択し、共にフィ
ットさせる手順を包含し、それにより全可変領域の予測
が可能になる。さらに、新しいモンテカルロ（ＭＣ）刺
激アニーリング法が、側鎖コンフォーメーションの決定
のために開発された。

【００９３】フレームワーク領域抗体のフレームワーク領域は、免疫グロブリンのＶ型領
域に特徴的なβ−バレル構造を形成する保存されたβ−
ラセン構造（β−ｓｔｒａｎｄ）からなる。ここで記載
される手順において、各Ｖ−領域は、公知の抗体構造の
データベースから軽鎖（Ｌ）および重鎖（Ｈ）のＶ−ド
メインの選択のための配列相同性を用いて構築される。
この２つのドメインは、次いで抗体β−バレルの最も保
存されたラセン構造に適合する最小二乗法により対形成
される（第２表および図７および図８）。ラセン構造の
方向は、公知の抗体の結晶構造のバレルを分析すること
により決定される。８個の抗体が、以下の複数構造適合
プログラム（multiple structure fitting program) を
用いて分析された。７個の構造は、ランダムに選択され
たセットの１つの上にフィットされ、平均の座標（coor
dinates ）が計算された。全ての８個の構造は、次いで
これら平均座標上にフィットされ、新しい平均座標が決
定された。この手順は、平均座標セット（mean coordin
ates set) が保存されるまで繰り返された（５〜１０サ
イクル）。各バレル・ポイント（Ｎ，Ｃα，Ｃ）におけ
る平均座標の分散が計算された。図７に、バレルの共役
軸（conjugate axis) 上のこれらポイントの投影された
位置にこの分散がプロットされる。

【００９４】ストランド８並びに軽鎖および重鎖におけ
るストランド７の２つの残基以外の全ては、それらが平
均座標から３σ（標準偏差ユニット）よりも大きな偏差
を示すとき除去された。これら２つのストランドは、Ｃ
ＤＲＨ３の開始点（takeoff point)を含み、ＣＤＲ
Ｈ３のあらゆる知識に基づいた予測が、ＣＤＲ自身の配
列および長さの変動だけでなく、参加するストランドの
位置も考慮にいれなければならないことを示唆してい
る。残りの平均座標は、ＬおよびＨ鎖がフィットされる
足場として使用される。最終フレームワーク中のストラ
ンド７および８は、該構築で使用されたデータベース構
造から得られた。フレームワーク・ストランドは、第２
表の複数整列中に、＋でマークされている。

【００９５】側鎖は、次いで“最大オーバーラップ”法
を用いて置換され、該方法では、側鎖の鋳型が、親側鎖
の等価なねじれと適合するよう調整された側鎖ねじれ角
を用いてバックボーン原子上にあてはめられた。

【００９６】結合部位結合部位の構造を予測する手順は、データベース検索と
コンフォーメーション検索手順を組み合わせることであ
る。この課題を解決するのに適当なプログラムの構成
は、図９に略述される。

【００９７】データベース検索は、公知の抗体構造から
決定された６つのＣＤＲループの各々に拘束される距離
を利用する。これらの拘束（constraints ）は、

【００９８】

【数１】

【００９９】（平均±３．５標準偏差ユニット）の検索
範囲を用いて、公知のループ中のＣα−Ｃα距離を計算
することにより決定される。ブルックヘブン・プロテイ
ン・データバンク（Brookhaven Protein Databank)（バ
ーンシュタインら、１９７７）中の全ての蛋白質を含む
データベースは、次いで求める長さのループの拘束を満
足するフラグメントを検索する。ループの中間部は、次
いで削除され、コンフォーメーション探索プログラムＣ
ＯＮＧＥＮ（ブルコレリおよびカープラス、１９８７）
を用いて再構築される。６または７残基のループのため
に、構造データベースは、バックボーンに利用できるコ
ンフォーメーション空間を十分に飽和させるように思わ
れ、側鎖のみがコンフォーメーション探索により構築さ
れる。６残基よりも短いループは、コンフォーメーショ
ン探索だけにより構築され、それは、これがコンピュー
タで実行可能であり、データベースから選ばれたループ
の数が、ループ長さが減少するにつれて許容できない程
度に大きくなるからである。

【０１００】完全な結合部位をモデリングする際に、６
またはそれ以上の残基のループは他のループがないとき
に個々にモデル化される。もしループが連続的に構築さ
れると、小さな誤りが蓄積され、不十分な結果を導く
（マーチン、１９９０）。全てのループ・コンフォーメ
ーションは、次いで溶媒修飾ポテンシャル（solvent mo
dified potential）を用いて評価され、それは、ＧＲＯ
ＭＯＳ（アクビストら、１９８５）ポテンシャルの範囲
内に含まれる吸引性ファン・デア・ワールス（attracti
ve van der Waals) および非結合エネルギー関数の静電
項（electrostatic terms)を除外する。最も低い５つの
エネルギー・コンフォーメーションを選択し、オリジナ
ルのデータベース・ループ中に観察されるバックボーン
ねじれ角に基づき“構造決定残基”アルゴリズム（ＦＩ
ＬＴＥＲ）を用いて選別および濾過した。データベース
検索は５残基またはそれ以下の最も短いループに使用し
ないので、ＦＩＬＴＥＲアルゴリズムは使用できない。
したがって、エネルギーは、唯一の選択基準であり、短
いループはより長いループの存在下に最後に構築され
る。

【０１０１】側鎖側鎖位置の決定は、ブルコレリらにより記載された繰り
返し側鎖決定アルゴリズム（ブルコレリおよびカープラ
ス、１９８７）を用いて以前になされた。不幸にも、Ｃ
ＨＡＲＭＭ（ブルックスら、１９８３）の力の場（forc
e field)は、露出された疎水性側鎖の正確なコンフォー
メーションを選択できなかった。溶媒の非存在下では、
露出された非荷電原子を有することにペナルティーはな
い。ＣＯＮＧＥＮもまた、多数の側鎖（６残基を超え
る）のコンフォーメーション空間を満たすことができな
い。

【０１０２】最近リーら（リーおよびレビット、１９９
１；リーおよびサビア、１９９１）は、ＭＣ模擬アニー
リング（MC simulated annealing）を用いて、多数の側
鎖のコンフォーメーション空間を検索する方法を提案し
た。単純なエネルギー関数が、偏ったランダム酔歩運動
（biased random walk) により発生するコンフォーメー
ションの評価に使用される：

【０１０３】

【数２】

【０１０４】〔式中、最初の項は、与えられた分子中の
原子間の非−結合性接触を評価する単純なレナード−ジ
ョーンズ・ポテンシャル（Lennard-Jones potential ）
であり、第２項は、Ｃ−Ｃ結合のみに適用される単純ね
じれ項である。〕。ねじれ項は、６０°ロータマー（ro
tamer)に対する関数を偏らせる。ε₀およびκ₀は、定
数である。メトロポリス関数：

【０１０５】

【数３】

【０１０６】は、エネルギー関数を評価するために使用
される。エネルギーの減少につながる全ての動きは許容
され、正のδＥの結果となるあらゆる動きは、確率（pr
obability)Ｐのみ許容される。この単純な方法は、アミ
ノ酸側鎖中の１セットのねじれ角（torsion angle ）に
より定義される大きなコンフォーメーション空間を調
べ、１セットの側鎖が存在する全体最小値（global min
imum) を発見または定義するために使用できる。Ｔは、
シミュレーション温度である。

【０１０７】この方法を用いて側鎖コンフォーメーショ
ンを探索するとき、シミュレーション・システムは、全
体最小値に到達する十分前に、高温において、十分に探
索された溶液空間なしに、エネルギー極小値（minima)
に捕捉される。この問題は、レナード−ジョーンズ・ポ
テンシャルを切り捨てることにより解決でき、従って、
原子がお互いに通り抜けることが許容される。実際に、
この関数は、原子間の距離ｒが０に近付くにつれて無限
大に収束する。

【０１０８】得られる側鎖コンフォーメーションの評価
は、内部（コア）残基のエネルギーのみに基づいてなさ
れ、それは良好なファン・デア・ワールス相互作用が側
鎖の適切なパッキングに等しいと考えられるからであ
る。この立場は、表面残基のコンフォーメーションを予
測しようとするとき、より複雑なものになる。最小のフ
ァン・デア・ワールス相互作用は、原子のオーバーラッ
プを最小にする側鎖コンフォーメーションの組み合わせ
により得られ、これは、最小のエネルギーは、側鎖の適
切なパッキングを考慮することなしに、側鎖の広がった
コンフォーメーションにより得られることを意味する。

【０１０９】疎水性で嵩高い残基は、親水性の側鎖で遮
蔽され、表面内に埋められるという事実を用い、これら
の巨視的な観察を評価する単純な関数を作ることができ
る。これらの関数はモンテカルロ・シミュレーションの
目的評価関数において行われるか、またはここでなされ
るように、ポスト・プロセッシング工程（post process
ing step）として加えられる。評価関数中に接近可能性
／疎水性項を含むことは、計算を相当にゆっくりしたも
のとし、従ってこの項はポスト・プロセッシング関数と
して加えられる。使用される関数は、残基の疎水性によ
り増加される相対的な露出表面領域のプロダクトの合計
である。使用される疎水性は、コルネットら（コルネッ
トら、１９８７）から得られる

【０１１０】

【数４】

【０１１１】〔式中、ｎは再構築される側鎖の数であ
る。〕。表面領域は、モザイク状の２０面体アプローチ
（チャウおよびディーン、１９８７）を用いて計算さ
れ、それは非常に正確というわけではないが、非常に多
数のコンフォーメーションを評価することができる。該
関数は、最終的に２０００のコンフォーメーションを評
価し、最良のものとして、最小値のコンフォーメーショ
ンを選択する。

【０１１２】この単純なアプローチを用い、多くの自由
度を持った大きな相空間を統合し、空間の完全なサンプ
リングを行うことができる。

【０１１３】抗−ハプテン、抗−ペプチドおよび２つの
抗−蛋白質抗体の予測される表面構造以下のセクションにおいて、４個の異なる抗体のＦ_V領
域の予測される構造が表現され、分析される。該抗体
は：＊Ｇｌｏｏｐ−２（ダースリーおよびリース、１９８
５）、そのＦａｂ構造がジェフリーら（ジェフリーら、
１９９１）により決定され、ＣＡＭＡＬの開発中に技能
課題として使用された抗−ライソザイム抗体。

【０１１４】＊Ｄ１．３（アミットら、１９８６）、
モデルコーディネートがデポジット（deposited)された
後に、その非複合Ｆ_Vコーディネート（coordinates ）
がアール．ポルジャックらにより供給された抗−ライ
ソザイム抗体。

【０１１５】＊３６−７１（ロゼら、１９９０）、そ
のＦａｂ構造がディー．アール．ロゼらにより行われ、
モデル・コーディネート（model coordinates ）がデポ
ジットされた後に、そのコーディネートが得られた抗−
フェニルアルソネート抗体。

【０１１６】＊３Ｄ６（グルノーら、１９８８）、そ
のＦａｂ構造（Fab structure)がディー．カーターら
（カーター、１９９１）により行われ、モデル・コーデ
ィネートがデポジットされた後にそのコーディネートが
得られた抗−蛋白質（ＨＩＶのＧＰ４１）抗体。この抗
体のために、該モデルは、ＣＤＲｓＬ１，Ｌ２，Ｈ１
およびＨ２のためにチョシアおよびレスク（チョシア
ら、１９８９；チョシアら、１９８６）の規定ループ方
法（canonical loop method ）を用いて製造され、規定
構造物を用いてモデル化できないＬ３およびＨ３は、Ｃ
ＡＭＡＬを用いて構築された。

【０１１７】全ての４つのモデルは、最も急な勾配（st
eepest descents)の３００サイクルを伴うＤＩＳＣＯＶ
ＥＲ（ＴＭバイオシム・テクノロジー（TM Biosym Te
chnology) ）ポテンシャルを用いて、制御されたおよび
制御されないエネルギー最小化に供せられ、次いで、
０．０１Ｋｃａｌの範囲内への収束が起こるまでコンジ
ュゲート勾配最小化を行う。

【０１１８】ｘ線構造の分解能およびＲ−因子は、モデ
ルを構築する際に選択した親のフレームワークととも
に、第３表で与えられる。該構造およびモデルは、ルー
プの全体の適合性により比較される。β−バレル・スト
ランド１〜６は、既述のように、最小二乗適合（least
square fitted)され、ＲＭＳ偏差が、次いでループにつ
いて計算された。モデルおよび結晶構造フレームワーク
を適合させるためのバックボーン（Ｎ，Ｃα，Ｃ）ＲＭ
Ｓ値は、０．４と０．９オングストロームの間であり、
コアβ−バレルの保存性を示している。全ての８個のス
トランドを用いると、ＲＭＳ偏差は０．６と１．２オン
グストロームの間に観察された。

【０１１９】全体的適合（第４表）は、ループについて
の局所的最小二乗適合よりも、モデルの正確かつより現
実的な方法を与える。それは、それらがＦ_V構造の文脈
においてループの全体的な位置付けを考慮するからであ
る。局所的適合は、より低いＲＭＳ偏差を与え、第４表
にも示される。局所および全体のＲＭＳ偏差の間の相違
は、Ｖ_H／Ｖ_Lドメイン・パッキングの相違、およびル
ープの“離陸（take off）”角度および位置の相違に起
因する。

【０１２０】第５表は、モデリング３Ｄ６から選ばれた
規定ループを示す。モデルＣＤＲｓのバックボーン構造
は、全体適合の後にｘ線構造物上に重ね合わせられ、図
１０（Ｆｉｇ８）に示される。６個のＣＤＲｓの各々の
興味の一般的な特徴およびポイントは、以下に議論され
る。

【０１２１】ＣＤＲ領域の分析Ｖ−領域モデルとｘ線Ｆａｂ構造についてのＣＤＲコン
フォーメーションの比較の間に、ＣＤＲのある位置に、
ペプチド・バックボーンは、“ペプチド・フリップ（pe
ptide flip）”（１，４−シフト）を受けることによ
り、２つのコンフォーメーションのいずれかに適合され
得ることが観察された。この現象は、タイプ２ β−タ
ーン（ポールら、１９９０）においても見られる。β−
ターンの動力学シミュレーションは、φ１＝−００，ψ
１＝−３０，φ２＝−９０，ψ２＝０およびφ１＝−０
０，ψ１＝１２０，φ２＝９０，ψ２＝０の間のトラン
スフォーメーション・エネルギーは、最大値で５ｋｃａ
ｌであることが示された（ポールら、１９９０）。これ
は、いずれかのコンフォーメーションを選択できるに十
分低い。ペプチド・フリップは、いくつかの規定クラス
（canonical class ）で観察され（チョシアら、（チョ
シアら、１９８９）により記載されているように）、規
定クラスのコンフォーメーションを決定するために使用
される水素結合様式は、ペプチド・フリップを許容しな
いわけではない。したがって、いかなるモデリング手順
も、トランスフォーメーション・エネルギーが異なるコ
ンフォーメーション型の集団を許容するのに十分に低い
場合には、これら、または他の多数のコンフォーメーシ
ョンを考慮に入れるべきである。第６表は、抗体構造物
の結晶学的データベースからの“ペプチド・フリップ”
現象の例を示す。結晶は、コンフォーメーションの１つ
に“凍結”されるため、単一の結晶構造は多数のコンフ
ォーメーションを示さないことに注意すべきである。モ
デリング手順の間に、トーション・クラスター・アルゴ
リズム（tortional clustering algorithm）を用いるこ
とにより、２つのコンフォーマー（conformer)の集団
が、１セットの最初から生成していたループから容易に
抽出される。

【０１２２】ＣＤＲ−Ｌ１Ｇｌｏｏｐ−２およびＤ１．３において、すべての５つ
の低エネルギー・コンフォーメーションは、ＲＭＳ分散
が０．２５オングストローム（バックボーン）および
０．３５オングストローム（すべての原子）未満しか違
わない非常に類似したものである。ＦＩＬＴＥＲアルゴ
リズムは、コンフォーメーション間を区別することがで
きず、最も低いエネルギー構造を選択する。

【０１２３】３Ｄ６のＣＤＲ−Ｌ１は、本来ＨｙＨＥＬ
−１０から規定ループを用いて構築され、中間部は、以
下の理由によりコンフォーメーション検索により再構築
される。ループの５番目と８番目の残基の間（残基２８
−３１）に、互いに関連する１−４シフト（ペプチド・
フリップ）を含むにもかかわらず（第６表参照）、Ｈｙ
ＨＥＬ−１０およびＲＥＩＣＤＲ−Ｌ１ループは、同
一の規定アンサンブル（canonical ensemble）中に配置
される（チョシアら、１９８９）。

【０１２４】３６〜７１は、モデルおよび結晶構造ＣＤ
Ｒｓの間に同一の１−４シフトを示す。結晶構造および
モデルの両者は、チョシアら（チョシアら、１９８９）
により定義された同一の規定クラス（canonical class
）の他のループと比較される。コンフォーメーション
を決定する水素結合パターンが保存されていることが見
出された。

【０１２５】ＣＤＲ−Ｌ２Ｄ１．３のＣＤＲ−Ｌ２は、ｘ線構造においてＣＤＲ−
Ｈ３の第４位のチロシンに対してパックされた（packe
d）２つの隣接したスレオニン（４９、５０）を有し、
従って露出した疎水性側鎖が最小になる。非最小化モデ
ルでは、スレオニン側鎖は溶媒にさらされるが、エネル
ギー最小化の後、このパッキングが観察される。

【０１２６】ＣＤＲ−Ｌ３Ｇｌｏｏｐ−２、Ｄ１．３および３６−７１において、
ループの第７位のプロリンはシス・コンフォーメーショ
ンが正確に予測される。以前に示唆されたように、ＣＤ
Ｒ−Ｌ３のコンフォーメーションは、ループ中の位置８
または９（チョシアら、１９８９）におけるプロリンの
存在により定められる。３Ｄ６は、いずれの位置にもプ
ロリンを有しない。２９０のＣＤＲ−Ｌ３配列（カバッ
トら、１９８７）のうち７のみが両方の位置にプロリン
を欠き、刊行されたｘ線構造の全てにおいて、このプロ
リンが存在する。これは、新しい規定クラスが定義され
る必要があるか、または規定ルール（canonical rule)
がまったく崩れてしまう位置の例示であり、いずれかの
方法は使用されるに違いない。

【０１２７】３Ｄ６Ｌ３ループは、７残基の長さであ
り、データベース・ループのみを用いて構築され、そこ
では、コンフォーメーション空間が結晶学的データベー
ス（ＧｌｏｂａｌＲＭＳ：２．０１オングストロー
ム、Ｎ，Ｃα，Ｃ）から選ばれたフラグメントにより飽
和され、ＣＡＭＡＬ（構築：Ｑ〔Ｑ（ＹＮＳ）Ｙ〕Ｓ、
ＧｌｏｂａｌＲＭＳ：１．９７オングストローム、
Ｎ，Ｃα，Ｃ）を用いることにより飽和される。２つの
手順により得られた構造の類似性は、データベース検索
の有用性を示しており、より短いループのためには，そ
れが利用可能なコンフォーメーション空間を飽和させる
ことができることを示唆している。

【０１２８】ＣＤＲ−Ｈ１ＣＤＲ−Ｈ１のカバットおよびウーの定義を用い、β−
シートの延長としてこのループを配置する。ペプチドの
この範囲（stretch)の広げられた性質は、コンフォーメ
ーションの柔軟性を制限し、ＣＤＲ−Ｈ１は一般に正確
にモデル化される（マーチンら、１９８９；チョシア
ら、１９８９）Ｇｌｏｏｐ−２およびＤ１．３におい
て、ループの第２位のＰｈｅおよびＴｙｒ側鎖は、ＨＦ
Ｒ１の終りから２番目のＬｅｕに対して不十分に配置さ
れ、およびパックされる（第２表参照）。３６〜７１
は、より一般的な嵩高い疎水性側鎖よりもむしろ、この
位置に適切に配置されたＡｓｎを有する。

【０１２９】ＣＤＲ−Ｈ２３６−７１のＣＤＲ−Ｈ２は、配列において、Ｆ１９．
９（ストロングら、１９９１）、（３６〜７１：ＹＮ
ＮＰＧＮＧＹＩＡ（配列番号：４９２）；Ｆ１９．９：
ＹＩＮＰＧＫＧＹＬＳ（配列番号：４９３））に類似
している。チョシアおよびレスクにより特定された構造
決定された残基は保存される一方、バックボーン・コン
フォーメーションは異なる：Ｆ１９．９は、−ＰＧＮ−
Ｇｌｙにおいて膨らみ（bulge)を有し、３６〜７１と比
較すると、ループの中間部にコブ（kink) を有する。３
６〜７１のモデルは、側鎖が十分に配置されているにも
かかわらず、１−４シフトを示す。

【０１３０】Ｇｌｏｏｐ−２において、Ｐ２₁結晶構造
と比較するとき、全ての原子のＲＭＳ分散は、不十分
（３．００オングストローム）（ジェフリーら、１９９
１）であり、これは、χ₂ねじれ角に関し、ループの第
３位のＰｈｅと第１０位のＴｙｒが約１２０°回転して
いるためである。Ｇｌｏｏｐ−２は、２つの異なる結晶
形Ｐ２₁およびＰ１を持つことで解決された（ジェフリ
ーら、１９９１；ジェフリーら、１９８９）。Ｐ１構造
と比較すると、側鎖はほぼ完全に配置され、全ての原子
ＲＭＳ（全体適合）は２．２３オングストロームになっ
た。

【０１３１】結晶形間の側鎖の協調した動きは、表面の
側鎖配置の結晶化条件の効果を示している。表面側鎖が
結晶中で低い移動性を表す低温度因子を示すときでさ
え、その溶液中での移動性は高い。Ｇｌｏｏｐ−２Ｐ
１構造において、Ｆ_vドメインの平均側鎖温度因子は１
３．４６（σ＝８．２０）であり、一方Ｈ２のこれら２
つの残基の側鎖は、３位のＰｈｅについて５．５６（σ
＝０．６８）および１０位のＴｙｒについて７．１０
（σ＝１．７３）の平均温度因子を示す。

【０１３２】ＣＤＲ−Ｈ３ＣＤＲ−Ｈ３は、カバットら（カバットら、１９８７）
に示された２１残基までの全ての長さについて６つのＣ
ＤＲｓのうちで最も可変性である。この極端な可変性は
Ｖ−Ｄ−Ｊスプライシング（シリングら、１９８０）の
結果であり、モデル抗体に試みられたとき、常に問題に
なる。その様なループは、短鎖（７残基まで）、中鎖
（１４残基まで）および長鎖（１５残基以上）に分割で
きる。ＣＡＭＡＬ手順を用いると、短鎖および中鎖ＣＤ
Ｒ−Ｈ３は、同様な長さの他のＣＤＲｓと同程度に正確
にモデル化される。長鎖ＣＤＲ−Ｈ３はより困難であ
り、現在同様な正確さで構築することはできないが、鎖
のトレース（chain trace ）は正しい。

【０１３３】長いループが“純粋な（pure）”ループ
（すなわち、すべてランダムコイルまたはターン）から
なることはありそうもない。（長いＣＤＲ−Ｈ３ループ
（ＭｃＰＣ６０３（ルディコフら、１９８１）：１１ア
ミノ酸（ａａ）；ＫＯＬ（マルカートら、１９８０）：
１７ａａ；Ｆ１９．９（ラスコンブら、１９８９）：１
５ａａ）に対する溶媒を有する抗体の結晶構造におい
て、該ループはβ−バレル・コアからの不規則なβ−シ
ート伸長およびこれら２つのストランドを連結する５〜
８残基のランダムコイル／ターンからなる。

【０１３４】ＣＤＲ−Ｈ３に対する制約を満足する長い
ループ（＞８残基）に対する溶媒の性質を測定するため
に、８〜２０残基の長さのループについて、プロテイン
・データバンク（Protein Databank) の完全な検索が、
ＣＤＲ−Ｈ３の公知の抗体結晶構造から決められた中間
−Ｃα距離制約（inter-Ｃα distance constraints)を
用いて行われた。得られたループは、次いでＤＳＳＰ
（カブシュおよびサンダー、１９８３）プログラムを用
いて分析され、該プログラムは、ポリペプチド構造物の
二次構造を特定することができる。ループの各長さの二
次構造の量は、計算され、１２残基以上のループにとっ
て、ＤＳＳＰに記載された各クラスの範囲内で二次構造
の量は一定であることが観察された。選択されたループ
の数も、１２残基を超える長さのループについて一定
（約１５０ループ）であった。長さのアンサンブルの各
々のより深い検討により、実際ループはグループ間で同
じであることが示された。

【０１３５】この分析は、長いＣＤＲ−Ｈ３結晶構造の
ように、選択されたフラグメントは、５〜８残基のルー
プにより連結されたβ−ストランドからなることを示し
ている。長さが１２〜１３残基以上のループについて
は、β−ストランドが伸長していることを除いて同じル
ープが選択される。これは、“スライディング−ラダー
（sliding-ladder）”効果と呼ばれる。さらに、プロテ
イン・データバンクに含まれる任意の構造において、ラ
ンダム・コイルまたはターンの最大サイズは、ＤＳＳＰ
により決定されたように８残基を超えない傾向がある。
このことは、より長いループのコンフォーメーション空
間がデータベースによって飽和されていないことを示唆
している。抗体中の長いループが他の構造中の長いルー
プと十分に異なることはありそうもないが予測の信頼性
は、相応して減少されるにちがいない。

【０１３６】この観察により減少されるＣＡＭＡＬアル
ゴリズムの有用性は、どの程度か？カバットら（カバッ
トら、１９８７）により記載された抗体配列中の異なる
ＣＤＲ−Ｈ３長さの発生頻度が分析された。図１２は、
Ｈ３ループの８５％以上が、ＣＡＭＡＬアルゴリズムに
より正確にモデル化される４〜１４残基の間の長さを有
することを示す。

【０１３７】Ｄ１．３のＣＤＲ−Ｈ３は、平均長さ（８
残基）であるが、利用できる抗体構造中にこの長さのル
ープは見られない。結晶構造コーディネートセットは、
モデルと比較して１．９オングストロームのＲＭＳを示
した。

【０１３８】３６−７１ループは、１２残基の長さであ
る。そのコンフォーメーションは、β−シートの拡張
（extension)を連結したショート・ループとして正確に
予測される。

【０１３９】３Ｄ６Ｈ３ループは、１７残基の長さで
ある。ＫＯＬ（マルカートら、１９８０）は、同じ長さ
を持つ一方、それは３Ｄ６と共通なのは１残基のみであ
り、１つのみの保存性突然変異を有する。従って、コン
フォーメーションが類似していると考える理由はない。
３Ｄ６の最終的に予測されるコンフォーメーションは、
結晶構造中のように、伸長したβ−シートである。３Ｄ
６−Ｈ３の予測構造と結晶構造の差異は、伸長したβ−
シート・ループの５−７°のねじれによる（図１１参
照）。その様な捩じれは、ウイルソンら（ウイルソンお
よびその他）による複合体を形成し、または形成してい
ない抗体で観察されている。このことは、長い３Ｄ６−
Ｈ３ループが、フレキシブルであり、積極的に抗原とに
結合に関わることを示唆する。

【０１４０】完全可変領域フレームワーク・β−バレルにおけるストランド位置お
よびＶ_L−Ｖ_H配向性の予測は、４つの抗体の全てで正
確であった。結晶構造からのバックボーン（Ｎ，Ｃα，
Ｃ）ＲＭＳ分散は、０．５６〜０．８６オングストロー
ムであり、これは、全ての場合において、特別なモデル
のＶ_LおよびＶ_H領域は、異なる抗体構造に由来すると
いう事実にかかわらずである。このことは、該方法が、
正確なフレームワークの位置決めが重要であるヒト化
（humanization）（ゴルマンら、１９９１）のような手
順でうまくいくことを示唆する。全ての４つの抗体にお
ける全部で６つのＣＤＲｓのバックボーンは、図１０に
示されるように本質的に正確に予測される。これらの予
測を行う上で２つの重要な点がある。第１は、フレーム
ワーク・バレル上の各ＣＤＲの位置が正しいことであ
る。従って、ＣＤＲ−フレームワーク相互作用は、自信
を持ってモニターすることができる。Ｘ線構造からの分
散のみが、以前に議論された抗体３Ｄ６のＣＤＲ−Ｈ３
である。第２は、モデルおよびＸ線構造間の全ての原子
のＲＭＳ分散が、側鎖の位置により支配されることであ
る。大抵の場合、この分散は、不正確に配置され、露出
された少数の側鎖（例えば、Ｄ１．３において、不正確
に予測された側鎖は、Ｌ１のＴｙｒ９、Ｌ３のＴｒｐ
４，Ｈ１のＴｙｒ２およびＨ３のＴｙｒ４のみである）
のためである。各ＣＤＲは、他のＣＤＲｓの非存在下に
構築されているので、力の場は結晶構造において見出さ
れるものから１２０°離れたロータマー（rotamer)を選
択できる。この効果は、リーらによっても観察されてい
る（リーおよびレビット、１９９１）。

【０１４１】結論１４残基以下のＣＤＲＨ３領域を有する抗体のため
に、完全可変ドメインがメディウム・レゾリューション
ｘ線構造（medium resolution x-ray structures）のそ
れへの正確なアプローチのためにモデル化された。より
長いＨ３ループを有する抗体のためにＣＡＭＡＬアルゴ
リズムは、分子動力学シミュレーションが組み込まれる
追加の手順を必要としているように思われる。

【０１４２】チョシアらの規定アプローチ（canonical
approach) は、ＣＡＭＡＬ手順と組み合わせて上手に適
用され、使用されると、（少なくともバックボーンのモ
デル化において）十分に働くように思われる。

【０１４３】これらの研究から明らかになった１つの重
要な観察は、与えられたループがいくつかのコンフォー
メーションで存在することができることである。特に、
これはＣＤＲ−Ｌ１に起こりやすく、程度は少ないが、
ＣＤＲ−Ｌ３およびより長いＣＤＲ−Ｈ３´ｓにも起こ
り得るように思われる。単純な組み合わせ計算による
と、もしこれらの３つのループが、各々３つの異なるコ
ンフォーメーションで存在していたとすると、与えられ
る結合部位は３³＝２７の異なる形態（topography）を
有することができる。明らかに、これは交叉反応性の起
源を説明し、抗原の誘導適合を可能にするであろう。

【０１４４】

【表６】

【０１４５】モデル化に使用された抗体配列の整列。“
^*”は、ＣＤＲ領域を示す；“⁺”は、フレームワークの
モデル化のための適合に使用されたβ−ストランド領域
を示す。β−バレル・ストランドの命名は、（Ｈまたは
Ｌ鎖）−ＦＲ（フレームワーク領域）−（ストランド番
号）であり、従って重鎖の１つのストランドは、ＨＦＲ
１である。

【０１４６】モデルが比較される抗体結晶構造、並びにモデルを構築
するために使用された親フレームワーク。Ｄ１．３の分
解能データ（resolution data)は、未発表。

【０１４７】

【表７】

【０１４８】２４ＣＲＤｓについての各々の配列及びコ
ンフォーメション探索構築スキーム、［］は構築領域で
あり、（）は鎖閉鎖（chain closure)を示し、すべての
鎖が構築されている。ＲＭＳ（平均二乗距離（Root Mea
n Square））は、モデルと結晶構造ループコーディネー
ト（crystal structure loop coordinates) 間の距離で
ある。ＲＭＳ値は、２つの構造のお互いの間の保存され
たコアの最小二乗フィッティング（least-square fitti
ng) により計算され、およびループについてＲＭＳを計
算することにより求められた全体的適合である。フレー
ムワーク（Ｎ，Ｃα，Ｃ）の全ＲＭＳは、各々０．８
１，０．６０，０．８６および０．５６である。

【０１４９】（チョシアら、（１９８９）から得た）３Ｄ６のモデル
から選ばれた規定ループ（Ｃａｎｏｎｉｃａｌｌｏｏ
ｐ）

【０１５０】

【表８】

【０１５１】チョシアら、（１９８９）により同じ規定
群（ｃａｎｏｎｉｃａｌｇｒｏｕｐ）に分類されたＨ
ｙＨＥＬ−１０およびＲＥＩ由来のＣＤＲ−Ｌ１中の残
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【０１８８】

【０１８９】

【配列表】

配列番号：１配列の長さ：１０９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Arg Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Leu Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala 100 105 配列番号：２配列の長さ：１０９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Tyr Thr Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Arg 100 105 配列番号：３配列の長さ：１０７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Thr Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly Arg Asn Pro Thr Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala 100 105 配列番号：４配列の長さ：１０９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Asn Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala 100 105 配列番号：５配列の長さ：１０８配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Thr Ala Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Leu 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Glu Ile Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Thr Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Tyr Pro Leu Ile Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala 100 105 配列番号：６配列の長さ：１１２配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asn Ile Gly Ser Ile 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Met Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Asp Ala Met Arg Pro Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asn Ser Ser Asp 85 90 95 Asn Ser Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln 100 105 110 配列番号：７配列の長さ：１１５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Ala 115 配列番号：８配列の長さ：１０３配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln Arg 1 5 10 15 Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Asn 20 25 30 His Val Lys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Phe His Asn Asn Ala Arg Phe Ser Val Ser Lys Ser Gly Ser Ser 50 55 60 Ala Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr 65 70 75 80 Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Arg Ser Leu Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr 85 90 95 Lys Leu Thr Val Leu Arg Gln 100 配列番号：９配列の長さ：１１４配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Gln Gly Asn Thr Tyr Leu Arg Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Ala 配列番号：１０配列の長さ：１０９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu His 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ser Thr Thr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Arg 100 105 配列番号：１１配列の長さ：１０９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Gln Met Thr Gln Ile Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Arg Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Ala Leu Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala 100 105 配列番号：１２配列の長さ：１０７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Phe 85 90 95 Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr 100 105 配列番号：１３配列の長さ：１０４配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Phe 20 25 30 Gly Ile Thr Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Phe Pro Gly Asn Ser Lys Thr Tyr Tyr Ala Glu Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala 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Asp Leu Glu Pro Glu Arg Gly Ile Pro Gly Lys Ala 1 5 10 15 Pro Lys Gly Asp Ser Lys Lys Ile Glu Thr 20 25 配列番号：４２１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Lys Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Ala 1 5 10 15 Pro Lys Gly Asp Ser Lys Lys Thr Glu Thr 20 25 配列番号：４２２配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Gln Pro Gly Lys Gly Thr Ser Gly Lys Ala 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Lys Lys Thr Glu Thr 20 25 配列番号：４２３配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asx 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４２４配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４２５配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Arg Gly Asn Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４２６配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４２７配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ala Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４２８配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Arg Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４２９配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Arg Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４３０配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Gly Leu Glu Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asx Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４３１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Asp Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Ala 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４３２配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Thr Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４３３配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Gly Val Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４３４配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Gly Val Gln Pro Gly Arg Gly Ile Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Pro Glu Thr 20 25 配列番号：４３５配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Val Gln Pro Gly Arg Gly Ile Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Lys Arg Pro Glu Thr 20 25 配列番号：４３６配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Gly Val Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Asn Gly Asp Ser Lys Arg Pro Glu Thr 20 25 配列番号：４３７配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Lys Val Gly Gly Val Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Thr Glu Thr 20 25 配列番号：４３８配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Glu Val Gly Gly Val Glx Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asx 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asx Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４３９配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Asn Gly Asp Ser Lys Gln Ala Glx Thr 20 25 配列番号：４４０配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Ser Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Thr Asn Gly Asp Ser Lys Glu Ala Glx Thr 20 25 配列番号：４４１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Ala Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Asn Gly Asp Ser Lys Gln Ala Glx Ser 20 25 配列番号：４４２配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Val 1 5 10 15 Ser Gln Gly Asp Ser Lys Gln Ala Glx Thr 20 25 配列番号：４４３配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Val 1 5 10 15 Ser Gln Gly Asp Ser Lys Glu Pro Glx Thr ２０ 25 配列番号：４４４配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Glu Arg Gly Thr Pro Gly Lys Glu 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Met Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４４５配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Asp Leu Gln Pro Gly Arg Gly Asx Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ala Lys Arg Val Glu Thr 20 25 配列番号：４４６配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Asp Leu Gln Pro Gly Arg Gly Asn Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ala Gln Arg Pro Glu Thr 20 25 配列番号：４４７配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Gly Val Gln Pro Gly Arg Gly Thr Leu Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４４８配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Glx Val Gly Gly Ala Glx Pro Gly Arg Gly Ser Pro Gly Lys Ala 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asx Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４４９配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Gly Leu Lys Pro Gly Arg Gly Ser Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ala Gln Arg Thr Glx Thr 20 25 配列番号：４５０配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Asp Gln Val Gly Gly Leu Lys Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asn 1 5 10 15 Ser Asn Gly Asp Ser Lys Thr Pro Glx Thr 20 25 配列番号：４５１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Ser Arg Glu Asp 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asn Ser Lys Arg Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４５２配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Ala Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Gln Ala Asp Ser Lys Glu Ala Glx Thr 20 25 配列番号：４５３配列の長さ：２２配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Leu Gly Gly Leu Gln Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Val 1 5 10 15 Glu Gly Ser Val Glu Thr 20 配列番号：４５４配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Ala Phe Gln Pro Gly Arg Gly Asn Ser Gly Lys Ala 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Lys Arg Pro Asp Thr 20 25 配列番号：４５５配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Ala Phe Gln Pro Gly Lys Gly Asn Ser Gly Lys Ala 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Lys Arg Pro Asp Thr 20 25 配列番号：４５６配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Gly Ala Phe Gln Pro Gly Lys Gly Asn Ser Gly Lys Ala 1 5 10 15 Ser Lys Gly Asp Ser Asn Arg Pro Asp Thr 20 25 配列番号：４５７配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Gly Val Gln Ala Gly Arg Ala Asn Pro Gly Lys Asp 1 5 10 15 Ser Arg Gly Ile Ser Lys Arg Thr Glu Thr 20 25 配列番号：４５８配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Lys Gly Thr Pro Gly Gln Gln 1 5 10 15 Lys Gln Gly Glu Ser Thr Arg Ser Glu Thr 20 25 配列番号：４５９配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Lys Gly Thr Pro Gly Gln Gln 1 5 10 15 Lys Gln Gly Thr Ser Thr Arg Ser Glu Thr 20 25 配列番号：４６０配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Lys Gly Thr Pro Gly Gln Gln 1 5 10 15 Lys Gln Gly Thr Ser Ala Arg Ser Glu Thr 20 25 配列番号：４６１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Lys Gly Thr Pro Gly Gln Gln 1 5 10 15 Lys Gln Gly Thr Ser Ile Arg Ser Asp Thr 20 25 配列番号：４６２配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Lys Gly Thr Pro Gly Gln Glu 1 5 10 15 Lys Gln Gly Thr Ser Ile Arg Ser Asp Thr 20 25 配列番号：４６３配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Lys Gly Thr Pro Gly Gln Gln 1 5 10 15 Asn Gln Gly Thr Ser Thr Arg Ser Asp Thr 20 25 配列番号：４６４配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Gly Glu Val Lys Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Gln Gln 1 5 10 15 Lys Gln Asp Thr Ser Thr Arg Ser Asp Thr 20 25 配列番号：４６５配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly His Pro 1 5 10 15 Arg Gln Gly Ala Ser Phe Arg Ser Asp Ser 20 25 配列番号：４６６配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ser Glu Leu Lys Pro Gly Lys Gly Thr Pro Gly Gln Gln 1 5 10 15 Gly Thr Gly Thr Ser Val Lys Ala Glu Thr 20 25 配列番号：４６７配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Lys Gly Ser Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Gln Gly Lys Ser Ile Lys Ala Ser Thr 20 25 配列番号：４６８配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Arg Gly Ser Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Gln Gly Lys Ser Ile Lys Ala Ser Thr 20 25 配列番号：４６９配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Arg Gly Asp Pro Gly Arg Pro 1 5 10 15 Arg Gln Ala Ser Ser Thr Ile Ser Ala Thr 20 25 配列番号：４７０配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Gln Val Ala Glu Val Pro Gln Gly Lys Gly Arg Pro Gly Lys Ser 1 5 10 15 Leu Gln Gly Lys Ser Leu Lys Ala Ser Thr 20 25 配列番号：４７１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Met Ala Glu Val Lys Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Gly Val Val Pro Ser Phe Phe Ser Glu Thr 20 25 配列番号：４７２配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Val Ala Glu Val Lys Pro Gly Arg Gly Thr Pro Gly Arg Tyr 1 5 10 15 Ile Trp Glu Pro Ser Phe Phe Asn Glu Gly ２０ 25 配列番号：４７３配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Gln Ala Gly Leu Lys Pro Ser Ser Gly Ser Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Lys Ser Thr Ser Lys Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４７４配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Gln Pro Gly Leu Lys Pro Ser Ser Gly Ser Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Lys Ser Thr Ser Lys Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４７５配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Gln Pro Gly Leu Lys Pro Ser Ser Gly Ser Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Lys Ser Thr Ser Asn Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４７６配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Gln Pro Gly Leu Lys Pro Ser Ser Gly Ser Ala Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Lys Ser Thr Ser Lys Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４７７配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Arg Gln Gln Pro Gly Leu Lys Pro Ser Ser Gly Pro Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Gly Thr Ser Arg Ser Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４７８配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Gln Ala Gly Leu Lys Pro Ser Ser Gly Ser Pro Gly Arg Thr 1 5 10 15 Ser Lys Ser Thr Ser Lys Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４７９配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Glu Pro Gly Leu Arg Pro Ser Ser Gly Thr Pro Gly Arg Thr 1 5 10 15 Pro Arg Ser Thr Ser Lys Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４８０配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Xaa Gln Glu Pro Gly Leu Arg Pro Ser Ser Gly Ser Pro Gly Arg Thr 1 5 10 15 Pro Arg Ser Thr Ser Lys Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４８１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Gln Gln Pro Gly Leu Lys Pro Ser Ser Gly Ser Pro Ser Arg Val 1 5 10 15 Ser Lys Ser Thr Ser Lys Thr Pro Glu Thr 20 25 配列番号：４８２配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln His Gln Ala Gly Leu Lys Arg Ser Ser Gly Pro Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Thr Ser Thr Ser Lys Thr Ala Ala Thr 20 25 配列番号：４８３配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glx Gln Glu Ser Gly Leu Lys Pro Thr Ser Gly Ser Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Lys Ser Arg Ser Lys Ala Ala Asp Ala 20 25 配列番号：４８４配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Thr Lys Pro Thr Leu Lys Pro Thr Thr Gly Ser Pro Gly Arg Pro 1 5 10 15 Ser Lys Ser Thr Ser Lys Asp Pro Val Thr 20 25 配列番号：４８５配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Thr Lys Pro Thr Leu Lys Pro Thr Thr Gly Ser Pro Gly Lys Pro 1 5 10 15 Ser Arg Ser Thr Ser Arg Asp Pro Val Ser 20 25 配列番号：４８６配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Glu Thr Arg Pro Ala Leu Lys Pro Thr Thr Gly Ser Pro Gly Lys Thr 1 5 10 15 Ser Lys Thr Thr Ser Lys Asp Pro Val Thr 20 25 配列番号：４８７配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Asn Arg Pro Ala Leu Lys Ala Thr Thr Gly Ser Pro Gly Lys Thr 1 5 10 15 Ser Glu Thr Thr Ser Lys Asp Pro Ala Thr 20 25 配列番号：４８８配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Thr Thr Pro Ala Leu Lys Pro Lys Thr Gly Ser Pro Gly Lys Thr 1 5 10 15 Ser Arg Thr Asp Ser Lys Asn Pro Val Thr 20 25 配列番号：４８９配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Thr Arg Pro Ala Leu Arg Pro Thr Thr Gly Ser Pro Gly Glu Ala 1 5 10 15 Ser Glu Thr Thr Ser Lys Gly Pro Gly Thr 20 25 配列番号：４９０配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Thr Arg Pro Ala Leu Lys Pro Thr Thr Gly Ser Pro Gly Lys Thr 1 5 10 15 Ser Glu Thr Thr Ser Arg Asp Thr Ala Tyr 20 25 配列番号：４９１配列の長さ：２６配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Leu Glu Gly Val Gln Leu Trp Gly Gly Arg Gly Ile Ser Arg Lys Tyr 1 5 10 15 Ala Lys Gly Asn Gly Lys Arg Glu Asp Ser 20 25 配列番号：４９２配列の長さ：１０配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：４９３配列の長さ：１０配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：４９４配列の長さ：１１配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：４９５配列の長さ：１１配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：４９６配列の長さ：１１配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：４９７配列の長さ：１１配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：４９８配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：４９９配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５００配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０１配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０２配列の長さ：９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０３配列の長さ：９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０４配列の長さ：９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０５配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０６配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０７配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０８配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５０９配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１０配列の長さ：１０配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１１配列の長さ：９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１２配列の長さ：１０配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１３配列の長さ：９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１４配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１５配列の長さ：８配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１６配列の長さ：１２配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１７配列の長さ：１７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gly Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Gly Gly Tyr Phe Thr Val Ala Phe Asp 1 5 10 15 Ile 配列番号：５１８配列の長さ：１１配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５１９配列の長さ：７配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５２０配列の長さ：５配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５２１配列の長さ：９配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列番号：５２２配列の長さ：１１配列の型：アミノ酸トポロジー：直鎖状配列の種類：ペプチド配列： Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ile Lys Tyr Leu Asn 1 5 10

【図面の簡単な説明】

図１は、げっ歯類抗体の可変領域の３次元モデルを構築
するために使用され得るアルゴリズムを示す。図２は、
本発明に従う、げっ歯類抗体またはそのフラグメントの
ヒト化の仕方を決定するアプローチを示すダイヤグラム
である。図３および図４は、１２個の抗体のＦ_V構造に
関するアミノ酸残基の相対的な接近可能性を、これらの
構造の配列を整列させたものにマップして、プロットし
たものである。構造物Ｇｌｂ２（Ｊｅｆｆｒｅｙ，Ｐ．
Ｄ．、哲学博士論文、オックスフォード大学、英国、１
９９１）、Ｄ１．３（Ａｍｉｔ，Ａ．Ｇ．、Ｍａｒｉｕ
ｚｚａ，Ｒ．Ａ．、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｓ．Ｅ．Ｖ．お
よびＰｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．（１９８６）、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ２３３，ｐｐ．７４７−７５３）、３Ｄ６（Ｇｒ
ｕｎｏｗ，Ｒ．、Ｊａｈｎ，Ｓ．、Ｐｏｒｓｔｍａｎ，
Ｔ．、Ｋｉｅｓｓｉｇ，Ｔ．、Ｓｔｅｉｎｋｅｌｌｅ
ｒ，Ｈ．、Ｓｔｅｉｎｄｌ，Ｆ、Ｍａｔｔａｎｏｖｉｃ
ｈ，Ｄ．、Ｇｕｒｔｌｅｒ，Ｌ．、Ｄｅｉｎｈａｒｄ
ｔ，Ｆ．、Ｋａｔｉｎｇｅｒ，Ｈ．およびｖｏｎ
Ｒ．，Ｂ．（１９８８），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔ
ｈ．１０６，ｐｐ．２５７−２６５）および３６−７１
（５ｆａｂ）（Ｒｏｓｅ，Ｄ．Ｒ．、Ｓｔｒｏｎｇ，
Ｒ．Ｋ．、Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｍ．Ｎ．、Ｇｅｆｔｅ
ｒ，Ｍ．Ｌ．およびＰｅｔｓｋｏ，Ｇ．Ａ．（１９９
０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．８７，ｐｐ．３３８−３４２）は、まだＢｒ
ｏｏｋｈａｖｅｎのデータベースには存在しない。使用
される他の構造物は：２ｈｆｌ（Ｓｈｅｒｉｆｆ，
Ｓ．、Ｓｉｌｖｅｒｔｏｎ，Ｅ．Ｗ．、Ｐａｄｌａｎ，
Ｅ．Ａ．、Ｃｏｈｅｎ，Ｇ．Ｈ．、Ｓｍｉｔｈ−Ｇｉｌ
ｌ，Ｓ．Ｊ．、Ｆｉｎｚｅｌ，Ｂ．Ｃ．、Ｄａｖｉｅ
ｓ，Ｄ．Ｒ．（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４，ｐｐ．８０７５−
８０７９）、３ｈｆｍ（Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．、Ｓｉｌｖ
ｅｒｔｏｎ，Ｅ．、Ｓｈｅｒｉｆｆ，Ｓ．、Ｃｏｈｅ
ｎ，Ｇ．、Ｓｍｉｔｈ−Ｇｉｌｌ，Ｓ．およびＤａｖｉ
ｅｓ，Ｄ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６，ｐｐ．５９３８−５
９４２）、２ｆｂｊ（Ｍａｉｎｈａｒｔ，Ｃ．Ｒ．、Ｐ
ｏｔｔｅｒ，Ｍ．およびＦｅｌｄｍａｎｎ，Ｒ．Ｊ．
（１９８４）、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１，ｐｐ．
４６９−４７８）、３ｆａｂ（Ｓａｕｌ，Ｆ．Ａ．、Ａ
ｍｚｅｌ，Ｌ．Ｍ．およびＰｏｌｊａｋ，Ｒ．Ｊ．（１
９７８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３，ｐｐ．
５８５−５９７）、４ｆａｂ（Ｈｅｒｒｏｎ，Ｊ．、Ｈ
ｅ，Ｘ．、Ｍａｓｏｎ，Ｍ．、Ｖｏｓｓ，Ｅ．およびＥ
ｄｍｕｎｓｏｎ，Ａ．（１９８９）、Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ：Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．，Ｇｅｎｅｔ．
５，ｐｐ．２７１−２８０）、２ｍｃｐ（Ｓｅｇａｌ，
Ｄ．、Ｐａｄｌａｎ，Ｅ．、Ｃｏｈｅｎ，Ｇ．、Ｒｕｄ
ｉｋｏｆｆ，Ｓ．、Ｐｏｔｔｅｒ，Ｍ．およびＤａｖｉ
ｅｓ，Ｄ．（１９７４）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７１，ｐｐ．４２９８−
［？？］、２ｆｂ４（Ｍａｒｑｕａｒｔ，Ｍ．、Ｄｅ
ｉｓｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．およびＨｕｂｅｒ，Ｒ．（１
９８０）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４１，ｐｐ．３
６９−３９１）および１ｆ１９（Ｌａｓｃｏｍｂｅ，
Ｍ．、Ａｌｚａｒｉ，Ｐ．、Ｂｏｕｌｏｔ，Ｇ．、Ｓａ
ｌｕｊｉａｎ，Ｐ．、Ｔｏｕｇａｒｄ，Ｐ．、Ｂｅｒｅ
ｋ，Ｃ．、Ｈａｂａ，Ｓ．、Ｒｏｓｅｎ，Ｅ．、Ｎｉｓ
ｏｎｏｆ，Ａ．およびＰｏｌｊａｋ，Ｒ．（１９８
９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８
６，ｐ．６０７）である。これらの構造物は、Ｂｒｏｏ
ｋｈａｖｅｎのエントリーコードにより命名される。こ
こで使用される配列の番号は、図５および図６に記載さ
れている。図３は、重鎖の相対的接近可能性をグラフと
して示し、図４は、軽鎖の相対的接近可能性をグラフと
して示している。図５および図６は、ヒト化の３つの方
法を用いて生成される配列を整列させて示したものであ
る。配列は：１）オリジナルのげっ歯類のＮ９０１。２＋３）ＫＯＬ（Ｍａｒｑｕａｒｔ，Ｍ．、Ｄｅｉｓｅ
ｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．およびＨｕｂｅｒ，Ｒ．（１９８
０）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４１，ｐｐ．３６９
−３９１）およびＫＯＬ表面を用いて再整形したＮ９０
１。４＋５）最も相同性の高い配列であるＬ（ＫＶ２Ｆ）
（Ｋｌｏｂｅｃｋ，Ｈ．、Ｍｅｉｎｄｌ，Ａ．、Ｃｏｍ
ｂｒｉａｔｏ，Ｇ．、Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ａ．およびＺａ
ｃｈａｕ，Ｈ．（１９８５）、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉ
ｄｓＲｅｓ．ｐｐ．６４９９−６５１３）およびＨ
（Ｇ３６００５）（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｈ．およびＷ
ａｎｇ，Ｊ．（１９９０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８７）、およびこれらの配
列を用いて再整形されたＮ９０１。６＋７）表面残基に関して最も相同性の高いＬ（ＫＶ４
Ｂ）（Ｋｌｏｂｅｃｋ，Ｈ．、Ｂｒｏｎｋａｍｐ，
Ｇ．、Ｃｏｍｂｒｉａｔｏ，Ｇ．、Ｍｏｃｉｋａｔ，
Ｒ．、Ｐｏｈｅｌｎｚ，Ｈ．およびＺａｃｈａｕ，Ｈ．
（１９８５）、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ．
３，ｐｐ．６５１５−６５２９）およびＨ（ＰＬＯ１
２３）（Ｂｉｒｄ，Ｊ．、Ｇａｌｉｌｉ，Ｎ．、Ｌｉｎ
ｋ，Ｍ．、Ｓｉｔｅｓ，Ｄ．およびＳｋｌａｒ，Ｊ．
（１９８８）、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６８，ｐｐ．
２２９−２４５）、およびこれらの配列を用いて再整形
したＮ９０１。番号は、抗体モデリングプログラムＡ
ＢＭ（市販されているソフトウェアの商標、Ｏｘｆｏｒ
ｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＬｔｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ、英
国）で使用されたのと同じ様に付与され、これは、構造
的保存性に基づくもので、Ｐａｄｌａｎらにより使用さ
れたような配列の相同性に基づくものではない（Ｋａｂ
ａｔ，Ｅ．Ａ．、Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．、Ｒｅｉｄ−Ｍｉｌｌ
ｅｒ，Ｍ．、Ｐｅｒｒｙ，Ｈ．Ｍ．およびＧｏｔｔｅｓ
ｍａｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８７）、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ
ｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉ
ｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅ
ｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅ
ｒｖｉｃｅｓ、第４版）。Ｎ９０１を所与の配列で表面
再処理するために導入されなければならない配列上の変
化は、棒で印が付けられており、Ｆ_Vモデルから決定さ
れる復帰突然変異は、星印で示されている。所与の配列
のＮ９０１に対する配列の相同性は、各配列の後のカッ
コ内に示されている。図７は、平均的な抗体のβバレル
の立体的プロットであり、座標軸は、８個の抗体構造の
反復する複合的な適合を行って決定された。ストランド
の７および８は、ＣＤＲＨ３の「取り外し」（ｔａｋ
ｅｏｆｆ）位置を含有し、Ｖ_LおよびＶ_H領域の適合
に含まれない。図８は、フレームワークを含有する８本
のβシートのストランドの平均から得たＲＭＳ偏差のプ
ロットである。ＲＭＳは、Ｆ１９．９、４−４−２０、
ＮＥＷ、ＦＢＪ、ＫＯＬ、ＨｙＨＥＬ−５、ＨｙＨＥＬ
−１０およびＭｃＰＣ６０３の構造物から計算された。
Ｎ、Ｃα、Ｃ原子は、プロット中に含まれている。使用
される残基は、整列している中に示される（表２）。最
も異常な残基は、ストランドＨＦＲ４の全ての残基、Ｌ
ＦＲ１の最後の残基、およびＨＦＲ２の最初および最後
の残基である。ストランドの命名法は、表２の整列の中
で説明されている。ＬＦＲ１−＃１、ＬＦＲ２−＃２、
ＬＦＲ３−＃３、ＬＦＲ４−＃４、ＨＦＲ１−＃５、Ｈ
ＦＲ２−＃６、ＨＦＲ３−＃７、ＨＦＲＳ４−＃８であ
る。図９は、ＣＡＭＥＬとして知られる全体的なモデリ
ングプロトコールのフローチャートである。図１０は、
実施例２で考察されたｘ線構造およびモデルのためにス
ーパーインポーズされたループの骨組のプロットであ
る。このループは、全体的なフレームワークの適合の後
に、位置決めされる。これは、最良の局所の最小二乗法
の適合を示さないが、ループがどのようにフレームワー
ク上に全体的に位置づけされるかを示す。図１１は、実
施例２で記載されたＤ１．３、３６７１、Ｇｌｏｏｐ−
２の可変ドメインおよびβバレルのストランドの結晶構
造およびモデルの立体的（Ｎ、Ｃ−α、Ｃ、Ｏ）表示で
ある。結晶構造は、白抜きの結合で現し、モデルは、黒
塗りの結合で示される。モデルの３Ｄ６−Ｈ３と結晶構
造の間の相違は、このループの広げられたβシートのコ
ンホメーション中の５−７度のねじれによるものであ
る。Ｆｉｇ．９Ａ：Ｄ１．３、Ｆｉｇ．９Ｂ：３６−７
１、Ｆｉｇ．９Ｃ：Ｇｌｏｏｐ−２、Ｆｉｇ．９Ｄ：３
Ｄ６。図１２は、ＣＤＲＨ３ループのループの長さの
分布を示すヒストグラムであり、データはＫａｂａｔら
（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．、Ｗｕ，Ｔ．Ｔ．、Ｒｅｉｄ−
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．、Ｐｅｒｒｙ，Ｈ．Ｍ．およびＧｏ
ｔｔｅｓｍａｎ，Ｋ．Ｓ．（１９８７）、Ｓｅｑｕｅｎ
ｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、ＵＳＤｅｐａｒ
ｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎ
Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、第４版）から得た。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年６月１３日

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図２】

【図７】

【図１】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図８】

【図１０】

【図１１】

【図９】

【図１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スティーブンエム．ジェイ．サール英国エイボンビーエイ１６エヌイーバスイーストボーンアベニュ 30 (72)発明者アンソニーアール．リース英国エイボンビーエイ２６エヌイーバスシドニープレイス 94 (72)発明者マイケルエイ．ログスカアメリカ合衆国 01721 マサチューセッツアシュランドヒルデールロード 16 (72)発明者ブレイドンシー．ギルドアメリカ合衆国 01742 マサチューセッツコンコードリバーデールロード 109

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】表面再処理することによって、げっ歯類抗
体またはそのフラグメントのヒト化の仕方を決定する方
法であって、該方法は以下の工程：（ａ）げっ歯類抗体の可変領域の３次元モデルを構築す
ることにより、該げっ歯類抗体またはそのフラグメント
の可変領域のコンホメーション（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎ）構造を決定し；（ｂ）十分な数のげっ歯類抗体可変領域の重鎖および軽
鎖についてｘ線結晶学的構造から得られる相対的な接近
可能性分布から、配列を整列させて、重鎖および軽鎖の
フレームワーク位置のセットを得、該セットは該十分な
数のげっ歯類抗体の重鎖および軽鎖と９８％同一であ
る；（ｃ）該工程（ｂ）で生み出されたフレームワーク位置
の該セットを用いて、ヒト化される該げっ歯類抗体また
はそのフラグメントのために、１セットの重鎖および軽
鎖の表面に露出するアミノ酸残基を確定（ｄｅｆｉｎｉ
ｎｇ）し；（ｄ）該工程（ｃ）で確定された表面に露出するアミノ
酸残基の該セットに最も緊密に同一である１セットの重
鎖および軽鎖の表面に露出するアミノ酸残基を、ヒト抗
体のアミノ酸配列から同定し、ここで該ヒト抗体からの
該重鎖および軽鎖は天然にペアになるか、またはならな
いものであり；（ｅ）ヒト化される該げっ歯類抗体またはそのフラグメ
ントのアミノ酸配列において、該工程（ｃ）で確定され
た重鎖および軽鎖の表面に露出するアミノ酸残基の該セ
ットを、該工程（ｄ）で同定された重鎖および軽鎖の表
面に露出するアミノ酸残基の該セットと置換し；（ｆ）該工程（ｅ）で明記される置換から得られる該げ
っ歯類抗体またはそのフラグメントの該可変領域の３次
元モデルを構築し；（ｇ）該工程（ａ）および（ｆ）で構築された該３次元
モデルを比較することにより、該工程（ｄ）で同定され
た該セットから、ヒト化される該げっ歯類抗体またはそ
のフラグメントの相補性決定領域のあらゆる残基のいか
なる原子からも５オングストローム以内にある、あらゆ
るアミノ酸残基を同定し；および（ｈ）該工程（ｇ）で同定されたあらゆる残基を、ヒト
からオリジナルのげっ歯類アミノ酸残基に変化させ、こ
れにより、表面に露出するアミノ酸残基のげっ歯類抗体
ヒト化セットを確定し、ここで該工程（ａ）は最初に実
施される必要はないが該工程（ｇ）の前に実施されねば
ならない、を包含する方法。
【請求項２】前記げっ歯類抗体が抗体フラグメントであ
る請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記げっ歯類抗体フラグメントが単一鎖抗
体、Ｆ_Vフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ₂
またはＦａｂ´フラグメントである請求項２に記載の方
法。
【請求項４】前記工程（ｄ）が、前記工程（ｃ）で確定
された表面に露出するアミノ酸残基の前記セットに最も
緊密に同一である天然にペアになる重鎖と軽鎖の表面に
露出するアミノ酸残基の１セットを同定する請求項１ま
たは２に記載の方法。
【請求項５】前記表面に露出するアミノ酸残基が、溶媒
接近可能性が３０％以上の残基である請求項１または２
に記載の方法。
【請求項６】ヒト化されるげっ歯類抗体またはそのフラ
グメントがネズミ抗体（ｍｕｒｉｎｅａｎｔｉｂｏｄ
ｙ）である請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】表面に露出するアミノ酸残基のフレームワ
ーク位置の前記セットが第１表に示されるセットならび
に図３および図４に示される整列によって確定される請
求項６に記載の方法。【表１】
【請求項８】ヒト化されるげっ歯類抗体またはそのフラ
グメントがネズミ抗体の抗Ｎ９０１である請求項１また
は２に記載の方法。
【請求項９】表面に露出するアミノ酸残基のフレームワ
ーク位置の前記セットが第１表に示されるセットならび
に図３および図４に示される整列によって確定される請
求項８に記載の方法。【表２】
【請求項１０】表面再処理によって、げっ歯類抗体また
はそのフラグメントからヒト化されたげっ歯類抗体また
はそのフラグメントを生成する方法であって、該方法
は、（Ｉ）クレーム１の方法を遂行し；および（II）げっ歯類抗体の表面に露出するアミノ酸残基のセ
ットを、前記工程（ｈ）で確定された表面に露出するア
ミノ酸残基のげっ歯類抗体ヒト化セットで置換すること
により、げっ歯類抗体またはそのフラグメントを改変す
ることを包含する方法。
【請求項１１】前記げっ歯類抗体が抗体フラグメントで
ある請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】前記げっ歯類抗体フラグメントが単一鎖
抗体、Ｆ_Vフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ
₂またはＦａｂ´フラグメントである請求項１１に記載
の方法。
【請求項１３】前記工程（ｄ）が、前記工程（ｃ）で確
定された表面に露出するアミノ酸残基の前記セットに最
も緊密に同一である天然にペアになる重鎖と軽鎖の表面
に露出するアミノ酸残基の１セットを同定する請求項１
０または１１に記載の方法。
【請求項１４】前記表面に露出するアミノ酸残基が、溶
媒接近可能性が３０％以上の残基である請求項１０また
は１１に記載の方法。
【請求項１５】ヒト化されるげっ歯類抗体またはそのフ
ラグメントがネズミ抗体である請求項１０または１１に
記載の方法。
【請求項１６】表面に露出するアミノ酸残基のフレーム
ワーク位置の前記セットが第１表に示されるセットなら
びに図３および図４に示される整列によって確定される
請求項１５に記載の方法。【表３】
【請求項１７】ヒト化されるげっ歯類抗体フラグメント
またはそのフラグメントがネズミ抗体の抗Ｎ９０１であ
る請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１８】表面に露出するアミノ酸残基のフレーム
ワーク位置の前記セットが第１表に示されるセットなら
びに図３および図４に示される整列によって確定される
請求項１７に記載の方法。【表４】