CN117679499A - 用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通过使用超抗原与免疫增强剂(例如PD‑1抗体)的组合来增强受试者中靶向癌症免疫疗法效力的方法或组合物。
Description
本申请是申请日为2017年1月10日,申请号为201780016492.5,发明名称为“用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年1月10日提交的美国临时申请序列号62/276,955的权益和优先权,其全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明总体涉及增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物,更具体地涉及使用阻止癌细胞逃避受试者的免疫系统的免疫增强剂的超抗原介导的癌症免疫疗法。
背景技术
根据美国癌症协会的数据,美国每年有超过一百万的人被诊断患有癌症。癌症是源于不可控的细胞增殖引起的疾病,所述细胞曾受制于自然控制但是已经转化成以不可控制的方式持续增殖的癌细胞。近些年,已经开发了许多试图利用受试者的免疫系统去发现和破坏癌细胞的免疫疗法。这些免疫疗法包括例如利用人体产生的天然分子而设计的促进人体自然防御系统的抗癌方法,或者通过施用重组分子,旨在改善、更好地靶向或恢复免疫系统功能。某些免疫疗法包括施用已知的为一般免疫系统增强剂的化合物,诸如细胞因子,例如IL-2和干扰素。虽然迄今为止开发的各种免疫疗法都显示出疗效,但它们可能有副作用,例如,脱靶活性、对施用的活性剂的过敏反应,包括可能的细胞因子风暴、因抗体结合和中和活性剂的刺激而造成的效力丧失,血细胞数减少和疲劳。
其他免疫疗法利用被称为免疫检查点抑制剂的分子,增强了对癌症的免疫应答。这种检查点抑制剂的功能是抑制癌细胞阻断免疫抑制检查点的能力,从而增强抗癌疗法的效力。第一代免疫检查点抑制剂伊匹单抗(百时美施贵宝公司的)于2011年获美国食品药物监督管理局批准,并且是能引起ADCC介导的调节性T细胞(Treg)细胞毒性的IgG1单克隆抗体。这些年来,免疫化疗:免疫疗法和化疗相结合的方法在某些癌症的治疗中已变得重要。例如,利妥昔单抗(罗氏公司的/>)是CD20特异性的单克隆抗体,能够清除表达CD20的细胞,并且已经成为使用利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤的标准组分,例如非霍奇金淋巴瘤使用利妥昔单抗(R)、环磷酰胺(C)、羟柔红霉素(H)、长春新碱(O)和强的松(P),称为R-CHOP。
最近,PD-1抑制剂如纳武单抗和派姆单抗已经获批,他们能够阻止PD-1和PD-L1之间的抑制信号。虽然这些药物在某些受试者中具有持久的反应,但这些药物作为单一疗法的应答率一直很低且在21%的范围内,并且在一些研究中完全应答率约为1%。
虽然目前正在努力将各种癌症疗法组合以改善受试者的预后,并且一些组合已显示出疗效的益处,但是安全性已经成为一个主要的关注点,因为联合用药可能会增强严重的副作用。例如,已报告的3级或4级的药物相关不良事件中,与仅接受单一抗CTLA-4抗体治疗的受试者相比,接受抗CTLA-4和抗PD1抗体联合用药治疗的受试者数量显著。因此,尽管在免疫疗法和肿瘤学领域取得了重大进展,但仍然需要用于治疗癌症安全有效的免疫疗法。
发明内容
近些年,已经开发了许多试图利用受试者的免疫系统去发现和破坏癌细胞的免疫疗法。虽然人类免疫系统具有消除癌细胞的潜力,但某些癌细胞具有“关闭”、“下调”或以其他方式逃避宿主免疫系统的能力,从而允许癌细胞继续生长和不受抑制地增殖。
本发明部分地基于将超抗原疗法与免疫增强剂联合可以显著增强针对受试者癌症的靶向免疫应答的发现:(a)刺激活化的T细胞信号,(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号,(c)抑制人IgG4免疫球蛋白介导的通路导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号,或(d)前述两种以上的组合。
一方面,本发明提供了一种所需的受试者的癌症的方法。该方法包括向受试者施用(i)有效量的超抗原缀合物,该缀合物包含与靶向部分共价连接的超抗原,所述靶向部分与受试者的癌细胞特异表达的第一抗原相结合,和(ii)有效量的免疫增强剂(例如,检查点通路抑制剂),其具有一个以上的以下活性:(a)刺激活化的T细胞信号,(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号,(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路(即,通过非人IgG1介导的免疫应答通路)导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号,从而增强受试者对癌细胞的免疫应答来治疗癌症。基于超抗原的治疗可上调T细胞分泌γ干扰素,这反过来又可上调PD-L1表达。然而,到目前为止,尚不清楚这种负效应是否可以被PD-1抑制剂缓解,其抵消了抗原性增加的积极效应。目前已发现超抗原偶联疗法可潜在地影响PD1抑制剂的应答率或以其他方式影响临床结果。
在某些实施例中,超抗原缀合物可在免疫增强剂之前、同时或之后给受试者施用。此外,超抗原缀合物和免疫增强剂可以共同或序贯地与一种以上附加试剂共同施用,以增强效力和/或治疗效果的选择性。这些试剂包括,例如,糖皮质激素、额外的免疫调节剂、和那些被设计成减少受试者对所施用的超抗原缀合物的可能的免疫反应的化合物。例如,可以通过与例如抗CD20抗体和/或抗CD19抗体的联合施用来减少所施用的超抗原的免疫反应,从而减少受试者体内的抗超抗原抗体的产生。
在某些实施例中,超抗原缀合物中存在的超抗原与T细胞表面上的T细胞受体结合,例如,CD4+和/或CD8+T细胞。超抗原可以包括葡萄球菌肠毒素A或B、其免疫反应的变体、或葡萄球菌肠毒素A或B或免疫变体的免疫反应片段。缀合物的靶向部分结合在癌细胞上特异性表达的抗原,从而将超抗原结合到癌细胞上。缀合物的靶向部分结合优选在癌细胞上表达的抗原,从而将超抗原与癌细胞结合。通过优先结合一种以上不同的抗原,例如由癌细胞表达的一种以上细胞表面抗原,靶向部分可用于将缀合物靶向癌细胞。在某些实施例中,细胞表面抗原是,例如,5T4癌胚抗原,其存在于癌细胞和某些癌症干细胞上。虽然可以使用多种靶向部分以将超抗原靶向表达第一抗体的癌细胞上,但是在某些实施例中,靶向部分是抗体,例如,抗5T4抗体。在某些实施例中,靶向部分是结合5T4的Fab片段。在某些实施例中,缀合物中的超抗原包括SEQ ID NO:7的氨基酸226-458序列(亦为SEQ ID NO:8的残基226-458)、或者其免疫反应变体、或者上述每个免疫反应片段。
在某些实施例中,免疫增强剂是检查点信号通路的抑制剂。例如在某些实施例中,免疫增强剂降低了癌细胞表面上表达的程序性死亡配体(PD-L)(例如,PD-L1或PD-L2)的表达量或活性。PD-L是结合表达在T细胞表面的Programmed Cell Death-1receptor(PD-1)的配体。某些癌细胞表达PD-L,以通过PD-1检查点通路来减少T细胞的活化或活性,从而逃避受试者的免疫系统。在某些实施例中,免疫增强剂是抗PD-1抗体,其阻止PD-L(例如PD-L1或PD-L2)结合到T细胞表面的PD-1上。在某些实施例中,抗PD-1抗体具有或基于人IgG4免疫球蛋白同种型,其诱发的抗体依赖性细胞介导的毒性(ADCC)比人类IgG1免疫球蛋白同种型低的多。
在某些实施例中,抗PD-1抗体选自纳武单抗和派姆单抗。其他的PD-1抑制剂包括(i)抗PD-1抗体,例如,MK-3575(默克公司)、匹利珠单抗(pidlizumab)(CuleType)、AMP224(阿斯利康/中孟)和AMP514(阿斯利康/中孟),以及(ii)抗PD-L1抗体,例如MPDL3280A(基因泰克/罗氏),MEDI-4736(阿斯利康/中孟)和MSB0010718C(EMD Serono/Merck KGA)。
在某些实施例中,可能使用其他潜在的免疫增强剂,诸如4-1BB(CD137)激动剂(例如,全人IgG4抗CD137抗体乌洛单抗Urelumab/BMS-663513)、LAG3抑制剂(例如,人源化IgG4抗LAG3抗体LAG525,诺华);IDO抑制剂(例如,小分子ICB024360,Incyte公司)、TGFβ抑制剂(例如,小分子Galunisertib,Eli Lilly)和其他在T细胞和/或肿瘤细胞中发现的基于激动剂/拮抗剂相互作用而不是通过ADCC进行药物干预的受体或配体。
可以理解,这种方法可以用来治疗多种癌症,例如,选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和皮肤癌的癌症。
另一方面,本发明提供了一种药物组合物,其包括:(i)有效量的超抗原缀合物,与受试者癌细胞表达的第一抗原相结合的靶向部分共价连接的超抗原;有效量的免疫增强剂,其具有一个以上的以下活性:(a)刺激激活T细胞信号,(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号;和/或(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路(即,通过非人IgG1介导的免疫应答通路)导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号;以及(iii)药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中,缀合物的超抗原成分与在T细胞的细胞表面上表达的T细胞受体结合。例如,在某些实施例中,超抗原包括葡萄球菌肠毒素A或葡萄球菌肠毒素B、其免疫反应变体、或葡萄球菌肠毒素A或B或其变体的免疫反应片段。可以理解,在缀合物中的靶向部分子可以靶向缀合物到癌细胞中表达的一种以上抗原。在某些实施例中,缀合物靶向的第一抗原是细胞表面抗原,例如5T4癌胚抗原。虽然多种靶向部分可以用来靶向缀合物到癌细胞表达的抗原上,但是在一个实施例中,靶向部分是一种抗体,例如抗5T4抗体。在某些实施例中,靶向部分包括结合5T4抗原的Fab片段。在某些实施例中,缀合物中的超抗原包括SEQID NO:7的氨基酸226-458序列(亦为SEQ ID NO:8的残基226-458)、或者其免疫反应变体、或者上述每个免疫反应片段。
在某些实施例中,免疫增强剂阻止癌细胞表达的PD-L(例如PD-L1或PD-L2)与T细胞表达的PD-1受体相结合,从而降低T细胞的活化和/或活性。例如,免疫增强剂可以是PD-1检查点通路抑制剂,例如抗PD-1抗体。在某些实施例中,抗PD-1抗体具有或基于人IgG4免疫球蛋白同种型,其优选诱导比人IgG1免疫球蛋白同种型低的多的ADCC。在某些实施例中,抗PD-1抗体选自纳武单抗和派姆单抗。
在以下详细说明,附图和权利要求中描述了本发明的这些和其他方面和特征。
附图说明
如附图所示,本发明的前述和其他目的、特征和优点将在下面的优选实施例的描述中得以彰显。像引用元素标识对应图中的共同特征。附图不一定要按比例,而是着重强调说明本发明的原理,其中:
图1示出本发明使用超抗原缀合物和免疫增强剂的示例性治疗方法的示意图;
图2示出在某种野生型和修饰的超抗原中同源的A-E区域的序列比对;
图3示出超抗原缀合物实例的氨基酸序列;
图4示出表明了和/>单独或联合使用对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系HCC827的活力的影响的条形图。用/>(0.1μg/mL)和/或(0.2μg/mL)或单独培养基(对照)处理48小时后,测定与T细胞共同培养的HCC827细胞的存活率。实验结果双尾学生t检验确定;n=3-6;平均值±SD,*p<0.05,**p<0.02;***p<0.005;
图5示出表明了和/>单独或联合使用对NSCLC细胞系HCC827的活力的影响的条形图。用/>(10μg/mL)和/或/>(0.2μg/mL)或单独培养基(对照)处理48小时后,测定与T细胞共同培养的HCC827细胞的存活率。实验结果双尾学生t检验确定。n=3-6;平均值±SD.*p=0.005,**p<0.005;***p<0.0005;以及
图6示出表明了C215Fab-SEA和抗PD-1单克隆抗体单独或者联合使用对肺肿瘤负荷的B16-EpCAM小鼠黑色素肿瘤模型的影响的条形图。小鼠静脉内接种B16-EpCAM黑色素肿瘤细胞并用C215Fab-SEA(每只小鼠0.5μg)和/或抗PD-1单克隆抗体(每只小鼠200μg)施用处理。对照组注射PBS。在第21天,处死小鼠,取出肺并计数肿瘤细胞数量。每组n=7-8只小鼠;平均值±SEM.*p=0.05,**p<0.001,结果由ANOVA方差分析确定。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗癌症的方法和组合物。具体地,本发明部分地基于以下发现了通过将超抗原疗法与免疫增强剂联合,可以显著增强受试者针对癌症的靶向免疫应答,所述免疫增强剂能够(a)刺激激活T细胞信号;(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号;(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路而导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号转导;或(d)上述两个以上的组合。已经发现,靶向肿瘤的超抗原(TTS,一种免疫疗法)以及免疫增强剂(例如PD-1抑制剂)联合施用可以增强超抗原和免疫增强剂的抗癌作用,当组合在一起使用时(即药剂的协同作用)产生的效果大于单独施用时每种药剂的累加效应。
一方面,本发明提供了在所需受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向受试者施用(i)有效量的超抗原缀合物,其包含与靶向部分共价连接的超抗原,所述靶向部分与受试者的癌细胞表达的第一抗原相结合,和(ii)有效量的免疫增强剂(例如,检查点通路抑制剂),其具有一个以上的以下活性:(a)刺激激活的T细胞信号,(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号,(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路(即,通过非人IgG1介导的免疫应答通路)导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号,从而增强受试者对癌细胞的免疫应答来治疗癌症。
另一方面,本发明提供了一种药物组合物,包括:(i)有效量的超抗原缀合物,与受试者癌细胞表达的第一抗原相结合的靶向部分共价连接的超抗原;(ii)有效量的免疫增强剂,其具有一个以上的以下活性:(a)刺激激活T细胞信号;(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号;和/或(c)抑制受试者体内通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路(例如通过非人IgG1介导的免疫应答通路)所导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号;和(iii)药学上可接受的赋形剂。
I.定义
除非另有定义,否则这里使用的技术和科学术语具有与本发明所属的本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。为了本发明的目的,下面定义如下术语。
本文所用术语“一个(a)”或“一个(an)”可以表示一个以上。例如,诸如“用超抗原和免疫增强剂治疗”这样的说法可能意味着该治疗:用一种超抗原和一种免疫增强剂;用一种以上的超抗原和一种免疫增强剂;用一种超抗原和一种以上的免疫增强剂;或用一种以上超抗原和一种以上的免疫增强剂。
除非另有说明,本文所用术语“抗体”应理解为意指完整抗体(例如,完整的单克隆抗体)或抗体的抗原结合片段,包括已被优化、工程化或化学缀合的完整抗体或抗体的抗原结合片段(例如,包括全人抗体的噬菌体展示抗体、半合成抗体、或全合成抗体)。已优化的抗体的实例是亲和力成熟抗体。工程化的抗体的实例是Fc优化的抗体、设计用于降低免疫原性的抗体和多特异性抗体(例如双特异性抗体)。抗原结合片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、单链抗体(例如,scFv)、微抗体和双链抗体。与毒素部分缀合的抗体是化学缀合抗体的一个实例。
本文所用术语“癌症”和“癌症的”应理解为意指哺乳动物中通常以不受控制的细胞生长为特征的生理状态。癌症的实例包括但不限于黑色素瘤、癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或恶性淋巴瘤。更具体的癌症实例包括鳞状细胞癌(例如上皮性鳞状细胞癌)、肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肺腺癌与肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠道癌的胃癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、恶性肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、骨癌、脑癌、视网膜母细胞瘤、子宫内膜癌或子宫癌、涎腺癌、肾癌(kidney cancer)或肾癌(renal cancer)\前列腺癌,外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、睾丸癌、以及头颈部癌、牙龈癌或舌部癌症。癌症包括癌或癌细胞,例如,癌症可包括多个个体癌症或癌细胞,例如白血病,或包含多个相关癌或癌细胞的肿瘤。
本文所用术语“免疫原”是一种激发(诱发、诱导或引起)免疫应答的分子。这种免疫应答可涉及抗体产生,某些细胞的活化,例如,特定的免疫活性细胞,或两者都是。免疫原可衍生自多种类型的物质,例如但不限于来自生物体的分子,例如,蛋白质、蛋白质亚基、死亡的或失活的全细胞或其裂解物、合成的分子,以及各种各样的生物和非生物的其他试剂。可以理解为基本上所有的大分子(包括天然大分子或通过重组DNA方法产生的大分子),包括几乎所有的蛋白质,都可以用作免疫原。
本文所用术语“免疫原性”指免疫原激发(诱发、诱导或引起)免疫应答的能力。不同的分子可能具有不同程度的免疫原性,例如,一个分子与另一个已知的分子相比具有更大的免疫原性,则能够激发(唤起、诱导或引起)比具有较低免疫原性的试剂更大的免疫应答。
本文所使用的术语“抗原”是指由抗体、特异性免疫活性细胞或两者所识别的分子。抗原可衍生自多种类型的物质,例如但不限于来自生物体的分子,例如,蛋白质、蛋白质亚基、核酸、脂类、死亡的或失活的全细胞或其裂解物、合成的分子、以及各种各样的生物和非生物的其他试剂。
本文所用术语“抗原性”是指抗原被抗体、特异性免疫活性细胞或两者所识别的能力。
本文所用术语“主要组织相容性复合体”或“MHC”指的是特定的基因簇,其中许多编码参与与抗原呈递有关的细胞表面蛋白,这是组织相容性的重要决定因素。I类MHC,或MHC-I,主要作用于CD8+T淋巴细胞(CD8+T细胞)的抗原呈递。II类MHC,或MHC-II,主要作用于CD4+T淋巴细胞(CD4+T细胞)的抗原呈递。
本文所用术语“衍生的”一词,例如“衍生自”,包括但不限于,例如,衍生自生物宿主的野生型分子,诸如细菌、病毒和真核细胞和生物体,以及修饰过的分子,例如,通过化学方法修饰或在重组表达系统中产生的分子。
本文所用术语“血清反应性的”、“血清反应”或“血清反应性”可以理解为一种试剂,例如分子,与哺乳动物例如但不限于人类的血清中的抗体相互作用的能力。这里包括与所有类型的抗体的反应,包括例如针对分子的特异性抗体和结合分子的非特异性抗体,而不管抗体是否失活或中和该试剂。如本领域已知的,不同的试剂可能具有相对彼此不同的血清反应性,其中,具有低于另一个的血清反应活性的试剂,例如,与较少的抗体相互作用,和/或对抗体具有较低的亲和力和/或亲合力,而不是具有较高血清反应性的试剂。这也可以包括该试剂在动物,诸如哺乳动物,诸如人类中,诱发抗体免疫应答的能力。
本文所用术语“可溶性T细胞受体”或“可溶性TCR”应理解为包含全长(例如膜结合的)受体链的“可溶性”T细胞受体,除非受体链的跨膜区缺失或突变,以使得受体在细胞中表达时不能插入、穿越或以其他方式与膜结合。可溶性T细胞受体可以仅包括野生型受体结构域的胞外域或胞外域片段(例如,缺少跨膜和胞质结构域)。
本文所用术语“超抗原”应理解为通过结合T细胞受体的II类MHC分子和Vβ结构域刺激T细胞亚群的一类分子,从而激活T细胞表达特异的Vβ基因区段。该术语包括野生型的、天然存在的超抗原,例如,从某些细菌中分离出来的或相同细菌中未修饰基因表达的超抗原,其中,例如,编码超抗原的DNA序列已被修饰,例如,通过基因工程,产生例如具有靶向部分的融合蛋白,和/或改变超抗原的某些性质,比如但不限于其与II类MHC结合(例如,降低亲和力)和/或其血清反应性,和/或其免疫原性,和/或抗原性(例如,降低其血清反应性)。该定义包括的野生型和修饰的超抗原和任何免疫反应性变体和/或片段,都在本文的描述中或在以下美国专利和专利申请中:美国专利号5,858,363、6,197,299、6,514,498、6,713,284、6,692,746、6,632,640、6,632,441、6,447,777、6,399,332、6,340,461、6,338,845、6,251,385、6,221,351、6,180,097、6,126,945、6,042,837、6,713,284、6,632,640、6,632,441、5,859,207、5,728,388、5,545,716、5,519,114、6,926,694、7,125,554、7,226,595、7,226,601、7,094,603、7,087,235、6,835,818、7,198,398、6,774,218、6,913,755、6,969,616和6,713,284,美国专利申请号2003/0157113、2003/0124142、2002/0177551、2002/0141981、2002/0115190、2002/0051765、和2001/0046501、和PCT国际专利文献号WO/03/094846。
本文所用术语“靶向部分”指能够与细胞的分子(例如细胞表面分子,优选疾病特异分子,例如在癌或癌的细胞上特异性表达的抗原)结合的任何结构、分子或部分。示例性的靶向部分包括但不限于抗体(包括其抗原结合片段)以及可溶性T细胞受体、白细胞介素、激素和生长因子等。
本文所使用的术语“肿瘤靶向性超抗原”或“TTS”或“癌症靶向性超抗原”应理解为包括一个以上超抗原的分子,该超抗原共价结合了(直接或间接)一个以上靶向部分。
本文所用术语“T细胞受体”应理解为指对T细胞特异的受体,并且包括对本领域已知的术语的理解。该术语还包括,例如,包含在细胞膜上表达的具有高度可变的α或β链的二硫键连接的异源二聚体作为与不变的CD3链形成复合体的受体,以及由T细胞亚群的细胞膜上表达的可变γ和δ链组成的与CD3形成复合物的受体。
本文所用术语“治疗有效量”和“有效量”应理解为活性剂的剂量,例如在治疗疾病或病症中至少能够产生一些效果的药物活性剂或药物组合物的剂量。用于实施本发明的疗法治疗的药物活性剂的有效量取决于施用方式、受试者的年龄、体重和一般健康状况。这些术语包括但不限于协同作用的情况,例如在本发明中描述的,其中单独的单一药剂,例如超抗原缀合物或免疫增强剂(例如抗PD-1抗体),可以有较弱的作用或根本不起作用,但于彼此联合使用时,例如但不限于,通过序贯剂量,两种以上药剂产生协同作用的结果。
本文所用术语“受试者”和“患者”指本文所描述的方法和组合物治疗的生物体。这些生物体特指包括但不限于哺乳动物(例如,鼠科动物、猿科动物、马科动物、牛科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物等),并且更优选包括人类。
本文所用术语“治疗”、“治疗中”和“疗法”应理解为对哺乳动物例如人的疾病的治疗。这包括:(a)抑制疾病,即阻止其发展;和(b)缓解疾病,即使疾病状态转归;和(c)治愈疾病。如在该疗法治疗中使用的术语“阻断”或“阻滞”理解为完全阻断或阻滞或不完全阻断或阻滞(例如,部分地阻断或阻滞)给定的行为、行动、活动或事件。
本文所用术语“抑制癌症的生长”应理解为在体外或体内可测量地减缓、停止或逆转癌或癌细胞的生长率。理想地,使用合适的细胞生长率测量方法测定生长速度减慢20%、30%、50%、或70%或更多。通常,逆转生长速率是通过启动或加速肿瘤细胞死亡的坏死或凋亡机制,导致肿瘤萎缩。
本文所用术语“变体”、“变体群”、“修饰的”、“改变的”、“突变的”等等,应理解为与参考蛋白、多肽或其他化合物不同的蛋白或多肽和/或其他试剂和/或化合物。在这个意义上的变体在下面和其他地方更详细地描述。例如,变体的核酸序列的变化可能是沉默的,例如,它们可能不改变由核酸序列编码的氨基酸。当改变仅限于这种类型的沉默变化时,变体将编码与参照肽段具有相同氨基酸序列的肽。变体的核酸序列的变化可以改变由参照核酸序列编码的肽的氨基酸序列。如下所述,这种核酸的改变可导致由参考序列编码的蛋白和肽中氨基酸的取代、添加、缺失、融合和/或截短。通常,氨基酸序列的差异是有限的,使得参考序列和变体的序列大体上相似,并且在许多区域中是相同的。变体和参考蛋白或肽可以通过一种或多种取代、增加、缺失、融合和/或截短而在氨基酸序列中不同,也可以以任何组合存在。变体也可以是本发明的蛋白质或肽的片段,与参考蛋白或肽序列不同,其短于参考序列,例如末端或中间缺失。本发明的蛋白质或肽的另一变体还包括保持与参考蛋白或肽基本相同功能或活性的蛋白质或肽。变体也可以是:(i)其中一个以上氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基所取代,并且这种取代的氨基酸残基可以是或可不是由遗传密码子编码的;或(ii)其中一个以上氨基酸残基包括取代基;或(iii)其中成熟的蛋白质或肽与另一化合物融合,例如增加蛋白质或肽的半衰期的化合物(例如聚乙二醇);或(iv)其中增加的氨基酸与成熟蛋白质或肽融合,如先导或分泌序列或用于纯化成熟蛋白质或肽的序列。变体可以通过诱变技术和/或改变机制,例如化学改变、融合、附加物等,包括应用于核酸、氨基酸、细胞或生物体的手段制成,和/或通过重组手段制成。
本文所用术语“序贯剂量”和相关术语是指至少一种超抗原和至少有一种免疫增强剂的施用方式,包括这些试剂的交错剂量(如时间交错)和剂量数量的变化。这包括一种试剂在另一种试剂之前,(部分或全部)重叠,或之后施用。该术语一般认为最佳的施用方案是实现至少一种超抗原和至少一种免疫增强剂的协同组合。通过这样的施用策略(例如,序贯剂量),可以实现联合超抗原和免疫增强剂施用的协同效应。此外,术语“序贯剂量”和相关术语还包括施用至少一种超抗原、一种免疫增强剂和多种或多种任选的附加化合物,例如皮质类固醇、免疫调节剂和旨在减少对受试者施用的超抗原缀合物的潜在免疫反应性的其他药剂。
本文所用的术语施用中的“系统性”和“系统地”应理解为药剂的施用方法,使该药剂暴露于与全身相关的至少一个系统,例如但不限于循环系统、免疫系统和淋巴系统,而不仅仅是身体的局部,例如但不限于肿瘤内。因此,例如,系统疗法或一种药剂的系统施用是一种疗法或药剂,其中与全身相关的至少一个系统暴露于该疗法或药剂,而不是仅仅是靶标组织。
本文所用术语“肠胃外施用”包括任何形式的施用,其中的受试者吸收化合物不涉及通过肠道吸收。本发明中使用的典型的肠外施用包括但不限于肌肉、静脉、腹膜或关节内注射施用。
除非另有明确说明,在定量值之前使用术语“大约”,本发明还包括特定的定量值本身。除非另有指示或推断,本文所用术语“大约”指标明值的±10%变化。
在本说明书中的不同地方,值以组或范围的方式公开。具体地说,描述包括这样的组和范围的成员的每个单独的子组合。例如,一个在0到40的范围内的整数具体分别公开为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、和40,和一个在1到20的范围内的整数具体分别公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
在整个说明书中,将组合物和试剂盒描述为具有、包括或包含特定组分,或将过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤的过程和方法,另外考虑到,本发明的组合物和试剂盒基本上由,或者由所详细描述的成分组成,并且本发明中的过程和方法步骤,基本上有或有详细描述的过程和方法步骤。
此外,应该理解,本文所述的组合物或方法的元素和/或特征可以以多种方式组合,而不脱离本发明的精神和范围,无论是在本文中明确的还是隐含的。换句话说,在本申请中,已描述和描绘的实施例,其能够使清晰和简洁的应用得以书写和描绘,但可预期和可以理解的是,在不脱离本和学说的情况下,实施例可以不同地组合或分离。例如,可以承认的是这里描述和描绘的所有特征可以适用于本文描述和描绘的本发明的所有方面。
II.超抗原缀合物
A.超抗原
超抗原是细菌蛋白、病毒蛋白和工程化的人类蛋白,能够激活T淋巴细胞,例如在皮摩尔浓度。超抗原还可以激活T淋巴细胞(T细胞)的大亚群。超抗原可以与主要组织相容性复合物I(MHCI)结合而不被加工,尤其可以结合到II类MHC分子的抗原结合小沟外的保守区域,避免了常规肽结合位点中的大部分多态性。超抗原也可以结合T细胞受体(TCR)的Vβ链,而不结合T细胞受体的高变环上。细菌超抗原的实例包括但不限于葡萄球菌肠毒素(SE)、化脓性链球菌外毒素(SPE)、金黄色葡萄球菌毒性休克综合征毒素(TSST-1)、链球菌促分裂外毒素(SME)、链球菌超抗原(SSA)、葡萄球菌肠毒素A(SEA)、葡萄球菌肠毒素A(SEB)和葡萄球菌肠毒素E(SEE)。
编码多种超抗原的多核苷酸序列已经被分离和克隆,并且从这些或修饰的(重组)多核苷酸序列表达的超抗原已被用于抗癌疗法(见下文讨论的)。由这些多核苷酸序列表达的超抗原可以是野生型超抗原、修饰的超抗原或与靶向部分结合或融合的野生型或修饰的超抗原。超抗原可以直接注射给哺乳动物,例如人,或者可以通过将受试者的血液暴露于体外超抗原,或者例如通过放置来传递超抗原,或者,例如,将一个编码超抗原的基因转进哺乳动物体内进行治疗(例如,通过已知的基因治疗方法和载体,例如,通过包含并能够表达该基因的细胞)并在哺乳动物体内表达该基因。
超抗原及其在哺乳动物中的实例描述于下列美国专利和专利申请:美国专利号5,858,363、6,197,299、6,514,498、6,713,284、6,692,746、6,632,640、6,632,441、6,447,777、6,399,332、6,340,461、6,338,845、6,251,385、6,221,351、6,180,097、6,126,945、6,042,837、6,713,284、6,632,640、6,632,441、5,859,207、5,728,388、5,545,716、5,519,114、6,926,694、7,125,554、7,226,595、7,226,601、7,094,603、7,087,235、6,835,818、7,198,398、6,774,218、6,913,755、6,969,616、和6,713,284,美国专利申请号2003/0157113、2003/0124142、2002/0177551、2002/0141981、2002/0115190、和2002/0051765,和PCT国际专利文献号WO/03/094846。
B.修饰的超抗原
在本发明的范围内,超抗原可以以多种方式设计,包括保留或增强超抗原刺激T淋巴细胞的能力的修饰,并且可以例如改变超抗原的其他方面,例如,其血清反应性或免疫原性。修饰后的超抗原包括具有超抗原活性的合成分子(如激活T淋巴细胞亚群的能力)。
预期可以对编码超抗原的多核苷酸序列进行各种改变,而不明显地丧失其生物学效用或活性,即诱导T细胞应答导致肿瘤细胞的细胞毒性。此外,在对超抗原的细胞毒性的影响最小的情况下,可以降低超抗原对II类MHC分子的亲和力。例如,如果超抗原保持其野生型结合II类MHC抗原的能力(例如在这种情况下,II类表达的细胞,例如免疫系统细胞,也可能受对超抗原应答的影响),则可以帮助减少毒性。
包括用于制造合成超抗原在内的修饰超抗原(例如多核苷酸和多肽)的技术在本领域中是众所周知的,例如包括PCR诱变、丙氨酸扫描诱变和位点特异性诱变(参见美国专利号5,220,007、5,284,760、5,354,670、5,366,878、5,389,514、5,635,377、和5,789,166)。
在一些实施例中,超抗原可以被修饰,使得它的血清反应性比参考野生型超抗原降低,但相对于野生型其激活T细胞的能力得以保留或增强。用于制造这种修饰的超抗原的技术包括将某些氨基酸从某些超抗原替换到另一种超抗原。这是可能的,因为许多超抗原,包括但不限于SEA、SED和SED,在与某些功能相关的某些区域中具有序列同源性(Marrack和Kappler(1990)SCIENCE 248(4959):1066;参见图2,显示了不同野生型和工程化的超抗原之间的同源性区域)。例如,在本发明的某些实施例中,具有理想的T细胞活化诱导应答但非期望的高血清反应性的超抗原被修饰,使得所产生的超抗原保留其T细胞活力,但降低了血清反应性。
本领域的技术人员已知并理解,人类的血清中通常含有各种针对超抗原的抗体滴度。以葡萄球菌超抗原为例,相对滴度为TSST-1>SEB>SEC-1>SE3>SEC2>SEA>SED>SEE。因此,例如,SEE(葡萄球菌肠毒素E)的血清反应性低于例如SEA(葡萄球菌肠毒素A)的血清反应性。基于该数据,本领域的技术人员可能更愿意施用低滴度的超抗原,例如SEE,而不是高滴度的超抗原,例如SEB(葡萄球菌肠毒素B)。然而,正如已经发现的,不同的超抗原相对彼此具有不同的T细胞激活特性,并且对于野生型超抗原,最好的T细胞激活超抗原通常也具有不期望的高血清反应性。
这些相对滴度有时对应于血清反应性的潜在问题,例如中和抗体的问题。因此,使用低滴度超抗原,例如SEA或SED可能有助于减少或避免胃肠外施用的超抗原的血清反应性。例如,在一般人群中由典型的抗超抗原抗体测定的结果,低滴度超抗原具有较低的血清反应活性。在某些情况下,它也可能具有较低的免疫原性。如本文所述这种低滴度的超抗原可被修饰以保持其低滴度。
用于修饰超抗原的方法可用于产生具有所需的T细胞活化特性和降低血清反应性的超抗原,并且在某些情况下也降低免疫原性。鉴于超抗原之间的某些同源区域与血清反应性有关,就可以设计具有所需T细胞活化和所需的血清反应性和/或免疫原性的重组超抗原。此外,超抗原或葡萄球菌肠毒素的蛋白序列和免疫交叉反应被分为两个相关组。第一组包括SEA、SEE和SED。第二组包括SPEA、SEC和SEB。因此,可以选择低滴度的超抗原,以降低或消除针对葡萄球菌肠毒素的高滴度或内源性抗体的交叉反应性。
认为的超抗原在血清反应中起作用的区域包括,例如A区,其包括氨基酸残基20、21、22、23、24、25、26、和27;B区,其包括氨基酸残基34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、和49;C区,其包括氨基酸残基74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、和84;D区,其包括氨基酸残基187、188、189和190;和E区,其包括氨基酸残基217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、和227(参见美国专利号7,125,554和图2)。因此,预期这些区域可以使用例如氨基酸取代的方式突变,以产生具有改变的血清反应性的超抗原。
用于上述列举超抗原的多肽或氨基酸序列可从任何序列数据库中获得,例如蛋白质数据库和/或GenBank。例如GenBank登录号包括但不限于,SEE是P12993;SEA是P013163;SEB是P01552;SEC1是P01553;SED是P20723;SEH是AAA19777。
在本发明的某些实施例中,野生型的SEE序列(SEQ ID NO:1)或野生型的SEA序列(SEQ ID NO:2)可以被修饰,使得在任何被识别的A-E区域(参见图2)中的氨基酸被其它氨基酸取代。这种取代包括例如K79、K81、K83和D227或K79、K81、K83、K84和D227,或者例如,K79E、K81E、K83S和D227S或K79E、K81E、K83S、K84S和D227A。在某些实施例中,超抗原是SEA/E-120(SEQ ID NO:3;也可参见美国专利号7,125,554)或SEAD227A(SEQ ID NO:4;也可参见美国专利号7,226,601)。
1.修饰的多核苷酸和多肽
编码天然存在或参考超抗原的多核苷酸的生物功能等效物可包括多核苷酸,该多核苷酸已被设计成含有不同序列,同时保留编码自然发生或参考超抗原的能力。这可以通过遗传密码的简并,即编码相同氨基酸的多个密码子的存在来实现。在一个实例中,可以将限制酶识别序列引入多核苷酸,同时不干扰多核苷酸编码蛋白质的能力。其他多核苷酸序列可以编码超抗原,其在与参考超抗原的至少一种生物学性质或活性(例如,至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%的生物特性或活性,例如,不限于,诱导T细胞反应的能力,导致肿瘤细胞的细胞毒性)上不同但功能上基本上等同。
在另一个实例中,多核苷酸可能是(和编码)功能上等同于参考超抗原的超抗原,即使它可能包含更显著的变化。某些氨基酸可以取代蛋白质结构中的其它氨基酸,而与结构的相互作用结合能力没有明显损失,例如,抗体的抗原结合区域、底物分子上的结合位点、受体等。此外,保守的氨基酸取代可能不会破坏蛋白质的生物活性,因为所产生的结构变化常常不是影响蛋白质执行其设计功能的能力。因此,预期在本文所公开的基因和蛋白质序列中进行各种变化,同时仍然实现本发明的目标。
氨基酸取代可设计为利用氨基酸侧链取代基的相对相似性,例如,它们的疏水性、亲水性、电荷、大小和/或等等。氨基酸侧链取代基的大小、形状和/或类型的分析表明精氨酸、赖氨酸和/或组氨酸均为带正电的残基;丙氨酸、甘氨酸和/或丝氨酸都是相似的大小;和/或苯丙氨酸、色氨酸和/或酪氨酸都具有大致相似的形状。因此,基于这些考虑,精氨酸、赖氨酸和/或组氨酸;丙氨酸、甘氨酸和/或丝氨酸;和/或苯丙氨酸,色氨酸和/或酪氨酸;在本文中定义为生物功能当量。此外,可以引入非天然存在的氨基酸。在美国专利号7,763,253中描述了用其它天然和非天然氨基酸进行氨基酸取代的方法。
在功能等效物方面,可以理解,在“生物功能等同物”蛋白质和/或多核苷酸的定义中隐含的概念是,在分子的限定部分内可以进行有限数量的变化,同时保留具有可接受水平的等效生物活性的分子。因此,生物功能等同物被认为是那些蛋白质(和多核苷酸),其所选择的氨基酸(或密码子)可以在不影响生物学功能的情况下被取代。功能活性包括诱导T细胞应答导致肿瘤细胞的细胞毒性。
此外,预期通过“域交换”取代各种蛋白质的同源区域,可以产生修饰的超抗原,这涉及使用不同的,但在这种情况下相关多肽的嵌合分子。通过比较各种超抗原蛋白来识别这些分子的功能相关区域(参见,例如,图2),有可能交换这些分子的相关域,从而确定这些区域对超抗原功能的临界性。这些分子可能具有额外的价值,因为这些“嵌合体”可以区别于天然分子,同时可能提供相同的功能。
在某些实施例中,超抗原包括选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组与参考超抗原序列至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%相同的氨基酸序列,其中,超抗原可选择性地保留至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、或100%参考超抗原的生物活性或性质。
在某些实施例中,超抗原包括选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组中的编码超抗原的核酸至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%相同的核酸编码的氨基酸序列,其中,超抗原可选择性地保留至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、或100%参考超抗原的生物活性或性质。
本领域技术人员可以以多种方法来确定序列一致性,例如使用公开的计算机软件,例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASAR)软件。利用程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx(Karlin等(1990)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 87:2264-2268;Altschul,(1993)J.MOL.EVOL.36,290-300;Altschul等(1997)NUCLEIC ACIDS RES.25:3389-3402,以引用方式并入)所采用的算法的BLAST(基本局部比对搜索工具)分析是为序列相似性搜索量身定制的。搜索序列数据库中的基本问题的讨论参见Altschul等(1994)NATURE GENETICS 6:119-129,其通过引用完全并入。本领域的技术人员可以确定合适的参数来测量比对,包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。直方图、描述、比对、期望(即,用于报告与数据库序列匹配的统计显著性阈值)、截止、矩阵和滤波器的搜索参数处于默认设置。blastp、blastx、tblastn和tblastx所使用的默认评分矩阵是BLUSOM62矩阵(Henikoff等(1992)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 89:10915-10919,以引用方式全文并入)。四个blastn参数可以进行如下调整:Q=10(缺口生成罚分);R=10(缺口扩展罚分);wink=1(查询过程中在每个wink.sup.th位产生单字采样);以及gapw=16(设置在其中产生缺口比对的窗口宽度)。相当的Blastp参数设置是Q=9;R=2;wink=1;gapw=32。还可以使用NCBI(国家生物技术信息中心)BLAST的进阶选项参数(如:-G,缺口开放罚分[整数]:默认=核酸5/蛋白质11;-E,缺口扩展罚分[整数]:默认=核酸2/蛋白质1;-q,核酸错配罚分[整数]:默认=-3;-r,核算匹配加分[整数]:默认=1;-e,预期值[实数]:默认=10;-W,字号[整数]:默认=核酸11/megablast 28/蛋白质3;-y,比对延伸的降低比特(X):默认=20for blastn/7for others;-X,X缺口比对的降低值(比特):默认=所有程序15,blastn不可用;以及–Z,缺口比对的最X降低值(比特):blastn 50,其他25)进行搜索。也可以使用Clustal W进行成对蛋白比对(默认参数可包括如Blosum62矩阵以及缺口开放罚分=10和缺口扩展罚分=0.1)。GCG软件包10.0版中可利用的序列间的Bestfit比对使用参数GAP=50(缺口生产罚分)和LEN=3(缺口扩展罚分),蛋白质比较的相当设置是GAP=8和LEN=2。
C.靶向超抗原
为增加特异性,优选将超抗原与靶向部分结合以产生靶向超抗原缀合物,其结合由癌细胞优先表达的抗原,例如细胞表面抗原如5T4。靶向部分是一种载体,可用于将超抗原结合到癌细胞,例如癌细胞表面。靶向超抗原缀合物应保留激活大量T淋巴细胞的能力。例如,靶向超抗原缀合物应该激活大量的T细胞,并将它们引导到包含与靶向部分结合的肿瘤相关抗原的组织。在这种情况下,特定的靶细胞优先被杀死,身体其余部分相对未受伤害。这种类型的治疗是合乎需要的,因为非特异性抗癌药物,例如细胞抑制剂化疗药物,是非特异性的并且杀死大量与治疗肿瘤无关的细胞。例如,靶向超抗原缀合物的研究表明,细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润到肿瘤组织中的炎症响应第一次靶向超抗原的注射而迅速增加(Dohlsten等(1995)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 92:9791-9795)。这种CTL浸润到肿瘤的炎症是抗肿瘤治疗靶向性超抗原的主要效应之一。
靶向肿瘤的超抗原代表对癌症的免疫疗法,并且是包含与超抗原缀合的靶向部分的治疗融合蛋白(Dohlsten等(1991)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 88:9287-9291;Dohlsten等(1994)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 91:8945-8949)。
靶向部分在原则上可以是能够结合细胞分子的任何结构,例如细胞表面分子,并且优选是疾病特异性分子。靶向部分所靶向的分子(例如抗原)通常不同于(a)超抗原结合的Vβ链表位,和(b)超抗原结合的MHCⅡ类表位。靶向部分可选自抗体,包括抗原结合片段、可溶性T细胞受体、生长因子、白细胞介素(如白细胞介素-2)、激素等。
在某些优选实施例中,靶向部分是抗体(如Fab、F(ab)2、Fv、单链抗体等)。抗体是非常通用的和有用的细胞特异性靶向部分,因为它们通常可以针对任何目标细胞表面抗原而产生。针对细胞表面受体、肿瘤相关抗原和白细胞谱系特异性标记物诸如CD抗原已产生了多种单克隆抗体。抗体可变区基因可通过本领域已知的方法从杂交瘤细胞中轻易分离。可用于产生靶向部分的肿瘤相关抗原实例包括但不限于gp100、Melan-A/MART、MAGE-A、MAGE(黑色素瘤抗原E)、MAGE-3、MAGE-4、MAGEA3、酪氨酸酶、TRP2、NY-ESO-1、CEA(癌胚抗原)、PSA、p53、乳腺珠蛋白A、生存素、Muc1(粘液素1)/DF3、金属蓝蛋白1(MPS-1)、细胞色素P450亚型1B1、90K/Mac-2结合蛋白、Ep-CAM(MK-1)、HSP-70、hTERT(TRT)、LEA、LAGE-1/CAMEL、TAGE-1、GAGE、5T4、gp70、SCP-1、c-myc、细胞周期蛋白B1、MDM2、p62、Koc、IMP1、RCAS1、TA90、OA1、CT-7、HOM-MEL-40/SSX-2、SSX-1、SSX-4、HOM-TES-14/SCP-1、HOM-TES-85、HDAC5、MBD2、TRIP4、NY--CO-45、KNSL6、HIP1R、Seb4D、KIAA1416、IMP1、90K/Mac-2结合蛋白、MDM2、NY/ESO和LMNA。
癌症靶向抗体的实例包括但不限于抗CD19、抗CD20抗体、抗5T4抗体、抗Ep-CAM抗体、抗Her-2/neu抗体、抗EGFR抗体、抗CEA抗体、抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)抗体和抗IGF-1R抗体。可以理解超抗原可以与免疫反应性抗体片段结合,例如C215Fab、5T4Fab(参见WO8907947)或C242Fab(参见WO9301303)。
可用于本发明的肿瘤靶向超抗原的实例包括C215Fab-SEA(SEQ ID NO:5)、5T4Fab-SEAD227A(SEQ ID NO:6)和5T4Fab-SEA/E-120(SEQ ID NO:7,见图3)。
在优选实施例中,优选的缀合物是被称为他那莫单抗(naptumomab estafenatox)的超抗原缀合物,其是抗-5T4抗体和SEA/E-120超抗原的Fab片段的融合蛋白。/>包括两条蛋白链,其累积地包括工程化的葡萄球菌肠毒素超抗原(SEA/E-120)和靶向5T4 Fab,其包含融合到小鼠IgG1/κ抗体C242恒定区序列的修饰的5T4可变区序列。第一条蛋白链包括SEQ ID NO:7的残基1至458(也见SEQ ID NO:8),并且包括对应于SEQID NO:7的残基1至222的嵌合5T4 Fab重链,和对应于SEQ ID NO:7的残基226至458的SEA/E-120超抗原,通过对应于SEQ ID NO:7的残基223至225的GGP三肽接头共价连接。第二条链包括SEQ ID NO:7的残基459至672(也参见SEQ ID NO:9),并且包括嵌合的5T4 Fab轻链。这两个蛋白质链通过Fab重链和轻链之间的非共价相互作用连在一起。SEQ ID NO:7的残基1-458对应于SEQ ID NO:8的残基1-458,SEQ ID NO:7的残基459至672对应于SEQ ID NO:9的残基1-214。/>包括SEQ ID NO:8和9的蛋白质,其通过Fab重链和Fab轻链之间的非共价相互作用连在一起。/>诱导T细胞介导的杀死癌细胞的浓度约为10pM,且结合物的超抗原组分已被设计为与人抗体和MHC II类具有低结合。
预期使用本领域已知的技术可以设计、修饰、表达和纯化其他抗体基靶向部分,并在下面作更详细地讨论。
另一种靶向部分包括可溶性T细胞受体(TCR)。某些形式的可溶性TCR可仅包含细胞外结构域或胞外和胞质结构域。还可以设想TCR的其他修饰以产生可溶性TCR,其中跨膜结构域已被删除和/或改变,使得TCR不是膜结合的,例如美国专利申请号U.S.2002/119149、U.S.2002/0142389、U.S.2003/0144474和U.S.2003/0175212,以及国际专利文献号WO2003020763、WO9960120和WO9960119所描述的。
靶向部分可通过重组技术或靶向部分与超抗原的化学键而与超抗原结合。
1.重组接头(融合蛋白)
预期可以使用常规的重组DNA技术来创建和表达直接或间接(例如,通过含有氨基酸的接头)连接到靶向部分的超抗原编码基因。例如,修饰过的超抗原的氨基末端可以连接到靶向部分的羧基末端,反之亦然。对于可作为靶向部分的抗体或抗体片段,可以利用轻或重链产生融合蛋白。例如,对于Fab片段,修饰过的超抗原的氨基末端可以连接到重链抗体(CH1)的第一恒定结构域。在某些情况下,修饰的超抗原可以通过连接VH和VL结构域与超抗原连接到Fab片段。或者,肽接头可用于将超抗原和靶向部分结合在一起。当接头被使用时,接头优选含有亲水性氨基酸残基,如Gln、Ser、Gly、Glu、Pro、His和Arg。优选的接头是由1-10个氨基酸残基组成的肽桥,更具体的是3-7个氨基酸残基。示例性接头是三肽-GlyGlyPro-。这些方法已成功地用于超抗原缀合物的设计和制造。
2.化学键
还预期超抗原可以通过化学键连接到靶向部分。超抗原与靶向部分的化学键可能需要接头,例如肽接头。肽接头优选亲水性的,并且具有选自酰胺、硫醚、二硫化物等的一个以上反应部分(参见美国专利号5,858,363、6,197,299和6,514,498)。还预期化学键可以使用均聚或异官能团交联试剂。超抗原与靶向部分的化学键通常利用化合物中许多位置存在的官能团(例如,伯氨基或羧基)。
D.超抗原和超抗原缀合物的表达
当应用重组DNA技术时,超抗原或超抗原靶向部分缀合物可以用标准表达载体和表达系统来表达。被遗传工程化包含编码超抗原核酸序列的表达载体被导入(例如转染)宿主细胞内以表达超抗原(参见,例如Dohlsten等(1994),Forsberg等(1997)J.BIOL.CHEM.272:12430-12436,Erlandsson等(2003)J.MOL.BIOL.333:893-905和WO2003002143)。
宿主细胞可以通过转化或转染技术被基因工程化以并入核酸序列并表达超抗原。通过磷酸钙转染、DEAE右旋糖酐介导的转染、显微注射、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、划痕(scrape loading)、弹道导入(ballistic introduction)、感染或其他方法,可以将核酸序列导入宿主细胞。在许多标准实验室手册中描述了这些方法,例如Davis等(1986)分子生物学基本方法和Sambrook等(1989)分子克隆:实验手册,第二版,冷泉港实验室出版社,纽约冷泉港。
合适的宿主细胞的代表性实例包括细菌细胞,诸如链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、链霉菌和枯草芽孢杆菌细胞;真菌细胞,诸如酵母细胞和曲霉菌细胞;昆虫细胞诸如果蝇S2和斜纹夜蛾Sf9(Spodoptera Sf9)细胞;动物细胞诸如CHO、COS、HeLa、C127、3T3、BHK、293和鲍氏黑素瘤细胞。
超抗原生产系统的实例可见于如美国专利号6,962,694中。
E.蛋白纯化
优选在使用前纯化超抗原或超抗原靶向部分缀合物,可以使用各种纯化方案来完成。在将超抗原或超抗原靶向部分缀合物与其他蛋白分离后,目的蛋白可以用色谱或电泳技术进一步纯化以达到部分或完全纯化(或纯化到均一性)。特别适合于制备纯肽的分析方法是离子交换色谱法、尺寸排阻色谱法、亲和色谱法、聚丙烯酰胺凝胶电泳法、等电聚焦法。本文所用术语“纯化”是指从其他成分中分离出来的组合物,其中目的大分子(例如,蛋白质)相对于其原始状态被纯化至任何程度。通常,术语“纯化”指的是已经进行分馏以除去各种其它组分的大分子,并且基本上保持其生物活性。术语“基本纯化”指的是一种组合物,其中所述大分子构成所述组合物的主要组分,例如构成约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%或更多的组合物的含量。
本领域技术人员已知有用于量化蛋白质纯化程度的各种方法,包括,例如,确定活性组分的特异活性,并通过SDS-PAGE分析、高效液相色谱(HPLC),或任何其他分馏技术评估分馏中的给定蛋白质的量。适用于蛋白质纯化的各种技术包括,例如,用硫酸铵、PEG、抗体等沉淀或通过热变性,然后离心,色谱步骤如离子交换、凝胶过滤、反相、羟基磷灰石、亲和色谱法;等电聚焦;凝胶电泳;以及这种和其他技术的组合。预期可以改变进行各种纯化步骤的序贯,或者可以省略某些步骤,并且仍然产生用于制备基本上纯化的蛋白质或肽的合适方法。
III.免疫增强剂
预期免疫增强剂的功效可以通过将免疫增强剂连同包含超抗原和靶向部分的超抗原缀合物一起施加到待治疗的受试者进行增强。示例性免疫增强剂可以,例如:(a)刺激活化的T细胞信号,(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号,(c)抑制通过非人类IgG1介导的免疫应答通路导致T细胞扩增、活化和/或活性的抑制信号,例如人IgG4。免疫球蛋白介导的通路,(d)(a)和(b)的结合,(e)(a)和(c)的结合,(f)(b)和(c)的结合,以及(g)(a)、(b)和(c)的结合。
在某些实施例中,免疫增强剂是检查点通路抑制剂。迄今已鉴定出许多T细胞检查点抑制剂通路,例如PD-1免疫检查点通路和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)免疫检查点通路。
Sundstedt等人(Sundstedt等人(2012)J.IMMUNOTHER.35:344-35)显示在小鼠B16黑色素瘤模型中肿瘤靶向超抗原(TTS)与抗CTLA4-IgG1抗体的组合比单个组分更活跃。在这项研究中,虽然超抗原引起CD4+和CD8+T细胞的浸润,但大量的调节性T细胞(Treg)也积累在肿瘤微环境中。这些抑制性调节细胞的上调被认为是TTS治疗的直接结果,可能限制其有效性。作者指出,TTS引起的CTLA-4的极度上调可能导致抗CTLA-4抗体主要作用于Treg群体。不希望被理论所束缚,预期CTLA-4IgG1抗体对Treg群体具有细胞毒性,这是与TTS结合使用时其抗癌活性至关重要。相反,本发明的某些实施例使用知道不会耗尽Tregs的抗体,例如针对非CTLA-4检查点的IgG4抗体(例如,抗PD-1IgG4抑制剂),因此代表了一种新型组合,其协同效果通过其他作用机制介导。
PD-1是存在于T细胞表面的受体,起到免疫系统检查点的作用,在适当的时间抑制或以其他方式调节T细胞活性,以防止过度活跃的免疫应答。然而,癌细胞可以利用此检查点,通过表达配体,例如PD-L1、PD-L2等与T细胞表面上的PD-1相互作用来关闭或调节T细胞活性。使用这种方法,癌症可以逃避T细胞介导的免疫应答。
在CTLA-4通路中,T细胞上的CTLA-4与抗原呈递细胞(而不是癌症细胞)表面的其配体(例如CD80,也被称为B7-1和CD86)之间的相互作用会导致T细胞抑制。结果,抑制T细胞活化或活性的配体(例如CD80或CD86)由抗原呈递细胞(免疫系统中的关键细胞类型)提供,而不是癌细胞。虽然CTLA-4和PD-1结合对T细胞具有相似的负效应,但他们下调的时间、负责的信号机制和由这两个免疫检查点点的免疫抑制的解剖位置不同(美国临床肿瘤学杂志,第39卷,第1期,2016年2月)。与仅限于T细胞活化的早期启动阶段的CTLA-4不同,PD-1在效应期后期发挥作用(Keir等(2008)ANNU.REV IMMUNOL.,26:677–704)。因此,通过PD-1检查点通路介导的T细胞抑制与通过CTLA-4检查点通路介导的T细胞抑制非常不同。
在某些实施例中,免疫增强剂(完全或部分)阻止癌细胞表达的抗原抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号。在实施例中,这种免疫增强剂是检查点抑制剂,例如PD-1抑制剂。这种免疫抑制剂的实例包括,例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体。因此,在实施例中,超抗原缀合物与基于PD-1的免疫增强剂一起施用,其可以包括(1)结合PD-1配体(例如PD-L1或PD-L2)的分子(例如,抗体或小分子),以防止PD-1配体与其在T细胞上同源PD-1结合,和/或(2)与T细胞上的PD-1结合的分子(例如抗体或小分子),以防止由目的癌细胞表达的PD配体的结合。
此外,在某些实施例中,免疫增强剂阻止(完全或部分)由癌细胞表达的抗原通过人IgG4(非人IgG1)介导的免疫应答通路,例如不通过ADCC通路,抑制T细胞的扩增、活化和/或活性。可以预见,尽管由超抗原缀合物和免疫增强剂增强的免疫应答可能包括一些ADCC活性,但免疫应答的主要成分不涉及ADCC活性。相反,目前在免疫疗法中使用的一些抗体,如伊匹单抗(抗CTLA-4的IgG1单克隆抗体),可以通过ADCC由其Fc域信号通过其效应细胞上的Fc受体杀死靶细胞。伊匹单抗与许多其他治疗性抗体一样,被设计为人IgG1免疫球蛋白,尽管伊匹单抗阻断CTLA-4和CD80或CD86之间的相互作用,但其作用机制被认为包括ADCC耗竭肿瘤浸润性调节性T细胞,其表达高水平的细胞表面CTLA-4。(Mahoney等(2015)NATUREREVIEWS,DRUG DISCOVERY 14:561-584.)鉴于CTLA-4在一组T细胞(调节性T细胞)上高表达,其作用是负性控制T细胞活化,当给予抗CTLA-4IgG1抗体时,调节性T细胞的数量通过ADCC减少。
在某些实施例中,需要使用免疫增强剂,其作用方式主要是阻断癌细胞和T细胞之间的抑制信号,而不显著消耗T细胞群(例如,允许T细胞群扩张)。为了实现这一点,需要使用具有或是基于人IgG4同种型的抗体,例如抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体。在某些情况下,优选人IgG4同种型,因为该抗体同种型与人IgG1同种型相比,几乎没有或没有ADCC活性(Mahoney等(2015)supra)。因此,在某些实施例中,抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体具有或是基于人IgG4同种型。因此,不可能根据一个不同类型的抗体的活性,例如IgG1同种型,推断具有人IgG4同种型的抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体的潜在治疗活性。特别是如果该抗体指向不同的抗原,例如CTLA-4,如抗CTLA-4人IgG1免疫球蛋白。此外,CTLA-4和PD-1代表两个具有独立的、非冗余的作用机制的T细胞抑制受体。尽管它们都具有阻断T细胞活化的能力,这两种蛋白具有独特的结构,并对癌细胞产生非常不同的免疫应答。
美国专利号8,728,474、8,952,136和9,073,994,以及欧洲专利号1537878B1中描述了基于PD-1/PD-L1免疫增强剂的实例,包括抗PD-1抗体。抗PD-1抗体实例包括纳武单抗(百时美施贵宝公司)、派姆单抗(默克公司)和阿托唑单抗(之前称为MPDL3280A)、MEDI4736、阿维鲁单抗和PDR001。/>
蛋白基免疫增强剂可使用本领域技术人员已知的技术设计、表达和纯化,例如,如上所述。美国专利号8,728,474、8,952,136和9,073,994中描述了抗PD-1抗体的设计、表达、纯化、配制和施用。
其他免疫增强剂(例如抗体和各种小分子)可靶向涉及一种以上的以下配体的信号通路:B7-H3(见于前列腺、肾细胞、非小细胞肺、胰腺、胃、卵巢、结直肠细胞等);B7-H4(见于乳腺、肾细胞、卵巢、胰腺、黑色素瘤细胞等);HHLA2(见于乳腺、肺、甲状腺、黑色素瘤、胰腺、卵巢、肝脏、膀胱、结肠、前列腺、肾细胞等);半乳糖凝集素(见于非小细胞肺、结直肠和胃细胞等);CD30(见于霍奇金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤细胞等);CD70(见于非霍奇金淋巴瘤、肾细胞等);ICOSL(见于胶质母细胞瘤、黑色素瘤细胞等);和CD155(见于肾脏、前列腺、胰腺胶质母细胞瘤细胞等)。类似地,可使用的其他潜在免疫增强剂包括,例如,4-1BB(CD137)激动剂(例如,全人IgG4抗CD137抗体乌瑞鲁单抗/BMS-63513)、LAG3抑制剂(例如,人源化IgG4抗LAG3抗体LAG525,诺华);IDO抑制剂(例如小分子INCB024360,英赛德公司),TGFβ抑制剂(例如,小分子GaluniSesib,礼来)和在T细胞和/或肿瘤细胞上发现的其他受体或配体,它们可以基于激动剂/拮抗剂相互作用而不是通过ADCC进行药物干预。
A.抗体生成
本领域已知生成抗体的方法。例如,编码轻链可变区和重链可变区的DNA分子可以使用CDR序列和目的抗体的可变区化学合成,例如美国专利号8,952,136中提供的抗体序列和美国专利号9,073,994中描述的杂交瘤沉积物。合成的DNA分子可以连接到其他合适的核苷酸序列,包括恒定区域编码序列和表达控制序列,以产生编码所需抗体的常规基因表达结构。确定的基因构建的生产是本领域的常规技术。或者,使用其序列基于本文提供的序列信息的合成核酸探针,或现有技术涉及杂交瘤细胞中鼠抗体重链和轻链基因研究的序列信息,本文提供的序列可以通过常规杂交技术或聚合酶链反应(PCR)技术从杂交瘤中克隆出来。
本文公布的抗体编码核酸可以并入(连接到)表达载体中,通过常规转染或转化技术导入宿主细胞。宿主细胞的实例有大肠杆菌细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人肝癌细胞(例如Hep G2)和不产生IgG蛋白的骨髓瘤细胞。转化的宿主细胞可以在允许宿主细胞表达编码免疫球蛋白轻链和/或重链可变区的基因的条件下生长。
根据使用的表达系统特异性表达和纯化的条件不同。例如,如果一个基因在大肠杆菌中表达,首先将工程化的基因克隆到表达载体中适合的启动子,例如Trp或Tac,和原核分泌信号序列的下游。表达的分泌型蛋白在折光体或包涵体中聚集,并可通过法压或超声理解细胞后收集。然后使折光体溶解,并通过本领域已知的方法重折叠和切割蛋白质。
如果本文公布的抗体编码DNA构建在真核宿主细胞内表达,例如CHO细胞,它首先被插入含有合适的真核启动子、分泌信号、IgG增强子和各种内含子的表达载体中。该表达载体可选择性地包含编码所有或部分恒定区域的序列,使重链和/或轻链的全部或部分得以表达。在有些实施例中,单个表达载体同时包含有需表达的重链和轻链可变区。
基因构建可使用常规技术导入真核宿主细胞内。宿主细胞表达VL或VH片段、VL-VH异源二聚体、VH-VL或VL-VH单链多肽、免疫球蛋白完全重或轻链或其部分,其中各自可连接至具有另一功能(例如,细胞毒性)的部分。在有些实施例中,宿主细胞是用单一载体转染,其表达完整或部分重链(例如重链可变区)或轻链(例如,轻链可变区)的多肽的细胞。在其他实施例中,用编码(a)包含重链可变区的多肽和包含轻链可变区的多肽,或(b)整个免疫球蛋白重链和整个免疫球蛋白轻链的单一载体转染宿主细胞。在还有其他的实施例中,用一种以上的表达载体(例如,一种包含完整或部分重链或重链可变区的多肽的表达载体,和另一种表达包含轻链或轻链可变区的完整或部分的多肽的表达载体)共转染宿主细胞。
产生包含免疫球蛋白重链可变区的多肽或包含免疫球蛋白轻链可变区的多肽的方法,可包括在允许表达免疫球蛋白重链可变区多肽或免疫球蛋白轻链可变区的所述多肽的条件下生长(培养)转染了表达载体的宿主细胞。包含重链可变区的多肽或包含轻链可变区的所述多肽随后可以使用本领域公知的技术纯化,例如亲和标记物如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和组氨酸标签。
产生结合靶蛋白例如PD-1、PD-L1或PD-L2,或抗体的抗原结合片段的单克隆抗体的方法,可包括生长转染了以下载体的宿主细胞:(a)编码完整或部分免疫球蛋白重链的表达载体,和编码完整或部分免疫球蛋白轻链的表达载体;或(b)在允许两个链(例如,完整链或部分链)表达的条件下编码两个链的单一表达载体。完整的抗体(或抗原结合片段)可以使用本领域公知的技术进行收获和纯化,例如蛋白A、蛋白G、亲和标记物如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和组氨酸标签。本领域普通技术人员从单一表达载体或从两个单独的表达载体中表达重链和轻链。
B.抗体修饰
本领域已知降低或消除抗体和抗体片段抗原性的方法。当抗体施用于人时,抗体优选是“人源化”的,以降低或消除人的抗原性。优选地,人源化抗体与其衍生的非人源化小鼠抗体具有相同或基本相同的抗原亲和力。
在一种人源化方法中,产生的嵌合蛋白中小鼠免疫球蛋白恒定区被人免疫球蛋白恒定区取代。参见,例如Morrison等(1984)PROC.NAT.ACAD.SCI.81:6851-6855,Neuberger等(1984)NATURE 312:604-608;以及美国专利号6,893,625(Robinson);5,500,362(Robinson)和4,816,567(Cabilly)。
在一种称为CDR移植的方法中,轻链和重链可变区的CDR被移植到另一个物种的构架中。例如,小鼠CDR可以移植到人类FR中。在有些实施例中,将抗ErbB3抗体的轻链和重链可变区的CDR移植到人FR或参照人FR上。为了产生一致的人FR,从多个人重链或轻链氨基酸序列的FR比对以识别一致的氨基酸序列。CDR移植描述于美国专利号7,022,500(Queen);6,982,321(Winter);6,180,370(Queen);6,054,297(Carter);5,693,762(Queen);5,859,205(Adair);5,693,761(Queen);5,565,332(Hoogenboom);5,585,089(Queen);5,530,101(Queen);Jones等(1986)NATURE 321:522-525;Riechmann等(1988)NATURE 332:323-327;Verhoeyen等(1988)SCIENCE 239:1534-1536和Winter(1998)FEBS LETT 430:92-94中。
在“超人源化”的方法中,根据人源CDR与那些待人源化的鼠抗体的结构相似性,从人胚系基因中选择人CDR序列。参见,例如美国专利号6,881,557(Foote)和Tan等(2002)J.IMMUNOL.169:1119-1125。
其他降低免疫原性的方法包括“在成型”、“超嵌合体”和“镶饰(veneering)/重塑”。参见,例如Vaswami等(1998)ANNALS OF ALLERGY,ASTHMA,&IMMUNOL.81:105;Roguska等(1996)PROT.ENGINEER 9:895-904和美国专利号6,072,035(Hardman)。在镶饰/重塑方法中,小鼠抗体中的表面可及氨基酸残基被在人抗体中相同位置的更频繁地被发现的氨基酸残基所取代。这类抗体重塑在例如美国专利号5,639,641(Pedersen)中有描述。
另一种将小鼠抗体转化为人类医疗适用形式的方法被称为ACTIVMABTM技术(Vaccinex公司,纽约州罗彻斯特),其涉及一种基于痘苗病毒的载体在哺乳动物细胞中表达抗体。据说会产生高水平的IgG重链和轻链的组合多样性。参见,例如美国专利号6,706,477(Zauderer);6,800,442(Zauderer)和6,872,518(Zauderer)。
另一种将小鼠抗体转化为人类医疗适用形式的方法是一种凯罗制药公司商业实践的技术(加利福尼亚帕洛阿尔托)。此技术涉及使用专有的人“受体”库以产生用于抗体选择的“表位聚焦”库。
另一种将小鼠抗体转化为人类医疗适用形式的方法是HUMAN ENGINEERINGTM技术,其被爱克索马(美国)有限责任公司进行商业实践。参见,例如,PCT公开号WO 93/11794和美国专利号5,766,886;5770196;5821123;和5,869,619。
任何合适的方法,包括上述方法中的任何一种,都可用于降低或消除包括本文公开的超抗原缀合物的结合部分的抗体的人免疫原性。
本领域已知制备多特异性抗体的方法。多特异性抗体包括双特异性抗体。双特异性抗体是具有至少两个不同表位的结合特异性的抗体。示例性双特异性抗体与目的抗原的两个不同表位结合。双特异性抗体可制备为所述的全长抗体或抗体片段(如F(ab')2双特异性抗体和糖尿病抗体),例如Milstein等NATURE 305:537-539(1983)、WO 93/08829、Traunecker等,EMBO J.,10:3655-3659(1991)、WO 94/04690、Suresh等(1986)METHODS INENZYMOLOGY 121:210、WO96/27011、Brennan等(1985)SCIENCE 229:81、Shalaby等(1992)J.EXP.MED.175:217-225、Kostelny等(1992)J.IMMUNOL.148(5):1547-1553、Hollinger等(1993)PNAS,90:6444-6448、Gruber等(1994)J.IMMUNOL.152:5368、Wu等(2007)NAT.BIOTECHNOL.25(11):1290-1297、美国专利号2007/0071675、和Bostrom等SCIENCE323:1640-1644(2009)。
IV.制剂和药物学组合物
超抗原缀合物和免疫增强剂可以联合、序贯或间歇性地向受试者施用以治疗癌症,例如以减缓癌细胞的生长速率,减少转移的发生率或数量,减少肿瘤大小,抑制肿瘤生长,减少肿瘤或癌细胞的血液供应,促进对癌细胞或肿瘤的免疫应答,预防或抑制癌症的进展,例如至少有40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或100%。或者,超抗原缀合物和免疫增强剂可以联合、序贯或间歇性地给受试者施用以治疗癌症,例如,增加受试者的癌症寿命,例如,3个月、6个月、9个月、12个月、1年、5年或10年。
可使用本领域技术人员已知的技术单独或一起配制超抗原缀合物和免疫增强剂。例如,对于治疗用途,超抗原缀合物和/或免疫增强剂与药物学可接受载体结合。本文所用“药物学可接受载体”指缓冲液、载体和赋形剂,适用于与人和动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,与合理的效益/风险比相当。载体应是“可接受”意指与其他成分相容,而不是对受体有害。药物学可接受的载体包括缓冲剂、溶剂、分散介质、涂料、等渗剂和吸收延迟剂等,它们与药品管理相容。本领域已知这种用于药用活性物质的介质和试剂。
本发明公开的含有超抗原和/或免疫增强剂的药物组合物可以以单一剂型或不同剂型提供。药物组合物或组合物应配制为与其预期的施用途径相容。施用途径实例是静脉注射(IV)、肌内、皮内、吸入、透皮、局部、经粘膜和直肠施用。或者,可以局部地而不是系统地施用,例如,通过将试剂或多试剂直接注射到作用部位,经常是在长效或缓释制剂内。
可以通过制药工艺中众所周知的方法制备有用的制剂。例如,参见雷明顿制药科学,第18版。(麦克出版公司,1990)。适用于胃肠外施用的制剂成分包括无菌稀释剂,诸如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂;抗菌剂诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂诸如EDTA;缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;和张力调节剂诸如氯化钠或葡萄糖。
对于静脉施用,合适的载体包括生理盐水、抑菌水、聚氧乙烯蓖麻油ELTM(巴斯夫,新泽西帕西帕尼)或磷酸盐缓冲盐(PBS)。载体应在生产和贮存条件下保持稳定,并应防止微生物。载体可以是含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)的溶剂或分散介质,及其合适的混合物。
药物学制剂优选无菌。灭菌可以通过例如无菌过滤膜过滤来实现。在组合物冻干的情况下,可以在冻干和重组之前或之后进行过滤灭菌。
本发明的联合超抗原缀合物和免疫增强剂可单独使用或与其它化合物诸如载体或其他治疗化合物联合使用。本发明的药物组合物包括有效量的一种以上超抗原缀合物和一种以上免疫增强剂,例如抗PD-1抗体,并且还可以含有溶解或分散于药物学可接受载体中的附加试剂。短语“药物”或“药物学可接受”指的是物质,例如,当向哺乳动物例如人施用时,不会产生不利的、过敏的或其他不良反应的物质。根据本发明,本领域技术人员将知道包含至少一种超抗原缀合物和免疫增强剂的药物组合物的制备,如雷明顿制药科学,第十八版,麦克印刷公司,1990,在此引入作为参考。此外,对于人类施用,应理解的是,应理解制剂应符合FDA生物标准办公室要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
在本发明的具体实施例中,本发明的组合物包含肿瘤靶向的超抗原与免疫增强剂的组合。这样的组合包括,例如,如本文所述的任何肿瘤靶向超抗原和/或免疫增强剂。
在本发明的具体实施例中,肿瘤靶向超抗原包括细菌超抗原,包括但不限于与靶向部分结合的葡萄球菌肠毒素(SE)、化脓性链球菌外毒素(SPE)、金黄色葡萄球菌中毒性休克综合征毒素(TSST-1)、链球菌促分裂外毒素(SME)、链球菌超抗原(SSA)、葡萄球菌肠毒素A(SEA)、葡萄球菌肠毒素B(SEB)和葡萄球菌肠毒素E(SEE)。在本发明的另一个实施例中,组合物包含肿瘤靶向的超抗原,其包含具有以下蛋白质数据库和/或GenBank登录号的超抗原,包括但不限于SEE是P12993;SEA是P013163;SEB是P01552;SEC1是P01553;SED是P20723;和SEH是AAA19777,以及其与靶向部分缀合的变体。
在某些实施例中,超抗原缀合物包含野生型或工程化的超抗原序列,例如野生型SEE序列(SEQ ID NO:1)或野生型SEA序列(SEQ ID NO:2),可以对其进行修饰,使得任何鉴定区域AE(参见图2)中的氨基酸被其他氨基酸取代。在某些实施例中,掺入缀合物中的超抗原是SEA/E-120(SEQ ID NO:3)或SEAD227A(SEQ ID NO:4)。
靶向部分与超抗原结合的具体实例包括,例如,任何能与细胞分子结合的分子,优选一种疾病特异分子,诸如癌细胞特异分子。靶向部分可选自抗体,包括抗原结合片段、可溶性T细胞受体、生长因子、白细胞介素、激素等。示例性癌症靶向抗体可以包括但不限于抗CD19、抗CD20抗体、抗-5T4抗体、抗Ep-CAM抗体、抗Her-2/neu抗体、抗EGFR抗体、抗CEA抗体、抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)抗体和抗IGF-1R抗体。在实施例中,超抗原可以与免疫反应性抗体片段缀合,例如C215Fab、5T4Fab(参见WO8907947)或C242Fab(参见WO9301303)。
肿瘤靶向超抗原的实例包括C215Fab-SEA(SEQ ID NO:5)、5T4Fab-SEAD227A(SEQ IDNO:6)和5T4Fab-SEA/E-120(SEQ ID NO:7)。在优选实施例中,超抗原缀合物是5T4 Fab-SEA/E-120,在本领域被称为伊那莫单抗(Naptumomab estafenatox)其包含两个多肽序列,共同定义抗5T4抗体的Fab片段,其中多肽序列中的一个进一步包含SEA/E-120超抗原,即SEQ ID NO:8(5T4 Fab的嵌合VH链,由三个氨基酸连接物连接到SEA/E-120)和SEQ ID NO:9(5T4 Fab的嵌合VL/>
在优选实施例中,本发明组合物包含肿瘤靶向超抗原5T4Fab-SEA/E-120,在本领域被称为伊那莫单抗(Naptumomab estafenatox)结合了PD-1抑制剂诸如抗PD-1抗体例如纳武单抗(百时美施贵宝公司)、派姆单抗(/>默克公司)、MK-3475(默克公司)、吡里单抗(pidlizumab)(CureTech)、AMP-224(阿斯利康/中孟)和AMP-514(阿斯利康/中孟),或抗PD-L1抗体例如MPDL3280A(基因泰克/罗氏)、MEDI-4736(阿斯利康/中孟)和MSB0010718C(默克雪兰诺/德国默克)。
本发明的具体实施例中,所述组合物包括靶向超抗原伊那莫单抗(Naptumomabestafenatox)组合了一种以上抗PD-1抗体包括纳武单抗(百时美施贵宝公司)、派姆单抗(/>默克公司)、阿托唑单抗(原MPDL3280A)、MEDI4736、阿维鲁单抗和PDR001。
含有超抗原缀合物和免疫增强剂的制剂或剂型可包含不同类型的载体,取决于它们是否以固体、液体或气溶胶形式施用,以及是否需要作为注射施用途径时是无菌的。
载体或稀释剂的实例包括脂肪、油、水、盐溶液、脂质、脂质体、树脂、粘合剂、填充剂等,或其组合。该组合物还可以包括各种抗氧化剂以延缓一种以上组分的氧化。另外,可以由防腐剂带来防止微生物的作用,诸如各种抗菌和抗真菌剂,包括但不限于对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合来实现。
在某些实施例中,药物组合物可以包含,例如,至少约0.1%的活性化合物。在其他实施例中,所述活性化合物可以包含,例如,单位重量的约2%至约75%之间,或约25%至约60%之间,和其中的任意范围。制备此类药物制剂的本领域技术人员会考虑诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品保质期以及其他药理学考虑等因素,并且理想的是诸如剂量和治疗方案的多样性。这种测定是本领域技术人员所已知的和使用的。
活性剂以有效降低、减少、抑制或以其他方式消除癌细胞的生长或增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤或肿瘤的血管生成、抑制转移或诱导细胞毒性的一个以上量施用。用于实施本发明的用于癌症治疗治疗的活性化合物的有效量取决于施用方式、受试者年龄、体重和一般健康状况而变化。这些术语包括协同情况,例如在本发明中介绍和描述的情况,其中单独的单一试剂,诸如超抗原缀合物或免疫增强剂诸如抗-PD-1抗体,可能作用弱或根本不起作用,但当相互结合时,例如,但不限于,通过序贯剂量,两种以上药剂作用以产生协同效果。
在某些非限制性实例中,超抗原缀合物的剂量也可包括从约1微克/千克/体重、约5微克/千克/体重、约10微克/千克/体重、约15微克/千克/体重、约20微克/千克/体重、约50微克/千克/体重、约100微克/千克/体重、约200微克/千克/体重、约350微克/千克/体重、约500微克/千克/体重、约1毫克/千克/体重、约5毫克/千克/体重、约10毫克/千克/体重、约50毫克/千克/体重、约100毫克/千克/体重、约200毫克/千克/体重、约350毫克/千克/体重、约500毫克/千克/体重、至约1000毫克/千克/体重施用,以及其中可衍生的任何范围。在本文中所列出的数的可衍生范围的非限制性实例中,可以基于上述数目,在约5毫克/公斤/体重至约100毫克/公斤/体重、约5微克/公斤/体重至约500毫克/公斤/体重、约1微克/公斤/体重至约100毫克/公斤/体重,其他实施例剂量范围,约1微克/公斤/体重至约1000微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约100微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约75微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约50微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约40微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约30微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约20微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约15微克/公斤/体重、从约1微克/公斤/体重至约10微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约1000微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约100微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约75微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约50微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约40微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约30微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约20微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约15微克/公斤/体重、从约5微克/公斤/体重至约10微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约1000微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约100微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约75微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约50微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约40微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约30微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约20微克/公斤/体重、从约10微克/公斤/体重至约15微克/公斤/体重、从约15微克/公斤/体重至约1000微克/公斤/体重、从约15微克/公斤/体重至约100微克/公斤/体重、从约15微克/公斤/体重至约75微克/公斤/体重、从约15微克/公斤/体重至约50微克/公斤/体重、从约15微克/公斤/体重至约40微克/公斤/体重、从约15微克/公斤/体重至约30微克/公斤/体重、从约15微克/公斤/体重至约20微克/公斤/体重、从约20微克/公斤/体重至约1000微克/公斤/体重、从约20微克/公斤/体重至约100微克/公斤/体重、从约20微克/公斤/体重至约75微克/公斤/体重、从约20微克/公斤/体重至约50微克/公斤/体重、从约20微克/公斤/体重至约40微克/公斤/体重、从约20微克/公斤/体重至约30微克/公斤/体重等的范围内施药。
在某些实施例中,例如,但不限于,超抗原缀合物的施用,施用的超抗原缀合物的有效量或剂量为0.01至500μg/kg受试者体重范围内,例如,0.1-500μg/kg受试者体重,以及,例如,1-100μg/kg受试者体重。
可以设想,与超抗原缀合物结合的免疫增强剂的有效量或剂量是导致至少一种添加剂但优选协同抗肿瘤作用的剂量,并且不干扰或抑制免疫系统或T细胞活化的增强作用的剂量。如果免疫增强剂与超抗原缀合物同时施用,那么免疫增强剂可以以低剂量施用,以使其不干扰超抗原缀合物的作用机制。
一般而言,免疫增强剂的治疗有效量,例如抗PD-1抗体,在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内,例如,1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至10mg/kg。例如派姆单抗可以作为静脉输注于2mg/kg周期性施用。免疫增强剂的用量取决于变量,如疾病的类型和程度或治疗的适应症、受试者的总体健康、超抗原结合物和免疫增强剂的体内效力、药物制剂和施药途径。
V.治疗方案和适应证
治疗方案也可以有所不同,通常取决于肿瘤类型、肿瘤部位、疾病进展和受试者的健康和年龄。某些类型的肿瘤可能需要更积极的治疗方案,但同时,受试者可能无法耐受更积极的治疗方案。临床医生通常可能经常最适合基于他或她的本领域技术和治疗制剂已知的疗效和毒性(如果有的话)做出这样的决定。
在本发明具体实施例中,本发明治疗方法包括向所需受试者诸如癌症受试者施用结合免疫增强剂的肿瘤靶向超抗原。这种联合治疗方法包括,例如,施用本文描述的任何肿瘤靶向超抗原和/或免疫增强剂。在本发明具体实施例中,肿瘤靶向性超抗原包括细菌超抗原,包括但不限于与靶向部分结合的葡萄球菌肠毒素(SE)、化脓性链球菌外毒素(SPE)、金黄色葡萄球菌中毒性休克综合征毒素(TSST-1)、链球菌促分裂外毒素(SME)、链球菌超抗原(SSA)、葡萄球菌肠毒素A(SEA)、葡萄球菌肠毒素B(SEB)和葡萄球菌肠毒素E(SEE)。
在某些实施例中,超抗体缀合物包括野生型或工程超抗原序列,如野生型AEE序列(SEQ ID NO:1)或野生型SEA序列(SEQ ID NO:2),其中任何一个都可以被修改,使得在任何被识别的区域A-E(参见图2)中的氨基酸被其它氨基酸取代。在某些实施例中,并入缀合物的超抗原是SEA/E-120(SEQ ID NO:3)或SEAD227A(SEQ ID NO:4)。
靶向部分与超抗原结合的具体实例包括,例如,任何能与细胞分子结合的分子,优选一种疾病特异分子,诸如癌细胞特异分子。靶向部分可选自抗体,包括抗原结合片段、可溶性T细胞受体、生长因子、白细胞介素、激素等。示例性癌症靶向抗体可以包括但不限于抗CD19、抗CD20抗体、抗-5T4抗体、抗Ep-CAM抗体、抗Her-2/neu抗体、抗EGFR抗体、抗CEA抗体、抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)抗体和抗IGF-1R抗体。在实施例中,超抗原可以与免疫反应性抗体片段缀合,例如C215Fab、5T4Fab(参见WO8907947)或C242Fab(参见WO9301303)。
肿瘤靶向超抗原的实例包括C215Fab-SEA(SEQ ID NO:5)、5T4Fab-SEAD227A(SEQ IDNO:6)和5T4Fab-SEA/E-120(SEQ ID NO:7)。在优选实施例中,超抗原缀合物是5T4 Fab-SEA/E-120,在本领域被称为伊那莫单抗(Naptumomab estafenatox)其包含两个多肽序列,共同定义抗5T4抗体的Fab片段,其中多肽序列中的一个进一步包含SEA/E-120超抗原,即SEQ ID NO:8(5T4 Fab的嵌合VH链,由三个氨基酸连接物连接到SEA/E-120)和SEQ ID NO:9(5T4 Fab的嵌合VL链)。
在优选实施例中,本发明组合物包含肿瘤靶向超抗原5T4Fab-SEA/E-120,在本领域被称为伊那莫单抗(Naptumomab estafenatox)结合了PD-1抑制剂如抗PD-1抗体例如纳武单抗(百时美施贵宝公司)、派姆单抗(/>默克公司)、MK-3475(默克公司)、吡里单抗(pidlizumab)(CureTech)、AMP-224(阿斯利康/中孟)和AMP-514(阿斯利康/中孟),或抗PD-L1抗体例如MPDL3280A(基因泰克/罗氏)、MEDI-4736(阿斯利康/中孟)和MSB0010718C(默克雪兰诺/德国默克)。
本发明的具体实施例中,所述组合物包括靶向超抗原伊那莫单抗(Naptumomabestafenatox),组合了一种以上抗PD-1抗体包括纳武单抗(百时美施贵宝公司)、派姆单抗(/>默克)、阿托唑单抗(原MPDL3280A)、MEDI4736、阿维鲁单抗和PDR001。
此外,超抗原缀合物和免疫增强剂可以共同或序贯地与一种以上附加剂共同施用,以增强效力和/或选择性地治疗效果。这些试剂包括,例如,糖皮质激素,额外的免疫调节剂,和那些被设计成降低受试者对所给予的超抗原缀合物的可能的免疫反应性的化合物。例如,可以通过与例如抗CD20抗体和/或抗CD19抗体的联合施用来减少对施用的超抗原的免疫反应性,从而减少受试者中的抗超抗原抗体的产生。
优选地,待治疗的受试者具有足够的骨髓功能(定义为外周绝对粒细胞计数>2,000/mm3,血小板计数为100,000/mm3)、足够的肝功能(胆红素<1.5mg/dl)和足够的肾功能(肌酐<1.5mg/dl)。
在某些实施例中,本发明的治疗方案可以包含同时将肿瘤或肿瘤细胞与超抗原缀合物和免疫增强剂接触。这可以通过同时将细胞与包含两种试剂的单一组合物或药物制剂接触,或者通过将细胞与两种不同的组合物或制剂接触来实现,其中一种组合物包括超抗原缀合物,另一种组合物包括免疫增强剂。
另外,超抗原缀合物可以以数分钟、数天至数周的间隔提前或跟随免疫增强剂施用。在另一种免疫增强剂和超抗原缀合物分别应用于细胞的实施例中,应该确保在每次递送时间之间的有效期没有过期,使得超抗原结合物和免疫增强剂仍然能够对细胞施加有利的联合作用。在这样的情况下,预期可以在大约12~72小时的时间内以两种方式接触细胞。在某些情况下,可能需要延长治疗时间,然而其在分别施药的几天(2、3、4、5、6或7)至几周(1、2、3、4、5、6、7或8)内失效。
可采用多种组合,超抗原缀合物为“A”,免疫增强剂为“B”:A/B/A、B/A/B、B/B/A、A/A/B、A/B/B、B/A/A、A/B/B/B、B/A/B/B、B/B/B/A、B/B/A/B、A/A/B/B、A/B/A/B、A/B/B/A、B/B/A/A、B/A/B/A、B/A/A/B、A/A/A/B、B/A/A/A、A/B/A/A和A/A/B/A。
可以进一步预见,本发明可以与外科手术联合使用。在外科手术的情况下,本发明可在术前使用,例如,使不能手术的肿瘤可以切除。或者,本发明可以在外科手术时和/或之后用于治疗残留或转移性疾病。例如,可以用包含肿瘤靶向超抗原和/或免疫增强剂的制剂注入或灌注切除的肿瘤床。灌注可以在切除后继续进行,例如,通过在手术部位植入导管。也可以预见性的术后治疗。本发明的治疗与手术的任何组合都在本发明的范围内。
在适当的情况下,也可应用连续施用,例如切除肿瘤和治疗肿瘤床,以消除残留的、微小的疾病。优选通过注射器或烧灼法进行递送。这种连续灌注可以在治疗开始后从大约1-2小时,至约2-6小时、至约6-12小时、至约12-24小时、至约1-2天、至约1-2周或更长时间内进行。通常,通过连续灌注的治疗组合物的剂量等同于通过灌注期间发生的一段以上注射所调整的剂量。可进一步预期肢体灌注可用于施用本发明的治疗组合物,特别是在治疗黑色素瘤和肉瘤中。
对于原发肿瘤或切除后肿瘤床的典型治疗过程可能涉及多剂量。典型原发肿瘤治疗涉及2周内6次剂量的应用。该两周方案可以重复一、二、三、四、五、六或更多次。在治疗过程中,可以重新评估完成计划剂量的需要。
超抗原缀合物的免疫疗法通常导致T淋巴细胞快速(数小时内)和强大的多克隆活化。超抗原缀合物治疗周期可包括4至5日静脉超抗原缀合物药物注射。这样的治疗周期可以在例如4到6周的间隔中给出。CTL浸润在肿瘤中的炎症反应是抗肿瘤治疗超抗原的主要效应之一。在短时间内大量激活和分化CTL后,T细胞反应迅速下降(在4-5天内)回基线水平。因此,淋巴细胞增殖的周期是短的和定义明确的,其中细胞抑制药物可干扰超抗原治疗。只有本发明的超抗原/免疫增强剂治疗是合理活性的时间窗,因此从而允许新的整合的高剂量细胞抑制剂/免疫疗法治疗。
预期可以使用本文所述的方法和组合物治疗多种癌症,包括但不限于原发性或转移性黑色素瘤、腺癌,鳞状细胞癌,腺鳞状细胞癌,胸腺瘤,淋巴瘤,肉瘤,肺癌,肝癌,非霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤,白血病,子宫癌,乳腺癌,前列腺癌,卵巢癌,胰腺癌,结肠癌,多发性骨髓瘤,神经母细胞瘤、鼻咽癌、膀胱癌、宫颈癌等。
此外,可基于待治疗的身体部位和/或系统,使用本文所述的方法和组合物治疗癌症,例如但不限于骨(例如,Ewing氏家族肿瘤,骨肉瘤);脑(例如成人脑肿瘤)、脑干胶质瘤(儿童期)、小脑星形细胞瘤(儿童期)、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤(儿童期)、室管膜瘤(儿童期))、成神经管细胞瘤(儿童期))、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤(儿童期)、视觉通路和下丘脑胶质瘤(儿童期))和儿童期脑瘤(其他);乳腺(例如女性或男性乳腺癌);消化/胃肠道(例如肛门癌、胆管癌(肝外)、类癌瘤(胃肠道)、结肠癌、食道癌、胆囊癌、肝癌(成人原发性)、肝癌(儿童期)、胰腺癌、小肠癌、胃(胃部的)癌;内分泌(例如肾上腺皮质癌、类癌瘤(胃肠道)、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、甲状腺癌);眼睛(例如黑色素瘤(眼内)、视网膜母细胞瘤);泌尿生殖道(例如膀胱癌、肾细胞癌、阴茎癌、前列腺癌、肾盂输尿管癌(移行细胞)、睾丸癌、尿道癌、肾母细胞瘤和其他儿童肾肿瘤);生殖细胞(例如颅外生殖细胞肿瘤(儿童期)、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、睾丸癌);妇科学(例如宫颈癌、子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌);头颈部(例如下咽癌、喉癌、唇癌、口腔癌、隐匿性原发灶、鼻咽癌、口咽癌、鼻窦癌和鼻腔癌、甲状旁腺癌、涎腺癌等)转移性肺鳞癌;肺(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌);淋巴瘤(如艾滋相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(成人)、霍奇金淋巴瘤(儿童期)、妊娠期霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、非霍奇金淋巴瘤(成人)、非霍奇金淋巴瘤(儿童期)、妊娠期非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、塞泽里综合征、T细胞淋巴瘤(皮肤)、瓦尔登斯特罗氏巨球蛋白血症;肌肉骨骼(例如,尤文氏家族肿瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、横纹肌肉瘤(儿童)、软组织肉瘤(成人)、软组织肉瘤(儿童期)、子宫肉瘤;神经系统(例如成人脑肿瘤、儿童脑瘤(例如脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、视神经通路和下丘脑胶质瘤、其他脑肿瘤)、神经母细胞瘤,垂体瘤原发性中枢神经系统淋巴瘤);呼吸/胸部(例如,非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤、胸腺瘤和胸腺癌);皮肤(例如,皮肤T细胞淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤和皮肤癌)。
应理解,该方法可用于治疗多种癌症,例如选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和皮肤癌中的癌症。
此外,癌症可包括由肿瘤细胞组成的肿瘤。例如,肿瘤细胞可包括但不限于黑色素瘤细胞、膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、胃癌细胞、睾丸癌细胞、肾癌细胞、卵巢癌细胞、淋巴癌细胞、皮肤癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞或软组织癌细胞。根据本发明可以治疗的实体瘤的实例包括肉瘤和癌,例如但不限于:纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管肺癌、肾癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
VI.试剂盒
另外,本发明提供了试剂盒,其包括例如含有超抗原缀合物的第一容器和含有免疫增强剂诸如抗PD-1抗体的第二容器。这样的试剂盒还可以含有其他试剂,例如皮质类固醇或其他脂质调节剂。容器装置本身可以是注射器、移液管和/或其它类似的装置,从该装置可以将制剂应用于身体的特定区域,注射到动物体内,和/或施用和/或与试剂盒的其他组分混合施用。
试剂盒可包括适当等分的超抗原缀合物和/或免疫增强剂,以及任选的本发明的脂质和/或附加剂组合物。试剂盒的组分可以包装为水性介质或冻干形式。当试剂盒的组分在一种以上液体溶液中提供时,液体溶液是无菌水溶液。
本发明的实践将从前述实例中得到更充分的理解,这里仅为说明目的而提出,并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1:和抗PD-1抑制剂联合治疗NSCLC肿瘤细胞株
本例描述了体外研究测试肿瘤靶向超抗原和抗PD-1抗体联合抗HCC827非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤细胞株的抗癌作用。
来自健康献血者的外周血单个核细胞(PBMC)用10ng/mL葡萄球菌肠毒素A(SEA)孵育4天。然后分离T细胞并用IL-2再孵育1天。在96孔板中将每孔1×104个HCC827细胞与T-细胞和浓度为0.2μg/mL的孵育1小时。效应物:靶细胞比率(T细胞:HCC827细胞)为8:1。在/>孵育1小时后,孔中加入不同浓度(0、0.1μg/mL和10μg/mL)的并将板再孵育48小时。处理结束后,移除培养上清液,包括悬浮的T细胞和肿瘤细胞,并用培养基清洗附着的肿瘤细胞一次。用CCK8试剂盒(细胞计数试剂盒-8,西格玛奥德里奇)检测残留HCC827的存活率。将对照组存活率标准化至100%。癌症细胞存活率(%)=(处理组OD值/对照组OD值)x 100。
如图4和图5所示,和/>的联合在HCC827细胞存活率上具有最强效果。虽然两种浓度下的/>单独降低了HCC827细胞的存活率,但与和/>的联合相比,其效果差得多。浓度为0.2μg/mL的/>对癌症细胞存活率无效。更低浓度为0.1μg/mL的/>将HCC827细胞存活率降至60±9.4%(与对照相比p<0.05),而/>和/>的联合将细胞存活率降至33±4.9%(与对照相比p<0.005;与/>相比p<0.05)(图4)。更高浓度(10μg/mL)的比较低浓度的具有更强效果,可降低癌症细胞存活率至40±6.6%(与对照相比p<0.005),然而,此浓度下的/>联合/>显著更具效果,可降低细胞存活率至14±4.2%(与对照相比p<0.0005;与/>相比p=0.005)(图5)。
综上所述,这些结果证明了免疫增强剂抗PD-1与肿瘤靶向超抗原/>的协同作用,并支持共同施用癌症靶向超抗原和免疫增强剂的概念,可以导致比单独施用每个试剂的叠加效应更强的抗癌效果。
实施例2:肿瘤靶向超抗原和小鼠抗PD-1抑制剂联合治疗B16黑色素瘤小鼠模型
本例描述了一项肿瘤靶向超抗原C215Fab-SEA和小鼠抗PD-1抗体对小鼠B16-EpCAM黑色素瘤模型在体内作用的研究。肿瘤靶向性超抗原和抗PD-1的联合治疗在同系肿瘤模型中使用低免疫原性B16黑素瘤检测,所述低免疫原性B16黑色素瘤经人结肠癌抗原EpCAM转染,EpCAM可被C215抗体识别。肿瘤靶向性超抗原C215Fab-SEA是一种融合蛋白,其包括肿瘤反应性单克隆抗体(C215Fab)和细菌超抗原葡萄球菌肠毒素A(SEA)。使用C215Fab-SEA代替以促进体内鼠实验。
对于此研究,将C57Bl/6小鼠用1.75×105的黑色素瘤细胞静脉接种于尾静脉以诱发肺肿瘤。在第5天至第8天对小鼠进行每日静脉IV注射C215Fab-SEA(0.5μg/小鼠)和/或腹腔(IP)注射抗PD-1单克隆抗体(200μg/小鼠),每周两次。对照组以与联合治疗组相同的施用方式和治疗方案用PBS处理。第21天处死小鼠,取出肺。在布安溶液(Bouin)中固定至少24小时后,计数肺肿瘤的数目。
本项研究结果可见于图6。如预期的,因为B16黑色素瘤是一种低免疫原性肿瘤,抗PD-1单克隆抗体单药治疗对肺肿瘤的数量没有影响。单用C215Fab-SEA使B16肺肿瘤的数量减少约50%,从对照组小鼠的217.1±15.9(平均±SEM)个肿瘤到第21天的98.8±16.4个。C215Fab-SEA和抗PD-1单克隆抗体联合应用可使肿瘤数目减少约80%,与单药治疗相比有显著降低(P<0.05)。
这些结果进一步证实了肿瘤靶向超抗原与免疫增强剂联合治疗低免疫原性肿瘤的效力。
通过引用并入
本文引用的每个专利文献和科学文献的全部公开内容通过引用并入本文用于所有目的。
等效
本发明可以在不脱离其基本特征的情况下以其他具体形式实施。因此,前述实施例被认为是说明性的,而不是对本文所述的本发明的限制。本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述说明书表示,并且在权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化都旨在包含在其中。
Claims (28)
1.一种治疗所需的受试者的癌症的方法,该方法包括
向受试者施用(i)有效量的超抗原缀合物,其包含与靶向部分共价连接的超抗原,所述靶向部分与受试者癌细胞表达的第一抗原相结合,和(ii)有效量的免疫增强剂,其具有一个以上的以下活性:(a)刺激活化的T细胞信号,(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号,和/或(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号,从而增强受试者对癌细胞的免疫应答以治疗癌症。
2.如权利要求1中所述的方法,其中所述超抗原缀合物可在免疫增强剂之前、同时或之后给受试者施用。
3.如权利要求1或2中所述的方法,其中所述超抗原与T细胞表面上的T细胞受体结合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述超抗原包括葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应变体和/或片段。
5.如权利要求1中所述的方法,其中所述第一抗原是细胞表面抗原。
6.如权利要求5中所述的方法,其中所述细胞表面抗原是5T4癌症抗原。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述靶向部分是抗体。
8.如权利要求7中所述的方法,其中所述抗体是抗5T4抗体。
9.如权利要求8中所述的方法,其中所述抗5T4抗体包括结合5T4癌症抗原的Fab片段。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法,其中所述超抗原包括SEQ ID NO:7的氨基酸残基226至458或其免疫反应变体和/或片段。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法,其中细胞程序性死亡配体(PD-L)在癌细胞表面上表达,与T细胞表达的程序化细胞死亡蛋白-1(PD-1)结合。
12.如权利要求11中所述的方法,其中所述免疫增强剂是一种抗PD-1抗体,其阻止PD-L与T细胞表面表达的PD-1结合。
13.如权利要求12中所述的方法,其中所述抗PD-1抗体具有或基于人IgG4同种型。
14.如权利要求12或13中所述的方法,其中所述抗PD-1抗体选自由纳武单抗和派姆单抗组成的组。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法,其中所述癌症选自由乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和皮肤癌所组成的组。
16.一种药物组合物,包括有效量的超抗原缀合物,其包含
与受试者癌细胞表达的第一抗原相结合的靶向部分共价连接的超抗原;
有效量的免疫增强剂,其具有一个以上的以下活性:(a)刺激活化的T细胞信号,(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号,和/或(c)抑制通过人IgG4免疫球蛋白介导的通路导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号;
以及药学上可接受的赋形剂。
17.如权利要求16中所述的组合物,其中所述超抗原与T细胞表面上的T细胞受体结合。
18.如权利要求16或17中所述的组合物,其中所述超抗原包括葡萄球菌肠毒素A或其免疫反应变体和/或片段。
19.如权利要求16-18中任一项所述的组合物,其中所述第一抗原是细胞表面抗原。
20.如权利要求16-19中任一项所述的组合物,其中所述抗原是5T4癌症抗原。
21.如权利要求16-20中任一项所述的组合物,其中所述靶向部分是抗体。
22.如权利要求20中所述的组合物,其中所述抗体是抗5T4抗体。
23.如权利要求22中所述的组合物,其中所述抗体包括结合5T4抗原的Fab片段。
24.如权利要求16-23中任一项所述的组合物,其中所述超抗原包括SEQ ID NO:7氨基酸残基226至458或其免疫反应变体和/或片段。
25.如权利要求16-24中任一项所述的组合物,其中所述免疫增强剂阻止表达在癌症细胞的PD-L结合T-细胞表达的PD-1。
26.如权利要求25中所述的组合物,其中所述免疫增强剂是抗PD-1抗体。
27.如权利要求26中所述的组合物,其中所述抗体是具有或基于人IgG4同种型。
28.如权利要求26或27中所述的组合物,其中所述抗PD-1抗体选自由纳武单抗和派姆单抗所组成的组。
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Baeuerle et al. | Passive immunotherapy by T cell–engaging bispecifi c antibodies |
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