ES2277344T3 - Purificacion de anticuerpos mediante cromatografia de interaccion hidrofobica a ph bajo. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA PURIFICAR UN ANTICUERPO. EN ESTE PROCEDIMIENTO SE SOMETE UNA MEZCLA QUE CONTIENE EL ANTICUERPO Y UN CONTAMINANTE A UNA CROMATOGRAFIA DE INTERACCION HIDROFOBA A PH BAJO (LPHIC) A UNA CONCENTRACION SALINA BAJA. EL ANTICUERPO ELUYE DE LA COLUMNA EN LA FRACCION QUE NO SE UNE A ELLA. ESTE PROCEDIMIENTO PUEDE SER PRECEDIDO O SEGUIDO DE OTRAS ETAPAS DE PURIFICACION.
Description
Purificación de anticuerpos mediante
cromatografía de interacción hidrofóbica a pH bajo.
Esta invención se refiere, en general, a la
purificación de anticuerpos. En particular, la invención se refiere
a un procedimiento para recuperar un fragmento de anticuerpo de las
variantes, impurezas y contaminantes asociados a él.
La cromatografía de interacción hidrofóbica
(HIC) es una herramienta útil para separar moléculas en base a su
hidrofobicidad. Generalmente, las moléculas de la muestra se cargan
en una columna de HIC en un tampón de salinidad elevada. La sal en
la solución tampón interacciona con las moléculas de agua para
reducir la solvatación de las moléculas en solución, debido a eso
se exponen las regiones hidrofóbicas en las moléculas de la muestra
que son por lo tanto absorbidas por la columna de HIC. Cuanto mas
hidrofóbicas sean las moléculas, menos sal se necesita para
promover la asociación. Normalmente, se utiliza un gradiente salino
decreciente para separar las muestras de la columna. A medida que
disminuye la fuerza iónica, aumenta la exposición de las regiones
hidrofóbicas de las moléculas y las moléculas se separan de la
columna para aumentar la hidrofobia. Se puede conseguir también la
separación de la muestra añadiendo al tampón de elución
modificadores orgánicos o detergentes suaves. La HIC es revisada en
Protein Purification 2d Ed., Springer-Verlag.
New York, pgs. 176-179(1988).
La HIC ha sido utilizada por varios
investigadores para la purificación de anticuerpos. Danielsson
et al., Journal of Immunological Methods
115:79-88 (1988) encontró que la HIC era
particularmente útil en la purificación de anticuerpos monoclonales
de las ascitis del ratón cuando el punto isoeléctrico de los
anticuerpos estaba por debajo de 7,2. Se hizo la HIC con una columna
de "Alkyl Superose HR™". El sistema tampón fue fosfato de
0,1M, con la adición de sulfato de amonio. Normalmente, el tampón
inicial contenía sulfato de amonio 2M. Bridonneau et al.,
Journal of Chromatography 616: 197-204
(1993) estaban interesados en determinar, si se podía o no utilizar
diferentes columnas HIC para la purificación selectiva de las
subclases de la inmunoglobulina G humana (1gG). Los anticuerpos se
adsorbieron en columnas de Fenil-, Butil-, u
Octil-Sefarosa™ en sulfato de amonio (pH 7,0) y se
separaron con un gradiente salino decreciente. El medio de
Octil-Sefarosa™ produjo una fracción pobremente
absorbida algo enriquecida en IgG_{2a.} Ver también Berkovich
et al., Journal of Chromatography
389:317-321 (1987); Gagnon et al.
(90th Annual Meeting, American Society for Microbiology, Anaheim,
May 13-17, 1990) Abstract No. 0-4;
Johansson et al. Biol, Recombinant Microorg. Anim.
Cells, (Oholo 34 Meeting), 409-414 (1991); Pavlu
et al., Journal of Chromatography
359:449-460 (1986) y Abe et al., Journal
of Biochemical and Biophisical Methods
27:215-227(1993) sobre HIC de
anticuerpos.
La HIC ha sido también utilizada para purificar
fragmentos de anticuerpo. Inouye et al., Protein
Engineering pgs. 6, 8 y 1018-1019 (1993); Inouye
et al., Animal Cell Technology: Basic & Applied
Aspects 5:609-616(1993); Inouye
et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods
26:27-39 (1993) y Marimoto et al.,
Journal of Biochemical and Biophysical Methods
24:107-117 (1992) prepararon fragmentos
F(ab')_{2} digiriendo con pepsina anticuerpos monoclonales
IgM de ratón utilizando una columna HIC de gel TSK
Ether-5PW™.Los fragmentos de anticuerpos fueron
salados con sulfato de amonio al 60% y los precipitados se
disolvieron en un salino tamponado de fosfato (PBS, pH 7,4) que
contenía sulfato de amonio 1M. Esta solución fue cargada en una
columna HIC que había sido equilibrada con PBS que contenía también
sulfato de amonio 1M. Los fragmentos F(ab')_{2} que se
adsorbieron en la columna fueron separados reduciendo en el tampón
de elución la concentración de sulfato de amonio a 0 M. Inouye
et al. encontraron que la fracción que contenía el
F(ab')_{2} era homogénea tanto mediante
SDS-PAGE como mediante HPLC de filtración en gel. El
procedimiento era adecuado para la purificación a gran escala de
fragmentos de F(ab')_{2}. Del mismo modo, Rea et
al., Journal of Cell, Biochem. Suppl. 0, Abstract No.
X1-206 (17 Part A), p.50 (1993) evaluaron la HIC
para la purificación de un fragmento F(ab')_{2} producido
por la digestión péptica de un anticuerpo IgG_{2a} monoclonal de
murina. La etapa de HIC precedió a la purificación de la proteína A
para eliminar el anticuerpo residual intacto. Se probó para
diferentes sales y pHs el funcionamiento de la purificación en tres
columnas diferentes de HIC. Hallaron que la columna de POROS PE™
(fenil éter) era la mejor y que el sulfato de sodio tamponado con en
fosfato a pH 8 dio la mejor resolución del fragmento de
F(ab')_{2}
WO 95/22389 describe la aplicación de la
cromatografía de interacción hidrofóbica cromatografía de
combinación para la purificación de moléculas de anticuerpo.
A diferencia de las técnicas de HIC arriba
descritas, que son utilizadas de manera general a un pH
aproximadamente neutro en presencia de altas concentraciones de sal
(utilizando un gradiente de sal para separar el anticuerpo), la
presente invención se refiere a la cromatografía de interacción
hidrofóbica a pH bajo (LPHIC) para la purificación de anticuerpos.
La LPHIC se lleva a cabo, preferentemente, a bajas concentraciones
de sal, p.e., alrededor de 0-0,25M de sal,
preferentemente alrededor de 0-0,1M de sal y aún más
preferiblemente entre 0 y 0,1M de sal. Esta concentración de sal
baja aplica al tampón de carga. Preferentemente, no se utiliza un
gradiente salino para eluir el anticuerpo.
La invención se refiere a un procedimiento para
purificar un anticuerpo de un contaminante que comprende la carga
de una mezcla que contiene el anticuerpo y el contaminante en una
columna de cromatografía de interacción hidrofóbica y la elución
del anticuerpo de la columna con un tampón que tiene un pH de
alrededor de 2,5-4,5. Preferentemente el tampón
está a un pH alrededor de 2,8-3,5 y, más
preferiblemente, a un pH de aproximadamente 3,1. Normalmente, la
mezcla cargada en la columna está aproximadamente al mismo pH que el
tampón de elución.
En particular la invención proporciona un
procedimiento para purificar un anticuerpo que comprende la carga
de una mezcla que contiene el anticuerpo y un anticuerpo
incorrectamente plegado y/o unido a disulfuro en una columna de
cromatografía de interacción hidrofóbica y la elución del anticuerpo
de la columna con un tampón que tiene un pH de alrededor de
2,5-4,5, donde el pH del tampón provoca que el
anticuerpo incorrectamente plegado y/o unido a disulfuro quede
retenido en la columna.
El procedimiento es particularmente útil para
purificar fragmentos de anticuerpo, especialmente fragmentos de
anticuerpo correctamente plegados y/o ligados a disulfuro (p.e.
fragmentos de Fab) de fragmentos de anticuerpo contaminantes que no
están correctamente plegados y/o unidos a disulfuro. La invención se
basa, por lo menos en parte, en la identificación de un problema
asociado a la formación de inmunoglobulinas recombinantes. Se ha
observado que este tipo de producción resulta en la formación de
anticuerpos funcionales de F(ab')_{2} así como en una
diversidad de fragmentos ligeros y pesados incorrectamente
asociados. La impureza mas difícil de eliminar está descrita aquí
como un fragmento de anticuerpo plegado correctamente cuyas cadena
ligeras y pesadas fallan al asociarse a través de una unión
disulfuro. Esta impureza de anticuerpo puede ser detectada como
cadenas ligeras y pesadas mediante geles SDS-PAGE y
HPLC de Fase Inversa. La LPHIC descrita aquí proporciona medios
para eliminar de manera sustancial este contaminante de los
compuestos parcialmente purificados derivados de células
hospedadoras, produciendo el fragmento del anticuerpo recombinante,
aunque no se limita solo a la purificación de productos
recombinantes.
La invención también se refiere a la formulación
del anticuerpo preparado mediante el procedimiento y a los usos de
esta formulación del anticuerpo.
La Fig.1 muestra un típico flujo a través del
cromatograma de cromatografía de interacción hidrofóbica de pH bajo
(ver ejemplo 1). La columna era operativa en el modo de flujo
continuo. El fragmento de anticuerpo plegado correctamente, unido a
disulfuro circula a través de ella. La cadena ligera, la cadena
pesada, los agregados ligeros-pesados y las
especies de fragmentos de anticuerpo no ligados a disulfuro quedan
pegados a la columna. El pico 1 es el flujo continuo después de un
lavado con agua, el pico 2 es el lavado con urea de las especies
unidas.
La Fig. 2 representa el análisis de HPLC de Fase
Inversa de ABX™ y conjuntos de Fenil Sefarosa de flujo rápido (FF)
de fragmento de anticuerpo anti-CD18 MHM23.
Cromatograma 1; el conjunto ABX™ que contiene los contaminantes de
cadena ligera y pesada presentes antes de la purificación con LPHIC.
Cromatograma 2; purificación con LPHIC. Cromatograma 3; análisis de
Fase inversa del tampón de regeneración de la columna que contiene
impurezas de cadena ligera y pesada y los fragmentos de anticuerpo
retenidos por la columna fenil Sepharosa de flujo rápido.
Las Figs. 3A y 3B representan los espectros de
UV cercano y UV lejano de dos fragmentos de anticuerpos,
rhuMAbH52OZG1 y rhuMAbH52OZG2, obtenidos por dicroísmo circular. La
Fig. 3A representa los espectros de UV cercano de rhuMAbH52OZG2, y
la Fig. 3B representa los espectros de UV lejano de rhuMAbH52OZG2.
Este anticuerpo es un mutante de rhuMAb H52OZG1 en el cual los
residuos 215 y 228 de cisteína, implicados en el enlace disulfuro
entre cadenas ligeras y pesadas, se mutaron a residuos de serina.
Los espectros de dicroísmo circular en ambas regiones, UV lejano y
cercano, mostraron un punto de transición alrededor del pH 3,2
(línea gruesa). Una punta de transición representa un cambio del
fragmento de anticuerpo plegado, a su estado desplegado. La Fig. 3C
es un espectro de UV cercano de rhuMAb H52OZG y la Fig. 3D es un
espectro de UV lejano rhuMAb H52OZG1. Este fragmento de anticuerpo
muestra un punto diferente de transición a pH 2,5 (línea
gruesa).
La Fig. 4 es una gráfica de barras que
representa las consecuencias sobre el rendimiento del producto al
variar el pH de la HIC. El ABX™ purificó el conjunto de fragmentos
de anticuerpo que contenían impurezas de anticuerpo sin enlaces
(i.e. sin enlace disulfuro entre la cadena pesada y la ligera) se
purificaron en una columna Fenil-Sepharosa™ de
flujo rápido. Se efectuó la purificación a valores de pH entre 3,0 y
6,5 con el fin de determinar el mejor pH para obtener el máximo
rendimiento y pureza. Se realizó el análisis de flujo a través de
los conjuntos utilizando la HPLC de Fase Inversa. Se puede ver en
la grafica de barras que el pH 3,1 el mejor valor para maximizar
tanto la pureza como el rendimiento de la purificación del fragmento
del anticuerpo rhuMAb H52OZG1.
Las Figs. 5A y 5B representan el diseño de
L-F(ab')_{2} y el cassette de expresión del
ejemplo 2 aquí descrito. La Fig. 5A es una representación
esquemática de las variantes L-F(ab')_{2}
(v1, v2 y v3) en los que los dominios variables (v) de
anti-p185^{HER2} Ab, huMAb4D5-8, y
de anti-CD18Ab, huMAbH52OZG1, están representados
por los recuadros en blanco y en negro, respectivamente. La Fig. 5B
es una representación esquemática de un operón dicistrónico para la
expresión de las variantes anti-p185^{HER2}
L-F(ab')_{2} derivadas del plásmido pAK19.
La expresión está bajo el control transcripcional del promotor de la
fosfatasa alcalina de E. coli (phoA), que es inducible por
agotamiento de fosfato. Cada cadena de anticuerpo viene precedida
por la secuencia señal de la enterotoxina II termoestable (stII)
para dirigir la secreción hacia el espacio periplasmático de E.
coli . Los dominios humanizados V_{L} y V_{H} (ambas copias)
se fusionan de manera precisa en su lado 3' a los dominios humanos
constantes \kappa_{1} C_{L} y IgG_{1}C_{H}1,
respectivamente. La cadena H comprende los segmentos duplicados en
tándem en los que el dominio 5' C_{H}1 se une en a la estructura
del segmento codificado V_{H}. El dominio 3' C_{H}1 es seguido
por el terminador transcripcional del bacteriófago lambda t_{0}
(ter).
Las Figs. 6A-6C representan el
análisis de la cromatografía por exclusión de tamaño del
anti-p185^{HER2}. La Fig. 6A muestra el
L-F(ab')_{2} v1; La fig. 6B muestra el
tioeter unido a F(ab')_{2} y la Fig. 6C muestra la
titración de Fab con el dominio extracelular de p 185^{HER2}
(ECD).
La Fig. 7 muestra la inhibición de la
proliferación de células BT474 por parte de los fragmentos de
L-F(ab')_{2} del
anti-p185^{HER2}, F(ab')_{2} y Fab. Los
datos mostrados aquí están presentados como el porcentaje de
resultados de cultivos no tratados (media de las mediciones por
duplicado y representativas de tres experimentos separados). Los
fragmentos mono y bivalentes son estudiados por titración con ECD de
p185^{HER2} y filtración en gel, están representados por símbolos
abiertos y cerrados, respectivamente.
La Fig. 8 representa la farmacocinética de los
fragmentos anti-p185^{HER2}
L-F(ab')_{2} v1, Fab y F(ab')_{2}
unidos a tioéter de ratones normales. Se consiguieron las muestras
de suero a partir de una sola inyección (10 mg/kg) en la vena de la
cola de grupos de 45 ratones hembra CD-1. Las
concentraciones de suero de media (C_{t} \pm SD) estimadas
mediante ELISA de unión a antígeno (Ag), se muestran juntas en los
recuadros menores no lineales.
C_{1} = 155_{e}^{-1,73t} +
190_{e}^{-0,042t}, L-F(ab')_{2} v1;
C_{t} = 239_{e}^{-0,704t} +
38,4_{e}^{-0,264t}, F(ab')_{2};
C_{1} = 440_{e}^{-4,99t}+
2,69_{e}^{-0,442t}, Fab.
El término "anticuerpo" es utilizado en su
significado más amplio y cubre específicamente los anticuerpos
intactos monoclonales (incluyendo los anticuerpos agonistas y
antagonistas), los anticuerpos policlonales, los anticuerpos
multiespecíficos (p.e. anticuerpos biespecíficos) formados a partir
de al menos 2 anticuerpos intactos, y los fragmentos de anticuerpo
de manera que tengan la actividad biológica deseada.
"Fragmentos de anticuerpo" comprende una
porción del anticuerpo intacto, generalmente la asociación con el
antígeno o la región variable del anticuerpo intacto. Ejemplos de
fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos de Fab, Fab',
F(ab')_{2}, y Fv; los"diacuerpos"
("diabodies"); los anticuerpos lineales (véase Ejemplo
2); moléculas de anticuerpo de cadena única; y los anticuerpos
multiespecíficos formados a partir de fragmentos de
anticuerpos.
El término "anticuerpo monoclonal" usado en
el presente documento se refiere al anticuerpo obtenido a partir de
una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, p.e. los
anticuerpos individuales que comprende la población son idénticos
excepto aquellas posibles mutaciones ocurridas de manera natural que
pueden estar presentes en menor cantidad. Los anticuerpos
monoclonales son altamente específicos, se dirigen directamente
contra un solo sitio antigénico. Además, en contraposición con las
preparaciones de anticuerpos convencionales (policlonales) que
incluyen normalmente diferentes anticuerpos dirigidos contra
diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se
dirige contra un único determinante antigénico. Además de su
especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en tanto
en cuanto son sintetizados a partir de un cultivo de hibridoma, no
contaminado por otras inmunoglobulinas. El modificador
"monoclonal" indica la característica del anticuerpo cuando se
obtiene a partir de una población sustancialmente homogénea de
anticuerpos, y no se interpreta como una producción requerida del
anticuerpo a partir de algún procedimiento en particular. Por
ejemplo, los anticuerpos monoclonales a ser utilizados de acuerdo
con la presente invención se obtienen a partir del procedimiento de
hibridoma descrito por primera vez por Kohler y Milstein,
Nature, 256:495 (1975), o se obtienen a partir de
procedimientos de ADN recombinante (ver, p.e., U.S. Patent No.
4,816,567 [Cabilly et al.]). Los "anticuerpos
monoclonales" pueden ser aislados a partir de librerías de
fago-anticuerpo utilizando las técnicas descritas
en Clackson et al., Nature,.
352:624-628 (1991) y en Marks et al., J.
Mol. Biol., 222:581-597 (1991), por
ejemplo.
Los anticuerpos monoclonales del presente
documento incluyen específicamente anticuerpos "quiméricos"
(inmunoglobulinas) en los cuales una porción de cadena pesada y/o
ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes a
anticuerpos derivados de una especie particular o pertenecen a una
clase o subclase de anticuerpos en particular, mientras el resto de
cadena(s) es idéntica u homóloga a las secuencias
correspondientes a anticuerpos derivados de otras especies o
pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpos, así como los
fragmentos de tales anticuerpos, y así hasta obtener la actividad
biológica deseada (Cabilly et al., supra; Morrison et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
81:6851-6855 [1984]).
Las formas "Humanizada" de anticuerpos no
humanos (p.e. murina) son inmunoglobulinas quiméricas, cadenas de
inmunoglobulinas o fragmentos de las mismas ( tales como Fv, Fab,
Fab', F(ab')_{2}, u otras subsecuencias de unión a
antígeno de los anticuerpos) que contienen una secuencia mínima
derivada de una inmunoglobulina no humana. Para la mayoría, los
anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo
receptor) en las que los residuos de una región determinante
complementaria (CDR) de un receptor son reemplazados por residuos
de CDR de especies no humanas (anticuerpo donante) tales como el
ratón, la rata o el conejo, que tienen la especificidad, afinidad y
capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos del armazón de Fv
de la inmunoglobulina humana son reemplazados por los
correspondientes residuos no humanos. Además, los anticuerpos
humanizados pueden incluir residuos que no se encuentran en el
anticuerpo receptor ni en la CDR importada, ni en las secuencias
del armazón. Se hacen estas modificaciones para refinar y optimizar
aún más la capacidad del anticuerpo. En general, el anticuerpo
humanizado incluirá sustancialmente la totalidad de al menos uno, y
típicamente dos dominios variables en los que todota totalidad o
sustancialmente la totalidad de las regiones CDR corresponden a
aquellas de una inmunoglobulina no humana y la totalidad o
sustancialmente la totalidad de las regiones FR son aquellas de la
secuencia de una inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado
comprenderá también en condiciones óptimas por lo menos una porción
de una región constante de inmunoglobulina (Fc), típicamente la de
una inmunoglobulina humana. Para más detalles ver: Jones et
al., Nature, 321:522-525 (1986);
Richmann et al., Nature,
332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op.
Struct. Biol., 2:593-596 (1992). El
anticuerpo humanizado incluye un anticuerpo Primatized,™
donde la región de la unión del antígeno al anticuerpo deriva de un
anticuerpo producido por monos macacos inmunizados con el antígeno
de interés.
El término "diacuerpos"
("diabodies")se refiere a pequeños fragmentos de
anticuerpo con dos sitios de unión a antígeno, cuyos fragmentos
comprenden un dominio variable de cadena pesada (V_{H}) conectado
a un dominio variable de cadena ligera (V_{L}) en la misma cadena
polipeptídica (V_{H} - V_{L}). Utilizando un enlace que sea
suficientemente corto para favorecer el emparejamiento de los dos
dominios en la misma cadena, los dominios están forzados a
emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y crear
dos sitios de unión a antígeno. Los "diacuerpos" se describen
en más detalle en, por ejemplo, EP 404,097; WO 93/11161; y Holliger
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90:6444-6448 (1993).
El "tampón" como se utiliza en este
documento, se refiere a una solución tamponada que resiste los
cambios de pH por la acción de sus componentes
ácido-base conjugados. El tampón para la
cromatografía de interacción hidrofóbica de esta invención tiene un
pH en una escala de 2,5-4,5, preferentemente de
aproximadamente 2,8-3,5. Ejemplos de tampones que
controlan el pH en este intervalo incluyen los tampones de fosfato,
acetato, citrato o amonio, o más de uno. De estos tampones los
preferidos son los de citrato y los de amonio, con preferencia por
los tampones de sulfato de amonio o de citrato de amonio. El
"tampón de carga" es aquél que se usa para cargar la mezcla de
anticuerpo y contaminante en la columna de HIC y el "tampón de
elución" es aquél que se usa para eluir el anticuerpo de la
columna. A menudo el tampón de carga y de elución serán el
mismo.
Por "disulfuro correctamente unido" se
entiende que todos los residuos de cisteína en el anticuerpo están
asociados covalentemente como uniones disulfuro y estas asociaciones
de disulfuro corresponden a las asociaciones disulfuro de la
inmunoglobulina nativa. El dicroísmo circular según se describe en
el Ejemplo 1 se puede usar para determinar si un anticuerpo está o
no unido correctamente al disulfuro siguiendo la integridad de la
molécula bajo desnaturalización ácida. Un anticuerpo está
"incorrectamente unido a disulfuro" cuando uno o más residuos
de cisteína no están unidos por covalencia como uniones disulfuro o
están asociados covalentemente con residuos de cisteína con los que
habitualmente no están asociados en la inmunoglobulina nativa.
El procedimiento del presente documento implica
la purificación de un anticuerpo a partir de sus variantes
relacionadas, normalmente, después de que el anticuerpo se haya
purificado de muchas otras impurezas. Esta fase de la purificación
puede ser la última antes de la formulación terapéutica o puede ser
seguida por otra u otras etapas de purificación. Aunque el
anticuerpo en la mezcla de variantes puede producirse a partir de
cualquier fuente (p.e. escisión péptica de anticuerpos intactos). Se
describen a continuación las técnicas de producción de anticuerpos,
incluyendo las de fragmentos de anticuerpos.
Los anticuerpos policlonales se desarrollan por
lo general en animales a los que se les han administrado múltiples
inyecciones subcutáneas (sc) intraperitoneales (ip) del antígeno
pertinente y con un coadyuvante. Puede ser de utilidad asociar el
antígeno pertinente a una proteína que sea inmunogénica en las
especies a inmunizar, p.e. la hemocianina de lapa (Keyhole
limpet), albúmina sérica, tiroglobulina bovina, el inhibidor de
la tripsina de soja, utilizando un agente bifuncional o uno
derivatizador, por ejemplo, del éster de la maleimidobenzoil
sulfosuccinimida (asociación a través de residuos de cisteína), la
N-hidroxisuccinimida (a través de residuos de
lisina), el glutaraldehido, el anhídrido succínico, SOCl_{2}, o
R^{1}N=C=NR, donde R y R^{1} son grupos de alquilo
diferentes.
Los animales son inmunizados contra el antígeno,
contra los conjugados inmunogénicos, o contra derivados combinando
1 mg o 1 µg del péptido o conjugado (para conejos y para ratones,
respectivamente) con 3 volúmenes de coadyuvante completo de Freund
inyectando la solución en múltiples sitios por vía intradérmica. Un
mes más tarde se reinyectan los animales con 1/5 a 1/10 de la
cantidad original del péptido o conjugado en coadyuvante completo
de Freund, por vía subcutánea en múltiples sitios. De siete a 14
días después los animales se sangraron y se determinó en el suero
el título de anticuerpos. Los animales fueron estimulados hasta que
se estanca el título. Preferentemente, el animal se estimula con el
conjugado del mismo antígeno, pero asociado a una proteína
diferente y/o a través de un reactivo de reticulación diferente. Se
pueden hacer también asociaciones en cultivos de células
recombinantes como las fusiones de proteínas. También, agregar
agentes tales como la alúmina, es apropiado para mejorar la
respuesta inmune.
Los anticuerpos monoclonales se obtienen a
partir de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea,
p.e., los anticuerpos individuales incluidos en la población son
idénticos salvo por posibles mutaciones que suceden de manera
natural que pueden estar presentes en cantidades menores. De este
modo, el modificador "monoclonal" indica el carácter del
anticuerpo como que no pertenece a una mezcla de anticuerpos
diferenciados.
Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales se
pueden preparar utilizando el procedimiento de hibridoma descrito
por primera vez por Kohler y Milstein, Nature,
256:495 (1975), o se puede hacer con los procedimientos del
ADN recombinante (Cabilly, et al., supra).,
En el procedimiento de hibridoma, un ratón u
otro animal hospedador apropiado, tal como un hámster, es
inmunizado de la manera arriba descrita para provocar que los
linfocitos produzcan o sean capaces de producir anticuerpos que se
unirán específicamente a la proteína utilizada para la inmunización.
Alternativamente, los linfocitos pueden ser inmunizados in
vitro. Los linfocitos se fusionan entonces a la células del
mieloma utilizando un agente de fusión apropiado, tal como el
polietilenglicol para formar la célula hibridoma.(Goding,
Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,
pp.59-103 [Academia Press 1986]).
Las células de hibridoma así preparadas se
siembran y crecen en un medio de cultivo apropiado que contiene
preferentemente una o mas sustancias que inhiben el crecimiento y la
supervivencia de las células del mieloma parental no fusionadas.
Por ejemplo, si las células del mieloma parental carecen de la
enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT o HPRT),
el medio de cultivo para los hibridomas normalmente incluirá
hipoxantina, aminopterina, y timidina (medio HAT), cuyas sustancias
previenen el crecimiento de las células HGPRT
deficientes.
deficientes.
Las células de mieloma preferidas son aquellas
que se fusionan eficientemente, sostienen un nivel elevado estable
de producción de anticuerpo por las células productoras de
anticuerpo seleccionadas, y son sensibles a un medio como es el
medio HAT. De entre de estas, las líneas de células de mieloma
preferidas son las líneas de mieloma de murina, tales como aquellas
derivadas de tumores de ratón MOPC-21 y
MPC-11 disponibles en el Salk Institute Cell
Distribution Center, San Diego, California USA, y las células
SP-2 disponibles en el American Type Culture
Collection, Rockville, Maryland USA. Las líneas de células de
mieloma humano y las de heteromieloma ratón-humano
se han descrito también para la producción de anticuerpos humanos
monoclonales (Kozbor, J. Immunol., 133:3001 [1984]; Brodeur
et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and
Applications, pp. 51-63 [Marcel Dekker, Inc.,
New Cork, 1987]).
Se estudia el medio de cultivo en el cual las
células de hibridoma están creciendo para producir anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el antígeno. Preferentemente, la
especificidad de unión de anticuerpos producidos por células de
hibridoma se determina por inmunoprecipitación o mediante ensayo de
unión in vitro, tal como el radioinmunoensayo (RIA) el
ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA).
La afinidad de unión de un anticuerpo monoclonal
puede determinarse, por ejemplo, con el análisis de Scatchard de
Munson y Pollard, Anal. Biochem., 107:220 (1980).
Después de que las células de hibridoma se han
identificado como productoras de anticuerpos con la especificidad,
afinidad y/o actividad deseadas, se pueden subclonar los clones
mediante procedimientos de dilución limitada e inducir su
crecimiento con procedimientos estándar (Goding, supra). Los
medios de cultivo adecuados para este propósito incluyen, por
ejemplo, los medios de D-MEM o de
RPMI-1640. Además, las células de hibridoma pueden
crecer in vivo como tumores de ascitis en un animal.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los
subclones se separan convenientemente del medio de cultivo, del
fluido de ascitis o del suero mediante procedimientos de
purificación de inmunoglobulinas convencionales tales como, por
ejemplo, la "proteína A-Sephamse™",
cromatografía de hidroxilapatita, electroforesis en gel, diálisis, o
cromatografía de afinidad.
El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales
se aísla fácilmente y se secuencia utilizando procedimientos
convencionales (p.e., utilizando sondas de oligonucleótidos que son
capaces de unirse específicamente a los genes que codifican las
cadenas pesada y ligera de los anticuerpos de murina). Las células
de hibridoma son las preferidas como fuente de este ADN. Una vez
aislado, el ADN se puede introducir en vectores de expresión, que
luego son transfectados en células hospedadoras tales como las
células de E. Coli, células COS de simio, células (CHO) de
ovario de hámster chino, o células de mieloma que, por otra parte,
no producen la proteína inmunoglobulina, para obtener la síntesis
de anticuerpos monoclonales en las células recombinantes
hospedadoras. Repaso de artículos sobre la expresión recombinante en
bacterias de ADN que codifica el anticuerpo incluye Skerra et
al., Curr, Opinion in Immunol.,
5:256-262 (1993) y Plückthun, Immunol.
Revs., 130:151-188(1992).
En una realización adicional, los anticuerpos y
los fragmentos de anticuerpos se pueden aislar a partir de
librerías de fago-anticuerpo generada utilizando las
técnicas descritas en McCafferty et al., Nature,
348:552-554 (1990), utilizando el antígeno
adecuado tal como CD11a, CD18, 1gE, o HER-2 para
seleccionar el anticuerpo o fragmento de anticuerpo adecuado.
Clackson et al., Nature,
352:624-628 (1991) y Marks et al.,
J. Mol. Biol., 222:581-597 describen
el aislamiento de anticuerpos de murina y humanos, respectivamente,
utilizando librerías de fagos. Publicaciones subsiguientes describen
la producción de anticuerpos humanos de alta afinidad (rango de nM)
por intrecambio de cadena ("chain shuffling") (Mark et
al., Bio/Technology, 10:779-783
[1992]), como también por infección combinatoria y recombinación
in vivo como estrategia para crear unas librerías de fagos
muy amplias (Waterhouse et al., Nuc.Acids. Res.,
21:2265-2266[1993]). De este modo
estas técnicas son alternativas viables a las técnicas tradicionales
de hibridoma del anticuerpo monoclonal para aislar los anticuerpos
"monoclonales".
Se puede modificar, también, el ADN, por
ejemplo, sustituyendo la secuencia codificante de los dominios
constantes de las cadenas pesada y ligera humanas por secuencias
homólogas de murina (Cabilly et al., supra; Morrison, et
al., Proc. Nat.Acad.Sci., 81:6851 [1984]), o
uniéndolo covalentemente a la secuencia codificante de la
inmunoglobulina, en su totalidad o parte de la secuencia
codificante, de un polipéptido no inmunoglobulina.
Normalmente estos péptidos no inmunoglobulinas
se sustituyen por los dominios constantes de un anticuerpo, o se
sustituyen por los dominios variables del sitio de combinación a
antígeno de un anticuerpo para crear un anticuerpo bivalente
quimérico que comprende un sitio de combinación del antígeno que
tiene especificidad para un antígeno y otro sitio de combinación de
antígeno que tiene especificidad para un antígeno diferente.
Se pueden preparar también anticuerpos
quiméricos o híbridos in vitro utilizando procedimientos
conocidos en la química de proteínas sintéticas, incluyendo aquellos
que utilizan agentes de reticulación. Por ejemplo, se pueden
construir inmunotoxinas utilizando una reacción de intercambio de
disulfuro, o formando una unión tioéter. Ejemplos de reactivos
convenientes para este propósito incluyen iminotioliato y
metil-4-mercaptobutirimidato.
Para aplicaciones diagnósticas, las variantes
derivadas de anticuerpo del presente documento normalmente serán
marcadas con una fracción detectable. La fracción detectable puede
ser cualquiera capaz de producir, directa o indirectamente, una
señal detectable. Por ejemplo, la fracción detectable puede ser un
radioisótopo, tal como ^{3}H, ^{14}C, ^{32}P,^{35}S, o
^{125}I; un compuesto fluorescente o quimioluminiscente, tal como
isotiocianato de fluoresceína, rodamina, o luciferina; marcadores
isotópicos radiactivos, tales como, p.e. ^{125}I, ^{32}P,
^{14}C, o ^{3}H; o un enzima, tal como fosfatasa alcalina,
beta-galactosidasa, o peroxidasa de rábano.
Se puede utilizar cualquier procedimiento
conocido en la materia para conjugar separadamente la variante
polipeptídica a la fracción detectable, incluyendo aquellos
procedimientos descritos por Hunter et al., Nature,
144:945 (1962): David et al., Biochemistry.
13:1014 (1974); Pain et al., J Immunol. Meth.,
40:219 (1981); y Nygren, J.Histochem. and Cytochem.,
30:407 (1982).
Los procedimientos para humanizar anticuerpos no
humanos son bien conocidos en la materia. Por lo general, un
anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos aminoácidos
introducidos a partir de una fuente no humana. A menudo estos
residuos aminoácidos no humanos se conocen como residuos
"importados", que normalmente se extraen de un dominio
variable "importado". La humanización se consigue esencialmente
utilizando el siguiente procedimiento de Winter y colaboradores
(Jones et al., Nature,
321:522-525 [1986]; Richmann, et al.,
Nature, 332:323-327 [1988]; Verhoeyen
et al., Science, 239:1534-1536
[1988] por sustitución de las secuencias CDRs o CDR de roedor por
las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. De acuerdo
con esto estos anticuerpos "humanizados" son anticuerpos
quiméricos (Cabilly et al., supra), donde, sustancialmente,
menos de un dominio variable humano intacto se ha sustituido por la
secuencia correspondiente de una especie no humanas. En la
práctica, los anticuerpos humanizados son normalmente anticuerpos
humanos en los que algunos residuos de CDR y probablemente algunos
residuos de FR han sido sustituidos por residuos a partir de sitios
análogos de anticuerpos de roedor.
La elección de los dominios variables humanos,
tanto ligeros como pesados, a ser utilizados en la preparación de
anticuerpos humanizados, es muy importante para reducir la
antigenicidad. De acuerdo con el también llamado procedimiento
"ajuste óptimo", la secuencia del dominio variable de un
anticuerpo de roedor se criba en toda la librería de secuencias
humanas de dominio variable conocidas. La secuencia humana más
cercana a la del roedor es entonces aceptada como armazón humano
(FR) para los anticuerpos humanizados (Sims et al., J.
Immunol., 151:2296 [1993]; Chothia y Lesk, J. Mol.
Biol., 196:901 [1987]). Otro procedimiento usa un armazón
particular derivado de la secuencia consenso de todos los
anticuerpos humanos de un subgrupo particular de cadenas ligeras y
pesadas. El mismo armazón se puede utilizar para varios anticuerpos
humanizados diferentes (Carter et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 89:4285 [1992]; Presta et al., J.
Immunol., 151:2523 [1993])
Es muy importante que los anticuerpos sean
humanizados con retención de la alta afinidad por el antígeno y de
otras propiedades favorables. Para conseguir este fin, de acuerdo a
un procedimiento preferido, los anticuerpos humanizados se preparan
mediante un proceso de análisis de las secuencias parentales y de
varios productos conceptuales humanizados utilizando modelos
tridimensionales de las secuencias parentales y de las humanizadas.
Los modelos tridimensionales de inmunoglobulinas son comúnmente
disponibles y son familiares para aquellos expertos en la materia.
Se dispone de programas de ordenador que ilustran y exponen posibles
estructuras conformacionales en tridimensionales de secuencias
seleccionadas de la inmunoglobulina candidata. El estudio de estos
modelos visualizados permite el análisis del papel probable de los
residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina
candidata, p.e. el análisis de los residuos que influyen en la
capacidad de la inmunoglobulina para unirse a su antígeno. De esta
manera, los residuos de FR se pueden seleccionar y combinar a partir
de secuencias consenso importadas para conseguir la característica
deseada en el anticuerpo, tal como la afinidad aumentada para
el/los antígeno(s) diana. En general, los residuos de CDR
están directamente y más sustancialmente implicados en influenciar
la unión del antígeno.
Alternativamente, ahora es posible producir
animales transgénicos (p.e. ratones) que son capaces, bajo
inmunización, de producir un repertorio completo de anticuerpos
humanos en ausencia de producción de inmunoglobulina endógena. Por
ejemplo, se ha descrito que la deleción homozigótica del gen de la
región de unión de la cadena pesada del anticuerpo (J_{H}) en
ratones mutantes quiméricos y de línea germinal da como resultado
una inhibición completa de la producción de anticuerpos endógenos.
La transferencia del conjunto de genes humanos de las
inmunoglobulinas de la línea germinal de manera que los ratones
mutantes de la línea germinal resulten en la producción de
anticuerpos humanos cuando sean desafiados con el antígeno. Ver,
p.e., Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
90:2551-255 (1993); Jacobovits et al.,
Nature, 362:255-258 (1993);
Bruggermann et al., Year in Immuno.,
7:33(1993). Los anticuerpos humanos pueden ser
producidos también mediante librerías de exposiciones de fagos
(Hoogenboom y Winter, J.Mol.Biol., 227:381 [1991];
Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581
[1991]).
Se han desarrollado varias técnicas para la
producción de fragmentos de anticuerpo. Tradicionalmente, estos
fragmentos procedían de la digestión proteolítica de anticuerpos
intactos (ver, p.e., Morimoto et al., Journal of
Biochemical and Biophysical Methods
24:107-117 [1992] y Brennan el al.,
Science, 229:81 [1985]). Sin embargo, estos
fragmentos pueden ser producidos ahora directamente por células
recombinantes hospedadoras. Por ejemplo, los fragmentos de
anticuerpo se pueden aislar a partir de las librerías de fagos
arriba descritas. Por otra parte, los fragmentos
Fab'-SH se pueden recuperar directamente a partir de
E. coli y emparejar químicamente para formar fragmentos
F(ab')_{2} (Carter et al., Bio/Technology
10:163-167 [1992]). Por otra parte, se
pueden aislar los fragmentos F(ab')_{2} directamente del
cultivo de células recombinantes hospedadoras. Otras técnicas para
la producción de fragmentos de anticuerpo serían evidentes para el
médico experto.
Los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) son
anticuerpos que tienen especificidades de unión para al menos dos
antígenos diferentes. Los anticuerpos biespecíficos pueden derivar
de anticuerpos de longitud completa o de fragmentos de anticuerpo
(p.e. anticuerpos biespecíficos F(ab')_{2}).
Se conocen en la materia procedimientos para
hacer anticuerpos biespecíficos. La producción tradicional de
anticuerpos biespecíficos de longitud completa está basada en la
coexpresión de dos pares de cadena ligera-de cadena
pesada de inmunoglobulinas, donde las dos cadenas tienen
especificidades diferentes (Millstein y Cuello, Nature,
305:537-539 [1983]). Debido a la mezcla
aleatoria de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina, estos
hibridomas ("quadromas") producen una mezcla potencial
de 10 moléculas diferentes de anticuerpo, de las cuales solo una
tiene la estructura biespecífica correcta. La purificación de la
molécula correcta, que normalmente se hace mediante etapas de
cromatografía de afinidad, es demasiado complicada, y los
rendimientos del producto son bajos. Procedimientos similares están
descritos en WO 93/08829, publicado el 13 de Mayo de 1993, y en
Traunecker et al., EMBO J.,
10:3655-3659 (1991).
De acuerdo con una aproximación diferente y más
preferida, los dominios variables de anticuerpos con la
especificidad de unión deseada (sitios de combinación
anticuerpo-antígeno) se fusionan a las secuencias
del dominio constante de inmunoglobulina. La fusión preferiblemente
tiene lugar con un dominio constante de la cadena pesada de
inmunoglobulina, que comprende por lo menos parte de la bisagra,
regiones C_{H}2, C_{H}3. Se prefiere tener la primera región
constante de la cadena pesada (C_{H}1) que contiene el sitio
necesario para la unión de la cadena ligera, presente en por lo
menos una de las fusiones. Los ADN que codifican las fusiones de la
cadena pesada de inmunoglobulina y, si se desea, la cadena ligera de
inmunoglobulina, se insertan en vectores de expresión separados y
son co-transfectados en un organismo hospedador
adecuado. Esto proporciona una gran flexibilidad para ajustar las
proporciones mutuas de los tres fragmentos de polipéptidos en las
realizaciones en las que proporciones desiguales de las tres
cadenas polipeptídicas utilizadas en la construcción proporcionan
los rendimientos óptimos. Sin embargo, es posible insertar las
secuencias codificantes para dos o para las tres cadenas de
polipéptidos en un vector de expresión cuando la expresión de al
menos dos cadenas de polipéptidos en proporciones iguales resulta
en rendimientos altos o cuando las proporciones no son
particularmente significativas.
En una realización preferida de esta
aproximación, los anticuerpos biespecíficos se componen de una
cadena pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera
especificidad de unión en un brazo, y una pareja cadena
pesada-cadena ligera de inmunoglobulina híbrida
(proporcionando una segunda especificidad de unión) en el otro
brazo. Se encontró que esta estructura asimétrica facilita la
separación del compuesto biespecífico deseado de las combinaciones
de cadenas de inmunoglobulina no deseadas, ya que la presencia de
una cadena ligera de inmunoglobulina en solo la mitad de la
molécula biespecífica proporciona una forma de separación fácil.
Esta aproximación está descrita en WO 94/04690 publicada el 3 de
marzo, 1994. Para más detalles sobre la formación de anticuerpos
biespecíficos ver, por ejemplo, Suresh et al., Methods in
Enzymology, 121:210 (1986).
Los anticuerpos biespecíficos incluyen los
anticuerpos reticulados o "heteroconjugados". Por ejemplo, uno
de los anticuerpos del heteroconjugado puede estar acoplado a
avidina, y el otro a biotina. Estos anticuerpos se han propuesto,
por ejemplo, para dirigir células del sistema inmune a células no
deseadas (patente US No. 4.4676.980), y para el tratamiento de la
infección por HIV (WO 91/00360, WO 92/200373, y EP 03089). Se pueden
preparar anticuerpos heteroconjugados utilizando cualquier
procedimiento conveniente de reticulación. Se conocen bien en la
materia agentes de reticulación adecuados, y se describen en la
patente US No. 4.676.980, junto con una serie de técnicas de
reticulación.
Las técnicas para generar anticuerpos
biespecíficos a partir de fragmentos de anticuerpo se describen
también en la literatura. Por ejemplo, se pueden preparar
anticuerpos biespecíficos utilizando la unión química. Brennan
et al., Science 229:81 (1985) describen un
procedimiento donde anticuerpos intactos son cortadas por
proteólisis para conseguir fragmentos F(ab')_{2}. Estos
fragmentos son reducidos en presencia del agente tiol de
complejación, arsenito de sodio para estabilizar los ditioles
vecinos y prevenir la formación de disulfuro intermolecular. Los
fragmentos Fab' generados se convierten a continuación en derivados
de tionitrobenzoato (TNB). Uno de los derivados Fab'- TNB se
reconvierte, a continuación, en Fab'-tiol por
reducción con mercaptoetilamina y se mezcla con una cantidad
equimolar del otro derivado Fab'-TNB para formar el
BsAb. Se utilizan los BsAg producidos como agentes de
inmovilización selectiva de enzimas.
El progreso reciente ha facilitado la
recuperación directa de fragmentos Fab'-SH a partir
de E. coli, los cuales se pueden emparejar químicamente para
formar anticuerpos biespecíficos. Shalaby et al.,
J.Exp.Med., 175:217-225 (1992)
describen la producción de una molécula completamente humanizada de
BsAg F(ab')_{2}. Cada fragmento Fab' fue secretado
separadamente de E. coli y se sometió a un acoplamiento
químico dirigido in vitro para formar el BsAg. El BsAg así
formado fue capaz de unirse a células que sobreexpresaban el
receptor HER2 y las células T humanas normales, además de
desencadenar la actividad lítica de los linfocitos citotóxicos
humanos contra dianas de tumores de pecho. Ver también Rodríguez
et al., Int. J. Cancers, (Suppl.)
7:45-50 (1992).
Han sido descritas también varias técnicas para
producir y aislar fragmentos BsAg directamente a partir de un
cultivo de células recombinantes. Por ejemplo, los heterodímeros
biespecíficos F(ab')_{2} se producen utilizando
cremalleras de leucina. Kostelny et al., J. Immunol.
148:1547-1553 (1992). Los péptidos con
cremallera de leucina de las proteínas Fos y Jun se unieron a
porciones de Fab' de dos anticuerpos diferentes por fusión génica.
Los homodímeros de anticuerpo se redujeron a la región bisagra para
formar monómeros y a continuación se reoxidaron para formar
heterodímeros de anticuerpo. La tecnología del diacuerpo descrita
por Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA),
90:6444-6448 (1993) ha proporcionado un
mecanismo alternativo para hacer fragmentos BsAb. Los fragmentos
comprenden un dominio variable de cadena pesada (V_{H}) conectado
a un dominio variable de cadena ligera (V_{L}) por un engarce que
es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos
dominios en la misma cadena. En consecuencia, los dominios V_{H} y
el V_{L} de un fragmento se fuerzan a emparejarse con los
dominios complementarios V_{L} y V_{H} de otro fragmento, de
ese modo se forman dos sitios de unión a antígeno. Se ha descrito
también otra estrategia para hacer fragmentos BsAb utilizando
dímeros de una sola cadena Fv (sFv). Ver Gruber et al., J.
Immunol. 152:5368 (1994). Estos investigadores diseñaron
un anticuerpo que comprendía los dominios V_{H} y V_{L} de un
primer anticuerpo unidos por un engarce de 25 aminoácidos a los
dominios V_{H} y V_{L} de un segundo anticuerpo. La molécula
replegada se unió a fluoresceína y al receptor de célula T y se
redirigió la lísis de las células del tumor humano que tenían la
fluoresceína unida covalentemente a su superficie.
Cuando se utilizan técnicas recombinantes, el
anticuerpo se puede producir intracelularmente, en el espacio
periplasmático, o se puede secretar directamente en el medio. Si el
anticuerpo se produce intracelularmente, en un primer paso, el
debris de partículas, ya sean las células hospedadoras o los
fragmentos resultantes de la lisis, se eliminan, por ejemplo, por
centrifugación o por ultrafiltración. Carter et al.,
Bio/Technology 10:163-167 (1992)
describen un procedimiento para aislar anticuerpos que se secretan
al espacio periplasmático de E.Coli. Brevemente, la pasta
celular se descongela en presencia de acetato sódico (pH 3,5), de
EDTA, y de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) durante unos 30
min. El debris celular se puede eliminar por centrifugación. Cuando
se secreta el anticuerpo en el medio, los sobrenadantes procedentes
de tales sistemas de expresión generalmente primero se concentran
utilizando un filtro comercialmente disponible de concentración de
proteína, por ejemplo, un Amicon o una unidad de ultrafiltración
Millipore Pellicon. Un inhibidor de la proteasa como el PMSF puede
incluirse en cualquiera de los siguientes pasos para inhibir la
proteólisis y los antibióticos se pueden incluir para prevenir el
crecimiento de contaminantes adventicios.
La composición de anticuerpos preparados a
partir de células se somete preferentemente a, por lo menos, una
etapa de purificación antes de LPHIC. Ejemplos de etapas de
purificación adecuadas incluyen la cromatografía de
hidroxilapatita, electroforesis en gel, diálisis, y cromatografía de
afinidad, siendo la cromatografía de afinidad la técnica de
purificación preferida. La conveniencia de la proteína A como
ligando de afinidad depende de la especie y del isótopo de cada
dominio Fc de inmunoglobulina presente en el anticuerpo. Se puede
utilizar la proteína A para purificar anticuerpos basados en las
cadenas pesadas de \gamma1, de \gamma2, o de \gamma4 (Lindmark
et al., J. Immunol. Meth.
62:1-13 [1983]). Se recomienda la proteína G
para todos los isotipos de ratón y para la \gamma3 humana (Guss
et al., EMBO J. 5:1567-1575
[1986]). La matriz a la que se une el ligando de afinidad es a
menudo la agarosa, pero también hay otras matrices disponibles. Las
matrices mecánicamente estables como son el cristal de poro
controlado y el poli(estirenodivinil)benceno consiguen
un flujo más rápido y unos tiempos del procesamiento más cortos que
los que se pueden conseguir con la agarosa. Cuando el anticuerpo
comprende un dominio C_{H}3, la purificación con resina de
Bakerbound ABX™ es útil (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ). También hay
disponibles otras técnicas para la purificación de proteínas
dependiendo del anticuerpo a recuperar tales como el
fraccionamiento en una columna de intercambio iónico, precipitación
con etanol, HPLC de fase inversa, cromatografía en silicio,
cromatografía en Sefarosa ™ de heparina, cromatografía en una resina
de intercambio aniónica o de catiónica (como la columna de ácido
poliaspártico), cromatoenfoque, la SDS-PAGE, y
precipitación con sulfato de amonio.
Después de cualquiera de la(s)
etapa(s) de purificación preliminares, la mezcla que contiene
el anticuerpo de interés y el/los contaminante(s) se somete
a LPHIC. A menudo, la composición del anticuerpo a purificar,
estará presente en un tampón de la etapa previa de purificación. Sin
embargo, puede ser necesario añadir un tampón a la composición de
anticuerpo antes de la etapa de LPHIC. Muchos tampones están
disponibles y se pueden seleccionar con una experimentación de
rutina. El pH de la mezcla que comprende el anticuerpo a purificar
y al menos un contaminante en un tampón de carga se ajusta a un pH
de aproximadamente 2,5-4,5 utilizando un ácido o
una base, dependiendo del pH inicial. Preferentemente, el tampón de
carga tiene una concentración salina baja (p.e. menos de
aproximadamente 0,25 M de sal).
La mezcla se carga en la columna de HIC. Las
columnas de HIC normalmente comprenden una matriz base (p.e.
agarosa reticulada, o material de un copolímero sintético) a cuyos
ligandos hidrofóbicos (p.e. grupos alquilo o arilo) se acoplan. La
columna de HIC preferida contiene una resina de agarosa sustituida
por grupos fenilo (p.e. una columna Fenil Sefarosa™). Muchas
columnas de HIC están disponibles comercialmente. Ejemplos
incluyen, pero no están limitados a, columna de flujo rápido fenil
Sefarosa™ 6 con sustitución baja o alta (Pharmacia LKB
Biothecnology, AB, Sweden): columna de Fenil Sefarosa™ de alta
resolución (Pharmacia LKB, Biothecnology, AB, Sweden): columna de
Octil Sefarosa™ de alta resolución (Pharmacia LKB, Biothecnology,
AB, Sweden); columnas de Fractogel™ EMD Propil o de Fractogel™ EMD
fenil (E. Merck, Germany): soportes de t-butilo
Macro-Prep™ Metil o Macro-Prep™
(Rio-Rad. California); columna de WP
HI-Propil (C_{3})™ (J.T. Baker. New Jersey): y
columnas de éter, de fenilo o de butilo Toyopearl™ (TosoHaas,
PA).
El anticuerpo se eluye de la columna usando un
tampón de elución que normalmente es el mismo que el tampón carga.
Se puede usar experimentaciones de rutina para seleccionar el tampón
de elución. El pH del tampón de elución está entre aproximadamente
2,5-4,5 y tiene una concentración salina baja (p.e.
inferior a aproximadamente 0,25 M de sal). Se ha descubierto que no
es necesario usar un gradiente de sal para eluir el anticuerpo en
estudio; el producto deseado se recupera en el flujo a través de una
fracción que no se une significativamente a la columna.
La etapa de LPHIC proporciona una manera de
eliminar el anticuerpo correctamente plegado y unido a disulfuro de
contaminantes no deseados (p.e. fragmentos ligeros y pesados
incorrectamente unidos). En particular, el procedimiento
proporciona una manera para eliminar de manera sustancial una
impureza caracterizada en el presente documento como un fragmento
de anticuerpo correctamente plegado cuyas cadenas ligera y pesada
acaban uniéndose a través del enlace disulfuro. Se ha descubierto
que la composición de anticuerpos preparada utilizando la LPHIC
descrita en el presente documento es al menos un 95% puro. Se han
conseguido purezas de más del 98% utilizando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
La composición de anticuerpo preparada por LPHIC
se puede purificar tanto como se desee utilizando técnicas bien
conocidas en la materia. Las formulaciones terapéuticas o
diagnósticas de la proteína purificada se pueden preparar
proporcionando la composición del anticuerpo en un portador
fisiológicamente aceptable, ejemplos de los cuales se proporcionan
más abajo.
Para eliminar contaminantes (p.e. anticuerpo no
plegado y fragmentos pesados y ligeros incorrectamente asociados)
de la columna HIC para poderlos reutilizar, se puede pasar a través
de la columna una composición que incluya urea (p.e. 6,0 M de urea,
1% de tampón MES pH 6,0, 4 mM de sulfato de amonio).
Se contemplan muchos usos de anticuerpos que se
han purificado con el procedimiento descrito, incluyendo los usos
diagnósticos y terapéuticos. Varios de los usos de anticuerpos para
el diagnóstico y terapia han sido examinados en Goldenberg et
al., Semin. Cancer Biol. 1(3):
217-225 (1990), Beck et al., Semin.
Cancer Biol. 1(3):181-188 (1990), Niman,
Immunol.Ser. 53:189-204 (1990) y Endo,
Nippon Igatu Hoshasen Gakkai Zasshi (Japan)
50(8):901-909 (1990), por ejemplo.
Los anticuerpos descritos en el presente
documento se pueden utilizar en inmunoensayos, como inmunoensayos
con enzimas. Los BsAb son particularmente útiles para este tipo de
ensayo: un brazo del BsAb se puede diseñar para unirse a un epítopo
específico en el enzima de manera que la unión no cause inhibición
enzimática, el otro brazo del anticuerpo se puede diseñar para
unirse a una matriz inmovilizadora que asegura una alta densidad
del enzima en el sitio deseado. Ejemplos de tales BsAbs para el
diagnóstico incluyen aquellos que tienen especificidad tanto para
1gG así como para ferritina, y aquellos que tienen especificidad de
unión para la peroxidasa de rábano (HRP) así como para una hormona,
por ejemplo.
Los anticuerpos se pueden diseñar para usarlos
en inmunoensayos de dos sitios. Por ejemplo, se producen dos
anticuerpos uniendo los dos epítopos separados en la proteína
analito; un anticuerpo une complejo a una matriz insoluble, el otro
une un enzima indicador.
Se pueden usar anticuerpos para inmunodiagnosis
in vitro o in vivo de varias enfermedades tales como
el cáncer. Para facilitar este uso diagnóstico, un anticuerpo que se
una a un antígeno asociado a tumor se puede conjugar con un
marcador detectable (p.e. un quelante que se une a un radionúclido).
Por ejemplo, un anticuerpo que tiene especificidad por el antígeno
asociado a tumor CEA se puede usar para visualizar los carcinomas
colorrectales y de tiroides. El anticuerpo
anti-p185^{HER2} descrito en el presente documento
se puede usar para detectar cánceres caracterizados por una
ampliación del protooncogen HER2. Otros usos diagnósticos del
anticuerpo, no terapéuticos, serán evidentes para el experto en la
materia.
Para aplicaciones diagnósticas, normalmente el
anticuerpo se marca con un fragmento detectable. La fracción
detectable puede ser cualquiera que sea capaz de producir, tanto
directa como indirectamente, una señal detectable. Por ejemplo, la
fracción detectable puede ser un radioisótopo, tales como ^{3}H,
^{14}C, ^{32}P, ^{35}S, o ^{125}I; un compuesto
fluorescente o quimiluminiscente, tales como isotiocianato de
fluoresceína, rodamina, o luciferina; o un enzima, tales como
fosfatasa alcalina, beta-galactosidasa o HRP.
Se puede utilizar cualquier procedimiento
conocido en la materia para conjugar separadamente el anticuerpo a
una fracción detectable, incluyendo aquellos procedimientos
descritos por Hunter et al., Nature 144:945
(1962); David et al., Biochemistry 13:1014
(1974); Pain et al., J. Immunol. Meth. 40:219
(1981); y Nigren, J.Histochem, and Cytochem. 30:407
(1982).
Los anticuerpos se pueden emplear en cualquier
procedimiento de ensayo conocido, tales como ensayos de unión
competitiva, ensayos directos e indirectos de sándwich, ensayos de
inmunoprecipitación. Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of
Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc.,
1987).
Los ensayos de unión competitiva se basan en la
capacidad de un patrón marcado en competir con un analito de la
muestra de ensayo a ser analizada para unirse a una cantidad
limitada de anticuerpos. La cantidad de analito en la muestra de
ensayo es inversamente proporcional a la cantidad de patrón que se
va uniendo al anticuerpo. Para facilitar la determinación de la
cantidad de patrón que se va uniendo, el anticuerpo por lo general
se insolubiliza antes o después de la competición, de manera que el
patrón y analito que se unen al anticuerpo se pueden separar
convenientemente del patrón y analito que quedan sin unirse.
Los BsAbs son particularmente útiles en los
ensayos sándwich que implican el uso de dos moléculas, cada una
capaz de unirse a una porción inmunogenética diferente, o epítopo,
de la muestra a detectar. En un ensayo sándwich, el analito de la
muestra a analizar se une a un primer brazo del anticuerpo que se
inmoviliza en un soporte sólido, y después un segundo brazo del
anticuerpo se une al analito, formándose de este modo un complejo
de tres partes insoluble. Ver, p.e., patente US No. 4.376.110. El
segundo brazo del anticuerpo se puede marcar con una fracción
detectable (ensayos sándwich directos) o se puede medir utilizando
un anticuerpo anti-inmunoglobulina que está marcado
con una fracción detectable (ensayo sándwich indirecto). Por
ejemplo, un tipo de ensayo sándwich es un ensayo ELISA, en cuyo
caso la fracción detectable es un enzima.
Los anticuerpos también son útiles para la
purificación por afinidad de un antígeno de interés a partir de un
cultivo de células recombinantes o fuentes naturales.
Se consideran también usos terapéuticos de los
anticuerpos purificados utilizando el procedimiento descrito en el
presente documento. Por ejemplo, el anticuerpo se puede utilizar
para la citotoxicidad redirigida (p.e. para matar células
tumorales), como un adyuvante de vacuna, para la liberación de
agentes trombolíticos a coágulos, para la liberación de
inmunotoxinas a células tumorales, convirtiendo profármacos de
enzima en un sitio diana (p.e. un tumor), para tratar enfermedades
infecciosas o dirigir complejos inmunes a receptores de la
superficie celular. Se preparan formulaciones terapéuticas del
anticuerpo se preparan para el almacenamiento mezclando el
anticuerpo con el grado de pureza deseado con portadores,
excipientes o estabilizantes opcionales fisiológicamente aceptables
opcionales (Remington's Pharmaceutical Sciences. 16^{th}
edition, Osol, A., Ed., [1980]), en forma de torta liofilizada o
soluciones acuosas. Portadores, excipientes o estabilizadores
aceptables no son tóxicos para los receptores a las dosis y
concentraciones usadas, e incluyen tampones tales como fosfato,
citrato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo el ácido
ascórbico; polipéptidos de bajo molecular (inferior a
aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como la albúmina en
suero, gelatina, o inmunoglobulinas, polímeros hidrofílicos como la
polivinilpirrolidona: ácidos amino tales como glicina, glutamina,
asparagina, arginina o lisina: monosacáridos, disacáridos, y otros
carbohidratos incluyendo glucosa, manosa, o dextrinas; agentes
quelantes tales como EDTA; alcoholes del azúcar tales como el
manitol o el sorbitol: contraiones formadores de sal tales como el
sodio; y/o tensoactivos no iónicos tales como Tween, Pluronics, o
polietilenglicol (PEG).
El anticuerpo se puede inmovilizar también en
microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación
o por polimerización interfacial (por ejemplo, hidroximetilcelulosa
o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de polimetilmetacilato,
respectivamente), en sistemas de liberación coloidal de fármaco (por
ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones,
nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas
técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences,
supra.
El anticuerpo a ser utilizado para su
administración in vivo tiene que ser estéril. Esto se
consigue fácilmente por filtración, a través de membranas estériles
de filtración, antes o después de liofilización y reconstrucción.
Normalmente el anticuerpo se almacenará en forma liofilizada o en
solución.
Las composiciones terapéuticas de anticuerpo se
colocan generalmente en un contenedor que tiene un puerto de acceso
estéril, por ejemplo, una bolsa o vial de una solución intravenosa
que tiene un cierre perforable con una aguja inyección
hipodérmica.
La ruta de administración de anticuerpos es la
acordada en los procedimientos conocidos, p.e. inyección o infusión
por vía intravenosa, intraperitoneal, intracerebral, intramuscular,
intraocular, intraarterial, o intralesional, o mediante sistemas de
liberación sostenida como los indicados abajo. El anticuerpo se
administra continuamente por infusión o por inyección en bolo.
Ejemplos adecuados de preparaciones de
liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros
sólidos hidrofóbicos que contienen la proteína, estas matrices
tienen la forma de artículos, p.e. películas o microcápsulas.
Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres,
hidrogeles [p.e.
poli(2-hidroxietil-metacrilato)
como los descritos por Langer et al., J.Biomed. Mater.
Res. 15:167-277 (1981) y Langer, Chem.
Tech. 12:98-105 (1982) o
poli(vinilalcohol)], poliláctidos (patente U.S. No.
3.773.919, EP 58.481), copolímeros del ácido
L-glutámico y poliláctidos de gama
etil-L-glutamato (Sidman et
al., Biopolymers
22:547-556[1983]), vinilacetato de
etileno no degradable (Langer et al., supra), copolímeros de
ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como el Lupron
Depot™ (microesferas inyectables compuestas por copolímero de ácido
láctico y ácido glicólico y acetato de leuprolide), y ácido
poli-D-(-)-3-hidroxibutírico
(EP 133.988).
Aunque polímeros tales como acetato de
etilenvinilo y ácido láctico-ácido glicólico permiten la liberación
de moléculas durantes más de 100 días, ciertos hidrogeles liberan
proteínas durante periodos de tiempo más cortos. Cuando anticuerpos
encapsulados quedan en el cuerpo durante un largo periodo de tiempo,
se pueden desnaturalizar o agregar como resultado de la exposición
de la mezcla a 37ºC, resultando en una pérdida de actividad
biológica y en posibles cambios de la inmunogenicidad. Se pueden
idear estrategias racionales para estabilizar el anticuerpo
dependiendo del mecanismo implicado. Por ejemplo, si se descubre que
el mecanismo de agregación es la formación intermolecular de un
enlace S-S a través de intercambio
tio-disulfuro, se puede conseguir la estabilización
modificando los residuos sulfidrilo, liofilizando a partir de
soluciones ácidas, controlando el contenido de humedad, utilizando
los aditivos adecuados, y desarrollando composiciones de matrices
de polímeros específicas.
Las composiciones de liberación sostenida de
anticuerpos también incluyen anticuerpos inmovilizados en
liposomas. Se preparan liposomas que contienen el anticuerpo
mediante procedimientos conocidos per se: DE 3.218.121;
Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
82:3688-3692 (1985); Hwang et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
77:4030-4034 (1980): EP 52.322: EP 36.676: EP
88.046; EP 143.949; EP 142.641; solicitud de patente japonesa
83-118008; patentes US Nos. 4.485.045 y 4.544.545; y
EP 102.324. Normalmente los liposomas son de tipo unilaminar
pequeño (aproximadamente 200-800 Amgstrons) en los
que el contenido de lípido es superior a aproximadamente 30 mol. %
de colesterol, siendo ajustada la proporción seleccionada para una
terapia óptima con anticuerpo.
Una cantidad efectiva de anticuerpo a ser
utilizada terapéuticamente dependerá, por ejemplo, de los objetivos
terapéuticos, la ruta de administración, y la condición del
paciente. En consecuencia, será necesario para el terapeuta
determinar la dosis y modificar la ruta de administración, según se
requiera, para obtener el efecto terapéutico óptimo. Una dosis
diaria típica puede oscilar entre aproximadamente 1 µg/kg hasta 10
mg/kg o más, dependiendo de los factores arriba mencionados.
Normalmente el clínico administrará el anticuerpo hasta llegar a
una dosis que consiga el efecto deseado. El progreso de esta terapia
se sigue fácilmente con ensayos convencionales.
Se ofrecen los siguientes ejemplos a modo
ilustrativo y no limitativo.
Se ha desarrollado un procedimiento para
desplegar el anticuerpo no unido a disulfuro por desnaturalización
ácida. Durante la desnaturalización ácida, la repulsión
intramolecular de la carga contribuye al desplegamiento y el grado
de desplegamiento depende tanto de las condiciones de acidificación
como de la estructura de la proteína. A pH bajo, el anticuerpo
desplegado y los fragmentos ligeros y pesados asociados
incorrectamente se pueden separar por LPHIC (modo a través de
flujo). Las especies de anticuerpo no deseadas se unen a la columna
mientras que los fragmentos de anticuerpo deseados fluyen a través
de ella. Las impurezas se eliminan de la columna con urea 6,0 M,
tampón MES al 1% (pH 6.0), sulfato de amonio 4 mM.
Los siguientes anticuerpos se sometieron a la
LPHIC:
- (a)
- anti-CD18 Fab' y F(ab')_{2} humanizados;
- (b)
- anti-CD18 Fab' y F(ab')_{2} quiméricos;
- (c)
- anti-CD18 F(ab')_{2} humanizados lineales; y
- (d)
- anti-p185^{HER2} F(ab')_{2} humanizados lineales.
Material celular. Se usaron cepas de E.
coli transformadas para producir anti-CD18 Fab'
H52, versión OZ (rhuMAb H52OZG1) como se describe en Eigenbrot
et al., Proteins: Structure. Function and Genetics.
18:49-62 (1994). Se preparó una versión quimérica de
anti-CD 18 MAb, MHM23 (Hildreth et al.,
Eur. J. Immunol. 13:202-208 [1983]), se
preparó teniendo la secuencia de la cadena ligera SEQ ID No.1 y la
secuencia de la cadena pesada SEQ ID No.2. Las secuencias
codificantes del Fab se subclonaron en un vector basado en pAK19 lo
cual ha sido previamente descrito por Carter et al.,
Bio/Technology 10:163-167 (1992). Los
fragmentos humanizados lineales anti-CD18 huMAbH52
y anti-p185^{HER2} huAb4D5-8
F(ab')_{2} se produjeron como se describe en el Ejemplo 2
abajo.
Análisis de Cromatografía de Fase
Inversa. La cromatografía de Fase Inversa se llevó a cabo en una
columna de fase inversa PLRP-S™ 4,6 x 50 mm, tamaño
de partícula 8mm, mantenida a 50ºC (Polymer Laboratories.
Shropshire. UK). Las proteínas se eluyeron utilizando un gradiente
lineal creciente desde tampón B 31% a tampón B 41%. El tampón A
contenía 0,1% de ácido trifluoroacético en agua desionizada, y el
tampón B contenía 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo
grado HPLC. Se mantuvo la velocidad de circulación a 2 ml/min, y la
longitud de onda para la detección fue de 214 nm.
Extracción de fragmentos de anticuerpo Fab' a
partir de E. coli y protección del sulfidrilo libre con
4,4-DTP. Se extrajeron fragmentos de anticuerpo
de pellets de células congeladas de E.coli obtenidos a
partir de las fermentaciones de 10 litros. Puesto que las células
estaban comletamente descompuestas, se añadió
4,4-ditiodipiridina (4,4 DTP) para proteger la
cisteína libre en el fragmento de anticuerpo Fab' modificado para
que contuviera un tiol libre en la región bisagra
(anti-CD18 huMAb H52OZG y anti-CD18
MAb MHM23).Versiones lineales de F(ab')_{2} sin las
cisteínas libres modificadas en la región bisagra (versiones
lineales de anti-CD 18 huMAbH52 y
huMAb4D5-8) se extrajeron sin
4,4-DTP, tal y como se describe abajo en el Ejemplo
2.
Extracción. Los pellets de células
congeladas se resuspendieron a temperatura ambiente en tampón MES
20 mM, pH 6,0 conteniendo EDTA 5 mM y 4,4'-DTP 20
mM, previamente disueltos en etanol (3 litros de tampón/kg de
gránulos de células). Las células suspendidas se descompusieron
pasándolas dos veces por un homogenizador Mantin Gaulin de 5500 a
6500 PSI. El homogeneizado se ajustó a 0,25% (v/v) con
polietilenoimina (PEI) y se diluyó en un volumen igual de agua
purificada a 2-8ºC. A continuación, el homogenizado
diluido se centrifugó. Se encontró el fragmento de anticuerpo en el
sobrenadante.
Purificación de los fragmentos de anticuerpo
Fab'-TP protegidos. Se usó la cromatografía ABX™
para la purificación inicial de los fragmentos de anticuerpo a
partir de proteínas de E.coli. Para purificar aún más los
fragmentos de anticuerpo de las especies de anticuerpos que carecían
de una unión disulfuro entre las cadenas ligera y pesada, se
introdujo una etapa de cromatografía de interacción hidrofóbica a pH
bajo.
Cromatografía de ABX™. El sobrenadante
que contenía al fragmento de anticuerpo se diluyó con agua
purificada a una conductividad de 2 milisiemens o menos. El
sobrenadante diluido se bombeó secuencialmente a través de filtros
de 0,5 y 0,22 micrones y se cargó en una columna ABX™ (J. T. Baker
Phillipsburg, NJ) equilibrado en MES 50 mM /EDTA 50 mM, a pH 6,0
(Tampón A). El eluyente se siguió a 280 nm. Después de la carga, la
columna se lavó con el tampón A por 2 volúmenes de columna. Los
anticuerpos se separaron con un gradiente de volumen de 20 columnas
de 0 a 50 mM de sulfato de amonio en el tampón A. Se analizaron las
fracciones por HPLC y se guardaron apropiadamente.
Cromatografía de interacción hidrofóbica a pH
bajo (LPHIC). Los conjuntos Fab' purificados por ABX™
(anti-CD 18 humanizados y quiméricos) se ajustaron a
20 mM de NaPO_{4} y el pH de los conjuntos se ajustó a 3,1
utilizando HCl 6N inmediatamente antes de cargarlos en una columna
de flujo rápido Fenil Sefarosa™ (Pharmacia Biotech Inc.
Piscataway,NJ). Se prepararon con ABX^{TM} grupos de
F(ab')_{2} químicamente acoplados
(anti-CD18 humanizado y quimérico) y
F(ab')_{2} lineales (anti-CD18 y
anti-p185^{HER2}) de la misma manera excepto que
se hicieron en sulfato de amonio 20 mM. Se muestra un típico flujo a
través del cromatograma de LPHIC en la Fig.1. El pH del anticuerpo
purificado por LPHIC se ajustó inmediatamente a pH 5, con NaOH al
10%.
Análisis de pH. Se diseñó un experimento
para determinar el pH en el que se podría conseguir tanto la máxima
purificación como el máximo rendimiento. Se prepararon los conjuntos
de ABX™ con NaPO_{4} 25 mM y se ajustó el pH utilizando HCl 6N.
Después de conseguir el pH deseado, se hicieron fluir las muestras a
través de la columna de Fenil Sefarosa™ de flujo rápido y los
conjuntos se analizaron utilizando HPLC de Fase Inversa para
determinar la pureza y el rendimiento.
Dicroísmo Circular. El espectro se
registró en un instrumento 6ODS modelo AVIV a 25ºC. Se usaron
cubetas de longitud de recorrido de 1mm se usaron para medidas de
UV lejano y cubetas de longitud de recorrido de 10 mm para medidas
de UV cercano. Se cambiaron de tampón las muestras de anticuerpo
purificado rhuMAb H520ZG1 y rhuMAb H520ZG2 en un tampón de
KPO_{4} 10 mM por cromatografía de permeación de gel en Sephadex
G25™ (Pharmacia Biotech. Inc. Piscataway, NJ). Las muestras se
titularon con ácido fosforito hasta el pH deseado antes de medir el
espectro de CD.
Espectroscopía CD de rhuMAb H52OZG1 y rhuMAb
H52OZG2. El conjunto de ABX™ purificado parece contener
pequeñas cantidades de fragmentos de anticuerpo cuyas cadenas ligera
y pesada se plegan correctamente pero fallan en la unión covalente
a través del enlace disulfuro. Esta impureza se puede detectar en
geles SDS y por HPLC analítica de Fase Inversa (Fig.2). Los
fragmentos de anticuerpo que no se asociaron covalentemente se
pueden separar del producto deseado por desnaturalización
preferencial ácida seguida de LPHIC. Para determinar las
diferencias de desnaturalización ácida entre las especies unidas a
disulfuro y las no asociadas a disulfuro se usaron dos fragmentos
de anticuerpo purificados; rhuMAb H52OZG2 y rhuMAb H52OZG1. RhuMAb
H52OZG2 es un mutante de rhuMAb H52OZG1 en el cual los residuos de
cisteína 215 y 228 en las cadenas ligera y pesada respectivamente
han sido cambiados a residuos de serina. Este mutante debería imitar
el comportamiento de los anticuerpos no asociados a disulfuro por
desnaturalización ácida. Los espectros de UV cercano y de UV lejano
de rhuMAb H52OZG2 y de rhuMAb H52OZG1 a valores diferentes de pH
muestran diferentes puntos de transición de la desnaturalización
(Figs. 3A-3D). Un punto de transición representa un
cambio del fragmento de anticuerpo correctamente plegado, a su
estado desplegado. Los fragmentos no asociados a disulfuro se pueden
desnaturalizar a aproximadamente pH 3,2, mientras que los
fragmentos asociados a disulfuro requirieron valores de pH por
debajo de 2,5 para la desnaturalización.
Análisis del pH por LPHIC. Se puede
concluir a partir del análisis de desnaturalización ácida que a
aproximadamente un pH 3 los fragmentos no asociados a disulfuro se
pueden desnaturalizar y a continuación unirse preferentemente a la
columna de Flujo Rápido de Fenil Sefarosa™. Para evaluar el efecto
de la variación de pHs bajos en la etapa de LPHIC. Los conjuntos de
anticuerpos purificados ABX™se purificaron por LPHIC a valores
diferentes de pH. Se llevaron a cabo análisis de los conjuntos
purificados utilizando LPHIC de Fase Inversa. Se generó un diagrama
de barras donde la pureza, el rendimiento, y los porcentajes de
cadena ligera se determinaron a partir de las purificaciones por
LPHIC (Fig.4). A partir del diagrama de barras se determinó que el
pH 3,1 era el mejor valor para equilibrar pureza y rendimiento para
la purificación de anticuerpo rhuMAb H52OZG1. Se realizaron
purificaciones a gran escala de conjuntos de ABX™ a pH 3,1.
LPHIC hizo posible la purificación de fragmentos
de anticuerpo Fab', L-F(ab')_{2} y los
F(ab')_{2} químicamente ligados de especies de anticuerpo
no deseados en más del 98% de pureza. El flujo de muestras a través
de columna de Flujo Rápido de Fenil Sefarosa™ a pH bajo eliminó
anticuerpos que carecen de enlaces disulfuro entre las cadenas
ligera y pesada como también especies de cadenas ligeras y pesadas
asociadas incorrectamente. Los estudios de Dicroísmo Circular de
anticuerpos anti-CD18 F(ab')_{2} unidos por
disulfuro y no unidos por disulfuro (rhuMAb H52OZG1 y rhuMAb
H52OZG2) demostraron que el anticuerpo (rhuMAb H52OZG1) no unido por
disulfuro desnaturalizó moléculas de cadenas ligera y pesada a pH
3,2. El anticuerpo (rhuMAb H52OZG2) no unido por disulfuro
desnaturalizó a pH 2,5. Los experimentos con cromatografía a
diferentes valores de pH demostraron que el pH 3,1 representa el
mejor valor para equilibrar pureza y rendimiento para la
purificación de anti-CD18 rhuMAb H52OZG1.
Este ejemplo describe la producción de
fragmentos (L-)F(ab')_{2} bivalentes y lineales (que
comprenden repeticiones en tándem de un fragmento de cadena pesada,
V_{H}-C_{H}-V_{H}-C_{H}1
cosecretada con una cadena ligera) que se sometieron a LPHIC (ver
Ejemplo 1 arriba).
Construcción de variantes de
L-F(ab')_{2}. El plásmido de expresión,
pAK19, para la secreción del fragmento huMAb4D5-8
Fab' se ha descrito previamente (Carter et al.,
Bio/Technology 10:163-167 [1992]). Se
diseñaron los plásmidos pLA1, pLA2 y pLA3 para secretar variantes
L-F(ab')_{2}, v1, v2 y v3, respectivamente
(Fig. 5A). El plásmido pLA1 se construyó a partir de pAK19
modificando la cadena pesada para que codificara los segmentos
tándem de Fd huMAb4D5- 8:
V_{H}-C_{H}1-V_{H}-C_{H}1.
Las v2 y v3 de L-F(ab')_{2} se
construyeron a partir de pLA1 reemplazando con precisión las copias
en 5' o 3' de V_{H} en pLA1, respectivamente por la del
anti-CD18 Ab humanizado, huMAb H52OZ (Eingenbro,
et al., supra,). Se diseñó un plásmido para que
secretara L-F(ab')_{2}
anti-CD18. Se construyó un plásmido a partir de
anti-CD18 Ab, huMAb H52OZ (Eingenbrot et al.,
supra) modificando la cadena pesada para codificar los segmentos
tándem de Fd
V_{H}-C_{H}1-V_{H}-C_{H}1.
Expresión y purificación de variantes de
L-F(ab')_{2} de E.coli. La
producción de huMAb4D5-8Fab y de fragmentos
F(ab') unidos por tioéter a partir de E. coli se ha
descrito previamente por Kelley et al., Biochemestry
31:5434-5441 (1992) y por Rodríguez et
al., J. Immunol.
151:6954-6961(1993). Se secretaron
variantes de L-F(ab')_{2} a partir de la
cepa 33B6 de E.coli (Rodríguez et al., Cancer
Res. 55:63-70 [1995]) que contenía los
plásmidos correspondientes de expresión crecidos durante 40 h a 30ºC
en un fermentador de 10 litros aireado como se describe previamente
(Carter, et al., supra). Los títulos de expresión se
estimaron a partir de ELISA de unión a antígeno (Ag) (Carter et
al., supra). Las variantes de
L-F(ab')_{2} se purificaron a partir de
400 g de pastas de la fermentación correspondiente descongeladas en
presencia de 2 litros de MES 20 mM, EDTA 5 mM, a pH 6,0 (tampón
ME). Las células resuspendidas se descompusieron en tres etapas a
través de un "microfluidizer" (Microfluidics Corporation.
Newton. MA) y se ajustaron a 0,25% de polietilenoimina (v/v). Se
eliminaron los debris sólidos por centrifugación (7.300 g. 30 min,
4ºC). Se diluyó el sobrenadante en un volumen igual de agua
destilada y luego se cargó en una columna Bakerbond ABX™ de 20 ml
(J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) preequilibrada con un tampón ME.
L-F(ab')_{2} se eluyó utilizando un
gradiente lineal de 0-50 mM de NH_{4}SO_{4} en
tampón ME. El L-F(ab')_{2} del conjunto se
ajustó a 25 mM de Na_{2}HPO_{4}, a pH 3,0 y se pasó sobre una
columna de Flujo Rápido de Fenil Sefarosa™ de 20 ml (high
sub) (Pharmacia, Piscataway. NJ) se equilibró con
Na_{2}HPO_{4} 25 mM, (NH_{4})_{2}SO_{4} 20 mM, a pH
3,0. El flujo a través de las fracciones que contenían
L-F(ab')_{2} se agruparon y se ajustaron a
pH 6,0.
Todos los fragmentos de anticuerpo se cambiaron
de tampón a PBS por cromatografía de exclusión de tamaño con S
100-HR™ (Pharmacia) (2,5 cm x 100 cm). Se eliminó la
endotoxina residual pasándola repetidamente a través de filtros
PyroBind-ST™ (Sepracor, Marlborough, MA). Se estimó
el nivel de endotoxinas en cada preparación con el test del lisado
de amebocitos del Limulus (Associates of Cape Cod Inc., Woods Hole.
MA). Los fragmentos de anticuerpo (Ab) purificados se pasaron a
través de un filtro de 0,2 mm, se congelaron rápidamente con
nitrógeno líquido, y se almacenaron a -70ºC hasta que se
necesitaron.
Análisis de fragmento Ab unido a
p185^{her2} ECD. La afinidad y la cinética de la unión de
fragmentos huMAb4D5-8 Ab a p185^{HER2} ECD
(Fendly, et al., J. Biol, Resp. Mod.
9:449-455 [1990]) se determinó por resonancia
de plasmón superficial utilizando el sistema BIAcore (Pharmacia)
como previamente han descrito Kelley y O'Connell en
Biochemistry, 32:6828-6835 (1993). La
estequiometría de unión de los fragmentos Ab a Ag se determinó en
solución. Brevemente, se añadieron cantidades variadas de
p185^{HER2}ECD (Fendly et al., supra) en PBS a una
cantidad fija de fragmento Ab (15-20 mg) y la mezcla
se analizó, a continuación, mediante FPLC de exclusión de tamaño
utilizando una columna de Superosa 12™ (Pharmacia) equilibrada con
0,1M de NaH_{2}HPO_{4}, a pH 6,7.
Ensayo de proliferación celular. El
efecto de los fragmentos huMAb4D5-8 Ab
(0-30 mg/ml) sobre la proliferación de la línea
celular de adenocarcinoma humano de pecho BT474, se investigó como
se ha descrito previamente (Hudziak et al., Molec.Cell.
Biol. 9:1165-1172 (1989).
Farmacocinética de los fragmentos de Ab en
ratones normales. Grupos de ratones hembra CD-1
(20-32 g, n = 45) de Halen Sprague Dawley
(Indianápolis, IN) recibieron uno de los fragmentos de huMAb4D5 Ab
(3-4 mg/ml en PBS) por inyección rápida en la vena
de la cola (10 mg/kg). Se sacrificaron tres ratones cada vez a
intervalos de tiempo estipulados entre 1 min y 24 h después de la
inyección, y se recolectaron y congelaron muestras de su suero. Se
determinaron las concentraciones en suero de cada fragmento Ab en el
suero mediante ELISA de unión a Ag como se ha descrito previamente
utilizando los fragmentos correspondientes como patrones (Rodríguez
et al., supra). Sólo se detectó F(ab')_{2} unido por
tioéter (0,7 mg/ml) a las 24 h después de la inyección.
Se analizaron los datos de cada grupo de
tratamiento ajustando una función biexponencial, C(t) =
Ae^{-at} + Be^{-bt}, a los valores medios de las
concentraciones de suero en cada intervalo de tiempo. Se estimaron
componentes exponenciales por un método no lineal de mínimos
cuadrados utilizando el procedimiento de
Gauss-Newton-Marquardt-Levenberg
(Press et al., in Numerical Recipies in C, Cambridge
University Press, UK; [1988]) y una ponderancia de y^{-2}, donde
y es la concentración de suero medida. El volumen de distribución
inicial (V_{1}), volumen de distribución en estado de equilibrio
(V_{ss}), tiempo de eliminación (CL), más las vidas medias inicial
y final (t_{1/2}) se calcularon entonces a partir de parámetros
estimados como se describen en (Wagner, J. Pharmacokin.
Biopharm. 4:443-467 [1976]):
C_{0} = A + B
V_{1} = Dosis/C_{0}
V_{ss} = (A / a^{2} + B / b^{2}) /
(AUC)^{2}
CL = Dosis / AUC
T_{1/2} inicial = In2 / a
T_{1/2} final = In2 / b
donde C_{0} es la concentración
inicial extrapolada, y AUC es el área bajo la concentración ajustada
de plasma versus la curva de tiempo. Se estimó el tiempo de
permanencia (T), que es el intervalo de tiempo estimado utilizado
por el medicamento en todas sus etapas a través de un compartimiento
(en este caso, suero) se estimó (Mordenti y Rescigno, Pharm.
Res., 9:17-25 [1992]) como sigue: T =
AUC/C_{0}.
Diseño de L-F(ab')_{2}.
Variantes de L-F(ab')_{2} se diseñaron para
que comprendieran una cadena pesada (H) de fragmentos Fd en tándem,
V_{H}-C_{H}1-V_{H}-C_{H}1,
asociada a dos copias de la correspondiente cadena ligera (L)
(Fig.5A). En el cruce Fd-Fd, el C terminal de
C_{H}1 (… THT) se une directamente a N-terminal
de V_{H}(EVQ…) sin ninguna secuencia extraña unida a
proteína. Esto fue un intento para minimizar los riesgos
potenciales de inmunogenicidad y de susceptibilidad a proteasas de
suero en pacientes. Un inconveniente potencial de esta estrategia
de omitir uniones es que la accesibilidad del sitio de unión del
C-terminal al antígeno (Ag) podría ser
perjudicial.
La variante de huMAb4D5-8
L-F(ab')_{2}, v1, se diseñó para que
tuviera dos sitios funcionales de unión para el Ag,
p185^{HER2}ECD (Fig.5A). En contraste, v2 y v3 de
huMAb4D5-8 L-F(ab')_{2} se
diseñaron para que tuvieran un solo sitio de unión a Ag. Esto se
llevó a cabo reemplazando las copias 5' o 3' de V_{H} en la v1 de
L-F(ab')_{2} por aquellas del
anti-CD 18 Ab, huMAbH52OG (Eigenbrot et al.,
supra). Un Fab que comprende la cadena L de
huMAb4D5-8 y la cadena H del fragmento Fd de
huMAbH52OZ se expresó y se purificó y se encontró que no se unía a
p185^{HER2} ECD como se preveía.
Producción y caracterización in vitro
de fragmentos (Ab) de anticuerpo. Las variantes
L-F(ab')_{2} se expresaron en E.
coli por cosecreción de la cadena L con fragmentos Fd de la
cadena H en tándem de un operón dicistrónico (Fig. 5B). Se
consiguieron títulos de \geq 100 mg/l de
L-F(ab')_{2} de huMAb4D5-8
(Ag-unión) funcional se consiguieron siguiendo el
cultivo de E. coli que contenía plásmidos de expresión
correspondientes a una densidad celular alta en el fermentador.
L-F(ab')_{2} se recuperó directamente a
partir de E. coli mediante pastas de fermentación
correspondientes a la descomposición completa seguido de ABX™,
interacción hidrofóbica a pH bajo, y cromatografía de exclusión de
tamaño. La concentración de endotoxina se estimó como \leq0,32
unidades de endotoxina por mg de proteína purificada.
Las variantes de huMAb4D5-8
L-F(ab')_{2} purificadas junto con
F(ab') y Fab se analizaron mediante
SDS-PAGE. Bajo condiciones de no reducción las tres
variantes de huMAb4D5-8
L-F(ab')_{2} (M_{r} -96 kDa) y el
fragmento Fab (M_{r}~48 kDa) muestran una banda principal con la
movilidad electroforética esperada. El fragmento de
F(ab')_{2} unido por tioéter (M_{r} -96kDa) muestra una
movilidad anómalamente retrasada comparada con el patrón de 97
kDa.
Bajo condiciones de no reducción todos los
fragmentos huMAb4D5-8 Ab generan una banda de de
peso molecular aparente de -23 kDa para la cadena L libre. Además,
L-F(ab')_{2} y F(ab')_{2} generan
una banda de \sim 48 kDa como se esperaba por la presencia del
tándem y dímeros de la cadena H unidos por tioéter, respectivamente.
Las cadenas H y L reducidas para el fragmento Fab no se
distinguieron bajo las condiciones electroforéticas utilizadas.
Los análisis de la unión de los fragmentos Ab a
p185^{HER2} ECD. La estequiometría de la interacción
Ab-Ag se investigó por titración de los fragmentos
huMAb4D5-8 Ab con p185^{HER2} ECD seguido de un
análisis cromatográfico de exclusión por tamaño (Figs.
6A-6C). V1 de huMAb4D5-8
L-F(ab')_{2} y F8ab')_{2} muestran
perfiles de titración muy similares con p185^{HER2} ECD y unen dos
equivalentes de antígeno (Figs. 6A y 6B). Como se esperaba, el
fragmento Fab se une a un equivalente de Ag (Fig. 6C). V2 y v3 de
F(ab')_{2} se unen únicamente a un sólo equivalente de
Ag.
La afinidad y cinética de unión de los
fragmentos huMAb4D5-8 Ab al Ag se investigaron por
resonancia de plasmón superficial utilizando p185^{HER2}ECD
inmovilizado. Ver abajo tabla 1.
La variante bivalente
L-F(ab')_{2}, v1, se une a Ag con una
afinidad 3 veces inferior a la que tiene F(ab')_{2}. Esto
refleja principalmente una pequeña disminución en la tasa de unión
entre F(ab')_{2} y L-F(ab')_{2},
respectivamente. Las variantes monovalentes de
L-F(ab')_{2} v2 y v3 muestran
aproximadamente uniones a 3 veces y 12 veces mas débiles que la
variante bivalente de L-F(ab')_{2}, v1. De
este modo ambos sitios de unión en el
L-F(ab')_{2} son competentes para la unión
a p185^{HER2}ECD, aunque la eficiencia de la unión a Ag
aparentemente se ve ligeramente afectada por el sitio
C-terminal. Como se esperaba, la afinidad de unión
de L-F(ab')_{2} v2 es muy similar a la
correspondiente del fragmento Fab.
Actividad antiproliferativa de fragmentos Ab. Se
investigó la actividad antiproliferativa de fragmentos
huMA4D5-8 Ab usando la línea celular de tumor de
pecho, BT474, que sobreexpresa p185^{HER2} (ver Fig. 7). La
proliferación de BT474 en presencia de cantidades saturadas de
L-F(ab')_{2} v1 y F(ab')_{2} unido
por tioéter son del 40% y del 55% del control no tratado,
respectivamente. De esta manera
L-F(ab')_{2} v1 es más potente en el
bloqueo de la proliferación de células BT474 de lo que es el
fragmento F(ab')_{2} unido a tioéter. Las actividades
antiproliferativas de las variantes monovalentes
L-F(ab')_{2}, v2 y v3, se acercan a la de
la variante bivalente L-F(ab')_{2}, v1, y
son mucho mayores que la del fragmento de Fab.
Caracterización farmacocinética de fragmentos Ab
en ratones normales. Se determinó el transcurso de las variantes de
huMAb4D5-8 Fab, F(ab')_{2} y
L-F(ab')_{2} en el suero de ratones
normales a partir del sacrificio en serie de múltiples animales
(Fig. 8) y se utilizaron para calcular los parámetros
farmacocinéticos. Ver Tabla 2 abajo
L-F(ab')_{2} y
F(ab')_{2} unidos por tioéter son muy similares en cuanto a
sus parámetros farmacocinéticos, mientras que el fragmento Fab es
claramente mas rápido. Los tiempos de permanencia en suero para
L-F(ab')_{2} v1 y fragmentos
F(ab')_{2}unidos a tioéter, son 7 veces y 8 veces
superiores al fragmento Fab, respectivamente.
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE: Genentech, Inc.
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: PURIFICACIÓN DE ANTICUERPOS
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NUMERO DE SECUENCIAS: 2
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- DIRECCIÓN: Genentech, Inc.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 460 Point San Bruno Blvd.
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: South San Francisco
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: California
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAIS: USA
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CP: 94080
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- FORMA DE LECTURA PARA ODENADOR
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: 3,5 pulgadas, 1,44 Mb de almacenamiento
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- PROGRAMA: WinPatin (Genentech)
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN: 20-Abril-1995
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN DEL ABOGADO/AGENTE
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Lee, Wendy M.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE REGISTRO: 00.000
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- NÚMERO DE REFERENCIA/EXTRACTO: P0941PCT
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: 415/225-1994
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: 415/952-9881
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- TELEX: 910/371-7168
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC. ID NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 214 amino ácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: Amino Ácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC. ID NO: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 232 amino ácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: Amino Ácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: Lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID NO:2:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (19)
1. Procedimiento para purificar un anticuerpo
que comprende cargar una mezcla que contiene el anticuerpo y un
anticuerpo incorrectamente plegado y/o unido por disulfuro en una
columna de cromatografía de interacción hidrofóbica y eluir el
anticuerpo de la columna con un tampón que tiene un pH de
aproximadamente 2,5-4,5, en el que el pH del tampón
provoca que el anticuerpo plegado incorrectamente y/o unido por
disulfuro quede retenido en la columna.
2. Procedimiento de la reivindicación 1 en el
que la mezcla cargada en la columna está a un pH de aproximadamente
2,5-4,5.
3. Procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 en
el que la mezcla cargada en la columna tiene una concentración en
sal de aproximadamente 0-0,25M.
4. Procedimiento de la reivindicación 3 en el
que la mezcla cargada en la columna tiene una concentración en sal
de aproximadamente 0-0,1M.
5. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que el tampón tiene una concentración
en sal de aproximadamente 0-0,25M.
6. Procedimiento de la reivindicación 5 en el
que el tampón tiene una concentración en sal de aproximadamente
0-0,1M.
7. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que el anticuerpo es quimérico.
8. Procedimiento de la reivindicación 7 en el
que el anticuerpo es humanizado.
9. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que el anticuerpo comprende un
fragmento de anticuerpo que es un fragmento de anticuerpo
correctamente unido por disulfuro el cual es un fragmento
F(ab')_{2}, fragmento Fab, o un fragmento
F(ab')_{2} lineal.
10. Procedimiento de la reivindicación 9 en el
que el fragmento de anticuerpo se une a HER-2 o
CD18.
11. Procedimiento de la reivindicación 9 ó 10 en
el que el fragmento de anticuerpo comprende un fragmento
F(ab')_{2}.
F(ab')_{2}.
12. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en el que el tampón tiene un pH de
aproximadamente 2,8-3,5.
13. Procedimiento de la reivindicación 12 en el
que el tampón tiene un pH de aproximadamente 3,1.
14. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 en el que la columna de cromatografía de
interacción hidrofóbica es una columna de fenil agarosa.
15. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 en el que el anticuerpo purificado está
unido por disulfuro correctamente.
16. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en el que el anticuerpo se purifica a partir
de un anticuerpo unido por disulfuro incorrectamente.
17. Procedimiento de la reivindicación 16 en el
que el anticuerpo unido incorrectamente por disulfuro es un
fragmento de anticuerpo.
18. Procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 que además comprende mezclar el anticuerpo
recuperado de la columna con un portador, excipiente o estabilizante
fisiológicamente aceptable.
19. Procedimiento de la reivindicación 18 que
además comprende preparar una preparación liofilizada del
anticuerpo.
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