TW202011995A - 高濃度液體抗體配製物 - Google Patents

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羅伊 伊藍斯汀
禎 杰赫林
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比利時商葛萊伯格有限公司
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Abstract

本揭露描述了藥物活性抗原結合蛋白，例如單株抗體的高濃度液體配製物。除了抗原結合蛋白之外，此類配製物還包含至少80 mM的緩衝劑和至少80 mM的穩定劑。此外，本揭露涉及抗IL-17C抗體的藥物配製物，並且提供製備此類配製物的方法和使用此類配製物之方法。

Description

高濃度液體抗體配製物
本揭露涉及藥物活性抗原結合蛋白，例如單株抗體的高濃度液體配製物。除了抗原結合蛋白之外，此類配製物還包含至少80 mM的緩衝劑和至少80 mM的穩定劑。此外，本揭露涉及抗IL-17C抗體的藥物配製物，並且提供製備此類配製物的方法和使用此類配製物之方法。
過去幾年來，抗體的藥物用途不斷增加。在許多情況下，經由靜脈內（IV）途徑注射此類抗體。可替代的給予途徑係皮下或肌肉內注射，其在患者依從性和易於給予方面提供潛在的優點。然而，該等注射途徑要求在待注射的最終溶液中具有高蛋白濃度。
因此，希望提供治療活性抗原結合蛋白（例如用於皮下注射的抗體）的高濃度的、穩定的藥物配製物。皮下注射的優點在於它允許執業醫師以對患者相當短期的干預來進行。此外，可以訓練患者自己進行皮下注射。這種自給予在維持劑量期間特別有用，因為無需醫院護理（減少醫療資源利用）。
然而，由於皮下注射的體積非常有限，該等蛋白濃度將達到超過100 mg/mL，這揭示了關於蛋白穩定性、蛋白-蛋白相互作用和黏度增加的若干挑戰。黏度不僅對治療性蛋白的生物物理和生物化學特性產生問題，而且還對這種高濃度蛋白溶液的遞送和製造產生問題。溶液的黏度越高，經由注射器和針頭注射此類黏性溶液所需的時間越長。因此，可注射性的方面受黏度的影響，並且在高濃度液體配製物的開發過程中需要將其考慮在內。大多數可商購的自動注射器限於低於20 cP的溶液黏度。因此，就產品的製造和各自的遞送而言，黏度係開發治療性抗體的高濃度液體配製物的非常關鍵的因素。
為了解決該等問題，合適的配製物組成物的開發係至關重要的。
然而，特異性抗體具有像不希望的自相互作用等特性，這使得它們不太適用於高濃度配製物。這種自相互作用傾向可能導致在高蛋白濃度下的寡聚、聚集和高黏度。可以使用檢測和定量抗體自相互作用的若干種測定，像自相互作用層析法或擴散相互作用參數的確定。例如，Publicover和Vincze（US 7514938 B2）描述了使用介電弛豫譜（DRS）來探測塗覆有蛋白（包括抗體）的微米和亞微米級顆粒的相互作用和聚集。Holman等人（US 20070291265 A1）描述了用於測量光散射和濃度訊號以測量大分子聚集的分叉光纖系統。Obrezanova等人（mAbs, 7(2): 352-363, 2015）描述了使用尺寸排阻高壓液相層析法（SE-HPLC）和寡聚物檢測測定（該測定係光密度微量滴定板抗體捕獲測定）來系統地測量超過500種抗體的聚集傾向。Geoghegan等人（mAbs, 8(5): 941-950, 2016）描述了使用疏水相互作用層析法（HIC）保留時間、親和-捕獲SINS和動態光散射來測量單株抗體自相互作用、黏度和穩定性。Geng等人（J Pharm Sci.[藥學科學雜誌], 103(11): 3356-3363, 2014）提供了用於評估膠體蛋白相互作用的當前方法的綜述。
因此，對開發用於抗體的高濃度配製物存在需求，所述抗體具有自相互作用傾向。
本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含該抗原結合蛋白、緩衝劑和穩定劑。更具體地，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL抗原結合蛋白、約80至約120 mM的緩衝劑（該緩衝劑提供約5.0至約7.0的pH）和約80至約120 mM的穩定劑。另一方面，該抗原結合蛋白具有自相互作用傾向。
在一個方面，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL、125至200 mg/mL、130至180 mg/mL、140 ± 10 mg/mL、150 ± 10 mg/mL、160 ± 10 mg/mL、170 ± 10 mg/mL、140 mg/mL、150 mg/mL、160 mg/mL、170 mg/mL抗原結合蛋白。
另一方面，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL的抗原結合蛋白；約80至120 mM的緩衝劑和約80至120 mM的穩定劑。另一方面，該緩衝劑的濃度為約90至110 mM，並且該穩定劑的濃度為約90至110 mM。
另一方面，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL抗原結合蛋白；約80至120 mM的組胺酸緩衝液和約80至120 mM的穩定劑。另一方面，該組胺酸緩衝液濃度為約100 mM。又一方面，該組胺酸緩衝液濃度為100 mM。另一方面，該組胺酸緩衝液係組胺酸鹽酸鹽。另一方面，該藥物配製物的pH為約5.0至約7.0。另一方面，該藥物配製物的pH為6.0。另一方面，該抗原結合蛋白具有自相互作用傾向。
在一個方面，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含該抗原結合蛋白、緩衝劑和穩定劑。另一方面，該穩定劑係胺基酸。又一方面，該胺基酸係精胺酸。
在一個方面，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含該抗原結合蛋白、緩衝劑和精胺酸。另一方面，該精胺酸濃度為約100 mM。又一方面，該精胺酸濃度為100 mM。
在一個方面，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含抗原結合蛋白、緩衝劑和穩定劑，並且進一步包含約0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。另一方面，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。又一方面，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為約0.02%（w/v）。
在一個方面，本揭露提供了用於皮下或肌肉內給予的抗原結合蛋白的藥物配製物。在另一方面，本揭露提供了用於呈液體形式、重構形式、凍乾或噴霧乾燥形式的抗原結合蛋白的藥物配製物。
另一方面，該抗原結合蛋白具有自相互作用傾向。
另一方面，該抗原結合蛋白係單株抗體。
在一個方面，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，其中該抗原結合蛋白係抗體。另一方面，該抗體係單株抗體。另一方面，該單株抗體具有自相互作用的傾向。
WO 2017/140831揭露了抗體，該抗體結合IL-17C並且遍佈相關物種（例如人、小鼠和食蟹猴）抑制IL-17C與其受體的結合。已證明此類抗體在針對特應性皮炎和牛皮癬的各種體內小鼠模型中係有效的。
在一個方面，本揭露提供了用於IL-17C抗體的藥物配製物。在一個方面，IL-17C抗體結合至人IL-17C（SEQ ID NO: 1）。另一方面，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別與SEQ ID NO: 16和17具有90%同一性的胺基酸序列。另一方面，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。
在一個方面，本揭露提供了注射裝置，該裝置包含根據本揭露的藥物配製物。
另一方面，本揭露提供了治療受試者中適合用IL-17C抗體治療的疾病或病症之方法，該方法包括向受試者以有效治療疾病或病症的量給予根據本揭露的配製物。在一個方面，該疾病或病症係炎性疾病或障礙。
另一方面，本揭露提供了套組（kit），該套組包含含有根據本揭露的配製物的一個或多個小瓶和用於將配製物皮下給予患者的說明書。
另一方面，本揭露提供了注射裝置，該裝置包含本文所述的穩定的抗IL-17C抗體配製物。
另一方面，本揭露提供了根據本揭露的藥物配製物，用於治療用途，例如治療炎性障礙，像例如類風濕性關節炎、牛皮癬、肺部炎症、COPD和/或治療特應性皮炎（AD），包括中度至重度AD。
定義和詳細描述
應理解，本揭露不限於具體方法、試劑、化合物、組成物或生物系統，該等當然可以變化。還應理解本文使用的術語僅用於描述具體實施方式的目的，不意欲進行限制。
如在本說明書和所附申請專利範圍中使用的，單數形式「一個 / 一 種」和「該 」包括複數指代物，除非內容另有明確規定。因此，例如，提及「多肽 」包括兩種或者更多種多肽的組合，依次類推。
當指可測量的值如量、時距等時，本文使用的「約 」意指涵蓋自規定值 ± 20%或 ± 10%，包括 ± 5%、± 1%和 ± 0.1%的變化，因為此類變化適於執行所揭露的方法。除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的熟悉該項技術者通常理解的相同含義。儘管與本文所述的那些類似或等同的任何方法和材料可以用於測試本揭露的實踐中，但是本文描述了較佳的材料和方法，在描述和要求保護本揭露時，將使用以下術語。
術語「藥物配製物 」或「配製物 」係指製劑，該製劑的形式允許活性成分的生物活性有效，並且不含對被給予該配製物的受試者而言不可接受地有毒的另外的組分。此類配製物係無菌的。「無菌 」配製物係消毒的或不含所有活微生物及其孢子。
術語「黏度 」係指在特定溫度下流體展現出的對流動的內部阻力；係剪切應力與剪切速率的比。如果1達因/平方釐米的力導致兩個平行的液體表面面積為一平方釐米並且相隔一平方釐米以1 cm/秒的速度彼此移動，則液體的黏度為一泊。一泊等於一百厘泊。在一個實施方式中，包含緩衝劑和穩定劑的配製物的黏度小於約50 cP、小於約45 cP、小於約40 cP、小於約35 cP、小於約30 cP、小於約25 cP、小於約20 cP、小於約15 cP或小於約10 cP。
當指表觀黏度時，應理解黏度值取決於進行測量的條件，例如溫度、剪切速率和採用的剪切應力。表觀黏度定義為剪切應力與施加的剪切速率的比。有許多測量表觀黏度的可替代的方法。例如，黏度可以藉由合適的錐板、平行板或其他類型的黏度計或流變儀進行測試。
「組胺酸緩衝液 」係包含胺基酸組胺酸的緩衝液。組胺酸緩衝液的實例包括組胺酸鹽酸鹽、組胺酸乙酸鹽、磷酸組胺酸和組胺酸硫酸鹽。
「等滲 」意指配製物具有與人血液基本上相同的滲透壓，等滲配製物通常具有從約250至350 mOsm的滲透壓。可以使用蒸氣壓或凝固點降低型滲透計測量等滲性。
在某些實施方式中，根據本揭露的該藥物配製物包含穩定劑。穩定劑包括但不限於人血清白蛋白（hsa）、牛血清白蛋白（bsa）、α-酪蛋白、球蛋白、α-乳清蛋白、LDH、溶菌酶、肌紅蛋白、卵白蛋白和RNA酶A。穩定劑還包括胺基酸及其代謝物，如甘胺酸、丙胺酸（α-丙胺酸、β-丙胺酸）、精胺酸、甜菜鹼、亮胺酸、賴胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、脯胺酸、4-羥基脯胺酸、肌胺酸，γ-胺基丁酸（GAB A）、冠癭鹼（丙胺奧品（alanopine）、章魚肌鹼（octopine）、甘胺奧品（strombine））和三甲胺氮氧化物（TMAO）。在一個實施方式中，該穩定劑係胺基酸。在一個實施方式中，該胺基酸係精胺酸。在一個實施方式中，該精胺酸濃度為約80至120 mM。在一個實施方式中，該精胺酸濃度為約100 +/- 20 mM。
在某些實施方式中，根據本揭露的該藥物配製物包含非離子表面活性劑。非離子表面活性劑包括但不限於聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80）、聚乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯-聚丙二醇、聚氧乙烯-硬脂酸鹽、聚氧乙烯烷基醚（例如聚氧乙烯單月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚（曲通（Triton）-X））、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆（Poloxamer）、普蘭尼克（Piuronic））、十二烷基硫酸鈉（SDS）。在一個實施方式中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一個實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為約0.005%至0.04%（w/v）。在一個實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為約0.02%（w/v）。在一個實施方式中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20。
在某些實施方式中，根據本揭露的藥物配製物進一步包含金屬螯合劑。金屬螯合劑包括但不限於EDTA和EGTA。在一個實施方式中，該金屬螯合劑係EDTA。在一個實施方式中，該EDTA濃度為約0.01至約0.02 mM。在一個實施方式中，該EDTA濃度為約0.05 mM。
如本文使用的，術語「自相互作用 」和「自締合 」係可互換的，並且是指特定蛋白與一種或多種相同的同一蛋白的非特異性結合。術語「非特異性」係指藉由弱力的締合。經由靜電、凡得瓦力或疏水相互作用使兩種或更多種同一的完整抗體自締合以形成可逆或不可逆的二聚體、三聚體或更高級多聚體係「非特異性的 」。在較佳的實施方式中，自締合係可逆的。如果參數kD（擴散相互作用參數）具有低於0 mL/g的值，則認為抗原結合蛋白（例如抗體或抗體片段）具有自相互作用傾向。在一個實施方式中，具有自相互作用傾向的抗原結合蛋白具有小於0 mL/g、或小於-5 mL/g、或小於-10 mL/g、或小於-15 mL/g、或小於-20 mL/g的kD（擴散相互作用參數）。在一個實施方式中，具有自相互作用傾向的抗原結合蛋白具有約-23 mL/g的kD（擴散相互作用參數）。在一個實施方式中，在磷酸鹽緩衝鹽水中具有自相互作用傾向的抗原結合蛋白的kD（擴散相互作用參數）小於0 mL/g、或小於-5 mL/g、或小於-10 mL/g、或小於-15 mL/g、或小於-20 mL/g。在一個實施方式中，在磷酸鹽緩衝鹽水中具有自相互作用傾向的抗原結合蛋白具有約-23 mL/g的kD（擴散相互作用參數）。較佳的是，kD（擴散相互作用參數）係在磷酸鹽緩衝鹽水中使用如Connolly等人，2012，Biophys. J.[生物物理學雜誌] 第103卷或Menzen等人，2014，J. Pharm. Sci.[藥物科學雜誌]，第103卷中所述的動態光散射法確定的。
在一個實施方式中，該抗原結合蛋白係單株抗體或其片段。在一個實施方式中，該單株抗體或其片段係小鼠的、嵌合的、人源化的或完全人的。在一個實施方式中，該單株抗體或其片段結合至IL-17C。
在一個方面，本揭露的藥物配製物在冷凍和解凍時係穩定的，「穩定的 」配製物係其中所有蛋白在預期儲存溫度（例如2°C-8°C）儲存時基本上保持其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物活性的配製物。希望配製物在儲存後基本上保持其物理和化學穩定性，以及生物活性。通常基於配製物的預期貨架期來選擇儲存期。此外，該配製物應在該配製物的冷凍（至例如-70°C）和解凍後穩定，例如在冷凍和解凍1、2或3個循環後穩定。用於測量蛋白穩定性的各種分析技術可在本領域中獲得並且在例如以下的文獻中做了綜述：Peptide and Protein Drug Delivery [肽和蛋白藥物遞送], 247-301, Vincent Lee編輯, Marcel Dekker, Inc.[馬塞爾·德克爾公司], 紐約州紐約市 出版於 (1991) 和Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev.[先進藥物遞送綜述] 10: 29-90 (1993)。可以在選定的時間段內在選定的溫度下測量穩定性。穩定性能以各種不同的方法定性地和/或定量地進行評估，所述方法包括評估聚集體形成（例如使用尺寸排阻層析法，藉由測量濁度和/或藉由目視檢查）；藉由使用陽離子交換層析法或毛細管區帶電泳評估電荷異質性；胺基末端或羧基末端序列分析；質譜分析；SDS-PAGE分析，以比較減少的抗體和完整抗體；肽圖（例如胰蛋白酶或LYS-C）分析；評估抗體的生物活性或抗原結合功能；等等。
在一個實施方式中，本揭露的藥物配製物適於皮下或肌肉內給予。
術語「 IL-17C 」 係指被稱為白細胞介素17C的蛋白（在HUGO基因命名委員會（HGNC）中指定為ID 5983，以及在小鼠基因組資訊學（MGI）數據庫中指定為ID 2446486）。IL-17C在一些較早的出版物中被稱為CX2或IL-21，然而，它不應與IL-21細胞介素相混淆，IL-21細胞介素在活化的CD4+ T細胞而不是大多數其他組織中特異性地表現（Parrish-Novak等人 (2000). Nature [自然] 408 (6808): 57-63）。人IL-21位於染色體4上，並且在HGNC數據庫中指定為ID 6005。
人IL-17C位於染色體16上，並且具有以下胺基酸序列（UniProt Q9P0M4）： MTLLPGLLFLTWLHTCLAHHDPSLRGHPHSHGTPHCYSAEELPLGQAPPHLLARGAKWGQALPVALVSSLEAASHRGRHERPSATTQCPVLRPEEVLEADTHQRSISPWRYRVDTDEDRYPQKLAFAECLCRGCIDARTGRETAALNSVRLLQSLLVLRRRPCSRDGSGLPTPGAFAFHTEFIHVPVGCTCVLPRSV（SEQ ID NO: 1 ）
小鼠IL-17C具有以下胺基酸序列（UniProt Q8K4C5）： MSLLLLGWLPTGMTHQDPPSWGKPRSHRTLRCYSAEELSHGQAPPHLLTRSARWEQALPVALVASLEATGHRRQHEGPLAGTQCPVLRPEEVLEADTHERSISPWRYRIDTDENRYPQKLAVAECLCRGCINAKTGRETAALNSVQLLQSLLVLRRQPCSRDGTADPTPGSFAFHTEFIRVPVGCTCVLPRSTQ（SEQ ID NO: 4 ）
食蟹猴IL-17C具有以下胺基酸序列（XP_005592825.1）： MTLLPGLLFLTWLHACLAHQDPFLRGHPHTHGTPRCYSAEELPLGQAPPHLLARGAKWGQALPVALVSSLEAAGHRRRHDRPSAATQCPVLRPEEVLEADTHQRSISPWRYRVDTDEDRYPQKLAFAECLCRGCIDPRTGRETAALNSVRLLQSLLVLRRRPCSRDGSGLPTPGAFAFHTEFIRVPVGCTCVLPRSV（SEQ ID NO: 5 ）
術語「IL-17RA」係指稱為白細胞介素17受體A的蛋白。人IL-17RA具有以下胺基酸序列（UniProt Q96F46）： MGAARSPPSAVPGPLLGLLLLLLGVLAPGGASLRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHHHRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVTTPCMSSGSLWDPNITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSNVTLTLRNLKGCCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMPLWVYWFITGISILLVGSVILLIVCMTWRLAGPGSEKYSDDTKYTDGLPAADLIPPPLKPRKVWIIYSADHPLYVDVVLKFAQFLLTACGTEVALDLLEEQAISEAGVMTWVGRQKQEMVESNSKIIVLCSRGTRAKWQALLGRGAPVRLRCDHGKPVGDLFTAAMNMILPDFKRPACFGTYVVCYFSEVSCDGDVPDLFGAAPRYPLMDRFEEVYFRIQDLEMFQPGRMHRVGELSGDNYLRSPGGRQLRAALDRFRDWQVRCPDWFECENLYSADDQDAPSLDEEVFEEPLLPPGTGIVKRAPLVREPGSQACLAIDPLVGEEGGAAVAKLEPHLQPRGQPAPQPLHTLVLAAEEGALVAAVEPGPLADGAAVRLALAGEGEACPLLGSPGAGRNSVLFLPVDPEDSPLGSSTPMASPDLLPEDVREHLEGLMLSLFEQSLSCQAQGGCSRPAMVLTDPHTPYEEEQRQSVQSDQGYISRSSPQPPEGLTEMEEEEEEEQDPGKPALPLSPEDLESLRSLQRQLLFRQLQKNSGWDTMGSESEGPSA（SEQ ID NO: 2 ）
術語「IL-17RE」係指稱為白細胞介素17受體E的蛋白。人IL-17RE具有以下胺基酸序列（UniProt Q8NFR9）： MGSSRLAALLLPLLLIVIDLSDSAGIGFRHLPHWNTRCPLASHTDDSFTGSSAYIPCRTWWALFSTKPWCVRVWHCSRCLCQHLLSGGSGLQRGLFHLLVQKSKKSSTFKFYRRHKMPAPAQRKLLPRRHLSEKSHHISIPSPDISHKGLRSKRTQPSDPETWESLPRLDSQRHGGPEFSFDLLPEARAIRVTISSGPEVSVRLCHQWALECEELSSPYDVQKIVSGGHTVELPYEFLLPCLCIEASYLQEDTVRRKKCPFQSWPEAYGSDFWKSVHFTDYSQHTQMVMALTLRCPLKLEAALCQRHDWHTLCKDLPNATARESDGWYVLEKVDLHPQLCFKFSFGNSSHVECPHQTGSLTSWNVSMDTQAQQLILHFSSRMHATFSAAWSLPGLGQDTLVPPVYTVSQARGSSPVSLDLIIPFLRPGCCVLVWRSDVQFAWKHLLCPDVSYRHLGLLILALLALLTLLGVVLALTCRRPQSGPGPARPVLLLHAADSEAQRRLVGALAELLRAALGGGRDVIVDLWEGRHVARVGPLPWLWAARTRVAREQGTVLLLWSGADLRPVSGPDPRAAPLLALLHAAPRPLLLLAYFSRLCAKGDIPPPLRALPRYRLLRDLPRLLRALDARPFAEATSWGRLGARQRRQSRLELCSRLEREAARLADLG（SEQ ID NO: 3 ）
鼠IL17RE具有以下胺基酸序列（UniProt Q8BH06）： MGSPRLAALLLSLPLLLIGLAVSARVACPCLRSWTSHCLLAYRVDKRFAGLQWGWFPLLVRKSKSPPKFEDYWRHRTPASFQRKLLGSPSLSEESHRISIPSSAISHRGQRTKRAQPSAAEGREHLPEAGSQKCGGPEFSFDLLPEVQAVRVTIPAGPKASVRLCYQWALECEDLSSPFDTQKIVSGGHTVDLPYEFLLPCMCIEASYLQEDTVRRKKCPFQSWPEAYGSDFWQSIRFTDYSQHNQMVMALTLRCPLKLEASLCWRQDPLTPCETLPNATAQESEGWYILENVDLHPQLCFKFSFENSSHVECPHQSGSLPSWTVSMDTQAQQLTLHFSSRTYATFSAAWSDPGLGPDTPMPPVYSISQTQGSVPVTLDLIIPFLRQENCILVWRSDVHFAWKHVLCPDVSHRHLGLLILALLALTALVGVVLVLLGRRLLPGSGRTRPVLLLHAADSEAQRRLVGALAELLRTALGGGRDVIVDLWEGTHVARIGPLPWLWAARERVAREQGTVLLLWNCAGPSTACSGDPQAASLRTLLCAAPRPLLLAYFSRLCAKGDIPRPLRALPRYRLLRDLPRLLRALDAQPATLASSWSHLGAKRCLKNRLEQCHLLELEAAKDDYQGSTNSPCGFSCL（SEQ ID NO: 6 ）
如本文使用的術語「抗體 」係指包含至少兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的蛋白，該輕鏈和重鏈藉由與抗原相互作用的二硫鍵相互連接。每條重鏈包含重鏈可變區（本文中縮寫為VH）和重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個結構域，CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含輕鏈可變區（本文中縮寫為VL）和輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個結構域，CL。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區（CDR），其間穿插有稱為框架區（FR）的較保守區。每個VH和VL由從胺基末端到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。該等抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子（包括免疫系統的各種細胞（例如，效應細胞）以及經典補體系統的第一組分（Clq））的結合。術語「抗體」包括例如單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝源化（camelised）抗體、和嵌合抗體。該等抗體可以屬於任何同種型（例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY）、類別（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或亞類。可以將輕鏈和重鏈兩者分成結構同源性區和功能同源性區。
如本文使用的，短語「抗體片段 」指抗體的一個或多個部分，所述部分保留與抗原特異性地相互作用（例如，藉由結合、空間位阻、穩定空間分佈）的能力。結合片段的實例包括但不限於Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(ab)2片段，包含在鉸鏈區藉由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；由VH和CH1結構域組成的Fd片段；由抗體的單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；由VH結構域組成的dAb片段（Ward等人, 1989, Nature [自然] 341:544-546）；以及分離的互補決定區（CDR）。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH係由單獨的基因編碼的，但是可以使用重組方法將這兩個結構域藉由使它們能夠形成為單一蛋白鏈的合成接頭來相連，其中VL區和VH區配對形成單價分子（被稱為單鏈Fv（scFv）；參見例如，Bird等人, (1988) Science [科學] 242:423-426；和Huston等人, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 85:5879-5883）。這種單鏈抗體也旨在涵蓋於術語「抗體片段」的範圍內。該等抗體片段係使用熟悉該項技術者已知的常規技術獲得的，並且以與完整抗體相同的方式針對效用來篩選該等片段。抗體片段還可以摻入到單結構域抗體、大型抗體（maxibody）、微型抗體（minibody）、胞內抗體、雙體抗體、三體抗體、四體抗體、v-NAR和bis-scFv中（參見，例如，Hollinger和Hudson, 2005 Nature Biotechnology [自然生物技術] 23:1126-1136）。可以將抗體片段移植到基於多肽如III型纖維接合素（Fn3）的支架中（參見美國專利案號6,703,199，其描述了纖維接合素多肽單體）。可以將抗體片段摻入包含一對串聯Fv片段（VH-CH1-VH-CH1）的單鏈分子中，與互補的輕鏈多肽一起形成一對抗原結合位點（Zapata等人. (1995) Protein Eng.[蛋白工程] 8:1057-1062；和美國專利案號5,641,870）。
如本文使用的，「人抗體」或「人抗體片段」包括具有可變區的抗體和抗體片段，其中框架區和CDR區兩者均源自人來源的序列。人抗體也可以從合成文庫或從轉基因小鼠（例如xenomouse）中分離，條件係各系統產生的抗體具有可變區，所述可變區中框架區和CDR區兩者都等同於人來源的序列。
此外，如果抗體含有恒定區，則該恒定區也源自該等序列。人來源包括，例如人種系序列，或人種系序列的突變形式或含有源自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人（2000. J Mol Biol [分子生物學雜誌] 296:57-86）所述。
免疫球蛋白可變結構域（例如，CDR）的結構和位置可以使用熟知的編號方案（例如，卡巴特（Kabat）編號方案、喬西亞（Chothia）編號方案、或卡巴特和喬西亞的組合）來定義（參見例如，Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學相關蛋白序列], 美國衛生與公眾服務部（U.S. Department of Health and Human Services） (1991), Kabat等人編；Lazikani等人, (1997) J. Mol. Bio.[分子生物學雜誌] 273:927-948）；Kabat等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白序列], 第5版, NIH公開號91-3242 美國衛生與公眾服務部（U.S. Department of Health and Human Services）；Chothia等人, (1987) J. Mol. Biol.[分子生物學雜誌] 196:901-917；Chothia等人, (1989) Nature[自然] 342:877-883；和Al-Lazikani等人, (1997) J. Mol. Biol.[分子生物學雜誌] 273:927-948。
「人源化抗體 」或「人源化抗體片段 」在本文中定義為抗體分子，該抗體分子具有源自人來源的序列的恒定抗體區和可變抗體區或其部分，或僅具有源自另一物種的CDR。例如，人源化抗體可以是CDR移植的，其中該可變結構域的CDR來自非人來源，而可變結構域的一個或多個框架係人來源的並且該恒定結構域（如果有的話）係人來源的。
術語「嵌合抗體 」或「嵌合抗體片段 」在本文中定義為抗體分子，該抗體分子具有源自或對應於在一個物種中發現的序列的恒定抗體區和源自另一個物種的可變抗體區。較佳的是，該恒定抗體區源自或對應於在人中發現的序列，並且可變抗體區（例如VH、VL、CDR或FR區）源自在非人動物（例如小鼠、大鼠、兔或倉鼠）中發現的序列。
因此，術語「分離的抗體 」係指基本上不含具有不同抗原特異性的其他抗體或抗體片段的抗體或抗體片段。此外，分離的抗體或抗體片段可以基本上不含其他細胞物質和/或化學品。因此，在一些方面，提供的抗體係分離的抗體，該分離的抗體已經與具有不同特異性的抗體中分離。分離的抗體可以是單株抗體。分離的抗體可以是重組單株抗體。然而，特異性地結合靶標的表位、同種型或變體的分離的抗體可以與其他相關抗原（例如來自其他物種（例如，物種同源物））具有交叉反應性。
如本文使用的，術語「重組抗體 」包括藉由非天然存在的方式製備、表現、產生或分離的所有抗體。例如，從轉化以表現抗體的宿主細胞分離的抗體，從重組、組合人抗體文庫中選擇和分離的抗體，以及藉由任何其他方式製備、表現、產生或分離的抗體（所述方式涉及將全部或部分人免疫球蛋白基因、序列剪接到其他DNA序列），或從動物（例如小鼠）分離的抗體（該動物相對於人免疫球蛋白係轉基因的或轉染色體的）或由所述動物產生的雜交瘤中分離的抗體。較佳的是，此類重組抗體具有可變區，其中框架區和CDR區源自人種系免疫球蛋白序列。然而，在某些實施方式中，可以對此類重組人抗體進行體外誘變（或，當使用對人Ig序列而言轉基因的動物時，進行體內體細胞誘變），並且因此重組抗體的VH和VL區的胺基酸序列係儘管源自人種系VH和VL序列且與其相關，但可能在體內人抗體種系庫中不天然存在的序列。重組抗體可以是單株抗體。在實施方式中，本文揭露的抗體和抗體片段係從Ylanthia®抗體文庫中分離的，所述抗體文庫如US 13/321,564或US 13/299,367中所揭露的，這兩者都藉由引用併入本文。
如本文使用的術語「單株抗體 」係指單分子組成物的抗體分子的製劑。單株抗體組成物展現出對特定表位具有唯一結合特異性和親和力的唯一結合位點。
術語「IL-17C 的拮抗劑 」和「IL-17C 拮抗劑 」在本文中可互換使用，並且是指抑制IL 17C的活性或功能的任何分子。術語「IL 17C拮抗劑」包括但不限於特異性地結合至IL-17C的抗體或抗體片段。較佳的是，本揭露中的IL-17C拮抗劑係對人IL-17C具有特異性的抗體。這種抗體可以是任何類型，例如鼠抗體、大鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
術語「一種對 IL-17C 具有特異性的拮抗性抗體 」或「多種對 IL-17C 具有特異性的拮抗性抗體 」係指特異性地結合至IL-17C的抗體或抗體片段。更較佳的是，IL-17C拮抗劑係抗體或抗體片段（如特異性地結合至IL-17C的單株抗體）並阻斷IL-17C與IL-17C受體的結合，其中IL-17C的受體包括IL-17RE和IL-17RA。這種抗體可以是任何類型，例如鼠抗體、大鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。
如本文使用的，術語「特異性結合至 」、「特異性地結合至 」、「對 ...... 具有特異性 」或「特異性識別 」係指可測量和可再現的相互作用，例如靶標和抗體之間的結合，該相互作用在包括生物分子的異質分子群存在下確定了靶標的存在。例如，特異性地結合至靶標（可以是表位）的抗體係以比其結合至其他靶標更大的親和力、親合力、更容易和/或更長的持續時間結合該靶標的抗體。例如，可以進行標準ELISA測定以確定特異性結合。評分可以藉由標準顯色（例如二級抗體使用辣根過氧化物和四甲基聯苯胺使用過氧化氫）進行。藉由光密度（例如在450 nm處）對某些孔中的反應進行評分。典型的背景（= 陰性反應）可以是0.1 OD；典型的陽性反應可以是1 OD。這意味著正/負差異可以超過10倍。典型地，結合特異性的確定不是藉由使用單一的參考抗原，而是使用一組約三至五種不相關的抗原，如奶粉、BSA、轉鐵蛋白等來進行。
查詢胺基酸序列和目標胺基酸序列之間的「百分比同一性」係「同一性」值，表示為百分比，該百分比係當進行成對的BLASTP比對後，當目標胺基酸序列與查詢胺基酸序列具有100%查詢覆蓋率時，藉由BLASTP演算法計算的百分比。查詢胺基酸序列和目標胺基酸序列之間的這種成對BLASTP比對藉由使用國家生物技術研究所（National Center for Biotechnology Institute）網站上可獲得的BLASTP演算法的預設設置並關閉低複雜性區域的濾器進行。重要地是，查詢胺基酸序列可以藉由本文一個或多個申請專利範圍中指定的胺基酸序列來描述。
查詢序列可以與目標序列100%同一，或者與目標序列相比可以包括多達某個整數的胺基酸改變，使得%同一性小於100%。例如，查詢序列與目標序列至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%同一。這種改變包括至少一個胺基酸缺失、取代（包括保守和非保守取代）或插入，並且其中所述改變可以發生在查詢序列的胺基或羧基末端位置或該等末端位置之間的任何位置，單獨散佈在查詢序列中的胺基酸之間或查詢序列內的一個或多個連續的組中。
在一個實施方式中，本揭露涉及注射裝置，該裝置包含本文所述的穩定的抗IL-17C抗體配製物。對於皮下遞送，該配製物可以經由合適的裝置給予，如（但不限於）注射器；注射裝置（例如INJECT-EASETM 和GENJECTTM 裝置）；輸注泵（例如像Accu-ChekTM ）；注射筆（如GENPENTM ；或無針裝置（例如MEDDECTORTM 和BIOJECTORTM ）。
根據本揭露的藥理學上有活性的抗IL-17C抗體的藥物配製物可以皮下注射給予，由此該給予以1、2、3或4周的時間間隔重複若干次。在一個實施方式中，藥理學上有活性的抗IL-17C抗體的藥物配製物每週給予一次或每兩周給予一次。在大多數情況下，注射液的全部體積在1至10分鐘，較佳的是2至6分鐘，並且最較佳的是1至3分鐘的時間段內給予。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含該抗原結合蛋白、緩衝劑和穩定劑。更具體地，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL抗原結合蛋白、約100 mM的緩衝劑（該緩衝劑提供約5.0至約7.0的pH）和約100 mM的穩定劑。另一方面，該抗原結合蛋白具有自相互作用傾向。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL、125至200 mg/mL、130至180 mg/mL、140 ± 10 mg/mL、150 ± 10 mg/mL、160 ± 10 mg/mL、170 ± 10 mg/mL、140 mg/mL、150 mg/mL、160 mg/mL、170 mg/mL的抗原結合蛋白。在另外的實施方式中，包含抗原結合蛋白的該藥物配製物包含140 mg/mL抗原結合蛋白、約100 mM的緩衝劑（該緩衝劑提供約5.0至約7.0的pH）和約100 mM的穩定劑。在另外的實施方式中，包含抗原結合蛋白的該藥物配製物包含150mg/mL抗原結合蛋白、約100 mM的緩衝劑（該緩衝劑提供約5.0至約7.0的pH）和約100 mM的穩定劑。在另外的實施方式中，包含抗原結合蛋白的該藥物配製物包含160mg/mL抗原結合蛋白、約100 mM的緩衝劑（該緩衝劑提供約5.0至約7.0的pH）和約100 mM的穩定劑。
在另一個實施方式中，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL抗原結合蛋白；約100 mM的組胺酸緩衝液和約100 mM的穩定劑。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液濃度為100 mM。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液係組胺酸鹽酸鹽。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為約5.0至約7.0。另一方面，該藥物配製物的pH為6.0。在另一個實施方式中，該抗原結合蛋白具有自相互作用傾向。在另一個實施方式中，該穩定劑係胺基酸。又一方面，該胺基酸係精胺酸。在另一個實施方式中，該精胺酸濃度為約100 mM。在另外的實施方式中，該組胺精胺酸濃度為100 mM。在一個實施方式中，該藥物配製物進一步包含約0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。在另一個實施方式中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在另外的實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為約0.02%（w/v）。
在另一個實施方式中，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL抗原結合蛋白；約100 mM的組胺酸緩衝液和約100 mM的精胺酸。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液濃度為100 mM。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液係組胺酸鹽酸鹽。在另外的實施方式中，該組胺精胺酸濃度為100 mM。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為約5.0至約7.0。另一方面，該藥物配製物的pH為6.0。在另一個實施方式中，該抗原結合蛋白具有自相互作用傾向。在另外的實施方式中，該藥物配製物進一步包含約0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。在另一個實施方式中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在另外的實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為約0.02%（w/v）。在另一個實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為0.02%（w/v）。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於皮下或肌肉內給予的抗原結合蛋白的藥物配製物。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，其中該抗原結合蛋白係抗體或其抗體片段。在另一個實施方式中，該抗體係單株抗體或其抗體片段。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段具有自相互作用的傾向。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值小於-5 mL/g、或小於-10 mL/g、或小於-15 mL/g、或小於-20 mL/g。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值小於-5 mL/g、或小於-10 mL/g、或小於-15 mL/g、或小於-20 mL/g，其中該kD值係在磷酸鹽緩衝鹽水中使用如Connolly等人，2012，Biophys. J.[生物物理學雜誌] 第103卷或Menzen等人，2014，J. Pharm. Sci.[藥物科學雜誌]，第103卷中所述的動態光散射法確定的。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值為約-23 mL/g。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值為-23 mL/g。
在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段在磷酸鹽緩衝鹽水中具有自相互作用的傾向。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段在磷酸鹽緩衝鹽水中具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值小於-5 mL/g、或小於-10 mL/g、或小於-15 mL/g、或小於-20 mL/g。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段在磷酸鹽緩衝鹽水中具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值小於-5 mL/g、或小於-10 mL/g、或小於-15 mL/g、或小於-20 mL/g，其中該kD值係在磷酸鹽緩衝鹽水中使用如Connolly等人，2012，Biophys. J.[生物物理學雜誌] 第103卷或Menzen等人，2014，J. Pharm. Sci.[藥物科學雜誌]，第103卷中所述的動態光散射法確定的。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段在磷酸鹽緩衝鹽水中具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值為約-23 mL/g。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段在磷酸鹽緩衝鹽水中具有自相互作用的傾向，其特徵在於kD（擴散相互作用參數）值為-23 mL/g。
在另一個實施方式中，該抗體或其抗體片段係分離的抗體或其抗體片段或其重組抗體或重組抗體片段。在另一個實施方式中，該單株抗體或其抗體片段係人抗體或抗體片段、人源化抗體或抗體片段或嵌合抗體或抗體片段。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含約100至250 mg/mL抗原結合蛋白；約100 mM的組胺酸緩衝液和約100 mM的精胺酸，其中該抗原結合蛋白係IL-17C抗體或其抗體片段。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液係組胺酸鹽酸鹽。在一個實施方式中，該IL-17C抗體或其抗體片段結合至人IL-17C（SEQ ID NO: 1）。在另一個實施方式中，IL-17C抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別與SEQ ID NO: 16和17具有90%同一性的胺基酸序列。另一方面，IL-17C抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別與SEQ ID NO: 18和19具有90%同一性的胺基酸序列。另一方面，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液濃度為100 mM。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液係組胺酸鹽酸鹽。在另外的實施方式中，該組胺精胺酸濃度為100 mM。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為約5.0至約7.0。另一方面，該藥物配製物的pH為6.0。在另外的實施方式中，該藥物配製物進一步包含約0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。在另一個實施方式中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在另外的實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為約0.02%（w/v）。在另一個實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為0.02%（w/v）。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含100至250 mg/mL抗原結合蛋白；100 mM的組胺酸緩衝液和100 mM的精胺酸，其中該抗原結合蛋白係IL-17C抗體或其抗體片段。在一個實施方式中，該IL-17C抗體或其抗體片段結合至人IL-17C（SEQ ID NO: 1）。在另一個實施方式中，IL-17C抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別與SEQ ID NO: 16和17具有90%同一性的胺基酸序列。另一方面，IL-17C抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別與SEQ ID NO: 18和19具有90%同一性的胺基酸序列。另一方面，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液濃度為100 mM。在另外的實施方式中，該組胺酸緩衝液係組胺酸鹽酸鹽。在另外的實施方式中，該組胺精胺酸濃度為100 mM。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為約5.0至約7.0。另一方面，該藥物配製物的pH為6.0。在另外的實施方式中，該藥物配製物進一步包含約0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。在另一個實施方式中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在另外的實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為約0.02%（w/v）。在另一個實施方式中，該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為0.02%（w/v）。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 約100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 約100 mM的組胺酸緩衝液（提供約5.0至約7.0的pH） c) 約100 mM的精胺酸，和 d) 約0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 約100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 約100 mM的組胺酸緩衝液（提供約5.0至約7.0的pH） c) 約100 mM的精胺酸，和 d) 約0.02%（w/v）的非離子表面活性劑。
在一個實施方式中，該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 100 mM的組胺酸緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸，和 d) 0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 100 mM的組胺酸緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸，和 d) 0.02%（w/v）的非離子表面活性劑。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 100 mM的組胺酸緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸，和 d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸，和 d) 0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸，和 d) 0.02%（w/v）的非離子表面活性劑。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體或其抗體片段的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體或其抗體片段 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸，和 d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20。
在一個實施方式中，該IL-17C抗體或其抗體片段結合至人IL-17C（SEQ ID NO: 1）。在另一個實施方式中，該IL-17C抗體或其抗體片段包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7的HCDR1區、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的HCDR2區、含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的HCDR3區、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 13的LCDR1區、含有SEQ ID NO: 14的胺基酸序列的LCDR2區和含有胺基酸序列SEQ ID NO: 15的LCDR3區。在另一個實施方式中，該IL-17C抗體或其抗體片段包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的HCDR1區、胺基酸序列SEQ ID NO: 8的HCDR2區、SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的HCDR3區、胺基酸序列SEQ ID NO: 13的LCDR1區、SEQ ID NO: 14的胺基酸序列的LCDR2區和胺基酸序列SEQ ID NO: 15的LCDR3區。在另一個實施方式中，IL-17C抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別與SEQ ID NO: 16和17具有90%同一性的胺基酸序列。另一方面，IL-17C抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別與SEQ ID NO: 18和19具有90%同一性的胺基酸序列。另一方面，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL 17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 140 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL 17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 150 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 160 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL 17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 140 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL 17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 150 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體的藥物配製物，其中該配製物包含 a) 160 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體的藥物配製物，其中該配製物由以下組成 a) 100至250 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL 17C抗體的藥物配製物，其中該配製物由以下組成 a) 140 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL 17C抗體的藥物配製物，其中該配製物由以下組成 a) 150 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL 17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於IL-17C抗體的藥物配製物，其中該配製物由以下組成 a) 160 mg/mL的該IL-17C抗體 b) 100 mM的組胺酸鹽酸鹽緩衝液（提供6.0 ± 0.2的pH） c) 100 mM的精胺酸， d) 0.02%（w/v）的聚山梨醇酯20， 並且其中該IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。在另一個實施方式中，IL-17C抗體包含重鏈和輕鏈，該重鏈和輕鏈包含分別根據SEQ ID NO: 18和19的胺基酸序列。在另一個實施方式中，該藥物配製物的pH為6。
在一個實施方式中，根據本揭露的藥物配製物在冷凍和解凍後是穩定的。
在一個實施方式中，根據本揭露的藥物配製物用於皮下或肌肉內給予。
在一個實施方式中，根據本發明的藥物配製物呈液體或重構形式。
在一個實施方式中，本揭露提供了注射裝置，該裝置包含根據本揭露的藥物配製物。
在另一個實施方式中，本揭露提供了如本文揭露的藥物配製物，用於在受試者中治療疾病或病症，該疾病或病症適合用IL-17C抗體或其抗體片段治療，該治療包括向受試者以有效治療疾病或病症的量給予根據本揭露的配製物。在一個實施方式中，該疾病或病症係炎性疾病或障礙。在另一個實施方式中，疾病或病症係類風濕性關節炎、牛皮癬、肺部炎症、COPD和/或治療特應性皮炎（AD），包括中度至重度AD。
在另一個實施方式中，本揭露提供了治療受試者中適合用IL-17C抗體或其抗體片段治療的疾病或病症之方法，該方法包括向受試者以有效治療疾病或病症的量給予根據本揭露的配製物。在一個實施方式中，該疾病或病症係炎性疾病或障礙。在另一個實施方式中，疾病或病症係類風濕性關節炎、牛皮癬、肺部炎症、COPD和/或治療特應性皮炎（AD），包括中度至重度AD。
在另一個實施方式中，本揭露提供了套組，該套組包含含有根據本揭露的配製物的一個或多個小瓶和用於將配製物皮下給予患者的說明書。
在另一個實施方式中，本揭露提供了注射裝置，該裝置包含如本文所述的穩定的藥物配製物。在另一個實施方式中，本揭露提供了套組，該套組包含含有如本文所述的配製物的一個或多個小瓶和用於將配製物皮下給予患者的說明書。在另一個實施方式中，該套組進一步包含用於將該配製物皮下給予患者的注射裝置。
另一個實施方式中，本揭露提供了根據本揭露的藥物配製物，用於治療用途，例如治療炎性障礙，像例如類風濕性關節炎、牛皮癬、肺部炎症、COPD和/或治療特應性皮炎（AD），包括中度至重度AD。
在另一個實施方式中，本揭露提供了治療受試者中適合用抗IL-17C抗體或其抗體片段治療的疾病或病症之方法，該方法包括向受試者以有效治療所述疾病或病症的量給予根據本揭露的配製物。在另一個實施方式中，所述疾病或病症係炎性病症，像例如類風濕性關節炎、牛皮癬、肺部炎症、COPD和/或治療特應性皮炎（AD），包括中度至重度AD。 [表1]：抗體序列
Figure AA1
Figure AA2
Figure AA3
 操作實例 操作實例 1 ： IL17C 抗體的自相互作用傾向的確定
單株抗體的高濃度液體配製物的升高的黏度可以藉由分子間相互作用來解釋（Binabaji等人, 2015, Pharm Res.[藥物研究] 第32卷）。該等相互作用稱為自締合或自相互作用。自相互作用過程的蛋白濃度依賴性可以藉由光散射法，例如，動態光散射法檢測。該測定原理在科學領域已經很好地建立（例如，Connolly等人，2012，Biophys. J. [生物物理學雜誌] 第103卷；Menzen等人，2014，J. Pharm. Sci.[藥物科學雜誌]，第103卷）並且導致分子的互擴散係數的鑒定。藉由用線性方程擬合分子的互擴散係數為抗體濃度，可以計算參數kD（擴散相互作用參數）。該參數與第二維裡（virial）係數相關，並且具有自相互作用傾向的抗體具有低於0的kD值。
對於MAB#1，使用如上所述的動態光散射法在磷酸鹽緩衝鹽水中測定kD為-23.6 ± 0.9 mL/g。該值表明抗體分子之間的吸引性相互作用，即所謂的抗體自相互作用。
為了在高蛋白濃度下找到具有自相互作用傾向的抗體（如MAB#1）的合適配製物，基於Sun等人（2013，mAbs，第5卷）的出版物建立了基於生物層干涉法的高通量方法。該方法包括捕獲步驟，其中目的抗體藉由非共價相互作用與感測器表面（例如抗人Fc生物感測器）結合。然後，合適的飽和劑如人Fc蛋白使感測器表面飽和。觀察締合反應至少1200秒，以確保建立平衡。詳細說明描繪於圖1中。
平衡時的高訊號強度表示高自相互作用傾向。作為測定結果，引入參數Rrel 作為締合平衡時的訊號與捕獲的抗體的量的比。該測定的結果與藉由動態光散射法和黏度測量獲得的結果相關（參見表2）。 [表2]：從DLS（kD ），黏度測定法（增加黏度，k）和基於BLI的自相互作用測定（Rrel ）獲得的結果的相關矩陣。顯著的施佩爾曼（spearman）相關性由p ≤ 0.05指示。
Figure 108123062-A0304-0002
 操作實例 2 ：具有自相互作用傾向的抗體的高濃度配製物的鑒定。
為了找到合適的配製物組成物，基於實驗設計（DoE）構思了三步篩選方法。在這種方法中，若干種緩衝物質像組胺酸鹽酸鹽、琥珀酸鹽酸鹽、磷酸鈉或檸檬酸鈉與賦形劑像氯化鈉、海藻糖、蔗糖、精胺酸、甲硫胺酸、甘露醇或山梨醇組合進行了測試。選擇最大理論滲透壓為300 mOsm。表面活性劑像聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80也以若干種濃度包括在研究中。實驗設計的概述示出於圖2中。
在加速穩定性研究（在40°C下2周，[蛋白] = 1 mg/mL）中測試每個實驗設計。測定設置由高效尺寸排阻層析法和上述的基於BLI的自相互作用測定組成。藉由使用DoE軟體MODDE Pro（UmetricsTM ），在每個DoE設置中優化應答「單體部分的變化」和「自相互作用傾向」。目標係計算緩衝液組成物以最小化自相互作用傾向和單體部分的變化兩者，並且鑒定高濃度的理想地適合於皮下給予的配製物。
在第一次篩選中，不同pH值的若干種緩衝物質、各種鹽/糖比和穩定劑或表面活性劑的存在係研究的一部分。基於組胺酸鹽酸鹽的配製物的結果示出於圖3和圖4中。
藉由分析MAB#1的單體部分（圖4），糖化學與pH範圍一起顯示出對抗體的最強影響。更酸的pH和糖醇穩定了抗體。山梨醇與精胺酸組合顯示出去穩定特性，而精胺酸和海藻糖的組合對蛋白沒有任何影響。
為了最小化MAB#1的自相互作用傾向（圖3），高鹽糖比以及高濃度的精胺酸似乎是有益的。如果滿足上述標準，則pH值並不重要，因為在5.5至7的pH範圍內預測了自相互作用的最小值。pH值為6.0被定義為最佳選擇，因為根據pKA 為6.0，緩衝能力最高。另外，基於BLI的測定給出了洗滌劑的存在降低了應答。圖3中曲線的原因係在模型中存在二次項和交互項。因此，其他緩衝液組合也可能用於最小化自相互作用。
在第一輪篩選之後，進行評估研究。在含有組胺酸鹽酸鹽、琥珀酸鹽酸鹽、磷酸鈉或檸檬酸鈉作為緩衝物質的至少四種不同緩衝液組成物中以低蛋白濃度配製抗體。然後將蛋白溶液濃縮至至少100 mg/mL並在5°C ± 3°C下儲存10天。濃縮程序以及尺寸排阻層析法分析示出於圖5中。
選擇組胺酸鹽酸鹽作為緩衝物質用於進一步研究，因為給出了單體穩定性（在SEC實驗中大約95%相對面積）並且在蛋白濃度為150 mg/mL時黏度低於20 mPa*s。此外，在實驗室規模上僅需要有限的努力來將蛋白濃縮在所選擇的組胺酸鹽酸鹽配製物中。將以下緩衝液用於下一輪基於DoE的篩選：50 mM組胺酸鹽酸鹽 pH 6.0、50 mM精胺酸、75 mM NaCl和0.02%吐溫（Tween）20。
在第二輪篩選（DoE2）中，藉由改變賦形劑的類型和濃度進一步優化所選擇的配製物。
藉由篩選改進的條件以降低蛋白的自相互作用傾向，吐溫20和吐溫80的存在均沒有顯示出對應答的重要影響（圖6）。然而，甲硫胺酸或精胺酸作為穩定劑的存在對自相互作用有影響。如所描繪的，藉由使用50 mM精胺酸代替50 mM甲硫胺酸，可以實現較低的應答值。該影響與緩衝液濃度或pH無關。對於這兩個參數，也可以獲得改進的範圍。在高的組胺酸濃度、pH值接近6.0的pKa下，觀察到抗體自相互作用的最低應答。
對於配製物的開發，針對單體部分，蛋白的穩定作用係非常重要的標準。因此決定選擇降低自相互作用、同時保持高單體含量作為第二標準的緩衝系統。因此，圖7顯示了關於單體含量的配製物改進的結果。該模型表明聚山梨醇酯80與聚山梨醇酯20相比具有去穩定作用。如果組成物中存在甲硫胺酸，則這種作用可能會減弱。該發現說明了甲硫胺酸對抗體單體的穩定作用。正如第一輪篩選預期的那樣，更酸的pH值比中性pH值保持更多的單體。由於降低自相互作用係真實的，較佳的是高濃度的組胺酸鹽酸鹽以保持單體蛋白。第二輪篩選得到含有100 mM組胺酸鹽酸鹽 pH 6.0、50 mM精胺酸和0.02%聚山梨醇酯20的配製物。為了滿足大約300 mOsm的所需的理論滲透壓，添加25 mM氯化鈉。
在第三輪篩選（DoE3）中，表面活性劑和穩定劑濃度進一步優化。DoE3得出的結論係，在低濃度的聚山梨醇酯20中最高可能的精胺酸濃度導致單體部分的最小損失（圖8）。應答等值線圖表明，精胺酸穩定化的最佳值未達到100 mM，並且甚至更高的濃度可能實現分子更穩定。有趣的是，由於缺乏顯著的效果，沒有計算出用於降低MAB#1的自相互作用傾向的有效模型。該結果表明即使存在精胺酸和去污劑也有助於降低抗體的自締合傾向。因此，在精胺酸（＜ 100 mM）和聚山梨醇酯20濃度（0.001%-0.1%（v/v））的測試範圍內，低自相互作用傾向係穩健的。
第三次優化的結果係基於100 mM組胺酸鹽酸鹽、100 mM精胺酸和0.001%（v/v）聚山梨醇酯20的配製物。
由於機械應力不包括在基於DoE的配製物開發中，因此之後啟動振動應力研究。該研究的結果係較高的聚山梨醇酯濃度有利於在振動（水平振動，400 rpm）時保持抗體的單體含量。因此，最終的MAB#1高蛋白液體配製物在100 mM組胺酸鹽酸鹽、100 mM精胺酸、0.02%聚山梨醇酯20、在pH 6.0下具有160 mg/mL ± 10 mg/mL MAB#1操作實例 3 ：穩定性研究和貨架期分配
在非GMP下使用科學合理的分析方法進行穩定性研究以評估膠體（UHP-SEC-MALS，CE-SDS）和化學穩定性（HP-CEX）。此外，藉由UV-Vis光譜法測量蛋白濃度，並藉由SPR分析活性抗體內含物的濃度。為了確保皮下給予的適合性，在該穩定性研究中包括動態黏度作為參數。樣品在預期的儲存條件（5°C ± 3°C）下倒置儲存長達24個月，並在加速儲存條件（25°C ± 3°C）下倒置儲存長達6個月。 [表3]：MAB#1高蛋白液體配製物的穩定性研究結果，在5°C ± 3°C（未調節的濕度，倒置）下儲存。
Figure 108123062-A0304-0003
12個月的穩定性數據顯示單體輕微減少的趨勢（12個月內為-0.8%）伴隨著UHP-SEC在此期間聚集體（+ 0.5%）和碎片（+ 0.3%）的輕微增加，而在12個月內未觀察到cGE譜、CIEX電荷模式和結合活性的變化（表3）。
24個月的穩定性數據顯示單體輕微減少的趨勢（24個月內為-1.3%）伴隨著UHP-SEC在此期間聚集體（+ 0.9%）和碎片（+ 0.4%）的輕微增加，而在24個月內未觀察到cGE譜、CIEX電荷模式和結合活性的變化（表3）。
該等觀察結果藉由源自儲存在加速條件（25°C ± 3°C）下的樣品的數據得到證實，其中單體含量在6個月內下降了2.9%，伴隨藉由UHP-SEC檢測聚集體增加了1.2%，以及片段增加了1.7%。藉由CIEX測量的主要電荷變體的相對面積下降了7%，伴隨酸性物質增加了6%，並且鹼性物質增加了2%。與t0相比，MAB#1的相對結合活性下降了9%（表4）。 [表4]：在25°C ± 3°C（未調節的濕度，直立）加速條件下儲存，MAB#1高蛋白液體配製物的穩定性研究結果
Figure 108123062-A0304-0004
此外，進行黏度測定實驗以確定MAB#1配製物的流動行為。在Kinexus ultra plus錐板流變儀（Malvern）上在25°C的固定溫度下測量動態黏度。流變儀裝備有一個角為1°，並且直徑為40 mm的測量錐。使用大約80 μl的樣品，以0.03 mm的測量間隔進行實驗。藉由使用10 - 1,000 s-1 的剪切範圍進行剪切斜坡實驗。在測試的剪切範圍內觀察到低於20 mPa*s的恒定動態黏度，表明樣品類似於牛頓系統。
[圖1]：基於BLI的自相互作用測定的實驗方法之概述。(1) 基線步驟 (2) 使用目的mAb（[抗體] = 25 nM）的裝載步驟 (3) 使用人Fc片段（1 μM）的猝滅步驟 (4) 締合反應（[抗體] = 2 μM）。橫坐標顯示測定的時間過程。
[圖2]：3步DoE方法產生MAB#1的高蛋白濃度配製物之概述
[圖3]：自相互作用傾向之應答等值線圖。作為配製物，僅包含基於組胺酸鹽酸鹽的緩衝液而不含表面活性劑。
[圖4]：單體含量（右）之應答等值線圖。作為配製物，僅包含基於組胺酸鹽酸鹽的緩衝液而不含表面活性劑。
[圖5]：在第一輪篩選後進行的評估研究的濃縮程序和SEC分析。藉由使用CentriPrep Ultracel YM-30（默克密理博公司（Merck Millipore））以1500xg 離心，以實驗室規模進行濃縮。
[圖6]：用以優化基於組胺酸鹽酸鹽的配製物的第二實驗設計的自相互作用傾向和單體含量（右）之應答等值線圖。
[圖7]：用以優化基於組胺酸鹽酸鹽的配製物的第二實驗設計的單體含量之應答等值線圖。
[圖8]：用以針對表面活性劑和精胺酸濃度優化基於組胺酸鹽酸鹽的配製物的第三實驗設計的單體含量變化之應答等值線圖。
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Claims (18)

  1. 一種用於抗原結合蛋白之藥物配製物，該藥物配製物包含： a) 約100至250 mg/mL抗原結合蛋白； b) 約80至100 mM的緩衝劑，該緩衝劑提供約5.0至約7.0的pH；以及 c) 約80至100 mM的穩定劑。
  2. 如請求項1之藥物配製物，其中該緩衝劑係組胺酸緩衝液，並且其中該穩定劑係胺基酸。
  3. 如請求項2之藥物配製物，其中該組胺酸緩衝液濃度為約100 Mm和。
  4. 如請求項3之藥物配製物，其中該組胺酸緩衝液濃度為100 mM。
  5. 如任一前述請求項之藥物配製物，其中該組胺酸緩衝液係組胺酸鹽酸鹽，並且其中該胺基酸係精胺酸。
  6. 如請求項5之藥物配製物，其中該精胺酸濃度為約100 mM。
  7. 如請求項6之藥物配製物，其中該精胺酸濃度為100 mM。
  8. 如任一前述請求項之藥物配製物，該藥物配製物進一步包含約0.005%至0.05%（w/v）的非離子表面活性劑。
  9. 如請求項8之藥物配製物，其中該非離子表面活性劑係聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
  10. 如請求項9之藥物配製物，其中該聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80濃度為0.02%（w/v）。
  11. 如任一前述請求項之藥物配製物，其中該緩衝劑提供6.0 ± 0.2的pH。
  12. 如任一前述請求項之藥物配製物，該藥物配製物用於皮下或肌肉內給予。
  13. 如任一前述請求項之藥物配製物，其中所述抗原結合蛋白具有自相互作用傾向。
  14. 如任一前述請求項之藥物配製物，其中所述抗原結合蛋白係單株抗體或其抗體片段。
  15. 如請求項14之藥物配製物，其中所述單株抗體或其抗體片段特異性地結合至人IL-17C（SEQ ID NO: 1）。
  16. 如請求項15之藥物配製物，其中所述單株抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別與SEQ ID NO: 16和17具有90%同一性的胺基酸序列。
  17. 如請求項16之藥物配製物，其中所述單株抗體或其抗體片段包含重鏈和輕鏈可變區，該重鏈和輕鏈可變區包含分別根據SEQ ID NO: 16和17的胺基酸序列。
  18. 一種注射裝置，該注射裝置包含如任一前述請求項之藥物配製物。
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