JP2021530458A - 高濃度液体抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、又は生物学的な系に限定されないことを理解されたく、これらは当然ながら変化しうる。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、限定することを意図していないことを理解されたい。
MTLLPGLLFLTWLHTCLAHHDPSLRGHPHSHGTPHCYSAEELPLGQAPPHLLARGAKWGQALPVALVSSLEAASHRGRHERPSATTQCPVLRPEEVLEADTHQRSISPWRYRVDTDEDRYPQKLAFAECLCRGCIDARTGRETAALNSVRLLQSLLVLRRRPCSRDGSGLPTPGAFAFHTEFIHVPVGCTCVLPRSV(配列番号1)である。
MSLLLLGWLPTGMTHQDPPSWGKPRSHRTLRCYSAEELSHGQAPPHLLTRSARWEQALPVALVASLEATGHRRQHEGPLAGTQCPVLRPEEVLEADTHERSISPWRYRIDTDENRYPQKLAVAECLCRGCINAKTGRETAALNSVQLLQSLLVLRRQPCSRDGTADPTPGSFAFHTEFIRVPVGCTCVLPRSTQ(配列番号4)である。
MTLLPGLLFLTWLHACLAHQDPFLRGHPHTHGTPRCYSAEELPLGQAPPHLLARGAKWGQALPVALVSSLEAAGHRRRHDRPSAATQCPVLRPEEVLEADTHQRSISPWRYRVDTDEDRYPQKLAFAECLCRGCIDPRTGRETAALNSVRLLQSLLVLRRRPCSRDGSGLPTPGAFAFHTEFIRVPVGCTCVLPRSV(配列番号5)である。
MGAARSPPSAVPGPLLGLLLLLLGVLAPGGASLRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHHHRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVTTPCMSSGSLWDPNITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSNVTLTLRNLKGCCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMPLWVYWFITGISILLVGSVILLIVCMTWRLAGPGSEKYSDDTKYTDGLPAADLIPPPLKPRKVWIIYSADHPLYVDVVLKFAQFLLTACGTEVALDLLEEQAISEAGVMTWVGRQKQEMVESNSKIIVLCSRGTRAKWQALLGRGAPVRLRCDHGKPVGDLFTAAMNMILPDFKRPACFGTYVVCYFSEVSCDGDVPDLFGAAPRYPLMDRFEEVYFRIQDLEMFQPGRMHRVGELSGDNYLRSPGGRQLRAALDRFRDWQVRCPDWFECENLYSADDQDAPSLDEEVFEEPLLPPGTGIVKRAPLVREPGSQACLAIDPLVGEEGGAAVAKLEPHLQPRGQPAPQPLHTLVLAAEEGALVAAVEPGPLADGAAVRLALAGEGEACPLLGSPGAGRNSVLFLPVDPEDSPLGSSTPMASPDLLPEDVREHLEGLMLSLFEQSLSCQAQGGCSRPAMVLTDPHTPYEEEQRQSVQSDQGYISRSSPQPPEGLTEMEEEEEEEQDPGKPALPLSPEDLESLRSLQRQLLFRQLQKNSGWDTMGSESEGPSA(配列番号2)である。
MGSSRLAALLLPLLLIVIDLSDSAGIGFRHLPHWNTRCPLASHTDDSFTGSSAYIPCRTWWALFSTKPWCVRVWHCSRCLCQHLLSGGSGLQRGLFHLLVQKSKKSSTFKFYRRHKMPAPAQRKLLPRRHLSEKSHHISIPSPDISHKGLRSKRTQPSDPETWESLPRLDSQRHGGPEFSFDLLPEARAIRVTISSGPEVSVRLCHQWALECEELSSPYDVQKIVSGGHTVELPYEFLLPCLCIEASYLQEDTVRRKKCPFQSWPEAYGSDFWKSVHFTDYSQHTQMVMALTLRCPLKLEAALCQRHDWHTLCKDLPNATARESDGWYVLEKVDLHPQLCFKFSFGNSSHVECPHQTGSLTSWNVSMDTQAQQLILHFSSRMHATFSAAWSLPGLGQDTLVPPVYTVSQARGSSPVSLDLIIPFLRPGCCVLVWRSDVQFAWKHLLCPDVSYRHLGLLILALLALLTLLGVVLALTCRRPQSGPGPARPVLLLHAADSEAQRRLVGALAELLRAALGGGRDVIVDLWEGRHVARVGPLPWLWAARTRVAREQGTVLLLWSGADLRPVSGPDPRAAPLLALLHAAPRPLLLLAYFSRLCAKGDIPPPLRALPRYRLLRDLPRLLRALDARPFAEATSWGRLGARQRRQSRLELCSRLEREAARLADLG(配列番号3)
MGSPRLAALLLSLPLLLIGLAVSARVACPCLRSWTSHCLLAYRVDKRFAGLQWGWFPLLVRKSKSPPKFEDYWRHRTPASFQRKLLGSPSLSEESHRISIPSSAISHRGQRTKRAQPSAAEGREHLPEAGSQKCGGPEFSFDLLPEVQAVRVTIPAGPKASVRLCYQWALECEDLSSPFDTQKIVSGGHTVDLPYEFLLPCMCIEASYLQEDTVRRKKCPFQSWPEAYGSDFWQSIRFTDYSQHNQMVMALTLRCPLKLEASLCWRQDPLTPCETLPNATAQESEGWYILENVDLHPQLCFKFSFENSSHVECPHQSGSLPSWTVSMDTQAQQLTLHFSSRTYATFSAAWSDPGLGPDTPMPPVYSISQTQGSVPVTLDLIIPFLRQENCILVWRSDVHFAWKHVLCPDVSHRHLGLLILALLALTALVGVVLVLLGRRLLPGSGRTRPVLLLHAADSEAQRRLVGALAELLRTALGGGRDVIVDLWEGTHVARIGPLPWLWAARERVAREQGTVLLLWNCAGPSTACSGDPQAASLRTLLCAAPRPLLLAYFSRLCAKGDIPRPLRALPRYRLLRDLPRLLRALDAQPATLASSWSHLGAKRCLKNRLEQCHLLELEAAKDDYQGSTNSPCGFSCL(配列番号6)である。
一実施形態では、本開示は、抗原結合タンパク質、緩衝剤及び安定剤を含むその抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。より詳細には、本開示は、約100〜250mg/mLの抗原結合タンパク質、約5.0〜約7.0のpHを与える約100mMの緩衝剤及び約100mMの安定剤を含む抗原結合タンパク質のための医薬製剤を提供する。別の態様では、抗原結合タンパク質は自己相互作用傾向を有する。
a)約100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)約5.0〜約7.0のpHを与える約100mMのヒスチジンバッファー
c)約100mMのアルギニン、及び
d)約0.005〜0.05%(重量/体積)の非イオン界面活性剤
a)約100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)約5.0〜約7.0のpHを与える約100mMのヒスチジンバッファー
c)約100mMのアルギニン、及び
d)約0.02%(重量/体積)の非イオン界面活性剤
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)6.0±0.2のpHを与える100mMのヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、及び
d)0.005〜0.05%(重量/体積)の非イオン界面活性剤
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)6.0±0.2のpHを与える100mMのヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、及び
d)0.02%(重量/体積)の非イオン界面活性剤
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)6.0±0.2のpHを与える100mMのヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、及び
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、及び
d)0.005〜0.05%(重量/体積)の非イオン界面活性剤
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、及び
d)0.02%(重量/体積)の非イオン界面活性剤
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体又はその抗体断片
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、及び
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMのヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)140mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMのヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)150mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMのヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)160mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMのヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)140mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)150mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)160mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
を含み、そのIL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)100〜250mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
からなり、IL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)140mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
からなり、IL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)150mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
からなり、IL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
a)160mg/mLのIL−17C抗体
b)6.0±0.2のpHを与える100mMの塩酸ヒスチジンバッファー
c)100mMのアルギニン、
d)0.02%(重量/体積)のポリソルベート20、
からなり、IL−17C抗体は、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む。別の実施形態では、IL−17C抗体は、配列番号18及び19によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖を含む。別の実施形態では、医薬製剤はpHが6である。
モノクローナル抗体の高濃度液体製剤の粘度上昇は、分子間相互作用によって説明することができる(Binabaji et al.,2015,Pharm Res.Vol.32)。このような相互作用を自己会合又は自己相互作用と呼ぶ。自己相互作用過程のタンパク質濃度依存性は、光散乱法、例えば動的光散乱法によって検出することができる。このアッセイ原理は、科学において十分に確立されており(例えば、Connolly et al.,2012,Biophys.J.Vol.103、Menzen et al.,2014,J.Pharm.Sci.,Vol.103)、分子の相互拡散係数を明らかにすることにつながる。抗体濃度に分子の相互拡散係数を一次式でフィッティングすることで、パラメーターkD(拡散相互作用パラメーター)を算出することができる。このパラメーターは、第2のビリアル係数に関連しており、自己相互作用の傾向を有する抗体は、kD値が0未満である。
好適な製剤組成物を見つけるために、3段階のスクリーニングアプローチを実験計画法(DoE)に基づいて考案した。このアプローチの中で、塩酸ヒスチジン、スクシナートクロリド(succinate hydrochloride)、リン酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムのようないくつかの緩衝物質を、塩化ナトリウム、トレハロース、スクロース、アルギニン、メチオニン、マンニトール又はソルビトールのような賦形剤と組み合わせて試験した。300mOsmの理論上の最大オスモル濃度を選択した。また、ポリソルベート20やポリソルベート80のような界面活性剤もいくつかの濃度で試験に含んだ。実験計画の概要を図2に示す。
非GMP下で科学的根拠のある分析法を用いて、安定性試験を行って、コロイド(UHP−SEC−MALS、CE−SDS)と化学的安定性(HP−CEX)を評価した。さらに、UV−Vis分光法でタンパク質濃度を測定し、SPRで有効抗体含有量の濃度を分析した。皮下投与への適合性を確認するために、この安定性試験では、パラメーターとして動的粘度を含めた。試料を、意図した保存条件(5℃±3℃)で24か月間、加速保存条件(25℃±3℃)で6か月間、倒立状態で保存する。
Claims (18)
- a)約100〜250mg/mLの抗原結合タンパク質、
b)約5.0〜約7.0のpHを与える約80〜100mMの緩衝剤、及び
c)約80〜100mMの安定剤
を含む、抗原結合タンパク質のための医薬製剤。 - 前記緩衝剤がヒスチジンバッファーであり、前記安定剤がアミノ酸である、請求項1に記載の医薬製剤。
- ヒスチジンバッファー濃度が約100Mmである、請求項2に記載の医薬製剤。
- ヒスチジンバッファー濃度が100mMである、請求項3に記載の医薬製剤。
- 前記ヒスチジンバッファーが塩酸ヒスチジンであり、前記アミノ酸がアルギニンである、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬製剤。
- アルギニン濃度が約100mMである、請求項5に記載の医薬製剤。
- アルギニン濃度が100mMである、請求項6に記載の医薬製剤。
- 約0.005〜0.05%(重量/体積)の非イオン界面活性剤をさらに含有する、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記非イオン界面活性剤がポリソルベート20又はポリソルベート80である、請求項8に記載の医薬製剤。
- ポリソルベート20又はポリソルベート80の濃度が0.02%(重量/体積)である、請求項9に記載の医薬製剤。
- 前記緩衝剤が6.0±0.2のpHを与える、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬製剤。
- 皮下又は筋肉内投与用の請求項1〜11のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質が自己相互作用傾向を有する、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記抗原結合タンパク質がモノクローナル抗体又はその抗体断片である、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片がヒトIL−17C(配列番号1)に特異的に結合する、請求項14に記載の医薬製剤。
- 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片が、配列番号16及び17にそれぞれ90%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項15に記載の医薬製剤。
- 前記モノクローナル抗体又はその抗体断片が、配列番号16及び17によるアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖及び軽鎖可変領域を含む、請求項16に記載の医薬製剤。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、注射装置。
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