CN117222429A

CN117222429A - 包括针对tnf样配体1a（tl1a）的人源化抗体的组合物以及其用途

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Publication number: CN117222429A
Application number: CN202280029368.3A
Authority: CN
Inventors: 艾利森·骆; 劳伦·奥苏奇; 马克·曼宁; 罗伯特·沛恩; 奥立维尔·劳伦特; J·比尔斯伯勒; 布拉德利·亨克尔; S·R·塔尔干
Original assignee: Cedars Sinai Medical Center; Prometheus Biosciences Inc
Current assignee: Cedars Sinai Medical Center; Prometheus Biosciences Inc
Priority date: 2021-02-18
Filing date: 2022-02-17
Publication date: 2023-12-12
Also published as: CN118059231A

Abstract

本文描述了用于治疗炎性肠病(IBD)，如克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的人源化抗TL1A抗体和药物组合物。

Description

包括针对TNF样配体1A(TL1A)的人源化抗体的组合物以及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年2月18日提交的美国临时申请第63/150,825号；于2021年4月28日提交的美国临时申请第63/180,892号；于2021年7月27日提交的美国临时申请第63/226,037号；以及于2021年12月3日提交的美国临时申请第63/285,781号的权益，所有这些美国临时申请均通过引用整体并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且特此通过引用整体并入。创建于2022年2月11日的所述ASCII副本命名为56884-787601SL.txt，并且大小为324,684字节。

背景技术

炎性肠病(IBD)是指导致胃肠道中的炎性病状的一系列肠病症。严重的IBD形式可能特征在于肠纤维化，所述肠纤维化是肠壁中疤痕组织的积累。IBD的主要类型是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(Crohn′s Disease，CD)。UC和CD都是在青少年和年轻成人期间最常开始的胃肠道的慢性、复发、缓解的炎性病状。UC涉及大肠的粘膜层，并且症状包含腹痛和腹泻，经常伴随血液和粘液。CD可能影响肠道壁的整个厚度以及从嘴到肛门的GI道的所有部分。CD症状包含腹痛、腹泻和其它更隐匿的症状，如体重减轻、营养缺乏和发烧。全球IBD的患病率是大约500万，并且所述疾病在美国影响200多万人。

目前用于治疗患有中度至重度IBD的患者的护理标准通常是抗炎的免疫调节剂。这些疗法均未处理IBD中的纤维化。自从1998年批准第一种抗TNF剂用于治疗CD，新型生物制剂，包含抗整合素、Janus激酶(JAK)抑制剂和抗IL12/23的可用性已改善了中度至重度UC和CD的护理(UC中仅JAK抑制剂)。然而，这些随后批准的疗法均未证实相对于抗TNF的效应量的显著改善。此外，在的确应答的那些患者中，随着时间的推移，至多45％将会丧失应答。用于治疗UC和CD的当前疗法应用通用方法，而不考虑患者的遗传或生物学变异。现有方法仍然遗留未满足的患者需求。

疾病发病机制和临床疗程的异质性，加上对治疗的不同应答以及其相关副作用，表明治疗这些疾病的靶向治疗方法是理想的治疗策略。然而，IBD患者可用的靶向疗法很少，特别是那些可能对现有IBD疗法无应答的患者。因此，需要专门针对IBD发病机制的治疗IBD的疗法。

发明内容

本公开提供了肿瘤坏死因子配体1A(TL1A)结合抗体以及其用于治疗IBD的组合物，包含特征在于肠纤维化的严重形式的IBD。在多个方面，本文所述的抗体具有可用于治疗性应用的特征，如低免疫原性；和/或促进抗体制备的特征，如通过尺寸排阻色谱法测量的单体部分的高百分比；和/或高表达。在另外的方面，本文所述的抗体具有可用于皮下施用的特征，如高抗体浓度下的低粘度。抗体和抗体调配物的另外的方面可以包含高溶解度、低亚可见的颗粒、低乳白光、无可见微粒以及其任何组合。

一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括以大于约150mg/mL的浓度与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)。在一些实施例中，所述浓度大于约160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/mL。在一些实施例中，所述浓度为约160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/mL。在一些实施例中，所述浓度为约150mg/mL至约250mg/mL。在一些实施例中，所述浓度为约175mg/mL至约225mg/mL。一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括以大于约50mg/mL的浓度与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)。在一些实施例中，所述浓度大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140或145mg/mL。在某些实施例中，所述浓度为约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140或145mg/mL。

还提供了一种用于皮下施用的药物组合物，所述组合物包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中约150mg至约500mg的所述抗TL1A抗体存在于所述组合物中。

在一些实施例中，本文的组合物的总体积小于或等于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9mL。

还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中所述组合物的总体积小于或等于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5或9mL。

在一些实施例中，本文的组合物的总体积小于或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约0.5mL至约1.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约0.5mL至约2.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约0.5mL至约3.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约0.5mL至约4.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约1mL至约1.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约1mL至约2.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约1mL至约3.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的总体积为约1mL至约4.5mL。在一些实施例中，本文的组合物的粘度是小于约20cP或10cP。

还提供了一种药物组合物，其包括在粘度小于约20cP或10cP的药物组合物中，治疗有效剂量的与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)。

在一些实施例中，本文的组合物的粘度是小于约9、8、7、6或5cP。在一些实施例中，本文的组合物的粘度为约1cP至约7cP、约1cP至约2cP或约10cP至约20cP。

还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中如通过尺寸排阻色谱法测量的，所述组合物中的抗TL1A抗体的聚集百分比是所述组合物中的总抗TL1A抗体的小于约5％。

在一些实施例中，如通过尺寸排阻色谱法测量的，本文的组合物中的抗TL1A抗体的聚集百分比是所述组合物中的总抗TL1A抗体的小于约5％。在一些实施例中，所述聚集小于约4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5％。

在一些实施例中，本文的组合物包括表面活性剂。在一些实施例中，本文的组合物包括盐。在一些实施例中，本文的组合物包括稳定剂。在一些实施例中，本文的组合物包括缓冲剂。在一些实施例中，本文的组合物的pH为约4.5至约8.0。

还提供了一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和表面活性剂。

还提供了一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和盐。

还提供了一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和稳定剂。

还提供了一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和缓冲剂。

还提供了一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中所述组合物的pH为约4.5至约8.0。

在一些实施例中，所述表面活性剂包括非离子表面活性剂。在一些实施例中，所述非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯-20。在一些实施例中，所述表面活性剂以占所述组合物的约0.005％至约0.05％的浓度存在。在一些实施例中，所述表面活性剂以占所述组合物的约0.01％至约0.02％的浓度存在。在一些实施例中，所述表面活性剂以组合物的约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％(v/v)的浓度存在。

在一些实施例中，所述盐包括氯化钠、甘氨酸、赖氨酸-盐酸盐、精氨酸-盐酸盐、精氨酸谷氨酸盐、氯化钾、氯化镁或氯化钙或其组合。在一些实施例中，所述盐包括氯化钠。在一些实施例中，所述盐包括赖氨酸-HCl。在一些实施例中，所述盐以约10mM至约100mM的浓度存在于所述组合物中。在一些实施例中，所述盐以约25mM的浓度存在于所述组合物中。在一些实施例中，所述盐以约40mM的浓度存在于所述组合物中。

在一些实施例中，所述稳定剂包括糖、多元醇、氨基酸或聚合物、环糊精(例如，HP-b-CD)或其组合。在一些实施例中，所述稳定剂包括所述糖。在一些实施例中，所述糖包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖或乳糖或其组合。在一些实施例中，所述糖包括蔗糖。在一些实施例中，所述氨基酸包括甘氨酸。在一些实施例中，所述稳定剂以约50mM至约300mM的浓度存在于组合物中。在一些实施例中，所述稳定剂以约200mM至约280mM的浓度存在。在一些实施例中，所述稳定剂以约220至约240mM的浓度存在。在某些实施例中，所述稳定剂以约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM或约250mM的浓度存在。

在一些实施例中，所述稳定剂包括蔗糖和甘氨酸。在某些实施例中，所述蔗糖以约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM或约250mM的浓度存在。在一些实施例中，所述甘氨酸以约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM或约120mM的浓度存在。

在一些实施例中，所述缓冲剂包括乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、组氨酸、双甘氨肽、柠檬酸、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)或二乙醇胺或其组合。在一些实施例中，所述缓冲剂包括乙酸盐。在一些实施例中，所述缓冲剂包括磷酸盐。在一些实施例中，所述缓冲剂以约10mM至约50mM的浓度存在于所述组合物中。在一些实施例中，所述组合物包括约20mM的缓冲液。

在一些实施例中，所述组合物的pH为约4.5至约7.5。在一些实施例中，所述组合物的pH为约6至约7。在一些实施例中，所述组合物的pH为约6.5。在一些实施例中，所述组合物的pH为约5至约5.5。在一些实施例中，所述组合物的pH为约5.3。

还提供了一种治疗受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中所述抗TL1A抗体以至多约1000mg的第一剂量施用于所述受试者。在一些实施例中，所述第一剂量为约150mg至约1000mg。在一些实施例中，所述第一剂量为约500mg至约1000mg。在一些实施例中，所述第一剂量为约500mg或约800mg。在一些实施例中，所述第一剂量在第一时间点施用于所述受试者，并且第二剂量在第二时间点施用于所述受试者。在一些实施例中，所述第二时间点是在所述第一时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些实施例中，所述第二时间点是在所述第一时间点之后约1、2、3或4周。在一些实施例中，所述第二剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第二剂量包括约150mg至约1000mg。在一些实施例中，所述第二剂量包括约150mg至约600mg。在一些实施例中，第三剂量的抗TL1A在第三时间点施用于所述受试者。在一些实施例中，所述第三时间点为在所述第二时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些实施例中，所述第三时间点为在所述第二时间点之后约1、2、3或4周。在一些实施例中，所述第三剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第三剂量包括约150mg至约1000mg。在一些实施例中，所述第三剂量包括约150mg至约600mg。在一些实施例中，第四剂量的抗TL1A在第四时间点施用于所述受试者。在一些实施例中，所述第四时间点为在所述第三时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些实施例中，所述第四时间点为在所述第三时间点之后约1、2、3或4周。在一些实施例中，所述第四剂量包括至多约1000mg抗TL1A。在一些实施例中，所述第四剂量包括约150mg至约1000mg。在一些实施例中，所述第四剂量包括约150mg至约600mg。在一些实施例中，第五剂量的抗TL1A在第五时间点施用于所述受试者。在一些实施例中，所述第五时间点为在所述第四时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些实施例中，所述第五时间点为在所述第四时间点之后约1、2、3或4周。在一些实施例中，所述第五剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第五剂量包括约150mg至约1000mg。在一些实施例中，所述第五剂量包括约150mg至约600mg。在一些实施例中，第六剂量的抗TL1A在第六时间点施用于所述受试者。在一些实施例中，所述第六时间点为在所述第五时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些实施例中，所述第六时间点为在所述第五时间点之后约1、2、3或4周。在一些实施例中，所述第六剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第六剂量包括约150mg至约1000mg。在一些实施例中，所述第六剂量包括约150mg至约600mg。

在一些实施例中，另外的剂量的抗TL1A抗体在一个或多个另外的时间点施用于所述受试者。在一些实施例中，所述一个或多个另外的时间点包括约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个另外的时间点。在一些实施例中，所述组合物在约12个另外的时间点施用于所述受试者。在一些实施例中，每个另外的时间点独立地为在前一时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些实施例中，每个另外的时间点独立地为在前一时间点之后约1、2、3或4周。在一些实施例中，所述另外的时间点中的至少一个为在所述前一时间点之后约2周。在一些实施例中，所述另外的剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述另外的剂量包括约150mg至约1000mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述另外的剂量为约175mg至约300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述组合物包括本文的实施例中的任何一个的组合物。

一方面，本文提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与肿瘤坏死因子样蛋白1A(″TL1A″，以及此类抗体或其抗原结合片段，即″抗TL1A抗体或抗原结合片段″)结合，其中所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合。

在一些实施例中，所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与死亡受体3(″DR3″)的相互作用。在一些实施例中，如通过解离平衡常数(K_D-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与如通过解离平衡常数(K_D-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。在一些实施例中，K_D-单体在所述K_D-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在一些实施例中，所述K_D-单体不超过0.06nM。在一些实施例中，所述K_D-三聚体不超过0.06nM。

一方面，本文提供了一种中和受试者中的单体TL1A和三聚体TL1A的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的相互作用。在一些实施例中，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。在一些实施例中，所述受试者患有IBD。

一方面，本文提供了一种降低患有炎性肠病(″IBD″)的受试者中的患病组织中的TL1A的浓度的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，由此将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的IBD的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以有效剂量施用，使得在步骤(a)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的IBD的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，以及(b)将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

在一些实施例中，所述有效剂量包括诱导方案。

在一些实施例中，所述方法进一步包括(c)将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度维持在低于所述对照受试者中的所述对应组织中的TL1A的浓度。

在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织中的所述TL1A用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的维持方案维持。在一些实施例中，所述诱导方案和所述维持方案相同。在一些实施例中，所述诱导方案和所述维持方案不同。在一些实施例中，所述维持方案在所述诱导方案之后施用。在一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。

在一些实施例中，所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以200mg/剂量、250mg/剂量、300mg/剂量、350mg/剂量、400mg/剂量、450mg/剂量、500mg/剂量、550mg/剂量、600mg/剂量、650mg/剂量、700mg/剂量、750mg/剂量、800mg/剂量、850mg/剂量、900mg/剂量、950mg/剂量、1000mg/剂量、1100mg/剂量、1200mg/剂量、1250mg/剂量、1300mg/剂量、1400mg/剂量、1500mg/剂量、1600mg/剂量、1700mg/剂量、1750mg/剂量、1800mg/剂量、1900mg/剂量或2000mg/剂量施用。

在一些实施例中，所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。在一些实施例中，所述诱导方案包括：(i)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用1000mg/剂量以及在第10周施用1000mg/剂量；(ii)在第0周施用500mg/剂量、在第2周施用500mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；(iii)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用1000mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；(iv)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；或者(v)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用500mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量。

在一些实施例中，所述诱导方案包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂量的施用。在一些实施例中，所述诱导方案包括每2、4、6或8周施用一次。在一些实施例中，所述诱导方案包括对于前2次施用，每2或4周施用一次，并且然后对于剩余诱导方案，每2、4、6或8周施用一次。

在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。在一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。在一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周或更长时间内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

在一些实施例中，所述维持方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。在一些实施例中，所述维持方案包括以以下施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段：(i)每2周500mg/剂量；(ii)每2周400mg/剂量；(iii)每2周300mg/剂量；(iv)每2周250mg/剂量；(v)每2周200mg/剂量；(vi)每2周150mg/剂量；(vii)每2周100mg/剂量；(viii)每2周50mg/剂量；(ix)每4周500mg/剂量；(x)每4周400mg/剂量；(xi)每4周300mg/剂量；(xii)每4周250mg/剂量；(xiii)每4周200mg/剂量；(xiv)每4周150mg/剂量；(xv)每4周100mg/剂量；(xvi)每4周50mg/剂量；(xvii)每6周500mg/剂量；(xviii)每6周400mg/剂量；(xix)每6周300mg/剂量v(xx)每6周250mg/剂量；(xxi)每6周200mg/剂量；(xxii)每6周150mg/剂量；(xxiii)每6周100mg/剂量；(xxiv)每6周50mg/剂量；(xxv)每8周500mg/剂量；(xxvi)每8周400mg/剂量；(xxvii)每8周300mg/剂量；(xxviii)每8周250mg/剂量v(xxix)每8周200mg/剂量；(xxx)每8周150mg/剂量；(xxxi)每8周100mg/剂量；或者(xxxii)每8周50mg/剂量。

在一些实施例中，所述维持方案包括以1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂量施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，所述维持方案包括每2、4、6、8、10或12周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，所述维持方案包括以250mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，所述维持方案包括以100mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一些实施例中，所述维持方案持续4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48或52周。

在一些实施例中，所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的结合。在一些实施例中，所述受试者的血液中的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的所述单体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。在一些实施例中，所述受试者的血液中的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的所述三聚体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。

在一些实施例中，如通过解离平衡常数(K_D-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与如通过解离平衡常数(K_D-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。在一些实施例中，K_D-单体在所述K_D-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在一些实施例中，所述K_D-单体不超过0.06nM。在一些实施例中，所述K_D-三聚体不超过0.06nM。

在一些实施例中，所述IBD是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。

在一些实施例中，所述患病组织包括选自由以下组成的组的任何一个或多个：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织以及具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。

在一些实施例中，所述有效剂量或所述诱导方案是通过剂量确定方法确定的，其中所述剂量确定方法包括：(i)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；(ii)将在(a)中接收到的所述参数整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型或群体药代动力学模型(popPK)；以及(iii)确定所述有效剂量或所述诱导方案，使得在步骤(a)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。在一些实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。

在一些实施例中，所述维持方案是通过剂量确定方法确定的，其中所述剂量确定方法包括：(i)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；(ii)将在(i)中接收到的所述参数整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型或群体药代动力学模型(popPK)；以及(iii)确定所述维持方案，使得在步骤(c)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。在一些实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍或更多倍。

在一些实施例中，剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收所述抗体与TL1A的缔合速率(k_on-mAb)、所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)、正常组织中TL1A的合成速率(k_syn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(k_syn-疾病)和/或TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)。在一些实施例中，所述抗体与TL1A的所述缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)，其中所述抗体与TL1A的所述解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})，和/或其中所述TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-三聚体})。

在一些实施例中，剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收抗体与FcRn受体的缔合速率(k_on-mAb-FcRn)、抗体与FcRn的解离速率(k_off-mAb-FcRn)、抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})和/或抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})。在一些实施例中，所述抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})，和/或其中所述抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

在一些实施例中，剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)。在一些实施例中，所述由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)包括所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在一些实施例中，在所述剂量确定方法中：(1)k_on-单体和k_on-三聚体相同或不同；(2)k_off-单体和k_{off-三聚体}相同或不同；(3)k_deg-单体和k_{deg-三聚体}相同或不同；(4)k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(5)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；(6)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(7)k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(8)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；(9)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(10)k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(11)k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(12)k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；(13)(1)至(12)的任何组合。在一些实施例中，在所述剂量确定方法中：k_syn-疾病是k_syn-正常的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。在一些实施例中，剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(k_{on-TL1A-单体至三聚体})和/或TL1A单体化的速率(k_{off-TL1A-三聚体至单体})。

一方面，本文提供了一种确定用于向患有IBD的受试者施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：(a)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；(b)将在(a)中接收到的所述参数整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型；以及(c)用来自(b)的所述PBPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

一方面，本文提供了一种确定用于向患有IBD的受试者施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：(a)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；(b)将在(a)中接收到的所述参数整合到群体药代动力学(popPK)模型；以及(c)用来自(b)的popPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。在剂量确定方法的一些实施例中，步骤(a)进一步包括接收所述抗体与TL1A的缔合速率(k_on-mAb)、所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)、正常组织中TL1A的合成速率(k_syn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(k_syn-疾病)和/或TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述抗体与TL1A的所述缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)，其中所述抗体与TL1A的所述解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})，和/或其中所述TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-三聚体})。在剂量确定方法的一些实施例中，步骤(a)进一步包括接收抗体与FcRn受体的缔合速率(k_on-mAb-FcRn)、抗体与FcRn的解离速率(k_off-mAb-FcRn)、抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})和/或抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})，和/或其中所述抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

在剂量确定方法的一些实施例中，步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)。在剂量确定方法的一些实施例中，所述由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)进一步包括所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述患病组织包括选自由以下组成的组的任何一个或多个：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。

在剂量确定方法的一些实施例中，在剂量确定方法中，其中：(1)k_on-单体和k_on-三聚体相同或不同；(2)k_off-单体和k_{off-三聚体}相同或不同；(3)k_deg-单体和k_{deg-三聚体}相同或不同；(4)k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(5)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；(6)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(7)k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(8)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；(9)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(10)k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(11)k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；(12)k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；或者(13)(1)至(12)的任何组合。

在剂量确定方法中的一些实施例中，在剂量确定方法中，其中K_syn-疾病是k_syn-正常的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述有效剂量方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的诱导方案。在剂量确定方法的一些实施例中，所述有效剂量方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的维持方案。在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案和所述维持方案相同。在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案和所述维持方案不同。在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案在所述诱导方案之后施用。

在剂量确定方法的一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。在剂量确定方法的一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。在剂量确定方法的一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在剂量确定方法的一些实施例中，所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以200mg/剂量、250mg/剂量、300mg/剂量、350mg/剂量、400mg/剂量、450mg/剂量、500mg/剂量、550mg/剂量、600mg/剂量、650mg/剂量、700mg/剂量、750mg/剂量、800mg/剂量、850mg/剂量、900mg/剂量、950mg/剂量、1000mg/剂量、1100mg/剂量、1200mg/剂量、1250mg/剂量、1300mg/剂量、1400mg/剂量、1500mg/剂量、1600mg/剂量、1700mg/剂量、1750mg/剂量、1800mg/剂量、1900mg/剂量或2000mg/剂量施用。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案包括：(i)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用1000mg/剂量以及在第10周施用1000mg/剂量；(ii)在第0周施用500mg/剂量、在第2周施用500mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；(iii)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用1000mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；(iv)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；或者(v)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用500mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂量的施用。在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案包括每2、4、6或8周施用一次。在剂量确定方法的一些实施例中，所述诱导方案包括对于前2次施用，每2或4周施用一次，并且然后对于剩余诱导方案，每2、4、6或8周施用一次。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。在剂量确定方法的一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。在剂量确定方法的一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周或更长时间内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案包括以以下施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段：(i)每2周500mg/剂量；(ii)每2周400mg/剂量；(iii)每2周300mg/剂量；(iv)每2周250mg/剂量；(v)每2周200mg/剂量；(vi)每2周150mg/剂量；(vii)每2周100mg/剂量；(viii)每2周50mg/剂量；(ix)每4周500mg/剂量；(x)每4周400mg/剂量；(xi)每4周300mg/剂量；(xii)每4周250mg/剂量；(xiii)每4周200mg/剂量；(xiv)每4周150mg/剂量；(xv)每4周100mg/剂量；(xvi)每4周50mg/剂量；(xvii)每6周500mg/剂量；(xviii)每6周400mg/剂量；(xix)每6周300mg/剂量；(xx)每6周250mg/剂量；(xxi)每6周200mg/剂量；(xxii)每6周150mg/剂量；(xxiii)每6周100mg/剂量；(xxiv)每6周50mg/剂量；(xxv)每8周500mg/剂量；(xxvi)每8周400mg/剂量；(xxvii)每8周300mg/剂量；(xxviii)每8周250mg/剂量；(xxix)每8周200mg/剂量；(xxx)每8周150mg/剂量；(xxxi)每8周100mg/剂量；或者(xxxii)每8周50mg/剂量。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案包括以1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂量施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案包括每2、4、6、8、10或12周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案包括以250mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案包括以100mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在剂量确定方法的一些实施例中，所述维持方案持续4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48或52周。

在剂量确定方法的一些实施例中，所述有效剂量方案将所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度维持低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度持续至少4周、8周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、2年和更长时间。

在剂量确定方法的一些实施例中，步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(k_{on-TL1A-单体至三聚体})和/或TL1A单体化的速率(k_{off-TL1A三聚体至单体})。

在本文提供的方法的一些实施例中，包含本文提供的使用/治疗方法和剂量确定方法，TL1A的浓度是游离TL1A的浓度。

在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括：重链可变区，所述重链可变区包括：HCDR1，所述HCDR1包括由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；HCDR2，所述HCDR2包括由SEQ IDNO：2-5中的任一者所示的氨基酸序列；以及HCDR3，所述HCDR3包括由SEQ ID NO：6-9中的任一者所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括：LCDR1，所述LCDR1包括由SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列；LCDR2，所述LCDR2包括由SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列；LCDR3，所述LCDR3包括由SEQ ID NO：12-15所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括：重链可变框架区，所述重链可变框架区包括人IGHV1-46*02框架或经修饰的人IGHV1-46*02框架；以及轻链可变框架区，所述轻链可变框架区包括人IGKV3-20框架或经修饰的人IGKV3-20框架；其中，所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区共同包括来自人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的没有或少于九个氨基酸修饰。

在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括：重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO：101-169中的任一者至少96％相同的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包括与SEQ ID NO：201-220中的任一者至少96％相同的氨基酸序列。

在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括重链可变区，所述重链可变区包括SEQ IDNO：301

X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVS S；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID NO：303

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK，其中X1-X11中的每一者独立地选自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V，其中HCDR1包括由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；HCDR2包括由SEQ ID NO：2-5中的任一者所示的氨基酸序列；HCDR3包括由SEQ ID NO：6-9中的任一者所示的氨基酸序列；LCDR1包括由SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列；LCDR2包括由SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列；并且LCDR3包括由SEQ ID NO：12或13中的任一者所示的氨基酸序列。

附图说明

专利或申请文件含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，官方将提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。

所参照的附图中对示例性实施例进行了展示。意图是，本文所公开的实施例和附图被视为说明性的，而非限制性的。

图1A-1C示出了抗TL1A抗体的分析性尺寸排阻色谱法的色谱图。大峰(主峰)对应于单体部分。单体样品的百分比表示每种抗体。图1A示出了抗体A193、A194和A195的色谱。图1B示出了抗体A196、A197和A198的色谱。图1C示出了抗体A199、A200和A201的色谱。

图2描述了用抗TL1A抗体抑制人血液中的干扰素γ。

图3A描绘了预测的和测量的粘度之间的比较。图3B-3D描绘了PLS模型，展示了pH和蛋白质浓度对粘度的影响。图3B示出了PLS图(对于PLS图，x轴是pH，y轴是蛋白质浓度(mg/ml)，z轴是粘度(mPa-s))，图3C示出了预测粘度(y轴，mPa-s)与以mg/mL为单位的抗TL1A抗体浓度(x轴)的模型，并且图3D示出了估计的粘度(y轴，mPa-s)与实际粘度(x轴，mPa-s)的模型。图3E描绘了pH相对于乙酸盐浓度对粘度的影响。图3F示出了蔗糖相对于NaCl对粘度的影响。图3G描绘了Arg-HCl相对于Lys-HCl对粘度的作用。粘度单位是mPa-s。箭头指向最高粘度的区域。星形对应于最低粘度的区域。

图4A描绘了PLS1模型对高分子量(HMW)聚集体的影响。图4B描绘了pH相对于乙酸盐对聚集的影响。图4C描绘了蔗糖相对于NaCl浓度的影响。图4D描绘了Arg-HCl相对于Lys-HCl对聚集的影响。图4E描绘了蔗糖浓度相对于Lys-HCl浓度的影响。

图5A描绘了2周和25℃时主峰的预测的相对于测量的损失。图5B描绘了pH和蛋白质浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。图5C描述了pH和乙酸盐浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。图5D描绘了蔗糖和NaCl浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。图5E描绘了Lys-HCl和蔗糖浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。

图6A描绘了在搅动下通过SEC的单体的损失。图6B描绘了在冻融下通过SEC的单体的损失。

图7A描绘了抗TL1A抗体与食蟹猴和人TL1A的结合，但不与小鼠或大鼠TL1A结合。针对每种蛋白质进行至少三次ELISA。示出了来自代表性实验的数据，并且是平均值±SD。缩写：A＝吸光度，Ab＝抗体，Cyno＝食蟹猴，nm＝纳米，nM＝纳摩尔。图7B描绘了如在ELISA中测量的，随着抗TL1A向食蟹猴的IV剂量增加，sTL1A的平均水平增加。在两次单独场合，对样品进行一式三份的测定。呈现的数据是每组三只动物的平均TL1A浓度±SD。从施用同种型对照抗体的动物中收集的样品以圆圈示出，从施用抗TL1A的动物中收集的样品以三角形和正方形示出。缩写：hr＝小时，kg＝千克，mg＝毫克，mL＝毫升，ng＝纳克；TL1A＝肿瘤坏死因子样细胞因子1A。

图8展示了TL1A通过与DR3结合来驱动炎症和纤维化。

图9A-9C展示了重组人TL1A(rhTL1A)的尺寸排阻色谱(SEC)曲线。简言之，用Alexafluor 488(AF488)标记rhTL1A，并加标到正常人血清(NHS)中。在图9A中，当单独注射时，rhTL1A SEC曲线在SEC上显示两个峰，表示TL1A的三聚体和单体形式。在图9B中，当rhTL1A用对照参考抗体预温育时，三聚体峰左移，从而指示参考抗体和三聚体rhTL1A的较大复合物形成。单体峰中没有移动，从而指示参考抗体仅与三聚体rhTL1A结合。在图9C中，当rhTL1A用A219预先温育时，三聚体和单体rhTL1A峰两者都偏移，因此指示A219结合TL1A的三聚体和单体形式两者。

图10A描绘了全身基于生理的药代动力学(PBPK)模型。图10B描绘了用于表征单克隆抗体(mAb)、配体和mAb与配体之间的复合物的PK的整合的全身PBPK模型的组织级图。

图11A描绘了在以指定剂量注射A219后的每种情况下，如通过整合的全身PBPK(实线)预测的mAb的药代动力学与如在正常的健康志愿者中观察的mAb的药代动力学的比较(多个点，并且来自相同受试者的点以相同格式显示)。图11B描绘了在以指定剂量注射A219后的每种情况下，如通过整合的全身PBPK预测的TL1A浓度与在如正常的健康志愿者中观察的TL1A浓度的比较。

图12A描绘了在注射以下后血清中的TL1A的观察到的浓度：(i)与TL1A单体和三聚体两者结合的抗TL1A抗体A219(以红色表示，2个曲线的顶部，以及伴随此类曲线的观察到的数据点)以及(ii)仅与TL1A三聚体结合的对照参考抗TL1A抗体(以蓝色表示，2个曲线的底部，以及伴随此类曲线的观察到的数据点)。在图12A中，实线描绘了来自所述模型的预测，并且各种点描绘了来自用所示抗体注射的受试者的观察。图12B描绘了在基础水平(不注射任何抗TL1A抗体)的每种情况下，预测的总TL1A浓度(单体和三聚体，实线曲线，以及伴随此类曲线的观察到的数据点)、单体TL1A浓度(细虚线)和三聚体TL1A浓度(粗虚线)。图12C描绘了正常的健康志愿者(NHV)和UC患者中的血清TL1A浓度，如通过全身PBPK模型(实线、UC患者的上线和NHV的下线)所预测的和如所观察的(多个点)。

图13A-13B展示了模型的适合性。图13A描绘了在注射仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体之后在NHV的血清中的TL1A的观察的浓度(点)，以及符合以指定剂量的观察的模型的预测(实线)。Q2WX3＝每2周持续三次。图13B描绘了在注射仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体之后在UC患者的血清中的TL1A的观察的浓度(点)，以及符合以指定剂量的观察的模型的预测(实线)。Q2WX7＝每2周持续七次。图13C描绘了NHV的肠中TL1A的浓度(如由模型和伴随此类线的观察数据点的预测，两条线的黑色、固体、下线)和UC患者的肠中TL1A的浓度(两条线的红色、固体、上线)。

图14A-14B描绘了基于在肠(14A)和血清(14B)中的TL1A产生的各种参数的TL1A的基线浓度。在图14A-14B中，1×将是NHV中的基线；25×、50×、75×和100×指示肠中TL1A过度产生的各种参数。

图15A-15V描绘了在如所示的抗TL1A抗体A219的各种剂量方案下，根据TL1A过度产生的各种参数，如通过全身PBPK模型确定的组织中的游离可溶性TL1A的浓度。图15W描绘了在如所示的参考抗TL1A抗体的剂量方案下，根据TL1A过度产生的各种参数，如通过全身PBPK模型确定的组织中的游离可溶性TL1A。图15X-15Z描绘了在用参考抗TL1A抗体(红色，两条曲线的较上曲线)或A219(绿色，两条曲线的较下曲线)治疗的受试者中建模的游离可溶性TL1A浓度的比较。在图15W-15Z中，参考抗体轻链序列是SEQ ID NO：382，重链序列是SEQ ID NO：383，并且全身PBPK模型使用单体与三聚体形式的TL1A之间的快速平衡，其中如所观察到的，单体和三聚体具有连续的60∶40比率。图15A-15Z中的黑色实线指示NHV的组织中的TL1A浓度。Q2W＝每2周。Q4W＝每4周。SC＝皮下。LD＝负荷剂量(第一剂量)。4W＝第4周。D1＝第1天。W 2、6、10＝第2周、第6周和第10周。W 2、4、6、10＝第2周、第4周、第6周和第10周。EOW＝每隔一周。W 4、8、12＝第4周、第8周和第12周。W 2、4、8、12＝第2周、第4周、第8周和第12周。sTL1A＝可溶性TL1A。

图16A-16H描绘了具有群体PK模型的A219的拟合优度图。

图17A描绘了针对观察到的A219浓度从popPK模型预测的A219浓度的视觉预测检查。图17B描绘了在popPK模型中选择以快速达到稳态浓度的诱导剂量。

图18A描绘了在UC中的A219的2阶段临床试验的诱导时段的研究方案。图18B描绘了在UC中的A219的2阶段临床试验的开放标签扩展时段的研究模式。

图19描绘了在CD中的A219的2阶段临床试验的研究方案。

图20描绘了在T0、3和6个月下用于各种调配物的A219样品的稳定性所测量的在5℃下的渗透压。

图21描绘了在T0、3和6个月下用于评估各种调配物的A219样品的稳定性所测量的在5℃下的A219蛋白浓度。

图22描绘了在T0、3和6个月下用于评估各种调配物的A219样品的稳定性所测量的在5℃下的pH。

图23A描绘了对于在25℃下的调配物1至5的T0和3M的粘度数据；图23B描绘了对于在25℃下的调配物6至8的T0和3M的粘度数据。

图24A描绘了如通过SEC测量的，在5℃下的调配物的单体含量；图24B描绘了如通过SEC确定的，在5℃下的调配物的每月单体(主峰)的损失；图24C描绘了如通过SEC测量的，在25℃下的调配物的单体含量；图24D描绘了如通过SEC确定的，在5℃下的调配物的每月单体(主峰)的损失。

图25A描绘了如通过阳离子交换色谱法表征的，在5℃下的调配物的主峰的相对面积(％)；图25B描绘了如通过阳离子交换色谱法确定的，在5℃下的调配物的主峰的损失(每月相对面积(％))；图25C描绘了如通过阳离子交换色谱法表征的，在25℃下的调配物的主峰的相对面积(％)；图25D描绘了如通过阳离子交换色谱法确定的，在25℃下的调配物的主峰的损失(每月相对面积(％))。

图26A描绘了对于在25℃下储存持续2个月作为终点的样品，通过SEC使用单体损失根据PLS模型的预测的相对于测量的值；图26B描绘了对于在25℃下储存持续2个月作为终点的样品，通过SEC使用单体损失根据PLS模型的pH和蛋白质的影响。在图26B中，将蔗糖浓度固定在200mM。图26C描绘了对于在25℃下储存持续2个月作为终点的样品，通过SEC使用单体损失根据PLS模型的pH和乙酸盐的影响。在图26C中，将蔗糖浓度固定在200mM。图26D描绘了对于在25℃下储存持续2个月作为终点的样品，通过SEC使用单体损失根据PLS模型的蔗糖和赖氨酸的影响。在图26D中，将蛋白质浓度固定在150mg/mL、pH固定在5.5下并且乙酸盐固定在20mM下。图26E描绘了对于在25℃下储存持续2个月作为终点的样品，通过SEC使用单体损失根据PLS模型的甘氨酸和NaCl的影响。在图26E中，将蛋白质浓度固定在150mg/mL、pH固定在5.5下并且乙酸盐固定在20mM下。

在图20、21、22、23A-23B、24A-24D、25A-25D和26A-26E中，其中提及的调配物1-8(F01-F08，调配物1-8或简称1-8)是如实例24的表31中所描述的调配物1-8。

图27A示出了在单剂量的A219作为IV输注施用后的几何平均血清A219浓度-时间曲线(线性量表)(SAD研究)。图27B示出了在多剂量的A219Q2W作为IV输注施用后的几何平均血清A219浓度-时间曲线-第29天(线性量表)(MAD研究)。Q2W＝每2周。

图28A示出了在单剂量的A219作为IV输注施用后的几何平均血清sTL1A浓度相对于标称时间(半对数量表)(SAD研究)。图28B在多剂量的A219 Q2W作为IV输注施用后的几何平均血清sTL1A浓度相对于标称时间(半对数量表)(MAD研究)。

图29A示出了如通过模型预测的(曲线)和如I期试验中确定(点)的SAD中的中央区室中(循环中)的总A219浓度。图29B示出了如通过模型预测的(曲线)和如I期试验中确定的SAD中的中央区室中(循环)的总可溶性TL1A。图29C示出了如通过模型预测的(曲线)和如I期试验中确定(点)的MAD中的中央区室中(循环中)的总A219浓度。图29D示出了如通过模型预测的(曲线)和如I期试验中确定(点)的MAD中的中央区室中(循环中)的总可溶性TL1A。预测曲线拟合所测量的数据点。图29E-29K示出了仅与TL1A三聚体结合的对照参考抗体的模型预测和数据(轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)，相对于(1)I期单个递增剂量数据(图29E和29F)；(2)I期多个递增剂量数据(图29G和29H)；以及(3)关于PK和总sTL1A水平的II期数据(图29I和29J)。然后校准IBD特异性参数以捕获肠中的游离组织TL1A水平(图29K)，如用对照参考抗体所观察到的(轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)。NR＝无响应者，并且R＝响应者。

图30A示出了从经验证的模型确定的A219剂量，所述剂量可以使患者的患病组织中的游离TL1A浓度低于健康受试者的TL1A浓度。图30B示出了在施用如从模型确定的剂量的A219之后，患病组织中的游离TL1A的减少百分比。IV_4×＝1000mg负荷剂量，第14天、第42天、第70天是3×500mg。SC给药240mg Q1W或Q2W。图30C示出，在经验证的模型中的面对面比较中，与TL1A单体和三聚体两者结合的抗TL1A抗体比仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体在循环中接合更多(3.5倍多)的TL1A。图30D示出，在经验证的模型中的面对面比较中，当和仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体比较时，与TL1A单体和三聚体两者结合的抗TL1A抗体还导致患病组织中的TL1A的更高百分比的TL1A减少(约100％)。

图31A示出了popPK模型的图。图31B示出了从popPK模型预测的A219浓度与经由线性回归图，在I期临床试验中的受试者的群体中观察的A219浓度的比较。图31C示出了从popPK模型预测的TL1A浓度与经由线性回归图，在I期临床试验中的受试者的群体中观察的TL1A浓度的比较。图31D示出了从popPK模型预测的A219浓度与经由时间序列图，在I期临床试验中的受试者的群体中观察的A219浓度的比较。图31E示出了从popPK模型预测的TL1A浓度与经由时间序列图，在I期临床试验中的受试者的群体中观察的TL1A浓度的比较。

图32A-32H示出了在各种A219剂量下由验证的popPK模型预测的A219和TL1A接合(血清中的TL1A浓度)。图32A和32B示出了循环中的A219浓度(32A)和TL1A浓度(32B)，其中用500mg Q2W(6个剂量)进行诱导给药方案直到第10周，并且从第12周至第52周用500mgQ2W(20个剂量)进行扩展。图32C和32D示出了循环中的A219浓度(32C)和TL1A浓度(32D)，其中用500mg Q2W(6个剂量)进行诱导给药方案直到第10周，并且从第12周至第52周用500mgQ4W(10个剂量)进行扩展。图32E和32F示出了循环中的A219浓度(32E)和TL1A浓度(32F)，其中用500mg Q2W(6个剂量)进行诱导给药方案直到第10周，并且从第12周至第52周用100mgQ2W的扩展(20个剂量)。图32G和32H示出了循环中的A219浓度(32G)和TL1A浓度(32H)，其中用500mg Q2W(6个剂量)进行诱导给药方案直到第10周，并且从第12周至第52周用250mgQ4W的扩展(10个剂量)。

具体实施方式

TL1A是由抗原呈递细胞、T细胞和内皮细胞分泌的细胞因子。TL1A信号通过死亡受体3(DR3)，即主要存在于T细胞、天然杀伤(NK)和NK-T细胞、先天性淋巴细胞(ILC)、成纤维细胞和上皮细胞上的TNF家族受体发信号，并且有效地驱动Th1、Th2、Th9和Th17应答。另外，其在抗原呈递细胞中通过toll样受体(TLR)配体和FcR交联进行诱导，并且在T细胞中通过T细胞受体(TCR)刺激进行诱导。

图8展示了TL1A与DR3结合如何独立地驱动炎症和纤维化。TL1A与在先天和T细胞上的DR3结合导致早期细胞因子应答(IL-23、IL-1β、IL-17、IL-22、TNF-α、IFN-γ、IL-13的释放)，这为炎症奠定基础，并且刺激先天性和适应性免疫应答。例如，通过与DR3结合，TL1A潜在地驱动炎性Th1和Th17应答。此外，TL1A与在成纤维细胞上的DR3的结合直接活化成纤维细胞，并且导致胶原分布和纤维化，与炎症无关。虽然在健康受试者中循环TL1A的水平较低，但在患有许多自体免疫疾病的患者中水平升高，并且TL1A已示出在患有IBD的患者的粘膜和血清中上调。在小鼠中，慢性TL1A表达引起由胶原沉积增加引起的结构化疾病。在葡聚糖硫酸钠(DSS)和过继转移小鼠模型中，当用DSS攻击时，TL1A转基因小鼠比野生型动物发展出更严重的结肠炎，并且针对TL1A的抗体导致炎症减少、胶原水平降低和纤维化逆转，即使在已确定炎症和纤维化之后，在疾病过程中较晚施用治疗。此外，TL1A多态性已示出与对IBD的敏感性和疾病严重度相关。

纤维化是由IBD患者表现的重要临床表型。百分之七十的克罗恩氏病(CD)患者发展为狭窄/穿孔，并且狭窄是CD的手术的领先适应症。不幸的是，过去十年来使用的抗炎剂并未实质性地改变使疾病结构化或对手术的需要的比率。此外，在溃疡性结肠炎(UC)中，亚临床纤维化对患者症状具有显著影响。例如，亚临床纤维化可能导致腹泻、腹痛、尿急和尿失禁的症状。亚临床纤维化也是炎症消退后持久症状的潜在解释。另外，对89个连续结肠切除术样本的克利夫兰诊所研究表明，100％的样本存在粘膜下纤维化。因此，纤维化的治疗构成未满足的IBD需求。

在评价抗TL1A抗体在IBD的小鼠模型中的影响的研究中，已证实TL1A作为肠纤维化的治疗靶标的潜力。在这些研究中，使用了慢性结肠炎的两种小鼠模型：过继性T细胞转移和慢性DSS。在两种模型中，将中和的TL1A单克隆抗体(mAb)或同种型对照抗体在已确定结肠炎的小鼠(T细胞转移n＝14；DSS n＝28)中每周施用两次。在两个疾病模型中，用TL1AmAb进行的治疗将结肠胶原沉积水平降低回到健康对照小鼠中所见的水平，从而表明阻断TL1A信号传导不仅防止结肠纤维化的进展，而且还将已确定的纤维化逆转到炎症发作之前测量的类似水平。此数据表明，由增加水平的TL1A介导的肠纤维化可以通过抗TL1A抗体治疗。

一方面，本文提供了人源化单克隆抗体，其以高亲和力和特异性与TL1A的膜结合和可溶性形式两者结合，并且阻断TL1A与其功能受体DR3的结合。通过靶向炎症和纤维化两者，此类抗体具有改善IBD患者，如具有增加的TL1A表达的那些患者的结果的潜力。

如具有成员列表的短语中所使用的术语″和/或″旨在包含所有成员单独地以及成员的全部或部分列表的所有组合。例如，本文的短语如″A和/或B″旨在包含A和B；A或B；A(单独)；以及B(单独)。同样，如在短语如″A、B和/或C″中使用的术语″和/或″旨在涵盖以下实施例中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

4.1通用技术

本文描述或参考的技术和程序包含通过本领域技术人员使用常规方法的普遍理解和/或通常使用的那些技术和程序，如以下文献中描述的广泛运用的方法：Sambrook等人《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)》(第3版2001)；《当前分子生物学中的方案(Current Protocols in Molecular Biology)》(Ausubel等人编辑，2003)；《治疗性单克隆抗体：从工作台到诊所(Therapeutic Monoclonal Antibodies：From Bench to Clinic)》(An编辑2009)；《单克隆抗体：方法和协议(Monoclonal Antibodies： Methods and Protocols)》(Albitar编辑2010)；以及《抗体工程学(Antibody Engineering.)》第1和2卷(Kontermann和Dübel编辑，第2版2010)。

4.2抗TL1A抗体

TL1A在体内和体外以单体和三聚体形式两者存在。本公开提出，尽管三聚体形式呈可与生理受体，即死亡受体3(″DR3″)结合的生物活性形式，并且触发TL1A介导的信号传导(例如，Zhan，C等人，《结构(Structure)》19：162-171(2011))，但单体TL1A占受试者中的TL1A池的很大一部分。通过发明人的估计值之一，单体TL1A可以是循环血液中总TL1A的60％。术语″总TL1A″是指单体和三聚体TL1A两者。本公开进一步规定，尽管单体TL1A是生物非活性的，但与单体和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体提供优于仅与三聚体TL1A结合的抗体的优点。如本文所提供的并且在第5节中进一步展示的，此类优点包含：在受试者的患病组织中的TL1A浓度(包含患病组织中的浓度三聚体TL1A)的更有效的降低；受试者的血液中的TL1A浓度(包含血液中的浓度三聚体TL1A)的更有效的降低；受试者的患病组织中的TL1A浓度(包含三聚体TL1A浓度)的更持续降低和/或受试者的血液中的TL1A浓度(包含三聚体TL1A浓度)的更持续降低。

一方面，本文提供了一种与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体或其抗原结合片段(″TL1A″，以及此类抗体或其抗原结合片段，为简单起见，在说明书中的″抗TL1A抗体或抗原结合片段″或″抗TL1A抗体″)，其中所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合。抗TL1A抗体的另外的实施例，包含具有示例性CDR、框架序列、恒定区序列、Fc突变、可变区、Fc区和其它性质的实施例被进一步提供于本节(第4.2节)。用于筛选、测试和验证抗TL1A抗体的测定提供于第4.3节中。用于生成、改良、突变、克隆、表达和分离抗TL1A抗体的方法提供于第4.4节中。用于抗TL1A抗体的药物组合物描述和提供于第4.5节中。使用抗TL1A抗体的方法提供于第4.6节中。抗TL1A抗体的另外的特异性和经过验证的实施例及其使用方法提供于第5节中。因此，本公开提供了抗TL1A抗体的各种组合、此类抗TL1A抗体的药物组合物、生成抗TL1A抗体的方法、测定抗TL1A抗体的方法，以及使用抗TL1A抗体用于治疗的方法。

在本文所提供的各种抗TL1A抗体或其抗原结合片段的一个实施例中，抗体或抗原结合片段阻断TL1A与死亡受体3(″DR3″)的结合。在另一个实施例中，抗体或抗原结合片段阻断三聚体TL1A与DR3的结合。在另外的实施例中，抗体或抗原结合片段阻断由TL1A介导的信号传导DR3信号传导。在又一个实施例中，抗体或抗原结合片段阻断通过各种免疫细胞的IFNγ分泌的增加。在特定实施例中，抗体或抗原结合片段阻断通过包含各种B细胞、T细胞、天然杀伤细胞和/或巨噬细胞在内的外周血单核细胞的IFNγ分泌的增加。

如本文所述，本公开提供了用于结合单体和三聚体TL1A两者的抗TL1A抗体或抗原结合片段。因此，在本文所提供的各种抗TL1A抗体或其抗原结合片段的一个实施例中，如通过解离平衡常数(K_D-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与如通过解离平衡常数(K_D-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。这种K_D-单体和/或K_D-三聚体可以通过本领域熟练的技术人员所已知且实践的任何方法以及本文所述，包含在本节(第4.2节)和第5节中的任何适用的测定和方法来确定。

术语″结合(binds)″或″结合(binding)″是指分子之间的相互作用，包含例如形成复合物。相互作用可以是例如非共价相互作用，包含氢键、离子键、疏水相互作用和/或范德华相互作用(van der Waals interaction)。复合物还可以包含通过共价或非共价键结合、相互作用或力保持在一起的两个或更多个分子。抗体上的单个抗原结合位点与如TL1A等靶分子的单个表位之间的总非共价相互作用的强度是抗体或功能片段对所述表位的亲和力。抗体与单价抗原的解离速率(k_off)与缔合速率(k_on)的比率(k_off/k_on)是解离常数K_D，与亲和力成反比。K_D值越低，抗体的亲和力越高。K_D的值由于抗体和抗原的不同复合物而不同，并且取决k_on和k_off两者。本文提供的抗体的解离常数K_D可以使用本文提供的任何方法或本领域技术人员熟知的任何其它方法来确定。在一个结合位点处的亲和力并不总是反映抗体与抗原之间的相互作用的真实强度。当含有多个重复抗原决定簇的复杂抗原，如多价TL1A三聚体与含有多个结合位点的抗体接触时，抗体与在一个位点处的抗原的相互作用将增加在第二位点处发生反应的可能性。多价抗体和抗原之间的此类多重相互作用的强度被称为亲合力。抗体的亲合力可以比其单个结合位点的亲和力更好地测量其结合能力。

″结合亲和力″通常指分子的单个结合位点(例如，结合蛋白，如抗体)与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指示，否则如本文所使用的，″结合亲和力″是指反映结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间的1：1相互作用的内在结合亲和力。如上所述，结合分子X对其结合配偶体Y的亲和力通常可以由解离常数(K_D)表示。亲和力可以通过本领域已知的常用方法(包含本文所描述的那些方法)来测量。低亲和力抗体通常会与抗原缓慢结合并倾向于容易解离，而高亲和力抗体通常更快地与抗原结合并倾向于保持更长的结合。多种测量结合亲和力的方法是本领域已知的，其中任何一种都可以用于本公开的目的。具体说明性实施例包含以下实施例。在一个实施例中，″K_D″或″K_D值″可以通过本领域已知的测定，例如通过结合测定来测量。K_D可以在RIA中测量，例如用所关注的抗体及其抗原的Fab版本执行(Chen等人，1999，《分子生物学杂志(J.Mol Biol)》293：865-81)。K_D或K_D值还可以通过使用表面等离子体共振测定，例如使用/>TM-2000或TM-3000；或例如使用/>QK384系统通过生物层干涉法进行测量。″on速率″或″缔合的速率″或″缔合速率″或″k_on″也可以使用例如/>TM-2000或/>TM-3000或/>QK384系统用上述相同的表面等离子体共振或生物层干涉法技术来确定。

因此，抗TL1A抗体或抗原结合片段对TL1A单体和TL1A三聚体的相对结合亲和力可以由K_D-单体和K_D-三聚体描述并提供。在本文所提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的一个实施例中，K_D-单体在所述K_D-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在本文所提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的另一个实施例中，K_D-单体在所述K_D-三聚体的10％、20％、30％、40％或50％内。在本文所提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的另外的实施例中，K_D-三聚体在所述K_D-单体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。在本文所提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的另一个实施例中，K_D-三聚体在所述K_D-单体的10％、20％、30％、40％或50％内。

更具体的是，在本文所提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的一个实施例中，K_D-单体为至多5×10^-12M、至多6×10^-12M、至多7×10^-12M、至多8×10^-12M、至多9×10^-12M、至多1×10^-11M、至多2×10^-11M、至多3×10^-11M、至多4×10^-11M、至多5×10^-11M、至多6×10^-11M、至多7×10^-11M、至多8×10^-11M、至多9×10^-11M、至多1×10^-10M、至多2×10^-10M、至多3×10^-10M、至多4×10^-10M、至多5×10^-10M、至多6×10^-10M、至多7×10^-10M、至多8×10^-10M、至多9×10^-10M或至多1×10^-9M。在另一个实施例中，K_D-单体为约5×10^-12M、约6×10^-12M、约7×10^-12M、约8×10^-12M、约9×10^-12M、约1×10^-11M、约2×10^-11M、约3×10^-11M、约4×10^-11M、约5×10^-11M、约6×10^-11M、约7×10^-11M、约8×10^-11M、约9×10^-11M、约1×10^-10M、约2×10^-10M、约3×10^-10M、约4×10^-10M、约5×10^-10M、约6×10^-10M、约7×10^-10M、约8×10^-10M、约9×10^-10M或约1×10^-9M。在本文所提供的各种抗TL1A抗体或抗原结合片段的另外的实施例中，K_D-三聚体为至多5×10^-12M、至多6×10^-12M、至多7×10^-12M、至多8×10^-12M、至多9×10^-12M、至多1×10^-11M、至多2×10^-11M、至多3×10^-11M、至多4×10^-11M、至多5×10^-11M、至多6×10^-11M、至多7×10^-11M、至多8×10^- ¹¹M、至多9×10^-11M、至多1×10^-10M、至多2×10^-10M、至多3×10^-10M、至多4×10^-10M、至多5×10^-10M、至多6×10^-10M、至多7×10^-10M、至多8×10^-10M、至多9×10^-10M或至多1×10^-9M。在又一个实施例中，K_D-三聚体为约5×10^-12M、约6×10^-12M、约7×10^-12M、约8×10^-12M、约9×10^-12M、约1×10^-11M、约2×10^-11M、约3×10^-11M、约4×10^-11M、约5×10^-11M、约6×10^-11M、约7×10^-11M、约8×10^-11M、约9×10^-11M、约1×10^-10M、约2×10^-10M、约3×10^-10M、约4×10^-10M、约5×10^-10M、约6×10^-10M、约7×10^-10M、约8×10^-10M、约9×10^-10M或约1×10^-9M。本公开进一步规定，K_D-单体和K_D-三聚体可以是如本文所提供的K_D-单体和K_D-三聚体值或范围的任意组合，包含在本节(第4.2节)和本段中。

在另外的特定实施例中，K_D-单体为约59pM。在另一特定实施例中，K_D-三聚体为约59pM。在另外的实施例中，K_D-单体为约59pM，并且K_D-三聚体为约59pM。在一个特定实施例中，K_D-单体为约60pM。在另一个特定实施例中，K_D-三聚体为约60pM。在另外的实施例中，K_D-单体为约60pM，并且K_D-三聚体为约60pM。在一个具体实施例中，K_D-单体为至多60pM。在另一个具体实施例中，K_D-三聚体为至多60pM。在另外的实施例中，K_D-单体为至多60pM，并且K_D-三聚体为至多60pM。

一方面，本文提供了与TL1A结合的抗体。在一些实施例中，抗体包括抗原结合片段，所述抗原结合片段是指具有抗体的抗原决定可变区的抗体的一部分。抗原结合片段的实例包含但不限于Fab、Fab′、F(ab′)₂和Fv片段、线性抗体、单链抗体和由抗体片段形成的多特异性抗体。在一些实施例中，抗体是指免疫球蛋白分子，其通过免疫球蛋白分子的可变区内的至少一个抗原识别位点识别靶标，如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或前述的组合并与之特异性结合。在一些实施例中，抗体包含完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、抗体片段(如Fab、Fab′、F(ab′)₂和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、CDR移植抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包括抗体的抗原决定部分的融合蛋白和包括抗原识别位点的任何其它经修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体表现出所需的生物活性即可。抗体可以具有五种主要类别的免疫球蛋白中的任一者：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM或其亚类(同种型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)，基于其重链恒定结构域的身份分别被称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白具有不同的和众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可以是裸露的，或与如毒素、放射性同位素等其它分子缀合。

在一些实施例中，人源化抗体是指具有特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段的非人(例如，鼠)抗体的形式，所述片段含有最少的非人(例如，鼠)序列。在非限制性实例中，人源化抗体包括可变区中的小于约40％的非人序列。在一些情况下，人源化抗体包括全长抗体序列中的小于约20％的非人序列。在另外的非限制性实例中，人源化抗体包括重链可变区和轻链可变区中的每一个的框架区中的小于约20％的非人序列。例如，人源化抗体包括重链可变区和轻链可变区中的每一个的框架区中的小于约20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的非人序列。作为另一个实例，人源化抗体包括重链可变区和轻链可变区中的每一个的框架区中的约或小于约15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人序列。在一些情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白，其中来自互补决定区(CDR)的残基被具有所需特异性、亲和力和能力的来自非人物种(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的CDR的残基所取代。这些人源化抗体可以含有一个或多个非人物种突变，例如，重链包括框架区中的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个非人物种突变，并且轻链包括框架区中的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个非人物种突变。人源化重链可变结构域可以包括不具有或具有少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸突变的IGHV1-46*02框架。人源化轻链可变结构域可以包括不具有氨基酸突变或具有少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸突变的IGKV3-20框架。

在一些实施例中，嵌合抗体是指其中免疫球蛋白分子的序列来源于两种或更多种物种的抗体。作为非限制性实例，轻链和重链两者的可变区对应于来源于具有所需特异性、亲和力和能力的一种哺乳动物物种(例如，小鼠、大鼠、兔等)的抗体的可变区，同时恒定区与来源于另一物种(通常是人)的抗体中的序列同源以避免在所述物种中引发免疫应答。

术语″互补决定区″和″CDR″，其与″高变区″或″HVR″同义，在本领域中已知是指抗体可变区内的非连续氨基酸序列，其赋予抗原特异性和/或结合亲和力。通常，每个重链可变区中存在三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且每个轻链可变区中存在三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。″框架区″和″FR″在本领域中已知是指重链和轻链的可变区的非CDR部分。通常，每个全长重链可变区中存在四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4)，并且每个全长轻链可变区中存在四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可以使用许多熟知的方案中的任一种，包含由以下文献描述的那些方案来容易地确定：Kabat等人(1991)，″具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)，″第5版马里兰州贝塞斯达美国国立卫生研究院的公共卫生服务(Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD)(″Kabat″编号方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273，927-948(″Chothia″编号方案)；MacCallum等人，《分子生物学杂志》262：732-745(1996)，″抗体-抗原相互作用：接触分析和结合位点局部解剖(Antibody-antigen interactions：Contact analysis and binding sitetopography)″，《分子学杂志(J.Mol.)》262，732-745.″(″Contact″编号方案)；Lefranc MP等人，″免疫球蛋白和T细胞受体可变结构域和Ig超家族V样结构域的IMGT唯一编号(IMGTunique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variabledomains andIg superfamily V-like domains)″《发育与比较免疫学(Dev Comp Immunol)》，2003年1月；27(1)：55-77(″IMGT″编号方案)；Honegger A和Plückthun A，″免疫球蛋白可变结构域的又一种编号方案：自动建模和分析工具(Yet another numbering scheme forimmunoglobulin variabledomains：an automatic modeling and analysis tool)″，《分子生物学杂志》，2001年6月8日；309(3)：657-70，(″Aho″编号方案)；以及Whitelegg NR和Rees AR，″WAM：用于在WEB上建模抗体的改进算法(WAM：an improved algorithm formodelling antibodies on the WEB)，″《蛋白质工程化(Protein Eng.).2000年12月；13(12)：819-24(″AbM″编号方案)。在某些实施例中，本文所述的抗体的CDR可以通过选自Kabat、Chothia、IMGT、Aho、AbM或其组合的方法定义。

在一些实施例中，与蛋白质特异性结合的抗体表明，与替代物质(包含不相关蛋白质)相比，所述抗体与蛋白质以更频繁、更迅速、更长持续时间、更大亲和力或上述的一些组合的方式反应或缔合。

在一些实施例中，术语″多肽″、″肽″和″蛋白质″在本文中可互换使用以指具有任何长度的氨基酸的聚合物。所述聚合物可以是线性或支化的，其可以包括经修饰的氨基酸，并且可以被非氨基酸中断。所述术语还涵盖已被天然地或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其它操作或修饰，如与另一种多肽融合和/或例如与标记组分缀合。定义内还包含例如含有氨基酸的一种或多种类似物(例如，非天然氨基酸等)以及本领域已知的其它修饰的多肽。

在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括疏水氨基酸。非限制性的示例性疏水氨基酸包含甘氨酸(Gly)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、丙氨酸(Ala)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)和缬氨酸(Val)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括亲水氨基酸。非限制性的示例性亲水氨基酸包含丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、半胱氨酸(Cys)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)和组氨酸(His)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括两亲氨基酸。非限制性的示例性两亲氨基酸包含赖氨酸(Lys)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和甲硫氨酸(Met)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括脂肪族氨基酸。非限制性的示例性脂肪族氨基酸包含丙氨酸(Ala)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)和缬氨酸(Val)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括芳香族氨基酸。非限制性的示例性芳香族氨基酸包含苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括酸性氨基酸。非限制性的示例性酸性氨基酸包含天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括碱性氨基酸。非限制性的示例性碱性氨基酸包含精氨酸(Arg)、组氨酸(His)和赖氨酸(Lys)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括羟基氨基酸。非限制性的示例性羟基氨基酸包含丝氨酸(Ser)和苏氨酸(Thr)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括含硫氨基酸。非限制性的示例性含硫氨基酸包含半胱氨酸(Cys)和甲硫氨酸(Met)。在一些实施例中，蛋白质(如本文所述的抗体)包括酰胺氨基酸。非限制性的示例性酰胺氨基酸包含天冬酰胺(Asn)和谷氨酰胺(Gln)。

在一些实施例中，如本文可互换使用的″多核苷酸″或″核酸″是指具有任何长度的核苷酸的聚合物，并且包含DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物，或者可以通过DNA或RNA聚合酶并入聚合物中的任何取代物。多核苷酸可以包括经修饰的核苷酸，如但不限于甲基化的核苷酸以及其类似物或非核苷酸组分。可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。多核苷酸可以在聚合后，如通过与标记组分缀合来进一步修饰。

相对于参考多肽序列的序列相同百分比(％)是在将序列比对并引入空位(如果必要的话)以实现最大序列相同百分比并且不将任何保守取代视为序列相同的一部分之后，候选序列中的与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列相同百分比的目的的比对可以已知的各种方式实现，例如使用公开可用的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。能够确定用于比对序列的适当参数，包含在被比较的序列的全长上实现最大比对所需的算法。然而，出于本文的目的，氨基酸序列相同％值是使用序列比较计算机程序ALIGN-2生成的。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech，Inc.)编写，并且源代码已经用在华盛顿区20559号美国版权局中的用户文档进行提交，其中以美国版权注册第TXU510087号进行注册。ALIGN-2程序可以从加利福尼亚州南旧金山的基因泰克公司(Genentech，Inc.，South San Francisco，Calif.)公开获得或可以从源代码编译。ALIGN-2程序应该被编译以在包含数字UNIX V4.0D的UNIX操作系统上使用。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变化。

在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与、和或相对于给定氨基酸序列B的氨基酸序列相同％(这可以可替代地表述为给定氨基酸序列A与、和或相对于给定氨基酸序列B具有或包括某一氨基酸序列相同％)计算如下：100乘以分数X/Y，其中X是由所述程序的A和B的比对中的序列比对程序ALIGN-2评分为相同匹配的氨基酸残基的数量，并且其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度时，A与B的氨基酸序列相同％将不等于B与A的氨基酸序列相同％。除非另外特别说明，否则本文所使用的所有氨基酸序列相同％值都是使用ALIGN-2计算机程序如紧接着的前述段落中描述所获得的。

在一些实施例中，术语″约″意指在所述量的10％内。例如，包括与参考可变区约80％相同的抗体可变区可以与所述参考可变区具有72％至88％的相同。

在某些方面，本文描述了与TL1A特异性结合的抗体(Entrez Gene：9966；UniProtKB：O95150)。在一些实施例中，所述抗体与可溶性TL1A特异性结合至。在一些实施例中，所述抗体与膜结合TL1A特异性结合。在一些实施例中，提供了抗TL1A抗体，其具有重链，所述重链包括四个重链框架区(HCFR)和三个重链互补决定区(HCDR)：HCFR1、HCDR1、HCFR2、HCDR2、HCFR3、HCDR3和HCFR4；以及轻链，所述轻链包括四个轻链框架区(LCFR)和三个轻链互补决定区(LCDR)：LCFR1、LCDR1、LCFR2、LCDR2、LCFR3、LCDR3和LCFR4。抗TL1A抗体可以包括本文提供的任何区，例如，如表格、实例和序列中所提供的。

示例性抗TL1A CDR

在某些实施例中，抗TL1A抗体包括HCDR1，如由SEQ ID NO：1所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括HCDR2，如由SEQ ID NO：2-5中的任一者所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括HCDR3，如由SEQ ID NO：6-9中的任一者所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括LCDR1，如由SEQ ID NO：10所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括LCDR2，如由SEQID NO：11所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括LCDR3，如由SEQ ID NO：12-15中的任一者所示的。在非限制性实例中，抗TL1A抗体包括HCDR1，如由SEQ ID NO：1所示的：HCDR2，如由SEQ ID NO：2所示的：HCDR3，如由SEQ ID NO：6所示的：LCDR1，如由SEQ ID NO：10所示的：LCDR2，如由SEQ ID NO：11所示的：以及LCDR3，如由SEQ ID NO：12所示的。

在某些实施例中，抗TL1A抗体包括选自表6的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。

表6：示例CDR氨基酸序列

SEQ ID No	描述	序列
			1	HCDR1	GFDIQDTYMH
2	HCDR2a	RIDPASGHTKYDPKFQV
			3	HCDR2b	RIEPASGHIKYDPKFQG
4	HCDR2c	RIDPASGHIKYDPKFQG
			5	HCDR2d	RIEPASGHIKYDPKFQV
6	HCDR3a	SGGLPDV
			7	HCDR3b	ARSGGLPDV
8	HCDR3c	SGGLPDW
			9	HCDR3d	ARSGGLPDW
10	LCDR1	RASSSVSYMY
			11	LCDR2	ATSNLAS
12	LCDR3a	QQWEGNPRT
			13	LCDR3b	QQWKGNPRT
14	LCDR3c	QQWSGNPRT
			15	LCDR3d	QQWSRNPRT

在某些实施例中，抗TL1A抗体包括表10的抗体A、B、C、D、E、F、G、H、I、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2、H2或I2中所示的CDR。

表10：来自示例抗TL1A抗体的CDR序列

在某些实施例中，抗TL1A抗体包括选自表7的抗体中所示的重链CDR。

表7：示例重链可变区序列

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在某些实施例中，抗TL1A抗体包括选自表8的抗体中所示的轻链CDR。

表8：示例轻链可变区序列

/>

在某些实施例中，抗TL1A抗体包括在表1的抗体中的任一者中所示的CDR。例如，抗TL1A抗体包括抗体A15、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A81、A82、A83、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A107、A108、A109、A110、A111、A112、A113、A114、A115、A116、A117、A118、A119、A120、A121、A122、A123、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A130、A132、A133、A134、A135、A136、A137、A138、A139、A140、A141、A142、A143、A144、A145、A146、A147、A148、A149、A150、A151、A152、A153、A154、A155、A156、A157、A158、A159、A160、A161、A162、A163、A164、A165、A166、A167、A168、A169、A170、A171、A172、A173、A174、A175、A176、A177、A178、A179、A180、A181、A182、A183、A184、A185、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A199、A200、A201、A202、A203、A204、A205、A206、A207、A208、A209、A210、A211、A212、A213、A214、A215、A216、A217、A218、A219、A220、A221、A222、A223、A224、A500或A501的CDR。在非限制性实例中，抗TL1A抗体包括抗体A219的CDR。

抗体CDR可以通过Aho或Kabat、Chothia或IMGT方法定义。

示例性抗TL1A框架区

在某些实施例中，抗TL1A抗体包括重链(HC)框架1(FR1)，如由SEQ ID NO：304所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括HC FR2，如由SEQ ID NO：305或313中的任一者所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括HC FR3，如由SEQ ID NO：306-307、314-315中的任一者所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括HC FR4，如由SEQ ID NO：308所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括LC FR1，如由SEQ ID NO：309所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括LC FR2，如由SEQ ID NO：310所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括LC FR3，如由SEQ ID NO：311所示的。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括LC FR4，如由SEQ ID NO：312所示的。在非限制性实例中，抗TL1A抗体包括HC FR1，如由SEQ ID NO：304所示的：HC FR2，如由SEQ ID NO：305所示的：HC FR3，如由SEQ ID NO：306所示的：HC FR4，如由SEQ ID NO：308所示的：LC FR1，如由SEQ ID NO：309所示的：LC FR2，如由SEQ ID NO：310所示的：LC FR3，如由SEQ ID NO：311所示的：以及LC FR4，如由SEQ ID NO：312所示的。在非限制性实例中，抗TL1A抗体包括HC FR1，如由SEQ ID NO：304所示的：HC FR2，如由SEQ ID NO：305所示的：HCFR3，如由SEQ ID NO：307所示的：HC FR4，如由SEQ ID NO：308所示的：LC FR1，如由SEQ IDNO：309所示的：LC FR2，如由SEQ ID NO：310所示的：LC FR3，如由SEQ ID NO：311所示的：以及LC FR4，如由SEQ ID NO：312所示的。

在某些实施例中，抗TL1A抗体包括选自表7的抗体中所示的重链框架区。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括选自表8的抗体中所示的轻链框架区。在某些实施例中，抗TL1A抗体包括在表1的抗体中的任一者中所示的框架区。例如，抗TL1A抗体包括抗体A15、A29、A30、A31、A32、A33、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A44、A45、A46、A47、A48、A49、A50、A51、A52、A53、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A62、A63、A64、A65、A66、A67、A68、A69、A70、A71、A72、A73、A74、A75、A76、A77、A78、A79、A81、A82、A83、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、A98、A99、A100、A101、A102、A103、A104、A105、A107、A108、A109、A110、A111、A112、A113、A114、A115、A116、A117、A118、A119、A120、A121、A122、A123、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A130、A132、A133、A134、A135、A136、A137、A138、A139、A140、A141、A142、A143、A144、A145、A146、A147、A148、A149、A150、A151、A152、A153、A154、A155、A156、A157、A158、A159、A160、A161、A162、A163、A164、A165、A166、A167、A168、A169、A170、A171、A172、A173、A174、A175、A176、A177、A178、A179、A180、A181、A182、A183、A184、A185、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A199、A200、A201、A202、A203、A204、A205、A206、A207、A208、A209、A210、A211、A212、A213、A214、A215、A216、A217、A218、A219、A220、A221、A222、A223、A224、A500或A501的框架区。在非限制性实例中，抗TL1A抗体包括抗体A219的框架区。

抗体CDR和框架区可以由Aho或Kabat、Chothia或IMGT方法定义。

在一些实施例中，抗TL1A抗体包括：重链可变框架区，所述重链可变框架区包括人IGHV1-46*02框架或经修饰的人IGHV1-46*02框架；以及轻链可变框架区，所述轻链可变框架区包括人IGKV3-20框架或经修饰的人IGKV3-20框架；其中，所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区共同包括来自人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的没有或少于九个氨基酸修饰。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：(a)位于重链可变区中的氨基酸位置45处的修饰；(b)位于重链可变区中的氨基酸位置47处的修饰；(c)位于重链可变区中的氨基酸位置55处的修饰；(d)位于重链可变区中的氨基酸位置78处的修饰；(e)位于重链可变区中的氨基酸位置80处的修饰；(f)位于重链可变区中的氨基酸位置82处的修饰；(g)位于重链可变区中的氨基酸位置89处的修饰；或(h)在重链可变区中的氨基酸位置91处的修饰，根据Aho或Kabat编号；或者选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括重链可变区中的(a)R45K、(b)A47R、(c)M55I、(d)V78A、(e)M80I、(f)R82T、(g)V89A或(h)M91L，根据Aho或Kabat编号；或者选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：A47R。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；A47R、M80I和R82T；A47R、M80I、R82T、V89A和M91L；或A47R、M55I、V78A、M80I、V89A和M91L。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：R45K和A47R。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：R45K、A47R、V89A和M91L。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：R45K和A47R和M80I。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：R45K、A47R、M80I和M91L；R45K、A47R、V78A、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I和V89A；R45K、A47R、M80I、R82T、V89A、M91L；或R45K、A47R、M55I、M80I、V89A和M91L。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：R45K。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：R45K和V78A。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：V78A。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：V78A和V89A；V78A和M80I；或V78A、M80I和R82T。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：V89A。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：M80I。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括：(a)位于轻链可变区中的氨基酸位置54处的修饰；和/或(b)位于轻链可变区中的氨基酸位置55处的修饰，根据Aho或Kabat编号。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括轻链可变区中的L54P，根据Aho或Kabat编号。在一些实施例中，所述氨基酸修饰包括轻链可变区中的L55W，根据Aho或Kabat编号。

在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链框架，所述重链框架包括SEQ ID NO：301

(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS)或SEQ ID NO：302

(X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS)。在一些情况下，X1是Q。在一些情况下，X1＝E。在一些情况下，X2＝R。在一些情况下，X2＝K。在一些情况下，X3＝A。在一些情况下，X3＝R。在一些情况下，X4＝M。在一些情况下，X4＝I。在一些情况下，X5＝V。在一些情况下，X5＝A。在一些情况下，X6＝M。在一些情况下，X6＝I。在一些情况下，X7＝R。在一些情况下，X7＝T。在一些情况下，X8＝V。在一些情况下，X8＝A。在一些情况下，X9＝M。在一些情况下，X9＝L。在一些实施例中，X1位于IGHV1-46*02的位置1处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X2位于IGHV1-46*02的位置45处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X3位于IGHV1-46*02的位置47处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X4位于IGHV1-46*02的位置55处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X5位于IGHV1-46*02的位置78处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X6位于IGHV1-46*02的位置80处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X7位于IGHV1-46*02的位置82处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X8位于IGHV1-46*02的位置89处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X9位于IGHV1-46*02的位置91处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。

一方面，本文提供了抗TL1A抗体的第一实施例，所述抗TL1A抗体包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02或其变体，其中所述变体包括来自IGHV1-46*02框架的介于约1与约9个氨基酸取代之间，或介于或约1与约20个氨基酸取代之间，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸取代。另外的实施例包含：(2)根据实施例(1)所述的抗TL1A，其中所述重链框架包括SEQ ID NO：301。(3)根据实施例2所述的抗TL1A，其中X1＝Q。(4)根据实施例2所述的抗TL1A，其中X1＝E。(5)根据实施例2至4中任一项所述的抗TL1A，其中X2＝R。(6)根据实施例2至4中任一项所述的抗TL1A，其中X2＝K。(7)根据实施例2至6中任一项所述的抗TL1A，其中X3＝A。(8)根据实施例2至6中任一项所述的抗TL1A，其中X3＝R。(9)根据实施例2至8中任一项所述的抗TL1A，其中X4＝M。(10)根据实施例2至8中任一项所述的抗TL1A，其中X4＝I。(11)根据实施例2至10中任一项所述的抗TL1A，其中X5＝V。(12)根据实施例2至10中任一项所述的抗TL1A，其中X5＝A。(13)根据实施例2至12中任一项所述的抗TL1A，其中X6＝M。(14)根据实施例2至12中任一项所述的抗TL1A，其中X6＝I。(15)根据实施例2至14中任一项所述的抗TL1A，其中X7＝R。(16)根据实施例2至14中任一项所述的抗TL1A，其中X7＝T。(17)根据实施例2至16中任一项所述的抗TL1A，其中X8＝V。(18)根据实施例2至16中任一项所述的抗TL1A，其中X8＝A。(19)根据实施例2至18中任一项所述的抗TL1A，其中X9＝M。(20)根据实施例2至4中任一项所述的抗TL1A，其中X9＝L。(21)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体A。(22)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体B。(23)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体C。(24)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体D。(25)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体E。(26)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体F。(27)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体G或I。(28)根据实施例1至20中任一项所述的抗TL1A，其包括抗体H。(34)根据实施例1至33中任一项所述的抗TL1A，其包括轻链，所述轻链包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01或其变体，其中所述变体包括框架中的介于约1与约2个取代之间、或介于约1与约20个氨基酸取代之间，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸取代。(35)根据实施例34所述的抗TL1A抗体，其中X10是L。(36)根据实施例34所述的抗TL1A抗体，其中X10是P。(37)根据实施例34至36中任一项所述的抗TL1A抗体，其中X11是L。(38)根据实施例34至36中任一项所述的抗TL1A抗体，其中X11是W。

在一些实施例中，抗TL1A抗体包括轻链框架，所述轻链框架包括SEQ ID NO：303

(EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK)。在一些情况下，X10是L。在一些情况下，X10是P。在一些情况下，X11是L。在一些情况下，X11是W。在一些实施例中，X10位于IGKV3-20*01的位置54处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些实施例中，X11位于IGKV3-20*01的位置55处，如通过Aho或Kabat编号所确定的。

在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：316的介于约1与约20个氨基酸取代之间。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：316的介于约1与约9个氨基酸取代之间。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02的变体，所述变体包括来自框架中的SEQ ID NO：316的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸取代。在一些情况下，所述重链框架取代包括Q1E，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括R45K，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括A47R，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括M55I，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括V78A，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括M80I，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括R82T，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括V89A，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述重链框架取代包括M91L，如通过Aho或Kabat编号所确定的。

在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：317的介于约1与约20个氨基酸取代之间。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：317的约1个氨基酸取代。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：317的约2个氨基酸取代。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自框架中的SEQ ID NO：317的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸取代。在一些情况下，所述轻链框架取代包括Q1E，如通过Aho或Kabat编号所确定的。在一些情况下，所述轻链框架取代包括R45K，如通过Aho或Kabat编号所确定的。

在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR1，如由SEQ ID NO：304所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR2，如由SEQ ID NO：305所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR2，如由SEQ ID NO：313所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR3，如由SEQ ID NO：306所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR3，如由SEQ ID NO：307所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR3，如由SEQ ID NO：314所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR3，如由SEQ ID NO：315所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括重链FR4，如由SEQ ID NO：308所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括轻链FR1，如由SEQ ID NO：309所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括轻链FR2，如由SEQ ID NO：310所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括轻链FR3，如由SEQ ID NO：311所示的。在一些实施例中，抗TL1A抗体包括轻链FR4，如由SEQ ID NO：312所示的。

在一些实施例中，抗TL1A抗体包括表9A的框架区。

表9A：示例框架序列

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示例性抗TL1A可变区

一方面，本文提供了一种抗TL1A抗体，其包括重链可变区，所述重链可变区包括与SEQ ID NO：101-169中的任一者至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区与SEQ ID NO：201-220中的任一者至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同。

本文进一步提供了抗TL1A抗体的第一实施例，所述抗TL1A抗体包括重链可变区和轻链可变区。另外的非限制性实施例包含：(实施例2)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：101至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列或与SEQ ID NO：101相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例3)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：102至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ IDNO：102相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例4)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：103至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：103相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例5)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：104至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：104相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例6)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：105至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：105相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例7)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：106至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：106相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例8)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ IDNO：107相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例9)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：108相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例10)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：109至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：109相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例11)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：110至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：110相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例12)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：111至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：111相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例13)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：112至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：112相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例14)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：113至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：113相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例15)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：114至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：114相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例16)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：115至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：115相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例17)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：116至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：116相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例18)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：117至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：117相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例19)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：118至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：118相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例20)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：119至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：119相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例21)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：120至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：120相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例22)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：121至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：121相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例23)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：122相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例24)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：123至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：123相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例25)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：124相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例26)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：125至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：125相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例27)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：126至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：126相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例28)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：127至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：127相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例29)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：128至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：128相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例30)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：129至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：129相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例31)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：130至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：130相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例32)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：131至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：131相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例33)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：132至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：132相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例34)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：133至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：133相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例35)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：134至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：134相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例36)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：135至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：135相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例37)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：136至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：136相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例38)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：137至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：137相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例39)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：138至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：138相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例40)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：139至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：139相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例41)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：140至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：140相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例42)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：141至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：141相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例43)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：142至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：142相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例44)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：143至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：143相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例45)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：144至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：144相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例46)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：145至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：145相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例47)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：146至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：146相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例48)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：147至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：147相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例49)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：148至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：148相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例50)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：149至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：149相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例51)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：150至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：150相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例52)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：151至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：151相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例53)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：152至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：152相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例54)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：153至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：153相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例55)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：154至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：154相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例56)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：155至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：155相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例57)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：156至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：156相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例58)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：157至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：157相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例59)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：158至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：158相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例60)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：159至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：159相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例61)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：160至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：160相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例62)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：161至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：161相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例63)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：162至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：162相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例64)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：163至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：163相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例65)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：164至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：164相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例66)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：165至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：165相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例67)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：166至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：166相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例68)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：167至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：167相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例69)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：168至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：168相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例70)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：169至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述重链可变区包括与SEQ ID NO：169相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。

(实施例71)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例72)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例73)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：203至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：203相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例74)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例75)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例76)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：206至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：206相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例77)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：207至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：207相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例78)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：208至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：208相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例79)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：209至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：209相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例80)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：210至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：210相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例81)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：211至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：211相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例82)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：212至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：212相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例83)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：213至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：213相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例84)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：214至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：214相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例85)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：215至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：215相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例86)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：216至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：216相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例87)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：217至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：217相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例88)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：218至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：218相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例89)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：219至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：219相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。(实施例90)根据实施例1至70中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：220至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，或者所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：220相比具有约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸取代或缺失的序列。

(实施例91)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：101至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例92)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：102至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例93)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：103至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例94)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：104至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例95)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：105至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ IDNO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例96)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：103至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例97)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：106至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例98)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例99)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例100)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：109至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ IDNO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例101)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例102)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：109至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例103)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：203至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例104)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：108至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例105)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例106)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：107至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例107)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：110至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例108)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：111至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例109)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：112至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例110)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：113至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例111)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：114至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例112)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：115至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例113)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：116至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例114)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：117至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例115)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：118至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例116)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：114至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例117)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：102至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例118)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：104至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例119)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：119至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例120)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：119至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相司的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例121)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：101至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例122)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：105至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例123)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：120至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：204至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例124)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：121至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例125)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例126)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：207至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例127)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：123至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例128)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：202至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例129)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：125至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例130)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：116至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例131)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：117至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例132)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：126至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例133)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：127至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例134)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：127至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例135)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：121至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例136)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例137)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例138)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：122至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：206至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例139)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例140)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：124至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相司的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例141)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：128至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例142)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：128至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：206至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例143)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：129至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例144)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：130至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例145)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：131至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例146)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ IDNO：132至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例147)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：133至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例148)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：134至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例149)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：135至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：205至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例150)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQID NO：126至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相司的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例151)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：130至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例152)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其中所述重链可变区包括与SEQ ID NO：132至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列，并且所述轻链可变区包括与SEQ ID NO：201至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例153)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其包括A500。(实施例154)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其包括A501。

示例性抗TL1A恒定区

在一些实施例中，可以将一个或多个氨基酸修饰引入到人或人源化抗体的可结晶片段(Fc)区，由此产生Fc区变体。Fc区可以包括免疫球蛋白重链的C末端区，其包括铰链区、CH2结构域、CH3结构域或其任何组合。如本文所使用的，Fc区包含天然序列Fc区和变体Fc区。Fc区变体可以包括人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，所述人Fc区序列包括在一个或多个氨基酸位置处的氨基酸修饰(例如，取代、添加或缺失)。在示例性实施例中，所述Fc区包括SEQ ID NO：320-367中的任一者。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括恒定区，所述恒定区包括SEQ ID NO：319、368-381中的任一者。

在一些实施例中，与人IgG相比，本公开的抗体具有降低的效应子功能。效应子功能是指由抗体Fc区与Fc受体或配体的相互作用产生的生物事件。非限制性效应子功能包含C1q结合、补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、细胞因子分泌、由抗原呈递细胞摄取的免疫复合物介导的抗原、细胞表面受体(例如，B细胞受体)的下调和B细胞活化。在一些情况下，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)是指细胞介导的反应，其中表达Fc受体的非特异性细胞毒性细胞(例如，自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞)识别靶细胞上的结合抗体，随后导致靶细胞的裂解。在一些情况下，补体依赖性细胞毒性(CDC)是指靶细胞在存在补体的情况下的溶解，其中补体作用路径由C1q与和靶标结合的抗体的结合启动。

一些Fc区天然缺乏效应子功能，并且一些Fc区可以包括降低效应子功能的突变。例如，IgG4具有低ADCC和CDC活性，并且IgG2具有低ADCC活性。

此公开提供了包括Fc区的抗体，其特征在于与包括非变体Fc区的抗体，即具有相同序列相同但用于降低ADCC的取代的抗体(如人IgG1，SEQ ID NO：320)相比，表现出ADCC降低了至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或更多。此公开提供了包括Fc区的抗体，其特征在于与包括非变体Fc区的抗体，即具有相同序列相同但用于降低CDC的取代的抗体(如人IgG1，SEQ ID NO：320)相比，表现出CDC降低了至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或更多。在某些实施例中，本公开的抗体与人IgG1相比具有降低的效应子功能。在某些实施例中，本文的抗体不具有可检测的ADCC活性。在某些实施例中，ADCC活性的降低和/或减弱可归因于本发明的抗体针对Fc配体和/或受体表现出的亲和力降低。在某些实施例中，本文的抗体不表现出可检测的CDC活性。在一些实施例中，CDC活性的降低和/或减弱可归因于本发明的抗体针对Fc配体和/或受体表现出的亲和力降低。效应子功能的测量可以如实例3中所述进行。

在一些实施例中，包括本文所述的Fc区的抗体相对于未经修饰的抗体(例如，具有SEQ ID NO：320的人IgG1)表现出对C1q降低的亲和力。在一些实施例中，本文的抗体表现出的针对C1q受体的亲和力比未经修饰的抗体低至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少7倍、或至少10倍、或至少20倍、或至少30倍、或至少40倍、或至少50倍、或至少60倍、或至少70倍、或至少80倍、或至少90倍、或至少100倍、或至少200倍。在一些实施例中，本文的抗体表现出的针对C1q的亲和力比未经修饰的抗体低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％或至少5％。

在一些实施例中，本公开的抗体是具有一些但不是全部效应子功能的变体，这使得抗体成为应用的理想候选物，其中体内抗体半衰期是重要的，但某些效应子功能(如补体和ADCC)是不必要的或有害的。

可以进行体外和/或体内细胞毒性测定，以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗竭。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。效应子功能的测量可以如实例3中所述进行。

在一些实施例中，通过ELISA来测试抗体与Fcγ受体和补体C1q的结合。在一些实施例中，例如通过评估抗体诱导活化标志物的表达的能力来测试抗体在体外活化原代人免疫细胞的能力。

在一些实施例中，抗TL1A抗体的ADCC活性的评估包括将抗体添加到靶细胞与免疫效应子细胞的组合中，所述免疫效应子细胞可以由导致靶细胞的细胞溶解的抗原抗体复合物活化。细胞溶解可以通过从溶解的细胞中释放标记(例如放射性底物、荧光染料或天然细胞内蛋白质)来检测。用于此类测定的有用效应子细胞包含外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。体外ADCC测定的具体实例描述于以下文献中：Wisecarver等人，198579：277-282；Bruggemann等人，1987，《实验医学杂志(J Exp Med)》166：1351-1361；Wilkinson等人，2001，《免疫学方法杂志(J Immunol Methods)》258：183-191；Patel等人，1995《免疫学方法杂志》184：29-38。可替代地，或另外地，所关注的抗体的ADCC活性可以在体内，例如在动物模型中，如在Clynes等人，1998，《美国国家科学院院刊(PNAS USA)》95：652-656中所公开的动物模型中进行评估。

在一些实施例中，补体活化的评估，即CDC测定可以如Gazzano-Santoro等人，1996，《免疫学方法杂志》，202：163中所描述的进行。

IgG1中的可能降低ADCC和/或CDC的Fc突变的非限制性实例包含位于以下位置中的一个或多个处的取代：IgG1中的231、232、234、235、236、237、238、239、264、265、267、269、270、297、299、318、320、322、325、327、328、329、330和331，其中恒定区的编号系统是如由Kabat所示的EU索引的编号系统。在某些实施例中，本公开的抗体与人IgG1相比具有降低的效应子功能。

在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括以下取代中的一个或多个：N297A、N297Q、N297D、D265A、S228P、L235A、L237A、L234A、E233P、L234V、C236 deletion、P238A、A327Q、P329A、P329G、L235E、P331S、L234F、235G、235Q、235R、235S、236F、236R、237E、237K、237N、237R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、255N、256H、256K、256R、256V、264S、265H、265K、265S、265Y、267G、267H、267I、267K、268K、269N、269Q、270A、270G、270M、270N、271T、272N、279F、279K、279L、292E、292F、292G、292I、293S、301W、304E、311E、311G、311S、316F、327T、328V、329Y、330R、339E、339L、343I、343V、373A、373G、373S、376E、376W、376Y、380D、382D、382P、385P、424H、424M、424V、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T、440V。

在一些实施例中，抗体包括选自表3、表13和表9B中公开的代表性序列的Fc区。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括E233P。在一些实施例中，抗体包括IgG4 Fc区，所述IgG4 Fc区包括S228P和L235E。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L235E。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234A和L235A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234A、L235A和G237A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234A、L23 5A、P329G。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234F、L235E和P331S。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234A、L235E和G237A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234A、L235E、G237A和P331S。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S和P331S(IgG1σ)。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括L234A、L235A和P329A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括G236R和L328R。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括G237A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括F241A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括V264A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括D265A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括D265A和N297A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括D265A和N297G。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1Fc区，所述IgG1 Fc区包括D270A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括N297A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括N297G。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括N297D。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括N297Q。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括P329A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括P329G。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括P329R。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括A330L。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括P331A。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG1 Fc区，所述IgG1 Fc区包括P331S。在一些实施例中，抗体包括IgG2 Fc区。在一些实施例中，抗体包括IgG4 Fc区。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG4 Fc区，所述IgG4 Fc区包括S228P。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG4 Fc区，所述IgG4 Fc区包括S228P、F234A和L235A。在一些实施例中，抗体包括IgG2-IgG4交叉亚类(IgG2/G4)Fc区。在一些实施例中，抗体包括IgG2-IgG3交叉亚类Fc区。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG2Fc区，所述IgG2 Fc区包括H268Q、V309L、A330S和P331S。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG2 Fc区，所述IgG2 Fc区包括V234A、G237A、P23 8S、H268A、V309L、A330S和P331S。在一些实施例中，抗体包括Fc区，所述Fc区包括高甘露糖糖基化。

在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG4 Fc区，所述IgG4 Fc区包括S228P取代。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG4 Fc区，所述IgG4 Fc区包括A330S取代。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG4 Fc区，所述IgG4 Fc区包括P331S取代。

在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG2 Fc区，所述IgG2 Fc区包括A330S取代。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG2 Fc区，所述IgG2 Fc区包括P331S取代。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG2 Fc区，所述IgG2 Fc区包括234A取代。在一些实施例中，根据Kabat编号系统，抗体包括IgG2Fc区，所述IgG2 Fc区包括237A取代。

在某些实施例中，本文所述的抗TL1A包括如表13中所示的Fc区。

表13：示例性Fc突变

在某些实施例中，本文所述的抗TL1A抗体包括Fc区，所述Fc区包括选自表9B的序列。在某些实施例中，本文所述的抗TL1A抗体包括Fc区，所述Fc区包括SEQ ID NO：320-367中的任一者或者与SEQ ID NO：320-367中的任一者至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。

在一些实施例中，本文所述的抗TL1A包括轻链恒定区，所述轻链恒定区包括SEQID NO：319或与SEQ ID NO：319至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。

另外的非限制性示例抗TL1A抗体实施例

CDR实施例

一方面，本文提供了抗TL1A抗体的第一实施例。如本文所使用的，抗TL1A抗体包含抗TL1A抗原结合片段。另外的非限制性实施例包含：(实施例2)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其包括：重链，所述重链包括HCDR1、HCDR2和HCDR3；以及轻链，所述轻链包括LCDR1、LCDR2和LCDR3。(实施例3)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其包括：HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO：1。(实施例4)根据实施例1或实施例2所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO：2。(实施例5)根据实施例1或实施例2所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO：3。(实施例6)根据实施例1或实施例2所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO：4。(实施例7)根据实施例1或实施例2所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO：5。(实施例8)根据实施例1至6中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO：6。(实施例9)根据实施例1至6中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO：7。(实施例10)根据实施例1至6中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO：8。(实施例11)根据实施例1至6中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括HCDR3，所述HCDR3包括SEQ IDNO：9。(实施例12)根据实施例1至10中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO：10。(实施例13)根据实施例1至11中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO：11。(实施例14)根据实施例1至12中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO：12。(实施例15)根据实施例1至12中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO：13。(实施例16)根据实施例1至12中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO：14或15。(实施例17)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其包括抗体A、B、C、D、E、F、G、H、I、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2、H2或I2的CDR(表10)。(实施例18)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其包括重链可变区，所述重链可变区包括：(a)HCDR1，所述HCDR1包括由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；(b)HCDR2，所述HCDR2包括由SEQ ID NO：2-5中的任一者所示的氨基酸序列；以及(c)HCDR3，所述HCDR3包括由SEQ ID NO：6-9中的任一者所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括：(d)LCDR1，所述LCDR1包括由SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列；(e)LCDR2，所述LCDR2包括由SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列；以及(f)LCDR3，所述LCDR3包括由SEQ IDNO：12-15中的任一者所示的氨基酸序列。(实施例19)根据实施例1所述的抗TL1A抗体，其包括：HCDR1，如由SEQ ID NO：1所示的：HCDR2，如由SEQ ID NO：2所示的：HCDR3，如由SEQ IDNO：6所示的：LCDR1，如由SEQ ID NO：10所示的：LCDR2，如由SEQ ID NO：11所示的：以及LCDR3，如由SEQ ID NO：12所示的。

框架实施例

(实施例20)根据实施例1至19中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02。(实施例21)根据实施例1至19中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：316的介于约1与约20个氨基酸取代之间。(实施例22)根据实施例1至19中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02的变体，所述变体包括来自SEQ IDNO：316的介于约1与约9个氨基酸取代氨基酸取代之间。(实施例23)根据实施例1至19中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括重链框架，所述重链框架包括IGHV1-46*02的变体，所述变体包括来自框架中的SEQ ID NO：316的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸取代。(实施例24)根据实施例21至23中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括Q1E，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例25)根据实施例21至24中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括R45K，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例26)根据实施例21至25中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括A47R，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例27)根据实施例21至26中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括M55I，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例28)根据实施例21至27中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括V78A，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例29)根据实施例21至28中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括M80I，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例30)根据实施例21至29中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括R82T，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例31)根据实施例21至30中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括V89A，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例32)根据实施例21至31中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述重链框架取代包括M91L，如通过Aho或Kabat编号所确定的。

(实施例33)根据实施例1至19中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括重链框架，所述重链框架包括SEQ ID NO：301。(实施例34)根据实施例33所述的抗TL1A抗体，其中X1是Q。(实施例35)根据实施例33所述的抗TL1A，其中X1＝E。(实施例36)根据实施例33至35中任一项所述的抗TL1A，其中X2＝R。(实施例37)根据实施例33至35中任一项所述的抗TL1A，其中X2＝K。(实施例38)根据实施例33至37中任一项所述的抗TL1A，其中X3＝A。(实施例39)根据实施例33至37中任一项所述的抗TL1A，其中X3＝R。(实施例40)根据实施例33至39中任一项所述的抗TL1A，其中X4＝M。(实施例41)根据实施例33至39中任一项所述的抗TL1A，其中X4＝I。(实施例42)根据实施例33至41中任一项所述的抗TL1A，其中X5＝V。(实施例43)根据实施例33至41中任一项所述的抗TL1A，其中X5＝A。(实施例44)根据实施例33至43中任一项所述的抗TL1A，其中X6＝M。(实施例45)根据实施例33至43中任一项所述的抗TL1A，其中X6＝I。(实施例46)根据实施例33至45中任一项所述的抗TL1A，其中X7＝R。(实施例47)根据实施例33至45中任一项所述的抗TL1A，其中X7＝T。(实施例48)根据实施例33至47中任一项所述的抗TL1A，其中X8＝V。(实施例49)根据实施例33至47中任一项所述的抗TL1A，其中X8＝A。(实施例50)根据实施例33至49中任一项所述的抗TL1A，其中X9＝M。(实施例51)根据实施例33至49中任一项所述的抗TL1A，其中X9＝L。

(实施例52)根据实施例1至51中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01。(实施例53)根据实施例1至51中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：317的介于约1与约20个氨基酸取代之间。(实施例54)根据实施例1至51中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自SEQ IDNO：317的约1个氨基酸取代。(实施例55)根据实施例1至51中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自SEQ ID NO：317的约2个氨基酸取代。(实施例56)根据实施例1至51中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括轻链框架，所述轻链框架包括IGKV3-20*01的变体，所述变体包括来自框架中的SEQ ID NO：317的约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸取代。(实施例57)根据实施例53至56中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链框架取代包括Q1E，如通过Aho或Kabat编号所确定的。(实施例58)根据实施例53至57中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述轻链框架取代包括R45K，如通过Aho或Kabat编号所确定的。

(实施例59)根据实施例1至51中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括轻链，所述轻链包括轻链框架，所述轻链框架包括SEQ ID NO：303。(实施例60)根据实施例59所述的抗TL1A抗体，其中X10是L。(实施例61)根据实施例59所述的抗TL1A抗体，其中X10是P。(实施例62)根据实施例59至61中任一项所述的抗TL1A抗体，其中X11是L。(实施例63)根据实施例59至61中任一项所述的抗TL1A抗体，其中X11是W。

(实施例64)根据实施例1至19中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括：重链可变框架区，所述重链可变框架区包括经修饰的人IGHV1-46*02框架；以及轻链可变框架区，所述轻链可变框架区包括人IGKV3-20框架或经修饰的人IGKV3-20框架，其中与人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架相比，所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区共同包括至少一个氨基酸修饰。(实施例65)根据实施例64所述的抗体，其中所述至少一个氨基酸修饰不超过约13、12、11、10、9或8个氨基酸修饰。(实施例66)根据实施例64或实施例65所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：位于所述重链可变区中的氨基酸位置45处的修饰。(实施例67)根据实施例64至66中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括位于所述重链可变区中的氨基酸位置47处的修饰。(实施例68)根据实施例64至67中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括位于所述重链可变区中的氨基酸位置55处的修饰。(实施例69)根据实施例64至68中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括位于所述重链可变区中的氨基酸位置78处的修饰。(实施例70)根据实施例64至69中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括位于所述重链可变区中的氨基酸位置80处的修饰。(实施例71)根据实施例64至70中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括位于所述重链可变区中的氨基酸位置82处的修饰。(实施例72)根据实施例64至71中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括位于所述重链可变区中的氨基酸位置89处的修饰。(实施例73)根据实施例64至72中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括位于所述重链可变区中的氨基酸位置91处的修饰，根据Aho或Kabat编号。(实施例74)根据实施例64至65中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括所述重链可变区中的：(a)R45K、(b)A47R、(c)M55I、(d)V78A、(e)M80I、(f)R82T、(g)V89A或(h)M91L，根据Aho或Kabat编号；或者选自(a)至(h)的两个或更多个修饰的组合。(实施例75)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：A47R。(实施例76)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；A47R、M80I和R82T；A47R、M80I、R82T、V89A和M91L；或A47R、M55I、V78A、M80I、V89A和M91L。(实施例77)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：R45K和A47R。(实施例78)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：R45K、A47R、V89A和M91L。(实施例79)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：R45K和A47R和M80I。(实施例80)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：R45K、A47R、M80I和M91L；R45K、A47R、V78A、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、V78A、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I、V89A和M91L；R45K、A47R、M55I、M80I、R82T、V89A和M91L；R45K、A47R、M80I和V89A；R45K、A47R、M80I、R82T、V89A、M91L；或R45K、A47R、M55I、M80I、V89A和M91L。(实施例81)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：R45K。(实施例82)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：R45K和V78A。(实施例83)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：V78A。(实施例84)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：V78A和V89A；V78A和M80I；或V78A、M80I和R82T。(实施例85)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：V89A。(实施例86)根据实施例74所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：M80I。(实施例87)根据实施例64至86中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括：(a)位于轻链可变区中的氨基酸位置54处的修饰；和/或(b)位于轻链可变区中的氨基酸位置55处的修饰，根据Aho或Kabat编号。(实施例88)根据实施例87所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括轻链可变区中的L54P，根据Aho或Kabat编号。(实施例89)根据实施例87或88所述的抗体，其中所述氨基酸修饰包括轻链可变区中的L55W，根据Aho或Kabat编号。

(实施例90)根据实施例1至19中任一项所述的抗体，其包括重链FR1，如由SEQ IDNO：304所示的。(实施例91)根据实施例1至19或90中任一项所述的抗体，其包括重链FR2，如由SEQ ID NO：305所示的。(实施例92)根据实施例1至19或90中任一项所述的抗体，其包括重链FR2，如由SEQ ID NO：313所示的。(实施例93)根据实施例1至19或90至92中任一项所述的抗体，其包括重链FR3，如由SEQ ID NO：306所示的。(实施例94)根据实施例1至19或90至92中任一项所述的抗体，其包括重链FR3，如由SEQ ID NO：307所示的。(实施例95)根据实施例1至19或90至92中任一项所述的抗体，其包括重链FR3，如由SEQ ID NO：314所示的。(实施例96)根据实施例1至19或90至92中任一项所述的抗体，其包括重链FR3，如由SEQ ID NO：315所示的。(实施例97)根据实施例1至19或90至96中任一项所述的抗体，其包括重链FR4，如由SEQ ID NO：308所示的。(实施例98)根据实施例1至19或90至97中任一项所述的抗体，其包括轻链FR1，如由SEQ ID NO：309所示的。(实施例99)根据实施例1至19或90至98中任一项所述的抗体，其包括轻链FR2，如由SEQ ID NO：310所示的。(实施例100)根据实施例1至19或90至99中任一项所述的抗体，其包括轻链FR3，如由SEQ ID NO：311所示的。(实施例101)根据实施例1至19或90至100中任一项所述的抗体，其包括轻链FR4，如由SEQ ID NO：312所示的。(实施例102)根据实施例1至19中任一项所述的抗体，其包括：HC FR1，如由SEQ IDNO：304所示的：HC FR2，如由SEQ ID NO：305所示的：HC FR3，如由SEQ ID NO：307所示的：HCFR4，如由SEQ ID NO：308所示的：LC FR1，如由SEQ ID NO：309所示的：LC FR2，如由SEQ IDNO：310所示的：LC FR3，如由SEQ ID NO：311所示的：以及LC FR4，如由SEQ ID NO：312所示的。

可变区实施例

(实施例103)根据实施例1所述的抗体，其包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO：101-169中的任一者至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包括与SEQ ID NO：201-220中的任一者至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。(实施例104)根据实施例103所述的抗体，其包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO：104至少96％相同的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包括与SEQ IDNO：201至少97％相同的氨基酸序列。(实施例105)根据实施例103所述的抗体，其包括与SEQID NO：104至少97％相同的氨基酸序列。(实施例106)根据实施例103所述的抗体，其包括与SEQ ID NO：104至少98％相同的氨基酸序列。(实施例107)根据实施例103所述的抗体，其包括与SEQ ID NO：104至少99％相同的氨基酸序列。(实施例108)根据实施例103所述的抗体，其包括SEQ ID NO：104。(实施例109)根据实施例103至108中任一项所述的抗体，其包括与SEQ ID NO：201至少98％相同的氨基酸序列。(实施例110)根据实施例109所述的抗体，其包括与SEQ ID NO：201至少约99％相同的氨基酸序列。(实施例111)根据实施例109所述的抗体，其包括SEQ ID NO：201。

(实施例112)根据实施例103所述的抗体，其包括重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO：104至少约97％相同的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包括与SEQ ID NO：201至少约97％相同的氨基酸序列。(实施例113)根据实施例112所述的抗体，其中所述重链可变结构域包括与SEQ ID NO：104至少约98％相同的氨基酸序列。(实施例114)根据实施例112所述的抗体，其中所述重链可变结构域包括与SEQ IDNO：104至少约99％相同的氨基酸序列。(实施例115)根据实施例112所述的抗体，其中所述重链可变结构域包括SEQ ID NO：104。(实施例116)根据实施例112至115中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包括与SEQ ID NO：201至少约98％相同的氨基酸序列。(实施例117)根据实施例112至116中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包括与SEQ IDNO：201至少约99％相同的氨基酸序列。(实施例118)根据实施例112至117中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包括SEQ ID NO：201。

Fc区实施例

(实施例119)根据实施例1至118中任一项所述的抗体，其包括可结晶片段(Fc)区。(实施例120)根据实施例119所述的抗体，其包括与人IgG1相比降低的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)功能和/或与人IgG1相比降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)。(实施例121)根据实施例120所述的抗体，其中所述人IgG1包括SEQ ID NO：320。(实施例122)根据实施例120或实施例121所述的抗体，其中与人IgG1相比，包括降低的ADCC的所述Fc区的ADCC功能降低至少约50％。(实施例123)根据实施例120至122中任一项所述的抗体，其中与人IgG1相比，包括降低的ADCC的所述Fc区的CDC功能降低至少约50％。(实施例124)根据实施例119至123中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括人IgG1 Fc区，所述人IgG1 Fc区包括：(a)297A、297Q、297G或297D；(b)279F、279K或279L；(c)228P；(d)235A、235E、235G、235Q、235R或235S；(e)237A、237E、237K、237N或237R；(f)234A、234V或234F；(g)233P；(h)328A；(i)327Q或327T；(j)329A、329G、329Y或329R；(k)331S；(l)236F或236R；(m)238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y；(n)248A；(o)254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V；(p)255N；(q)256H、256K、256R或256V；(r)264S；(s)265H、265K、265S、265Y或265A；(t)267G、267H、267I或267K；(u)268K；(v)269N或269Q；(w)270A、270G、270M或270N；(x)271T；(y)272N；(z)292E、292F、292G或292I；(aa)293S；(bb)301W；(cc)304E；(dd)311E、311G或311S；(ee)316F；(ff)328V；(gg)330R；(hh)339E或339L；(ii)343I或343V；(jj)373A、373G或373S；(kk)376E、376W或376Y；(ll)380D；(mm)382D或382P；(nn)385P；(oo)424H、424M或424V；(pp)434I；(qq)438G；(rr)439E、439H或439Q；(ss)440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V；(tt)E233P；(uu)L235E；(vv)L234A和L235A；(ww)L234A、L235A和G237A；(xx)L234A、L235A和P329G；(yy)L234F、L235E和P331S；(zz)L234A、L235E和G237A；(aaa)L234A、L235E、G237A和P331S；(bbb)L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S和P331S(IgG1σ)；(ccc)L234A、L235A和P329A；(ddd)G236R和L328R；(eee)G237A；(fff)F241A；(ggg)V264A；(hhh)D265A；(iii)D265A和N297A；(jjj)D265A和N297G；(kkk)D270A；(lll)A330L；(mmm)P331A或P331S；或(nnn)(a)-(uu)的任何组合，根据Kabat编号。(实施例125)根据实施例119至123中任一项所述的抗TL1A，其包括：(i)人IgG4 Fc区；或者(ii)人IgG4 Fc区，所述人IgG4 Fc区包括：(a)S228P、(b)S228P和L235E；或者(c)S228P、F234A和L235A，根据Kabat编号。(实施例126)根据实施例119至123中任一项所述的抗TL1A，其包括人IgG2 Fc区；IgG2-IgG4交叉亚类Fc区；IgG2-IgG3交叉亚类Fc区；IgG2，所述IgG2包括H268Q、V309L、A330S、P331S(IgG2m4)；或者IgG2，所述IgG2包括V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S(IgG2)σ).；(实施例127)根据实施例119至123中任一项所述的抗体，其包括人IgG1，所述人IgG1包括选自包括以下的组的一个或多个取代：329A、329G、329Y、331S、236F、236R、238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W、238Y、248A、254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T、254V、264S、265H、265K、265S、265Y、265A、267G、267H、267I、267K、434I、438G、439E、439H、439Q、440A、440D、440E、440F、440M、440T和440V，根据Kabat编号。(实施例128)根据实施例119至123中任一项所述的抗TL1A，其包括重链Fc区，所述重链Fc区包括与SEQ ID NO：320-362中的任一者至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例129)根据实施例119至123中任一项所述的抗TL1A，其包括重链Fc区，所述重链Fc区包括与SEQ ID NO：368-380中的任一者至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。(实施例130)根据实施例119至123中任一项所述的抗TL1A，其包括恒定区，所述恒定区包括与SEQ ID NO：381至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

另外的抗体特征

(实施例131)根据实施例1至130中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括轻链恒定区，所述轻链恒定区包括与SEQ ID NO：319至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

(实施例132)根据实施例1至131中任一项所述的抗TL1A抗体，其包括至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％单体部分，如通过尺寸排阻色谱法所确定的。(实施例133)根据实施例132所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱法包括将经纯化的抗体注射到尺寸排阻柱上，其中所述抗体由蛋白质A纯化。(实施例134)根据实施例132或133所述的抗体，其中所述抗体如实例2中所述进行纯化。(实施例135)根据实施例132至134中任一项所述的抗体，其中所述抗体在实例2中描述的条件下表达。(实施例136)根据实施例132至135中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱柱的内径为4.6mm。(实施例137)根据实施例132至136中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱柱的长度为150mm。(实施例138)根据实施例132至137中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱柱的孔径为(实施例139)根据实施例132至138中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱柱的颗粒尺寸为1.7微米。(实施例140)根据实施例132至139中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱柱是ACQUITY UPLCBEH200 SEC柱。(实施例141)根据实施例132至140中任一项所述的抗体，其中所述抗体或抗原结合片段以15μL的总体积注射。(实施例142)根据实施例132至141中任一项所述的抗体，其中所述抗体以约0.1μg/μL至约1.0μg/μL的浓度注射。(实施例143)根据实施例132至142中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱法在岛津(Shimadzu)UPLC仪器上执行。(实施例144)根据实施例132至143中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱法以0.2毫升/分钟的流速执行。(实施例145)根据实施例132至144中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱法在30℃的柱温箱温度下执行。(实施例146)根据实施例132至145中任一项所述的抗体，其中所述单体的百分比使用岛津软件计算。(实施例147)根据实施例132至146中任一项所述的抗体，其中所述尺寸排阻色谱法如实例2中所述执行。

(实施例148)根据实施例1至147中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述抗TL1A以至少约2μg/mL、介于约2μg/mL与约60μg/mL之间、介于约5μg/mL与约60μg/mL之间、介于约10μg/mL与约60μg/mL之间、至少约5μg/mL、至少约10μg/mL、至少约15μg/mL、至少约20μg/mL、介于约2μg/mL与约50μg/mL之间、介于约2μg/mL与约40μg/mL之间、介于约2μg/mL与约30μg/mL之间、介于约2μg/mL与约20μg/mL之间、介于约5μg/mL与约50μg/mL之间、介于约5μg/mL与约40μg/mL之间、介于约5μg/mL与约30μg/mL之间、介于约10μg/mL与约50μg/mL之间、介于约10μg/mL与约40μg/mL之间或介于约10μg/mL与约30μg/mL之间的浓度表达，如通过本文公开的方法所确定的。(实施例149)根据实施例1至147中任一项所述的抗TL1A抗体，其中所述表达水平为至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30μg/mL，如通过本文公开的方法所确定的。(实施例150)根据实施例148或实施例149所述的抗体，其中所述抗体在FreeStyle 293-F细胞中表达。(实施例151)根据实施例148至150中任一项所述的抗体，其中所述抗体如实例2中所述进行表达。(实施例152)根据实施例148至151中任一项所述的抗体，其中使用酶联免疫吸附测定(ELISA)来定量所述抗体表达水平。(实施例153)根据实施例152所述的抗体，其中所述ELISA包括用与人或人源化抗体结合的捕获抗体包覆底物的表面，将抗TL1A抗体施加到底物，以及将与人或人源化抗体结合的第二抗体施加到底物。(实施例154)根据实施例153所述的抗体，其中所述捕获抗体包括抗κ抗体。(实施例155)根据实施例153或实施例154所述的抗体，其中所述第二抗体包括抗Fc抗体。(实施例156)根据实施例152至155中任一项所述的抗体，其中所述ELISA如实例2中所述执行。

(实施例157)一种治疗有需要的受试者的炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据实施例1至156中任一项所述的抗体或抗原结合片段。(实施例158)根据实施例157所述的方法，其中所述IBD包括克罗恩氏病。(实施例159)根据实施例157所述的方法，其中所述IBD包括溃疡性结肠炎。

(实施例160)一种编码根据实施例1至156中任一项所述的抗体的核酸。(实施例161)一种载体，其包括根据实施例160所述的核酸。(实施例162)一种细胞，其包括根据实施例160所述的核酸。(实施例163)一种细胞，其包括根据实施例161所述的载体。

抗体性质

本文所述的抗TL1A抗体与人TL1A的特定区或表位结合。在各个实施例中，本文提供的抗TL1A抗体对人TL1A的结合亲和力小于约1E^-7、1E^-8、1E^-9或1E^-10Kd。在一些情况下，结合亲和力为约1E^-9至约1E^-10Kd。在一些实施例中，本文提供的抗TL1A抗体对人TL1A和/或大鼠TL1A的结合亲和力小于约1E^-7、1E^-8、1E^-9、1E^-10、或1E^-11Kd。本文举例说明了用于测定结合亲和力的方法，包含实例2中。

在各种实施例中，本文提供的抗TL1A抗体是TL1A受体的拮抗剂，如但不限于DR3和TR6/DcR3。在某些实施例中，抗体抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或约100％的结合的TL1A受体的一种或多种活性。在某些实施例中，抗TL1A抗体抑制TL1A活化，如通过人血液中的干扰素γ释放所测量的。在某些实施例中，抗体以介于约1纳摩尔与约30皮摩尔之间的IC₅₀抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施例中，抗体以介于约500皮摩尔与约30皮摩尔之间的IC₅₀抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施例中，抗体以介于约200皮摩尔与约30皮摩尔之间的IC₅₀抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施例中，抗体以小于或等于约200皮摩尔的IC₅₀抑制人血液中的干扰素γ释放。在某些实施例中，抗体以小于或等于约100皮摩尔的IC₅₀抑制人血液中的干扰素γ释放。

在各种实施例中，本文提供的抗TL1A抗体在如实例2中或本文其它地方所述进行表达和纯化后包括至少约80％的单体部分。在各种实施例中，本文提供的抗TL1A抗体在如实例2中或本文其它地方所述进行表达和纯化后包括至少约85％的单体部分。在各种实施例中，本文提供的抗TL1A抗体在如实例2中或本文其它地方所述进行表达和纯化后包括至少约90％的单体部分。在各种实施例中，本文提供的抗TL1A抗体在如实例2中或本文其它地方所述进行表达和纯化后包括至少约91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的单体部分。

在各种实施例中，本文提供的抗TL1A抗体至少约2μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体具有约2μg/mL至约60μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体具有约5μg/mL至约60μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体具有约10μg/mL至约60μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体至少约5μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体至少约10μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体至少约15μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体至少约20μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体表达介于约2μg/mL与约50μg/mL之间、介于约2μg/mL与约40μg/mL之间、介于约2μg/mL与约30μg/mL表达之间、介于约2μg/mL与约20μg/mL之间、介于约5μg/mL与约50μg/mL之间、介于约5μg/mL与约40μg/mL之间、介于约5μg/mL与约30μg/mL之间、介于约10μg/mL与约50μg/mL之间、介于约10μg/mL与约40μg/mL之间或介于约10μg/mL与约30μg/mL之间，如通过本文公开的方法所确定的。在一些实施例中，抗TL1A抗体具有约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30μg/mL的表达，如通过本文公开的方法所确定的。本文公开的方法包含实例2中所述的那些方法。

在各种实施例中，本文提供的抗TL1A抗体是人源化的，并且在重链可变区和轻链可变区中的每一个的框架区中具有小于约20％的非人序列。例如，人源化抗体包括重链可变区和轻链可变区中的每一个的框架区中的小于约20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的非人序列。作为另一个实例，人源化抗体包括重链可变区和轻链可变区中的每一个的框架区中的约或小于约15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人序列。人源化重链可变结构域可以包括没有或少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人突变的IGHV1-46*02框架。人源化轻链可变结构域可以包括没有或少于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个非人突变的IGKV3-20框架。

表位

各种实施例提供了与TL1A蛋白或其部分的相同区结合作为参考抗体的抗TL1A抗体(如本文所述的抗TL1A抗体)。在一些实施例中，参考抗体包括抗体A、B、C、D、E、F、G、H、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2或H2或其组合。在一些实施例中，本文提供了与TL1A的相同区特异性结合作为参考抗体的抗TL1A抗体，所述抗体包括：重链序列，所述重链序列与SEQ ID NO：104至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同；以及轻链，所述轻链包括与SEQ ID NO：201至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。在一些实施例中，本文提供了与TL1A的相同区特异性结合作为参考抗体的抗TL1A抗体，所述抗体包括：重链序列，所述重链序列与SEQ ID NO：107至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同；以及轻链，所述轻链包括与SEQID NO：201至少约90％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。

提供了用于确定抗TL1A抗体(即，测试抗体)是否与TL1A蛋白或其部分的相同区结合作为本文所述的抗体的非限制性方法。示例性实施例包括竞争测定。例如，所述方法包括确定测试抗体是否可以竞争参考抗体与TL1A蛋白或其部分之间的结合，或者确定参考抗体是否可以竞争测试抗体与TL1A蛋白或其部分之间的结合。示例性方法包含使用表面等离子体共振来评估抗TL1A抗体是否可以竞争TL1A与另一种抗TL1A抗体之间的结合。在一些情况下，表面等离子体共振用于竞争测定。实例中描述了非限制性方法。

在某些实施例中，本文公开了与本文所述的抗体竞争结合TL1A的抗体。在某些实施例中，本文公开了结合离散表位的抗体，所述离散表位与由本文所述的抗体结合的TL1A的表位重叠。在某些实施例中，本文公开了抗体，所述抗体与TL1A的相同表位结合，通过一个或多个氨基酸残基与TL1A的表位重叠，或者与抗体或其片段竞争与TL1A的表位结合，所述抗体或其片段包括重链可变区，所述重链可变区包括：SEQ ID NO：104的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括：SEQ ID NO：201的氨基酸。在某些实施例中，本文公开了抗体，所述抗体与TL1A的相同表位结合，通过一个或多个氨基酸残基与TL1A的表位重叠，或者与抗体或其片段竞争与TL1A的表位结合，所述抗体或其片段包括重链可变区，所述重链可变区包括：SEQ ID NO：107的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括：SEQID NO：201的氨基酸。

4.3测定

用于鉴定在哺乳动物细胞中良好表达并保留TL1A结合活性同时使抗体聚集的倾向最小化的抗体变体的示例性筛选范例包括五步过程。此筛选如实例中所详述执行。简而言之，(1)使用小规模(3mL，6孔培养板)转染将变体克隆并瞬时表达为293细胞中的完整Ig，(2)在使用抗体定量ELISA转染后96-120小时在培养物上清液中评估抗体的表达水平，(3)通过ELISA评估上清液抗体变体与人TL1A的结合，(4)在单个步骤中使用蛋白A来纯化抗体，以及(5)通过分析型SEC来分析材料以评估单体/聚集体含量。此方法能够鉴定良好表达、保留与TL1A的结合并显示高单体含量的变体。

本文进一步提供了用于基于单体部分的百分比来分析抗体溶解度的方法。例如，如实例2中所述。

本文进一步提供了用于定量抗体表达的测定。例如，如实例2中所述。

本文进一步提供了用于定量抗体的免疫原性的测定。

可以通过本领域已知的任何方法来测定本文所述的抗体的特异性结合。可以使用的免疫测定包含但不限于使用以下技术的竞争性和非竞争性测定系统：如BIAcore分析、FACS分析、免疫荧光、免疫细胞化学、蛋白质印迹、放射免疫测定、ELISA、″夹心″免疫测定、免疫沉淀测定、沉淀反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散测定、凝集测定、补体固定测定、免疫放射测定、荧光免疫测定和蛋白A免疫测定。此类测定提供于例如Ausubel等人编辑，1994，《当前分子生物学方案(Current Protocols in Molecular Biology)》，第1卷，纽约的约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons，Inc.，New York)。

4.4生成抗体的方法

在各种实施例中，使用本领域已知的方法，如但不限于杂交瘤方法来制备单克隆抗体，其中使宿主动物免疫以引发抗体的淋巴细胞的产生，所述抗体将与免疫抗原特异性结合(Kohler和Milstein(1975)《自然(Nature)》256：495)。杂交瘤产生特异性针对所选抗原的单克隆抗体。当在体外或体内传播时，通过本领域已知的技术从培养基或腹水流体中纯化单克隆抗体。

在一些实施例中，使用重组DNA方法制备单克隆抗体。编码单克隆抗体的多核苷酸从成熟B细胞或杂交瘤细胞中分离。然后将编码重链和轻链的分离的多核苷酸克隆到合适的表达载体中，所述分离的多核苷酸在转染到宿主细胞(例如，大肠杆菌(E.coli)细胞、猿COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞)中时产生单克隆抗体。可以使用重组DNA技术以多种不同方式进一步修饰编码单克隆抗体的多核苷酸以产生可替代的抗体。

在各种实施例中，可以生成嵌合抗体，即其中不同部分源自不同动物物种的分子，如具有源自鼠单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区(例如，人源化抗体)的那些嵌合抗体。

在一些实施例中，抗TL1A单克隆抗体是人源化抗体，以在向人受试者施用时减少抗原性和HAMA(人抗小鼠抗体)应答。可以使用本领域已知的各种技术来产生人源化抗体。例如，抗体通过以下人源化：(1)确定起始抗体轻可变结构域和重可变结构域的核苷酸和预测的氨基酸序列；(2)设计人源化抗体，例如，决定在人源化过程中使用哪个抗体框架区；(3)实际的人源化方法/技术；以及(4)人源化抗体的转染和表达。在各种实施例中，人源化抗体可以进一步优化以降低潜在的免疫原性，同时保持功能活性，供用于人中的疗法。

人源化抗体也可以在含有人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中制备，所述人免疫球蛋白基因座能够在不存在内源性免疫球蛋白产生的情况下，在免疫时产生完整的人抗体库。人源化抗体也可以通过基因工程化方法获得，所述方法能够在大型动物中产生亲和力成熟的人样多克隆抗体。

通过首先设计含有嵌入源自人的框架序列中的非人(例如，源自啮齿动物)的CDR的可变区氨基酸序列，可以创建完全人源化抗体。非人CDR提供期望的特异性。因此，在一些情况下，这些残基被包含在基本上不变的重构的可变区的设计中。在一些情况下，因此修饰应该被受限到抗体的特异性和亲和力中的最低限度并密切观察变化。另一方面，理论上的框架残基可以来源于任何人可变区。应选择同样适合于产生重构的可变区并适合于保持抗体亲和力的人框架序列，以便产生显示可接受的或甚至提高的亲和力的重构抗体。人框架可以是种系起源的，或者可以源自非种系(例如，突变或亲和力成熟的)序列。本领域技术人员熟知的基因工程化技术，例如但不限于，人抗体的库的噬菌体展示、转基因小鼠、人-人杂交瘤、杂交杂交瘤、B细胞永生化和克隆、单细胞RT-PCR或HuRAb技术等可以被用于生成具有含有人框架和非人CDR的杂交DNA序列的人源化抗体。

在某些实施例中，抗TL1A抗体是人抗体。可以使用本领域已知的各种技术直接制备人抗体。可以生成在体外免疫或从产生针对靶抗原的抗体的免疫个体中分离的永生化人B淋巴细胞。

嵌合、人源化和人抗体可通过重组表达产生。重组多核苷酸构建体通常包含可操作地连接到抗体链的编码序列的表达控制序列，包含天然相关或异源启动子区。在某些实施例中，生成这些人源化抗体的氨基酸序列变体可能是理想的，特别是当这些变体改善抗体的结合亲和力或其它生物学性质时。

在某些实施例中，抗体片段用于治疗和/或改善IBD。已知各种技术用于产生抗体片段。通常，这些片段是通过完整抗体的蛋白水解消化得到的(例如Morimoto等人，1993，《生化与生物物理方法杂志(Journal of Biochemical and Biophysical Methods)》24：107-117；Brennan等人，1985，《科学(Science)》，229：81)。Fab、Fv和scFv抗体片段均可以在大肠杆菌或其它宿主细胞中表达并从其中分泌，因此允许产生大量这些片段。用于产生抗体片段的其它技术对于本领域技术人员将是明显的。

根据本公开，技术可适用于产生对TL1A具有特异性的单链抗体。此外，方法可适用于构建Fab表达库，以允许快速和有效鉴定对TL1A具有期望的特异性的单克隆Fab片段，或其衍生物、片段、类似物或同源物。抗体片段可以通过本领域的技术产生，所述抗体片段包含但不限于：(a)通过抗体分子的胃蛋白酶消化产生的F(ab1)2片段；(b)通过还原F(ab′)2片段的二硫键生成的Fab片段；(c)通过用木瓜蛋白酶和还原剂处理抗体分子生成的Fab片段，和(d)Fv片段。

本文还提供了包括提供抗体与TL1A的缔合的任何类型的可变区的经修饰的抗体。本领域技术人员将理解，经修饰的抗体可以包括抗体(例如，全长抗体或其免疫反应性片段)，其中恒定区结构域中的一个或多个的至少一部分已缺失或以其它方式改变，以便提供期望的生物化学特征，如减少TL1A。在某些实施例中，重链和轻链两者中的可变区通过一个或多个CDR的至少部分替代以及必要时通过部分框架区替代和序列改变来改变。在一些实施例中，经替代的CDR可以来源于相同类别、亚类的抗体，来源于不同类别的抗体，例如来源于来自不同物种的抗体和/或其组合。在一些实施例中，经修饰的抗体的恒定区将包括人恒定区。对与本公开相容的恒定区的修饰包括一个或多个结构域中的一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代。

在各种实施例中，如本文所述的抗体或其抗原结合片段的表达可以发生在原核细胞或真核细胞中。合适的宿主包含细菌或真核宿主，包含体内或原位的酵母、昆虫、真菌、鸟类和哺乳动物细胞，或哺乳动物、昆虫、鸟类或酵母来源的宿主细胞。哺乳动物细胞或组织可以是人、灵长类动物、仓鼠、兔、啮齿动物、奶牛、猪、绵羊、马、山羊、狗或猫来源的，但可以使用任何其它哺乳动物细胞。在其它实施例中，如本文所述的抗体或其抗原片段可以转染到宿主中。

在一些实施例中，将表达载体转染到接受者细胞系中以用于产生本文所述的嵌合、人源化或复合人抗体。在各种实施例中，哺乳动物细胞可用作产生抗体蛋白的宿主，其可以包含但不限于成纤维细胞来源的细胞，如Vero(ATCC CRL 81)或CHO-K1(ATCC CRL 61)细胞、HeLa细胞和L细胞。可以用于表达多肽的示例性真核细胞包含但不限于：COS细胞，包含COS 7细胞；293细胞，包含293-6E细胞；CHO细胞，包含CHO-S和DG44细胞；PER.C6^TM细胞(Crucell)；和NSO细胞。在一些实施例中，特定真核宿主细胞基于其对重链和/或轻链进行期望的翻译后修饰的能力进行选择。

本领域已经开发了许多能够分泌完整异源蛋白的合适的宿主细胞系，并且包含但不限于CHO细胞系、各种COS细胞系、HeLa细胞、L细胞和多发性骨髓瘤细胞系。

如本文所述的携带嵌合、人源化或复合人抗体构建体、抗体或其抗原结合片段的表达载体可以通过多种合适的方式中的任一种引入到合适的宿主细胞中，所述方式取决于细胞宿主的类型，包含但不限于如本领域普通技术人员已知的转化、转染、脂质体转染、缀合、电穿孔、直接显微注射和微粒轰击。这些细胞的表达载体可以包含表达控制序列，如复制起点位点、启动子、增强子和必要的加工信息位点，如核糖体结合位点、RNA剪接位点、多腺苷酸化位点和转录终止子序列。

在各种实施例中，酵母也可以用作用于产生本文所述的抗体分子或肽的宿主。在各种其它实施例中，细菌菌株也可以用作用于产生本文所述的抗体分子或肽的宿主。细菌菌株的实例包含但不限于大肠杆菌、芽孢杆菌(Bacillus)菌株、肠杆菌(enterobacteria)和各种假单胞菌(Pseudomonas)菌株。

在一些实施例中，根据任何合适的方法，如本文所述的一种或多种抗体或其抗原结合片段可以在已经用一种或多种编码多肽的核酸分子工程化(转基因)或转染的动物中体内产生。为了产生转基因动物，可以将转基因显微注射到受精的卵母细胞中，或者可以将转基因掺入到胚胎干细胞的基因组中，并将此类细胞的细胞核转移到去核的卵母细胞中。一旦表达，抗体就可以根据本领域的标准程序纯化，包含HPLC纯化、柱色谱法、凝胶电泳等(通常参见Scopes，《蛋白质净化(Protein Purification)》(纽约的施普林格出版社(Springer-Verlag，NY)，1982))。

一旦在宿主中表达，本公开的完整抗体、抗体片段(例如，单个轻链和重链)或其它免疫球蛋白形式可以通过已知技术，例如免疫吸收或免疫亲和色谱法；色谱法，如HPLC(高效液相色谱法)；硫酸铵沉淀；凝胶电泳或这些方法的任何组合进行回收并纯化。通常参见Scopes，《蛋白质纯化(PROTEIN PURIF.)》(纽约的施普林格出版社(Springer-Verlag，NY)，1982)。至少约90％至95％同质性的基本上纯的免疫球蛋白是有利的，正如具有98％至99％或更高同质性的那些免疫球蛋白，具体地用于药物用途。人源化或复合人抗体一旦被部分纯化或根据需要纯化到同质性，就可以随后被治疗性使用或用于开发和执行测定程序、免疫荧光染色等。通常参见，第I和II卷《免疫学方法(Immunol.Meth.)》(Lefkovits和Pemis编辑，纽约的学术出版社(Acad.Press，NY)，1979和1981)。

各种实施例提供包括编码本文提供的抗TL1A抗体或片段的核酸的基因构建体。抗体的基因构建体可以呈表达盒的形式，所述基因构建体可以适用于经编码的抗TL1A抗体或片段的表达。可以在掺入或不掺入载体中的情况下将基因构建体引入到宿主细胞中。例如，可以将基因构建体掺入脂质体或病毒颗粒内。可替代地，经纯化的核酸分子可以通过本领域已知的方法直接插入到宿主细胞中。基因构建体可以通过转染、感染、电穿孔、细胞融合、原生质体融合、显微注射或弹道轰击直接引入到宿主受试者的细胞中。

各种实施例提供包括本文提供的抗体的基因构建体的重组载体。重组载体可以是质粒、粘粒或噬菌体。重组载体可以包含其它功能元件；例如，启动基因表达的合适的启动子。

各种实施例提供包括本文所述的基因构建体和/或重组载体的宿主细胞。

各种宿主系统也有利地被用于表达重组蛋白。合适的哺乳动物宿主细胞系的实例包含猴肾细胞的COS-7系，以及能够表达合适载体的其它细胞系，包含例如，L细胞、C127、3T3、中国仓鼠卵巢(CHO)、HeLa和BHK细胞系。哺乳动物表达载体可以包括非转录元件，如复制起点、连接到待表达的基因的合适启动子和增强子，以及其它5′或3′侧接非转录序列和5′或3′非翻译序列，如必需的核糖体结合位点、多腺苷酸化位点、剪接供体和受体位点，以及转录终止序列。

由转化的宿主产生的蛋白质可以根据任何合适的方法纯化。此类标准方法包含色谱法(例如，离子交换、亲和力和分级柱色谱法)、离心、差别溶解度或通过用于蛋白质纯化的任何其它标准技术。亲和力标记，如六组氨酸(SEQ ID NO：391)、麦芽糖结合结构域、流感外壳序列和谷胱甘肽-S-转移酶可以与蛋白质连接，以允许由通过合适的亲和力柱进行简单纯化。分离的蛋白质也可以使用如蛋白质水解、核磁共振和x射线晶体学等技术进行物理表征。细菌培养物中产生的重组蛋白可以被分离。

本领域技术人员将认识到，在经编码的序列中改变单个氨基酸或氨基酸的小部分的对核酸、肽、多肽或蛋白质序列的单个取代、缺失或添加是″经保守修饰的变体″，其中改变导致用化学上类似的氨基酸取代氨基酸并保留特异性结合靶抗原的能力。此类经保守修饰的变体是与本公开一致的对多态变体、种间同源物和等位基因的补充，并且不排除多态变体、种间同系物和等位基因。

给定的氨基酸可以被具有类似生理化学特征的残基替代，例如，一个脂肪族残基被另一个脂肪族残基取代(如He、Va1、Leu或Ala被彼此取代)，或者一个极性残基被另一个极性残基取代(如Lys与Arg之间；G1u与Asp之间；或Gln与Asn之间的取代)。其它此类保守取代，例如具有类似疏水性特征的整个区域的取代是众所周知的。包括保守氨基酸取代的多肽可以在本文所述的测定中的任一种中进行测试以确认保留期望的活性，例如天然或参考多肽的抗原结合活性和特异性。

具体保守取代包含例如：Ala取代成Gly或取代成Ser；Arg取代成Lys；Asn取代成Gin或取代成His；Asp取代成Glu；Cys取代成Ser；Gin取代成Asn；Glu取代成Asp；Gly取代成A1a或取代成Pro；His取代成Asn或取代成Gin；lie取代成Leu或取代成Val；Leu取代成lie或取代成Val；Lys取代成Arg、取代成Gin或取代成Glu；Met取代成Leu、取代成Tyr或取代成lie；Phe取代成Met、取代成Leu或取代成Tyr；Ser取代成Thr；Thr取代成Ser；Trp取代成Tyr；Tyr取代成Trp；和/或Phe取代成Val、取代成lie或取代成Leu。

在一些实施例中，本文所述的抗体和/或其抗原结合片段可以是本文所述的序列的变体，例如，抗体多肽的保守取代变体。在一些实施例中，变体是经保守修饰的变体。变体可以指与天然或参考多肽基本上同源的多肽，但由于一个或多个缺失、插入或取代，所述多肽的氨基酸序列与天然或参考多肽的氨基酸序列不同。编码变体多肽的DNA序列涵盖当与天然或参考DNA序列相比时，包括核苷酸的一个或多个添加、缺失或取代，但编码保留活性，例如相关靶多肽的抗原特异性结合活性的变体蛋白或其片段的序列。

天然氨基酸序列的改变可以通过本领域技术人员已知的许多技术中的任一种来完成。突变可以在特定基因座处或通过寡核苷酸指导的位点特异性诱变程序引入。进行这种改变的技术已经非常完善，并且包含例如以下文献中所公开的那些技术：Walder等人(《基因(Gene)》42：133，1986)；Bauer等人(《基因》37：73，1985)；Craik(《生物技术(BioTechniques)》，1985年1月，12-19)；Smith等人(《基因工程：原理和方法(GeneticEngineering：Principles and Methods)》，普莱纽姆出版社(Plenum Press)，1981)。

编码抗体的氨基酸序列变体的核酸分子通过本领域已知的多种方法来制备。这些方法包含但不限于通过寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变和抗体的早期制备的变体或非变体形式的盒式诱变来制备。编码如本文所述的至少一种抗体、部分或多肽的核酸序列可以根据常规技术与载体DNA重组，所述常规技术包含但不限于用于连接的钝端或交错端末端和限制酶消化。用于此类操作的技术例如通过以下文献公开：Maniatis等人，《分子克隆：实验室手册》(纽约的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Lab.Press，NY)，1982和1989)，并且可以被用于构建编码单克隆抗体分子或抗原结合区的核酸序列。

在一些实施例中，编码如本文所述的抗体或其抗原结合片段的核酸被包括于载体中。在本文所述的一些方面中，编码如本文所述的抗体或其抗原结合片段的核酸序列或其任何模块可操作地连接到载体。如本文所使用的，术语″载体″是指被设计用于递送到宿主细胞或用于在不同宿主细胞之间转移的核酸构建体。如本文所使用的，载体可以是病毒的或非病毒的。术语″载体″涵盖当与适当的控制元件缔合时能够复制，并且可以将基因序列转移到细胞的任何基因元件。载体可以包含但不限于克隆载体、表达载体、质粒、噬菌体、转位子、粘粒、染色体、病毒、病毒粒子等。

如本文所使用的，术语″表达载体″是指指导来自与载体上的转录调控序列连接的序列的RNA或多肽的表达的载体。术语″表达″是指参与产生RNA和蛋白质以及适当时分泌蛋白质的细胞过程，在适用时，其包含但不限于例如转录、转录物加工、翻译和蛋白质折叠、修饰和加工。″表达产物″包含从基因转录的RNA和通过翻译从基因转录的mRNA所获得的多肽。术语″基因″意指当可操作地连接到适当的调节序列时，在体外或体内转录(DNA)成RNA的核酸序列。基因可以或可以不包含编码区之前和之后的区域，例如，5′未翻译(5′UTR)或″前导″序列和3′UTR或″尾部″序列，以及单个编码区段(外显子)之间的插入序列(内含子)。

如本文所使用的，术语″病毒载体″是指核酸载体构建体，其包含至少一种病毒来源的元件并且具有被包装到病毒载体颗粒中的能力。病毒载体可以含有编码如本文所述的抗体或其抗原结合部分的核酸以代替非必需病毒基因。载体和/或颗粒可以用于在体外或体内将任何核酸转移到细胞中的目的。多种形式的病毒载体是本领域已知的。

″重组载体″意指载体包含异源核酸序列或能够在体内表达的″转基因″。

4.5药物组合物

一方面，本文提供的抗TL1A抗体被调配成药物组合物，所述药物组合物可用于多种应用，包含但不限于治疗方法，如IBD的治疗。使用方法可以是体外、离体或体内方法。在某些实施例中，用抗TL1A抗体治疗的疾病是IBD、CD、UC和/或MR-UC。

在各种实施例中，药物组合物被调配用于通过任何施用途径递送。″施用途径″包含本领域已知的任何施用途径，包含但不限于静脉内、皮下、气雾、鼻、口服、经粘膜、经皮和肠胃外。在示例实施例中，施用途径是皮下。

所述药物组合物可以含有任何药学上可接受的载剂。″药学上可接受的载剂″是指涉及将所关注的化合物从身体的一个组织、器官或部分携带或运输到身体的另一个组织、器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂。例如，载剂可以是液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料或其组合。载剂的每个组分必须是″药学上可接受的″，因为其必须与调配物的其它成分相容。所述组分还必须适用于接触可能与其接触的任何组织或器官，这意味着所述组分不得携有毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或过度超过其治疗益处的任何其它并发症的风险。

在各种实施例中，提供了包含药学上可接受的赋形剂以及治疗有效量的抗TL1A抗体的药物组合物。″药学上可接受的赋形剂″意指可用于制备通常安全、无毒和理想的药物组合物的赋形剂，并且包含对于兽用以及人药物用途是可接受的赋形剂。活性成分可以与赋形剂混合，所述赋形剂是药学上可接受的，并且与活性成分相容，并且是以适用于本文所述的治疗方法的量。此类赋形剂可以是固体、液体、半固体，或者在气雾组合物的情况下是气态的。可以选择用于不同施用途径(例如皮下、静脉内、口服)的合适的赋形剂。非限制性实例包含例如：淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、水、生理盐水、右旋糖、丙二醇、甘油、乙醇、甘露醇、聚山梨醇酯等以及其组合。此外，如果需要的话，组合物可以含有辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，这增强或维持活性成分的有效性。如本文所述的治疗组合物可以包含药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包含用无机酸(如盐酸或磷酸)、有机酸(例如乙酸、酒石酸或扁桃酸)形成的酸加成盐，由无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)形成的盐以及由有机碱(如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等)形成的盐。液体组合物可含有有水和无水的液相，例如甘油、如棉籽油等植物油和水油乳液。生理学上可耐受的载剂是本领域中熟知的。在治疗特定病症或病状中将是有效的所使用的抗体的量将取决于所述病症或病状的性质，并且可以由本领域技术人员用标准临床技术来确定。

非限制性示例组合物

在某些实施例中，本文提供了包括被调配用于静脉内施用的抗TL1A抗体的药物组合物。

在某些实施例中，本文提供了包括被调配用于皮下施用的抗TL1A抗体的药物组合物。

在某些实施例中，本文提供了药物组合物，其包括以约或大于约150mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述浓度为至多约300mg/mL。在一些实施例中，所述浓度为约或大于约155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg/mL。在一些实施例中，所述浓度为约150mg/mL至约300mg/mL、约150mg/mL至约250mg/mL、约150mg/mL至约225mg/mL、约150mg/mL至约220mg/mL、约150mg/mL至约210mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约190mg/mL、约150mg/mL至约180mg/mL、约160mg/mL至约300mg/mL、约160mg/mL至约250mg/mL、约160mg/mL至约225mg/mL、约160mg/mL至约220mg/mL、约160mg/mL至约210mg/mL、约160mg/mL至约200mg/mL、约160mg/mL至约190mg/mL、约160mg/mL至约180mg/mL、约170mg/mL至约300mg/mL、约170mg/mL至约250mg/mL、约170mg/mL至约225mg/mL、约170mg/mL至约220mg/mL、约170mg/mL至约210mg/mL、约170mg/mL至约200mg/mL、约170mg/mL至约190mg/mL或约170mg/mL至约180mg/mL。在一些实施例中，约150mg至约1,000mg的所述抗TL1A抗体存在于所述组合物中。例如，约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150至约500mg、约150至约300mg、约150至约200mg或约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225mg、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的所述抗TL1A抗体可以存在于所述组合物中。

另外地，在本文所提供的组合物的一些实施例中，所述组合物包括以大于约50mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以大于约55mg/mL、大于约60mg/mL、大于约65mg/mL、大于约70mg/mL、大于约75mg/mL、大于约80mg/mL、大于约85mg/mL、大于约90mg/mL、大于约95mg/mL、大于约100mg/mL、大于约105mg/mL、大于约110mg/mL、大于约115mg/mL、大于约120mg/mL、大于约125mg/mL、大于约130mg/mL、大于约135mg/mL、大于约140mg/mL或大于约145mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约55mg/mL、约60mg/mL、约65mg/mL、约70mg/mL、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL、约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、约130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL或约145mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约250mg/mL、约55mg/mL至约250mg/mL、约60mg/mL至约250mg/mL、约65mg/mL至约250mg/mL、约70mg/mL至约250mg/mL、约75mg/mL至约250mg/mL、约80mg/mL至约250mg/mL、约85mg/mL至约250mg/mL、约90mg/mL至约250mg/mL、约95mg/mL至约250mg/mL、约100mg/mL至约250mg/mL、约105mg/mL至约250mg/mL、约110mg/mL至约250mg/mL、约115mg/mL至约250mg/mL、约120mg/mL至约250mg/mL、约125mg/mL至约250mg/mL、约130mg/mL至约250mg/mL、约135mg/mL至约250mg/mL、约140mg/mL至约250mg/mL、约145mg/mL至约250mg/mL、约150mg/mL至约250mg/mL、约155mg/mL至约250mg/mL、约160mg/mL至约250mg/mL、约165mg/mL至约250mg/mL、约170mg/mL至约250mg/mL、约175mg/mL至约250mg/mL、约180mg/mL至约250mg/mL、约185mg/mL至约250mg/mL、约190mg/mL至约250mg/mL、约195mg/mL至约250mg/mL、约200mg/mL至约250mg/mL、约205mg/mL至约250mg/mL、约210mg/mL至约250mg/mL、约215mg/mL至约250mg/mL、约220mg/mL至约250mg/mL、约225mg/mL至约250mg/mL、约230mg/mL至约250mg/mL、约235mg/mL至约250mg/mL、约240mg/mL至约250mg/mL、约245mg/mL至约250mg/mL、约50mg/mL至约240mg/mL、约55mg/mL至约240mg/mL、约60mg/mL至约240mg/mL、约65mg/mL至约240mg/mL、约70mg/mL至约240mg/mL、约75mg/mL至约240mg/mL、约80mg/mL至约240mg/mL、约85mg/mL至约240mg/mL、约90mg/mL至约240mg/mL、约95mg/mL至约240mg/mL、约100mg/mL至约240mg/mL、约105mg/mL至约240mg/mL、约110mg/mL至约240mg/mL、约115mg/mL至约240mg/mL、约120mg/mL至约240mg/mL、约125mg/mL至约240mg/mL、约130mg/mL至约240mg/mL、约135mg/mL至约240mg/mL、约140mg/mL至约240mg/mL、约145mg/mL至约240mg/mL、约150mg/mL至约240mg/mL、约155mg/mL至约240mg/mL、约160mg/mL至约240mg/mL、约165mg/mL至约240mg/mL、约170mg/mL至约240mg/mL、约175mg/mL至约240mg/mL、约180mg/mL至约240mg/mL、约185mg/mL至约240mg/mL、约190mg/mL至约240mg/mL、约195mg/mL至约240mg/mL、约200mg/mL至约240mg/mL、约205mg/mL至约240mg/mL、约210mg/mL至约240mg/mL、约215mg/mL至约240mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约225mg/mL至约240mg/mL、约230mg/mL至约240mg/mL、约235mg/mL至约240mg/mL、约50mg/mL至约230mg/mL、约55mg/mL至约230mg/mL、约60mg/mL至约230mg/mL、约65mg/mL至约230mg/mL、约70mg/mL至约230mg/mL、约75mg/mL至约230mg/mL、约80mg/mL至约230mg/mL、约85mg/mL至约230mg/mL、约90mg/mL至约230mg/mL、约95mg/mL至约230mg/mL、约100mg/mL至约230mg/mL、约105mg/mL至约230mg/mL、约110mg/mL至约230mg/mL、约115mg/mL至约230mg/mL、约120mg/mL至约230mg/mL、约125mg/mL至约230mg/mL、约130mg/mL至约230mg/mL、约135mg/mL至约230mg/mL、约140mg/mL至约230mg/mL、约145mg/mL至约230mg/mL、约150mg/mL至约230mg/mL、约155mg/mL至约230mg/mL、约160mg/mL至约230mg/mL、约165mg/mL至约230mg/mL、约170mg/mL至约230mg/mL、约175mg/mL至约230mg/mL、约180mg/mL至约230mg/mL、约185mg/mL至约230mg/mL、约190mg/mL至约230mg/mL、约195mg/mL至约230mg/mL、约200mg/mL至约230mg/mL、约205mg/mL至约230mg/mL、约210mg/mL至约230mg/mL、约215mg/mL至约230mg/mL、约220mg/mL至约230mg/mL、约225mg/mL至约230mg/mL、约50mg/mL至约220mg/mL、约55mg/mL至约220mg/mL、约60mg/mL至约220mg/mL、约65mg/mL至约220mg/mL、约70mg/mL至约220mg/mL、约75mg/mL至约220mg/mL、约80mg/mL至约220mg/mL、约85mg/mL至约220mg/mL、约90mg/mL至约220mg/mL、约95mg/mL至约220mg/mL、约100mg/mL至约220mg/mL、约105mg/mL至约220mg/mL、约110mg/mL至约220mg/mL、约115mg/mL至约220mg/mL、约120mg/mL至约220mg/mL、约125mg/mL至约220mg/mL、约130mg/mL至约220mg/mL、约135mg/mL至约220mg/mL、约140mg/mL至约220mg/mL、约145mg/mL至约220mg/mL、约150mg/mL至约220mg/mL、约155mg/mL至约220mg/mL、约160mg/mL至约220mg/mL、约165mg/mL至约220mg/mL、约170mg/mL至约220mg/mL、约175mg/mL至约220mg/mL、约180mg/mL至约220mg/mL、约185mg/mL至约220mg/mL、约190mg/mL至约220mg/mL、约195mg/mL至约220mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约205mg/mL至约220mg/mL、约210mg/mL至约220mg/mL、约215mg/mL至约220mg/mL、约50mg/mL至约210mg/mL、约55mg/mL至约210mg/mL、约60mg/mL至约210mg/mL、约65mg/mL至约210mg/mL、约70mg/mL至约210mg/mL、约75mg/mL至约210mg/mL、约80mg/mL至约210mg/mL、约85mg/mL至约210mg/mL、约90mg/mL至约210mg/mL、约95mg/mL至约210mg/mL、约100mg/mL至约210mg/mL、约105mg/mL至约210mg/mL、约110mg/mL至约210mg/mL、约115mg/mL至约210mg/mL、约120mg/mL至约210mg/mL、约125mg/mL至约210mg/mL、约130mg/mL至约210mg/mL、约135mg/mL至约210mg/mL、约140mg/mL至约210mg/mL、约145mg/mL至约210mg/mL、约150mg/mL至约210mg/mL、约155mg/mL至约210mg/mL、约160mg/mL至约210mg/mL、约165mg/mL至约210mg/mL、约170mg/mL至约210mg/mL、约175mg/mL至约210mg/mL、约180mg/mL至约210mg/mL、约185mg/mL至约210mg/mL、约190mg/mL至约210mg/mL、约195mg/mL至约210mg/mL、约200mg/mL至约210mg/mL、约205mg/mL至约210mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约55mg/mL至约200mg/mL、约60mg/mL至约200mg/mL、约65mg/mL至约200mg/mL、约70mg/mL至约200mg/mL、约75mg/mL至约200mg/mL、约80mg/mL至约200mg/mL、约85mg/mL至约200mg/mL、约90mg/mL至约200mg/mL、约95mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约105mg/mL至约200mg/mL、约110mg/mL至约200mg/mL、约115mg/mL至约200mg/mL、约120mg/mL至约200mg/mL、约125mg/mL至约200mg/mL、约130mg/mL至约200mg/mL、约135mg/mL至约200mg/mL、约140mg/mL至约200mg/mL、约145mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约155mg/mL至约200mg/mL、约160mg/mL至约200mg/mL、约165mg/mL至约200mg/mL、约170mg/mL至约200mg/mL、约175mg/mL至约200mg/mL、约180mg/mL至约200mg/mL、约185mg/mL至约200mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约195mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约190mg/mL、约55mg/mL至约190mg/mL、约60mg/mL至约190mg/mL、约65mg/mL至约190mg/mL、约70mg/mL至约190mg/mL、约75mg/mL至约190mg/mL、约80mg/mL至约190mg/mL、约85mg/mL至约190mg/mL、约90mg/mL至约190mg/mL、约95mg/mL至约190mg/mL、约100mg/mL至约190mg/mL、约105mg/mL至约190mg/mL、约110mg/mL至约190mg/mL、约115mg/mL至约190mg/mL、约120mg/mL至约190mg/mL、约125mg/mL至约190mg/mL、约130mg/mL至约190mg/mL、约135mg/mL至约190mg/mL、约140mg/mL至约190mg/mL、约145mg/mL至约190mg/mL、约150mg/mL至约190mg/mL、约155mg/mL至约190mg/mL、约160mg/mL至约190mg/mL、约165mg/mL至约190mg/mL、约170mg/mL至约190mg/mL、约175mg/mL至约190mg/mL、约180mg/mL至约190mg/mL、约185mg/mL至约190mg/mL、约50mg/mL至约180mg/mL、约55mg/mL至约180mg/mL、约60mg/mL至约180mg/mL、约65mg/mL至约180mg/mL、约70mg/mL至约180mg/mL、约75mg/mL至约180mg/mL、约80mg/mL至约180mg/mL、约85mg/mL至约180mg/mL、约90mg/mL至约180mg/mL、约95mg/mL至约180mg/mL、约100mg/mL至约180mg/mL、约105mg/mL至约180mg/mL、约110mg/mL至约180mg/mL、约115mg/mL至约180mg/mL、约120mg/mL至约180mg/mL、约125mg/mL至约180mg/mL、约130mg/mL至约180mg/mL、约135mg/mL至约180mg/mL、约140mg/mL至约180mg/mL、约145mg/mL至约180mg/mL、约150mg/mL至约180mg/mL、约155mg/mL至约180mg/mL、约160mg/mL至约180mg/mL、约165mg/mL至约180mg/mL、约170mg/mL至约180mg/mL、约175mg/mL至约180mg/mL、约50mg/mL至约170mg/mL、约55mg/mL至约170mg/mL、约60mg/mL至约170mg/mL、约65mg/mL至约170mg/mL、约70mg/mL至约170mg/mL、约75mg/mL至约170mg/mL、约80mg/mL至约170mg/mL、约85mg/mL至约170mg/mL、约90mg/mL至约170mg/mL、约95mg/mL至约170mg/mL、约100mg/mL至约170mg/mL、约105mg/mL至约170mg/mL、约110mg/mL至约170mg/mL、约115mg/mL至约170mg/mL、约120mg/mL至约170mg/mL、约125mg/mL至约170mg/mL、约130mg/mL至约170mg/mL、约135mg/mL至约170mg/mL、约140mg/mL至约170mg/mL、约145mg/mL至约170mg/mL、约150mg/mL至约170mg/mL、约155mg/mL至约170mg/mL、约160mg/mL至约170mg/mL、约165mg/mL至约170mg/mL、约50mg/mL至约160mg/mL、约55mg/mL至约160mg/mL、约60mg/mL至约160mg/mL、约65mg/mL至约160mg/mL、约70mg/mL至约160mg/mL、约75mg/mL至约160mg/mL、约80mg/mL至约160mg/mL、约85mg/mL至约160mg/mL、约90mg/mL至约160mg/mL、约95mg/mL至约160mg/mL、约100mg/mL至约160mg/mL、约105mg/mL至约160mg/mL、约110mg/mL至约160mg/mL、约115mg/mL至约160mg/mL、约120mg/mL至约160mg/mL、约125mg/mL至约160mg/mL、约130mg/mL至约160mg/mL、约135mg/mL至约160mg/mL、约140mg/mL至约160mg/mL、约145mg/mL至约160mg/mL、约150mg/mL至约160mg/mL、约155mg/mL至约160mg/mL、约50mg/mL至约150mg/mL、约55mg/mL至约150mg/mL、约60mg/mL至约150mg/mL、约65mg/mL至约150mg/mL、约70mg/mL至约150mg/mL、约75mg/mL至约150mg/mL、约80mg/mL至约150mg/mL、约85mg/mL至约150mg/mL、约90mg/mL至约150mg/mL、约95mg/mL至约150mg/mL、约100mg/mL至约150mg/mL、约105mg/mL至约150mg/mL、约110mg/mL至约150mg/mL、约115mg/mL至约150mg/mL、约120mg/mL至约150mg/mL、约125mg/mL至约150mg/mL、约130mg/mL至约150mg/mL、约135mg/mL至约150mg/mL、约140mg/mL至约150mg/mL或约145mg/mL至约150mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约140mg/mL、约55mg/mL至约140mg/mL、约60mg/mL至约140mg/mL、约65mg/mL至约140mg/mL、约70mg/mL至约140mg/mL、约75mg/mL至约140mg/mL、约80mg/mL至约140mg/mL、约85mg/mL至约140mg/mL、约90mg/mL至约140mg/mL、约95mg/mL至约140mg/mL、约100mg/mL至约140mg/mL、约105mg/mL至约140mg/mL、约110mg/mL至约140mg/mL、约115mg/mL至约140mg/mL、约120mg/mL至约140mg/mL、约125mg/mL至约140mg/mL、约130mg/mL至约140mg/mL或约135mg/mL至约140mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约130mg/mL、约55mg/mL至约130mg/mL、约60mg/mL至约130mg/mL、约65mg/mL至约130mg/mL、约70mg/mL至约130mg/mL、约75mg/mL至约130mg/mL、约80mg/mL至约130mg/mL、约85mg/mL至约130mg/mL、约90mg/mL至约130mg/mL、约95mg/mL至约130mg/mL、约100mg/mL至约130mg/mL、约105mg/mL至约130mg/mL、约110mg/mL至约130mg/mL、约115mg/mL至约130mg/mL、约120mg/mL至约130mg/mL或约125mg/mL至约130mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约120mg/mL、约55mg/mL至约120mg/mL、约60mg/mL至约120mg/mL、约65mg/mL至约120mg/mL、约70mg/mL至约120mg/mL、约75mg/mL至约120mg/mL、约80mg/mL至约120mg/mL、约85mg/mL至约120mg/mL、约90mg/mL至约120mg/mL、约95mg/mL至约120mg/mL、约100mg/mL至约120mg/mL、约105mg/mL至约120mg/mL、约110mg/mL至约120mg/mL或约115mg/mL至约120mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约110mg/mL、约55mg/mL至约110mg/mL、约60mg/mL至约110mg/mL、约65mg/mL至约110mg/mL、约70mg/mL至约110mg/mL、约75mg/mL至约110mg/mL、约80mg/mL至约110mg/mL、约85mg/mL至约110mg/mL、约90mg/mL至约110mg/mL、约95mg/mL至约110mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL或约105mg/mL至约110mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约100mg/mL、约55mg/mL至约100mg/mL、约60mg/mL至约100mg/mL、约65mg/mL至约100mg/mL、约70mg/mL至约100mg/mL、约75mg/mL至约100mg/mL、约80mg/mL至约100mg/mL、约85mg/mL至约100mg/mL、约90mg/mL至约100mg/mL、约95mg/mL至约100mg/mL、约100mg/mL至约100mg/mL或约105mg/mL至约100mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约90mg/mL、约55mg/mL至约90mg/mL、约60mg/mL至约90mg/mL、约65mg/mL至约90mg/mL、约70mg/mL至约90mg/mL、约75mg/mL至约90mg/mL、约80mg/mL至约90mg/mL或约85mg/mL至约90mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约80mg/mL、约55mg/mL至约80mg/mL、约60mg/mL至约80mg/mL、约65mg/mL至约80mg/mL、约70mg/mL至约80mg/mL或约75mg/mL至约80mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约70mg/mL、约55mg/mL至约70mg/mL、约60mg/mL至约70mg/mL或约65mg/mL至约70mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。在一些实施例中，所述组合物包括以约50mg/mL至约55mg/mL、约50mg/mL至约60mg/mL或约55mg/mL至约60mg/mL的浓度的抗TL1A抗体。

本文提供的组合物可以具有小于或约20厘泊(cP)的粘度。所述组合物可以具有小于或约15厘泊(cP)的粘度。所述组合物可以具有小于或约10厘泊(cP)的粘度。例如，所述组合物具有小于或约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP的粘度。所述组合物可以至少约1、2或3cP的粘度。另外的示例粘度包含约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP或约4cP至约10cP、约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP。在一些实施例中，如本文所使用的厘泊是毫帕秒(mPa.s)。

在某些实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的抗TL1A抗体，所述抗TL1A抗体的总体积小于或等于约2.5mL。在一些实施例中，所述药物组合物包括治疗有效剂量的抗TL1A抗体，所述抗TL1A抗体的总体积小于或等于约2mL。所述总体积可以为小于或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。所述总体积可以为至少约0.5mL。所述总体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2.0mL、约0.5mL至约1.9mL、约0.5mL至约1.8mL、约0.5mL至约1.7mL、约0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。所述组合物可以具有小于或约10厘泊(cP)的粘度。例如，所述组合物具有小于或约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP的粘度。所述组合物可以至少约1、2或3cP的粘度。另外的示例粘度包含约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP或约4cP至约10cP。在一些实施例中，所述治疗有效剂量为至少约150mg的抗TL1A抗体。在一些情况下，所述治疗有效剂量为约或至少约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TL1A。在一些情况下，所述治疗有效剂量为约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约500mg、约150mg至约450mg、约150mg至约400mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg或约150mg至约200mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述药物组合物包括约50mg/mL至约250mg/mL、约55mg/mL至约250mg/mL、约60mg/mL至约250mg/mL、约65mg/mL至约250mg/mL、约70mg/mL至约250mg/mL、约75mg/mL至约250mg/mL、约80mg/mL至约250mg/mL、约85mg/mL至约250mg/mL、约90mg/mL至约250mg/mL、约95mg/mL至约250mg/mL、约100mg/mL至约250mg/mL、约105mg/mL至约250mg/mL、约110mg/mL至约250mg/mL、约115mg/mL至约250mg/mL、约120mg/mL至约250mg/mL、约125mg/mL至约250mg/mL、约130mg/mL至约250mg/mL、约135mg/mL至约250mg/mL、约140mg/mL至约250mg/mL、约145mg/mL至约250mg/mL、约150mg/mL至约250mg/mL、约155mg/mL至约250mg/mL、约160mg/mL至约250mg/mL、约165mg/mL至约250mg/mL、约170mg/mL至约250mg/mL、约175mg/mL至约250mg/mL、约180mg/mL至约250mg/mL、约185mg/mL至约250mg/mL、约190mg/mL至约250mg/mL、约195mg/mL至约250mg/mL、约200mg/mL至约250mg/mL、约205mg/mL至约250mg/mL、约210mg/mL至约250mg/mL、约215mg/mL至约250mg/mL、约220mg/mL至约250mg/mL、约225mg/mL至约250mg/mL、约230mg/mL至约250mg/mL、约235mg/mL至约250mg/mL、约240mg/mL至约250mg/mL、约245mg/mL至约250mg/mL、约50mg/mL至约240mg/mL、约55mg/mL至约240mg/mL、约60mg/mL至约240mg/mL、约65mg/mL至约240mg/mL、约70mg/mL至约240mg/mL、约75mg/mL至约240mg/mL、约80mg/mL至约240mg/mL、约85mg/mL至约240mg/mL、约90mg/mL至约240mg/mL、约95mg/mL至约240mg/mL、约100mg/mL至约240mg/mL、约105mg/mL至约240mg/mL、约110mg/mL至约240mg/mL、约115mg/mL至约240mg/mL、约120mg/mL至约240mg/mL、约125mg/mL至约240mg/mL、约130mg/mL至约240mg/mL、约135mg/mL至约240mg/mL、约140mg/mL至约240mg/mL、约145mg/mL至约240mg/mL、约150mg/mL至约240mg/mL、约155mg/mL至约240mg/mL、约160mg/mL至约240mg/mL、约165mg/mL至约240mg/mL、约170mg/mL至约240mg/mL、约175mg/mL至约240mg/mL、约180mg/mL至约240mg/mL、约185mg/mL至约240mg/mL、约190mg/mL至约240mg/mL、约195mg/mL至约240mg/mL、约200mg/mL至约240mg/mL、约205mg/mL至约240mg/mL、约210mg/mL至约240mg/mL、约215mg/mL至约240mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约225mg/mL至约240mg/mL、约230mg/mL至约240mg/mL、约235mg/mL至约240mg/mL、约50mg/mL至约230mg/mL、约55mg/mL至约230mg/mL、约60mg/mL至约230mg/mL、约65mg/mL至约230mg/mL、约70mg/mL至约230mg/mL、约75mg/mL至约230mg/mL、约80mg/mL至约230mg/mL、约85mg/mL至约230mg/mL、约90mg/mL至约230mg/mL、约95mg/mL至约230mg/mL、约100mg/mL至约230mg/mL、约105mg/mL至约230mg/mL、约110mg/mL至约230mg/mL、约115mg/mL至约230mg/mL、约120mg/mL至约230mg/mL、约125mg/mL至约230mg/mL、约130mg/mL至约230mg/mL、约135mg/mL至约230mg/mL、约140mg/mL至约230mg/mL、约145mg/mL至约230mg/mL、约150mg/mL至约230mg/mL、约155mg/mL至约230mg/mL、约160mg/mL至约230mg/mL、约165mg/mL至约230mg/mL、约170mg/mL至约230mg/mL、约175mg/mL至约230mg/mL、约180mg/mL至约230mg/mL、约185mg/mL至约230mg/mL、约190mg/mL至约230mg/mL、约195mg/mL至约230mg/mL、约200mg/mL至约230mg/mL、约205mg/mL至约230mg/mL、约210mg/mL至约230mg/mL、约215mg/mL至约230mg/mL、约220mg/mL至约230mg/mL、约225mg/mL至约230mg/mL、约50mg/mL至约220mg/mL、约55mg/mL至约220mg/mL、约60mg/mL至约220mg/mL、约65mg/mL至约220mg/mL、约70mg/mL至约220mg/mL、约75mg/mL至约220mg/mL、约80mg/mL至约220mg/mL、约85mg/mL至约220mg/mL、约90mg/mL至约220mg/mL、约95mg/mL至约220mg/mL、约100mg/mL至约220mg/mL、约105mg/mL至约220mg/mL、约110mg/mL至约220mg/mL、约115mg/mL至约220mg/mL、约120mg/mL至约220mg/mL、约125mg/mL至约220mg/mL、约130mg/mL至约220mg/mL、约135mg/mL至约220mg/mL、约140mg/mL至约220mg/mL、约145mg/mL至约220mg/mL、约150mg/mL至约220mg/mL、约155mg/mL至约220mg/mL、约160mg/mL至约220mg/mL、约165mg/mL至约220mg/mL、约170mg/mL至约220mg/mL、约175mg/mL至约220mg/mL、约180mg/mL至约220mg/mL、约185mg/mL至约220mg/mL、约190mg/mL至约220mg/mL、约195mg/mL至约220mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约205mg/mL至约220mg/mL、约210mg/mL至约220mg/mL、约215mg/mL至约220mg/mL、约50mg/mL至约210mg/mL、约55mg/mL至约210mg/mL、约60mg/mL至约210mg/mL、约65mg/mL至约210mg/mL、约70mg/mL至约210mg/mL、约75mg/mL至约210mg/mL、约80mg/mL至约210mg/mL、约85mg/mL至约210mg/mL、约90mg/mL至约210mg/mL、约95mg/mL至约210mg/mL、约100mg/mL至约210mg/mL、约105mg/mL至约210mg/mL、约110mg/mL至约210mg/mL、约115mg/mL至约210mg/mL、约120mg/mL至约210mg/mL、约125mg/mL至约210mg/mL、约130mg/mL至约210mg/mL、约135mg/mL至约210mg/mL、约140mg/mL至约210mg/mL、约145mg/mL至约210mg/mL、约150mg/mL至约210mg/mL、约155mg/mL至约210mg/mL、约160mg/mL至约210mg/mL、约165mg/mL至约210mg/mL、约170mg/mL至约210mg/mL、约175mg/mL至约210mg/mL、约180mg/mL至约210mg/mL、约185mg/mL至约210mg/mL、约190mg/mL至约210mg/mL、约195mg/mL至约210mg/mL、约200mg/mL至约210mg/mL、约205mg/mL至约210mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约55mg/mL至约200mg/mL、约60mg/mL至约200mg/mL、约65mg/mL至约200mg/mL、约70mg/mL至约200mg/mL、约75mg/mL至约200mg/mL、约80mg/mL至约200mg/mL、约85mg/mL至约200mg/mL、约90mg/mL至约200mg/mL、约95mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约105mg/mL至约200mg/mL、约110mg/mL至约200mg/mL、约115mg/mL至约200mg/mL、约120mg/mL至约200mg/mL、约125mg/mL至约200mg/mL、约130mg/mL至约200mg/mL、约135mg/mL至约200mg/mL、约140mg/mL至约200mg/mL、约145mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约155mg/mL至约200mg/mL、约160mg/mL至约200mg/mL、约165mg/mL至约200mg/mL、约170mg/mL至约200mg/mL、约175mg/mL至约200mg/mL、约180mg/mL至约200mg/mL、约185mg/mL至约200mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约195mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约190mg/mL、约55mg/mL至约190mg/mL、约60mg/mL至约190mg/mL、约65mg/mL至约190mg/mL、约70mg/mL至约190mg/mL、约75mg/mL至约190mg/mL、约80mg/mL至约190mg/mL、约85mg/mL至约190mg/mL、约90mg/mL至约190mg/mL、约95mg/mL至约190mg/mL、约100mg/mL至约190mg/mL、约105mg/mL至约190mg/mL、约110mg/mL至约190mg/mL、约115mg/mL至约190mg/mL、约120mg/mL至约190mg/mL、约125mg/mL至约190mg/mL、约130mg/mL至约190mg/mL、约135mg/mL至约190mg/mL、约140mg/mL至约190mg/mL、约145mg/mL至约190mg/mL、约150mg/mL至约190mg/mL、约155mg/mL至约190mg/mL、约160mg/mL至约190mg/mL、约165mg/mL至约190mg/mL、约170mg/mL至约190mg/mL、约175mg/mL至约190mg/mL、约180mg/mL至约190mg/mL、约185mg/mL至约190mg/mL、约50mg/mL至约180mg/mL、约55mg/mL至约180mg/mL、约60mg/mL至约180mg/mL、约65mg/mL至约180mg/mL、约70mg/mL至约180mg/mL、约75mg/mL至约180mg/mL、约80mg/mL至约180mg/mL、约85mg/mL至约180mg/mL、约90mg/mL至约180mg/mL、约95mg/mL至约180mg/mL、约100mg/mL至约180mg/mL、约105mg/mL至约180mg/mL、约110mg/mL至约180mg/mL、约115mg/mL至约180mg/mL、约120mg/mL至约180mg/mL、约125mg/mL至约180mg/mL、约130mg/mL至约180mg/mL、约135mg/mL至约180mg/mL、约140mg/mL至约180mg/mL、约145mg/mL至约180mg/mL、约150mg/mL至约180mg/mL、约155mg/mL至约180mg/mL、约160mg/mL至约180mg/mL、约165mg/mL至约180mg/mL、约170mg/mL至约180mg/mL、约175mg/mL至约180mg/mL、约50mg/mL至约170mg/mL、约55mg/mL至约170mg/mL、约60mg/mL至约170mg/mL、约65mg/mL至约170mg/mL、约70mg/mL至约170mg/mL、约75mg/mL至约170mg/mL、约80mg/mL至约170mg/mL、约85mg/mL至约170mg/mL、约90mg/mL至约170mg/mL、约95mg/mL至约170mg/mL、约100mg/mL至约170mg/mL、约105mg/mL至约170mg/mL、约110mg/mL至约170mg/mL、约115mg/mL至约170mg/mL、约120mg/mL至约170mg/mL、约125mg/mL至约170mg/mL、约130mg/mL至约170mg/mL、约135mg/mL至约170mg/mL、约140mg/mL至约170mg/mL、约145mg/mL至约170mg/mL、约150mg/mL至约170mg/mL、约155mg/mL至约170mg/mL、约160mg/mL至约170mg/mL、约165mg/mL至约170mg/mL、约50mg/mL至约160mg/mL、约55mg/mL至约160mg/mL、约60mg/mL至约160mg/mL、约65mg/mL至约160mg/mL、约70mg/mL至约160mg/mL、约75mg/mL至约160mg/mL、约80mg/mL至约160mg/mL、约85mg/mL至约160mg/mL、约90mg/mL至约160mg/mL、约95mg/mL至约160mg/mL、约100mg/mL至约160mg/mL、约105mg/mL至约160mg/mL、约110mg/mL至约160mg/mL、约115mg/mL至约160mg/mL、约120mg/mL至约160mg/mL、约125mg/mL至约160mg/mL、约130mg/mL至约160mg/mL、约135mg/mL至约160mg/mL、约140mg/mL至约160mg/mL、约145mg/mL至约160mg/mL、约150mg/mL至约160mg/mL、约155mg/mL至约160mg/mL、约50mg/mL至约150mg/mL、约55mg/mL至约150mg/mL、约60mg/mL至约150mg/mL、约65mg/mL至约150mg/mL、约70mg/mL至约150mg/mL、约75mg/mL至约150mg/mL、约80mg/mL至约150mg/mL、约85mg/mL至约150mg/mL、约90mg/mL至约150mg/mL、约95mg/mL至约150mg/mL、约100mg/mL至约150mg/mL、约105mg/mL至约150mg/mL、约110mg/mL至约150mg/mL、约115mg/mL至约150mg/mL、约120mg/mL至约150mg/mL、约125mg/mL至约150mg/mL、约130mg/mL至约150mg/mL、约135mg/mL至约150mg/mL、约140mg/mL至约150mg/mL、约145mg/mL至约150mg/mL、约50mg/mL至约140mg/mL、约55mg/mL至约140mg/mL、约60mg/mL至约140mg/mL、约65mg/mL至约140mg/mL、约70mg/mL至约140mg/mL、约75mg/mL至约140mg/mL、约80mg/mL至约140mg/mL、约85mg/mL至约140mg/mL、约90mg/mL至约140mg/mL、约95mg/mL至约140mg/mL、约100mg/mL至约140mg/mL、约105mg/mL至约140mg/mL、约110mg/mL至约140mg/mL、约115mg/mL至约140mg/mL、约120mg/mL至约140mg/mL、约125mg/mL至约140mg/mL、约130mg/mL至约140mg/mL、约135mg/mL至约140mg/mL、约50mg/mL至约130mg/mL、约55mg/mL至约130mg/mL、约60mg/mL至约130mg/mL、约65mg/mL至约130mg/mL、约70mg/mL至约130mg/mL、约75mg/mL至约130mg/mL、约80mg/mL至约130mg/mL、约85mg/mL至约130mg/mL、约90mg/mL至约130mg/mL、约95mg/mL至约130mg/mL、约100mg/mL至约130mg/mL、约105mg/mL至约130mg/mL、约110mg/mL至约130mg/mL、约115mg/mL至约130mg/mL、约120mg/mL至约130mg/mL或约125mg/mL至约130mg/mL、约50mg/mL至约120mg/mL、约55mg/mL至约120mg/mL、约60mg/mL至约120mg/mL、约65mg/mL至约120mg/mL、约70mg/mL至约120mg/mL、约75mg/mL至约120mg/mL、约80mg/mL至约120mg/mL、约85mg/mL至约120mg/mL、约90mg/mL至约120mg/mL、约95mg/mL至约120mg/mL、约100mg/mL至约120mg/mL、约105mg/mL至约120mg/mL、约110mg/mL至约120mg/mL、约115mg/mL至约120mg/mL、约50mg/mL至约110mg/mL、约55mg/mL至约110mg/mL、约60mg/mL至约110mg/mL、约65mg/mL至约110mg/mL、约70mg/mL至约110mg/mL、约75mg/mL至约110mg/mL、约80mg/mL至约110mg/mL、约85mg/mL至约110mg/mL、约90mg/mL至约110mg/mL、约95mg/mL至约110mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL、约105mg/mL至约110mg/mL、约50mg/mL至约100mg/mL、约55mg/mL至约100mg/mL、约60mg/mL至约100mg/mL、约65mg/mL至约100mg/mL、约70mg/mL至约100mg/mL、约75mg/mL至约100mg/mL、约80mg/mL至约100mg/mL、约85mg/mL至约100mg/mL、约90mg/mL至约100mg/mL、约95mg/mL至约100mg/mL、约100mg/mL至约100mg/mL、约105mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约90mg/mL、约55mg/mL至约90mg/mL、约60mg/mL至约90mg/mL、约65mg/mL至约90mg/mL、约70mg/mL至约90mg/mL、约75mg/mL至约90mg/mL、约80mg/mL至约90mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约50mg/mL至约80mg/mL、约55mg/mL至约80mg/mL、约60mg/mL至约80mg/mL、约65mg/mL至约80mg/mL、约70mg/mL至约80mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约50mg/mL至约70mg/mL、约55mg/mL至约70mg/mL、约60mg/mL至约70mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约50mg/mL至约60mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL或约50mg/mL至约55mg/mL的抗TL1A。在一些实施例中，所述抗TL1A的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295或300mg/mL。

在某些实施例中，本文提供了用于皮下施用的药物组合物，其包括抗TL1A抗体，其中至少约150mg的所述抗TL1A抗体存在于所述组合物中。例如，约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150至约500mg、约150至约300mg、约150至约200mg或约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg存在于所述组合物中。在一些实施例中，至多约2000mg、至多约1750mg、至多约1500mg、至多约1250mg、至多约1000mg、至多约750mg、至多约500mg的抗TL1A存在于所述组合物中。所述组合物的总体积可以小于或等于约2mL。所述组合物的总体积可以小于或等于约2.5mL。所述总体积可以小于约或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。所述总体积可以为至少约0.5mL。所述总体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。所述组合物可以具有小于或约20厘泊(cP)的粘度。所述组合物可以具有小于或约15厘泊(cP)的粘度。所述组合物可以具有小于或约10厘泊(cP)的粘度。例如，所述组合物具有小于或约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP的粘度。所述组合物可以至少约1、2或3cP的粘度。另外的示例粘度包含约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP、约4cP至约10cP、约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP。在一些实施例中，抗TL1A的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。

在某些实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的抗TL1A抗体，其中所述药物组合物的粘度小于约20cP、15cP或10cP。所述组合物可以具有小于或约20cP的粘度。所述组合物可以具有小于或约15cP的粘度。所述组合物可以具有小于或约10cP的粘度。例如，所述组合物具有小于或约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP的粘度。所述组合物可以至少约1、2或3cP的粘度。另外的示例粘度包含约1cP至约2cP、约1cP至约3cP、约1cP至约4cP、约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP、约4cP至约10cP、约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP。在一些实施例中，所述治疗有效剂量为至少约150mg的抗TL1A抗体。在一些情况下，所述治疗有效剂量为约或至少约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TL1A。在一些情况下，所述治疗有效剂量为约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约500mg、约150mg至约450mg、约150mg至约400mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg或约150mg至约200mg的抗TL1A。所述组合物的总体积可以小于或等于约2mL。所述组合物的总体积可以小于或等于约2.5mL。所述总体积可以小于约或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。所述总体积可以为至少约0.5mL。所述总体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。在一些实施例中，抗TL1A的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。

在某些实施例中，本文提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的抗TL1A抗体，如通过尺寸排阻色谱法测量的，所述抗TL1A抗体的聚集百分比为所述组合物中的总抗TL1A抗体的小于约5％。在一些实施例中，如通过尺寸排阻色谱法测量的，所述抗TL1A抗体的聚集百分比小于组合物体积的约4.5％、4％、3.5％、3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％。在一些实施例中，所述治疗有效剂量为至少约150mg的抗TL1A抗体。在一些情况下，所述治疗有效剂量为约或至少约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TL1A。在一些情况下，所述治疗有效剂量为约150mg至约2000mg、约150mg至约1750mg、约150mg至约1500mg、约150mg至约1250mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约750mg、约150mg至约500mg、约150mg至约450mg、约150mg至约400mg、约150mg至约350mg、约150mg至约300mg、约150mg至约250mg或约150mg至约200mg的抗TL1A。所述组合物的总体积可以小于或等于约2mL。所述组合物的总体积可以小于或等于约2.5mL。所述总体积可以小于约或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。所述总体积可以为至少约0.5mL。所述总体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.5mL、约0.5mL至约1.4mL、约0.5mL至约1.3mL、约0.5mL至约1.2mL、约0.5mL至约1.1mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。在一些实施例中，抗TL1A的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。

在某些实施例中，所述药物组合物具有适合注射，如通过皮下施用的体积。在一些实施例中，所述组合物的总体积可以小于或等于约2.5mL。在一些实施例中，所述组合物的总体积小于约2mL、小于或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。适用于注射和/或施用的抗体治疗对于实现全部治疗潜力是重要的。然而，施用通常受体积限制，例如当治疗皮下递送时。这反过来说明了开发大于(例如在一些情况下)100mg/ml的高浓度抗体调配物的重要性。与抗体开发相关的问题包含高溶液粘度和乳白光，这在高浓度(例如，大于100mg/ml)的开发过程中经常遇到。粘度和乳白光两者都广泛影响抗体可开发性，从而影响可制造性、稳定性和递送。高溶液粘度(例如，大于30mPa-s)导致抗体浓度单元操作期间超滤/渗滤的背压受限。同样地，粘性抗体溶液当通过注射，包含通过患者友好型自动注射器进行施用时，也会导致禁止或不相容的注射力。实际上，溶液粘度可以是通过注射可能的最大抗体剂量的决定因素。治疗性抗体中的溶液乳白光可能同样是有问题的，因为乳白光可能表明液-液相分离、沉淀或聚集的倾向。皮下安慰剂的设盲可能产生另外的困难。

本文提供的抗TL1A抗体在高抗体浓度(例如，大于约100、125、150、160、170、180、190或200mg/mL)下表现出有利的粘度和聚集性质。值得注意的是，本文提供的抗TL1A抗体的特征在于在高浓度下的低粘度(例如，小于20mPa-s)和低聚集(例如，小于5％的高分子量物种)(图3A-3C)。

例如，在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于约100mg/mL，例如，约150mg/mL至约300mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约225mg/mL或约150mg/mL至约250mg/mL的浓度下，小于约30、20、15或10mPa-s的粘度。在一些情况下，所述抗体包括：HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO：1；HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO：2；HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO：6；LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO：10；LCDR2，所述LCDR2包括SEQID NO：11；以及LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO：12，和/或具有重链可变区，所述重链可变区包括SEQ ID NO：104，以及轻链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID NO：201。在一些情况下，所述抗TL1A抗体包括：人IGHV1-46*02框架或经修饰的人IGHV1-46*02框架；以及轻链可变框架区，所述轻链可变框架区包括人IGKV3-20框架或经修饰的人IGKV3-20框架；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区总共包括来自所述人IGHV1-46*02框架和所述人IGKV3-20框架的少于9个氨基酸修饰。例如，所述组合物具有小于或约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2cP的粘度。所述组合物可以至少约1、2或3cP的粘度。另外的示例粘度包含约1cP至约5cP、约1cP至约6cP、约1cP至约7cP、约1cP至约8cP、约1cP至约9cP、约1cP至约10cP、约1cP至约11cP、约1cP至约12cP、约1cP至约13cP、约1cP至约14cP、约1cP至约15cP、约1cP至约16cP、约1cP至约17cP、约1cP至约18cP、约1cP至约19cP、约1cP至约20cP、约2cP至约5cP、约2cP至约6cP、约2cP至约7cP、约2cP至约8cP、约2cP至约9cP、约2cP至约10cP、约2cP至约11cP、约2cP至约12cP、约2cP至约13cP、约2cP至约14cP、约2cP至约15cP、约2cP至约16cP、约2cP至约17cP、约2cP至约18cP、约2cP至约19cP、约2cP至约20cP、约3cP至约5cP、约3cP至约6cP、约3cP至约7cP、约3cP至约8cP、约3cP至约9cP、约3cP至约10cP、约3cP至约11cP、约3cP至约12cP、约3cP至约13cP、约3cP至约14cP、约3cP至约15cP、约3cP至约16cP、约3cP至约17cP、约3cP至约18cP、约3cP至约19cP、约cP至约20cP、约4cP至约5cP、约4cP至约6cP、约4cP至约7cP、约4cP至约8cP、约4cP至约9cP、约4cP至约10cP、约4cP至约11cP、约4cP至约12cP、约4cP至约13cP、约4cP至约14cP、约4cP至约15cP、约4cP至约16cP、约4cP至约17cP、约4cP至约18cP、约4cP至约19cP、约4cP至约20cP、约5cP至约10cP、约5cP至约11cP、约5cP至约12cP、约5cP至约13cP、约5cP至约14cP、约5cP至约15cP、约5cP至约16cP、约5cP至约17cP、约5cP至约18cP、约5cP至约19cP、约5cP至约20cP、约6cP至约10cP、约6cP至约11cP、约6cP至约12cP、约6cP至约13cP、约6cP至约14cP、约6cP至约15cP、约6cP至约16cP、约6cP至约17cP、约6cP至约18cP、约6cP至约19cP、约6cP至约20cP、约7cP至约10cP、约7cP至约11cP、约7cP至约12cP、约7cP至约13cP、约7cP至约14cP、约7cP至约15cP、约7cP至约16cP、约7cP至约17cP、约7cP至约18cP、约7cP至约19cP、约7cP至约20cP、约8cP至约10cP、约8cP至约11cP、约8cP至约12cP、约8cP至约13cP、约8cP至约14cP、约8cP至约15cP、约8cP至约16cP、约8cP至约17cP、约8cP至约18cP、约8cP至约19cP或约8cP至约20cP，在约150mg/ml至约300mg/ml、约150mg/ml至约200mg/ml或约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/ml的浓度下。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约150mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约160mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约170mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约180mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约190mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约200mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约210mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约220mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约230mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约240mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在大于或约250mg/mL的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，所述抗T1LA抗体的特征在于在约150mg/ml至约250mg/ml的浓度下，约或小于约20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5mPa-s的粘度。在一些实施例中，小于约20mPa-s包含约2至约20mPa-s、约2至约19mPa-s、约2至约18mPa-s、约2至约17mPa-s、约2至约16mPa-s、约2至约15mPa-s、约2至约14mPa-s、约2至约13mPa-s、约2至约12mPa-s、约2至约11mPa-s、约2至约10mPa-s、约2至约9mPa-s、约2至约8mPa-s、约2至约7mPa-s、约2至约6mPa-s、约2至约5mPa-s、约3至约20mPa-s、约3至约19mPa-s、约3至约18mPa-s、约3至约17mPa-s、约3至约16mPa-s、约3至约15mPa-s、约3至约14mPa-s、约3至约13mPa-s、约3至约12mPa-s、约3至约11mPa-s、约3至约10mPa-s、约3至约9mPa-s、约3至约8mPa-s、约3至约7mPa-s、约3至约6mPa-s、约3至约5mPa-s、约4至约20mPa-s、约4至约19mPa-s、约4至约18mPa-s、约4至约17mPa-s、约4至约16mPa-s、约4至约15mPa-s、约4至约14mPa-s、约4至约13mPa-s、约4至约12mPa-s、约4至约11mPa-s、约4至约10mPa-s、约4至约9mPa-s、约4至约8mPa-s、约4至约7mPa-s、约4至约6mPa-s、约4至约5mPa-s、约5至约20mPa-s、约5至约19mPa-s、约5至约18mPa-s、约5至约17mPa-s、约5至约16mPa-s、约5至约15mPa-s、约5至约14mPa-s、约5至约13mPa-s、约5至约12mPa-s、约5至约11mPa-s、约5至约10mPa-s、约5至约9mPa-s、约5至约8mPa-s、约5至约7mPa-s、约5至约6mPa-s、约6至约20mPa-s、约6至约19mPa-s、约6至约18mPa-s、约6至约17mPa-s、约6至约16mPa-s、约6至约15mPa-s、约6至约14mPa-s、约6至约13mPa-s、约6至约12mPa-s、约6至约11mPa-s、约6至约10mPa-s、约6至约9mPa-s、约6至约8mPa-s或约6至约7mPa-s。在一些实施例中，大于约100、125、150、160、170、180、190或200mg/ml为至多约250mg/ml。

另外地，例如在一些实施例中，所述抗TL1A抗体的特征在于当在大于约100mg/mL，例如，约150mg/mL至约300mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约225mg/mL或约150mg/mL至约250mg/mL的浓度下时，浊度小于12个比浊度单位(NTU)。在一些情况下，所述抗体包括：HCDR1，所述HCDR1包括SEQ ID NO：1；HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO：2；HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO：6；LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO：10；LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO：11；以及LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO：12，和/或具有重链可变区，所述重链可变区包括SEQ ID NO：104，以及轻链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID NO：201。在一些情况下，所述抗TL1A抗体包括：人IGHV1-46*02框架或经修饰的人IGHV1-46*02框架；以及轻链可变框架区，所述轻链可变框架区包括人IGKV3-20框架或经修饰的人IGKV3-20框架；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区总共包括来自所述人IGHV1-46*02框架和所述人IGKV3-20框架的少于9个氨基酸修饰。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体的特征在于当在大于至少约150mg/mL的浓度下时，浊度小于12个比浊度单位(NTU)。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体的特征在于当在大于至少约160mg/mL的浓度下时，浊度小于12个比浊度单位(NTU)。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体的特征在于当在大于至少约170mg/mL的浓度下时，浊度小于12个比浊度单位(NTU)。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体的特征在于当在大于至少约180mg/mL的浓度下时，浊度小于12个比浊度单位(NTU)。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体的特征在于当在大于至少约190mg/mL的浓度下时，浊度小于12个比浊度单位(NTU)。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体的特征在于当在约150mg/mL至约250mg/mL的浓度下时，浊度小于12个比浊度单位(NTU)。小于12个NTU可以包含约1、2、3、4或5个NTU至约12个NTU。

另外地，本文所述的抗TL1A抗体还表现出有利的聚集性质。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当所述抗体以大于约100mg/mL，例如，约150mg/mL至约300mg/mL、约150mg/mL至约200mg/mL、约150mg/mL至约225mg/mL或约150mg/mL至约250mg/mL的浓度存在于所述组合物中时，高分子量物种(例如，分子量大于单体的分子量的物种)的百分比小于组合物的10％。在一些情况下，所述抗体包括：HCDR1，所述HCDR1包括SEQ IDNO：1；HCDR2，所述HCDR2包括SEQ ID NO：2；HCDR3，所述HCDR3包括SEQ ID NO：6；LCDR1，所述LCDR1包括SEQ ID NO：10；LCDR2，所述LCDR2包括SEQ ID NO：11；以及LCDR3，所述LCDR3包括SEQ ID NO：12，和/或具有重链可变区，所述重链可变区包括SEQ ID NO：104，以及轻链可变区，所述轻链可变区包括SEQ ID NO：201。在一些情况下，所述抗TL1A抗体包括：人IGHV1-46*02框架或经修饰的人IGHV1-46*02框架；以及轻链可变框架区，所述轻链可变框架区包括人IGKV3-20框架或经修饰的人IGKV3-20框架；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区总共包括来自所述人IGHV1-46*02框架和所述人IGKV3-20框架的少于9个氨基酸修饰。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约150mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约160mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约170mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约180mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约190mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约200mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约210mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约220mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约230mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约240mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在大于至少约250mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体组合物的特征在于当在约150mg/mL至约250mg/mL的浓度下时，高分子量物种百分比小于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

在一些实施例中，提供了药物组合物，其包括总体积小于或等于约1mL的约150mg至约225mg的抗TL1A。所述组合物可以被调配用于皮下施用。在一些情况下，所述组合物包括约150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000mg的抗TL1A。如果具有小于300mg的抗TL1A，则总体积可能小于约1.0、0.9或0.8mL。如果具有小于300mg的抗TL1A，则总体积可能为至少约0.5mL。所述总体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL、约0.7mL至约0.8mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9.5mL、约3mL至约9.0mL、约3mL至约8.5mL、约3mL至约8.0mL、约3mL至约7.5mL、约3mL至约7.0mL、约3mL至约6.5mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5.5mL、约3mL至约5.0mL、约3mL至约4.5mL、约3mL至约4mL、约3mL至约3.5mL、约3.5mL至约10mL、约3.5mL至约9.5mL、约3.5mL至约9.0mL、约3.5mL至约8.5mL、约3.5mL至约8.0mL、约3.5mL至约7.5mL、约3.5mL至约7.0mL、约3.5mL至约6.5mL、约3.5mL至约6mL、约3.5mL至约5.5mL、约3.5mL至约5.0mL、约3.5mL至约4.5mL、约3.5mL至约4mL、约4.0mL至约10mL、约4.0mL至约9.5mL、约4.0mL至约9.0mL、约4.0mL至约8.5mL、约4.0mL至约8.0mL、约4.0mL至约7.5mL、约4.0mL至约7.0mL、约4.0mL至约6.5mL、约4.0mL至约6mL、约4.0mL至约5.5mL、约4.0mL至约5.0mL、约4.0mL至约4.5mL、约4.5mL至约10mL、约4.5mL至约9.5mL、约4.5mL至约9.0mL、约4.5mL至约8.5mL、约4.5mL至约8.0mL、约4.5mL至约7.5mL、约4.5mL至约7.0mL、约4.5mL至约6.5mL、约4.5mL至约6mL、约4.5mL至约5.5mL、约4.5mL至约5.0mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9.5mL、约5mL至约9.0mL、约5mL至约8.5mL、约5mL至约8.0mL、约5mL至约7.5mL、约5mL至约7.0mL、约5mL至约6.5mL、约5mL至约6mL、约5mL至约5.5mL、约5.5mL至约10mL、约5.5mL至约9.5mL、约5.5mL至约9.0mL、约5.5mL至约8.5mL、约5.5mL至约8.0mL、约5.5mL至约7.5mL、约5.5mL至约7.0mL、约5.5mL至约6.5mL、约5.5mL至约6mL、约6.0mL至约10mL、约6.0mL至约9.5mL、约6.0mL至约9.0mL、约6.0mL至约8.5mL、约6.0mL至约8.0mL、约6.0mL至约7.5mL、约6.0mL至约7.0mL、约6.0mL至约6.5mL、约6.5mL至约10mL、约6.5mL至约9.5mL、约6.5mL至约9.0mL、约6.5mL至约8.5mL、约6.5mL至约8.0mL、约6.5mL至约7.5mL、约6.5mL至约7.0mL、约7.0mL至约10mL、约7.0mL至约9.5mL、约7.0mL至约9.0mL、约7.0mL至约8.5mL、约7.0mL至约8.0mL、约7.0mL至约7.5mL、约7.5mL至约10mL、约7.5mL至约9.5mL、约7.5mL至约9.0mL、约7.5mL至约8.5mL、约7.5mL至约8.0mL、约8.0mL至约10mL、约8.0mL至约9.5mL、约8.0mL至约9.0mL、约8.0mL至约8.5mL、约8.5mL至约10mL、约8.5mL至约9.5mL、约8.5mL至约9.0mL、约9mL至约10mL、约9mL至约9.5mL或约9.5mL至约10mL。在一些实施例中，抗TL1A的浓度为约或大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245或250mg/mL。

在一些实施例中，提供了药物组合物，其包括总体积小于或等于约15mL的约400mg至约1000mg或400mg至2000mg的抗TL1A。所述组合物可以被调配用于静脉内施用。所述组合物可以被稀释成约100至约300或约250mL的药学上可接受的溶液(例如，生理盐水)用于静脉内施用。所述总体积可以为至少约1mL、至少约2mL、至少约2.5mL、至少约3mL、至少约4mL或至少约5mL；以及小于或等于约15mL、14mL、13mL、11mL或10mL。例如，所述体积可以为约1mL至约15mL、约1mL至约14mL、约1mL至约13mL、约1mL至约12mL、约1mL至约11mL、约1mL至约10mL、约1mL至约9mL、约1mL至约8mL、约1mL至约7mL、约1mL至约6mL、约1mL至约5mL、约1mL至约4mL、约1mL至约3mL、约1mL至约2mL、约2mL至约15mL、约2mL至约14mL、约2mL至约13mL、约2mL至约12mL、约2mL至约11mL、约2mL至约10mL、约2mL至约9mL、约2mL至约8mL、约2mL至约7mL、约2mL至约6mL、约2mL至约5mL、约2mL至约4mL、约2mL至约3mL、约3mL至约15mL、约3mL至约14mL、约3mL至约13mL、约3mL至约12mL、约3mL至约11mL、约3mL至约10mL、约3mL至约9mL、约3mL至约8mL、约3mL至约7mL、约3mL至约6mL、约3mL至约5mL、约3mL至约4mL、约4mL至约15mL、约4mL至约14mL、约4mL至约13mL、约4mL至约12mL、约4mL至约11mL、约4mL至约10mL、约4mL至约9mL、约4mL至约8mL、约4mL至约7mL、约4mL至约6mL、约4mL至约5mL、约5mL至约15mL、约5mL至约14mL、约5mL至约13mL、约5mL至约12mL、约5mL至约11mL、约5mL至约10mL、约5mL至约9mL、约5mL至约8mL、约5mL至约7mL或约5mL至约6mL。

非限制性示例赋形剂

在某些实施例中，包括抗TL1A抗体的药物组合物包括表面活性剂。表面活性剂包含非离子表面活性剂、离子表面活性剂和两性表面活性剂以及其组合。在一些实施例中，所述表面活性剂包括非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的非限制性实例包含聚山梨醇酯、聚甘油烷基醚、葡糖基二烷基醚、冠醚、酯连接的表面活性剂、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆(poloxamer)18、布里杰(Brij)、司盘(Spans)(山梨糖醇酯)、特里同(Triton)X-100(聚乙二醇p-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基醚)、聚氧乙烯(35)十二烷基醚、聚乙二醇十六烷基醚、聚氧乙烯(20)油基醚、聚氧乙烯(9)月桂醇、聚乙氧基酯化(35)蓖麻油、辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、聚(氧乙烯-过氧丙烯)嵌段共聚物、聚(氧乙烯-过氧丙烯)嵌段共聚物、聚(氧乙烯-过氧丙烯)嵌段共聚物、聚二甲基硅氧烷甲基乙氧基酯、p-异壬基苯氧基-聚(缩水甘油)、2，4，7，9-四甲基-5-癸烯-4，7-二醇乙氧基酯、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段聚合物以及壬基苯酚乙氧基酯以及其组合。在一些实施例中，所述表面活性剂包括离子表面活性剂。离子表面活性剂包含阴离子和阳离子表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性实例包含烷基硫酸酯、烷基醚硫酸酯、多库酯(docusate)、磺酸酯氟表面活性剂、烷基苯磺酸酯、烷基芳基醚磷酸酯、烷基醚磷酸酯、烷基羧酸酯和二辛基-磺基琥珀酸钠以及其组合。阳离子表面活性剂的非限制性实例包含十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十六烷基吡啶氯铵(CPC)、聚乙氧基酯化牛脂胺(POEA)、苯扎氯铵(BAC)、苯乙氯铵(BZT)、5-溴-5-硝基-1，3-二噁烷、二甲基二十八烷基氯化铵和二甲基双十八烷基溴化铵(DODAB)以及其组合。在一些实施例中，表面活性剂包括两性表面活性剂。示例性两性表面活性剂包含乙二胺四(乙氧基酯-嵌段-丙氧基酯)呋喃。

在示例实施例中，表面活性剂包括聚山梨醇酯。聚山梨醇酯包含但不限于聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-60和聚山梨醇酯-80以及其组合。聚山梨醇酯可以是聚山梨醇酯-20。

在本文所提供的组合物的一些实施例中，所述组合物包括表面活性剂，其中所述表面活性剂包括或由聚山梨醇酯-20组成。在本文所提供的组合物的一些实施例中，所述表面活性剂包括或由聚山梨醇酯-20组成。

在一些实施例中，所述表面活性剂以组合物的约0.001-0.1％v/v的浓度存在于所述组合物中。例如，所述表面活性剂以组合物的约0.005％至约0.05％、约0.01％至约0.05％、约0.005％至约0.04％、约0.01％至约0.04％、约0.005％至约0.03％、约0.01％至约0.03％、约0.005％至约0.02％或约0.01％至约0.02％v/v的浓度存在。在示例实施例中，所述表面活性剂包括组合物的约0.01％至约0.05％或约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％或约0.05％v/v。作为另外的实施例，所述表面活性剂包括组合物中的约0.01％至约0.05％、或约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％或约0.05％的聚山梨醇酯。例如，组合物的一些实施例包括约0.01％-0.02％、或约0.01％或约0.02％的聚山梨醇酯。在本文所提供的组合物的一个实施例中，所述组合物包括以组合物的约0.01％至约0.05％或约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％v/v的浓度的聚山梨醇酯-20。在本文所提供的组合物的一个实施例中，所述组合物包括以组合物的约0.02％v/v的浓度的聚山梨醇酯-20。在本文所提供的组合物的一个实施例中，所述组合物包括以组合物的约0.01％至约0.05％或约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％v/v的浓度的聚山梨醇酯-60。在本文所提供的组合物的一个实施例中，所述组合物包括以组合物的约0.02％v/v的浓度的聚山梨醇酯-60。在本文所提供的组合物的一个实施例中，所述组合物包括以组合物的约0.01％至约0.05％或约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％v/v的浓度的聚山梨醇酯-80。在本文所提供的组合物的一个实施例中，所述组合物包括以组合物的约0.02％v/v的浓度的聚山梨醇酯-80。

在某些实施例中，包括抗TL1A抗体的药物组合物包括稳定剂。所述稳定剂包含糖、多元醇、氨基酸、聚合物和环糊精(例如，HP-b-CD)以及其组合。在一些实施例中，所述稳定剂包括糖。糖的非限制性实例包含蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖和乳糖以及其组合。在一些实施例中，所述稳定剂包括多元醇。多元醇的非限制性实例包含甘露醇、山梨糖醇、棉籽糖和甘油以及其组合。在示例性实施例中，所述稳定剂包括糖，如蔗糖。在一些实施例中，所述糖包括或由蔗糖组成。在一些实施例中，所述稳定剂包括氨基酸。在一些实施例中，所述氨基酸包括或由甘氨酸组成。在一些实施例中，所述氨基酸包括或由甘氨酸组成。在一些实施例中，所述稳定剂包括糖和氨基酸两者。在一些实施例中，所述稳定剂包括蔗糖和甘氨酸两者。

在一些实施例中，所述稳定剂以约50mM至约300mM的浓度存在于所述组合物中。例如，所述稳定剂以约50mM至约300mM、约50mM至约290mM、约50mM至约280mM、约50mM至约270mM、约50mM至约260mM、约50mM至约250mM、约50mM至约240mM、约50mM至约220mM、约50mM至约200mM、约75mM至约300mM、约75mM至约290mM、约75mM至约280mM、约75mM至约270mM、约75mM至约260mM、约75mM至约250mM、约75mM至约240mM、约75mM至约220mM、约75mM至约200mM、约100mM至约300mM、约100mM至约290mM、约100mM至约280mM、约100mM至约270mM、约100mM至约260mM、约100mM至约250mM、约100mM至约240mM、约100mM至约220mM、约100mM至约200mM、约125mM至约300mM、约125mM至约290mM、约125mM至约280mM、约125mM至约270mM、约125mM至约260mM、约125mM至约250mM、约125mM至约240mM、约125mM至约220mM、约125mM至约200mM、约150mM至约300mM、约150mM至约290mM、约150mM至约280mM、约150mM至约270mM、约150mM至约260mM、约150mM至约250mM、约150mM至约240mM、约150mM至约220mM、约150mM至约200mM、约175mM至约300mM、约175mM至约290mM、约175mM至约280mM、约175mM至约270mM、约175mM至约260mM、约175mM至约250mM、约175mM至约240mM、约175mM至约220mM、约175mM至约200mM、约200mM至约300mM、约200mM至约290mM、约200mM至约280mM、约200mM至约270mM、约200mM至约260mM、约200mM至约250mM、约200mM至约240mM或约200mM至约220mM的浓度存在。在示例实施例中，所述稳定剂以约150mM至约270mM或约60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260或270mM的稳定剂的浓度存在。作为另外的实施例，所述组合物包括约150mM至约270mM、或约150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260或270mM的蔗糖，例如，约220-240mM、或约220、约230或约240mM的蔗糖。在又一个实施例中，所述组合物包括约50mM至约150mM或约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150mM的甘氨酸，例如，75-100mM或约80、约85或约90mM的甘氨酸。在又一个实施例中，所述组合物包括约150mM至约270mM、或约150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260或270mM的蔗糖，并且包括50mM至约150mM、或约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150mM的甘氨酸。

在某些实施例中，包括抗TL1A抗体的药物组合物包括盐。盐的非限制性实例包含氯化钠、甘氨酸、赖氨酸-盐酸盐、精氨酸-盐酸盐、精氨酸谷氨酸盐、氯化钾、氯化镁和氯化钙以及其组合。在一些实施例中，所述盐包括氯化钠。在一些实施例中，所述盐包括赖氨酸-HCl。

在一些实施例中，所述盐以约10mM至约150mM的浓度存在于所述组合物中。例如，所述盐以约10mM至约150mM、约10mM至约140mM、约10mM至约130mM、约10mM至约120mM、约10mM至约110mM、约10mM至约100mM、约10mM至约90mM、约10mM至约80mM、约10mM至约70mM、约10mM至约60mM、约10mM至约50mM、约10mM至约40mM、约10mM至约30mM、约20mM至约150mM、约20mM至约140mM、约20mM至约130mM、约20mM至约120mM、约20mM至约110mM、约20mM至约100mM、约20mM至约90mM、约20mM至约80mM、约20mM至约70mM、约20mM至约60mM、约20mM至约50mM、约20mM至约40mM、约20mM至约30mM、约30mM至约150mM、约30mM至约140mM、约30mM至约130mM、约30mM至约120mM、约30mM至约110mM、约30mM至约100mM、约30mM至约90mM、约30mM至约80mM、约30mM至约70mM、约30mM至约60mM、约30mM至约50mM、约30mM至约40mM、约40mM至约150mM、约40mM至约140mM、约40mM至约130mM、约40mM至约120mM、约40mM至约110mM、约40mM至约100mM、约40mM至约90mM、约40mM至约80mM、约40mM至约70mM、约40mM至约60mM或约40mM至约50mM的浓度存在。在示例实施例中，所述盐以约25mM至约130mM的浓度存在。作为另外的实施例，所述组合物包括约40mM至约130mM的NaCl。例如，所述组合物包括约40mM的NaCl。在一些实施例中，所述组合物包括约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM或约150mM的NaCl。作为另外的实施例，所述组合物包括约25mM至约50mM的Lys-HCl。例如，所述组合物包括约25mM的Lys-HCl。

在某些实施例中，包括抗TL1A抗体的药物组合物包括缓冲剂。缓冲剂的非限制性实例包含乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、组氨酸盐、双甘肽、柠檬酸、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)和二乙醇胺以及其组合。在示例实施例中，所述缓冲剂包括乙酸盐。在一些实施例中，所述缓冲剂包括乙酸钠。在一些实施例中，所述缓冲剂包括乙酸。在一些实施例中，包括乙酸盐的缓冲剂包括乙酸和乙酸钠。在一些实施例中，所述缓冲剂包括乙酸钾。在一些实施例中，所述缓冲剂包括乙酸铝。在一些实施例中，所述缓冲剂包括乙酸铵。在一些实施例中，所述缓冲剂包括磷酸盐。在一个实施例中，包括磷酸盐的缓冲剂包括磷酸和磷酸钠。在一些实施例中，所述缓冲剂包括磷酸和磷酸钾。在一些实施例中，所述缓冲剂包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些实施例中，所述缓冲剂包括磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和/或磷酸钠。在一些实施例中，所述缓冲剂包括磷酸氢二钾和磷酸二氢钾。在一些实施例中，所述缓冲剂包括磷酸、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和/或磷酸钾。在一些实施例中，所述缓冲剂以约5mM至约50mM的浓度存在于所述组合物中。例如，所述缓冲剂以约5mM至约50mM、约5mM至约40mM、约5mM至约30mM、约5mM至约20mM、约5mM至约10mM、约10mM至约50mM、约10mM至约40mM、约10mM至约30mM或约10mM至约20mM的浓度存在。作为非限制性实例，缓冲剂以约10mM至约20mM或约20mM的浓度存在。作为另外的示例实施例，所述组合物包括约10mM至约20mM或约10mM或约20mM的乙酸盐。在另外的实施例中，所述组合物包括约10mM至约20mM或约10mM或约20mM的磷酸盐。

在某些实施例中，包括抗TL1A抗体的药物组合物的pH为4.0至8.0。例如，所述pH为约4.5至约8.0、约4.5至约7.8、约4.5至约7.6、约4.5至约7.4、约4.5至约7.2、约4.5至约7.0、约4.5至约6.8、约4.5至约6.6、约4.5至约6.4、约4.5至约6.2、约4.5至约6.0、约4.5至约5.8、约4.5至约5.6、约4.5至约5.4、约4.5至约5.2或约4.5至约5.0。在一些实施例中，所述pH为约4.5至约6.0、约4.5至约5.9、约4.5至约5.8、约4.5至约5.7或约4.5至约5.6。在示例实施例中，所述pH为约4.5至约5.5或约4.5至约5.4、约4.5至约5.3、约4.5至约5.2、约4.5至约5.1、约4.5至约5.0、4.6至约5.5、约4.6至约5.4、约4.6至约5.3、约4.6至约5.2、约4.6至约5.1、约4.6至约5.0、4.7至约5.5、约4.7至约5.4、约4.7至约5.3、约4.7至约5.2、约4.7至约5.1、约4.7至约5.0、4.8至约5.5、约4.8至约5.4、约4.8至约5.3、约4.8至约5.2、约4.8至约5.1、约4.8至约5.0、4.9至约5.5、约4.9至约5.4、约4.9至约5.3、约4.9至约5.2、约4.9至约5.1、约4.9至约5.0、约5.0至约5.5、约5.0至约5.4、约5.0至约5.3、约5.0至约5.2、约5.0至约5.1、约5.1至约5.5、约5.1至约5.4、约5.1至约5.3、约5.1至约5.2、约5.2至约5.5、约5.2至约5.4、约5.2至约5.3、约5.3至约5.5、约5.3至约5.4或约5.4至约5.5。所述pH可以为约4.5至约5.5或约4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。例如，所述pH为约5.3。在非限制性实例中，所述组合物包括乙酸盐缓冲液，并且pH为约4.5至约5.5或约5.3。在某些实施例中，所述pH为约6.0至约7.0、约6.0至约6.9、约6.0至约6.8、约6.0至约6.7、约6.0至约6.6、约6.0至约6.5、约6.0至约6.4、约6.0至约6.3、约6.0至约6.2、约6.0至约6.1、约6.1至约7.0、约6.1至约6.9、约6.1至约6.8、约6.1至约6.7、约6.1至约6.6、约6.1至约6.5、约6.1至约6.4、约6.1至约6.3、约6.1至约6.2、约6.2至约7.0、约6.2至约6.9、约6.2至约6.8、约6.2至约6.7、约6.2至约6.6、约6.2至约6.5、约6.2至约6.4、约6.2至约6.3、约6.3至约7.0、约6.3至约6.9、约6.3至约6.8、约6.3至约6.7、约6.3至约6.6、约6.3至约6.5、约6.3至约6.4、约6.4至约7.0、约6.4至约6.9、约6.4至约6.8、约6.4至约6.7、约6.4至约6.6、约6.4至约6.5、约6.5至约7.0、约6.5至约6.9、约6.5至约6.8、约6.5至约6.7或约6.5至约6.6。所述pH可以为约6.0至约7.0或约6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。例如，所述pH为约6.5。在非限制性实例中，所述组合物包括磷酸盐缓冲液，并且pH为约6.0至约7.0或约6.5。

在一些实施例中，包括抗TL1A抗体的药物组合物包括以下中的一种或多种：表面活性剂、稳定剂、盐和缓冲剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂和稳定剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂和盐。在一些实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂和缓冲剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括稳定剂和盐。在一些实施例中，所述药物组合物包括稳定剂和缓冲剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括盐和缓冲剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂、稳定剂和盐。在一些实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂、盐和缓冲剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂、稳定剂和缓冲剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括稳定剂、盐和缓冲剂。在一些实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂、稳定剂、盐和缓冲剂。

非限制性示例药物组合物包括非离子表面活性剂、糖、盐和缓冲剂。例如，所述组合物包括聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20)、蔗糖、赖氨酸-HCl或氯化钠和乙酸盐缓冲液。所述组合物的pH可以为约4.5至约5.5或约5.0至约5.5。在示例实施例中，所述组合物包括以pH4.5-5.5的约10-20mM的乙酸盐、150-270mM的蔗糖、25-50mM的Lys-HCl和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，所述组合物包括以pH 5.3的约20mM的乙酸盐、约240mM的蔗糖、约25mM的赖氨酸-HCl和约0.02％的聚山梨醇酯-20。作为另一个示例实施例，所述组合物包括以pH 4.5-5.5的约10-20mM的乙酸盐、150-270mM的蔗糖、50-130mM的NaCl和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，所述组合物包括以pH 5.3的约20mM的乙酸盐、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20。

在一些实施例中，所述组合物包括聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20)、蔗糖、氯化钠和乙酸盐缓冲液。所述组合物的pH可以为约4.5至约5.5或约5.0至约5.5。在示例实施例中，所述组合物包括以pH4.5-5.5的约10-20mM的乙酸盐、150-270mM的蔗糖和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，所述组合物包括以pH 5.3的约20mM的乙酸盐、约220mM的蔗糖和约0.02％的聚山梨醇酯-20。作为另一个示例实施例，所述组合物包括以pH 4.5-5.5的约10-20mM的乙酸盐、150-270mM的蔗糖、50-130mM的NaCl和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，所述组合物包括以pH 5.3的约20mM的乙酸盐、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20。

在一些实施例中，所述组合物包括聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20)、蔗糖、甘氨酸、氯化钠和磷酸盐缓冲液。在某些实施例中，所述组合物包括聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20)、蔗糖、甘氨酸和磷酸盐缓冲液。在一些实施例中，所述组合物包括聚山梨醇酯-20、蔗糖、甘氨酸和磷酸盐缓冲液。所述组合物的pH可以为约6.0至约7.0或约6.5至约7.0。在示例实施例中，所述组合物包括以pH 6.0-7.0的约10-20mM的磷酸盐、75-100mM的甘氨酸、100-270mM的蔗糖和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，所述组合物包括以pH 6.5的约20mM的磷酸盐、约85mM的甘氨酸、约146mM的蔗糖和约0.02％的聚山梨醇酯-20。作为另一个示例实施例，所述组合物包括以pH 6.0-7.0的约10-20mM的磷酸盐、75-100mM的甘氨酸、2％至8％(w/v)的蔗糖和0.01％-0.05％v/v的聚山梨醇酯-20。例如，所述组合物包括以pH 6.5的约20mM的磷酸盐、5％(w/v)的蔗糖、85mM的甘氨酸和0.02％的聚山梨醇酯-20。

在一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH5.3下以约200mg/mL的浓度、20mM的乙酸钠、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在另一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以约100mg/mL的浓度、20mM的乙酸钠、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在另一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以约60mg/mL的浓度、20mM的磷酸钠、5％的蔗糖、85mM的甘氨酸和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以本文所述的浓度、20mM的乙酸钠、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在另一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以本文所述的浓度、20mM的乙酸钠、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在另一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以本文所述的浓度、20mM的磷酸钠、5％的蔗糖、85mM的甘氨酸和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以约150mg/ml至250mg/ml的浓度、20mM的乙酸钠、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在另一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以约100mg/ml至200mg/ml的浓度、20mM的乙酸钠、220mM的蔗糖、40mM的NaCl和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。在另一个实施例中，本文提供了一种组合物，其包括在本文中在pH 5.3下以约50mg/ml至100mg/ml的浓度、20mM的磷酸钠、5％的蔗糖、85mM的甘氨酸和0.02％的聚山梨醇酯-20提供的抗TL1A抗体。

对于本文提供的，包含在本节(第4.5节，例如前几段中的那些)中的组合物的各种实施例，在第4.2节中进一步提供了抗TL1A抗体的另外的实施例，包含具有示例性CDR、框架序列、恒定区序列、Fc突变、可变区、Fc区和其它性质的实施例；在第4.3节中提供了用于筛选、测试和验证抗TL1A抗体的测定；在第4.4节中提供了用于生成、改良、突变、克隆、表达和分离抗TL1A抗体的方法；在第4.6节中描述和提供了用于使用组合物的方法；在第4.6节和本节(第4.5节)中提供了用于使用药物组合物的各种剂量或给药方案；在第5节中提供了抗TL1A抗体的另外的具体和经验证的实施例以及其使用方法。因此，本公开提供了抗TL1A抗体的各种组合、此类抗TL1A抗体的药物组合物、使用抗TL1A抗体的此类药物组合物的剂量或给药方案、生成抗TL1A抗体的方法、测定抗TL1A抗体的方法和使用抗TL1A抗体治疗的方法。

4.6治疗方法

本公开提出，本文提供的抗TL1A抗体或抗原结合片段以及其药物组合物可以被用于方法中，以通过将本文所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段或其药物组合物施用于受试者来治疗所述受试者的炎性疾病或病状。更具体地，本文提供的抗TL1A抗体或抗原结合片段以及其药物组合物可以被用于方法中，以通过将本文所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段或其药物组合物施用于受试者来治疗所述受试者的炎性肠病(″IBD″)。在各种实施例中，IBD是克罗恩氏病(CD)和/或溃疡性结肠炎(UC)。

一方面，本文提供了一种中和受试者中的单体TL1A和三聚体TL1A的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的相互作用。在某些实施例中，所述受试者患有IBD。在一些实施例中，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

″中和″TL1A是指以这样的方式与TL1A结合，使得功能性受体DR3不能再通过与TL1A连接而与TL1A和/或信号结合。因此，阻断与DR3结合的TL1A的抗TL1A抗体也中和DR3。

另一方面，本文提供了一种降低患有炎性肠病(″IBD″)的受试者中的患病组织中的TL1A的浓度的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，由此将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

又一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的IBD的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以有效剂量施用，使得在步骤(a)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

在另外的方面，本文提供了治疗有需要的受试者的IBD的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以有效剂量施用，使得在步骤(a)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的各种方法的一些实施例中，所述患病组织包括或由肠道中的组织组成。在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的各种方法的一些实施例中，所述患病组织包括或由肠道中的2、3、4、5、6、7、8个或更多个组织组成。在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的各种方法的一些实施例中，对应组织或参考组织包括或由肠道中的组织组成。在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的各种方法的一些实施例中，对应组织或参考组织包括或由肠道中的2、3、4、5、6、7、8个或更多个组织组成。

在本文提供的方法，包含本节(第4.6节)中提供的方法中使用的有效剂量可以是或包含各种给药方案。在本文提供的方法，包含本节(第4.6节)中提供的方法中的一些实施例中，所述有效剂量包括诱导方案。在某些实施例中，有效剂量由诱导方案组成。在一些另外的实施例中，有效剂量包括维持方案。在某些另外的实施例中，有效剂量包括诱导方案和维持方案。在一个实施例中，有效剂量由诱导方案和维持方案组成。在一些其它实施例中，维持方案在维持步骤中施用，如下文进一步描述。

本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法可以包含另外的步骤。在本文提供的方法，包含本节(第4.6节)中提供的方法中的一些实施例中，所述方法进一步包括：(c)将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度维持在低于所述对照受试者中的所述对应组织中的TL1A的浓度。在某些实施例中，所述受试者中的所述患病组织中的所述TL1A用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的维持方案维持。在一些具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织中的所述TL1A在步骤(c)中用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的维持方案维持。在某些实施例中，所述维持方案在所述诱导方案之后施用。

本公开提出，本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法中的诱导方案和维持方案可以在各个方面相同或不同。在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一个实施例中，所述诱导方案和所述维持方案相同。在另一个实施例中，所述诱导方案和所述维持方案不同。在另外的实施例中，所述诱导方案包括高于所述维持方案的抗TL1A抗体或抗原结合片段的剂量。在又一个实施例中，所述诱导方案包括比所述维持方案高1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20倍或更多倍的抗TL1A抗体或抗原结合片段的剂量。

如上文和下文所述，本文提供的各种方法可以将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。可替代地，本文提供的各种方法可以将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于参考TL1A水平(例如，参考浓度)。另外地，本文提供的各种方法可以将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的参考组织中的TL1A的浓度。如从上文描述中已经清楚的，IBD患者中的患病组织过度产生TL1A，这促成IBD患者的病因、表型和/或症状。本文提供的各种方法将受试者的患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度，而受试者的患病组织(例如，患病组织中的某些细胞)过度产生TL1A。受试者的患病组织中的TL1A的浓度的此类降低到低于：(i)参考TL1A水平或(ii)未患有IBD的对照受试者中的对应组织或参考组织中的TL1A的浓度，而受试者中的患病组织过度产生TL1A，也可以称为覆盖率。例如，TL1A的覆盖率或覆盖100倍过度产生意味着受试者的患病组织中的TL1A的浓度被降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织或参考组织中的TL1A的浓度，而与未患有IBD的对照受试者中的对应组织或参考组织相比，患病组织过度产生TL1A至多100倍。

因此，在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、至多55、至多60、至多65、至多70、至多75、至多80、至多85、至多90、至多95、至多100、至多105、至多110、至多115、至多120、至多125、至多130、至多135、至多140、至多145、至多150、至多155、至多160、至多165、至多170、至多175、至多180、至多185、至多190、至多195、至多200倍或至多更多倍。在某些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200或约更多倍。在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100、20至105、20至110、20至115、20至120、20至125、20至130、20至135、20至140、20至145、20至150、20至155、20至160、20至165、20至170、20至175、20至180、20至185、20至190、20至195、20至200倍或更多倍。在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100、30至105、30至110、30至115、30至120、30至125、30至130、30至135、30至140、30至145、30至150、30至155、30至160、30至165、30至170、30至175、30至180、30至185、30至190、30至195、30至200倍或更多倍。在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100、40至105、40至110、40至115、40至120、40至125、40至130、40至135、40至140、40至145、40至150、40至155、40至160、40至165、40至170、40至175、40至180、40至185、40至190、40至195、40至200倍或更多倍。在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100、50至105、50至110、50至115、50至120、50至125、50至130、50至135、50至140、50至145、50至150、50至155、50至160、50至165、50至170、50至175、50至180、50至185、50至190、50至195、50至200倍或更多倍。在一些实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多60至65、60至70、60至75、60至80、60至85、60至90、60至95、60至100、60至105、60至110、60至115、60至120、60至125、60至130、60至135、60至140、60至145、60至150、60至155、60至160、60至165、60至170、60至175、60至180、60至185、60至190、60至195、60至200倍或更多倍。在一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约50倍。在另一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约60倍。在一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约70倍。在另一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约80倍。在一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约90倍。在另一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约100倍。在一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约110倍。在另一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约120倍。在又一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约130倍。在另外的实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约140倍。在一个实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约150倍。在另一个实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约160倍。在另外的实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约170倍。在又一个具体实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约180倍。在一个实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约190倍。在另一个实施例中，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约200倍。在一些实施例中，在诱导方案期间，受试者中的患病组织过度产生如本段所述的TL1A。在一些其它实施例中，在施用有效剂量之前，受试者中的患病组织过度产生如本段所述的TL1A。在某些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，受试者中的患病组织过度产生如本段所述的TL1A。如从描述中清楚可见的，患病组织可以通过如本文所述的折叠过度产生、定时和持续时间的任何组合过度产生TL1A。从上文描述中还清楚可见的是，通过用所述方法提供在本段中的患病组织中的TL1A的减少，本公开还规定，本文提供的方法可以用有效剂量或诱导方案覆盖TL1A过度产生用于折叠过度产生、定时和/或持续时间，如本段中所述的。

更具体地，在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、至多55、至多60、至多65、至多70、至多75、至多80、至多85、至多90、至多95、至多100、至多105、至多110、至多115、至多120、至多125、至多130、至多135、至多140、至多145、至多150、至多155、至多160、至多165、至多170、至多175、至多180、至多185、至多190、至多195、至多200或至多更多倍。在某些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200或约更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100、20至105、20至110、20至115、20至120、20至125、20至130、20至135、20至140、20至145、20至150、20至155、20至160、20至165、20至170、20至175、20至180、20至185、20至190、20至195、20至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100、30至105、30至110、30至115、30至120、30至125、30至130、30至135、30至140、30至145、30至150、30至155、30至160、30至165、30至170、30至175、30至180、30至185、30至190、30至195、30至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100、40至105、40至110、40至115、40至120、40至125、40至130、40至135、40至140、40至145、40至150、40至155、40至160、40至165、40至170、40至175、40至180、40至185、40至190、40至195、40至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100、50至105、50至110、50至115、50至120、50至125、50至130、50至135、50至140、50至145、50至150、50至155、50至160、50至165、50至170、50至175、50至180、50至185、50至190、50至195、50至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多60至65、60至70、60至75、60至80、60至85、60至90、60至95、60至100、60至105、60至110、60至115、60至120、60至125、60至130、60至135、60至140、60至145、60至150、60至155、60至160、60至165、60至170、60至175、60至180、60至185、60至190、60至195、60至200倍或更多倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约50倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约60倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约70倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约80倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约90倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约100倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约110倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约120倍。在又一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约130倍。在另外的实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约140倍。在一个实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约150倍。在另一个实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约160倍。在另外的实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约170倍。在又一个具体实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约180倍。在一个实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约190倍。在另一个实施例中，在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约200倍。从上文描述中清楚可见的是，通过用所述方法提供在本段中的患病组织中的TL1A的减少，本公开还规定，本文提供的方法可以用有效剂量或诱导方案覆盖TL1A过度产生用于折叠过度产生、定时和/或持续时间，如本段中所述的。

类似地，在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、至多55、至多60、至多65、至多70、至多75、至多80、至多85、至多90、至多95、至多100、至多105、至多110、至多115、至多120、至多125、至多130、至多135、至多140、至多145、至多150、至多155、至多160、至多165、至多170、至多175、至多180、至多185、至多190、至多195、至多200倍或至多更多倍。在某些实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200或约更多倍。在一些实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100、20至105、20至110、20至115、20至120、20至125、20至130、20至135、20至140、20至145、20至150、20至155、20至160、20至165、20至170、20至175、20至180、20至185、20至190、20至195、20至200倍或更多倍。在一些实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100、30至105、30至110、30至115、30至120、30至125、30至130、30至135、30至140、30至145、30至150、30至155、30至160、30至165、30至170、30至175、30至180、30至185、30至190、30至195、30至200倍或更多倍。在一些实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100、40至105、40至110、40至115、40至120、40至125、40至130、40至135、40至140、40至145、40至150、40至155、40至160、40至165、40至170、40至175、40至180、40至185、40至190、40至195、40至200倍或更多倍。在一些实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100、50至105、50至110、50至115、50至120、50至125、50至130、50至135、50至140、50至145、50至150、50至155、50至160、50至165、50至170、50至175、50至180、50至185、50至190、50至195、50至200倍或更多倍。在一些实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多60至65、60至70、60至75、60至80、60至85、60至90、60至95、60至100、60至105、60至110、60至115、60至120、60至125、60至130、60至135、60至140、60至145、60至150、60至155、60至160、60至165、60至170、60至175、60至180、60至185、60至190、60至195、60至200倍或更多倍。在一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约50倍。在另一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约60倍。在一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约70倍。在另一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约80倍。在一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约90倍。在另一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约100倍。在一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约110倍。在另一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约120倍。在又一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约130倍。在另外的实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约140倍。在一个实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约150倍。在另一个实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约160倍。在另外的实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约170倍。在又一个具体实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约180倍。在一个实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约190倍。在另一个实施例中，在诱导方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约200倍。从上文描述中清楚可见的是，通过用所述方法提供在本段中的患病组织中的TL1A的减少，本公开还规定，本文提供的方法可以用有效剂量或诱导方案覆盖TL1A过度产生用于折叠过度产生、定时和/或持续时间，如本段中所述的。

可替代地，在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、至多55、至多60、至多65、至多70、至多75、至多80、至多85、至多90、至多95、至多100、至多105、至多110、至多115、至多120、至多125、至多130、至多135、至多140、至多145、至多150、至多155、至多160、至多165、至多170、至多175、至多180、至多185、至多190、至多195、至多200倍或至多更多倍。在某些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200或约更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100、20至105、20至110、20至115、20至120、20至125、20至130、20至135、20至140、20至145、20至150、20至155、20至160、20至165、20至170、20至175、20至180、20至185、20至190、20至195、20至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100、30至105、30至110、30至115、30至120、30至125、30至130、30至135、30至140、30至145、30至150、30至155、30至160、30至165、30至170、30至175、30至180、30至185、30至190、30至195、30至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100、40至105、40至110、40至115、40至120、40至125、40至130、40至135、40至140、40至145、40至150、40至155、40至160、40至165、40至170、40至175、40至180、40至185、40至190、40至195、40至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100、50至105、50至110、50至115、50至120、50至125、50至130、50至135、50至140、50至145、50至150、50至155、50至160、50至165、50至170、50至175、50至180、50至185、50至190、50至195、50至200倍或更多倍。在一些实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多60至65、60至70、60至75、60至80、60至85、60至90、60至95、60至100、60至105、60至110、60至115、60至120、60至125、60至130、60至135、60至140、60至145、60至150、60至155、60至160、60至165、60至170、60至175、60至180、60至185、60至190、60至195、60至200倍或更多倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约50倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约60倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约70倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约80倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约90倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约100倍。在一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约110倍。在另一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约120倍。在又一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约130倍。在另外的实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约140倍。在一个实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约150倍。在另一个实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约160倍。在另外的实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约170倍。在又一个具体实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约180倍。在一个实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约190倍。在另一个实施例中，在所述诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约200倍。从上文描述中清楚可见的是，通过用所述方法提供在本段中的患病组织中的TL1A的减少，本公开还规定，本文提供的方法可以用有效剂量或诱导方案覆盖TL1A过度产生用于折叠过度产生、定时和/或持续时间，如本段中所述的。

所述诱导方案可以包括抗TL1A抗体或抗原结合片段的一种或多种施用，以降低受试者中的患病组织中的TL1A的浓度。在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一个实施例中，所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一些实施例中，所述诱导方案包括以约150mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约200mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另一个实施例中，所述诱导方案包括以约250mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另外的实施例中，所述诱导方案包括以约300mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约350mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约400mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另一个实施例中，所述诱导方案包括以约450mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约500mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约550mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约600mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另一个实施例中，所述诱导方案包括以约650mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另外的实施例中，所述诱导方案包括以约700mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约750mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另一个实施例中，所述诱导方案包括以约800mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约850mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另外的实施例中，所述诱导方案包括以约900mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约950mg/剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约1000mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约1100mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约1200mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另一个实施例中，所述诱导方案包括以约1250mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另外的实施例中，所述诱导方案包括以约1300mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约1400mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约1500mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约1600mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另一个实施例中，所述诱导方案包括以约1700mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在另外的实施例中，所述诱导方案包括以约1750mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约1800mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括以约1900mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括以约2000mg/剂量的所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。

可替代地，所述诱导方案可以包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20次或更多次施用。在另一个实施例中，所述诱导方案包括约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200或150mg/剂量的施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括200至2000、200至1950、200至1900、200至1850、200至1800、200至1750、200至1700、200至1650、200至1600、200至1550、200至1500、200至1450、200至1400、200至1350、200至1300、200至1250、200至1200、200至1150、200至1000、200至950、200至900、200至850、200至800、200至750、200至700、200至650、200至600、200至550、200至500、200至450、200至400、200至350、200至300或200至250mg/剂量的施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括100至2000、100至1950、100至1900、100至1850、100至1800、100至1750、100至1700、100至1650、100至1600、100至1550、100至1500、100至1450、100至1400、100至1350、100至1300、100至1250、100至1200、100至1150、100至1000、100至950、100至900、100至850、100至800、100至750、100至700、100至650、100至600、100至550、100至500、100至450、100至400、100至350、100至300或100至250mg/剂量的施用。在一个实施例中，所述诱导方案包括300至2000、300至1950、300至1900、300至1850、300至1800、300至1750、300至1700、300至1650、300至1600、300至1550、300至1500、300至1450、300至1400、300至1350、300至1300、300至1250、300至1200、300至1150、300至1000、300至950、300至900、300至850、300至800、300至750、300至700、300至650、300至600、300至550、300至500、300至450、300至400或300至350mg/剂量的施用。在又一个实施例中，所述诱导方案包括每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在另外的实施例中，所述诱导方案包括对于前2次施用，每1、2、3或4周施用一次，并且然后对于剩余诱导方案，每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在一个实施例中，所述诱导方案包括对于前2次施用，在第0周和第2周施用，并且然后对于剩余诱导方案，每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。在另一个实施例中，所述诱导方案的持续时间比维持方案的持续时间短。在另外的实施例中，所述诱导方案持续6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多周。本公开进一步提出，所述诱导方案可以包括给药量、给药频率、施用次数和/或诱导方案的持续时间的任何组合。因此并且例如，在一些实施例中，所述诱导方案可以包括对于前2次施用，在第0周和第2周以约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂量的施用进行施用，并且然后对于诱导方案，每2、3、4、5、6、7或8周施用一次持续6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多周的持续时间。同样，在一些实施例中，所述诱导方案可以包括对于前2次施用，在第0周和第2周以约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂量的施用进行施用，并且然后对于诱导方案，以约1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200或150mg/剂量的施用每2、3、4、5、6、7或8周施用一次持续6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多周的持续时间。

具体地，在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂量、在第2周施用约1000mg/剂量、在第6周施用约1000mg/剂量以及在第10周施用约1000mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约500mg/剂量、在第2周施用约500mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂量、在第2周施用约1000mg/剂量、在第6周施用约1000mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂量、在第2周施用约1000mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂量、在第2周施用约500mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂量、在第2周施用约750mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约500mg/剂量、在第2周施用约500mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂量、在第2周施用约750mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂量、在第2周施用约750mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂量、在第2周施用约500mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约1500mg/剂量、在第6周施用约1500mg/剂量以及在第10周施用约1500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约500mg/剂量、在第2周施用约500mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约1500mg/剂量、在第6周施用约1500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约1500mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约500mg/剂量、在第6周施用约500mg/剂量以及在第10周施用约500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂量、在第2周施用约750mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂量、在第2周施用约1000mg/剂量、在第6周施用约1000mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂量、在第2周施用约1000mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1000mg/剂量、在第2周施用约750mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约1500mg/剂量、在第6周施用约1500mg/剂量以及在第10周施用约1500mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约750mg/剂量、在第2周施用约750mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约1500mg/剂量、在第6周施用约1500mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约1500mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。在一些实施例中，所述诱导方案包括在第0周施用约1500mg/剂量、在第2周施用约750mg/剂量、在第6周施用约750mg/剂量以及在第10周施用约750mg/剂量。

在一个实施例中，所述诱导方案的持续时间比维持方案的持续时间短。在另外的实施例中，所述诱导方案持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16周。在另一个实施例中，所述诱导方案持续2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。在又一个实施例中，所述诱导方案持续8周。在一个实施例中，所述诱导方案持续9周。在一个实施例中，所述诱导方案持续10周。在一个实施例中，所述诱导方案持续11周。在一个实施例中，所述诱导方案持续12周。

如本文所使用的，第0周意指施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的第1天。诱导方案的第0周意指在诱导方案中施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的第1天。维持方案的第0周意指在维持方案中施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的第1天。

本公开提供了在诱导方案之后，受试者中的患病组织可能过度产生和/或继续过度产生(例如，患病组织中的细胞过表达)TL1A。因此，在一些实施例中，本公开进一步提供了用于本文提供的各种方法的维持方案，以将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度维持在低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。在某些实施例中，本文提供的方法进一步包括维持方案，以将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度维持在低于未患有IBD的对照受试者中的参考组织中的TL1A的浓度。在一些其它实施例中，本文提供的方法进一步包括维持方案，以将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度维持在低于参考TL1A水平(例如，参考浓度)。

如本文所述，受试者的患病组织中的TL1A的浓度降低到低于：(i)参考TL1A水平或(ii)未患有IBD的对照受试者中的对应组织或参考组织中的TL1A的浓度，而受试者的患病组织(例如，患病组织中的某些细胞)过度产生TL1A。因此，可以在维持方案的任何或所有时间期间维持患病组织中的TL1A的降低，而受试者的患病组织(例如，患病组织中的某些细胞)以各种过度产生水平过度产生TL1A。在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、至多15、至多20、至多25、至多30、至多35、至多40、至多45、至多50、至多55、至多60、至多65、至多70、至多75、至多80、至多85、至多90、至多95、至多100倍或至多更多倍。在某些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100或约更多倍。在一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10至15、10至20、10至25、10至30、10至35、10至40、10至45、10至50、10至50、10至55、10至60、10至65、10至70、10至75、10至80、10至85、10至90、10至95、10至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多20至25、20至30、20至35、20至40、20至45、20至50、20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多30至35、30至40、30至45、30至50、30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多40至45、40至50、40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100倍。在一个实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约10倍。在另一个实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约20倍。在另一个实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约30倍。在另一个实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约40倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约50倍。在另一个具体实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约60倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约70倍。在另一个具体实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约80倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约90倍。在另一个具体实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约100倍。在一个实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约110倍。在另一个实施例中，在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约120倍。从上文描述中清楚可见的是，通过用所述方法提供在本段中的患病组织中的TL1A的减少，本公开还规定，本文提供的方法可以用有效剂量或维持方案覆盖TL1A过度产生用于折叠过度产生、定时和/或持续时间，如本段中所述的。

类似地，在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、至多15、至多20、至多25、至多30、至多35、至多40、至多45、至多50、至多55、至多60、至多65、至多70、至多75、至多80、至多85、至多90、至多95、至多100倍或至多更多倍。在某些实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100或约更多倍。在一些实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10至15、10至20、10至25、10至30、10至35、10至40、10至45、10至50、10至50、10至55、10至60、10至65、10至70、10至75、10至80、10至85、10至90、10至95、10至100倍。在一些实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多20至25、20至30、20至35、20至40、20至45、20至50、20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100倍。在一些实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多30至35、30至40、30至45、30至50、30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100倍。在一些实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多40至45、40至50、40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100倍。在一些实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约10倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约20倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约30倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约40倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约50倍。在另一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约60倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约70倍。在另一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约80倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约90倍。在另一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约100倍。在一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约110倍。在另一个具体实施例中，在维持方案之前，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约120倍。从上文描述中清楚可见的是，通过用所述方法提供在本段中的患病组织中的TL1A的减少，本公开还规定，本文提供的方法可以用有效剂量或维持方案覆盖TL1A过度产生用于折叠过度产生、定时和/或持续时间，如本段中所述的。

可替代地，在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、至多15、至多20、至多25、至多30、至多35、至多40、至多45、至多50、至多55、至多60、至多65、至多70、至多75、至多80、至多85、至多90、至多95、至多100倍或至多更多倍。在某些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100或约更多倍。在一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10至15、10至20、10至25、10至30、10至35、10至40、10至45、10至50、10至50、10至55、10至60、10至65、10至70、10至75、10至80、10至85、10至90、10至95、10至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多20至25、20至30、20至35、20至40、20至45、20至50、20至50、20至55、20至60、20至65、20至70、20至75、20至80、20至85、20至90、20至95、20至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多30至35、30至40、30至45、30至50、30至50、30至55、30至60、30至65、30至70、30至75、30至80、30至85、30至90、30至95、30至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多40至45、40至50、40至50、40至55、40至60、40至65、40至70、40至75、40至80、40至85、40至90、40至95、40至100倍。在一些实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50至55、50至60、50至65、50至70、50至75、50至80、50至85、50至90、50至95、50至100倍。在一个实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约10倍。在一个实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约20倍。在一个实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约30倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约40倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约50倍。在另一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约60倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约70倍。在另一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约80倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约90倍。在另一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约100倍。在一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约110倍。在另一个具体实施例中，在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多或约120倍。从上文描述中清楚可见的是，通过用所述方法提供在本段中的患病组织中的TL1A的减少，本公开还规定，本文提供的方法可以用有效剂量或维持方案覆盖TL1A过度产生用于折叠过度产生、定时和/或持续时间，如本段中所述的。

本公开提出，所述维持方案可以包含抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一个实施例中，所述维持方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20次或更多次施用。在另一个实施例中，所述维持方案包括约2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂量的施用。在一个实施例中，所述维持方案包括约50至1000、50至950、50至900、50至850、50至800、50至750、50至700、50至650、50至600、50至550、50至500、50至450、50至400、50至350、50至300、50至250、50至200、50至150或50至100mg/剂量的施用。在另一个实施例中，所述维持方案包括约100至1000、100至950、100至900、100至850、100至800、100至750、100至700、100至650、100至600、100至550、100至500、100至450、100至400、100至350、100至300、100至250、100至200或100至150mg/剂量的施用。在又一个实施例中，所述维持方案包括约200至1000、200至950、200至900、200至850、200至800、200至750、200至700、200至650、200至600、200至550、200至500、200至450、200至400、200至350、200至300或200至250mg/剂量的施用。在又一个实施例中，所述维持方案包括每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周施用一次。在另外的实施例中，所述维持方案持续4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48、52或更多周。本公开进一步提出，所述维持方案可以包括给药量、给药频率、施用次数和/或诱导方案的持续时间的任何组合。因此并且例如，在一些实施例中，所述诱导方案可以包括对于维持方案以约1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂量的施用以每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周一次的频率施用持续4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48、52或更多周的持续时间。

具体地，在本文所提供，包含在本节(第4.6节)中的方法的一些实施例中，所述维持方案包括以约500mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约450mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约400mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约350mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约300mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约250mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约200mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约150mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约100mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约50mg/剂量每2周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约500mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约450mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约400mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约350mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约300mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约250mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约200mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约150mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约100mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约50mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约500mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约450mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约400mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约350mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约300mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约250mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约200mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约150mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约100mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约50mg/剂量每6周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约500mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约450mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约400mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约350mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约300mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约250mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约200mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约150mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约100mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约50mg/剂量每8周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约500mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约450mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约400mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约350mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约300mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约250mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约200mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约150mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约100mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。在一个实施例中，所述维持方案包括以约50mg/剂量每10周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

对于本文提供的，包含在本节(第4.6节，例如前几段中的那些)中的方法的各种实施例，在第4.2节中进一步提供了抗TL1A抗体的另外的实施例，包含具有示例性CDR、框架序列、恒定区序列、Fc突变、可变区、Fc区和其它性质的实施例；在第4.3节中提供了用于筛选、测试和验证抗TL1A抗体的测定；在第4.4节中提供了用于生成、改良、突变、克隆、表达和分离抗TL1A抗体的方法；在第4.5节中描述和提供了抗TL1A抗体的药物组合物；在第5节中提供了抗TL1A抗体的另外的具体和经验证的实施例以及其使用方法。因此，本公开提供了抗TL1A抗体的各种组合、此类抗TL1A抗体的药物组合物、生成抗TL1A抗体的方法、测定抗TL1A抗体的方法，以及使用抗TL1A抗体用于治疗的方法。

本公开提供了使用与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体或抗原结合片段的优点，因为中和单体和三聚体TL1A两者可以更有效地减少患病组织中的功能性三聚体TL1A。对于本文提供的，包含在本节(第4.6节，例如前几段中的那些)的方法的各种实施例，抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合。在本文提供的方法的一些实施例中，抗TL1A抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的结合。在本文提供的方法的某些实施例中，抗TL1A抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合，并且阻断TL1A与DR3的结合。

本公开还规定，对于本文提供的，包含在本节(第4.6节)中的方法，抗TL1A抗体或抗原片段可以不同的百分比水平中和TL1A。在本文提供的方法的一些实施例中，受试者的血液中的至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的单体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的某些实施例中，受试者的血液中的至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的一些另外的实施例中，受试者的血液中的(i)至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的单体TL1A和(ii)至少或约60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的某些实施例中，受试者的血液中的至少或约90％的单体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的某些实施例中，受试者的血液中的至少或约90％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的一些另外的实施例中，受试者的血液中的(i)至少或约90％的单体TL1A和(ii)至少或约90％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的某些实施例中，受试者的血液中的至少或约95％的单体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的某些实施例中，受试者的血液中的至少或约95％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的一些另外的实施例中，受试者的血液中的(i)至少或约95％的单体TL1A和(ii)至少或约95％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的某些实施例中，受试者的血液中的至少或约99％的单体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的某些实施例中，受试者的血液中的至少或约99％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。在本文提供的方法的一些另外的实施例中，受试者的血液中的(i)至少或约99％的单体TL1A和(ii)至少或约99％的三聚体TL1A被抗TL1A抗体或抗原结合片段中和(例如，被占据并被阻断与DR3结合)。

在本文提供的，包含在本节(第4.6节)中的各种方法中描述或参考的患病组织可以是在受试者中表现出IBD的病理学的一个或多个组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由结肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由直肠组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由盲肠组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由回肠组成。在另一个实施例中，所述患病组织包括或由由IBD引起的纤维化组织组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由具有IBD病理学的其它组织组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由具有IBD发病机制的其它组织组成。在一个实施例中，所述患病组织包括或由结肠和小肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠和直肠组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠和盲肠组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在另外的实施例中，所述患病组织包括或由小肠和直肠组成。在一个实施例中，所述患病组织包括或由小肠和盲肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠和回肠组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由小肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由直肠和盲肠组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由直肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由直肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由直肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一个实施例中，所述患病组织包括或由盲肠和回肠组成。在另一个实施例中，所述患病组织包括或由盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一个实施例中，所述患病组织包括或由盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一个实施例中，所述患病组织包括或由由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠和直肠组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠和盲肠组成。在另外的实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠和盲肠组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由结肠、盲肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠和盲肠组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由小肠、盲肠和回肠组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由小肠、盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由直肠、盲肠和回肠组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由直肠、盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由直肠、盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由直肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由直肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由直肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和盲肠组成。在另外的实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠和回肠组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在又一个实施例中，所述患病组织包括或由结肠、盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由结肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在另外的实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在另外的实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在其它实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由直肠、盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由直肠、盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由直肠、盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由直肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠和回肠组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠和由IBD引起的纤维化组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在某些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织中的任何一个组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织中的任何两个以任何组合或排列组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织中的任何三个以任何组合或排列组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织中的任何四个以任何组合或排列组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织中的任何五个以任何组合或排列组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织中的任何六个以任何组合或排列组成。在一些实施例中，所述患病组织包括或由结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织和具有IBD病理学(或IBD发病机制)的其它组织中的所有七个组成。

如从先前段落中清楚的，所述患病组织还可以包含脾脏。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的任何一个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的任何两个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的任何三个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的任何四个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的任何五个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的任何六个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的任何七个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由脾脏和选自由以下组成的组的所有八个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何一个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何两个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何三个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何四个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何五个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何六个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何七个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何八个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。在一个实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的所有九个组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。为清楚起见，在一些实施例中，所述患病组织包括或由选自由以下组成的组的任何数量的组织(例如，一个或多个)以任何组合或排列组成：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。

具有IBD病理学的组织是指已表现出由IBD引起的变化的组织。IBD病理学的此类明显变化可以是基因或蛋白质表达谱的变化(例如，较高的TL1A表达和/或IFNγ表达)、组织学变化(例如，各种细胞类型的组织和排列的变化(如对上皮细胞的层的损伤)、细胞各种细胞类型的量或比率的变化(如某些细胞的丧失或一些细胞的过度扩增)和/或在组织中通常不可见的细胞类型的出现(如单核细胞在组织中的浸润))。

具有IBD发病机制的组织是指已表现出将引起或促成IBD的发展的变化的组织。IBD发病机制的此类明显变化可以是基因或蛋白质表达谱的变化(例如，较高的TL1A表达和/或IFNγ表达)、蛋白质或细胞的运输的变化(例如，TL1A和/或IFNγ的分泌增加或单核细胞向IBD病理学的其它组织的迁移增加)和/或可以引起具有IBD病理学的组织中的炎症的其它变化。本公开提出，具有IBD发病机制的组织和具有IBD病理学的组织并非相互排斥。因此，具有IBD发病机制的某些组织也可以是具有IBD病理学的组织，并且具有IBD病理学的一些组织也可以是具有IBD发病机制的组织。

本文提供的用于确定患病组织中的TL1A的倍数过度产生的各种方法的对应组织可以是与患病组织相同或等同的组织，但是在未患有IBD的对照受试者中。例如，当IBD患者中的患病组织是结肠时，对应组织可以是结肠，或者结肠的一个或多个部分、靠近结肠的组织或者其TL1A水平与结肠中的水平相关的组织。可替代地，本文提供的用于确定患病组织中的TL1A的倍数过度产生的各种方法的对应组织可以是未患有IBD的对照受试者中的参考组织。另外，本文提供的用于确定患病组织中的TL1A的过度产生倍数的各种方法的对应组织可以是在同一患病受试者中不受IBD影响的参考组织。此类参考组织不一定与患病组织相同，只要此类参考组织中的TL1A浓度反映如以下段落中进一步描述的TL1A产生的生理或基础水平。对照受试者中的此类参考组织可以是不具有IBD病理学或异常TL1A表达的结肠、小肠、直肠、盲肠、脾脏、回肠和/或组织(或多个组织)。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由结肠组成。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由小肠组成。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由直肠组成。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由盲肠组成。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由回肠组成。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由不具有IBD病理学或异常TL1A表达的组织(或多个组织)组成。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由选自由以下组成的组的2、3、4、5、6个或更多个组织的任何组合组成：不具有IBD病理学或异常TL1A表达的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏和其它组织。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由选自由以下组成的组的2个组织的任何组合组成：不具有IBD病理学或异常TL1A表达的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏和组织(或多个组织)。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由选自由以下组成的组的3个组织的任何组合组成：不具有IBD病理学或异常TL1A表达的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏和组织(或多个组织)。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由选自由以下组成的组的4个组织的任何组合组成：不具有IBD病理学或异常TL1A表达的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏和组织(或多个组织)。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由选自由以下组成的组的5个组织的任何组合组成：不具有IBD病理学或异常TL1A表达的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏和组织(或多个组织)。在一个实施例中，对照受试者中的对应组织或参考组织包括或由选自由以下组成的组的6个组织的任何组合组成：不具有IBD病理学或异常TL1A表达的结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏和组织(或多个组织)。在本文提供的，包含在本节(第4.6节)中的各种方法的一些实施例中，患病组织中的TL1A的倍数过度产生可以通过未患有IBD的对照受试者中的参考TL1A水平而不是通过对应组织中的TL1A水平来确定。此类参考TL1A水平可以是特定浓度、TL1A蛋白的特定单位和/或TL1A的特定代理测量。

如本文所使用的，用于与患病组织比较TL1A过度产生的对应组织或参考组织中的TL1A浓度是指在正常健康条件下，即未患有增加或抑制TL1A产生的IBD或其它疾病或病状(例如，炎性或免疫缺陷病状)的情况下，处于TL1A产生的生理或基础水平的此类对应组织中或参考组织中的TL1A浓度。换句话说，本文所使用的对应组织或参考组织是指不具有导致异常TL1A产生的病理学或刺激的正常健康组织。TL1A的此类生理或基础水平可以是在时段内对应组织或参考组织中的TL1A浓度的平均值，如果TL1A浓度在所述时段内随此类组织的正常健康生理活性而波动的话。在一些实施例中，用于平均TL1A浓度的时段可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时或1、2、3、4、5、6、7天。为了清楚起见，在本文中的一些描述中，参考组织也被称为正常参考组织。

如从本文的描述清楚的，作为用于以本文提供的各种方法施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的靶标的受试者可以是患有IBD的受试者。在一个实施例中，作为用于以本文提供的各种方法施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的靶标的受试者是具有来自IBD的患病组织(例如，如上所述)的患者。在另一个实施例中，作为用于以本文提供的各种方法施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的靶标的受试者是人受试者。在另一个实施例中，作为用于以本文提供的各种方法施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的靶标的受试者是IBD患者。在另外的实施例中，作为用于以本文提供的各种方法施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的靶标的受试者是患有溃疡性结肠炎的患者。在又一个实施例中，作为用于以本文提供的各种方法施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的靶标的受试者是患有克罗恩氏病的患者。在一个实施例中，作为用于以本文提供的各种方法施用抗TL1A抗体或抗原结合片段的靶标的受试者是患有溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的患者。

本公开规定，在本文提供的用于所述方法的，包含在本节(第4.6节)中的有效剂量可以通过如本节(第4.6节，包含以下段落)中进一步描述的剂量确定方法来确定。因此，在各种方面和实施例中，本文提供了用于确定有效剂量的方法，包含诱导方案、维持方案以及诱导方案和维持方案两者。

一方面，本文提供了一种确定用于施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：(a)接收所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)、所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)、所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)、所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})、正常组织中TL1A的合成速率(k_syn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(k_syn-疾病)、单体TL1A的降解速率(k_deg-单体)和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-三聚体})；(b)将在(a)中接收到的速率整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型；以及(c)用来自(b)的所述PBPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

另一方面，本文提供了一种确定用于施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：(a)接收所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_-单体)、所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)、所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)、所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})、正常组织中TL1A的合成速率(k_syn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(k_syn-疾病)、单体TL1A的降解速率(k_deg-单体)和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-三聚体})；将在(a)中接收到的速率整合到群体药代动力学(popPK)模型；以及用来自(b)的popPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

在另外的方面，本文提供了一种确定用于向患病受试者施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：(a)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；(b)将在(a)中接收到的所述参数整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型；以及(c)用来自(b)的所述PBPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。在本段的方法的一个实施例中，所述患病受试者患有IBD。

又一方面，本文提供了一种确定用于向患病受试者施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：(a)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；(b)将在(a)中接收到的所述参数整合到群体药代动力学(popPK)模型；以及(c)用来自(b)的popPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。在本段的方法的一个实施例中，所述患病受试者患有IBD。

剂量确定方法中TL1A过度产生的参数反映了在受影响的患者，例如UC或CD患者中的患病组织中的TL1A的过度产生。在一些实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。在某些实施例中，TL1A过度产生的参数可以是各种百分比或倍数，从而反映了在受影响的患者，例如UC或CD患者中的患病组织中的TL1A的过度产生。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约5倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约10倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约15倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约20倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约25倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约30倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约35倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约40倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约45倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约50倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约55倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约60倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约65倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约70倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约75倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约80倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约85倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约90倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约95倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约100倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约110倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约120倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约130倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约140倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约150倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约160倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约170倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约180倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约190倍。在一个实施例中，所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的至多或约200倍。

在本文提供的，包含在本节(第4.6节)中的剂量确定方法中的步骤(a)可以接收另外的参数，如抗TL1A抗体与TL1A之间的缔合和解离的速率。在方法的一个实施例中，步骤(a)进一步包括接收所述抗体与TL1A的缔合速率(k_on-mAb)、所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)、正常组织中TL1A的合成速率(k_syn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(k_syn-疾病)和/或TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)。在一个实施例中，所述抗体与TL1A的所述缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)。在一个实施例中，所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})。在一个实施例中，TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-trimer})。在一个实施例中，所述抗体与TL1A的所述缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)，并且所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})。在一个实施例中，所述抗体与TL1A的所述缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)，并且TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-三聚体})。在一个实施例中，所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})，并且TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-三聚体})。在一个实施例中，所述抗体与TL1A的所述缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)，所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})，和/或TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-三聚体})。

另外地，剂量确定方法可以包含抗TL1A抗体与除了TL1A配体之外的蛋白质结合的另外的参数，如抗TL1A抗体或抗原结合片段与FcRn结合的参数。在一些实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体与FcRn受体的缔合速率(k_on-mAb-FcRn)、抗体与FcRn的解离速率(k_off-mAb-FcRn)、抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})、抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})、抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})和/或抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体与FcRn受体的缔合速率(k_on-mAb-FcRn)和/或抗体与FcRn的解离速率(k_off-mAb-FcRn)。在另一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-（mAb-monoTL1A)-FcRn})和/或抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})。在又一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})和/或抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在另外的实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})、抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})、抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})和/或抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

可替代地，在一些实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收抗体与FcRn受体的缔合速率(k_on-mAb-FcRn)、抗体与FcRn的解离速率(k_off-mAb-FcRn)、抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})和/或抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在另一个实施例中，所述抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})，和/或其中所述抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

类似地，剂量确定方法可以包含另外的参数，如抗TL1A抗体或抗原结合片段与FcRn之间的复合物的降解速率的参数。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)。在一个实施例中，所述由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)进一步包括所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

可替代地，在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)、所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和/或由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)和所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。在一个实施例中，所述剂量确定方法的步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)、所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

另外，在本文提供的，包含在本节(第4.6节)中的剂量确定方法的各种实施例中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(k_{on-TL1A-单体至三聚体})和/或TL1A单体化的速率(k_{off-TL1A-三聚体至单}体)。在一个实施例中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(k_{on-TL1A-单体至三聚体})。在另一个实施例中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A单体化的速率(k_{off-TL1A-三聚体至单体})。在又一个实施例中，剂量确定方法中的步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(k_{on-TL1A-单体至三聚体})和TL1A单体化的速率(k_{off-TL1A-三聚体至单体})。

术语TL1A三聚化的速率是指TL1A单体自缔合以形成TL1A三聚体的动力学速率。术语TL1A单体化的速率是指TL1A三聚体解离成TL1A单体的动力学速率。

剂量确定方法中的各种参数可以相同或不同。剂量确定方法中的各种参数也可以通过范围、值的倍数差和/或通过值的特定差而相关。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_on-单体和k_on-三聚体相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_off-单体和k_{off-三聚体}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_deg-单体和k_{deg-三聚体}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同。在本文提供的各种剂量确定方法的一个实施例中，在剂量确定方法中接收的参数可以具有如本文所述，包含在本段中的关系的任何组合。

如从本文的描述清楚的，患病组织比正常组织过度产生TL1A。如上已提供的，与正常参考组织相比，患病组织过度产生TL1A，并且所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。因此，k_syn-疾病可以比k_syn-正常高出各种百分比或倍数。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约5倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约10倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约15倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约20倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约25倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约30倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约35倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约40倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约45倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约50倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约55倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约60倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约65倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约70倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约75倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约80倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约85倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约90倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约95倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约100倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约110倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约120倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约130倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约140倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约150倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约160倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约170倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约180倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约190倍。在剂量确定方法的一个实施例中，k_syn-疾病是k_syn-正常的至多或约200倍。

在所述方法(包含在本节(第4.6节)中提供的方法，如使用/治疗方法和/或剂量确定方法)中的正常组织、参考组织或正常参考组织是指不具有来自IBD的病理学和/或不具有异常TL1A表达的组织。在剂量确定方法的一些实施例中，此类正常组织包括或由来自患有IBD的受试者的健康组织(例如，不具有IBD相关病理学和/或不具有异常TL1A表达的组织)组成。在剂量确定方法的某些实施例中，此类正常组织包括或由来自未患有IBD的受试者的对应或参考组织组成，如在本节(第4.6节)中已提供并且进一步详细描述的。

剂量确定方法中的全身基于生理的药代动力学(″PBPK″)的各种参数，包含各种速率参数，可以是已知并在全身PBPK中使用的此类参数，例如，如在以下文献中描述的：JonesH等人，《美国药物科学家协会杂志(American Association of PharmaceuticalScientists Journal，AAPS J.)》2013年4月；15(2)：377-87；Dostalek，M等人，《药代动力学中的Cl(Clin Pharmacokinet)》，2013年2月；52(2)：83-124；Li L等人，《美国药物科学家协会杂志》2014年9月；16(5)：1097-109；Nestorov I.《临床药代动力学(ClinPharmacokinet.)》2003；42(10)：883-908。在一些实施例中，剂量终止方法中的各种全身PBPK参数，包含本节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可以具有如第5节中所述的值。在其它实施例中，剂量终止方法中的各种全身PBPK参数，包含本节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可以如第5节中所述来确定。

可替代地，剂量确定方法中的群体药代动力学(″popPK″)模型的各种参数，包含各种速率参数，可以是popPK中已知且使用的此类参数，例如，如以下文献中所述：Muldulation DR等人，《CPT定量药理学和系统药理学(CPT Pharmacometrics SystPharmacol.)》2013年4月；2(4)：e38v《行业群体药代动力学指南(Guidance for IndustryPopulation Pharmacokinetics)，由美国卫生与公众服务部食品和药物管理局中心药品评价与研究(CDER)中心生物制品评价与研究中心(CBER)提供，1999年2月。在一些实施例中，剂量终止方法中的各种popPK参数，包含本节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可以具有如第5节中所述的值。在其它实施例中，剂量终止方法中的各种popPK参数，包含本节(第4.6节)中所述的各种速率参数，可以如第5节中所述来确定。

″群体药代动力学模型″或″popPK模型″是将药物及其代谢物的吸收、分布、代谢和消除整合的数学模拟的模型，以拟合和/或预测患者群体中的药物浓度，其中此类模型可以拟合和/或预测接受临床相关剂量的药物的患者群体之间的药物浓度的观测时程和此类患者群体中的药物浓度的变化。此类popPK模型可以预测接受给定剂量的患者群体中的药物浓度的时间过程，并且因此可以模拟和确定患者群体中的预期药物水平的剂量。在一些实施例中，popPK模型包括或由第5节中描述的popPK模型组成。

″全身基于生理的药代动力学模型″或″全身PBPK模型″是将药物及其代谢物的吸收、分布、代谢和消除整合并映射到生理上现实的隔室结构上的模型，包含身体组织、流体、器官和/或系统。此类全身PBPK模型可以具有两组不同的参数：(i)源自潜在生理过程(例如扩散和运输)的药物独立子集，所述药物独立子集可以是如在场中已知且实践可得的，或者针对如场中已知且实践的特定患者群体专门确定的；以及(ii)药物特异性子集，其特征在于特定药物的药代动力学性质，并且源自临床或临床前研究。此类全身PBPK模型可以拟合和/或预测接受临床相关剂量的药物的患者中的药物浓度的观测时程。此类全身PBPK模型可以预测接受给定剂量的患者中的药物浓度的时程，并且因此可以模拟和确定患者中的预期药物水平的剂量。在一些实施例中，所述全身PBPK模型包括或由第5节中描述的全身PBPK模型组成。

如从描述中清楚的，本文提供的剂量确定方法可以被用于确定治疗方法、降低患病组织中的TL1A浓度的方法以及中和单体和三聚体TL1A的方法的各种实施例的有效剂量、诱导方案和/或维持方案。因此，用于剂量确定方法中提及的元素的本文所述的各种实施例也被提供用于剂量确定方法，包含关于抗TL1A抗体或抗原结合片段的各种实施例(例如本节(第4.6节)和第4.2节和第5节中)，关于有效剂量的那些实施例(例如本节(第4.6节)和第5节中)，关于诱导方案的那些实施例(例如本节(第4.6节)和第5节中)，关于维持方案的那些实施例(例如本节(第4.6节)和第5节中)，关于患病组织的那些实施例和/或关于对应或参考组织的那些实施例(例如本节(第4.6节)和第5节中)。

在本文提供的，包含在本节(第4.6节，例如第4.6节的每一段)中的各种方法的一些实施例中，TL1A的浓度是游离TL1A的浓度。在本文提供的，包含在本节(第4.6节，例如第4.6节的每一段)中的各种方法的某些实施例中，在各种方法中提及的患病组织中的TL1A的浓度是患病组织中的游离TL1A的浓度。在本文提供的，包含在本节(第4.6节，例如第4.6节的每一段)中的各种方法的一些实施例中，对应组织或参考组织中的TL1A的浓度是对应组织或参考组织中的游离TL1A的浓度。在本文提供的，包含在本节(第4.6节，例如第4.6节的每一段)中的各种方法的某些其它实施例中，在各种方法中提及的患病组织中的TL1A的浓度是患病组织中的游离TL1A的浓度，并且对应组织或参考组织中的TL1A的浓度是对应组织或参考组织中的游离TL1A的浓度。如本文所使用的，游离TL1A意指TL1A不被抗TL1A抗体中和或结合。此类游离TL1A是可以接合DR3并触发TL1A介导的信号传导或功能的TL1A。

本文公开的方法提供了通过向受试者施用本文所述的抗TL1A抗体来治疗所述受试者的炎性疾病或病状的方法。在示例实施例中，所述炎性疾病或病状是炎性肠病。在各种实施例中，IBD是克罗恩氏病(CD)和/或溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施例中，所述IBD患者呈现出纤维化。在一些实施例中，所述IBD是重度形式的IBD。在一些实施例中，所述IBD是中度至重度形式的IBD。在一些实施例中，所述IBD是中度形式的IBD。在各种其它实施例中，所述受试者被确定具有增加的TL1A表达。在一些实施例中，施用治疗有效量的抗TL1A抗体引起所治疗的受试者中的TL1A减少。在示例实施例中，所述抗TL1A抗体包括本文提供的抗TL1A抗体实施例中的任一者。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括抗体A、B、C、D、E、F、G、H、I、A2、B2、C2、D2、E2、F2、G2、H2或I2。在一些实施例中，所述抗TL1A抗体包括表1的抗体中的任一者。作为非限制性实例，抗TL1A抗体包括抗体A219。

在一些实施例中，方法包括用包括与本文中不具有疾病或病状的患者相比更高的水平的TL1A的抗TL1A抗体治疗患者。在一些实施例中，方法包括用包括与本文中不具有疾病或病状的患者相比更高的水平的DR3的抗TL1A抗体治疗患者。例如，没有本文的疾病或病症的患者没有炎症和/或纤维化。TL1A水平包含来自受试者的生物样品中的TL1A蛋白质、RNA和/或DNA的水平。

本文所述的抗TL1A抗体可以显著改善易引起TL1A表达增加的IBD患者的效果。例如，基于与参考水平(例如，来自未患有IBD的受试者)相比，患者中TL1A的表达增加，患者被选择用本文的抗TL1A抗体进行治疗。患者可以被选择用于增加的TL1A表达，如通过确定与增加的TL1A表达相关的基因型的存在的基因分型测定所确定的。提供了TL1A和编码TL1A的核酸(肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TNFSF15))，如通过以下所示的：Entrez Gene：9966；UniProtKB：O95150。

在一些实施例中，受试者是指将为特定治疗的接受者的任何动物，包含但不限于人、非人灵长类动物、啮齿动物以及家畜和狩猎动物。灵长类动物包含黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和食蟹猴，例如，恒河猴。啮齿动物包含小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔和仓鼠。家畜和狩猎动物包含牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科动物(例如，家猫)、犬科动物(例如，狗、狐狸、狼)、禽类(例如，鸡、鸸鹋、鸵鸟)以及鱼类(例如，鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。在各种实施例中，受试者可以是先前已被诊断患有或被鉴定罹患或患有需要治疗的病状的受试者。在某些实施例中，受试者是人。在各种实施例中，先前被诊断患有或被鉴定罹患或患有病状的受试者可能或可能未经历病状的治疗。在一些实施例中，受试者也可以是先前没有被诊断为患有病状的受试者(即，表现出病状的一种或多种风险因素的受试者)。针对特定病状的″需要治疗的受试者″可以是患有所述病状、被诊断为患有所述病状或处于发展所述病状的风险中的受试者。在一些实施例中，受试者是已被诊断患有本文所述的疾病或病状的″患者″。在一些情况下，受试者罹患与本文公开的疾病或病状相关的症状(例如，腹痛、痉挛、腹泻、直肠出血、发烧、体重减轻、疲劳、食欲不振、脱水和营养不良、贫血或溃疡)。

在一些实施例中，术语″治疗有效量″是指有效″治疗″受试者或哺乳动物的疾病或病症的抗体的量。在一些情况下，治疗有效量的药物降低了疾病或病症的症状的严重程度。在一些情况下，疾病或病症包括炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。在一些情况下，IBD、CD和/或UC是重度或医学上难治性形式的IBD、CD和/或UC。IBD、CD和/或UC的症状的非限制性实例包含但不限于腹泻、发烧、疲劳、腹痛、腹部痉挛、炎症、溃疡、恶心、呕吐、出血、便血、食欲下降和体重减轻。

在一些实施例中，如本文使用的术语″治疗(treat)″或″治疗(treating)″是指治疗性治疗和预防性或预防措施两者(例如，疾病进展)，其中目标是预防或减缓(减少)靶向病理状况。治疗性治疗包含减轻病状和减轻病状的症状。在本文提供的一些方面，需要治疗的受试者包含已经患有疾病或病状的那些受试者，以及易于发展疾病或病状的那些受试者。所述疾病或病状可以包括炎性疾病或病状。

药物组合物可以治疗有效量递送。精确的治疗有效量是在给定受试者中的治疗功效方面将产生最有效结果的组合物的量。这一量将根据多种因素而变化，所述多种因素包含但不限于治疗性化合物的特征(包含活性、药代动力学、药效学和生物利用度)、受试者的生理状况(包含年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性和药物类型)、调配物中的一种或多种药学上可接受的载剂的性质和施用途径。临床和药理学领域的技术人员将能够通过常规实验，例如通过监测受试者对施用化合物的反应并相应地调节剂量来确定治疗有效量。对于另外的指导，参见《雷明顿：药学科学与实践(Remington：TheScience and Practice of Pharmacy)》(Gennaro编辑第20版，美国宾夕法尼亚州的威廉斯·威尔金斯出版公司(Williams&Wilkins PA，USA))(2000)。

为了治疗疾病，抗体的适当剂量取决于待治疗的疾病的类型、疾病的严重程度和病程、疾病的反应性、是否出于治疗性或预防性目的而施用抗体、既往疗法和患者的临床病史。剂量也可以在任何并发症的情况下由个别医生调节并听凭主治医师处理。施用医生可以确定最佳剂量、给药方法和重复率。TL1A抗体可以施用一次或持续若干天至若干月的一系列治疗，或直到实现治愈或实现疾病状态的消减(例如，IBD症状的治疗或改善)。治疗的持续时间取决于受试者的临床进展和对疗法的反应性。在某些实施例中，剂量是每千克体重0.01μg至100mg，并且可以每天一次或多次、每周一次、每月一次或每年一次地给予。

一方面，治疗炎性疾病或病状的方法包括向受试者施用抗TL1A抗体。在一些实施例中，向受试者施用至多约1000mg的剂量。在一些实施例中，向受试者施用约150mg至约1000mg的剂量。在一些情况下，所述剂量为约150mg至约900mg、约150mg至约800mg、约150mg至约700mg、约150mg至约600mg、约150mg至约500mg、约150mg至约400mg、约150mg至约300mg、约150mg至约200mg、约160mg至约1000mg、约160mg至约900mg、约160mg至约800mg、约160mg至约700mg、约160mg至约600mg、约160mg至约500mg、约160mg至约400mg、约160mg至约300mg、约160mg至约200mg、约170mg至约1000mg、约170mg至约900mg、约170mg至约800mg、约170mg至约700mg、约170mg至约600mg、约170mg至约500mg、约170mg至约400mg、约170mg至约300mg、约170mg至约200mg、约175mg至约1000mg、约175mg至约900mg、约175mg至约800mg、约175mg至约700mg、约175mg至约600mg、约175mg至约500mg、约175mg至约400mg、约175mg至约300mg、约175mg至约200mg、约180mg至约1000mg、约180mg至约900mg、约180mg至约800mg、约180mg至约700mg、约180mg至约600mg、约180mg至约500mg、约180mg至约400mg、约180mg至约300mg、约180mg至约200mg、约190mg至约1000mg、约190mg至约900mg、约190mg至约800mg、约190mg至约700mg、约190mg至约600mg、约190mg至约500mg、约190mg至约400mg、约190mg至约300mg、约190mg至约200mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约900mg、约200mg至约800mg、约200mg至约700mg、约200mg至约600mg、约200mg至约500mg、约200mg至约400mg或约200mg至约300mg。在一些情况下，所述剂量为约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900、约950mg或约1000mg。

在一些情况下，抗TL1A以固定剂量施用，例如，约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900、约950mg或约1000mg。在一些情况下，抗TL1A基于受试者的重量(kg)施用。例如，抗TL1A以约0.15mg/kg至约20mg/kg或约0.15mg/kg、约1.0mg/kg、约1.5mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约3.5mg/kg、约4.0mg/kg、约4.5mg/kg、约5.0mg/kg、约5.5mg/kg、约6.0mg/kg、约6.5mg/kg、约7.0mg/kg、约7.5mg/kg、约8.0mg/kg、约8.5mg/kg、约9.0mg/kg、约9.5mg/kg、约10.0mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg或约20mg/kg的剂量施用。

在一些实施例中，抗TL1A的剂量被皮下施用。在一些实施例中，抗TL1A的剂量被静脉内施用。

对于皮下注射，所述剂量可以一次或多次注射进行施用。作为非限制性实例，包括约800mg的抗TL1A的剂量可以约2、3、4或5次注射进行施用。作为另外的实例，包括约800mg的抗TL1A抗体的所述剂量以约200mg/mL的约4次注射进行施用。在一些实施例中，所述剂量可以一次注射进行施用。例如，包括约175-300mg的抗TL1A的剂量以约175-250mg/mL的一次注射进行施用。作为另一个实例，包括约175-300mg的抗TL1A的剂量以约175-200mg/mL的一次注射进行施用。

在一些实施例中，抗TL1A的剂量和/或注射以小于约3mL、小于约2.9mL、小于约2.8mL、小于约2.7mL、小于约2.6mL、小于约2.5mL、小于约2.4mL、小于约2.3mL、小于约2.2mL、小于约2.1mL、小于约2mL、小于约1.9mL、小于约1.8mL、小于约1.7mL、小于约1.6mL、小于约1.5mL、小于约1.4mL、小于约1.3mL、小于约1.2mL、小于约1.1mL、小于约1.0mL、小于约0.9mL、小于约0.8mL或小于约0.7mL的体积施用。所述体积可以为至少约0.5mL。所述体积可以为约0.5mL至约3mL、约0.5mL至约2.9mL、约0.5mL至约2.8mL、约0.5mL至约2.7mL、约0.5mL至约2.6mL、约0.5mL至约2.5mL、约0.5mL至约2.4mL、约0.5mL至约2.3mL、约0.5mL至约2.2mL、约0.5mL至约2.1mL、约0.5mL至约2mL、0.5mL至约1.9mL、0.5mL至约1.8mL、0.5mL至约1.7mL、0.5mL至约1.6mL、约0.5mL至约1.0mL、约0.5mL至约0.9mL、约0.5mL至约0.8mL、约0.6mL至约3mL、约0.6mL至约2.9mL、约0.6mL至约2.8mL、约0.6mL至约2.7mL、约0.6mL至约2.6mL、约0.6mL至约2.5mL、约0.6mL至约2.4mL、约0.6mL至约2.3mL、约0.6mL至约2.2mL、约0.6mL至约2.1mL、约0.6mL至约2.0mL、约0.6mL至约1.9mL、约0.6mL至约1.8mL、约0.6mL至约1.7mL、约0.6mL至约1.6mL、约0.6mL至约1.5mL、约0.6mL至约1.4mL、约0.6mL至约1.3mL、约0.6mL至约1.2mL、约0.6mL至约1.1mL、约0.6mL至约1.0mL、约0.6mL至约0.9mL、约0.6mL至约0.8mL、约0.7mL至约3mL、约0.7mL至约2.9mL、约0.7mL至约2.8mL、约0.7mL至约2.7mL、约0.7mL至约2.6mL、约0.7mL至约2.5mL、约0.7mL至约2.4mL、约0.7mL至约2.3mL、约0.7mL至约2.2mL、约0.7mL至约2.1mL、约0.7mL至约2.0mL、约0.7mL至约1.9mL、约0.7mL至约1.8mL、约0.7mL至约1.7mL、约0.7mL至约1.6mL、约0.7mL至约1.5mL、约0.7mL至约1.4mL、约0.7mL至约1.3mL、约0.7mL至约1.2mL、约0.7mL至约1.1mL、约0.7mL至约1.0mL、约0.7mL至约0.9mL或约0.7mL至约0.8mL。在一些实施例中，每个剂量和/或注射中的抗TL1A的浓度为约或大于约155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/mL的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括施用多于一个剂量的抗TL1A。后续剂量可以具有与第一剂量相同量、小于或大于的量的抗TL1A。后续剂量可以在前一剂量后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天施用。后续剂量可以在先前剂量后约1、2、3或4周施用。所述一个或多个剂量可以为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个剂量。在非限制性实例中，抗TL1A以约6个剂量任选地每隔一周进行施用。在另一个非限制性实例中，抗TL1A以约12个剂量任选地每周一次进行施用。在一些实施例中，在诱导时段期间施用一个或多个剂量的抗TL1A。所述诱导时段可以为约6、7、8、9、10、11、12、13、14或15周。作为非限制性实例，所述诱导时段为约12周。在诱导时段之后，所述受试者可以被进一步治疗，例如，在维持时段中用另外的剂量的抗TL1A。在一些实施例中，所述维持时段包括每1、2、3、4、5、6或7天或每1、2、3或4周施用抗TL1A。在示例实施例中，所述维持时段包括每2或4周施用抗TL1A。在非限制性实施例中，所述第一剂量是静脉内剂量，并且一个或多个后续剂量是皮下剂量。在一些实施例中，一个或多个剂量是静脉内剂量。在一些实施例中，一个或多个剂量是皮下剂量。在一些实施例中，诱导时段包括静脉内施用。在一些实施例中，维持时段包括皮下施用。

在一些实施例中，所述方法包括向受试者施用第一剂量的抗TL1A。在一些实施例中，所述剂量包括约250mg至约1000mg的抗TL1A、约400mg至约600mg、约700mg至约800mg或约250mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg或约1000mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第一剂量包括约800mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第一剂量包括皮下施用的约800mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第一剂量包括静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第一时间点向受试者施用第一剂量的抗TL1A，以及在第二时间点施用第二剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第二时间点为在所述第一时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第二时间点为在所述第一时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第二剂量包括与所述第一剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第二剂量包括与所述第一剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第二剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第二剂量包括在所述第一剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第二剂量包括在所述第一剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第三时间点向所述受试者施用第三剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第三时间点为在所述第二时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第三时间点为在所述第二时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第三剂量包括与所述第二剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第三剂量包括与所述第二剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第三剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第三剂量包括在所述第二剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第三剂量包括在所述第二剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第四时间点向受试者施用第四剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第四时间点为在所述第三时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第四时间点为在所述第三时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第四剂量包括与所述第三剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第四剂量包括与所述第三剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第四剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第四剂量包括在所述第三剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第四剂量包括在所述第三剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第五时间点向受试者施用第五剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第五时间点为在所述第四时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第五时间点为在所述第四时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第五剂量包括与所述第四剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第五剂量包括与所述第四剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第五剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第五剂量包括在所述第四剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第五剂量包括在所述第四剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第六时间点向所述受试者施用第六剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第六时间点为在所述第五时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第六时间点为在所述第五时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第六剂量包括与所述第五剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第六剂量包括与所述第五剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第六剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第六剂量包括在所述第五剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第六剂量包括在第五剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第七时间点向所述受试者施用第七剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第七时间点为在所述第六时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第七时间点为在所述第六时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第七剂量包括与所述第六剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第七剂量包括与所述第六剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第七剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第七剂量包括在所述第六剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第七剂量包括在所述第六剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第八时间点向受试者施用第八剂量的抗TL1A。在一些情况下，第八时间点为在所述第七时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，第八时间点为在所述第七时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第八剂量包括与所述第七剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第八剂量包括与所述第七剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第八剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第八剂量包括在所述第七剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第八剂量包括在所述第七剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第九时间点向受试者施用第九剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第九时间点为在所述第八时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第九时间点为在所述第八时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第九剂量包括与所述第八剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第九剂量包括与所述第八剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第九剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第九剂量包括在所述第八剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第九剂量包括在所述第八剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第十时间点向受试者施用第十剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十时间点为在所述第九时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第十时间点为在所述第九时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第十剂量包括与所述第九剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十剂量包括与所述第九剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十剂量包括在所述第九剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十剂量包括在所述第九剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第十一时间点向受试者施用第十一剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十一时间点为在所述第十时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第十一时间点为在所述第十时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第十一剂量包括与所述第十剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十一剂量包括与所述第十剂量不同的量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十一剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十一剂量包括在所述第十剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十一剂量包括在所述第十剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第十二时间点向受试者施用第十二剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十二时间点为在所述第十一时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第十二时间点为在所述第十一时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第十二剂量包括与所述第十一剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十二剂量包括与所述第十一剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十二剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十二剂量包括在所述第十一剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十二剂量包括在所述第十一剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第十三时间点向受试者施用第十三剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十三时间点为在所述第十二时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第十三时间点为在所述第十二时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第十三剂量包括与所述第十二剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十三剂量包括与所述第十二剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十三剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十三剂量包括在所述第十二剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十三剂量包括在所述第十二剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第十四时间点向受试者施用第十四剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十四时间点为在所述第十三时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第十四时间点为在所述第十三时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第十四剂量包括与所述第十三剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十四剂量包括与所述第十三剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十四剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十四剂量包括在所述第十三剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十四剂量包括在所述第十三剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在一些实施例中，所述方法包括在第十五时间点向受试者施用第十五剂量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十五时间点为在所述第十四时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些情况下，所述第十五时间点为在所述第十四时间点之后约1、2、3或4周。在一些情况下，所述第十五剂量包括与所述第十四剂量相同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十五剂量包括与所述第十四剂量不同量的抗TL1A。在一些情况下，所述第十五剂量包括约150mg至约700mg、约150mg至约300mg、约150mg至约225mg、约175mg至约225mg、约400mg至约600mg、约450mg至约550mg、约475mg至约525mg或约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg或约700mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十五剂量包括在所述第十四剂量后约1周皮下施用的约175-300mg的抗TL1A。在示例实施例中，所述第十五剂量包括在所述第十四剂量后约2周静脉内施用的约500mg的抗TL1A。

在受试者对治疗有反应的一些实施例中，在维持期用抗TL1A对所述受试者进行进一步治疗。作为非限制性实例，治疗包括1至约20个剂量、1至约12个剂量、1至约6个剂量、约6个剂量或约12个剂量。在一些实施例中，所述维持期包括以一个或多个剂量的约150mg至约250mg、约150mg至约225mg、约150mg至约200mg、约175mg至约225mg、约175至约200mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220、约230mg、约240mg或约250mg的抗TL1A的施用。在一些情况下，维持包括每1、2、3或4周施用一次抗TL1A的剂量。在一些情况下，维持包括每2周施用约175mg至约300mg的剂量。在一些情况下，维持包括每4周施用约175mg至约300mg的剂量。在一些情况下，施用是皮下的。在一些情况下，施用是静脉内的。

一方面，治疗方法包括向受试者在第0天施用第一剂量，在第7天施用第二剂量，在第14天施用第三剂量，在第21天施用第四剂量，在第28天施用第五剂量，在第35天施用第六剂量，在第42天施用第七剂量，在第49天施用第八剂量，在第56天施用第九剂量，在第63天施用第十剂量，在第70天施用第十一剂量，在第77天施用第十二剂量以及任选地在第84天施用第十三剂量。在一些实施例中，所述第一剂量包括约500-1000mg或约800mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第二剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第三剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第四剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第五剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第六剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第七剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第八剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第九剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第十剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第十一剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第十二个剂量包括约175-300mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第十三剂量包括约175-300mg的抗TL1A。所述抗TL1A可以被皮下施用，例如，在本文公开的组合物中。在受试者对治疗有反应的一些实施例中，在维持期用抗TL1A对所述受试者进行进一步治疗。在一些情况下，维持包括每2周施用约175mg至约300mg的剂量。在一些情况下，维持包括每4周施用约175mg至约300mg的剂量。在一些情况下，维持施用是皮下的。在一些情况下，维持施用是静脉内的。在非限制性实施例中，所述第一剂量是静脉内剂量，并且一个或多个后续剂量是皮下剂量。例如，在一些情况下，诱导时段包括静脉内施用，并且维持时段包括皮下施用。

一方面，治疗方法包括向受试者在第0天施用第一剂量、在第14天施用第二剂量、在第28天施用第三剂量、在第42天施用第四剂量、在第56天施用第五剂量、在第70天施用第六剂量以及在第84天任选地施用第七剂量。在一些实施例中，所述第一剂量包括约400-600mg或约500mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第二剂量包括约400-600mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第三剂量包括约400-600mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第四剂量包括约400-600mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第五剂量包括约400-600mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第六剂量包括约400-600mg的抗TL1A。在一些实施例中，所述第七剂量包括约400-600mg的抗TL1A。所述抗TL1A可以被静脉内施用，例如，通过将本文的组合物稀释到合适的体积用于施用，如约250mL。在一些情况下，维持包括每2周施用约175mg至约300mg的剂量。在一些情况下，维持包括每4周施用约175mg至约300mg的剂量。在一些情况下，维持施用是皮下的。在一些情况下，维持施用是静脉内的。在非限制性实施例中，所述第一剂量是静脉内剂量，并且一个或多个后续剂量是皮下剂量。例如，在一些情况下，诱导时段包括静脉内施用，并且维持时段包括皮下施用。

5.实例

以下实例说明了本文描述的实施例，并且不应被阐述为限制本公开的范围。就提及特定材料而言，仅出于说明的目的，并不意图是限制性的。本领域的技术人员可以开发等效的手段或反应物，而无需运用发明能力，也无需脱离本公开的范围。

实例1：人源化抗TL1A抗体的设计

采用两种不同的策略来鉴定在哺乳动物细胞中充分表达、保留TL1A结合并显示高单体含量的人源化变体。

第一策略利用被称为ASX的先前人源化的变体作为用于另外的诱变的模板，所述先前人源化的变体显示高单体含量(98％)并充分表达(在小规模瞬时培养物中的30μg/mL)。然而，ASX含有大量的鼠框架残基，即八个重链残基和7个轻链残基，这可能造成免疫原性风险。ASX重链和轻链模板被用于将鼠框架残基系统地突变成对应于最密切相关的人种系框架的人残基。此策略的目标是减少鼠框架残基的总数，同时保留ASX的有利表达和溶解度特征。由于ASX含有15个鼠框架残基，因此存在2^15(32,768)个可以被制备和测试的不同变体(将每个位置限制为鼠或人残基)。

第二策略利用被称为c34的先前人源化的变体作为用于另外的诱变的模板，所述先前人源化的变体充分表达(在小规模瞬时培养物中的17μg/mL)并含有针对在全人种系框架内的结合而优化的CDR。c34的大规模表达出乎意料地导致次优的单体含量(55-60％)。c34重链和轻链模板被用于将某些框架残基系统地突变成对应于原始鼠抗体框架的鼠残基。此策略的目标是通过引入尽可能少的鼠框架残基(使潜在的免疫原性风险降至最低)来改善c34的溶解度(单体含量)，同时保留c34的有利表达特征。

对于两种策略，最初的方法是扫描不同的框架残基，一次扫描一个，并表达和表征变体。因此，将人框架残基引入到与c34不同的变体ASX中，并且相反地，将鼠框架突变引入到与ASX不同的变体c34中。最初的扫描鉴定出对由模板抗体显示的特征具有最小影响的某些框架和CDR残基，而其它突变具有更显著的影响，在一些情况下是有利的并且在其它情况下是不利的。从位置扫描获得的信息随后以迭代和组合方式使用以鉴定具有有利特征的多个变体。重要的是，通过应用逐步、迭代和组合的方法，鉴定出有利变体，而不必需32,768种不同变体的表达和表征。

在某些情况下，单独或与其它突变组合地评估了重链的第一残基由谷氨酰胺突变成天冬氨酸或谷氨酸。

此外，对于两种策略，某些CDR残基也发生突变以确定对表达和溶解度的影响。例如，检查了HCDR2、HCDR3和LCDR3中的有限数量的突变。类似于用框架进行使用的方法，突变主要受限于原始鼠CDR残基或先前被鉴定为增强结合亲和力的突变。

最后，对于两种策略，使用重链和轻链的″替换″。具体地，在过程中早期鉴定了含有少量鼠框架残基并对具有较高单体含量的抗体的表达具有有利影响的某些人轻链，并且将这些轻链与各种经工程化的重链配对，以加速鉴定合适变体的过程。

表1中示出了某些设计的抗体的实例。

表1：选择抗TL1A抗体的可变区序列

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如本文所使用的，对A(数字)的提及是指此表的抗体。例如，本文所使用的A15是指表1中的A15。

实例2：人源化抗TL1A抗体的生成和表征

制备并表征实例1中设计的人源化抗TL1A抗体。

人源化抗体的克隆

分别将编码所关注的人源化变体的前导序列以及重链和轻链可变区的DNA克隆到pFuse1-hIgG1-Fc1(InvivoGen)和pFuse2-CLig-hk(InvivoGen)中。称为ASX-HC和c34-HC的两个不同人源化重链模板，以及称为ASX-LC、cH3-1、c34-LC、cXL3-13-LC和cXL3-15-LC的四个不同的人源化轻链模板都被克隆。

为了将突变引入到模板中，按照制造商的说明使用QuickChange定点诱变试剂盒(安捷伦公司(Agilent)，目录号#200518)。简而言之，使用miniprep双链质粒DNA、两种含有所需突变的合成寡核苷酸引物、DNA聚合酶和温度循环仪来进行诱变。在温度循环之后，将产物用Dpn I进行处理。含有所关注的突变的带切口的载体DNA被用于转化细菌。随后，挑选菌落，对DNA进行测序以确认诱变并随后用于转染哺乳动物FreeStyle 293-F细胞。

抗体表达

在FreeStyle 293-F细胞中的变体的小规模(3mL，6孔)表达按以下方式进行。在转染前一天或两天对细胞进行传代，使得在转染当天密度将是＞1x10⁶个细胞/mL。通常，这意味着以一天前6-7x10⁵个细胞/mL或两天前4x10⁵个细胞/mL进行传代。转染仅在细胞活力＞90％的情况下进行。在转染当天，将Opti-MEM培养基加热到37℃，并将细胞重悬到1.1x10⁶个细胞/mL，每3mL转染使用3.3x10⁶个细胞。共3μg的DNA被用于每次转染。简而言之，转染使用重链：轻链比为1：3的重链和轻链质粒。对于3mL转染，将4μL的293fectin添加到96μL的Opti-MEM中，与100μL的DNA混合物组合，并在25℃下温育20-30分钟。随后，将此混合物滴加到2.8mL的细胞中，并且将板转移到培养箱中并放置在以175rpm的旋转平台上持续至多120小时。96-120小时后，通过将转染的细胞和上清液以1200rpm离心5分钟来收集转染上清液。将上清液转移到干净的管中，并以3900rpm再次离心10分钟以去除任何残留的细胞碎片。将上清液通过0.45mm PES针筒式过滤器进行过滤，并在4℃下储存直到下一步骤。

抗体表达的定量

抗体表达通过ELISA进行定量。简而言之，在4℃下用50mL含抗κ(2μg/mL)的PBS涂覆康宁(Corning)Costar 336696孔圆底高结合板过夜。将板用PBS-0.05％Tween 20(PBS-T)洗涤3次，并在25℃下用100μL的1％BSA/PBS阻断1小时。去除阻断，并且添加稀释5倍的培养物上清液，并在板上连续稀释2倍。每个板还含有以1μg/mL开始连续稀释3倍的IgG标准品。将样品在25℃下温育1小时，将板用PBS-T洗涤三次，并在25℃下添加50μL的含1∶4000稀释的抗Fc HRP二抗(南方生物科技公司(Southern Biotech)#2048-05)的BSA/PBS持续1小时。将板用PBS-T洗涤三次，并在添加50μL的Ultra TMB ELISA底物(赛默飞公司(Thermo)#34028)之后培育至多15分钟。反应通过加入50μL2N的H₂SO₄来终止并测量A450 nm。表2中示出了从3mL规格转染获得的抗体表达水平。

表2：抗TL1A抗体的表达、结合和分析型SEC表征(ND，未确定)

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与人TL1A结合的抗体

通过ELISA对与人TL1A(菲茨杰拉德公司(Fitzgerald)#30R-AT070)结合的抗体进行定量。简而言之，在4℃下用50μL含TL1A(1μg/mL)的PBS涂覆康宁Costar 336696孔圆底高结合板过夜。将板用PBS-0.05％Tween 20(PBS-T)洗涤3次，并在25℃下用100μL的1％BSA/PBS阻断1小时。去除阻断，并且添加稀释5倍的培养物上清液，并在板上连续稀释2倍。将样品在25℃下温育1小时，将板用PBS-T洗涤三次，并在25℃下添加50μL的含1：4000稀释的抗Fc HRP二抗的BSA/PBS持续1小时。将板用PBS-T洗涤三次，并在添加50μL的Ultra TMBELISA底物之后培育至多15分钟。反应通过加入50μL2N的H₂SO₄来终止并测量A450 nm。表2中示出了如通过使用未纯化的培养物上清液对人TL1A进行ELISA滴定所确定的抗体亲和力。

抗体的纯化

抗体使用免疫磁珠蛋白A(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，目录号10002D)以单一步骤由培养物上清液进行纯化。首先，将培养物上清液根据制造商的说明使用Amicon Ultra-4离心过滤器(30,000MWCO；密理博西格玛公司(MilliporeSigma)，目录号#C7719)进行浓缩。免疫磁珠通过温和的涡旋重悬，并将100μL转移到艾本德(Eppendorf)管中。使用磁铁以固定珠，去除储存缓冲液，并且将珠用0.5mL的20mM磷酸钠、150mM NaCl(pH 7.4)(EB，平衡缓冲液)洗涤。将来自培养物上清液的总共至多24μg的IgG加入到珠中并轻轻混合直至珠重悬。必要时，用EB稀释抗体上清液。将试管侧向放置在振荡平台上，并在25℃下以500rpm混合10分钟。随后，使用以10,000rpm的微量离心机在管底部收集珠持续30秒。使用磁铁固定珠，去除上清液。将珠用0.5mL的20mM磷酸钠、500mM NaCl(pH7.4)洗涤一次，随后用50mM磷酸钠(pH 6.0)洗涤另一次。使用以10,000rpm的微量离心机在管底部收集珠持续30秒。在25℃下使用20μL50mM乙酸钠(pH 3.5)从珠中洗脱纯化的抗体，并且轻轻混合，持续2分钟。使用磁铁保留珠，将洗脱液转移到含有1.1μL 1M Tris(pH 8.5)的新鲜管中以中和样品的pH。然后将此样品以10,000rpm离心2分钟，并转移到新鲜管中以确保去除残留的免疫磁珠。经纯化的样品的浓度使用DeNovix DS-11分光光度计/荧光计、缓冲液空白和对于1％IgG溶液在280nm处为13.70的质量消光系数进行确定。

尺寸排阻色谱法

抗体通过尺寸排阻色谱法(SEC)进行分析，以确定单体百分比并鉴定任何大分子量聚集污染物物种。以0.2毫升/分钟的流速和30℃的柱箱温度在岛津(Shimadzu)UPLC仪器上使用沃特世(Waters)SEC柱(Acquity UPLC BEH SEC，1.7μm，4.6x150mm)来分析浓度为0.1-1μg/μL的总体积为15μL的经蛋白A纯化的抗体。标准PBS被用作流动相，并且280nm处的吸光度被用于监测蛋白质洗脱。对于展示出非对称洗脱曲线的一些经测试的抗体克隆，pH 6.0下的补充有350mM NaCl的PBS缓冲液被用于减少与柱基质的非特异性相互作用。使用Shimadzu软件来计算主峰(单体)百分比值。代表性样品曲线示出于图1A-C。经纯化的抗体变体的单体含量示出于表2。

实例3：具有降低的效应子功能的人源化抗TL1A抗体的设计

在某些情况下，降低抗体的潜在效应子功能可能是有益的。已描述了降低效应子功能的多种策略，包含消融FcγR和C1q结合的点突变、消除FcγR和C1q结合的跨亚类Fc设计以及消融FcγR和C1q结合的糖工程。表3中强调了代表性实例。

表3：取消效应子功能的代表性方法

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为了表达具有被取消的效应子功能的抗体，将实例2和表1中公开的抗体的轻链可变区用κ轻链恒定区进行克隆，而重链可变区则用经修饰的IgG1重链主链、或经修饰的IgG2主链、或经修饰的IgG4主链、或未经修饰的IgG2或IgG4主链，如表3、表13、表9B或其它地方中公开的那些主链进行克隆。

各种Fc工程化方法对cDC活性的影响可以使用C1q结合和C3固定测定来评估。将经纯化的抗体在PBS中稀释，并且在4℃下将连续稀释液接种在微量滴定板上持续12-18小时。在25℃下将板用5％明胶/含有1％(v/v)Tween-20的PBS阻断1小时。随后，将板用含10％(v/v)人血清的PBS进行温育，并使用含HRP缀合的兔抗C1q(博奥森有限公司(Bioss Inc.))的1∶500稀释液的含有1％(v/v)Tween-20的PBS检测C1q结合。为了测试C3固定，使用兔抗C3(abcam)的1∶1000稀释液，随后使用HRP缀合的鸡抗兔IgG(abcam)的1∶2000稀释液。如实例1中的抗体定量测定所述培育板。通过使用GraphPad Prism(加利福尼亚州森尼韦尔(Sunnyvale，CA))将数据拟合到log(激动剂)与反应-变量斜率(四参数)模型来计算EC50值。

另外，变体可以针对分离的C1q的结合来表征。在4℃下用在50mM碳酸盐缓冲液(pH9.6)(涂覆缓冲液)中连续稀释的抗体来涂覆MaxiSorp 384孔板(赛默飞世尔科技公司，Nunc)持续12-18小时。将板用含有0.05％聚山梨醇酯20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH 7.4)进行洗涤，并且用含有0.5％BSA、0.05％聚山梨醇酯20、15ppm Proclin和10％阻断剂酪蛋白(赛默飞世尔科技公司)的PBS(pH 7.4)进行阻断。在25℃下温育1小时之后，洗涤板。添加含人C1q(加利福尼亚州圣地亚哥的快臻公司(Quidel，San Diego，CA))的相同缓冲液并温育1.5小时。通过以下方式来检测经结合的C1q：添加20ng/mL的生物素化的小鼠抗小鼠C1q(海客特生物技术公司(Hycult biotech)；与人C1q交叉反应)持续1.5小时，随后添加辣根过氧化物酶(HRP)缀合的链霉亲和素(通用电气医疗集团生命科学部(GE Healthcare LifeSciences))保持1小时。为了检查涂覆效率，一些经涂覆的孔在前两个温育步骤仅接受缓冲液，并且当用于测量C1q结合的孔接受链霉亲和素-HRP时接受山羊抗人Fab′2-HRP。在每个温育步骤之后洗涤板。过氧化物酶活性用底物3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)(柯克加德和佩里实验室(Kirkegaard&Perry Laboratories))进行检测。反应用1M磷酸终止，并且在450nm处测量吸光度。将剂量-反应结合曲线用四参数模型拟合，并且使用GraphPad Prism(加利福尼亚州森尼韦尔)计算EC50值。

使用可溶性FcγR受体结合ELISA评估各种Fc工程化方法对ADCC活性的影响。可溶性人FcγRI、FcγRIIb和FcγRIII(评估了与FcγRIII的F158和V158多态型两者的结合亲和力)表达为在受体的胞外结构域的C末端处的具有Gly-His6-谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的重组融合蛋白。MaxiSorp 384孔板用涂覆缓冲液中的1μg/ml的人FcγR涂覆。将板洗涤并用含有0.5％BSA、15ppm Proclin的PBS(pH 7.4)阻断。温育1小时后，将板洗涤，并且将含有0.5％BSA、0.05％聚山梨醇酯20、15ppm Proclin的PBS(pH 7.4)中的抗体的3倍连续稀释液加入板中并温育2小时。针对由于亲合力引起的增强的结合敏感性，使用抗人抗体形成免疫复合物。使用如实例1中所述的Ultra TMB底物，用HRP缀合的山羊抗人κ(南方生物科技公司)来检测结合的抗体。如上文所述终止反应并读取板。野生型抗体的剂量依赖性结合曲线(无Fc修饰)与GraphPad Prism(加利福尼亚州森尼韦尔)四参数曲线拟合程序拟合。变体相对于野生型的相对亲和力是通过除以在适当浓度下的等效ng/ml野生型浓度来估计的。

另外，按照制造商的指示，变体在Fc效应子生物测定(普洛麦格公司(Promega))中直接进行测试。这些测定包含FcγRIIa-H ADCP生物测定(普洛麦格公司目录号G9901)、ADCC报告基因生物测定、FcγRIIIa F变体(普洛麦格公司，目录号G9798)、ADCC报告基因生物测定，FcγRIIIa V变体(普洛麦格公司，目录号#G7015)。通过使用抗hu Ig抗体以形成小IC，变体作为单体Ig以及作为小免疫复合物(IC)两者进行测试。

进行基于铕的ADCC测定。简而言之，外周血淋巴细胞(PBL)通过Ficoll PaquePlus梯度离心进行分离。PBL被收集，用RPMI1640、10％FCS洗涤，并重悬于细胞培养基中。将细胞稀释到2.5x10⁶个细胞/毫升。靶细胞用BADTA(2，2′：6′，2″-三联吡啶-6，6″-二甲酸乙酰氧基甲酯)进行标记：细胞通过添加阿库酶(Accutase)(密理博)进行收获，洗涤一次并稀释到1x10⁶cells/ml。接下来，每1x10⁶个细胞加入2.5μL的BADTA，并在37℃下用5％CO₂温育持续35分钟。标记之后，将细胞用10ml培养基稀释，以200x g离心10分钟并吸出上清液。用培养基/2mM对一苯甲酸重复此步骤3次，并且将样品稀释到1x10⁵个细胞/ml，以300x g离心5分钟，取出上清液并将50μL移液到打算用于背景对照的孔中。效应子(PBL)与靶细胞的最终比率是25∶1。

对照包含：(1)背景：50μL等分试样，用100μL培养基稀释；(2)自发裂解：50μL的标记的靶细胞悬浮液加100μL的培养基，在37℃下温育2小时；(3)最大裂解：50μL/孔的标记的靶细胞悬浮液加100μL的特里同X-100(PBS中的0.5％)，在37℃下温育2小时；(4)无抗体的对照裂解：50μL/孔的标记的靶细胞悬浮液和50μL的培养基加50μL的效应子细胞，在37℃下温育2小时；(5)无效应子细胞的对照裂解：50μL/孔的标记的靶细胞悬浮液；添加50μL的培养基加以最高浓度使用的抗体，并且在37℃下温育2小时。

在温育时段结束时，将96孔板以100rpm离心。将20μL的每种上清液转移到OptiPlate HTRF-96(帕卡德(Packard))中，并且加入200μL的铕溶液并在摇床上温育15分钟。测量荧光，如时间分辨荧光那样，并计算自发释放和特定释放。

进行CDC测定。简而言之，将靶细胞洗涤并稀释到1x10⁵个细胞/ml，并将100μL/孔(10⁴个细胞)加入到96孔平底微量滴定板中。使用连续稀释液创建测试抗体的滴定曲线，从1μg/mL开始。将抗体加入到板中，轻轻混合，并且然后置于37℃/5％CO2温育箱中持续30分钟。接下来，加入25μL的新鲜溶解的小兔补充物(Cedarlane CL3441，1ml冻干，在4ml双蒸水中新鲜稀释)，轻轻混合，并将板在37℃/5％CO2温育箱中温育30分钟。温育时段后，取出50μL的上清液，并将100μL的细胞滴度Glo.试剂(普洛麦格公司)加入到剩余的100μL的上清液中。将板置于轨道振荡器上持续2分钟，将100μL/孔转移到黑色发光微量滴定板(Costar)中并测量发光。对照包含：(1)培养基对照(靶细胞加50μL的培养基)；(2)最大裂解对照(靶细胞加50μL的0.5％特里同X-100)；(3)补充物对照(靶细胞加25μL的培养基加25μL的补充物)。

如本文所提供和描述的，Fc变体旨在降低效应子功能，并随后测试以下能力：(i)被有效纯化/制备(表11)；(ii)降低抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)以及(iii)降低补体依赖性细胞毒性。被测试的测试物品包括重链SEQ ID NO：368-380。使用的重链与轻链配对，所述轻链包括SEQ ID NO：381。针对重组TL1A抗原生成了ELISA滴定曲线和EC50(″EC50″，表12)。有趣的是，Fc突变确实会影响选择突变/Fc变体的纯度，如通过单体含量所测量的(表11，野生型IgG1对照)。

CDC活性的降低

与阴性对照人IgG4同种型对照相比，在表达TL1A的HEK293靶细胞上评估测试物品的CDC活性。美罗华(Rituxan)(抗CD20)被用作对表达CD20的Raji细胞的阳性技术对照。所有测试物品均以10μg/mL的最终最高浓度使用，随后进行五倍连续稀释(总共7个点)以及无处理对照，一式三份。在37C下将细胞用测试物品温育15分钟，然后在37C、5％CO2下用最终浓度为25％的人补充物处理3小时。温育之后，在流式细胞术分析之前，将细胞洗涤并以5μg/mL的最终浓度重悬于碘化丙啶(P.I.)中。在样品采集期间通过流式细胞术检查总细胞。将数据绘制在XY图上，绘制P.I.阳性细胞百分比相对于浓度的对数的图形，并拟合到非线性回归曲线。在所有测试物品存在的情况下的细胞毒性与在同种型对照存在的情况下的细胞毒性无法区分开(表12)。在用美罗华处理的Raji靶细胞上观察到了CDC生物活性。

表11：测试抗TL1A抗体的降低的效应子功能

表12：抗TL1A抗体的效应子功能

CDC活性的降低

进行抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)报告基因测定用于测试物品和IgG4同种型对照对HEK 293TL1A细胞的表征。经工程化以表达人Fc-γ-RIIIa V158(高亲和力)的报告基因细胞系被用作效应子细胞。

以10μg/mL的最高浓度评估测试物品(总共7个点的对数稀释，以及无测试物品对照)。一式三份地测试处理条件，效应子和靶细胞在37C和5％CO2下共培养6小时。Raji靶细胞被用作阳性对照，其中用以10μg/mL的最高浓度的美罗华处理、7点对数连续稀释以及无处理对照进行处理。测试物品502处理导致萤光素酶报告基因活性的剂量依赖性增加，并且5044处理导致在最高测试浓度下的报告基因活性的增加。其余的测试物品没有诱导报告基因活性(表12)。

实例4：全血测定中效力和物种选择性的表征

首先通过确定使用以1和10nM的抗体对人血液中的干扰素γ释放的抑制来评估一组候选抗体的相对效力。所有抗体都显示出有效的活性，其中A219似乎是最有效的候选之一(表4)。

表4：用抗TL1A抑制人血液中的干扰素γ释放

克隆	1nM Ig下的抑制％	10nM Ig下的抑制％
			A147	51.3	72.4
A212	46.8	71.2
			A213	48.6	69.8
A217	46.0	72.2
			A219	59.8	75.2
A220	36.9	63.2

接下来，使用多种人血液供体并且测试更宽浓度范围(0.01-100nM)内的抗体来表征三种变体对人血液中的干扰素γ释放的抑制。图2中示出了变体A212、A213和A219的代表性抑制曲线。表5中示出了这些变体和称为1D1的对照抗体用于抑制来自多个人供体的干扰素γ释放的平均IC50值。

表5：IC50值

克隆	平均值	SD
			A212	51.3	72.4
A213	46.8	71.2
			A219	48.6	69.8
1D1	46.0	72.2

实例5：抗TL1A抗体的性质

表18中示出了抗TL1A抗体A219的物理和化学性质。A219的物理和化学性质

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1：来自氨基酸序列的未糖基化的经计算的分子量

2：三个独立测量值，+/-标准偏差

3：来自氨基酸序列的经计算的消光系数

实例6：结肠炎的动物模型

进行结肠炎的动物模型中的抗TL1A抗体的功效。在通过直肠内施用二间硝基苯磺酸或三间硝基苯磺酸(D/TNBS)或噁唑酮诱导的急性结肠炎以及通过施用含DSS的饮用水或CD45RB^hi T细胞的转移诱导的慢性结肠炎的啮齿动物模型中测试抗TL1A抗体。DNBS和噁唑酮诱导局部溃疡和炎症。DSS施用诱导由糜烂性病变和炎性浸润表征的肠道的稳定一般性炎症。所有这些模型的症状通常包含腹泻、潜血、体重减轻和偶尔的直肠脱垂。在预防性模型中，抗体治疗在开始施用诱导结肠炎的化合物时开始。在治疗性模型中，抗体治疗在诱导开始后若干天开始。确定治疗对体重、粪便稠度和潜血的影响，以及对上皮完整性和炎性浸润程度的细微影响。每日临床评分基于粪便稠度和潜血的存在执行，从而得出疾病活动指数(DAI)评分。

实例7：药理学、药代动力学和毒理学研究的概述

抗TL1A抗体A219以高亲和力和特异性结合人肿瘤坏死因子样细胞因子1A(TL1A)，并且在体外和离体基于细胞的测定中，中和TL1A功能活性。A219以类似的亲和力与人和食蟹猴TL1A两者结合(KD值分别是0.06nM和0.04nM)。另外，A219对TL1A具有特异性，并且不与其它肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)成员结合。在TF-1功能测定中，A219阻断人TL1A诱导的胱天蛋白酶活化，并且IC50是0.27nM。A219抑制来自以≥0.056mg/kg的剂量施用的猴的全血中的外周血单核细胞(PBMC)的TL1A介导的干扰素γ释放。另外，在这些猴的所有剂量水平下，观察到循环可溶性(sTL1A)浓度的剂量依赖性增加。这表明全身sTL1A水平可以是用于通过A219进行靶接合的有用PD标记。

A219的非临床药代动力学(PK)在猴中进行表征，并且支持在人中的每隔一周一次的拟定给药方案。A219的非临床PK与单克隆抗体在较低剂量下表现出的靶标介导的药物处置(TMDD)以及在较高剂量水平下的线性PK所预期的相一致，从而使得靶向介导的清除途径饱和。

A219经由IV注射每周一次施用于猴持续至多6周(7个总剂量)。在6周重复剂量毒性研究中，向猴IV施用A219后，观察到的大多数(如果不是全部的话)发现被认为是响应于将外来蛋白质(人源化单克隆抗体)施用于免疫活性动物而继发于ADA的产生。基于心电图(ECG)、每日和详细的每周临床观察以及相关组织/器官的显微镜评价，在以至多300mg/kg/周的每周一次IV施用A219的6周期间，在猴中未观察到心血管、中枢神经系统(CNS)或呼吸系统影响。在本研究中，临床相关的无可见不良作用水平(NOAEL)被认为是300mg/kg/周(测试的最高剂量)。在用人或猴组织进行的组织交叉反应性研究中，没有提及A219的脱靶结合。在6周重复剂量毒性研究期间，在人PBMC或全血细胞因子释放测定中或者在猴中都不存在A219相关的细胞因子释放。在Fc效应子功能测定中，A219不引起靶表达细胞的补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。

实例8：高浓度的抗TL1A抗体的生物物理性质

使用称为偏最小二乘法(PLS)的化学计量方法一起分析溶液中的A219抗TL1A抗体性质的数据。PLS建模的详细描述已经公布在以下文献中，例如：Katz，M.H.《多变量分析：临床实用指南(Multivariate Analysis：A Practice Guide for Clinicians)》纽约的剑桥大学出版社(Cambridge University Press，New York)，第158-162页(1999)；Stahle，L.，Wold，K.，生物医学研究中的多变量数据分析和实验设计(Multivariate data analysisand experimental design in biomedical research.)《药物化学进展(Prog.Med.Chem.)》1988，25：291-338；Wold S.PLS回归：化学计量学的基本工具(PLS-regression：a basic tool of chemometrics.)《化学计量学和智能实验室系统(Chemom.Intell.Lab.Syst)》2001，58：109-130；以及Martens，H.；Martens，M.《质量的多元分析：简介(Multivariate Analysis of Quality：An Introduction)》，英国奇切斯特的约翰·威利父子出版公司(Wiley and Sons，Chichester，UK)(2001)。校准组(蓝线)使用模型的所有数据，而验证组(红线)一次省去一个样品，并且重建模型，以评估坚固性。

通过具有A10芯片的锐欧森(Rheosense)使用m-VROC^TM粘度计来测量粘度。采用的剪切速率为约1820s-1。粘度计使用ThermoCube热电冷却器来进行温度控制，并使用哈密顿(Hamilton)100μL注射器(81060)来递送样品。仪器的准确度使用纯异丙醇验证并在25℃下测量。此外，在测试的浓度范围内，如通过尺寸排阻色谱法所测量的HMW级分的百分比增加在0％至1.3％增加的范围内。如本文所使用的HMW是指高分子量抗体级分，例如，聚集的蛋白质，并且其不包含单体抗体。

表25和表26提供了已评价的示例调配物。

表25：第1轮调配物

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表26：第2轮调配物

粘度

图3A描绘了预测的和测量的粘度之间的比较，其中粘度以mPa-s为单位。图3B-3D展示了粘度作为抗体浓度和pH的函数。抗体浓度在大于约125mg/mL至大于约170mg/mL的范围内。pH在小于5.0至约7.5的范围内。浓度依赖性很明显，并且粘度非常低(例如，如通过小于5mPa-s或7mPa-s的粘度指示的)。所有调配物均显示出低粘度(＜10mPa-s)，即使在170mg/mL下。图3E描绘了在150mg/mL的抗体浓度下，pH相对于乙酸盐浓度对粘度的影响。存在轻微的pH依赖性，其中最小的粘度接近pH 6。图3F示出了在5.5的pH和150mg/mL的抗体浓度下，蔗糖相对于NaCl对粘度的影响。NaCl有助于降低粘度，而HP-b-CD显著增加粘度。图3G描绘了在5.5的pH下，ArgHCl相对于LysHCl的影响。ArgHCl略微增加粘度，而LysHCl的影响小。经调配的抗TL1A抗体在200mg/ml的抗TL1A下也表现出低粘度(小于16mPa-s)。

聚集

图4A描绘了在2C和25℃下，PLS1模型对高分子量(HMW)聚集体的影响。图4B-4E描绘了不同参数对聚集的影响。应答表面示出了HMW随时间的增加。图4B描绘了在150mg/mL的抗体浓度下，pH相对于乙酸盐对聚集的影响。使用PLS12模型，较低的pH导致较少的聚集(通过SEC)，包含通过SEC的具有增加的HMW物种(％)的所有调配物作为终点。图4C描绘了在5.5的pH和150mg/mL的抗体浓度下，蔗糖相对于NaCl浓度对聚集的影响。图4D描绘了在5.5的pH和150mg/mL的抗体浓度下，ArgHCl相对于LysHCl对聚集的影响。图4E描绘了在5.5的pH和150mg/mL的抗体浓度以及20mM的乙酸盐下，蔗糖浓度相对于LysHCl浓度随时间推移的影响。蔗糖、山梨糖醇和Lys减少聚集。经调配的抗TL1A抗体在200mg/ml的抗TL1A下也显示出低聚集。

通过阳离子交换色谱法CEX的主峰的损失

图5A描绘了2周和25℃时主峰的预测的相对于测量的损失。图5B-5E描绘了不同参数对主峰的损失的影响。应答表面指示主峰的百分比损失。图5B描绘了pH和蛋白质浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。用于通过CEX减少的主峰的损失的最佳pH介于5与6之间。图5C描绘了在150mg/mL的抗体浓度下，pH和乙酸盐浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。图5D描绘了在150mg/mL的抗体浓度和5.5的pH下，蔗糖和NaCl浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。图5E描绘了在150mg/mL的抗体浓度、5.5的pH和20mM的乙酸盐浓度下，LysHCl和蔗糖浓度对CEX曲线中主峰的损失的影响。经调配的抗TL1A抗体在200mg/ml的抗TLlA下也显示出低水平的主峰的损失。

实例9：聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80对储存稳定性的影响

在基于在不同温度下的贮存稳定性进行两轮调配物筛选之后，第3轮被设计成评价在存在(和不存在)以下不同量的聚山梨醇酯的情况下，两种不同碱调配物的界面敏感度：PS20和PS80。重复冻融(F/T)应激和搅动(Ag)被用作应激条件。评价了以约200mg/ml的抗TL1A A219的两种碱调配物，如表15中所示。

表15：调配物设计

表16-17和图6A-6B中描绘了结果。图6A描绘了通过尺寸交换色谱法(SEC)伴随搅拌的单体的损失。图6B描绘了在冻融下通过SEC的单体的损失。结果证实PS 20和PS 80表面活性剂两者都提供稳定益处。对于两种表面活性剂均观察到非常弱的浓度依赖性。另外，在通过CEX可见的短期应激期间，没有明显的化学损伤。

表16：视觉外观

表17：SEC结果

实例10：长期稳定性

测试调配物1(150、175或200mg/ml的抗TL1A；20mM的乙酸盐；pH 5.3；240mM的蔗糖；25mM的LysHCl；0.02％PS 20)以及调配物2(150、175或200mg/ml的抗TL1A；20mM的乙酸盐；pH 5.3；220mM的蔗糖；40mM的NaCl；0.02％PS 20)在6个月内的长期稳定性。将一组调配物在5℃下储存，并将一组调配物在25℃下储存。在研究开始时和6个月后测量pH、渗透压、蛋白质浓度和粘度。SEC、CEX、FlowCAM和视觉外观被用于监测研究开始时以及研究后1个月、2个月、3个月和6个月时的稳定性。

实例11：药物性质和调配物

制备抗TL1AA219的调配物。A219调配物是澄清至微乳白色，无色至微黄色液体，其基本上不含异物，作为10mL的SCHOTT Fiolax I型管状玻璃瓶中的8.4mL的60mg/mL溶液提供，所述管状玻璃瓶用西溴丁基橡胶塞和West Flip-Off密封。

下表19中提供了A219的定性组合物。

表19：抗TL1A的示例组合物

成分	质量标准	功能
			A219原料药	cGMP	活性成分
磷酸钠，单碱性一水合物	测试的USP、FCC、内毒素	缓冲液
			磷酸钠，二碱性七水合物	测试的USP、FCC、内毒素	缓冲液
蔗糖	USP/NF、EP、JP	稳定剂
			甘氨酸	BP、EP、JP、USP	稳定剂
聚山梨醇酯-20	NF，多药典	表面活性剂
			注射用水(WFI)	USP/NF	稀释剂

BP＝英国药典；cGMP＝现行药品生产质量管理规范；EP＝欧洲药典；FCC＝食品化学品代码；NF＝国家处方集；JP＝日本药典；USP＝美国药典。

药物产品制备

A219的溶液可以发泡。因此，避免小瓶摇动或过度搅拌。另外，注意确保所制备的溶液的无菌性，因为药物产品可能不含抗微生物防腐剂或抑菌剂。每个一次性小瓶中可能包含足够的过量药物产品，以解释抽取损失。

使用无菌一次性无乳胶注射器进行A219注射液的稀释。使用18号、1.5英寸的无菌针头以从小瓶抽取。在IV施用之前，使用无菌技术，在含有0.9％氯化钠注射液(生理盐水[NS])的聚氯乙烯(PVC)静脉袋中稀释A219注射液，以制备具有介于0.01与8mg/mL之间的A219浓度的给药溶液。产品以方案特异性剂量和速率通过PVC IV溶液输注装置进行输注，所述PVC静脉溶液在管线过滤器中具有无菌、无热源的0.2μm的聚醚砜。其不以IV推注或团注施用。

储存条件和使用条件

以500mg/小瓶(60mg/mL)调配的A219被储存在温度为2-8℃(38-46°F)的冰箱中。

实例12：A219结合选择性

将人中的预测的TL1A蛋白序列与小鼠、大鼠和食蟹猴序列进行比较。小鼠、大鼠和猴蛋白序列分别与人TL1A具有64％、66％和98％的同源。

在ELISA中评估了A219与小鼠、大鼠、食蟹猴和人重组TL1A蛋白的结合。如图7A中所示，A219与人和猴TL1A结合，其中亚纳摩尔IC50值分别是0.33nM和0.47nM。与之相反，A219不与小鼠或大鼠TL1A蛋白结合。

使用表面等离子体共振(SPR)评估了重组人和猴TL1A蛋白的A219结合亲和力和动力学。A219与人和食蟹猴TL1A结合，并且K_D值分别是0.06nM和0.04nM。

使用用人TL1A(TNFSF15/HEK293细胞)稳定转染的人胚胎肾293细胞评估A219与膜结合的TL1A的结合。A219以剂量依赖性方式与在TNFSF15/HEK293细胞的表面上表达的膜结合的TL1A结合，并且EC50值是17.4nM。不存在与亲本HEK293细胞的结合。

TL1A是其功能受体DR3的唯一已知配体。TL1A还能够与诱饵受体3(DcR3)，即没有跨膜结构域的可溶性TNF受体结合。A219与DcR3的其它已知配体，包含TNFSF6(FasL)、TNFSF10(TRAIL)和TNFSF14(LIGHT)的结合通过ELISA进行评估。当以比相应阳性对照抗体的EC50高近1,000倍的浓度进行测试时，A219不与这些TNF家族成员结合。

实例13：抗TL1A的体外功能活性

A219预防通过人或猴TL1A的DR3介导的胱天蛋白酶活化的能力在经环己酰亚胺处理的TF-1细胞中进行评估。TF-1细胞是天然表达DR3，即TL1A的功能受体的人红白血病细胞。人和食蟹猴TL1A蛋白均能够结合和活化人TF-1细胞上的DR3受体，从而导致胞内胱天蛋白酶活化和凋亡。A219抑制了在TF-1细胞中人和猴TL1A诱导的胱天蛋白酶活化，并且IC50值分别是0.27nM和0.59nM。

当在存在IL-12和IL-18的情况下用免疫复合物刺激时，从食蟹猴收集的全血中的PBMC释放IFN-γ。IFN-γ分泌的这种增强反映了通过PBMC的免疫复合物驱动的TL1A产生。在新鲜收集的猴全血中在体外评估了A219抑制在这些条件下的IFN-γ释放的能力。

在体外用免疫复合物与IL-12和IL-18相组合进行刺激后，并且在A219浓度增加(浓度范围0.05nM至100nM)的情况下，测量全血中的IFN-γ水平。在猴全血中，IFN-γ的释放被A219以剂量依赖性方式抑制。用于抑制IFN-γ应答的平均IC50和IC90值分别是1.54nM(289ng/mL)和17.7nM(3321ng/mL)。

实例14：体内药理学

在对猴进行11天随访时段的单剂量PK/PD研究中，A219以0(即，0.56mg/kg人IgG1同种型对照)、0.0056、0.056和0.56mg/kg的剂量，通过IV团注向3只动物/组(混合性别)施用。基于来自体外猴全血IFN-γ测定的结果，选择了研究中测试的A219剂量以产生大约1倍、10倍或100倍的IC50的A219血清浓度。收集血液以评估PK、sTL1A浓度和体外全血IFN-释放。由于在剂量前基线处的IFN-γ释放增加不足，因此无法评价A219对以0.0056mg/kg的TL1A介导的IFN-γ释放的抑制的影响。相对于同种型对照，0.056mg/kg或0.56mg/kg的A219的施用导致在给药后1小时几乎完全抑制IFN-γ释放。在给药后264小时(11天)，IFN-γ释放的抑制小于给药后1小时，但在0.56mg/kg的A219组中持续存在。在≥0.056mg/kg的剂量下，对TL1A介导的IFN-γ释放的抑制是剂量依赖性的，其中在0.056mg/kg下所观察到的暴露量比1.54nM(289ng/mL)的体外全血测定IC50高≥6.8倍。

在施用0.0056、0.056或0.56mg/kg的A219之后，在给药后6小时，相对于同种型对照抗体，sTL1A的平均浓度以剂量依赖性方式分别增加了3.6倍、10.4倍和14.4倍(图7B)。在所有A219剂量组中，在测试的最早时间点(给药后6小时)观察到TL1A浓度的增加，并且维持到最后一个时间点(给药后264小时)。

安全药理学

将心血管、CNS和呼吸安全性药理学终点并入猴的6周重复给药IV毒性研究中。

如通过在给药前阶段以及给药阶段的第1周和第6周期间通过ECG测量，以及通过以300mg/kg/周的对心脏和主血管进行的显微镜检查所评估的，不存在对于心血管系统的功能影响。心率中不存在与A219施用相关的变化，不存在心律异常或定性或定量ECG变化，并且未提及在心脏中可能影响心脏功能的显微镜发现。

基于每日临床观察和详细的每周检查，不存在对CNS的功能影响，所述每日临床观察和详细的每周检查包含：在接近笼子时观察动物的行为和运动、自主神经活性(例如，流泪、竖毛、瞳孔大小)、姿势和对处理的反应性的变化，以及以300mg/kg/周的阵挛或强直运动、行为/心理异常、绕圈和自残的存在。在脑或神经系统中不存在可能影响CNS功能的显微镜发现。

基于动物呼吸的每日临床观察和包含监测以300mg/kg/周的异常呼吸模式的详细每周检查，不存在对呼吸系统的影响。

总之，在以300mg/kg/周每周一次IV施用A219的6周期间，在猴中未观察到功能性心血管、CNS或呼吸系统发现。

动物中的全身药代动力学

在猴中研究了A219的血清PK和毒代动力学(TK)，以支持关键6周毒性研究的剂量选择，并且有助于预测在人中的适当的起始剂量。IV给药被用于所有体内研究。

在猴中进行了单次IV剂量PK/PD研究，以表征A219在与预测首次人体起始剂量相关的剂量水平下的PK曲线和相关的PD影响。先前汇总了PD结果。A219的PK在0.0056、0.056和0.56mg/kg剂量范围内是非线性的，这与针对膜结合的靶标的单克隆抗体的预期靶标介导的药物处置(TMDD)相一致。AUC值以大于剂量比例方式增加，并且在可以估计的情况下，t1/2随着剂量的增加而增加(表20)。

表20：向食蟹猴的单次IV剂量后的平均(SD)PK参数

Cmax＝最大观察浓度；AUC0-t＝从时间0到末次可测量浓度的时间点的浓度-时间曲线下面积；t1/2＝终末半衰期

除非另有说明，否则N＝3

^aN＝1(浓度-时间曲线的终末相的表征不足以估计其它两只动物中的此参数)

^bN＝2(浓度-时间曲线的终末相的表征不足以估计第三只动物中的此参数)

在食蟹猴中评价TK和免疫原性，作为2剂量的非GLP PK/耐受性研究和GLP 6周重复给药毒性研究的一部分。

在2剂量PK研究中，猴(N＝1/性别/组)以30、100和243mg/kg的剂量水平间隔一周通过IV团注施用来接受2个剂量的A219。在第一次(第1天)或第二次(第8天)剂量后，基于平均Cmax的暴露以大致与剂量成比例的方式增加。平均AUC0-t值以剂量依赖性方式增加，但在第一剂量和第二剂量之后未必以与剂量成比例的方式增加。

在GLP 6周重复给药毒性研究中，猴(N＝3-5/性别/组)以0、30、100或300mg/kg的剂量水平每周一次通过IV团注施用来接受7个剂量的A219。在单次和重复给药后，在雄性和雌性猴中对A219的暴露相当(平均Cmax和AUC值的差异小于2倍)。在单次和重复给药后，A219暴露以大致与剂量成比例的方式增加。在所有剂量水平下，在重复每周一次给药后观察到累积(末次剂量后(第42天)的血清暴露比第一剂量后观察到的血清暴露高大约1.5至2.3倍；表21)。

表21：向食蟹猴重复每周一次IV给药后的平均(SD)TK参数

基于雄性和雌性合并计算平均值。

Cmax＝最大观测浓度；AUC0-24hr＝给药后时间0到24个小时的浓度-时间曲线下面积；AUC0-168hr＝给药后时间0到168个小时的浓度-时间曲线下面积；AUC0-t＝时间0到末次可测量浓度的时间点的浓度-时间曲线下面积；ARCmax＝基于Cmax的积累比；ARAUC0-24hr＝基于AUC0-24hr的积累比；t1/2＝终末半衰期

N＝在30和100mg/kg剂量组中的3只雄性和3只雌性，以及在300mg/kg剂量组中的5只雄性和5只雌性。

^a仅在恢复动物中估计(N＝2/性别)。

实例15：毒理学

在表22中概述的一系列体外和体内毒性研究中评估了A219。为体内研究选择IV暴露途径。基于A219在猴中的半衰期选择确定性6周重复剂量猴毒性研究中使用的每周给药方案，并且设计为具有与临床给药方案相似或更密集的给药方案。

表22：毒理学项目概述

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PBMC＝外周血单核细胞

由于与人TL1A相比类似的TL1A蛋白序列同源性和A219与猴TL1A几乎等效的结合亲和力，选择猴作为药理学相关的非临床物种。在体外基于细胞的测定中，A219在结合猴或人可溶性TL1A后，也是具有类似IC50值的药理学活性。在使用猴全血的体外测定中，刺激以用随后的IFN-γ释放表达TL1A，添加A219以剂量依赖性方式抑制IFN-γ的释放。当在测定中使用来自施用A219的猴的血液时，观察到对IFN-γ的释放的类似抑制。还评估了A219与小鼠或大鼠TL1A的结合，并且A219不结合大鼠或小鼠TL1A。

猴中的2剂量PK和耐受性研究

在为期2周的PK和耐受性研究中评估了耐受性。在第1天和第8天，以30、100或243mg/kg/周向猴(1/性别/组)IV施用A219。A219具有良好耐受性直至测试的最高剂量，并且在多个观察时间点处的所有剂量组中，在经A219处理的动物中观察到的唯一临床体征是稀便。基于动物的数量少并且没有对照组动物，无法确定稀便与A219施用的关系。在体重、临床化学或血液学参数中没有发生A219相关的变化。

猴中的6周重复给药研究以及6周恢复

在猴中用A219进行了6周持续时间(每周一次给药)的GLP重复给药毒性研究。将A219以0(媒剂对照)、30、100或300mg/kg/周的剂量(总共7个剂量)通过IV团注施用于雄性和雌性猴(3/性别/组)。在6周恢复时段后，评估了以0和300mg/kg/周的另外的动物(2只/性别/组)用于任何A219相关的影响的可逆性。

在以至多300mg/kg/周的剂量施用6周后，A219具有良好耐受性。基于这些研究，雄性的NOAEL是100mg/kg/周，并且雌性是30mg/kg/周。

人细胞因子释放测定

PBMC测定

以可溶性和湿法涂覆的形式评价了在源自10个正常健康供体的初级人PBMC中A219触发细胞因子释放的潜在能力。评价了0.00002至2mg/mL的A219浓度的范围。使用人IgG4抗体和未经处理的样品作为阴性对照；使用抗CD3(OKT3)抗体作为阳性对照。在PBMC之后测量IL-2、IL-6、IL-10、TNF和INF-的水平，或用A219培养24小时。来自所有供体的PBMC诱导响应于OKT3治疗(阳性对照)的IL-2、IL-6、IL-10、TNF和IFN-γ释放。供体9的IL-2应答较低但存在。IgG4阴性对照抗体在任何测试条件下均不诱导或诱导低IL-2、IL-10、TNF和IFN-γ细胞因子释放。IgG4阴性对照抗体在若干供体中诱导IL-6产生，尽管不像阳性对照处理那样稳健。在来自所有供体的未经处理的样品中未观察到或仅以极低水平观察到细胞因子释放。

A219在任何测试条件下均不诱导IL-2和IFN-释放。A219在一些供体中诱导低水平的IL-10和TNF释放，但不超过由IgG4阴性对照抗体和/或在未经处理的样品中诱导的水平。A219以两种刺激形式以与用IgG4阴性对照和/或在未经处理的样品中所观察到的相同的诱导范围诱导在若干供体中的IL-6释放，但应答不是浓度依赖性的。基于IL-6诱导的历史测试设施数据，已观察到同种型和其它阴性对照抗体以及通常不是浓度依赖性的供体的子集中的其它测试物品的应答的量级的可变范围。A219、IgG4处理相关的和未经处理的PBMC应答低于抗CD3阳性对照处理相关的应答。因此，在此测定中IL-6的诱导可能不是A219特异性的，而是与在此细胞因子的测定中也在历史上观察到的变化相关。

总之，A219不诱导以上文的湿法涂覆板或可溶性形式的针对IgG4阴性对照抗体和/或未经处理的样品观察到的来自10个不同供体的PBMC的IL-2、IL-6、IL-10、TNF、IFN特异性释放。

全血测定

以可溶性和湿法涂覆的形式评价了A219触发源自10个正常健康供体的人全血中的细胞因子释放的潜在能力。评价了0.00002至2mg/mL的A219浓度的范围。使用人IgG4抗体和未经处理的样品作为阴性对照；使用葡萄球菌肠毒素B(Staphylococcal enterotoxinB，SEB)作为阳性对照。在用A219培养全血24小时后测量了IL-2、IL-6、IL-10、TNF和INF的水平。

来自所有供体的全血诱导响应于SEB处理(可溶性刺激形式)的IL-2、IL-6、IL-10、TNF和IFN-γ释放。供体1、3和8的IFN-应答较低但存在。在来自大多数供体的全血中，人IgG4阴性抗体对照在所有测试条件下均不诱导或诱导低细胞因子产生。在大多数供体的未经处理的全血样品中未观察到细胞因子释放。来自一个供体(供体7)的全血产生IL-6、IL-10和TNF-α，响应于若干浓度的可溶性IgG4阴性抗体对照。然而，细胞因子水平通常处于或低于对于未经处理的样品中的相同供体所观察到的水平。

在九个供体中，A219在任何测试条件下均未诱导任何细胞因子释放。用0.02mg/mL的可溶性A219进行的刺激诱导了来自供体7的全血中的低水平的IL-6、IL-10和TNF的释放。对于此供体，未观察到A219浓度与细胞因子水平之间的剂量-应答关系，并且细胞因子水平低于来自此供体的IgG4阴性对照和/或未经处理的样品中观测到的那些细胞因子水平。因此，供体7样品中的IL-6、IL-10和TNF的诱导可能是非A219特异性的。

总之，A219不诱导以上文的湿法涂覆板或可溶性形式的针对IgG4阴性对照抗体和/或未经处理的样品观察到的来自10个不同供体的全血中的IL-2、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ特异性释放。

Fc效应子功能恻定

在体外评价了A219引发CDC或ADCC的可能性。A219预期不会引发CDC或ADCC，因为抗体被设计成消除效应子功能。

评价了A219在表达靶标的重组人HEK293 TL1A细胞以及在HEK293亲本细胞系(阴性对照细胞系)上引发CDC或ADCC的能力。通过在存在人补体的情况下用浓度范围(0.0031至30,000ng/mL)的A219进行处理后培养细胞，并且通过流式细胞术分析靶细胞的活力来评估CDC。在用人PBMC(3个供体)以浓度范围(0.0031至30,000ng/mL)的A219处理之后，通过培养标记的靶细胞来评估ADCC。人IgG4抗体在两种测定中用作阴性对照。

美罗华(抗CD20抗体)被用作用表达CD20的Raji细胞进行的CDC测定中的阳性对照，而达拉他滨(Darzalex)被用于用Daudi靶细胞进行的ADCC测定。

与阴性对照抗体相比，A219处理未引起HEK293 TL1A细胞的或HEK293细胞中的CDC介导的细胞杀伤增加。美罗华处理导致表达CD20的Raji细胞的补体介导的裂解的预期增加。

与阴性对照抗体相比，A219处理未引起HEK293 TL1A细胞的或HEK293细胞中的ADCC介导的细胞杀伤增加。达拉他滨处理导致Daudi靶细胞的ADCC细胞毒性的预期增加。

总之，并且如预期的，A219在人补体或PBMC的存在下分别未引发表达TL1A的细胞的CDC或ADCC。

发现与药代动力学的关系

如由Cmax和AUC定义的，在6周重复给药毒性研究中，猴中的A219暴露随着在测试的剂量范围内的剂量的增加而增加，并且暴露以大致与剂量成比例的方式增加。暴露中不存在明显的性别相关差异。ADA与A219暴露中的变化没有明确的相关性。然而，在一些动物中观测到的较晚时间点处，ADA可能导致A219浓度更快的降低。在重复每周一次施用后观察到在猴中的A219的累积。

表23中示出了与来自6周重复给药猴毒性研究的A219相关发现相关的血清暴露阈值。基于来自6周重复给药猴毒性研究的A219AUC值与在5mg的拟定临床起始剂量下的预计人AUC值的比较，呈现在每个剂量水平下的安全裕度。

表23：与在猴中进行的6周重复给药毒性研究中的发现相关的抗TL1A的暴露。

AUC＝浓度-时间曲线下面积；RBC＝红细胞；Cmax＝最大观察到的浓度

a暴露裕度(即安全裕度)通过将重复给药猴研究中的AUC0-168值除以在预计的5mg的人起始剂量下的143.5微克*小时/毫升的预计人AUC0-168值进行计算。

A219临床前研案的汇总

A219具有对可溶性TL1A的亚纳摩尔结合亲和力以及对膜相关TL1A的纳摩尔亲和力。在体外研究中，A219阻断了TL1A结合和活化其受体DR3的能力。在全血中，A219抑制在离体暴露于免疫复合物以及IL-12和IL-18的组合之后的TL1A依赖性IFN-γ应答。另外，观察到A219对TL1A具有高度选择性，而与相关TNF超家族成员FAS、LIGHT或TRAIL没有可检测的结合。

在食蟹猴中的一系列非临床体外测定和体内研究中评估了A219的潜在毒性。由于与人相比类似的TL1A蛋白序列同源性和A219与猴TL1A几乎等效的结合亲和力，选择猴作为药理学相关的非临床物种。A219在猴和人基于体外细胞的测定中具有类似的活性。

A219已被工程化以去除mAb诱导免疫应答的潜力。在体外测定中，A219处理未导致抗体或细胞介导的细胞毒性或细胞因子由外周血细胞的释放，因此表明这未引起不期望的免疫应答。

在耐受性和药代动力学(PK)研究中，在第1天和第8天时，向食蟹猴(1/性别/组)静脉内(IV)施用以30、100和243mg/kg/周的A219，并且随后进行大约11周的随访，以评估A219的全身暴露。在体重、临床化学或血液学参数中没有发生A219相关的临床观察或变化。PK测量表明A219具有5至11天的长半衰期，这与猴中的人IgG1一致。

进行GLP研究以评估在食蟹猴中每周一次给药六周(7个总剂量)后的A219的潜在毒性(包含免疫毒性)以及相关全身暴露。将A219以0(媒剂对照)、30、100或300mg/kg/周的剂量IV(团注)施用于雄性和雌性猴(3/性别/组)。向恢复动物(2/性别/组)施用0或300mg/kg/周的A219。在本研究中，临床相关的无可见不良作用水平(NOAEL)被确定为300mg/kg/周(测试的最高剂量)。有发现观察到了这继发于抗药物抗体(ADA)的产生，以响应于人源化单克隆抗体的施用，包含30mg/kg组中的单个死亡和最小的血管炎症，这是被视为不良的唯一发现。除血管周围浸润之外，所有发现在6周恢复时段后完全可逆，其仅在以300mg/kg/周下的一些组织中微乎其微地持续存在，并且在以300mg/kg/周下的一只恢复雌性动物中注意到最小的肾小球病。在用人单克隆抗体进行的非临床动物毒性研究中观察到的ADA相关发现通常被认为与人无关。

进行六个月重复剂量猴毒性研究，以评估在UC和CD中慢性给药的可能性。

实例16：1期临床试验

在正常的健康志愿者中已开始1a期临床试验。

1a期临床试验是在接受A219的IV施用的正常健康志愿者中的单中心、双盲、安慰剂对照的安全性、耐受性和PK研究。试验的单个递增剂量(SAD)阶段由每个群组8名受试者(6名活性和2名安慰剂)组成，具有至多6个剂量水平。试验的多个递增剂量(MAD)阶段在已研究相等或更高的SAD剂量并且已观察到可接受的安全性和耐受性之后开始。MAD阶段由每个群组8名受试者(6名活性和2名安慰剂)组成，具有至多5个剂量水平。所述试验评价了在18至60岁的健康、步行、无烟、男性或女性志愿者中通过IV施用单和多剂量的A219的安全性、耐受性和药代动力学，以及单和多剂量后A219的PK。此外，所述试验确定A219对药效学(PD)标记的影响以及A219对PD标记的暴露-应答关系。表14中示出了这项研究的概要。

在患有中度至重度UC的患者中进行1b/2a期随机安慰剂对照临床试验，并且在患有中度至重度CD的患者中进行开放标签1b期临床试验。

表14：健康志愿者中抗TL1A抗体的1期、单中心、双盲、安慰剂对照、安全性和药代动力学研究的概要

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基于来自SAD群组5、25、100、300和600mg和MAD群组50mg的临床数据，在靶标介导的清除途径饱和后，A219PK在较低剂量下表现出靶标介导的药物分布(TMDD)并且在较高剂量水平下表现出线性PK。

在单次IV剂量的A219后，中位时间到最大浓度(T_max)值的范围是给药后1.02至1.50小时。基于平均C_max和AUC_0-t的暴露在5、25与100mg剂量水平之间以大于与剂量成比例的方式增加，并且在100、300与600mg剂量水平之间以大致与剂量成比例的方式增加。在重复每隔一周一次给药50mg的A219后，暴露相对于第1天增加。与第1天相比，第15天和第29天的平均C_max和AUC_0-336hr大约高1.3倍。

实例17：人给药范围和安全裕度

A219是结合人TL1A的人源化单克隆抗体。预期在人中的A219治疗的最终目标将是使疾病患者中的TL1A靶标饱和以获得最佳功效。最小预期生物效应水平(MABEL)方法被认为是不合适的，因为A219是拮抗剂而不是激动剂抗体，并且拮抗TL1A通路的安全性已在临床中确认。A219的最大推荐起始剂量基于预测的药理学活性剂量(PAD)进行选择。A219不与鼠TL1A交叉反应，但以大致等同的效力与食蟹猴TL1A结合。因此，食蟹猴被认为是用于将非临床A219药代动力学(PK)缩放到人的相关物种。另外，在猴中的PK数据表明A219表现出靶标介导的药物分布，这导致在靶标不饱和的剂量范围内的非线性PK以及在靶标饱和的剂量范围内的线性PK。

A219的非临床PK和TK在猴中表征，并且支持在人中的拟定每隔一周一次给药方案。表24中示出了相对于来自猴的GLP安全性数据，5mg的起始剂量和研究的最高拟定剂量1000mg的估计安全裕度。此表比较了源自各种方法的安全裕度。

表24：起始剂量和最大剂量的预测安全裕度

C_max＝最大观察到的浓度；AUC_0-168hr＝给药后时间0到168个小时的浓度-时间曲线下面积

^a5和1000mg的剂量的预测人C_max值分别是大约1.78和382μg/mL；5和1000mg的剂量的预测人AUC_0-168hr值分别是大约143.5和50700小时*微克/毫升。人暴露参数值基于70kg的假定体重。

实例18：用抗TL1A治疗IBD

患有炎性肠病的受试者使用本实例的两种诱导方法中的一种用抗TL1A抗体A219进行治疗：

诱导方法1：在第1天皮下施用800mg的抗TL1A，然后每周以175-200mg的抗TL1A施用持续总计12周。

诱导方法2：每隔一周静脉内施用500mg的抗TL1A持续12周。

诱导时段后，如果受试者对治疗有反应，则所述受试者在维持期中进行进一步治疗。维持期包括每2或4周施用175-200mg的抗TL1A。

实例19：与TL1A单体和TL1A三聚体两者结合的抗TL1A抗体

为了证实示例性抗TL1A抗体A219与TL1A单体和TL1A三聚体两者结合，执行了具有尺寸排阻色谱法的峰移测定。简而言之，将重组产生的人TL1A(rhTL1A)用Alexa fluor 488(AF488)进行标记并且加标到正常人血清(NHS)中。然后将血清中经标记的rhTL1A注射到尺寸排阻柱中，并且通过监测AF488荧光信号进行洗脱。

在两个不同的四元结构的至少两个峰中观察到了RhTL1A，一个是非共价三聚体，并且一个是单体(图9A)。结果显示，对照参考抗体仅与三聚体TL1A结合(图9B)，因为在存在对照参考抗体的情况下，只有三聚体TL1A峰偏移(对照参考抗体序列，轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)。与之相反，A219结合TL1A三聚体和单体两者(图9C)，因为在存在A219的情况下，单体和三聚体TL1A峰两者均偏移。结果证实示例性抗TL1A抗体A219与TL1A单体和TL1A三聚体两者结合。

实例20：用于确定有效剂量的PK/PD模型

为了证实使用PK/PD模型以确定有效剂量，建立了基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)，如图10A中所示。整合的全身PBPK包含组织水平图，如图10B中所示，以表征mAb、配体以及mAb与配体之间的复合物的PK。整合的全身PBPK模型包含以下药物特异性参数和/或输入：(i)可溶性TL1A(sTL1A)通过遍布全身的免疫细胞(例如，树突状细胞)合成；(ii)单体sTL1A的半衰期是20分钟，并且三聚体sTL1A的半衰期是1小时；(iii)将抗体与sTL1A之间的亲和力参数(包含开始速率和结束速率)固定到通过SPR测量的值(例如，如实例12中所确定的)；(iv)调整sTL1A的合成速率以匹配所观察到的基线和PK数据；(v)在患病个体中，sTL1A的产生速率在肠的间质空间中增加了50倍。参数和输入可以如本文所述发生变化，包含在第4节中。

全身PBPK模型概括了正常健康志愿者(NHV)中的对于A219和对于TL1A的PK观察。如图11A中所示，通过全身PBPK模型所预测的A219浓度匹配NHV中所观察到的用于A219的PK。此外，如图11B中所示，通过全身PBPK模型所预测的TL1A浓度匹配在所观察的时程期间NHV中所观察到的TL1A浓度(假设TL1A生产速率恒定)。

与当向受试者注射仅与三聚体TL1A抗体结合的对照参考抗体时的血清浓度相比，当注射与单体和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体A219时，所观察到的TL1A的血清浓度高几乎10倍(图12A)(对照参考抗体序列，轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)。这种较高的血清TL1A浓度在全身PBPK中进行概括，如图12A中的曲线所示。此外，所述模型预测了约40％的单体TL1A和60％的三聚体TL1A，与观察结果一致(图12B)。图12A由此确认，用与单体和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体进行治疗的患者将高10倍地隔离进入血清中的TL1A，因此比单独与三聚体TL1A结合的抗TL1A抗体更多地降低了患病组织中的TL1A浓度。血清中更多总TL1A(单体和三聚体两者)的此类隔离为需要降低患病组织中的TL1A浓度的患者在此类TL1A减少的量级和速率两者上都提供了出人意料的优势。

来自NHV的血清中的TL1A的基线浓度被平均到约220ng/mL(162到414ng/mL，54名受试者，约110个样品)。来自CD受试者的血清中的TL1A的基线浓度被平均到约273(158至479ng/mL，17名CD受试者)。因此，NHV和CD患者之间的血清TL1A浓度的差异仅是适度的，从而证实了靶向和降低患病组织中的可溶性TL1A的浓度的重要性。假设所有TL1A产生均来自结肠，那么模型确定结肠中的50倍过度产生将复制290ng/mL的TL1A的血清浓度，从而接近UC患者中的观察(图12C)。患病组织中TL1A的这种巨大差异以及NHV与UC患者之间的血清中的适度对应差异再次强调靶向和降低患病组织中的可溶性TL1A的浓度的重要性。

为了进一步验证和确认全身PBPK模型的适用性，将NHV和UC患者的血清中的TL1A浓度的预测曲线与来自临床试验的观察结果进行比较。如图13A-13B中所示，全身PBPK模型一致地预测了来自所报告的I期和II期临床试验的NHV和UC患者中的总TL1A血清浓度的观察结果(Banfield C.等人，《英国临床药理学杂志(Br J Clin Pharmacol.)》2020年4月；86(4)：812-824；以及Danese S等人，《临床胃肠病学和肝病学(Clin GastroenterolHepatol.)》2021年6月11日；S1542-3565(21)00614-5)。如图13C所示，全身PBPK模型还预测了在不存在任何抗TL1A抗体的施用的情况下，NHV(正常组织产生)和UC患者(局部组织产生增加50倍)中的组织间质空间TL1A水平。因此，全身PBPK模型的适合性已通过临床观察结果进行验证。

在已建立全身PBPK模型之后，在存在或不存在各种剂量的抗TL1A A219的情况下，全身PBPK模型被用于模拟患病组织中和血清中的TL1A的浓度，其中存在患病组织中过量产生TL1A的各种情况。如图14A-14B中所示，全身PBPK模型模拟了肠道中的TL1A浓度，用于肠道中的各种水平的TL1A过量产生(图14A)以及在这些水平的肠道TL1A过量产生下TL1A的对应血清(血浆)浓度，各自在不存在任何抗TL1A抗体的任何施用的情况下。

当抗TL1A抗体A219以各种剂量进行注射时，全身PBPK模型模拟患病组织中的TL1A浓度随时间的变化(图15A-15U)。此类模拟可以针对NHV的对应组织或参考组织中的TL1A浓度绘制，以确定剂量是否足以将患病组织中的TL1A浓度降低到低于NHV的对应组织或参考组织中的TL1A浓度(图15A-15U)。图15A-15U还描绘了这种模拟，以及患病肠道组织中的TL1A过度产生的各种参数(10×、25×、50×或100×倍过度产生或倍数增加)。如图15A-15U所示，过度产生的倍数越高，越需要更高剂量或更多施用的抗TL1A抗体A219，以将患病肠道组织中的TL1A浓度降低并保持低于NHV的浓度持续图中所示的持续时间。更具体地，如图15R所示，每隔一周500mg的抗TL1A抗体A219的施用可以覆盖患者的肠道中至多约125倍过度产生(倍数增加)的TL1A。如图15S所示，以1000mg D1，500mg W2、W6、W10的剂量(即，在第1天100mg、在第2周500mg、在第6周500mg以及在第10周500mg)的抗TL1A抗体A219的施用可以覆盖患者的肠道中至多约60倍过度产生(倍数增加)的TL1A。如图15T所示，以1000mg D1，500mg W4、W8、W12的剂量(即，在第1天1000mg、在第4周500mg、在第8周500mg以及在第12周500mg)的抗TL1A抗体A219的施用可以覆盖患者的肠道中至多约55倍过度产生(倍数增加)的TL1A。如图15U所示，以1000mg D1，500mg W2、W4、W8、W12的剂量(即，在第1天1000mg、在第2周500mg、在第4周500mg、在第8周500mg以及在第12周500mg)的抗TL1A抗体A219的施用可以覆盖患者的肠道中至多约60倍过度产生(倍数增加)的TL1A。如图15V所示，以1000mg D1、500mg W2、W4、W6、W10的剂量(即，在第1天1000mg、在第2周500mg、在第4周500mg、在第6周500mg以及在第10周500mg)的抗TL1A抗体A219的施用可以覆盖患者的肠道中至多约75倍过度产生(倍数增加)的TL1A。

为了比较，在全身PBPK模型中测试了仅与三聚体TL1A结合的参考抗体(参考抗体序列，轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)。如图15W所示，当患病组织比在正常健康志愿者的对应组织中的TL1A产生过度产生TL1A达50倍或更高时，此类参考抗体未能将患者的患病组织中的游离TL1A浓度一致地降低或一致地保持低于正常健康志愿者的对应组织中的游离TL1A浓度。这与图15A形成鲜明对比，其中与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体A219将患病组织中的游离TL1A浓度一致地降低并且保持低于正常健康志愿者的对应组织中的游离TL1A浓度，即使患病组织比在正常健康志愿者的对应组织中的TL1A产生过量产生TL1A达100倍。如上文所述并且在图12C、13C和14A-14B中所示，UC患者被确定具有在患病组织中的50倍过度产生的TL1A，以概括所观察到的血清TL1A浓度的适度增加。因此，与单体和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体将患者的患病组织中的游离TL1A浓度降低到低于正常健康志愿者的对应组织中的游离TL1A浓度。

为了进一步证实与单体和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体在治疗患者以及降低患病组织中的游离TL1A浓度中的优点，将此类抗体直接与仅与三聚体TL1A结合的参考抗体进行比较。如图15X-15Z所示，与单体和三聚体TL1A两者结合的抗TL1A抗体A219一致且显著地将患病组织中的游离TL1A浓度降低到低于由仅与三聚体TL1A结合的参考抗TL1A抗体进行处理所得的患病组织中的游离TL1A浓度(参考抗体序列，轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)。

实例21：用于确定有效剂量的群体PK(popPK)模型

此外，基于可由实例16获得的可用PK数据，构建了群体PK模型，以准确模拟和预测正常健康志愿者的群体中的A219PK。可用PK数据通过具有线性消除的2室模型最佳地进行描述。测试了人口统计变量(包含性别、年龄、人种和体格相关变量)和实验室临床变量(包含血液学、尿液和化学变量)用于容纳在模型中的对中央室中的清除率和分布容积的影响。这些变量均未被鉴定为评估2个PK参数的重要协变量。表27中描述了群体PK参数估计值和标准误差(SE)。与群体PK模型相关的A219浓度的残差可变性是11.9％。拟合优度图在16A-16H中呈现。这些图指示了群体预测的A219浓度(″预测DV″)与观察的A219浓度(″观察的DV″)之间以及个体预测的A219浓度(″IPRED DV″)与观察的DV之间的良好相关性。未观察到标准化加权残差相对于预测浓度或相对于时间的偏差。视觉预测性检查的评估(图17A)表明群体PK模型能够充分预测观察的A219浓度，并且适合用于模拟A219浓度。

表27：A219的群体PK模型的PK参数估计值

在已建立popPK模型之后，popPK被用于选择诱导剂量以快速实现稳态浓度。如图17B所示，在第1天1000mg、在第2周500mg、在第6周500mg以及在第10周500mg的诱导方案的负荷剂量确保从第1天达到诱导稳态浓度。此外，如上文全身PBPK中所示，此类诱导方案可以解决在诱导的前5周内结肠中超过100×的TL1A过度产生和12周时段间超过60×的过度产生。

实例22：2阶段、多中心、双盲、安慰剂对照研究以评价在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的受试者中用A219进行的诱导疗法的安全性、功效和药代动力学。

为了验证抗TL1A抗体A219在溃疡性结肠炎(UC)中的功效，进行2阶段临床试验。临床试验包含诱导时段，如图18A所示，以及开放标签扩展(维持)时段，如图18B所示。下表28的方案概要中示出了临床试验方案的详细设计。本公开提供了从肠清除游离可溶性TL1A(sTL1A)将转化为功效。因此，基于生理的PK模型(如实例20中所述)被用于预测A219的各种给药方案对中央室(血清)和肠中的正常和疾病状态下的sTL1A水平的影响。所述模型预测，如果结肠中的sTL1A的过度产生水平高达60倍，则所拟定的诱导方案将导致低于健康志愿者的sTL1A水平。在12周诱导后，有反应的受试者将继续进行随机化到2个维持方案的开放标签扩展。如果结肠中的sTL1A的产生为至多20×，则选择250mg Q4W的维持方案以维持sTL1A水平低于健康志愿者的水平，并且如果结肠中的sTL1A的产生为至多10×，则选择100mg Q4W方案以维持sTL1A水平低于健康志愿者的水平。

表28：方案概要

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实例23：2a阶段、多中心、开放标签研究以评价在患有中度至重度活动性克罗恩氏病的受试者中的A219的安全性、功效和药代动力学。

为了验证抗TL1A抗体A219在克罗恩氏病(CD)中的功效，进行了2阶段临床试验。临床试验包含诱导时段，如图19所示以及开放标签扩展(维持)时段，也如图19所示。下表29的方案概要中示出了临床试验方案的详细设计。本公开提供了从肠清除游离可溶性TL1A(sTL1A)将转化为功效。因此，基于生理的PK模型(如实例20中所述)被用于预测A219的各种给药方案对中央室(血清)和肠中的正常和疾病状态下的sTL1A水平的影响。所述模型预测，如果结肠中的sTL1A的过度产生水平高达60倍，则所拟定的诱导方案将导致低于健康志愿者的sTL1A水平。在12周诱导后，有反应的受试者将继续进行随机化到2个维持方案的开放标签扩展。如果结肠中的sTL1A的产生为至多20×，则选择250mg Q4W的维持方案以维持sTL1A水平低于健康志愿者的水平，并且如果结肠中的sTL1A的产生为至多10×，则选择100mg Q4W方案以维持sTL1A水平低于健康志愿者的水平。

表29：方案概要

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实例24：调配物验证研究

将本文提供的示例性调配物置于长期稳定性研究中(至多六个月)。本实例总结了这些储存稳定性研究的结果。

本研究中使用的材料包含在不同浓度下的A219，如所示的。

方法和程序

UV分析：使用1.41mL.mg-1cm-1的消光系数以及校正背景散射，通过标准UV吸光度仪器测量样品吸光度和样品浓度。

pH分析：在开始分析之前，用从渔夫订购的三种pH标准品校准pH探针。通过将pH探针插入样品中并等待直到测量的值稳定，将测量调配物的pH，这可能需要至多1至2分钟。

渗透性分析：使用安达望仪器公司(Advanced Instruments)Osmo1进行渗透性分析。在分析开始时，分析在290mOsm下的参考标准品，以确保仪器正常工作。在参考标准品通过之后，然后对样品进行分析。去除20uL的样品材料，并且通过Osmo1进行分析。

粘度：样品的粘度使用来自锐欧森(美国加利福尼亚州圣拉蒙市(San Ramon，CA，USA))的m-Vroc进行测量。样品的动态粘度通过将样品流过三个差压传感器进行计算。然后，来自三个传感器的压降的线性回归被用于计算样品的动态粘度。校准仪器，并且样品的动态粘度根据制造商的说明和行业标准进行测量。在表30中列出了范围为60至约230mg/mL的样品浓度的分析参数：

表30用于评估蛋白质样品的粘度参数

尺寸排阻色谱法(SEC)：SEC方法被用于测量蛋白质样品的稳定性。

阳离子交换色谱法(CEX)：CEX也被用于测量蛋白质样品的稳定性。

流动成像(FlowCam)：样品中的颗粒计数的测量结果使用具有索尼(Sony)SX90相机的模型VS-1FlowCAM流动成像系统(SN 551)和具有1mL注射器(流体成像技术公司(FluidImaging Technologies))的C70泵制备。系统资格认证由使用NIST认证计数标准(PharmTrol，赛默飞公司(Thermo)，目录编号CS3800-15或类似)获得可接受的珠计数以及可接受的程序空白(水)组成。用于计数标准的接收标准是3800±15％，并且水空白不超过大于或等于10μm的1个计数/mL。在样品运行期间对样品进行目测评估，并根据需要进行调整以优化每次运行的结果。记录每次样品运行的x-y流动图。

研究设计验证研究检查了A219浓度范围为60至200mg/mL的调配物，如表31所示(调配物1-9为表中的调配物1-9，或本实例中的F01-F08)。表32示出了储存稳定性研究计划。

表31：此研究中测试的调配物

表32：研究设计

温度℃	T0	1个月(1M)	2个月(2M)	3个月(3M)	6个月(6M)
						5	x	x	x	x	x
25	x	x	x	x

表32的注释：初始时间点(T0)：pH、渗透压、粘度；在每个储存条件结束时：目视检查SEC和CEX等，如本实例中所述。

每个时间点(1M、2M、3M、6M)：目视检查、SEC和CEX等，如本实例中所述

结果

表31中列出的对照(T0)样品的特征在于目视检查、渗透压(osmo)、pH、蛋白质浓度、粘度、SEC、CEX和Flow Cam。除了表32中每个温度的最后一个时间点通过T0中的相同测量结果进行表征之外，其余时间通过SEC和CEX进行分析。

可视化表征

用于这些研究的散装材料具有淡黄色，否则是澄澈的，未观察到可见颗粒。目视检查了在T0处的调配物，并且是澄澈的，未观察到可见颗粒。在60mg/mL下，调配物1和2具有淡黄色，随着浓度从60mg/mL增加到200mg/mL，色彩变得更强。视觉观察的汇总可参见表33。在整个研究过程中，未观察到可见颗粒，并且样品在所有条件下保持澄澈。

表33：稳定性样品的可视化表征

C＝澄澈，NP＝无颗粒，NC＝无颜色

渗透压

在T0、3和6个月时测量稳定性样品的渗透压(表34)。另外，计算除了调配物1之外的所有调配物的理论渗透压。对于最高的蛋白质浓度，样品的渗透压的范围是223至487mOsmol/kgH₂O(表34)。随着蛋白质浓度从60增加到200mg/ml，理论的和测量的渗透压之间的差异变得更大，从而反映了蛋白质的贡献增加。随着时间的推移，一些调配物的渗透压值确实略有增加(图20)，但差异相对较小。

表34：在T0、3和6个月时测量渗透压

调配物	理论渗透压	mOsmoT0	mOsmo3M5℃	mOsmo3M25℃	mOsmo6M5℃
						1	n.a	223	232	227	235
2	369	385	374	371	370
						3	412	436	414	425	434
4	426	463	431	450	431
						5	441	466	494	472	480
6	415	414	412	416	417
						7	429	438	436	429	445
8	445	487	460	472	477

蛋白质浓度

测量A219蛋白浓度以评估样品在T0、3和6个月时的稳定性，如表35所示。大多数值看起来在蛋白质浓度方法的估计误差内是不变的，从而表明A219在这些调配物中是稳定的(表35和图21)。0、3和6个月后在每个样品中测得的A219蛋白浓度的绘图表明，浓度相当恒定，并且可能没有反映蛋白质含量的任何实质性变化(图21)。此外，蛋白质浓度均在调配物的目标浓度的5％以内。

表35：在T0、3和6个月时测量蛋白质浓度

pH测量结果

测量pH值以评估样品在0、3和6个月时间点的稳定性(表36)。测得的pH值均在调配物的目标pH的小于0.1内。pH值的恒定性示出于图22。

表36：在T0、3和6个月时测量的pH值。

调配物	pH	pH T0	pH 3M5℃	pH 6M5℃	pH 3M25℃
						1	6.5	6.50	6.48	6.47	6.46
2	5.3	5.34	5.29	5.30	5.31
						3	5.3	5.35	5.32	5.32	5.33
4	5.3	5.35	5.33	5.33	5.34
						5	5.3	5.36	5.34	5.34	5.35
6	5.3	5.32	5.31	5.32	5.32
						7	5.3	5.33	5.31	5.32	5.33
8	5.3	5.33	5.33	5.33	5.34

粘度测量

测量粘度以评价各种调配物的A219样品在T0处以及3和6个月后的稳定性，如表37所示。图23A和23B示出了在T0处的粘度数据相对于蛋白质浓度的图形展示，与指数应答和与浓度成函数的mAb的粘度一致。

对于调配物6-8，随着蛋白质从约150增加到约200mg/mL，粘度数据的范围在约5.3至13.4mPa*s。相比之下，在相同蛋白质浓度范围内，调配物3-5具有范围在约6.3至16.0mpa*S的略高的粘度。在贮存时，一些调配物确实显示出略微更高的粘度值，这可能是由于聚集体水平略微增加(参见下文)。

表37：在T0、3和6个月时测量粘度。

通过尺寸排阻色谱法(SEC)的稳定性测量结果

A219样品的稳定性的特征在于尺寸排阻色谱法(SEC)。在T0，这些样品的单体含量＞98％(表38)。在25℃下两个月之后，单体含量仅略微降低，并且所有调配物保留＞97％的单体。即使在25℃下三个月后，单体含量仍保持接近97％。当在5℃下贮存时，单体损失(主要由于形成较高分子量(HMW)物种)仅平均为约0.2-0.4％(表39)。

表38：A219样品的T0、1和2个月SEC结果

单体的小损失示出于图24A中的图表。对于高浓度调配物3-8，在较高浓度下聚集体(HMW物种)的形成似乎略微增加。在5℃下储存的样品的每月总单体损失仅为约0.04至0.06％图24B。25℃样品的单体水平提供于图24C。这些样品的平均每月损失是每月约0.3至0.4％，如图24D中所示。基于这些数据，在5℃下两年内的单体损失将小于1％，并且当在25℃下贮存时，单体损失小于5％。

表39：A219样品的3和6个月SEC结果的汇总

通过阳离子交换色谱法(CEX)测量的稳定性

A219样品的稳定性通过阳离子交换色谱法(CEX)表征。表40中汇总了0、1和2个月时间点的CEX数据。主峰的相对面积开始接近65％。随时间推移，这种减少主要是由于酸性物种的增加，从而表明正在发生一些水解变化，如脱酰胺化。调配物1(F01)示出了最大变化。

表40：在T0、1和2个月时通过阳离子交换色谱法表征的A219样品

表41：在T0、3和6个月时通过阳离子交换色谱法表征的A219样品

在25℃下三个月后，主峰平均接近51％，而F01继续显示出更大的降低，仅具有约46％的主峰相对面积(表41)。相比之下，在5℃下储存的样品在CEX测量结果中表现出非常小的降低。即使在六个月之后，调配物2-8的CEX主峰的相对面积仍保持接近63％。CEX主峰的相对面积的变化示出于图25A。同时，所有高浓度(在或高于150mg/ml的A219)调配物通过CEX显示出相当的稳定性。5C下的损失率提供于图25B，并且调配物2-8具有如通过CEX确定的非常好的稳定性。

在25℃下的CEX稳定性曲线参见图25C。通过水解改变可能发生的主峰的降低在25℃下比在5℃下更显著。在25℃下每月降低的速率比在5℃下大了约20倍(图25D)。

通过FlowCAM Flow成像分析进行的稳定性测量结果

这些样品的稳定性通过FlowCAM进行表征，其计算不同大小的盒中的显微镜下可见颗粒(SVP)的数量。SVP的水平均以每mL颗粒进行报告。在T0处，F01的颗粒计数高于其它调配物(表42)。然而，在一个月/5C下，F01的颗粒水平与其它调配物不相当。表43中示出了在25℃下保留一个月和两个月后的样品的FlowCAM分析的结果。在25℃下两个月(表43)以及三个月(表44)后，所有调配物中的水平保持相对低。在5℃下保持三个月的样品的SVP水平似乎甚至略低于对应的25℃样品(表44)。最后，分析5℃下保持六个月的样品，并且SVP的水平保持较低，如所示的(表45)。

表42：T0和1个月稳定性样品的FlowCAM分析

表43：1和2个月稳定性样品的FlowCAM分析

表44：3个月稳定性样品的FlowCAM分析

表45：6个月稳定性样品的FlowCAM分析

2个月样品的PLS分析

25℃2个月数据被用于构建PLS模型。在25℃下两个月后通过SEC使用损耗MP的第一PLS模型作为端点(图26A)。校准组的相关系数是0.975，而验证组的r值是0.776，从而表明具有合理质量的模型。PLS模型指示影响A219的稳定性的显著因素包含蛋白质浓度、蔗糖等。

此模型指示在较高蛋白质浓度下的单体损失(例如，聚集)较大(图26B)。此效果比pH效果要显著得多。此模型预测，在25℃下贮存时，较低的pH和乙酸盐缓冲液的添加减少单体损失(图26C)。蔗糖和Lys均被发现是防止聚集的有效稳定剂(图26D)，而NaCl和Gly影响小(图26E)。

将八种不同的调配物置于5℃和25℃下长期贮存，并进行评价。使用乙酸盐缓冲液系统，每种乙酸盐调配物的pH在贮存后基本上保持不变。对于高浓度A219样品，相对于蔗糖/Lys调配物，具有蔗糖/NaCl的调配物的粘度明显地降低，相当于在200mg/ml下的约3cP。在5℃下贮存的调配物2-8中的样品的单体的损失速率非常小，并且对于所有高浓度调配物，两年后单体的总损失预测为＜1％。

这些组合物似乎几乎不倾向于形成颗粒。即使在储存六个月后，也没有可见颗粒形成的证据，并且SVP的水平仍然很低。总体而言，这些高浓度调配物似乎非常稳定，并且所述调配物似乎支持使用200mg/ml调配物。

实例25：另外的调配物验证研究

将示例性A219调配物(含60mg/mLA219的20mM磷酸钠，5％(w/v)蔗糖，85mM甘氨酸，0.01％(w/v)聚山梨醇酯20，pH 6.5)置于长期稳定性研究中。本实例总结了此类示例性调配物的贮存稳定性研究的结果。

针对抗-TL1A(例如A219)测试的长期稳定性条件是5±3℃(直立)。还执行了在25℃/60％RH(直立)下的加速稳定性条件。按照下表46和表47中所示的稳定性方案进行测试。表48和表49中呈现了用于稳定性测试和验收标准的方法。另外，还对此实例中列出的A219调配物进行了全面的ICH稳定性研究(ICH是指国际人用药品技术要求协调理事会)。

表46：A219调配物储存条件和采样时间

表47：另外的A219调配物储存条件和采样时间

表48：用于表46中的稳定性试验的方法

表49：用于表47中的稳定性试验的方法

表50、表51和表52中示出了来自稳定性研究的结果。简言之，在-20℃或2-8℃下贮存至多12个月期间，未观察到A219蛋白质量的显著变化，并且关键分析参数没有超标发现或变化。在6个月，25℃时间点下抗原结合亲和力和生物活性保存良好。所看到的生物物理变化表明，所述调配物适用于A219单克隆抗体在高温储存温度下持续较长时段。

表53和表54中示出了来自ICH稳定性研究的结果。简言之，在2-8℃下贮存至多6个月期间，未观察到A219蛋白质量的显著变化，并且关键分析参数没有超标发现或变化。在6个月，25℃时间点下抗原结合亲和力保存良好。所看到的生物物理变化表明，所述调配物适用于A219单克隆抗体在高温储存温度下持续较长时段。

表50稳定性研究：储存条件-20℃的数据

NP＝未执行

表51稳定性研究：储存条件2-8℃的数据

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NP＝未执行；picIEF

表52：稳定性研究：储存条件25℃/60％RH的数据

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icIEF＝成像毛细管等电聚焦

表53：ICH稳定性研究：储存条件2-8℃，直立的数据

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NP＝未执行

表54：ICH稳定性研究：储存条件25℃/60％RH，直立的数据

NP＝未执行

实例26：关于安全性、PK、PD和免疫原性的I期临床研究的结果。

完成了I期临床研究，以评估抗TL1A抗体(例如A219)的安全性、PK、PD和其它参数。I期临床研究测试了双盲、随机、安慰剂对照、单剂量，随后是多剂量。在单个递增剂量(SAD)群组中，在每个给药队列中，在以3比1随机化(35比11)的总共46个受试者中测试抗TL1A抗体(例如A219)。对SAD测试了6个队列(例如6个剂量水平)，为5mg、25mg、100mg、300mg、600mg和1000mg，并且随访时段是14周。在多个递增剂量(MAD)研究中，在每个给药队列中，在以3比1随机化(17比6)的23个受试者中测试抗TL1A抗体(例如A219)。在MAD研究中，所有受试者在第1天、第15天和第29天接受了3个剂量。针对MAD研究测试了3个队列(剂量水平)，为50mg、200mg、500mg，并且随访时段是18周。I期临床研究评价了抗TL1A抗体(例如A219)的安全性和耐受性、药代动力学(PK)、免疫原性(例如，通过评价抗药物抗体ADA)和药效学(PD)标记。

69名受试者中有68名(98.5％)完成了研究和随访时段，其中一名患者在200mgMAD中完成至多第8周，但未能进行随访。在临床研究中未观察到严重不良事件(SAE)。在研究期间(30分钟输注至多1000mg)，没有药物相关的输注反应或与药物相关的输注时间扩展。体格检查、实验室值、心电图或生命体征均未报告临床显著变化。

被评估为与研究药物有关的所有不良事件(AE)是轻度的。SAD研究中报告的示例性轻度AE包含在用A219(以600mg剂量)测试的35名受试者中的1例嗜睡报告和11名受试者安慰剂组中的1例头痛报告。MAD研究中报告的示例性轻度AE包含：用A219测试的17名受试者中的1例腹泻报告；6名受试者安慰剂组中的1例腹泻报告；用A219测试的17名受试者中的1例嗜睡报告；用A219测试的17名受试者中的1例头晕报告；研究11名受试者安慰剂组中的1例头痛报告。

因此，抗TL1A抗体(例如A219)具有有利的安全性和耐受性。

各种PK参数被确定并且示出于图27A和27B，以及表55-59中。

表55：在单剂量的A219作为IV输注施用(SAD)后的血清A219药代动力学参数的汇总

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表56：在多个剂量的A219Q2W作为IV输注施用-第1天(MAD)后的血清A219药代动力学参数的汇总

/>

表57：在多个剂量的A219 Q2W作为IV输注施用-第15天(MAD)后的血清A219药代动力学参数的汇总

/>

表58：在多个剂量的A219 Q2W作为IV输注施用-第29天(MAD)后的血清A219药代动力学参数的汇总

/>

表59：在A219的多个剂量作为IV输注Q2W施用(MAD)后的血清A219 C_trough值的稳态评估

/>

结果示出于图27A和27B，并且表55-59证实抗TL1A抗体(例如A219)的PK符合治疗性抗体的PK性能标准，并且支持第5节(实例)中论述的2阶段给药方案。每隔一周500mg剂量之后的半衰期为约19天。在PK曲线中观察到剂量大于或等于100mg的剂量成比例暴露。

此外，通过确定临床研究中受试者的血清中的可溶性TL1A浓度来评估靶接合。本文提供的抗TL1A抗体A219证实了剂量依赖性、稳健、持续的靶接合，如图28A和28B所示。如通过血清中可溶性TL1A的增加而确定的靶接合在200mg A219Q2W下以约45,000pg/mL的sTL1A最大化(图28B)。这种靶接合比在仅与三聚体TL1A结合的对照参考抗TL1A抗体中观察到的要高4倍以上(对照参考抗体序列，轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)(参见Banfield C等人《英国临床药理学杂志》2020；86：812-824；Danese S等人《临床胃肠病学与肝病学》2021年6月11日；S1542-3565(21)00614-5；Danese S等人《临床胃肠病学与肝病学》2021年11月；19(11)：2324-2332.e6)。因此，本文提供的与单体和三聚体TL1A结合的抗TL1A抗体提供优于仅与三聚体TL1A结合的抗TL1A抗体的靶接合。

另外，抗TL1A抗体的免疫原性通过确定抗药物抗体(ADA)进行评估。在临床相关剂量(1000mg SAD、200mg和500mg MAD)下，免疫原性率不超过20％。相比之下，所报告的对照参考抗TL1A抗体的免疫原性(例如，ADA阳性)率(轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)在正常健康志愿者和UC患者两者中在类似的剂量下是在80％内(参见Banfield C等人《英国临床药理学杂志》2020；86：812-824；Danese S等人《临床胃肠病学与肝病学》2021年6月11日；S1542-3565(21)00614-5；Danese S等人《临床胃肠病学与肝病学》2021年11月；19(11)：2324-2332.e6)。在临床试验中观察到的ADA滴度与A219暴露成反比，并且仅在低A219浓度下发生ADA阳性。

为了进一步评估ADA的潜在影响，还在I期试验中确定了中和抗体。在临床相关剂量下的中和抗体率是不常见的，并且在临床相关剂量组(1000mg SAD、200mg和500mg MAD)中，在17个受试者中的仅1个(6％)中观察到。在I期试验中观察到的免疫原性不具有临床相关性，因为(1)ADA不影响安全性，因为在整个研究中没有输注反应的报告；(2)ADA不影响群体PK模型中A219的清除，以及(3)ADA不影响靶接合，因为对sTL1A水平没有明显影响，如图28A和28B所示。

总之，本文提供的抗TL1A抗体具有有利的安全性和耐受性；本文提供的抗TL1A抗体的PK符合性能标准，并且支持2阶段给药方案；本文提供的抗TL1A抗体中和活性三聚体TL1A和无活性单体TL1A两者，从而导致增加和持续的靶接合，并且潜在地导致组织中的活性TL1A的更有效降低；本文提供的抗TL1A抗体没有触发可能对其治疗功效产生不利影响的免疫原性。

实例27：用I期临床试验结果进一步验证基于生理的药代动力学(PBPK)建模和群体药代动力学建模(popPK)。

基于来自I期临床试验的受试者的PK、PD和TL1A浓度数据，进行进一步的PBPK建模、popPK建模和模型验证。如上文(例如，在第5节(实例)中)进一步所述的，PBPK模型中包含的关键机制包含：中心、外围和患病组织(例如，肠)室；TL1A合成和清除，三聚体和单体状态之间的互换；IBD患者的疾病肠组织中上调的TL1A合成；A219与单体和三聚体TL1A两者的结合，以及对照参考抗体仅与三聚体TL1A的结合；抗TL1A抗体的施用、分布、非特异性消除和膜TL1A介导的靶向介导的药物分布；结合的复合物的分布和清除。对PBPK模型的输入包含：(1)本文提供的抗TL1A抗体与TL1A单体和三聚体两者结合，而对照参考抗体(轻链SEQID NO：382和重链SEQ ID NO：383)仅与TL1A三聚体结合；(2)TL1A在健康受试者中的外周室和发炎肠组织中全身合成，并且TL1A的升高的组织表达由所述患病组织内的TL1A的合成增加引起；(3)三聚体TL1A和单体TL1A在快速平衡下互换，从而产生单体与三聚体的固定稳态比；(4)与药物结合的TL1A三聚体/单体不改变形式；(5)所述抗TL1A抗体在单个结合事件中以相同的有效Kd结合三聚体或单体；(6)游离TL1A单体和三聚体以不同速率清除；(7)结合TL1A单体的抗体和结合TL1A三聚体的抗体以相同速率清除；(8)结合TL1A单体的抗体和结合TL1A三聚体的抗体与抗体相同地进行分配；与膜TL1A结合的抗体以与膜TL1A相同的速率内化。表60中描述了抗TL1A抗体的各种参数的示例性值。

表60：建模中使用的参数(药物＝抗TL1A抗体)

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为了验证所述模型，将所述模型拟合到SAD数据，并且基准化到用A219进行的I期临床试验的Q2W数据。如图29A和29B所示，所述模型拟合到A219的单个递增剂量数据，并且具有合理一致性。此外，如图29C和29D所示，所述模型能够捕获A219的多个递增剂量数据，而没有另外的拟合，从而表明所述模型的一致性和稳健性。同样地并且在没有另外的拟合的情况下，所述模型捕获了仅与TL1A三聚体结合的对照参考抗体的数据(轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)，相对于(1)I期单个递增剂量数据(图29E和29F)；(2)I期多个递增剂量数据(图29G和29H)；以及(3)关于PK和总sTL1A水平的II期数据(图29I和29J)(Banfield C等人《英国临床药理学杂志》2020；86：812-824.Danese S等人：《临床胃肠病学与肝病学》2021年11月；19(11)：2324-2332.e6；Hassan-Zahraee M等人《炎性肠病(Inflammatory Bowel Diseases)》2021，XX，1-13)。然后校准IBD特异性参数以捕获肠中的游离组织TL1A水平(图29K)，如用对照参考抗体在临床试验中所观察到的(轻链SEQ ID NO：382和重链SEQ ID NO：383)。因此，模型用临床试验数据进行验证。

此经验证的模型可以被用于确定剂量以将患者的患病组织中的游离TL1A浓度降低到低于健康受试者中的对应组织的TL1A浓度，类似于上文实例20和21中所描述的。图30A和30B示出了从经验证的模型确定的此类剂量的实例，所述剂量可以使患者的患病组织中的游离TL1A浓度低于健康受试者中的对应组织的TL1A浓度(IV_4×＝1000mg负荷剂量，第14天、第42天、第70天是3×500mg；SC给药240mg Q1W或Q2W)。

经验证的模型还证实，与TL1A单体和三聚体两者结合的抗TL1A抗体可以比仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体在循环中接合更多的TL1A，并且导致患病组织中的TL1A的更大减少。在经验证的模型中的面对面比较中，与TL1A单体和三聚体两者结合的抗TL1A抗体比仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体在循环中接合更多的TL1A，如图30C所示，其中循环TL1A累计率被确定是3.5倍。在经验证的模型中的面对面比较中，当和仅与TL1A三聚体结合的抗TL1A抗体比较时，与TL1A单体和三聚体两者结合的抗TL1A抗体还导致患病组织中的TL1A的更高百分比的TL1A减少(相对于第0天减少约100％)，如图30D所示。由于如上文实例20和21中所示，IBD患者的患病组织通常产生20、30、40、50、60、70或者甚至100倍多的TL1A，因此患者的患病组织中的残留TL1A产生的几个百分点仍然可以是病理TL1A浓度。

类似地，用I期临床试验数据进一步拟合和验证了popPK模型。简而言之，建立了具有线性和非线性消除(靶向介导的药物分布)的用于A219的2室popPK模型，如图31A所示以及如上文所描述的。未发现协变量对PK参数具有临床相关影响。所述popPK模型很好地拟合了I期临床试验数据，并且可靠地预测了测试群体中的A219和TL1A浓度数据，如图31B-31E中所示。另外，在预测的和观察到的A219和TL1A浓度之间没有明显的偏差(图31B-31E)。

在验证了popPK模型后，使用popPK模型确定在各种给药方案下的A219和TL1A浓度。经验证的popPK模型确认了剂量以实现血清中的抗TL1A抗体浓度水平和TL1A的接合(循环中的总可溶性TL1A浓度)，以便将患病组织中的TL1A浓度降低到低于健康受试者的浓度，如图32A-32H中所示。

表9B：Fc和恒定区

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已经呈现申请人在提交申请时已知的各种实施例的前述描述并旨在出于说明和描述的目的。本说明书并不旨在穷举，也不限于所公开的精确形式，并根据上述教导，许多修改和变化都是可能的。所描述的实施例用于解释原理和实际应用，并用于使本领域的其它技术人员能够利用各种实施例，任选地进行各种修改，以适合预期的特定用途。因此，意图是本公开不限于所公开的特定实施例。

序列表

<110> 普罗米修斯生物科学公司（PROMETHEUS BIOSCIENCES, INC.）

西达-赛奈医疗中心（CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER）

<120> 包括针对TNF样配体1A（TL1A）的人源化抗体的组合物以及其用途

<130> 56884-787.601

<140>

<141>

<150> 63/285,781

<151> 2021-12-03

<150> 63/226,037

<151> 2021-07-27

<150> 63/180,892

<151> 2021-04-28

<150> 63/150,825

<151> 2021-02-18

<160> 391

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 1

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1 5 10

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 2

Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln

1 5 10 15

Val

<210> 3

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 3

Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 4

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 4

Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 5

Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln

1 5 10 15

Val

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 6

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 7

Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val

1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 8

Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp

1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 9

Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp

1 5

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<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 10

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr

1 5 10

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 11

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1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 12

Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 13

Gln Gln Trp Lys Gly Asn Pro Arg Thr

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 14

Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 15

Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Arg Thr

1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 101

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr

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Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

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Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe

50 55 60

Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 102

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 102

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 145

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 147

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 150

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 152

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 153

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 154

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 155

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<210> 156

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 156

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<210> 157

<211> 116

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 157

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 158

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 168

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 169

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 201

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 202

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 203

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 204

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 205

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 206

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 207

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<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 208

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<210> 209

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 209

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<210> 210

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 210

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<210> 211

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 211

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<210> 212

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 212

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<210> 213

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 213

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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 214

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 214

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 215

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 215

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 216

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 216

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 217

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 217

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 218

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 218

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 219

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 219

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 220

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 220

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Met Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 221

<400> 221

000

<210> 222

<400> 222

000

<210> 223

<400> 223

000

<210> 224

<400> 224

000

<210> 225

<400> 225

000

<210> 226

<400> 226

000

<210> 227

<400> 227

000

<210> 228

<400> 228

000

<210> 229

<400> 229

000

<210> 230

<400> 230

000

<210> 231

<400> 231

000

<210> 232

<400> 232

000

<210> 233

<400> 233

000

<210> 234

<400> 234

000

<210> 235

<400> 235

000

<210> 236

<400> 236

000

<210> 237

<400> 237

000

<210> 238

<400> 238

000

<210> 239

<400> 239

000

<210> 240

<400> 240

000

<210> 241

<400> 241

000

<210> 242

<400> 242

000

<210> 243

<400> 243

000

<210> 244

<400> 244

000

<210> 245

<400> 245

000

<210> 246

<400> 246

000

<210> 247

<400> 247

000

<210> 248

<400> 248

000

<210> 249

<400> 249

000

<210> 250

<400> 250

000

<210> 251

<400> 251

000

<210> 252

<400> 252

000

<210> 253

<400> 253

000

<210> 254

<400> 254

000

<210> 255

<400> 255

000

<210> 256

<400> 256

000

<210> 257

<400> 257

000

<210> 258

<400> 258

000

<210> 259

<400> 259

000

<210> 260

<400> 260

000

<210> 261

<400> 261

000

<210> 262

<400> 262

000

<210> 263

<400> 263

000

<210> 264

<400> 264

000

<210> 265

<400> 265

000

<210> 266

<400> 266

000

<210> 267

<400> 267

000

<210> 268

<400> 268

000

<210> 269

<400> 269

000

<210> 270

<400> 270

000

<210> 271

<400> 271

000

<210> 272

<400> 272

000

<210> 273

<400> 273

000

<210> 274

<400> 274

000

<210> 275

<400> 275

000

<210> 276

<400> 276

000

<210> 277

<400> 277

000

<210> 278

<400> 278

000

<210> 279

<400> 279

000

<210> 280

<400> 280

000

<210> 281

<400> 281

000

<210> 282

<400> 282

000

<210> 283

<400> 283

000

<210> 284

<400> 284

000

<210> 285

<400> 285

000

<210> 286

<400> 286

000

<210> 287

<400> 287

000

<210> 288

<400> 288

000

<210> 289

<400> 289

000

<210> 290

<400> 290

000

<210> 291

<400> 291

000

<210> 292

<400> 292

000

<210> 293

<400> 293

000

<210> 294

<400> 294

000

<210> 295

<400> 295

000

<210> 296

<400> 296

000

<210> 297

<400> 297

000

<210> 298

<400> 298

000

<210> 299

<400> 299

000

<210> 300

<400> 300

000

<210> 301

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (48)..(48)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(66)

<223> 此区域可以涵盖以下序列中的一个：

“RIDPASGHTKYDPKFQV”或“RIEPASGHIKYDPKFQG”或

“RIDPASGHIKYDPKFQG”或“RIEPASGHIKYDPKFQV”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (68)..(68)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (70)..(70)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (72)..(72)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (79)..(79)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (81)..(81)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (99)..(107)

<223> 此区域可以涵盖以下序列中的一个：

“SGGLPDV”或“ARSGGLPDV”或“SGGLPDW”或“ARSGGLPDW”

<220>

<223> 参阅所提交的说明书，了解关于取代和优选的实施例的详细描述

<400> 301

Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa

35 40 45

Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 55 60

Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr

65 70 75 80

Xaa Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 302

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (48)..(48)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(66)

<223> 此区域可以涵盖以下序列中的一个：

“RIDPASGHTKYDPKFQV”或“RIEPASGHIKYDPKFQG”或

“RIDPASGHIKYDPKFQG”或“RIEPASGHIKYDPKFQV”

<220>

<221> MOD_RES

<222> (68)..(68)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (70)..(70)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (72)..(72)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (79)..(79)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (81)..(81)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (97)..(105)

<223> 此区域可以涵盖以下序列中的一个：

“SGGLPDV”或“ARSGGLPDV”或“SGGLPDW”或“ARSGGLPDW”

<220>

<400> 302

Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa

35 40 45

Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

50 55 60

Xaa Xaa Arg Xaa Thr Xaa Thr Xaa Asp Thr Ser Thr Ser Thr Xaa Tyr

65 70 75 80

Xaa Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 303

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (45)..(46)

<223> 任何氨基酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (88)..(96)

<223> 此区域可以涵盖以下序列中的一个：

“QQWEGNPRT”或“QQWKGNPRT”或“QQWSGNPRT”或“QQWSRNPRT”

<220>

<400> 303

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Xaa Xaa Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 304

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 304

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser

20 25

<210> 305

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 305

Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

1 5 10

<210> 306

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 306

Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Leu Glu

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 307

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 307

Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Leu Glu

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 308

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 308

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 309

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 309

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

20

<210> 310

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 310

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 311

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 311

Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 312

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 312

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 313

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 313

Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

<210> 314

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 314

Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 315

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 315

Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 316

<211> 98

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 316

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg

<210> 317

<211> 96

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 317

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

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<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 319

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

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<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 321

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<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 322

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<210> 323

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 323

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<210> 324

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 324

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<210> 325

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 325

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<210> 326

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 326

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<210> 327

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 327

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<210> 328

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 328

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<210> 329

<211> 329

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 329

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<210> 330

<211> 329

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 330

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 353

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1 5 10 15

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20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

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<210> 354

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 354

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

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245 250 255

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275 280 285

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305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 355

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 355

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 356

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 356

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

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50 55 60

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305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 357

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 357

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

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305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 358

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 358

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

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290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 359

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 359

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 360

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 360

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

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Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 361

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 361

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

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65 70 75 80

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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 362

<211> 327

<212> PRT

<213> 智人（Homo sapiens）

<400> 362

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

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130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 363

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 363

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 364

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 364

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

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<400> 365

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<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 374

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 375

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 376

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 377

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 378

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 379

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<211> 443

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<220>

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<400> 380

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<210> 381

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

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180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 383

<211> 453

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成多肽

<400> 383

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly

450

<210> 384

<400> 384

000

<210> 385

<400> 385

000

<210> 386

<400> 386

000

<210> 387

<400> 387

000

<210> 388

<400> 388

000

<210> 389

<400> 389

000

<210> 390

<400> 390

000

<210> 391

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成肽

<400> 391

His His His His His His

1 5

Claims

1.一种药物组合物，其包括以大于约150mg/mL的浓度与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)。

2.一种药物组合物，其包括以大于约50mg/mL的浓度与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述浓度大于约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140或145mg/mL。

4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述浓度为约55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140或145mg/mL。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述浓度大于约160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/mL。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述浓度为约160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220或225mg/mL。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述浓度为约150mg/mL至约250mg/mL。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述浓度为约175mg/mL至约225mg/mL。

9.一种用于皮下施用的药物组合物，所述组合物包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中约150mg至约500mg的所述抗TL1A抗体存在于所述组合物中。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物的总体积：(i)小于或等于约2mL；(ii)小于或等于约5mL；或(iii)小于或等于约9mL。

11.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中所述组合物的总体积：(i)小于或等于约2mL；(ii)小于或等于约5mL；或(iii)小于或等于约9ml。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的组合物，其中所述组合物的总体积小于或等于约9.0、8.9、8.8、8.7、8.6、8.5、8.4、8.3、8.2、8.1、8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9或0.8mL。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物的总体积为约0.5mL至约1.5mL。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物的粘度小于约20cP或10cP。

15.一种药物组合物，其包括在粘度小于约20cP或10cP的药物组合物中，治疗有效剂量的与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)。

16.根据权利要求14或权利要求15所述的组合物，其中所述组合物的粘度小于约9、8、7、6或5cP。

17.根据权利要求14或权利要求15所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约1cP至约7cP、约1cP至约2cP或约10cP至约20cP。

18.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中如通过尺寸排阻色谱法测量的，所述组合物中的抗TL1A抗体的聚集百分比是所述组合物中的总抗TL1A抗体的小于约5％。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中如通过尺寸排阻色谱法测量的，所述组合物中的抗TL1A抗体的聚集百分比是所述组合物中的总抗TL1A抗体的小于约5％。

20.根据权利要求18或权利要求19所述的组合物，其中聚集小于约4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5％。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其包括表面活性剂。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合物，其包括盐。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其包括稳定剂。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其包括缓冲剂。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其pH为约4.5至约8.0。

26.一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和表面活性剂。

27.一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和盐。

28.一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和稳定剂。

29.一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)和缓冲剂。

30.一种药物组合物，其包括与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中所述组合物的pH为约4.5至约8.0。

31.根据权利要求21至26中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂包括非离子表面活性剂。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂包括聚山梨醇酯-20。

33.根据权利要求21至26和31至32中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂以占所述组合物的约0.005％至约0.05％的浓度存在。

34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂以占所述组合物的约0.01％至约0.02％的浓度存在。

35.根据权利要求33所述的组合物，其中所述表面活性剂以占所述组合物的约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.011％、约0.012％、约0.013％、约0.014％、约0.015％、约0.016％、约0.017％、约0.018％、约0.019％、约0.02％、约0.021％、约0.022％、约0.023％、约0.024％、约0.025％、约0.026％、约0.027％、约0.028％、约0.029％或约0.03％(v/v)的浓度存在。

36.根据权利要求22至25、27和31至35中任一项所述的组合物，其中所述盐包括氯化钠、甘氨酸、赖氨酸-盐酸盐、精氨酸-盐酸盐、精氨酸谷氨酸盐、氯化钾、氯化镁或氯化钙或其组合。

37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述盐包括氯化钠。

38.根据权利要求36或37所述的组合物，其中所述盐包括赖氨酸-HCl。

39.根据权利要求22至25、27和31至38中任一项所述的组合物，其中所述盐以约10mM至约100mM的浓度存在于所述组合物中。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述盐以约25mM的浓度存在于所述组合物中。

41.根据权利要求39所述的组合物，其中所述盐以约40mM的浓度存在于所述组合物中。

42.根据权利要求23至25、28和31至41中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂包括糖、多元醇、氨基酸或聚合物、环糊精(例如，HP-b-CD)或其组合。

43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述稳定剂包括所述糖。

44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述糖包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖或乳糖或其组合。

45.根据权利要求42至44中任一项所述的组合物，其中所述糖包括蔗糖。

46.根据权利要求42所述的组合物，其中所述氨基酸包括甘氨酸。

47.根据权利要求23至25、28和31至46中任一项所述的组合物，其中所述稳定剂以约50mM至约300mM的浓度存在于所述组合物中。

48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述稳定剂以约200mM至约280mM的浓度存在。

49.根据权利要求48所述的组合物，其中所述稳定剂以约220至约240mM的浓度存在。

50.根据权利要求47所述的组合物，其中所述稳定剂以约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM或约250mM的浓度存在。

51.根据权利要求23至25、28和31至50所述的组合物，其中所述稳定剂包括蔗糖和甘氨酸。

52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述蔗糖以约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM或约250mM的浓度存在。

53.根据权利要求51或52所述的组合物，其中所述甘氨酸以约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM或约120mM的浓度存在。

54.根据权利要求24至25、29和31至53中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂包括乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、组氨酸、双甘氨肽、柠檬酸、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)或二乙醇胺或其组合。

55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述缓冲剂包括乙酸盐。

56.根据权利要求54所述的组合物，其中所述缓冲剂包括磷酸盐。

57.根据权利要求24至25、29和31至56中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂以约10mM至约50mM的浓度存在于所述组合物中。

58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述组合物包括约20mM的缓冲液。

59.根据权利要求25和30至58中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约4.5至约7.5。

60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6至约7。

61.根据权利要求59所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.5。

62.根据权利要求59所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5至约5.5。

63.根据权利要求59所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5.3。

64.一种治疗受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用与肿瘤坏死因子样蛋白1A结合的抗体(抗TL1A抗体)，其中所述抗TL1A抗体以至多约1000mg的第一剂量施用于所述受试者。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述第一剂量为约150mg至约1000mg。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述第一剂量为约500mg至约1000mg。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述第一剂量为约500mg或约800mg。

68.根据权利要求64至67中任一项所述的方法，其中所述第一剂量在第一时间点施用于所述受试者，并且第二剂量在第二时间点施用于所述受试者。

69.根据权利要求68所述的方法，其中所述第二时间点为在所述第一时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。

70.根据权利要求68所述的方法，其中所述第二时间点为在所述第一时间点之后约1、2、3或4周。

71.根据权利要求68至70中任一项所述的方法，其中所述第二剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。

72.根据权利要求68至70中任一项所述的方法，其中所述第二剂量包括约150mg至约1000mg。

73.根据权利要求72所述的方法，其中所述第二剂量包括约150mg至约600mg。

74.根据权利要求68至73中任一项所述的方法，其中第三剂量的抗TL1A在第三时间点施用于所述受试者。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述第三时间点为在所述第二时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。

76.根据权利要求74所述的方法，其中所述第三时间点为在所述第二时间点之后约1、2、3或4周。

77.根据权利要求74至76中任一项所述的方法，其中所述第三剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。

78.根据权利要求74至76中任一项所述的方法，其中所述第三剂量包括约150mg至约1000mg。

79.根据权利要求78所述的方法，其中所述第三剂量包括约150mg至约600mg。

80.根据权利要求74至79中任一项所述的方法，其中第四剂量的抗TL1A在第四时间点施用于所述受试者。

81.根据权利要求80所述的方法，其中所述第四时间点为在所述第三时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。

82.根据权利要求80所述的方法，其中所述第四时间点为在所述第三时间点之后约1、2、3或4周。

83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法，其中所述第四剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。

84.根据权利要求80至82中任一项所述的方法，其中所述第四剂量包括约150mg至约1000mg。

85.根据权利要求84所述的方法，其中所述第四剂量包括约150mg至约600mg。

86.根据权利要求80至85中任一项所述的方法，其中第五剂量的抗TL1A在第五时间点施用于所述受试者。

87.根据权利要求86所述的方法，其中所述第五时间点为在所述第四时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。

88.根据权利要求86所述的方法，其中所述第五时间点为在所述第四时间点之后约1、2、3或4周。

89.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述第五剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。

90.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述第五剂量包括约150mg至约1000mg。

91.根据权利要求90所述的方法，其中所述第五剂量包括约150mg至约600mg。

92.根据权利要求86至91中任一项所述的方法，其中第六剂量的抗TL1A在第六时间点施用于所述受试者。

93.根据权利要求92所述的方法，其中所述第六时间点为在所述第五时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。

94.根据权利要求92所述的方法，其中所述第六时间点为在所述第五时间点之后约1、2、3或4周。

95.根据权利要求92至94中任一项所述的方法，其中所述第六剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。

96.根据权利要求92至94中任一项所述的方法，其中所述第六剂量包括约150mg至约1000mg。

97.根据权利要求96所述的方法，其中所述第六剂量包括约150mg至约600mg。

98.根据权利要求64至97中任一项所述的方法，其中另外的剂量的抗TL1A抗体在一个或多个另外的时间点施用于所述受试者。

99.根据权利要求98所述的方法，其中所述一个或多个另外的时间点包括约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个另外的时间点。

100.根据权利要求98所述的方法，其中所述组合物在约12个另外的时间点施用于所述受试者。

101.根据权利要求98至100中任一项所述的方法，其中每个另外的时间点独立地为在前一时间点之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。

102.根据权利要求98至100中任一项所述的方法，其中每个另外的时间点独立地为在前一时间点之后约1、2、3或4周。

103.根据权利要求102所述的方法，其中所述另外的时间点中的至少一个为在所述前一时间点之后约2周。

104.根据权利要求98至103中任一项所述的方法，其中所述另外的剂量包括至多约1000mg的抗TL1A。

105.根据权利要求98至103中任一项所述的方法，其中所述另外的剂量包括约150mg至约1000mg的抗TL1A。

106.根据权利要求105所述的方法，其中所述另外的剂量为约175mg至约300mg的抗TL1A。

107.根据权利要求64至106中任一项所述的方法，其中所述组合物包括根据权利要求1至63中任一项所述的组合物。

108.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与肿瘤坏死因子样蛋白1A(″TL1A″，以及此类抗体或其抗原结合片段，即″抗TL1A抗体或抗原结合片段″)结合，其中所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合。

109.根据权利要求108所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与死亡受体3(″DR3″)的相互作用。

110.根据权利要求108或109所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中如通过解离平衡常数(K_D-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与如通过解离平衡常数(K_D-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。

111.根据权利要求110所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述K_D-单体在所述K_D-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。

112.根据权利要求110或111所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述K_D-单体不超过0.06nM。

113.根据权利要求110或111所述的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述K_D-三聚体不超过0.06nM。

114.一种中和受试者中的单体TL1A和三聚体TL1A的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的相互作用。

115.根据权利要求114所述的方法，其中所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

116.根据权利要求114或115所述的方法，其中所述受试者患有IBD。

117.一种降低患有炎性肠病(″IBD″)的受试者中的患病组织中的TL1A的浓度的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，

由此将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

118.一种治疗有需要的受试者的IBD的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用抗TL1A抗体或抗原结合片段，

其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以有效剂量施用，使得在步骤(a)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

119.一种治疗有需要的受试者的IBD的方法，所述方法包括：

(a)向所述受试者施用有效剂量的抗TL1A抗体或抗原结合片段，以及

(b)将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度降低到低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

120.根据权利要求114至119中任一项所述的方法，其中所述有效剂量包括诱导方案。

121.根据权利要求114至120中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：

(c)将所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度维持在低于所述对照受试者中的所述对应组织中的TL1A的浓度。

122.根据权利要求121所述的方法，其中所述受试者中的所述患病组织中的所述TL1A用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的维持方案维持。

123.根据权利要求122所述的方法，其中所述诱导方案和所述维持方案相同。

124.根据权利要求122所述的方法，其中所述诱导方案和所述维持方案不同。

125.根据权利要求122至124中任一项所述的方法，其中所述维持方案在所述诱导方案之后施用。

126.根据权利要求115至125中任一项所述的方法，其中在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。

127.根据权利要求115至125中任一项所述的方法，其中在诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。

128.根据权利要求115至125中任一项所述的方法，其中所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。

129.根据权利要求120至128中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。

130.根据权利要求129所述的方法，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以200mg/剂量、250mg/剂量、300mg/剂量、350mg/剂量、400mg/剂量、450mg/剂量、500mg/剂量、550mg/剂量、600mg/剂量、650mg/剂量、700mg/剂量、750mg/剂量、800mg/剂量、850mg/剂量、900mg/剂量、950mg/剂量、1000mg/剂量、1100mg/剂量、1200mg/剂量、1250mg/剂量、1300mg/剂量、1400mg/剂量、1500mg/剂量、1600mg/剂量、1700mg/剂量、1750mg/剂量、1800mg/剂量、1900mg/剂量或2000mg/剂量施用。

131.根据权利要求120至128中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。

132.根据权利要求120至128和131中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括：

(i)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用1000mg/剂量以及在第10周施用1000mg/剂量；

(ii)在第0周施用500mg/剂量、在第2周施用500mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；

(iii)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用1000mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；

(iv)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用1000mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量；或者

(v)在第0周施用1000mg/剂量、在第2周施用500mg/剂量、在第6周施用500mg/剂量以及在第10周施用500mg/剂量。

133.根据权利要求120至128和131中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂量的施用。

134.根据权利要求120至128、131和133中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括每2、4、6或8周施用一次。

135.根据权利要求120至128、131和133中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括对于前2次施用，每2或4周施用一次，并且然后对于剩余诱导方案，每2、4、6或8周施用一次。

136.根据权利要求121至135中任一项所述的方法，其中所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

137.根据权利要求121至132中任一项所述的方法，其中在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

138.根据权利要求121至132中任一项所述的方法，其中在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周或更长时间内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

139.根据权利要求122至138中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。

140.根据权利要求122至139中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以以下施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段：

(i)每2周500mg/剂量；

(ii)每2周400mg/剂量；

(iii)每2周300mg/剂量；

(iv)每2周250mg/剂量；

(v)每2周200mg/剂量；

(vi)每2周150mg/剂量；

(vii)每2周100mg/剂量；

(viii)每2周50mg/剂量；

(ix)每4周500mg/剂量；

(x)每4周400mg/剂量；

(xi)每4周300mg/剂量；

(xii)每4周250mg/剂量；

(xiii)每4周200mg/剂量；

(xiv)每4周150mg/剂量；

(xv)每4周100mg/剂量；

(xvi)每4周50mg/剂量；

(xvii)每6周500mg/剂量；

(xviii)每6周400mg/剂量；

(xix)每6周300mg/剂量；

(xx)每6周250mg/剂量；

(xxi)每6周200mg/剂量；

(xxii)每6周150mg/剂量；

(xxiii)每6周100mg/剂量；

(xxiv)每6周50mg/剂量；

(xxv)每8周500mg/剂量；

(xxvi)每8周400mg/剂量；

(xxvii)每8周300mg/剂量；

(xxviii)每8周250mg/剂量；

(xxix)每8周200mg/剂量；

(xxx)每8周150mg/剂量；

(xxxi)每8周100mg/剂量；或者

(xxxii)每8周50mg/剂量。

141.根据权利要求122至139中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂量施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

142.根据权利要求122至139和141中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括每2、4、6、8、10或12周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

143.根据权利要求122至142中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以250mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

144.根据权利要求122至142中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以100mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

145.根据权利要求122至144中任一项所述的方法，其中所述维持方案持续4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48或52周。

146.根据权利要求117至145中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A和三聚体TL1A两者结合，并且其中所述抗体或抗原结合片段阻断TL1A与DR3的结合。

147.根据权利要求114至146中任一项所述的方法，其中所述受试者的血液中的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的所述单体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。

148.根据权利要求114至147中任一项所述的方法，其中所述受试者的血液中的至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的所述三聚体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。

149.根据权利要求114至148中任一项所述的方法，其中如通过解离平衡常数(K_D-单体)测量的所述抗体或抗原结合片段与单体TL1A的结合亲和力与如通过解离平衡常数(K_D-三聚体)测量的所述抗体或抗原结合片段与三聚体TL1A的结合亲和力相当。

150.根据权利要求149所述的方法，其中所述K_D-单体在所述K_D-三聚体的1.5、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍内。

151.根据权利要求149或150所述的方法，其中所述K_D-单体不超过0.06nM。

152.根据权利要求149至151中任一项所述的方法，其中所述K_D-三聚体不超过0.06nM。

153.根据权利要求116至152中任一项所述的方法，其中所述IBD是克罗恩氏病(Crohn′s disease)或溃疡性结肠炎。

154.根据权利要求115至153中任一项所述的方法，其中所述患病组织包括选自由以下组成的组的任何一个或多个：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。

155.根据权利要求114至154中任一项所述的方法，其中所述有效剂量或所述诱导方案是通过剂量确定方法确定的，其中所述剂量确定方法包括：

(i)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；

(ii)将在(a)中接收到的所述参数整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型或群体药代动力学模型(popPK)；以及

(iii)确定有效剂量或诱导方案，使得在步骤(a)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

156.根据权利要求155所述的方法，其中所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。

157.根据权利要求122至156中任一项所述的方法，其中所述维持方案是通过剂量确定方法确定的，其中所述剂量确定方法包括：

(ii)将在(i)中接收到的所述参数整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型或群体药代动力学模型(popPK)；以及

(iii)确定所述维持方案，使得在步骤(c)之后，所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

158.根据权利要求157所述的方法，其中所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍或更多倍。

159.根据权利要求155至158中任一项所述的方法，其中剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收所述抗体与TL1A的缔合速率(k_on-mAb)、所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)、正常组织中TL1A的合成速率(k_syn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(k_syn-疾病)和/或TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)。

160.根据权利要求159所述的方法，其中所述抗体与TL1A的缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)，其中所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})，和/或其中所述TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-三聚体})。

161.根据权利要求155至160中任一项所述的方法，其中所述剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收所述抗体与FcRn受体的缔合速率(k_on-mAb-FcRn)、所述抗体与FcRn的解离速率(k_off-mAb-FcRn)、所述抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})和/或所述抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})。

162.根据权利要求161所述的方法，其中所述抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})，和/或其中所述抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

163.根据权利要求155至162中任一项所述的方法，其中所述剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)。

164.根据权利要求163所述的方法，其中所述由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)包括所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

165.根据权利要求159至164中任一项所述的方法，其中在所述剂量确定方法中：

(1)k_on-单体和k_on-三聚体相同或不同；

(2)k_off-单体和k_{off-三聚体}相同或不同；

(3)k_deg-单体和k_{deg-三聚体}相同或不同；

(4)k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(5)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；

(6)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(7)k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(8)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；

(9)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(10)k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(11)k_deg-mAb-FcRn和k_{-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(12)k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；或

(13)(1)至(12)的任何组合。

166.根据权利要求155至165中任一项所述的方法，其中在所述剂量确定方法中：

k_syn-疾病是k_syn-正常的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。

167.根据权利要求155至166中任一项所述的方法，其中所述剂量确定方法中的步骤(i)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(k_{on-TL1A-单体至三聚体})和/或TL1A单体化的速率(k_{off-TL1A-三聚体至单体})。

168.一种确定用于向患有IBD的受试者施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：

(a)接收与正常参考组织中的TL1A产生相比，患病组织中的TL1A过度产生的参数；

(b)将在(a)中接收到的所述参数整合到基于在生理学上整合的全身的药代动力学(PBPK)模型；以及

(c)用来自(b)的所述PBPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

169.一种确定用于向患有IBD的受试者施用抗TL1A抗体的有效剂量方案的方法，其中所述方法包括：

(b)将在(a)中接收到的所述参数整合到群体药代动力学(popPK)模型；以及

(c)用来自(b)的popPK模型确定所述抗TL1A抗体的所述有效剂量方案，使得在施用所述有效剂量方案之后，所述受试者中的所述患病组织中的TL1A的浓度低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度。

170.根据权利要求168或169所述的方法，其中所述TL1A过度产生的参数的过度产生是所述正常参考组织中的TL1A产生的10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200倍或更多倍。

171.根据权利要求168至170中任一项所述的方法，其中步骤(a)进一步包括接收所述抗体与TL1A的缔合速率(k_on-mAb)、所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)、正常组织中TL1A的合成速率(k_syn-正常)、患病组织中TL1A的合成速率(k_syn-疾病)和/或TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)。

172.根据权利要求171所述的方法，其中所述抗体与TL1A的缔合速率(k_on-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的缔合速率(k_on-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的缔合速率(k_on-三聚体)，其中所述抗体与TL1A的解离速率(k_off-mAb)包括所述抗体与单体TL1A的解离速率(k_off-单体)和所述抗体与三聚体TL1A的解离速率(k_{off-三聚体})，和/或其中所述TL1A的降解速率(k_deg-总-TL1A)包括单体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-单体})和三聚体TL1A的降解速率(k_{deg-TL1A-三聚体})。

173.根据权利要求168至172中任一项所述的方法，其中步骤(a)包括接收抗体与FcRn受体的缔合速率(k_on-mAb-FcRn)、抗体与FcRn的解离速率(k_off-mAb-FcRn)、抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})和/或抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})。

174.根据权利要求173所述的方法，其中所述抗体-TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn受体的缔合速率(k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn})，和/或其中所述抗体-TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-TL1A)-FcRn})包括抗体-单体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和抗体-三聚体TL1A复合物与FcRn的解离速率(k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

175.根据权利要求168至174中任一项所述的方法，其中步骤(a)进一步包括接收由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)。

176.根据权利要求175所述的方法，其中所述由所述抗体结合的FcRn受体的清除率(k_deg-mAb-FcRn)进一步包括所述抗体对由抗体-单体TL1A复合物结合的FcRn的清除率(k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn})和由抗体-三聚体TL1A复合物结合的FcRn受体的清除率(k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn})。

177.根据权利要求168至176中任一项所述的方法，其中所述患病组织包括选自由以下组成的组的任何一个或多个：结肠、小肠、直肠、盲肠、回肠、脾脏、由IBD引起的纤维化组织、具有IBD病理学的其它组织和具有IBD发病机制的其它组织。

178.根据权利要求168至177中任一项所述的方法，其中：

(1)k_on-单体和k_on-三聚体相同或不同；

(2)k_off-单体和k_{off-三聚体}相同或不同；

(3)k_deg-单体和k_{deg-三聚体}相同或不同；

(4)k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(5)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；

(6)k_on-mAb-FcRn和k_{on-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(7)k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(8)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；

(9)k_off-mAb-FcRn和k_{off-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(10)k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}和k_{deg-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(11)k_deg-mAb-FcRn和k_{-(mAb-triTL1A)-FcRn}相同或不同；

(12)k_deg-mAb-FcRn和k_{deg-(mAb-monoTL1A)-FcRn}相同或不同；或

(13)(1)至(12)的任何组合。

179.根据权利要求168至178中任一项所述的方法，其中：

180.根据权利要求168至179中任一项所述的方法，其中所述有效剂量方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的诱导方案。

181.根据权利要求168至180中任一项所述的方法，其中所述有效剂量方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的维持方案。

182.根据权利要求181所述的方法，其中所述诱导方案和所述维持方案相同。

183.根据权利要求181所述的方法，其中所述诱导方案和所述维持方案不同。

184.根据权利要求181至183中任一项所述的方法，其中所述维持方案在所述诱导方案之后施用。

185.根据权利要求180至184中任一项所述的方法，其中在所述诱导方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。

186.根据权利要求180至185中任一项所述的方法，其中在诱导方案开始的1、2、3、4、5或6周内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。

187.根据权利要求168至184中任一项所述的方法，其中所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多50、60、70、80、90、100倍或更多倍。

188.根据权利要求180至187中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的一次施用。

189.根据权利要求188所述的方法，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段以200mg/剂量、250mg/剂量、300mg/剂量、350mg/剂量、400mg/剂量、450mg/剂量、500mg/剂量、550mg/剂量、600mg/剂量、650mg/剂量、700mg/剂量、750mg/剂量、800mg/剂量、850mg/剂量、900mg/剂量、950mg/剂量、1000mg/剂量、1100mg/剂量、1200mg/剂量、1250mg/剂量、1300mg/剂量、1400mg/剂量、1500mg/剂量、1600mg/剂量、1700mg/剂量、1750mg/剂量、1800mg/剂量、1900mg/剂量或2000mg/剂量施用。

190.根据权利要求180至187中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。

191.根据权利要求180至187和190中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括：

192.根据权利要求180至187和190中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括2000、1950、1900、1850、1800、1750、1700、1650、1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250或200mg/剂量的施用。

193.根据权利要求180至187、190和192中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括每2、4、6或8周施用一次。

194.根据权利要求180至187、190和192中任一项所述的方法，其中所述诱导方案包括对于前2次施用，每2或4周施用一次，并且然后对于剩余诱导方案，每2、4、6或8周施用一次。

195.根据权利要求168至184和188至194中任一项所述的方法，其中所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

196.根据权利要求181至195中任一项所述的方法，其中在所述维持方案期间，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

197.根据权利要求181至196中任一项所述的方法，其中在所述维持方案开始的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、28、32、36、40、44、48或52周或更长时间内，所述受试者中的所述患病组织产生的TL1A是所述对照受试者中的所述对应组织产生的TL1A的至多10、15、20、25、30、35、40、45、50倍或更多倍。

198.根据权利要求181至197中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括所述抗TL1A抗体或抗原结合片段的多次施用。

199.根据权利要求181至198中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以以下施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段：

(i)每2周500mg/剂量；

(ii)每2周400mg/剂量；

(iii)每2周300mg/剂量；

(iv)每2周250mg/剂量；

(v)每2周200mg/剂量；

(vi)每2周150mg/剂量；

(vii)每2周100mg/剂量；

(viii)每2周50mg/剂量；

(ix)每4周500mg/剂量；

(x)每4周400mg/剂量；

(xi)每4周300mg/剂量；

(xii)每4周250mg/剂量；

(xiii)每4周200mg/剂量；

(xiv)每4周150mg/剂量；

(xv)每4周100mg/剂量；

(xvi)每4周50mg/剂量；

(xvii)每6周500mg/剂量；

(xviii)每6周400mg/剂量；

(xix)每6周300mg/剂量；

(xx)每6周250mg/剂量；

(xxi)每6周200mg/剂量；

(xxii)每6周150mg/剂量；

(xxiii)每6周100mg/剂量；

(xxiv)每6周50mg/剂量；

(xxv)每8周500mg/剂量；

(xxvi)每8周400mg/剂量；

(xxvii)每8周300mg/剂量；

(xxviii)每8周250mg/剂量；

(xxix)每8周200mg/剂量；

(xxx)每8周150mg/剂量；

(xxxi)每8周100mg/剂量；或者

(xxxii)每8周50mg/剂量。

200.根据权利要求181至198中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100或50mg/剂量施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

201.根据权利要求181至198和200中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括每2、4、6、8、10或12周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

202.根据权利要求181至201中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以250mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

203.根据权利要求181至202中任一项所述的方法，其中所述维持方案包括以100mg/剂量每4周施用所述抗TL1A抗体或抗原结合片段。

204.根据权利要求181至203中任一项所述的方法，其中所述维持方案持续4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、40、44、48或52周。

205.根据权利要求168至204中任一项所述的方法，其中所述有效剂量方案将所述受试者中的患病组织中的TL1A的浓度维持低于未患有IBD的对照受试者中的对应组织中的TL1A的浓度持续至少4周、8周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、2年和更长时间。

206.根据权利要求168至205中任一项所述的方法，其中在所述有效剂量方案期间，所述受试者的血液中的至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的所述单体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。

207.根据权利要求168至206中任一项所述的方法，其中在所述有效剂量方案期间，所述受试者的血液中的至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的所述三聚体TL1A被所述抗TL1A抗体或抗原结合片段占据。

208.根据权利要求168至207中任一项所述的方法，其中步骤(a)进一步包括接收TL1A三聚化的速率(k_{on-TL1A-单体至三聚体})和/或TL1A单体化的速率(k_{off-TL1A-三聚体至单体})。

209.根据权利要求115至208中任一项所述的方法，其中所述TL1A的浓度是游离TL1A的浓度。

210.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物，根据权利要求108至113中任一项所述的抗体或抗原结合片段或根据权利要求64至107和114至209中任一项所述的方法，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包括：重链可变区，所述重链可变区包括：HCDR1，所述HCDR1包括由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；HCDR2，所述HCDR2包括由SEQ ID NO：2-5中的任一者所示的氨基酸序列；以及HCDR3，所述HCDR3包括由SEQ ID NO：6-9中的任一者所示的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括：LCDR1，所述LCDR1包括由SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列；LCDR2，所述LCDR2包括由SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列；LCDR3，所述LCDR3包括由SEQ ID NO：12-15中的任一者所示的氨基酸序列。

211.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物，根据权利要求108至113中任一项所述的抗体或抗原结合片段或根据权利要求64至107和114至210中任一项所述的方法，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包括：重链可变框架区，所述重链可变框架区包括人IGHV1-46*02框架或经修饰的人IGHV1-46*02框架；以及轻链可变框架区，所述轻链可变框架区包括人IGKV3-20框架或经修饰的人IGKV3-20框架；其中所述重链可变框架区和所述轻链可变框架区共同包括来自人IGHV1-46*02框架和人IGKV3-20框架的没有或少于九个氨基酸修饰。

212.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物，根据权利要求108至113中任一项所述的抗体或抗原结合片段或根据权利要求64至107和114至211中任一项所述的方法，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包括：重链可变结构域，所述重链可变结构域包括与SEQID NO：101-169中的任一者至少96％相同的氨基酸序列；以及轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包括与SEQ ID NO：201-220中的任一者至少96％相同的氨基酸序列。

213.根据权利要求1至63中任一项所述的组合物，根据权利要求108至113中任一项所述的抗体或抗原结合片段或根据权利要求64至107和114至212中任一项所述的方法，其中所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包括：重链可变区，所述重链可变区包括SEQ ID NO：301X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括SEQID NO：303EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK，其中X1-X11中的每一者独立地选自A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y或V，其中HCDR1包括由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；HCDR2包括由SEQ ID NO：2-5中的任一者所示的氨基酸序列；HCDR3包括由SEQ ID NO：6-9中的任一者所示的氨基酸序列；LCDR1包括由SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列；LCDR2包括由SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列；并且LCDR3包括由SEQ ID NO：12或13中的任一者所示的氨基酸序列。