KR20230157973A - Tnf-유사 리간드 1a(tl1a)에 대한 인간화 항체를 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Tnf-유사 리간드 1a(tl1a)에 대한 인간화 항체를 포함하는 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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앨리슨 루오
로렌 오츠키
마크 매닝
로버트 페인
올리비어 로렌트
재닌 빌스보로우
브래들리 헨클
스테판 알 타간
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프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크.
세다르스-신나이 메디칼 센터
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Abstract

염증성 장 질환(IBD), 예컨대 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)의 치료를 위한 인간화 항-TL1A 항체 및 약학적 조성물이 본원에 기술된다.

Description

TNF-유사 리간드 1A(TL1A)에 대한 인간화 항체를 포함하는 조성물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 2월 18일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/150,825호, 2021년 4월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/180,892호; 2021년 7월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/226,037호; 및 2021년 12월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/285,781호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 동 서열 목록을 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 2022년 2월 11일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 56884-787_601_SL.txt이며, 크기는 324,684바이트이다.
염증성 장 질환(IBD, Inflammatory bowel disease)은 위장관에서 염증성 병태를 유발하는 장 장애의 집합을 지칭한다. 중증 형태의 IBD는 장벽 내 흉터 조직의 축적인 장 섬유증을 특징으로 할 수 있다. IBD의 주요 유형은 궤양성 대장염(UC, ulcerative colitis) 및 크론병(CD, Crohn's Disease)이다. UC와 CD는 모두 청소년기와 젊은 성인기 동안 가장 흔하게 시작되는 위장관의 만성, 재발성, 완화, 염증성 병태이다. UC는 대장의 점막층을 침범하며, 증상은 복통 및 설사를 포함하며, 혈액 및 점액이 자주 동반된다. CD는 장벽의 전체 두께 및 구강에서 항문까지 위장관의 모든 부분에 영향을 미칠 수 있다. CD 증상은 복통, 설사, 및 체중 감소, 영양 결핍, 및 발열과 같은 기타 더 많은 잠복기 증상을 포함한다. 전 세계적으로 IBD의 유병률은 약 5백만 명이며, 이 질환은 미국에서 2백만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미친다.
중등도 내지 중증 IBD 환자의 치료를 위한 현재의 표준 치료는 항염증제인 면역조절제가 일반적이다. 이들 요법 중 어느 것도 IBD에서 섬유증을 해결하지 않는다. 1998년 CD 치료를 위한 첫 번째 항-TNF 제제의 승인 이후, 항-인테그린, 야누스 키나아제(JAK) 억제제, 및 항-IL12/23을 포함한 새로운 생물학적 제제의 가용성은 중등도 내지 중증 UC 및 CD의 치료를 개선시켰다(UC에서만 JAK 억제제). 그러나, 후속적으로 승인된 이들 요법 중 어느 것도 항-TNF에 비해 유효 크기가 유의하게 개선시킨 것으로 입증되지 않았다. 또한, 반응하는 환자들 중, 최대 45%는 시간이 지남에 따라 반응을 상실하게 된다. UC 및 CD의 치료에 사용되는 현재의 요법은 환자의 유전적 또는 생물학적 변이에 관계없이 모든 경우에 적용되는 단일 접근법을 적용한다. 기존의 접근법은 계속해서 환자의 요구가 충족되지 않은 채로 남아 있다.
질병 발병기전과 임상 경과의 이질성과, 치료에 대한 다양한 반응 및 관련 부작용은 이러한 질병을 치료하기 위한 표적 치료 접근법이 바람직한 치료 전략임을 시사한다. 그러나 IBD 환자, 특히 기존 IBD 치료법에 반응하지 않는 환자에게 사용할 수 있는 표적 치료법은 거의 없다. 따라서, IBD 발병기전을 특이적으로 표적으로 하는 IBD를 치료하기 위한 치료제가 필요하다.
본 개시내용은 장 섬유증을 특징으로 하는 중증 형태의 IBD를 포함하여, IBD의 치료를 위한 종양 괴사 인자 리간드 1A(TL1A, tumor necrosis factor ligand 1A) 결합 항체 및 이의 조성물을 제공한다. 다양한 측면에서, 본원에 기술된 항체는 낮은 면역원성과 같은 치료적 응용에 유용한 특징, 및/또는 크기-배제 크로마토그래피에 의해 측정되는 높은 백분율의 단량체 분획, 및/또는 높은 발현과 같은 항체 제조를 용이하게 하는 특징을 갖는다. 추가 측면에서, 본원에 기술된 항체는 높은 항체 농도에서 낮은 점도와 같은, 피하 투여에 유용한 특징을 갖는다. 항체 및 항체 제형의 추가 측면은 높은 용해도, 낮은 육안으로 보이지 않은(subvisible) 입자, 낮은 혼탁성(opalescence), 가시적 미립자 없음, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일 측면에서, 약 150 mg/mL 초과의 농도로 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 농도는 약 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 또는 225 mg/mL 초과이다. 일부 실시예에서, 농도는 약 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 또는 225 mg/mL이다. 일부 실시예에서, 농도는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL이다. 일부 실시예에서, 농도는 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL이다. 일 측면에서, 약 50 mg/mL 초과의 농도로 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 또는 145 mg/mL 초과이다. 소정의 실시예에서, 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 또는 145 mg/mL이다.
피하 투여용 약학적 조성물이 추가로 제공되며, 조성물은 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하며, 여기서 약 150 mg 내지 약 500 mg의 항-TL1A 항체가 조성물에 존재한다.
일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, ,6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 또는 9 mL 이하의 총 부피를 갖는다.
종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공되며, 여기서 조성물은 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, ,6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 또는 9 mL 이하의 총 부피를 갖는다.
일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 이하의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 0.5 mL 내지 약 3.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 0.5 mL 내지 약 4.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 1 mL 내지 약 1.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 1 mL 내지 약 2.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 1 mL 내지 약 3.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 1 mL 내지 약 4.5 mL의 총 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원에서의 조성물은 약 20cP 또는 10cP 미만의 점도를 갖는다.
추가로, 약 20 cP 또는 10 cP 미만의 점도를 갖는 약학적 조성물 중 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일부 실시예에서, 본원에서의 조성물은 약 9, 8, 7, 6 또는 5cP 미만의 점도를 갖는다. 일부 실시예에서, 본원에서의 조성물은 약 1cP 내지 약 7cP, 약 1cP 내지 약 2cP, 또는 약 10cP 내지 약 20cP의 점도를 갖는다.
종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공되며, 여기서 조성물은 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이 조성물 중 총 항-TL1A 항체의 약 5% 미만인 항-TL1A 항체의 응집 백분율을 갖는다.
일부 실시예에서, 본원의 조성물은 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이 조성물 중 총 항-TL1A 항체의 약 5% 미만의 항-TL1A 항체의 응집 백분율을 갖는다. 일부 실시예에서, 응집은 약 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5, 1, 또는 0.5% 미만이다.
일부 실시예에서, 본원의 조성물은 계면활성제를 포함한다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 염을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 안정화제를 포함한다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 본원의 조성물은 약 4.5 내지 약 8.0의 pH를 갖는다.
종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 염을 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 안정화제를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 완충제를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공된다.
종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하는 약학적 조성물이 추가로 제공되며, 여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 8.0의 pH를 갖는다.
일부 실시예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시예에서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트-20을 포함한다. 일부 실시예에서, 계면활성제는 조성물의 약 0.005% 내지 약 0.05%의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 계면활성제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.02%의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 계면활성제는 조성물의 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.025%, 약 0.026%, 약 0.027%, 약 0.028%, 약 0.029%, 또는 약 0.03%(v/v)의 농도로 존재한다.
일부 실시예에서, 염은 염화나트륨, 글리신, 리신-히드로클로라이드, 아르기닌-염산염, 아르기닌 글루탐산염, 염화칼륨, 염화마그네슘, 또는 염화칼슘, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 염은 염화나트륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 염은 리신-HCl을 포함한다. 일부 실시예에서, 염은 조성물 중에 약 10 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 염은 조성물 중에 약 25 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 염은 조성물 중에 약 40 mM의 농도로 존재한다.
일부 실시예에서, 안정화제는 당, 폴리올, 아미노산, 또는 중합체, 시클로덱스트린(예를 들어, HP-b-CD), 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 안정화제는 당을 포함한다. 일부 실시예에서, 당은 수크로오스, 글루코오스, 트레할로오스, 말토오스, 또는 락토오스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 당은 수크로오스를 포함한다. 일부 실시예에서, 아미노산은 글리신을 포함한다. 일부 실시예에서, 안정화제는 조성물 중에 약 50 mM 내지 약 300 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 안정화제는 약 200 mM 내지 약 280 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 안정화제는 약 220 내지 약 240 mM의 농도로 존재한다. 소정의 실시예에서, 안정화제는 약 150 mM, 약 160 mM, 약 170 mM, 약 180 mM, 약 190 mM, 약 200 mM, 약 210 mM, 약 220 mM, 약 230 mM, 약 240 mM, 또는 약 250 mM의 농도로 존재한다.
일부 실시예에서, 안정화제는 수크로오스 및 글리신을 포함한다. 소정의 실시예에서, 수크로오스는 약 150 mM, 약 160 mM, 약 170 mM, 약 180 mM, 약 190 mM, 약 200 mM, 약 210 mM, 약 220 mM, 약 230 mM, 약 240 mM, 또는 약 250 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 글리신은 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM, 약 75 mM, 약 80 mM, 약 85 mM, 약 90 mM, 약 95 mM, 약 100 mM, 약 105 mM, 약 110 mM, 약 115 mM, 또는 약 120 mM의 농도로 존재한다.
일부 실시예에서, 완충제는 아세트산염, 인산염, 시트르산염, 글루탐산염, 숙신산염, 글루콘산염, 히스티딘, 글리실글리신, 시트르산, 트리스(트리스(히드록시메틸) 아미노메탄), 또는 디에탄올아민, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 아세트산염을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 인산염을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 조성물 중에 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 20 mM의 완충액을 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 6 내지 약 7의 pH를 갖는다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 6.5의 pH를 갖는다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 5.3의 pH를 갖는다.
대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 상기 방법은 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 항-TL1A 항체는 최대 약 1000 mg의 제1 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 제1 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시예에서, 제1 투여량은 약 500 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시예에서, 제1 투여량은 약 500 mg 또는 약 800 mg이다. 일부 실시예에서, 제1 투여량은 제1 시점에 대상체에게 투여되고, 제2 투여량은 제2 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 제2 시점은 제1 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 실시예에서, 제2 시점은 제1 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 실시예에서, 제2 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 제3 투여량은 제3 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 제3 시점은 제2 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 실시예에서, 제3 시점은 제2 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 실시예에서, 제3 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제3 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 제3 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 제4 투여량이 제4 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 제4 시점은 제3 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 실시예에서, 제4 시점은 제3 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 실시예에서, 제4 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제4 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 제4 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 제5 투여량이 제5 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 제5 시점은 제4 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 실시예에서, 제5 시점은 제4 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 실시예에서, 제5 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제5 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 제5 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 제6 투여량은 제6 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 제6 시점은 제5 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 실시예에서, 제6 시점은 제5 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 실시예에서, 제6 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제6 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함한다. 일부 실시예에서, 제6 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체의 추가 투여량은 하나 이상의 추가 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 추가 시점은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 추가 시점을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 12개의 추가 시점에 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, 각각의 추가 시점은 독립적으로 이전 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 실시예에서, 각각의 추가 시점은 독립적으로 이전 시점 후 약 1, 2, 3, 또는 4주이다. 일부 실시예에서, 추가 시점 중 적어도 하나는 이전 시점 후 약 2주이다. 일부 실시예에서, 추가 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 추가 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 추가 투여량은 약 175 mg 내지 약 300 mg의 항-TL1A이다. 일부 실시예에서, 조성물은 본원의 실시예 중 어느 하나의 조성물을 포함한다.
일 측면에서, 종양 괴사 인자 유사 단백질 1A에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편("TL1A" 및 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편, "항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편")이 본원에 제공되며, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합한다.
일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 사멸 수용체 3("DR3")에 대한 TL1A의 상호작용을 차단한다. 일부 실시예에서, 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 단량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-단량체)는 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 삼량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-삼량체)와 유사하다. 일부 실시예에서, KD-단량체는 KD-삼량체의 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10배 이내이다. 일부 실시예에서, KD-단량체는 0.06 nM 이하이다. 일부 실시예에서, KD-삼량체는 0.06 nM 이하이다.
일 측면에서, 대상체에서 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A를 중화시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유효 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하고, 항체 또는 항원 결합 단편은 TL1A와 DR3의 상호 작용을 차단한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도는 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소된다. 일부 실시예에서, 대상체는 IBD를 갖는다.
일 측면에서, 염증성 장 질환("IBD")을 앓고 있는 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도를 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (a) 대상체에 유효 투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하고, 이에 의해 대상체에서 질환 조직 내 TL1A 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 IBD를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 (a) 대상체에 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 단계 (a) 이후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이 되도록 유효 투여량으로 투여된다.
일 측면에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 IBD를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 (a) 대상체에 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 유효 투여량으로 투여하는 단계, 및 (b) 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소되는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 유효 투여량은 유도 요법을 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 (c) 대상체의 질환 조직 내 TL1A를 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만의 농도로 유지하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직 내 TL1A는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유지 요법으로 유지된다. 일부 실시예에서, 유도 요법 및 유지 요법은 동일하다. 일부 실시예에서, 유도 요법 및 유지 요법은 상이하다. 일부 실시예에서, 유지 요법은 유도 요법 후에 투여된다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주의 유도 요법 시작 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산한다.
일부 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 1회 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 200 mg/투여량, 250 mg/투여량, 300 mg/투여량, 350 mg/투여량, 400 mg/투여량, 450 mg/투여량, 500 mg/투여량, 550 mg/투여량, 600 mg/투여량, 650 mg/투여량, 700 mg/투여량, 750 mg/투여량, 800 mg/투여량, 850 mg/투여량, 900 mg/투여량, 950 mg/투여량, 1000 mg/투여량, 1100 mg/투여량, 1200 mg/투여량, 1250 mg/투여량, 1300 mg/투여량, 1400 mg/투여량, 1500 mg/투여량, 1600 mg/투여량, 1700 mg/투여량, 1750 mg/투여량, 1800 mg/투여량, 1900 mg/투여량, 또는 2000 mg/투여량으로 투여된다.
일부 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 (i) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량, 및 10주차에 1000 mg/투여량; (ii) 0주차에 500 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량; (iii) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량 및 10주차에 500 mg/투여량; (iv) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량; 또는 (v) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량의 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 유도 요법은 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 또는 200 mg/투여량의 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 첫 2회 투여 동안 2주 또는 4주 마다 1회 투여하고, 이어서 나머지 유도 요법 동안 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주, 또는 그 이상의 유지 요법 시작 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산한다.
일부 실시예에서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유지 요법은 (i) 2주 마다 500 mg/투여량, (ii) 400 mg/투여량, (iii) 2주 마다 300 mg/투여량, (iv) 2주 마다 250 mg/투여량, (v) 2주 마다 200 mg/투여량, (vi) 2주 마다 150 mg/투여량, (vii) 2주 마다 100 mg/투여량, (viii) 2주 마다 50 mg/투여량, (ix) 4주 마다 500 mg/투여량, (x) 4주 마다 400 mg/투여량, (xi) 4주 마다 300 mg/투여량, (xii) 4주 마다 250 mg/투여량, (xiii) 4주 마다 200 mg/투여량, (xiv) 4주 마다 150 mg/투여량, (xv) 4주 마다 100 mg/투여량, (xvi) 4주 마다 50 mg/투여량, (xvii) 6주 마다 500 mg/투여량, (xviii) 6주 마다 400 mg/투여량, (xix) 6주 마다 300 mg/투여량, (xx) 6주 마다 250 mg/투여량, (xxi) 6주 마다 200 mg/투여량, (xxii) 6주 마다 150 mg/투여량, (xxiii) 6주 마다 100 mg/투여량, (xxiv) 6주 마다 50 mg/투여량, (xxv) 8주 마다 500 mg/투여량, (xxvi) 8주 마다 400 mg/투여량, (xxvii) 8주 마다 300 mg/투여량, (xxviii) 8주 마다 250 mg/투여량, (xxix) 8주 마다 200 mg/투여량, (xxx) 8주 마다 150 mg/투여량, (xxxi) 8주 마다 100 mg/투여량, 또는 (xxxii) 8주 마다 50 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 유지 요법은 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 또는 50 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유지 요법은 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12주 마다 1회 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 250 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 100 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유지 요법은 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 동안 계속된다.
일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 TL1A의 DR3에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시예에서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 점유된다. 일부 실시예에서, 대상체의 혈액 중 삼량체 TL1A의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 점유된다.
일부 실시예에서, 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 단량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-단량체)는 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 삼량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-삼량체)와 유사하다. 일부 실시예에서, KD-단량체는 KD-삼량체의 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10배 이내이다. 일부 실시예에서, KD-단량체는 0.06 nM 이하이다. 일부 실시예에서, KD-삼량체는 0.06 nM 이하이다.
다양한 실시예에서, IBD는 크론병 또는 궤양성 대장염이다.
일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예에서, 유효 투여량 또는 유도 요법은 투여량 결정 방법에 의해 결정되고, 여기서 투여량 결정 방법은 다음의 단계를 포함한다: (i) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계; (ii) (a)에서 수신된 파라미터를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델 또는 집단 약동학 모델(popPK)에 통합하는 단계; 및 (iii) 단계 (a) 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록 유효 투여량 또는 유도 요법을 결정하는 단계. 일부 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상의 과잉 생산이다.
일부 실시예에서, 유지 요법은 투여량 결정 방법에 의해 결정되고, 상기 투여량 결정 방법은 다음의 단계를 포함한다: (i) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계; (ii) (i)에서 수신된 파라미터를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델 또는 집단 약동학 모델(popPK)에 통합하는 단계; 및 (iii) 단계 (c) 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록 유지 요법을 결정하는 단계. 일부 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 이상이다.
일부 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (i)는 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb), TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb), 정상 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-정상), 질환 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-질환), 및/또는 TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함하고, 여기서 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함하고/하거나, 여기서 TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함한다.
일부 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (i)는 FcRn 수용체에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb-FcRn), FcRn으로부터 항체의 해리 속도(koff- mAb-FcRn), 항체-TL1A 복합체와 FcRn 수용체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, FcRn 수용체(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)에 대한 항체-TL1A 복합체의 결합 속도는 FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하고/하거나, FcRn으로부터 항체- TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함한다.
일부 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (i)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)는 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 투여량 결정 방법에서: (1) kon-단량체 및 kon-삼량체는 동일하거나 상이하고; (2) koff-단량체 및 koff-삼량체는 동일하거나 상이하고; (3) kdeg-단량체 및 kdeg-삼량체는 동일하거나 상이하고; (4) kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (5) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (6) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (7) koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (8) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (9) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (10) kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (11) kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (12) kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (13) (1) 내지 (12)의 임의의 조합. 일부 실시예에서, 투여량 결정 방법에서: ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상이다. 일부 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (i)는 TL1A 삼량체화의 속도(kon-TL1A-단량체-대-삼량체) 및/또는 TL1A 단량체화 속도(koff-TL1A-삼량체-대-단량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다.
일 측면에서, IBD를 가진 대상체에게 항-TL1A 항체를 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은: (a) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계; (b) (a)에서 수신된 파라미터를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델에 통합하는 단계; 및 (c) 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터 PBPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, IBD를 가진 대상체에게 항-TL1A 항체를 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 이러한 방법은: (a) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계; (b) (a)에서 수신된 파라미터를 집단 약동학(popPK) 모델에 통합하는 단계; 및 (c) 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터 popPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상의 과잉 생산이다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 단계 (a)는 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb), TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb), 정상 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-정상), 질환 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-질환), 및/또는 TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)를 추가로 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함하며, TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함하고/하거나, TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 단계 (a)는 FcRn 수용체에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb-FcRn), FcRn으로부터 항체의 해리 속도(koff- mAb-FcRn), FcRn 수용체에 대한 항체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, FcRn 수용체에 대한 항체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하고/하거나, FcRn으로부터 항체- TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)는 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 대한 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 추가로 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나 이상을 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 이러한 투여량 결정 방법에서: (1) kon-단량체 및 kon-삼량체은 동일하거나 상이하고; (2) koff-단량체 및 koff-삼량체은 동일하거나 상이하고; (3) kdeg-단량체 및 kdeg-삼량체은 동일하거나 상이하고; (4) kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (5) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (6) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (7) koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (8) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (9) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (10) kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (11) kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; (12) kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하고; 또는 (13) (1) 내지 (12)의 임의의 조합.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 투여량 결정 방법에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상이다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유효 투여량 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유도 요법을 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유효 투여량 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유지 요법을 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법 및 유지 요법은 동일하다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법 및 유지 요법은 상이하다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 유도 요법 후에 투여된다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법의 시작 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 1회 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 200 mg/투여량, 250 mg/투여량, 300 mg/투여량, 350 mg/투여량, 400 mg/투여량, 450 mg/투여량, 500 mg/투여량, 550 mg/투여량, 600 mg/투여량, 650 mg/투여량, 700 mg/투여량, 750 mg/투여량, 800 mg/투여량, 850 mg/투여량, 900 mg/투여량, 950 mg/투여량, 1000 mg/투여량, 1100 mg/투여량, 1200 mg/투여량, 1250 mg/투여량, 1300 mg/투여량, 1400 mg/투여량, 1500 mg/투여량, 1600 mg/투여량, 1700 mg/투여량, 1750 mg/투여량, 1800 mg/투여량, 1900 mg/투여량, 또는 2000 mg/투여량으로 투여된다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법은 (i) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량, 및 10주차에 1000 mg/투여량; (ii) 0주차에 500 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량; (iii) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량; (iv) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량; 또는 (v) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량의 투여를 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법은 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 또는 200 mg/투여량의 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법은 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유도 요법은 첫 2회 투여 동안 2주 또는 4주 마다 1회 투여, 및 이어서 나머지 유도 요법 동안 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여를 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주, 또는 그 이상 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 (i) 2주 마다 500 mg/투여량, (ii) 2주 마다 400 mg/투여량, (iii) 2주 마다 300 mg/투여량, (iv) 2주 마다 250 mg/투여량, (v) 2주 마다 200 mg/투여량, (vi) 2주 마다 150 mg/투여량, (vii) 2주 마다 100 mg/투여량, (viii) 2주 마다 50 mg/투여량, (ix) 4주 마다 500 mg/투여량, (x) 4주 마다 400 mg/투여량, (xi) 4주 마다 300 mg/투여량, (xii) 4주 마다 250 mg/투여량, (xiii) 4주 마다 200 mg/투여량, (xiv) 4주 마다 150 mg/투여량, (xv) 4주 마다 100 mg/투여량, (xvi) 4주 마다 50 mg/투여량, (xvii) 6주 마다 500 mg/투여량, (xviii) 6주 마다 400 mg/투여량, (xix) 6주 마다 300 mg/투여량, (xx) 6주 마다 250 mg/투여량, (xxi) 6주 마다 200 mg/투여량, (xxii) 6주 마다 150 mg/투여량, (xxiii) 6주 마다 100 mg/투여량, (xxiv) 6주 마다 50 mg/투여량, (xxv) 8주 마다 500 mg/투여량, (xxvi) 8주 마다 400 mg/투여량, (xxvii) 8주 마다 300 mg/투여량, (xxviii) 8주 마다 250 mg/투여량, (xxix) 8주 마다 200 mg/투여량, (xxx) 8주 마다 150 mg/투여량, (xxxi) 8주 마다 100 mg/투여량, 또는 (xxxii) 8주 마다 50 mg/투여량으로 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 또는 50 mg/투여량으로 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 마다 1회 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 250 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 100 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 동안 계속된다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 유효 투여량 요법은 대상체에서 질환 조직의 TL1A의 농도를, IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직의 TL1A의 농도 미만으로 적어도 4주, 8주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 2년, 및 그 이상 동안 유지한다.
투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 단계 (a)는 TL1A 삼량체화 속도(kon-TL1A-단량체-대-삼량체) 및/또는 TL1A 단량체화 (koff-TL1A-삼량체-대-단량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다.
사용/치료 방법 및 본원에 제공된 투여량 결정 방법을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, TL1A의 농도는 유리 TL1A의 농도이다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 1에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 2 내지 5 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 6 내지 9 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 10에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 11에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 12 내지 15 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는, 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 또는 변형된 인간 IGHV1-46*02 프레임워크를 포함하는 중쇄 가변 프레임워크 영역, 및 인간 IGKV3-20 프레임워크 또는 변형된 인간 IGKV3-20 프레임워크를 포함하는 경쇄 가변 프레임워크 영역을 포함하며; 여기서 중쇄 가변 프레임워크 영역 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 및 인간 IGKV3-20 프레임워크로부터 9개 이하의 아미노산 변형을 합쳐서 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 101 내지 169 중 어느 하나와 적어도 96% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 201 내지 220 중 어느 하나와 적어도 96% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 301 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 303
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 X1 내지 X11 각각은 독립적으로 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, 또는 V로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 HCDR1은 서열번호 1에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 2 내지 5 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 6 내지 9 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 10에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 11에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 12 또는 13 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 구현된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공개물의 사본은 요청 시 및 필요한 수수료의 지불 시 특허청에 의해 제공된다.
예시적인 실시예는 참조 도면에 도시되어 있다. 본원에 개시된 실시예 및 도면은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되도록 의도된다.
도 1a 내지 1c는 항-TL1A 항체의 분석적 크기 배제 크로마토그래피에 대한 크로마토그램을 보여준다. 큰 피크(주 피크)는 단량체 분획에 상응한다. 단량체 샘플의 백분율이 각 항체에 대해 표시되어 있다. 도 1a는 항체 A193, A194, 및 A195에 대한 크로마토그래프를 보여준다. 도 1b는 항체 A196, A197, 및 A198에 대한 크로마토그래프를 보여준다. 도 1c는 항체 A199, A200, 및 A201에 대한 크로마토그래프를 보여준다.
도 2는 인간 혈액에서 항-TL1A 항체에 의한 인터페론 감마의 억제를 도시한다.
도 3a는 예측된 점도와 측정된 점도 간의 비교를 도시한다. 도 3b 내지 3d는 pH 및 단백질 농도가 점도에 미치는 효과를 보여주는 PLS 모델을 도시한다. 도 3b는 PLS 그래프를 보여준다(PLS 그래프에 대해 x-축은 pH이고, y-축은 단백질 농도(mg/ml)이고, z-축은 점도(mPa-s)임), 도 3c는 mg/mL 단위의 항-TL1A 항체 농도(x-축) 대비 예측된 점도(y-축, mPa-s)의 모델을 나타내고, 도 3d는 실제 점도(x-축, mPa-s) 대비 추정 점도(y-축, mPa-s)의 모델을 보여준다. 도 3e는 점도에 대한 아세트산염 농도 대비 pH의 효과를 도시한다. 도 3f는 점도에 대한 NaCl 대비 수크로오스의 효과를 보여준다. 도 3g는 점도에 대한 Lys-HCl 대비 Arg-HCl의 효과를 도시한다. 점도 단위는 mPa-s이다. 화살표는 가장 높은 점도의 영역을 가리킨다. 별은 최저 점도 영역에 대응한다.
도 4a는 고분자량(HMW) 응집체에 미치는 영향에 대한 PLS1 모델을 도시한다. 도 4b는 응집에 대한 아세트산염 대비 pH의 효과를 도시한다. 도 4c는 NaCl 농도 대비 수크로오스의 농도의 효과를 도시한다. 도 4d는 응집에 대한 Lys-HCl 대비 Arg-HCl의 효과를 도시한다. 도 4e는 Lys-HCl 농도 대비 수크로오스 농도의 효과를 도시한다.
도 5a는 2주 및 25℃에서 측정된 주 피크의 손실 대비 예측된 주 피크의 손실을 도시한다. 도 5b는 CEX 프로파일에서 주 피크의 손실에 대한 pH 및 단백질 농도의 효과를 도시한다. 도 5c는 CEX 프로파일에서 주 피크의 손실에 대한 pH 및 아세트산염 농도의 효과를 도시한다. 도 5d는 CEX 프로파일에서 주 피크의 손실에 대한 수크로오스 및 NaCl 농도의 효과를 도시한다. 도 5e는 CEX 프로파일에서 주 피크의 손실에 대한 Lys-HCl 및 수크로오스 농도의 효과를 도시한다.
도 6a는 교반에 의한 SEC에 의한 단량체의 손실을 도시한다. 도 6b는 동결-해동된 SEC에 의한 단량체의 손실을 도시한다.
도 7a는 항-TL1A 항체가 시노몰구스 및 인간 TL1A에 결합하지만 마우스 또는 랫트 TL1A에는 결합하지 않음을 도시한다. 각 단백질에 대한 ELISA를 적어도 3회 수행하였다. 대표적인 실험으로부터의 데이터가 도시되어 있고, 평균 ± SD이다. 약어: A=흡광도, Ab=항체, Cyno=시노몰구스, nm=나노미터, nM=나노몰. 도 7b는 ELISA로 측정했을 때, 시노몰구스 원숭이에 대한 항-TL1A의 IV 투여량이 증가함에 따라 sTL1A의 평균 수준이 증가함을 도시한다. 2회의 개별적인 경우에, 샘플을 3회 중복으로 분석하였다. 제시된 데이터는 군 당 3마리 동물의 평균 TL1A 농도 ± SD이다. 이소형 대조군 항체가 투여된 동물로부터 수집된 샘플은 원으로 표시되고, 항-TL1A가 투여된 동물로부터 수집된 샘플은 삼각형 및 사각형으로 표시된다. 약어: hr=시간, kg=킬로그램, mg=밀리그램, mL=밀리리터, ng=나노그램; TL1A =종양 괴사 인자-유사 사이토카인 1A.
도 8은 TL1A가 DR3에 대한 결합을 통해 염증 및 섬유증을 유도한다는 것을 보여준다.
도 9a 내지 9c는 재조합 인간 TL1A(rhTL1A)의 크기-배제 크로마토그래피(SEC) 프로파일을 보여준다. 간략하게, rhTL1A를 알렉사 플루오르 488(AF488)로 표지하고 정상 인간 혈청(NHS)에 첨가하였다. 도 9a에서, 단독으로 주입될 때, rhTL1A SEC 프로파일은, TL1A의 삼량체 및 단량체 형태를 나타내는, SEC 상에서 2개의 피크를 나타낸다. 도 9b에서, rhTL1A가 대조군 기준 항체로 사전 인큐베이션될 때, 삼량체 피크는 왼쪽으로 이동되어, 기준 항체 및 삼량체 rhTL1A의 더 큰 복합체 형성을 나타낸다. 단량체 피크에는 변화가 없었는데, 이는 기준 항체가 삼량체 rhTL1A에만 결합함을 나타낸다. 도 9c에서, rhTL1A가 A219로 사전 인큐베이션될 때, 삼량체 및 단량체 rhTL1A 피크 둘 다 이동하였으므로, 이는 A219가 TL1A의 삼량체 및 단량체 형태 둘 다에 결합함을 나타낸다.
도 10a는 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델을 도시한다. 도 10b는 단클론 항체(mAb), 리간드, 및 mAb와 리간드 사이의 복합체의 PK를 특성화하는 데 사용된 통합된 전신 PBPK 모델의 조직-수준 다이어그램을 도시한다.
도 11a는, 통합된 전신 PBPK(실선 곡선)에 의해 예측된 mAb의 약동학을, 정상적인 건강한 자원자(동일한 포맷으로 나타낸 동일한 대상체로부터의 점을 갖는 다양한 점)에서 관찰된 mAb의 약동학과 비교를 도시한 것으로서, 각각의 경우에 표시된 투여량으로 A219를 주입한 후이다. 도 11b는 통합된 전신 PBPK에 의해 예측된 TL1A 농도와 정상적인 건강한 자원자에서 관찰된 TL1A 농도의 비교를 도시한 것으로, 각각의 경우에 표시된 투여량으로 A219를 주입한 후이다.
도 12a는 (i) TL1A 단량체와 삼량체 둘 다에 결합하는 항-TL1A 항체 A219(적색으로 도시됨, 2개 곡선 중 상단, 그리고 이러한 곡선을 동반하는 관찰 데이터 점으로 도시됨) 및 (ii) TL1A 삼량체에만 결합하는 대조군 기준 항-TL1A 항체(청색으로 도시됨, 2개 곡선 중 하단, 그리고 이러한 곡선을 동반하는 관찰된 데이터 점으로 도시됨)를 주입한 후의 혈청 내 TL1A의 관찰된 농도를 도시한다. 도 12a에서, 직선 곡선은 모델로부터의 예측을 도시하며, 다양한 점은 표시된 항체가 주입된 대상체로부터의 관찰을 도시한다. 도 12b는 각각의 경우 기저 수준(일체의 항-TL1A 항체의 주입 없음)에서, 예측된 총 TL1A 농도(단량체 및 삼량체, 직선 곡선 및 이러한 곡선을 동반하는 관찰된 데이터 지점), 단량체 TL1A 농도(미세 점선), 및 삼량체 TL1A 농도(굵은 점선)를 도시한다. 도 12c는 전신 PBPK 모델(실선, UC 환자의 경우 상단 선, NHV의 경우 하단 선)에 의해 예측된 바와 같이, 그리고 관찰된 바와 같이(다양한 점) 정상적인 건강한 자원자(NHV) 및 UC 환자에서의 혈청 TL1A 농도를 도시한다.
도 13a 내지 13b는 모델의 적합성을 보여준다. 도 13a는, TL1A 삼량체에만 결합하는 항-TL1A 항체를 주입한 후 NHV의 혈청에서 관찰된 TL1A의 농도(점) 및 표시된 투여량에서 관찰에 부합하는 모델(실선 곡선)의 예측을 도시한다. Q2WX3= 3회 동안 2주 마다. 도 13b는 TL1A 삼량체에만 결합하는 항-TL1A 항체를 주입한 후 UC의 혈청에서 관찰된 TL1A의 농도(점) 및 표시된 투여량에서 관찰에 부합하는 모델(실선 곡선)의 예측을 도시한다. Q2WX7= 7회 동안 2주 마다. 도 13c는 NHV의 장 내 TL1A의 농도(흑색, 실선, 모델로부터 예측된 바와 같은 2개의 실선 중 아래 선 및 이러한 선에 수반되는 관찰된 데이터 점) 및 UC 환자의 장 내 TL1A의 농도(적색, 실선, 2개의 선 중 상단 선)를 도시한다.
도 14a 내지 14b는 장(14a) 및 혈청(14b)에서 TL1A 생산의 다양한 파라미터에 기초한 TL1A의 기준선 농도를 도시한다. 도 14a 내지 14b에서, 1Х는 NHV의 기준선일 것이다; 25Х, 50Х, 75Х, 및 100Х는 장에서 TL1A 과잉 생산의 다양한 파라미터를 나타낸다.
도 15a 내지 15v는 표시된 바와 같이 항-TL1A 항체 A219의 다양한 투여량 요법 하에 TL1A 과잉생산의 다양한 파라미터에 따라 전신 PBPK 모델에 의해 결정되는 조직 내 유리 가용성 TL1A의 농도를 도시한다. 도 15w는 표시된 바와 같은 기준 항-TL1A 항체의 투여량 요법 하에 TL1A 과잉생산의 다양한 파라미터에 따라 전신 PBPK 모델에 의해 결정되는 조직 내 유리 가용성 TL1A를 도시한다. 도 15x 내지 15z는 기준 항-TL1A 항체(적색, 2개의 곡선 중 상단 곡선) 또는 A219(녹색, 2개의 곡선 중 아래 곡선)로 치료한 대상체에서 모델링된 유리 가용성 TL1A 농도의 비교를 도시한다. 도 15w 내지 15z에서, 기준 항체 경쇄 서열은 서열번호 382이고, 중쇄 서열은 서열번호 383이며, 전신 PBPK 모델은 관찰된 바와 같이 단량체와 삼량체의 연속된 60:40 비율로 TL1A의 단량체 형태와 삼량체 형태 간의 신속한 평형을 사용한다. 도15a 내지 15z에서 흑색 실선은 NHV의 조직 내 TL1A 농도를 나타낸다. Q2W =2주 마다. Q4W =4주 마다. SC=피하. LD=로딩 투여량(제1 투여량). 4W = 4주차. D1=1일차. W 2, 6, 10=2주차, 6주차 및 10주차. W 2, 4, 6, 10=2주차, 4주차, 6주차, 및 10주차. EOW=격주로. W 4, 8, 12=4주차, 8주차 및 12주차. W 2, 4, 8, 12=2주차, 4주차, 8주차, 및 12주차. sTL1A =가용성 TL1A.
도 16a 내지 16h는 집단 PK 모델에 의한 A219에 대한 맞춤 플롯의 장점을 도시한다.
도 17a는 관찰된 A219 농도에 대해 popPK 모델로부터 예측된 A219 농도에 대한 시각적 예측 검사를 도시한다. 도 17b는 빠르게 정상 상태(steady state) 농도를 달성하기 위해 popPK 모델에서 선택된 유도 투여량을 도시한다.
도 18a는 UC에서 A219에 대한 제2상 임상 시험을 위한 유도 기간 동안의 연구 계획을 도시한다. 도 18b는 UC에서 A219에 대한 제2상 임상 시험을 위한 공개 표지 연장 기간 동안의 연구 계획을 도시한다.
도 19는 CD에서 A219에 대한 제2상 임상 시험을 위한 연구 계획을 도시한다.
도 20은 T0, 3 및 6개월차에 다양한 제형의 A219 샘플의 안정성에 대해 측정된 5℃에서의 삼투압을 도시한다.
도 21은 T0, 3 및 6개월차에 다양한 제형의 A219 샘플의 안정성을 평가하기 위해 측정한 5℃에서의 A219 단백질 농도를 도시한다.
도 22는 T0, 3 및 6개월차에 다양한 제형의 A219 샘플의 안정성을 평가하기 위해 측정된 5℃에서의 pH를 도시한다.
도 23a는 25℃에서 제형 1 내지 5에 대한 T0 및 3M에 대한 점도 데이터를 도시한다; 도 23b는 25℃에서 제형 6 내지 8에 대한 T0 및 3M에 대한 점도 데이터를 도시한다.
도 24a는 SEC에 의해 측정되는 5℃에서의 제형에 대한 단량체 함량을 도시한다; 도 24b는 SEC에 의해 결정되는 5℃에서 제형에 대한 월별 단량체(주 피크)의 손실을 도시한다; 도 24c는 SEC에 의해 측정되는 25℃에서의 제형에 대한 단량체 함량을 도시한다; 도 24d는 SEC에 의해 결정되는 5℃에서 제형에 대한 월별 단량체(주 피크)의 손실을 도시한다.
도 25a는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 특성분석된 5℃에서의 제형에 대한 주 피크의 상대 면적(%)을 도시한다; 도 25b는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 특성분석된 5℃에서의 제형에 대한 주 피크의 손실(월별 상대 면적(%))을 도시한다; 도 25c는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 특성분석된 25℃에서의 제형에 대한 주 피크의 상대 면적(%)을 도시한다; 도 25d는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 특성분석된 25℃에서의 제형에 대한 주 피크의 손실(월별 상대 면적(%))을 도시한다.
도 26a는 25℃에서 2개월 동안 저장된 샘플에 대해 SEC에 의한 단량체 손실을 종말점으로서 사용하는 PLS 모델에 따라 예측된 값 대 측정된 값을 도시한다; 도 26b는 25℃에서 2개월 동안 저장된 샘플에 대해 SEC에 의한 단량체 손실을 종말점으로서 사용하는 PLS 모델에 따른 pH 및 단백질의 효과를 도시한다. 도 26b에서, 수크로오스 농도를 200 mM으로 고정하였다. 도 26c는 25℃에서 2개월 동안 저장된 샘플에 대해 SEC에 의한 단량체 손실을 종말점으로서 사용하는 PLS 모델에 따른 pH 및 아세트산염의 효과를 도시한다. 도 26c에서, 수크로오스 농도를 200 mM으로 고정시켰다. 도 26d는 25℃에서 2개월 동안 저장된 샘플에 대해 SEC에 의한 단량체 손실을 종말점으로서 사용하는 PLS 모델에 따른 수크로오스 및 리신의 효과를 도시한다. 도 26d에서, 단백질 농도를 150 mg/mL로, pH를 5.5로, 그리고 아세트산염을 20 mM로 고정시켰다. 도 26e는 25℃에서 2개월 동안 저장된 샘플에 대해 SEC에 의한 단량체 손실을 종말점으로서 사용하는 PLS 모델에 따른 글리신 및 NaCl의 효과를 도시한다. 도 26e에서, 단백질 농도를 150 mg/mL로, pH를 5.5로, 그리고 아세트산염을 20 mM로 고정시켰다.
도 20, 21, 22, 23a 내지 23b, 24a 내지 24d, 25a 내지 25d, 및 26a 내지 26e에서, 본원에서 참조된 제형 1 내지 8(F01 내지 F08, Form. 1 내지 8, 또는 단순히 1 내지 8)은 예 24의 표 31에 기술된 바와 같은 제형 1 내지 8이다.
도 27a는 IV 주입으로 투여된 A219의 단일 투여량 투여 후의 기하 평균 혈청 A219 농도-시간 프로파일을 보여준다(선형 스케일)(SAD 연구). 도 27b는 IV 주입으로 투여된 A219 Q2W의 다회 투여량 후의 기하 평균 혈청 A219 농도-시간 프로파일을 보여준다 - 29일차(선형 스케일) (MAD 연구). Q2W =2주 마다.
도 28a는 IV 주입으로 투여된 A219의 단일 투여량 후 기하 평균 혈청 sTL1A 농도 대 명목 시간을 보여준다(반-로그 스케일) (SAD 연구). 도 28b는 IV 주입으로 투여된 A219 Q2W의 다회 투여량 후 기하 평균 혈청 sTL1A 농도 대 명목 시간을 보여준다(반-로그 스케일) (MAD 연구).
도 29a는 모델(곡선)에 의해 예측되고 제1상 시험(점)에서 결정되는 SAD에서 (순환 중인) 중앙 구획부에서의 총 A219 농도를 보여준다. 도 29b는 모델(곡선)에 의해 예측되고 제1상 시험에서 결정되는 SAD에서 중앙 구획부(순환)에서의 총 가용성 TL1A를 보여준다. 도 29c는 모델(곡선)에 의해 예측되고 제1상 시험(점)에서 결정되는 MAD에서 (순환 중인) 중앙 구획부에서의 총 A219 농도를 보여준다. 도 29d는 모델(곡선)에 의해 예측되고 제1상 시험(점)에서 결정되는 MAD에서 중앙 구획부(순환)에서의 총 가용성 TL1A를 보여준다. 예측된 곡선을 측정된 데이터 점에 피팅하였다. 도 29e 내지 29k는 (1) 제1상 단일 상승 투여량 데이터(도 29e 및 29f), (2) 제1상 다중 상승 투여량 데이터(도 29g 및 29h), 및 (3) PK 및 총 sTL1A 수준에 대한 제2상 데이터(도 29i 및 29j)와 관련하여 TL1A 삼량체(경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)에만 결합하는 대조군 기준 항체의 모델 예측 및 데이터를 보여준다. 그런 다음, IBD 특이적 파라미터를 보정하여 대조군 기준 항체(경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)로 관찰된 바와 같이 장(도 29k)에서 유리 조직 TL1A 수준을 수득하였다. NR=비반응자 및 R=반응자.
도 30a는 환자의 질환 조직에서의 유리 TL1A 농도를 건강한 대상체의 TL1A 농도 미만으로 만들 수 있는 검증된 모델로부터 결정된 A219의 투여량을 보여준다. 도 30b는 모델에서 결정되는 A219의 투여량을 투여한 후, 질환 조직에서 유리 TL1A의 감소 백분율을 보여준다. IV_4Х= 1000 mg 로딩 투여량, 14, 42, 70일차에 3 Х 500 mg. SC 투약 240 mg Q1W 또는 Q2W. 도 30c는, 검증된 모델에서의 헤드-투-헤드 비교에서, TL1A 단량체 및 삼량체 둘 모두에 결합하는 항-TL1A 항체가 TL1A 삼량체에만 결합하는 항-TL1A 항체보다 순환에서 TL1A에 더 많이(3.5배 더) 결합함을 보여준다. 도 30d는 검증된 모델에서의 헤드-투-헤드 비교에서, TL1A 단량체 및 삼량체 둘 모두에 결합하는 항-TL1A 항체가 또한 TL1A 삼량체에만 결합하는 항-TL1A 항체보다 질환 조직(약 100%)에서 TL1A의 TL1A 감소의 더 높은 백분율을 초래함을 보여준다.
도 31a는 popPK 모델의 다이어그램을 도시한다. 도 31b는 선형 회귀 플롯을 통해 제1상 임상 시험의 대상체의 집단에서 관찰된 A219 농도와 popPK 모델로부터 예측된 A219 농도의 비교를 보여준다. 도 31c는 선형 회귀 플롯을 통해 제1상 임상 시험의 대상체의 집단에서 관찰된 TL1A 농도와 popPK 모델로부터 예측된 TL1A 농도의 비교를 보여준다. 도 31d는 시간 시리즈 플롯을 통해 제1상 임상 시험의 대상체의 집단에서 관찰된 A219 농도 및 popPK 모델로부터 예측된 A219 농도의 비교를 보여준다. 도 31e는 시간 시리즈 플롯을 통해 제1상 임상 시험의 대상체의 집단에서 관찰된 TL1A 농도와 popPK 모델로부터 예측된 TL1A 농도의 비교를 보여준다.
도 32a 내지 32h는 다양한 A219 투여량 하에서 검증된 popPK 모델로부터 예측된 A219 및 TL1A 결합(혈청 중 TL1A 농도)을 보여준다. 도 32a 및 32b는 10주차까지 500 mg의 Q2W(6회 투여량)로 유도하고 12주차에서 52주차까지 500 mg의 Q2W(20회 투여량)로 연장하는 투약 요법으로 순환에서 A219 농도(32a) 및 TL1A 농도(32b)를 보여준다. 도 32c 및 32d는 10주차까지 500 mg Q2W(6회 투여량)로 유도하고 12주차에서 52주차까지 500 mg Q4W(10회 투여량)로 연장하는 투약 요법으로 순환에서 A219 농도(32c) 및 TL1A 농도(32d)를 보여준다. 도 32e 및 32f는 10주차까지 500 mg Q2W(6회 투여량)로 유도하고 12주차에서 52주차까지 100 mg Q2W(20회 투여량)로 연장하는 투약 요법으로 순환에서 A219 농도(32e) 및 TL1A 농도(32f)를 보여준다. 도 32g 및 32h는 10주차까지 500 mg Q2W(6회 투여량)로 유도하고 12주차에서 52주차까지 250 mg의 Q4W(10회 투여량)로 연장하는 투약 요법으로 A219 농도(32g) 및 TL1A 농도(32h)를 보여준다.
TL1A는 항원-제시 세포, T 세포 및 내피 세포에 의해 분비되는 사이토카인이다. TL1A는 주로 T 세포, 자연 살해(NK) 및 NK-T 세포, 선천 림프 세포(ILC), 섬유아세포 및 상피 세포에서 발견되는 TNF-계열 수용체인, 사멸 수용체 3(DR3)을 통해 신호를 보내고 Th1, Th2, Th9 및 Th17 반응을 강력하게 유도한다. 또한, 이는 톨 유사 수용체(TLR) 리간드 및 FcR 가교 결합에 의해 항원-제시 세포에서 유도되고, T 세포 수용체(TCR) 자극에 의해 T 세포에서 유도된다.
도 8은 DR3에 대한 TL1A 결합이 독립적으로 염증 및 섬유증을 유도하는 방법을 보여준다. 선천 및 T 세포에서 DR3에 대한 TL1A의 결합은 염증의 단계를 설정하고 선천 및 적응 면역 반응을 자극하는 조기 사이토카인 반응(IL-23, IL-1β, IL-17, IL-22, TNF-α, IFN-γ, IL-13의 방출)을 유도한다. 예를 들어, TL1A는 DR3에 결합하여 잠재적으로 염증성 Th1 및 Th17 반응을 유도한다. 또한, 섬유아세포 상에서 DR3에 대한 TL1A의 결합은 섬유아세포를 직접 활성화시키고, 염증과는 독립적으로 콜라겐 분포 및 섬유증을 유도한다. 순환하는 TL1A의 수준은 건강한 대상체에서 낮지만, 이들은 많은 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서 상승되고, TL1A는 IBD 환자의 점막 및 혈청에서 상향조절되는 것으로 나타났다. 마우스에서, 만성 TL1A 발현은 콜라겐 침착의 증가에 의해 야기되는 구조화 질환을 야기한다. 덱스트란 황산나트륨(DSS) 및 입양 전달 마우스 모델에서, DSS로 시험감염될 때, TL1A 유전자이식 마우스는 야생형 동물보다 더 중증의 대장염을 발생시키고, TL1A에 대한 항체는 염증을 감소시키고, 콜라겐 수준을 낮추고, 섬유증이 회복되는 결과를 초래하였는데, 이는 염증 및 섬유증이 확립된 후, 질환이 진행되는 동안 늦게 치료가 투여된 경우에도 마찬가지였다. 또한, TL1A 다형성은 IBD에 대한 감수성 및 질환 중증도와 관련이 있는 것으로 나타났다.
섬유증은 IBD 환자가 나타내는 유의한 임상 표현형이다. 크론병(CD, Crohn's disease) 환자의 70%는 협착/천공이 발생하며, 협착은 CD 수술의 주요 적응증이다. 안타깝게도, 지난 10년 동안 항염증제를 사용하는 것은 질병의 구조화 속도 또는 수술의 필요성을 실질적으로 변화시키지 않았다. 또한, 궤양성 대장염(UC)에서, 준임상적(subclinical) 섬유증은 환자 증상에 유의한 영향을 미친다. 예를 들어, 준임상적 섬유증은 설사, 복통, 절박감 및 요실금의 증상에 기여할 수 있다. 준임상 섬유증은 또한 염증의 해결 후 지속적인 증상에 대한 잠재적 설명이다. 또한, 89개의 연속 결장절제술 시편에 대한 클리브랜드 클리닉(Cleveland Clinic) 연구는 100% 시편에서 점막하 섬유증을 보여주었다. 따라서, 섬유증의 치료는 IBD에서 충족되지 않은 요구를 구성한다.
장 섬유증의 치료 표적으로서 TL1A의 가능성은 IBD의 마우스 모델에서 항-TL1A 항체의 효과를 평가하는 연구에서 입증되었다. 이들 연구에서, 만성 대장염의 2개의 마우스 모델, 즉 입양 T 세포 전달 및 만성 DSS를 사용하였다. 두 모델 모두에서, 중화 TL1A 단클론 항체(mAb) 또는 이소형 대조군 항체를 확립된 대장염이 있는 마우스(T 세포 전달 n=14; DSS n=28)에 주 2회 투여하였다. 두 질환 모델에서, TL1A mAb로의 치료는 결장 콜라겐 침착 수준을 건강한 대조군 마우스에서 관찰된 수준까지 다시 감소시켰는데, 이는 TL1A 신호전달을 차단함으로써 결장 섬유증의 진행을 예방했을 뿐만 아니라 염증의 발생 전에 측정된 유사한 수준으로 확립된 섬유증을 역전시켰다는 것을 시사한다. 이러한 데이터는 증가된 수준의 TL1A에 의해 매개되는 장 섬유증이 항-TL1A 항체로 치료될 수 있음을 나타낸다.
일 측면에서, 높은 친화도 및 특이성으로 TL1A의 막-결합 형태 및 가용성 형태 모두에 결합하고, 이의 기능적 수용체 DR3에 대한 TL1A의 결합을 차단하는 인간화된 단클론 항체가 본원에 제공된다. 염증 및 섬유증 모두를 표적화함으로써, 이러한 항체는 증가된 TL1A 발현을 갖는 것들과 같이, IBD 환자에 대한 결과를 개선할 가능성이 있다.
구성원 목록이 있는 문구에 사용된 용어 "및/또는"은 모든 구성원을 개별적으로 포함하고 전체 또는 일부 구성원 목록의 모든 조합을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구는 A와 B 모두; A 또는 B; A(단독); 및 B(단독)을 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음의 실시예 각각을 포함하도록 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
4.1 일반적인 기술
본원에 기술되거나 참조된 기술 및 절차는, 예를 들어, Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3d ed. 2001); Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel 등 eds., 2003); Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic (An ed. 2009); Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Albitar ed. 2010); 및 Antibody Engineering Vols 1 and 2 (Kontermann and Dbel eds., 2d ed. 2010)에 설명된 널리 활용되는 방법론과 같은, 당 기술분야의 숙련자에 의해 통상적인 방법론을 사용하여 일반적으로 잘 이해되고/되거나 일반적으로 사용되는 것들을 포함한다.
4.2 항-TL1A 항체
TL1A는 생체 내 및 시험관 내에서 단량체 및 삼량체 형태 둘 다로 존재한다. 본 개시내용은, 삼량체 형태가 생리학적 수용체인 사멸 수용체 3("DR3")에 결합하여 TL1A 매개된 신호전달을 촉발할 수 있는 생물학적 활성 형태이기는 하지만(예를 들어 Zhan, C 등, Structure 19: 162-171 (2011)), 단량체성 TL1A가 대상체에서 TL1A 풀의 큰 부분을 차지한다는 것을 제공한다. 본 발명자의 추정치 중 하나에 의해, 단량체 TL1A는 순환 혈액 중 총 TL1A의 60%일 수 있다. 용어 "총 TL1A"는 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 다를 지칭한다. 본 개시내용은, 단량체 TL1A가 생물학적으로 비활성임에도 불구하고, 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하는 항-TL1A 항체가 삼량체 TL1A에만 결합하는 항체에 비해 이점을 제공한다는 것을 추가로 제공한다. 본원에 제공된 바와 같이, 그리고 섹션 5에서 추가로 입증되는 바와 같이, 이러한 이점은, 질환 조직에서의 삼량체 TL1A 농도를 포함하는 대상체에서 질환 조직 내 TL1A 농도의 보다 효율적인 감소, 혈중 삼량체 TL1A 농도를 포함하는 대상체에서 혈중 TL1A 농도의 보다 효율적인 감소, 대상체에서 질환 조직 내 TL1A 농도(삼량체 TL1A 농도 포함)의 보다 지속적인 감소, 및/또는 대상체에서 혈중 TL1A 농도(삼량체 TL1A 농도 포함)의 보다 지속적인 감소를 포함한다.
일 측면에서, 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A("TL1A" 및 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 간략화를 위해 명세서 "항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편" 또는 "항-TL1A 항체")에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합한다. 예시적인 CDR, 프레임워크 서열, 불변 영역 서열, Fc 돌연변이, 가변 영역, Fc 영역, 및 기타 특성을 갖는 실시예를 포함하는 항-TL1A 항체의 추가 실시예가 본 섹션(섹션 4.2)에 추가로 제공된다. 항-TL1A 항체를 스크리닝, 시험 및 검증하기 위한 분석법은 섹션 4.3에 제공되어 있다. 항-TL1A 항체를 생성, 개선, 돌연변이, 클로닝, 발현 및 단리하는 방법이 섹션 4.4에 제공되어 있다. 항-TL1A 항체에 대한 약학적 조성물은 섹션 4.5에 기술되고 제공된다. 항-TL1A 항체를 사용하는 방법은 섹션 4.6에 제공되어 있다. 항-TL1A 항체에 대한 추가의 특이적이고 검증된 실시예 및 이를 사용하는 방법이 섹션 5에 제공된다. 이와 같이, 본 개시내용은 항-TL1A 항체의 다양한 조합, 이러한 항-TL1A 항체의 약학적 조성물, 항-TL1A 항체를 생성하는 방법, 항-TL1A 항체를 분석하는 방법, 및 치료를 위해 항-TL1A 항체를 사용하는 방법을 제공한다.
본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 사멸 수용체 3("DR3")에 대한 TL1A의 결합을 차단한다. 또 다른 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 DR3에 대한 삼량체 TL1A의 결합을 차단한다. 추가의 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 TL1A에 의해 매개되는 신호전달 DR3 신호전달을 차단한다. 또 다른 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다양한 면역 세포에 의한 IFNγ 분비의 증가를 차단한다. 소정의 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다양한 B 세포, T 세포, 자연 살해 세포 및/또는 대식세포를 포함하는 말초 혈액 단핵 세포에 의한 IFNγ 분비의 증가를 차단한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 모두에 결합하기 위한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 제공한다. 따라서, 본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 일 실시예에서, 해리 평형 상수에 의해 측정된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편의 단량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-단량체)는 해리 평형 상수에 의해 측정된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편의 삼량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-삼량체)와 유사하다. 이러한 KD-단량체 및/또는 KD-삼량체는 본 섹션(섹션 4.2) 및 섹션 5)을 포함하여, 당 기술분야의 숙련자에 의해 공지된 방법 및 실시 방법 중 어느 하나를 통해, 그리고 본원에 기술된 임의의 적용가능한 분석 및 방법을 통해 결정될 수 있다.
용어 "결합하다(bind)" 또는 "결합하는(binding)"은, 예를 들어 복합체를 형성하는 것을 포함하는 분자들 간의 상호작용을 지칭한다. 상호작용은, 예를 들어, 수소 결합, 이온 결합, 소수성 상호작용, 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 포함하는 비공유 상호작용일 수 있다. 복합체는 또한 공유 결합 또는 비공유 결합, 상호작용 또는 힘에 의해 함께 유지되는 둘 이상의 분자의 결합을 포함할 수 있다. 항체 상의 단일 항원-결합 부위와 TL1A와 같은 표적 분자의 단일 에피토프 사이의 총 비공유 상호작용의 강도는 해당 에피토프에 대한 항체 또는 기능적 단편의 친화도이다. 1가 항원에 대한 항체의 결합 속도(kon)에 대한 해리 속도(koff)의 비율(koff/kon)은, 친화도와 역으로 상관관계인 해리 상수 KD이다. KD 값이 낮을수록, 항체의 친화도가 더 높다. KD의 값은 항체와 항원의 상이한 복합체에 따라 달라지며, kon과 koff 모두에 따라 달라진다. 본원에 제공된 항체에 대한 해리 상수 KD는 본원에 제공된 임의의 방법 또는 당 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 임의의 다른 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 결합 부위에서의 친화도는 항체와 항원 사이의 상호작용의 진정한 강도를 항상 반영하지는 않는다. 다가 TL1A 삼량체와 같은 다수의 반복 항원 결정인자를 함유하는 복합 항원이 다수의 결합 부위를 함유하는 항체와 접촉하게 될 때, 하나의 부위에서 항원과 항체의 상호작용은 제2 부위에서의 반응 확률을 증가시킬 것이다. 다가 항체와 항원 간의 이러한 다중 상호작용의 강도를 결합력이라고 한다. 항체의 결합력은 개별 결합 부위의 친화도보다 결합 능력의 더 양호한 측정일 수 있다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자(예를 들어, 항체와 같은 결합 단백질)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 간의 비공유 상호작용의 합의 강도를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체 및 항원) 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유한 결합 친화도를 지칭한다. 전술한 바와 같이, 결합 파트너 Y에 대한 결합 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 본원에 기술된 것을 포함하여 당 기술분야에 공지된 흔한 방법에 의해 측정될 수 있다. 저친화성 항체는 일반적으로 항원에 서서히 결합하고 쉽게 해리되는 경향이 있는 반면, 고친화성 항체는 일반적으로 항원에 더 빠르게 결합하고 더 오래 결합하는 경향이 있다. 결합 친화도를 측정하는 다양한 방법이 당 기술분야에 공지되어 있으며, 이들 중 임의의 것이 본 개시내용의 목적을 위해 사용될 수 있다. 구체적인 예시적인 실시예는 다음을 포함한다. 일 실시예에서, "KD" 또는 "KD 값"은 당 기술분야에 공지된 분석에 의해, 예를 들어 결합 분석에 의해 측정될 수 있다. KD는 RIA에서 측정될 수 있으며, 예를 들어, 관심 항체의 Fab 버전 및 이의 항원으로 수행될 수 있다(Chen 등, 1999, J. Mol Biol 293:865-81). KD 또는 KD 값은 또한, 예를 들어, Biacore®TM-2000 또는 Biacore®TM-3000을 사용하는 Biacore®에 의한 표면 플라스몬 공명 분석을 사용하거나, 예를 들어, Octet®QK384 시스템을 사용하는 바이오층 간섭계에 의해 측정될 수 있다. "on-rate" 또는 "회합(association) 속도" 또는 "결합 속도" 또는 "kon"은 또한 예를 들어, Biacore®TM-2000 또는 Biacore®TM-3000, 또는 Octet®QK384 시스템을 사용하여 전술한 동일한 표면 플라스몬 공명 또는 바이오층 간섭계 기법으로도 결정될 수 있다.
따라서, TL1A 단량체 및 TL1A 삼량체에 대한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 상대 결합 친화도는 KD-단량체 및 KD-삼량체에 의해 기술되고 제공될 수 있다. 본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 일 실시예에서, KD-단량체는 KD-삼량체의 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 이내이다. 본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 또 다른 실시예에서, KD-단량체는 KD-삼량체의 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이내이다. 본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 추가 실시예에서, KD-삼량체는 KD-단량체의 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 이내이다. 본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 또 다른 실시예에서, KD-삼량체는 KD-단량체의 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 이내이다.
보다 구체적으로, 본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 일 실시예에서, KD-단량체는 최대 5Х10-12 M, 최대 6Х10-12 M, 최대 7Х10-12 M, 최대 8Х10-12 M, 최대 9Х10-12 M, 최대 1Х10-11 M, 최대 2Х10-11 M, 최대 3Х10-11 M, 최대 4Х10-11 M, 최대 5Х10-11 M, 최대 6Х10-11 M, 최대 7Х10-11 M, 최대 8Х10-11 M, 최대 9Х10-11 M, 최대 1Х10-10 M, 최대 2Х10-10 M, 최대 3Х10-10 M, 최대 4Х10-10 M, 최대 5Х10-10 M, 최대 6Х10-10 M, 최대 7Х10-10 M, 최대 8Х10-10 M, 최대 9Х10-10 M, 또는 최대 1Х10-9 M이다. 또 다른 실시예에서, KD- 단량체는 약 5Х10-12 M, 약 6Х10-12 M, 약 7Х10-12 M, 약 8Х10-12 M, 약 9Х10-12 M, 약 1Х10-11 M, 약 2Х10-11 M, 약 3Х10-11 M, 약 4Х10-11 M, 약 5Х10-11 M, 약 6Х10-11 M, 약 7Х10-11 M, 약 8Х10-11 M, 약 9Х10-11 M, 약 1Х10-10 M, 약 2Х10-10 M, 약 3Х10-10 M, 약 4Х10-10 M, 약 5Х10-10 M, 약 6Х10-10 M, 약 7Х10-10 M, 약 8Х10-10 M, 약 9Х10-10 M, 또는 약 1Х10-9 M이다. 본원에 제공된 다양한 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 추가의 실시예에서, KD-삼량체는 최대 5Х10-12 M, 최대 6Х10-12 M, 최대 7Х10-12 M, 최대 8Х10-12 M, 최대 9Х10-12 M, 최대 1Х10-11 M, 최대 2Х10-11 M, 최대 3Х10-11 M, 최대 4Х10-11 M, 최대 5Х10-11 M, 최대 6Х10-11 M, 최대 7Х10-11 M, 최대 8Х10-11 M, 최대 9Х10-11 M, 최대 1Х10-10 M, 최대 2Х10-10 M, 최대 3Х10-10 M, 최대 4Х10-10 M, 최대 5Х10-10 M, 최대 6Х10-10 M, 최대 7Х10-10 M, 최대 8Х10-10 M, 최대 9Х10-10 M, 또는 최대 1Х10-9 M이다. 또 다른 실시예에서, KD-삼량체는 약 5Х10-12 M, 약 6Х10-12 M, 약 7Х10-12 M, 약 8Х10-12 M, 약 9Х10-12 M, 약 1Х10-11 M, 약 2Х10-11 M, 약 3Х10-11 M, 약 4Х10-11 M, 약 5Х10-11 M, 약 6Х10-11 M, 약 7Х10-11 M, 약 8Х10-11 M, 약 9Х10-11 M, 약 1Х10-10 M, 약 2Х10-10 M, 약 3Х10-10 M, 약 4Х10-10 M, 약 5Х10-10 M, 약 6Х10-10 M, 약 7Х10-10 M, 약 8Х10-10 M, 약 9Х10-10 M, 또는 약 1Х10-9 M이다. 본 개시내용은 KD-단량체 및 KD-삼량체가, KD-단량체와 KD-삼량체 값의 임의의 조합 또는 본 섹션(섹션 4.2) 및 본 문단을 포함하여, 본원에 제공된 범위일 수 있음을 추가로 제공한다.
추가의 소정의 실시예에서, KD-단량체는 약 59 pM이다. 또 다른 소정의 실시예에서, KD-삼량체는 약 59 pM이다. 추가의 실시예에서, KD-단량체는 약 59 pM이고, KD-삼량체는 약 59 pM이다. 하나의 소정의 실시예에서, KD-단량체는 약 60 pM이다. 또 다른 소정의 실시예에서, KD-삼량체는 약 60 pM이다. 추가 실시예에서, KD-단량체는 약 60 pM이고, KD-삼량체는 약 60 pM이다. 하나의 소정의 실시예에서, KD-단량체는 최대 60 pM이다. 또 다른 소정의 실시예에서, KD-삼량체는 최대 60 pM이다. 추가의 실시예에서, KD-단량체는 최대 60 pM이고, KD-삼량체는 최대 60 pM이다.
일 측면에서, TL1A에 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 항체는 항원-결합 단편을 포함하는데, 항원-결합 단편은 항체의 항원 결정 가변 영역을 갖는 항체의 일부를 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 항체 단편으로부터 형성된 선형 항체, 단쇄 항체, 및 다중특이적 항체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시예에서, 항체는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내의 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 전술한 것들의 조합과 같은 표적을 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 일부 실시예에서, 항체는 온전한 다클론 항체, 온전한 단클론 항체, 항체 단편(예: Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편), 단쇄 Fv (scFv) 돌연변이체, CDR-이식 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체의 항원 결정 부분을 포함하는 융합 단백질을 포함하고, 항체가 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자도 포함한다. 항체는 면역글로불린의 5가지 주요 부류 중 어느 하나일 수 있다: 이들의 중쇄 불변 도메인의 동일성을 기준으로 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤로서 각각 지칭되는 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 하위부류(이소형)( 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2). 면역글로불린의 상이한 부류는 상이하고 잘 알려진 서브유닛 구조 및 3차원 구성을 갖는다. 항체는 네이키드 항체이거나 독소, 방사성 동위원소 등과 같은 다른 분자에 접합될 수 있다.
일부 실시예에서, 인간화 항체는 최소의 비인간(예를 들어, 쥣과) 서열을 함유하는, 특이적 면역글로불린 사슬, 키메라 면역글로불린, 또는 이의 단편을 갖는 비인간(예를 들어, 쥣과) 항체의 형태를 지칭한다. 비제한적인 예에서, 인간화 항체는 가변 영역에서 약 40% 미만의 비인간 서열을 포함한다. 일부 경우에, 인간화 항체는 전장 항체 서열에서 약 20% 미만의 비인간 서열을 포함한다. 추가의 비제한적인 실시예에서, 인간화 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각의 프레임워크 영역에서 약 20% 미만의 비인간 서열을 포함한다. 예를 들어, 인간화 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각의 프레임워크 영역에서 약 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만의 비인간 서열을 포함한다. 또 다른 예로서, 인간화 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각의 프레임워크 영역에서 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 비인간 서열을 포함한다. 일부 경우에, 인간화 항체는 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비인간 종(예를 들어 마우스, 랫트, 토끼, 햄스터)의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린이다. 이들 인간화 항체는 하나 이상의 비인간 종 돌연변이를 함유할 수 있으며, 예를 들어 중쇄는 프레임워크 영역에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 비인간 종 돌연변이를 포함하고, 경쇄는 프레임워크 영역에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개의 비인간 종 돌연변이를 포함한다. 인간화 중쇄 가변 도메인은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 미만의 아미노산 돌연변이를 갖거나 아미노산 돌연변이를 갖지 않는 IGHV1-46*02 프레임워크를 포함할 수 있다. 인간화 경쇄 가변 도메인은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 미만의 아미노산 돌연변이를 갖거나 아미노산 돌연변이를 갖지 않는 IGKV3-20 프레임워크를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 키메라 항체는 면역글로불린 분자의 서열이 2개 이상의 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다. 비제한적인 예로서, 경쇄 및 중쇄 모두의 가변 영역은 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 가진 포유류(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼 등)의 한 종으로부터 유래된 항체의 가변 영역에 상응하는 반면, 불변 영역은, 해당 종에서의 면역 반응을 유도하는 것을 피하기 위해 또 다른 종(일반적으로 인간)에서 유래된 항체 내의 서열과 상동성이다.
용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및/또는 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 비연속 서열을 지칭하는 것으로 당 기술분야에 알려져 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 있고 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 지칭하는 것으로 당 기술분야에 알려져 있다. 일반적으로, 각각의 전장 중쇄 가변 영역에 3개의 FR(FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4)이 있고, 각각의 전장 경쇄 가변 영역에 4개의 FR(FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4)이 있다. 주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 다음에 기술된 것들을 포함하여, 다수의 잘 알려진 방안 중 어느 하나를 사용해 쉽게 결정될 수 있다: Kabat 등의 문헌[(1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat" numbering scheme)]; Al-Lazikani 등의 문헌[(1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" numbering scheme)]; MacCallum 등의 문헌[J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745" ("Contact" numbering scheme)]; Lefranc MP 등의 문헌[IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains"], Dev Comp의 문헌[Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 ("IMGT" numbering scheme)]; Honegger A 및 Pluckthun A의 문헌["Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, ("Aho" numbering scheme)]; 및 Whitelegg NR and Rees AR의 문헌["WAM: an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB," Protein Eng.　2000 Dec;13(12):819-24 ("AbM" numbering scheme]. 소정의 실시예에서, 본원에 기술된 항체의 CDR은 Kabat, Chothia, IMGT, Aho, AbM, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 방법에 의해 정의될 수 있다.
일부 실시예에서, 단백질에 특이적으로 결합하는 항체란, 항체가 무관한 단백질을 포함하여 대안적인 물질과 반응 또는 결합하는 것보다 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 오랫동안, 더 큰 친화도로, 또는 상기의 일부 조합으로 단백질과 반응하거나 결합함을 나타낸다.
일부 실시예에서, 용어 "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 중합체는 선형이거나 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 또한, 자연적으로 변형되었거나, 예를 들어 이황화 결합 형성, 당질화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 다른 폴리펩티드와의 융합 및/또는 예를 들어 표지화 성분과의 접합과 같은 개입에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들어, 아미노산(예를 들어, 비천연 아미노산 등)의 하나 이상의 유사체를 함유하는 폴리펩티드뿐만 아니라 당 기술분야에 공지된 다른 변형도 본 정의에 포함된다.
일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 소수성 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적인 소수성 아미노산은 글리신(Gly), 프롤린(Pro), 페닐알라닌(Phe), 알라닌(Ala), 이소류신(Ile), 류신(Leu), 및 발린(Val)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 친수성 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 친수성 아미노산은 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu), 시스테인(Cys), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln), 아르기닌(Arg), 및 히스티딘(His)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 양친매성 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 양친매성 아미노산은 리신(Lys), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr), 및 메티오닌(Met)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 지방족 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 지방족 아미노산은 알라닌(Ala), 이소류신(Ile), 류신(Leu), 및 발린(Val)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 방향족 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 방향족 아미노산은 페닐알라닌(Phe), 트립토판(Trp), 및 티로신(Tyr)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 산성 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 산성 아미노산은 아스파르트산(Asp) 및 글루탐산(Glu)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 염기성 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 염기성 아미노산은 아르기닌(Arg), 히스티딘(His), 및 리신(Lys)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 하이드록실 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 하이드록실 아미노산은 세린(Ser) 및 트레오닌(Thr)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 황함유 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 황함유 아미노산은 시스테인(Cys) 및 메티오닌(Met)을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체와 같은 단백질은 아미드 아미노산을 포함한다. 비제한적인 예시적 아미드 아미노산은 아스파라긴(Asn) 및 글루타민(Gln)을 포함한다.
일부 실시예에서, 본원에서 상호 교환적으로 사용되는 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기, 및/또는 이들의 유사체, 또는 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 중합체에 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 메틸화된 뉴클레오티드 및 이들의 유사체 또는 비-뉴클레오티드 성분과 같은 그러나 이들로 한정되지 않는 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드 구조는 중합체의 조립 전 또는 후에 변형될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지화 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다.
기준 폴리펩티드 서열에 대한 서열 동일성 백분율(%)은, 필요한 경우, 최대 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 기준 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율이며, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN, 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 알려진 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터가 결정될 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, 아미노산 서열 동일성 값(%)은 서열 비교 컴퓨터 프로그램인 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 제작되었으며, 소스 코드는 사용자 문서와 함께, 이 프로그램이 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록된 미국 저작권 사무소(Washington D.C., 20559)에 출원되었다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc.,(South San Francisco, Calif.)로부터 공개적으로 이용할 수 있거나, 소스 코드로부터 컴파일할 수 있다. 디지털 UNIX V4.0D를 포함하여, UNIX 운영 체제에서 사용하기 위해서는 ALIGN-2 프로그램을 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되고 변하지 않는다.
아미노산 서열 비교를 위해 ALIGN-2가 사용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 B에 대한 주어진 아미노산 서열 A의 아미노산 서열 동일성(%)(이는, 주어진 아미노산 서열 B에 대해 또는 주어진 아미노산 서열 B와 특정 아미노산 서열 동일성(%)을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 대안적으로 표현될 수도 있음)은　다음과 같이 계산된다: 분수 X/Y x 100 (식 중, X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2의 A와 B 정렬에서, 해당 프로그램에 의해 동일한 일치로서 채점된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B 내의 아미노산 잔기의 총 수임). 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성(%)은 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성(%)과 같지 않을 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 아미노산 서열 동일성 값(%)은 바로 앞 단락에서 기술된 바와 같이 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수득된다.
일부 실시예에서, 용어 "약"은 언급된 양의 10% 이내를 의미한다. 예를 들어, 기준 가변 영역과 약 80%의 동일성을 포함하는 항체 가변 영역은 기준 가변 영역과 72% 내지 88%의 동일성을 포함할 수 있다.
소정의 측면에서, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 기술된다(엔트레즈 유전자: 9966; UniProtKB: O95150). 일부 실시예에서, 항체는 가용성 TL1A에 특이적으로 결합한다. 일부 실시예에서, 항체는 막 결합된 TL1A에 특이적으로 결합한다. 일부 실시예에서, 다음 4개의 중쇄 프레임워크 영역(HCFR) 및 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR)을 포함하는 중쇄: HCFR1, HCDR1, HCFR2, HCDR2, HCFR3, HCDR3, 및 HCFR4; 및 다음 4개의 경쇄 프레임워크 영역(LCFR) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함하는 경쇄: LCFR1, LCDR1, LCFR2, LCDR2, LCFR3, LCDR3, 및 LCFR4를 갖는 항-TL1A 항체가 제공된다. 항-TL1A 항체는, 예를 들어 표에 제공된 것과 같은 본원에 제공된 임의의 영역, 및 서열을 포함할 수 있다.
예시적인 항-TL1A CDR
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 1에 의해 제시된 HCDR1을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 2 내지 5 중 어느 하나에 의해 제시된 HCDR2를 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 6 내지 9 중 어느 하나에 의해 제시된 HCDR3을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 10에 의해 제시된 LCDR1을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 11에 의해 제시된 LCDR2를 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 12 내지 15 중 어느 하나에 의해 제시된 LCDR3을 포함한다. 비제한적인 예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 1에 의해 제시된 HCDR1, 서열번호 2에 의해 제시된 HCDR2, 서열번호 6에 의해 제시된 HCDR3, 서열번호 10에 의해 제시된 LCDR1, 서열번호 11에 의해 제시된 LCDR2, 및 서열번호 12에 의해 제시된 LCDR3을 포함한다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 6으로부터 선택된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
표 6. 예시 CDR 아미노산 서열
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 10의 항체 A, B, C, D, E, F, G, H, I, A2, B2, C2, D2, E2, F2, G2, H2, 또는 I2에 제시된 CDR을 포함한다.
표 10. 예시적인 항-TL1A 항체 유래의 CDR 서열
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 7로부터 선택되는 항체에 제시된 중쇄 CDR을 포함한다.
표 7. 예시적인 중쇄 가변 영역 서열
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 8로부터 선택되는 항체에 제시된 경쇄 CDR을 포함한다.
표 8. 예시적인 경쇄 가변 영역 서열
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 1의 항체 중 어느 하나에 제시된 CDR을 포함한다. 예를 들어, 항-TL1A 항체는 항체 A15, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39, A40, A41, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, A57, A58, A59, A60, A61, A62, A63, A64, A65, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72, A73, A74, A75, A76, A77, A78, A79, A81, A82, A83, A85, A86, A87, A88, A89, A90, A91, A92, A93, A94, A95, A96, A97, A98, A99, A100, A101, A102, A103, A104, A105, A107, A108, A109, A110, A111, A112, A113, A114, A115, A116, A117, A118, A119, A120, A121, A122, A123, A124, A125, A126, A127, A128, A129, A130, A132, A133, A134, A135, A136, A137, A138, A139, A140, A141, A142, A143, A144, A145, A146, A147, A148, A149, A150, A151, A152, A153, A154, A155, A156, A157, A158, A159, A160, A161, A162, A163, A164, A165, A166, A167, A168, A169, A170, A171, A172, A173, A174, A175, A176, A177, A178, A179, A180, A181, A182, A183, A184, A185, A186, A187, A188, A189, A190, A191, A192, A193, A194, A195, A196, A197, A198, A199, A200, A201, A202, A203, A204, A205, A206, A207, A208, A209, A210, A211, A212, A213, A214, A215, A216, A217, A218, A219, A220, A221, A222, A223, A224, A500, 또는 A501의 CDR을 포함한다. 비제한적인 예에서, 항-TL1A 항체는 항체 A219의 CDR을 포함한다.
항체 CDR은 Aho 또는 Kabat, Chothia, 또는 IMGT 방법에 의해 정의될 수 있다.
예시적인 항-TL1A 프레임워크 영역
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 304에 의해 제시된 중쇄(HC) 프레임워크 1(FR1)을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 305 또는 313 중 어느 하나에 의해 제시된 HC FR2를 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 306 내지 307, 314 내지 315 중 어느 하나에 의해 제시된 HC FR3을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 308에 의해 제시된 HC FR4를 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 309에 의해 제시된 LC FR1을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 310에 의해 제시된 LC FR2를 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 311에 의해 제시된 LC FR3을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 312에 의해 제시된 LC FR4를 포함한다. 비제한적인 예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 304에 의해 제시된 HC FR1, 서열번호 305에 의해 제시된 HC FR2, 서열번호 306에 의해 제시된 HC FR3, 서열번호 308에 의해 제시된 HC FR4, 서열번호 309에 의해 제시된 LC FR1, 서열번호 310에 의해 제시된 LC FR2, 서열번호 311에 의해 제시된 LC FR3, 및 서열번호 312에 의해 제시된 LC FR4를 포함한다. 비제한적인 예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 304에 의해 제시된 HC FR1, 서열번호 305에 의해 제시된 HC FR2, 서열번호 307에 의해 제시된 HC FR3, 서열번호 308에 의해 제시된 HC FR4, 서열번호 309에 의해 제시된 LC FR1, 서열번호 310에 의해 제시된 LC FR2, 서열번호 311에 의해 제시된 LC FR3, 및 서열번호 312에 의해 제시된 LC FR4를 포함한다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 7로부터 선택되는 항체에 제시된 중쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 8로부터 선택되는 항체에 제시된 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 1의 항체 중 어느 하나에 제시된 프레임워크 영역을 포함한다. 예를 들어, 항-TL1A 항체는 항체 A15, A29, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A36, A37, A38, A39, A40, A41, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A56, A57, A58, A59, A60, A61, A62, A63, A64, A65, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72, A73, A74, A75, A76, A77, A78, A79, A81, A82, A83, A85, A86, A87, A88, A89, A90, A91, A92, A93, A94, A95, A96, A97, A98, A99, A100, A101, A102, A103, A104, A105, A107, A108, A109, A110, A111, A112, A113, A114, A115, A116, A117, A118, A119, A120, A121, A122, A123, A124, A125, A126, A127, A128, A129, A130, A132, A133, A134, A135, A136, A137, A138, A139, A140, A141, A142, A143, A144, A145, A146, A147, A148, A149, A150, A151, A152, A153, A154, A155, A156, A157, A158, A159, A160, A161, A162, A163, A164, A165, A166, A167, A168, A169, A170, A171, A172, A173, A174, A175, A176, A177, A178, A179, A180, A181, A182, A183, A184, A185, A186, A187, A188, A189, A190, A191, A192, A193, A194, A195, A196, A197, A198, A199, A200, A201, A202, A203, A204, A205, A206, A207, A208, A209, A210, A211, A212, A213, A214, A215, A216, A217, A218, A219, A220, A221, A222, A223, A224, A500, 또는 A501의 프레임워크 영역을 포함한다. 비제한적인 예에서, 항-TL1A 항체는 항체 A219의 프레임워크 영역을 포함한다.
항체 CDR 및 프레임워크 영역은 Aho 또는 Kabat, Chothia, 또는 IMGT 방법에 의해 정의될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 항-TL1A 항체는 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 또는 변형된 인간 IGHV1-46*02 프레임워크를 포함하는 중쇄 가변 프레임워크 영역, 및 인간 IGKV3-20 프레임워크 또는 변형된 인간 IGKV3-20 프레임워크를 포함하는 경쇄 가변 프레임워크 영역을 포함하며, 중쇄 가변 프레임워크 영역과 경쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 및 인간 IGKV3-20 프레임워크로부터 합쳐서 9개 이하의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: Aho 또는 Kabat 넘버링에 따른　(a) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 45에서의 변형; (b) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 47에서의 변형; (c) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 55에서의 변형; (d) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 78에서의 변형; (e) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 80에서의 변형; (f) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 82에서의 변형; (g) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 89에서의 변형; 또는 (h) 중쇄 가변 영역 내 아미노산 위치 91에서의 변형; 또는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 둘 이상의 변형의 조합. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 따른 중쇄 가변 영역 내 (a) R45K, (b) A47R, (c) M55I, (d) V78A, (e) M80I, (f) R82T, (g) V89A, 또는 (h) M91L; 또는 (a) 내지 (h)로부터 선택된 둘 이상의 변형의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: A47R. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: A47R, M55I, V78A, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; A47R, M80I, 및 R82T; A47R, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; 또는 A47R, M55I, V78A, M80I, V89A, 및 M91L. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: R45K 및 A47R. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: R45K, A47R, V89A, 및 M91L. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: R45K 및 A47R, 및 M80I. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: R45K, A47R, M80I, 및 M91L; R45K, A47R, V78A, M80I, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M55I, V78A, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M80I, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M55I, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M80I, 및 V89A; R45K, A47R, M80I, R82T, V89A, M91L; 또는 R45K, A47R, M55I, M80I, V89A, 및 M91L. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: R45K. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: R45K 및 V78A. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: V78A. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: V78A 및 V89A; V78A 및 M80I; 또는 V78A, M80I, 및 R82T. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: V89A. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: M80I . 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 다음을 포함한다: Aho 또는 Kabat 넘버링에 따른 (a) 경쇄 가변 영역의 아미노산 위치 54에서의 아미노산 변형; 및/또는 (b) 경쇄 가변 영역의 아미노산 위치 55에서의 아미노산 변형. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 경쇄 가변 영역에서 Aho 또는 Kabat 넘버링에 따른 L54P를 포함한다. 일부 실시예에서, 아미노산 변형은 경쇄 가변 영역에서 Aho 또는 Kabat 넘버링에 따른 L55W를 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 301 (X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS) 또는 서열번호 302 (X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYC[HCDR3]WGQGTTVTVSS)를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에, X1은 Q이다. 일부 경우에, X1 = E이다. 일부 경우에, X2 = R이다. 일부 경우에, X2 = K이다. 일부 경우에, X3 = A이다. 일부 경우에, X3 = R이다. 일부 경우에, X4 = M이다. 일부 경우에, X4 = I이다. 일부 경우에, X5 = V이다. 일부 경우에, X5 = A이다. 일부 경우에, X6 = M이다. 일부 경우에, X6 = I이다. 일부 경우에, X7 = R이다. 일부 경우에, X7 = T이다. 일부 경우에, X8 = V이다. 일부 경우에, X8 = A이다. 일부 경우에, X9 = M이다. 일부 경우에, X9 = L이다. 일부 실시예에서, X1은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 1에 있다. 일부 실시예에서, X2는 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 45에 있다. 일부 실시예에서, X3은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 47에 있다. 일부 실시예에서, X4는 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 55에 있다. 일부 실시예에서, X5는 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 78에 있다. 일부 실시예에서, X6은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 80에 있다. 일부 실시예에서, X7은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 82에 있다. 일부 실시예에서, X8은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 89에 있다. 일부 실시예에서, X9는 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGHV1-46*02의 위치 91에 있다.
일 측면에서, IGHV1-46*02 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함하는 항-TL1A 항체의 제1 실시예가 본원에 제공되며, 여기서 변이체는 IGHV1-46*02에 비해 약 1개 내지 약 9개의 아미노산 치환을 포함하거나, 약 1개 내지 약 20개의 아미노산 치환을 포함하거나, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 치환을 포함한다. 추가의 실시예는 다음을 포함한다: (2) 실시예 (1)에 있어서, 중쇄 프레임워크는 서열번호 301을 포함하는, 항-TL1A. (3) 실시예 (2)에 있어서, X1 = Q인, 항-TL1A. (4) 실시예 (2)에 있어서, X1 = E인, 항-TL1A. (5) 실시예 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, X2 = R인, 항-TL1A. (6) 실시예 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, X2 = K인, 항-TL1A인 항-TL1A. (7) 실시예 2 내지 6 중 어느 하나에 있어서, X3 = A인, 항-TL1A. (8) 실시예 2 내지 6 중 어느 하나에 있어서, X3 = R인, 항-TL1A. (9) 실시예 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, X4 = M인, 항-TL1A. (10) 실시예 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, X4 = I인, 항-TL1A. (11) 실시예 2 내지 10 중 어느 하나에 있어서, X5 = V인, 항-TL1A. (12) 실시예 2 내지 10 중 어느 하나에 있어서, X5 = A인, 항-TL1A. (13) 실시예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, X6 = M인, 항-TL1A. (14) 실시예 2 내지 12 중 어느 하나에 있어서, X6 = I인, 항-TL1A. (15) 실시예 2 내지 14 중 어느 하나에 있어서, X7 = R인, 항-TL1A. (16) 실시예 2 내지 14 중 어느 하나에 있어서, X7 = T인, 항-TL1A. (17) 실시예 2 내지 16 중 어느 하나에 있어서, X8 = V인, 항-TL1A. (18) 실시예 2 내지 16 중 어느 하나에 있어서, X8 = A인, 항-TL1A. (19) 실시예 2 내지 18 중 어느 하나에 있어서, X9 = M인, 항-TL1A. (20) 실시예 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, X9 = L인, 항-TL1A. (21) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 A를 포함하는, 항-TL1A. (22) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 B를 포함하는, 항-TL1A. (23) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 C를 포함하는, 항-TL1A. (24) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 D를 포함하는, 항-TL1A. (25) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 E를 포함하는, 항-TL1A. (26) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 F를 포함하는, 항-TL1A. (27) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 G 또는 I를 포함하는, 항-TL1A. (28) 실시예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 항체 H를 포함하는, 항-TL1A. (34) 실시예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, IGKV3-20*01를 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함하는 경쇄, 또는 이의 변이체를 포함하며, 여기서 상기 변이체는 프레임워크 내 약 1 내지 약 2개의 치환, 또는 약 1 내지 약 20개의 아미노산 치환, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하는, 항-TL1A. (35) 실시예 34에 있어서, X10은 L인, 항-TL1A. (36) 실시예 34에 있어서, X10은 P인, 항-TL1A. (37) 실시예 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, X11은 L인, 항-TL1A. (38) 실시예 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, X11은 W인, 항-TL1A.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 303 (EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK)을 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에, X10은 L이다. 일부 경우에, X10은 P이다. 일부 경우에, X11은 L이다. 일부 경우에, X11은 W이다. 일부 실시예에서, X10은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGKV3-20*01의 위치 54에 있다. 일부 실시예에서, X11은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 IGKV3-20*01의 위치 55에 있다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 IGHV1-46*02를　포함하는 중쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 316 대비 약 1개 내지 약 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGHV1-46*02의 변이체를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 316 대비 약 1개 내지 약 9개의 아미노산 치환을 포함하는 IGHV1-46*02의 변이체를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는, 프레임워크에서 서열번호 316 대비 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGHV1-46*02의 변이체를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 Q1E를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 R45K를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 A47R를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 M55I를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 V78A를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 M80I를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 M82T를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 V89A를 포함한다. 일부 경우에, 중쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 M91L을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 IGKV3-20*01을 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 317 대비 약 1개 내지 약 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 317 대비 약 1개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 317 대비 약 2개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는, 프레임워크에서 서열번호 317 대비 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함한다. 일부 경우에, 경쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 Q1E를 포함한다. 일부 경우에, 경쇄 프레임워크 치환은, Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 R45K를 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 304에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR1을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 305에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR2를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 313에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR2를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 306에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 307에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 314에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 315에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 308에 의해 제시된 것과 같은 중쇄 FR4를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 309에 의해 제시된 것과 같은 경쇄 FR1을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 310에 의해 제시된 것과 같은 경쇄 FR2를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 311에 의해 제시된 것과 같은 경쇄 FR3을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 312에 의해 제시된 것과 같은 경쇄 FR4를 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 9A의 프레임워크 영역을 포함한다.
표 9A. 프레임워크 서열의 예
예시적인 항-TL1A 가변 영역
일 측면에서, 항-TL1A 항제가 본원에 제공되며, 상기 항체는 서열번호 101 내지 169 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 201 내지 220 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다.
중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TL1A 항체의 제1 실시예가 본원에 추가로 제공된다. 비제한적인 추가 실시예는 다음을 포함한다: (실시예 2) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 101과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열 또는 서열번호 101에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 3) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 102와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 102에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 4) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 103과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 103에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 5) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 104와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 104에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 6) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 105와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 105에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 7) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 106과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 106에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 8) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 107과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 107에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 9) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 108과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 108에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 10) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 109와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 109에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 11) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 110과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 110에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 12) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 111과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 111에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 13) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 112와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 112에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 14) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 113과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 113에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 15) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 114와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 114에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 16) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 115와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 115에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 17) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 116과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 116에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 18) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 117과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 117에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 19) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 118과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 118에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 20) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 119와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 119에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 21) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 120과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 120에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 22) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 121과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 121에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 23) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 122와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 122에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 24) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 123과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 123에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 25) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 124와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 124에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 26) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 125와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 125에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 27) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 126과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 126에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 28) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 127과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 127에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 29) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 128과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 128에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 30) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 129와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 129에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 31) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 130과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 130에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 32) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 131과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 131에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 33) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 132와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 132에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 34) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 133과 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 133에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 35) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 134와 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 134에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 36) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 135와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 135에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 37) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 136과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 136에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 38) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 137과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 137에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 39) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 138과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 138에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 40) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 139와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 139에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 41) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 140과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 140에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 42) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 141과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 141에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 43) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 142와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 142에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 44) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 143과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 143에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 45) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 144와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 144에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 46) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 145와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 145에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 47) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 146과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 146에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 48) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 147과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 147에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 49) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 148과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 148에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 50) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 149와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 149에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 51) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 150과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 150에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 52) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 151과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 151에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 53) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 152와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 152에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 54) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 153과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 153에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 55) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 154와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 154에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 56) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 155와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 155에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 57) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 156과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 156에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 58) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 157과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 157에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 59) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 158과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 158에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 60) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 159와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 159에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 61) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 160과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 160에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 62) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 161과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 161에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 63) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 162와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 162에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 64) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 163과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 163에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 65) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 164와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 164에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 66) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 165와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 165에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 67) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 166과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 166에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 68) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 167과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 167에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 69) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 168과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 168에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 70) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 169와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 중쇄 가변 영역이 서열번호 169에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 71) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 201에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 72) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 202에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 73) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 203과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 203에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 74) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 204에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 75) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 205에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 76) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 206과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 206에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 77) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 207과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 207에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 78) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 208과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 208에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 79) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 209와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 209에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 80) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 210과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 210에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 81) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 211과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 211에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 82) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 212와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 212에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 83) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 213과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 213에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 84) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 214와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 214에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 85) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 215와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 215에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 86) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 216과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 216에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 87) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 217과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 217에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 88) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 218과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 218에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 89) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 219와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 219에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 90) 실시예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 220과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하거나 경쇄 가변 영역이 서열번호 220에 비해 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 91) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 101과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 92) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 102와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 93) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 103과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 94) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 104와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 95) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 105와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 96) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 103과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 97) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 106과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 98) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 107과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 99) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 108과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 100) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 109와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 101) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 108과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 102) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 109와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 103) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 108과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 203과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 104) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 108과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 105) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 107과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 106) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 107과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 107) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 110과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 108) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 111과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 109) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 112와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 110) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 113과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 111) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 114와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 112) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 115와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 113) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 116과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 114) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 117과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 115) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 118과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 116) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 114와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 117) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 102와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 118) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 104와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 119) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 119와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 120) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 119와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 121) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 101과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 122) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 105와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 123) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 120과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 204와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 124) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 121과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 125) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 122와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 126) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 122와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 207과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 127) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 123과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 128) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 124와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 202와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 129) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 125와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 130) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 116과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 131) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 117과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 132) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 126과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 133) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 127과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 134) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 127과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 135) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 121과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 136) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 122와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 137) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 122와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 138) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 122와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 206과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 139) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 124와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 140) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 124와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 141) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 128과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 142) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 128과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 206과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 143) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 129와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 144) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 130과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 145) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 131과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 146) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 132와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 147) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 133과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 148) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 134와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 149) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 135와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 205와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 150) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 126과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 151) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 130과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 152) 실시예 1에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 132와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 서열번호 201과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 153) 실시예 1에 있어서, A500을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 154) 실시예 1에 있어서, A501을 포함하는, 항-TL1A 항체.
예시적인 항-TL1A 불변 영역
일부 실시예에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 인간 또는 인간화 항체의 단편 결정화 가능(Fc) 영역에 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. Fc 영역은 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, Fc 영역은 고유 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예: 치환, 첨가 또는 결실)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예: 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다. 예시적인 실시예에서, Fc 영역은 서열번호 320 내지 367 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 서열번호 319, 368 내지 381 중 어느 하나를 포함하는 불변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 개시의 항체는 인간 IgG와 비교했을 때 감소된 작동자 기능을 갖는다. 작동자 기능은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용에 기인하는 생물학적 이벤트를 지칭한다. 비제한적인 작동자 기능은 C1q 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존적 세포 식균작용(ADCP), 사이토카인 분비, 항원 제시 세포에 의한 면역 복합체 매개 항원 흡수, 세포 표면 수용체(예: B 세포 수용체)의 하향 조절, 및 B 세포 활성화를 포함한다. 일부 경우에, 항체 의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)은, Fc 수용체를 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예: 자연 살해 세포, 호중구, 대식세포)가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하여 표적 세포를 용해시키는 세포 매개 반응을 지칭한다. 일부 경우에, 보체 의존적 세포독성(CDC)은 보체의 존재 하에 표적 세포를 용해시키는 것을 지칭하며, 여기서 보체 작용 경로는 표적과 결합된 항체에 C1q가 결합함으로써 개시된다.
일부 Fc 영역은 작동자 기능이 원래부터 결여되며, 일부 Fc 영역은 작동자 기능을 감소시키는 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, IgG4는 낮은 ADCC 및 CDC 활성을 가지며, IgG2는 낮은 ADCC 활성을 갖는다.
본 개시는, 비변이체 Fc 영역을 포함하는 항체, 즉 ADCC를 감소시키는 치환(예를 들어 인간 IgG1, 서열번호 320)을 제외하고는 동일한 서열 동일성을 갖는 항체와 비교했을 때, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 그 이상만큼 감소된 ADCC를 나타내는 것을 특징으로 하는 Fc 영역을 포함하는 항체를 제공한다. 본 개시는, 비변이체 Fc 영역을 포함하는 항체, 즉 CDC를 감소시키는 치환(예를 들어 인간 IgG1, 서열번호 320)을 제외하고는 동일한 서열 동일성을 갖는 항체와 비교했을 때, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 그 이상만큼 감소된 CDC를 나타내는 것을 특징으로 하는 Fc 영역을 포함하는 항체를 제공한다. 소정의 실시예에서, 본 개시의 항체는 인간 IgG1과 비교했을 때 감소된 작동자 기능을 갖는다. 소정의 실시예에서, 본원의 항체는 검출 가능한 ADCC 활성을 갖지 않는다. 소정의 실시예에서, ADCC 활성의 감소 및/또는 제거는 본 발명의 항체가 Fc 리간드 및/또는 수용체에 대해 나타내는 친화도의 감소에 기인하는 것일 수 있다. 소정의 실시예에서, 본원의 항체는 검출 가능한 CDC 활성을 나타내지 않는다. 소정의 실시예에서, CDC 활성의 감소 및/또는 제거는 본 발명의 항체가 Fc 리간드 및/또는 수용체에 대해 나타내는 친화도의 감소에 기인하는 것일 수 있다. 작동자 기능의 측정은 예 3에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
일부 실시예에서, Fc 영역을 포함하는 본원에 기술된 항체는 변형되지 않은 항체(예: 서열번호 320을 갖는 인간 IgG1)에 비해 C1q에 대해 감소된 친화도를 나타낸다. 일부 실시예에서, 본원의 항체는 C1q 수용체에 대해 변형되지 않은 항체보다 적어도 2배, 또는 적어도 3배, 또는 적어도 5배, 또는 적어도 7배, 또는 적어도 10배, 또는 적어도 20배, 또는 적어도 30배, 또는 적어도 40배, 또는 적어도 50배, 또는 적어도 60배, 또는 적어도 70배, 또는 적어도 80배, 또는 적어도 90배, 또는 적어도 100배, 또는 적어도 200배 더 적은 친화도를 나타낸다. 일부 실시예에서, 본원의 항체는 C1q에 대해 변형되지 않은 항체보다 적어도 90%, 적어도 80%, 적어도 70%, 적어도 60%, 적어도 50%, 적어도 40%, 적어도 30%, 적어도 20%, 적어도 10%, 또는 적어도 5% 더 적은 친화도를 나타낸다.
일부 실시예에서, 본 개시의 항체는 모든 작동자 기능이 아닌 일부 작동자 기능을 갖는 변이체인데, 이 작동자 기능은 항체의 생체 내 반감기가 중요하지만 특정 작동자 기능(예: 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 유해한 응용예에 항체를 바람직한 후보가 되게한다.
CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 시험관 내 및/또는 생체 내 세포독성 검정을 수행할 수 있다. 예를 들어, 항체에 FcγR 결합은 결여되어 있지만(따라서 ADCC 활성이 결여될 가능성이 있음) FcRn 결합 능력은 유지되고 있다는 것을 확인하기 위해 Fc 수용체(FcR) 결합 검정을 수행할 수 있다. 작동자 기능의 측정은 예 3에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
일부 실시예에서, 항체는 Fcγ 수용체 및 보체에 대한 결합에 대해 ELISA에 의해 시험된다. 일부 실시예에서, 항체는 항체가 인간 면역 세포를 활성화하는 능력에 대해, 예를 들어 활성화 마커의 발현을 유도하는 이의 능력을 평가함으로써 시험관 내에서 시험된다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체의 ADCC 활성을 평가하는 것은 면역 작동자 세포와 함께 항체를 표적 세포에 첨가하는 것을 포함하는데, 이는 항원 항체 복합체에 의해 활성화되어 표적 세포의 세포용해를 유도할 수 있다. 세포용해는 용해된 세포로부터 표지(예를 들어, 방사성 기질, 형광 염료, 또는 천연 세포내 단백질)의 방출에 의해 검출될 수 있다. 이러한 검정에 유용한 작동자 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포를 포함한다. 시험관내 ADCC 검정의 특정 예시는 Wisecarver 등의 문헌[1985 79:277-282]; Bruggemann 등의 문헌[1987, J Exp Med 166:1351-1361]; Wilkinson 등의 문헌[2001, J Immunol Methods 258:183-191]; Patel 등의 문헌[1995 J Immunol Methods 184:29-38]에 기술되어 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 관심 항체의 ADCC 활성은, 예를 들어, Clynes 등의 문헌[1998, PNAS USA 95:652-656]에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다.
일부 실시예에서, 보체 활성화를 평가하는 CDC 검정이 Gazzzano-Santoro 등의 문헌[1996, J. Immunol. Methods, 202:163]에 기술된 것과 같이 수행될 수 있다.
ADCC 및/또는 CDC를 감소시킬 수 있는 IgG1 내의 Fc 돌연변이의 비제한적인 예는 위치 IgG1 내의 231, 232, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 264, 265, 267, 269, 270, 297, 299, 318, 320, 322, 325, 327, 328, 329, 330, 및 331 중 하나 이상에서의 치환을 포함하며, 여기서 불변 영역의 넘버링 시스템은 Kabat에 의해 제시된 것과 같은 EU 인덱스의 넘버링 시스템이다. 소정의 실시예에서, 본 개시의 항체는 인간 IgG1과 비교했을 때 감소된 작동자 기능을 갖는다.
일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 다음의 치환 중 하나 이상을 포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다: N297A, N297Q, N297D, D265A, S228P, L235A, L237A, L234A, E233P, L234V, C236 결실, P238A, A327Q, P329A, P329G, L235E, P331S, L234F, 235G, 235Q, 235R, 235S, 236F, 236R, 237E, 237K, 237N, 237R, 238A, 238E, 238G, 238H, 238I, 238V, 238W, 238Y, 248A, 254D, 254E, 254G, 254H, 254I, 254N, 254P, 254Q, 254T, 254V, 255N, 256H, 256K, 256R, 256V, 264S, 265H, 265K, 265S, 265Y, 267G, 267H, 267I, 267K, 268K, 269N, 269Q, 270A, 270G, 270M, 270N, 271T, 272N, 279F, 279K, 279L, 292E, 292F, 292G, 292I, 293S, 301W, 304E, 311E, 311G, 311S, 316F, 327T, 328V, 329Y, 330R, 339E, 339L, 343I, 343V, 373A, 373G, 373S, 376E, 376W, 376Y, 380D, 382D, 382P, 385P, 424H, 424M, 424V, 434I, 438G, 439E, 439H, 439Q, 440A, 440D, 440E, 440F, 440M, 440T, 440V.
일부 실시예에서, 항체는 표 3, 표 13, 및 표 9B에 개시된 대표적인 서열로부터 선택된 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 E233P를 포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 S228P 및 L235E를 포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L235E를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234A 및 L235A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234A, L235A, 및 G237A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234A, L235A, P329G를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234F, L235E, 및 P331S를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234A, L235E, 및 G237A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234A, L235E, G237A, 및 P331S를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234A, L235A, G237A, P238S, H268A, A330S, 및 P331S (IgG1σ)를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 L234A, L235A, 및 P329A를 포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 G236R 및 L328R을 포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 G237A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 F241A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 V264A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 D265A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 D265A 및 N297A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 D265A 및 N297G를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 D270A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 N297A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 N297G를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 N297D를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 N297Q를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 P329A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 P329G를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 P329R을 포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 A330L을 포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 P331A를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 P331S를　포함하는 IgG1 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 S228P를　포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 S228P, F234A, 및 L235A를　포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 IgG2-IgG4 교차-서브클래스 (IgG2/G4) Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 IgG2-IgG3 교차-서브클래스 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 H268Q, V309L, A330S, 및 P331S를 포함하는 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 V234A, G237A, P238S, H268A, V309L, A330S, 및 P331S를 포함하는 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 고 만노오스 당질화를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 S228P 치환을 포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 A330S 치환을 포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 P331S 치환을 포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 A330S 치환을 포함하는 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 P331S 치환을 포함하는 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 234A 치환을 포함하는 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체는 Kabat 넘버링 시스템에 따른 237A 치환을 포함하는 IgG2 Fc 영역을 포함한다.
소정의 실시예에서, 본원에 기술된 항-TL1A는 표 13에 나타낸 것과 같은 Fc 영역을 포함한다.
표 13. 예시적인 Fc 돌연변이
소정의 실시예에서, 본원에 기술된 항-TL1A 항체는 표 9B의 서열을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 소정의 실시예에서, 본원에 기술된 항-TL1A 항체는 서열번호 320 내지 367 중 어느 하나를 포함하거나 서열번호 320 내지 367 중 어느 하나와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 본원에 기술된 항-TL1A는, 서열번호 319를 포함하거나 서열번호 319와 적어도 약 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함한다.
추가의 비제한적인 실시예 항-TL1A 항체 실시예
CDR 실시예
일 측면에서, 항-TL1A 항체의 제1 실시예가 본원에 제공된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 항-TL1A 항체는 항-TL1A 항원 결합 단편을 포함한다. 비제한적인 추가 실시예는 다음을 포함한다: (실시예 2) 실시예 1에 있어서, HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 및 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 3) 실시예 1에 있어서, 서열번호 1을 포함하는 HCDR1을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 4) 실시예 1 또는 실시예 2에 있어서, 서열번호 2를 포함하는 HCDR2를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 5) 실시예 1 또는 실시예 2에 있어서, 서열번호 3을 포함하는 HCDR2를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 6) 실시예 1 또는 실시예 2에 있어서, 서열번호 4를 포함하는 HCDR2를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 7) 실시예 1 또는 실시예 2에 있어서, 서열번호 5를 포함하는 HCDR2를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 8) 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 6을 포함하는 HCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 9) 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 7을 포함하는 HCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 10) 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 8을 포함하는 HCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 11) 실시예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 9를 포함하는 HCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 12) 실시예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 10을 포함하는 LCDR1을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 13) 실시예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 11을 포함하는 LCDR2를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 14) 실시예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 12를 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 15) 실시예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 13을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 16 ) 실시예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 14 또는 15를 포함하는 LCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 17) 실시예 1에 있어서, 항체 A, B, C, D, E, F, G, H, I, A2, B2, C2, D2, E2, F2, G2, H2, 또는 I2(표 10)의 CDR을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 18) 실시예 1에 있어서, (a) 서열번호 1에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 서열번호 2 내지 5 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (c) 서열번호 6 내지 9 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (d) 서열번호 10에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 서열번호 11에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 서열번호 12 내지 15 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 19) 실시예 1에 있어서, 서열번호 1에 의해 제시된 HCDR1, 서열번호 2에 의해 제시된 HCDR2, 서열번호 6에 의해 제시된 HCDR3, 서열번호 10에 의해 제시된 LCDR1, 서열번호 11에 의해 제시된 LCDR2, 및 서열번호 12에 의해 제시된 LCDR3을 포함하는, 항-TL1A 항체.
프레임워크 실시예
(실시예 20) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, IGHV1-46*02를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 21) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 316 대비 약 1 내지 약 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGHV1-46*02의 변이체를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 22) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 316 대비 약 1 내지 약 9개의 아미노산 치환을 포함하는 IGHV1-46*02의 변이체를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 23) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 프레임워크에서 서열번호 316 대비 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGHV1-46*02의 변이체를 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 24) 실시예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 Q1E를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 25) 실시예 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 R45K를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 26) 실시예 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 A47R을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 27) 실시예 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 M55I를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 28) 실시예 21 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 V78A를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 29) 실시예 21 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 M80I를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 30) 실시예 21 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 R82T를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 31) 실시예 21 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 V89A를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 32) 실시예 21 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 중쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 M91L을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 33) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 301을 포함하는 중쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 34) 실시예 33에 있어서, X1은 Q인, 항-TL1A 항체. (실시예 35) 실시예 33에 있어서, X1 = E인, 항-TL1A 항체. (실시예 36) 실시예 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, X2 = R인, 항-TL1A 항체. (실시예 37) 실시예 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, X2 = K인, 항-TL1A 항체. (실시예 37) 실시예 33 내지 35 중 어느 하나에 있어서, X2 = K인, 항-TL1A 항체. (실시예 38) 실시예 33 내지 37 중 어느 하나에 있어서, X3 = A인, 항-TL1A 항체. (실시예 39) 실시예 33 내지 37 중 어느 하나에 있어서, X3 = R인, 항-TL1A 항체. (실시예 40) 실시예 33 내지 39 중 어느 하나에 있어서, X4 = M인, 항-TL1A 항체. (실시예 41) 실시예 33 내지 39 중 어느 하나에 있어서, X4 = I인, 항-TL1A 항체. (실시예 42) 실시예 33 내지 41 중 어느 하나에 있어서, X5 = V인, 항-TL1A 항체. (실시예 43) 실시예 33 내지 41 중 어느 하나에 있어서, X5 = A인, 항-TL1A 항체. (실시예 44) 실시예 33 내지 43 중 어느 하나에 있어서, X6 = M인, 항-TL1A 항체. (실시예 45) 실시예 33 내지 43 중 어느 하나에 있어서, X6 = I인, 항-TL1A 항체. (실시예 46) 실시예 33 내지 45 중 하나에 있어서, X7 = R인, 항-TL1A 항체. (실시예 47) 실시예 33 내지 45 중 어느 하나에 있어서, X7 = T인, 항-TL1A 항체. (실시예 48) 실시예 33 내지 47 중 어느 하나에 있어서, X8 = V인, 항-TL1A 항체. (실시예 49) 실시예 33 내지 47 중 어느 하나에 있어서, X8 = A. (실시예 50) 실시예 33 내지 49 중 어느 하나에 있어서, X9 = M인, 항-TL1A 항체. (실시예 51) 실시예 33 내지 49 중 어느 하나에 있어서, X9 = L인, 항-TL1A 항체.
(실시예 52) 실시예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, IGKV3-20*01을 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 53) 실시예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 317 대비 약 1 내지 약 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 54) 실시예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 317 대비 약 1개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 55) 실시예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 317 대비 약 2개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 56) 실시예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 프레임워크에서 서열번호 317 대비 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하는 IGKV3-20*01의 변이체를 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 57) 실시예 53 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 Q1E를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 58) 실시예 53 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 프레임워크 치환은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 의해 결정했을 때 R45K를 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 59) 실시예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 303을 포함하는 경쇄 프레임워크를 포함하는 경쇄를 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 60) 실시예 59에 있어서, X10은 L인, 항-TL1A 항체. (실시예 61) 실시예 59에 있어서, X10은 P인, 항-TL1A 항체. (실시예 62) 실시예 59 내지 61 중 어느 하나에 있어서, X11은 L인, 항-TL1A 항체. (실시예 63) 실시예 59 내지 61 중 어느 하나에 있어서, X11은 W인, 항-TL1A 항체.
(실시예 64) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변형된 인간 IGHV1-46*02 프레임워크를 포함하는 중쇄 가변 프레임워크 영역, 및 인간 IGKV3-20 프레임워크 또는 변형된 인간 IGKV3-20 프레임워크를 포함하는 경쇄 가변 프레임워크 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 프레임워크 영역과 경쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 및 인간 IGKV3-20 프레임워크에 비해 합쳐서 1개의 아미노산 변형을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 65) 실시예 64에 있어서, 적어도 하나의 아미노산 변형은 약 13, 12, 11, 10, 9 또는 8개 이하의 아미노산 변형인, 항체. (실시예 66) 실시예 64 또는 실시예 65에 있어서, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역에서 아미노산 위치 45에서의 변형을 포함하는, 항체. (실시예 67) 실시예 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 47에서 변형을 포함하는, 항체. (실시예 68) 실시예 64 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 55에서 변형을 포함하는, 항체. (실시예 69) 실시예 64 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 78에서 변형을 포함하는, 항체. (실시예 70) 실시예 64 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 80에서 변형을 포함하는, 항체. (실시예 71) 실시예 64 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 82에서 변형을 포함하는, 항체. (실시예 72) 실시예 64 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 89에서 변형을 포함하는, 항체. (실시예 73) 실시예 64 내지 72 중 어느 하나에 있어서, Aho 또는 Kabat 넘버링에 따른, 아미노산 변형은 중쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 91에서 변형을 포함하는, 항체. (실시예 74) 실시예 64 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 따른, 중쇄 가변 영역 내의 (a) R45K, (b) A47R, (c) M55I, (d) V78A, (e) M80I, (f) R82T, (g) V89A, 또는 (h) M91L; 또는 (a) 내지 (h)로부터 선택되는 2개 이상의 변형의 조합을 포함하는, 항체. (실시예 75) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 A47R을 포함하는, 항체. (실시예 76) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 A47R, M55I, V78A, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; A47R, M80I, 및 R82T; A47R, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; 또는 A47R, M55I, V78A, M80I, V89A, 및 M91L을 포함하는, 항체. (실시예 77) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 R45K 및 A47R을 포함하는, 항체. (실시예 78) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 R45K, A47R, V89A, 및 M91L을 포함하는, 항체. (실시예 79) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 R45K 및 A47R, 및 M80I을 포함하는, 항체. (실시예 80) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 R45K, A47R, M80I, 및 M91L; R45K, A47R, V78A, M80I, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M55I, V78A, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M80I, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M55I, M80I, R82T, V89A, 및 M91L; R45K, A47R, M80I, 및 V89A; R45K, A47R, M80I, R82T, V89A, M91L; 또는 R45K, A47R, M55I, M80I, V89A, 및 M91L을 포함하는, 항체. (실시예 81) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 R45K을 포함하는, 항체. (실시예 82) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 R45K 및 V78A을 포함하는, 항체. (실시예 83) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 V78A을 포함하는, 항체. (실시예 84) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 V78A 및 V89A; V78A 및 M80I; 또는 V78A, M80I, 및 R82T을 포함하는, 항체. (실시예 85) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 V89A을 포함하는, 항체. (실시예 86) 실시예 74에 있어서, 아미노산 변형은 M80I을 포함하는, 항체. (실시예 87) 실시예 64 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 아미노산 변형은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 따라, (a) 경쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 54에서의 변형; 및/또는 (b) 경쇄 가변 영역 내의 아미노산 위치 55에서의 변형을 포함하는, 항체. (실시예 88) 실시예 87에 있어서, 아미노산 변형은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 따라, 경쇄 가변 영역 내의 L54P를 포함하는, 항체. (실시예 89) 실시예 87 또는 88에 있어서, 아미노산 변형은 Aho 또는 Kabat 넘버링에 따라, 경쇄 가변 영역 내의 L55W를 포함하는, 항체.
(실시예 90) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 304에 의해 제시된 중쇄 FR1을 포함하는, 항체. (실시예 91) 실시예 1 내지 19 또는 90 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 305에 의해 제시된 중쇄 FR2를 포함하는, 항체. (실시예 92) 실시예 1 내지 19 또는 90 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 313에 의해 제시된 중쇄 FR2를 포함하는, 항체. (실시예 93) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 306에 의해 제시된 중쇄 FR3을 포함하는, 항체. (실시예 94) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 307에 의해 제시된 중쇄 FR3을 포함하는, 항체. (실시예 95) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 314에 의해 제시된 중쇄 FR3을 포함하는, 항체. (실시예 96) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 315에 의해 제시된 중쇄 FR3을 포함하는, 항체. (실시예 97) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 308에 의해 제시된 중쇄 FR4를 포함하는, 항체. (실시예 98) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 309에 의해 제시된 경쇄 FR1을 포함하는, 항체. (실시예 99) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 310에 의해 제시된 경쇄 FR2를 포함하는, 항체. (실시예 100) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 311에 의해 제시된 경쇄 FR3을 포함하는, 항체. (실시예 101) 실시예 1 내지 19 또는 90 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 312에 의해 제시된 경쇄 FR4를 포함하는, 항체. (실시예 102) 실시예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 304에 의해 제시된 HC FR1, 서열번호 305에 의해 제시된 HC FR2, 서열번호 307에 의해 제시된 HC FR3, 서열번호 308에 의해 제시된 HC FR4, 서열번호 309에 의해 제시된 LC FR1, 서열번호 310에 의해 제시된 LC FR2, 서열번호 311에 의해 제시된 LC FR3, 및 서열번호 312에 의해 제시된 LC FR4를 포함하는, 항체.
가변 영역 실시예
(실시예 103) 실시예 1에 있어서, 서열번호 101 내지 169 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 201 내지 220 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체. (실시예 104) 실시예 103에 있어서, 서열번호 104와 적어도 96% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 201과 적어도 97% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체. (실시예 105) 실시예 103에 있어서, 서열번호 104와 적어도 97% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 106) 실시예 103에 있어서, 서열번호 104와 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 107) 실시예 103에 있어서, 서열번호 104와 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 108) 실시예 103에 있어서, 서열번호 104를 포함하는, 항체. (실시예 109) 실시예 103 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 201과 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 110) 실시예 109에 있어서, 서열번호 201과 적어도 약 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 111) 실시예 109에 있어서, 서열번호 201을 포함하는, 항체.
(실시예 112) 실시예 103에 있어서, 서열번호 104와 적어도 약 97% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 201과 적어도 약 97% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체. (실시예 113) 실시예 112에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 104와 적어도 약 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 114) 실시예 112에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 104와 적어도 약 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 115) 실시예 112에 있어서, 중쇄 가변 도메인은 서열번호 104를 포함하는, 항체. (실시예 116) 실시예 112 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 201과 적어도 약 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 117) 실시예 112 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 201과 적어도 약 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 항체. (실시예 118) 실시예 112 내지 117 중 어느 하나에 있어서, 경쇄 가변 도메인은 서열번호 201을 포함하는, 항체.
Fc 영역 실시예
(실시예 119) 실시예 1 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 단편 결정화 가능(Fc) 영역을 포함하는, 항체. (실시예 120) 실시예 119에 있어서, 인간 IgG1에 비해 감소된 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 기능 및/또는 인간 IgG1에 비해 감소된 보체 의존성 세포독성(CDC)을 포함하는, 항체. (실시예 121) 실시예 120에 있어서, 인간 IgG1은 서열번호 320을 포함하는, 항체. (실시예 122) 실시예 120에 있어서, 감소된 ADCC를 포함하는 Fc 영역의 ADCC 기능은 인간 IgG1과 비교했을 때 적어도 약 50% 감소되는, 항체. (실시예 123) 실시예 120 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 감소된 ADCC를 포함하는 Fc 영역의 CDC 기능은 인간 IgG1와 비교했을 때 적어도 약 50% 감소되는, 항체. (실시예 124) 실시예 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, Kabat 넘버링에 따른, (a) 297A, 297Q, 297G, 또는 297D, (b) 279F, 279K, 또는 279L, (c) 228P, (d) 235A, 235E, 235G, 235Q, 235R, 또는 235S, (e) 237A, 237E, 237K, 237N, 또는 237R, (f) 234A, 234V, 또는 234F, (g) 233P, (h) 328A, (i) 327Q 또는 327T, (j) 329A, 329G, 329Y, 또는 329R (k) 331S, (l) 236F 또는 236R, (m) 238A, 238E, 238G, 238H, 238I, 238V, 238W, 또는 238Y, (n) 248A, (o) 254D, 254E, 254G, 254H, 254I, 254N, 254P, 254Q, 254T, 또는 254V, (p) 255N, (q) 256H, 256K, 256R, 또는 256V, (r) 264S, (s) 265H, 265K, 265S, 265Y, 또는 265A, (t) 267G, 267H, 267I, 또는 267K, (u) 268K, (v) 269N 또는 269Q, (w) 270A, 270G, 270M, 또는 270N, (x) 271T, (y) 272N, (z) 292E, 292F, 292G, 또는 292I, (aa) 293S, (bb) 301W, (cc) 304E, (dd) 311E, 311G, 또는 311S, (ee) 316F, (ff) 328V, (gg) 330R, (hh) 339E 또는 339L, (ii) 343I 또는 343V, (jj) 373A, 373G, 또는 373S, (kk) 376E, 376W, 또는 376Y, (ll) 380D, (mm) 382D 또는 382P, (nn) 385P, (oo) 424H, 424M, 또는 424V, (pp) 434I, (qq) 438G, (rr) 439E, 439H, 또는 439Q, (ss) 440A, 440D, 440E, 440F, 440M, 440T, 또는 440V, (tt) E233P, (uu) L235E, (vv) L234A 및 L235A, (ww) L234A, L235A, 및 G237A, (xx) L234A, L235A, 및 P329G, (yy) L234F, L235E, 및 P331S, (zz) L234A, L235E, 및 G237A, (aaa), L234A, L235E, G237A, 및 P331S (bbb) L234A, L235A, G237A, P238S, H268A, A330S, 및 P331S (IgG1σ), (ccc) L234A, L235A, 및 P329A, (ddd) G236R 및 L328R, (eee) G237A, (fff) F241A, (ggg) V264A, (hhh) D265A, (iii) D265A 및 N297A, (jjj) D265A and N297G, (kkk) D270A, (lll) A330L, (mmm) P331A 또는 P331S, 또는 (nnn) (a) 내지 (uu) 중 임의의 조합을 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 125) 실시예 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, (i) 인간 IgG4 Fc 영역 또는 (ii) Kabat 넘버링에 따른 (a) S228P, (b) S228P 및 L235E, 또는 (c) S228P, F234A, 및 L235A를 포함하는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함하는, 항-TL1A. (실시예 126) 실시예 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 인간 IgG2 Fc 영역; IgG2-IgG4 교차 서브클래스 Fc 영역; IgG2-IgG3 교차 서브클래스 Fc 영역; H268Q, V309L, A330S, P331S (IgG2m4)를 포함하는 IgG2; 또는 V234A, G237A, P238S, H268A, V309L, A330S, P331S (IgG2σ)를 포함하는 IgG2를 포함하는, 항-TL1A. (실시예 127) 실시예 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, Kabat 넘버링에 따라, 329A, 329G, 329Y, 331S, 236F, 236R, 238A, 238E, 238G, 238H, 238I, 238V, 238W, 238Y, 248A, 254D, 254E, 254G, 254H, 254I, 254N, 254P, 254Q, 254T, 254V, 264S, 265H, 265K, 265S, 265Y, 265A, 267G, 267H, 267I, 267K, 434I, 438G, 439E, 439H, 439Q, 440A, 440D, 440E, 440F, 440M, 440T, 및 440V를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환을 포함하는 인간 IgG1을 포함하는, 항체. (실시예 128) 실시예 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 320 내지 362 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함하는, 항-TL1A. (실시예 129) 실시예 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 368 내지 380 중 어느 하나와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 Fc 영역을 포함하는, 항-TL1A. (실시예 130) 실시예 119 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 381과 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 불변 영역을 포함하는, 항-TL1A.
추가 항체 특징부
(실시예 131) 실시예 1 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 서열번호 319와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함하는, 항-TL1A 항체.
(실시예 132) 실시예 1 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정되는 바와 같이 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 단량체 분획을 포함하는, 항-TL1A 항체. (실시예 133) 실시예 132에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피는 정제된 항체를 크기 배제 컬럼 상에 주입하는 단계를 포함하며, 여기서 항체는 단백질 A에 의해 정제되는, 항체. (실시예 134) 실시예 132 또는 133에 있어서, 항체는 예 2에 기술된 바와 같이 정제되는, 항체. (실시예 135) 실시예 132 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 항체는 예 2에 기술된 조건 하에서 발현되는, 항체. (실시예 136) 실시예 132 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피 컬럼은 4.6 mm의 내경을 갖는, 항체. (실시예 137) 실시예 132 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피 컬럼은 150 mm의 길이를 갖는, 항체. (실시예 138) 실시예 132 내지 137 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피 컬럼은 200 Å의 공극 크기를 갖는, 항체. (실시예 139) 실시예 132 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피 컬럼은 1.7 마이크로미터의 입자 크기를 갖는, 항체. (실시예 140) 실시예 132 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피 컬럼은 ACQUITY UPLC BEH200 SEC 컬럼인, 항체. (실시예 141) 실시예 132 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 15 μL의 총 부피로 주입되는, 항체. (실시예 142) 실시예 132 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 항체는 약 0.1 μg/μL 내지 약 1.0 μg/μL의 농도로 주입되는, 항체. (실시예 143). 실시예 132 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피는 Shimadzu UPLC 기구 상에서 수행되는, 항체. (실시예 144) 실시예 132 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피는 0.2 mL/분의 유속으로 수행되는, 항체. (실시예 145) 실시예 132 내지 144 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피는 30℃의 컬럼 오븐 온도에서 수행되는, 항체. (실시예 146) 실시예 132 내지 145 중 어느 하나에 있어서, 단량체의 백분율은 Shimadzu 소프트웨어를 사용하여 계산되는, 항체. (실시예 147) 실시예 132 내지 146 중 어느 하나에 있어서, 크기 배제 크로마토그래피는 예 2에 기술된 바와 같이 수행되는, 항체.
(실시예 148). 실시예 1 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 항-TL1A는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때, 적어도 약 2 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 60 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 60 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 60 μg/mL, 적어도 약 5 μg/mL, 적어도 약 10 μg/mL, 적어도 약 15 μg/mL, 적어도 약 20 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 40 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 30 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 20 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 40 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 30 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 40 μg/mL, 또는 약 10 μg/mL 내지 약 30 μg/mL의 농도로 발현되는, 항-TL1A 항체. (실시예 149) 실시예 1 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 발현 수준은 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 μg/mL인, 항-TL1A 항체. (실시예 150) 실시예 148 또는 실시예 149에 있어서, 항체는 FreeStyle 293-F 세포에서 발현되는, 항체. (실시예 151) 실시예 148 내지 150 중 어느 하나에 있어서, 항체는 예 2에 기술된 바와 같이 발현되는, 항체. (실시예 152) 실시예 148 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 항체 발현 수준은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하여 정량화되는, 항체. (실시예 153) 실시예 152에 있어서, ELISA는 인간 또는 인간화 항체에 결합하는 포획 항체로 기질의 표면을 코팅하는 단계, 항-TL1A 항체를 기질에 도포하는 단계, 및 인간 또는 인간화 항체에 결합하는 제2 항체를 기질에 도포하는 단계를 포함하는, 항체. (실시예 154) 실시예 153에 있어서, 포획 항체는 항-카파 항체를 포함하는, 항체. (실시예 155) 실시예 153 또는 실시예 154에 있어서, 제2 항체는 항-Fc 항체를 포함하는, 항체. (실시예 156) 실시예 152 내지 155 중 어느 하나에 있어서, ELISA는 예 2에 기술된 바와 같이 수행되는, 항체.
(실시예 157) 염증성 장질환(IBD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시예 1 내지 156 중 어느 하나의 항체 또는 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. (실시예 158) 실시예 157에 있어서, IBD는 크론병을 포함하는, 방법. (실시예 159) 실시예 157에 있어서, IBD는 궤양성 대장염을 포함하는, 방법.
(실시예 160) 실시예 1 내지 156 중 어느 하나의 항체를 암호화하는, 핵산. (실시예 161) 실시예 160의 핵산을 포함하는, 벡터. (실시예 162) 실시예 160의 핵산을 포함하는, 세포. (실시예 163) 실시예 161의 벡터를 포함하는, 세포.
항체 특성
본원에 기술된 항-TL1A 항체는 인간 TL1A의 특정 영역 또는 에피토프에 결합한다. 다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 인간 TL1A에 대해 약 1E-7, 1E-8, 1E-9, 또는 1E-10 Kd 미만의 결합 친화도를 갖는다. 일부 경우에, 결합 친화도는 약 1E-9 내지 약 1E-10 Kd이다. 일부 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 쥣과 TL1A 및/또는 랫트 TL1A에 대해 약 1E-7, 1E-8, 1E-9, 1E-10, 또는 1E-11 Kd 미만의 결합 친화도를 갖는다. 결합 친화도를 결정하는 방법은 예 2를 포함하여 본원에서 예시된다.
다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 DR3 및 TR6/DcR3과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 TL1A 수용체의 길항제이다. 소정의 실시예에서, 항체는 결합된 TL1A 수용체의 하나 이상의 활성의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 90%, 또는 약 100%를 억제한다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 인간 혈액에서 인터페론 감마 방출에 의해 측정했을 때 TL1A 활성화를 억제한다. 소정의 실시예에서, 항체는 약 1 나노몰 내지 약 30 피코몰의 IC50으로 인간 혈액에서 인터페론 감마 방출을 억제한다. 소정의 실시예에서, 항체는 약 500 피코몰 내지 약 30 피코몰의 IC50으로 인간 혈액에서 인터페론 감마 방출을 억제한다. 소정의 실시예에서, 항체는 약 200 피코몰 내지 약 30 피코몰의 IC50으로 인간 혈액에서 인터페론 감마 방출을 억제한다. 소정의 실시예에서, 항체는 약 200 피코몰 이하의 IC50으로 인간 혈액에서 인터페론 감마 방출을 억제한다. 소정의 실시예에서, 항체는 약 100 피코몰 이하의 IC50으로 인간 혈액에서 인터페론 감마 방출을 억제한다.
다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 실시예 2 또는 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 발현 및 정제 후 적어도 약 80%의 단량체 분획을 포함한다. 다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 실시예 2 또는 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 발현 및 정제 후 적어도 약 85%의 단량체 분획을 포함한다. 다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 실시예 2 또는 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 발현 및 정제 후 적어도 약 90%의 단량체 분획을 포함한다. 다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 실시예 2 또는 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 발현 및 정제 후 적어도 약 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 단량체 분획을 포함한다.
다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 적어도 약 2 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 약 2 μg/mL 내지 약 60 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 약 5 μg/mL 내지 약 60 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 약 10 μg/mL 내지 약 60 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 적어도 약 5 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 적어도 약 10 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 적어도 약 15 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 적어도 약 20 μg/mL의 발현을 갖는다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 약 2 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 40 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 30 μg/mL, 약 2 μg/mL 내지 약 20 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 40 μg/mL, 약 5 μg/mL 내지 약 30 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 50 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 40 μg/mL, 또는 약 10 μg/mL 내지 약 30 μg/mL을 발현한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 개시된 방법에 의해 결정했을 때 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 μg/mL의 발현을 갖는다. 본원에 개시된 방법은 실시예 2에 기술된 것들을 포함한다.
다양한 실시예에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 인간화 항체이고, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각의 프레임워크 영역에서 약 20% 미만의 비인간 서열을 갖는다. 예를 들어, 인간화 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각의 프레임워크 영역에서 약 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만의 비인간 서열을 포함한다. 또 다른 예로서, 인간화 항체는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각의 프레임워크 영역에서 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 비인간 서열을 포함한다. 인간화 중쇄 가변 도메인은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 미만의 비인간 돌연변이를 갖거나 비인간 돌연변이를 갖지 않는 IGHV1-46*02 프레임워크를 포함할 수 있다. 인간화 경쇄 가변 도메인은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 미만의 비인간 돌연변이를 갖거나 비인간 돌연변이를 갖지 않는 IGKV3-20 프레임워크를 포함할 수 있다.
에피토프
다양한 실시예는 본원에 기술된 항-TL1A 항체와 같은 기준 항체가 결합하는 TL1A 단백질 또는 이의 일부의 영역과 동일한 영역에 결합하는 항-TL1A 항체를 제공한다. 일부 실시예에서, 기준 항체는 항체 A, B, C, D, E, F, G, H, A2, B2, C2, D2, E2, F2, G2, 또는 H2, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 서열번호 104와 적어도 약 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 서열 및 서열번호 201과 적어도 약 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 기준 항체와 동일한 TL1A의 영역에 특이적으로 결합하는 항-TL1A 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 서열번호 107과 적어도 약 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 중쇄 서열 및 서열번호 201과 적어도 약 90%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 기준 항체와 동일한 TL1A의 영역에 특이적으로 결합하는 항-TL1A 항체가 본원에 제공된다.
항-TL1A 항체(즉, 시험 항체)가 본원에 기술된 항체와 동일한 TL1A 단백질 또는 이의 일부분의 영역에 결합하는지 여부를 결정하기 위한 비제한적인 방법이 제공된다. 예시적인 실시예는 경쟁 검정을 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은 시험 항체가 기준 항체와 TL1A 단백질 또는 이의 일부 간의 결합과 경쟁할 수 있는지 여부를 결정하거나, 기준 항체가 시험 항체와 TL1A 단백질 또는 이의 일부 간의 결합과 경쟁할 수 있는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 예시적인 방법은 항-TL1A 항체가 TL1A와 또 다른 항-TL1A 항체 간의 결합과 경쟁할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 표면 플라스몬 공명을 사용하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 표면 플라스몬 공명이 경쟁 검정에 사용된다. 비제한적인 방법은 예에 기술되어 있다.
소정의 실시예에서, TL1A에 결합하기 위해 본원에 기술된 항체와 경쟁하는 항체가 본원에 개시된다. 소정의 실시예에서, 본원에 기술된 항체가 결합한 TL1A의 에피토프와 중첩되는 별개의 에피토프에 결합하는 항체가 본원에 개시된다. 소정의 실시예에서, TL1A의 에피토프와 하나 이상의 아미노산 잔기만큼 중첩되는 TL1A의 동일한 에피토프에 결합하거나, TL1A의 에피토프에 결합하기 위해 서열번호 104의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 201의 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 단편과 경쟁하는 항체가 본원에 개시된다. 소정의 실시예에서, TL1A의 에피토프와 하나 이상의 아미노산 잔기만큼 중첩되는 TL1A의 동일한 에피토프에 결합하거나, TL1A의 에피토프에 결합하기 위해 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 201의 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 단편과 경쟁하는 항체가 본원에 개시된다.
4.3 검정
포유류 세포에서 잘 발현하고, 항체의 응집 경향을 최소화하면서 TL1A 결합 활성을 보존하는 항체 변이체를 식별하기 위한 예시적인 스크리닝 패러다임은 5단계 프로세스를 포함한다. 이러한 스크리닝은 예에서 상세히 기술된 바와 같이 수행하였다. 간략하게, (1) 변이체를 클로닝하고, 작은 규모(3 mL, 6-웰 배양 플레이트) 형질감염을 사용해 293 세포에서 온전한 Ig로서 일시적으로 발현시키고, (2) 형질감염의 96-120시간 후에, 항체 정량화 ELISA를 사용해 배양 상청액에서 항체의 발현 수준을 평가하고, (3) 인간 TL1A에 대한 상청액 항체 변이체의 결합을 ELISA에 의해 평가하고, (4) 단백질 A를 사용해 항체를 단일 단계로 정제하고, (5) 분석 SEC에 의해 물질을 분석하여 단량체/응집체 함량을 평가하였다. 이러한 접근법은 잘 발현되고, TL1A에 대한 결합을 보존하고, 높은 단량체 함량을 나타내는 변이체를 식별할 수 있게 하였다.
단량체 분획의 백분율에 기초하여 항체 용해도를 분석하는 방법이 본원에서 추가로 제공된다. 예를 들어, 예 2에 기술된 바와 같다.
항체 발현을 정량화하기 위한 검정이 본원에서 추가로 제공된다. 예를 들어, 예 2에 기술된 바와 같다.
항체의 면역원성을 정량화하기 위한 검정이 본원에서 추가로 제공된다.
본원에 기술된 항체는 당 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 특이적 결합에 대해 검정될 수 있다. 사용될 수 있는 면역검정은 BIAcore 분석, FACS 분석, 면역형광법, 면역세포화학, 웨스턴 블롯, 방사성 면역 검정, ELISA, "샌드위치" 면역검정, 면역침강 검정, 침강 반응, 겔 확산 침강소 반응, 면역확산 검정, 응집 검정, 보체 고정 검정, 면역방사능 검정, 형광 면역검정, 및 단백질 A 면역검정과 같은 기술을 사용하는 경쟁적 및 비경쟁적 검정 시스템을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 검정은, 예를 들어 Ausubel(eds) 등의 문헌[1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New York]에 제공되어 있다.
4.4 항체 생성 방법
다양한 실시예에서, 단클론 항체는, 면역화 항원에 특이적으로 결합할 항체의 림프구에 의한 생산을 유도하도록 숙주 동물을 면역화시키는 하이브리도마 방법과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제조된다(Kohler 및 Milstein의 문헌[(1975) Nature 256:495]). 하이브리도마는 선택된 항원에 대해 특이적으로 유도되는 단클론 항체를 생산한다. 단클론 항체는, 시험관 내 또는 생체 내에서 전파될 때, 당 기술분야에 공지된 기술에 의해 배양 배지 또는 복수 유체로부터 정제된다.
일부 실시예에서, 단클론 항체는 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조된다. 단클론 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 성숙한 B-세포 또는 하이브리도마 세포로부터 단리된다. 그런 다음, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 적절한 발현 벡터 내에 클로닝하는데, 이는 숙주 세포(예를 들어, 대장균 세포, 시미안 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 골수종 세포) 내로 형질감염될 때 단클론 항체를 생성한다. 단클론 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드(들)는 재조합 DNA 기술을 사용하여 다수의 상이한 방식으로 추가로 변형되어 대안적인 항체를 생성할 수 있다.
다양한 실시예에서, 상이한 부분들이 상이한 동물 종으로부터 유래되는 분자인 키메라 항체, 예컨대 쥣과 단클론 항체로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 키메라 항체들(예를 들어 인간화 항체)이 생성될 수 있다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 단클론 항체는 인간 대상체에게 투여될 때 항원성 및 HAMA(인간 항마우스 항체) 반응을 감소시키기 위한 인간화 항체이다. 인간화 항체는 당 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 항체는 (1) 출발 항체 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 뉴클레오티드 및 예상 아미노산 서열을 결정하고; (2) 인간화 항체를 설계하고, 예를 들어 인간화 프로세스 도중에 사용할 항체 프레임워크 영역을 결정하고; (3) 실제 인간화 방법론/기술을 결정하고; (4) 인간화 항체를 형질감염시키고 발현시킴으로써 인간화된다. 다양한 실시예에서, 인간화 항체는 인간을 치료하기 위해 기능적 활성을 유지하면서 잠재적 면역원성을 감소시키도록 추가로 최적화될 수 있다.
인간화 항체는, 면역화 후에, 내인성 면역글로불린 생산의 부재 시 인간 항체의 완전한 레파토리를 생산할 수 있는 인간 면역글로불린 유전자좌를 함유하는 유전자 이식 마우스에서 제조될 수도 있다. 인간화 항체는 큰 동물에서 친화도 성숙한 인간-유사 다클론 항체의 생산을 가능하게 하는 유전자 조작 접근법에 의해 수득될 수도 있다.
완전한 인간화 항체는 먼저 인간-유래 프레임워크 서열에 내장된 비인간, 예를 들어, 설치류-유래 CDR을 함유하는 가변 영역 아미노산 서열을 설계함으로써 생성될 수 있다. 비인간 CDR은 원하는 특이성을 제공한다. 따라서, 일부 경우에, 이들 잔기는 본질적으로 변하지 않은, 변형된 가변 영역의 설계에 포함된다. 따라서, 일부 경우에, 변형은 최소로 제한되어야 하고 항체의 특이성 및 친화도의 변화에 대해 면밀히 관찰되어야 한다. 반면, 이론상의 프레임워크 잔기는 임의의 인간 가변 영역으로부터 유래될 수 있다. 허용 가능한 또는 훨씬 더 개선된 친화도를 나타내는 변형된 항체를 생성하기 위해서는, 변형된 가변 영역을 생성하고 항체 친화도를 유지하기에 동등하게 적합한 인간 프레임워크 서열을 선택해야 한다. 인간 프레임워크는 생식선 기원이거나, 비생식선(예를 들어, 돌연변이되거나 친화도 성숙된) 서열로부터 유래될 수 있다. 인간 항체 라이브러리의 파지 디스플레이, 유전자이식 마우스, 인간-인간 하이브리도마, 하이브리드 하이브리도마, B 세포 불멸화 및 클로닝, 단일 세포 RT-PCR, 또는 HuRAb 기술과 같은 그러나 이들로 한정되지 않는 당 기술분야에 잘 알려진 유전자 조직 기술을 사용하여 인간 프레임워크 및 비인간 CDR을 함유하는 하이브리드 DNA 서열을 갖는 인간화 항체를 생성할 수 있다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 직접 제조될 수 있다. 시험관 내에서 면역화되거나, 표적 항원에 대해 유도된 항체를 생산하는 면역화된 개체로부터 단리된 불멸화 인간 B 림프구가 생성될 수 있다.
키메라, 인간화, 및 인간 항체는 재조합 발현에 의해 생산될 수 있다. 재조합 폴리뉴클레오티드 작제물은 일반적으로, 자연적으로 결합된 프로모터 영역 또는 이종 프로모터 영역을 포함하여, 항체 사슬의 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 발현 조절 서열을 포함한다. 소정의 실시예에서, 이들 인간화 항체의 아미노산 서열 변이체를 생성하는 것은, 이들이 항체의 결합 친화도 또는 다른 생물학적 특성을 개선시키는 경우에 특히 바람직하다.
소정의 실시예에서, 항체 단편은 IBD를 치료 및/또는 개선하는 데 사용된다. 항체 단편의 생산에 대한 다양한 기술이 알려져 있다. 일반적으로, 이들 단편은 온전한 항체의 단백질 분해를 통해 유래된다(예를 들어, Morimoto 등의 문헌[1993, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117]; Brennan 등의 문헌[1985, Science, 229:81]). Fab, Fv, 및 scFv 항체 단편은 모두 대장균 또는 다른 숙주 세포에서 발현되고 분비될 수 있으므로, 이들 단편의 대량 생산이 가능하다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 당 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
본 개시에 따르면, TL1A에 특이적인 단쇄 항체의 생산에 맞게 기술을 구성할 수 있다. 또한, TL1A, 또는 이의 변이체, 단편, 유사체, 또는 상동체 대한 바람직한 특이성을 갖는 단클론 Fab 단편의 신속하고 효과적인 식별을 가능하게 하는 Fab 발현 라이브러리를 작제하는 데 맞게 방법을 구성할 수 있다. 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 항체 단편을 당 기술분야의 기술에 의해 생산할 수 있다: (a) 항체 분자의 펩신 분해에 의해 생산된 F(ab')2 단편; (b) F(ab')2 단편의 이황화 브릿지를 환원시켜 생성된 Fab 단편; (c) 항체 분자를 파파인 및 환원제로 치료함으로써 생성된 Fab 단편; 및 (d) Fv 단편.
또한, 항체를 TL1A와 결합시킬 수 있는 임의의 유형의 가변 영역을 포함하는 변형된 항체가 본원에 제공된다. 당 기술분야의 숙련자는,　변형된 항체가　TL1A를 감소시키는 것과 같이 바람직한 생화학적 특성을 제공하도록, 불변 영역 도메인 중 하나 이상의 적어도 분획이 결실되었거나 달리 변경된 항체(예: 전장 항체 또는 이의 면역 반응성 단편)를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 소정의 실시예에서, 중쇄 및 경쇄 모두의 가변 영역은 하나 이상의 CDR의 적어도 부분적인 치환에 의해 변경되고, 필요한 경우, 부분적인 프레임워크 영역 치환 및 서열 변화에 의해 변경된다. 일부 실시예에서, 치환된 CDR은 동일한 부류의 항체, 하위부류, 상이한 부류의 항체, 예를 들어 상이한 종 유래의 항체 및/또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시예에서, 변형된 항체의 불변 영역은 인간 불변 영역을 포함할 것이다. 본 개시와 양립 가능한 불변 영역에 대한 변형은 하나 이상의 도메인에서 하나 이상의 아미노산의 추가, 결실, 또는 치환을 포함한다.
다양한 실시예에서, 본원에 기술된 것과 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현은 원핵 세포 또는 진핵 세포에서 발생할 수 있다. 적절한 숙주는 효모, 곤충, 곰팡이, 조류 및 포유류 세포(생체내 또는 인시츄 무관함)를 포함하는 박테리아 또는 진핵 숙주, 또는 포유류, 곤충, 조류, 또는 효모 기원의 숙주 세포를 포함한다. 포유류 세포 또는 조직은 인간, 영장류, 햄스터, 토끼, 설치류, 소, 돼지, 양, 말, 염소, 개, 또는 고양이 기원의 세포 또는 조직일 수 있지만, 임의의 다른 포유류 세포가 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 단편은 숙주 내로 형질감염될 수 있다.
일부 실시예에서, 발현 벡터는 본원에 기술된 키메라, 인간화, 또는 복합 인간 항체의 생산을 위해 수용자 세포주 내로 형질감염된다. 다양한 실시예에서, 포유류 세포는 항체 단백질을 생산하기 위한 숙주로서 유용할 수 있으며, 포유류 세포는 Vero(ATCC CRL 81) 또는 CHO-K1(ATCC CRL 61) 세포와 같은 섬유아세포 기원, HeLa 세포, 및 L 세포를 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 폴리펩티드를 발현하는데 사용될 수 있는 예시적인 진핵 세포는 COS 7 세포를 포함하는 COS 세포; 293-6E 세포를 포함하는 293 세포; CHO-S 및 DG44 세포를 포함하는 CHO 세포; PER.C6™ 세포(Crucell); 및 NSO 세포를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시예에서, 특정 진핵 숙주 세포는 중쇄 및/또는 경쇄에 대해 원하는 번역 후 변형을 만드는 능력에 기초하여 선택된다.
온전한 이종 단백질을 분비할 수 있는 다수의 적절한 숙주 세포주가 당 기술분야에서 개발되었으며, 여기에는 CHO 세포주, 다양한 COS 세포주, HeLa 세포, L 세포, 및 다발성 골수종 세포주가 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다.
당 기술분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 본원에 기술된 것과 같은 키메라, 인간화, 또는 복합 인간 항체 작제물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 가진 발현 벡터는, 세포 숙주의 유형에 따라 형질전환, 형질감염, 리포펙션, 접합, 전기천공, 직접 미세주입, 및 미세투과성 충돌을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 적절한 수단 중 어느 하나에 의해 적절한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 이들 세포에 대한 발현 벡터는 복제 기원 부위, 프로모터, 인핸서와 같은 발현 조절 서열 및 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이싱 부위, 폴리아데닐화 부위, 및 전사 종결자 서열과 같은 필요한 가공 정보 부위를 포함할 수 있다.
다양한 실시예에서, 효모가 본원에 기술된 항체 분자 또는 펩티드의 생산을 위한 숙주로서 사용될 수도 있다. 다양한 다른 실시예에서, 박테리아 균주가 본원에 기술된 항체 분자 또는 펩티드의 생산을 위한 숙주로서 사용될 수도 있다. 박테리아 균주의 예는 대장균, 바실루스 종, 장내세균 및 다양한 슈도모나스 종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 실시예에서, 본원에 기술된 것과 같은 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 임의의 적절한 방법에 따라 조작(유전자이식)되었거나 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자로 형질감염된 동물의 생체 내에서 생산될 수 있다. 유전자이식 동물의 생산을 위해, 이식 유전자는 수정된 난모세포에 미세주입되거나, 배아 줄기 세포의 게놈에 통합될 수 있고, 이러한 세포의 핵은 탈핵 난모세포에 옮겨질 수 있다. 발현된 후, 항체는 HPLC 정제, 컬럼 크로마토그래피, 겔 전기영동 등을 포함하는 당 기술분야의 표준 절차에 따라 정제될 수 있다(일반적으로, Scopes의 문헌[Protein Purification (Springer-Verlag, NY, 1982)] 참조).
숙주에서 발현된 후, 본 개시의 전체 항체, 항체 단편(예를 들어, 개별 경쇄 및 중쇄), 또는 다른 면역글로불린 형태는 알려진 기술, 예를 들어 면역흡수 또는 면역친화도 크로마토그래피, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), 황산암모늄 침강, 겔 전기영동, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 크로마토그래피 방법에 의해 회수되고 정제될 수 있다. 일반적으로, Scopes의 문헌[PROTEIN PURIF. (Springer- Verlag, NY, 1982)] 참조. 적어도 90% 내지 95% 균질한 실질적으로 순수한 면역글로불린이 약학적 용도로 특히 유리한데, 이들은 98% 내지 99% 또는 그 이상의 균질성을 갖기 때문이다. 정제된 후, 부분적으로 또는 필요에 따라 균질한 인간화 항체 또는 복합 인간 항체가 치료적으로 사용되거나 검정 절차, 면역 형광 염색 등을 개발하고 수행하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Vols. I & II Immunol. Meth. (Lefkovits & Pernis, eds., Acad. Press, NY, 1979 and 1981)] 참조.
다양한 실시예는 본원에 제공된 항-TL1A 항체 또는 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 유전자 작제물을 제공한다. 항체의 유전자 작제물은 발현 카세트의 형태일 수 있는데, 이는 암호화된 항-TL1A 항체 또는 단편의 발현에 적합할 수 있다. 유전자 작제물은 벡터에 통합되거나 통합되지 않고 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 유전자 작제물은 리포좀 또는 바이러스 입자 내에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 정제된 핵산 분자가 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 숙주 세포 내에 직접 삽입될 수 있다. 유전자 작제물은 형질감염, 감염, 전기천공, 세포 융합, 원형질 융합, 미세주입, 또는 탄도 충돌에 의해 숙주 대상체의 세포 내로 직접 도입될 수 있다.
다양한 실시예는 본원에 제공된 항체의 유전자 작제물을 포함하는 재조합 벡터를 제공한다. 재조합 벡터는 플라스미드, 코스미드, 또는 파지일 수 있다. 재조합 벡터는 다른 기능적 요소; 예를 들어, 유전자 발현을 개시하기에 적합한 프로모터를 포함할 수 있다.
다양한 실시예는 본원에 기술된 유전자 작제물 및/또는 재조합 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
다양한 숙주 시스템이 또한 재조합 단백질을 발현하는데 유리하게 사용된다. 적절한 포유류 숙주 세포주의 예는 원숭이 신장 세포의 COS-7 세포주, 및 적절한 벡터를 발현할 수 있는 다른 세포주(예를 들어 L 세포, C127, 3T3, 차이니즈 햄스터 난소(CHO), HeLa, 및 BHK 세포주를 포함함)를 포함한다. 포유류 발현 벡터는 복제 기원과 같은 전사되지 않은 요소, 발현될 유전자에 연결된 적절한 프로모터 및 인핸서, 및 5' 또는 3'의 측면에 위치하는 전사되지 않은 다른 서열, 및 5' 또는 3' 번역되지 않은 서열, 예컨대 필수 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 부위, 스플라이스 공여자 및 수용자 부위, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다.
형질전환된 숙주에 의해 생산된 단백질은 임의의 적절한 방법에 따라 정제될 수 있다. 이러한 표준 방법은 크로마토그래피(예를 들어 이온 교환, 친화도, 및 크기 조절 컬럼 크로마토그래피), 원심분리, 차등 용해도, 또는 단백질 정제를 위한 임의의 다른 표준 기술에 의한 것을 포함한다. 헥사히스티딘(서열 번호 391)과 같은 친화도 태그, 말토오스 결합 도메인, 인플루엔자 외투 서열, 및 글루타티온-S-트랜스퍼라아제가 단백질에 부착되어 적절한 친화도 컬럼을 통과함으로써 쉽게 정제될 수 있게 한다. 단리된 단백질의 물리적 특성도 단백질 분해, 핵 자기 공명, 및 x-선 결정학과 같은 기술을 사용하여 분석될 수 있다. 박테리아 배양물에서 생산된 재조합 단백질을 단리할 수 있다.
당 기술분야의 숙련자는, 암호화된 서열에서 단일 아미노산 또는 적은 백분율의 아미노산을 변경하는, 핵산, 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 개별적인 치환, 결실, 또는 첨가가 "보존적으로 변형된 변이체"이고, 변형은 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환시키고 표적 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지시킨다는 것을 인식할 것이다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 개시와 일치하는 다형성 변이체, 종간 상동체, 및 대립유전자에 추가되고 이를 배제하지 않는다.
주어진 아미노산은 유사한 물리화학적 특성을 갖는 잔기로 치환될 수 있고, 예를 들어 하나의 지방족 잔기를 다른 지방족 잔기로 치환하거나(예컨대, He, Val, Leu, 또는 Ala를 서로 치환함), 하나의 극성 잔기를 다른 극성 잔기로 치환할 수 있다(예컨대, Lys와 Arg의 치환; Glu와 Asp의 치환; 또는 Gln과 Asn의 치환). 다른 이러한 보존적 치환, 예를 들어 유사한 소수성 특성을 갖는 전체 영역들의 치환은 잘 알려져 있다. 보존적 아미노산 치환을 포함하는 폴리펩티드를 본원에 기술된 검정 중 어느 하나에서 시험하여, 고유한 폴리펩티드 또는 기준 폴리펩티드의 원하는 활성, 예를 들어 항원 결합 활성 및 특이성이 유지되는지 확인할 수 있다.
특정 보존적 치환은 다음을 포함한다: 예를 들어, Ala에서 Gly 또는 Ser로의 치환; Arg에서 Lys로의 치환; Asn에서 Gin 또는 His로의 치환; Asp에서 Glu로의 치환; Cys에서 Ser로의 치환; Gin에서 Asn으로의 치환; Glu에서 Asp로의 치환; Gly에서 Ala 또는 Pro로의 치환; His에서 Asn 또는 Gin으로의 치환; lie에서 Leu 또는 Val로의 치환; Leu에서 lie 또는 Val로의 치환; Lys에서 Arg, Gin, 또는 Glu로의 치환; Met에서 Leu, Tyr, 또는 lie로의 치환; Phe에서 Met,　Leu, 또는 Tyr로의 치환; Ser에서 Thr로의 치환; Thr에서 Ser로의 치환; Trp에서 Tyr로의 치환; Tyr에서 Trp로의 치환; 및/또는 Phe에서 Val, lie, 또는 Leu로의 치환.
일부 실시예에서, 본원에 기술된 항체 및/또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 기술된 서열의 변이체, 예를 들어 항체 폴리펩티드의 보존적 치환 변이체일 수 있다. 일부 실시예에서, 변이체는 보존적으로 변형된 변이체이다. 변이체는 고유 폴리펩티드 또는 기준 폴리펩티드와 실질적으로 상동이지만, 하나 또는 복수의 결실, 삽입, 또는 치환으로 인해 고유 폴리펩티드 또는 기준 폴리펩티드의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 변이체 폴리펩티드 암호화 DNA 서열은, 고유 DNA 서열 또는 기준 DNA 서열과 비교했을 때 뉴클레오티드의 하나 이상의 첨가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 관련 펩티드 폴리펩티드에 대한 활성, 예를 들어 항원 특이적 결합 활성을 유지하는 변이체 단백질 또는 이의 단편을 암호화하는 서열을 포함한다.
고유 아미노산 서열의 변경은 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 다수의 기술 중 어느 하나에 의해 달성될 수 있다. 돌연변이는 특정 유전자좌에서 도입되거나 올리고뉴클레오티드-유도 부위-특이적 돌연변이 유발 절차에 의해 도입될 수 있다. 이러한 변경을 만들기 위한 기술은 매우 잘 확립되어 있으며, 예를 들어 Walder 등의 문헌[Gene 42: 133, 1986]; Bauer 등의 문헌[Gene 37:73, 1985]; Craik의 문헌[BioTechniques, January 1985, 12-19]; Smith 등의 문헌[Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press, 1981]에 기술된 것들을 포함한다.
항체의 아미노산 서열 변이체를 암호화하는 핵산 분자는 당 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조된다. 이들 방법은 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 올리고뉴클레오티드-매개 (또는 부위-지향성) 돌연변이 유발에 의한 제조, PCR 돌연변이 유발에 의한 제조, 및 항체의 이전에 제조된 변이체 또는 비-변이체 버전의 카세트 돌연변이 유발에 의한 제조. 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 항체, 부분, 또는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열은, 연결 및 제한 효소 분해를 위한 무딘 말단 또는 엇갈린 단부를 가진 말단을 포함하되 이에 한정되지 않는 종래의 기술에 따라 벡터 DNA와 재조합될 수 있다. 이러한 조작을 위한 기술은, 예를 들어 Maniatis 등의 문헌[Molecular Cloning, Lab. Manual (Cold Spring Harbor Lab. Press, NY, 1982 and 1989)]에 개시되어 있으며, 단클론 항체 분자 또는 항원 결합 영역을 암호화하는 핵산 서열을 작제하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 핵산은 벡터에 포함된다. 본원에 기술된 일부 측면에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 핵산 서열 또는 이의 임의의 모듈은 벡터에 작동 가능하게 연결된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터"는 숙주 세포로의 전달 또는 상이한 숙주 세포들 간의 전달을 위해 설계된 핵산 작제물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 벡터는 바이러스 또는 비-바이러스 벡터일 수 있다. 용어 "벡터"는 적절한 조절 요소와 결합될 때 복제될 수 있고 유전자 서열을 세포에 전달할 수 있는 임의의 유전적 요소를 포함한다. 벡터는 클로닝 벡터, 발현 벡터, 플라스미드, 파지, 트랜스포존, 코스미드, 염색체, 바이러스, 비리온 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "발현 벡터"는 벡터 상의 전사 조절 서열에 연결된 서열로부터 RNA 또는 폴리펩티드의 발현을 유도하는 벡터를 지칭한다. 용어 "발현"은 RNA 및 단백질을 생산하는 데 관여하고, 해당되는 경우 단백질을 분비하는 데 관여하는 세포 과정을 지칭하고, 해당되는 경우, 예를 들어 전사, 전사 가공, 번역 및 단백질 접힘, 변형 및 가공을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "발현 산물"은 유전자로부터 전사된 RNA, 및 유전자로부터 전사된 mRNA의 번역에 의해 수득된 폴리펩티드를 포함한다. 용어 "유전자"는, 적절한 조절 서열에 작동가능하게 연결될 때 시험관 내 또는 생체 내에서 DNA로부터 RNA로 전사되는 핵산 서열을 의미한다. 유전자는 코딩 영역 앞 및 뒤에 위치하는 영역, 예를 들어 5' 미번역(5' UTR) 또는 "리더" 서열 및 3' UTR 또는 "트레일러" 서열뿐만 아니라 개별 코딩 분절(엑손) 사이의 개재 서열(인트론)을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바이러스 벡터"는 바이러스 기원의 적어도 하나의 요소를 포함하고 바이러스 벡터 입자 내에 포장될 수 있는 능력을 갖는 핵산 벡터 작제물을 지칭한다. 바이러스 벡터는 비필수 바이러스 유전자 대신에 본원에 기술된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 암호화하는 핵산을 함유할 수 있다. 벡터 및/또는 입자는 임의의 핵산을 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 내로 전달하기 위한 목적으로 사용될 수 있다. 많은 형태의 바이러스 벡터가 당 기술분야에 공지되어 있다.
"재조합 벡터"란, 벡터가 생체 내에서 발현될 수 있는 이종 핵산 서열 또는 "이식유전자"를 포함한다는 것을 의미한다.
4.5 약학적 조성물
일 측면에서, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는, IBD의 치료와 같은 치료적 치료 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 적용에서 유용한 약학적 조성물로 제형화된다. 사용 방법은 시험관 내, 생체 외, 또는 생체 내 방법일 수 있다. 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체로 치료되는 질환은 IBD, CD, UC, 및/또는 MR-UC이다.
다양한 실시예에서, 약학적 조성물은 임의의 투여 경로를 통해 전달되도록 제형화된다. "투여 경로"는 정맥 내, 피하, 에어로졸, 비강, 경구, 경점막, 경피 및 비경구를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당 기술분야에 공지된 임의의 투여 경로를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 투여 경로는 피하이다.
약학적 조성물은 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 관심 화합물을 하나의 조직, 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 조직, 기관, 또는 신체의 일부까지 운반하거나 전송하는 데 관여하는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 지칭한다. 예를 들어, 담체는 액체 또는 고형 필러, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 담체의 각 성분은, 제형의 다른 성분과 양립할 수 있어야 한다는 점에서 "약학적으로 허용 가능"해야 한다. 또한 접촉할 수 있는 되는 임의의 조직 또는 기관과 접촉한 상태로 사용하기에 반드시 적합해야 하는데, 이는 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 이의 치료 이점을 과도하게 능가하는 임의의 다른 합병증의 위험을 수반하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
다양한 실시예에서, 항-TL1A 항체의 치료적 유효량과 함께 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. "약학적으로 허용 가능한 부형제"는, 일반적으로 안전하고, 독성이 없고, 바람직한 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도로도 허용 가능한 부형제를 포함한다. 활성 성분은, 약학적으로 허용 가능하고 활성 성분과 호환될 수 있는 부형제와 혼합될 수 있고, 본원에 기술된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 이러한 부형제는 고상, 액상, 반고상 부형제이거나, 에어로졸 조성물의 경우 기상 부형제일 수 있다. 적절한 부형제는 상이한 투여 경로(예를 들어, 피하, 정맥 내, 경구)에 대해 선택될 수 있다. 비제한적인 예는, 예를 들어 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카 겔, 스테아린산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 물, 염수, 덱스트로오스, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 만니톨, 폴리소르베이트 등 및 이들의 조합을 포함한다. 또한, 원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 효능을 향상시키거나 유지시키는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 치료 조성물은 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 타르타르산, 또는 만델산과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화 제2철과 같은 무기 염기로부터 형성된 염; 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 형성된 염을 포함한다. 액체 조성물은 물 이외에 또는 물을 배제하고 액상, 예를 들어 글리세린, 면실유와 같은 식물성 오일, 및 유중수 유화액을 함유할 수 있다. 생리학적으로 내약성이 있는 담체는 당 기술분야에 잘 알려져 있다. 특정 장애 또는 병태의 치료에 효과적인 항체의 사용되는 양은 장애 또는 병태의 성질에 따라 달라질 것이며, 표준 임상 기술을 가진 당 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
비제한적인 예시적 조성물
소정의 실시예에서, 정맥내 투여용으로 제형화된 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
소정의 실시예에서, 피하 투여용으로 제형화된 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
소정의 실시예에서, 약 150 mg/mL 이상의 농도로 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 농도는 최대 약 300 mg/mL이다. 일부 실시예에서, 농도는 약 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/mL 이상이다. 일부 실시예에서, 농도는 약 150 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 또는 약 170 mg/mL 내지 약 180 mg/mL이다. 일부 실시예에서, 약 150 mg 내지 약 1,000 mg의 항-TL1A 항체가 조성물에 존재한다. 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1750 mg, 약 150 mg 내지 약 1500 mg, 약 150 mg 내지 약 1250 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 내지 약 500 mg, 약 150 내지 약 300 mg, 약 150 내지 약 200 mg, 또는 약 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225 mg, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg의 항-TL1A 항체가 조성물 내에 존재할 수 있다.
또한, 본원에 제공된 조성물의 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 초과의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 55 mg/mL 초과, 약 60 mg/mL 초과, 약 65 mg/mL 초과, 약 70 mg/mL 초과, 약 75 mg/mL 초과, 약 80 mg/mL 초과, 약 85 mg/mL 초과, 약 90 mg/mL 초과, 약 95 mg/mL 초과, 약 100 mg/mL 초과, 약 105 mg/mL 초과, 약 110 mg/mL 초과, 약 115 mg/mL 초과, 약 120 mg/mL 초과, 약 125 mg/mL 초과, 약 130 mg/mL 초과, 약 135 mg/mL 초과, 약 140 mg/mL 초과, 또는 약 145 mg/mL 초과의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL, 약 110 mg/mL, 약 115 mg/mL, 약 120 mg/mL, 약 125 mg/mL, 약 130 mg/mL, 약 135 mg/mL, 약 140 mg/mL, 또는 약 145 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 220 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 225 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 230 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 235 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 240 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 245 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 220 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 225 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 230 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 235 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 220 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 225 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 또는 약 145 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 또는 약 135 mg/mL 내지 약 140 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 125 mg/mL 내지 약 130 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 또는 약 115 mg/mL 내지 약 120 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 또는 약 105 mg/mL 내지 약 110 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 105 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 또는 약 85 mg/mL 내지 약 90 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 또는 약 75 mg/mL 내지 약 80 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 또는 약 65 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 농도로 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 항-TL1A 항체를 약 50 mg/mL 내지 약 55 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 60 mg/mL, 또는 약 55 mg/mL 내지 약 60 mg/mL의 농도로 포함한다.
본원에서 제공된 조성물은 약 20 센티푸아즈(cP) 이하의 점도를 가질 수 있다. 조성물은 약 15 센티푸아즈(cP) 이하의 점도를 가질 수 있다. 조성물은 약 10 센티푸아즈(cP) 이하의 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2 cP 이하의 점도를 갖는다. 조성물은 적어도 약 1, 2 또는 3 cP의 점도를 가질 수 있다. 추가의 예시적인 점도는 약 1 cP 내지 약 2 cP, 약 1 cP 내지 약 3 cP, 약 1 cP 내지 약 4 cP, 약 1 cP 내지 약 5 cP, 약 1 cP 내지 약 6 cP, 약 1 cP 내지 약 7 cP, 약 1 cP 내지 약 8 cP, 약 1 cP 내지 약 9 cP, 약 1 cP 내지 약 10 cP, 약 1 cP 내지 약 11 cP, 약 1 cP 내지 약 12 cP, 약 1 cP 내지 약 13 cP, 약 1 cP 내지 약 14 cP, 약 1 cP 내지 약 15 cP, 약 1 cP 내지 약 16 cP, 약 1 cP 내지 약 17 cP, 약 1 cP 내지 약 18 cP, 약 1 cP 내지 약 19 cP, 약 1 cP 내지 약 20 cP, 약 2 cP 내지 약 5 cP, 약 2 cP 내지 약 6 cP, 약 2 cP 내지 약 7 cP, 약 2 cP 내지 약 8 cP, 약 2 cP 내지 약 9 cP, 약 2 cP 내지 약 10 cP, 약 2 cP 내지 약 11 cP, 약 2 cP 내지 약 12 cP, 약 2 cP 내지 약 13 cP, 약 2 cP 내지 약 14 cP, 약 2 cP 내지 약 15 cP, 약 2 cP 내지 약 16 cP, 약 2 cP 내지 약 17 cP, 약 2 cP 내지 약 18 cP, 약 2 cP 내지 약 19 cP, 약 2 cP 내지 약 20 cP, 약 3 cP 내지 약 5 cP, 약 3 cP 내지 약 6 cP, 약 3 cP 내지 약 7 cP, 약 3 cP 내지 약 8 cP, 약 3 cP 내지 약 9 cP, 약 3 cP 내지 약 10 cP, 약 3 cP 내지 약 11 cP, 약 3 cP 내지 약 12 cP, 약 3 cP 내지 약 13 cP, 약 3 cP 내지 약 14 cP, 약 3 cP 내지 약 15 cP, 약 3 cP 내지 약 16 cP, 약 3 cP 내지 약 17 cP, 약 3 cP 내지 약 18 cP, 약 3 cP 내지 약 19 cP, 약 cP 내지 약 20 cP, 약 4 cP 내지 약 5 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 4 cP 내지 약 7 cP, 약 4 cP 내지 약 8 cP, 약 4 cP 내지 약 9 cP, 또는 약 4 cP 내지 약 10 cP. 약 4 cP 내지 약 11 cP, 약 4 cP 내지 약 12 cP, 약 4 cP 내지 약 13 cP, 약 4 cP 내지 약 14 cP, 약 4 cP 내지 약 15 cP, 약 4 cP 내지 약 16 cP, 약 4 cP 내지 약 17 cP, 약 4 cP 내지 약 18 cP, 약 4 cP 내지 약 19 cP, 약 4 cP 내지 약 20 cP, 약 5 cP 내지 약 10 cP, 약 5 cP 내지 약 11 cP, 약 5 cP 내지 약 12 cP, 약 5 cP 내지 약 13 cP, 약 5 cP 내지 약 14 cP, 약 5 cP 내지 약 15 cP, 약 5 cP 내지 약 16 cP, 약 5 cP 내지 약 17 cP, 약 5 cP 내지 약 18 cP, 약 5 cP 내지 약 19 cP, 약 5 cP 내지 약 20 cP, 약 6 cP 내지 약 10 cP, 약 6 cP 내지 약 11 cP, 약 6 cP 내지 약 12 cP, 약 6 cP 내지 약 13 cP, 약 6 cP 내지 약 14 cP, 약 6 cP 내지 약 15 cP, 약 6 cP 내지 약 16 cP, 약 6 cP 내지 약 17 cP, 약 6 cP 내지 약 18 cP, 약 6 cP 내지 약 19 cP, 약 6 cP 내지 약 20 cP, 약 7 cP 내지 약 10 cP, 약 7 cP 내지 약 11 cP, 약 7 cP 내지 약 12 cP, 약 7 cP 내지 약 13 cP, 약 7 cP 내지 약 14 cP, 약 7 cP 내지 약 15 cP, 약 7 cP 내지 약 16 cP, 약 7 cP 내지 약 17 cP, 약 7 cP 내지 약 18 cP, 약 7 cP 내지 약 19 cP, 약 7 cP 내지 약 20 cP, 약 8 cP 내지 약 10 cP, 약 8 cP 내지 약 11 cP, 약 8 cP 내지 약 12 cP, 약 8 cP 내지 약 13 cP, 약 8 cP 내지 약 14 cP, 약 8 cP 내지 약 15 cP, 약 8 cP 내지 약 16 cP, 약 8 cP 내지 약 17 cP, 약 8 cP 내지 약 18 cP, 약 8 cP 내지 약 19 cP, 또는 약 8 cP 내지 약 20 cP를 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에서 사용되는 바와 같은 센티푸아즈는 밀리파스칼-초(mPa·s)이다.
소정의 실시예에서, 약 2.5 mL 이하의 총 부피를 갖는 항-TL1A 항체의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 약 2 mL 이하의 총 부피를 갖는 항-TL1A 항체의 치료적 유효 투여량을 포함한다. 총 부피는 약 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 이하일 수 있다. 총 부피는 적어도 약 0.5 mL일 수 있다. 총 부피는 약 0.5 mL 내지 약 3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.6 mL, 0.6 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.8 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL, 약 3 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3 mL 내지 약 6 mL, 약 3 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3 mL 내지 약 4 mL, 약 3 mL 내지 약 3.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 10 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4 mL, 약 4.0 mL 내지 약 10 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 4.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 10 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 약 5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5 mL 내지 약 6 mL, 약 5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 10 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6 mL, 약 6.0 mL 내지 약 10 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 10 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 10 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 10 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 10 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 10 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 9 mL 내지 약 10 mL, 약 9 mL 내지 약 9.5 mL, 또는 약 9.5 mL 내지 약 10 mL일 수 있다. 조성물은 약 10 센티푸아즈(cP) 이하의 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2 cP 이하의 점도를 갖는다. 조성물은 적어도 약 1, 2 또는 3 cP의 점도를 가질 수 있다. 추가의 예시적인 점도는 약 1 cP 내지 약 2 cP, 약 1 cP 내지 약 3 cP, 약 1 cP 내지 약 4 cP, 약 1 cP 내지 약 5 cP, 약 1 cP 내지 약 6 cP, 약 1 cP 내지 약 7 cP, 약 1 cP 내지 약 8 cP, 약 1 cP 내지 약 9 cP, 약 1 cP 내지 약 10 cP, 약 2 cP 내지 약 5 cP, 약 2 cP 내지 약 6 cP, 약 2 cP 내지 약 7 cP, 약 2 cP 내지 약 8 cP, 약 2 cP 내지 약 9 cP, 약 2 cP 내지 약 10 cP, 약 3 cP 내지 약 5 cP, 약 3 cP 내지 약 6 cP, 약 3 cP 내지 약 7 cP, 약 3 cP 내지 약 8 cP, 약 3 cP 내지 약 9 cP, 약 3 cP 내지 약 10 cP, 약 4 cP 내지 약 5 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 4 cP 내지 약 7 cP, 약 4 cP 내지 약 8 cP, 약 4 cP 내지 약 9 cP, 또는 약 4 cP 내지 약 10 cP를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료적 유효 투여량은 적어도 약 150 mg 항-TL1A 항체이다. 일부 경우에, 치료적 유효 투여량은 약 또는 적어도 약 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg의 항-TL1A이다. 일부 경우에, 치료적 유효 투여량은 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1750 mg, 약 150 mg 내지 약 1500 mg, 약 150 mg 내지 약 1250 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 200 mg 항-TL1A이다. 일부 실시예예서, 약학적 조성물은 약 50 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 220 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 225 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 230 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 235 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 240 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 245 mg/mL 내지 약 250 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 220 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 225 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 230 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 235 mg/mL 내지 약 240 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 220 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 225 mg/mL 내지 약 230 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 210 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 215 mg/mL 내지 약 220 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 200 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 205 mg/mL 내지 약 210 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 190 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 195 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 180 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 185 mg/mL 내지 약 190 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 170 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 175 mg/mL 내지 약 180 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 160 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 165 mg/mL 내지 약 170 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 155 mg/mL 내지 약 160 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 140 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 145 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 125 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 130 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 135 mg/mL 내지 약 140 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 120 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 또는 약 125 mg/mL 내지 약 130 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 110 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 115 mg/mL 내지 약 120 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 90 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 95 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 105 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 80 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 85 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 70 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 60 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 60 mg/mL, 약 55 mg/mL 내지 약 60 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 55 mg/mL 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 또는 300 mg/mL 이상이다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체를 포함하는 피하 투여용 약학적 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 적어도 약 150 mg의 항-TL1A 항체가 조성물에 존재한다. 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1750 mg, 약 150 mg 내지 약 1500 mg, 약 150 mg 내지 약 1250 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 내지 약 500 mg, 약 150 내지 약 300 mg, 약 150 내지 약 200 mg, 또는 약 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg이 조성물에 존재한다. 일부 실시예에서, 최대 약 2000 mg, 최대 약 1750 mg, 최대 약 1500 mg, 최대 약 1250 mg, 최대 약 1000 mg, 최대 약 750 mg, 최대 약 500 mg의 항-TL1A가 조성물에 존재한다. 조성물의 총 부피는 약 2 mL 이하일 수 있다. 조성물의 총 부피는 약 2.5 mL 이하일 수 있다. 총 부피는 약 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 이하일 수 있다. 총 부피는 적어도 약 0.5 mL일 수 있다. 총 부피는 약 0.5 mL 내지 약 3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2 mL, 0.5 mL 내지 약 1.9 mL, 0.5 mL 내지 약 1.8 mL, 0.5 mL 내지 약 1.7 mL, 0.5 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.8 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL, 약 3 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3 mL 내지 약 6 mL, 약 3 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3 mL 내지 약 4 mL, 약 3 mL 내지 약 3.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 10 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4 mL, 약 4.0 mL 내지 약 10 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 4.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 10 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 약 5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5 mL 내지 약 6 mL, 약 5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 10 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6 mL, 약 6.0 mL 내지 약 10 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 10 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 10 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 10 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 10 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 10 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 9 mL 내지 약 10 mL, 약 9 mL 내지 약 9.5 mL, 또는 약 9.5 mL 내지 약 10 mL일 수 있다. 조성물은 약 20 센티푸아즈(cP) 이하의 점도를 가질 수 있다. 조성물은 약 15 센티푸아즈(cP) 이하의 점도를 가질 수 있다. 조성물은 약 10 센티푸아즈(cP) 이하의 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2 cP 이하의 점도를 갖는다. 조성물은 적어도 약 1, 2 또는 3 cP의 점도를 가질 수 있다. 추가의 예시적인 점도는 약 1 cP 내지 약 2 cP, 약 1 cP 내지 약 3 cP, 약 1 cP 내지 약 4 cP, 약 1 cP 내지 약 5 cP, 약 1 cP 내지 약 6 cP, 약 1 cP 내지 약 7 cP, 약 1 cP 내지 약 8 cP, 약 1 cP 내지 약 9 cP, 약 1 cP 내지 약 10 cP, 약 1 cP 내지 약 11 cP, 약 1 cP 내지 약 12 cP, 약 1 cP 내지 약 13 cP, 약 1 cP 내지 약 14 cP, 약 1 cP 내지 약 15 cP, 약 1 cP 내지 약 16 cP, 약 1 cP 내지 약 17 cP, 약 1 cP 내지 약 18 cP, 약 1 cP 내지 약 19 cP, 약 1 cP 내지 약 20 cP, 약 2 cP 내지 약 5 cP, 약 2 cP 내지 약 6 cP, 약 2 cP 내지 약 7 cP, 약 2 cP 내지 약 8 cP, 약 2 cP 내지 약 9 cP, 약 2 cP 내지 약 10 cP, 약 2 cP 내지 약 11 cP, 약 2 cP 내지 약 12 cP, 약 2 cP 내지 약 13 cP, 약 2 cP 내지 약 14 cP, 약 2 cP 내지 약 15 cP, 약 2 cP 내지 약 16 cP, 약 2 cP 내지 약 17 cP, 약 2 cP 내지 약 18 cP, 약 2 cP 내지 약 19 cP, 약 2 cP 내지 약 20 cP, 약 3 cP 내지 약 5 cP, 약 3 cP 내지 약 6 cP, 약 3 cP 내지 약 7 cP, 약 3 cP 내지 약 8 cP, 약 3 cP 내지 약 9 cP, 약 3 cP 내지 약 10 cP, 약 3 cP 내지 약 11 cP, 약 3 cP 내지 약 12 cP, 약 3 cP 내지 약 13 cP, 약 3 cP 내지 약 14 cP, 약 3 cP 내지 약 15 cP, 약 3 cP 내지 약 16 cP, 약 3 cP 내지 약 17 cP, 약 3 cP 내지 약 18 cP, 약 3 cP 내지 약 19 cP, 약 cP 내지 약 20 cP, 약 4 cP 내지 약 5 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 4 cP 내지 약 7 cP, 약 4 cP 내지 약 8 cP, 약 4 cP 내지 약 9 cP, 약 4 cP 내지 약 10 cP. 약 4 cP 내지 약 11 cP, 약 4 cP 내지 약 12 cP, 약 4 cP 내지 약 13 cP, 약 4 cP 내지 약 14 cP, 약 4 cP 내지 약 15 cP, 약 4 cP 내지 약 16 cP, 약 4 cP 내지 약 17 cP, 약 4 cP 내지 약 18 cP, 약 4 cP 내지 약 19 cP, 약 4 cP 내지 약 20 cP, 약 5 cP 내지 약 10 cP, 약 5 cP 내지 약 11 cP, 약 5 cP 내지 약 12 cP, 약 5 cP 내지 약 13 cP, 약 5 cP 내지 약 14 cP, 약 5 cP 내지 약 15 cP, 약 5 cP 내지 약 16 cP, 약 5 cP 내지 약 17 cP, 약 5 cP 내지 약 18 cP, 약 5 cP 내지 약 19 cP, 약 5 cP 내지 약 20 cP, 약 6 cP 내지 약 10 cP, 약 6 cP 내지 약 11 cP, 약 6 cP 내지 약 12 cP, 약 6 cP 내지 약 13 cP, 약 6 cP 내지 약 14 cP, 약 6 cP 내지 약 15 cP, 약 6 cP 내지 약 16 cP, 약 6 cP 내지 약 17 cP, 약 6 cP 내지 약 18 cP, 약 6 cP 내지 약 19 cP, 약 6 cP 내지 약 20 cP, 약 7 cP 내지 약 10 cP, 약 7 cP 내지 약 11 cP, 약 7 cP 내지 약 12 cP, 약 7 cP 내지 약 13 cP, 약 7 cP 내지 약 14 cP, 약 7 cP 내지 약 15 cP, 약 7 cP 내지 약 16 cP, 약 7 cP 내지 약 17 cP, 약 7 cP 내지 약 18 cP, 약 7 cP 내지 약 19 cP, 약 7 cP 내지 약 20 cP, 약 8 cP 내지 약 10 cP, 약 8 cP 내지 약 11 cP, 약 8 cP 내지 약 12 cP, 약 8 cP 내지 약 13 cP, 약 8 cP 내지 약 14 cP, 약 8 cP 내지 약 15 cP, 약 8 cP 내지 약 16 cP, 약 8 cP 내지 약 17 cP, 약 8 cP 내지 약 18 cP, 약 8 cP 내지 약 19 cP, 또는 약 8 cP 내지 약 20 cP를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 또는 250 mg/mL 이상이다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 약학적 조성물은 약 20 cP, 15 cP, 또는 10 cP 미만의 점도를 갖는다. 조성물은 약 20cP 이하의 점도를 가질 수 있다. 조성물은 약 15cP 이하의 점도를 가질 수 있다. 조성물은 약 10cP 이하의 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2 cP 이하의 점도를 갖는다. 조성물은 적어도 약 1, 2 또는 3 cP의 점도를 가질 수 있다. 추가의 예시적인 점도는 약 1 cP 내지 약 2 cP, 약 1 cP 내지 약 3 cP, 약 1 cP 내지 약 4 cP, 약 1 cP 내지 약 5 cP, 약 1 cP 내지 약 6 cP, 약 1 cP 내지 약 7 cP, 약 1 cP 내지 약 8 cP, 약 1 cP 내지 약 9 cP, 약 1 cP 내지 약 10 cP, 약 1 cP 내지 약 11 cP, 약 1 cP 내지 약 12 cP, 약 1 cP 내지 약 13 cP, 약 1 cP 내지 약 14 cP, 약 1 cP 내지 약 15 cP, 약 1 cP 내지 약 16 cP, 약 1 cP 내지 약 17 cP, 약 1 cP 내지 약 18 cP, 약 1 cP 내지 약 19 cP, 약 1 cP 내지 약 20 cP, 약 2 cP 내지 약 5 cP, 약 2 cP 내지 약 6 cP, 약 2 cP 내지 약 7 cP, 약 2 cP 내지 약 8 cP, 약 2 cP 내지 약 9 cP, 약 2 cP 내지 약 10 cP, 약 2 cP 내지 약 11 cP, 약 2 cP 내지 약 12 cP, 약 2 cP 내지 약 13 cP, 약 2 cP 내지 약 14 cP, 약 2 cP 내지 약 15 cP, 약 2 cP 내지 약 16 cP, 약 2 cP 내지 약 17 cP, 약 2 cP 내지 약 18 cP, 약 2 cP 내지 약 19 cP, 약 2 cP 내지 약 20 cP, 약 3 cP 내지 약 5 cP, 약 3 cP 내지 약 6 cP, 약 3 cP 내지 약 7 cP, 약 3 cP 내지 약 8 cP, 약 3 cP 내지 약 9 cP, 약 3 cP 내지 약 10 cP, 약 3 cP 내지 약 11 cP, 약 3 cP 내지 약 12 cP, 약 3 cP 내지 약 13 cP, 약 3 cP 내지 약 14 cP, 약 3 cP 내지 약 15 cP, 약 3 cP 내지 약 16 cP, 약 3 cP 내지 약 17 cP, 약 3 cP 내지 약 18 cP, 약 3 cP 내지 약 19 cP, 약 cP 내지 약 20 cP, 약 4 cP 내지 약 5 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 4 cP 내지 약 7 cP, 약 4 cP 내지 약 8 cP, 약 4 cP 내지 약 9 cP, 약 4 cP 내지 약 10 cP. 약 4 cP 내지 약 11 cP, 약 4 cP 내지 약 12 cP, 약 4 cP 내지 약 13 cP, 약 4 cP 내지 약 14 cP, 약 4 cP 내지 약 15 cP, 약 4 cP 내지 약 16 cP, 약 4 cP 내지 약 17 cP, 약 4 cP 내지 약 18 cP, 약 4 cP 내지 약 19 cP, 약 4 cP 내지 약 20 cP, 약 5 cP 내지 약 10 cP, 약 5 cP 내지 약 11 cP, 약 5 cP 내지 약 12 cP, 약 5 cP 내지 약 13 cP, 약 5 cP 내지 약 14 cP, 약 5 cP 내지 약 15 cP, 약 5 cP 내지 약 16 cP, 약 5 cP 내지 약 17 cP, 약 5 cP 내지 약 18 cP, 약 5 cP 내지 약 19 cP, 약 5 cP 내지 약 20 cP, 약 6 cP 내지 약 10 cP, 약 6 cP 내지 약 11 cP, 약 6 cP 내지 약 12 cP, 약 6 cP 내지 약 13 cP, 약 6 cP 내지 약 14 cP, 약 6 cP 내지 약 15 cP, 약 6 cP 내지 약 16 cP, 약 6 cP 내지 약 17 cP, 약 6 cP 내지 약 18 cP, 약 6 cP 내지 약 19 cP, 약 6 cP 내지 약 20 cP, 약 7 cP 내지 약 10 cP, 약 7 cP 내지 약 11 cP, 약 7 cP 내지 약 12 cP, 약 7 cP 내지 약 13 cP, 약 7 cP 내지 약 14 cP, 약 7 cP 내지 약 15 cP, 약 7 cP 내지 약 16 cP, 약 7 cP 내지 약 17 cP, 약 7 cP 내지 약 18 cP, 약 7 cP 내지 약 19 cP, 약 7 cP 내지 약 20 cP, 약 8 cP 내지 약 10 cP, 약 8 cP 내지 약 11 cP, 약 8 cP 내지 약 12 cP, 약 8 cP 내지 약 13 cP, 약 8 cP 내지 약 14 cP, 약 8 cP 내지 약 15 cP, 약 8 cP 내지 약 16 cP, 약 8 cP 내지 약 17 cP, 약 8 cP 내지 약 18 cP, 약 8 cP 내지 약 19 cP, 또는 약 8 cP 내지 약 20 cP를 포함한다. 일부 실시예에서, 치료적 유효 투여량은 적어도 약 150 mg 항-TL1A 항체이다. 일부 경우에, 치료적 유효 투여량은 약 또는 적어도 약 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg의 항-TL1A이다. 일부 경우에, 치료적 유효 투여량은 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1750 mg, 약 150 mg 내지 약 1500 mg, 약 150 mg 내지 약 1250 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 200 mg 항-TL1A이다. 조성물의 총 부피는 약 2 mL 이하일 수 있다. 조성물의 총 부피는 약 2.5 mL 이하일 수 있다. 총 부피는 약 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 이하일 수 있다. 총 부피는 적어도 약 0.5 mL일 수 있다. 총 부피는 약 0.5 mL 내지 약 3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2 mL, 0.5 mL 내지 약 1.9 mL, 0.5 mL 내지 약 1.8 mL, 0.5 mL 내지 약 1.7 mL, 0.5 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.8 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL, 약 3 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3 mL 내지 약 6 mL, 약 3 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3 mL 내지 약 4 mL, 약 3 mL 내지 약 3.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 10 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4 mL, 약 4.0 mL 내지 약 10 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 4.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 10 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 약 5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5 mL 내지 약 6 mL, 약 5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 10 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6 mL, 약 6.0 mL 내지 약 10 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 10 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 10 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 10 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 10 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 10 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 9 mL 내지 약 10 mL, 약 9 mL 내지 약 9.5 mL, 또는 약 9.5 mL 내지 약 10 mL일 수 있다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 또는 250 mg/mL 이상이다.
소정의 실시예에서, 조성물 중 총 항-TL1A 항체의 약 5% 미만의 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되는 항-TL1A 항체의 백분율 응집을 갖는 항-TL1A 항체의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되는 항-TL1A 항체의 응집 백분율은 조성물 부피의 약 4.5%, 4%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 미만이다. 일부 실시예에서, 치료적 유효 투여량은 적어도 약 150 mg 항-TL1A 항체이다. 일부 경우에, 치료적 유효 투여량은 약 또는 적어도 약 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg의 항-TL1A이다. 일부 경우에, 치료적 유효 투여량은 약 150 mg 내지 약 2000 mg, 약 150 mg 내지 약 1750 mg, 약 150 mg 내지 약 1500 mg, 약 150 mg 내지 약 1250 mg, 약 150 mg 내지 약 1000 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 350 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 200 mg 항-TL1A이다. 조성물의 총 부피는 약 2 mL 이하일 수 있다. 조성물의 총 부피는 약 2.5 mL 이하일 수 있다. 총 부피는 약 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 이하일 수 있다. 총 부피는 적어도 약 0.5 mL일 수 있다. 총 부피는 약 0.5 mL 내지 약 3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2 mL, 0.5 mL 내지 약 1.9 mL, 0.5 mL 내지 약 1.8 mL, 0.5 mL 내지 약 1.7 mL, 0.5 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.8 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL, 약 3 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3 mL 내지 약 6 mL, 약 3 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3 mL 내지 약 4 mL, 약 3 mL 내지 약 3.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 10 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4 mL, 약 4.0 mL 내지 약 10 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 4.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 10 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 약 5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5 mL 내지 약 6 mL, 약 5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 10 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6 mL, 약 6.0 mL 내지 약 10 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 10 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 10 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 10 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 10 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 10 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 9 mL 내지 약 10 mL, 약 9 mL 내지 약 9.5 mL, 또는 약 9.5 mL 내지 약 10 mL일 수 있다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 또는 250 mg/mL 이상이다.
소정의 실시예에서, 약학적 조성물은, 예컨대 피하 투여를 통한 주사에 적합한 부피를 갖는다. 일부 실시예에서, 조성물의 총 부피는 약 2.5 mL 이하일 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물의 총 부피는 약 2 mL 미만, 약 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 이하이다. 주사 및/또는 투여에 적합한 항체 치료제는 완전한 치료 능력을 실현하는 데 중요하다. 그러나, 투여는 일반적으로, 예를 들어, 치료제가 피하로 전달되는 경우, 부피에 의해 제한된다. 이는 궁극적으로, 일부 경우에 예를 들어 100 mg/ml를 초과하는 고농도 항체 제형을 개발하는 것이 왜 중요한지를 설명해 준다. 항체 개발과 관련된 문제는 높은 용액 점도 및 혼탁성을 포함하는데, 이는 고농도(예를 들어, 100 mg/ml 초과)를 개발하는 도중에 흔히 접하게 되는 문제들이다. 점도 및 혼탁성 둘 다는 항체 개발 가능성에 광범위하게 영향을 미치고, 제조 가능성, 안정성, 및 전달에 영향을 미친다. 높은 용액 점도(예를 들어, 30 mPa-s 초과)는 항체 농도 단위 작업 동안 한외여과/정용여과에서 제한 배압을 유발한다. 유사하게, 점성 항체 용액은 또한, 환자 친화적 자가주사기를 통한 것을 포함하여, 주사를 통해 투여할 때 금지되거나 주사력을 적용할 수 없게 된다. 실제로, 용액 점도는 주사를 통해 가능한 최대 항체 투여량에 대한 결정 인자일 수 있다. 치료용 항체에 있어서 용액 혼탁성은 동일하게 문제가될 수 있는데, 이는 혼탁성이 액상-액상 분리, 침강, 또는 응집에 대한 경향을 나타낼 수 있기 때문이다. 피하 위약의 맹검으로 인해 추가적인 어려움이 발생할 수 있다.
본원에 제공된 항-TL1A 항체는 높은 항체 농도(예를 들어, 약 100, 125, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/mL 초과)에서 유리한 점도 및 응집 특성을 나타낸다. 특히, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 높은 농도에서 낮은 점도(예를 들어, 20 mPa-s 미만)와 낮은 응집(예를 들어, 5% 미만의 고분자량 종)을 특징으로 한다(도 3a 내지 3c).
예를 들어, 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 100 mg/mL 초과, 예를 들어, 약 150 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도에서 약 30, 20, 15, 또는 10 mPa-s 미만의 점도를 특징으로 한다. 일부 경우에, 항체는 서열번호 1을 포함하는 HCDR1, 서열번호 2를 포함하는 HCDR2, 서열번호 6을 포함하는 HCDR3, 서열번호 10을 포함하는 LCDR1, 서열번호 11을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 12를 포함하는 LCDR3을 포함하고/하거나, 서열번호 104를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 201을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 경우에, 항-TL1A 항체는 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 또는 변형된 인간 IGHV1-46*02 프레임워크, 및 인간 IGKV3-20 프레임워크 또는 변형된 인간 IGKV3-20 프레임워크를 포함하는 경쇄 가변 프레임워크 영역을 포함하며; 여기서 중쇄 가변 프레임워크 영역 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 및 인간 IGKV3-20 프레임워크에 비해 합쳐서 9개 미만의 아미노산 변형을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2 cP 이하의 점도를 갖는다. 조성물은 적어도 약 1, 2 또는 3 cP의 점도를 가질 수 있다. 추가의 예시적인 점도는 약 150 mg/mL 내지 약 300 mg/ml, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/ml, 또는 약 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 또는 225 mg/ml의 농도에서, 약 1 cP 내지 약 5 cP, 약 1 cP 내지 약 6 cP, 약 1 cP 내지 약 7 cP, 약 1 cP 내지 약 8 cP, 약 1 cP 내지 약 9 cP, 약 1 cP 내지 약 10 cP, 약 1 cP 내지 약 11 cP, 약 1 cP 내지 약 12 cP, 약 1 cP 내지 약 13 cP, 약 1 cP 내지 약 14 cP, 약 1 cP 내지 약 15 cP, 약 1 cP 내지 약 16 cP, 약 1 cP 내지 약 17 cP, 약 1 cP 내지 약 18 cP, 약 1 cP 내지 약 19 cP, 약 1 cP 내지 약 20 cP, 약 2 cP 내지 약 5 cP, 약 2 cP 내지 약 6 cP, 약 2 cP 내지 약 7 cP, 약 2 cP 내지 약 8 cP, 약 2 cP 내지 약 9 cP, 약 2 cP 내지 약 10 cP, 약 2 cP 내지 약 11 cP, 약 2 cP 내지 약 12 cP, 약 2 cP 내지 약 13 cP, 약 2 cP 내지 약 14 cP, 약 2 cP 내지 약 15 cP, 약 2 cP 내지 약 16 cP, 약 2 cP 내지 약 17 cP, 약 2 cP 내지 약 18 cP, 약 2 cP 내지 약 19 cP, 약 2 cP 내지 약 20 cP, 약 3 cP 내지 약 5 cP, 약 3 cP 내지 약 6 cP, 약 3 cP 내지 약 7 cP, 약 3 cP 내지 약 8 cP, 약 3 cP 내지 약 9 cP, 약 3 cP 내지 약 10 cP, 약 3 cP 내지 약 11 cP, 약 3 cP 내지 약 12 cP, 약 3 cP 내지 약 13 cP, 약 3 cP 내지 약 14 cP, 약 3 cP 내지 약 15 cP, 약 3 cP 내지 약 16 cP, 약 3 cP 내지 약 17 cP, 약 3 cP 내지 약 18 cP, 약 3 cP 내지 약 19 cP, 약 cP 내지 약 20 cP, 약 4 cP 내지 약 5 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 4 cP 내지 약 7 cP, 약 4 cP 내지 약 8 cP, 약 4 cP 내지 약 9 cP, 약 4 cP 내지 약 10 cP. 약 4 cP 내지 약 11 cP, 약 4 cP 내지 약 12 cP, 약 4 cP 내지 약 13 cP, 약 4 cP 내지 약 14 cP, 약 4 cP 내지 약 15 cP, 약 4 cP 내지 약 16 cP, 약 4 cP 내지 약 17 cP, 약 4 cP 내지 약 18 cP, 약 4 cP 내지 약 19 cP, 약 4 cP 내지 약 20 cP, 약 5 cP 내지 약 10 cP, 약 5 cP 내지 약 11 cP, 약 5 cP 내지 약 12 cP, 약 5 cP 내지 약 13 cP, 약 5 cP 내지 약 14 cP, 약 5 cP 내지 약 15 cP, 약 5 cP 내지 약 16 cP, 약 5 cP 내지 약 17 cP, 약 5 cP 내지 약 18 cP, 약 5 cP 내지 약 19 cP, 약 5 cP 내지 약 20 cP, 약 6 cP 내지 약 10 cP, 약 6 cP 내지 약 11 cP, 약 6 cP 내지 약 12 cP, 약 6 cP 내지 약 13 cP, 약 6 cP 내지 약 14 cP, 약 6 cP 내지 약 15 cP, 약 6 cP 내지 약 16 cP, 약 6 cP 내지 약 17 cP, 약 6 cP 내지 약 18 cP, 약 6 cP 내지 약 19 cP, 약 6 cP 내지 약 20 cP, 약 7 cP 내지 약 10 cP, 약 7 cP 내지 약 11 cP, 약 7 cP 내지 약 12 cP, 약 7 cP 내지 약 13 cP, 약 7 cP 내지 약 14 cP, 약 7 cP 내지 약 15 cP, 약 7 cP 내지 약 16 cP, 약 7 cP 내지 약 17 cP, 약 7 cP 내지 약 18 cP, 약 7 cP 내지 약 19 cP, 약 7 cP 내지 약 20 cP, 약 8 cP 내지 약 10 cP, 약 8 cP 내지 약 11 cP, 약 8 cP 내지 약 12 cP, 약 8 cP 내지 약 13 cP, 약 8 cP 내지 약 14 cP, 약 8 cP 내지 약 15 cP, 약 8 cP 내지 약 16 cP, 약 8 cP 내지 약 17 cP, 약 8 cP 내지 약 18 cP, 약 8 cP 내지 약 19 cP, 또는 약 8 cP 내지 약 20 cP를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 150 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 160 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 170 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 180 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 190 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 200 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 210 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 220 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 230 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 240 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 250 mg/mL 이상의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-T1LA 항체는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/ml의 농도에서 약 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5 mPa-s 이하의 점도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 약 20 mPa-s 미만은 약 2 내지 약 20 mPa-s, 약 2 내지 약 19 mPa-s, 약 2 내지 약 18 mPa-s, 약 2 내지 약 17 mPa-s, 약 2 내지 약 16 mPa-s, 약 2 내지 약 15 mPa-s, 약 2 내지 약 14 mPa-s, 약 2 내지 약 13 mPa-s, 약 2 내지 약 12 mPa-s, 약 2 내지 약 11 mPa-s, 약 2 내지 약 10 mPa-s, 약 2 내지 약 9 mPa-s, 약 2 내지 약 8 mPa-s, 약 2 내지 약 7 mPa-s, 약 2 내지 약 6 mPa-s, 약 2 내지 약 5 mPa-s, 약 3 내지 약 20 mPa-s, 약 3 내지 약 19 mPa-s, 약 3 내지 약 18 mPa-s, 약 3 내지 약 17 mPa-s, 약 3 내지 약 16 mPa-s, 약 3 내지 약 15 mPa-s, 약 3 내지 약 14 mPa-s, 약 3 내지 약 13 mPa-s, 약 3 내지 약 12 mPa-s, 약 3 내지 약 11 mPa-s, 약 3 내지 약 10 mPa-s, 약 3 내지 약 9 mPa-s, 약 3 내지 약 8 mPa-s, 약 3 내지 약 7 mPa-s, 약 3 내지 약 6 mPa-s, 약 3 내지 약 5 mPa-s, 약 4 내지 약 20 mPa-s, 약 4 내지 약 19 mPa-s, 약 4 내지 약 18 mPa-s, 약 4 내지 약 17 mPa-s, 약 4 내지 약 16 mPa-s, 약 4 내지 약 15 mPa-s, 약 4 내지 약 14 mPa-s, 약 4 내지 약 13 mPa-s, 약 4 내지 약 12 mPa-s, 약 4 내지 약 11 mPa-s, 약 4 내지 약 10 mPa-s, 약 4 내지 약 9 mPa-s, 약 4 내지 약 8 mPa-s, 약 4 내지 약 7 mPa-s, 약 4 내지 약 6 mPa-s, 약 4 내지 약 5 mPa-s, 약 5 내지 약 20 mPa-s, 약 5 내지 약 19 mPa-s, 약 5 내지 약 18 mPa-s, 약 5 내지 약 17 mPa-s, 약 5 내지 약 16 mPa-s, 약 5 내지 약 15 mPa-s, 약 5 내지 약 14 mPa-s, 약 5 내지 약 13 mPa-s, 약 5 내지 약 12 mPa-s, 약 5 내지 약 11 mPa-s, 약 5 내지 약 10 mPa-s, 약 5 내지 약 9 mPa-s, 약 5 내지 약 8 mPa-s, 약 5 내지 약 7 mPa-s, 약 5 내지 약 6 mPa-s, 약 6 내지 약 20 mPa-s, 약 6 내지 약 19 mPa-s, 약 6 내지 약 18 mPa-s, 약 6 내지 약 17 mPa-s, 약 6 내지 약 16 mPa-s, 약 6 내지 약 15 mPa-s, 약 6 내지 약 14 mPa-s, 약 6 내지 약 13 mPa-s, 약 6 내지 약 12 mPa-s, 약 6 내지 약 11 mPa-s, 약 6 내지 약 10 mPa-s, 약 6 내지 약 9 mPa-s, 약 6 내지 약 8 mPa-s, 또는 약 6 내지 약 7 mPa-s를 포함한다. 일부 실시예에서, 약 100, 125, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/ml 초과는 최대 약 250 mg/ml이다.
추가로, 예를 들어, 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 약 100 mg/mL 초과 예를 들어, 약 150 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도에서 12 네펠로메트릭 탁도 단위(NTU) 미만의 탁도를 특징으로 한다. 일부 경우에, 항체는 서열번호 1을 포함하는 HCDR1, 서열번호 2를 포함하는 HCDR2, 서열번호 6을 포함하는 HCDR3, 서열번호 10을 포함하는 LCDR1, 서열번호 11을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 12를 포함하는 LCDR3을 포함하고/하거나, 서열번호 104를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 201을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 경우에, 항-TL1A 항체는 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 또는 변형된 인간 IGHV1-46*02 프레임워크, 및 인간 IGKV3-20 프레임워크 또는 변형된 인간 IGKV3-20 프레임워크를 포함하는 경쇄 가변 프레임워크 영역을 포함하며; 여기서 중쇄 가변 프레임워크 영역 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 및 인간 IGKV3-20 프레임워크에 비해 합쳐서 9개 미만의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 적어도 약 150 mg/mL를 초과하는 농도에서 12 네펠로메트릭 탁도 단위(NTU) 미만의 탁도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 적어도 약 160 mg/mL를 초과하는 농도에서 12 네펠로메트릭 탁도 단위(NTU) 미만의 탁도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 적어도 약 170 mg/mL를 초과하는 농도에서 12 네펠로메트릭 탁도 단위(NTU) 미만의 탁도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 적어도 약 180 mg/mL를 초과하는 농도에서 12 네펠로메트릭 탁도 단위(NTU) 미만의 탁도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 적어도 약 190 mg/mL를 초과하는 농도에서 12 네펠로메트릭 탁도 단위(NTU) 미만의 탁도를 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도에서 12 네펠로메트릭 탁도 단위(NTU) 미만의 탁도를 특징으로 한다. 12 NTU 미만은 약 1, 2, 3, 4, 또는 5 NTU 내지 약 12 NTU를 포함할 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 항-TL1A 항체는 또한 유리한 응집 특성을 나타낸다. 일부 실시예에서, 항체가 조성물에 약 100 mg/mL 초과, 예를 들어, 약 150 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 150 mg/mL 내지 약 225 mg/mL, 또는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도로 존재할 때, 항-TL1A 항체 조성물은 고분자량 종(예를 들어, 단량체의 분자량보다 큰 분자량을 갖는 종)의 백분율이 조성물의 10% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 경우에, 항체는 서열번호 1을 포함하는 HCDR1, 서열번호 2를 포함하는 HCDR2, 서열번호 6을 포함하는 HCDR3, 서열번호 10을 포함하는 LCDR1, 서열번호 11을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호 12를 포함하는 LCDR3을 포함하고/하거나, 서열번호 104를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 201을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다. 일부 경우에, 항-TL1A 항체는 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 또는 변형된 인간 IGHV1-46*02 프레임워크, 및 인간 IGKV3-20 프레임워크 또는 변형된 인간 IGKV3-20 프레임워크를 포함하는 경쇄 가변 프레임워크 영역을 포함하며; 여기서 중쇄 가변 프레임워크 영역 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 및 인간 IGKV3-20 프레임워크에 비해 합쳐서 9개 미만의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 150 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 160 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 170 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 180 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 190 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 200 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 210 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 220 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 230 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 240 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 적어도 약 250 mg/mL 초과의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 조성물은 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL의 농도일 때 고분자량 종의 백분율이 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 미만인 것을 특징으로 한다.
일부 실시예에서, 약 1 mL 이하의 총 부피 중에 약 150 mg 내지 약 225 mg의 항-TL1A를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 피하 투여용으로 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 약 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg의 항-TL1A를 포함한다. 총 부피는 300 mg 미만의 항-TL1A인 경우 약 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 미만일 수 있다. 총 부피는 300 mg 미만의 항-TL1A인 경우 적어도 약 0.5 mL 미만일 수 있다. 총 부피는 약 0.5 mL 내지 약 3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2 mL, 0.5 mL 내지 약 1.9 mL, 0.5 mL 내지 약 1.8 mL, 0.5 mL 내지 약 1.7 mL, 0.5 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.8 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL, 약 3 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3 mL 내지 약 6 mL, 약 3 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3 mL 내지 약 4 mL, 약 3 mL 내지 약 3.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 10 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 6 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4.5 mL, 약 3.5 mL 내지 약 4 mL, 약 4.0 mL 내지 약 10 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 6 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.0 mL 내지 약 5.0 mL, 약 4.0 mL 내지 약 4.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 10 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 6 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 4.5 mL 내지 약 5.0 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 약 5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5 mL 내지 약 6 mL, 약 5 mL 내지 약 5.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 10 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6.5 mL, 약 5.5 mL 내지 약 6 mL, 약 6.0 mL 내지 약 10 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.0 mL 내지 약 7.0 mL, 약 6.0 mL 내지 약 6.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 10 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.5 mL, 약 6.5 mL 내지 약 7.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 10 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.0 mL 내지 약 8.0 mL, 약 7.0 mL 내지 약 7.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 10 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.5 mL, 약 7.5 mL 내지 약 8.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 10 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.0 mL 내지 약 9.0 mL, 약 8.0 mL 내지 약 8.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 10 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.5 mL, 약 8.5 mL 내지 약 9.0 mL, 약 9 mL 내지 약 10 mL, 약 9 mL 내지 약 9.5 mL, 또는 약 9.5 mL 내지 약 10 mL일 수 있다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 또는 250 mg/mL 이상이다.
일부 실시예에서, 약 15 mL 이하의 총 부피 중에 약 400 mg 내지 약 1000 mg 또는 400 mg 내지 2000 mg의 항-TL1A를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다. 조성물은 정맥내 투여를 위해 약 100 내지 약 300, 또는 약 250 mL의 약학적으로 허용 가능한 용액(예를 들어, 식염수)으로 희석될 수 있다. 총 부피는 적어도 약 1 mL, 적어도 약 2 mL, 적어도 약 2.5 mL, 적어도 약 3 mL, 적어도 약 4 mL, 또는 적어도 약 5 mL; 및 약 15 mL, 14 mL, 13 mL, 11 mL, 또는 10 mL 이하일 수 있다. 예를 들어, 부피는 약 1 mL 내지 약 15 mL, 약 1 mL 내지 약 14 mL, 약 1 mL 내지 약 13 mL, 약 1 mL 내지 약 12 mL, 약 1 mL 내지 약 11 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 9 mL, 약 1 mL 내지 약 8 mL, 약 1 mL 내지 약 7 mL, 약 1 mL 내지 약 6 mL, 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 1 mL 내지 약 4 mL, 약 1 mL 내지 약 3 mL, 약 1 mL 내지 약 2 mL, 약 2 mL 내지 약 15 mL, 약 2 mL 내지 약 14 mL, 약 2 mL 내지 약 13 mL, 약 2 mL 내지 약 12 mL, 약 2 mL 내지 약 11 mL, 약 2 mL 내지 약 10 mL, 약 2 mL 내지 약 9 mL, 약 2 mL 내지 약 8 mL, 약 2 mL 내지 약 7 mL, 약 2 mL 내지 약 6 mL, 약 2 mL 내지 약 5 mL, 약 2 mL 내지 약 4 mL, 약 2 mL 내지 약 3 mL, 약 3 mL 내지 약 15 mL, 약 3 mL 내지 약 14 mL, 약 3 mL 내지 약 13 mL, 약 3 mL 내지 약 12 mL, 약 3 mL 내지 약 11 mL, 약 3 mL 내지 약 10 mL, 약 3 mL 내지 약 9 mL, 약 3 mL 내지 약 8 mL, 약 3 mL 내지 약 7 mL, 약 3 mL 내지 약 6 mL, 약 3 mL 내지 약 5 mL, 약 3 mL 내지 약 4 mL, 약 4 mL 내지 약 15 mL, 약 4 mL 내지 약 14 mL, 약 4 mL 내지 약 13 mL, 약 4 mL 내지 약 12 mL, 약 4 mL 내지 약 11 mL, 약 4 mL 내지 약 10 mL, 약 4 mL 내지 약 9 mL, 약 4 mL 내지 약 8 mL, 약 4 mL 내지 약 7 mL, 약 4 mL 내지 약 6 mL, 약 4 mL 내지 약 5 mL, 약 5 mL 내지 약 15 mL, 약 5 mL 내지 약 14 mL, 약 5 mL 내지 약 13 mL, 약 5 mL 내지 약 12 mL, 약 5 mL 내지 약 11 mL, 약 5 mL 내지 약 10 mL, 약 5 mL 내지 약 9 mL, 약 5 mL 내지 약 8 mL, 약 5 mL 내지 약 7 mL, 또는 약 5 mL 내지 약 6 mL일 수 있다.
비제한적인 예시적인 부형제
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제, 및 양쪽성 계면활성제, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 비이온성 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리소르베이트, 폴리글리세롤 알킬 에테르, 글루코실 디알킬 에테르, 크라운에테르, 에스테르-결합된 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴록사머 18, Brij, 스팬(소르비탄 에스테르), 트리톤 X-100(폴리에틸렌 글리콜 p- (1,1,3,3-테트라메틸부틸) -페닐 에테르), 폴리옥시에틸렌 (35) 도데실 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르, 폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 (9) 라우릴 알코올, 폴리에톡실화된 (35) 캐스터유, 옥틸페녹시폴리(에틸렌옥시) 에탄올, 폴리(옥시에틸렌-코옥시프로필렌) 블록 공중합체, 폴리(옥시에틸렌-코옥시프로필렌) 블록 공중합체, 폴리(옥시에틸렌-코옥시프로필렌) 블록 공중합체, 폴리디메틸실록산 메틸에톡실레이트, p-이소노닐페녹시-폴리(글리시돌), 2,4,7,9-테트라메틸-5-데신-4,7- 디올 에톡실레이트, 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜-폴리에틸렌글리콜 트리블록 중합체, 및 노닐페놀 에톡실레이트, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 계면활성제는 이온성 계면활성제를 포함한다. 이온성 계면활성제는 음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함한다. 음이온성 계면활성제의 비제한적인 예는 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트, 도큐세이트, 설포네이트 플루오로계면활성제, 알킬 벤젠 설포네이트, 알킬 아릴 에테르 인산염, 알킬 에테르 인산염, 알킬 카르복실레이트, 및 나트륨 디옥틸-설포숙신산염, 및 이들의 조합을 포함한다. 양이온성 계면활성제의 비제한적인 예는, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB), 세틸트리메틸암모늄 클로라이드(CTAC), 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 폴리에톡실화된 탤로우 아민(POEA), 벤잘코늄 클로라이드(BAC), 벤제토늄 클로라이드(BZT), 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 디메틸 디옥타데실 암모늄 클로라이드, 및 디옥타데실 디메틸 암모늄 브로마이드(DODAB), 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 계면활성제는 양쪽성 계면활성제를 포함한다. 예시적인 양쪽성 계면활성제는 에틸렌디아민 테트라키스(에톡실레이트-블록-프로폭실레이트) 테트롤을 포함한다.
예시적인 실시예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트를 포함한다. 폴리소르베이트는 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-60, 및 폴리소르베이트-80, 및 이들의 조합을 포함하되 이들로 한정되지 않는다. 폴리소르베이트는 폴리소르베이트-20일 수 있다.
본원에 제공된 조성물의 일부 실시예에서, 조성물은 계면활성제를 포함하며, 여기서 계면활성제는 폴리소르베이트-20을 포함하거나 이로 이루어진다. 본원에 제공된 조성물의 일부 실시예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트-20을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시예에서, 계면활성제는 조성물의 약 0.001 내지 0.1% v/v의 농도로 조성물에 존재한다. 예를 들어, 계면활성제는 조성물의 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.04%, 약 0.01% 내지 약 0.04%, 약 0.005% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.005% 내지 약 0.02%, 또는 약 0.01% 내지 약 0.02% v/v의 농도로 존재한다. 예시적인 실시예에서, 계면활성제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.05%, 또는 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 또는 약 0.05% v/v를 포함한다. 추가의 실시예로서, 계면활성제는 조성물 중에 약 0.01% 내지 약 0.05%, 또는 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 또는 약 0.05%의 폴리소르베이트를 포함한다. 예를 들어, 조성물의 일부 실시예는 약 0.01% 내지 0.02%, 또는 약 0.01% 또는 약 0.02%의 폴리소르베이트를 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 일 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트-20을 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.05%, 또는 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.025%, 약 0.026%, 약 0.027%, 약 0.028%, 약 0.029%, 또는 약 0.03% v/v의 농도로 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 일 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트-20을 조성물의 약 0.02% v/v의 농도로 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 일 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트-60을 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.05%, 또는 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.025%, 약 0.026%, 약 0.027%, 약 0.028%, 약 0.029%, 또는 약 0.03% v/v의 농도로 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 일 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트-60을 조성물의 약 0.02% v/v의 농도로 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 일 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트-80을 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.05%, 또는 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.025%, 약 0.026%, 약 0.027%, 약 0.028%, 약 0.029%, 또는 약 0.03% v/v의 농도로 포함한다. 본원에 제공된 조성물의 일 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트-80을 조성물의 약 0.02% v/v의 농도로 포함한다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물은 안정화제를 포함한다. 안정화제는 당, 폴리올, 아미노산, 중합체, 및 시클로덱스트린(예를 들어, HP-b-CD), 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 안정화제는 당을 포함한다. 당의 비제한적인 예는 수크로오스, 글루코오스, 트레할로오스, 말토오스, 및 락토오스, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 안정화제는 폴리올을 포함한다. 폴리올의 비제한적인 예는 만니톨, 솔비톨, 라피노오스, 및 글리세롤, 및 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 실시예에서, 안정화제는 수크로오스와 같은 당을 포함한다. 일부 실시예에서, 당은 수크로오스를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 안정화제는 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 아미노산은 글리신을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 아미노산은 글리신을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 안정화제는 당 및 아미노산 둘 다를 포함한다. 일부 실시예에서, 안정화제는 수크로오스 및 글리신 둘 다를 포함한다.
일부 실시예에서, 안정화제는 약 50 mM 내지 약 300 mM의 농도로 조성물에 존재한다. 예를 들어, 안정화제는 약 50 mM 내지 약 300 mM, 약 50 mM 내지 약 290 mM, 약 50 mM 내지 약 280 mM, 약 50 mM 내지 약 270 mM, 약 50 mM 내지 약 260 mM, 약 50 mM 내지 약 250 mM, 약 50 mM 내지 약 240 mM, 약 50 mM 내지 약 220 mM, 약 50 mM 내지 약 200 mM, 약 75 mM 내지 약 300 mM, 약 75 mM 내지 약 290 mM, 약 75 mM 내지 약 280 mM, 약 75 mM 내지 약 270 mM, 약 75 mM 내지 약 260 mM, 약 75 mM 내지 약 250 mM, 약 75 mM 내지 약 240 mM, 약 75 mM 내지 약 220 mM, 약 75 mM 내지 약 200 mM, 약 100 mM 내지 약 300 mM, 약 100 mM 내지 약 290 mM, 약 100 mM 내지 약 280 mM, 약 100 mM 내지 약 270 mM, 약 100 mM 내지 약 260 mM, 약 100 mM 내지 약 250 mM, 약 100 mM 내지 약 240 mM, 약 100 mM 내지 약 220 mM, 약 100 mM 내지 약 200 mM, 약 125 mM 내지 약 300 mM, 약 125 mM 내지 약 290 mM, 약 125 mM 내지 약 280 mM, 약 125 mM 내지 약 270 mM, 약 125 mM 내지 약 260 mM, 약 125 mM 내지 약 250 mM, 약 125 mM 내지 약 240 mM, 약 125 mM 내지 약 220 mM, 약 125 mM 내지 약 200 mM, 약 150 mM 내지 약 300 mM, 약 150 mM 내지 약 290 mM, 약 150 mM 내지 약 280 mM, 약 150 mM 내지 약 270 mM, 약 150 mM 내지 약 260 mM, 약 150 mM 내지 약 250 mM, 약 150 mM 내지 약 240 mM, 약 150 mM 내지 약 220 mM, 약 150 mM 내지 약 200 mM, 약 175 mM 내지 약 300 mM, 약 175 mM 내지 약 290 mM, 약 175 mM 내지 약 280 mM, 약 175 mM 내지 약 270 mM, 약 175 mM 내지 약 260 mM, 약 175 mM 내지 약 250 mM, 약 175 mM 내지 약 240 mM, 약 175 mM 내지 약 220 mM, 약 175 mM 내지 약 200 mM, 약 200 mM 내지 약 300 mM, 약 200 mM 내지 약 290 mM, 약 200 mM 내지 약 280 mM, 약 200 mM 내지 약 270 mM, 약 200 mM 내지 약 260 mM, 약 200 mM 내지 약 250 mM, 약 200 mM 내지 약 240 mM, 또는 약 200 mM 내지 약 220 mM의 농도로 존재한다. 예시적인 실시예에서, 안정화제는 약 150 mM 내지 약 270 mM, 또는 약 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 또는 270 mM 안정화제의 농도로 존재한다. 추가의 실시예로서, 조성물은 약 150 mM 내지 약 270 mM, 또는 약 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 또는 270 mM 수크로오스, 예를 들어, 약 220 내지 240 mM, 또는 약 220, 약 230, 또는 약 240 mM 수크로오스를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 약 50 mM 내지 약 150 mM, 또는 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 mM 글리신, 예를 들어, 75 내지 100 mM 또는 약 80, 약 85, 또는 약 90 mM 글리신을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 약 150 mM 내지 약 270 mM, 또는 약 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 또는 270 mM 수크로오스를 포함하고 50 mM 내지 약 150 mM, 또는 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 mM 글리신을 포함한다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물은 염을 포함한다. 염의 비제한적인 예는 염화나트륨, 글리신, 리신-염산염, 아르기닌-염산염, 아르기닌 글루탐산염, 염화칼륨, 염화마그네슘, 및 염화칼슘, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 염은 염화나트륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 염은 리신-HCl을 포함한다.
일부 실시예에서, 염은 약 10 mM 내지 약 150 mM의 농도로 조성물에 존재한다. 예를 들어, 염은 약 10 mM 내지 약 150 mM, 약 10 mM 내지 약 140 mM, 약 10 mM 내지 약 130 mM, 약 10 mM 내지 약 120 mM, 약 10 mM 내지 약 110 mM, 약 10 mM 내지 약 100 mM, 약 10 mM 내지 약 90 mM, 약 10 mM 내지 약 80 mM, 약 10 mM 내지 약 70 mM, 약 10 mM 내지 약 60 mM, 약 10 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 40 mM, 약 10 mM 내지 약 30 mM, 약 20 mM 내지 약 150 mM, 약 20 mM 내지 약 140 mM, 약 20 mM 내지 약 130 mM, 약 20 mM 내지 약 120 mM, 약 20 mM 내지 약 110 mM, 약 20 mM 내지 약 100 mM, 약 20 mM 내지 약 90 mM, 약 20 mM 내지 약 80 mM, 약 20 mM 내지 약 70 mM, 약 20 mM 내지 약 60 mM, 약 20 mM 내지 약 50 mM, 약 20 mM 내지 약 40 mM, 약 20 mM 내지 약 30 mM, 약 30 mM 내지 약 150 mM, 약 30 mM 내지 약 140 mM, 약 30 mM 내지 약 130 mM, 약 30 mM 내지 약 120 mM, 약 30 mM 내지 약 110 mM, 약 30 mM 내지 약 100 mM, 약 30 mM 내지 약 90 mM, 약 30 mM 내지 약 80 mM, 약 30 mM 내지 약 70 mM, 약 30 mM 내지 약 60 mM, 약 30 mM 내지 약 50 mM, 약 30 mM 내지 약 40 mM, 약 40 mM 내지 약 150 mM, 약 40 mM 내지 약 140 mM, 약 40 mM 내지 약 130 mM, 약 40 mM 내지 약 120 mM, 약 40 mM 내지 약 110 mM, 약 40 mM 내지 약 100 mM, 약 40 mM 내지 약 90 mM, 약 40 mM 내지 약 80 mM, 약 40 mM 내지 약 70 mM, 약 40 mM 내지 약 60 mM, 또는 약 40 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재한다. 예시적인 실시예에서, 염은 약 25 mM 내지 약 130 mM의 농도로 존재한다. 추가의 실시예로서, 조성물은 약 40 mM 내지 약 130 mM의 NaCl을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 약 40 mM의 NaCl을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM, 약 75 mM, 약 80 mM, 약 85 mM, 약 90 mM, 약 95 mM, 약 100 mM, 약 105 mM, 약 110 mM, 약 115 mM, 약 120 mM, 약 125 mM, 약 130 mM, 약 135 mM, 약 140 mM, 약 145 mM, 또는 약 150 mM의 NaCl을 포함한다. 추가의 실시예로서, 조성물은 약 25 mM 내지 약 50 mM의 Lys-HCl을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 약 25 mM의 Lys-HCl을 포함한다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 비제한적인 예는 아세트산염, 인산염, 시트르산염, 글루탐산염, 숙신산염, 글루콘산염, 히스티딘, 글리실글리신, 시트르산, 트리스 (트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄), 및 디에탄올아민, 및 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 실시예에서, 완충제는 아세트산염을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 아세트산 나트륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 아세트산을 포함한다. 일부 실시예에서, 아세트산염을 포함하는 완충제는 아세트산 및 아세트산 나트륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 아세트산 칼륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 아세트산 알루미늄을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 아세트산 암모늄을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 인산염을 포함한다. 일 실시예에서, 인산염을 포함하는 완충제는 인산 및 인산 나트륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 인산 및 인산 칼륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 제2 인산 나트륨 및 제1 인산 나트륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 인산, 제2 인산 나트륨, 제1 인산 나트륨 및/또는 인산 나트륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 제2 인산 칼륨 및 제1 인산 칼륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 인산, 제2 인산 칼륨, 제1 인산 칼륨 및/또는 인산 칼륨을 포함한다. 일부 실시예에서, 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM의 농도로 조성물에 존재한다. 예를 들어, 완충제는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 약 5 mM 내지 약 40 mM, 약 5 mM 내지 약 30 mM, 약 5 mM 내지 약 20 mM, 약 5 mM 내지 약 10 mM, 약 10 mM 내지 약 50 mM, 약 10 mM 내지 약 40 mM, 약 10 mM 내지 약 30 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 20 mM의 농도로 존재한다. 비제한적인 예로서, 완충제는 약 10 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 20 mM의 농도로 존재한다. 또 다른 예시적인 실시예로서, 조성물은 약 10 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 10 mM 또는 약 20 mM의 아세트산염을 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물은 약 10 mM 내지 약 20 mM, 또는 약 10 mM 또는 약 20 mM의 인산염을 포함한다.
소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물은 4.0 내지 8.0의 pH를 갖는다. 예를 들어, pH는 약 4.5 내지 약 8.0, 약 4.5 내지 약 7.8, 약 4.5 내지 약 7.6, 약 4.5 내지 약 7.4, 약 4.5 내지 약 7.2, 약 4.5 내지 약 7.0, 약 4.5 내지 약 6.8, 약 4.5 내지 약 6.6, 약 4.5 내지 약 6.4, 약 4.5 내지 약 6.2, 약 4.5 내지 약 6.0, 약 4.5 내지 약 5.8, 약 4.5 내지 약 5.6, 약 4.5 내지 약 5.4, 약 4.5 내지 약 5.2, 또는 약 4.5 내지 약 5.0이다. 일부 실시예에서, pH는 약 4.5 내지 약 6.0, 약 4.5 내지 약 5.9, 약 4.5 내지 약 5.8, 약 4.5 내지 약 5.7, 또는 약 4.5 내지 약 5.6이다. 예시적인 실시예에서, pH는 약 4.5 내지 약 5.5, 또는 약 4.5 내지 약 5.4, 약 4.5 내지 약 5.3, 약 4.5 내지 약 5.2, 약 4.5 내지 약 5.1, 약 4.5 내지 약 5.0, 4.6 내지 약 5.5, 약 4.6 내지 약 5.4, 약 4.6 내지 약 5.3, 약 4.6 내지 약 5.2, 약 4.6 내지 약 5.1, 약 4.6 내지 약 5.0, 4.7 내지 약 5.5, 약 4.7 내지 약 5.4, 약 4.7 내지 약 5.3, 약 4.7 내지 약 5.2, 약 4.7 내지 약 5.1, 약 4.7 내지 약 5.0, 4.8 내지 약 5.5, 약 4.8 내지 약 5.4, 약 4.8 내지 약 5.3, 약 4.8 내지 약 5.2, 약 4.8 내지 약 5.1, 약 4.8 내지 약 5.0, 4.9 내지 약 5.5, 약 4.9 내지 약 5.4, 약 4.9 내지 약 5.3, 약 4.9 내지 약 5.2, 약 4.9 내지 약 5.1, 약 4.9 내지 약 5.0, 약 5.0 내지 약 5.5, 약 5.0 내지 약 5.4, 약 5.0 내지 약 5.3, 약 5.0 내지 약 5.2, 약 5.0 내지 약 5.1, 약 5.1 내지 약 5.5, 약 5.1 내지 약 5.4, 약 5.1 내지 약 5.3, 약 5.1 내지 약 5.2, 약 5.2 내지 약 5.5, 약 5.2 내지 약 5.4, 약 5.2 내지 약 5.3, 약 5.3 내지 약 5.5, 약 5.3 내지 약 5.4, 또는 약 5.4 내지 약 5.5이다. pH는 약 4.5 내지 약 5.5, 또는 약 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 또는 5.5일 수 있다. 예로서, pH는 약 5.3이다. 비제한적인 예에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 5.5, 또는 약 5.3의 pH를 갖는 아세트산염 완충액을 포함한다. 소정의 실시예에서, pH는 약 6.0 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 약 6.9, 약 6.0 내지 약 6.8, 약 6.0 내지 약 6.7, 약 6.0 내지 약 6.6, 약 6.0 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 6.4, 약 6.0 내지 약 6.3, 약 6.0 내지 약 6.2, 약 6.0 내지 약 6.1, 약 6.1 내지 약 7.0, 약 6.1 내지 약 6.9, 약 6.1 내지 약 6.8, 약 6.1 내지 약 6.7, 약 6.1 내지 약 6.6, 약 6.1 내지 약 6.5, 약 6.1 내지 약 6.4, 약 6.1 내지 약 6.3, 약 6.1 내지 약 6.2, 약 6.2 내지 약 7.0, 약 6.2 내지 약 6.9, 약 6.2 내지 약 6.8, 약 6.2 내지 약 6.7, 약 6.2 내지 약 6.6, 약 6.2 내지 약 6.5, 약 6.2 내지 약 6.4, 약 6.2 내지 약 6.3, 약 6.3 내지 약 7.0, 약 6.3 내지 약 6.9, 약 6.3 내지 약 6.8, 약 6.3 내지 약 6.7, 약 6.3 내지 약 6.6, 약 6.3 내지 약 6.5, 약 6.3 내지 약 6.4, 약 6.4 내지 약 7.0, 약 6.4 내지 약 6.9, 약 6.4 내지 약 6.8, 약 6.4 내지 약 6.7, 약 6.4 내지 약 6.6, 약 6.4 내지 약 6.5, 약 6.5 내지 약 7.0, 약 6.5 내지 약 6.9, 약 6.5 내지 약 6.8, 약 6.5 내지 약 6.7, 또는 약 6.5 내지 약 6.6이다. pH는 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7.0일 수 있다. 예로서, pH는 약 6.5이다. 비제한적인 예에서, 조성물은 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.5의 pH를 갖는 인산염 완충액을 포함한다.
일부 실시예에서, 항-TL1A 항체를 포함하는 약학적 조성물은 계면활성제, 안정화제, 염 및 완충제 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 계면활성제 및 안정화제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 계면활성제 및 염을 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 계면활성제 및 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 안정화제 및 염을 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 안정화제 및 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 염 및 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 계면활성제, 안정화제, 및 염을 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 계면활성제, 염 및 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 계면활성제, 안정화제 및 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 안정화제, 염 및 완충제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 계면활성제, 안정화제, 염 및 완충제를 포함한다.
비제한적인 예시적 약학적 조성물은 비이온성 계면활성제, 당, 염 및 완충제를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 폴리소르베이트(예를 들어 폴리소르베이트-20), 수크로오스, 리신-HCl 또는 염화나트륨, 및 아세트산염 완충액을 포함한다. 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5, 또는 약 5.0 내지 약 5.5일 수 있다. 예시적인 실시예에서, 조성물은 pH 4.5 내지 5.5의 약 10 내지 20 mM 아세트산염, 150 내지 270 mM 수크로오스, 25 내지 50 mM Lys-HCl, 및 0.01% 내지 0.05% v/v 폴리소르베이트-20을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 pH 5.3의 약 20 mM 아세트산염, 약 240 mM 수크로오스, 약 25 mM 리신-HCl, 및 약 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함한다. 또 다른 예시적인 실시예로서, 조성물은 pH 4.5 내지 5.5의 약 10 내지 20 mM 아세트산염, 150 내지 270 mM 수크로오스, 50 내지 130 mM NaCl, 및 0.01% 내지 0.05% v/v 폴리소르베이트-20을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 pH 5.3의 약 20 mM 아세트산염, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트-20), 수크로오스, 염화나트륨, 및 아세트산염 완충액을 포함한다. 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5, 또는 약 5.0 내지 약 5.5일 수 있다. 예시적인 실시예에서, 조성물은 pH 4.5 내지 5.5의 약 10 내지 20 mM 아세트산염, 150 내지 270 mM 수크로오스, 및 0.01% 내지 0.05% v/v 폴리소르베이트-20을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 pH 5.3의 약 20 mM 아세트산염, 약 220 mM 수크로오스, 및 약 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함한다. 또 다른 예시적인 실시예로서, 조성물은 pH 4.5 내지 5.5의 약 10 내지 20 mM 아세트산염, 150 내지 270 mM 수크로오스, 50 내지 130 mM NaCl, 및 0.01% 내지 0.05% v/v 폴리소르베이트-20을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 pH 5.3의 약 20 mM 아세트산염, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트-20), 수크로오스, 글리신, 염화나트륨, 및 인산염 완충액을 포함한다. 소정의 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트-20), 수크로오스, 글리신, 및 인산염 완충액을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 폴리소르베이트-20, 수크로오스, 글리신, 및 인산염 완충액을 포함한다. 조성물의 pH는 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.0일 수 있다. 예시적인 실시예에서, 조성물은 pH 6.0 내지 7.0의 약 10 내지 20 mM 인산염, 75 내지 100 mM 글리신, 100 내지 270 mM 수크로오스, 및 0.01% 내지 0.05% v/v 폴리소르베이트-20을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 pH 6.5의 약 20 mM 인산염, 약 85mM 글리신, 약 146 mM 수크로오스, 및 약 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함한다. 또 다른 예시적인 실시예로서, 조성물은 pH 6.0 내지 7.0의 약 10 내지 20 mM 인산염, 75 내지 100mM 글리신, 2% 내지 8% (w/v) 수크로오스, 및 0.01% 내지 0.05% v/v 폴리소르베이트-20을 포함한다. 예를 들어, 조성물은 pH 6.5의 약 20 mM 인산염, 5% (w/v) 수크로오스, 85 mM 글리신, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함한다.
일 실시예에서, 약 200 mg/mL의 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 아세트산 나트륨, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시예에서, 약 100 mg/mL의 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 아세트산 나트륨, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시예에서, 약 60 mg/mL의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 소듐 인산염, 5% 수크로오스, 85 mM 글리신, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 일 실시예에서, 본원에 기술된 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 아세트산 나트륨, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시예에서, 본원에 기술된 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 아세트산 나트륨, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시예에서, 본원에 기술된 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 인산 나트륨, 5% 수크로오스, 85 mM 글리신, 및 0.02%폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 일 실시예에서, 약 150 mg/ml 내지 250 mg/ml의 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 아세트산 나트륨, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시예에서, 약 100 mg/ml 내지 200 mg/ml의 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 아세트산 나트륨, 220 mM 수크로오스, 40 mM NaCl, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다. 또 다른 실시예에서, 약 50 mg/ml 내지 100 mg/ml의 농도의 본원에 제공된 항-TL1A 항체, 20 mM 인산 나트륨, 5% 수크로오스, 85 mM 글리신, 및 0.02% 폴리소르베이트-20을 포함하는 pH 5.3의 조성물이 본원에 제공된다.
본 섹션(섹션 4.5), 예를 들어 선행하는 문단의 것들)을 포함하여, 본원에 제공된 조성물의 다양한 실시예에 대하여, 예시적인 CDR, 프레임워크 서열, 불변 영역 서열, Fc 돌연변이, 가변 영역, Fc 영역, 및 기타 특성을 갖는 실시예를 포함하여, 항-TL1A 항체의 추가 실시예가 섹션 4.2에 추가로 제공되며; 항-TL1A 항체를 스크리닝, 시험, 및 검증하기 위한 분석법이 섹션 4.3에 제공되며; 항-TL1A 항체를 생성, 개선, 돌연변이, 클로닝, 발현, 및 단리하기 위한 방법이 섹션 4.4에 제공되며; 조성물의 사용 방법이 섹션 4.6에 기술되고 제공되며; 약학적 조성물의 사용을 위한 다양한 투여량 및 투약 요법이 섹션 4.6 및 본 섹션(섹션 4.5)에 제공되며; 항-TL1A 항체에 대한 추가의 구체적이고 검증된 실시예 및 이를 사용하는 방법이 섹션 5에 제공된다. 이와 같이, 본 개시내용은 항-TL1A 항체의 다양한 조합, 이러한 항-TL1A 항체의 약학적 조성물, 항-TL1A 항체의 이러한 약학적 조성물을 사용하기 위한 투여량 및 투약 요법, 항-TL1A 항체의 생성 방법, 항-TL1A 항체의 분석 방법, 및 치료를 위한 항-TL1A 항체의 사용 방법을 제공한다.
4.6 치료 방법
본 개시내용은 본원에 제공된 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편 및 이의 약학적 조성물이 본원에 기술된 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편 또는 이의 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있음을 제공한다. 보다 구체적으로, 본원에 제공된 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편 및 이의 약학적 조성물은 본원에 기술된 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편 또는 이의 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 염증성 장 질환("IBD")을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 다양한 실시예에서, IBD는 크론병(CD) 및/또는 궤양성 대장염(UC)이다.
일 측면에서, 대상체에서 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A를 중화시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유효 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하고, 항체 또는 항원 결합 단편은 TL1A와 DR3의 상호 작용을 차단한다. 소정의 실시예에서, 대상체는 IBD가 있다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도는 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소된다.
"중화" TL1A는 기능적 수용체 DR3이 TL1A에 더 이상 결합하지 않고/않거나 TL1A와의 결찰을 통해 신호를 전달할 수 없는 방식으로 TL1A에 결합하는 것을 지칭한다. 이와 같이, DR3에 대한 항-TL1A1A 항체는 또한 DR3을 중화시킨다.
또 다른 측면에서, 염증성 장 질환("IBD")을 앓고 있는 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유효 투여량을 대상체에게 투여함으로써, 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소시키는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 IBD를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은, 단계 (a) 후 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이 되도록 유효 투여량으로 투여된다.
추가의 측면에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 IBD를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이는 (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은, 단계 (a) 후 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이 되도록 유효 투여량으로 투여된다.
본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시예에서, 질환 조직은 장 내 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시예에서, 질환 조직은 장 내 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이상의 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시예에서, 상응하는 조직 또는 기준 조직은 장 내 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시예에서, 상응하는 조직 또는 기준 조직은 장 내 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 이상의 조직을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 섹션(섹션 4.6)에 제공된 방법을 포함하여, 본원에 제공된 방법에 사용된 유효 투여량은 다양한 투약 요법일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 본 섹션(섹션 4.6)에 제공된 방법을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 유효 투여량은 유도 요법을 포함한다. 소정의 실시예에서, 유효 투여량은 유도 요법으로 이루어진다. 일부 추가 실시예에서, 유효 투여량은 유지 요법을 포함한다. 추가의 소정의 실시예에서, 유효 투여량은 유도 요법 및 유지 요법을 포함한다. 일 실시예에서, 유효 투여량은 유도 요법 및 유지 요법으로 이루어진다. 일부 다른 실시예에서, 유지 요법은 추가로 후술하는 바와 같이 유지 단계에서 투여된다.
본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에서 제공된 방법은 추가 단계를 포함할 수 있다. 본 섹션(섹션 4.6)에 제공된 방법을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 이러한 방법은 (c) 대상체의 질환 조직 내 TL1A를 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만의 농도로 유지하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 실시예에서, 대상체의 질환 조직 내 TL1A는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유지 요법으로 유지된다. 일부 구체적인 실시예에서, 대상체의 질환 조직 내 TL1A는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유지 요법으로 단계 (c)에서 유지된다. 소정의 실시예에서, 유지 요법은 유도 요법 후에 투여된다.
본 개시내용은 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법에서 유도 요법 및 유지 요법이 다양한 측면에서 동일하거나 상이할 수 있음을 제공한다. 본 섹션(섹션 4.6)에서 포함하는, 본원에 제공된 방법의 일 실시예에서, 유도 요법 및 유지 요법은 동일하다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법 및 유지 요법은 상이하다. 추가의 실시예에서, 유도 요법은 유지 요법보다 높은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여량을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 유지 요법 보다 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 20배 이상의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여량을 포함한다.
전술한 바와 같이 및 아래에 기술된 바와 같이, 본원에 제공된 다양한 방법은 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 본원에서 제공된 다양한 방법은 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 기준 TL1A 수준(예를 들어 기준 농도) 미만으로 감소시킬 수 있다. 또한, 본원에 제공된 다양한 방법은 대상체에서 질환 조직의 TL1A의 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체의 기준 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소시킬 수 있다. 전술한 설명으로부터 이미 명백한 바와 같이, IBD 환자에서의 질환 조직은 TL1A를 과잉생산하는데, 이는 IBD 환자의 원인, 표현형 및/또는 증상에 기여한다. 본원에 제공된 다양한 방법은 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소시키는 반면, 대상체에서 질환 조직(예를 들어, 질환 조직에서의 특정 세포)은 TL1A를 과잉생산한다. 대상체의 질환 조직 내 TL1A 농도의 (i) 기준 TL1A 수준 또는 (ii) IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A의 농도 미만으로의 이러한 감소와, 반면에 대상체에서 질환 조직의 TL1A의 과잉생산 또한 커버리지로서 지칭될 수 있다. 예를 들어, TL1A의 100배 과잉생산을 커버하거나 이를 커버하는 것은, 대상체의 질환 조직 내 TL1A 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A 농도 미만으로 감소되는 반면, 질환 조직은 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 또는 기준 조직과 비교하여 최대 100배까지 TL1A를 과잉생산한다는 것을 의미한다.
따라서, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 50, 최대 55, 최대 60, 최대 65, 최대 70, 최대 75, 최대 80, 최대 85, 최대 90, 최대 95, 최대 100, 최대 105, 최대 110, 최대 115, 최대 120, 최대 125, 최대 130, 최대 135, 최대 140, 최대 145, 최대 150, 최대 155, 최대 160, 최대 165, 최대 170, 최대 175, 최대 180, 최대 185, 최대 190, 최대 195, 최대 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 20 내지 50, 20 내지 55, 20 내지 60, 20 내지 65, 20 내지 70, 20 내지 75, 20 내지 80, 20 내지 85, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100, 20 내지 105, 20 내지 110, 20 내지 115, 20 내지 120, 20 내지 125, 20 내지 130, 20 내지 135, 20 내지 140, 20 내지 145, 20 내지 150, 20 내지 155, 20 내지 160, 20 내지 165, 20 내지 170, 20 내지 175, 20 내지 180, 20 내지 185, 20 내지 190, 20 내지 195, 20 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 30 내지 50, 30 내지 55, 30 내지 60, 30 내지 65, 30 내지 70, 30 내지 75, 30 내지 80, 30 내지 85, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100, 30 내지 105, 30 내지 110, 30 내지 115, 30 내지 120, 30 내지 125, 30 내지 130, 30 내지 135, 30 내지 140, 30 내지 145, 30 내지 150, 30 내지 155, 30 내지 160, 30 내지 165, 30 내지 170, 30 내지 175, 30 내지 180, 30 내지 185, 30 내지 190, 30 내지 195, 30 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 40 내지 50, 40 내지 55, 40 내지 60, 40 내지 65, 40 내지 70, 40 내지 75, 40 내지 80, 40 내지 85, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100, 40 내지 105, 40 내지 110, 40 내지 115, 40 내지 120, 40 내지 125, 40 내지 130, 40 내지 135, 40 내지 140, 40 내지 145, 40 내지 150, 40 내지 155, 40 내지 160, 40 내지 165, 40 내지 170, 40 내지 175, 40 내지 180, 40 내지 185, 40 내지 190, 40 내지 195, 40 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 50 내지 55, 50 내지 60, 50 내지 65, 50 내지 70, 50 내지 75, 50 내지 80, 50 내지 85, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100, 50 내지 105, 50 내지 110, 50 내지 115, 50 내지 120, 50 내지 125, 50 내지 130, 50 내지 135, 50 내지 140, 50 내지 145, 50 내지 150, 50 내지 155, 50 내지 160, 50 내지 165, 50 내지 170, 50 내지 175, 50 내지 180, 50 내지 185, 50 내지 190, 50 내지 195, 50 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 60 내지 65, 60 내지 70, 60 내지 75, 60 내지 80, 60 내지 85, 60 내지 90, 60 내지 95, 60 내지 100, 60 내지 105, 60 내지 110, 60 내지 115, 60 내지 120, 60 내지 125, 60 내지 130, 60 내지 135, 60 내지 140, 60 내지 145, 60 내지 150, 60 내지 155, 60 내지 160, 60 내지 165, 60 내지 170, 60 내지 175, 60 내지 180, 60 내지 185, 60 내지 190, 60 내지 195, 60 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 50배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 60배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 70배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 80배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 90배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 100배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 110배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 120배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 130배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 140배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 150배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 160배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 170배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 180배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 190배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 200배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 이 단락에 기술된 바와 같은 TL1A를 과잉생산한다. 일부 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유효 투여량을 투여하기 전에 본 단락에 기술된 바와 같이 TL1A를 과잉생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법의 시작으로부터 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주 이내에 본 단락에 기술된 바와 같은 TL1A를 과잉생산한다. 설명으로부터 명백해지는 바와 같이, 질환 조직은 본원에 기술된 바와 같은 과잉생산 배수, 타이밍 및 지속시간의 임의의 조합을 통해 TL1A를 과잉생산할 수 있다. 상기 설명으로부터도 명백하게 알 수 있듯이, 이러한 방법으로 본 단락에서 질환 조직 내 TL1A의 감소를 제공함으로써, 본 단락에서 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 제공된 방법이, 과잉생산 배수, 타이밍 및/또는 지속시간을 위해, 유효 투여량 또는 유도 요법으로 TL1A 과잉생산을 커버할 수 있음을 또한 제공한다.
보다 구체적으로, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 50, 최대 55, 최대 60, 최대 65, 최대 70, 최대 75, 최대 80, 최대 85, 최대 90, 최대 95, 최대 100, 최대 105, 최대 110, 최대 115, 최대 120, 최대 125, 최대 130, 최대 135, 최대 140, 최대 145, 최대 150, 최대 155, 최대 160, 최대 165, 최대 170, 최대 175, 최대 180, 최대 185, 최대 190, 최대 195, 최대 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 20 내지 50, 20 내지 55, 20 내지 60, 20 내지 65, 20 내지 70, 20 내지 75, 20 내지 80, 20 내지 85, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100, 20 내지 105, 20 내지 110, 20 내지 115, 20 내지 120, 20 내지 125, 20 내지 130, 20 내지 135, 20 내지 140, 20 내지 145, 20 내지 150, 20 내지 155, 20 내지 160, 20 내지 165, 20 내지 170, 20 내지 175, 20 내지 180, 20 내지 185, 20 내지 190, 20 내지 195, 20 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 30 내지 50, 30 내지 55, 30 내지 60, 30 내지 65, 30 내지 70, 30 내지 75, 30 내지 80, 30 내지 85, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100, 30 내지 105, 30 내지 110, 30 내지 115, 30 내지 120, 30 내지 125, 30 내지 130, 30 내지 135, 30 내지 140, 30 내지 145, 30 내지 150, 30 내지 155, 30 내지 160, 30 내지 165, 30 내지 170, 30 내지 175, 30 내지 180, 30 내지 185, 30 내지 190, 30 내지 195, 30 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 40 내지 50, 40 내지 55, 40 내지 60, 40 내지 65, 40 내지 70, 40 내지 75, 40 내지 80, 40 내지 85, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100, 40 내지 105, 40 내지 110, 40 내지 115, 40 내지 120, 40 내지 125, 40 내지 130, 40 내지 135, 40 내지 140, 40 내지 145, 40 내지 150, 40 내지 155, 40 내지 160, 40 내지 165, 40 내지 170, 40 내지 175, 40 내지 180, 40 내지 185, 40 내지 190, 40 내지 195, 40 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 50 내지 55, 50 내지 60, 50 내지 65, 50 내지 70, 50 내지 75, 50 내지 80, 50 내지 85, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100, 50 내지 105, 50 내지 110, 50 내지 115, 50 내지 120, 50 내지 125, 50 내지 130, 50 내지 135, 50 내지 140, 50 내지 145, 50 내지 150, 50 내지 155, 50 내지 160, 50 내지 165, 50 내지 170, 50 내지 175, 50 내지 180, 50 내지 185, 50 내지 190, 50 내지 195, 50 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 60 내지 65, 60 내지 70, 60 내지 75, 60 내지 80, 60 내지 85, 60 내지 90, 60 내지 95, 60 내지 100, 60 내지 105, 60 내지 110, 60 내지 115, 60 내지 120, 60 내지 125, 60 내지 130, 60 내지 135, 60 내지 140, 60 내지 145, 60 내지 150, 60 내지 155, 60 내지 160, 60 내지 165, 60 내지 170, 60 내지 175, 60 내지 180, 60 내지 185, 60 내지 190, 60 내지 195, 60 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 50배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 60배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 70배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 80배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 90배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 100배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 110배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 120배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 130배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 140배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 150배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 160배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 170배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 180배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 190배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 200배의 TL1A를 생산한다. 상기 설명으로부터 명백하게 알 수 있듯이, 이러한 방법으로 본 단락에서 질환 조직 내 TL1A의 감소를 제공함으로써, 본 단락에서 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 제공된 방법이, 과잉생산 배수, 타이밍 및/또는 지속시간을 위해, 유효 투여량 또는 유도 요법으로 TL1A 과잉생산을 커버할 수 있음을 또한 제공한다.
유사하게, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 50, 최대 55, 최대 60, 최대 65, 최대 70, 최대 75, 최대 80, 최대 85, 최대 90, 최대 95, 최대 100, 최대 105, 최대 110, 최대 115, 최대 120, 최대 125, 최대 130, 최대 135, 최대 140, 최대 145, 최대 150, 최대 155, 최대 160, 최대 165, 최대 170, 최대 175, 최대 180, 최대 185, 최대 190, 최대 195, 최대 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 20 내지 50, 20 내지 55, 20 내지 60, 20 내지 65, 20 내지 70, 20 내지 75, 20 내지 80, 20 내지 85, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100, 20 내지 105, 20 내지 110, 20 내지 115, 20 내지 120, 20 내지 125, 20 내지 130, 20 내지 135, 20 내지 140, 20 내지 145, 20 내지 150, 20 내지 155, 20 내지 160, 20 내지 165, 20 내지 170, 20 내지 175, 20 내지 180, 20 내지 185, 20 내지 190, 20 내지 195, 20 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 30 내지 50, 30 내지 55, 30 내지 60, 30 내지 65, 30 내지 70, 30 내지 75, 30 내지 80, 30 내지 85, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100, 30 내지 105, 30 내지 110, 30 내지 115, 30 내지 120, 30 내지 125, 30 내지 130, 30 내지 135, 30 내지 140, 30 내지 145, 30 내지 150, 30 내지 155, 30 내지 160, 30 내지 165, 30 내지 170, 30 내지 175, 30 내지 180, 30 내지 185, 30 내지 190, 30 내지 195, 30 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 40 내지 50, 40 내지 55, 40 내지 60, 40 내지 65, 40 내지 70, 40 내지 75, 40 내지 80, 40 내지 85, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100, 40 내지 105, 40 내지 110, 40 내지 115, 40 내지 120, 40 내지 125, 40 내지 130, 40 내지 135, 40 내지 140, 40 내지 145, 40 내지 150, 40 내지 155, 40 내지 160, 40 내지 165, 40 내지 170, 40 내지 175, 40 내지 180, 40 내지 185, 40 내지 190, 40 내지 195, 40 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 50 내지 55, 50 내지 60, 50 내지 65, 50 내지 70, 50 내지 75, 50 내지 80, 50 내지 85, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100, 50 내지 105, 50 내지 110, 50 내지 115, 50 내지 120, 50 내지 125, 50 내지 130, 50 내지 135, 50 내지 140, 50 내지 145, 50 내지 150, 50 내지 155, 50 내지 160, 50 내지 165, 50 내지 170, 50 내지 175, 50 내지 180, 50 내지 185, 50 내지 190, 50 내지 195, 50 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 60 내지 65, 60 내지 70, 60 내지 75, 60 내지 80, 60 내지 85, 60 내지 90, 60 내지 95, 60 내지 100, 60 내지 105, 60 내지 110, 60 내지 115, 60 내지 120, 60 내지 125, 60 내지 130, 60 내지 135, 60 내지 140, 60 내지 145, 60 내지 150, 60 내지 155, 60 내지 160, 60 내지 165, 60 내지 170, 60 내지 175, 60 내지 180, 60 내지 185, 60 내지 190, 60 내지 195, 60 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 50배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 60배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 70배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 80배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 90배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 100배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 110배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 120배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 130배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 140배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 150배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 160배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 170배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 180배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 190배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 200배의 TL1A를 생산한다. 상기 설명으로부터 명백하게 알 수 있듯이, 이러한 방법으로 본 단락에서 질환 조직 내 TL1A의 감소를 제공함으로써, 본 단락에서 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 제공된 방법이, 과잉생산 배수, 타이밍 및/또는 지속시간을 위해, 유효 투여량 또는 유도 요법으로 TL1A 과잉생산을 커버할 수 있음을 또한 제공한다.
대안적으로, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 50, 최대 55, 최대 60, 최대 65, 최대 70, 최대 75, 최대 80, 최대 85, 최대 90, 최대 95, 최대 100, 최대 105, 최대 110, 최대 115, 최대 120, 최대 125, 최대 130, 최대 135, 최대 140, 최대 145, 최대 150, 최대 155, 최대 160, 최대 165, 최대 170, 최대 175, 최대 180, 최대 185, 최대 190, 최대 195, 최대 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100, 약 105, 약 110, 약 115, 약 120, 약 125, 약 130, 약 135, 약 140, 약 145, 약 150, 약 155, 약 160, 약 165, 약 170, 약 175, 약 180, 약 185, 약 190, 약 195, 약 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 20 내지 50, 20 내지 55, 20 내지 60, 20 내지 65, 20 내지 70, 20 내지 75, 20 내지 80, 20 내지 85, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100, 20 내지 105, 20 내지 110, 20 내지 115, 20 내지 120, 20 내지 125, 20 내지 130, 20 내지 135, 20 내지 140, 20 내지 145, 20 내지 150, 20 내지 155, 20 내지 160, 20 내지 165, 20 내지 170, 20 내지 175, 20 내지 180, 20 내지 185, 20 내지 190, 20 내지 195, 20 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 30 내지 50, 30 내지 55, 30 내지 60, 30 내지 65, 30 내지 70, 30 내지 75, 30 내지 80, 30 내지 85, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100, 30 내지 105, 30 내지 110, 30 내지 115, 30 내지 120, 30 내지 125, 30 내지 130, 30 내지 135, 30 내지 140, 30 내지 145, 30 내지 150, 30 내지 155, 30 내지 160, 30 내지 165, 30 내지 170, 30 내지 175, 30 내지 180, 30 내지 185, 30 내지 190, 30 내지 195, 30 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 40 내지 50, 40 내지 55, 40 내지 60, 40 내지 65, 40 내지 70, 40 내지 75, 40 내지 80, 40 내지 85, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100, 40 내지 105, 40 내지 110, 40 내지 115, 40 내지 120, 40 내지 125, 40 내지 130, 40 내지 135, 40 내지 140, 40 내지 145, 40 내지 150, 40 내지 155, 40 내지 160, 40 내지 165, 40 내지 170, 40 내지 175, 40 내지 180, 40 내지 185, 40 내지 190, 40 내지 195, 40 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 50 내지 55, 50 내지 60, 50 내지 65, 50 내지 70, 50 내지 75, 50 내지 80, 50 내지 85, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100, 50 내지 105, 50 내지 110, 50 내지 115, 50 내지 120, 50 내지 125, 50 내지 130, 50 내지 135, 50 내지 140, 50 내지 145, 50 내지 150, 50 내지 155, 50 내지 160, 50 내지 165, 50 내지 170, 50 내지 175, 50 내지 180, 50 내지 185, 50 내지 190, 50 내지 195, 50 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 60 내지 65, 60 내지 70, 60 내지 75, 60 내지 80, 60 내지 85, 60 내지 90, 60 내지 95, 60 내지 100, 60 내지 105, 60 내지 110, 60 내지 115, 60 내지 120, 60 내지 125, 60 내지 130, 60 내지 135, 60 내지 140, 60 내지 145, 60 내지 150, 60 내지 155, 60 내지 160, 60 내지 165, 60 내지 170, 60 내지 175, 60 내지 180, 60 내지 185, 60 내지 190, 60 내지 195, 60 내지 200배 이상의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 50배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 60배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 70배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 80배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 90배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 100배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 110배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 120배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 130배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 140배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 150배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 160배의 TL1A를 생산한다. 추가의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 170배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 180배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 190배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 200배의 TL1A를 생산한다. 상기 설명으로부터 명백하게 알 수 있듯이, 이러한 방법으로 본 단락에서 질환 조직 내 TL1A의 감소를 제공함으로써, 본 단락에서 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 제공된 방법이, 과잉생산 배수, 타이밍 및/또는 지속시간을 위해, 유효 투여량 또는 유도 요법으로 TL1A 과잉생산을 커버할 수 있음을 또한 제공한다.
유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 1회 이상 투여하여 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 감소시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 1회 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 150 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 200 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 250 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 추가의 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 300 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 350 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 400 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 450 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 500 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 550 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 600 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 650 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 추가의 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 700 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 750 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 800 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 850 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 추가의 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 900 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 950 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1000 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1100 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1200 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1250 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 추가의 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1300 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1400 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1500 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1600 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1700 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 추가의 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1750 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1800 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 1900 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 약 2000 mg/투여량으로의 1회 투여를 포함한다.
대안적으로, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 이상의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 약 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 또는 150 mg/투여량의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 200 내지 2000, 200 내지 1950, 200 내지 1900, 200 내지 1850, 200 내지 1800, 200 내지 1750, 200 내지 1700, 200 내지 1650, 200 내지 1600, 200 내지 1550, 200 내지 1500, 200 내지 1450, 200 내지 1400, 200 내지 1350, 200 내지 1300, 200 내지 1250, 200 내지 1200, 200 내지 1150, 200 내지 1000, 200 내지 950, 200 내지 900, 200 내지 850, 200 내지 800, 200 내지 750, 200 내지 700, 200 내지 650, 200 내지 600, 200 내지 550, 200 내지 500, 200 내지 450, 200 내지 400, 200 내지 350, 200 내지 300, 또는 200 내지 250 mg/투여량의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 100 내지 2000, 100 내지 1950, 100 내지 1900, 100 내지 1850, 100 내지 1800, 100 내지 1750, 100 내지 1700, 100 내지 1650, 100 내지 1600, 100 내지 1550, 100 내지 1500, 100 내지 1450, 100 내지 1400, 100 내지 1350, 100 내지 1300, 100 내지 1250, 100 내지 1200, 100 내지 1150, 100 내지 1000, 100 내지 950, 100 내지 900, 100 내지 850, 100 내지 800, 100 내지 750, 100 내지 700, 100 내지 650, 100 내지 600, 100 내지 550, 100 내지 500, 100 내지 450, 100 내지 400, 100 내지 350, 100 내지 300, 또는 100 내지 250 mg/투여량의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 300 내지 2000, 300 내지 1950, 300 내지 1900, 300 내지 1850, 300 내지 1800, 300 내지 1750, 300 내지 1700, 300 내지 1650, 300 내지 1600, 300 내지 1550, 300 내지 1500, 300 내지 1450, 300 내지 1400, 300 내지 1350, 300 내지 1300, 300 내지 1250, 300 내지 1200, 300 내지 1150, 300 내지 1000, 300 내지 950, 300 내지 900, 300 내지 850, 300 내지 800, 300 내지 750, 300 내지 700, 300 내지 650, 300 내지 600, 300 내지 550, 300 내지 500, 300 내지 450, 300 내지 400, 또는 300 내지 350 mg/투여량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주 마다 1회 투여를 포함한다. 추가의 실시예에서, 유도 요법은 처음 2회 투여 동안 1, 2, 3 또는 4주 마다 1회 투여, 및 이어서 나머지 유도 요법 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 마다 1회 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유도 요법은 처음 2회 투여 동안 0주차 및 2주차, 및 이어서 나머지 유도 요법 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 마다 1회 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법의 지속기간은 유지 요법의 지속기간보다 짧다. 추가 실시예에서, 유도 요법은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20주 이상 동안 계속된다. 본 개시내용은 유도 요법이 유도 요법의 투여량, 투여 빈도, 투여 횟수, 및/또는 지속기간의 임의의 조합을 포함할 수 있음을 추가로 제공한다. 이에 따라, 그리고 예로서, 일부 실시예에서, 유도 요법은 처음 2회 투여 동안 0주차 및 2주차의 투여 동안 약 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 또는 200 mg/투여량의 투여 및 이어서 유도 요법 동안 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20주 이상의 지속기간 동안 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주 마다 1회 투여를 포함할 수 있다. 유사하게, 일부 실시예에서, 유도 요법은 처음 2회 투여 동안 0주차 및 2주차의 투여 동안 약 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 또는 200 mg/투여량의 투여 및 이어서 유도 요법 동안 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20주 이상의 지속기간 동안 약 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 또는 150 mg/투여량의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주 마다 1회 투여를 포함할 수 있다.
구체적으로, 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1000 mg/투여량, 2주차에 약 1000 mg/투여량, 6주차에 약 1000 mg/투여량, 및 10주차에 약 1000 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 500 mg/투여량, 2주차에 약 500 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1000 mg/투여량, 2주차에 약 1000 mg/투여량, 6주차에 약 1000 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1000 mg/투여량, 2주차에 약 1000 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1000 mg/투여량, 2주차에 약 500 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 750 mg/투여량, 2주차에 약 750 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 500 mg/투여량, 2주차에 약 500 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 750 mg/투여량, 2주차에 약 750 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 750 mg/투여량, 2주차에 약 750 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 750 mg/투여량, 2주차에 약 500 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 1500 mg/투여량, 6주차에 약 1500 mg/투여량, 및 10주차에 약 1500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 500 mg/투여량, 2주차에 약 500 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 1500 mg/투여량, 6주차에 약 1500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 1500 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 500 mg/투여량, 6주차에 약 500 mg/투여량, 및 10주차에 약 500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 750 mg/투여량, 2주차에 약 750 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1000 mg/투여량, 2주차에 약 1000 mg/투여량, 6주차에 약 1000 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1000 mg/투여량, 2주차에 약 1000 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1000 mg/투여량, 2주차에 약 750 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 1500 mg/투여량, 6주차에 약 1500 mg/투여량, 및 10주차에 약 1500 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 750 mg/투여량, 2주차에 약 750 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 1500 mg/투여량, 6주차에 약 1500 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 1500 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유도 요법은 0주차에 약 1500 mg/투여량, 2주차에 약 750 mg/투여량, 6주차에 약 750 mg/투여량, 및 10주차에 약 750 mg/투여량을 포함한다.
일 실시예에서, 유도 요법의 지속기간은 유지 요법의 지속기간보다 짧다. 추가 실시예에서, 유도 요법은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주 동안 계속된다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 동안 계속된다. 또 다른 실시예에서, 유도 요법은 8주 동안 계속된다. 일 실시예에서, 유도 요법은 9주 동안 계속된다. 일 실시예에서, 유도 요법은 10주 동안 계속된다. 일 실시예에서, 유도 요법은 11주 동안 계속된다. 일 실시예에서, 유도 요법은 12주 동안 계속된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 0주차는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여 1일차를 의미한다. 유도 요법의 0주차는 유도 요법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여 1일차를 의미한다. 유지 요법의 0주차는 유지 요법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여 1일차를 의미한다.
본 개시내용은 대상체에서 질환 조직이 유도 요법 후에 TL1A를 과잉생산하고/하거나 과잉생산(예를 들어, 질환 조직 내 세포가 과발현함)을 계속할 수 있음을 제공한다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 개시내용은 대상체의 질환 조직 내 TL1A를 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만의 농도로 유지하기 위한 본원에 제공된 다양한 방법에 대한 유지 요법을 추가로 제공한다. 소정의 실시예에서, 본원에서 제공된 방법은 질환 조직 내 TL1A를 IBD가 없는 대조군 대상체의 기준 조직 내 TL1A의 농도 미만의 농도로 유지하기 위한 유지 요법을 추가로 포함한다. 일부 다른 실시예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 질환 조직 내 TL1A를 기준 TL1A 수준(예를 들어 기준 농도) 미만의 농도로 유지하기 위한 유지 요법을 추가로 포함한다.
본원에 기술된 바와 같이, 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도는 (i) 기준 TL1A 수준 또는 (ii) IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소되는 반면, 대상체에서 질환 조직(예를 들어, 질환 조직에서의 특정 세포)은 TL1A를 과잉생산한다. 따라서, 질환 조직 내 TL1A의 감소는 유지 요법의 임의의 시간 또는 모든 시간 동안 유지될 수 있는 반면, 대상체에서 질환 조직(예를 들어, 질환 조직에서의 특정 세포)은 다양한 수준의 과잉생산에서 TL1A를 과잉생산한다. 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 10, 최대 15, 최대 20, 최대 25, 최대 30, 최대 35, 최대 40, 최대 45, 최대 50, 최대 55, 최대 60, 최대 65, 최대 70, 최대 75, 최대 80, 최대 85, 최대 90, 최대 95, 최대 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 10 내지 35, 10 내지 40, 10 내지 45, 10 내지 50, 10 내지 50, 10 내지 55, 10 내지 60, 10 내지 65, 10 내지 70, 10 내지 75, 10 내지 80, 10 내지 85, 10 내지 90, 10 내지 95, 10 내지 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 20 내지 25, 20 내지 30, 20 내지 35, 20 내지 40, 20 내지 45, 20 내지 50, 20 내지 50, 20 내지 55, 20 내지 60, 20 내지 65, 20 내지 70, 20 내지 75, 20 내지 80, 20 내지 85, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 30 내지 35, 30 내지 40, 30 내지 45, 30 내지 50, 30 내지 50, 30 내지 55, 30 내지 60, 30 내지 65, 30 내지 70, 30 내지 75, 30 내지 80, 30 내지 85, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 40 내지 45, 40 내지 50, 40 내지 50, 40 내지 55, 40 내지 60, 40 내지 65, 40 내지 70, 40 내지 75, 40 내지 80, 40 내지 85, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 50 내지 55, 50 내지 60, 50 내지 65, 50 내지 70, 50 내지 75, 50 내지 80, 50 내지 85, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 10배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 20배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 30배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 40배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 50배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 60배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 70배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 80배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 90배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 100배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 110배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 또는 약 120배의 TL1A를 생산한다. 상기 설명으로부터 명백하게 알 수 있듯이, 이러한 방법으로 본 단락에서 질환 조직 내 TL1A의 감소를 제공함으로써, 본 단락에서 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 제공된 방법이, 과잉생산 배수, 타이밍 및/또는 지속시간을 위해, 유효 투여량 또는 유지 요법으로 TL1A 과잉생산을 커버할 수 있음을 또한 제공한다.
유사하게, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 10, 최대 15, 최대 20, 최대 25, 최대 30, 최대 35, 최대 40, 최대 45, 최대 50, 최대 55, 최대 60, 최대 65, 최대 70, 최대 75, 최대 80, 최대 85, 최대 90, 최대 95, 최대 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 10 내지 35, 10 내지 40, 10 내지 45, 10 내지 50, 10 내지 50, 10 내지 55, 10 내지 60, 10 내지 65, 10 내지 70, 10 내지 75, 10 내지 80, 10 내지 85, 10 내지 90, 10 내지 95, 10 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 20 내지 25, 20 내지 30, 20 내지 35, 20 내지 40, 20 내지 45, 20 내지 50, 20 내지 50, 20 내지 55, 20 내지 60, 20 내지 65, 20 내지 70, 20 내지 75, 20 내지 80, 20 내지 85, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 30 내지 35, 30 내지 40, 30 내지 45, 30 내지 50, 30 내지 50, 30 내지 55, 30 내지 60, 30 내지 65, 30 내지 70, 30 내지 75, 30 내지 80, 30 내지 85, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 40 내지 45, 40 내지 50, 40 내지 50, 40 내지 55, 40 내지 60, 40 내지 65, 40 내지 70, 40 내지 75, 40 내지 80, 40 내지 85, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 50 내지 55, 50 내지 60, 50 내지 65, 50 내지 70, 50 내지 75, 50 내지 80, 50 내지 85, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 10배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 20배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 30배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 40배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 50배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 60배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 70배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 80배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 90배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 100배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 110배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 전에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 120배의 TL1A를 생산한다. 상기 설명으로부터 명백하게 알 수 있듯이, 이러한 방법으로 본 단락에서 질환 조직 내 TL1A의 감소를 제공함으로써, 본 단락에서 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 제공된 방법이, 과잉생산 배수, 타이밍 및/또는 지속시간을 위해, 유효 투여량 또는 유지 요법으로 TL1A 과잉생산을 커버할 수 있음을 또한 제공한다.
대안적으로, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 10, 최대 15, 최대 20, 최대 25, 최대 30, 최대 35, 최대 40, 최대 45, 최대 50, 최대 55, 최대 60, 최대 65, 최대 70, 최대 75, 최대 80, 최대 85, 최대 90, 최대 95, 최대 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 소정의 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 100배 이상의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 10 내지 15, 10 내지 20, 10 내지 25, 10 내지 30, 10 내지 35, 10 내지 40, 10 내지 45, 10 내지 50, 10 내지 50, 10 내지 55, 10 내지 60, 10 내지 65, 10 내지 70, 10 내지 75, 10 내지 80, 10 내지 85, 10 내지 90, 10 내지 95, 10 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 20 내지 25, 20 내지 30, 20 내지 35, 20 내지 40, 20 내지 45, 20 내지 50, 20 내지 50, 20 내지 55, 20 내지 60, 20 내지 65, 20 내지 70, 20 내지 75, 20 내지 80, 20 내지 85, 20 내지 90, 20 내지 95, 20 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 30 내지 35, 30 내지 40, 30 내지 45, 30 내지 50, 30 내지 50, 30 내지 55, 30 내지 60, 30 내지 65, 30 내지 70, 30 내지 75, 30 내지 80, 30 내지 85, 30 내지 90, 30 내지 95, 30 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 40 내지 45, 40 내지 50, 40 내지 50, 40 내지 55, 40 내지 60, 40 내지 65, 40 내지 70, 40 내지 75, 40 내지 80, 40 내지 85, 40 내지 90, 40 내지 95, 40 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일부 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 50 내지 55, 50 내지 60, 50 내지 65, 50 내지 70, 50 내지 75, 50 내지 80, 50 내지 85, 50 내지 90, 50 내지 95, 50 내지 100배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 10배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 20배의 TL1A를 생산한다. 일 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 30배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 40배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 50배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 60배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 70배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 80배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 90배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 100배의 TL1A를 생산한다. 하나의 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 110배의 TL1A를 생산한다. 또 다른 구체적인 실시예에서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직에 비해 최대 또는 약 120배의 TL1A를 생산한다. 상기 설명으로부터 명백하게 알 수 있듯이, 이러한 방법으로 본 단락에서 질환 조직 내 TL1A의 감소를 제공함으로써, 본 단락에서 기술된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 제공된 방법이, 과잉생산 배수, 타이밍 및/또는 지속시간을 위해, 유효 투여량 또는 유지 요법으로 TL1A 과잉생산을 커버할 수 있음을 또한 제공한다.
본 개시내용은 유지 요법이 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함할 수 있음을 제공한다. 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여 본원에 제공된 방법의 일 실시예에서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 이상의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유지 요법은 약 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 또는 50 mg/투여량의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 약 50 내지 1000, 50 내지 950, 50 내지 900, 50 내지 850, 50 내지 800, 50 내지 750, 50 내지 700, 50 내지 650, 50 내지 600, 50 내지 550, 50 내지 500, 50 내지 450, 50 내지 400, 50 내지 350, 50 내지 300, 50 내지 250, 50 내지 200, 50 내지 150, 또는 50 내지 100 mg/투여량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유지 요법은 약 100 내지 1000, 100 내지 950, 100 내지 900, 100 내지 850, 100 내지 800, 100 내지 750, 100 내지 700, 100 내지 650, 100 내지 600, 100 내지 550, 100 내지 500, 100 내지 450, 100 내지 400, 100 내지 350, 100 내지 300, 100 내지 250, 100 내지 200, 또는 100 내지 150 mg/투여량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유지 요법은 약 200 내지 1000, 200 내지 950, 200 내지 900, 200 내지 850, 200 내지 800, 200 내지 750, 200 내지 700, 200 내지 650, 200 내지 600, 200 내지 550, 200 내지 500, 200 내지 450, 200 내지 400, 200 내지 350, 200 내지 300, 또는 200 내지 250 mg/투여량의 투여를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 유지 요법은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 마다 1회 투여를 포함한다. 추가 실시예에서, 유지 요법은 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 52주 이상 동안 계속된다. 본 개시내용은, 유지 요법이 유도 요법의 투여량, 투여 빈도, 투여 횟수, 및/또는 지속 기간의 임의의 조합을 포함할 수 있음을 추가로 제공한다. 따라서, 그리고 예로서, 일부 실시예에서, 유도 요법은 유지 요법 동안 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 52주 이상의 지속기간 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 마다 1회의 빈도로 투여하기 위한 약 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 또는 50 mg/투여량의 투여를 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 500 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 450 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 400 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 350 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 300 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 250 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 200 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 150 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 100 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 2주 마다 약 50 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 500 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 450 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 400 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 350 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 300 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 250 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 200 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 150 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 100 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 4주 마다 약 50 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 500 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 450 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 400 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 350 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 300 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 250 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 200 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 150 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 100 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 6주 마다 약 50 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 500 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 450 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 400 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 350 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 300 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 250 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 200 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 150 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 100 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 8주 마다 약 50 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 500 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 450 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 400 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 350 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 300 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 250 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 200 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 150 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 100 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다. 일 실시예에서, 유지 요법은 10주 마다 약 50 mg/투여량의 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 투여를 포함한다.
본 섹션(섹션 4.6, 예를 들어, 전술한 단락들의 것들)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 다양한 실시예의 경우, 예시적인 CDR, 프레임워크 서열, 불변 영역 서열, Fc 돌연변이, 가변 영역, Fc 영역, 및 기타 특성을 갖는 실시예를 포함하여, 항-TL1A 항체의 추가 실시예가 섹션 4.2에 추가로 제공되며; 항-TL1A 항체를 스크리닝, 시험, 및 검증하는 분석법이 섹션 4.3에 제공되며; 항-TL1A 항체를 생성, 개선, 돌연변이, 클로닝, 발현, 및 단리하는 방법이 섹션 4.4에 제공되며; 항-TL1A 항체에 대한 약학적 조성물이 섹션 4.5에 기술되고 제공되며; 항-TL1A 항체에 대한 추가의 구체적이고 검증된 실시예 및 이의 사용 방법이 섹션 5에 제공되어 있다. 이와 같이, 본 개시내용은 항-TL1A 항체의 다양한 조합, 이러한 항-TL1A 항체의 약학적 조성물, 항-TL1A 항체를 생성하는 방법, 항-TL1A 항체를 분석하는 방법, 및 치료를 위해 항-TL1A 항체를 사용하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 모두를 중화하는 것이 질환 조직에서 기능적인 삼량체 TL1A를 보다 효율적으로 감소시킬 수 있으므로, 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 모두에 결합하는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 이점이 있음을 제공한다. 본 섹션(섹션 4.6, 예를 들어, 전술한 단락들의 것들)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 다양한 실시예의 경우, 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 모두에 결합한다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 DR3에 대한 TL1A의 결합을 차단한다. 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하고, DR3에 대한 TL1A의 결합을 차단한다.
본 개시내용은 또한 항-TL1A 항체 또는 항원 단편이 TL1A를 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 방법의 다양한 백분율 수준으로 중화할 수 있음을 제공한다. 본원에 제공된 방법의 일부 실시예에서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어 DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어 DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 일부 추가 실시예에서, 대상체의 혈액 중 (i) 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 및 (ii) 삼량체 TL1A의 적어도 또는 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어 DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 90%는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 대상체의 혈액 중 삼량체 TL1A의 적어도 또는 약 90%는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 일부 추가 실시예에서, 대상체의 혈액 중 (i) 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 90% 및 (ii) 삼량체 TL1A의 적어도 또는 약 90%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 95%는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 대상체의 혈액 중 삼량체 TL1A의 적어도 또는 약 95%는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 일부 추가 실시예에서, 대상체의 혈액 중 (i) 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 95% 및 (ii) 삼량체 TL1A의 적어도 또는 약 95%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 99%는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 소정의 실시예에서, 대상체의 혈액 중 삼량체 TL1A의 적어도 또는 약 99%는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다). 본원에 제공된 방법의 일부 추가 실시예에서, 대상체의 혈액 중 (i) 단량체 TL1A의 적어도 또는 약 99% 및 (ii) 삼량체 TL1A의 적어도 또는 약 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 중화된다(예를 들어, DR3과의 결합에 대해 점유되고 차단된다).
본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법에 설명되거나 참조된 질환 조직은 대상체에서 IBD의 병리를 나타내는 하나 이상의 조직일 수 있다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 직장을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 IBD 병리를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 비장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 IBD 발병기전의 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장 및 소장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장 및 직장을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장 및 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 IBD로부터의 결장 및 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 추가의 실시예에서, 질환 조직은 소장 및 직장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 소장 및 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 소장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 직장 및 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 직장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 직장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 직장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 맹장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 맹장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 회장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 회장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 IBD로부터의 섬유증 조직 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장 및 직장을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장 및 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 추가의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장 및 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 맹장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 맹장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 IBD로부터의 결장, 회장 및 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 회장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, IBD로부터의 섬유증 조직 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장 및 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 소장, 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 소장, 맹장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 맹장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 회장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 회장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, IBD로부터의 섬유증 조직 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 직장, 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 직장, 맹장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 직장, 맹장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 직장, 회장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 직장, 회장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 직장, IBD로부터의 섬유증 조직 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 맹장, 회장 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 맹장, 회장 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 회장, IBD로부터의 섬유증 조직 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장 및 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 추가의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 맹장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 맹장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 맹장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 맹장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 맹장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 맹장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 결장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 추가의 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 맹장, 및 IBD로부터의 섬유 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 맹장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 추가의 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 맹장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 맹장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 직장, 맹장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 직장, 맹장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 직장, 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 직장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장 및 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 맹장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 맹장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 맹장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 맹장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 맹장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 맹장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 소장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 및 IBD로부터의 섬유증 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 소정의 실시예에서, 질환 조직은 결장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직 중 어느 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직 중 임의의 2개를 임의의 조합 또는 순열로 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직 중 임의의 3개를 임의의 조합 또는 순열로 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직 중 임의의 4개를 임의의 조합 또는 순열로 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직 중 임의의 5개를 임의의 조합 또는 순열로 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직 중 임의의 6개를 임의의 조합 또는 순열로 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, 및 IBD 병리(또는 IBD 발병기전)를 갖는 다른 조직의 7개 모두를 포함하거나 이로 이루어진다.
전술한 단락으로부터 명백한 바와 같이, 질환 조직은 비장을 또한 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 2개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 3개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 4개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 5개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 6개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 7개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 비장, 및 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 8개 모두를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 2개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 3개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 4개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 5개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 6개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 7개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 8개를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 9개 모두를 포함하거나 이로 이루어진다. 명확성을 위해, 일부 실시예에서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 임의의 수의 조직(예를 들어, 하나 이상의 조직)을 임의의 조합 또는 순열로 포함하거나 이로 이루어진다.
IBD 병리를 갖는 조직은 IBD에 의해 야기된 변화를 나타낸 조직을 지칭한다. IBD 병리학에 대한 이러한 명백한 변화는 유전자 또는 단백질 발현 프로파일의 변화(예를 들어, 더 높은 TL1A 발현 및/또는 IFNγ 발현), 조직학 변화(예를 들어 다양한 세포 유형의 조직화 및 배열의 변화(예를 들어 상피 세포 층의 손상), 세포 다양한 세포 유형의 양 또는 비율의 변화(예를 들어 특정 세포의 상실 또는 일부 세포의 과대증폭), 및/또는 조직에서 정상적으로 보이지 않는 세포 유형의 발생(예를 들어 조직 내 단핵구 침윤)일 수 있다.
IBD 발병기전의 조직은 IBD의 발생을 야기하거나 발생에 기여할 변화를 나타낸 조직을 지칭한다. 이러한 IBD 발병기전의 명백한 변화는 유전자 또는 단백질 발현 프로파일의 변화(예를 들어, 더 높은 TL1A 발현 및/또는 IFNγ 발현), 단백질 또는 세포의 수송의 변화(예를 들어, TL1A 및/또는 IFNγ의 분비 증가 또는 IBD 병리의 다른 조직으로의 단핵구의 이동 증가), 및/또는 IBD 병리의 조직에서 염증을 야기할 수 있는 다른 변화일 수 있다. 본 개시내용은 IBD 발병기전의 조직 및 IBD 병리를 갖는 조직이 상호 배타적이지 않음을 제공한다. 따라서, IBD 발병기전의 특정 조직은 IBD 병리를 갖는 조직일 수도 있고, IBD 병리를 갖는 일부 조직은 IBD 발병기전의 조직일 수도 있다.
질환 조직 내 TL1A의 과잉생산 배수를 결정하기 위한 다양한 방법을 위해 본원에서 제공된 상응하는 조직은 질환 조직과 동일하거나 동등한 조직일 수 있지만, IBD가 없는 대조군 대상체에서일 수 있다. 예를 들어, IBD 환자의 질환 조직이 결장인 경우, 상응하는 조직은 결장, 또는 결장의 하나 이상의 부분, 결장에 가까운 조직, 또는 이의 TL1A 수준이 결장에서의 것과 상관되는 조직일 수 있다. 대안적으로, 질환 조직 내 TL1A의 과잉생산 배수를 결정하기 위한 다양한 방법을 위해 본원에서 제공된 상응하는 조직은 IBD가 없는 대조군 대상체에서 기준 조직일 수 있다. 또한, 질환 조직 내 TL1A의 과잉생산 배수를 결정하기 위한 다양한 방법을 위해 본원에서 제공된 상응하는 조직은 동일한 질환 대상체에서 IBD에 의해 영향을 받지 않는 기준 조직일 수 있다. 이러한 기준 조직 내 TL1A 농도가 아래 단락에 추가로 기술된 바와 같이 TL1A 생산의 생리학적 또는 기저 수준을 반영하는 한, 이러한 기준 조직은 반드시 질환 조직과 동일하지는 않다. 대조군 대상체에서의 이러한 기준 조직은 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 결장, 소장, 직장, 맹장, 비장, 회장, 및/또는 조직(또는 조직들)일 수 있다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 결장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 소장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 직장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 맹장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 회장을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서 상응하는 조직 또는 기준 조직은 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 조직(또는 조직들)을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서 상응하는 조직 또는 기준 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, 및 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 조직의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, 및 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 다른 조직(또는 조직들)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 조직의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, 및 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 다른 조직(또는 조직들)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개의 조직의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, 및 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 다른 조직(또는 조직들)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개의 조직의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, 및 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 다른 조직(또는 조직들)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5개의 조직의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다. 일 실시예에서, 대조군 대상체에서의 상응하는 조직 또는 기준 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, 및 IBD 병리 또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 다른 조직(또는 조직들)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 6개의 조직의 임의의 조합을 포함하거나 이로 이루어진다. 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시예에서, 질환 조직 내 TL1A의 과잉생산 배수는 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A 수준에 대해서 보다는 TL1A의 기준 수준에 대해 결정될 수 있다. 이러한 TL1A의 기준 수준은 특정 농도, TL1A 단백질의 특정 단위, 및/또는 TL1A의 특정 프록시 측정일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, TL1A 과잉 생산에 대해 질환 조직과 비교하기 위해 사용된 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A 농도는, 정상적인 건강한 조건, 즉, IBD 또는 TL1A 생산을 증가시키거나 억제하는 다른 질환 또는 병태(예를 들어, 염증성 또는 면역 결핍 병태)가 없는 상태에서, 이러한 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A 생산의 생리학적 또는 기저 수준에서의 TL1A 농도를 지칭한다. 즉, 본원에서 사용되는 상응하는 조직 또는 기준 조직은 비정상적인 TL1A 생산을 초래하는 병리 또는 자극이 없는 정상적인 건강한 조직을 지칭한다. TL1A의 이러한 생리학적 또는 기저 수준은 TL1A 농도가 해당 기간 동안 이러한 조직의 정상적인 건강한 생리학적 활성과 변동하는 경우, 해당 기간 동안 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A 농도의 평균일 수 있다. 일부 실시예에서, TL1A 농도를 평균하는 데 사용된 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24시간, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일일 수 있다. 기준 조직은 명료성을 위해 본원에서의 일부 설명에서 정상 기준 조직으로도 지칭된다.
본원의 설명으로부터 명백한 바와 같이, 본원에 제공된 다양한 방법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하기 위한 표적인 대상체는 IBD를 갖는 대상체일 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다양한 방법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하기 위한 표적인 대상체는 IBD로부터 질환 조직(예를 들어, 전술한 바와 같음)을 가진 환자이다. 또 다른 실시예에서, 본원에 제공된 다양한 방법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하기 위한 표적인 대상체는 인간 대상체이다. 또 다른 실시예에서, 본원에 제공된 다양한 방법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하기 위한 표적인 대상체는 IBD 환자이다. 추가의 실시예에서, 본원에 제공된 다양한 방법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하기 위한 표적인 대상체는 궤양성 대장염 환자이다. 또 다른 실시예에서, 본원에 제공된 다양한 방법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하기 위한 표적인 대상체는 크론병 환자이다. 일 실시예에서, 본원에 제공된 다양한 방법에서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하기 위한 표적인 대상체는 궤양성 대장염 및 크론병 환자이다.
본 개시내용은, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하는, 방법에 대해 본원에 제공된 유효 투여량이 본 섹션(아래 단락을 포함하여, 섹션 4.6)에서 추가로 기술된 바와 같은 투여량 결정 방법에 의해 결정될 수 있음을 제공한다. 따라서, 다양한 측면 및 실시예에서, 유도 요법, 유지 요법, 및 유도 요법 및 유지 요법 둘 다를 포함하여, 유효 투여량을 결정하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
일 측면에서, 항-TL1A 항체를 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, (a) 단량체 TL1A (kon-단량체)에 대한 항체의 결합 속도, 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도 (kon-삼량체), 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체), 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체), 정상 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-정상), 질환 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-질환), 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-단량체), 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-삼량체)를 수신하는 단계; (b) (a)에서 수신된 속도를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델에 통합하는 단계; 및 (c) 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터 PBPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 항-TL1A 항체를 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, (a) 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체), 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체), 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체), 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체), 정상 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-정상), 질환 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-질환), 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-단량체), 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-삼량체)를 수신하는 단계; (a)에서 수신된 속도를 집단 약동학(popPK) 모델에 통합하는 단계; 및 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터 popPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함한다.
추가 측면에서, 항-TL1A 항체를 질환이 있는 대상체에 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, (a) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계; (b) (a)에서 수신된 파라미터를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델에 통합하는 단계; 및 (c) 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터 PBPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함한다. 본 단락의 방법의 일 실시예에서, 질환이 있는 대상체는 IBD를 갖는다.
또 다른 측면에서, 항-TL1A 항체를 질환이 있는 대상체에 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은, (a) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계; (b) (a)에서 수신된 파라미터를 집단 약동학 (popPK) 모델에 통합하는 단계; 및 (c) 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터 popPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함한다. 본 단락의 방법의 일 실시예에서, 질환이 있는 대상체는 IBD를 갖는다.
투여량 결정 방법에서 TL1A 과잉 생산의 파라미터는, 영향을 받은 환자, 예를 들어, UC 또는 CD 환자에서 질환 조직 내 TL1A의 과잉 생산을 반영한다. 일부 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상의 과잉 생산이다. 소정의 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는, 영향을 받은 환자, 예를 들어, UC 또는 CD 환자에서 질환 조직 내 TL1A의 과잉 생산을 반영하는 다양한 백분율 또는 배수일 수 있다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 5배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 10배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 15배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 20배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 25배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 30배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 35배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 40배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 45배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 50배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 55배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 60배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 65배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 70배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 75배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 80배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 85배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 90배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 95배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 100배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 110배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 120배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 130배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 140배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 150배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 160배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 170배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 180배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 190배의 과잉 생산이다. 일 실시예에서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 최대 또는 약 200배의 과잉 생산이다.
본 섹션(섹션 4.6)을 포함하여 본원에 제공된 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항-TL1A 항체와 TL1A 간의 결합 속도 및 해리와 같은 추가 파라미터를 수신할 수 있다. 상기 방법의 일 실시예에서, 단계 (a)는 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb), TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb), 정상 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-정상), 질환 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-질환), 및/또는 TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함한다. 일 실시예에서, TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함한다. 일 실시예에서, TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함한다. 일 실시예에서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함하고, 및 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함한다. 일 실시예에서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함하고, TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함한다. 일 실시예에서, TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함하고, TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함한다. 일 실시예에서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함하고, TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함하고/하거나, TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함한다.
또한, 투여량 결정 방법은 항-TL1A 항체의 파라미터 또는 FcRn에 결합하는 항원 결합 단편과 같은, TL1A 리간드 이외의 단백질에 결합하는 항-TL1A 항체의 추가 파라미터를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 FcRn 수용체에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb-FcRn), FcRn으로부터 항체의 해리 속도(koff- mAb-FcRn), FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn), FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn), FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 FcRn 수용체에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체의 해리 속도(koff- mAb-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 추가의 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn), FcRn로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn), FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다.
대안적으로, 일부 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 FcRn 수용체에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb-FcRn), FcRn으로부터 항체의 해리 속도(koff- mAb-FcRn), FcRn 수용체에 대한 항체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, FcRn 수용체에 대한 항체- TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함한다. 일 실시예에서, FcRn으로부터 항체- TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도 (koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, FcRn 수용체에 대한 항체- TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하고/하거나, FcRn으로부터 항체- TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함한다.
유사하게, 투여량 결정 방법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편과 FcRn 사이의 복합체의 분해 속도의 파라미터와 같은 추가 파라미터를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 항체에 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)는 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 추가로 포함한다.
대안적으로, 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn), 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn), 및/또는 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn) 및 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn) 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn), 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합딘 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn), 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, 본 섹션(섹션 4.6)을 포함하는, 본원에 제공된 투여량 결정 방법의 다양한 실시예에서, 투여량 결정 방법에서의 단계 (a)는 TL1A 삼량체화 속도(kon-TL1A-단량체-대-삼량체) 및/또는 TL1A 단량체화 속도(koff-TL1A-삼량체-대-단량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시예에서, 투여량 결정 방법에서의 단계 (a)는 TL1A 삼량체화 속도(kon-TL1A-단량체-대-삼량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 TL1A 단량체화 속도(koff-TL1A-삼량체-대-단량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 투여량 결정 방법의 단계 (a)는 TL1A 삼량체화 속도(kon-TL1A-단량체-대-삼량체) 및 TL1A 단량체화 속도(koff-TL1A-삼량체-대-단량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함한다.
용어 TL1A 삼량체화 속도는 TL1A 단량체가 자가-회합하여 TL1A 삼량체를 형성하는 동역학 속도를 지칭한다. 용어 TL1A 단량체화 속도는 TL1A 삼량체가 TL1A 단량체로 해리되는 동역학 속도를 지칭한다.
투여량 결정 방법의 다양한 파라미터는 동일하거나 상이할 수 있다. 투여량 결정 방법의 다양한 파라미터는 또한 범위, 값의 배수 차이, 및/또는 값의 특정 차이에 의해 관련될 수 있다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kon-단량체 및 kon-삼량체는 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, koff-단량체 및 koff-삼량체는 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kdeg-단량체 및 kdeg-삼량체는 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하다. 본원에 제공된 다양한 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, 투여량 결정 방법에서 수신된 파라미터는 본 단락을 포함하여, 본원에 기술된 바와 같은 관계의 임의의 조합을 가질 수 있다.
본원의 설명으로부터 명백한 바와 같이, 질환 조직은 정상 조직보다 TL1A를 과잉 생산한다. 위에서 이미 제공된 바와 같이, 질환 조직은 정상 기준 조직과 비교하여 TL1A를 과잉 생산하고, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A와 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상 과잉 생산일 수 있다. 따라서, ksyn-질환은 다양한 백분율 또는 배수만큼 ksyn-정상보다 높을 수 있다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 5배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 10배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 15배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 20배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 25배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 30배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 35배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 40배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 45배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 50배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 55배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 60배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 65배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 70배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 75배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 80배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 85배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 90배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 95배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 100배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 110배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 120배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 130배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 140배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 150배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 160배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 170배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 180배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 190배이다. 투여량 결정 방법의 일 실시예에서, ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 또는 약 200배이다.
상기 방법(사용/치료 방법 및/또는 투여량 결정 방법과 같은 본 섹션(4.6)에 제공된 방법 포함)에서의 정상 조직, 기준 조직, 또는 정상 기준 조직은 IBD로부터의 병리가 없고/없거나 비정상적인 TL1A 발현이 없는 조직을 지칭한다. 투여량 결정 방법의 일부 실시예에서, 이러한 정상 조직은 IBD를 앓고 있는 대상체로부터의 건강한 조직(예를 들어, IBD-관련 병리 및/또는 비정상적인 TL1A 발현이 없는 조직)을 포함하거나 이로 이루어진다. 투여량 결정 방법의 소정의 실시예에서, 이러한 정상 조직은, 본 섹션(섹션 4.6)에서 더욱 상세히 설명되고 이미 제공된 바와 같이, IBD가 없는 대상체로부터의 상응하는 또는 기준 조직을 포함하거나 이로 이루어진다.
다양한 속도 파라미터를 포함하여, 투여량 결정 방법에서 전신 생리학적 기반 약동학("PBPK")에 대한 다양한 파라미터는, 예를 들어, Jones H 등, American Association of Pharmaceutical Scientists Journal (AAPS J.) 2013 Apr;15(2):377-87; Dostalek, M 등, Clin Pharmacokinet, 2013 Feb;52(2):83-124; Li L 등, AAPS J. 2014 Sep;16(5):1097-109; Nestorov I. Clin Pharmacokinet 2003;42(10):883-908에 기술된 바와 같이, 이미 공지되고 전신 PBPK에서 사용되는 그러한 파라미터일 수 있다. 일부 실시예에서, 본 섹션(섹션 4.6)에 기술된 다양한 속도 파라미터를 포함하여, 투여량 종료 방법의 다양한 전신 PBPK 파라미터는 섹션 5에 기술된 바와 같은 값을 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 본 섹션(섹션 4.6)에 기술된 다양한 속도 파라미터를 포함하여, 투여량 종료 방법의 다양한 전신 PBPK 파라미터는 섹션 5에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
대안적으로, 다양한 속도 파라미터를 포함하여, 투여량 결정 방법에서 집단 약동학("popPK") 모델에 대한 다양한 파라미터는, 예를 들어, Mould DR 등, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2013 Apr; 2(4): e38; Guidance for Industry Population Pharmacokinetics, by U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), February, 1999에 기술된 바와 같이, 이미 공지되고 popPK에서 사용되는 그러한 파라미터일 수 있다. 일부 실시예에서, 본 섹션(섹션 4.6)에 기술된 다양한 속도 파라미터를 포함하여, 투여량 종료 방법에서의 다양한 popPK 파라미터는 섹션 5에 기술된 바와 같은 값을 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 본 섹션(섹션 4.6)에 기술된 다양한 속도 파라미터를 포함하여, 투여량 종료 방법의 다양한 popPK 파라미터는 섹션 5에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
"집단 약동학 모델(Population pharmacokinetic model)" 또는 "popPK 모델"은 환자 집단 사이에서 약물의 농도를 피팅하고/하거나 예측하기 위해 약물 및 이의 대사산물의 흡수, 분포, 대사 및 제거 및 이들의 대사물질의 수학적 시뮬레이션을 통합하는 모델이며, 이러한 모델은, 약물의 임상적으로 관련 있는 투여량을 받는 환자 집단에서 관찰된 약물 농도의 시간 경과 및 이러한 환자 집단에서 약물 농도의 변동성을 피팅 및/또는 예측할 수 있다. 이러한 popPK 모델은 주어진 투여량을 받는 환자 집단 사이에서 약물 농도의 시간 경과를 예측할 수 있고, 따라서 환자 집단에서 의도된 약물 수준에 대한 투여량을 시뮬레이션하고 결정할 수 있다. 일부 실시예에서, popPK 모델은 섹션 5에 기술된 popPK 모델을 포함하거나 이로 이루어진다.
"전신 생리학적 기반 약동학 모델(Whole-body physiologically based pharmacokinetic model)" 또는 "전신 PBPK 모델"은 약물 및 이들의 대사물질의 흡수, 분포, 대사 및 제거를 신체 조직, 체액, 기관 및/또는 시스템을 포함하는 생리학적으로 현실적인 구획 구조에 통합하고 맵핑하는 모델이다. 이러한 전신 PBPK 모델은 2개의 구별되는 파라미터 세트를 가질 수 있다: (i) 기저 생리학적 과정(예를 들어, 확산 및 수송)으로부터 유래된 약물 독립적인 하위 집합으로서, 현장에서 알려지고 실시될 수 있거나, 현장에서 알려지고 실시되듯이 특정 환자 집단에 대해 특이적으로 결정될 수 있는 것; 및 (ii) 특정 약물의 약동학적 특성을 특성화하고 임상 또는 전임상 연구로부터 유래된 약물-특이적 하위 집합. 이러한 전신 PBPK 모델은 약물의 임상적으로 관련된 투여량을 받는 환자에서 관찰된 시간 경과의 약물 농도를 피팅하고/하거나 예측할 수 있다. 이러한 전신 PBPK 모델은 주어진 투여량을 받는 환자에서 약물 농도의 시간 경과를 예측할 수 있고, 따라서 환자의 의도된 약물 수준에 대한 투여량을 시뮬레이션하고 결정할 수 있다. 일부 실시예에서, 전신 PBPK 모델은 섹션 5에 기술된 전신 PBPK 모델을 포함하거나 이로 이루어진다.
설명으로부터 명백한 바와 같이, 본원에 제공된 투여량 결정 방법은 치료 방법의 다양한 실시예에 대한 유효 투여량, 유도 요법 및/또는 유지 요법을 결정하는 데 사용될 수 있고, 질환 조직 내 TL1A 농도를 감소시키는 방법, 및 단량체 및 삼량체 TL1A를 중화시키는 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 투여량 결정 방법에 인용된 요소에 대해 본원에 기술된 다양한 실시예가, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편(예를 들어 본 섹션(섹션 4.6) 및 섹션 4.2 및 5에서)에 대한 다양한 실시예, 유효 투여량(예를 들어 본 섹션(섹션 4.6) 및 섹션 5에서)에 대한 다양한 실시예, 유도 요법(예를 들어 본 섹션(섹션 4.6) 및 섹션 5에서)에 대한 다양한 실시예, 유지 요법(예를 들어 본 섹션(섹션 4.6) 및 섹션 5에서)에 대한 다양한 실시예, 질환 조직에 대한 다양한 실시예, 및/또는 상응하는 조직 도는 기준 조직(예를 들어 본 섹션(섹션 4.6) 및 섹션 5에서)에 대한 다양한 실시예를 포함하여, 투여량 결정 방법에 대해 또한 제공된다.
본 섹션(섹션 4.6, 예를 들어 섹션 4.6의 각 문단)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시예에서, TL1A의 농도는 유리 TL1A의 농도이다. 본 섹션(섹션 4.6, 예를 들어 섹션 4.6의 각 단락)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 소정의 실시예에서, 다양한 방법에서 참조된 질환 조직 내 TL1A의 농도는 질환 조직에서의 유리 TL1A의 농도이다. 본 섹션(섹션 4.6, 예를 들어 섹션 4.6의 각 단락)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 일부 실시예에서, 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A의 농도는 상응하는 조직 또는 기준 조직에서의 유리 TL1A의 농도이다. 본 섹션(섹션 4.6, 예를 들어 섹션 4.6의 각 단락)을 포함하여, 본원에 제공된 다양한 방법의 소정의 다른 실시예에서, 다양한 방법에서 언급된 질환 조직 내 TL1A의 농도는 질환 조직에서의 유리 TL1A의 농도이고, 상응하는 조직 또는 기준 조직 내 TL1A의 농도는 상응하는 조직 또는 기준 조직에서의 유리 TL1A의 농도이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 유리 TL1A는 항-TL1A 항체에 의해 중화되거나 결합되지 않은 TL1A를 의미한다. 이러한 유리 TL1A는 DR3과 결합하여 TL1A 매개 신호전달 또는 기능을 촉발할 수 있는 TL1A이다.
본원에 개시된 방법은 본원에 기술된 항-TL1A 항체를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 염증성 장 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 실시예에서, 염증성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환이다. 다양한 실시예에서, IBD는 크론병(CD) 및/또는 궤양성 대장염(UC)이다. 일부 실시예에서, IBD 환자는 섬유증을 나타낸다. 일부 실시예에서, IBD는 중증 형태의 IBD이다. 일부 실시예에서, IBD는 중등도 내지 중증 형태의 IBD이다. 일부 실시예에서, IBD는 중등도 형태의 IBD이다. 다양한 다른 실시예에서, 대상체는 증가된 TL1A 발현을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체의 치료적 유효량의 투여는 치료된 대상체에서 TL1A를 감소시킨다. 예시적인 실시예에서, 항-TL1A 항체는 본원에 제공된 항-TL1A 항체 실시예 중 어느 하나를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 항체 A, B, C, D, E, F, G, H, I, A2, B2, C2, D2, E2, F2, G2, H2, 또는 I2를 포함한다. 일부 실시예에서, 항-TL1A 항체는 표 1의 항체 중 어느 하나를 포함한다. 비제한적인 예로서, 항-TL1A 항체는 항체 A219를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 본원에 질환 또는 병태가 없는 환자와 비교하여 더 높은 수준의 TL1A를 포함하는 항-TL1A 항체로 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 이러한 방법은 본원에 질환 또는 병태가 없는 환자와 비교하여 더 높은 수준의 DR3을 포함하는 항-TL1A 항체로 환자를 치료하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본원에서 질환 또는 병태를 갖지 않는 환자는 염증 및/또는 섬유증을 갖지 않는다. TL1A 수준은 대상체로부터의 생물학적 샘플에서 TL1A 단백질, RNA, 및/또는 DNA의 수준을 포함한다.
본원에 기술된 항-TL1A 항체는 TL1A 발현을 증가시키기 쉬운 IBD 환자에 대한 결과를 실질적으로 개선할 수 있다. 예로서, 환자는 기준 수준(예를 들어, IBD가 없는 대상체로부터)과 비교하여 환자에서 TL1A 발현의 증가를 기준으로 본원에서 항-TL1A 항체로 치료하기 위해 선택된다. 환자는 증가된 TL1A 발현과 연관된 유전자형의 존재를 결정하기 위한 유전자형 분석에 의해 결정되는 증가된 TL1A 발현을 위해 선택될 수 있다. TL1A 및 TL1A를 암호화하는 핵산(종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TNFSF15))은 Entrez Gene: 9966; UniProtKB: O95150에 제시된 바와 같이 제공된다.
일부 실시예에서, 대상체는 인간, 비인간 영장류, 설치류, 및 가축 및 게임 동물을 포함하되 이에 한정되지 않는, 특정 치료제의 수용자가 될 임의의 동물을 지칭한다. 영장류는 침팬지, 시노몰구스 원숭이, 거미 원숭이, 및 짧은꼬리 원숭이, 예를 들어 붉은털 원숭이를 포함한다. 설치류는 마우스, 랫트, 마멋, 페렛, 토끼, 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 게임 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이 종, 예를 들어, 가축 고양이, 개 종, 예를 들어, 개, 여우, 늑대, 조류 종, 예를 들어, 닭, 에뮤, 타조, 및 어류, 예를 들어, 송어, 매기, 및 연어를 포함한다. 다양한 실시예에서, 대상체는 치료를 필요로 하는 병태로 이전에 진단을 받았거나, 병태를 앓고 있는 것으로 식별되었거나, 병태를 가진 대상체일 수 있다. 소정의 실시예에서, 대상체는 인간이다. 다양한 실시예에서, 이전에 병태로 진단을 받았거나, 병태를 앓고 있는 것으로 식별되었거나, 병태를 가진 대상체는 병태에 대한 치료를 받았거나 받지 않았을 수 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 또한 이전에 병태를 가진 것으로 진단을 받지 않은 대상체(즉, 병태에 대한 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 대상체)일 수 있다. 특정 병태에 대한 치료를 "필요로 하는 대상체"는 해당 병태를 가지고 있거나, 해당 병태를 가진 것으로 진단을 받았거나, 해당 병태가 발생할 위험이 있는 대상체일 수 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 본원에 기술된 질환 또는 병태로 진단된 "환자"이다. 일부 경우에, 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 병태와 관련된 증상(예를 들어, 복통, 경련, 설사, 직장 출혈, 발열, 체중 감소, 피로, 식욕 상실, 탈수, 및 영양실조, 빈혈, 또는 궤양)을 앓고 있다.
일부 실시예에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 질환 또는 장애를 "치료"하는데 효과적인 항체의 양을 지칭한다. 일부 경우에, 약물의 치료적 유효량은 질환 또는 장애의 증상의 중증도를 감소시킨다. 일부 경우에, 질환 또는 장애는 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 또는 궤양성 대장염(UC)을 포함한다. 일부 경우에, IBD, CD, 및/또는 UC는 IBD, CD, 및/또는 UC의 중증 또는 의학적으로 불응성 형태이다. IBD, CD, 및/또는 UC 증상의 비제한적인 예는 설사, 발열, 피로, 복통, 복부 경련, 염증, 궤양, 오심, 구토, 출혈, 혈변, 식욕 감퇴, 및 체중 감소를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
일부 실시예에서, 본원에서 사용되는 용어 "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)"은 치료적 치료 및 예방적(prophylactic) 또는 예방적(preventative) 조치(예를 들어 질병 진행) 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 표적화된 병리학적 병태를 예방하거나 늦추는(감소시키는) 것이다. 치료적 치료는 병태를 완화시키고 병태의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 본원에 제공된 일부 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 질환 또는 병태를 가진 대상체뿐만 아니라 질환 또는 병태가 발생하기 쉬운 대상체를 포함한다. 질환 또는 병태는 염증성 질환 또는 병태를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 치료적 유효량으로 전달될 수 있다. 정확한 치료적 유효량은 주어진 대상체에서 치료의 효능 측면에서 가장 효과적인 결과를 얻게 되는 조성물의 양이다. 이 양은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다: 치료 화합물의 특징(활성, 약동학, 약력학, 및 생체이용률 포함), 대상체의 생리학적 상태(연령, 성별, 질환 유형 및 병기, 일반적인 신체 상태, 주어진 투여량에 대한 반응성, 약물 유형), 제형 중 담체 또는 약학적으로 허용 가능한 담체의 성질, 및 투여 경로. 임상 및 약리학 분야의 당 기술분야의 숙련자는 일상적인 실험을 통해서, 예를 들어 화합물의 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고 그에 따라 투여량을 조절함으로써, 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 추가 지침에 대해서는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)를 참조한다.
질환의 치료를 위한 항체의 적절한 투여량은 치료 대상 질환의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 질환의 반응성, 항체가 치료적 또는 예방적 목적으로 투여되는지 여부, 이전 요법, 및 환자의 임상 이력에 따라 달라진다. 투여량은 임의의 합병증이 있는 경우 개별 의사에 의해 조정될 수도 있고, 치료 의사의 재량에 따라 조정될 수도 있다. 투여 의사는 최적의 투여량, 투여 방법, 및 반복 속도를 결정할 수 있다. TL1A 항체는 1회 투여되거나, 수 일 내지 수 개월 동안 지속되는 일련의 치료 과정에 걸쳐 투여되거나, 치유가 이루어질 때까지 투여되거나, 질환 상태의 감소가 달성될 때까지(예를 들어, IBD 증상의 치료 또는 완화) 투여될 수 있다. 치료 기간은 대상체의 임상 진행 및 요법에 대한 반응성에 따라 달라진다. 소정의 실시예에서, 투여량은 0.01 μg 내지 100 mg/kg(체중)이고, 매일, 매주, 매월, 또는 매년 1회 이상 투여될 수 있다.
일 측면에서, 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 항-TL1A 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 대상체에게 최대 약 1000 mg의 투여량이 투여된다. 일부 실시예에서, 대상체에게 약 150 mg 내지 약 1000 mg의 투여량이 투여된다. 일부 경우에, 투여량은 약 150 mg 내지 약 900 mg, 약 150 mg 내지 약 800 mg, 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 160 mg 내지 약 1000 mg, 약 160 mg 내지 약 900 mg, 약 160 mg 내지 약 800 mg, 약 160 mg 내지 약 700 mg, 약 160 mg 내지 약 600 mg, 약 160 mg 내지 약 500 mg, 약 160 mg 내지 약 400 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 170 mg 내지 약 1000 mg, 약 170 mg 내지 약 900 mg, 약 170 mg 내지 약 800 mg, 약 170 mg 내지 약 700 mg, 약 170 mg 내지 약 600 mg, 약 170 mg 내지 약 500 mg, 약 170 mg 내지 약 400 mg, 약 170 mg 내지 약 300 mg, 약 170 mg 내지 약 200 mg, 약 175 mg 내지 약 1000 mg, 약 175 mg 내지 약 900 mg, 약 175 mg 내지 약 800 mg, 약 175 mg 내지 약 700 mg, 약 175 mg 내지 약 600 mg, 약 175 mg 내지 약 500 mg, 약 175 mg 내지 약 400 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 180 mg 내지 약 1000 mg, 약 180 mg 내지 약 900 mg, 약 180 mg 내지 약 800 mg, 약 180 mg 내지 약 700 mg, 약 180 mg 내지 약 600 mg, 약 180 mg 내지 약 500 mg, 약 180 mg 내지 약 400 mg, 약 180 mg 내지 약 300 mg, 약 180 mg 내지 약 200 mg, 약 190 mg 내지 약 1000 mg, 약 190 mg 내지 약 900 mg, 약 190 mg 내지 약 800 mg, 약 190 mg 내지 약 700 mg, 약 190 mg 내지 약 600 mg, 약 190 mg 내지 약 500 mg, 약 190 mg 내지 약 400 mg, 약 190 mg 내지 약 300 mg, 약 190 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 700 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 경우에, 투여량은 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg이다.
일부 경우에, 항-TL1A는 고정 투여량, 예를 들어, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg으로 투여된다. 일부 경우에, 항-TL1A는 대상체의 체중(kg)에 기초하여 투여된다. 예를 들어, 항-TL1A는 약 0.15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 또는 약 0.15 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 약 10.0 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 실시예에서, 항-TL1A의 투여량은 피하 투여된다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 투여량은 정맥내 투여된다.
피하 주사의 경우, 투여량은 1회 또는 다회 주사로 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서, 약 800 mg의 항-TL1A를 포함하는 투여량이 약 2, 3, 4 또는 5회 주입으로 투여될 수 있다. 추가의 실시예로서, 약 800 mg의 항-TL1A 항체를 포함하는 투여량이 약 200 mg/mL의 약 4회 주사로 투여된다. 일부 실시예에서, 투여량은 1회 주사로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함하는 투여량이 약 175 내지 250 mg/mL의 1회 주사로 투여된다. 다른 예로서, 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함하는 투여량이 약 175 내지 200 mg/mL의 1회 주사로 투여된다.
일부 실시예에서, 항-TL1A의 투여량 및/또는 주사는 약 3 mL 미만, 약 2.9 mL 미만, 약 2.8 mL 미만, 약 2.7 mL 미만, 약 2.6 mL 미만, 약 2.5 mL 미만, 약 2.4 mL 미만, 약 2.3 mL 미만, 약 2.2 mL 미만, 약 2.1 mL 미만, 약 2 mL 미만, 약 1.9 mL 미만, 약 1.8 mL 미만, 약 1.7 mL 미만, 약 1.6 mL 미만, 약 1.5 mL 미만, 약 1.4 mL 미만, 약 1.3 mL 미만, 약 1.2 mL 미만, 약 1.1 mL 미만, 약 1.0 mL 미만, 약 0.9 mL 미만, 약 0.8 mL 미만, 또는 약 0.7 mL 미만의 부피로 투여된다. 부피는 적어도 약 0.5 mL일 수 있다. 부피는 약 0.5 mL 내지 약 3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.5 mL 내지 약 2 mL, 0.5 mL 내지 약 1.9 mL, 0.5 mL 내지 약 1.8 mL, 0.5 mL 내지 약 1.7 mL, 0.5 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.5 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.5 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.6 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.9 mL, 약 0.6 mL 내지 약 0.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 2.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.9 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.8 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.7 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.6 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.5 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.4 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.3 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.2 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.1 mL, 약 0.7 mL 내지 약 1.0 mL, 약 0.7 mL 내지 약 0.9 mL, 또는 약 0.7 mL 내지 약 0.8 mL일 수 있다. 일부 실시예에서, 각각의 투여량 및/또는 주사에서 항-TL1A의 농도는 약 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 또는 225 mg/mL 이상의 항-TL1A이다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 1회 용량 초과의 항-TL1A 투여하는 단계를 포함한다. 후속 투여량은 제1 투여량과 동일한 항-TL1A의 양, 그 미만의 양, 또는 그 초과의 양을 가질 수 있다. 후속 투여량은 이전 투여량 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일차에 투여될 수 있다. 후속 투여량은 이전 투여량 후 약 1, 2, 3 또는 4주차에 투여될 수 있다. 하나 이상의 투여량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20회 투여량일 수 있다. 비제한적인 예에서, 항-TL1A는 약 6회 투여량으로, 선택적으로 격주로 투여된다. 또 다른 비제한적인 실시예에서, 항-TL1A는 약 12회 투여량으로, 선택적으로 매주 투여된다. 일부 실시예에서, 항-TL1A의 하나 이상의 투여량은 유도 기간 동안 투여된다. 유도 기간은 약 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15주일 수 있다. 비제한적인 예로서, 유도 기간은 약 12주이다. 유도 기간 후, 대상체는 예를 들어, 유지 기간에 항-TL1A의 추가 투여량으로 추가로 처리될 수 있다. 일부 실시예에서, 유지 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 마다, 또는 1, 2, 3 또는 4주 마다 항-TL1A를 투여하는 단계를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 유지 기간은 2 또는 4주 마다 항-TL1A를 투여하는 단계를 포함한다. 비제한적인 실시예에서, 제1 투여량은 i.v. 투여량이고, 하나 이상의 후속 투여량은 s.c. 투여량이다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 투여량은 i.v. 투여량이다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 투여량은 s.c. 투여량이다. 일부 실시예에서, 유도 기간은 i.v. 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 유지 기간은 s.c. 투여를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 항-TL1A의 제1 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 이러한 투여량은 약 250 mg 내지 약 1000 mg of 항-TL1A, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg 또는 약 1000 mg 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 투여량은 약 800 mg의 항-TL1A 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제1 투여량은 피하 투여되는 약 800 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제1 투여량은 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제1 시점에서 항-TL1A의 제1 투여량 및 제2 시점에서 항-TL1A의 제2 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제2 시점은 제1 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 경우에, 제2 시점은 제1 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제2 투여량은 제1 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제2 투여량은 제1 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제2 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제2 투여량은 제1 투여량 투여 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제2 투여량은 제1 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제3 시점에 항-TL1A의 제3 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제3 시점은 제2 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 경우에, 제3 시점은 제2 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제3 투여량은 제2 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제3 투여량은 제2 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제3 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제3 투여량은 제2 투여량 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제3 투여량은 제2 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제4 시점에 항-TL1A의 제4 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제4 시점은 제3 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 경우에, 제4 시점은 제3 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제4 투여량은 제3 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제4 투여량은 제3 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 상기 제4 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제4 투여량은 제3 투여량 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제4 투여량은 제3 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제5 시점에 항-TL1A의 제5 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제5 시점은 제4 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 경우에, 제5 시점은 제4 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제5 투여량은 제4 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제5 투여량은 제4 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제5 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제5 투여량은 제4 투여량 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제5 투여량은 제4 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제6 시점에 항-TL1A의 제6 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제6 시점은 제5 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 경우에, 제6 시점은 제5 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제6 투여량은 제5 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제6 투여량은 제5 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제6 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제6 투여량은 제5 투여량 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제6 투여량은 제5 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제7 시점에 항-TL1A의 제7 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제7 시점은 제6 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일이다. 일부 경우에, 제7 시점은 6번째 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제7 투여량은 제6 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제7 투여량은 제6 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제7 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제7 투여량은 제6 투여량 투여 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제7 투여량은 제6 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제8번 시점에 항-TL1A의 제8 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제8 시점은 제7 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제8 시점은 제7 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제8 투여량은 제7 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제8 투여량은 제7 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제8 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제8 투여량은 제7 투여량 투여 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제8 투여량은 제7 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제9 시점에 항-TL1A의 제9 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제9 시점은 제8 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제9 시점은 제8 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제9 투여량은 제8 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제9 투여량은 제8 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 상기 제9 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제9 투여량은 제8 투여량 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제9 투여량은 제8 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제10 시점에 항-TL1A의 제10 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제10 시점은 제9 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제10 시점은 제9 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제10 투여량은 제9 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제10 투여량은 제9 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제10 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제10 투여량은 제9 투여량 투여 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제10 투여량은 제9 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제11 시점에 항-TL1A의 제11 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제11 시점은 제10 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제11 시점은 제10 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제11 투여량은 제10 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제11 투여량은 제10 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제11 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제11 투여량은 제10 투여량 투여 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제11 투여량은 제10 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제12 시점에 항-TL1A의 제12 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제12 시점은 제11 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제12 시점은 제11 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제12 투여량은 제11 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제12 투여량은 제11 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제12 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제12 투여량은 제11 투여량 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제12 투여량은 제11 투여량 후 약 2주차에 정맥내로 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제13 시점에 항-TL1A의 제13 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제13 시점은 제12 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제13 시점은 제12 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제13 투여량은 제12 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제13 투여량은 제12 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제13 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제13 투여량은 제12 투여량 투여 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제13 투여량은 제12 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제14 시점에 항-TL1A의 제14 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제14 시점은 제13 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제14 시점은 제13 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제14 투여량은 제13 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제14 투여량은 제13 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제14 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제14 투여량은 제13 투여량 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제14 투여량은 제13 투여량 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
일부 실시예에서, 이러한 방법은 제15 시점에 항-TL1A의 제15 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 제15 시점은 제14 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 또는 31일이다. 일부 경우에, 제15 시점은 제14 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주이다. 일부 경우에, 제15 투여량은 제14 투여량과 동일한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 제15 투여량은 제14 투여량과 상이한 양의 항-TL1A를 포함한다. 일부 경우에, 상기 제15 투여량은 약 150 mg 내지 약 700 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 550 mg, 약 475 mg 내지 약 525 mg, 또는 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 또는 약 700 mg 항-TL1A이다. 예시적인 실시예에서, 제15 투여량은 제14 투여량 투여 후 약 1주차에 피하 투여되는 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 제15 투여량은 제14 투여량 투여 후 약 2주차에 정맥내 투여되는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다.
대상체가 치료에 반응하는 일부 실시예에서, 대상체는 유지 단계에서 항-TL1A로 추가로 치료된다. 비제한적인 예로서, 치료는 1 내지 약 20회 투여량, 1 내지 약 12회 투여량, 1 내지 약 6회 투여량, 약 6회 투여량 또는 약 12회 투여량을 포함한다. 일부 실시예에서, 유지 단계는 하나 이상의 투여량 중에 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 225 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 175 mg 내지 약 225 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220, 약 230 mg, 약 240 mg, 또는 약 250 mg의 항-TL1A의 투여를 포함한다. 일부 경우에, 유지 단계는 1, 2, 3 또는 4주 마다 항-TL1A의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 유지는 2주 마다 약 175 mg 내지 약 300 mg의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 유지는 4주 마다 약 175 mg 내지 약 300 mg의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 투여는 피하이다. 일부 경우에, 투여는 정맥내이다.
일 측면에서, 치료 방법은 대상체에 제1 투여량을 0일차에, 제2 투여량을 7일차에, 제3 투여량을 14일차에, 제4 투여량을 21일차에, 제5 투여량을 28일차에, 제6 투여량을 35일차에, 제7 투여량을 42일차에, 제8 투여량을 49일차에, 제9 투여량을 56일차에, 제10 투여량을 63일차에, 제11 투여량을 70일차에, 제12 투여량을 77일차에, 그리고 선택적으로 제13 투여량을 84일차에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 투여량은 약 500 내지 1000 mg 또는 약 800 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제3 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제4 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제5 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제6 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제7 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제8 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제9 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제10 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제11 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제12 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제13 투여량은 약 175 내지 300 mg의 항-TL1A를 포함한다. 항-TL1A는, 예를 들어, 본원에 개시된 조성물로 피하 투여될 수 있다. 대상체가 치료에 반응하는 일부 실시예에서, 대상체는 유지 단계에서 항-TL1A로 추가로 치료된다. 일부 경우에, 유지는 2주 마다 약 175 mg 내지 약 300 mg의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 유지는 4주 마다 약 175 mg 내지 약 300 mg의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 유지 투여는 피하이다. 일부 경우에, 유지 투여는 정맥내이다. 비제한적인 실시예에서, 제1 투여량은 i.v. 투여량이고, 하나 이상의 후속 투여량은 s.c. 투여량이다. 예를 들어, 일부 경우에, 유도 기간은 i.v. 투여를 포함하고, 유지 기간은 s.c. 투여를 포함한다.
일 측면에서, 치료 방법은 대상체에 제1 투여량을 0일차에, 제2 투여량을 14일차에, 제3 투여량을 28일차에, 제4 투여량을 42일차에, 제5 투여량을 56일차에, 제6 투여량을 70일차에, 그리고 선택적으로 제7 투여량을 84일차에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 제1 투여량은 약 400 내지 600 mg 또는 약 500 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제2 투여량은 약 400 내지 600 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제3 투여량은 약 400 내지 600 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제4 투여량은 약 400 내지 600 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제5 투여량은 약 400 내지 600 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제6 투여량은 약 400 내지 600 mg의 항-TL1A를 포함한다. 일부 실시예에서, 제7 투여량은 약 400 내지 600 mg의 항-TL1A를 포함한다. 항-TL1A는 예를 들어, 약 250 mL와 같은, 투여에 적절한 부피로 본원에서 조성물을 희석함으로써 정맥내 투여될 수 있다. 일부 경우에, 유지는 2주 마다 약 175 mg 내지 약 300 mg의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 유지는 4주 마다 약 175 mg 내지 약 300 mg의 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 유지 투여는 피하이다. 일부 경우에, 유지 투여는 정맥내이다. 비제한적인 실시예에서, 제1 투여량은 i.v. 투여량이고, 하나 이상의 후속 투여량은 s.c. 투여량이다. 예를 들어, 일부 경우에, 유도 기간은 i.v. 투여를 포함하고, 유지 기간은 s.c. 투여를 포함한다.
5. 예
다음의 예는 본원에 기술된 실시예를 예시하며, 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특정 물질이 언급되는 한도 내에서, 이는 단지 예시를 위한 것이며 한정하려는 의도가 아니다. 당 기술분야의 숙련자는 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 능력을 행사하지 않고서 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
예 1: 인간화 항-TL1A 항체의 설계
포유류 세포에서 잘 발현하고, TL1A 결합을 보존하며, 높은 단량체 함량을 나타내는 인간화 변이체를 식별하기 위해 2개의 상이한 전략을 사용하였다.
제1 전략에는, 높은 단량체 함량(98%)을 나타내고, 추가 돌연변이 유발을 위한 템플릿으로서 잘 발현하는(소규모 일시적 배양물 중 30 μg/mL) ASX로 명명된 이전의 인간화 변이체를 사용하였다. 그러나, ASX는 유의한 수의 쥣과 프레임워크 잔기, 8개의 중쇄 잔기, 및 7개의 경쇄 잔기를 함유하는데, 이는 면역원성 위험을 야기할 수 있다. ASX 중쇄 및 경쇄 템플릿을 사용하여 쥣과 프레임워크 잔기를 가장 밀접하게 관련된 인간 생식선 프레임워크에 상응하는 인간 잔기로 체계적으로 돌연변이시켰다. 이러한 전략의 목표는 ASX의 바람직한 발현 및 용해도 특성을 보존하면서 쥣과 프레임워크 잔기의 총 수를 감소시키는 것이었다. ASX가 15개의 쥣과 프레임워크 잔기를 포함하였으므로, 제조하고 시험할 수 있는 구별되는 변이체는 2^15개(32,768개)였다(각 위치를 쥣과 잔기 또는 인간 잔기로 제한함).
제2 전략은,　추가의 돌연변이 유발을 위한 템플릿으로서　잘 발현하고(소규모 임시 배양물 중 17 μg/mL), 완전한 인간 생식선 프레임워크 내에서 결합에 최적화된 CDR을 함유하는, c34로 지칭되는 이전의 인간화 변이체를 사용하였다. c34의 대규모 발현은 예상치 않게 준최적 단량체 함량을 생성하였다(55-60%). c34 중쇄 및 경쇄 템플릿을 사용하여 소정의 프레임워크 잔기를 원래 쥣과 항체 프레임워크에 상응하는 쥣과 잔기로 체계적으로 돌연변이시켰다. 이러한 전략의 목표는, c34의 바람직한 발현 특성을 보존하면서, 가능한 한 적은 수의 쥣과 프레임워크 잔기를 도입하여(잠재적 면역원성 위험 최소화) c34의 용해도(단량체 함량)를 개선하는 것이었다.
두 전략 모두의 경우, 초기 접근법은 상이한 프레임워크 잔기를 한 번에 하나씩 스캔하고 변이체를 발현하고 특성화하는 것이었다. 따라서, 인간 프레임워크 잔기를 c34와 상이한 변이체 ASX에 도입하고, 반대로, 쥣과 프레임워크 돌연변이를 ASX와 상이한 변이체 c34에 도입하였다. 초기 스캔을 통해 템플릿 항체에 의해 표시되는 특성에 최소한의 영향을 미치는 소정의 프레임워크와 CDR 잔기를 식별하였는데, 이에 반해 다른 돌연변이들은 일부 경우에 유리하고 다른 경우에는 불리한 더 극적인 영향을 미쳤다. 이어서, 위치 스캔으로부터 얻은 정보를 반복적이고 조합적인 방식으로 사용하여 유리한 특성을 갖는 다수의 변이체를 식별하였다. 중요한 것은, 단계적이고, 반복적이며, 조합적인 접근법을 적용함으로써, 32,768개의 구별되는 변이체을 발현하고 특성화할 필요 없이 유익한 변이체를 식별하였다는 것이다.
소정의 경우에, 중쇄의 제1 잔기를 글루타민으로부터 아스파르트산 또는 글루탐산으로 돌연변이시키는 것을 단독으로 또는 다른 돌연변이와 함께 평가하였다.
또한, 두 전략 모두에 대해, 특정 CDR 잔기도 돌연변이시켜 발현 및 용해도에 미치는 영향을 결정하였다. 예를 들어, HCDR2, HCDR3, 및 LCDR3에서 제한된 수의 돌연변이를 조사하였다. 프레임워크와 함께 사용된 접근법과 유사하게, 돌연변이는 결합 친화도를 강화시키는 것으로 이전에 식별된 원래 쥣과 CDR 잔기 또는 돌연변이로 주로 제한하였다.
마지막으로, 두 전략 모두에 대해 중쇄 및 경쇄의 "셔플링"을 사용하였다. 구체적으로, 쥣과 프레임워크 잔기를 거의 함유하지 않고, 단량체 함량이 높은 항체의 발현에 유리한 영향을 미치는 특정 인간 경쇄를 프로세스 초기에 식별하였고, 적절한 변이체를 식별하는 프로세스를 가속화하기 위해 이들을 다양한 조작된 중쇄와 쌍을 형성하였다.
특정 설계된 항체의 예는 표 1에 나타나 있다.
표 1. 선택된 항-TL1A 항체의 가변 영역 서열
본원에서 사용되는 바와 같이, A(숫자)를 지칭하는 것은 이 표의 항체를 지칭하는 것이다. 예를 들어, 본원에 사용된 A15는 표 1의 A15를 지칭한다.
예 2: 인간화 항-TL1A 항체의 생성 및 특성분석
예 1에서 설계한 인간화 항-TL1A 항체를 제조하고 그 특성을 분석하였다.
인간화 항체의 클로닝
관심 인간화 변이체의 리더 서열 및 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 pFuse1-hIgG1-Fc1(InvivoGen) 및 pFuse2-CLig-hk(InvivoGen) 내로 각각 클로닝하였다. ASX-HC 및 c34-HC로 명명된 2개의 구별되는 인간화 중쇄 템플릿 및 ASX-LC, cH3-1, c34-LC, cXL3-13-LC, 및 cXL3-15-LC로 명명된 4개의 구별되는 인간화 경쇄 템플릿을 모두 클로닝하였다.
템플릿 내로 돌연변이를 도입하기 위해, 제조사의 지침에 따라 QuickChange 부위 지향성 돌연변이 유발 키트(Agilent, cat. #200518)를 사용하였다. 간략하게, 미니분취형 이중 가닥 플라스미드 DNA, 원하는 돌연변이를 함유하는 2개의 합성 뉴클레오티드 파라이머, PfuTurbo® DNA 중합효소, 및 온도 사이클러를 사용해 돌연변이 유발을 수행하였다. 온도 사이클링 후, 생성물을 Dpn I로 처리하였다. 관심 돌연변이(들)를 함유하는 닉킹된 벡터 DNA를 사용하여 박테리아를 형질전환시켰다. 이어서, 콜로니를 선택하고, DNA를 시퀀싱하여 돌연변이 유발을 확인하고, 이어서 이를 사용해 포유류 FreeStyle 293-F 세포를 형질감염시켰다.
항체 발현
FreeStyle 293-F 세포에서 변이체의 소규모(3 mL, 6-웰) 발현을 다음과 같은 방식으로 수행하였다. 형질감염 1일 또는 2일 전에, 형질감염 당일의 밀도가 >1 x 106 세포/mL가 되도록 세포를 계대배양하였다. 일반적으로, 이는 1일 전에 6-7 x 105 세포/mL 또는 2일 전에 4 x 105 세포/mL를 계대배양함을 의미한다. 형질감염은 세포 생존율 >90%인 경우에만 수행하였다. 형질감염 당일에, Opti-MEM 배지를 37℃로 가온하고, 3.3 x 106 세포/3 mL 형질감염을 사용하여 세포를 1.1 x 106 세포/mL로 재현탁하였다. 각 형질감염에 총 3 mg의 DNA를 사용하였다. 간략하게, 형질감염은 1:3의 중쇄:경쇄 비율로 중쇄 및 경쇄 플라스미드를 사용하였다. 3 mL 형질감염을 위해, 4 mL 293펙틴을 96 mL Opti-MEM에 첨가하고, 100 mL DNA 혼합물과 합치고, 25℃에서 20-30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 이 혼합물을 2.8 mL 세포에 적가하고, 플레이트를 인큐베이터로 옮기고, 175 rpm로 회전하는 플랫폼 상에 최대 120시간 동안 두었다. 96-120시간 후, 형질감염된 세포 및 상청액을 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 형질감염 상청액을 수집하였다. 상청액을 깨끗한 튜브에 옮기고, 3900 rpm에서 10분 동안 다시 원심분리하여 임의의 잔여 세포 잔해를 제거하였다. 상청액을 0.45 mm PES 주사기 필터를 통해 여과하고 다음 단계까지 4℃에서 보관하였다.
항체 발현의 정량화
ELISA에 의해 항체 발현을 정량하였다. 간략하게, Corning Costar 3366 96-웰 둥근 바닥 고 결합 플레이트를 PBS 중 50 mL의 항-카파(2 μg/mL)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween 20(PBS-T)으로 3회 세척하고, 25℃에서 1시간 동안 100 μL 1% BSA/PBS로 차단하였다. 차단을 해제하고, 배양 상청액을 5배로 희석하고, 플레이트를 가로질러 2배로 연속 희석하였다. 모든 플레이트는 또한 1 mg/mL에서 시작하는 3배로 연속 희석된 IgG 표준 물질을 함유하였다. 샘플을 25℃
에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, BSA/PBS에서 1:4000으로 희석한 50 mL 항-Fc HRP(Southern Biotech #2048-05)를 25℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, 50 μL Ultra TMB ELISA 기질(Thermo #34028)을 첨가한 후 최대 15분 동안 전개하였다. 50 μL 2 N H2SO4를 첨가하여 반응을 종료시키고, A450 nm를 측정하였다. 3 mL 규모의 형질감염으로부터 수득된 항체 발현 수준을 표 2에 나타냈다.
표 2. 항-TL1A 항체의 발현, 결합, 및 분석적 SEC 특성 분석(ND, 미결정)
인간 TL1A에 대한 항체 결합
인간 TL1A(Fitzgerald #30R-AT070)에 대한 항체 결합을 ELISA에 의해 정량화하였다. 간략하게, Corning Costar 3366 96-웰 둥근 바닥 고 결합 플레이트를 PBS 중 50 μL의 TL1A(1 μg/mL)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트를 PBS-0.05% Tween 20(PBS-T)으로 3회 세척하고, 25℃에서 1시간 동안 100 μL 1% BSA/PBS로 차단하였다. 차단을 해제하고, 배양 상청액을 5배로 희석하고, 플레이트를 가로질러 2배로 연속 희석하였다. 샘플을 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, BSA/PBS에서 1:4000으로 희석한 50 uL 이차 항-Fc HRP를 25℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 플레이트를 PBS-T로 3회 세척하고, 50 μL Ultra TMB ELISA 기질을 첨가한 후 최대 15분 동안 전개하였다. 50 μL 2 N H2SO4를 첨가하여 반응을 종료시키고, A450 nm를 측정하였다. 정제되지 않은 배양 상청액을 사용하여 인간 TL1A에 대한 ELISA 적정에 의해 결정했을 때, 항체 친화도는 표 2에 나타나 있다.
항체의 정제
Dynabeads 단백질 A(ThermoFisher Scientific, cat. #10002D)를 사용해 배양 상청액으로부터 항체를 단일 단계로 정제하였다. 먼저, 배양 상청액을 제조자의 지침에 따라 Amicon Ultra-4 원심 분리 필터 유닛(30,000 MWCO; Millipore Sigma, cat. #C7719)을 사용해 농축시켰다. Dynabead를 부드럽게 와동시켜 재현탁시키고, 100 mL를 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 자석을 사용하여 비드를 유지시키고, 저장 완충액을 제거하고, 비드를 0.5 mL의 20 mM 인산나트륨, 150 mM NaCl, pH 7.4(EB, 평형화 완충액)로 세척하였다. 배양 상청액으로부터 총 최대 24 mg의 IgG를 비드에 첨가하고, 비드가 재현탁될 때까지 부드럽게 혼합하였다. 필요한 경우, 항체 상청액을 EB로 희석하였다. 튜브를 진탕 플랫폼 상에 옆으로 두고, 25℃에서 500 rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 이어서, 10,000 rpm에서 소형 원심분리기를 사용해 30초 동안 튜브 바닥에 비드를 수집하였다. 자석을 사용해 비드를 유지하면서 상청액을 제거하였다. 비드를 0.5 mL의 20 mM 인산나트륨, 500 mM NaCl, pH 7.4로 1회 세척한 다음, 50 mM 인산나트륨, pH 6.0으로 한번 더 세척하였다. 10,000 rpm에서 소형 원심분리기를 사용해 30초 동안 튜브 바닥에 비드를 수집하였다. 20 mL의 50 mM 아세트산나트륨, pH 3.5를 사용하여, 25℃에서 2분 동안 부드럽게 혼합하면서, 정제된 항체를 비드로부터 용리시켰다. 자석을 사용해 비드를 유지하면서, 용리물을 1.1 mL 1 M 트리스, pH 8.5가 담긴 새로운 튜브에 옮겨 샘플의 pH를 중화시켰다. 그런 다음, 이 샘플을 10,000 rpm에서 2분 동안 원심분리하고, 잔류 Dynabead를 확실히 제거하기 위해 새로운 튜브로 옮겼다. 정제된 샘플의 농도를 DeNovix DS-11 분광광도계/플루오로미터, 블랭크 완충액, 및 1% IgG 용액에 대해 280 nm에서 13.70의 질량 흡광 계수를 사용하여 결정하였다.
크기 배제 크로마토그래피 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 항체를 분석하여 단량체 백분율을 결정하고, 임의의 큰 분자량 응집체 오염물 종을 식별하였다. Shimadzu UPLC 기기 상에서 Waters SEC 컬럼(Accuity UPLC BEH SEC, 200 Å, 1.7 μm, 4.6 x 150 mm)을 0.2 mL/분의 유속 및 30℃의 컬럼 오븐 온도에서 사용해, 0.1-1 μg/μL 농도의 총 15 μL 부피의 단백질 A 정제된 항체를 분석하였다.　표준 PBS를 이동상으로 사용하고 280 nm에서의 흡광도를 사용해 단백질 용리를 모니터링하였다. 비-대칭 용리 프로파일을 나타낸 일부 시험된 항체 클론의 경우, pH 6.0의 350 mM NaCl로 보충한 PBS 완충액을 사용해 컬럼 매트릭스와의 비-특이적 상호작용을 감소시켰다. 주 피크(단량체) 값(%)은 Shimadzu 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 대표적인 샘플 프로파일이 도 1a 내지 c에 도시되어 있다. 정제된 항체 변이체의 단량체 함량이 표 2에 도시되어 있다. 예 3: 작동자 기능이 감소된 인간화 항-TL1A 항체의 설계 소정의 경우에, 항체의 잠재적 작동자 기능을 감소시키는 것이 유익할 수 있다. FcγR 및 C1q 결합을 절제하기 위한 점 돌연변이, FcγR 및 C1q 결합을 제거하기 위한 교차-서브클래스 Fc 설계, 및 FcγR 및 C1q 결합을 절제하기 위한 당조작을 포함하여, 작동자 기능을 감쇠하기 위한 다수의 전략이 기술되었다. 대표적인 예는 표 3에 강조되어 있다.
표 3. 작동자 기능의 저해를 위한 대표적인 접근법
작동자 기능이 제거된 항체를 발현하기 위해, 예 2 및 표 1에 개시된 항체의 경쇄 가변 영역을 카파 경쇄 불변 영역과 클로닝하고, 중쇄 가변 영역은 표 3, 표 13, 표 9B, 또는 다른 곳에 개시된 것들과 같은 변형된 IgG1 중쇄 골격, 또는 변형된 IgG2 골격, 또는 변형된 IgG4 골격, 또는 변형되지 않은 IgG2 또는 IgG4 골격으로 클로닝한다.
다양한 Fc 조작 접근법이 CDC 활성에 미치는 영향은 C1q 결합 및 C3 고정 검정을 사용하여 평가할 수 있다. 정제된 항체를 PBS에서 희석하고, 연속 희석물을 4℃에서 12-18시간 동안 마이크로역가 플레이트 상에 도말한다. 1%(v/v) Tween-20을 함유하는 5% 젤라틴/PBS로　플레이트를 25℃에서 1시간 동안　차단한다. 이어서, 플레이트를 PBS 중 10%(v/v) 인간 혈청과 함께 인큐베이션하고, 1%(v/v) Tween-20을 함유하는 PBS 중 HRP-접합된 토끼 항-C1q(Bioss Inc.)의 1:500 희석액을 사용하여 C1q 결합을 검출한다. C3 고정을 시험하기 위해, 토끼 항 C3(abcam)의 1:1000 희석액을 사용하고 이어서 HRP-접합된 닭 항-토끼 IgG(abcam)의 1:2000 희석액을 사용한다. 플레이트는 실시예 1에서 항체 정량화 검정에 대해 기술된 것과 같이 개발한다. EC50 값은 GraphPad Prism(Sunnyvale, CA)을 사용하여 데이터를 로그(작용제) 대 반응-가변 기울기(4개의 파라미터) 모델에 피팅함으로써 계산된다.
또한, 변이체를 단리된 C1q의 결합에 대해 특성을 분석할 수 있다. MaxiSorp 384-웰 플레이트(Thermo Scientific, Nunc)를 50 mM 탄산염 완충액, pH 9.6(코팅 완충액) 중에서 연속 희석된 항체로　4℃에서 12-18시간 동안　코팅한다. 플레이트를 0.05% 폴리소르베이트 20, pH 7.4를 함유하는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척하고, 0.5% BSA, 0.05% 폴리소르베이트 20, 15 ppm 프로클린, 및 10% 차단제 카제인(ThermoScientific), pH 7.4를 함유하는 PBS로 차단한다. 25℃에서 1시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척한다. 동일한 완충액 중 인간 C1q(Quidel, San Diego, CA)를 첨가하고 1.5시간 동안 인큐베이션한다. 결합된 C1q는, 20 ng/mL 비오틴화된 마우스 항-마우스 C1q(Hycult biotech; 인간 C1q와 교차 반응함)를 1.5시간 동안 첨가한 다음, 서양고추냉이 퍼옥시다아제(HRP)-접합된 스트렙트아비딘(GE Healthcare Life Sciences)을 1시간 동안 첨가하여 검출한다. 코팅 효능을 확인하기 위해, 일부 코팅된 웰에는 처음 2회의 인큐베이션 단계 동안 완충액만을 수용하고, C1q 결합을 측정하기 위해 사용된 웰에 스트렙트아비딘-HRP를 수용한 경우, 염소 항-인간 Fab'2-HRP를 수용한다. 각 인큐베이션 단계 후 플레이트를 세척한다. 퍼옥시다아제 활성은 기질 3, 3', 5, 5'-테트라메틸 벤지딘(TMB)(Kirkegaard & Perry Laboratories)으로 검출한다. 1M 인산으로 반응을 중단시키고 450 nm에서 흡광도를 측정한다. 투여량-반응 결합 곡선에 4-파라미터 모델을 피팅하고, GraphPad Prism(Sunnyvale, CA)을 사용하여 EC50 값을　계산한다.
다양한 Fc 조작 접근법이 ADCC 활성에 미치는 영향은 가용성 FcγR 수용체 결합 ELISA를 사용하여 평가한다. 가용성 FcγRI, FcγRIIb 및 FcγRIII(FcγRIII 의　F158 및 V158 다형성 형태 둘 다에 대한 결합 친화도를 평가함)은 수용체의 세포외 도메인의 C-말단에서 Gly-His6-글루타티온-S-트랜스퍼라아제(GST)와의 재조합 융합 단백질로서 발현된다. MaxiSorp 384-웰 플레이트를 코팅 완충액에서 1 μg/ml 인간 FcγR로 코팅한다. 플레이트를 세척하고, 0.5% BSA, 15 ppm 프로클린, pH 7.4를 함유하는 PBS로 차단한다. 1시간인큐베이션 후, 플레이트를 세척하고, 0.5% BSA, 0.05% 폴리소르베이트 20, 15 ppm 프로클린, pH 7.4를 함유하는 PBS 중 항체를 3배 연속 희석물을 플레이트에 첨가하고, 2시간 동안 인큐베이션한다. 결합력으로 인한 결합 민감도가 강화된 경우, 항-인간 항체를 사용하여 면역 복합체를 형성한다. 결합된 항체는, 예 1에 기술된 것과 같이 Ultra TMB 기질을 사용하여 HRP-접합 염소 항-인간 카파(Southern Biotech)로 검출한다. 반응을 종결하고, 플레이트를 전술한 것과 같이 판독한다. 야생형 항체(Fc 변형 없음)의 투여량-의존적 결합 곡선을 GraphPad Prism(Sunnyvale, CA) 4 파라미터 곡선 피팅 프로그램으로 피팅한다. 변이체 대 야생형의 상대 친화도는 적절한 농도에서 동등한 ng/ml 야생형 농도를 나누어서 추정한다.
또한, 변이체를 제조사의 지침에 따라 Fc 작동자 생물검정(Promega)에서 직접 시험한다. 이들 검정은 FcγRIIa-H ADCP 생물검정(Promega cat #G9901), ADCC 리포터 생물검정, FcγRIIIa F 변이체(Promega, cat #G9798), ADCC 리포터 생물검정, FcγRIIIa V 변이체(Promega, cat. #G7015 참조)를 포함한다. 변이체를 단량체 Ig로서 시험하고, 작은 면역 복합체(IC)를 형성하기 위한 항-hu Ig 항체를 사용함으로써 작은 IC로서 시험한다.
유로퓸 기반 ADCC 검정을 수행한다. 간략하게, Ficoll Paque Plus 구배 원심분리에 의해　말초 혈액 림프구(PBL)를　단리한다. PBL을 수집하고, RPMI1640, 10% FCS로 세척하고, 세포 배양 배지에 재현탁한다. 세포를 2.5 x 106 세포/ml로 희석한다. 표적 세포를 BADTA(2,2':6',2''-터피리딘-6,6''-디카르복시산 아세톡시메틸에스테르)로 표지한다: Accutase(Millipore)를 첨가하여 세포를 수확하고, 1회 세척하고, 1 x 106 세포/ml로 희석한다. 다음으로, 1 x 106 세포 당 2.5 mL BADTA를 첨가하고, 5% CO2와 함께 37℃에서 35분 동안 인큐베이션한다. 표지화한 후, 세포를 10 ml 배양 배지로 희석하고, 200 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 흡인한다. 이 단계를 배양 배지/2 mM 프로브니시드로 3회 반복하고, 샘플을 1 x 105 세포/ml로 희석하고, 300 x g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 덜어내고, 50 mL를 배경 대조군용으로 의도된 웰에 피펫팅한다. 작동자(PBL) 대 표적 세포의 최종 비율은 25:1이다.
대조군은 다음을 포함한다: (1) 배경: 100 mL 배지로 희석한, 50 mL 분취량, (2) 자연 용해: 50 mL의 표지된 표적 세포 현탁액 + 100 mL 배양 배지, 37℃에서 2시간 인큐베이션, (3) 최대 용해: 50 mL/웰의 표지된 표적 세포 현탁액 + 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 100 mL Triton X-100(PBS 중 0.5%), (4) 항체가 없는 용해 대조군: 50 mL/웰의 표지된 표적 세포 현탁액 및 50 mL의 배양 배지 + 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션된 50 mL의 작동자 세포, (5) 작동자 세포가 없는 용해 대조군: 50 mL/웰의 표지된 표적 세포 현탁액; 50 mL의 배양 배지 + 사용된 최고 농도의 항체를 첨가하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션.
인큐베이션 기간의 종료 시, 96 웰 플레이트를 100 rpm으로 원심분리한다. 20 mL의 각각의 상청액을 OptiPlate HTRF-96(Packard) 내로 옮기고, 200 mL의 Europium 용액을 첨가하고 쉐이커 상에서 15분 동안 인큐베이션한다. 형광을 시간 분해 형광에 대해 측정하고, 자발적 방출과 특이적 방출을 계산한다.
CDC 검정을 수행한다. 간략하게, 표적 세포를 세척하고 1 x 105 세포/ml로 희석하고, 100 mL/웰(104 세포)을 96-웰 평평한 바닥의 마이크로역가 플레이트에 첨가한다. 시험 항체의 적정 곡선은 1 mg/mL로 시작하는 연속 희석물을 사용하여 생성한다. 항체를 플레이트에 첨가하고, 부드럽게 혼합한 다음, 37℃/5% CO2 인큐베이터에 30분 동안 둔다. 다음으로, 25 mL의 새로 용해된 새끼 토끼 보체(Cedarlane CL3441, 1 ml 동결건조하고, 4 ml 이중 증류수에서 신선하게 희석함)를 첨가하고, 부드럽게 혼합하고, 플레이트를 37℃/5% CO2 인큐베이터에서 30분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 기간 후, 50 mL의 상청액을 덜어내고,　남아있는 100 mL의 상청액에　100 mL의 Cell Titer Glo. 시약(Promega Corp.)을 첨가한다. 플레이트를 2분 동안 궤도 쉐이커 상에 두고, 100 mL/웰을 흑색 발광 마이크로역가 플레이트(Costar)로 옮기고, 발광을 측정한다. 대조군은 다음을 포함하였다: (1) 배지 대조군(표적 세포 + 50 mL 배지), (2) 최대 용해 대조군(표적 세포 + 50 mL 0.5% Triton X-100), (3) 보체 대조군(표적 세포 + 25 mL 배지 + 25 mL 보체).
본원에 제공되고 기술된 바와 같이, Fc 변이체를 작동자 기능을 감소시키도록 설계하고, 이어서 (i) 효과적으로 정제/제조되는 능력(표 11), (ii) 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC)을 감소시키는 능력, 및 (iii) 보체 의존적 세포독성을 감소시키는 능력에 대해 시험하였다. 시험 품목은 중쇄 서열번호 368 내지 380을 포함한다. 사용된 중쇄를 서열번호 381을 포함하는 경쇄와 쌍을 형성하였다. 재조합 TL1A 항원에 대해　ELISA 적정 프로파일 및 EC50을　생성하였다("EC50", 표 12). 흥미롭게도, Fc 돌연변이는, 단량체 함량에 의해 측정했을 때, 선택 돌연변이/Fc 변이체에 대한 순도에 영향을 미쳤다(표 11, 야생형 IgG1 대조군).
CDC 활성의 감소
시험 품목을 CDC 활성에 대해 평가하고, TL1A를 발현하는 HEK293 표적 세포에서 음성 대조군 인간 IgG4 이소형 대조군과 비교하였다. 리툭산(항-CD20)을 CD20 발현 Raji 세포에 대한 양성 기술적 대조군으로 사용하였다. 모든 시험 품목을 10 μg/mL의 최종 최고 농도로 사용한 다음, 비치료 대조군에 추가하여 5배 연속 희석물(총 7점)로 사용하였고, 3회 사용하였다. 세포를 시험 품목과 함께 37℃에서 15분 동안 인큐베이션한 다음, 최종 농도 25%의 인간 보체로 37℃, 5% CO2에서 3시간 동안 처리하였다. 인큐베이션 후, 세포를 세척하고, 5 μg/mL의 최종 농도로 요오드화 프로피디움(P.I.)에 재현탁시킨 후, 유세포 계측을 수행하였다. 샘플을 획득하는 동안 유세포 계측에 의해 총 세포를 검사하였다. 데이터를 XY 차트 상에 도표화하고, 농도의 로그에 대해 백분율 P.I. 양성 세포를 그래프화하고, 비선형 회귀 곡선에 피팅하였다. 모든 시험 품목이 존재할 때 세포의 세포독성은 이소형 대조군이 존재할 때 세포의 세포독성과 구별할 수 없었다(표 12). 리툭산으로 치료한 Raji 표적 세포에서 CDC 생물활성이 관찰되었다.
표 11. 감소된 작동자 기능에 대해 시험된 항-TL1A 항체
표 12. 항-TL1A 항체의 작동자 기능
CDC 활성의 감소
HEK 293 TL1A 세포 상에서 시험 품목 및 IgG4 이소형 대조군의 특성 분석을 위해 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC) 리포터 검정을 수행하였다. 인간 Fc-감마-RIIIa V158(고친화도)을 발현하도록 조작된 리포터 세포주는 작동자 세포의 역할을 하였다.
시험 품목을 10 ug/mL의 최고 농도로 평가하였다(무 시험 물질 대조군에 추가로, 총 7점 희석물의 로그). 치료 조건을 3회 시험하고, 작동자 및 표적 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 6시간 동안 공동 배양하였다. 양성 대조군으로서 Raji 표적 세포를 사용하되, 10 ug/mL의 최고 농도의 리툭산으로 치료하고, 7점 로그로 연속 희석하고, 대조군은 치료하지 않았다. 시험 품목의 502 치료는 루시페라아제 리포터 유전자 활성을 투여량 의존적으로 증가시켰고, 5044 치료는 시험된 최고 농도에서 리포터 활성을 증가시켰다. 나머지 시험 품목은 리포터 활성을 유도하지 않았다(표 12).
예 4: 전혈 검정에서 효능 및 종 선택도의 특성화
먼저, 1 및 10 nM 항체를 사용해 인간 혈액에서 인터페론 감마 방출의 억제를 결정함으로써 후보 항체 패널의 상대 효능을 평가하였다. 항체 모두는 강력한 활성을 나타냈으며, A219는 가장 강력한 후보물질 중 하나인 것으로 나타났다(표 4).
표 4. 항-TL1A를 이용한 인간 혈액 내 인터페론 감마 방출의 억제
다음으로, 다수의 인간 혈액 공여자를 사용하고 더 넓은 범위의 농도(0.01-100 nM)에 걸쳐 항체를 시험하여, 변이체 중 3개를 인간 혈액에서의 인터페론 감마 방출 억제에 대해 특성화하였다. 변이체 A212, A213, 및 A219의 대표적인 억제 프로파일은 도 2에 도시되어 있다. 다수의 인간 공여자로부터의 인터페론 감마 방출을 억제하기 위한 이들 변이체 및 1D1로 명명된 대조군 항체에 대한 평균 IC50 값이　표 5에 나타나 있다.
표 5. IC50 값
예 5: 항-TL1A 항체의 특성
항-TL1A 항체 A219의 물리적 및 화학적 특성은 표 18에 나타나 있다.
표 18. A219의 물리적 및 화학적 특성
예 6: 대장염 동물 모델
대장염의 동물 모델에서 항-TL1A 항체의 효능을 평가한다. 디- 또는 트리-니트로벤젠설폰산(D/TNBS) 또는 옥사졸론의 직장내 투여에 의해 유도된 급성 대장염의 설치류 모델, 및 음용수 중 DSS의 투여 또는 CD45RBhi T 세포의 전달에 의해 유도된 만성 대장염의 설치류 모델에서 항-TL1A 항체를 시험한다. DNBS 및 옥사졸론은 국소 궤양 및 염증을 유도한다. DSS 투여는 장관에서 미란성 병변 및 염증성 침윤물을 특징으로 하는 강력한 전신 염증을 유도한다. 이러한 모든 모델의 증상은 일반적으로 설사, 잠혈, 체중 감소, 및 때때로 직장 탈출을 포함한다. 예방적 모델에서, 항체 치료는 대장염 유발 화합물의 투여 시작 시 시작된다. 치료 모델에서, 항체 치료는 유도 개시 후 수일 후에 시작된다. 치료가 체중, 대변 일관성, 및 잠혈에 미치는 효과뿐만 아니라 상피 무결성 및 염증성 침윤의 정도에 미치는 현미경적 효과도 결정한다. 　대변 일관성 및 잠혈 존재에 기초하여　일일 임상 채점을 수행하여어 질환 활성 지수(DAI) 점수를 수득한다.
예 7: 약리학, 약동학 및 독성학 연구 요약
항-TL1A 항체 A219는 높은 친화도 및 특이성으로 인간 종양 괴사 인자-유사 사이토카인 1A(TL1A)에 결합하고 시험관 내 및 생체 외 세포 기반 분석에서 TL1A의 기능적 활성을 중화시킨다. A219는 인간 및 시노몰구스 TL1A 둘 다에 유사한 친화도로 결합한다(KD 값은 각각 0.06 nM 및 0.04 nM임). 또한, A219는 TL1A에 특이적이며 다른 종양 괴사 인자 수퍼 패밀리(TNFSF) 구성원에 결합하지 않는다. A219는 0.27 nM의 IC50으로 TF-1 기능 분석에서 인간 TL1A-유도된 카스파제 활성화를 차단한다. A219는 ≥0.056 mg/kg의 투여량을 투여한 원숭이의 전혈에서 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터의 TL1A-매개된 인터페론 감마 방출을 억제한다. 또한, 순환 가용성(sTL1A) 농도의 투여량-의존적 증가가 이들 원숭이의 모든 투여량 수준에서 관찰되었다. 이는 전신 sTL1A 수준이 A219에 의한 표적 결합에 유용한 PD 마커일 수 있음을 시사한다.
A219의 비임상 약동학(PK)은 원숭이에서 특성화되었으며, 인간에서 제안된 격주 투여 요법을 뒷받침한다. A219의 비임상 PK는 보다 낮은 투여량에서 표적 매개 약물 배치(TMDD)를 나타내는 단클론 항체에 대해 예상한 바와 같고, 표적 매개 제거 경로를 포화시키는 보다 높은 투여량 수준에서 선형 PK이다.
A219를 최대 6주 동안 주 1회 IV 주사를 통해 원숭이에게 투여하였다(총 7회 투여). 전부는 아니지만, 6주 반복 투여 독성 연구에서 원숭이에게 A219를 IV 투여한 후 관찰된 소견의 대부분은 면역적격 동물에게 외래 단백질(인간화 단클론 항체)의 투여에 반응하여 ADA의 생성에 부차적인 것으로 간주되었다. 심전도(ECG), 매일 및 상세한 매주 임상 관찰, 및 관련 조직/기관의 현미경 평가에 기초하여, 원숭이에게 최대 300 mg/kg/주의 A219를 매주 IV 투여한 6주 동안 심혈관, 중추 신경계(CNS) 또는 호흡계 영향은 관찰되지 않았다. 이 연구에서 임상적으로 관련된 무독성량(NOAEL)은 300 mg/kg/주(시험한 최고 용량)로 간주되었다. 인간 또는 원숭이 조직에 대한 조직 교차 반응성 연구에서 A219의 탈표적 결합은 관찰되지 않았다. 인간 PBMC 또는 전혈 사이토카인 방출 검정에서, 또는 6주 반복 투여 독성 연구 동안 원숭이에서 A219-관련 사이토카인 방출은 없었다. A219는 Fc 작동자 기능 검정에서 표적 발현 세포의 보체-의존성 세포독성(CDC) 또는 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)을 유발하지 않았다.
예 8: 고농도에서 항-TL1A 항체의 생물물리학적 특성
용액 중 A219 항-TL1A 항체의 특성에 대한 데이터를 부분 최소 제곱법(PLS)으로 명명된 화학측정 방법을 사용하여 함께 분석하였다. PLS 모델링에 대한 자세한 설명은, 예를 들어, Katz, M. H.의 문헌[Multivariate Analysis: A Practice Guide for Clinicians. Cambridge University Press, New York, pp. 158-162 (1999)]; Stahle, L., Wold, K.의 문헌[Multivariate data analysis and experimental design in biomedical research.　Prog. Med. Chem.　1988, 25: 291-338]; Wold S.의 문헌[PLS-regression: a basic tool of chemometrics.　Chemom. Intell. Lab. Syst.　2001, 58: 109-130]; 및 Martens, H.; Martens, M.의 문헌[Multivariate Analysis of Quality: An Introduction, Wiley and Sons, Chichester, UK (2001)]에서 공개되었다. 보정 세트(파란색 선)는 모델의 모든 데이터를 사용하는 반면, 검증 세트(적색 선)는 한 번에 하나의 샘플을 남기고 견고성 평가를 위해 모델을 재구축한다. 점도는 A10 칩을 구비된 Rheosense의 m-VROC™ 점도계를 사용하여 측정하였다. 사용된 전단 속도는 약 1820 s-1이었다. ThermoCube 열전 냉각기를 사용하여 점도계의 온도를 제어하고, Hamilton 100 μL 주사기(81060)를 사용하여 샘플을 전달하였다. 순수 이소프로필 알코올을 사용하여 기기의 정확성을 검증하고 25℃에서 측정하였다. 또한, 시험된 농도 범위에 걸쳐, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정했을 때의 HMW 분획의 백분율 증가는 0% 내지 1.3%의 증가 범위였다. 본원에서 사용되는 바와 같이, HMW는 고 분자량 항체 분획, 예를 들어 응집된 단백질을 지칭하며, 단량체 항체는 제외한다.
표 25 및 표 26은 평가된 예시적인 제형을 제공한다.
표 25. 1회차 제형
표 26. 2회차 제형
점도
도 3a는 예측된 점도와 측정된 점도 간의 비교를 도시하며, 여기서 점도는 mPa-s 단위이다. 도3b 내지 3d는 항체 농도 및 pH의 함수로서 점도를 나타낸다. 항체 농도는 약 125 mg/mL 초과 내지 약 170 mg/mL 초과의 범위였다. pH는 5.0 미만 내지 약 7.5의 범위였다. 농도 의존성은 (예를 들어 5 mPa-s 또는 7mPa-s 미만의 점도로 나타낸 것과 같이) 점도가 매우 낮은 경우에도 명백하다. 모든 제형은 170 mg/mL에서조차 낮은 점도(< 10 mPa-s)를 나타낸다. 도 3e는 150 mg/mL의 항체 농도에서 점도에 대한 pH 대 아세트산염 농도의 효과를 도시한다. 약간의 pH 의존성이 있으며, 최소 점도는 pH 6에 가깝다. 도 3f는 pH pf 5.5 및 150 mg/mL의 항체 농도에서 점도에 대한 수크로오스 대 NaCl의 효과를 보여준다. NaCl은 점도를 감소시키는 데 도움이 되는 반면, HP-b-CD는 점도를 상당히 증가시킨다. 도 3g는 5.5의 pH에서 LysHCl 대비 ArgHCl의 효과를 도시한 것이다. ArgHCl은 점도를 약간 증가시키는 반면, LysHCl은 작은 효과를 갖는다. 제형화된 항-TL1A 항체는 또한 200 mg/ml 항-TL1A에서 낮은 점도(16 mPa-s 미만)를 나타냈다.
응집
도 4a는 2C 및 25℃에서 고분자량(HMW) 응집체에 미치는 영향에 대한 PLS1 모델을 도시한다. 도 4b 내지 4e는 응집에 대한 상이한 파라미터의 효과를 도시한다. 반응 표면은 시간 경과에 따른 HMW의 증가를 보여준다. 도 4b는 150 mg/mL의 항체 농도에서 응집에 대한 아세트산염 대비 pH의 효과를 도시한다. 더 낮은 pH는 (SEC에 의한) 더 적은 응집을 초래하며, 이는 SEC에 의한 HMW 종의 증가(%)를 갖는 모든 제형을 종점으로서 포함하는 PLS12 모델을 사용한다. 도 4c는 5.5의 pH 및 150 mg/mL의 항체 농도에서 응집에 대한 NaCl 농도 대비 수크로오스의 효과를 도시한다. 도 4d는 pH 5.5 및 항체 농도 150 mg/mL에서 응집에 대한 LysHCl 대비 ArgHCl의 효과를 도시한다. 도 4e는 pH 5.5 및 항체 농도 150 mg/mL 및 20 mM 아세트산염에서 시간 경과에 따른 LysHCl 농도 대비 수크로오스 농도의 효과를 도시한다. 수크로오스, 소르비톨 및 Lys는 응집을 감소시킨다. 제형화된 항-TL1A 항체는 또한 200 mg/ml 항-TL1A에서 낮은 응집을 나타냈다.
양이온 교환 크로마토그래피 CEX에 의한 주 피크의 손실
도 5a는 2주 및 25℃에서 예측된 주 피크의 손실 대 측정된 주 피크의 손실을 도시한다. 도 5b 내지 도 5e는 주 피크의 손실에 대한 상이한 파라미터의 효과를 도시한다. 반응 표면은 주 피크의 손실 백분율을 나타낸다. 도 5b는 CEX 프로파일에서 주 피크의 손실에 대한 pH 및 단백질 농도의 효과를 도시한다. CEX에 의한 주 피크의 손실을 감소시키기 위한 최적의 pH는 5 내지 6이다. 도 5c는 150 mg/mL의 항체 농도에서 CEX 프로파일의 주 피크의 손실에 대한 pH 및 아세트산염 농도의 효과를 도시한다. 도 5d는 150 mg/mL의 항체 농도 및 5.5의 pH에서, CEX 프로파일의 주 피크의 손실에 대한 수크로오스 및 NaCl 농도의 효과를 도시한다. 도 5e는 20 mM 농도의 아세트산염을 갖는 150 mg/mL, pH 5.5의 항체 농도에서 CEX 프로파일의 주 피크의 손실에 대한 LysHCl 및 수크로오스 농도의 효과를 도시한다. 제형화된 항-TL1A 항체는 또한 200 mg/ml 항-TL1A에서 낮은 수준의 주 피크 손실을 나타냈다.
예 9: 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이 보관 안정성에 미치는 영향
상이한 온도에서의 보관 안정성에 기초한 2회의 제형 스크리닝 후, 다양한 양의 폴리소르베이트가 존재하는 (및 없는) 상태에서 2개의 상이한 베이스 제형의 계면 민감도를 평가하기 위해 3회차를 설계하였다: PS20 및 PS80. 반복된 동결-해동(F/T) 스트레스 및 교반(Ag)을 스트레스 조건으로 사용하였다. 표 15에 보이는 바와 같이, 약 200 mg/ml의 항-TL1A A219의 2가지 베이스 제형을 평가하였다.
표 15. 제형 설계
결과는 표 16-17 및 도 6a 내지 6b에 도시되어 있다. 도 6a는 교반에 의한 크기 교환 크로마토그래피(SEC)에 의한 단량체의 손실을 도시한 것이다. 도 6b는 동결-해동된 SEC에 의한 단량체의 손실을 도시한다. 결과는 PS 20 및 PS 80 계면활성제 모두가 안정화 이점을 제공한다는 것을 입증한다. 두 계면활성제 모두에 대해 매우 약한 농도 의존성이 관찰되었다. 또한, CEX에 의해 관찰된 단기 스트레스 동안 주목할 만한 화학적 손상은 없었다.
표 16. 시각적 외관
표 17. SEC 결과
예 10: 장기 안정성
제형 1(150, 175, 또는 200 mg/ml의 항-TL1A; 20 mM 아세트산염; pH 5.3; 240 mM 수크로오스; 25 mM LysHCl; 0.02% PS 20) 및 제형 2(150, 175, 또는 200 mg/ml의 항-TL1A; 20 mM 아세트산염; pH 5.3; 220 mM 수크로오스; 40 mM NaCl; 0.02% PS 20)를 6개월에 걸쳐 장기 안정성에 대해 시험한다. 5℃에서 한 세트의 제형을 보관하고, 25℃에서 한 세트의 제형을 보관한다. pH, 삼투압, 단백질 농도, 및 점도를 연구 시작 시 및 6개월 후에 측정한다. SEC, CEX, FlowCAM 및 시각적 외관을 사용하여 연구 시작 시 및 연구 시작 후 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월차에 안정성을 모니터링한다.
예 11: 약학적 특성 및 제형
항-TL1A A219의 제형을 제조하였다. A219 제형은 투명 내지 약간 유백색, 무색 내지 옅은 황색의 액체로서, 본질적으로 이물질이 없고, 8.4 mL의 60 mg/mL의 용액으로서, 웨스트 브로모부틸 고무 마개 및 웨스트 플립-오프로 밀봉된 10 mL SCHOTT Fiolax I형 관상 유리 바이알 내에 공급된다.
A219의 정성적 조성은 아래 표 19에 제공되어 있다.
표 19. 항-TL1A의 조성물의 예
완제 의약품 제조
A219의 용액은 발포될 수 있다. 따라서, 바이알의 진탕 또는 과도한 교반을 피한다. 또한, 완제의약품은 항균 보존제 또는 정균제를 함유하지 않을 수 있으므로, 조제된 용액의 무균성을 보장하기 위해 주의를 기울인다. 회수 손실을 설명하기 위해, 충분한 과량의 완제 의약품이 각각의 일회용 바이알에 포함될 수 있다.
A219 주사의 희석은 멸균 일회용 무-라텍스 주사기를 사용하여 수행된다. 바이알로부터 회수하기 위해 18 게이지, 1.5 인치 멸균 바늘이 사용된다. IV 투여 전에, 무균 기술을 사용하여, A219 주사액을 0.9% 염화나트륨 주사액(생리식염수[NS])이 들어있는 폴리염화비닐(PVC) IV 백에 희석하여 0.01 내지 8 mg/mL 농도의 A219 투여 용액을 제조한다. 이 생성물은 멸균된 비발열성 0.2 μm 폴리에테르설폰을 인라인 필터로 주입한 PVC IV 용액 세트를 통해 프로토콜별 투여량 및 속도로 주입된다. 이는 IV 푸시 주사 또는 볼루스 주사로서 투여되지 않는다.
보관 조건 및 사용 조건
500 mg/바이알(60 mg/mL)로 제형화된 A219는 2° 내지 8℃(38° 내지 46°F)의 온도에서 냉장고에 보관된다.
예 12: A219 결합 선택도
인간에서 예측된 TL1A 단백질 서열을 마우스, 랫트 및 시노몰구스 원숭이 서열과 비교하였다. 마우스, 랫트 및 원숭이 단백질 서열은 인간 TL1A와 각각 64%, 66% 및 98% 상동성이었다.
마우스, 랫트, 시노몰구스 원숭이 및 인간 재조합 TL1A 단백질에 대한 A219의 결합을 ELISA에서 평가하였다. 도 7a에 도시된 바와 같이, A219는 각각 0.33 nM 및 0.47 nM의 나노몰 이하의 IC50 값으로 인간 및 원숭이 TL1A에 결합한다. 대조적으로, A219는 마우스 또는 랫트 TL1A 단백질에 결합하지 않았다.
재조합 인간 및 원숭이 TL1A 단백질에 대한 A219 결합 친화도 및 동역학을 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 평가하였다. A219는 인간 및 시노몰구스 TL1A에 각각 0.06 nM 및 0.04 nM의 KD 값으로 결합한다.
세포막-결합 TL1A에 대한 A219의 결합은 인간 TL1A(TNFSF15/HEK293 세포)로 안정적으로 형질감염된 인간 배아 신장 293 세포를 사용하여 평가하였다. A219는 TNFSF15/HEK293 세포의 표면에서 발현된 막-결합 TL1A에 용량 의존적 방식으로 결합하며, EC50 값은 17.4 nM이다. 부모 HEK293 세포에 대한 결합은 없었다.
TL1A는 기능적 수용체 DR3에 대해 유일하게 알려진 리간드이다. TL1A는 또한 막관통 도메인이 없는 가용성 TNF 수용체인 데코이 수용체 3(DcR3)에 결합할 수 있다. TNFSF6(FasL), TNFSF10(TRAIL) 및 TNFSF14(LIGHT)를 포함하여 DcR3의 다른 알려진 리간드에 대한 A219의 결합을 ELISA에 의해 평가하였다. A219는 각각의 양성 대조군 항체의 EC50을 거의 1,000배 초과하는 농도에서 시험했을 때 이들 TNF 계열 구성원에 결합하지 않았다.
예 13: 항-TL1A의 시험관 내 기능적 활성
인간 또는 원숭이 TL1A에 의한 DR3-매개된 카스파제 활성화를 예방하는 A219의 능력을 시클로헥시미드로 처리한 TF-1 세포에서 평가하였다. TF-1 세포는 TL1A에 대한 기능적 수용체인 DR3을 고유하게 발현하는 인간 적백혈병 세포이다. 인간 및 시노몰구스 TL1A 단백질은 인간 TF-1 세포 상에서 DR3 수용체에 결합하여 이를 활성화시켜 세포 내 카스파제 활성화 및 세포자멸사를 야기할 수 있었다. A219는 TF-1 세포에서 인간 및 원숭이 TL1A-유도된 카스파제 활성화를 각각 0.27 nM 및 0.59 nM의 IC50 값으로 억제하였다.
시노몰구스 원숭이로부터 채취한 전혈 내 PBMC는 IL-12 및 IL-18의 존재 하에 면역 복합체로 자극될 때 IFN-γ를 방출한다. IFN-γ 분비의 이러한 강화는 PBMC에 의한 면역 복합체-유도 TL1A 생산을 반영한다. 이러한 조건 하에서 IFN-γ 방출을 억제하는 A219의 능력을 새로 채취한 원숭이 전혈에서 시험관 내에서 평가하였다.
IL-12 및 IL-18과 병용하여 면역 복합체로 시험관 내에서 자극한 후, 그리고 A219의 농도가 증가하는 경우(농도 범위 0.05 nM 내지 100 nM), IFN-γ 수준을 전혈에서 측정하였다. IFN-γ 분비는 원숭이 전혈에서 용량 의존적 방식으로 A219에 의해 억제되었다. IFN-γ 반응 억제에 대한 평균 IC50 및 IC90 값은 각각 1.54 nM(289 ng/mL) 및 17.7 nM(3321 ng/mL)이었다.
예 14: 생체 내 약리학
원숭이에서 11일 간의 후속 기간이 있는 단일 투여량 PK/PD 연구에서, A219를 0(즉, 0.56 mg/kg 인간 IgG1 이소형 대조군), 0.0056, 0.056 및 0.56 mg/kg의 투여량으로 3마리/군(혼합 성별)에게 IV 볼루스로 투여하였다. 연구에서 시험된 A219 투여량을 선택하여 시험관 내 원숭이 전혈 IFN-γ 검정의 결과에 기초하여 IC50의 약 1배, 10배 또는 100배의 A219 혈청 농도를 수득하였다. PK, sTL1A 농도 및 시험관 내 전혈 IFN-방출을 평가하기 위해 혈액을 채취하였다. 0.0056 mg/kg에서 TL1A-매개된 IFN-γ 방출의 억제에 대한 A219의 효과는 투여 전 기준선에서 IFN-γ 방출의 불충분한 증가로 인해 평가할 수 없었다. 0.056 mg/kg 또는 0.56 mg/kg A219의 투여는 이소형 대조군에 비해 투여 후 1시간 시점에 IFN-γ 방출을 거의 완전히 억제하였다. 투여 후 264시간(11일차) 시점에, IFN-γ 방출의 억제는 투여 후 1시간 시점에 더 낮았지만, 0.56 mg/kg A219군에서 지속되었다. TL1A-매개된 IFN-γ 방출의 억제는 ≥0.056 mg/kg 용량에서 용량 의존적이었으며, 여기서 0.056 mg/kg에서 관찰된 노출은 1.54 nM(289 ng/mL)의 시험관 내 전혈 검정 IC50보다 ≥6.8배 더 높았다.
0.0056, 0.056 또는 0.56 mg/kg A219의 투여 후, sTL1A의 평균 농도는 투여 후 6시간차에 이소형 대조군 항체에 비해 각각 3.6배, 10.4배 및 14.4배만큼 투여량 의존적 방식으로 증가하였다(도 7b). 모든 A219 용량군에서 TL1A 농도의 증가는 시험된 가장 이른 시점(투여 후 6시간)에 관찰되었으며, 마지막 시점(투여 후 264시간)까지 지속되었다.
안전성 약리학
심혈관, CNS 및 호흡기 안전성 약리학 평가변수는 원숭이를 대상으로 한 6주 반복 투여 IV 독성 연구에 포함시켰다.
투여 전 단계 및 투여 단계의 1주차 및 6주차 동안 ECG 측정에 의해 평가된 바와 같이, 그리고 300 mg/kg/주에서 심장 및 주요 혈관에 대한 현미경 평가에 의해, 심혈관계에 대한 기능적 영향은 없었다. 심박수에서 A219 투여와 관련된 변화, 심장 박동 이상 또는 정성적 또는 정량적 ECG 변화, 및 심장 기능에 영향을 미쳤을 심장에서의 현미경적 소견은 없었다.
매일의 임상 관찰 및 다음을 포함하는 상세한 주간 검사를 토대로 CNS에 대한 기능적 영향은 없었다: 케이지에 접근하는 동안 동물의 행동 및 움직임을 관찰함, 자율 활동(예를 들어 눈물 흘림, 털세움, 동공 크기), 취급에 대한 자세 및 반응성의 변화, 그리고 간대성 또는 강직성 움직임의 존재, 행동/심리적 이상, 순환 및 300 mg/kg/주에서의 자가 절단. CNS 기능에 영향을 미칠 수 있는 뇌 또는 신경계의 현미경적 소견은 없었다.
300 mg/kg/주에서 비정상적인 호흡기 패턴에 대한 모니터링을 포함하는 동물 호흡의 일일 임상 관찰 및 상세한 주간 검사에 기초하여 호흡계에 대한 영향은 없었다.
결론적으로, 원숭이에게 300 mg/kg/주로 A219를 주 1회 IV 투여한 6주 동안 기능적 심혈관, CNS 또는 호흡계 소견은 관찰되지 않았다.
동물에서의 전신 약동학
A219의 혈청 PK 및 독성동태학(TK)은 중추 6주 독성 연구를 위한 투여량 선택을 뒷받침하고 인간에서 적절한 시작 투여량을 예측하는 데 도움을 주기 위해 원숭이를 대상으로 조사하였다. IV 투여는 모든 생체 내 연구에 사용되었다.
원숭이를 대상으로 1회 IV 투여 PK/PD 연구를 수행하여, 최초 인간 대상 시작 투여량을 예측하는 것과 관련된 투여량 수준에서 A219의 PK 프로파일 및 관련 PD 효과를 특성화하였다. PD 결과는 이전에 요약되어 있다. A219의 PK는 0.0056, 0.056 및 0.56 mg/kg 투여량 범위에 걸쳐 비선형이었으며, 이는 막-결합 표적에 대한 단클론 항체에 대해 예상되는 표적-매개 약물 배치(TMDD)와 일치한다. AUC 값은 투여량에 비례하는 것 이상으로 증가하였고, 추정할 수 있는 경우, t1/2는 투여량이 증가함에 따라 증가하였다(표 20).
표 20. 시노몰구스 원숭이에게 1회 IV 투여 후 평균(SD) PK 파라미터
2회 투여량 비-GLP PK/내약성 연구 및 GLP 6주 반복 투여 독성 연구의 일부로서 시노몰구스 원숭이에서 TK 및 면역원성을 평가하였다.
2회 투여량의 PK 연구에서, 원숭이(N = 1/성별/군)는 30, 100, 및 243 mg/kg의 투여량 수준으로 1주일 간격으로 IV 볼루스 투여로 2회 투여량의 A219를 투여 받았다. 1차(1일차) 또는 2차(8일차) 투여 후, 평균 Cmax에 기초한 노출은 대략 용량-비례적으로 증가하였다. 평균 AUC0-t 값은 제1 및 제2 투여량 후 투여량 의존적으로 증가하였지만, 반드시 투여량에 비례하지는 않았다.
GLP 6주 반복 투여 독성 연구에서, 원숭이(N = 3-5마리/성별/군)에게 A219를 0, 30, 100 또는 300 mg/kg의 투여량 수준으로 7회 주 1회 IV 볼루스 투여하였다. A219에 대한 노출은 수컷 및 암컷 원숭이에서 단일 및 반복 투여 후 비슷하였다(평균 Cmax 및 AUC 값의 차이는 2배 미만이었음). A219 노출은 1회 및 반복 투여 후 대략 용량 비례적으로 증가하였다. 모든 투여량 수준에서 주 1회 반복 투여 후 누적이 관찰되었다(마지막 투여 후(42일차) 혈청 노출은 제1 투여량 후 관찰된 것보다 약 1.5 내지 2.3배 더 높았다; 표 21).
표 21. 시노몰구스 원숭이에게 주 1회 반복 IV 투여 후 평균 (SD) TK 매개변수
예 15: 독성학
A219는 표 22에 개략된 일련의 시험관 내 및 생체 내 독성 연구에서 평가하였다. 생체 내 연구를 위해 IV 노출 경로를 선택하였다. 확정적인 6주 반복 투여 원숭이 독성 연구에 사용된 주 1회 투여 요법은 원숭이에서 A219의 반감기를 기준으로 선택되었으며, 임상 투여 요법과 유사하거나 더 집중적인 투여 요법을 갖도록 설계하였다.
표 22. 독성학 프로그램 개요
인간 TL1A와 비교하여, 원숭이 TL1A에 대한 유사한 TL1A 단백질 서열 상동성 및 A219의 거의 동등한 결합 친화도로 인해 원숭이를 약리학적으로 관련 있는 비임상 종으로 선택하였다. A219는 또한 시험관 내 세포 기반 검정에서 원숭이 또는 인간 가용성 TL1A에 결합한 후 유사한 IC50 값으로 약리학적으로 활성이었다. 후속 IFN-γ 방출과 함께 TL1A를 발현하도록 자극한 원숭이 전혈을 사용한 시험관 내 분석에서, A219의 첨가는 IFN-γ 방출을 투여량 의존적 방식으로 억제하였다. A219가 투여된 원숭이의 혈액을 분석에 사용했을 때 IFN-γ 방출의 유사한 억제가 관찰되었다. 마우스 또는 랫트 TL1A에 대한 A219의 결합을 또한 평가하였으며, A219는 랫트 또는 마우스 TL1A에 결합하지 않았다.
원숭이를 대상으로 한 2회 투여량 PK 및 내약성 연구
내약성은 2주 PK 및 내약성 연구에서 평가하였다. 원숭이(1/성별/군)에게 30, 100 또는 243 mg/kg/주 A219를 1일차 및 8일차에 IV 투여하였다. A219는 시험된 최고 투여량까지 내약성이 양호했으며, A219를 처리한 동물에서 관찰된 유일한 임상 징후는 여러 관찰 시점에서 모든 투여량군에서 묽은 변이었다. 적은 수의 동물 및 대조군 동물 없음에 기초하여, A219 투여와 묽은 변의 관계는 확인할 수 없었다. 체중, 임상 화학검사 또는 혈액학 파라미터에서 A219와 관련된 변화는 없었다.
원숭이에서 6주 회복기를 둔 6주 반복 투여 연구
원숭이를 대상으로 A219를 사용해 6주의 GLP 반복 투여 독성 연구(주 1회 투여)를 수행하였다. A219를 수컷 및 암컷 원숭이(3/성별/군)에게 0(비히클 대조군), 30, 100, 또는 300 mg/kg/주의 용량으로 IV 볼루스 투여하였다(총 7회 투여). 0 및 300 mg/kg/주에서 추가 동물(2/성별/군)을 6주 회복 기간 후 A219와 관련된 효과의 가역성에 대해 평가하였다.
A219는 최대 300 mg/kg/주의 용량으로 6주의 투여 후 내약성이 양호했다. 이들 연구에 기초하여, NOAEL은 수컷의 경우 100 mg/kg/주이고 암컷의 경우 30 mg/kg/주이다.
인간 사이토카인 방출 분석
PBMC 분석
10명의 건강한 정상 공여자로부터 유래된 일차 인간 PBMC에서 사이토카인 방출을 촉발하는 A219의 잠재적 능력을 가용성 및 습식 코팅 포맷으로 평가하였다. 0.00002 내지 2 mg/mL의 A219 농도 범위를 평가하였다. 인간 IgG4 항체 및 미처리 샘플을 음성 대조군으로서 사용하였고; 항-CD3(OKT3) 항체를 양성 대조군으로서 사용하였다. IL-2, IL-6, IL-10, TNF, 및 INF-의 수준을 PBMC 후 측정하거나 A219와 함께 24시간 동안 배양하였다. 모든 공여자의 PBMC는 OKT3 처리(양성 대조군)에 반응하여 IL-2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-γ 방출을 유도하였다. 공여자 9의 IL-2 반응은 더 낮았지만 존재하였다. IgG4 음성 대조군 항체는 임의의 시험 조건 하에서 IL-2, IL-10, TNF, 및 IFN-γ 사이토카인 방출을 전혀 유도하지 않거나 또는 적게 유도하였다. IgG4 음성 대조군 항체는 양성 대조군 처리만큼 강력하지는 않지만, 여러 공여자에서 IL-6 생산을 유도하였다. 사이토카인 방출은 관찰되지 않거나 모든 공여자의 미처리 샘플에서 매우 낮은 수준으로만 관찰되었다.
A219는 임의의 시험 조건 하에서 IL-2 및 IFN- 방출을 유도하지 않았다. A219는 일부 공여자에서 IL-10 및 TNF 방출의 낮은 수준을 유도하였지만, IgG4 음성 대조군 항체 및/또는 미처리 샘플에 의해 유도된 수준을 초과하지 않았다. A219는 IgG4 음성 대조군에서 관찰된 것과 동일한 유도 범위 및/또는 두 자극 포맷의 미처리 샘플에서 여러 공여자에서 IL-6 방출을 유도하였지만, 반응은 농도 의존적이지 않았다. IL-6 유도에 대한 과거 시험 시설 데이터에 기초하여, 종종 농도 의존적이지 않은 공여자의 하위 집합에서 이소형 및 다른 음성 대조군 항체뿐만 아니라 다른 시험 품목에 대한 가변 범위의 반응 크기가 관찰되었다. A219, IgG4 처리-관련 및 미처리 PBMC 반응은 항-CD3 양성 대조군 처리-관련 반응보다 낮았다. 따라서, 이 분석에서 IL-6의 유도는 A219-특이적이지 않았을 가능성이 높았지만, 이 사이토카인에 대한 분석에서 과거에 관찰된 변이와 관련이 있었다.
결론적으로, A219는 IgG4 음성 대조군 항체 및/또는 미처리 샘플에 대해 관찰된 것 이상의 습식 코팅 플레이트 또는 가용성 포맷으로 10개의 상이한 공여자로부터의 PBMC로부터의 IL-2, IL-6, IL-10, TNF, IFN- 특이적 방출을 유도하지 않았다.
전혈 분석
10명의 정상적인 건강한 공여자로부터 유래된 인간 전혈에서 사이토카인 방출을 촉발하는 A219의 잠재적 능력을 가용성 및 습식 코팅 형태로 평가하였다. 0.00002 내지 2 mg/mL의 A219 농도 범위를 평가하였다. 인간 IgG4 항체 및 미처리 샘플을 음성 대조군으로서 사용하였고; 포도구균 장독소 B(SEB)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 전혈을 A219와 함께 24시간 동안 배양한 후 IL-2, IL-6, IL-10, TNF 및 INF의 수준을 측정하였다.
모든 공여자의 전혈은 SEB 처리(가용성 자극 포맷)에 반응하여 IL-2, IL-6, IL-10, TNF 및 IFN-γ 방출을 유도하였다. 공여자 1, 3 및 8의 IFN- 반응은 더 낮았지만 존재하였다. 대부분의 공여자의 전혈에서, 인간 IgG4 음성 항체 대조군은 모든 시험 조건 하에서 사이토카인 생성을 전혀 유도하지 않았거나 적게 유도하였다. 사이토카인 방출은 대부분의 공여자의 미처리 전혈 샘플에서는 관찰되지 않았다. 하나의 공여자(공여자 7)로부터의 전혈은 여러 농도의 가용성 IgG4 음성 항체 대조군에 반응하여 IL-6, IL-10, 및 TNF-α를 생성하였다. 그러나, 사이토카인 수준은 일반적으로 미처리 샘플에서 동일한 공여자에 대해 관찰된 수준이거나 그 미만이었다.
A219는 9명의 공여자에서 시험된 조건 중 어느 하나 하에서도 사이토카인 방출을 유도하지 않았다. 0.02 mg/mL의 가용성 A219로의 자극은 공여자 7의 전혈에서 낮은 수준의 IL-6, IL-10 및 TNF의 방출을 유도하였다. A219 농도와 사이토카인 수준 사이의 투여량-반응 관계는 이 공여자에 대해서는 관찰되지 않았으며, 사이토카인 수준은 IgG4 음성 대조군에서 및/또는 이 공여자로부터의 미처리 샘플에서 관찰된 것보다 낮았다. 따라서, 공여자 7 샘플에서 IL-6, IL-10 및 TNF의 유도는 A219-특이적이지 않았을 가능성이 높았다.
결론적으로, A219는 IgG4 음성 대조군 항체 및/또는 미처리 샘플에 대해 관찰된 것 이상의 습식 코팅 플레이트 또는 가용성 포맷으로 10개의 상이한 공여자로부터의 전혈에서 IL-2, IL-6, IL-10, TNF, IFN-γ 특이적 방출을 유도하지 않았다.
Fc 작동자 기능 검정
A219가 CDC 또는 ADCC를 유도할 가능성을 시험관 내에서 평가하였다. 항체가 작동자 기능을 제거하도록 설계되었기 때문에, A219는 CDC 또는 ADCC를 유도할 것으로 예상되지 않았다.
표적-발현 재조합 인간 HEK293 TL1A 세포 및 HEK293 부모 세포주(음성 대조군 세포주) 상에서 CDC 또는 ADCC를 유도하는 A219의 능력을 평가하였다. 인간 보체의 존재 하에 A219의 다양한 농도(0.0031 내지 30,000 ng/mL)로 처리한 후 세포를 배양하고 유세포 계측법으로 표적 세포의 생존력을 분석함으로써 CDC를 평가하였다. 인간 PBMC(3명의 공여자)를 사용해 A219의 농도 범위(0.0031 내지 30,000 ng/mL)로 치료한 후, 표지된 표적 세포를 배양하여 ADCC를 평가하였다. 인간 IgG4 항체를 두 검정 모두에서 음성 대조군으로서 사용하였다.
CDC 분석에서 CD20-발현 Raji 세포를 사용한 양성 대조군으로서 리툭산(항-CD20 항체)을 사용한 반면, Daudi 표적 세포를 사용한 ADCC 검정에는 다잘렉스를 사용하였다.
A219 처리는 음성 대조군 항체와 비교하여 HEK293 TL1A 세포 또는 HEK293 세포에서 CDC-매개 세포 사멸의 증가를 야기하지 않았다. 리툭산 처리는 CD20-발현 Raji 세포의 보체-매개 용해의 예상되는 증가를 초래하였다.
A219 처리는 음성 대조군 항체와 비교하여 HEK293 TL1A 세포 또는 HEK293 세포에서 ADCC-매개 세포 사멸의 증가를 야기하지 않았다. 다잘렉스 처리는 Daudi 표적 세포의 ADCC 세포독성을 예상대로 증가시켰다.
결론적으로, 그리고 예상대로, A219는 인간 보체 또는 PBMC의 존재 하에 각각 TL1A-발현 세포의 CDC 또는 ADCC를 유도하지 않았다.
소견과 약동학의 관계
Cmax 및 AUC로 정의되는 6주 반복 투여 독성 연구에서 원숭이의 A219 노출은 시험된 투여량 범위에서 투여량이 증가함에 따라 증가하였고, 노출은 대략 투여량 비례적으로 증가하였다. 노출에서 명백한 성별-관련 차이는 없었다. ADA와 A219 노출의 변화와 명확한 상관관계는 없었다. 그러나, ADA는 일부 동물에서 관찰된 후기 시점에 A219 농도의 보다 신속한 감소를 초래했을 가능성이 있다. A219의 축적은 원숭이에게 주 1회 반복 투여한 후 관찰되었다.
6주 반복 투여 원숭이 독성 연구의 A219-관련 소견과 관련된 혈청 노출의 임계값은 표 23에 제시되어 있다. 각 투여량 수준의 안전역은 제안된 5 mg의 임상 시작 투여량에서의 추정된 인간 AUC 값과 비교하여 6주 반복 투여 원숭이 독성 연구의 A219 AUC 값의 비교에 기초하여 제시된다.
표 23. 원숭이를 대상으로 한 6주 반복 투여 독성 연구의 소견과 관련된 항-TL1A의 노출.
A219 전임상 연구 요약
A219는 가용성 TL1A에 대한 나노몰 이하의 결합 친화도 및 막-연관 TL1A에 대한 나노몰 친화도를 갖는다. 시험관 내 연구에서, A219는 수용체 DR3에 결합하여 이를 활성화하는 TL1A의 능력을 차단하였다. 전혈에서, A219는 면역-복합체 및 IL-12 및 IL-18의 조합에 대한 생체 외 노출 후 TL1A-의존적 IFN-γ 반응을 억제하였다. 또한, A219는 관련 TNF 수퍼 패밀리 구성원 FAS, LIGHT 또는 TRAIL에 대한 검출 가능한 결합 없이 TL1A에 대해 매우 선택적인 것으로 관찰되었다.
A219의 잠재적 독성은 시노몰구스 원숭이를 대상으로 한 일련의 비임상 시험관 내 분석 및 생체 내 연구에서 평가하였다. 원숭이는 인간과 비교하여 원숭이 TL1A에 대한 유사한 TL1A 단백질 서열 상동성 및 A219의 거의 동등한 결합 친화도로 인해 약리학적으로 관련된 비임상 종으로서 선택되었다. A219는 원숭이 및 인간 시험관 내 세포 기반 분석에서 유사하게 활성이다.
A219는 mAb가 면역 반응을 유도할 가능성을 제거하도록 조작되었다. 시험관 내 분석에서, A219 처리는 말초 혈액 세포로부터 항체- 또는 세포-매개 세포독성 또는 사이토카인 방출을 초래하지 않았으며, 따라서 이는 그것이 원하지 않는 면역 반응을 유발하지 않았음을 나타낸다.
내약성 및 약동학(PK) 연구에서, 시노몰구스 원숭이(1/성별/군)에게 30, 100 및 243 mg/kg/주의 A219를 1일차 및 8일차에 정맥 내(IV) 투여하고, 이어서 약 11주 동안 추적하여 A219의 전신 노출을 평가하였다. 체중, 임상 화학 또는 혈액학 파라미터에서 A219-관련 임상 관찰 또는 변화는 없었다. PK 측정은 A219가 5 내지 11일의 긴 반감기를 갖는다는 것을 시사하였는데, 이는 원숭이에서의 인간 IgG1과 일치한다.
시노몰구스 원숭이에게 6주의 주 1회 투여(총 7회 투여량) 후 면역독성을 포함한 A219의 잠재적 독성 및 관련 전신 노출을 평가하기 위해 GLP 연구를 수행하였다. A219는 수컷 및 암컷 원숭이(3/성별/군)에게 0(비히클 대조군), 30, 100, 또는 300 mg/kg/주의 투여량으로 IV(볼루스) 투여하였다. 회복 동물(2/성별/군)에게 0 또는 300 mg/kg/주의 A219를 투여하였다. 이 연구에서 임상적으로 관련된 무독성량(NOAEL)은 300 mg/kg/주(시험한 최고 투여량)로 결정되었다. 30 mg/kg 군에서의 1건의 사망 및 최소 혈관 염증을 포함하는 인간화 단클론 항체의 투여에 대한 반응에서 항-약물 항체(ADA)의 생성에 부차적인 소견이 관찰되었는데, 이는 유해한 것으로 간주된 유일한 소견이었다. 모든 소견은 300 mg/kg/주의 몇몇 조직에서만 최소로 지속된 혈관주위 침윤물을 제외하고 6주 회복 기간 후 완전히 가역적이었고, 300 mg/kg/주의 회복 암컷 한 마리에서 관찰된 최소 사구체병증이었다. 인간 단클론 항체를 사용한 비임상 동물 독성 연구에서 관찰된 ADA-관련 소견은 일반적으로 인간과 관련이 있는 것으로 간주되지 않는다.
UC 및 CD에서 만성 투약 가능성을 평가하기 위해 6개월 반복 투여 원숭이 독성 연구가 수행된다.
예 16: 1상 임상시험
정상적인 건강한 자원자를 대상으로 한 1a상 임상시험이 시작되었다.
1a상 임상시험은 A219를 IV 투여하는 건강한 정상 자원자를 대상으로 한 단일 기관, 이중 맹검, 위약 대조 안전성, 내약성 및 PK 연구이다. 임상시험의 단일 상승 투여량(SAD) 단계는 최대 6개의 투여량 수준을 가진 코호트 당 8명의 대상체(활성약 6명과 위약 2명)로 구성된다. 임상시험의 다중 상승 투여량(MAD) 단계는 동일하거나 더 높은 SAD 투여량이 연구되고 허용 가능한 안전성 및 내약성이 관찰된 후에 시작된다. MAD 단계는 최대 5개의 투여량 수준이 있는 코호트 당 8명의 대상체(활성약 6명 및 위약 2명)로 구성된다. 본 임상시험은 18-60세의 건강한, 보행 가능, 비흡연, 남성 또는 여성 자원자에서 단일 및 다중 투여 후 A219의 단일 및 다중 투여량의 안전성, 내약성 및 약동학을 IV 투여를 통해 평가하고 A219의 PK를 평가한다. 또한, 임상시험은 약력학(PD) 마커에 대한 A219의 효과뿐만 아니라 PD 마커에 대한 A219의 노출-반응 관계를 결정한다. 본 연구의 개요는 표 14에 나타나 있다.중등도 내지 중증 UC 환자를 대상으로 한 1b/2a상 무작위배정 위약 대조 임상시험 및 중등도 내지 중증 CD 환자를 대상으로 한 공개 표지 1b상 임상시험이 수행된다.
표 14. 건강한 자원자를 대상으로 항-TL1A 항체의 1상, 단일 기관, 이중 맹검, 위약 대조, 안전성 및 약동학 연구 개요
SAD 코호트 5, 25, 100, 300, 및 600 mg 및 MAD 코호트 50 mg의 임상 데이터에 기초하여, A219 PK는 더 낮은 투여량에서 표적-매개 약물 배치(TMDD)를 나타내고, 표적-매개 제거 경로의 포화 후 더 높은 투여량 수준에서 선형 PK를 나타낸다.
A219의 1회 IV 투여 후, 최대 농도 도달 시간(Tmax) 값의 중앙값은 투여 후 1.02 내지 1.50시간 범위였다. 평균 Cmax 및 AUC0-t에 기초한 노출은 5, 25 및 100 mg 투여량 수준 사이에서는 용량 비례 방식보다 더 많이 증가하였고, 100, 300 및 600 mg 투여량 수준 사이에서는 대략 용량 비례 방식으로 증가하였다. 50 mg의 A219를 격주로 1회 반복 투여한 후, 노출은 1일차에 비해 증가하였다. 평균 Cmax 및 AUC0-336hr는 1일차와 비교하여 15일차 및 29일차에 약 1.3배 더 높았다.
예 17: 인간 투약 범위 및 안전역
A219는 인간 TL1A에 결합하는 인간화 단클론 항체이다. 인간에서 A219 치료의 궁극적인 목표는 최적의 효능을 얻기 위해 질환 환자에서 TL1A 표적을 포화시키는 것일 것으로 예상된다. A219는 작용제 항체이기보다는 길항제이므로, 최소 예상 생물학적 효과 수준(MABEL) 접근법은 적절한 것으로 간주되지 않으며, TL1A 경로를 길항하는 안전성은 이미 임상에서 확립되었다. A219에 대한 최대 권장 시작 투여량은 예측된 약리학적 활성 투여량(PAD)에 기초하여 선택하였다. A219는 쥣과 TL1A와 교차 반응하지 않지만, 시노몰구스 원숭이 TL1A에 대해 거의 동등한 효능으로 결합한다. 따라서, 시노몰구스 원숭이는 비임상 A219 약동학(PK)을 인간으로 스케일링하는 데 적절한 종으로 간주되었다. 또한, 원숭이의 PK 데이터는 A219가 표적 매개 약물 분포를 나타내며, 이는 표적이 포화되지 않는 투여량 범위에서 비선형 PK를 유도하고 표적이 포화되는 투여량 범위에서 선형 PK를 유도함을 시사한다.
A219의 비임상 PK 및 TK는 원숭이에서 특성화되었으며, 인간에서 제안된 2주 1회 투약 요법을 뒷받침한다. 원숭이의 GLP 안전성 데이터와 비교하여, 5 mg의 시작 투여량 및 연구용으로 제안된 최고 투여량인 1000 mg에 대한 추정 안전역은 표 24에 표시되어 있다. 이 표는 다양한 접근법에서 도출된 안전역을 비교한다.
표 24. 시작 투여량 및 최대 투여량에 대해 예측된 안전역
예 18: 항-TL1A로의 IBD 치료
염증성 장 질환을 가진 대상체는 본 예의 2개의 유도 방법 중 하나를 사용하여 항-TL1A 항체 A219로 치료된다:
유도 방법 1: 1일차에 800 mg의 항-TL1A를 피하 투여한 다음, 총 12주 동안 175 내지 200 mg의 항-TL1A를 매주 투여.
유도 방법 2: 12주 동안 2주 마다 500 mg의 항-TL1A를 정맥내 투여.
유도 기간 후, 대상체가 치료에 반응하는 경우, 대상체는 유지 단계에서 추가로 치료된다. 유지 단계는 2주 또는 4주 마다 175 내지 200 mg의 항-TL1A를 투여하는 단계를 포함한다.
예 19: TL1A 단량체 및 TL1A 삼량체 둘 모두에 대한 항-TL1A 항체 결합
예시적인 항-TL1A 항체 A219가 TL1A 단량체 및 TL1A 삼량체 둘 다에 결합함을 입증하기 위해, 크기 배제 크로마토그래피를 이용한 피크 이동 분석을 수행하였다. 간략하게, 재조합적으로 생산된 인간 TL1A(rhTL1A)를 알렉사 플루오르 488(AF488)로 표지하고 정상 인간 혈청(NHS)에 첨가하였다. 그런 다음, 혈청 중 표지된 rhTL1A를 크기 배제 컬럼에 주입하고 AF488 형광 신호를 모니터링함으로써 용리시켰다.
RhTL1A는 2개의 구별되는 4차 구조에 대해 적어도 2개의 피크에서 관찰되었는데, 하나는 비공유 삼량체에 대해 관찰되었고 하나는 단량체에 대해 관찰되었다(도 9a). 결과는 대조군 기준 항체(대조군 기준 항체 서열, 경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)의 존재 하에 삼량체 TL1A 피크만 이동하였으므로, 대조군 기준 항체가 삼량체 TL1A에만 결합하였음을 보여준다(도 9b). 대조적으로, 단량체 및 삼량체 TL1A 피크 둘 다는 A219의 존재 하에 이동하였으므로, A219는 TL1A 삼량체 및 단량체 둘 다에 결합하였다(도 9c). 결과는 예시적인 항-TL1A 항체 A219가 TL1A 단량체 및 TL1A 삼량체 둘 다에 결합함을 입증한다.
예 20: 유효 투여량을 결정하기 위한 PK/PD 모델
유효 투여량을 결정하기 위한 PK/PD 모델을 사용하여 입증하기 위해, 도 10a에 도시된 바와 같이, 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK)을 확립하였다. 통합된 전신 PBPK는 mAb, 리간드, 및 mAb와 리간드 사이의 복합체의 PK를 특성화하기 위해, 도 10b에 도시된 바와 같이 조직-수준의 다이어그램이 포함되어 있다. 통합된 전신 PBPK 모델에는 다음의 약물-특이적 파라미터 및/또는 입력이 포함되었다: (i) 가용성 TL1A(sTL1A)는 신체 전체에 걸쳐 면역 세포(예를 들어, 수지상 세포)에 의해 합성된다, (ii) 단량체 sTL1A는 20분의 반감기를 가지며, 삼량체 sTL1A는 1시간의 반감기를 갖는다, (iii) 항체와 sTL1A 간의 친화도 파라미터(온 속도 및 오프 속도 포함)를 SPR(예를 들어 예 12에서 결정된 바와 같음)을 통해 측정된 값에 고정하였다; (iv) sTL1A의 합성 속도를 관찰된 기준선 및 PK 데이터와 일치하도록 조정하였다; (v) 질환이 있는 개체에서, sTL1A의 생산 속도는 장의 간질 공간에서 50배 증가하였다. 파라미터 및 입력은 섹션 4를 포함하여, 본원에 기술된 바와 같이 가변될 수 있다.
전신 PBPK 모델은 정상적인 건강한 자원자(NHV)에서 A219 및 TL1A에 대한 PK 관찰을 반복하였다. 도 11a에 도시된 바와 같이, 전신 PBPK 모델에 의해 예측된 A219 농도는 NHV에서 A219에 대해 관찰된 PK와 일치하였다. 또한, 도 11b에 도시된 바와 같이, 전신 PBPK 모델에 의해 예측된 TL1A 농도는 관찰된 시간 경과 동안 NHV에서 관찰된 TL1A 농도와 일치하였다(일정한 TL1A 생산 속도를 가정함).
관찰된 TL1A의 혈청 농도는 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하는 항-TL1A 항체인 A219를 주입했을 때, 삼량체 TL1A 항체에만 결합하는 대조군 기준 항체를 대상체에게 주입했을 때와 비교하여, 거의 10배 더 높았다(도 12a) (대조군 기준 항체 서열, 경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383). 도 12a의 곡선에 도시된 바와 같이, 이러한 더 높은 혈청 TL1A 농도는 전신 PPK에서 재현되었다. 또한, 모델은 약 40% 단량체 TL1A 및 60% 삼량체 TL1A를 예측하였으며, 이는 관찰과 일치한다(도 12b). 도 12a는, 따라서 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하는 항-TL1A 항체로 환자를 치료하는 것이 10배 더 높은 TL1A를 혈청으로 격리시켰고, 따라서, 항-TL1A 항체가 삼량체 TL1A 단독에 결합하는 것보다 질환 조직 내 TL1A 농도를 더 감소시켰다는 것을 확립하였다. 혈청에서 더 많은 총 TL1A(단량체 및 삼량체 둘 다)의 이러한 격리는, 이러한 TL1A 감소의 크기 및 속도 모두에서, 질환 조직 내 TL1A 농도를 감소시켜야 할 환자에게 예상치 못한 이점을 제공한다.
NHV로부터 혈청 내 TL1A의 기준선 농도는 평균 약 220 ng/mL(162 내지 414 ng/mL, 54명의 대상체, 약 110개의 샘플에 걸쳐)까지였다. CD 대상체의 혈청 중 TL1A의 기준선 농도는 약 273(158 내지 479 ng/mL, 17명의 CD 대상체)으로 평균화되었다. 따라서, NHV와 CD 환자 사이의 혈청 TL1A 농도의 차이는 단지 중간 정도이며, 이는 질환 조직에서 가용성 TL1A를 표적화하고 그 농도를 감소시키는 것의 중요성을 확인해 준다. 모든 TL1A 생산이 결장에서 나온다고 가정하면, 모델은 결장에서 50배 과잉 생산이 290 ng/mL TL1A의 혈청 농도를 재현하여 UC 환자에서 관찰된 것에 근접할 것이라고 결정하였다(도 12c). 이러한 질환 조직 내 TL1A에서의 큰 차이 및 NHV와 UC 환자 간의 혈청에서의 적당한 상응하는 차이는 다시 질환 조직에서 가용성 TL1A를 표적화하고 농도를 감소시키는 것의 중요성을 강조한다.
전신 PBPK 모델의 적용 가능성을 추가로 검증하고 확립하기 위해, NHV 및 UC 환자의 혈청에서 TL1A 농도의 예측 곡선을 임상 시험의 관찰 결과와 비교하였다. 도 13a 내지 13b에 도시된 바와 같이, 전신 PBPK 모델은 보고된 1상 TL1A 및 2상 임상시험(Banfield C. 등, Br J Clin Pharmacol. 2020 Apr;86(4):812-824; 및 Danese S 등, Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun 11;S1542-3565(21)00614-5)으로부터의 NHV 및 UC 환자에서의 총 TL1A 혈청 농도의 관찰을 일관되게 예측하였다. 도 13c에 도시된 바와 같이, 전신 PBPK 모델은 또한 항-TL1A 항체의 임의의 투여 없이 NHV(정상 조직 생산) 및 UC 환자(국소 조직 생산의 50배 증가)에서 조직 간질 공간 TL1A 수준을 예측하였다. 따라서, 전신 PBPK 모델의 적합성은 임상 관찰에 의해 검증되었다.
전신 PBPK 모델을 확립한 후, 전신 PBPK 모델을 사용하여, 다양한 투여량의 항-TL1A A219의 존재 또는 부재 하에, 질환 조직 및 혈청에서 TL1A 과잉 생산의 다양한 시나리오와 함께 TL1A의 농도를 시뮬레이션하였다. 도 14a 내지 14b에 도시된 바와 같이, 전신 PBPK 모델은 장에서 다양한 수준의 TL1A 과잉 생산(도 14a) 및 장 TL1A 과잉 생산의 이러한 수준 하에 TL1A의 상응하는 혈청(혈장) 농도에 대한 TL1A 농도를 시뮬레이션하였으며, 이들 각각은 임의의 항-TL1A 항체의 임의의 투여의 부재 하에서이다.
항-TL1A 항체 A219를 다양한 투여량으로 주입했을 때, 전신 PBPK 모델은 시간의 경과에 따라 질환 조직 내 TL1A 농도의 변화를 시뮬레이션하였다(도 15a 내지 15u). 이러한 시뮬레이션은 상응하는 조직 내 TL1A 농도 또는 NHV의 기준 조직에 대해 도표화되어, 투여량이 상응하는 조직 또는 NHV의 기준 조직 내 TL1A 농도 미만으로 질환 조직 내 TL1A 농도를 감소시키기에 충분한지 여부를 결정할 수 있다(도 15a 내지 15u). 도 15a 내지 15u는 또한 질환이 있는 장 조직 내 TL1A 과잉 생산의 다양한 파라미터(10Х, 25Х, 50Х, 또는 100Х 배 과잉 생산 또는 배수 증가)를 사용한 이러한 시뮬레이션을 도시한다. 도 15a 내지 15u에 도시된 바와 같이, 과잉 생산의 배수가 높을 수록, 항-TL1A 항체 A219의 투여량을 더 높이거나 더 많은 투여량을 투여하면, 도면에 나타낸 지속 시간 동안 질환이 있는 장 조직 내 TL1A 농도를 NHV의 농도 미만으로 감소시키고 유지할 수 있다. 보다 구체적으로, 도 15r에 도시된 바와 같이, 500 mg의 항-TL1A 항체 A219를 격주로 투여하는 것은 환자의 장에서 TL1A의 최대 약 125배의 과잉 생성(배 증가)을 커버할 수 있다. 도 15s에 도시된 바와 같이, 1000 mg D1, 500 mg W2, W6, W10의 투여량(즉 1일 차에 100 mg, 2주 차에 500 mg, 6주 차에 500 mg, 및 10주 차에 500 mg)의 항-TL1A 항체 A219의 투여는 환자의 장에서 최대 약 60배의 과잉 생산(배수 증가)의 TL1A를 커버할 수 있다. 도 15t에 도시된 바와 같이, 1000 mg D1, 500 mg W4, W8, W12의 투여량(즉 1일 차에 1000 mg, 4주 차에 500 mg, 8주 차에 500 mg, 및 12주 차에 500 mg)의 항-TL1A 항체 A219의 투여는 환자의 장에서 최대 약 55배의 과잉 생산(배수 증가)의 TL1A를 커버할 수 있다. 도 15u에 도시된 바와 같이, 1000 mg D1, 500 mg W2, W4, W8, W12의 투여량(즉 1일 차에 1000 mg, 2주 차에 500 mg, 4주 차에 500 mg, 8주 차에 500 mg 및 12주 차에 500 mg)의 항-TL1A 항체 A219의 투여는 환자의 장에서 최대 약 60배의 과잉 생산(배수 증가)의 TL1A를 커버할 수 있다. 도 15v에 도시된 바와 같이, 1000 mg D1, 500 mg W2, W4, W6, W8, W10의 투여량(즉 1일 차에 1000 mg, 2주 차에 500 mg, 4주 차에 500 mg, 6주 차에 500 mg 및 10주 차에 500 mg)의 항-TL1A 항체 A219의 투여는 환자의 장에서 최대 약 75배의 과잉 생산(배수 증가)의 TL1A를 커버할 수 있다.
비교를 위해, 삼량체 TL1A에만 결합하는 기준 항체를 전신 PBPK 모델(기준 항체 서열, 경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)에서 시험하였다. 도 15w에 도시된 바와 같이, 이러한 기준 항체는, 질환 조직이 정상적인 건강한 자원자의 상응하는 조직 내 TL1A 생산에 비해 TL1A 생산을 50배 이상 과잉 생산하는 경우, 환자의 질환 조직에서의 유리 TL1A 농도를 정상적인 건강한 자원자의 상응하는 조직에서의 유리 TL1A 농도 미만으로 일관적으로 감소시키거나 일관되게 유지하지 못했다. 이는, 질환 조직이 정상적인 건강한 자원자의 상응하는 조직 내 TL1A 생산에 비해 TL1A를 100배 더 과잉 생산하더라도, 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 모두에 결합하는 항-TL1A 항체 A219가 질환 조직에서의 유리 TL1A 농도를 정상적인 건강한 자원자의 상응하는 조직에서의 유리 TL1A 농도 미만으로 일관되게 감소시키고 유지하는 도 15a와 뚜렷하게 대조된다. 전술한 바와 같이 그리고 도 12c, 13c, 및 14a 내지 14b에 도시된 바와 같이, UC 환자는 혈청 TL1A 농도에서 관찰된 약간의 증가를 재현하기 위해 질환 조직 내 TL1A의 50배 과잉 생산을 갖는 것으로 결정되었다. 이와 같이, 단량체 및 삼량체 TL1A 모두에 결합하는 항-TL1A 항체는 환자의 질환 조직에서의 유리 TL1A 농도를 정상적인 건강한 자원자의 상응하는 조직에서의 유리 TL1A 농도 미만으로 감소시킨다.
환자를 치료하고 질환 조직에서 유리 항-TL1A 농도를 감소시키는 항-TL1A 항체의 이점을 추가로 입증하기 위해, 이러한 항체를 삼량체 TL1A에만 결합하는 기준 항체와 직접 비교하였다. 도 15x 내지 15z에 도시된 바와 같이, 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하는 항-TL1A 항체 A219는, 질환 조직에서 유리 TL1A 농도를 삼량체 TL1A에만 결합하는 기준 항-TL1A 항체(기준 항체 서열, 경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)의 치료 결과의 질환 조직의 유리 TL1A 농도 미만으로 일관되고 유의하게 감소시켰다.
예 21: 유효 투여량을 결정하기 위한 집단 PK(popPK) 모델
또한, 예 16으로부터 이용 가능한 이용 가능한 PK 데이터에 기초하여, 정상적인 건강한 자원자의 집단에서 A219 PK를 정확하게 시뮬레이션하고 예측하기 위해 집단 PK 모델을 구축하였다. 이용 가능한 PK 데이터는 선형 제거가 있는 2-구획 모델에 의해 가장 잘 기술되었다. 인구통계 변수(성별, 연령, 인종 및 체격 관련 변수 포함) 및 실험실 임상 변수(혈액학적, 소변 및 화학적 변수 포함)를 중앙 구획의 제거 및 분포 용적에 대한 효과 모델에 포함시키기 위해 시험하였다. 이들 변수 중 어느 것도 평가된 2개의 PK 파라미터에 대한 유의한 공변량으로서 식별되지 않았다. 집단 PK 파라미터 추정치 및 표준 오차(SE)는 표 27에 기술되어 있다. 집단 PK 모델과 관련된 A219 농도의 잔류 변동성은 11.9%였다. 피팅 플롯의 양호도는 도 16a 내지 16h에 제시되어 있다. 이들 플롯은 집단 예측 A219 농도("Predicted DV")와 관찰된 A219 농도("Observed DV") 간의, 및 개별 예측된 A219 농도("IPRED DV")와 관찰된 DV 간의 양호한 상관관계를 나타냈다. 표준화된 가중 잔차 대 예측 농도 또는 시간 대 시간의 편향은 관찰되지 않았다. 시각적 예측 점검의 평가(도 17a)는 집단 PK 모델이 관찰된 A219 농도를 적절히 예측할 수 있고 A219 농도를 시뮬레이션하는 데 사용하기에 적합함을 나타냈다.
표 27. A219의 집단 PK 모델의 PK 파라미터 추정치
popPK 모델을 확립한 후, popPK를 사용하여 유도 투여량을 선택하여 정상 상태 농도를 신속하게 달성하였다. 도 17b에 도시된 바와 같이, 1일 차에 1000 mg, 2주 차에 500 mg, 6주 차에 500 mg, 및 10주 차에 500 mg의 유도 요법의 로딩 투여량은 1일 차로부터 유도 정상 상태 농도의 달성을 보장한다. 또한, 전신 PBPK에서 전술한 바와 같이, 이러한 유도 요법은 유도의 첫 5주 이내에 결장에서 TL1A의 100Х 과잉 생산을 해결하고 12주 동안 60Х 과잉 생산을 해결할 수 있다.
예 22: 중등도 내지 중증 활동성 궤양성 대장염 대상체에서 A219 유도 요법의 안전성, 유효성 및 약동학을 평가하기 위한 2상, 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 연구.
궤양성 대장염(UC)에서 항-TL1A 항체 A219의 효능을 검증하기 위해, 2상 임상 시험이 수행된다. 임상 시험은 도 18a에 도시된 바와 같이 유도 기간, 및 도 18b에 도시된 바와 같이, 공개-표지 연장(유지) 기간을 포함한다. 임상 시험 프로토콜의 상세한 설계는 하기 표 28의 프로토콜 개요에 도시되어 있다. 본 개시내용은 장으로부터 유리 가용성 TL1A(sTL1A)의 제거가 효능으로 전환될 것임을 제공한다. 따라서, 생리학적 기반 PK 모델(예 20에 기술된 바와 같음)을 사용하여 A219의 다양한 투약 요법이 중앙 구획(혈청) 및 장 내 정상 및 질환 상태에서 sTL1A의 수준에 미치는 영향을 예측하였다. 모델은 결장 내 sTL1A의 과잉 생산 수준이 60배까지 높을 경우 제안된 유도 요법이 건강한 자원자보다 낮은 sTL1A 수준을 유도할 것으로 예측한다. 12주 유도 후, 반응을 보이는 대상체는 2가지 유지 요법에 무작위 배정된 공개-표지 연장을 계속하게 된다. 결장에서 sTL1A의 생산이 최대 20Х까지이면 건강한 자원자의 수준 미만으로 sTL1A 수준을 유지하기 위해 250 mg Q4W의 유지 요법을 선택하고, 결장에서 sTL1A의 생산이 최대 10Х까지이면 건강한 자원자의 수준 미만으로 sTL1A 수준을 유지하기 위해 100 mg Q4W 요법을 선택한다.
표 28. 프로토콜 개요
예 23: 중등도 내지 중증 활동성 크론병 대상체에서 A219의 안전성, 유효성 및 약동학을 평가하기 위한 2a상, 다기관, 공개-표지 연구.
크론병(CD)에서 항-TL1A 항체 A219의 효능을 검증하기 위해, 2상 임상시험이 수행된다. 임상시험은 도 19에 도시된 바와 같은 유도 기간, 및 또한 도 19에 도시된 바와 같은 공개-표지 연장(유지) 기간을 포함한다. 임상시험 프로토콜의 상세한 설계는 하기 표 29의 프로토콜 개요에 도시되어 있다. 본 개시내용은 장으로부터 유리 가용성 TL1A(sTL1A)의 제거가 효능으로 전환될 것임을 제공한다. 따라서, 생리학적 기반 PK 모델(예 20에 기술된 바와 같음)을 사용하여 A219의 다양한 투약 요법이 중앙 구획(혈청) 및 장 내 정상 및 질환 상태에서 sTL1A의 수준에 미치는 영향을 예측하였다. 모델은 결장 내 sTL1A의 과잉 생산 수준이 60배까지 높을 경우 제안된 유도 요법이 건강한 자원자보다 낮은 sTL1A 수준을 유도할 것으로 예측한다. 12주 유도 후, 반응을 보이는 대상체는 2가지 유지 요법에 무작위 배정된 공개-표지 연장을 계속하게 된다. 결장에서 sTL1A의 생산이 최대 20Х까지이면 건강한 자원자의 수준 미만으로 sTL1A 수준을 유지하기 위해 250 mg Q4W의 유지 요법을 선택하고, 결장에서 sTL1A의 생산이 최대 10Х까지이면 건강한 자원자의 수준 미만으로 sTL1A 수준을 유지하기 위해 100 mg Q4W 요법을 선택한다.
표 29. 프로토콜 개요
예 24: 제형 검증 연구.
본원에 제공된 예시적인 제형을 장기 안정성 연구(최대 6개월)에 배치하였다. 본 예는 이들 보관 안정성 연구의 결과를 요약한 것이다.
본 연구에 사용된 물질은 표시된 바와 같이 다양한 농도의 A219를 포함한다.
방법 및 절차
UV 분석 . 1.41 mL. mg-1 cm-1의 흡광 계수를 사용하고 배경 산란을 보정하는 표준 UV 흡광도 기기에 의해 샘플 흡광도 및 샘플 농도를 측정하였다.
pH 분석 . 분석 시작 전에, 피셔로부터 주문한 3개의 pH 표준으로 pH 프로브를 보정하였다. 제형의 pH는 pH 프로브를 샘플에 삽입하고 측정된 값이 안정화될 때까지 기다림으로써 측정될 것이며, 이는 최대 1 내지 2분이 걸릴 수 있다.
삼투압 분석 . Advanced Instruments Osmo 1을 사용해 삼투압 분석을 수행하였다. 분석 시작 시, 기기가 제대로 작동하는지 확인하기 위해 290 mOsm의 참조 표준품을 분석한다. 참조 표준을 통과한 후 샘플을 분석한다. 샘플 재료 20uL를 제거하고 Osmo 1로 분석한다.
점도. 샘플의 점도는 Rheosense (San Ramon, CA, USA)의 m-Vroc를 사용하여 측정하였다. 샘플의 동적 점도는 3개의 차압 센서를 지나 샘플을 유동시킴으로써 계산하였다. 그런 다음, 3개의 센서로부터의 압력 강하의 선형 회귀를 사용하여 샘플의 동적 점도를 계산하였다. 기기를 보정하고, 제조업체의 지침 및 업계 표준에 따라 샘플의 동역학 점도를 측정하였다. 60 내지 약 230 mg/mL 범위의 샘플 농도에 대한 분석 파라미터는 표 30에 열거되어 있다:
표 30. 단백질 샘플을 평가하기 위한 점도 파라미터
크기 배제 크로마토그래피 (SEC). SEC 방법을 사용하여 단백질 샘플의 안정성을 측정하였다.
양이온 교환 크로마토그래피(CEX). CEX는 또한 단백질 샘플의 안정성을 측정하는 데 사용되었다.
유동 이미징(FlowCam). Sony SX90 카메라를 사용하는 모델 VS-1 FlowCAM 유동 이미징 시스템(SN 551)과 1 mL 주사기를 사용하는 C70 펌프(Fluid Imaging Technologies)를 사용하여 샘플 내 입자 수를 측정하였다. 시스템 적격성 평가는 NIST 인증 계수 표준(PharmTrol, Thermo, 카탈로그 번호 CS3800-15 또는 유사물)과 함께 허용 가능한 시술용 블랭크(물)를 함께 사용한다. 계수 표준에 사용된 허용 기준은, 물 블랭크 대해 3800 ± 15% 및 1 카운트/mL 이하 10 mm 이상이었다. 샘플을 샘플 실행 동안 시각적으로 평가하였고, 필요한 경우 각 실행의 결과를 최적화하기 위해 조정하였다. 각각의 샘플 실행에 대해 x-y 흐름도를 기록하였다.
연구 설계. 검증 연구는 표 31에 도시된 바와 같이 60 내지 200 mg/mL 범위의 A219 농도를 가진 제형(표에서 Form. 1-9로서 제형 1-9, 또는 본 예에서 F01-F08 )을 조사하였다. 보관 안정성 연구 계획은 표 32에 표시되어 있다.
표 31. 본 연구에서 시험된 제형
표 32. 연구 설계
표 32에 대한 참고: 초기 시점(T0): pH, 삼투압, 점도; 각 보관 조건의 종료 시: 본 예에 기술된 바와 같이 SEC 및 CEX 및 기타 육안 검사.
각 시점(1M, 2M, 3M, 6M): 육안 검사, SEC 및 CEX 및 본 예에 기술된 기타
결과
표 31에 열거된 대조군(T0) 샘플은 육안 검사, 삼투압(osmo), pH, 단백질 농도, 점도, SEC, CEX 및 Flow Cam을 특징으로 하였다. 표 32에서 각 온도의 마지막 시점이 T0에서 동일한 측정을 특징으로 한다는 것을 제외하고는 SEC 및 CEX에 의해 나머지 시간을 분석하였다.
시각적 특성분석
이들 연구에 사용된 벌크 물질은 연한 황색 색조를 갖지만, 육안 입자가 관찰되지 않고 달리 투명하였다. T0에서의 제형을 육안으로 검사하고, 육안으로 보이는 입자가 관찰되지 않고 투명하였다. 60 mg/mL에서, 제형 1 및 2는 약간의 황색 색조를 가졌고, 농도가 60 mg/mL에서 200 mg/mL로 증가함에 따라 색조가 더 강렬해졌다. 시각적 관찰의 요약은 표 33에서 확인할 수 있다. 연구 전반에 걸쳐, 가시적인 입자는 관찰되지 않았고, 샘플은 모든 조건 하에서 투명하게 유지되었다.
표 33. 안정성 샘플의 시각적 특성분석
삼투압농도
T0, 3 및 6개월차에 안정성 샘플에 대해 삼투압을 측정하였다(표 34). 또한, 이론적 삼투압은 제형 1을 제외한 모든 제형에 대해 계산하였다. 샘플에 대한 삼투압은 최고 단백질 농도에 대해 223에서 487 mOsmol/kgH2O까지의 범위였다(표 34). 이론치와 측정치 사이의 삼투압 차이는 단백질 농도가 60mg/ml에서 200mg/ml로 증가함에 따라 더 커지며, 이는 단백질의 기여도가 증가함을 반영한다. 시간이 지남에 따라, 삼투압 값은 일부 제형에 대해 약간 증가하지만(도 20), 차이는 상대적으로 작다.
표 34. T0, 3 및 6개월차에 삼투압을 측정하였다
단백질 농도
A219 단백질 농도를 측정하여 표 35에 나타낸 바와 같이 T0, 3 및 6개월차에 샘플의 안정성을 평가하였다. 대부분의 값은 단백질 농도 방법의 추정 오차 내에서 변하지 않는 것으로 보이며, 이는 A219가 이들 제형에서 안정적임을 나타낸다(표 35 및 도 21). 0, 3 및 6개월 후 각 샘플에서 측정된 A219 단백질 농도의 플롯은 농도가 상당히 일정하고 단백질 함량의 임의의 실질적인 변화를 반영하지 않을 가능성이 있음을 보여준다(도 21). 또한, 단백질 농도는 제형에 대한 목표 농도의 5% 이내였다.
표 35. 단백질 농도를 T0, 3 및 6개월차에 측정하였다
pH 측정
pH 값을 측정하여 0, 3 및 6개월 시점에서 샘플의 안정성을 평가하였다(표 36). 측정된 pH 값은 모두 제형에 대한 목표 pH의 0.1 미만 이내였다. pH 값의 상수는 도 22에 제시되어 있다.
표 36. T0, 3 및 6개월차에 측정된 pH 값.
점도 측정
점도를 측정하여 표 37에 나타낸 바와 같이 T0에서, 및 3개월 및 6개월 후에 다양한 제형의 A219 샘플의 안정성을 평가하였다. 도 23a 및 23b는 T0에서의 단백질 농도 대비 점도 데이터의 그래픽 표현을 보여주며, 이는 지수 반응 및 농도 함수로서 mAb가 갖는 점도와 일치한다.
제형 6-8의 경우, 점도 데이터는 단백질이 약 150 내지 약 200 mg/mL로 증가함에 따라 약 5.3 내지 13.4 mPa*s의 범위이다. 대조적으로, 제형 3-5는 동일한 단백질 농도 범위에 걸쳐 약 6.3 내지 16.0 mPa*S 범위의 다소 더 높은 점도를 갖는다. 보관 시, 제형 중 일부는 약간 더 높은 점도 값을 나타내며, 이는 아마도 응집체의 수준이 약간 증가했기 때문일 수 있다(아래 참조).
표 37. T0, 3 및 6개월차에 점도를 측정하였다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의한 안정성 측정
A219 샘플의 안정성을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 특성화하였다. T0에서, 단량체 함량은 이들 샘플에 대해 > 98%였다(표 38). 25℃에서 2개월 후, 단량체 함량은 단지 약간 감소하며, 모든 제형은 > 97%의 단량체를 보유한다. 25℃에서 3개월 후에도, 단량체 함량은 97%에 가깝게 유지된다. 5℃에서 보관 시, 단량체의 손실(주로 더 높은 분자량(HMW) 종의 형성으로 인한 손실)은 단지 약 0.2-0.4%이다(표 39).
표 38. A219 샘플에 대한 T0, 1 및 2개월 SEC 결과
단량체의 작은 손실이 도 24a의 그래프에 도시되어 있다. 응집체(HMW 종)의 형성은 고농도 제형 3-8에 대해 더 높은 농도에서 다소 증가하는 것으로 보인다. 5℃에서 보관된 샘플에 대한 월별 전체 단량체 손실은 단지 약 0.04 내지 0.06%이다. 도 24b. 25℃ 샘플에 대한 단량체 수준이 도 24c에 제공되어 있다. 이들 샘플에 대한 월별 평균 손실은 도 24d에 도시된 바와 같이 월별 약 0.3 내지 0.4%이다. 이들 데이터에 기초하여, 25℃에서 보관시, 2년 동안 5℃에서 단량체의 1% 미만 손실 및 단량체의 5% 미만 손실이 있을 것이다.
표 39. A219 샘플에 대한 3개월 및 6개월 SEC 결과 요약
양이온 교환 크로마토그래피(CEX)로 측정한 안정성
A219 샘플의 안정성을 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)로 특성화하였다. 0, 1 및 2개월 시점에 대한 CEX 데이터는 표 40에 요약되어 있다. 주 피크의 상대 면적은 65%에 가깝게 시작하였다. 시간이 지남에 따라, 이는 주로 산성 종의 증가로 인해 감소하였는데, 이는 탈아미드화와 같은 일부 가수분해 변화가 발생하고 있음을 나타낸다. 제형 1(F01)은 가장 큰 변화를 보여준다.
표 40. T0, 1 및 2개월차에 양이온 교환 크로마토그래피를 특징으로 하는 A219 샘플
표 41. T0 3 및 6개월차에 양이온 교환 크로마토그래피를 특징으로 하는 A219 샘플
25℃에서 3개월 후, 주 피크는 평균 51%에 가까운 반면, F01은 약 46%의 주 피크 상대 면적에서만 더 큰 감소를 계속 나타낸다(표 41). 비교하면, 5℃에서 보관된 샘플은 CEX 측정에서 매우 거의 감소를 나타내지 않는다. 6개월 후에도, CEX 주 피크의 상대 면적은 제형 2-8에 대해 63%에 가깝게 유지된다. CEX 주 피크의 상대 면적의 변화는 도 25a에 도시되어 있다. 한편, 모든 고농도(A219, 150 mg/ml 이상) 제형은 CEX에 의해 유사한 안정성을 나타냈다. 5C에서의 손실 속도가 도 25b에 제공되어 있고 제형 2-8은 CEX에 의해 결정된 바와 같이 매우 양호한 안정성을 갖는다.
25℃에서의 CEX 안정성 프로파일은 도 25c에 제시되어 있다. 아마도 가수분해 변화에 의한 것으로 여겨지는 주 피크의 감소는 5℃에서보다 25℃에서 더 두드러진다. 25℃에서 월별 감소율은 5℃에서보다 약 20배 더 높다(도 25d).
FlowCAM 유동 이미징 분석에 의한 안정성 측정
이들 샘플의 안정성을 FlowCAM으로 특성화하였는데, 이는 다양한 크기의 용기에서 불용성 미립자(SVP)의 수를 계수한다. SVP의 수준은 모두 mL 당 입자로 보고된다. T0에서, 입자 수는 다른 제형보다 F01에 대해 더 높다(표 42). 그러나, 1개월차/5 C에서, F01에 대한 입자 수준은 다른 제제와 비슷하지 않았다. 1개월 및 2개월 후 25℃에서 유지된 샘플에 대한 FlowCAM 분석에 대한 결과가 표 43에 도시되어 있다. 모든 제형에서의 수준은 25℃에서 2개월 후(표 43) 및 3개월 후(표 44)에도 상대적으로 낮게 유지된다. 5℃에서 3개월 동안 유지된 샘플에 대한 SVP 수준은 상응하는 25℃ 샘플에 대한 것보다 약간 더 낮은 것으로 보인다(표 44). 마지막으로, 5℃에서 6개월 동안 유지된 샘플을 분석하였고, 도시된 바와 같이 SVP의 수준은 낮게 유지하였다(표 45).
표 42. T0 및 1개월 안정성 샘플에 대한 FlowCAM 분석
표 43. 1개월 및 2개월 안정성 샘플에 대한 FlowCAM 분석
표 44. 3개월 안정성 샘플에 대한 FlowCAM 분석
표 45. 6개월 안정성 샘플에 대한 FlowCAM 분석
2개월 샘플에 대한 PLS 분석
25 ℃ 2개월 데이터를 사용하여 PLS 모델을 구성하였다. 제1 PLS 모델은 25℃에서 2개월 후 SEC에 의한 손실 MP를 종말점으로서 사용하였다(도 26a 참조). 보정 세트에 대한 상관 계수는 0.975인 반면, 검증 세트에 대한 r-값은 0.776이었고, 이는 합리적인 정확도의 모델을 나타낸다. PLS 모델은 A219의 안정성에 영향을 미치는 유의한 인자가 단백질 농도, 수크로오스 등을 포함함을 나타낸다.
이 모델은 단량체 손실(예를 들어, 응집)이 더 높은 단백질 농도에서 더 크다는 것을 나타낸다(도 26b). 이러한 효과는 pH 효과보다 훨씬 더 두드러진다. 모델은 25℃에서 보관 시 더 낮은 pH 및 아세트산염 완충액의 첨가가 단량체 손실을 감소시킨다고 예측한다(도 26c). 수크로오스 및 Lys 둘 다는 응집에 대해 효과적인 안정화제인 것으로 밝혀진 반면(도 26d), NaCl 및 Gly의 충격은 작다(도 26e).
5℃ 및 25℃에서 8개의 상이한 제형을 장기 보관에 두고 평가하였다. 아세트산염 완충액 시스템을 사용하여, 각 아세트산염 제형의 pH는 보관 시 본질적으로 변하지 않는다. 고농도 A219 샘플의 경우, 수크로오스/NaCl을 갖는 제형은 수크로오스/Lys 제형에 비해 점도를 명확하게 감소시켰는데, 이는 200 mg/ml에서 약 3 cP에 상응한다. 5℃에서 보관된 제형 2-8에서 샘플에 대한 단량체의 손실 속도는 매우 작으며, 2년 후 단량체의 총 손실은 모든 고농도 제형에 대해 < 1%일 것으로 예측된다.
이들 조성물은 입자를 형성하기 위한 추진력이 거의 없는 것으로 보인다. 가시적인 입자 형성의 증거는 없으며, 6개월의 보관 후에도 SVP의 수준은 여전히 낮다. 전반적으로, 이들 고농도 제형은 상당히 안정한 것으로 보이며, 이들은 200 mg/ml 제형의 사용을 지지하는 것으로 보인다.
예 25: 추가 제형 검증 연구.
예시적인 A219 제형(20 mM 소듐 인산염, 5%(w/v) 수크로오스, 85 mM 글리신, 0.01%(w/v) 폴리소르베이트 20, pH 6.5 중 60 mg/mL A219)을 장기 안정성 연구에 배치하였다. 본 예는 이러한 예시적인 제형에 대한 보관 안정성 연구의 결과를 요약한 것이다.
항-TL1A(예를 들어 A219)에 대해 시험한 장기 안정성 조건은 5±3℃(수직)였다. 25℃/60% RH에서의 가속 안정성 조건(수직)도 수행하였다. 시험은 아래 표 46 및 표 47에 제시된 안정성 프로토콜에 따라 수행된다. 안정성 시험 및 허용 기준에 사용된 방법은 표 48 및 표 49에 제시되어 있다. 또한, 본 예에 열거된 A219 제형에 대한 전체 ICH 안정성 연구도 또한 수행하였다(ICH는 인체 사용을 위한 의약품의 기술적 요건의 국제조화위원회를 참조함).
표 46 A219 제형 보관 조건 및 샘플링 시간
표 47 추가 A219 제형 보관 조건 및 샘플링 시간
표 48 표 46의 안정성 시험에 사용된 방법
표 49 표 47의 안정성 시험에 사용된 방법
안정성 연구의 결과는 표 50, 표 51 및 표 52에 나타나 있다. 요약하자면, -20℃ 또는 2-8℃에서 최대 12개월 동안 보관했을 때 A219 단백질 품질에 대한 유의한 변화가 관찰되지 않았으며, 기준 이탈 소견이나 주요 분석 파라미터의 변화는 없었다. 항원 결합 친화도 및 생물학적 활성은 6개월, 25℃ 시점에서 잘 보존된다. 관찰된 생물물리학적 변화는 제형이 장기간 동안 상승된 보관 온도에서 A219 단클론 항체에 적합하다는 것을 나타낸다.
ICH 안정성 연구의 결과는 표 53 및 표 54에 나타나 있다. 2-8℃에서 최대 6개월 동안 보관했을 때 A219 단백질 품질에 대한 유의한 변화가 관찰되지 않았으며, 기준 이탈 소견이나 주요 분석 파라미터의 변화는 없었다. 항원 결합 친화도는 6개월, 25℃ 시점에서 잘 보존된다. 관찰된 생물물리학적 변화는 제형이 장기간 동안 상승된 보관 온도에서 A219 단클론 항체에 적합하다는 것을 나타낸다.
표 50 안정성 연구: -20℃의 보관 조건 데이터
표 51 안정성 연구: 보관 조건 2-8℃에 대한 데이터
표 52 안정성 연구: 25℃/60%RH 보관 조건 데이터
표 53 ICH 안정성 연구: 보관 조건 2-8 ℃에 대한 데이터, 수직
표 54 ICH 안정성 연구: 보관 조건 25℃/60% RH에 대한 데이터, 수직
예 26: 안전성, PK, PD 및 면역원성에 대한 1상 임상시험 결과.
항-TL1A 항체(예를 들어 A219)에 대한 안전성, PK, PD 및 기타 파라미터를 평가하기 위한 1상 임상 연구가 완료되었다. 1상 임상시험에서는 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 1회 투여 후 다회 투여를 시험하였다. 단일 상승 투여량(SAD) 코호트에서, 항-TL1A 항체(예를 들어 A219)를 각 투여 코호트에서 3대 1의 무작위 배정(35 대 11)으로 총 46명의 대상체를 대상으로 시험하였다. 6개의 코호트(예를 들어, 6개의 투여량 수준)에 대해 5 mg, 25 mg, 100 mg, 300 mg, 600 mg, 및 1000 mg의 SAD를 시험하였고, 14주의 추적관찰 기간을 가졌다. 다중 상승 투여량(MAD) 연구에서, 항-TL1A 항체(예를 들어 A219)를 각 투여 코호트에서 3 대 1의 무작위 배정(17 대 6)을 갖는 23명의 대상체에서 시험하였다. MAD 연구에서, 모든 대상체에게 1, 15 및 29일차에 3회 투여량을 투여하였다. 50 mg, 200 mg, 500 mg인 MAD 연구에 대해 3개의 코호트(투여 수준)를 시험하였으며, 추적 관찰 기간은 18주였다. 1상 임상 연구에서는 항-TL1A 항체(예를 들어 A219)의 안전성 및 내약성, 약동학(PK), 면역원성(예를 들어, 항-약물 항체, ADA를 평가함으로써) 및 약력학(PD) 마커를 평가하였다.
69명의 대상체들 중 68명(98.5%)이 연구 및 추적관찰 기간을 완료했으며, 1명은 200 mg MAD에서 8주차까지 완료했으나 추적관찰에 실패했다. 임상 연구에서 중대한 이상반응(SAE)은 관찰되지 않았다. 연구 기간 동안 약물-관련 주입 반응이나 약물 관련 주입 시간 연장이 관찰되지 않았다(최대 1000 mg의 30분 주입). 신체검사, 실험실 값, 심전도 또는 활력 징후에서 임상적으로 유의한 변화는 보고되지 않았다.
연구 약물과 관련이 있는 것으로 평가된 모든 이상반응(AE)은 경증이었다. SAD 연구에서 보고된 대표적인 경증 AE는 A219로 시험한 35명의 대상체들(600 mg 투여량)에서 1건의 기면 보고, 11명의 대상체 위약군에서 1건의 두통 보고를 포함한다. MAD 연구에서 보고된 대표적인 경증 AE는 다음을 포함한다: A219로 시험한 17명의 대상체에서의 설사 보고 1건, 6명의 대상체 위약군에서의 설사 보고 1건, A219로 시험한 17명의 대상체에서의 기면 보고 1건, A219로 시험한 17명의 대상체에서의 어지러움 보고 1건, 및 11명의 대상체 위약군에서의 두통 보고 1건.
따라서, 항-TL1A 항체(예를 들어, A219)는 양호한 안전성 및 내약성을 갖는다.
다양한 PK 파라미터가 결정되었고 도 27a 및 27b, 및 표 55-59에 제시되어 있다.
표 55 IV 주입(SAD)으로 투여된 A219의 1회 투여 후 혈청 A219 약동학적 파라미터의 요약
표 56 IV 주입으로 투여한 A219 Q2W의 다중 투여 후 혈청 A219 약동학 파라미터 요약 - 1일차(MAD)
표 57 IV 주입으로 투여한 A219 Q2W의 다중 투여 후 혈청 A219 약동학 파라미터 요약 - 15일차(MAD)
표 58 IV 주입으로 투여한 A219 Q2W의 다중 투여 후 혈청 A219 약동학 파라미터 요약 - 29일차(MAD)
표 59 IV 주입(MAD)으로 투여한 A219 Q2W의 다중 투여 후 혈청 A219 Ctrough 값의 정상 상태 평가
도 27a 및 27b 및 표 55-59에 제시된 결과는 항-TL1A 항체(예를 들어 A219)의 PK가 치료용 항체에 대한 PK 수행 표준을 충족시키고 섹션 5(예)에서 논의된 2상 투약 요법을 뒷받침함을 입증한다. 2주 마다 500 mg을 투여한 후의 반감기는 약 19일이다. PK 프로파일에서 100 mg 이상의 투여량에서 용량 비례 노출이 관찰되었다.
또한, 임상 연구에서 대상체의 혈청 내 가용성 TL1A 농도를 결정함으로써 표적 결합을 평가하였다. 본원에 제공된 항-TL1A 항체 A219는 도 28a 및 28b에 도시된 바와 같이 투여량 의존적인, 강력한, 지속적인 표적 결합을 입증하였다. 약 45,000 pg/mL sTL1A에서 200 mg A219 Q2W로 최대화된 혈청 내 가용성 TL1A의 증가에 의해 결정되는 표적 결합(도 28b). 이러한 표적 결합은 삼량체 항-TL1A(대조군 기준 항체 서열, 경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)에만 결합하는 대조군 기준 항-TL1A 항체에서 관찰된 것보다 4배 초과로 더 높다(Banfield C, 등 Br J Clin Pharmacol. 2020;86:812-824; Danese S, 등Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun 11;S1542-3565(21)00614-5; Danese S, 등. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Nov;19(11):2324-2332.e6참조). 따라서, 단량체 및 삼량체 TL1A 둘 모두에 결합하는 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 삼량체 TL1A에만 결합하는 항-TL1A 항체에 비해 우수한 표적 결합을 제공한다.
또한, 항-TL1A 항체의 면역원성은 항-약물 항체(ADA)를 결정함으로써 평가된다. 임상적으로 관련 있는 투여량(1000 mg SAD, 200 mg 및 500 mg MAD)에서, 면역원성 비율은 20% 이하였다. 대조적으로, 대조군 기준 항-TL1A 항체(경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)에 대해 보고된 면역원성(예를 들어 ADA 양성) 비율은 정상적인 건강한 자원자 및 UC 환자 둘 모두에서 유사한 투여량에서 80% 이상이었다(Banfield C, 등 Br J Clin Pharmacol. 2020;86:812-824; Danese S, 등Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun 11;S1542-3565(21)00614-5; Danese S, 등. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Nov;19(11):2324-2332.e6참조). 임상 시험에서 관찰된 ADA 역가는 A219 노출에 반비례하였고 ADA 양성은 낮은 A219 농도에서만 발생했다.
ADA의 잠재적 영향을 추가로 평가하기 위해, 중화 항체를 1상 시험에서도 결정하였다. 임상적으로 관련 있는 투여량에서 중화 항체 비율은 드물었고, 임상적으로 관련 있는 투여량군(1000 mg SAD, 200 mg 및 500 mg MAD) 전반에서 17명의 대상체 중 1명(6%)에서만 관찰되었다. 1상 시험에서 관찰된 면역원성은 (1) ADA는 연구 전반에 걸쳐 주입 반응의 보고가 없었기 때문에 안전성에 영향을 미치지 않았고, (2) ADA는 집단 PK 모델에서 A219의 제거에 영향을 미치지 않았으며, (3) ADA는 도 28a 및 28b에 나타낸 바와 같이 sTL1A 수준에 명백한 영향이 없었으므로 표적 결합에 영향을 미치지 않았다는 점에서 임상적으로 관련이 없었다.
요약하자면, 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 양호한 안전성 및 내약성을 가지며; 본원에 제공된 항-TL1A 항체의 PK는 성능 표준을 충족하고 2상 투약 요법을 지지하며; 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 활성 삼량체 TL1A 및 비활성 단량체 TL1A 둘 다를 중화시켜, 표적 결합의 증가 및 지속 및 잠재적으로 조직에서 활성 TL1A의 보다 효과적인 감소를 야기하고; 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 그의 치료 효능에 악영향을 미칠 수 있는 면역원성을 촉발하지 않는다.
예 27: 1상 임상 시험 결과와 함께 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델링 및 집단 약동학 모델링(popPK)의 추가 검증.
1상 임상 시험의 대상체로부터 얻은 PK, PD 및 TL1A 농도 데이터에 기초하여, 추가 PBPK 모델링, popPK 모델링 및 모델 검증을 수행하였다. 전술한 바와 같이(예를 들어, 본 섹션 5(예)에서), PBPK 모델에 포함된 주요 메커니즘은 다음과 같다: 중앙, 말초, 및 질환 조직(예를 들어, 장) 구획; TL1A 합성 및 제거, 삼량체와 단량체 상태 사이의 상호 교환; IBD 환자의 질환 장 조직에서의 상향 조절된 TL1A 합성; A219에 의한 단량체 및 삼량체 TL1A 모두에 대한 결합 및 대조군 기준 항체는 삼량체 TL1A에만 결합; 투여, 분포, 비특이적 제거, 및 항-TL1A 항체에 대한 막 TL1A 매개 표적 매개 약물 배치; 결합 복합체의 분포 및 제거. PBPK 모델에 대한 입력은 다음을 포함한다: (1) 본원에 제공된 항-TL1A 항체는 TL1A 단량체 및 삼량체 둘 다에 결합하고, 대조군 기준 항체(경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)는 TL1A 삼량체에만 결합한다; (2) TL1A는 건강한 대상체의 말초 구획 및 염증성 장 조직에서 전신으로 합성되며, TL1A의 조직 발현의 상승은 질환 조직 내에서 TL1A의 합성 증가에 의해 야기된다; (3) 빠른 평형에서 삼량체 TL1A 및 단량체 TL1A의 상호 교환, 단량체 대 삼량체의 고정된 정상 상태 비율을 초래한다; (4) 약물에 결합된 TL1A 삼량체/단량체는 형태를 변화시키지 않는다; (5) 항-TL1A 항체는 단일 결합 이벤트에서 동일한 유효 Kd로 삼량체 또는 단량체에 결합한다; (6) 유리 TL1A 단량체 및 삼량체는 상이한 속도로 제거된다; (7) TL1A 단량체에 결합된 항체 및 TL1A 삼량체에 결합된 항체는 동일한 속도로 제거된다 ; (8) TL1A 단량체에 결합된 항체 및 TL1A 삼량체에 결합된 항체는 항체와 동일하게 분포한다; 막 TL1A에 결합된 항체는 막 TL1A와 동일한 비율로 내재화된다. 항-TL1A 항체에 대한 다양한 파라미터에 대한 예시적인 값은 표 60에 기술되어 있다.
표 60. 모델링에 사용된 파라미터(약물=항-TL1A 항체)
모델 검증을 위해, 모델을 SAD 데이터에 피팅하고, A219를 사용하는 1상 임상 시험의 Q2W 데이터에 대해 벤치마킹하였다. 도 29a 및 29b에 도시된 바와 같이, 모델은 합리적인 합의에 따라 A219의 단일 상승 투여량 데이터에 피팅하였다. 또한, 도 29c 및 29d에 도시된 바와 같이, 모델은 추가 피팅 없이 A219의 다중 상승 투여량 데이터를 포착할 수 있었으며, 이는 모델의 일관성과 견고성을 나타낸다. 유사하게 그리고 추가 피팅 없이, 모델은 (1) 1상 단일 상승 투여량 데이터(도 29e 및 29f), (2) 1상 다중 상승 투여량 데이터(도 29g 및 29h), 및 (3) PK & 총 sTL1A 수준에 대한 2상 데이터(도 29i 및 29j)(Banfield C, 등 Br J Clin Pharmacol. 2020;86:812-824. Danese S, 등. :Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Nov;19(11):2324-2332.e6, Hassan-Zahraee M, 등 Inflammatory Bowel Diseases 2021, XX, 1-13)와 관련하여 TL1A 삼량체(경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)에만 결합하는 대조군 기준 항체의 데이터를 포획하였다. 그런 다음, IBD 특이적 파라미터를 보정하여 임상 시험에서 대조군 기준 항체(경쇄 서열번호 382 및 중쇄 서열번호 383)로 관찰된 바와 같이 장에서 유리 조직 TL1A 수준을 포획하였다(도 29k). 따라서, 이 모델은 임상 시험 데이터로 검증되었다.
이러한 검증된 모델은, 전술한 예 20 및 21에서 기술된 것과 유사하게, 환자의 질환 조직에서의 유리 TL1A 농도를 건강한 대상체에서 상응하는 조직의 TL1A 농도 미만으로 감소시키기 위한 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있다. 도 30a 및 30b는 환자의 질환 조직에서의 유리 TL1A 농도를 건강한 대상체에서 상응하는 조직의 TL1A 농도 미만으로 만들 수 있는 검증된 모델로부터 결정된 이러한 투여량의 예를 보여준다(IV_4Х= 1000 mg 로딩 투여량, 14, 42, 70일차에 3 Х 500 mg; SC 투약 240 mg Q1W 또는 Q2W).
검증된 모델을 통해 TL1A 단량체 및 삼량체 둘 모두에 결합하는 항-TL1A 항체가 순환에서 더 많은 TL1A와 결합할 수 있고 TL1A 삼량체에만 결합하는 항-TL1A 항체보다 질환 조직 내 TL1A의 더 큰 감소를 초래할 수 있음을 확인하였다. 검증된 모델에서의 직접 비교에서, TL1A 단량체 및 삼량체 둘 다에 결합하는 항-TL1A 항체는 도 30c에 도시된 바와 같이 TL1A 삼량체에만 결합하는 항-TL1A 항체보다 순환에서 더 많은 TL1A와 결합하였으며, 순환 TL1A 누적비는 3.5배인 것으로 결정되었다. 검증된 모델에서의 직접 비교에서, TL1A 단량체 및 삼량체 둘 다에 결합하는 항-TL1A 항체는 또한, 도 30d에 도시된 바와 같이, TL1A 삼량체에만 결합하는 항-TL1A 항체와 비교했을 때, 질환 조직 내 TL1A의 감소 백분율이 더 높았다(0일차로부터 약 100% 감소). IBD 환자의 질환 조직은 종종 상기 예 20 및 21에 도시된 바와 같이 20, 30, 40, 50, 60, 70, 또는 심지어 100배 더 많은 TL1A를 생성하기 때문에, 환자의 질환 조직에서의 잔여 TL1A 생산의 몇 퍼센트 지점은 여전히 병리학적 TL1A 농도일 수 있다.
유사하게, popPK 모델을 추가로 피팅하고 1상 임상 시험 데이터로 검증하였다. 간략하게, 선형 및 비선형 제거(표적-매개 약물 배치)를 갖는 A219에 대한 2개의 구획 popPK 모델을 도 31a에 도시된 바와 같이, 그리고 전술한 바와 같이 확립하였다. PK 파라미터에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치는 것으로 발견된 공변량은 없었다. 도 31b 내지 31e에 도시된 바와 같이, popPK 모델은 1상 임상 시험 데이터에 잘 피팅되었으며 시험된 집단에서 A219 및 TL1A 농도 데이터를 신뢰있게 예측하였다. 또한, 예측된 A219 및 TL1A 농도와 관찰된 A219 농도 및 TL1A 농도 사이에는 명백한 편향이 없었다(도 31b 내지 31e).
popPK 모델을 검증한 후, popPK 모델을 사용하여 다양한 투약 요법 하에서 A219 및 TL1A 농도를 결정하였다. 검증된 popPK 모델을 통해, 도 32a 내지 32h에 도시된 바와 같이, 질환이 있는 조직의 TL1A 농도를 건강한 대상체의 농도 미만으로 낮추기 위해 항-TL1A 항체 농도 수준과 혈청 내 TL1A 결합(순환 내 총 가용성 TL1A 농도)을 달성하기 위한 용량을 확인하였다.
표 9b. Fc 및 불변 영역
본 명세서를 출원하는 현 시점에 출원인에게 공지된 다양한 실시예에 대한 전술한 설명이 제시되었으며, 이는 예시 및 설명을 위한 것으로 의도된다. 본 설명은 완전한 것으로 의도되거나 개시된 정확한 형태로 한정되지 않으며, 상기 교시의 관점에서 많은 변형 및 변경이 가능하다. 기술된 실시예는 원리 및 실제 응용예를 설명하며, 당 기술분야의 숙련자로 하여금 고려된 특정 용도에 적합한 것으로서 다양한 실시예를 임의로 다양한 변형예와 함께 사용할 수 있게 한다. 따라서, 본 개시는 개시된 특정 실시예에 한정되지 않도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> PROMETHEUS BIOSCIENCES, INC. CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER <120> COMPOSITIONS COMPRISING HUMANIZED ANTIBODIES TO TNF-LIKE LIGAND 1A (TL1A) AND USES THEREOF <130> 56884-787.601 <140> <141> <150> 63/285,781 <151> 2021-12-03 <150> 63/226,037 <151> 2021-07-27 <150> 63/180,892 <151> 2021-04-28 <150> 63/150,825 <151> 2021-02-18 <160> 391 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr Tyr Met His 1 5 10 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Val <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 102 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 102 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg 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polypeptide <400> 104 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 105 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 105 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 107 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 108 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 108 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 110 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Val Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 111 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 111 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 114 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 114 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly 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Synthetic polypeptide <400> 147 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Val Arg Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 148 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 148 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 150 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 151 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 151 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 153 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 154 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 154 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 156 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 157 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 157 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 207 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 208 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 208 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 215 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Met Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 216 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 216 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 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This region may encompass one of the following sequences: "RIDPASGHTKYDPKFQV" or "RIEPASGHIKYDPKFQG" or "RIDPASGHIKYDPKFQG" or "RIEPASGHIKYDPKFQV" <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(68) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (79)..(79) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(81) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(107) <223> This region may encompass one of the following sequences: "SGGLPDV" or "ARSGGLPDV" or "SGGLPDW" or "ARSGGLPDW" <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 301 Xaa Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Xaa 35 40 45 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(46) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(96) <223> This region may encompass one of the following sequences: "QQWEGNPRT" or "QQWKGNPRT" or "QQWSGNPRT" or "QQWSRNPRT" <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 303 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Xaa Xaa Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 304 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 304 Gln Val Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 313 Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 314 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 314 Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 315 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 315 Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 316 <211> 98 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 316 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 327 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 381 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 382 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 382 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 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Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly 450 <210> 384 <400> 384 000 <210> 385 <400> 385 000 <210> 386 <400> 386 000 <210> 387 <400> 387 000 <210> 388 <400> 388 000 <210> 389 <400> 389 000 <210> 390 <400> 390 000 <210> 391 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 391 His His His His His His 1 5

Claims (213)

  1. 약 150 mg/mL 초과의 농도로 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 약 50 mg/mL 초과의 농도로 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하는, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 또는 145 mg/mL 초과인, 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 농도는 약 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 또는 145 mg/mL인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 농도는 약 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 또는 225 mg/mL 초과인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 농도는 약 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 또는 225 mg/mL인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 농도는 약 150 mg/mL 내지 약 250 mg/mL인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 농도는 약 175 mg/mL 내지 약 225 mg/mL인, 조성물.
  9. 피하 투여용 약학적 조성물로서, 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하고, 여기서 약 150 mg 내지 약 500 mg의 항-TL1A 항체가 조성물에 존재하는, 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 (i) 약 2 mL 이하, (ii) 약 5 mL 이하, 또는 (iii) 약 9 mL 이하의 총 부피를 갖는, 조성물.
  11. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 (i) 약 2 mL 이하, (ii) 약 5 mL 이하, 또는 (iii) 약 9 ml 이하의 총 부피를 갖는, 약학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 조성물은 약 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 또는 0.8 mL 이하의 총 부피를 갖는, 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 0.5 mL 내지 약 1.5 mL의 총 부피를 갖는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 20cP 또는 10cP 미만의 점도를 갖는, 조성물.
  15. 약 20 cP 또는 10 cP 미만의 점도를 갖는 약학적 조성물에서 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)의 치료적 유효 투여량을 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 조성물은 약 9, 8, 7, 6, 또는 5 cP 미만의 점도를 갖는, 조성물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 조성물은 약 1 cP 내지 약 7 cP, 약 1 cP 내지 약 2 cP, 또는 약 10 cP 내지 약 20 cP의 점도를 갖는, 조성물.
  18. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)의 치료적 유효 투여량을 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 조성물은 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되는 조성물 중 총 항-TL1A 항체의 약 5% 미만의 항-TL1A 항체의 응집 백분율을 갖는, 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정되는 조성물 중 총 항-TL1A 항체의 약 5% 미만의 항-TL1A 항체의 응집 백분율을 갖는, 약학적 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 응집은 약 4.5, 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5, 1, 또는 0.5% 미만인, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 염을 포함하는, 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제를 포함하는, 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하는, 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 4.5 내지 약 8.0의 pH를 갖는, 조성물.
  26. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 계면활성제를 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 염을 포함하는, 약학적 조성물.
  28. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 안정화제를 포함하는, 약학적 조성물.
  29. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체) 및 완충제를 포함하는, 약학적 조성물.
  30. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 조성물은 약 4.5 내지 약 8.0의 pH를 갖는, 약학적 조성물.
  31. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트-20을 포함하는, 조성물.
  33. 제21항 내지 제26항 및 제31항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제는 조성물의 약 0.005% 내지 약 0.05%의 농도로 존재하는, 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 계면활성제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 0.02%의 농도로 존재하는, 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 계면활성제는 조성물의 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.025%, 약 0.026%, 약 0.027%, 약 0.028%, 약 0.029%, 또는 약 0.03% (v/v)의 농도로 존재하는, 조성물.
  36. 제22항 내지 제25항, 제27항, 및 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 염화나트륨, 글리신, 리신-염산염, 아르기닌-염산염, 아르기닌 글루탐산염, 염화칼륨, 염화마그네슘, 또는 염화칼슘, 또는 이들의 조합을 포함하는, 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 염은 염화나트륨을 포함하는, 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 염은 리신-HCl을 포함하는, 조성물.
  39. 제22항 내지 제25항, 제27항, 및 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 염은 조성물 중에 약 10 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 염은 상기 조성물 중 약 25 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 염은 상기 조성물 중 약 40 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  42. 제23항 내지 제25항, 제28항, 및 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제는 당, 폴리올, 아미노산, 또는 중합체, 시클로덱스트린(예를 들어, HP-b-CD), 또는 이들의 조합을 포함하는, 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 안정화제는 당을 포함하는, 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 당은 수크로오스, 글루코오스, 트레할로오스, 말토오스, 또는 락토오스, 또는 이들의 조합을 포함하는, 조성물.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 당은 수크로오스를 포함하는, 조성물.
  46. 제42항에 있어서, 아미노산은 글리신을 포함하는, 조성물.
  47. 제23항 내지 제25항, 제28항, 및 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제는 조성물 중에 약 50 mM 내지 약 300 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 안정화제는 약 200 mM 내지 약 280 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 안정화제는 약 220 내지 약 240 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  50. 제47항에 있어서, 안정화제는 약 150 mM, 약 160 mM, 약 170 mM, 약 180 mM, 약 190 mM, 약 200 mM, 약 210 mM, 약 220 mM, 약 230 mM, 약 240 mM, 또는 약 250 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  51. 제23항 내지 제25항, 제28항, 및 제31항 내지 제50항에 있어서, 안정화제는 수크로오스 및 글리신을 포함하는, 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 수크로오스는 약 150 mM, 약 160 mM, 약 170 mM, 약 180 mM, 약 190 mM, 약 200 mM, 약 210 mM, 약 220 mM, 약 230 mM, 약 240 mM, 또는 약 250 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 글리신은 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM, 약 75 mM, 약 80 mM, 약 85 mM, 약 90 mM, 약 95 mM, 약 100 mM, 약 105 mM, 약 110 mM, 약 115 mM, 또는 약 120 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  54. 제24항 내지 제25항, 제29항, 및 제31항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 아세트산염, 인산염, 시트르산염, 글루탐산염, 숙신산염, 글루콘산염, 히스티딘, 글리실글리신, 시트르산, 트리스 (트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄), 또는 디에탄올아민, 또는 이들의 조합을 포함하는, 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 완충제는 아세트산염을 포함하는, 조성물.
  56. 제54항에 있어서, 완충제는 인산염을 포함하는, 조성물.
  57. 제24항 내지 제25항, 제29항, 및 제31항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 조성물 중에 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재하는, 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 조성물은 약 20 mM 완충액을 포함하는, 조성물.
  59. 제25항 및 제30항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 4.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는, 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 조성물은 약 6 내지 약 7의 pH를 갖는, 조성물.
  61. 제59항에 있어서, 조성물은 약 6.5의 pH를 갖는, 조성물.
  62. 제59항에 있어서, 조성물은 약 5 내지 약 5.5의 pH를 갖는, 조성물.
  63. 제59항에 있어서, 조성물은 약 5.3의 pH를 갖는, 조성물.
  64. 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체(항-TL1A 항체)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-TL1A 항체는 최대 약 1000 mg의 제1 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 제1 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 제1 투여량은 약 500 mg 내지 약 1000 mg인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 제1 투여량은 약 500 mg 또는 약 800 mg인, 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 투여량은 제1 시점에 대상체에게 투여되고, 제2 투여량은 제2 시점에 대상체에게 투여되는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 제2 시점은 제1 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일인, 방법.
  70. 제68항에 있어서, 제2 시점은 제1 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주인, 방법.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함하는, 방법.
  72. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 제2 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함하는, 방법.
  74. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A의 제3 투여량이 제3 시점에 대상체에게 투여되는, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 제3 시점은 제2 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일인, 방법.
  76. 제74항에 있어서, 제3 시점은 제2 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주인, 방법.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함하는, 방법.
  78. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 제3 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함하는, 방법.
  80. 제74항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A의 제4 투여량이 제4 시점에 대상체에게 투여되는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 제4 시점은 제3 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일인, 방법.
  82. 제80항에 있어서, 제4 시점은 제3 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주인, 방법.
  83. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함하는, 방법.
  84. 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 제4 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함하는, 방법.
  86. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A의 제5 투여량이 제5 시점에 대상체에게 투여되는, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 제5 시점은 제4 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일인, 방법.
  88. 제86항에 있어서, 제5 시점은 제4 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주인, 방법.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 제5 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함하는, 방법.
  90. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 제5 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는, 방법.
  91. 제90항에 있어서, 제5 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함하는, 방법.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A의 제6 투여량이 제6 시점에 대상체에게 투여되는, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 제6 시점은 제5 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일인, 방법.
  94. 제92항에 있어서, 제6 시점은 제5 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주인, 방법.
  95. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제6 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함하는, 방법.
  96. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제6 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg을 포함하는, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 제6 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg을 포함하는, 방법.
  98. 제64항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TL1A 항체의 추가 투여량이 하나 이상의 추가 시점에 대상체에게 투여되는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 하나 이상의 추가 시점은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 추가 시점을 포함하는, 방법.
  100. 제98항에 있어서, 조성물은 약 12개의 추가 시점에 대상체에게 투여되는, 방법.
  101. 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 추가 시점은 독립적으로 이전 시점 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일인, 방법.
  102. 제98항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 추가 시점은 독립적으로 이전 시점 후 약 1, 2, 3 또는 4주차인, 방법.
  103. 제102항에 있어서, 추가 시점 중 적어도 하나는 이전 시점 후 약 2주인, 방법.
  104. 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투여량은 최대 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함하는, 방법.
  105. 제98항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투여량은 약 150 mg 내지 약 1000 mg의 항-TL1A를 포함하는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 추가 투여량은 약 175 mg 내지 약 300 mg의 항-TL1A인, 방법.
  107. 제64항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 방법.
  108. 종양 괴사 인자-유사 단백질 1A에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편("TL1A" 및 이러한 항체 또는 이의 항원 결합 단편, "항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편")으로서, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  109. 제108항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 사멸 수용체 3("DR3")에 대한 TL1A의 상호작용을 차단하는, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서, 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 단량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-단량체)는 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 삼량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-삼량체)와 유사한, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편.
  111. 제110항에 있어서, KD-단량체는 KD-삼량체의 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10배 이내인, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, KD-단량체는 0.06 nM 이하인, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편.
  113. 제110항 또는 제111항에 있어서, KD-삼량체는 0.06 nM 이하인, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편.
  114. 대상체에서 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A를 중화시키는 방법으로서, (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유효 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하고, 항체 또는 항원 결합 단편은 TL1A의 DR3에 대한 상호작용을 차단하는, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도는 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소되는, 방법.
  116. 제114항 또는 제115항에 있어서, 대상체는 IBD를 갖는, 방법.
  117. (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유효 투여량을 대상체에게 투여함으로써,
    대상체에서 질환 조직의 TL1A의 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소시키는 단계를 포함하는,
    염증성 장 질환("IBD")을 가진 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 감소시키는 방법.
  118. (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    여기서 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은, 단계 (a) 후 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록 유효 투여량으로 투여되는,
    이를 필요로 하는 대상체에서 IBD를 치료하는 방법.
  119. (a) 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 유효 투여량으로 대상체에게 투여하는 단계, 및
    (b) 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 감소시키는 단계를 포함하는,
    이를 필요로 하는 대상체에서 IBD를 치료하는 방법.
  120. 제114항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량은 유도 요법을 포함하는, 방법.
  121. 제114항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 대상체의 질환 조직 내 TL1A를 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만의 농도로 유지하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  122. 제121항에 있어서, 대상체에서 질환 조직 내 TL1A는 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유지 요법으로 유지되는, 방법.
  123. 제122항에 있어서, 유도 요법 및 유지 요법은 동일한, 방법.
  124. 제122항에 있어서, 유도 요법 및 유지 요법은 상이한, 방법.
  125. 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 유도 요법 후에 투여되는, 방법.
  126. 제115항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  127. 제115항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법의 시작 후 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  128. 제115항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  129. 제120항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 1회 투여를 포함하는, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 200 mg/투여량, 250 mg/투여량, 300 mg/투여량, 350 mg/투여량, 400 mg/투여량, 450 mg/투여량, 500 mg/투여량, 550 mg/투여량, 600 mg/투여량, 650 mg/투여량, 700 mg/투여량, 750 mg/투여량, 800 mg/투여량, 850 mg/투여량, 900 mg/투여량, 950 mg/투여량, 1000 mg/투여량, 1100 mg/투여량, 1200 mg/투여량, 1250 mg/투여량, 1300 mg/투여량, 1400 mg/투여량, 1500 mg/투여량, 1600 mg/투여량, 1700 mg/투여량, 1750 mg/투여량, 1800 mg/투여량, 1900 mg/투여량, 또는 2000 mg/투여량으로 투여되는, 방법.
  131. 제120항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함하는, 방법.
  132. 제120항 내지 제128항 및 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은
    (i) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량, 및 10주차에 1000 mg/투여량;
    (ii) 0주차에 500 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량;
    (iii) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량;
    (iv) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량; 또는
    (v) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량의 투여를 포함하는, 방법.
  133. 제120항 내지 제128항 및 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 또는 200 mg/투여량의 투여를 포함하는, 방법.
  134. 제120항 내지 제128항, 제131항, 및 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  135. 제120항 내지 제128항, 제131항, 및 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 처음 2회 투여 동안 2주 또는 4주 마다 1회 투여하고, 이어서 나머지 유도 요법 동안 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  136. 제121항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  137. 제121항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  138. 제121항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법의 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 또는 그 이상 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  139. 제122항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함하는, 방법.
  140. 제122항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A　항체　또는　항원　결합　단편을
    (i) 2주 마다 500 mg/투여량,
    (ii) 2주 마다 400 mg/투여량,
    (iii) 2주 마다 300 mg/투여량,
    (iv) 2주 마다 250 mg/투여량,
    (v) 2주 마다 200 mg/투여량,
    (vi) 2주 마다 150 mg/투여량,
    (vii) 2주 마다 100 mg/투여량,
    (viii) 2주 마다 50 mg/투여량,
    (ix) 4주 마다 500 mg/투여량,
    (x) 4주 마다 400 mg/투여량,
    (xi) 4주 마다 300 mg/투여량,
    (xii) 4주 마다 250 mg/투여량,
    (xiii) 4주 마다 200 mg/투여량,
    (xiv) 4주 마다 150 mg/투여량,
    (xv) 4주 마다 100 mg/투여량,
    (xvi) 4주 마다 50 mg/투여량,
    (xvii) 6주 마다 500 mg/투여량,
    (xviii) 6주 마다 400 mg/투여량,
    (xix) 6주 마다 300 mg/투여량,
    (xx) 6주 마다 250 mg/투여량,
    (xxi) 6주 마다 200 mg/투여량,
    (xxii) 6주 마다 150 mg/투여량,
    (xxiii) 6주 마다 100 mg/투여량,
    (xxiv) 6주 마다 50 mg/투여량,
    (xxv) 8주 마다 500 mg/투여량,
    (xxvi) 8주 마다 400 mg/투여량,
    (xxvii) 8주 마다 300 mg/투여량,
    (xxviii) 8주 마다 250 mg/투여량,
    (xxix) 8주 마다 200 mg/투여량,
    (xxx) 8주 마다 150 mg/투여량,
    (xxxi) 8주 마다 100 mg/투여량, 또는
    (xxxii) 8주 마다 50 mg/투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  141. 제122항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A　항체　또는　항원　결합　단편을 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 또는 50 mg/투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  142. 제122항 내지 제139항 및 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A　항체　또는　항원　결합　단편을 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 마다 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  143. 제122항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 250 mg/투여량으로 4주 마다 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  144. 제122항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A　항체　또는　항원　결합　단편을 100 mg/투여량으로 4주 마다 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  145. 제122항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 동안 계속되는, 방법.
  146. 제117항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 단량체 TL1A 및 삼량체 TL1A 둘 다에 결합하고, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 TL1A의 DR3에 대한 결합을 차단하는, 방법.
  147. 제114항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 점유되는, 방법.
  148. 제114항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 혈액 중 삼량체 TL1A의 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%가 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 점유되는, 방법.
  149. 제114항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 단량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-단량체)는 해리 평형 상수에 의해 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편의 삼량체 TL1A에 대한 결합 친화도(KD-삼량체)와 유사한, 방법.
  150. 제149항에 있어서, KD-단량체는 상기 KD-삼량체의 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10배 이내인, 방법.
  151. 제149항 또는 제150항에 있어서, KD-단량체는 0.06 nM 이하인, 방법.
  152. 제149항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, KD-삼량체는 0.06 nM 이하인, 방법.
  153. 제116항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, IBD는 크론병 또는 궤양성 대장염인, 방법.
  154. 제115항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나 이상을 포함하는, 방법.
  155. 제114항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량 또는 유도 요법은 투여량 결정 방법에 의해 결정되고, 여기서 투여량 결정 방법은,
    (i) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계;
    (ii) (a)에서 수신된 파라미터를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델 또는 집단 약동학 모델(popPK)에 통합하는 단계; 및
    (iii) 단계 (a) 후 대상체의 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체의 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이도록 유효 투여량 또는 유도 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  156. 제155항에 있어서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상의 과잉 생산인, 방법.
  157. 제122항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 요법은 투여량 결정 방법에 의해 결정되고, 여기서 투여량 결정 방법은,
    (i) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계;
    (ii) (i)에서 수신된 파라미터를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델 또는 집단 약동학 모델(popPK)에 통합하는 단계; 및
    (iii) 단계 (c) 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만이 되도록 유지 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  158. 제157항에 있어서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 이상의 과잉 생산인, 방법.
  159. 제155항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량 결정 방법에서의 단계 (i)는 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb), TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb), 정상 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-정상), 질환 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-질환), 및/또는 TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)를 수신하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  160. 제159항에 있어서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함하고, TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함하고/하거나, TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도 (kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함하는, 방법.
  161. 제155항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량 결정 방법에서의 단계 (i)는 FcRn 수용체에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb-FcRn), FcRn으로부터 항체의 해리 속도(koff- mAb-FcRn), FcRn 수용체에 대한 항체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  162. 제161항에 있어서, FcRn 수용체에 대한 항체- TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하고/하거나, FcRn으로부터 항체- TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하는, 방법.
  163. 제155항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량 결정 방법에서의 단계 (i)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  164. 제163항에 있어서, 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)는 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하는, 방법.
  165. 제159항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량 결정 방법에서:
    (1) kon-단량체 및 kon-삼량체는 동일하거나 상이하거나;
    (2) koff-단량체 및 koff-삼량체는 동일하거나 상이하거나;
    (3) kdeg-단량체 및 kdeg-삼량체는 동일하거나 상이하거나;
    (4) kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (5) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (6) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (7) koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (8) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (9) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (10) kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (11) kdeg-mAb-FcRn 및kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (12) kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (13) (1) 내지 (12) 중 임의의 조합인, 방법.
  166. 제155항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량 결정 방법에서:
    ksyn-질환은 ksyn-정상의 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상인, 방법.
  167. 제155항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량 결정 방법에서 단계 (i)는 TL1A 삼량체화 속도(kon-TL1A-단량체-대-삼량체) 및/또는 TL1A 단량체화 속도(koff-TL1A-삼량체-대-단량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  168. IBD를 가진 대상체에게 항-TL1A 항체를 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계;
    (b) (a)에서 수신된 파라미터를 통합된 전신 생리학적 기반 약동학(PBPK) 모델에 통합하는 단계; 및
    (c) 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터 PBPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  169. IBD를 가진 대상체에게 항-TL1A 항체를 투여하기 위한 유효 투여량 요법을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여, 질환 조직 내 TL1A 과잉 생산의 파라미터를 수신하는 단계;
    (b) (a)에서 수신된 파라미터를 집단 약동학(popPK) 모델에 통합하는 단계; 및
    (c) 유효 투여량 요법의 투여 후 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도가 IBD가 없는 대조군 대상체에서 TL1A의 농도 미만이도록, (b)로부터의 popPK 모델로 항-TL1A 항체의 유효 투여량 요법을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  170. 제168항 또는 제169항에 있어서, TL1A 과잉 생산의 파라미터는 정상 기준 조직 내 TL1A 생산과 비교하여 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상인, 방법.
  171. 제168항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb), TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb), 정상 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-정상), 질환 조직 내 TL1A의 합성 속도(ksyn-질환), 및/또는 TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)를 수신하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  172. 제171항에 있어서, TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb)는 단량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-단량체) 및 삼량체 TL1A에 대한 항체의 결합 속도(kon-삼량체)를 포함하고, TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-mAb)는 단량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-단량체) 및 삼량체 TL1A로부터 항체의 해리 속도(koff-삼량체)를 포함하고/하거나, TL1A의 분해 속도(kdeg-총-TL1A)는 단량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-단량체) 및 삼량체 TL1A의 분해 속도(kdeg-TL1A-삼량체)를 포함하는, 방법.
  173. 제168항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 FcRn 수용체에 대한 항체의 결합 속도(kon-mAb-FcRn), FcRn으로부터 항체의 해리 속도(koff- mAb-FcRn), FcRn 수용체에 대한 항체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn), 및/또는 FcRn으로부터 항체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)를 수신하는 단계를 포함하는, 방법.
  174. 제173항에 있어서, FcRn 수용체에 대한 항체- TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn 수용체에 대한 항체-단량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn 수용체에 대한 항체-삼량체-TL1A 복합체의 결합 속도(kon-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하고/하거나, FcRn으로부터 항체- TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-TL1A)-FcRn)는 FcRn으로부터 항체-단량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 FcRn으로부터 항체-삼량체-TL1A 복합체의 해리 속도(koff-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 포함하는, 방법.
  175. 제168항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)를 수신하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  176. 제175항에 있어서, 항체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-mAb-FcRn)는 항체-단량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRN에 대한 항체의 제거 속도(kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn) 및 항체-삼량체-TL1A 복합체에 의해 결합된 FcRn 수용체의 제거 속도(kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn)를 추가로 포함하는, 방법.
  177. 제168항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 조직은 결장, 소장, 직장, 맹장, 회장, 비장, IBD로부터의 섬유증 조직, IBD 병리를 갖는 다른 조직, 및 IBD 발병기전의 다른 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나 이상을 포함하는, 방법.
  178. 제168항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) kon-단량체 및 kon-삼량체은 동일하거나 상이하거나;
    (2) koff-단량체 및 koff-삼량체은 동일하거나 상이하거나;
    (3) kdeg-단량체 및 kdeg-삼량체은 동일하거나 상이하거나;
    (4) kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (5) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (6) kon-mAb-FcRn 및 kon-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (7) koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (8) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (9) koff- mAb-FcRn 및 koff-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (10) kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (11) kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-triTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (12) kdeg-mAb-FcRn 및 kdeg-(mAb-monoTL1A)-FcRn은 동일하거나 상이하거나;
    (13) (1) 내지 (12) 중 임의의 조합인, 방법.
  179. 제168항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서,
    ksyn-질환는 ksyn-정상의 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200배 이상인, 방법.
  180. 제168항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유도 요법을 포함하는, 방법.
  181. 제168항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 유지 요법을 포함하는, 방법.
  182. 제181항에 있어서, 유도 요법 및 유지 요법은 동일한, 방법.
  183. 제181항에 있어서, 유도 요법 및 유지 요법은 상이한, 방법.
  184. 제181항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 유도 요법 후에 투여되는, 방법.
  185. 제180항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  186. 제180항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유도 요법의 시작 후 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  187. 제168항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  188. 제180항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 1회 투여를 포함하는, 방법.
  189. 제188항에 있어서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 200 mg/투여량, 250 mg/투여량, 300 mg/투여량, 350 mg/투여량, 400 mg/투여량, 450 mg/투여량, 500 mg/투여량, 550 mg/투여량, 600 mg/투여량, 650 mg/투여량, 700 mg/투여량, 750 mg/투여량, 800 mg/투여량, 850 mg/투여량, 900 mg/투여량, 950 mg/투여량, 1000 mg/투여량, 1100 mg/투여량, 1200 mg/투여량, 1250 mg/투여량, 1300 mg/투여량, 1400 mg/투여량, 1500 mg/투여량, 1600 mg/투여량, 1700 mg/투여량, 1750 mg/투여량, 1800 mg/투여량, 1900 mg/투여량, 또는 2000 mg/투여량으로 투여되는, 방법.
  190. 제180항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함하는, 방법.
  191. 제180항 내지 제187항 및 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은
    (i) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량, 및 10주차에 1000 mg/투여량;
    (ii) 0주차에 500 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량;
    (iii) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 1000 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량;
    (iv) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 1000 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량; 또는
    (v) 0주차에 1000 mg/투여량, 2주차에 500 mg/투여량, 6주차에 500 mg/투여량, 및 10주차에 500 mg/투여량의 투여를 포함하는, 방법.
  192. 제180항 내지 제187항 및 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 2000, 1950, 1900, 1850, 1800, 1750, 1700, 1650, 1600, 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 또는 200 mg/투여량의 투여를 포함하는, 방법.
  193. 제180항 내지 제187항, 제190항, 및 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  194. 제180항 내지 제187항, 제190항, 및 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법은 첫 2회 투여 동안 2주 또는 4주 마다 1회 투여하고, 이어서 나머지 유도 요법 동안 2, 4, 6 또는 8주 마다 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  195. 제168항 내지 제184항 및 제188항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  196. 제181항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법 동안 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  197. 제181항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 질환 조직은 유지 요법의 시작의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 이상 이내에 대조군 대상체에서 상응하는 조직과 비교하여 최대 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상의 TL1A를 생산하는, 방법.
  198. 제181항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편의 다회 투여를 포함하는, 방법.
  199. 제181항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을
    (i) 2주 마다 500 mg/투여량,
    (ii) 2주 마다 400 mg/투여량,
    (iii) 2주 마다 300 mg/투여량,
    (iv) 2주 마다 250 mg/투여량,
    (v) 2주 마다 200 mg/투여량,
    (vi) 2주 마다 150 mg/투여량,
    (vii) 2주 마다 100 mg/투여량,
    (viii) 2주 마다 50 mg/투여량,
    (ix) 4주 마다 500 mg/투여량,
    (x) 4주 마다 400 mg/투여량,
    (xi) 4주 마다 300 mg/투여량,
    (xii) 4주 마다 250 mg/투여량,
    (xiii) 4주 마다 200 mg/투여량,
    (xiv) 4주 마다 150 mg/투여량,
    (xv) 4주 마다 100 mg/투여량,
    (xvi) 4주 마다 50 mg/투여량,
    (xvii) 6주 마다 500 mg/투여량,
    (xviii) 6주 마다 400 mg/투여량,
    (xix) 6주 마다 300 mg/투여량,
    (xx) 6주 마다 250 mg/투여량,
    (xxi) 6주 마다 200 mg/투여량,
    (xxii) 6주 마다 150 mg/투여량,
    (xxiii) 6주 마다 100 mg/투여량,
    (xxiv) 6주 마다 50 mg/투여량,
    (xxv) 8주 마다 500 mg/투여량,
    (xxvi) 8주 마다 400 mg/투여량,
    (xxvii) 8주 마다 300 mg/투여량,
    (xxviii) 8주 마다 250 mg/투여량,
    (xxix) 8주 마다 200 mg/투여량,
    (xxx) 8주 마다 150 mg/투여량,
    (xxxi) 8주 마다 100 mg/투여량, 또는
    (xxxii) 8주 마다 50 mg/투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  200. 제181항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 또는 50 mg/투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  201. 제181항 내지 제198항 및 제200항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 마다 1회 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  202. 제181항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 250 mg/투여량으로 4주 마다 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  203. 제181항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편을 100 mg/투여량으로 4주 마다 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  204. 제181항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법은 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 40, 44, 48, 또는 52주 동안 계속되는, 방법.
  205. 제168항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량 요법은 적어도 4주, 8주, 12주, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 2년 및 그 이상 동안 대상체에서 질환 조직 내 TL1A의 농도를 IBD가 없는 대조군 대상체에서 상응하는 조직 내 TL1A의 농도 미만으로 유지하는, 방법.
  206. 제168항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 혈액 중 단량체 TL1A의 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 유효 투여량 요법 동안 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 점유되는, 방법.
  207. 제168항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 혈액 중 삼량체 TL1A의 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 유효 투여량 요법 동안 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 점유되는, 방법.
  208. 제168항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)는 TL1A 삼량체화 속도(kon-TL1A-단량체-대-삼량체) 및/또는 TL1A 단량체화 속도(koff-TL1A-삼량체-대-단량체)를 수신하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  209. 제115항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, TL1A의 농도는 유리 TL1A의 농도인, 방법.
  210. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물에 있어서, 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편에 있어서, 또는 제64항 내지 제107항 및 제114항 내지 제209항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편이 서열번호 1에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 2 내지 5 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열번호 6 내지 9 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 10에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호 11에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 서열번호 12 내지 15 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 조성물, 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 방법.
  211. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물에 있어서, 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편에 있어서, 또는 제64항 내지 제107항 및 제114항 내지 제210항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편이 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 또는 변형된 인간 IGHV1-46*02 프레임워크를 포함하는 중쇄 가변 프레임워크 영역, 및 인간 IGKV3-20 프레임워크 또는 변형된 인간 IGKV3-20 프레임워크를 포함하는 경쇄 가변 프레임워크 영역을 포함하고, 여기서 중쇄 가변 프레임워크 영역 및 경쇄 가변 프레임워크 영역은 인간 IGHV1-46*02 프레임워크 및 인간 IGKV3-20 프레임워크로부터 9개 이하의 아미노산 변형을 합쳐서 포함는, 조성물, 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 방법.
  212. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물에 있어서, 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편에 있어서, 또는 제64항 내지 제107항 및 제114항 내지 제211항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편이 서열번호 101 내지 169 중 어느 하나와 적어도 96% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열번호 201 내지 220 중 어느 하나와 적어도 96% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 조성물, 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 방법.
  213. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조성물에 있어서, 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편에 있어서, 또는 제64항 내지 제107항 및 제114항 내지 제212항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편이 서열번호 301 X1VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS[HCDR1]WVX2QX3PGQGLEWX4G[HCDR2]RX5TX6TX7DTSTSTX8YX9ELSSLRSEDTAVYYCAR[HCDR3]WGQGTTVTVSS를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 303
    EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC[LCDR1]WYQQKPGQAPRX10X11IY[LCDR2]GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC[LCDR3]FGGGTKLEIK을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 X1 내지 X11 각각은 독립적으로 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, S, T, W, Y, 또는 V로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 HCDR1은 서열번호 1에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 2 내지 5 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 6 내지 9 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 10에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 11에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 12 또는 13 중 어느 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물, 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 방법.
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