TW202227483A - 醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的在於提供一種抗分形趨化因子（FKN）抗體的高濃度製劑，其具有容易操作的黏度。本發明提供一種以200 mg/mL的濃度含有抗FKN抗體之醫藥組合物。該醫藥組合物之特徵在於：包含200 mg/mL的抗FKN抗體、及100 ~ 400 mM的鹼性胺基酸，且鹼性胺基酸包含選自精胺酸、組胺酸、離胺酸、及鳥胺酸中之至少一種胺基酸。

Description

醫藥組合物
本發明關於一種包含抗分形趨化因子抗體之醫藥組合物。
分形趨化因子（也稱為「FKN」）係藉由LPS、TNF-α、IL-1等的炎症刺激而在血管內皮細胞之表面表現的膜結合型趨化因子。表現FKN受體CX3CR1的細胞未由選擇素或整合素介導而與膜結合型FKN結合，產生強力的細胞黏附。另外，從膜結合型FKN脫落的分泌型FKN對於具有CX3CR1的NK細胞、T細胞、單核細胞顯現出細胞趨化活性。
在此之前，報告了多種小鼠抗人分形趨化因子（hFKN）單株抗體（殖株1F3-1、3A5-2、1F3、1G1、2B2、3D5、3H7、6D1、7F6、及5H7-6）。尤其是殖株3A5-2對於hFKN具有高中和活性、結合親和性及種間交叉反應性，該抗體的人源化抗體H3-2L4（專利文獻1，藉由參考引用其全文）被附以奎莫利單抗（Quetmolimab）這一國際非專有名。
關於抗體H3-2L4之醫藥組合物，在此之前公開了若干配方（例如，專利文獻2及3）。 [現有技術文獻]
[專利文獻] [專利文獻1] WO 2011/052799 [專利文獻2]日本專利特開2017-193541號 [專利文獻3]日本專利特開2018-65796號
[發明要解決的問題]
包含H3-2L4（本說明書中，也記載為「Quetmolimab」）的抗FKN抗體被認為根據適用疾病會需要以高用量給藥。為了增加抗FKN抗體的給藥量而不會增加要給藥的醫藥組合物之用量，需要提高製劑中之抗FKN抗體的濃度。然而，藉由提高抗FKN抗體的濃度，會使得黏度增大，凝聚性增加，其結果會產生以下問題：注射器發生堵塞、滑動阻力增大（給藥時所需的力變大而導致自我給藥變得困難）、給藥時/製造時定量的準確性受到影響、製造時的填充速度降低等。
因此，本發明之目的在於提供一種具有容易操作的黏度的、高濃度抗FKN抗體的製劑。 [解決問題的技術手段]
本發明包括以下的實施方式。 [1]一種醫藥組合物，其係包含抗分形趨化因子抗體之醫藥組合物， 所述醫藥組合物包含200 mg/mL的所述抗分形趨化因子抗體、及100 ~ 400 mM的鹼性胺基酸， 所述抗分形趨化因子抗體包括： 重鏈可變區，其包含序列編號13 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）所示的胺基酸序列； 輕鏈可變區，其包含序列編號14 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）所示的胺基酸序列；及 人IgG2同型的恒定區，其在Fc區包含V234A及G237A的胺基酸取代； 所述鹼性胺基酸包含選自精胺酸、組胺酸、離胺酸及鳥胺酸中之至少一種鹼性胺基酸。
[2]根據[1]中記載之醫藥組合物，其包含200 ~ 400 mM的鹼性胺基酸。
[3]根據[1]或[2]中記載之醫藥組合物，其中鹼性胺基酸包含精胺酸及/或組胺酸。
[4]根據[1]或[2]中記載之醫藥組合物，其中鹼性胺基酸包含精胺酸。
[5]根據[4]中記載之醫藥組合物，其包含250 mM的精胺酸。
[6]根據[1]至[5]中任一項記載之醫藥組合物，其包含選自磷酸、檸檬酸、琥珀酸及這些的鹽中之一種以上的緩衝劑。
[7]根據[6]中記載之醫藥組合物，其中緩衝劑係磷酸及/或其鹽。
[8]根據[1]至[7]中任一項記載之醫藥組合物，其進一步包含聚山梨醇酯80。
[9]根據[1]至[8]中任一項記載之醫藥組合物，其用於皮下給藥。
[10]根據[1]至[9]中任一項記載之醫藥組合物，其黏度小於20 cP。
[11]根據[1]至[10]中任一項記載之醫藥組合物，其中抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
[12]一種醫藥組合物，其包含200 mg/mL的抗分形趨化因子抗體、250 mM的精胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。 [發明的效果]
根據本發明，提供一種具有容易操作的黏度的、高濃度抗FKN抗體的製劑。
1. 抗FKN抗體 本發明中，在提及抗FKN抗體的情況下，係指人源化抗人分形趨化因子抗體H3-2L4、或與其功能上同等的抗體。本發明中，「功能上同等的抗體」係指對於人FKN的結合親和性、中和活性、交差反應性、血中的藥物代謝動力中之至少任一種與抗體H3-2L4同等、或者較佳的是全部與抗體H3-2L4同等的抗體。
本發明中，抗FKN抗體包括：重鏈可變區，其包含序列編號13（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）的胺基酸序列；及輕鏈可變區，其包含序列編號14（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNF LAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）的胺基酸序列。本發明中，「抗體」係指能夠由位於其可變區中之至少一個抗原識別部位介導而識別特異性靶標或抗原並與其結合的天然或人工的免疫球蛋白分子。
本發明之抗FKN抗體典型來說，係包含人IgG2同型的恒定區的抗體。在本發明之較佳的實施方式中，本發明之抗FKN抗體包括Fc區包含V234A及/或G237A的變異的人IgG2同型的恒定區。
在本發明之尤其較佳的實施方式中，抗FKN抗體係抗體H3-2L4，其包含如下重鏈及輕鏈：所述重鏈包含序列編號11所示的胺基酸序列（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQA PGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）；所述輕鏈包含序列編號12所示的胺基酸序列（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNF LAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）。
於另一實施方式中，抗FKN抗體係相當於以抗體H3-2L4作為參考物的情況下的生物仿製藥的抗體。生物仿製藥係指與現有生物醫藥品具有同等/同質的品質、安全性及有效性的生物醫藥品，例如在WHO的指導方針（Guidelines on evaluation of similar Biotherapeutic Products（SBPs）, Annex 2, Technical Report Series No. 977, 2009）中被定義為生物類似藥（similar biotherapeutic products）。在該指導方針中，生物仿製藥被定義為具有與參考物相同的初級結構。
本發明之抗體也包括以下抗體：針對上文中例示的抗FKN抗體，保持該抗體的功能不變、或者為了增加、提高該抗體的功能而適當加以改型（例如抗體的修飾、或者抗體的胺基酸序列的部分取代、插入、缺失）後所得的抗體。更具體而言，本發明之範圍中也包括：為了減少藉由抗體產生細胞而產生的抗體的不均一性，而藉由基因改型等人工方法使位於重鏈的羧基末端（C末端）的離胺酸（Lys）缺失後所得的抗體。另外，本發明之醫藥組合物中所包含的抗FKN抗體不必具有完美的均一性，只要維持本發明之醫藥組合物的預期功能，則例如也可以使位於重鏈的羧基末端（C末端）的離胺酸（Lys）缺失的抗體與該離胺酸（Lys）未缺失的抗體混合存在。
抗FKN抗體也可根據需要進行修飾。抗FKN抗體的修飾可以是使（a）例如片狀或螺旋構象等修飾區中胺基酸序列的三維結構；（b）靶部位處的分子的電荷或疏水性的狀態；或（c）對於維持側鏈體積的修飾效果產生變化的修飾；或者也可以是不會清楚地觀察到這些變化的修飾。
抗FKN抗體的修飾例如可藉由構成的胺基酸殘基的取代、缺失、插入等來實現。
本說明書中，胺基酸係以其最寬泛的含義使用，不僅包括天然胺基酸、例如絲胺酸（Ser）、天冬醯胺（Asn）、纈胺酸（Val）、白胺酸（Leu）、異白胺酸（Ile）、丙胺酸（Ala）、酪胺酸（Tyr）、甘胺酸（Gly）、離胺酸（Lys）、精胺酸（Arg）、組胺酸（His）、天冬胺酸（Asp）、麩胺酸（Glu）、麩醯胺酸（Gln）、蘇胺酸（Thr）、半胱胺酸（Cys）、蛋胺酸（Met）、苯丙胺酸（Phe）、色胺酸（Trp）、脯胺酸（Pro），也包括胺基酸變異體及衍生物等非天然胺基酸。鑒於此寬泛的定義，本領域技術人員當然理解到本說明書中之胺基酸例如可例舉：L-胺基酸；D-胺基酸；胺基酸變異體、胺基酸衍生物等經化學修飾的胺基酸；正白胺酸、β-丙胺酸、鳥胺酸等不會在生物體內成為蛋白質的構成材料的胺基酸；及本領域技術人員眾所周知的具有胺基酸特性的化學合成出的化合物等。作為非天然胺基酸的例子，可例舉：α-甲基胺基酸（α-甲基丙胺酸等）、D-胺基酸（D-天冬胺酸、D-麩胺酸等）、組胺酸樣胺基酸（2-氨基-組胺酸、β-羥基-組胺酸、高組胺酸、α-氟甲基-組胺酸、α-甲基-組胺酸等）、在側鏈具有多餘的亞甲基的胺基酸（「高」胺基酸）及側鏈中之羧酸官能基胺基酸被取代為磺酸基的胺基酸（半胱胺酸等）等。
天然存在的胺基酸殘基例如可基於一般的側鏈特性而分類為以下群組： （1）疏水性：Met、Ala、Val、Leu、Ile； （2）中性親水性：Cys、Ser、Thr； （3）酸性：Asp、Glu； （4）鹼性：Asn、Gln、His、Lys、Arg； （5）對鏈定向造成影響的殘基：Gly、Pro；及 （6）芳香族：Trp、Tyr、Phe。
構成抗FKN抗體的胺基酸序列的非保守性取代可以藉由將屬於這些群組之一的胺基酸更換為屬於其它群組的胺基酸來進行。更具保守性的取代可以藉由將屬於這些群組之一的胺基酸更換為同一群組的其它胺基酸來進行。同樣地，也可適當進行胺基酸序列的缺失或取代。
2. 醫藥組合物及製劑 本發明關於一種抗FKN抗體的高濃度製劑。本發明之醫藥組合物基於以下見解：藉由添加特定的鹼性胺基酸，能將抗FKN抗體以高濃度製成製劑，另一方面，黏度低而操作性優異。 本發明中，抗FKN抗體的具體量可能根據本發明之醫藥組合物的給藥路徑、給藥間隔而變化，但本發明尤其關於一種包含200 mg/mL的抗FKN抗體之醫藥組合物。
本說明書中所提及的鹼性胺基酸可包括L型或D型雙方。在本發明之一個實施方式中，鹼性胺基酸係L-胺基酸。
本發明中可使用的鹼性胺基酸可例舉：精胺酸、組胺酸、離胺酸、鳥胺酸。所述鹼性胺基酸可使用一種或組合多種來使用。在本發明之一個實施方式中，使用包含精胺酸、組胺酸、離胺酸、或鳥胺酸、或者其兩種以上的組合的鹼性胺基酸。在本發明之一個實施方式中，使用精胺酸、組胺酸、離胺酸、或鳥胺酸、或者其兩種以上的組合。在本發明之一個實施方式中，使用精胺酸、組胺酸或離胺酸、或者其兩種以上的組合。
在本發明之另一個實施方式中，鹼性胺基酸使用精胺酸、組胺酸、或精胺酸與組胺酸的組合。
在本發明之又一個實施方式中，鹼性胺基酸使用精胺酸。
在本發明中，鹼性胺基酸的使用濃度根據所選擇的鹼性胺基酸的種類、給藥路徑等而變化，可從25 mM ~ 500 mM的範圍、例如50 mM ~ 400 mM、100 mM ~ 400 mM、200 mM ~ 400 mM、250 mM ~ 400 mM、300 mM ~ 400 mM、50 mM ~ 300 mM、100 mM ~ 300 mM、200 mM ~ 300 mM、250 mM ~ 300 mM、50 mM ~ 250 mM、100 mM ~ 250 mM、200 mM ~ 250 mM、50 mM ~ 200 mM、或者100 mM ~ 200 mM的範圍中進行選擇。
在一個實施方式中，本發明之製劑含有濃度約50 mM或50 mM、約100 mM或100 mM、約200 mM或200 mM、約250 mM或250 mM、約300 mM或300 mM、約400 mM或400 mM的精胺酸。
在一個實施方式中，本發明之製劑含有濃度約50 mM或50 mM、約100 mM或100 mM、約200 mM或200 mM、約250 mM或250 mM、約300 mM或300 mM、約400 mM或400 mM的組胺酸。
在一個實施方式中，本發明之醫藥組合物以濃度合計約50 mM或50 mM、合計約100 mM或100 mM、合計約200 mM或200 mM、合計約250 mM或250 mM、合計約300 mM或300 mM、或者合計約400 mM或400 mM含有選自由精胺酸、組胺酸、離胺酸及鳥胺酸所組成的群中之兩種以上胺基酸的組合。在另一個實施方式中，該兩種以上胺基酸的組合選自由精胺酸、組胺酸及離胺酸所組成的群。在一個實施方式中，本發明之醫藥組合物以濃度合計約50 mM或50 mM、合計約100 mM或100 mM、合計約200 mM或200 mM、合計約250 mM或250 mM、合計約300 mM或300 mM、或者合計約400 mM或400 mM含有組胺酸與精胺酸的組合。在另一個實施方式中，本發明之醫藥組合物含有：濃度約50 mM或50 mM的組胺酸與濃度約250 mM或250 mM的精胺酸的組合；濃度約100 mM或100 mM的組胺酸與濃度約200 mM或200 mM的精胺酸的組合；濃度約150 mM或150 mM的組胺酸與濃度約150 mM或150 mM的精胺酸的組合；或者濃度約250 mM或50 mM的組胺酸與濃度約250 mM或50 mM的精胺酸的組合。
在本發明中，包含抗FKN抗體及鹼性胺基酸之醫藥組合物包含緩衝劑。緩衝劑可例舉包含磷酸、檸檬酸、琥珀酸、L-組胺酸、乙酸、葡萄糖酸、三羥甲基氨基甲烷、甘胺酸或其鹽、或者這些的組合的緩衝劑，具體而言，係這些的酸或鹼、及/或鹽。在添加酸或鹼與鹽雙方的情況下，鹽可以是相同或不同的酸或鹼的鹽。另外，為了調整醫藥組合物之pH，還可以使用本領域技術人員所常用的pH調節劑，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、鹽酸、及氫氧化鈉等。在一個實施方式中，本發明之醫藥組合物具有約4.5至約6.5的範圍的pH。在一個實施方式中，pH在以下範圍：pH 5.0至6.25的範圍、pH 5.25至6.00的範圍、或pH 5.5至5.8的範圍。在本發明之特定實施方式中，本發明之醫藥組合物具有5.8或約5.8的pH。
緩衝劑的濃度可根據使用的緩衝劑的種類及所需的等滲性而設為約1 mM至約600 mM。
在一個實施方式中，緩衝劑係濃度約5 mM至約40 mM、或者約10 mM至約30 mM、或者約15 mM至約25 mM的磷酸及/或其鹽（例如磷酸鈉）。在另一個實施方式中，緩衝劑係濃度約25 mM或25 mM的磷酸鈉。
在一個實施方式中，緩衝劑係濃度約5 mM至約40 mM、或者約10 mM至約30 mM、或者約15 mM至約25 mM的檸檬酸及/或其鹽（例如檸檬酸鈉）。在另一個實施方式中，緩衝劑係濃度約25 mM或25 mM的檸檬酸。
在一個實施方式中，緩衝劑係濃度約5 mM至約40 mM、或者約10 mM至約30 mM、或者約15 mM至約25 mM的琥珀酸及/或其鹽（例如琥珀酸鈉）。在另一個實施方式中，緩衝劑係濃度約25 mM或25 mM的琥珀酸。
在一個實施方式中，緩衝劑係濃度約5 mM至約40 mM、或者約10 mM至約30 mM、或者約15 mM至約25 mM的L-組胺酸及/或其鹽。在另一個實施方式中，緩衝劑係濃度約25 mM或25 mM的L-組胺酸。
本發明之醫藥組合物視情況可與該技術領域中常用的穩定劑、表面活性劑、保存劑等一起製成製劑。
本發明中使用的穩定劑係例如被當局批准為藥物製劑中之適當添加劑的碳水化合物或糖類或糖、例如蔗糖。穩定劑的濃度可設為15至250 mM、或者150至250 mM、或者200 mM。本發明之醫藥組合物也可含有二級穩定劑。
本發明中使用的藥學上可接受的表面活性劑的適當的例子包括：聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯（Tween）、聚乙烯聚丙烯二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、例如聚氧乙烯單月桂醚、烷基苯基聚氧乙烯醚（Triton-X）、聚氧乙烯・聚氧丙烯共聚物（Poloxamer，Pluronic）、及十二烷基硫酸鈉（SDS），但並不限定於此。最適當的聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯係聚山梨醇酯20（Tween20）及聚山梨醇酯80（Tween80）。表面活性劑的濃度係0.01至0.1%（w/v）、或者0.01至0.08%（w/v）、或者0.025至0.075%（w/v）、例如0.05%（w/v）。
在本發明之一個實施方式中，表面活性劑使用聚山梨醇酯80。
本發明中使用的保存劑包括對羥苯甲酸酯、苄醇、苯甲酸鈉、苯酚、苯紮氯銨、硫柳汞、氯丁醇、苯甲酸、亞硫酸氫鈉、丙酸鈉及它們的任意組合或混合物等，但並不限定於此。
除所述添加劑以外，具代表性的添加劑及工藝在該技術領域中眾所周知，例如可參考Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 1985, Ansel, H.C., Lea and Febiger, Philadelphia, Pa.; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1995, Mack Publ. Co., Easton, Pa.。該文獻藉由參考而將其全文引用於此。
含有上述成分的本發明之醫藥組合物可具有小於25厘泊（cP）、較佳的是小於20 cP的黏度。此外，在本發明中，黏度（cP）係指25°C下的值。本發明之醫藥組合物的黏度（cP）可利用該技術領域中眾所周知的方法、例如毛細管黏度計法或旋轉黏度計法，並使用適於該方法的機器或裝置而求出。在一個實施方式中，使用毛細管黏度計法，本說明書中所使用的具體方法、所使用的裝置等記載在實施例中。
另外，含有上述成分的本發明之醫藥組合物可以是抗FKN抗體的凝聚性低的醫藥組合物。
因此，本發明包括一種含抗FKN抗體之醫藥組合物的製備方法，其包括：將包含200 mg/mL的抗FKN抗體之醫藥組合物調整成具有小於25厘泊（cP）或小於20 cP的黏度。另外，本發明包括使包含200 mg/mL的抗FKN抗體之醫藥組合物的黏度降低到小於25厘泊（cP）或小於20 cP之方法。
本發明之醫藥組合物可以皮下、靜脈內、肌內等非口服路徑進行給藥。在一個實施方式中，本發明之醫藥組合物係用於皮下給藥的醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物可以預先填充到小瓶、給藥容器（注射器）中之狀態來提供。
本發明之醫藥組合物可用於治療與FKN相關的疾病、例如以類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、自體免疫性肝炎、多發性硬化症、神經病理性疼痛為代表的炎症性疾病。
以下，記載具體的較佳的實施方式。 在較佳的實施方式中，本發明之醫藥組合物包含：200 mg/mL的抗FKN抗體、50 mM的精胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之醫藥組合物包含：200 mg/mL的抗FKN抗體、100 mM的精胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之醫藥組合物包含：200 mg/mL的抗FKN抗體、300 mM的精胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之醫藥組合物包含：200 mg/mL的抗FKN抗體、400 mM的精胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之醫藥組合物包含：200 mg/mL的抗FKN抗體、250 mM的離胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之醫藥組合物包含：200 mg/mL的抗FKN抗體、250 mM的組胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
在另一個較佳的實施方式中，本發明之醫藥組合物包含：200 mg/mL的抗FKN抗體、250 mM的精胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80， 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
本領域技術人員應理解，只要技術上不存在衝突，那麼可以將本說明書中記載的所有方式中之任意一個方式或多個方式適當組合來實施本發明。進而本領域技術人員應理解，只要技術上不存在衝突，那麼將本說明書中記載的較佳的是或有利的所有方式適當組合來實施本發明或許是較佳的。
本說明書中所引用的文獻應視為所有這些公開內容均藉由參考被明確地引用到本說明書中，且本領域技術人員能夠依據本說明書之上下文，在不脫離本發明之精神及範圍的情況下，引用這些文獻中之相關公開內容作為本說明書的一部分加以理解。
本說明書中所引用的文獻僅僅是為了公開本申請的申請日之前的相關技術而提供，不應被解釋為本發明人等承認由於在先發明或任意其它原因而不具有先於該公開內容的權利。這些文獻的所有記述均基於本申請人可獲取的資訊，並不構成對這些記述內容準確的任何斷言。
本說明書中所使用的用語係用來說明特定的實施方式，並不旨在限定發明。
關於本說明書中所使用的用語「包含（comprise、include）」，意指存在所記載的事項（構件、步驟、要素或數位等），並不排除存在其以外的事項（構件、步驟、要素或數位等），除非根據上下文應作明顯不同的理解。用語「由…所組成（consist of）」包括以用語「由…所組成（consist of）」及/或「基本上由…所組成（consist essentially of）」記載的方式。
除非另有定義，否則本文中所使用的所有用語（包括技術用語及科學用語）的含義與本發明所屬技術的從業人員所廣泛理解的相同。關於本文中所使用的用語，除非另有定義，否則均應解釋為與本說明書及相關技術領域中之含義一致，而不應以理想化或過於形式的含義來解釋。
第1、第2等用語係用來表現各種要素，但應理解這些要素不應受這些用語本身所限定。這些用語僅僅是用於將一個要素與另一個要素區分開來，例如在不脫離本發明之範圍的情況，能夠將第1要素記為第2要素，同樣地，將第2要素記為第1要素。
在本說明書及權利要求書中，除非另有說明，否則應理解，用來表示成分含量、數值範圍等的數值被用語「約」來修飾。例如「10 μg」除非另有說明，否則可以理解為意指「約10 μg」，當然本領域技術人員可以根據技術常識及本說明書的文意而合理地理解其程度。
除非根據上下文明確地表示其它含義，當在本說明書及權利要求書中使用單數形表示各方式時，應理解只要在技術上沒有衝突，那麼也可以是複數形，反之亦然。
在下文中，參考實施例對本發明更詳細地進行說明。然而，本發明可以藉由各種方式來實現，不應被解釋為限於此處所記載的實施例。相關技術領域的從業人員可以不變更本發明之精神或範圍，施以各種改變、插入、缺失、取代等來實施本發明。 [實施例]
實施例1：人源化抗人分形趨化因子抗體的製備 在以下對人的給藥試驗中，使用人源化抗人分形趨化因子抗體H3-2L4。包括人源化在內的H3-2L4的製作是以WO 2011/052799中記載的方式來進行。實施例2以後所使用的H3-2L4係利用下述1-1. 及1-2. 中記載的方法來製備。
1-1. 表現載體 以下述方式來進行人源化抗人分形趨化因子抗體（H3-2L4）的表現載體的製作。 首先，在人源化抗人分形趨化因子抗體（H3-2L4）的重鏈可變區（H3-2）的胺基酸序列（序列編號1）的N末端插入訊息序列（序列編號3），並將插入有兩處變異（V234A及G237A）的人IgG2的恒定區的胺基酸序列（序列編號4）插入到C末端（序列編號5）。接下來，在人源化抗人分形趨化因子抗體（H3-2L4）的輕鏈可變區（L4）的胺基酸序列（序列編號2）的N末端插入訊息序列（序列編號6），並將人Igκ的恒定區的胺基酸序列（序列編號7）插入到C末端（序列編號8）。將這些胺基酸序列（序列編號5、8）轉化為最適合在CHO細胞表現的基因序列，全合成出在基因序列的5’末端插入有限制酶HindIII的識別序列及Kozak序列，在3’末端插入有終止密碼子及限制酶EcoRI的識別序列而成的序列（序列編號9、10）。 此外，由序列編號1 ~ 10限定的序列分別如下所示。
重鏈可變區（H3-2）的胺基酸序列（序列編號1）
Figure 02_image001
輕鏈可變區（L4）的胺基酸序列（序列編號2）
Figure 02_image003
訊息序列（序列編號3）
Figure 02_image005
插入有2處變異（V234A及G237A）的人IgG2的恒定區的胺基酸序列（序列編號4）
Figure 02_image007
（序列編號5）
Figure 02_image009
訊息序列（序列編號6）
Figure 02_image011
人Igκ的恒定區的胺基酸序列（序列編號7）
Figure 02_image013
（序列編號8）
Figure 02_image015
（序列編號9）
Figure 02_image017
Figure 02_image019
（序列編號10）
Figure 02_image021
利用限制酶HindIII及EcoRI切出全合成的編碼重鏈的基因序列，並插入到pEE6.4載體（瑞士龍沙公司）的HindIII及EcoRI位點。利用限制酶HindIII及EcoRI切出全合成的編碼輕鏈的基因序列，並插入到pEE12.4載體（瑞士龍沙公司）的HindIII及EcoRI位點。利用限制酶NotI及PvuI切割各載體，將包含重鏈及輕鏈的載體片段彼此連接，而構建表現載體。
1-2. 表現抗體H3-2L4的細胞株的構建及抗體H3-2L4的獲取 利用電穿孔法，將所製作的表現載體導入到已適應了CD-CHO/6 mM L-麩醯胺酸培養基的CHOK1SV細胞（瑞士龍沙公司）。基因導入後，利用CD-CHO/50 uM MSX培養基，在37°C/10% CO 2環境下進行選擇，而獲取表現目標抗體的細胞。之後，實施細胞的選殖而製作細胞庫。對製作好的細胞庫進行復蘇、培養，利用色譜法對培養上清液進行純化，獲取目標抗體H3-2L4。
依據上文記載所獲取的抗體H3-2L4包含分別具有序列編號11及12所示的胺基酸序列的重鏈及輕鏈。
H3-2L4的重鏈全長（序列編號11）
Figure 02_image023
H3-2L4的輕鏈全長（序列編號12）
Figure 02_image025
另外，抗體H3-2L4的重鏈可變區及輕鏈可變區的胺基酸序列分別如以下所示。
H3-2L4的重鏈可變區（序列編號13）
Figure 02_image027
H3-2L4的輕鏈可變區（序列編號14）
Figure 02_image029
另外，抗體H3-2L4的CDR-H1 ~ CDR-H3、及CDR-L1 ~ CDR-L3的胺基酸序列如以下所示：
H3-2L4的CDR-H1（序列編號15） NYYIH
H3-2L4的CDR-H2（序列編號16） WIYPGDGSPKFNERFKG
H3-2L4的CDR-H3（序列編號17） GPTDGDYFDY
H3-2L4的CDR-L1（序列編號18） RASGNIHNFLA
H3-2L4的CDR-L2（序列編號19） NEKTLAD
H3-2L4的CDR-L3（序列編號20） QQFWSTPYT
實施例2用以降低黏度的配方的研究 在25 mM磷酸鈉、檸檬酸、琥珀酸、或L-組胺酸的存在下，使用各種添加劑，在pH 5.0至6.5的範圍內對抗體H3-2L4的200 mg/mL製劑進行調整，並測定黏度（表1 ~ 表4）。調整pH時，使用HCl及NaOH水溶液。 [表1]
用於黏度測定的配方列表1（各種添加劑的影響）
條目 活性成分 緩衝劑 添加劑 表面活性劑 pH 黏度 （cP）
1 H3-2L4 200 mg/mL 25 mM 磷酸鈉 未添加 0.05 wt% 聚山梨醇酯80 5.8 ＞ 50
2 50 mM精胺酸 22.6
3 100 mM精胺酸 17.7
4 200 mM精胺酸 14.0
5 300 mM精胺酸 11.5
6 400 mM精胺酸 10.3
7 250 mM離胺酸 19.4
8 250 mM鳥胺酸 21.5
9 250 mM組胺酸 11.9
10 250 mM NaCl 41.8
11 250 mM甘胺酸 43.0
12 250 mM脯胺酸 37.2
13 250 mM蛋胺酸 40.3
14 250 mM麩胺酸 39.2
15 250 mM瓜胺酸 35.1
[表2]
用於黏度測定的配方列表2（L-精胺酸/L-組胺酸的影響）
條目 活性成分 緩衝劑 添加劑 表面活性劑 pH 黏度 （cP）
1 H3-2L4 200 mg/mL 25 mM 磷酸鈉 未添加 0.05 wt% 聚山梨醇酯80 5.8 ＞ 50
2 50 mM精胺酸 22.6
3 100 mM精胺酸 17.7
4 200 mM精胺酸 14.0
5 300 mM精胺酸 11.5
6 400 mM精胺酸 10.3
7 50 mM組胺酸 21.4
8 100 mM組胺酸 14.2
9 200 mM組胺酸 10.9
10 300 mM組胺酸 10.5
11 400 mM組胺酸 9.7
12 50 mM組胺酸 + 250 mM精胺酸 NA 10.8
13 100 mM組胺酸 + 200 mM精胺酸 10.9
14 150 mM組胺酸 + 150 mM精胺酸 10.2
15 250 mM組胺酸 + 50 mM精胺酸 10.6
16    25 mM 磷酸鈉 250 mM精胺酸 0.05 wt% 聚山梨醇酯80    11.6
[表3]
用於黏度測定的配方列表3（緩衝劑的影響）
條目 活性成分 緩衝劑 添加劑 表面活性劑 pH 黏度 （cP）
1 H3-2L4 200 mg/mL 25 mM磷酸鈉 250 mM L-精胺酸 0.05 wt% 聚山梨醇酯80 5.8 11.6
2 25 mM組胺酸 NA 11.1
3 25 mM檸檬酸 11.7
4 25 mM琥珀酸 11.5
[表4]
用於黏度測定的配方列表4（製劑的pH的影響）
條目 活性成分 緩衝劑 添加劑 表面活性劑 pH
1 H3-2L4 200 mg/mL 25 mM 磷酸鈉 250 mM L-精胺酸 0.05 wt% 聚山梨醇酯80 5.0
2 5.6
3 5.8
4 6.0
5 6.5
黏度係使用毛細管法所測得。具體而言，藉由使用搭載有光電二極體陣列檢測器的PA800plus（美商貝克曼庫爾特公司）的毛細管法來測定。使用內徑50 μm的基底熔融矽毛細管（base fused-silica capillary）。在5分鐘、80 psi的條件下，利用黏度標準溶液（5、10及50 cP）或抗體H3-2L4製劑樣本來填充毛細管。接下來，將少量的0.02 wt%核黃素裝入毛細管，以用作用來監控樣本溶液轉移的色素。對於在毛細管入口處具備樣本小瓶的測定器施加70 psi的定壓。在445 nm處檢測到色素向檢測窗轉移。根據黏度標準溶液（5、10及50 cP）的核黃素的轉移時間，獲得了標準曲線。根據在填充有樣本的毛細管中核黃素峰遷移的泳動時間求出黏度。此外，測定全部在25°C下進行。 結果 藉由添加鹼性胺基酸（L-精胺酸、L-組胺酸、離胺酸、及鳥胺酸），黏度極大減少（表1、No. 2 ~ 9）。在使用鹼性胺基酸的製劑中，尤其是使用L-組胺酸及L-精胺酸的配方對於降低黏度的效果大（表1）。其中，在包含200 mM以上的L-組胺酸或200 mM以上的L-精胺酸的製劑中，觀察到較大的黏度降低效果。（表2、No. 1 ~ 11及16）。 另一方面，在L-精胺酸與L-組胺酸的組合時沒有觀察到效果（表2、No. 12 ~ 15）。另外，緩衝劑沒有對溶液的黏性造成影響（表3）。 關於pH，在pH 5.6、5.8、6.0時（表4），各黏度為11.9 cP、11.6 cP、11.1 cP。 
       
          <![CDATA[<110>  日商衛材R&D企管股份有限公司(EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.)]]>
          <![CDATA[<120>  醫藥組合物]]>
          <![CDATA[<130>  ESAP2002F]]>
          <![CDATA[<150>  JP2020-182606]]>
          <![CDATA[<151>  2020-10-30]]>
          <![CDATA[<160>  20]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn第3.5版]]>
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          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  1]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Pro Lys Phe Asn Glu Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Leu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Gly Pro Thr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Glu Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  464]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Thr Asn Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Ile Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Pro Lys Phe Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Arg Phe Lys Gly Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Tyr Met Leu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Cys Ala Thr Gly Pro Thr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                  115                 120                 125             
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
              210                 215                 220                 
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Ala Ala Ala Pro Ser 
                          245                 250                 255     
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
              370                 375                 380                 
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 
                          405                 410                 415     
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                      420                 425                 430         
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                  435                 440                 445             
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455                 460                 
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ala Arg Cys 
                      20  
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  234]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Met Ser Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn 
                  35                  40                  45              
          Ile His Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Lys Leu Leu Ile Tyr Asn Glu Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                  115                 120                 125             
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
              210                 215                 220                 
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  1417]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          aagcttgccg ccaccatgga atggtcctgg gtgttcctgt tcttcctgtc cgtgaccacc       60
          ggcgtgcact cccaggtgca gctggtgcag tctggcgccg aagtgaagaa acctggcgcc      120
          tccgtgaagg tgtcctgcaa ggcctccggc tacaccttca ccaactacta catccactgg      180
          gtgaaacagg ccccaggaca gggcctggaa tggatcggct ggatctaccc cggcgacggc      240
          tcccccaagt tcaacgagcg gttcaagggc cggaccaccc tgaccgccga caagtccacc      300
          aacaccgcct acatgctgct gtcctccctg cggagcgagg ataccgccgt gtacttctgc      360
          gccaccggcc ctaccgacgg cgactacttc gactactggg gccagggcac caccgtgacc      420
          gtgtcctctg cctccaccaa gggcccctcc gtgttccctc tggccccttg ctcccggtcc      480
          acctctgagt ctaccgccgc tctgggctgc ctggtcaaag actacttccc cgagcctgtg      540
          acagtgtcct ggaactctgg cgccctgacc tctggagtgc ataccttccc tgccgtgctg      600
          cagtcatccg gcctgtactc cctgtcctcc gtggtgacag tgccctcctc caacttcggc      660
          acccagacct acacctgtaa cgtggaccac aagccctcca acaccaaggt ggacaagacc      720
          gtggaacgga agtgctgcgt ggaatgcccc ccctgtcctg cccctcctgc cgccgctcct      780
          tccgtgtttc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccccgaa      840
          gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac gaggaccccg aggtgcagtt caattggtac      900
          gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gttcaactcc      960
          accttccggg tggtgtccgt gctgaccgtg gtgcaccagg actggctgaa cggcaaagag     1020
          tacaagtgca aggtctccaa caagggcctg cctgccccca tcgaaaagac catcagcaag     1080
          accaagggcc agccccgcga gccccaggtg tacacactgc cccccagccg ggaagagatg     1140
          accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaaaggct tctacccctc cgatatcgcc     1200
          gtggaatggg agtccaacgg acagcccgag aacaactaca agaccacccc ccccatgctg     1260
          gactccgacg gctcattctt cctgtactcc aagctgacag tggacaagtc ccggtggcag     1320
          cagggcaacg tgttctcctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag     1380
          aagtccctga gcctgagccc cggcaagtga tgaattc                              1417
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  727]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          aagcttgccg ccaccatgtc cgtgcccacc caggtgctgg gcctgctgct gctgtggctg       60
          accgacgcca gatgcgacat ccagatgacc cagtccccct ccagcctgtc cgcctctgtg      120
          ggcgacagag tgaccatcac ctgtcgggcc tccggcaaca tccacaactt tctggcctgg      180
          tatcagcaga agcccggcaa ggcccccaag ctgctgatct acaacgaaaa gaccctggcc      240
          gacggcgtgc cctccagatt ctccggctct ggctccggca ccgactacac cctgaccatc      300
          tccagcctgc agcccgagga cttcgccacc tacttttgcc agcagttctg gtccaccccc      360
          tacaccttcg gcggaggcac caaggtggaa atcaagcgga ccgtggccgc tccctccgtg      420
          ttcatcttcc caccctccga cgagcagctg aagtccggca ccgcctccgt ggtgtgcctg      480
          ctgaacaact tctacccccg cgaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag      540
          tccggcaact cccaggaatc cgtcaccgag caggactcca aggacagcac ctactccctg      600
          tcctccaccc tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa      660
          gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagtcct tcaaccgggg cgagtgctga      720
          tgaattc                                                                727
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  445]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Pro Lys Phe Asn Glu Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Leu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Gly Pro Thr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Glu Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Pro Lys Phe Asn Glu Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Leu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Gly Pro Thr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Glu Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Asn Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ser Pro Lys Phe Asn Glu Arg Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gly Pro Thr Asp Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Asn Glu Lys Thr Leu Ala Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多肽]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gln Gln Phe Trp Ser Thr Pro Tyr Thr 
          1               5
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019

Claims (12)

  1. 一種醫藥組合物，其係包含抗分形趨化因子抗體之醫藥組合物， 所述醫藥組合物包含200 mg/mL的所述抗分形趨化因子抗體、及100 ~ 400 mM的鹼性胺基酸， 所述抗分形趨化因子抗體包含： 重鏈可變區，其包含序列編號13 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）所示的胺基酸序列； 輕鏈可變區，其包含序列編號14 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）所示的胺基酸序列；及 人IgG2同型的恆定區，其在Fc區包含V234A及G237A的胺基酸取代；且 所述鹼性胺基酸包含選自精胺酸、組胺酸、離胺酸及鳥胺酸中之至少一種鹼性胺基酸。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其包含200 ~ 400 mM的鹼性胺基酸。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該鹼性胺基酸包含精胺酸及/或組胺酸。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該鹼性胺基酸包含精胺酸。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其包含250 mM的精胺酸。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其包含選自磷酸、檸檬酸、琥珀酸及這些的鹽中之一種以上的緩衝劑。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該緩衝劑係磷酸及/或其鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其進一步包含聚山梨醇酯80。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其用於皮下給藥。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其黏度小於20 cP。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中該抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
  12. 一種醫藥組合物，其包含：200 mg/mL的抗分形趨化因子抗體、250 mM的精胺酸、25 mM的磷酸鈉、及0.05 wt%的聚山梨醇酯80，且 所述抗分形趨化因子抗體包含如下重鏈及輕鏈： 所述重鏈包含序列編號11 （QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）所示的胺基酸序列； 所述輕鏈包含序列編號12 （DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）所示的胺基酸序列。
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