KR20230054451A - 길항작용 cd40 모노클로날 항체를 사용하여 자가면역 질환을 치료하는 방법 - Google Patents
길항작용 cd40 모노클로날 항체를 사용하여 자가면역 질환을 치료하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230054451A KR20230054451A KR1020237009804A KR20237009804A KR20230054451A KR 20230054451 A KR20230054451 A KR 20230054451A KR 1020237009804 A KR1020237009804 A KR 1020237009804A KR 20237009804 A KR20237009804 A KR 20237009804A KR 20230054451 A KR20230054451 A KR 20230054451A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- val
- thr
- lys
- pro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 title abstract description 63
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 title abstract description 60
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 113
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 89
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 89
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 89
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 77
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 77
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 75
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 59
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 44
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 42
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 claims description 9
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 7
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 7
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 14
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 abstract description 11
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 6
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 3
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 23
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 18
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 18
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 12
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 12
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 12
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 12
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 10
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 9
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 9
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 9
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 9
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 9
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 9
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 8
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 8
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 8
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 8
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 8
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 8
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 8
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 8
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 8
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 8
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 8
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 8
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 8
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 8
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 8
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 8
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 8
- LXOFYPKXCSULTL-UHFFFAOYSA-N 2,4,7,9-tetramethyldec-5-yne-4,7-diol Chemical compound CC(C)CC(C)(O)C#CC(C)(O)CC(C)C LXOFYPKXCSULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 7
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 7
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N Ala-Arg-Trp Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O DWINFPQUSSHSFS-UVBJJODRSA-N 0.000 description 5
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 5
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 5
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 5
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 5
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 5
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N Gly-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN BPQYBFAXRGMGGY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 5
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 5
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 5
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 5
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TVHCDSBMFQYPNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 description 5
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N Pro-Phe-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 ZUZINZIJHJFJRN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 5
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- VDVYTKZBMFADQH-AVGNSLFASA-N Ser-Gln-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VDVYTKZBMFADQH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 5
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 5
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 5
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 5
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 5
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 5
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 5
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 5
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 5
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 4
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 4
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 4
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 4
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 4
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 4
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 4
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 4
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 4
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 4
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 4
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 4
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 4
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 4
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 4
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 4
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 4
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 101710165474 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 4
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 4
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 4
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 4
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 4
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 4
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 4
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 3
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 3
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000004393 TNF receptor-associated factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 3
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N Asn-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ZJIFRAPZHAGLGR-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N Asp-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108010063916 CD40 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N Cys-Arg-Glu Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BDWIZLQVVWQMTB-XKBZYTNZSA-N Cys-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BDWIZLQVVWQMTB-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N Cys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- VTJLJQGUMBWHBP-GUBZILKMSA-N Cys-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VTJLJQGUMBWHBP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N Cys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ABLQPNMKLMFDQU-BIIVOSGPSA-N Cys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O ABLQPNMKLMFDQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102100023349 DNA-directed RNA polymerases I, II, and III subunit RPABC3 Human genes 0.000 description 1
- 101150017533 ERP44 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031853 Endoplasmic reticulum resident protein 44 Human genes 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 1
- 231100001273 GLP toxicology study Toxicity 0.000 description 1
- BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N Gln-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BTSPOOHJBYJRKO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N Gln-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZDJZEGYVKANKED-NRPADANISA-N Gln-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZDJZEGYVKANKED-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N Gln-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N Gln-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXGMGNZEHFORAV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RQNYYRHRKSVKAB-GUBZILKMSA-N Glu-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RQNYYRHRKSVKAB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N Glu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MQVNVZUEPUIAFA-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN MQVNVZUEPUIAFA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Leu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N His-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 101000686022 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerases I, II, and III subunit RPABC3 Proteins 0.000 description 1
- 101000582412 Homo sapiens Replication factor C subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000864800 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000672024 Homo sapiens UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000841471 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 15 Proteins 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N Leu-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N Leu-Val-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YVMQJGWLHRWMDF-MNXVOIDGSA-N Lys-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YVMQJGWLHRWMDF-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- IRRZDAIFYHNIIN-JYJNAYRXSA-N Lys-Gln-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IRRZDAIFYHNIIN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HONVOXINDBETTI-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HONVOXINDBETTI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- DLAFCQWUMFMZSN-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N DLAFCQWUMFMZSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ALTHVGNGGZZSAC-SRVKXCTJSA-N Met-Val-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N ALTHVGNGGZZSAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- DFEVBOYEUQJGER-JURCDPSOSA-N Phe-Ala-Ile Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O DFEVBOYEUQJGER-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N Phe-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N Pro-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SZZBUDVXWZZPDH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100030541 Replication factor C subunit 5 Human genes 0.000 description 1
- 108091006557 SLC30A7 Proteins 0.000 description 1
- 108091006940 SLC39A7 Proteins 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- CTRHXXXHUJTTRZ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CTRHXXXHUJTTRZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DSGYZICNAMEJOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 102100030070 Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710123496 Spindolin Proteins 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004399 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000922 TNF receptor-associated factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N Trp-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- YRSOERSDNRSCBC-XIRDDKMYSA-N Trp-His-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YRSOERSDNRSCBC-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BYSKNUASOAGJSS-NQCBNZPSSA-N Trp-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N BYSKNUASOAGJSS-NQCBNZPSSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N Tyr-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DYEGCOJHFNJBKB-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- 102100040363 UDP-glucose:glycoprotein glucosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029164 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 15 Human genes 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- MDYSKHBSPXUOPV-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N MDYSKHBSPXUOPV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N Val-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102100021419 Zinc transporter 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100023141 Zinc transporter SLC39A7 Human genes 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 108010087049 alanyl-alanyl-prolyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940121288 iscalimab Drugs 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
자가면역 질환, 예컨대 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 길항작용과 연관된 CD40의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 투여를 포함한다. 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 시험관내 또는 생체내 전임상 시험에서 CD40 효능제 활성을 나타내지 않는다. 항체는 DC 상의 CD40L-유도된 신호전달을 억제하여, 적어도 부분적으로 염증유발 시토카인의 감소된 생산, 및 세포 표면 활성화 마커인 CD86 및 CD54의 감소를 유발한다. 항체는 Fc 수용체에 대한 결합을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 함유하는 Fc 영역을 포함하고, 이는 Fc 감마 수용체 (FcγR)-매개 가교 또는 클러스터링을 감소 또는 제거할 수 있다.
Description
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2020년 8월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 63/070,209를 우선권 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
<서열 목록>
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2021년 8월 22일에 생성된 상기 ASCII 카피는 200896-0017-00-WO-000026_SL.txt로 명명되고, 크기는 53,479 바이트이다.
<기술분야>
본 개시내용은 CD40에 결합하고 CD40 효능제 활성을 나타내지 않는 항체를 사용하여 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 항체는 변형된 IgG1 Fc 도메인을 포함하고, 미성숙 수지상 세포의 최소 활성화를 나타낸다. 항-CD40 항체에 대한 적절한 용량 및 투여 요법이 또한 제공된다.
CD40은 수지상 세포, B 세포 및 대식세포를 비롯한 항원 제시 세포 (APC) 상에 존재하는 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 공동-자극 분자이다. APC는 CD40이 TH 세포 상의 그의 리간드, CD154 (CD40L)에 결합할 때 활성화된다. CD40-매개 APC 활성화는 시토카인 생산, 공동-자극 분자 (예컨대, CD86)의 상향-조절, 및 증진된 항원 제시 및 B 세포 증식을 포함한 다양한 면역 반응에 수반된다. CD40은 또한 내피 세포, 평활근 세포, 섬유모세포, 및 상피 세포에 의해 발현될 수 있다.
CD40 활성화는 또한, 예를 들어 자가면역, 이식 거부 또는 알레르기 반응과 관련된 다양한 바람직하지 않은 T 세포 반응에 관여한다. 바람직하지 않은 T 세포 반응을 제어하기 위한 하나의 전략은 CD40을 길항작용 항체로 표적화하는 것이다. 예를 들어, 이전에 키론 1212로 공지된 모노클로날 항체 HCD122 (루카투무맙)는 현재 특정 CD40-매개 염증성 질환의 치료를 위해 임상 시험 중이다. 문헌 ["Study of HCD122 (Lucatumumab) and Bendamustine Combination Therapy in CD40+ Rituximab-Refractory Follicular Lymphoma," Clinical Trials Feeds, on the Internet at hypertext transfer protocol: clinicaltrialsfeeds.org/clinical-trials/show/NCT01275209] (2011년 1월 11일 마지막 업데이트)을 참조한다. 그러나, 모노클로날 항체는 효능제 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 항-CD40 항체, Chi220의 유용성은 그의 약한 자극 잠재력에 의해 제한된다. 문헌 [Adams, et al., "Development of a chimeric anti-CD40 monoclonal antibody that synergizes with LEA29Y to prolong islet allograft survival," J. Immunol. 174: 542-50 (2005)]을 참조한다.
자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 항체 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 자가면역 질환은 쇼그렌 증후군이다.
방법은 길항작용과 연관된 CD40의 에피토프에 대해 지시된 모노클로날 항체를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 모노클로날 항체는 BMS-986325이다. 개시된 항체는 가용성 CD40L 및 세포-연관 CD40L 둘 다에 의해 구동되는 B-세포 증식에서 CD40 신호전달을 강력하게 억제한다. 추가적으로, 개시된 항체는 DC 상의 CD40L-유도된 신호전달을 억제하여, 염증유발 시토카인의 감소된 생산 및 세포 표면 활성화 마커인 CD86 및 CD54의 감소를 유발한다. 개시된 항체는 시노몰구스 원숭이로부터의 CD40과 완전히 교차-반응성이고, 개시된 항체를 사용한 시노몰구스 원숭이의 치료는 용량-의존성 수용체 결속, 생체외 CD40L-구동 B-세포 활성화의 감소 및 T-세포-의존성 항체 반응 (TDAR)의 억제를 유발한다. 추가로, 개시된 항체는 결정화가능 (Fc) 수용체에 대한 결합을 감소 또는 제거하는 돌연변이를 함유하는 Fc 단편 영역을 포함하고, 이는 Fc 감마 수용체 (FcγR)-매개 가교 또는 클러스터링을 제거한다. 중요하게는, 개시된 항체는 시험관내 또는 생체내 전임상 시험에서 CD40 효능작용의 증거를 나타내지 않는다.
방법은 환자에게 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 적어도 1회의 용량을 투여함으로써 실시되며, 여기서 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드 부분 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드 부분을 포함하고, 여기서:
중쇄 가변 영역은 (i) SYWMH (서열식별번호: 1)를 포함하는 CDR1, QINPTTGRSQYNEKFKT (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, 및 WGLQPFAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 KASQDVSTAVA (서열식별번호: 7)를 포함하는 CDR1, SASYRYT (서열식별번호: 8)를 포함하는 CDR2, 및 QQHYSTPWT (서열식별번호: 9)를 포함하는 CDR3을 포함하고,
여기서 용량은 0.3 밀리그램 (mg) 내지 1000 mg의 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 방법은 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드 부분 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드 부분을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 사용하여 실시되며, 여기서:
방법의 특정 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 중쇄 불변 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드 부분; 및 인간 경쇄 불변 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드 부분을 포함한다. 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 Fc-감마-수용체 (FcγR)에 대한 결합을 감소시키는 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하며, 여기서 프롤린 238 (P238)은 리신, 세린, 알라닌, 아르기닌 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기 중 하나로 돌연변이되고, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 감소된 FcγR 결합을 갖는다. 한 실시양태에서, 카바트 위치 238에서의 프롤린은 리신으로 치환된다.
본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 하기로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다:
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 서열식별번호: 13 또는 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 사용하여 실시되며, 여기서 제1 폴리펩티드 부분은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지고:
제2 폴리펩티드 부분은 하기의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진다:
일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 사용하여 실시되며, 여기서 제1 폴리펩티드 부분은 하기의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지고
제2 폴리펩티드 부분은 하기의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어진다
일부 실시양태에서, 방법은 항체 BMS-986325를 사용하여 실시되며, 여기서 제1 폴리펩티드 부분은 하기의 아미노산 서열을 갖고
제2 폴리펩티드 부분은 하기의 아미노산 서열을 갖는다.
개시된 방법에서, 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 키메라 항체일 수 있다. 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간화 항체일 수 있다. 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 중쇄 불변 영역 및 인간 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
개시된 방법에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2, 디아바디, 및 scFv-Fc로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 결합 부분이다. 본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 scFv-Fc일 수 있다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 치료제에 연결될 수 있다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 관능성 모이어티에 연결될 수 있다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 추가의 모이어티를 추가로 포함할 수 있다.
임의로, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제와 함께 투여된다. 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다. 예시적인 작용제는 CTLA4 돌연변이체 분자, 예컨대 L104EA29Y-Ig (벨라타셉트)이다. 대상체에서 자가면역 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 이러한 방법에서, 대상체는 바람직하게는 애디슨병, 알레르기, 아나필락시스, 강직성 척추염, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 알레르기, 귀의 자가면역 질환, 눈의 자가면역 질환, 자가면역 간염, 자가면역 이하선염, 기관지 천식, 관상동맥 심장 질환, 크론병, 당뇨병, 부고환염, 사구체신염, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증, 염증성 장 질환, 재조합 약물 제품 (예를 들어, 혈우병환자에서의 인자 VII)에 대한 면역 반응, 루푸스 신염, 루푸스 신염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 천포창, 건선, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 척추관절병증, 갑상선염, 이식 거부, 혈관염 및 궤양성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 갖는다.
또한, 자가면역 질환, 예컨대 쇼그렌 증후군에 대한 의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 고려된다. 추가로, 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 쇼그렌 증후군으로 진단된 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 그를 포함하는 의약이 고려된다. 자가면역 질환, 예컨대 쇼그렌 증후군을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 부분이 추가로 고려되며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 그를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 것이다.
도 1은 BMS-986325의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 도시한다.
도 2a-2c는 BMS-986325에 대한 시험관내 1차 약역학 데이터의 요약을 도시한다. 약어: ADCC, 항체-의존성 세포성 세포독성; ADCP, 항체-의존성 세포성 식세포작용; CD40L, CD40 리간드; CDC, 보체 의존성 세포독성; CHO, 차이니즈 햄스터 난소; DC, 수지상 세포; EC50, 50% 최대 효과에 요구되는 농도; FcγR, Fc 감마 수용체; IC50, 50% 억제가 관찰되는 농도; iDC, 단핵구-유래 수지상 세포; IgG1, 이뮤노글로불린 G1; IL, 인터류킨; Kd, 해리 상수; NA, 이용가능하지 않음; NK, 자연 킬러 세포; SPR, 표면 플라즈몬 공명.
도 3은 BMS-986325에 대한 생체내 1차 약역학 데이터의 요약을 도시한다. 약어: CD40L, CD40 리간드; F, 암컷; KLH, 키홀 림펫 헤모시아닌; M, 수컷; NA, 이용가능하지 않음; PD, 약역학; RO, 수용체 점유율; SC, 피하.
도 4는 SAD 정맥내 용량에 대한 BMS-986325의 SAD 용량 증량 계획 및 상응하는 추정 안전성 및 효능 한계를 도시한다. 약어: AUC(INF), 시간 0에서 무한으로의 농도-시간 곡선하 면적; Cmax, 최대 관찰 농도; IV, 정맥내; MABEL, 최소 예상 생물학적 효과 수준;, NOAEL, 무-관찰-유해-효과 수준; RO, 수용체 점유율; RO, 수용체 점유율; SAD, 단일-상승 용량.
도 5는 원숭이에서 1-개월 GLP-독성학 연구로부터 계산된 BMS-986325에 대한 안전성 한계를 도시한다. 약어: AUC, 농도-시간 곡선하 면적; Cmax, 최대 관찰 농도; FIH, 인간 최초; GLP 우수 실험실 관리기준; INF, 무한; IV, 정맥내; NOAEL, 관찰된 유해 효과 (용량) 수준 없음; SAD, 단일-상승 용량; SC, 피하; qw, 매주 1회.
도 2a-2c는 BMS-986325에 대한 시험관내 1차 약역학 데이터의 요약을 도시한다. 약어: ADCC, 항체-의존성 세포성 세포독성; ADCP, 항체-의존성 세포성 식세포작용; CD40L, CD40 리간드; CDC, 보체 의존성 세포독성; CHO, 차이니즈 햄스터 난소; DC, 수지상 세포; EC50, 50% 최대 효과에 요구되는 농도; FcγR, Fc 감마 수용체; IC50, 50% 억제가 관찰되는 농도; iDC, 단핵구-유래 수지상 세포; IgG1, 이뮤노글로불린 G1; IL, 인터류킨; Kd, 해리 상수; NA, 이용가능하지 않음; NK, 자연 킬러 세포; SPR, 표면 플라즈몬 공명.
도 3은 BMS-986325에 대한 생체내 1차 약역학 데이터의 요약을 도시한다. 약어: CD40L, CD40 리간드; F, 암컷; KLH, 키홀 림펫 헤모시아닌; M, 수컷; NA, 이용가능하지 않음; PD, 약역학; RO, 수용체 점유율; SC, 피하.
도 4는 SAD 정맥내 용량에 대한 BMS-986325의 SAD 용량 증량 계획 및 상응하는 추정 안전성 및 효능 한계를 도시한다. 약어: AUC(INF), 시간 0에서 무한으로의 농도-시간 곡선하 면적; Cmax, 최대 관찰 농도; IV, 정맥내; MABEL, 최소 예상 생물학적 효과 수준;, NOAEL, 무-관찰-유해-효과 수준; RO, 수용체 점유율; RO, 수용체 점유율; SAD, 단일-상승 용량.
도 5는 원숭이에서 1-개월 GLP-독성학 연구로부터 계산된 BMS-986325에 대한 안전성 한계를 도시한다. 약어: AUC, 농도-시간 곡선하 면적; Cmax, 최대 관찰 농도; FIH, 인간 최초; GLP 우수 실험실 관리기준; INF, 무한; IV, 정맥내; NOAEL, 관찰된 유해 효과 (용량) 수준 없음; SAD, 단일-상승 용량; SC, 피하; qw, 매주 1회.
본 개시내용은 길항작용 항-CD40 항체의 투여에 의해 인간 환자에서 자가면역 질환, 예컨대 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료 표적, 예컨대 CD40에 대해, 항-CD40 항체의 FcγR-매개 가교는 바람직하지 않은 효능제 신호전달을 유도하는 잠재력 및 독성에 대한 잠재력을 갖는다. 본 개시내용의 방법은 "저친화도" FcγR: hCD32a/FcγRIIa, hCD32b/FcγRIIb, 및 hCD16a/FcγRIIIa의 감소된 결속, 뿐만 아니라 "고친화도" FcγR hCD64에 대한 감소된 결속을 갖는 길항작용 항-CD40 항체를 투여한다. 저친화도 FcγR의 감소된 결속은 바람직하지 않은 효능제 신호전달의 가능성 및 독성에 대한 바람직하지 않은 잠재력을 감소시킬 것으로 예상된다.
정의 및 약어
추가의 약어 및 정의가 하기에 제공된다.
APC
항원 제시 세포
CD54
ICAM-1로도 지칭됨
CDR
상보성 결정 영역
CH 또는 CH
불변 중쇄
CL 또는 CL
불변 경쇄
CHO 세포
차이니즈 햄스터 난소 세포
dAb
도메인 항체
DC
수지상 세포
DTPA
디에틸렌트리아민펜타아세트산
FcgR
FcγR과 상호교환가능함
FcγR
Fc-감마-수용체
FR
프레임워크 영역
GM-CSF
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자
HC
중쇄
ICAM-1
세포내 부착 분자 1
iDC
미성숙 수지상 세포
IFN
인터페론
IgG
이뮤노글로불린 G
IL-6
인터류킨-6
LC
경쇄
mAb
모노클로날 항체
mg
밀리그램
ml 또는 mL
밀리리터
ng
나노그램
nM
나노몰
펜테트산
디에틸렌트리아민펜타아세트산
PD
약역학
pI
등전점
PK
약동학
q2wk
2주마다 1회
qwk
1주 1회
SPR
표면 플라즈몬 공명
TDAR
T-세포-의존성 항체 반응
TNF
종양 괴사 인자
μg
마이크로그램
μM
마이크로몰
VL 또는 VL
가변 경쇄 도메인
Vk 또는 VK
카파 가변 경쇄 도메인
VH 또는 VH
가변 중쇄 도메인
이 상세한 설명에 따르면, 다음 약어 및 정의가 적용된다. 본원에 사용된 단수 형태 ("a", "an", 및 "the")는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어 "항체"에 대한 언급은 복수의 이러한 항체를 포함하고, "투여량"에 대한 언급은 하나 이상의 투여량 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고, 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도까지 달라질 것이다. 일반적으로, "약"은 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 언급된 값의 ± 10%인 값의 범위를 포괄한다.
제시된 범위 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 정수가 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
CD40은 또한 공지되어 있고, B-세포 표면 항원 CD40, Bp50, CD40L 수용체, CDw40, CDW40, MGC9013, p50, TNFRSF5, 및 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 5로 지칭된다. "인간 CD40"은 하기 아미노산 서열을 포함하는 CD40을 지칭한다:
본원에 사용된 용어 "가변 도메인"은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th ed., U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C. (1991)]에 정의된 이뮤노글로불린 가변 도메인을 지칭한다. 가변 도메인 내의 CDR 아미노산 잔기의 넘버링 및 위치는 널리 공지된 카바트 넘버링 규정에 따른다. VH, "가변 중쇄" 및 "가변 중쇄 도메인"은 중쇄의 가변 도메인을 지칭한다. VL, "가변 경쇄" 및 "가변 경쇄 도메인"은 경쇄의 가변 도메인을 지칭한다.
용어 "인간"은 항체에 적용될 때, 항체가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 서열, 예를 들어 FR 및/또는 CH 도메인을 갖는다는 것을 의미한다. 서열이 (a) 인간 개체로부터 또는 인간 개체로부터의 세포 또는 세포주로부터 단리되거나; (b) 클로닝된 인간 항체 유전자 서열 또는 인간 항체 가변 도메인 서열의 라이브러리로부터 단리되거나; 또는 (c) 상기 폴리펩티드 중 하나 이상으로부터의 돌연변이 및 선택에 의해 다양화된 경우, 서열은 인간 이뮤노글로불린 코딩 서열"로부터 유래된다".
본원에 사용된 "단리된" 화합물은 화합물이 자연에서 자연적으로 회합되어 있는 적어도 1종의 성분으로부터 제거된 것을 의미한다.
본 개시내용의 항-CD40 항체는 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함하며, 이들 각각은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 다음 순서로 배열된 3개의 상보성-결정 영역 (CDR) 및 4개의 프레임워크 영역 (FR)을 함유한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
CDR은 항원과 특이적 상호작용을 형성하는 대부분의 잔기를 함유하고, 주로 항원 인식을 담당한다.
본 개시내용의 방법은 인간화 항체 Y12XX-hz28 (Vh-hz14; Vk-hz2)의 CDR 및 Fc-감마-수용체 (FcγR)에 대한 결합을 감소시키는 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 항-CD40 항체를 투여한다. 미국 공개 번호 2020-0157233을 참조한다. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 개관이 표 1에서 제공된다. 표는 각각의 아미노산 서열에 대한 짧은 명칭 및 보다 상세한 명칭, 뿐만 아니라 서열 식별자를 포함한다.
표 1
구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 항-CD40 항체는 인간화 항체 Y12XX-hz28 (Vh-hz14; Vk-hz2)의 CDR을 포함한다. Y12XX-hz28의 아미노산 서열의 상세사항이 표 2에서 제공된다.
표 2
Y12XX-hz28 서열 (Vh-hz14; Vk-hz2)
"항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 이뮤노글로불린 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 다음 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다.
Ab의 "항원 결합 부분" ("항원-결합 단편"으로도 불림) 또는 그의 항원 결합 부분은 전체 Ab에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 Ab의 하나 이상의 서열 (전장 항체의 전장 또는 단편)을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 Fab, F(ab')2, scFv (단일쇄 가변 단편), Fab', dsFv, sc(Fv)2, 및 scFv-Fc를 포함한다.
"인간화" 항체는 비-인간 Ab의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 Ab를 지칭한다. 인간화 형태의 Ab의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 하나 이상의 CDR 영역 내의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 변화되지 않는다. 특정한 항원에 결합하는 Ab의 능력을 폐기하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형이 허용된다. "인간화" Ab는 원래의 Ab와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 Ab, 예컨대 가변 영역이 마우스 Ab로부터 유래되고 불변 영역이 인간 Ab로부터 유래된 Ab를 지칭한다.
본원에 사용된 "특이적 결합"은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 측정 시 약 1 μM 이하의 해리 상수 (Kd)로 항체에 의한 항원의 결합을 지칭한다. 적합한 검정 시스템은 비아코어(BIAcore)™ (지이 헬스케어 라이프 사이언시스, 매사추세츠주 말보로) 표면 플라즈몬 공명 시스템 및 비아코어™ 동역학적 평가 소프트웨어 (예를 들어, 버전 2.1)를 포함한다.
CD40에 대한 본 발명의 항체의 결합은 적어도 1종의 CD40 활성을 길항한다. "CD40 활성"은 T 세포 활성화 (예를 들어, T 세포 증식 또는 시토카인 분비의 유도), 대식세포 활성화 (예를 들어, 대식세포에서의 반응성 산소 종 및 산화질소의 유도), 및 B 세포 활성화 (예를 들어, B 세포 증식, 항체 이소형 전환, 또는 형질 세포로의 분화)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. CD40 활성은 다른 분자와의 상호작용에 의해 매개될 수 있다. "CD40 활성"은 CD40과 괄호 안의 유니프롯(Uniprot) 수탁 번호에 의해 확인되는 하기 분자 사이의 기능적 상호작용을 포함한다:
CALR (P27797);
ERP44 (Q9BS26);
FBL (P22087);
POLR2H (P52434);
RFC5 (P40937);
SGK1 (O00141);
SLC30A7 (Q8NEW0);
SLC39A7 (Q92504);
TRAF2 (Q5T1L5);
TRAF3 (Q13114);
TRAF6 (Q9Y4K3);
TXN (Q5T937);
UGGT1 (Q9NYU2); 및
USP15 (Q9Y4E8).
예를 들어, CD40 "활성"은 TRAF2와의 상호작용을 포함한다. CD40/TRAF2 상호작용은 NF-κB 및 JNK를 활성화시킨다. 문헌 [Davies et al., Mol. Cell Biol. 25: 9806-19 (2005)]을 참조한다. 따라서, 상기 CD40 활성은 참조물과 비교하여 CD40-의존성 세포 NF-κB 및 JNK 활성화에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "활성화시키다", "활성화시킨다" 및 "활성화된"은 참조물에 비해 주어진 측정가능한 CD40 활성이 적어도 10%, 예를 들어 적어도 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 심지어 100% 또는 그 초과만큼 증가한 것을 지칭한다. CD40 활성은 CD40 활성이 길항제의 부재에 비해 적어도 10%, 및 예시적인 실시양태에서 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 또는 심지어 100% (즉, 검출가능한 활성이 없음) 감소된 경우에 "길항된다". 예를 들어, 항체는 CD40을 활성화시키지 않으면서 일부 또는 모든 CD40 활성을 길항할 수 있다. 예를 들어, 항체는 B 세포 증식을 활성화시키지 않을 수 있다. 항체는 T 세포에 의한 시토카인 분비를 활성화시키지 않을 수 있으며, 여기서 시토카인은 IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-α 및 IFN-γ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 시토카인이다.
가변 도메인은 인간 배선화 항체 유전자 절편에 의해 코딩되는 상응하는 프레임워크 영역과 동일한 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 프레임워크 영역 (FR)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 항체에 사용하기에 바람직한 프레임워크 서열은 본원에 기재된 항체에 의해 사용되는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것이다. VH CDR1, 2 및 3 서열, 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은 프레임워크 서열이 유래된 배선 이뮤노글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있거나, 또는 CDR 서열은 배선 서열과 비교하여 최대 20개의, 바람직하게는 보존적, 아미노산 치환을 함유하는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시켜 항체의 항원 결합 능력을 유지 또는 증진시키는 것이 유익한 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 퀸(Queen) 등의 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 참조).
예시적인 프레임워크 영역은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 미국 공개 번호 2020-00157233에 기재되어 있다. 키메라 항체에 대한 예시적인 중쇄 및 경쇄 가변 쇄는 미국 공개 번호 2020-00157233의 실시예의 표 8에 있다. 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간화 항체일 수 있다. 예시적인 인간화 중쇄 및 경쇄 가변 쇄는 미국 공개 번호 2020-00157233의 실시예의 표 10에 있다.
본 발명의 예시적인 CD40 항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 포함하며, 여기서 상기 항체는 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드 부분 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드 부분을 포함하고, 여기서:
상기 중쇄 가변 영역은 SYWMH (서열식별번호: 1)를 포함하는 CDR1, QINPTTGRSQYNEKFKT (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, 및 WGLQPFAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3을 포함하고;
상기 경쇄 가변 영역은 KASQDVSTAVA (서열식별번호: 7)를 포함하는 CDR1, SASYRYT (서열식별번호: 8)를 포함하는 CDR2, 및 QQHYSTPWT (서열식별번호: 9)를 포함하는 CDR3을 포함한다.
Fc 도메인 및 불변 영역
중쇄의 카르복실-말단 "절반"은 불변 영역 (Fc)을 정의하며, 이는 주로 이펙터 기능을 담당한다. 본원에 사용된 용어 "Fc 도메인"은 문헌 [Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, 5th ed., U.S. Dept. Health & Human Services, Washington, D.C. (1991)]에 따라 한정된 CH2 및 CH3 불변 도메인을 포함하는 불변 영역 항체 서열을 지칭한다. Fc 영역은 인간 IgG로부터 유래될 수 있다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 Fc 도메인에 융합될 수 있는 인간 IgG1A 중쇄 가변 도메인으로부터 유래될 수 있다. 가변 도메인의 카르복실 말단은 Fc CH2 도메인의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다. 대안적으로, 가변 도메인의 카르복실 말단은 그 자체가 Fc 도메인의 아미노 말단에 융합된 링커 아미노산 서열의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다. 대안적으로, 가변 도메인의 카르복실 말단은 그 자체가 Fc CH2 도메인에 융합된 CH1 도메인의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다. 임의로, 단백질은 CH1 도메인 뒤의 힌지 영역을 전체적으로 또는 부분적으로 포함할 수 있다. 임의로, 아미노산 링커 서열이 가변 도메인과 Fc 도메인 사이에 존재한다. 경쇄 가변 도메인의 카르복실 말단은 CL 도메인의 아미노 말단에 연결 또는 융합될 수 있다.
중쇄 CH1에 대한 예시적인 서열은 서열식별번호: 5의 아미노산 118-215 (ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV; 서열식별번호: 23)이다. 경쇄 CL에 대한 예시적인 서열은 서열식별번호: 11의 아미노산 108-214 (RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQES
VTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC; 서열식별번호: 24)이다.
항체는 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 제1 가변 도메인, 및 Fc 도메인을 포함하는 제2 도메인을 포함하는 융합 항체일 수 있다.
융합 단백질에 사용되는 예시적인 Fc 도메인은 인간 IgG1 도메인을 포함할 수 있다. 인간 IgG 중쇄 유전자는 C-말단 리신을 코딩하지만, 리신은 종종 혈액 순환에서의 절단의 결과로 내인성 항체에 부재한다. C-말단 리신을 포함하는 IgG 중쇄를 갖는 항체는 포유동물 세포 배양물에서 발현되는 경우, 또한 가변 수준의 C-말단 리신이 존재할 수 있다 (문헌 [Cai et al., 2011, Biotechnol. Bioeng. 108(2): 404-12]). 따라서, 본원에 개시된 임의의 IgG 중쇄 Fc 도메인의 C-말단 리신은 생략될 수 있다.
본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 Fc-감마-수용체 (FcγR)에 대한 결합을 감소시키는 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 프롤린 238 (P238)은 리신 (K), 세린 (S), 알라닌 (A), 아르기닌 (R) 및 트립토판 (W)으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기 중 하나로 돌연변이되고, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 감소된 FcγR 결합을 갖는다. 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 인간 IgG1 Fc 도메인에서 리신으로 돌연변이된 P238을 가질 수 있다.
단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 서열식별번호: 13-20으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
상기 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 예시적인 서열은 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 21, 및 서열식별번호: 22를 포함한다.
본원에 개시된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 a) 서열식별번호: 5 또는 6의 중쇄, 및 b) 서열식별번호: 11의 경쇄를 갖는 Y12XX-hz28-P238K일 수 있다.
구체적 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 BMS-986325를 투여하는 것을 포함한다. BMS-986325의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열을 도 1에 도시한다. 따라서, 구체적 실시양태에서, 방법은 서열식별번호: 5의 중쇄 및 서열식별번호: 11의 경쇄를 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 투여하는 것을 포함한다. BMS-986325는 인간화 항체 Y12XX-hz28 (Vh-hz14; Vk-hz2)의 CDR 및 카바트 위치 238에 리신을 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인 (P238K)을 포함한다.
BMS-986325는 Fc-매개 신호전달을 제거하기 위해 FcγR 결합을 제거하도록 조작된 신규 P238K 돌연변이를 함유하는 IgG1 이소형 항체이다. 다른 IgG 분자와 같이, BMS-986325는 디술피드 결합에 의해 공유 결합된 2개의 HC 및 2개의 LC로 이루어진다. 생성된 단백질은 총 1320개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 144,867 Da의 분자량을 갖는다. P238K 돌연변이는 1차 서열에 나타낸 바와 같이 IgG1 불변 도메인의 하부 힌지 영역에 위치한다.
비임상 연구에서, 마우스, 인간 및 시노몰구스 원숭이로부터의 CD40 뿐만 아니라 다양한 FcγR에 대한 BMS-986325의 결합을 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 평가하였다. BMS-986325는 또한 B 세포 및 단핵구-유래 수지상 세포 (iDC) 둘 다에 대한 CD40 길항작용에 대한 검정에서 검사되었다. BMS-986325는 또한 단리된 B 세포 뿐만 아니라 시노몰구스 원숭이로부터의 WB B 세포에 대한 길항작용에 대해 평가되었다. 또한, 임의의 효능제 신호의 결여는 인간 및 시노몰구스 B 세포 둘 다 뿐만 아니라 인간 미성숙 DC에 대한 검정에서 확인되었다. 고도로 감수성인 CD40-NFκB 리포터 검정을 사용하여 BMS-986325의 임의의 효능제 활성의 결여를 추가로 확인하였다. 시험관내 및 생체내 데이터의 요약을 각각 도 2a-2c 및 도 3에 제시한다.
항체 또는 그의 항원 결합 부분이 본원에 개시되고, 여기서 항원 결합 부분은 Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, scFv, sc(Fv)2, 디아바디, 및 scFv-Fc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 면역접합체일 수 있으며, 여기서 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 치료제에 연결된다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 이중특이적 항체일 수 있으며, 여기서 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 상기 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 상이한 결합 특이성을 갖는 제2 관능성 모이어티에 연결된다.
본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 추가의 모이어티를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 항체의 가변 영역은 임의로 "아미노산 링커" 또는 "링커"에 의해 Fc 도메인에 연결될 수 있다. 예를 들어, 가변 중쇄 도메인의 C-말단은 아미노산 링커의 N-말단에 융합될 수 있고, Fc 도메인은 링커의 C-말단에 융합될 수 있다. 아미노산 링커는 임의의 길이일 수 있고 아미노산의 임의의 조합으로 이루어질 수 있지만, 링커 길이는 연결된 도메인 사이의 상호작용을 감소시키기 위해 비교적 짧을 수 있다 (예를 들어, 5개 이하의 아미노산). 링커의 아미노산 조성은 또한 벌키 측쇄를 갖는 아미노산 또는 2차 구조를 도입할 가능성이 있는 아미노산의 수를 감소시키기 위해 조정될 수 있다. 적합한 아미노산 링커는 최대 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20, 또는 25개의 아미노산 길이를 갖는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 아미노산 링커 서열은 GGGGS (서열식별번호: 25), 및 GGGGS의 2, 3, 4, 또는 5개의 카피를 포함하는 링커 (각각 서열식별번호: 26 내지 29)를 포함한다. 표 3은 본 개시내용에 사용하기에 적합한 링커 서열을 열거한다.
표 3
대표적인 링커 서열
항체 제조
항체는 적합한 포유동물 숙주 세포주, 예컨대 CHO, 293, COS, NSO 등에서 통상의 기술을 사용하여 생산 및 정제된 후, 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 이온 교환, 역상 기술 등을 비롯한 방법 중 하나 또는 그의 조합을 사용하여 정제될 수 있다.
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 다중 코돈은 동일한 아미노산을 코딩할 수 있다. 따라서, 단백질 서열을 코딩하는 핵산은 코돈 축중성을 갖는 핵산을 포함한다. 본원에 개시된 폴리펩티드 서열은 다양한 핵산에 의해 코딩될 수 있다. 유전자 코드는 보편적이고 널리 공지되어 있다. 본원에 개시된 임의의 폴리펩티드 서열을 코딩하는 핵산은 관련 기술분야의 통상적인 지식에 기초하여 용이하게 고려될 수 있을 뿐만 아니라 생산에 최적화될 수 있다. 유전자 코드의 표준 표를 고려하고 컴퓨터의 도움을 받았을 때 주어진 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 가능한 수는 크지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 주어진 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 모든 가능한 조합을 용이하게 생성할 수 있다.
불변 영역 CH1 및 Fc 도메인 IgG1-P238K를 포함하는 BMS-986325의 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 대표적인 핵산 서열은 다음과 같다:
. 이 서열에서, 뉴클레오티드 1-51은 신호 펩티드를 코딩하고 (임의적임), 뉴클레오티드 52-402는 중쇄 가변 영역을 코딩하며, 여기서 뉴클레오티드 141-155는 중쇄의 Y12XX 가변 도메인의 CDR1을 코딩하고, 뉴클레오티드 198-249는 CDR2를 코딩하고, 뉴클레오티드 346-369는 CDR3을 코딩한다. 뉴클레오티드 403-696은 CH1 도메인을 코딩하고, 뉴클레오티드 697-1399는 IgG1-P238K를 코딩한다. 뉴클레오티드 1400-1402는 정지 코돈이다.
불변 영역 CL을 포함하는 BMS-986325의 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 대표적인 핵산 서열은 다음과 같다:
. 이 서열에서, 뉴클레오티드 1-51은 신호 펩티드를 코딩하고 (임의적임), 뉴클레오티드 52-372는 경쇄 가변 영역을 코딩하고, 여기서 뉴클레오티드 121-153은 CDR1을 코딩하고, 뉴클레오티드 199-219는 CDR2를 코딩하고, 뉴클레오티드 316-342는 CDR3을 코딩한다. 뉴클레오티드 373-693은 CL을 코딩한다. 뉴클레오티드 694-696은 정지 코돈이다.
중쇄 및/또는 경쇄에 대한 코딩 서열은 임의로 코딩 서열의 5' 말단에서 신호 펩티드, 예컨대 MRAWIFFLLCLAGRALA (서열식별번호: 36)를 코딩할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 이러한 신호 펩티드에 대한 예시적인 핵산 코딩 서열은 다음과 같다:
따라서, 본원에 개시된 항체를 코딩하는 핵산이 또한 고려된다. 이러한 핵산은 단리된 세포에서의 발현을 위해 벡터, 예컨대 적합한 발현 벡터, 예를 들어 pHEN-1 내로 삽입될 수 있다 (문헌 [Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19: 4133-4137]). 벡터 및/또는 핵산을 포함하는 단리된 숙주 세포가 추가로 제공된다.
본 개시내용의 항체는 임의의 적합한 포유동물 숙주 세포주, 예컨대 CHO (차이니즈 햄스터 난소 세포), 293 (인간 배아 신장 293 세포), COS 세포, NSO 세포 등에서 단지 통상의 기술을 사용하여 생산 및 정제된 후, 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 이온 교환, 역상 기술 등을 포함한 방법 중 하나 또는 그의 조합을 사용하여 정제될 수 있다.
제약 조성물 및 치료 방법
제약 조성물은 치료 유효량의 1종 이상의 항체 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 또한 그의 조합을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 융합 단백질의 보관 수명 또는 유효성을 증진시키는 미량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제, 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 투여 후에 활성 성분(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, et al., eds., 21st ed., Mack Publishing Co. (2005)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 히스티딘, 수크로스, 펜테트산 및 폴리소르베이트를 포함하는 제제 중에 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 150 mg/ml 항체, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 마이크로몰 펜테트산 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 포함한다. 제제는 아세트산나트륨 완충제 또는 인산나트륨 완충제로 완충될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 150 mg/ml BMS-986325, 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 마이크로몰 펜테트산 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 포함하거나 또는 그로 이루어진다.
제약 조성물은 단독으로 또는 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제와의 조합 요법으로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 예시적인 작용제 유형은 세포독성 T 림프구-연관 단백질 4 (CTLA4) 돌연변이체 분자이다. 예시적인 CTLA4 돌연변이체 분자는 변형된 CTLA4-Ig인 L104EA29Y-Ig (벨라타셉트)이다. 상이한 면역 질환은 면역 질환을 치료하는 데 유용한 특정 보조 화합물의 사용을 필요로 할 수 있으며, 이는 환자-대-환자 기준으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 1종 이상의 적합한 아주반트, 예를 들어 시토카인 (예를 들어, IL-10 및 IL-13) 또는 다른 면역 자극제, 예를 들어 케모카인, 종양-연관 항원 및 펩티드와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 아주반트는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 치료 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료하고/거나 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 용도가 본원에 제공된다. CD40-매개 T 세포 활성화를 길항하는 것은 자가면역 동안 발생하는 바람직하지 않은 T 세포 반응을 억제할 수 있다. CD40-매개 T 세포 활성화를 억제하는 것은 이들 질환의 진행 및/또는 중증도를 완화시킬 수 있다.
자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 용도가 또한 제공된다. 의약은, 예를 들어 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "환자"는 동물, 예를 들어 인간을 포함한 포유동물을 의미한다. 본원에 개시된 방법에서, 환자는 자가면역 질환으로 진단될 수 있다. "치료" 또는 "치료하다" 또는 "치료하는"은 증상, 장애, 상태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 완화시키는 것을 수반하는 과정을 지칭한다. "면역 질환"은 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 비롯한 개체에서 면역 반응의 발생과 연관된 임의의 질환을 지칭한다. 면역 질환의 예는 염증, 알레르기, 자가면역 질환 또는 이식편-관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 출원에서, 방법은 자가면역 질환의 치료에 관한 것이다. "자가면역 질환"은 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 비롯한 개체에서 자가면역 반응의 발생과 연관된 임의의 질환을 지칭한다. 자가면역 질환의 예는 쇼그렌 증후군이다. 원발성 쇼그렌 증후군 (pSS) 뿐만 아니라 속발성 쇼그렌 증후군의 치료가 포함된다. 다른 자가면역 질환은 궤양성 결장염 및 크론병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 염증성 장 질환 (IBD), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염 (RA), 당뇨병, 건선, 경피증 및 아테롬성동맥경화증을 포함한다.
제약 조성물은 단독으로 또는 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제와의 조합 요법으로 (즉, 동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 상이한 자가면역 질환은 자가면역 질환을 치료하는 데 유용한 특정 보조 화합물의 사용을 필요로 할 수 있으며, 이는 환자-대-환자 기준으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 1종 이상의 적합한 아주반트, 예를 들어 시토카인 (예를 들어, IL-10 및 IL-13) 또는 다른 면역 자극제, 예를 들어 케모카인, 종양-연관 항원 및 펩티드와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 아주반트는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
임의의 적합한 방법 또는 경로가 항체 또는 그의 항원-결합 부분 또는 제약 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 투여 경로는, 예를 들어 정맥내 (IV), 복강내, 피하 (SC) 또는 근육내 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 제약 조성물은 피하로 또는 정맥내로 투여된다.
투여 빈도는, 예를 들어 치료할 자가면역 질환의 유형 및 중증도, 조합 요법의 사용, 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 제약 조성물의 투여 경로, 및 환자의 체중을 포함한 수많은 인자에 따라 달라진다. 항체 폴리펩티드는 매일, 매주, 격주 (2주마다 1회), 2-3주마다, 3-4주마다, 또는 매월 투여될 수 있다. 치료 지속기간은 유사하게 수많은 인자에 따라 달라진다. 치료는 단일 용량 또는 1회 이상의 용량을 포함할 수 있다. 치료는 수주, 수개월 또는 수년에 걸쳐 규칙적으로 또는 필요에 따라 산발적으로 투여될 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료에 반응하여 필요에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여 단위 형태로 정맥내 (IV), 복강내, 피하 (SC), 또는 근육내 투여에 사용하기 위한 제약 조성물을 제제화하는 것은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성에 유용하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우에 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 투여된 항체의 치료 유효 용량은, 예를 들어 치료될 자가면역 질환의 유형 및 중증도, 조합 요법의 사용, 항체 또는 그의 항원 결합 부분 또는 제약 조성물의 투여 경로, 및 환자의 체중을 포함한 수많은 인자에 따라 달라진다. 항-CD40 모노클로날 항체의 치료 유효량에 대한 비제한적 범위는 환자의 체중에 대해 0.1-20 밀리그램/킬로그램 (mg/kg) 및 한 측면에서 1-10 mg/kg이다.
(i) 중쇄 가변 영역이 SYWMH (서열식별번호: 1)을 포함하는 CDR1, QINPTTGRSQYNEKFKT (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, 및 WGLQPFAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3을 포함하고, 경쇄 가변 영역이 KASQDVSTAVA (서열식별번호: 7)를 포함하는 CDR1, SASYRYT (서열식별번호: 8)를 포함하는 CDR2, 및 QQHYSTPWT (서열식별번호: 9)를 포함하는 CDR3을 포함하고; (ii) 인간 IgG1 Fc 도메인이 Fc-감마-수용체 (FcγR)에 대한 결합을 감소시키는 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 것인 항-CD40 모노클로날 항체의 치료 유효량에 대한 비제한적 범위는 정맥내 (IV) 투여의 경우에 0.3 밀리그램 (mg) 내지 1000 mg이고, 피하 (SC) 투여의 경우에 100 mg 내지 1000 밀리그램이다.
한 실시양태에서, 투여는 정맥내 (IV)일 수 있고, 용량은 0.3 내지 1000 밀리그램 (mg)의 항체 폴리펩티드이다. 용량은 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 150, 300, 600, 또는 1000 mg의 항체 폴리펩티드로부터 선택될 수 있다. 방법은 투여 단계의 1회 초과의 반복을 포함할 수 있다. 방법은 정맥내 (IV) 투여를 포함할 수 있고, 여기서 용량은 100 내지 600 mg의 항체 폴리펩티드이고, 방법은 투여 단계의 적어도 4회 반복을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여는 투여 단계의 적어도 4회 반복 동안 주 1회 (QW)이다. 예를 들어, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 300 mg의 용량이 적어도 4회 반복 동안 매주 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 투여 단계의 적어도 2회 반복으로 2주마다 1회 (q2wk)이다. 예를 들어, 200 mg, 300 mg, 400 mg 또는 600 mg의 용량이 적어도 2회 반복 동안 환자에게 2주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 초기 용량은 후속 용량보다 높다. 예를 들어, 초기 용량은 300 mg이고, 후속 용량은 100 mg이다.
예시적인 정맥내 (IV) 용량은 0.1 mg, 0.5 mg, 0.8, 1 mg, 3, mg, 10mg, 30mg, 50 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 320 mg, 340 mg, 360 mg, 380 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg, 580 mg, 600 mg, 620 mg, 640 mg, 660 mg, 680 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 및 1000 mg의 항체 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 IV 용량은 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 및 1000 mg의 항체 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 항체는 BMS 986325이다. 한 실시양태에서, IV 용량은 75 내지 100 mg, 또는 90 mg이다. 한 실시양태에서, IV 용량은 매주 (qwk) 투여되는 75 내지 100 mg 또는 90 mg이다. 한 실시양태에서, IV 용량은 75 내지 100 mg이거나, 또는 90 mg이 적어도 4주 동안 매주 (qwk) 투여된다. 한 실시양태에서, IV 용량은 75 내지 100 mg, 또는 90 mg의 BMS 986325이다. 한 실시양태에서, IV 용량은 매주 (qwk) 투여되는 75 내지 100 mg, 또는 90 mg의 BMS 986325이다. 한 실시양태에서, IV 용량은 75 내지 100 mg이거나, 또는 90 mg의 BMS 986325가 적어도 4주 동안 매주 (qwk) 투여된다. 한 실시양태에서, IV 용량은 150 내지 200 mg이거나, 또는 180 mg의 BMS 986325가 적어도 4주 동안 격주로 투여된다.
한 실시양태에서, 투여는 피하 (SC)이고, 용량은 100 내지 1000 mg의 항체 폴리펩티드이다. 용량은 100 mg, 300 mg, 600 mg 또는 1000 mg의 항체 폴리펩티드로부터 선택될 수 있다. 방법은 투여 단계의 1회 초과의 반복을 포함할 수 있다. 방법은 피하 투여를 포함할 수 있으며, 여기서 용량은 100 mg 내지 600 mg, 예컨대 100 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항체 폴리펩티드로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 초기 용량은 후속 용량보다 높다.
SC 용량에 대한 예시적인 범위는 50 mg 내지 1000 mg, 50 mg 내지 750 mg, 75 mg 내지 700 mg, 100 mg 내지 1000 mg, 100mg 내지 600 mg, 150 mg 내지 1000 mg, 150mg 내지 600 mg, 300 mg 내지 600 mg, 100 mg 내지 150 mg 내지 300 mg SC, 및 150 mg 내지 300 mg 내지 600 mg SC의 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. SC 용량은 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 및 1000 mg의 항체 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 SC 용량은 100 mg, 150 mg, 240 mg, 250 mg, 300 mg 및 600 mg의 항체 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 항체는 BMS 986325이다. 한 실시양태에서, SC 용량은 200 내지 300 mg 또는 240 mg이다. 한 실시양태에서, SC 용량은 2주마다 1회 (q2wk) 투여되는 200 내지 300 mg 또는 240 mg이다. 한 실시양태에서, 100 mg의 SC 용량이 적어도 4주 동안 매주 투여되거나, 또는 300 mg의 SC 용량이 적어도 4주 동안 매주 투여되거나, 또는 600 mg의 SC 용량이 적어도 4주 동안 매주 투여된다. 한 실시양태에서, BMS 986325의 SC 용량은 200 내지 300 mg 또는 240 mg이다. 한 실시양태에서, SC 용량은 2주마다 1회 (q2wk) 투여되는 200 내지 300 mg 또는 240 mg의 BMS 986325이다. 또 다른 실시양태에서, 100 mg의 BMS 986325의 SC 용량은 적어도 4주 동안 매주 투여되거나, 또는 300 mg의 BMS 986325의 SC 용량은 적어도 4주 동안 매주 투여되거나, 또는 600 mg의 BMS 986325의 SC 용량은 적어도 4주 동안 매주 투여되거나, 또는 600 mg의 BMS 986325의 SC 용량은 적어도 4주 동안 격주로 1회 투여된다.
항체 폴리펩티드(들)의 용량은 질환 상태의 시험관내 및/또는 생체내 모델에서 CD40 길항작용에 요구되는 항체 폴리펩티드(들)의 양에 의해 추가로 유도될 수 있다. 대표적인 모델은 실시예에 기재되어 있다.
키트
인간 환자에서 자가면역 질환, 예컨대 쇼그렌 증후군을 치료하는 데 유용한 키트가 제공된다. 키트는 (a) 소정 용량의 본 개시내용의 항체 또는 그의 항원 결합 부분, 및 (b) 환자에서 면역 질환을 치료하는 방법에서 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 사용에 대한 또는 자가면역 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서의 항체 또는 그의 항원 결합 부분의 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 BMS 986325일 수 있다. 한 실시양태에서, 용량은 1 밀리그램 (mg) 내지 1000 mg의 범위이다. 한 실시양태에서, 항체 BMS-986325의 용량은 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 마이크로몰 펜테트산 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 포함하는 제제이다. 제제는 아세트산나트륨 완충제 또는 인산나트륨 완충제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지침서"는 키트에서 본 발명의 조성물 및/또는 화합물의 유용성을 알리기 위해 사용될 수 있는 간행물, 기록물, 다이어그램 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 키트의 지침서는, 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기에 부착되거나, 또는 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 키트 또는 용기의 범위 내에 함유되거나, 또는 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 수송될 수 있다. 대안적으로, 지침서는 수령자가 지침서 및 화합물을 함께 사용할 의도로 용기와 별도로 수송될 수 있다. 지침서의 전달은, 예를 들어 키트의 유용성을 알리는 간행물 또는 다른 표현 매체의 물리적 전달에 의한 것일 수 있거나, 또는 다르게는 전자 전송에 의해, 예를 들어 컴퓨터에 의해, 예컨대 전자 메일에 의해 달성되거나, 또는 웹사이트로부터 다운로드될 수 있다.
<실시예>
실시예 1: 인간 및 시노몰구스 CD40에 대한 결합의 동역학
인간 CD40 및 시노몰구스 CD40에 대한 BMS-986325 결합의 동역학 및 친화도를 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해, 고정된 단백질 A 센서 칩 표면 상에 BMS-986325를 포획하고 다중 농도의 단량체 인간 CD40 또는 시노몰구스 CD40 분석물의 결합을 시험함으로써 특징화하였다. BMS-986325는 인간 CD40에 5.3 nM의 해리 상수 (Kd)로 결합하고, 시노몰구스 CD40에 6.7 nM의 Kd로 결합하는 것으로 밝혀졌다. 표 4를 참조한다. BMS-986325를 또한 단일-사이클 동역학적 SPR 검정에서 뮤린 CD40 및 래트 CD40에 대한 결합에 대해 시험하였으며, 여기서 BMS-986325는 인간 CD40 및 시노몰구스 CD40 표면에 대한 강한 결합을 입증하였고; 뮤린 CD40 또는 래트 CD40에 대한 검출가능한 결합은 관찰되지 않았다 (데이터는 제시되지 않음).
표 4
표면 플라즈몬 공명에 의한 BMS-986325의 CD40 표적-결합 특성의 결정
실시예 2: FcγR에 대한 결합
BMS-986325는 FcγR 및 FcγR2; 또는 시노몰구스 FcγR (cyCD32a, cyCD32b, cyCD16) 결합을 감소시키도록 조작된 신규 IgG1-P238K 이소형을 포함한다. 표 5를 참조한다. 추가로, 고친화도 인간 CD64 또는 시노몰구스 CD64 FcγR에 대한 BMS-986325의 결합은 야생형 인간 IgG1 대조군의 결합보다 100배 초과로 더 약하였다. 표 5를 참조한다.
표 5: BMS-986325의 FcγR 결합 특성
약어: NB, 검출가능한 결합 없음.
실시예 3: BMS-986325의 비-임상 약동학 평가의 요약
BMS-986325 (Y12XX-hz28-P238K)의 약동학 (PK)을 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서 평가하였다. BMS-986325는 뮤린 CD40 수용체에 교차 반응하지 않기 때문에, 마우스에서 평가된 PK는 내인성 또는 비-특이적 PK이다. BMS-986325는 원숭이 CD40 수용체와 교차 반응하므로, 원숭이에서 총 PK (특이적 및 비-특이적 PK)를 평가하였다. 마우스로의 BMS-986325 (단일 1- 및 10-mg/kg 용량)의 정맥내 (IV) 투여 후에, BMS-986325는 0.5 내지 1.02 mL/d/kg의 낮은 총 혈청 클리어런스 "CLT", 0.12 내지 0.19 L/kg의 제한된 정상 상태에서의 분포 부피 "Vss", 및 118 내지 183시간 (~5 내지 8일)의 긴 겉보기 제거 반감기 "T-HALF"를 나타냈다.
원숭이에서, 단일 피하 (SC) 용량 (10 mg/kg)의 BMS-986325를 투여하였다. 투여되는 용량은 특이적 클리어런스 (표적-매개 약물 배치 "TMDD")가 포화되지 않은 용량이다. 단일 SC 용량 후에, BMS-986325는 (동일한 IV 용량에서의 노출에 비해) 70.4%의 절대 생체이용률로 잘 흡수되었다. 원숭이로의 BMS-986325 (10 mg/kg 단일 용량)의 IV 투여 후에, BMS-986325는 0.41 mL/d/kg의 CLT, 0.05 L/kg의 제한된 Vss, 및 100시간 (~4일)의 T-HALF를 나타냈다. 원숭이로의 BMS-986325의 단일 SC 용량 (투여된 1, 10, 및 100 mg/kg의 용량) 후 최대 혈장 농도 "Tmax"까지의 시간은 24 내지 54시간이었다. 용량-비례 초과의 노출의 증가 (최대 농도 "Cmax" 및 시간 0에서 무한으로 외삽된 농도 대 시간 곡선하 면적 "AUC[INF]") 및 용량에 따른 T-HALF의 증가 (각각 1, 10, 및 100 mg/kg 용량에서 ~31, ~119, 및 ~197시간)가 존재하였다. 이들 데이터는 비-선형 PK 및 포화가능한 클리어런스 메카니즘을 시사하며; 이는 아마도 TMDD를 반영하는 표적 (CD40)-매개 클리어런스로부터 발생한다. 상기 단일-용량 PK 연구에서, 항-약물 항체 (ADA) 형성이 원숭이의 ~50%에서 검출되었지만, 전체 PK 파라미터에 대한 명백한 영향은 없었다.
약동학적/약역학적 모델링인 준 정상-상태 가정을 갖는 TMDD 모델 (TMDD-Qss)을 사용하여 원숭이에서 관찰된 비선형 PK를 설명하고, 혈청 약물 노출과 CD40 수용체 점유율 (RO) 및 후속 인간 용량 추정 사이의 관계를 확립하였다.
실시예 4: 원숭이에서의 단일-용량 연구 (연구 DN18016)로부터의 데이터의 약동학/약역학 모델링 및 인간 약동학 및 효과적인 용량의 추정
PK/PD 모델링을 사용하여 원숭이에서 관찰된 비선형 PK를 설명하고, 혈청 약물 노출과 CD40 RO 사이의 관계를 확립하였다. BMS-986325는 비선형 PK (용량-비례 초과의 노출의 증가 및 용량에 따른 T-HALF의 증가)를 나타냈으며, 이는 TMDD로부터 생성된 포화가능한 클리어런스 메카니즘의 특징이다. 원숭이에서 관찰된 BMS-986325의 비선형 PK를 설명하기 위해, 준 정상-상태 가정을 갖는 표적-매개 약물 배치 모델 (TMDD-Qss 모델)을 사용하여 비특이적 (선형), 및 특이적 또는 CD40 표적-매개 (비선형) 클리어런스 과정을 설명하였다. 원숭이로부터의 약물 농도 및 RO 데이터를 PK/PD 모델에 동시에 피팅하였다. 모델-피팅된 곡선은 PK 및 RO 프로파일 둘 다를 기재하였으며, 이는 CD40 수용체-매개 결합 및 배치가 BMS-986325의 비선형 PK를 담당한다는 것을 입증하였다.
BMS-986325의 인간 PK는 원숭이에서 BMS-986325의 PK 및 RO를 기재하는 데 사용된 동일한 PK/PD 모델을 사용하여 예측하였다. 인간 PK 파라미터를 예측하기 위해, TMDD의 부재 하에 원숭이에서 BMS-986325의 CLT, Vss, 및 T-HALF를 계산하였다. 비특이적 제거 또는 선형 클리어런스 성분에 대해, 원숭이에서의 모델-유래 비특이적 클리어런스 (0.34 mL/h/kg)를 0.85의 지수를 사용하여 인간에서의 것 (0.23 mL/h/kg)으로 알로메트릭 스케일링하였다. 인간 Vss (0.08 L/kg)를 또한 1의 지수를 사용하여 원숭이 데이터 (0.08 L/kg)로부터 상대측정으로 예측하였다. 인간에서의 T-HALF는 13일 (원숭이에서 10일)인 것으로 계산되었다. 인간에서의 TMDD는 원숭이에서와 동일한 것으로 가정되었다. 인간에서 SC 투여 후 BMS-986325의 생체이용률은 원숭이에서와 동일한 것으로 가정되었다.
원숭이와 인간 사이에 동일한 PK/PD 관계가 존재하는 것으로 가정하고, 추정 인간 PK 파라미터 및 0.03 내지 0.4 μM의 정상-상태 최저 혈장 농도에 기초하여, 인간에서 90%, 95%, 및 99%의 RO를 달성하기 위한 BMS-986325의 효과적인 용량을 추정하였다 (표 6). 완전한 KLH-매개 TDAR 억제는 원숭이에서 BMS-986325 및 인간에서 BMS-986090을 사용하여 > 95%의 RO에서 달성되었다.
표 6: 인간에서 BMS-986325의 추정된 인간 효과적인 용량
a 70-kg 정상의 건강한 인간 대상체에서.
실시예 5: 인간 대상체에서의 BMS-986325의 임상 연구
표제 "Clinical Protocol IM039-004 A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Single and Multiple Dose Study on the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Subcutaneous and Intravenous BMS-986325 Administration in Healthy Participants and Participants with Primary Sjoegren's Syndrome"의 임상 시험 프로토콜은 임상 시험 프로토콜을 상세히 기재하고, 본 출원에 첨부된다. 프로토콜의 발췌는 하기에 제공된다.
지금까지, BMS-986325는 인간에게 투여되지 않았다. BMS-986325에 대해 제안된 인간 최초 (FIH) 연구는 단일- 및 다중-상승 용량 (SAD 및 MAD), 건강한 참가자의 위약-대조 코호트 (파트 A 및 B) 및 원발성 쇼그렌 증후군을 갖는 참가자의 코호트 (파트 C)를 조합 프로토콜 하에 IV 및/또는 SC 투여 경로를 통해 포함할 것이다. 이 초기 연구의 목적은 초기 독성학 프로그램에 의해 안내된 용량 및 투여 지속기간을 사용하여, 및 연구 자체로부터 나온 데이터에 의해 BMS-986325의 안전성, 내약성, PK, PD (예를 들어, 바이오마커 반응), 면역원성, 생체이용률 및 질환 효과를 평가하는 것이다.
제안된 SAD 출발 용량 및 최고 용량은 각각 0.3 mg 및 1000 mg이며, 이는 최소 예상 생물학적 효과 수준 (MABEL), 약리학적 활성 용량 (PAD), 및 NOAEL 접근법에 의해 지지된다. 용량 증량 결정은 안전성 및 내약성, 임상 실험실 평가, 및 가능하게는 이용가능한 PK, PD, 및 표적 결속 데이터를 포함한 진행 중인 코호트로부터의 이용가능한 결과의 평가에 기초할 것이다. BMS-986325가 추가의 개발을 지지하는 프로파일을 나타내는 경우, 선택 면역-매개 질환을 갖는 참가자에서의 연구가 계획될 것이다.
인간 투여 범위 및 안전성 한계
BMS-986325 (SAD 및 MAD)의 1상 FIH 연구는 건강한 참가자 (파트 A 및 B) 및 쇼그렌 증후군을 갖는 참가자 (1b상, 파트 C)에서 평가되는 것으로 제안된다. 연구의 SAD 부분 (파트 A)에서 평가될 제안된 용량 범위는 0.3-1000 mg (9가지 용량 수준) IV이다 (도 4 참조). 연구의 MAD 부분 (파트 B)에서, 4주 동안 투여된 100, 300, 및 600 mg의 매주 SC 주사가 평가될 것이다. 파트 C에서의 투여는 SAD/MAD에서의 안전한 노출을 초과하지 않을 것이며, 투여 지속기간은 4주로 제한되고 투여 빈도는 매주 1회 이하이다.
FIH 연구를 위한 BMS-986325 출발 용량의 선택
FIH 임상 연구 (IM039-004)의 1차 목적은 건강한 참가자 (파트 A 및 B)에서의 BMS-986325의 SAD 및 MAD 용량, 및 쇼그렌 증후군을 갖는 참가자 (파트 C)에서의 다중 용량의 안전성 및 내약성을 특징화하는 것이다.
출발 용량을 선택하기 위해, MABEL ("최소 예상 생물학적 효과 수준") 및 NOAEL ("관찰된 유해 효과 용량 수준 없음") 접근법 둘 다를 이용하였다. MABEL 용량은 인간 WB에서 최대 CD40 RO가 대략 40%인 용량으로서 정의되었다. 0.3 mg IV의 출발 용량은 Cmax에서 39.5%의 CD40 RO를 제공할 것으로 추정된다. 이러한 RO 수준에서, 약리학적 활성은 시노몰구스 원숭이에서의 단일-용량 PK/PD 연구에서 생체외 CD40L-구동 B-세포 활성화 (CD86) 검정 및 KLH-유도 TDAR로부터의 결과에 기초하여 최소일 것으로 예상된다. 추가로, 항-CD40 dAb BMS-986090을 사용한 임상에서의 이전의 경험은 각각 3 및 10 mg SC 용량에서 8% 및 42%의 최대 RO 달성을 입증하였다. RO 적용범위가 TDAR (T-세포-의존성 항체 반응)의 억제를 유발하지 않았기 때문에, (Cmax에서) 39.5%의 RO를 제공할 것으로 추정되는 0.3 mg IV의 제안된 출발 용량은 임의의 TDAR 억제를 촉발할 가능성이 매우 낮다.
최대 100 mg/kg (IV)의 매주 용량으로 원숭이에서의 1-개월 독성 연구는 BMS-986325가 그의 약리학과 일치하는 효과로 모든 용량에서 내약성이 우수하였음을 나타냈다. 도 5를 참조한다. 이 연구의 결과에 기초하여, NOAEL은 100 mg/kg IV인 것으로 간주되었다. 예측된 Cmax 및 AUC(INF) (출발 용량 (0.3 mg)의 IV 투여 후 시간 0에서 무한으로 외삽된 농도 대 시간 곡선하 면적)는 예측된 인간 PK에 기초하여 각각 0.09 μg/mL 및 0.57 μg·h/mL였다 (도 5). 0.3 mg BMS-986325 IV의 출발 용량은 AUC의 관점에서 평가된 NOAEL의 1,192,982배 미만 및 Cmax의 경우 26,111배 미만인 노출 안전성 한계를 제공할 것으로 추정된다 (도 5).
최고 용량 및 용량 범위의 선택
SAD에서 제안된 최고 용량은 IV 주입으로서 투여되는 1000 mg이다. 용량은 유의한 TMDD가 면역-매개 질환을 갖는 환자에서 관찰되는 경우에 시험될 필요가 있으며, 이는 원발성 쇼그렌 증후군을 갖는 환자에서의 이스칼리맙의 2a상 연구에서 나타난 바와 같이 향후 연구에서 부하 용량을 필요로 할 수 있다. 1000 mg BMS-986325 IV의 용량은 (Cmax에서) 99%의 CD40 RO 및 1-개월 원숭이 독성학 연구에서 평가된 NOAEL 노출 (100 mg/kg/주)보다 각각 6배 및 14배 낮은 Cmax 및 AUC에 의한 노출을 제공할 것으로 추정된다. 도 5를 참조한다.
쇼그렌 증후군을 갖는 참가자에서 건강한 참가자에서와 동일한 PK 프로파일을 가정하여, 효과적인 인간 용량은 > 95%의 최저 RO를 유지하기 위해 90 mg qwk 또는 240 mg q2wk인 것으로 예측된다. SAD 용량 증량 계획 및 NOAEL 및 MABEL 접근법에 기초한 상응하는 예측된 인간 PK, RO 및 안전성 배수가 도 4에 요약되어 있다.
전반적으로, 이 연구에 대해 제안된 용량은 의미있는 PD 효과에 대해 추정된 예상되는 효과적인 용량-범위에 걸칠 것이고, 비임상 독성학 결과에 의해 나타난 적절한 안전성 한계 내에 있는 것으로 간주된다. SAD 연구에 대한 용량 증량 결정은 각각의 용량 코호트에 대한 안전성, 내약성 (보고된 AE, 신체 검사로부터의 발견, 임상 실험실 결과, 활력 징후, ECG 및 안전성 PD 바이오마커 포함), 및 임의의 이용가능한 PK 및 RO 데이터의 철저한 평가에 따라 달라질 것이다.
본 실시양태는 상기 실시예를 참조하여 상세히 기재되었지만, 다양한 변형이 이들 실시양태의 취지로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 공지될 것으로 이해된다.
본원에 열거된 예시적인 구체적 치료 방법, 의약 및 용도를 포함한 본원에 개시된 이들 및 다른 측면은 본원에 함유된 교시로부터 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bristol-Myers Squibb Company
<120> Method of Treating an Autoimmune Disease with Antagonistic CD40
Monoclonal Antibodies
<130> 200896-0017-00-WO (000026)
<150> 63/070,209
<151> 2020-08-25
<160> 37
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> Y12XX-hz28 VH-CDR1
<400> 1
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> Y12XX-hz28 VH-CDR2
<400> 2
Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Thr
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> Y12XX-hz28 VH-CDR3
<400> 3
Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(117)
<223> Y12XX-hz28 VH (Vk-hz14)
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(446)
<223> HC_Y12XX-hz28-CH1-IgG1-P238K- no terminal lysine
<400> 5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 6
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(447)
<223> HC_Y12XX-hz28-CH1-IgG1-P238K- with terminal lysine
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(11)
<223> Y12XX-hz28 VL-CDR1
<400> 7
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> Y12XX-hz28 VL-CDR2
<400> 8
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> Y12XX-hz28 VL-CDR3
<400> 9
Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> Y12XX-hz28 VL (Vk-hz2)
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(214)
<223> LC_Y12XX-hz28 VL CL
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 277
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(277)
<223> CD40
<400> 12
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
20 25 30
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val
35 40 45
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu
50 55 60
Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His
65 70 75 80
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr
85 90 95
Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr
100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly
115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu
130 135 140
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys
145 150 155 160
Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln
165 170 175
Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu
180 185 190
Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile
195 200 205
Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn
210 215 220
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His
245 250 255
Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser
260 265 270
Val Gln Glu Arg Gln
275
<210> 13
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(231)
<223> IgG1-P238K (-C-term Lys)
<400> 13
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
225 230
<210> 14
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(232)
<223> IgG1-P238K
<400> 14
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 15
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(329)
<223> CH1-IgG1-P238K (-C-term Lys)
<400> 15
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 16
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(330)
<223> CH1-IgG1-P238K
<400> 16
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 17
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(231)
<223> IgG1f-P238K (-C-term Lys)
<400> 17
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
225 230
<210> 18
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(232)
<223> IgG1f-P238K
<400> 18
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 19
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(329)
<223> CH1-IgG1f-P238K (-C-term Lys)
<400> 19
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 20
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(330)
<223> CH1-IgG1f-P238K
<400> 20
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 21
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(446)
<223> HC_Y12XX-hz28-CH1-IgG1f-P238K- no terminal lysine
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 22
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(447)
<223> HC_Y12XX-hz28-CH1-IgG1f-P238K- with terminal lysine
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Asn Pro Thr Thr Gly Arg Ser Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Thr Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Leu Gln Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Lys Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 23
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(98)
<223> heavy chain CH1
<400> 23
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 24
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> light chain CL
<400> 24
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 25
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 26
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 27
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 28
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 28
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 29
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 29
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 30
Ala Ser Thr
1
<210> 31
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 31
Thr Val Ala Ala Pro Ser
1 5
<210> 32
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 32
Thr Val Ala
1
<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polypeptide
<400> 33
Ala Ser Thr Ser Gly Pro Ser
1 5
<210> 34
<211> 1392
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1392)
<223> encodes heavy chain variable domain of BMS-986325 including a
constant region CH1 and Fc domain IgG1-P238K
<400> 34
atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccggga gagcgctcgc acaggtgcag 60
ctggtgcagt ctggtgccga ggtcaaaaag ccaggctcca gcgtgaaggt gagctgcaag 120
gcctctggct acgctttcac ctcttattgg atgcactggg tgagacaggc tcctggacag 180
ggcctggagt ggatgggcca gatcaaccca accaccggca gaagccagta caatgagaag 240
tttaagaccc gcgtgaccat cacagccgac aagtccacca gcacagctta tatggagctg 300
tcttccctga ggtccgagga tacagccgtg tactattgcg ctcggtgggg cctgcagcct 360
ttcgcttact ggggccaggg caccctggtg acagtgagct ctgctagcac caagggccca 420
tcggtcttcc ccctggcacc ctcctccaag agcacctctg ggggcacagc ggccctgggc 480
tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg 540
accagcggcg tgcacacctt cccggccgtc ctacagtcct caggactcta ctccctcagc 600
agcgtggtga ccgtgccctc cagcagcttg ggcacccaga cctacatctg caacgtgaat 660
cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag agagttgagc ccaaatcttg tgacaaaact 720
cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa ctcctggggg gaaagtcagt cttcctcttc 780
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 840
gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 900
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 960
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1020
tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1080
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 1140
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1200
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1260
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1320
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1380
tctccgggtt ga 1392
<210> 35
<211> 696
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(696)
<223> encodes the light chain variable domain of BMS-986325 including a
constant region CL
<400> 35
atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccgggc gcgccttggc cgacatccag 60
atgacccagt ccccctcctt cctgtctgcc tccgtgggcg acagagtgac catcacctgt 120
aaggcttccc aggatgtgag cacagccgtg gcttggtacc agcagaagcc aggcaaggcc 180
cccaagctgc tgatctattc cgcctcttac aggtataccg gcgtgccctc tcggttctcc 240
ggcagcggct ctggcacaga ctttaccctg acaatctcca gcctgcagcc tgaggatttc 300
gccacctact attgccagca gcactactcc accccatgga catttggcgg cggcaccaag 360
gtggagatca agcgtacggt ggctgcacca tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag 420
cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg tgcctgctga ataacttcta tcccagagag 480
gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc ctccaatcgg gtaactccca ggagagtgtc 540
acagagcagg acagcaagga cagcacctac agcctcagca gcaccctgac gctgagcaaa 600
gcagactacg agaaacacaa agtctacgcc tgcgaagtca cccatcaggg cctgagctcg 660
cccgtcacaa agagcttcaa caggggagag tgttag 696
<210> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide
<400> 36
Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 37
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Polynucleotide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(51)
<223> encodes signal peptide
<400> 37
atgagggctt ggatcttctt tctgctctgc ctggccggga gagcgctcgc a 51
Claims (22)
- 인간 환자에서 자가면역 질환, 예컨대 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 적어도 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 부분은 중쇄 가변 영역을 포함하는 제1 폴리펩티드 부분 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 제2 폴리펩티드 부분을 포함하며, 여기서:
중쇄 가변 영역은 (i) SYWMH (서열식별번호: 1)를 포함하는 CDR1, QINPTTGRSQYNEKFKT (서열식별번호: 2)를 포함하는 CDR2, 및 WGLQPFAY (서열식별번호: 3)를 포함하는 CDR3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은 KASQDVSTAVA (서열식별번호: 7)를 포함하는 CDR1, SASYRYT (서열식별번호: 8)를 포함하는 CDR2, 및 QQHYSTPWT (서열식별번호: 9)를 포함하는 CDR3을 포함하고,
여기서 용량은 0.3 밀리그램 (mg) 내지 1000 mg의 항체 또는 그의 항원 결합 부분으로부터 선택되는 것인
방법. - 제1항에 있어서, 자가면역 질환이 쇼그렌 증후군인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 Fc-감마-수용체 (FcγR)에 대한 결합을 감소시키는 카바트 위치 238에서의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하며, 여기서 프롤린 238 (P238)은 리신, 세린, 알라닌, 아르기닌 및 트립토판으로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기 중 1개로 돌연변이되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 피하이고, 용량이 100 mg 내지 1000 mg의 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 피하이고, 용량이 100 mg, 200 mg, 300 mg, 600 mg, 또는 1000 mg의 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 피하이고, 용량이 100 mg 내지 1000 mg의 항체 또는 그의 항원-결합 부분이고, 방법이 투여 단계의 적어도 4회 반복을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 피하이고, 용량이 100 내지 600 mg의 매주 투여되는 항체이고, 방법이 투여 단계의 적어도 4회 반복을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내이고, 용량이 0.3 mg 내지 1000 mg의 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
- 제8항에 있어서, 투여가 정맥내이고, 용량이 100 mg, 150 mg, 300 mg, 또는 600 mg의 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 투여가 정맥내이고, 용량이 100 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항체로부터 선택되고, 방법이 투여 단계의 적어도 4회 반복을 포함하는 것인 방법.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내이고, 용량이 100 mg, 300 mg, 또는 600 mg의 매주 투여되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 선택되고, 방법이 투여 단계의 적어도 4회 반복을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제가 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 면역억제제/면역조정제 및/또는 항염증제가 단일 조성물로 제제화되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 항체 BMS-986325의 용량이 0.3 밀리그램 (mg) 내지 1000 mg의 범위인 키트.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 항체 BMS-986325의 용량이 20 mM 히스티딘, 250 mM 수크로스, 50 마이크로몰 펜테트산 및 0.05% (w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0을 포함하는 제제인 키트.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063070209P | 2020-08-25 | 2020-08-25 | |
US63/070,209 | 2020-08-25 | ||
PCT/US2021/047610 WO2022046942A1 (en) | 2020-08-25 | 2021-08-25 | Method of treating an autoimmune disease with antagonistic cd40 monoclonal antibodies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230054451A true KR20230054451A (ko) | 2023-04-24 |
Family
ID=77693641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237009804A KR20230054451A (ko) | 2020-08-25 | 2021-08-25 | 길항작용 cd40 모노클로날 항체를 사용하여 자가면역 질환을 치료하는 방법 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230331860A1 (ko) |
EP (1) | EP4204099A1 (ko) |
JP (1) | JP2023539736A (ko) |
KR (1) | KR20230054451A (ko) |
CN (1) | CN116322761A (ko) |
AU (1) | AU2021331087A1 (ko) |
BR (1) | BR112023002803A2 (ko) |
CA (1) | CA3190727A1 (ko) |
IL (1) | IL300765A (ko) |
MX (1) | MX2023002093A (ko) |
WO (1) | WO2022046942A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
KR20200074993A (ko) * | 2017-11-03 | 2020-06-25 | 노파르티스 아게 | 쇼그렌 증후군 치료에 사용하기 위한 항-cd40 항체 |
AR117091A1 (es) * | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos |
-
2021
- 2021-08-25 AU AU2021331087A patent/AU2021331087A1/en active Pending
- 2021-08-25 KR KR1020237009804A patent/KR20230054451A/ko unknown
- 2021-08-25 JP JP2023513407A patent/JP2023539736A/ja active Pending
- 2021-08-25 IL IL300765A patent/IL300765A/en unknown
- 2021-08-25 US US18/042,553 patent/US20230331860A1/en active Pending
- 2021-08-25 MX MX2023002093A patent/MX2023002093A/es unknown
- 2021-08-25 BR BR112023002803A patent/BR112023002803A2/pt unknown
- 2021-08-25 CA CA3190727A patent/CA3190727A1/en active Pending
- 2021-08-25 EP EP21766803.7A patent/EP4204099A1/en active Pending
- 2021-08-25 CN CN202180052235.3A patent/CN116322761A/zh active Pending
- 2021-08-25 WO PCT/US2021/047610 patent/WO2022046942A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022046942A1 (en) | 2022-03-03 |
CN116322761A (zh) | 2023-06-23 |
AU2021331087A1 (en) | 2023-04-20 |
EP4204099A1 (en) | 2023-07-05 |
MX2023002093A (es) | 2023-03-15 |
IL300765A (en) | 2023-04-01 |
CA3190727A1 (en) | 2022-03-03 |
JP2023539736A (ja) | 2023-09-19 |
US20230331860A1 (en) | 2023-10-19 |
BR112023002803A2 (pt) | 2023-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102627246B1 (ko) | 길항작용 cd40 모노클로날 항체 및 그의 용도 | |
WO2020088164A1 (zh) | 双特异性抗体及其用途 | |
EP3299392B1 (en) | Antibodies directed against the alpha chain of il7 receptor - their use for the preparation of drug candidates | |
JP2018526974A (ja) | Pdl−1抗体、その医薬組成物及びその使用 | |
EP2512511B1 (en) | Humanized antibodies against human il-22ra | |
CA2321165A1 (en) | Antibodies against human cd40 | |
AU3369701A (en) | Antibodies to human il-1beta | |
EA031849B1 (ru) | Антитела к ox40 и способы их применения | |
CN106061999B (zh) | Il-21抗体 | |
KR20200011937A (ko) | 길항작용 cd40 모노클로날 항체 및 그의 용도 | |
EP3632932A1 (en) | Anti-cd40 antibody, antigen binding fragment thereof and medical use thereof | |
KR20230034960A (ko) | Lag3에 결합하는 항체 및 그 용도 | |
JP2023532248A (ja) | 免疫関連疾患のためのtigitに対するヒトモノクローナル抗体 | |
WO2021018035A1 (zh) | 人源化抗il17a抗体及其应用 | |
US20230331860A1 (en) | Method of Treating an Autoimmune Disease with Antagonistic CD40 Monoclonal Antibodies | |
US20230330257A1 (en) | Development of drug therapeutic agent containing adaptor and use thereof | |
TW202229355A (zh) | 抗tnfr2抗體及其應用 | |
JP7278623B2 (ja) | 抗cd27抗体およびその使用 | |
JP2023103456A (ja) | Il-7rアルファサブユニットに対する抗体及びその使用 | |
JPWO2022117045A5 (ko) |