TW202342547A - 抗trem2抗體及其使用方法 - Google Patents

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艾瑞克 布朗
寧 江
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李承周
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羅伯特 佩吉喬爾
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Abstract

本揭示案概言之係關於包括特異性結合TREM2蛋白，例如哺乳動物TREM2或人類TREM2之抗體，例如單株抗體、抗體片段等之組合物，及此等組合物在預防、降低風險或治療有需要之個體中之用途。

Description

抗TREM2抗體及其使用方法
本揭示案係關於抗TREM2抗體及此等抗體之治療用途。
骨髓細胞-2上表現之觸發受體(TREM2)係在(例如)骨髓系細胞上表現之免疫球蛋白樣受體。
TREM2活性與疾病、病症及病況有關，例如額顳失智症(FTD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、中風/缺血性腦損傷、多發性硬化及Nasu-Hakola病(Neumann, H等人，(2007) J Neuroimmunol 184: 92-99；Takahashi, K等人，(2005) J Exp Med 201: 647-657；Takahashi, K等人，(2007) PLoS Med 4: e124；及Hsieh, CL等人，(2009) J Neurochem 109: 1144-1156；Malm, TM等人， Neurotherapeutics. 2014年11月18日；Paloneva, J等人，(2002) Am J Hum Genet 71: 656-662；及Paloneva, J等人，(2003) J Exp Med 198: 669-675；Guerreiro, RJ等人，(2013) JAMA Neurol 70: 78-84；Guerreiro, RJ等人，(2012) Arch Neurol: 1-7；Guerreiro, R等人，(2013) N Engl J Med 368: 117-127；Jonsson, T等人，(2013) N Engl J Med 368: 107-116；及Neumann, H等人，(2013) N Engl J Med 368: 182-184；及Wang Y, Cell. 2015; 160(6):1061-71)。
因此，業內需要治療與TREM2活性降低相關之疾病、病症及病況之治療性抗TREM2抗體。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案及公開案)均係以全文引用的方式併入本文中。
本揭示案概言之係關於包括抗體(例如，單株、嵌合、人類化抗體、抗體片段等)之組合物，該等抗體特異性結合TREM2蛋白(例如，哺乳動物TREM2 (例如，任何非人類哺乳動物)或人類TREM2)，且係關於使用此等組合物之方法。
本揭示案之某些態樣至少部分地基於具有改良之親和力及功能特性之抗TREM2抗體之鑑別。令人驚訝地，抗TREM2抗體之功能特性不能自親和力之增加來預測。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以較選自以下之抗TREM2抗體高至少約1倍之親和力結合人類及食蟹猴(cynomolgus monkey) TREM2二者：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體(例如，抗體AL2p-h50)；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體(例如，抗體AL2p-h77)；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體(例如，抗體AL2)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以較選自以下之抗TREM2抗體高至少約10倍之親和力結合至原代人類免疫細胞：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以較選自以下之抗TREM2抗體大至少約1倍之量聚集且使TREM2信號傳導活化：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體外免疫細胞存活增加，其程度高於選自以下之抗TREM2抗體：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體亦可具有改良之活體內半衰期。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體亦可降低活體內可溶性TREM2之血漿含量。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體亦可降低可溶性TREM2。在一些實施例中，可溶性TREM2降低約10%、20%、30%、40%、50%或60%中之任一者。
因此，本揭示案之某些態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：HVR-H1，其包含根據式I：YAFX 1X 2X 3WMN之序列，其中X 1係S或W，X 2係S、L或R，且X 3係S、D、H、Q或E (SEQ ID NO: 121)；HVR-H2，其包含根據式II：RIYPGX 1GX 2TNYAX 3KX 4X 5G之序列，其中X 1係D、G、E、Q或V，X 2係D或Q，X 3係Q、R、H、W、Y或G，X 4係F、R或W，且X 5係Q、R、K或H (SEQ ID NO: 122)；及HVR-H3，其包含根據式III：ARLLRNX 1PGX 2SYAX 3DY之序列，其中X 1係Q或K，X 2係E、S或A，且X 3係M或H (SEQ ID NO: 123)，且其中該抗體不係包含含有以下各項之重鏈可變區之抗體：HVR-H1，其包含YAFSSSWMN (SEQ ID NO: 124)之序列；HVR-H2，其包含RIYPGDGDTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 125)之序列；及HVR-H3，其包含ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)之序列。本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含：HVR-L1，其包含根據式IV：RX 1SX 2SLX 3HSNX 4YTYLH之序列，其中X 1係S或T，X 2係Q、R或S，X 3係V或I，且X 4係G、R、W、Q或A (SEQ ID NO: 127)；HVR-L2，其包含根據式V：KVSNRX 1S之序列，其中X 1係F、R、V或K (SEQ ID NO: 128)；及HVR-L3，其包含根據式V：SQSTRVPYT之序列(SEQ ID NO: 129)，且其中該抗體不係包含含有以下各項之輕鏈可變區之抗體：HVR-L1，其包含RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)之序列；HVR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及HVR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：HVR-H1，其包含根據式I：YAFX 1X 2X 3WMN之序列，其中X 1係S或W，X 2係S、L或R，且X 3係S、D、H、Q或E (SEQ ID NO: 121)；HVR-H2，其包含根據式II：RIYPGX 1GX 2TNYAX 3KX 4X 5G之序列，其中X 1係D、G、E、Q或V，X 2係D或Q，X 3係Q、R、H、W、Y或G，X 4係F、R或W，且X 5係Q、R、K或H (SEQ ID NO: 122)；及HVR-H3，其包含根據式III：ARLLRNX 1PGX 2SYAX 3DY之序列，其中X 1係Q或K，X 2係E、S或A，且X 3係M或H (SEQ ID NO: 123)，且該輕鏈可變區包含：HVR-L1，其包含根據式IV：RX 1SX 2SLX 3HSNX 4YTYLH之序列，其中X 1係S或T，X 2係Q、R或S，X 3係V或I，且X 4係G、R、W、Q或A (SEQ ID NO: 127)；HVR-L2，其包含根據式V：KVSNRX 1S之序列，其中X 1係F、R、V或K (SEQ ID NO: 128)；及HVR-L3，其包含序列：SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)，且其中該抗體不係以下抗體：包含含有以下各項之重鏈可變區：HVR-H1，其包含YAFSSSWMN (SEQ ID NO: 124)之序列；HVR-H2，其包含RIYPGDGDTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 125)之序列；及HVR-H3，其包含ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)之序列且包含含有以下各項之輕鏈可變區：HVR-L1，其包含RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)之序列；HVR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及HVR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：HVR-H1，其包含選自由SEQ ID NO: 132及136組成之群之序列；HVR-H2，其包含選自由SEQ ID NO: 133、135、137及141組成之群之序列；及HVR-H3，其包含選自由SEQ ID NO: 126及138組成之群之序列；及/或該輕鏈可變區包含：HVR-L1，其包含選自由130、139、142及144組成之群之序列；HVR-L2，其包含選自由SEQ ID NO: 131、134及140組成之群之序列；及HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 129之序列。本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：HVR-H1，其包含SEQ ID No: 132之序列；HVR-H2，其包含選自由SEQ ID NO: 133、135及141組成之群之序列；及HVR-H3，其包含SEQ ID No: 126之序列；及/或該輕鏈可變區包含：HVR-L1，其包含選自由130、142及144組成之群之序列；HVR-L2，其包含選自由SEQ ID NO: 131及134組成之群之序列；及HVR-L3，其包含SEQ ID NO: 129之序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含以下抗體之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表2A至表2C中所示)。本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含以下抗體之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表3A至表3C中所示)。本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含以下抗體之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表2A至表2C中所示)；且該輕鏈可變區包含以下抗體之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表3A至表3C中所示)。本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含含有HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3之重鏈可變區及含有HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3之輕鏈可變區，其中該抗體包含以下抗體之HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表2A至表2C及表3A至表3C中所示)。
在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該重鏈可變區包含一個、兩個、三個或四個選自VH FR1、VH FR2、VH FR3及VH FR4之框架區，其中：該VH FR1包含選自由SEQ ID NO: 9-11組成之群之序列，該VH FR2包含選自由SEQ ID NO: 12及13組成之群之序列，該VH FR3包含選自由SEQ ID NO: 14及15組成之群之序列，且該VH FR4包含SEQ ID NO: 16之序列；及/或輕鏈可變區包含一個、兩個、三個或四個選自VL FR1、VL FR2、VL FR3及VL FR4之框架區，其中：該VL FR1包含選自由SEQ ID NO: 17-20組成之群之序列，該VL FR2包含選自由SEQ ID NO: 21及22組成之群之序列，該VL FR3包含選自由SEQ ID NO: 23及24組成之群之序列，且該VL FR4包含選自由SEQ ID NO: 25及26組成之群之序列。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 27-71及91組成之群之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 92-113及118組成之群之胺基酸序列。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體包含以下抗體之重鏈可變區：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表6A中所示)；及/或該抗體包含以下抗體之輕鏈可變區：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表7A中所示)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中：(a) HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)；(b) HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)；(c) HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSDWMN (SEQ ID NO: 136)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 138)，HVR-L1包含胺基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)；(d) HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)；(e) HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 143)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)；(f) HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)；或(g) HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSDWMN (SEQ ID NO: 136)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 138)，HVR-L1包含胺基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 143)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)，HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)，HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，HVR-H1 包含胺基酸序列 YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，HVR-H2 包含胺基酸序列 RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)，HVR-H3包含胺基酸序列 ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，HVR-L1 包含胺基酸序列 RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)，HVR-L2 包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且 HVR-L3 包含胺基酸序列 SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含Kabat CDR；及/或該輕鏈可變區包含Kabat CDR。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列。在一些實施例中，該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列；且該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含Kabat CDR；及/或該輕鏈可變區包含Kabat CDR。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SDWMN (SEQ ID NO: 196)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 197)之序列。在一些實施例中，該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SDWMN (SEQ ID NO: 196)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 197)之序列；且該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含Kabat CDR；及/或該輕鏈可變區包含Kabat CDR。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列。在一些實施例中，該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)之序列；及Kabat CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列；且該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含Kabat CDR；及/或該輕鏈可變區包含Kabat CDR。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列。在一些實施例中，該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列；且該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含Kabat CDR；及/或該輕鏈可變區包含Kabat CDR。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列。在一些實施例中，該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。在一些實施例中，該重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含SQWMN (SEQ ID NO: 194)之序列；CDR-H2，其包含RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)之序列；及CDR-H3，其包含LLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 195)之序列；且該輕鏈可變區包含：CDR-L1，其包含RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)之序列；CDR-L2，其包含KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)之序列；及CDR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 27-71及91組成之群之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 92-113及118組成之群之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含以下抗體之重鏈可變區：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表6A中所示)；及/或該抗體包含以下抗體之輕鏈可變區：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表7A中所示)。在一些實施例中：(a)重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列；(b)重鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列；(c)重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列；(d)重鏈可變區包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列；(e)重鏈可變區包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列；(f)重鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列；或(g)重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含含有選自由SEQ ID NO: 146-156組成之群之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 146之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 148之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之Fc區。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 198-213組成之群之胺基酸序列；及/或輕鏈，該輕鏈包含選自由SEQ ID NO: 214-218組成之群之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 198及199組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 200及201組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 202及203組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 204及205組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 206及207組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 208及209組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 210及211組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 212及213組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列。
在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列。在一些實施例中，重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 27、56及72-90組成之群之胺基酸序列；及/或輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 92、104及114-117組成之群之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含以下抗體之重鏈可變區：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90 (如表6A中所示)；及/或該抗體包含以下抗體之輕鏈可變區：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90 (如表7A中所示)。
本揭示案之其他態樣係關於結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 198-213組成之群之胺基酸序列；及/或輕鏈，該輕鏈包含選自由SEQ ID NO: 214-218組成之群之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 198及199組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 200及201組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 202及203組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 204及205組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 206及207組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 208及209組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 210及211組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 212及213組成之群之胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列。
在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體為IgG類、IgM類或IgA類。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體為IgG類且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體包含一或多個在Fc區中選自由以下組成之群之殘基位置處的胺基酸取代：C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y及其任何組合，其中殘基編號係根據EU或Kabat編號。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中：(a) Fc區包含位置E430G、L243A、L235A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(b) Fc區包含位置E430G及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(c) Fc區包含位置E430G及K322A處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(d) Fc區包含位置E430G、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(e) Fc區包含位置E430G、K322A、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(f) Fc區包含位置E430G、K322A及A330S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(g) Fc區包含位置E430G、K322A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(h) Fc區包含位置S267E及L328F處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(i) Fc區包含位置C127S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(j) Fc區包含位置E345R、E430G及S440Y處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；或(k) Fc區包含選自由SEQ ID NO: 146-156組成之群之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G及K322A處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列。
在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，TREM2蛋白係人類蛋白質。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，TREM2蛋白係野生型蛋白質。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，TREM2蛋白係天然變體。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體係結合至一或多種選自由以下組成之群之人類蛋白質之抗體片段：人類TREM2、人類TREM2之天然變體及人類TREM2之疾病變體，且視情況其中該抗體片段與第二抗體片段交聯，該第二抗體片段結合至一或多種選自由以下組成之群之人類蛋白質：人類TREM2、人類TREM2之天然變體及人類TREM2之疾病變體。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該片段係Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體係單株抗體。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體係人類化抗體。
在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體係識別第一抗原及第二抗原之雙特異性抗體，其中該第一抗原係人類TREM2或其天然變體，且該第二抗原係：(a) 促進跨血腦障壁轉運之抗原；(b) 選自由以下組成之群之促進跨血腦障壁轉運之抗原：運鐵蛋白受體(TR)、胰島素受體(HIR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、低密度脂蛋白受體相關蛋白1及2 (LPR-1及LPR-2)、白喉毒素受體CRM197、駱馬單一結構域抗體TMEM 30(A)、蛋白質轉導結構域TAT、Syn-B、穿膜肽(penetratin)、聚精胺酸肽、血管肽(angiopeptide)及ANG1005；(c) 選自由致病肽或蛋白質或致病核酸組成之群之致病劑，其中該等致病核酸係反義GGCCCC (G2C4)重複擴增RNA，該等致病蛋白質係選自由以下組成之群：類澱粉β、寡聚類澱粉β、類澱粉β斑塊、類澱粉前體蛋白質或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72 (染色體9開放閱讀框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白(prion protein)、PrPSc、亨庭頓蛋白(huntingtin)、降鈣素(calcitonin)、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白(ataxin)、共濟失調蛋白1、共濟失調蛋白2、共濟失調蛋白3、共濟失調蛋白7、共濟失調蛋白8、共濟失調蛋白10、路易氏體(Lewy body)、心房利尿鈉因子、胰島類澱粉多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清類澱粉A、邁迪因(medin)、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白(keratoepithelin)、胱抑素(cystatin)、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白、重複相關之非ATG (RAN)轉譯產物、二肽重複(DPR)肽、甘胺酸-丙胺酸(GA)重複肽、甘胺酸-脯胺酸(GP)重複肽、甘胺酸-精胺酸(GR)重複肽、脯胺酸-丙胺酸(PA)重複肽、泛素及脯胺酸-精胺酸(PR)重複肽；(d) 免疫細胞上表現之配體及/或蛋白質，其中該等配體及/或蛋白質係選自由以下組成之群：CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3及磷脂醯絲胺酸；及(e) 一或多種腫瘤細胞上表現之蛋白質、脂質、多醣或醣脂。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體特異性結合至人類TREM2及食蟹猴TREM2兩者。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體對人類TREM2及/或食蟹猴TREM2之解離常數(K D)較包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體低至少1倍；或較包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體低至少1倍。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體對人類TREM2之解離常數(K D)係在約9 µM至約100 pM範圍內或小於100 pM，其中K D係在大約25℃之溫度下測定。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)係在約50 nM至約100 pM範圍內或小於100 pM，其中K D係在大約25℃之溫度下測定。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體以以下親和力結合至原代人類免疫細胞：較包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體高至少10倍；或較包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體高至少10倍。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體以以下之量聚集且使TREM2信號傳導活化：較包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體大至少1倍；或較包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體大至少1倍。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體使活體外免疫細胞存活增加，其程度高於包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；或高於包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體之活體內半衰期低於人類對照IgG1抗體。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體使活體內可溶性TREM2之血漿含量降低之量較人類對照IgG1抗體高至少25%。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體藉由阻斷裂解、藉由抑制一或多種金屬蛋白酶及/或藉由誘導內化使活體內可溶性TREM2之血漿含量降低。在一些實施例中，可溶性TREM2降低約10%、20%、30%、40%或50%中之任一者。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體與一或多種選自由以下組成之群之抗體競爭與TREM2之結合：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76、AL2p-h90及其任何組合。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體與選自由以下組成之群之抗體結合基本上相同之TREM2表位：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體結合至SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基149-157內之一或多個胺基酸。在可與前述實施例中之任一者組合之一些實施例中，該抗體結合至選自由SEQ ID NO: 1之E151、D152及E156組成之群之一或多個胺基酸殘基。
本揭示案之其他態樣係關於經分離核酸，其包含編碼前述實施例中任一者之抗體之核酸序列。本揭示案之其他態樣係關於載體，其包含前述實施例中任一者之核酸。本揭示案之其他態樣係關於經分離之宿主細胞，其包含前述實施例中任一者之載體。本揭示案之其他態樣係關於產生結合至TREM2之抗體之方法，其包括培養前述實施例中任一者之細胞，從而產生抗體。在一些實施例中，該方法進一步包含回收由細胞產生之抗體。本揭示案之其他態樣係關於藉由前述實施例中任一者之方法產生的結合至TREM2之經分離抗體。本揭示案之其他態樣係關於醫藥組合物，其包含前述實施例中任一者之抗體及醫藥學上可接受之載劑。
本揭示案之其他態樣係關於達成患有選自由以下組成之群之疾病、病症或損傷之個體預防、降低風險或治療的方法：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、Nasu-Hakola病、認知缺陷、記憶喪失、脊髓損傷、創傷性腦損傷、多發性硬化、慢性結腸炎、潰瘍性結腸炎及癌症，其包括向有需要之個體投與治療有效量之前述實施例之抗體。在一些實施例中，該疾病、病症或損傷係阿茲海默氏病。
本揭示案之其他態樣係關於包含Fc區之抗體，其中該抗體包含位置E430G處之胺基酸取代及一或多個在Fc區中選自由以下組成之群之殘基位置處的胺基酸取代：L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S及其任何組合，其中殘基編號係根據EU或Kabat編號。在一些實施例中：(a) Fc區包含位置E430G、L243A、L235A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(b) Fc區包含位置E430G及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(c) Fc區包含位置E430G及K322A處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(d) Fc區包含位置E430G、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(e) Fc區包含位置E430G、K322A、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(f) Fc區包含位置E430G、K322A及A330S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；(g) Fc區包含位置E430G、K322A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；或(h) Fc區包含選自由SEQ ID NO: 146-156組成之群之胺基酸序列。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、L243A、L235A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G及K322A處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、K322A、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、K322A及A330S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、K322A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，與包含不含胺基酸取代之Fc區之相應抗體相比，Fc區使聚集增加而不使補體活化。在一些實施例中，抗體誘導該抗體特異性結合之靶標之一或多種活性。在一些實施例中，抗體結合至TREM2。
應理解，本文所述之各個實施例之性質中之一者、一些或全部可組合以形成本發明之其他實施例。熟習此項技術者將明瞭本發明之該等及其他態樣。本發明之該等及其他實施例由以下詳細說明進一步闡述。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2017年8月3日提出申請之美國臨時申請案第62/541,019號及於2018年2月27日提出申請之美國臨時申請案第62/636,095號之權益，其係以全文引用的方式併入本文中。 ASCII文本檔案上之序列表之提交
以下ASCII文本檔案上提交之內容係以全文引用的方式併入本文中：電腦可讀形式(CRF)之序列表(檔案名稱：735022001842SEQLIST.TXT，記錄日期：2018年7月3日，大小：249 KB)。 一般技術
本文所述或提及之技術及程序通常眾所周知且常常由熟習此項技術者使用習用方法採用，舉例而言，例如闡述於以下文獻中之廣泛利用之方法：Sambrook等人， Molecular Cloning: A Laboratory Manual第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.； Current Protocols in Molecular Biology(F.M. Ausubel等人編輯(2003))；叢書 Methods in Enzymology(Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach(M.J. MacPherson, B.D. Hames及G.R. Taylor編輯(1995)), Harlow及Lane編輯(1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture(R.I. Freshney編輯(1987))； Oligonucleotide Synthesis(M.J. Gait編輯，1984)； Methods in Molecular Biology, Humana Press； Cell Biology: A Laboratory Notebook(J.E. Cellis編輯，1998) Academic Press； Animal Cell Culture(R.I. Freshney)編輯，1987)； Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P. Mather及P.E. Roberts, 1998) Plenum Press； Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(A. Doyle, J.B. Griffiths及D.G. Newell編輯，1993-8) J. Wiley and Sons； Handbook of Experimental Immunology(D.M. Weir及C.C. Blackwell編輯)； Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M. Miller及M.P. Calos編輯，1987)； PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis等人編輯，1994)； Current Protocols in Immunology(J.E. Coligan等人編輯，1991)； Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons, 1999)； Immunobiology(C.A. Janeway及P. Travers, 1997)； Antibodies(P. Finch, 1997)； Antibodies: A Practical Approach(D. Catty.編輯，IRL Press, 1988-1989)； Monoclonal Antibodies: A Practical Approach(P. Shepherd及C. Dean編輯，Oxford University Press, 2000)； Using Antibodies: A Laboratory Manual(E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)； The Antibodies(M. Zanetti及J. D. Capra編輯，Harwood Academic Publishers, 1995)；及 Cancer: Principles and Practice of Oncology(V.T. DeVita等人編輯，J.B. Lippincott Company, 1993)。 定義
如本文所用，術語「 預防」包括提供關於個體之特定疾病、病症或病況之發生或復發之預防。個體可傾向於、易於患特定疾病、病症或病況，或處於發生此一疾病、病症或病況之風險下，但尚未診斷出患有該疾病、病症或病況。
如本文所用，處於發生特定疾病、病症或病況「 風險」之個體可或可不具有可檢測之疾病或疾病症狀，且可在本文所述之治療方法之前已展示或可未展示可檢測之疾病或疾病症狀。「處於風險」表示個體具有一或多種風險因素，該等風險因素係與特定疾病、病症或病況之發生相關之可量測參數，如業內所已知。具有該等風險因素中之一或多者之個體發生特定疾病、病症或病況之機率高於不具該等風險因素中之一或多者之個體。
如本文所用，術語「 治療」係指經設計以改變所治療個體在臨床病理學進程期間之天然進程之臨床干預。期望治療效應包括降低特定疾病、病症或病況之進展速率、改善或減輕病理狀態及緩解或改良預後。舉例而言，若一或多種與特定疾病、病症或病況相關之症狀緩和或消除，則個體得到成功地「治療」。
「 有效量」係指至少在所需劑量下及在所需時間段內有效達成期望治療或預防結果之量。有效量可以一或多次投與來提供。本文之有效量可根據例如以下等因素而有所變化：疾病狀態、個體之年齡、性別及體重以及治療在個體內引發期望反應之能力。有效量亦為治療有益效應勝過治療之任何毒性或有害效應之量。對於預防性使用而言，有益或期望結果包括例如消除或降低疾病之風險、減輕其嚴重程度或延遲其發作之結果，該疾病包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀、在疾病發展期間呈現之其併發症及中間病理學表型。對於治療性使用而言，有益或期望結果包括例如以下之臨床結果：例如經由靶向、延遲疾病之進展及/或延長存活來減少自疾病引起之一或多種症狀、增加患病者之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥劑之劑量、增強另一藥劑之效應。藥物、化合物或醫藥組合物之有效量係足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如在臨床背景下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可或可不結合另一藥物、化合物或醫藥組合物來達成。因此，可認為「有效量」係在投與一或多種治療劑之背景下進行，且若結合一或多種其他劑可達成或達成期望結果，則可認為單一劑係以有效量給予。
用於治療、預防或降低風險目的之「 個體」係指分類為哺乳動物之任何動物，包括人類、家養及農場動物以及動物園動物、運動型動物或寵物，例如狗、馬、兔、牛、豬、倉鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、貓及諸如此類 。在一些實施例中，個體係人類。
如本文所用，與另一化合物或組合物「 結合」投與包括同時投與及/或於不同時間投與。結合投與亦涵蓋作為共調配物投與或作為分開之組合物投與，包括以不同投用頻率或間隔及使用相同投與途徑或不同投與途徑。
術語「 免疫球蛋白」(Ig)在本文中可與「 抗體」互換使用。本文中之術語「抗體」係以最廣泛意義使用且具體而言涵蓋單株抗體、多珠抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現期望之生物活性即可。
基礎4鏈抗體單元係由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈構成之異四聚體醣蛋白。V H與V L配對一起形成單一抗原結合位點。關於不同類別抗體之結構及性質，參見(例如) Basic and Clinical Immunology，第8版，Daniel P. Stites、Abba I. Terr及Tristram G. Parslow (編輯)，Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994，第71頁及第6章。
基於其恆定結構域之胺基酸序列，可將來自任何脊椎動物物種之L鏈歸類為兩種明顯不同類型(稱為卡帕(「κ」)及拉姆達(「λ」))中之一者。端視其重鏈(CH)恆定結構域之胺基酸序列，可將免疫球蛋白歸類為不同類別或同型。存在五類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其重鏈分別定名為阿爾法(「α」)、德爾塔(「δ」)、伊普西龍(「ε」)、伽馬(「γ」)及繆(「μ」)。基於CH序列及功能之相對較小差異將γ及α類別進一步劃分成亞類(同型)，例如人類表現以下亞類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。不同類別之免疫球蛋白之亞單位結構及三維構形已眾所周知且通常闡述於(例如) Abbas等人，Cellular and Molecular Immunology，第4版(W.B. Saunders Co., 2000)中。
「 天然抗體」通常為約150,000道爾頓(dalton)之異四聚體醣蛋白，其由兩條相同輕(L)鏈及兩條相同重(H)鏈構成。每一輕鏈係由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而在不同免疫球蛋白同型之重鏈中二硫鍵聯之數目各不相同。每一重鏈及輕鏈亦具有規則地間隔開之鏈內二硫橋。每一重鏈在一端具有可變結構域(V H)，之後為多個恆定結構域。每一輕鏈在一端具有可變結構域(V L)且在其另一端具有恆定結構域；輕鏈之恆定結構域與重鏈之第一恆定結構域對齊，且輕鏈可變結構域與重鏈之可變結構域對齊。據信，特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變結構域之間形成界面。
「 經分離」抗體(例如本揭示案之經分離之抗TREM2抗體)係已自其產生環境之組分(例如，天然或重組)鑑別、分離及/或回收之抗體。較佳地，經分離多肽不與來自其產生環境之所有其他污染性組分締合。來自其產生環境之污染性組分(例如源自重組轉染細胞之彼等組分)係通常將干擾抗體之研究、診斷或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質性或非蛋白質性溶質。在較佳實施例中，將多肽純化(1) 至如藉由(例如) Lowry方法所測定大於95重量%之抗體，且在一些實施例中，至大於99重量%；(2) 至藉由使用旋杯式測序儀足以獲得至少15個N末端或內部胺基酸序列殘基之程度，或(3) 至藉由SDS-PAGE在非還原或還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)或較佳銀染色之均質性。由於抗體天然環境之至少一種組分不會存在，故經分離抗體包括在重組T細胞內之原位抗體。然而，經分離多肽或抗體通常將藉由至少一個純化步驟來製備。
抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)之「 可變區」或「 可變結構域」係指抗體之重鏈或輕鏈之胺基末端結構域。重鏈及輕鏈之可變結構域可分別稱為「V H」及「V L」。該等結構域通常係抗體之最可變部分(相對於相同類別之其他抗體)且含有抗原結合位點。
術語「 可變」係指抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)之間可變結構域之某些區段的序列差異極大之事實。V結構域介導抗原結合且界定特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，可變性在整個可變結構域跨度中並非均勻分佈。相反，其在輕鏈及重鏈可變結構域二者中均集中於三個稱為超變區(HVR)之區段中。可變結構域之更高度保守之部分稱為框架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變結構域各自包含4個由三個HVR連結之主要採用β褶板構形之FR區，該等HVR形成連結且在一些情形下形成β褶板結構之一部分之環。每一鏈中之HVR藉由FR區保持緊密靠近，且與來自另一鏈之HVR一起促進形成抗體之抗原結合位點( 參見Kabat等人， Sequences of Immunological Interest，第5版，National Institute of Health, Bethesda, MD (1991))。恆定結構域並不直接參與抗體與抗原之結合，但展現各種效應物功能，例如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
如本文所用之術語「 單株抗體」係指自實質上同源抗體之群體獲得之抗體(例如本揭示案之單株抗TREM2抗體)，亦即，除可以少量存在之可能天然突變及/或轉譯後修飾(例如，異構化、醯胺化等)以外，構成該群體之個別抗體均相同。單株抗體具有高度特異性，其針對單一抗原位點。與通常包括針對不同決定簇(表位)之不同抗體之多株抗體製劑相比，每一單株抗體係針對抗原上之單一決定簇。除其特異性以外，單株抗體製劑之優勢在於其係藉由雜交瘤培養物合成，不受其他免疫球蛋白之污染。修飾詞「單株」指示抗體之特徵在於自實質上同源之抗體群體獲得，且不應解釋為需要藉由任一特定方法來產生該抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術來製得，包括(例如)雜交瘤方法(例如，Kohler及Milstein .， Nature, 256:495-97 (1975)；Hongo等人， Hybridoma,14 (3):253-260 (1995)；Harlow等人， Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版1988)；Hammerling等人， Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組DNA方法(例如，參見美國專利第4,816,567號)、噬菌體展示技術(例如， 參見Clackson等人， Nature, 352:624-628 (1991)；Marks等人， J. Mol. Biol.222:581-597 (1992)；Sidhu等人， J. Mol. Biol.338(2):299-310 (2004)；Lee等人， J. Mol. Biol.340(5):1073-1093 (2004)；Fellouse， Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA101(34): 12467-472 (2004)；及Lee等人， J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132 (2004))、酵母呈遞技術(例如，參見WO2009/036379A2；WO2010105256；WO2012009568，及Xu等人， Protein Eng. Des. Sel., 26(10):663-70 (2013)，及用於在具有部分或全部人類免疫球蛋白基因座或編碼人類免疫球蛋白序列之基因之動物中產生人類或人類樣抗體之技術(例如，參見WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人， Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA90:2551 (1993)；Jakobovits等人， Nature362:255-258 (1993)；Bruggemann等人， Year in Immunol.7:33 (1993)；美國專利第5,545,807號；第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；及第5,661,016號；Marks等人， Bio/Technology10:779-783 (1992)；Lonberg等人， Nature368:856-859 (1994)；Morrison, Nature368:812-813 (1994)；Fishwild等人， Nature Biotechnol.14:845-851 (1996)；Neuberger， Nature Biotechnol.14:826 (1996)；及Lonberg及Huszar， Intern. Rev. Immunol.13:65-93 (1995))。
術語「 全長抗體」、「 完整抗體」或「 全抗體」可互換使用，其係指與抗體片段相對之呈其實質上完整形式之抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)。具體而言，全抗體包括具有重鏈及輕鏈且包括Fc區之彼等抗體。恆定結構域可為天然序列恆定結構域(例如，人類天然序列恆定結構域)或其胺基酸序列變體。在一些情形下，完整抗體可具有一或多種效應物功能。
「 抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳完整抗體之抗原結合區及/或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab') 2及Fv片段；雙價抗體；直鏈抗體( 參見美國專利5,641,870，實例2；Zapata等人， Protein Eng.8(10):1057-1062 (1995))；單鏈抗體分子及自抗體片段形成之多特異性抗體。
抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)之木瓜酶消化產生兩個相同抗原結合片段(稱為「 Fab」片段)及殘餘「 Fc」片段，其命名反映容易結晶之能力。Fab片段係由整個L鏈以及H鏈之可變區結構域(V H)及一條重鏈之第一恆定結構域(C H1)組成。每一Fab片段關於抗原結合均係單價的，亦即其具有單一抗原結合位點。抗體經胃蛋白酶處理產生單一大F(ab') 2片段，該片段大致對應於兩個經二硫鍵連接之具有不同抗原結合活性之Fab片段，且仍然能夠交聯抗原。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於在C H1結構域之羧基末端具有幾個額外殘基，該等殘基包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab'-SH係本文針對恆定結構域之一或多個半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基之Fab'之命名。F(ab') 2抗體片段最初係作為在其間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對產生。亦已知抗體片段之其他化學偶合。
Fc片段包含藉由二硫鍵保持在一起之兩條H鏈之羧基末端部分。抗體之效應物功能係由Fc區中之序列確定，該區亦為藉由某些細胞類型上發現之Fc受體(FcR)識別。
「 Fv」係含有完全抗原識別及結合位點之最小抗體片段。此片段由一個重鏈可變區結構域與一個輕鏈可變區結構域呈緊密非共價締合形式之二聚體組成。自該兩個結構域之摺疊產生6個超變環(自H鏈及L鏈各自產生3個環)，該等超變環貢獻用於抗原結合之胺基酸殘基且賦予抗體抗原結合特異性。然而，即使單一可變結構域(或Fv之一半，其僅包含三個對抗原具有特異性之HVR)亦具有識別且結合抗原之能力，但其親和力低於完整結合位點。
亦縮寫為「 sFv」或「 scFv」之「 單鏈 Fv」係包含連結成單一多肽鏈之VH及VL抗體結構域之抗體片段。較佳地，sFv多肽進一步包含在V H與V L結構域之間的多肽連接體，其使sFv能夠形成所期望之抗原結合結構。關於sFv之綜述， 參見Plückthun， The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore編輯，Springer-VerLAG-3, New York，第269-315頁(1994)。
抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)之「 功能片段」包含完整抗體之一部分，該部分通常包括完整抗體之抗原結合區或可變區或抗體之保留或具有經修飾FcR結合能力之F區。抗體片段之實例包括直鏈抗體、單鏈抗體分子及自抗體片段形成之多特異性抗體。
術語「 雙價抗體」係指藉由以下方式製備之小抗體片段：用V H與V L結構域之間的短連接體(約5-10個殘基)構築sFv片段(參見前述段落)，使得達成V結構域之鏈間而非鏈內配對，藉此產生二價片段，亦即具有兩個抗原結合位點之片段。雙特異性雙價抗體係兩個「交叉」sFv片段之異二聚體，其中兩種抗體之V H及V L結構域存在於不同多肽鏈上。雙價抗體更詳細地闡述於(例如) EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger等人， Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA90:6444-48 (1993)中。
如本文所用，「 嵌合抗體」係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分與源自特定物種或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中的相應序列相同或同源，而該(等)鏈之其餘部分與源自另一物種或屬於另一抗體類別或亞類之抗體中的相應序列相同或同源之抗體(免疫球蛋白)(例如本揭示案之嵌合抗TREM2抗體)，以及此等抗體之片段，只要其展現期望生物學活性即可(美國專利第4,816,567號；Morrison等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 81:6851-55 (1984))。本文所關注之嵌合抗體包括PRIMATIZED ®抗體，其中抗體之抗原結合區係源自藉由(例如)用所關注抗原對獼猴實施免疫所產生之抗體。如本文所用，「人類化抗體」係作為「嵌合抗體」之亞組使用。
非人類(例如，鼠類)抗體之「 人類化」形式(例如本揭示案之抗TREM2抗體之人類化形式)係含有最少量源自非人類免疫球蛋白之序列之嵌合抗體。在一個實施例中，人類化抗體係人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之HVR之殘基係由來自非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之HVR(供體抗體)之具有期望特異性、親和力及/或能力之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之FR殘基由相應的非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含接受者抗體或供體抗體中不存在之殘基。可進行該等修飾以進一步改善抗體性能，例如結合親和力。通常，人類化抗體將包含實質上全部之至少一個、且通常兩個可變結構域，其中全部或實質上全部之超變環對應於非人類免疫球蛋白序列之彼等超變環，且全部或實質上全部之FR區為人類免疫球蛋白序列之彼等FR區，但FR區可包括改良抗體性能(例如結合親和力、異構化、免疫原性及諸如此類)之一或多個個別FR殘基取代。FR中之該等胺基酸取代之數量通常在H鏈中不超過6，且在L鏈中不超過3。人類化抗體視情況將亦包含免疫球蛋白恆定區(Fc) (通常為人類免疫球蛋白恆定區)之至少一部分。關於其他細節， 參見(例如) Jones等人， Nature321:522-525(1986)；Riechmann等人， Nature332:323-329 (1988)；及Presta， Curr. Op. Struct. Biol.2:593-596 (1992)。 亦參見(例如) Vaswani及Hamilton， Ann. Allergy, Asthma & Immunol.1:105-115 (1998)；Harris， Biochem. Soc. Transactions23:1035-1038 (1995)；Hurle及Gross， Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)；及美國專利第6,982,321號及第7,087,409號。
「 人類抗體」係具有對應於由人類產生之抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)之胺基酸序列之胺基酸序列及/或使用如本文所揭示之用於製備人類抗體之技術中之任一者製備的抗體。此人類抗體之定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用業內已知之各種技術(包括噬菌體展示庫)來產生。Hoogenboom及Winter， J. Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks等人， J. Mol. Biol., 222:581 (1991)。闡述於以下文獻中之方法亦可用於製備人類單株抗體：Cole等人， Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss，第77頁(1985)；Boerner等人， J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)。 亦參見van Dijk及van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5:368-74 (2001)。人類抗體可藉由向轉基因動物投與抗原來製備，該等動物已經修飾從而因應抗原攻擊產生此等抗體，但其內源性基因座已失能，例如，經免疫xenomice (關於XENOMOUSE TM技術， 參見(例如)美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞雜交瘤技術所產生之人類抗體， 亦參見(例如) Li等人， Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。或者，人類抗體亦可藉由採用酵母庫及如(例如) WO2009/036379A2；WO2010105256；WO2012009568；及Xu等人， Protein Eng. Des. Sel., 26(10):663-70 (2013)中所揭示之方法來製備。
術語「 超變區」、「 HVR」或「 HV」在本文中使用時係指抗體可變結構域(例如本揭示案之抗TREM2抗體之可變結構域)之在序列上超變及/或形成結構上界定環之區。通常，抗體包含6個HVR；3個在VH中(H1、H2、H3)，且3個在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗體中，H3及L3展示6個HVR之大部分多樣性，且據信尤其H3在賦予抗體良好特異性方面具有獨特作用。例如， 參見Xu等人， Immunity13:37-45 (2000)；Johnson及Wu， Methods in Molecular Biology248:1-25 (Lo編輯，Human Press, Totowa, NJ, 2003))。實際上，僅由重鏈組成之天然駱駝科動物抗體在不存在輕鏈下具有功能性且穩定。例如，參見Hamers-Casterman等人， Nature363:446-448 (1993)及Sheriff等人， Nature Struct. Biol.3:733-736 (1996)。
本文使用且涵蓋許多HVR之描述。在一些實施例中，HVR可係基於序列可變性之Kabat互補決定區(CDR)且使用最為廣泛(Kabat等人，上文文獻)。在一些實施例中，HVR可係Chothia CDR。而Chothia係指結構環之位置(Chothia及Lesk， J. Mol. Biol.196:901-917 (1987))。在一些實施例中，HVR可係AbM HVR。AbM HVR表示Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷，且用於Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體中。在一些實施例中，HVR可係「contact」HVR。「contact」HVR係基於對可獲得之複雜晶體結構之分析。來自該等HVR中每一者之殘基係如下所述。
HVR可包含如下「延伸HVR」：VL中之24-36或24-34 (L1)、46-56或50-56 (L2)及89-97或89-96 (L3)以及VH中之26-35 (H1)、50-65或49-65 (較佳實施例) (H2)及93-102、94-102或95-102 (H3)。對於該等延伸HVR定義中之每一者，根據Kabat等人(上文文獻)對可變結構域殘基進行編號。
「 框架」或「 FR」殘基係除如本文所定義之HVR殘基以外之彼等可變結構域殘基。
片語「 如 Kabat 中之可變結構域殘基編號」或「 如 Kabat 中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指用於Kabat等人(上文文獻)中之所彙編抗體之重鏈可變結構域或輕鏈可變結構域之編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有較少或額外之對應於可變結構域之FR或HVR之縮短或插入之胺基酸。舉例而言，重鏈可變結構域可包括在H2之殘基52後之單胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及重鏈FR殘基82後之插入殘基(例如，根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。可藉由將抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來確定給定抗體殘基之Kabat編號。
Kabat編號系統通常在提及可變結構域中之殘基(大約輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時使用(例如，Kabat等人，Sequences of Immunological Interest. 第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。「EU或Kabat編號系統」或「EU索引」通常在提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時使用(例如，Kabat等人，上文文獻中所報導之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。對抗體可變結構域中之殘基編號之提及意指Kabat編號系統之殘基編號。對抗體恆定結構域中之殘基編號之提及意指EU或Kabat編號系統之殘基編號(例如， 參見美國專利公開案第2010-280227號)。
如本文所用之「 接受體人類框架」係包含源自人類免疫球蛋白框架或人類共有框架之VL或VH框架之胺基酸序列的框架。「源自」人類免疫球蛋白框架或人類共有框架之接受體人類框架可包含其相同胺基酸序列，或其可含有先前存在之胺基酸序列變化。在一些實施例中，先前存在之胺基酸變化之數目為10或更小、9或更小、8或更小、7或更小、6或更小、5或更小、4或更小、3或更小或2或更小。在VH中存在先前存在之胺基酸變化之情形下，彼等變化較佳僅發生在位置71H、73H及78H中之三者、兩者或一者處；舉例而言，彼等位置處之胺基酸殘基可係71A、73T及/或78A。在一個實施例中，VL接受體人類框架之序列與VL人類免疫球蛋白框架序列或人類共有框架序列一致。
「 人類共有框架」係代表在人類免疫球蛋白VL或VH框架序列之選擇中最常出現之胺基酸殘基之框架。通常，人類免疫球蛋白VL或VH序列之選擇係來自可變結構域序列之亞組。通常，序列之亞組係如Kabat等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)中之亞組 。實例包括，對於VL而言，亞組可為如Kabat等人，上文文獻中之亞組κI、κII、κIII或κIV 。另外，對於VH而言，亞組可為如Kabat等人，上文文獻中之亞組I、亞組II或亞組III。
在(例如)本揭示案之抗TREM2抗體之指定位置處之「 胺基酸修飾」係指指定殘基之取代或缺失或毗鄰指定殘基之至少一個胺基酸殘基之插入。「毗鄰」指定殘基插入意指在其一至兩個殘基內插入。插入可係至指定殘基之N末端或C端。本文之較佳胺基酸修飾係取代。
「 親和力成熟」抗體(例如本揭示案之親和力成熟之抗TREM2抗體)係在其一或多個HVR中具有一或多個改變之抗體，與不具有彼等改變之親代抗體相比，該等改變使得該抗體對抗原之親和力有所改良。在一個實施例中，親和力成熟抗體對靶標抗原具有奈莫耳級級或甚至皮莫耳級親和力。親和力成熟抗體係藉由業內已知之程序來產生。舉例而言，Marks等人， Bio/Technology10:779-783 (1992)闡述藉由VH及VL結構域改組(shuffling)之親和力成熟。HVR及/或框架殘基之隨機誘變闡述於(例如)以下文獻中：Barbas等人， Proc Nat. Acad. Sci, USA91:3809-3813 (1994)；Schier等人， Gene169:147-155 (1995)；Yelton等人， J. Immunol.155:1994-2004 (1995)；Jackson等人， J. Immunol.154(7):3310-9 (1995)；及Hawkins等人， J. Mol. Biol.226:889-896 (1992)。
如本文所用，術語「 特異性識別」或「 特異性結合」係指可量測且可再現之相互作用，例如靶標與抗體之間(例如抗TREM2抗體與TREM2之間)之吸引或結合，其決定在異源性分子群體(包括生物分子)存在下靶標之存在。舉例而言，特異性或優先結合至靶標或表位之抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)係與其結合至其他靶標或靶標之其他表位相比以更大親和力、親合力更容易地及/或以更長持續時間結合此靶標或表位之抗體。藉由閱讀此定義亦應理解，例如，特異性或優先結合至第一靶標之抗體(或部分)可或可不特異性或優先結合至第二靶標。因此，「 特異性結合」或「 優先結合」不一定需要(但其可包括)排他性結合。特異性結合至靶標之抗體可具有至少約10 3M -1或10 4M -1、有時約10 5M -1或10 6M -1、在其他情況下約10 6M -1或10 7M -1、約10 8M -1至10 9M -1或約10 10M -1至10 11M -1或更高之締合常數。可使用多種免疫分析格式來選擇與特定蛋白質特異性免疫反應之抗體。舉例而言，通常使用固相ELISA免疫分析來選擇與蛋白質特異性免疫反應之單株抗體。關於對用於測定特異性免疫反應性之免疫分析格式及條件之說明 參見(例如) Harlow及Lane (1988)，Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York。
如本文所用，TREM2蛋白與第二蛋白質之間之「 相互作用」涵蓋(但不限於)蛋白質-蛋白質相互作用、物理相互作用、化學相互作用、結合、共價結合及離子結合。如本文所用，當抗體破壞、降低或完全消除兩種蛋白質之間之相互作用時，該抗體「抑制該兩種蛋白質之間之相互作用」。當本揭示案之抗體或其片段結合至兩種蛋白質中之一者時，該抗體或其片段「抑制該兩種蛋白質之間之相互作用」。
「 激動劑」抗體或「 活化」抗體係在該抗體結合抗原後誘導(例如，增加)該抗原之一或多種活性或功能之抗體。
「 拮抗劑」抗體或「 阻斷」抗體係在該抗體結合抗原後降低或消除(例如，減少)該抗原結合至一或多種配體及/或在該抗體結合抗原後降低或消除(例如，減少)該抗原之一或多種活性或功能之抗體。在一些實施例中，拮抗劑抗體或阻斷抗體實質上或完全抑制抗原結合至一或多種配體及/或抗原之一或多種活性或功能。
抗體「 效應物功能」係指彼等可歸因於抗體Fc區(天然序列Fc區或胺基酸序列變體Fc區)之生物學活性，且隨抗體同型而有所變化。
術語「 Fc 區」在本文中用於界定免疫球蛋白重鏈之C末端區域，其包括天然序列Fc區及變體Fc區。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可有所變化，但通常將人類IgG重鏈Fc區界定為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基末端。Fc區之C末端離胺酸(根據EU或Kabat編號系統之殘基447)可在(例如)抗體之產生或純化期間或藉由重組改造編碼抗體重鏈之核酸去除。因此，完整抗體之組成可包含去除全部K447殘基之抗體群體、未去除K447殘基之抗體群體及具有含有及不含有K447殘基之抗體混合物之抗體群體。用於本揭示案之抗體中之適宜天然序列Fc區包括人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。
「 天然序列 Fc 區」包含與自然界中發現之Fc區之胺基酸序列一致的胺基酸序列。天然序列人類Fc區包括天然序列人類IgG1 Fc區(非A及A異型)；天然序列人類IgG2 Fc區；天然序列人類IgG3 Fc區；及天然序列人類IgG4 Fc區以及其天然變體。
「 變體 Fc 區」包含因至少一個胺基酸修飾、較佳地一或多個胺基酸取代而與天然序列Fc區不同之胺基酸序列。較佳地，變體Fc區與天然序列Fc區相比或與親代多肽之Fc區相比具有至少一個胺基酸取代，例如天然序列Fc區或親代多肽之Fc區中之約1個至約10個胺基酸取代，且較佳地約1個至約5個胺基酸取代。本文中之變體Fc區較佳將與天然序列Fc區及/或與親代多肽之Fc區具有至少約80%同源性，且最佳與其具有至少約90%同源性，更佳與其具有至少約95%同源性。
「 Fc 受體」或「 FcR」闡述結合至抗體之Fc區之受體。較佳FcR係天然序列人類FcR。此外，較佳FcR係結合IgG抗體之FcR (γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞類之受體，其包括該等受體之等位基因變體及選擇性剪接形式，FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化性受體」)及FcγRIIB (「抑制性受體」)，兩者具有主要在其細胞質結構域上有所不同之類似胺基酸序列。活化性受體FcγRIIA在其細胞質結構域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化基序(「ITAM」)。抑制性受體FcγRIIB在其細胞質結構域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基序(「ITIM」)。(例如， 參見M. Daëron， Annu. Rev. Immunol.15:203-234 (1997))。FcR綜述於Ravetch及Kinet， Annu. Rev. Immunol.9:457-92 (1991)；Capel等人， Immunomethods4:25-34 (1994)；及de Haas等人， J. Lab. Clin. Med.126:330-41 (1995)中。本文之術語「FcR」涵蓋其他FcR，包括欲在將來鑑別之彼等FcR。FcR亦可延長抗體之血清半衰期。
可在(例如)表現人類FcRn之轉基因小鼠或經轉染人類細胞系中或在投與具有變體Fc區之多肽之靈長類動物中分析人類FcRn高親和力結合多肽與FcRn之活體內結合及血清半衰期。WO 2004/42072 (Presta)闡述具有經改良或減少之與FcR結合之抗體變體。 亦參見(例如) Shields等人， J. Biol. Chem.9(2):6591-6604 (2001)。
如本文所用，關於肽、多肽或抗體序列之「 胺基酸序列同一性百分比 (%)」及「 同源性」係指在比對序列且引入空位(若需要)以達成最大序列同一性百分比後，且不將任何保守取代視為序列同一性之一部分之情況下，候選序列中與特定肽或多肽序列中之胺基酸殘基一致之胺基酸殘基的百分比。出於確定胺基酸序列同一性百分比之目的，比對可以熟習此項技術者所熟知之各種方式來達成，例如使用可公開獲得之電腦軟體，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGN TM(DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可測定用於量測比對之適當參數，包括在所比較序列之全長範圍內達成最大比對所需要之任何演算法。
編碼抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)之「 經分離」核酸分子係自其產生環境中通常與其締合之至少一種污染性核酸分子鑑別且分離之核酸分子。較佳地，經分離核酸不與與產生環境相關之所有組分締合。編碼本文多肽及抗體之經分離核酸分子之形式不為其在自然界中所發現之形式或設置。因此，經分離核酸分子區別天然存在於細胞中之編碼本文多肽及抗體之核酸。
如本文所用之術語「 載體」意欲指能夠轉運與其連接之另一核酸之核酸分子。一類載體為「質體」，其係指其他DNA區段可連接至其中之環形雙鏈DNA。另一類載體為噬菌體載體。另一類載體為病毒載體，其中其他DNA區段可連接至病毒基因體中。某些載體能夠在已引入其之宿主細胞中進行自主複製(例如，具有細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其他載體(例如非游離型哺乳動物載體)可在引入宿主細胞中時整合至該宿主細胞之基因體中，且藉此隨宿主基因體一同複製。此外，某些載體能夠引導與其可操作連接之基因的表現。此等載體在本文中稱為「重組表現載體」或簡稱「表現載體」。一般而言，在重組DNA技術中可用之表現載體通常呈質體形式。在本說明書中，「質體」與「載體」可互換使用，此乃因質體係載體之最常用形式。
如本文中可互換使用之「 多核苷酸」或「 核酸」係指任何長度之核苷酸聚合物，且包括DNA及RNA。核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物或任一可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入至聚合物中之受質。多核苷酸可包含經修飾之核苷酸，例如甲基化核苷酸及其類似物。若存在，則可在聚合物之組裝之前或之後賦予對核苷酸結構之修飾。非核苷酸組分可中斷核苷酸之序列。多核苷酸可包含在合成之後進行之一或多種修飾，例如偶聯至標記。其他類型之修飾包括(例如)「帽子」、用類似物取代天然核苷酸中之一或多者、核苷酸間修飾，例如具有不帶電連接(例如，膦酸甲基酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)及具有帶電連接(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)之彼等修飾、含有側接部分(例如，蛋白質(例如，核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚-L-離胺酸等)之彼等修飾、具有嵌入劑(例如，吖啶、補骨脂素等)之彼等修飾、含有螯合劑(例如，金屬、放射性金屬、硼、氧化金屬等)之彼等修飾、含有烷基化劑之彼等修飾、具有經修飾連接(例如，α變旋異構核酸等)之彼等修飾以及多核苷酸之未經修飾形式。此外，通常存在於糖中之羥基中之任一者均可由(例如)膦酸酯基團、磷酸酯基團置換，由標準保護基團保護，或經活化以製備與額外核苷酸之額外連接，或可偶聯至固體或半固體載體。5'及3'末端OH可經胺或1至20個碳原子之有機封端基團部分磷酸化或取代。其他羥基亦可衍生化成標準保護基團。多核苷酸亦可含有業內通常已知之核糖或去氧核糖糖之類似形式，包括(例如) 2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-變旋異構糖、差向異構糖(例如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖(lyxose))、吡喃糖糖、呋喃糖糖、景天庚酮糖(sedoheptulose)、非環類似物及鹼性核苷類似物(例如甲基核糖苷)。一或多個磷酸二酯連接可由替代連接基團置換。該等替代連接基團包括(但不限於)以下實施例：其中磷酸酯由P(O)S(「硫代酯」)、P(S)S (「二硫代酯」)、(O)NR2 (「醯胺化物」)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2 (「甲乙縮醛」)置換，其中每一R或R'獨立地係H或視情況含有醚(-O-)連接之經取代或未經取代之烷基(1-20個C)、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烷基(araldyl)。並非多核苷酸中之所有連接均需要相同。前述說明適於本文中所提及之所有多核苷酸，包括RNA及DNA。
「 宿主細胞」包括可為或已為載體接受者之個別細胞或細胞培養物，該(等)載體用於併入多核苷酸插入物。宿主細胞包括單一宿主細胞之子代，且子代可因天然、偶然或特意突變而未必與初始親代細胞完全相同(在形態上或在基因體DNA互補上)。宿主細胞包括在活體內經本發明之多核苷酸轉染之細胞。
如本文所用之「 載劑」包括在所採用劑量及濃度下對所暴露細胞或哺乳動物無毒之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。通常，生理學上可接受之載劑係pH緩衝水溶液。生理學上可接受之載劑之實例包括緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖醇，例如甘露醇或山梨醇；成鹽相對離子，例如鈉；及/或非離子型表面活性劑，例如TWEEN™、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS™。
如本文所用之術語「 約」係指為熟習本技術領域者容易知曉之各別值之一般誤差範圍。在本文中提及「 約」一值或參數包括(且描述)關於該值或參數本身之實施例。
除非上下文另外明確地指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。舉例而言，對「抗體」之提及係對一至許多個抗體之提及，例如莫耳量，且包括為熟習此項技術者已知之其等效物等。
應理解，本文所述之本揭示案之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由態樣及實施例組成」及「基本上由態樣及實施例組成」。 概述
本揭示案係關於具有改良之親和力及功能特性之抗TREM2抗體(例如，單株抗體)；製備及使用此等抗體之方法；含有此等抗體之醫藥組合物；編碼此等抗體之核酸；及含有編碼此等抗體之核酸之宿主細胞。
因此，本揭示案之某些態樣至少部分地基於以下抗TREM2抗體之鑑別：能夠以高親和力結合至人類及食蟹猴TREM2二者(例如， 參見實例2及實例6)；能夠以高親和力結合至原代人類免疫細胞(例如， 參見實例1至實例3)；具有改良之在活體外及活體內聚集且使TREM2信號傳導活化之能力(例如， 參見實例3、實例7及實例11)；及具有改良之使活體外免疫細胞存活增加之能力(例如， 參見實例3及實例9)。有利地，本揭示案之抗TREM2抗體顯示具有改良之活體內半衰期且能夠降低活體外及活體內可溶性TREM2之血漿含量(例如， 參見實例4、實例8及實例10)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體誘導、增加或以其他方式增強本揭示案之一或多種TREM2活性。在一些實施例中，與具有抗體AL2p-h50或AL2p-h77之重鏈可變區及輕鏈可變區之抗TREM2抗體相比，本揭示案之抗TREM2抗體具有該等改良親和力及功能特性中之一或多者。此外，基於實例2至實例11中所述之結果，本揭示案之親和力成熟之抗TREM2抗體之功能特性將不能自其對TREM2改良之親和力預測。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體具有對TREM2之高親和力，展現以下功能性質：以可溶性及以板結合形式二者提昇TREM2信號傳導之能力；促進原代人類巨噬細胞及原代人類樹突細胞存活之能力；降低活體外 由原代人類骨髓細胞及活體內產生可溶性TREM2 (sTREM2)之能力；且具有相對較低之多特異性反應性(PSR)，其係非特異性結合之量度。如本文所揭示，親和力成熟可產生具有增加之結合親和力及增加之PSR (亦即，相對較高之非特異性結合)二者之抗TREM2抗體變體。雖然本揭示案之某些抗體(例如AL2p-31及AL2p-60)較其他親和力成熟抗體變體具有較高之結合親和力及較佳之功能性質，但該等抗體亦展現高PSR且具有與細胞之高背景結合程度(例如， 參見實例12)。令人驚訝地，與其他高親和力抗體變體(例如AL2p-31及AL2p-60)相比，抗體AL2p-58及AL2p-47展現高結合親和力及相對較低之PSR二者，同時亦具有以可溶性及以板結合形式二者提昇TREM2信號傳導、促進原代人類巨噬細胞及原代人類樹突細胞之存活；及降低活體外由原代人類骨髓細胞及活體內產生可溶性TREM2 (sTREM2)之能力(例如， 參見實例2至實例12)。基於該等結果，出乎意料地，抗體AL2p-58及AL2p-47展現與TREM2之高親和力及良好功能性質而不顯示任何顯著之PSR或與細胞之背景結合。
實例9中之結果亦令人驚訝地顯示，本揭示案之親和力成熟之抗TREM2抗體(例如AL2p-58及AL2p-47)誘導原代人類巨噬細胞及樹突細胞之細胞活力增加數百倍(例如， 參見表14及圖8A及圖8B)。此功能性質令人驚訝，此乃因與親代小鼠抗TREM2抗體AL2p相比，親和力成熟之抗TREM2抗體(例如AL2p-58及AL2p-47)對結合至人類TREM2-Fc之親和力(K D)僅展現大約10倍之改良(例如， 參見表1及8)，但在其促進細胞活力之能力方面卻具有數百倍之增加。另外，令人驚訝的是，具有與AL2p-58及AL2p-47大致相似結合親和力之抗體AL2p-37具有較AL2p-58及AL2p-47相對更低之促進細胞活力之功效。 TREM2蛋白
在一個態樣中，本揭示案提供結合至本揭示案之TREM2蛋白之抗體，其具有改良之親和力且在結合至細胞中表現之TREM2蛋白後誘導一或多種TREM2活性及/或增強一或多種TREM2活性。
本揭示案之TREM2蛋白包括(但不限於)人類TREM2蛋白(Uniprot登錄號Q9NZC2；SEQ ID NO: 1)及非人類哺乳動物TREM2蛋白，例如小鼠TREM2蛋白(Uniprot登錄號Q99NH8；SEQ ID NO: 2)、大鼠TREM2蛋白(Uniprot登錄號D3ZZ89；SEQ ID NO: 3)、恆河猴(Rhesus monkey) TREM2蛋白(Uniprot登錄號F6QVF2；SEQ ID NO: 4)、食蟹猴TREM2蛋白(NCBI登錄號XP_015304909.1；SEQ ID NO: 5)、馬TREM2蛋白(Uniprot登錄號F7D6L0；SEQ ID NO: 6)、豬TREM2蛋白(Uniprot登錄號H2EZZ3；SEQ ID NO: 7)及狗TREM2蛋白(Uniprot登錄號E2RP46；SEQ ID NO: 8)。如本文所用，「TREM2蛋白」係指野生型序列及天然變體序列二者。
骨髓細胞-2上表現之觸發受體(TREM2)不同地稱為TREM-2、TREM2a、TREM2b、TREM2c、骨髓細胞-2a上表現之觸發受體及單核球-2上表現之觸發受體。TREM2係230個胺基酸之膜蛋白。TREM2係主要在骨髓系細胞上表現之免疫球蛋白樣受體，該等細胞包括(但不限於)巨噬細胞、樹突細胞、單核球、皮膚之朗格漢斯細胞(Langerhans cell)、庫佛氏細胞(Kupffer cell)、破骨細胞及小神經膠質細胞。在一些實施例中，TREM2與DAP12一起形成受體信號傳導複合物。在一些實施例中，TREM2磷酸化且經由DAP12 (ITAM結構域轉接蛋白)進行信號傳導。在一些實施例中，TREM2信號傳導導致PI3K或其他細胞內信號之下游活化。在骨髓細胞上，類鐸受體(TLR)信號對於TREM2活性之活化係重要的，例如，在感染反應之背景下。TLR在病理性發炎性反應中亦起關鍵作用，例如，巨噬細胞及樹突細胞上表現之TLR。
在一些實施例中，人類TREM2胺基酸序列之實例如下文SEQ ID NO: 1所示：
在一些實施例中，該人類TREM2係包括信號肽之前蛋白。在一些實施例中，該人類TREM2係成熟蛋白質。在一些實施例中，成熟TREM2蛋白不包括信號肽。在一些實施例中，成熟TREM2蛋白表現於細胞上。在一些實施例中，TREM2含有位於人類TREM2 (SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基1-18處之信號肽；位於人類TREM2 (SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基29-112處之細胞外免疫球蛋白樣可變型(IgV)結構域；位於人類TREM2 (SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基113-174處之額外細胞外序列；位於人類TREM2 (SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基175-195處之跨膜結構域；及位於人類TREM2 (SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基196-230處之細胞內結構域。
人類TREM2之跨膜結構域含有在胺基酸殘基186處之離胺酸，其可與DAP12中之天冬胺酸相互作用，DAP12係轉導來自TREM2、TREM1及其他相關IgV家族成員之信號傳導之關鍵轉接蛋白。
人類TREM2之同系物包括(但不限於)天然殺手(NK)細胞受體NK-p44 (NCTR2)、聚合免疫球蛋白受體(pIgR)、CD300E、CD300A、CD300C及TREML1/TLT1。在一些實施例中，NCTR2與IgV結構域內之TREM2具有相似性。 抗TREM2抗體
本揭示案之某些態樣係關於以改良之親和力特異性結合至TREM2之抗體(例如，單株抗體)。在一些實施例中，本揭示案之抗體結合成熟TREM2蛋白。在一些實施例中，本揭示案之抗體結合成熟TREM2蛋白，其中該成熟TREM2蛋白表現於細胞上。在一些實施例中，本揭示案之抗體結合表現於一或多種選自以下之人類細胞上之TREM2蛋白：人類樹突細胞、人類巨噬細胞、人類單核球、人類破骨細胞、人類皮膚之朗格漢斯細胞、人類庫佛氏細胞、人類小神經膠質細胞及其任何組合。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至TREM2蛋白而不與一或多種TREM2配體競爭與TREM2蛋白之結合、抑制其與TREM2蛋白之結合或以其他方式阻斷其與TREM2蛋白之結合。適宜TREM2配體之實例包括(但不限於)大腸桿菌( E. coli)細胞表現之TREM2配體、凋亡細胞、核酸、陰離子脂質、APOE、APOE2、APOE3、APOE4、陰離子APOE、陰離子APOE2、陰離子APOE3、陰離子APOE4、脂質化APOE、脂質化APOE2、脂質化APOE3、脂質化APOE4、兩性離子脂質、帶負電之磷脂質、磷脂醯絲胺酸、硫脂、磷酯醯膽鹼、鞘磷脂、膜磷脂質、脂質化蛋白質、蛋白脂質、脂質化肽及脂質化類澱粉β肽。因此，在某些實施例中，該一或多種TREM2配體包含大腸桿菌細胞、凋亡細胞、核酸、陰離子脂質、兩性離子脂質、帶負電之磷脂質、磷脂醯絲胺酸(PS)、硫脂、磷酯醯膽鹼、鞘磷脂(SM)、磷脂質、脂質化蛋白質、蛋白脂質、脂質化肽及脂質化類澱粉β肽。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體不抑制一或多種先天免疫細胞之生長。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以較選自以下之抗TREM2抗體高5倍至高100倍之親和力結合至一或多種原代免疫細胞：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區且包含含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以較選自以下之抗TREM2抗體高至少5倍、高至少6倍、高至少7倍、高至少8倍、高至少9倍、高至少10倍、高至少11倍、高至少12倍、高至少13倍、高至少14倍、高至少15倍、高至少16倍、高至少17倍、高至少18倍、高至少19倍、高至少20倍、高至少21倍、高至少22倍、高至少23倍、高至少24倍、高至少25倍、高至少26倍、高至少27倍、高至少28倍、高至少29倍、高至少30倍、高至少35倍、高至少40倍、高至少45倍、高至少50倍之親和力結合至一或多種原代免疫細胞：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區且包含含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至一或多種原代免疫細胞，其平均螢光強度(MFI)在100至1500範圍內或大於1500。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至一或多種原代免疫細胞，其平均螢光強度(MFI)為至少100、至少110、至少120、至少130、至少140、至少141、至少150、至少152、至少155、至少159、至少160、至少170、至少180、至少187、至少190、至少194、至少195、至少200、至少210、至少220、至少224、至少230、至少235、至少240、至少250、至少260、至少262、至少270、至少280、至少288、至少290、至少296、至少300、至少310、至少318、至少320、至少322、至少327、至少330、至少340、至少350、至少360、至少370、至少372、至少380、至少390、至少400、至少408、至少410、至少413、至少420、至少430、至少440、至少450、至少460、至少470、至少480、至少490、至少499、至少500、至少510、至少520、至少530、至少534、至少540、至少547、至少550、至少560、至少570、至少580、至少590、至少600、至少610、至少620、至少630、至少640、至少650、至少660、至少662、至少670、至少680、至少690、至少700、至少710、至少720、至少730、至少740、至少750、至少760、至少770、至少780、至少790、至少800、至少810、至少820、至少830、至少840、至少850、至少860、至少870、至少880、至少890、至少900、至少910、至少920、至少930、至少940、至少950、至少960、至少970、至少980、至少990、至少1000、至少1035、至少1110、至少1120、至少1130、至少1140、至少1150、至少1160、至少1170、至少1180、至少1190、至少1200、至少1210、至少1220、至少1230、至少1240、至少1250、至少1260、至少1270、至少1280、至少1290、至少1300、至少1310、至少1320、至少1330、至少1340、至少1350、至少1360、至少1370、至少1380、至少1390、至少1400、至少1410、至少1420、至少1430、至少1440、至少1450、至少1460、至少1467、至少1470、至少1480、至少1490或至少1500。在一些實施例中，MFI係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以較選自以下之抗TREM2抗體大至少0.5倍、大至少0.6倍、大至少0.7倍、大至少0.8倍、大至少0.9倍、大至少1倍、大至少2倍、大至少3倍、大至少4倍、大至少5倍、大至少6倍、大至少7倍、大至少8倍、大至少9倍或大至少10倍之量聚集且使TREM2信號傳導活化：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區且包含含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以約1倍於對照(FOC)至約30倍於對照(FOC)範圍內之量聚集且使TREM2信號傳導活化。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以以下之量聚集且使TREM2信號傳導活化：至少1倍於對照(FOC)、至少1.1倍於對照(FOC)、至少1.2倍於對照(FOC)、至少1.3倍於對照(FOC)、至少1.4倍於對照(FOC)、至少1.5倍於對照(FOC)、至少1.6倍於對照(FOC)、至少1.7倍於對照(FOC)、至少1.8倍於對照(FOC)、至少1.9倍於對照(FOC)、至少2倍於對照(FOC)、至少2.1倍於對照(FOC)、至少2.2倍於對照(FOC)、至少2.3倍於對照(FOC)、至少2.4倍於對照(FOC)、至少2.5倍於對照(FOC)、至少2.6倍於對照(FOC)、至少2.7倍於對照(FOC)、至少2.8倍於對照(FOC)、至少2.9倍於對照(FOC)、3倍於對照(FOC)、至少3.1倍於對照(FOC)、至少3.2倍於對照(FOC)、至少3.3倍於對照(FOC)、至少3.4倍於對照(FOC)、至少3.5倍於對照(FOC)、至少3.6倍於對照(FOC)、至少3.7倍於對照(FOC)、至少3.8倍於對照(FOC)、至少3.9倍於對照(FOC)、4倍於對照(FOC)、至少4.1倍於對照(FOC)、至少4.2倍於對照(FOC)、至少4.3倍於對照(FOC)、至少4.4倍於對照(FOC)、至少4.5倍於對照(FOC)、至少4.6倍於對照(FOC)、至少4.7倍於對照(FOC)、至少4.8倍於對照(FOC)、至少4.9倍於對照(FOC)、5倍於對照(FOC)、至少5.1倍於對照(FOC)、至少5.2倍於對照(FOC)、至少5.3倍於對照(FOC)、至少5.4倍於對照(FOC)、至少5.5倍於對照(FOC)、至少5.6倍於對照(FOC)、至少5.7倍於對照(FOC)、至少5.8倍於對照(FOC)、至少5.9倍於對照(FOC)、6倍於對照(FOC)、至少6.1倍於對照(FOC)、至少6.2倍於對照(FOC)、至少6.3倍於對照(FOC)、至少6.4倍於對照(FOC)、至少6.5倍於對照(FOC)、至少6.6倍於對照(FOC)、至少6.7倍於對照(FOC)、至少6.8倍於對照(FOC)、至少6.9倍於對照(FOC)、7倍於對照(FOC)、至少7.1倍於對照(FOC)、至少7.2倍於對照(FOC)、至少7.3倍於對照(FOC)、至少7.4倍於對照(FOC)、至少7.5倍於對照(FOC)、至少7.6倍於對照(FOC)、至少7.7倍於對照(FOC)、至少7.8倍於對照(FOC)、至少7.9倍於對照(FOC)、8倍於對照(FOC)、至少8.1倍於對照(FOC)、至少8.2倍於對照(FOC)、至少8.3倍於對照(FOC)、至少8.4倍於對照(FOC)、至少8.5倍於對照(FOC)、至少8.6倍於對照(FOC)、至少8.7倍於對照(FOC)、至少8.8倍於對照(FOC)、至少8.9倍於對照(FOC)、9倍於對照(FOC)、至少9.1倍於對照(FOC)、至少9.2倍於對照(FOC)、至少9.3倍於對照(FOC)、至少9.4倍於對照(FOC)、至少9.5倍於對照(FOC)、至少9.6倍於對照(FOC)、至少9.7倍於對照(FOC)、至少9.8倍於對照(FOC)、至少9.9倍於對照(FOC)、至少10倍於對照(FOC)、至少11倍於對照(FOC)、至少12倍於對照(FOC)、至少13倍於對照(FOC)、至少14倍於對照(FOC)、至少15倍於對照(FOC)、至少16倍於對照(FOC)、至少17倍於對照(FOC)、至少18倍於對照(FOC)、至少19倍於對照(FOC)、至少20倍於對照(FOC)、至少21倍於對照(FOC)、至少22倍於對照(FOC)、至少23倍於對照(FOC)、至少24倍於對照(FOC)、至少25倍於對照(FOC)、至少26倍於對照(FOC)、至少27倍於對照(FOC)、至少28倍於對照(FOC)、至少29倍於對照(FOC)或至少30倍於對照(FOC)。在一些實施例中，聚集且使TREM2信號傳導活化係在37℃下使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述量測聚集且使TREM2信號傳導活化之方法(例如，參見實例3)。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體外免疫細胞存活增加，其程度較選自以下之抗TREM2抗體高至少1.5倍、高至少2倍、高至少3倍、高至少4倍、高至少5倍、高至少6倍、高至少7倍、高至少8倍、高至少9倍、高至少10倍、高至少11倍、高至少12倍、高至少13倍、高至少14倍、高至少15倍、高至少16倍、高至少17倍、高至少18倍、高至少19倍、高至少20倍、高至少21倍、高至少22倍、高至少23倍、高至少24倍、高至少25倍、高至少26倍、高至少27倍、高至少28倍、高至少29倍、高至少30倍、高至少35倍、高至少40倍、高至少45倍、高至少50倍、高至少55倍、高至少60倍、高至少65倍、高至少70倍、高至少75倍、高至少80倍、高至少85倍、高至少90倍、高至少95倍或高至少100倍：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區且包含含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體外免疫細胞存活增加之能力係藉由測定經本揭示案之抗TREM2抗體處理之培養中原代免疫細胞之生長曲線的曲線下面積(AUC)來量測。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體外免疫細胞存活增加，其AUC係在約200000至約1500000範圍內。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體外免疫細胞存活增加，其AUC為至少200000、至少210000、至少220000、至少230000、至少240000、至少250000、至少260000、至少270000、至少280000、至少290000、至少300000、至少310000、至少320000、至少330000、至少340000、至少350000、至少360000、至少370000、至少380000、至少390000、至少400000、至少410000、至少420000、至少430000、至少440000、至少450000、至少460000、至少470000、至少480000、至少490000、至少500000、至少510000、至少520000、至少530000、至少540000、至少550000、至少560000、至少570000、至少580000、至少590000、至少600000、至少610000、至少620000、至少630000¸ 至少640000、至少650000、至少660000、至少670000、至少680000、至少690000、至少700000、至少710000、至少720000、至少730000、至少740000、至少750000、至少760000、至少770000、至少780000、至少790000、至少800000、至少810000、至少820000、至少830000、至少840000、至少850000、至少860000、至少870000、至少880000、至少890000、至少900000、至少910000、至少920000、至少930000、至少940000、至少950000、至少960000、至少970000、至少980000、至少990000、至少1000000、至少1010000、至少1020000、至少1030000、至少1040000、至少1050000、至少1060000、至少1070000、至少1080000、至少1090000、至少1100000、至少1110000、至少1120000、至少1130000、至少1140000、至少1150000、至少1160000、至少1170000、至少1180000、至少1190000、至少1200000、至少1210000、至少1220000、至少1230000、至少1240000、至少1250000、至少1260000、至少1270000、至少1280000、至少1290000、至少1300000、至少1310000、至少1320000、至少1330000、至少1340000、至少1350000、至少1360000、至少1370000、至少1380000、至少1390000、至少1400000、至少1410000、至少1420000、至少1430000、至少1440000、至少1450000、至少1460000、至少1470000、至少1480000、至少1490000或至少1500000。在一些實施例中，活體外免疫細胞存活係在4℃下使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來量測。本文闡述量測活體外免疫細胞存活之方法(例如，參見實例3)。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體之活體內半衰期低於人類對照IgG1抗體。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體之活體內半衰期較選自以下之抗TREM2抗體低至少1.5倍、低至少2倍、低至少3倍、低至少4倍、低至少5倍、低至少6倍、低至少7倍、低至少8倍、低至少9倍、低至少10倍、低至少11倍、低至少12倍、低至少13倍、低至少14倍、低至少15倍、低至少16倍、低至少17倍、低至少18倍、低至少19倍、低至少20倍、低至少21倍、低至少22倍、低至少23倍、低至少24倍、低至少25倍、低至少26倍、低至少27倍、低至少28倍、低至少29倍、低至少30倍、低至少35倍、低至少40倍、低至少45倍、低至少50倍、低至少55倍、低至少60倍、低至少65倍、低至少70倍、低至少75倍、低至少80倍、低至少85倍、低至少90倍、低至少95倍或低至少100倍：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區且包含含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體之活體內半衰期係在約0.1天至約10天範圍內。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體之活體內半衰期為約0.1天、約0.2天、約0.3天、約0.4天、約0.5天、約0.6天、約0.7天、約0.8天、約0.9天、約1天、約1.1天、約1.2天、約1.3天、約1.4天、約1.5天、約1.6天、約1.7天、約1.8天、約1.9天、約2天、約2.1天、約2.2天、約2.3天、約2.4天、約2.5天、約2.6天、約2.7天、約2.8天、約2.9天、約3天、約3.1天、約3.2天、約3.3天、約3.4天、約3.5天、約3.6天、約3.7天、約3.8天、約3.9天、約4天、約4.1天、約4.2天、約4.3天、約4.4天、約4.5天、約4.6天、約4.7天、約4.8天、約4.9天、約5天、約5.1天、約5.2天、約5.3天、約5.4天、約5.5天、約5.6天、約5.7天、約5.8天、約5.9天、約6天、約6.1天、約6.2天、約6.3天、約6.4天、約6.5天、約6.6天、約6.7天、約6.8天、約6.9天、約7天、約7.1天、約7.2天、約7.3天、約7.4天、約7.5天、約7.6天、約7.7天、約7.8天、約7.9天、約8天、約8.1天、約8.2天、約8.3天、約8.4天、約8.5天、約8.6天、約8.7天、約8.8天、約8.9天、約9天、約9.1天、約9.2天、約9.3天、約9.4天、約9.5天、約9.6天、約9.7天、約9.8天、約9.9天或約10天。在一些實施例中，活體內半衰期係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來量測。本文闡述量測活體內半衰期之方法(例如，參見實例4)。
本揭示案之抗TREM2抗體通常以高親和力結合至細胞上表現之一或多種TREM2蛋白。舉例而言，認為TREM2受體需要在細胞表面上聚集以轉導信號。因此，激動劑抗體可具有獨特特徵以刺激(例如) TREM2受體。舉例而言，其可具有與受體活化相容之正確表位特異性，以及誘導或保留細胞表面上受體聚集之能力。另外，本揭示案之抗TREM2抗體可展示結合TREM2而不阻斷一或多種TREM2配體之同時結合之能力。本揭示案之抗TREM2抗體可進一步展示與一或多種TREM2配體之加性及/或協同功能相互作用。因此，在一些實施例中，在與本揭示案之抗TREM2抗體及本揭示案之一或多種TREM2配體之組合結合時，TREM2之最大活性可大於(例如，增強)在暴露於飽和濃度之單獨配體或飽和濃度之單獨抗體時TREM2之最大活性。另外，TREM2在給定濃度之TREM2配體下之活性可在抗體存在下更大(例如，增強)。因此，在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與一或多種TREM2配體具有加性效應以在與TREM2蛋白結合時增強一或多種TREM2活性。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與一或多種TREM2配體協同增強一或多種TREM2活性。在一些實施例中，與不存在抗體下一或多種TREM2配體誘導一或多種TREM2活性之功效相比，本揭示案之抗TREM2抗體增加一或多種TREM2配體誘導一或多種TREM2活性之功效。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體在不存在TREM2之細胞表面聚集下增強一或多種TREM2活性。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體藉由誘導或保留TREM2之細胞表面聚集來增強一或多種TREM2活性。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體藉由一或多種免疫細胞上表現之一或多種Fc-γ受體聚集，該(等)免疫細胞包括(但不限於) B細胞及小神經膠質細胞。在一些實施例中，在原代細胞上或細胞系上量測由一或多種TREM2配體與TREM2蛋白結合誘導之一或多種TREM2活性之增強，該等原代細胞包括(但不限於)樹突細胞、骨髓源樹突細胞、單核球、小神經膠質細胞、巨噬細胞、嗜中性球、NK細胞、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞及庫佛氏細胞，且(例如)利用活體外細胞分析來量測由一或多種TREM2配體與TREM2蛋白結合誘導之一或多種TREM2活性之增強。
在活體內，本揭示案之抗TREM2抗體可藉由多種潛在機制來使受體活化。在一些實施例中，由於正確表位特異性，本揭示案之抗TREM2抗體具有在溶液中活化TREM2而不必與二級抗體一起聚集、結合於板上或經由Fcg受體聚集之能力。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體具有人類抗體之同型(例如IgG2)，該等同型由於其獨特結構而具有聚集受體或以聚集構形保留受體之內在能力，藉此在不結合至Fc受體之情形下使受體(例如TREM2)活化(例如，White等人，(2015) Cancer Cell 27, 138-148)。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體藉由結合至毗鄰細胞上之Fcg受體來聚集受體(例如，TREM2)。抗體之恆定IgG Fc部分與Fcg受體之結合導致抗體集聚，且抗體進而使經由其可變區結合之受體集聚(Chu等人(2008) Mol Immunol, 45:3926-3933；及Wilson等人，(2011) Cancer Cell 19, 101-113)。結合至不引發細胞介素分泌、氧化爆發、增加之吞噬作用及增強之抗體依賴性、細胞介導之細胞毒性(ADCC)之抑制性Fcg受體FcgR (FcgRIIB)通常係在活體內聚集抗體之較佳方式，此乃因結合至FcgRIIB與免疫不利效應不相關。本文所述之任何適宜分析可用於測定抗體聚集。
亦可使用其他機制來聚集受體(例如，TREM2)。舉例而言，在一些實施例中，交聯在一起之抗體片段(例如，Fab片段)可用於以與具有結合Fcg受體之Fc區的抗體類似之方式聚集受體(例如，TREM2)，如上文所述。在一些實施例中，若交聯抗體片段(例如，Fab片段)誘導細胞表面上之受體聚集且結合靶標(例如，TREM2)上之適當表位，則其可起激動劑抗體之作用。
在一些實施例中，本揭示案之結合TREM2蛋白之抗體可包括由於其表位特異性結合TREM2且使一或多種TREM2活性活化之抗體。在一些實施例中，此等抗體可結合至TREM2上之配體結合位點且模仿一或多種TREM2配體之作用，或藉由結合至一或多個不係配體結合位點之結構域來刺激靶標抗原轉導信號。在一些實施例中，抗體不與配體競爭與TREM2結合或以其他方式阻斷其與TREM2結合。在一些實施例中，抗體與一或多種TREM2配體一起加性或協同作用以使一或多種TREM2活性活化及/或增強。
在一些實施例中，可藉由本揭示案之抗TREM2抗體及/或本揭示案之一或多種TREM2配體誘導及/或增強之TREM2活性包括(但不限於) TREM2結合至DAP12；DAP12磷酸化；Syk激酶之活化；一或多種選自以下之促發炎介質之調節：IFN-β、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、CD86、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成員、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF-1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18及IL-23，其中該調節可在一或多種選自以下之細胞中發生：巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、樹突細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及小神經膠質細胞；Syk募集至DAP12/TREM2複合物；增加一或多種TREM2依賴性基因之活性，其中該一或多種TREM2依賴性基因包含活化T細胞核因子(NFAT)轉錄因子；增加樹突細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞或其任何組合之存活；調節一或多種選自以下之刺激性分子之表現：CD83、II類CD86 MHC、CD40及其任何組合，其中CD40可在樹突細胞、單核球、巨噬細胞或其任何組合上表現，且其中樹突細胞可包含骨髓源樹突細胞；增加記憶力；及降低認知缺陷。
如本文所用，與在抗TREM2抗體不存在下由一或多種TREM2配體與TREM2蛋白之結合誘導之一或多種TREM2活性之程度相比，若本揭示案之抗TREM2抗體誘導至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少11倍、至少12倍、至少13倍、至少14倍、至少15倍、至少16倍、至少17倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍或更大之一或多種TREM2活性增加，則其增強由一或多種TREM2配體與TREM2蛋白之結合誘導之一或多種TREM2活性。在一些實施例中，一或多種TREM2活性之增加可藉由本文所述或業內已知之任何適宜活體外基於細胞之分析或適宜活體內模型來量測，例如，藉由利用基於螢光素酶之報導基因分析來量測TREM2依賴性基因表現、使用西方墨點分析來量測下游信號傳導搭配物(例如Syk)之TREM2誘導之磷酸化增加或藉由利用流式細胞術(例如螢光活化細胞分選(FACS))來量測TREM2活化標記物之細胞表面含量之變化。本文所述或業內已知之任何活體外基於細胞之分析或適宜活體內模型可用於量測TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用(例如，結合)。
在一些實施例中，當TREM2配體以其EC 50濃度使用時，且與在抗TREM2抗體不存在下由TREM2配體與TREM2蛋白之結合誘導之TREM2依賴性基因轉錄程度相比，若本揭示案之抗TREM2抗體在以約0.5 nM至約50 nM範圍內或大於50 nM之濃度使用時在配體誘導之TREM2依賴性基因轉錄中誘導約1倍至約6倍範圍內或超過6倍之增加，則其增強由TREM2配體與TREM2蛋白之結合誘導之一或多種TREM2活性。在一些實施例中，當TREM2配體以其EC 50濃度使用時，且與在抗TREM2抗體不存在下由TREM2配體與TREM2蛋白之結合誘導之TREM2依賴性基因轉錄程度相比，在以約0.5 nM至約50 nM範圍內或大於50 nM之濃度使用時，配體誘導之TREM2依賴性基因轉錄增加至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少11倍、至少12倍、至少13倍、至少14倍、至少15倍、至少16倍、至少17倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍或更大。在一些實施例中，抗TREM2抗體以以下濃度使用：至少0.5 nM、至少0.6 nM、至少0.7 nM、至少0.8 nM、至少0.9 nM、至少1 nM、至少2 nM、至少3 nM、至少4 nM、至少5 nM、至少6 nM、至少7 nM、至少8 nM、至少9 nM、至少10 nM、至少15 nM、至少20 nM、至少25 nM、至少30 nM、至少35 nM、至少40 nM、至少45 nM、至少46 nM、至少47 nM、至少48 nM、至少49 nM或至少50 nM。在一些實施例中，TREM2配體係磷脂醯絲胺酸(PS)。在一些實施例中，TREM2配體係鞘磷脂(SM)。在一些實施例中，一或多種TREM2活性之增加可藉由本文所述或業內已知之任何適宜活體外基於細胞之分析或適宜活體內模型來量測。在一些實施例中，使用基於螢光素酶之報導基因分析來量測在抗體存在及不存在下配體誘導之TREM2依賴性基因表現之倍數增加。
如本文所用，利用本文所述或業內已知之任何活體外分析或基於細胞之培養分析，若本揭示案之抗TREM2抗體在飽和抗體濃度下使配體與TREM2之結合降低小於20%，則其不與一或多種TREM2配體競爭與TREM2之間的相互作用(例如，結合)、不對其進行抑制或不以其他方式對其進行阻斷。在一些實施例中，利用本文所述或業內已知之任何活體外分析或基於細胞之培養分析，本揭示案之抗TREM2抗體在飽和抗體濃度下使一或多種TREM2配體與TREM2之間的相互作用(例如，結合)抑制小於20%、小於19%、小於18%、小於17%、小於16%、小於15%、小於14%、小於13%、小於12%、小於11%、小於10%、小於9%、小於8%、小於7%、小於6%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體誘導一或多種TREM2活性。在一些實施例中，抗體在結合至細胞上表現之TREM2蛋白後誘導TREM2之一或多種活性。在一些實施例中，抗體在結合至不與細胞膜結合之可溶性TREM2蛋白後誘導TREM2之一或多種活性。在某些實施例中，TREM2蛋白表現在細胞表面上。在某些實施例中，可溶性TREM2蛋白(sTREM2)可發現(但不限於)於細胞外環境、血清、腦脊液(CSF)及組織內之間隙空間中。在某些實施例中，可溶性TREM2蛋白(sTREM2)係非細胞蛋白。在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基19-160。在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基19-159。在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基19-158。在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基19-157。在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基19-156。在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基19-155。在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基19-154。
在一些實施例中，本揭示案之可溶性TREM2 (sTREM2)蛋白可係細胞TREM2受體之非活性變體。在一些實施例中，sTREM2可存在於外周中，例如個體之血漿中或腦中。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體降低活體內可溶性TREM2之血漿含量。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體藉由阻斷裂解、藉由抑制一或多種金屬蛋白酶或藉由誘導內化來降低活體內可溶性TREM2之血漿含量。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體內可溶性TREM2之血漿含量降低之量較人類對照IgG1抗體高約5%至高約50%範圍。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體內可溶性TREM2之血漿含量降低之量較人類對照IgG1抗體高至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%或至少50%。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體使活體內可溶性TREM2之血漿含量降低，使得在抗體治療後6天作為基線百分比之可溶性TREM2之血漿含量為至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%或至少80%。在一些實施例中，活體內可溶性TREM2之血漿含量係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來量測。本文闡述量測活體內可溶性TREM2之血漿含量之方法(例如，參見實例4)。
本揭示案之抗TREM2抗體可用於預防以下疾病、降低其風險或治療以下疾病：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病(Huntington's disease)、tau蛋白病變病(tauopathy disease)、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病(Crohn's disease)、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病(Behcet's disease)、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群(Shy-Drager syndrome)、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病(osteopetrotic disease)、佩吉特氏病(Paget's disease of bone)、實體及血液癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲(Trypanosome)感染、克氏錐蟲(Cruzi)感染、綠膿桿菌( Pseudomonas aeruginosa)感染、杜氏利什曼蟲( Leishmania donovani)感染、B群鏈球菌( Streptococcus)感染、空腸彎曲桿菌( Campylobacter jejuni)感染、腦膜炎雙球菌( Neisseria meningiditis)感染、I型HIV及流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)。本文所提供之方法亦可用於誘導或促進有需要之個體中一或多種免疫細胞之存活、成熟、功能性、遷移或增殖。本文所提供之方法可進一步用於降低有需要之個體中調節性T細胞、腫瘤嵌入免疫阻抑樹突細胞、腫瘤嵌入免疫阻抑巨噬細胞、髓源性阻抑細胞、腫瘤相關巨噬細胞、急性骨髓性白血病(AML)細胞、慢性淋巴球性白血病(CLL)細胞或慢性骨髓性白血病(CML)細胞之活性、功能性或存活。本文所提供之方法可進一步用於增加記憶力及/或降低認知缺陷。
本揭示案之抗TREM2抗體亦可用於高級傷口照護。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體係單株抗體。可針對誘導一或多種TREM2活性測試本揭示案之抗TREM2抗體。可用分析可包括西方墨點(例如，對於酪胺酸磷酸化之DAP12或蘇胺酸/絲胺酸磷酸化之PI3K-激酶受質)、ELISA (例如，對於經分泌之介白素或細胞介素分泌)、FACS (例如，對於抗TREM2結合至TREM2)、免疫細胞化學(例如，對於酪胺酸磷酸化之DAP12或蘇胺酸/絲胺酸磷酸化之PI3K-激酶受質)、報導基因分析(例如，對於TLR活化)、使樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之存活及/或功能增加、使凋亡神經元、受損突觸、類澱粉β或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭頓蛋白、降鈣素、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白、路易氏體、心房利尿鈉因子、胰島類澱粉多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清類澱粉A、邁迪因、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白、重複相關之非ATG (RAN)轉譯產物、二肽重複(DPR)肽、甘胺酸-丙胺酸(GA)重複肽、甘胺酸-脯胺酸(GP)重複肽、甘胺酸-精胺酸(GR)重複肽、脯胺酸-丙胺酸(PA)重複肽及脯胺酸-精胺酸(PR)重複肽、神經組織碎片、非神經組織碎片、細菌、其他異物、致病蛋白質、致病肽、致病核酸或巨噬細胞、樹突細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞、單核球、破骨細胞及/或小神經膠質細胞之腫瘤細胞之吞噬作用增加、使細胞骨架重組增加及使小神經膠質細胞促發炎反應降低或業內已知之其他分析。
若依賴於結合至FcgR受體以使靶向受體活化之抗體經改造以消除FcgR結合，則其可喪失激動劑活性(例如，參見Wilson等人，(2011) Cancer Cell 19, 101-113；Armour等人，(2003) Immunology 40 (2003) 585-593)；及White等人，(2015) Cancer Cell 27, 138-148)。因此，當具有正確表位特異性之本揭示案之抗TREM2抗體具有來自人類IgG2同型之Fc結構域(CH1及鉸鏈區)或能夠優先結合抑制性FcgRIIB r受體或其變化形式之另一類Fc結構域時，認為該抗體可使靶標抗原活化且不利效應最低。
例示性抗體Fc同型及修飾提供於下表A中。在一些實施例中，抗體具有下表A中所列示之Fc同型。 表 A ：能夠結合 Fc γ 受體之例示性抗體 Fc 同型
Fc 同型 突變(EU 編號方案)
IgG1 N297A
IgG1 D265A及N297A
IgG1 D270A
IgG1 L234A及L235A L234A及G237A L234A及L235A及G237A
IgG1 P238D及/或L328E及/或S267E/L328F及/或E233及/或G237D及/或H268D及/或P271G及/或A330R
IgG1 P238D及L328E及E233D及G237D及H268D及P271G及A330R
IgG1 P238D及L328E及G237D及H268D及P271G及A330R
IgG1 P238D及S267E及L328F及E233D及G237D及H268D及P271G及A330R
IgG1 P238D及S267E及L328F及G237D及H268D及P271G及A330R
IgG2 V234A及G237A
IgG4 L235A及G237A及E318A
IgG4 S228P及L236E
IgG2/4雜合體 IgG2 aa 118至260及IgG4 aa 261至447
   H268Q及V309L；及A330S及P331S
IgG1 C226S及C229S及E233P及L234V及L235A
IgG1 L234F及L235E及P331S
IgG2 C232S或C233S
IgG2 A330S及P331S
IgG1 S267E及L328F 單獨之S267E
IgG2 S267E及L328F
IgG4 S267E及L328F
IgG2 具有κ(輕鏈) LC之WT HC 具有κLC之HC C127S κLC C214S κLC C214S及HC C233S κLC C214S及HC C232S 以上所列示突變中之任一者以及A330S及P331S突變 WT IgG1之F(ab')2片段及以上所列示突變中之任一者
IgG1 用具有κLC之IGg2之恆定重鏈1 (CH1)及鉸鏈區取代IgG1之CH1及鉸鏈區 ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP (SEQ ID NO: 145)
IgG1 以上所列示突變中之任一者以及A330L/A330S及/或L234F及/或L235E及/或P331S
IgG1、IgG2或IgG4 以上所列示突變中之任一者以及M252Y及/或S254T及/或T256E
小鼠IgG1 用於小鼠疾病模型
IgG4 WT
IgG1 以上所列示突變中之任一者以及E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y、S440W及/或其任何組合。
IgG2 以上所列示突變中之任一者以及E430G、E430S、E430F、E430T、E345K、E345Q、E345R、E345Y、S440Y、S440W及/或其任何組合。
除表A中所述之同型以外且不希望受限於理論，認為結合人類中之活化Fcg受體I、IIA、IIC、IIIA、IIIB及/或小鼠中之Fcg受體I、III及IV之具有人類IgG1或IgG3同型之抗體及其突變體(例如Strohl (2009) Current Opinion in Biotechnology 2009, 20:685-691)亦可在活體內用作激動劑抗體，但可與ADCC相關之不利效應有關。然而，與抑制性Fcg受體FcgRIIB相比，此等Fcg受體似乎對於活體內抗體結合可用性較低(例如，參見White等人，(2013) Cancer Immunol. Immunother. 62, 941-948；及Li等人，(2011) Science 333(6045):1030-1034.)。
在一些實施例中，抗體為IgG類、IgM類或IgA類。在一些實施例中，抗體具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。
在某些實施例中，抗體具有IgG2同型。在一些實施例中，抗體含有人類IgG2恆定區。在一些實施例中，人類IgG2恆定區包括Fc區。在一些實施例中，抗體獨立於結合至Fc受體誘導一或多種TREM2活性、DAP12活性或兩者。在一些實施例中，抗體結合抑制性Fc受體。在某些實施例中，抑制性Fc受體係抑制性Fc-γ受體IIB (FcγIIB)。在一些實施例中，Fc區含有一或多種修飾。舉例而言，在一些實施例中，Fc區含有一或多個胺基酸取代(例如，相對於相同同型之野生型Fc區)。在一些實施例中，該一或多個胺基酸取代係選自V234A (Alegre等人，(1994) Transplantation57:1537-1543. 31；Xu等人，(2000) Cell Immunol, 200:16-26)、G237A (Cole等人，(1999) Transplantation, 68:563-571)、H268Q、V309L、A330S、P331S (US 2007/0148167；Armour等人，(1999) Eur J Immunol29:2613-2624；Armour等人，(2000) The Haematology Journal1(增刊1):27；Armour等人，(2000) The Haematology Journal1(增刊1):27)、C232S及/或C233S (White等人，(2015) Cancer Cell27, 138-148)、S267E、L328F (Chu等人，(2008) Mol Immunol, 45:3926-3933)、M252Y、S254T及/或T256E，其中胺基酸位置係根據EU或Kabat編號慣例。
在一些實施例中，抗體具有重鏈恆定結構域含有C127S胺基酸取代之IgG2同型，其中胺基酸位置係根據EU或Kabat編號慣例(White等人，(2015) Cancer Cell27, 138-148；Lightle等人，(2010) PROTEIN SCIENCE19:753-762；及WO2008079246)。
在一些實施例中，抗體具有κ輕鏈恆定結構域含有C214S胺基酸取代之IgG2同型，其中胺基酸位置係根據EU或Kabat編號慣例(White等人，(2015) Cancer Cell27, 138-148；Lightle等人，(2010) PROTEIN SCIENCE19:753-762；及WO2008079246)。
在某些實施例中，抗體具有IgG1同型。在一些實施例中，抗體含有小鼠IgG1恆定區。在一些實施例中，抗體含有人類IgG1恆定區。在一些實施例中，人類IgG1恆定區包括Fc區。在一些實施例中，抗體結合抑制性Fc受體。在某些實施例中，抑制性Fc受體係抑制性Fc-γ受體IIB (FcγIIB)。在一些實施例中，Fc區含有一或多種修飾。舉例而言，在一些實施例中，Fc區含有一或多個胺基酸取代(例如，相對於相同同型之野生型Fc區)。在一些實施例中，該一或多個胺基酸取代係選自N297A (Bolt S等人，(1993) Eur J Immunol23:403-411)、D265A (Shields等人，(2001) R. J. Biol. Chem.276, 6591-6604)、L234A、L235A (Hutchins等人，(1995) Proc Natl Acad SciUSA, 92:11980-11984；Alegre等人，(1994) Transplantation57:1537-1543. 31；Xu等人，(2000) Cell Immunol, 200:16-26)、G237A (Alegre等人，(1994) Transplantation57:1537-1543. 31；Xu等人，(2000) Cell Immunol, 200:16-26)、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E (McEarchern等人，(2007) Blood, 109:1185-1192)、P331S (Sazinsky等人，(2008) Proc Natl Acad Sci USA2008, 105:20167-20172)、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T及/或T256E，其中胺基酸位置係根據EU或Kabat編號慣例。
在一些實施例中，抗體包括IgG2同型重鏈恆定結構域1(CH1)及鉸鏈區(White等人，(2015) Cancer Cell 27, 138-148)。在某些實施例中，IgG2同型CH1及鉸鏈區含有ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP (SEQ ID NO: 145)之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體Fc區含有S267E胺基酸取代、L328F胺基酸取代或兩者及/或N297A或N297Q胺基酸取代，其中胺基酸位置係根據EU或Kabat編號慣例。
在某些實施例中，抗體具有IgG4同型。在一些實施例中，抗體含有人類IgG4恆定區。在一些實施例中，人類IgG4恆定區包括Fc區。在一些實施例中，抗體結合抑制性Fc受體。在某些實施例中，抑制性Fc受體係抑制性Fc-γ受體IIB (FcγIIB)。在一些實施例中，Fc區含有一或多種修飾。舉例而言，在一些實施例中，Fc區含有一或多個胺基酸取代(例如，相對於相同同型之野生型Fc區)。在一些實施例中，該一或多個胺基酸取代係選自L235A、G237A、S228P、L236E (Reddy等人，(2000) J Immunol,164:1925-1933)、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T及/或T256E，其中胺基酸位置係根據EU或Kabat編號慣例。
在某些實施例中，抗體具有雜合IgG2/4同型。在一些實施例中，抗體包括含有根據人類IgG2之EU或Kabat編號胺基酸118至260及根據人類IgG4之EU或Kabat編號胺基酸261-447之胺基酸序列(WO 1997/11971；WO 2007/106585)。
在某些實施例中，抗體含有小鼠IgG4恆定區(Bartholomaeus等人，(2014). J. Immunol. 192, 2091-2098)。
在一些實施例中，Fc區進一步含有一或多個選自以下之額外胺基酸取代：根據EU或Kabat編號A330L、L234F、L235E或P331S及其任何組合。
在某些實施例中，抗體含有一或多個在Fc區中選自以下之殘基位置處之胺基酸取代：C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y及其任何組合，其中殘基編號係根據EU或Kabat編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E430G、L243A、L235A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E430G及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E430G及K322A處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E430G、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E430G、K322A、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E430G、K322A及A330S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E430G、K322A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置S267E及L328F處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置C127S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區含有在位置E345R、E430G及S440Y處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。 其他 IgG 突變
在一些實施例中，本文所述IgG1變體中之一或多者可與A330L突變(Lazar等人，(2006) Proc Natl Acad Sci USA, 103:4005-4010)或L234F、L235E及/或P331S突變中之一或多者(Sazinsky等人，(2008) Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172)組合以消除補體活化，其中胺基酸位置係根據EU或Kabat編號慣例。在一些實施例中，本文所述之IgG變體可與一或多個突變組合以延長人類血清中之抗體半衰期(例如根據EU或Kabat編號慣例之M252Y、S254T、T256E突變) (Dall'Acqua等人，(2006) J Biol Chem, 281:23514-23524；及Strohl等人，(2009) Current Opinion in Biotechnology, 20:685-691)。
在一些實施例中，本揭示案之IgG4變體可與根據EU或Kabat編號慣例之S228P突變(Angal等人，(1993) Mol Immunol, 30:105-108)及/或與Peters等人，(2012) J Biol Chem. 13;287(29):24525-33)中所述之一或多個突變組合以增強抗體穩定。 例示性抗 TREM2 抗體
在一些實施例中，與在經分離抗體不存在下由一或多種TREM2配體與TREM2蛋白之結合誘導之一或多種TREM2活性相比，本揭示案之經分離抗TREM2抗體以高親和力結合至TREM2且增強由一或多種TREM2配體與TREM2蛋白結合誘導之一或多種TREM2活性。在一些實施例中，抗TREM2抗體增強一或多種TREM2活性，而不與一或多種TREM2配體競爭與TREM2蛋白之結合或以其他方式阻斷其結合。在一些實施例中，抗體係人類化抗體、雙特異性抗體、多價抗體或嵌合抗體。在整個本揭示案中可發現此等抗體之例示性說明。在一些實施例中，抗體係識別第一抗原及第二抗原之雙特異性抗體。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2或其同系物，包括(但不限於)哺乳動物(例如，非人類哺乳動物) TREM2蛋白、小鼠TREM2蛋白(Uniprot登錄號Q99NH8)、大鼠TREM2蛋白(Uniprot登錄號D3ZZ89)、恆河猴TREM2蛋白(Uniprot登錄號F6QVF2)、食蟹猴TREM2蛋白(NCBI登錄號XP_015304909.1)、馬TREM2蛋白(Uniprot登錄號F7D6L0)、豬TREM2蛋白(Uniprot登錄號H2EZZ3)及狗TREM2蛋白(Uniprot登錄號E2RP46)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體特異性結合至人類TREM2。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體特異性結合至食蟹猴TREM2。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體特異性結合至人類TREM2及食蟹猴TREM2兩者。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體誘導至少一種本揭示案之TREM2活性。 抗 TREM2 抗體結合區
本揭示案之某些態樣係關於結合至人類TREM2表位之抗TREM2抗體，該表位與由包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至胺基酸殘基SFEDAHVEH (SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基149-157)內之一或多個胺基酸。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至一或多個選自SEQ ID NO: 1之E151、D152及E156之胺基酸殘基。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基E151、D152及E156。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體競爭與TREM2之結合。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制至少一種選自表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6及表7中所列示之任何抗體的抗體之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制至少一種選自以下之抗體之結合：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制抗體AL2p-31之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制抗體AL2p-37之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制抗體AL2p-47之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制抗體AL2p-58之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制抗體AL2p-60之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制抗體AL2p-61之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體競爭性地抑制抗體AL2p-62之結合。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與至少一種選自表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6及表7中所列示之任何抗體的抗體所結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與至少一種選自以下之抗體所結合之TREM2表位相同或重疊：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與抗體AL2p-31所結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與抗體AL2p-37所結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與抗體AL2p-47所結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與抗體AL2p-58所結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與抗體AL2p-60所結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與抗體AL2p-61所結合之TREM2表位相同或重疊。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合至人類TREM2之表位，該表位與抗體AL2p-62所結合之TREM2表位相同或重疊。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與至少一種選自表2A至表2C、表3A至表3C、表4A至表4D、表5A至表5D、表6及表7中所列示之任何抗體的抗體所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與至少一種選自以下之抗體所結合基本上相同之TREM2表位：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。用於定位抗體所結合表位之詳細例示性方法提供於Morris (1996)「Epitope Mapping Protocols」, Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press, Totowa, NJ)中。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與抗體AL2p-31所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與抗體AL2p-37所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與抗體AL2p-47所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與抗體AL2p-58所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與抗體AL2p-60所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與抗體AL2p-61所結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體結合與抗體AL2p-62所結合基本上相同之TREM2表位。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與一或多種選自以下之抗體競爭與TREM2之結合：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90及其任何組合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與抗體AL2p-31競爭與TREM2之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與抗體AL2p-37競爭與TREM2之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與抗體AL2p-47競爭與TREM2之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與抗體AL2p-58競爭與TREM2之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與抗體AL2p-60競爭與TREM2之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與抗體AL2p-61競爭與TREM2之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體與抗體AL2p-62競爭與TREM2之結合。
在例示性競爭分析中，將固定化TREM2或在細胞表面上表現TREM2之細胞於包含第一經標記抗體(其結合至TREM2 (例如，人類或非人類靈長類動物))及第二未經標記之抗體(正在測試其與第一抗體競爭與TREM2之結合的能力)之溶液中培育。該第二抗體可存在於雜交瘤上清液中。作為對照，將固定化TREM2或表現TREM2之細胞於包含第一經標記抗體而無第二未經標記抗體之溶液中培育。在允許第一抗體與TREM2結合之條件下培育後，去除過量未結合抗體，且量測與固定化TREM2或表現TREM2之細胞締合之標記的量。若與固定化TREM2或表現TREM2之細胞締合之標記的量在測試樣品中相對於對照樣品樣實質上減少，則此指示第二抗體與第一抗體競爭與TREM2之結合。 參見Harlow及Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。 抗 TREM2 抗體輕鏈及重鏈可變區
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含(a)重鏈可變區，其包含至少一個、兩個或三個HVR，該(等) HVR係選自表2A至表2C中所列示或選自以下之抗體中任一者之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62及其任何組合；及/或(b)輕鏈可變區，其包含至少一個、兩個或三個HVR，該(等) HVR係選自表3A至表3C中所列示或選自以下之抗體中任一者之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3：AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62及其任何組合。在一些實施例中，HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3包含如表2A至表2C、表3A至表3C、表6及表7中所示或來自選自以下之抗體之EU或Kabat HVR、Chothia HVR或Contact HVR序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62及其任何組合。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：HVR-H1，其包含根據式I：YAFX 1X 2X 3WMN之序列，其中X 1係S或W，X 2係S、L或R，且X 3係S、D、H、Q或E (SEQ ID NO: 121)；HVR-H2，其包含根據式II：RIYPGX 1GX 2TNYAX 3KX 4X 5G之序列，其中X 1係D、G、E、Q或V，X 2係D或Q，X 3係Q、R、H、W、Y或G，X 4係F、R或W，且X 5係Q、R、K或H (SEQ ID NO: 122)；及HVR-H3，其包含根據式III：ARLLRNX 1PGX 2SYAX 3DY之序列，其中X 1係Q或K，X 2係E、S或A，且X 3係M或H (SEQ ID NO: 123)，且其中該抗體不係包含含有以下各項之重鏈可變區之抗體：HVR-H1，其包含YAFSSSWMN (SEQ ID NO: 124)之序列；HVR-H2，其包含RIYPGDGDTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 125)之序列；及HVR-H3，其包含ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)之序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該輕鏈可變區包含：HVR-L1，其包含根據式IV：RX 1SX 2SLX 3HSNX 4YTYLH之序列，其中X 1係S或T，X 2係Q、R或S，X 3係V或I，且X 4係G、R、W、Q或A (SEQ ID NO: 127)；HVR-L2，其包含根據式V：KVSNRX 1S之序列，其中X 1係F、R、V或K (SEQ ID NO: 128)；及HVR-L3，其包含根據式V：SQSTRVPYT之序列(SEQ ID NO: 129)，且其中該抗體不係包含含有以下各項之輕鏈可變區之抗體：HVR-L1，其包含RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)之序列；HVR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及HVR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含：HVR-H1，其包含根據式I之序列，其中X 1係S或W，X 2係S、L或R，且X 3係S、D、H、Q或E；HVR-H2，其包含根據式II之序列，其中X 1係D、G、E、Q或V，X 2係D或Q，X 3係Q、R、H、W、Y或G，X 4係F、R或W，且X 5係Q、R、K或H；及HVR-H3，其包含根據式III之序列，其中X 1係Q或K，X 2係E、S或A，且X 3係M或H，且該輕鏈可變區包含：HVR-L1，其包含根據式IV之序列，其中X 1係S或T，X 2係Q、R或S，X 3係V或I，且X 4係G、R、W、Q或A；HVR-L2，其包含根據式V之序列，其中X 1係F、R、V或K；及HVR-L3，其包含序列：SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)，且其中該抗體不係以下抗體：包含含有以下各項之重鏈可變區：HVR-H1，其包含YAFSSSWMN (SEQ ID NO: 124)之序列；HVR-H2，其包含RIYPGDGDTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 125)之序列；及HVR-H3，其包含ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)之序列且包含含有以下各項之輕鏈可變區：HVR-L1，其包含RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)之序列；HVR-L2，其包含KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)之序列；及HVR-L3，其包含SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)之序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含以下中之一或多者：(a) HVR-H1，其包含與以下抗體之HVR-H1胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；(b) HVR-H2，其包含與以下抗體之HVR-H2胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；及(c) HVR-H3，其包含與以下抗體之HVR-H3胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；及/或其中該輕鏈可變結構域包含以下中之一或多者：(a) HVR-L1，其包含與以下抗體之HVR-L1胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；(b) HVR-L2，其包含與以下抗體之HVR-L1胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62；及(c) HVR-L3，其包含與以下抗體之HVR-L3胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列：AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，其包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)；HVR-H2，其包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)；HVR-H3，其包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，且該輕鏈可變區包含HVR-L1，其包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)；HVR-L2，其包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，其包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)；HVR-H2，其包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)；HVR-H3，其包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，且該輕鏈可變區包含HVR-L1，其包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)；HVR-L2，其包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，其包含胺基酸序列YAFSSDWMN (SEQ ID NO: 136)；HVR-H2，其包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)；HVR-H3，其包含胺基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 138)，且該輕鏈可變區包含HVR-L1，其包含胺基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)；HVR-L2，其包含胺基酸序列KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，其包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)；HVR-H2，其包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)；HVR-H3，其包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，且該輕鏈可變區包含HVR-L1，其包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)；HVR-L2，其包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，其包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)；HVR-H2，其包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 143)；HVR-H3，其包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，且該輕鏈可變區包含HVR-L1，其包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)；HVR-L2，其包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，其包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)；HVR-H2，其包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)；HVR-H3，其包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，且該輕鏈可變區包含HVR-L1，其包含胺基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)；HVR-L2，其包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，其包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)；HVR-H2，其包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)；HVR-H3，其包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，且該輕鏈可變區包含HVR-L1，其包含胺基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)；HVR-L2，其包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)；及HVR-L3，其包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含一個、兩個、三個或四個選自VH FR1、VH FR2、VH FR3及VH FR4之框架區，其中：該VH FR1包含選自由SEQ ID NO: 9-11組成之群之序列，該VH FR2包含選自由SEQ ID NO: 12及13組成之群之序列，該VH FR3包含選自由SEQ ID NO: 14及15組成之群之序列，且該VH FR4包含SEQ ID NO: 16之序列；及/或該輕鏈可變區包含一個、兩個、三個或四個選自VL FR1、VL FR2、VL FR3及VL FR4之框架區，其中：該VL FR1包含選自由SEQ ID NO: 17-20組成之群之序列，該VL FR2包含選自由SEQ ID NO: 21及22組成之群之序列，該VL FR3包含選自由SEQ ID NO: 23及24組成之群之序列，且該VL FR4包含選自由SEQ ID NO: 25及26組成之群之序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含表6A中所列示或選自以下之抗體中任一者之重鏈可變區：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90；及/或表7A中所列示或選自以下之抗體中任一者之輕鏈可變區：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自SEQ ID NO: 27-71及91中之任一者之胺基酸序列；及/或輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含選自SEQ ID NO: 92-113及118中之任一者之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自SEQ ID NO: 27、56及72-90中之任一者之胺基酸序列；及/或輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含選自SEQ ID NO: 92、104及114-117中之任一者之胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-2之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-2之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-2之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-2之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-2之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-2之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-2之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-2之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 28之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-2之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 28之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-2或SEQ ID NO: 28之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-2之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-2之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-2之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-2之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-2之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 92之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-2之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 92之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-2或SEQ ID NO: 92之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-2之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-2之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-2之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-3之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-3之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-3之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-3之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-3之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-3之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-3之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-3之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 29之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-3之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 29之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-3或SEQ ID NO: 29之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-3之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-3之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-3之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-3之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-3之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 92之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-3之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 92之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-3或SEQ ID NO: 92之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-3之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-3之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-3之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-4之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-4之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-4之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-4之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-4之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-4之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-4之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-4之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 30之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-4之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 30之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-4或SEQ ID NO: 30之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-4之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-4之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-4之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-4之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-4之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 92之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-4之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 92之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-4或SEQ ID NO: 92之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-4之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-4之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-4之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-7之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-7之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-7之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-7之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-7之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-7之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-7之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-7之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 31之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-7之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 31之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-7或SEQ ID NO: 31之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-7之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-7之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-7之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-7之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-7之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-7之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-7或SEQ ID NO: 95之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-7之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-7之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-7之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-8之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-8之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-8之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-8之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-8之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-8之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-8之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-8之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 32之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-8之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 32之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-8或SEQ ID NO: 32之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-8之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-8之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-8之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-8之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-8之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-8之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-8或SEQ ID NO: 95之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-8之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-8之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-8之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-9之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-9之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-9之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-9之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-9之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-9之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-9之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-9之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 33之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-9之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 33之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-9或SEQ ID NO: 33之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-9之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-9之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-9之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-9之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-9之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-9之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-9或SEQ ID NO: 96之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-9之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-9之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-9之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-10之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-10之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-10之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-10之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-10之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-10之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-10之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-10之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 34之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-10之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 34之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-10或SEQ ID NO: 34之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-10之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-10之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-10之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-10之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-10之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-10之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-10或SEQ ID NO: 97之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-10之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-10之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-10之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-11之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-11之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-11之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-11之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-11之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-11之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-11之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-11之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 35之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-11之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 35之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-11或SEQ ID NO: 35之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-11之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-11之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-11之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-11之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-11之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 98之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-11之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 98之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-11或SEQ ID NO: 98之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-11之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-11之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-11之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-12之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-12之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-12之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-12之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-12之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-12之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-12之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-12之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 36之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-12之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 36之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-12或SEQ ID NO: 36之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-12之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-12之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-12之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-12之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-12之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-12之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-12或SEQ ID NO: 97之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-12之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-12之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-12之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-13之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-13之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-13之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-13之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-13之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-13之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-13之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-13之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 37之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-13之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 37之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-13或SEQ ID NO: 37之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-13之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-13之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-13之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-13之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-13之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-13之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-13或SEQ ID NO: 95之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-13之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-13之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-13之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-14之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-14之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-14之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-14之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-14之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-14之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-14之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-14之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 38之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-14之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 38之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-14或SEQ ID NO: 38之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-14之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-14之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-14之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-14之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-14之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 99之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-14之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 99之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-14或SEQ ID NO: 99之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-14之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-14之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-14之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-15之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-15之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-15之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-15之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-15之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-15之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-15之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-15之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 38之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-15之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 38之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-15或SEQ ID NO: 38之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-15之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-15之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-15之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-15之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-15之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 100之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-15之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 100之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-15或SEQ ID NO: 100之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-15之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-15之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-15之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-16之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-16之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-16之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-16之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-16之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-16之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-16之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-16之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 39之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-16之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 39之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-16或SEQ ID NO: 39之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-16之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-16之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-16之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-16之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-16之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-16之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-16或SEQ ID NO: 96之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-16之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-16之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-16之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-17之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-17之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-17之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-17之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-17之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-17之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-17之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-17之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 40之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-17之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 40之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-17或SEQ ID NO: 40之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-17之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-17之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-17之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-17之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-17之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 98之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-17之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 98之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-17或SEQ ID NO: 98之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-17之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-17之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-17之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-18之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-18之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-18之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-18之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-18之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-18之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-18之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-18之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 41之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-18之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 41之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-18或SEQ ID NO: 41之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-18之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-18之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-18之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-18之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-18之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-18之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-18或SEQ ID NO: 96之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-18之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-18之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-18之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-19之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-19之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-19之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-19之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-19之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-19之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-19之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-19之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 42之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-19之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 42之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-19或SEQ ID NO: 42之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-19之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-19之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-19之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-19之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-19之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 98之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-19之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 98之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-19或SEQ ID NO: 98之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-19之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-19之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-19之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-20之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-20之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-20之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-20之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-20之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-20之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-20之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-20之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 42之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-20之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 42之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-20或SEQ ID NO: 42之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-20之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-20之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-20之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-20之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-20之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-20之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-20或SEQ ID NO: 96之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-20之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-20之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-20之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-21之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-21之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-21之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-21之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-21之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-21之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-21之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-21之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 43之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-21之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 43之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-21或SEQ ID NO: 43之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-21之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-21之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-21之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-21之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-21之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 100之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-21之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 100之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-21或SEQ ID NO: 100之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-21之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-21之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-21之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-22之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-22之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-22之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-22之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-22之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-22之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-22之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-22之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 44之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-22之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 44之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-22或SEQ ID NO: 44之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-22之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-22之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-22之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-22之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-22之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 101之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-22之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 101之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-22或SEQ ID NO: 101之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-22之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-22之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-22之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-23之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-23之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-23之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-23之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-23之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-23之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-23之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-23之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 45之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-23之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 45之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-23或SEQ ID NO: 45之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-23之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-23之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-23之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-23之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-23之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-23之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-23或SEQ ID NO: 96之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-23之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-23之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-23之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-24之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-24之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-24之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-24之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-24之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-24之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-24之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-24之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 46之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-24之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 46之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-24或SEQ ID NO: 46之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-24之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-24之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-24之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-24之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-24之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 99之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-24之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 99之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-24或SEQ ID NO: 99之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-24之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-24之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-24之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-25之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 47之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-25之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-25之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 47之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-25之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-25之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-25之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-25之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 47之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-25之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 47之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-25之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 47之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-25或SEQ ID NO: 47之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-25之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-25之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-25之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-25之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-25之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-25之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-25或SEQ ID NO: 96之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-25之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-25之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-25之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-26之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-26之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-26之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-26之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-26之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-26之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-26之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-26之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 48之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-26之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 48之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-26或SEQ ID NO: 48之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-26之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-26之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-26之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-26之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-26之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-26之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 95之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-26或SEQ ID NO: 95之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-26之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-26之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-26之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-27之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 49之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-27之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-27之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 49之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-27之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-27之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-27之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-27之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 49之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-27之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 49之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-27之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 49之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-27或SEQ ID NO: 49之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-27之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-27之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-27之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-27之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-27之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 102之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-27之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 102之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-27或SEQ ID NO: 102之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-27之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-27之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-27之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-28之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-28之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-28之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-28之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-28之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-28之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-28之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-28之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 50之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-28之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 50之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-28或SEQ ID NO: 50之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-28之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-28之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-28之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-28之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-28之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-28之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 96之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-28或SEQ ID NO: 96之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-28之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-28之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-28之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-29之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-29之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-29之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-29之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-29之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-29之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-29之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-29之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 51之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-29之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 51之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-29或SEQ ID NO: 51之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-29之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-29之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-29之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-29之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-29之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 99之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-29之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 99之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-29或SEQ ID NO: 99之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-29之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-29之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-29之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-30之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-30之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-30之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-30之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-30之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-30之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-30之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-30之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 52之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-30之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 52之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-30或SEQ ID NO: 52之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-30之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-30之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-30之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-30之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-30之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 100之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-30之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 100之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-30或SEQ ID NO: 100之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-30之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-30之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-30之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-31之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-31之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-31之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-31之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-31之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-31之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-31之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-31之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 53之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-31之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 53之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-31或SEQ ID NO: 53之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-31之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-31之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-31之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-31之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-31之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-31之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-31或SEQ ID NO: 97之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-31之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-31之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-31之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-32之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-32之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-32之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-32之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-32之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-32之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-32之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-32之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 54之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-32之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 54之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-32或SEQ ID NO: 54之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-32之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-32之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-32之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-32之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-32之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-32之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 97之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-32或SEQ ID NO: 97之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-32之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-32之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-32之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-33之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-33之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-33之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-33之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-33之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-33之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-33之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-33之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 55之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-33之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 55之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-33或SEQ ID NO: 55之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-33之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-33之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-33之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-33之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-33之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 103之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-33之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 103之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-33或SEQ ID NO: 103之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-33之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-33之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-33之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-35之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-35之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-35之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-35之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-35之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-35之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-35之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-35之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 57之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-35之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 57之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-35或SEQ ID NO: 57之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-35之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-35之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-35之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-35之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-35之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-35之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-35或SEQ ID NO: 104之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-35之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-35之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-35之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-36之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-36之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-36之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-36之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-36之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-36之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-36之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-36之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 58之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-36之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 58之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-36或SEQ ID NO: 58之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-36之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-36之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-36之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-36之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-36之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-36之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-36或SEQ ID NO: 104之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-36之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-36之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-36之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-37之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-37之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-37之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-37之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-37之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-37之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-37之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-37之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 59之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-37之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 59之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-37或SEQ ID NO: 59之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-37之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-37之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-37之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-37之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-37之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-37之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-37或SEQ ID NO: 104之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-37之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-37之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-37之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-38之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-38之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-38之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-38之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-38之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-38之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-38之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-38之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 60之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-38之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 60之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-38或SEQ ID NO: 60之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-38之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-38之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-38之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-38之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-38之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 105之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-38之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 105之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-38或SEQ ID NO: 105之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-38之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-38之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-38之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-39之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-39之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 106之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-39之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-39之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-39之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 106之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-39之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-39之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-39之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 60之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-39之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 60之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-39或SEQ ID NO: 60之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-39之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-39之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-39之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-39之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 106之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-39之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 106之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-39之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 106之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-39或SEQ ID NO: 106之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-39之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-39之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-39之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-40之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-40之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-40之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-40之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-40之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-40之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-40之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-40之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 60之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-40之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 60之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-40或SEQ ID NO: 60之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-40之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-40之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-40之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-40之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-40之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 107之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-40之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 107之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-40或SEQ ID NO: 107之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-40之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-40之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-40之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-41之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-41之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 106之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-41之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-41之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-41之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 106之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-41之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-41之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-41之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 61之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-41之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 61之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-41或SEQ ID NO: 61之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-41之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-41之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-41之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-41之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 106之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-41之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 106之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-41之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 106之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-41或SEQ ID NO: 106之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-41之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-41之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-41之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-42之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-42之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-42之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-42之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-42之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-42之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-42之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-42之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 61之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-42之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 61之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-42或SEQ ID NO: 61之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-42之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-42之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-42之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-42之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-42之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 107之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-42之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 107之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-42或SEQ ID NO: 107之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-42之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-42之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-42之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-43之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-43之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-43之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-43之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-43之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-43之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-43之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-43之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 62之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-43之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 62之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-43或SEQ ID NO: 62之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-43之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-43之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-43之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-43之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-43之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 105之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-43之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 105之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-43或SEQ ID NO: 105之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-43之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-43之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-43之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-44之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-44之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-44之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-44之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-44之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-44之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-44之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-44之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 62之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-44之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 62之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-44或SEQ ID NO: 62之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-44之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-44之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-44之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-44之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-44之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 107之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-44之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 107之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-44或SEQ ID NO: 107之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-44之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-44之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-44之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-45之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-45之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-45之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-45之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-45之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-45之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-45之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-45之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 63之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-45之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 63之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-45或SEQ ID NO: 63之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-45之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-45之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-45之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-45之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-45之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-45之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-45或SEQ ID NO: 108之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-45之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-45之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-45之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-46之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-46之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-46之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-46之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-46之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-46之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-46之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-46之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 63之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-46之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 63之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-46或SEQ ID NO: 63之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-46之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-46之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-46之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-46之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-46之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-46之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-46或SEQ ID NO: 109之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-46之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-46之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-46之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-47之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-47之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-47之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-47之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-47之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-47之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-47之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-47之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 64之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-47之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 64之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-47或SEQ ID NO: 64之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-47之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-47之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-47之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-47之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-47之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-47之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-47或SEQ ID NO: 108之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-47之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-47之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-47之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-48之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-48之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-48之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-48之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-48之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-48之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-48之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-48之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 64之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-48之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 64之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-48或SEQ ID NO: 64之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-48之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-48之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-48之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-48之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-48之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-48之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-48或SEQ ID NO: 109之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-48之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-48之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-48之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-49之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-49之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-49之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-49之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-49之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-49之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-49之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-49之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 65之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-49之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 65之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-49或SEQ ID NO: 65之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-49之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-49之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-49之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-49之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-49之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-49之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-49或SEQ ID NO: 109之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-49之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-49之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-49之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-50之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-50之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-50之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-50之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-50之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-50之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-50之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-50之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 66之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-50之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 66之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-50或SEQ ID NO: 66之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-50之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-50之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-50之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-50之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-50之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-50之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-50或SEQ ID NO: 108之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-50之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-50之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-50之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-51之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-51之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-51之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-51之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-51之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-51之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-51之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-51之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 66之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-51之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 66之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-51或SEQ ID NO: 66之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-51之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-51之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-51之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-51之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-51之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-51之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-51或SEQ ID NO: 109之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-51之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-51之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-51之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-52之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-52之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-52之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-52之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-52之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-52之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-52之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-52之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 67之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-52之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 67之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-52或SEQ ID NO: 67之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-52之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-52之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-52之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-52之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-52之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-52之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-52或SEQ ID NO: 108之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-52之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-52之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-52之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-53之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-53之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-53之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-53之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-53之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-53之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-53之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-53之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 67之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-53之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 67之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-53或SEQ ID NO: 67之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-53之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-53之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-53之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-53之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-53之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-53之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-53或SEQ ID NO: 109之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-53之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-53之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-53之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-54之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-54之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-54之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-54之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-54之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-54之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-54之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-54之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 68之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-54之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 68之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-54或SEQ ID NO: 68之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-54之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-54之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-54之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-54之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-54之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-54之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-54或SEQ ID NO: 109之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-54之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-54之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-54之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-55之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-55之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-55之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-55之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-55之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-55之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-55之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-55之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 69之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-55之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 69之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-55或SEQ ID NO: 69之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-55之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-55之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-55之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-55之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-55之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-55之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-55或SEQ ID NO: 108之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-55之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-55之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-55之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-56之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-56之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-56之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-56之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-56之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-56之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-56之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-56之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 69之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-56之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 69之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-56或SEQ ID NO: 69之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-56之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-56之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-56之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-56之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-56之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-56之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 108之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-56或SEQ ID NO: 108之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-56之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-56之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-56之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-57之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-57之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-57之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-57之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-57之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-57之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-57之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-57之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 69之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-57之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 69之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-57或SEQ ID NO: 69之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-57之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-57之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-57之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-57之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-57之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-57之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 109之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-57或SEQ ID NO: 109之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-57之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-57之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-57之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-58之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-58之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-58之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-58之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-58之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-58之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-58之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-58之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 59之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-58之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 59之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-58或SEQ ID NO: 59之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-58之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-58之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-58之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-58之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-58之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 112之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-58之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 112之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-58或SEQ ID NO: 112之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-58之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-58之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-58之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-59之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-59之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-59之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-59之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-59之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-59之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-59之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-59之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 91之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-59之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 91之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-59或SEQ ID NO: 91之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-59之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-59之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-59之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-59之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 118之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-59之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 118之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-59之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 118之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-59或SEQ ID NO: 118之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-59之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-59之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-59之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-60之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-60之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-60之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-60之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-60之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-60之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-60之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-60之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 53之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-60之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 53之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-60或SEQ ID NO: 53之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-60之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-60之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-60之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-60之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-60之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 113之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-60之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 113之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-60或SEQ ID NO: 113之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-60之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-60之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-60之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-61之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-61之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-61之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-61之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-61之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-61之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-61之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-61之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 70之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-61之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 70之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-61或SEQ ID NO: 70之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-61之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-61之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-61之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-61之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-61之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 110之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-61之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 110之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-61或SEQ ID NO: 110之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-61之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-61之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-61之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域及重鏈可變結構域，其中該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-62之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-62之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含重鏈可變結構域，該重鏈可變結構域包含與抗體AL2p-62之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該重鏈可變結構域包含抗體AL2p-62之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含輕鏈可變結構域，該輕鏈可變結構域包含與抗體AL2p-62之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之胺基酸序列，其中該輕鏈可變結構域包含抗體AL2p-62之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3胺基酸序列。在一些實施例中，該抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-62之重鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之重鏈可變結構域(VH)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-62之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 71之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-62之重鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 71之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-62或SEQ ID NO: 71之VH序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-62之HVR-H1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-62之HVR-H2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-62之HVR-H3胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體包含與抗體AL2p-62之輕鏈可變結構域胺基酸序列或與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%同一性之輕鏈可變結構域(VL)序列且含有取代(例如，相對於參考序列之保守取代、插入或缺失)，但包含該序列之抗TREM2抗體保留結合至TREM2之能力。在某些實施例中，在抗體AL2p-62之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 111之胺基酸序列中總計1至10個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，在抗體AL2p-62之輕鏈可變結構域胺基酸序列或SEQ ID NO: 111之胺基酸序列中總計1至5個胺基酸經取代、插入及/或缺失。在某些實施例中，取代、插入或缺失發生在HVR外部之區中(亦即，FR區中)。在一些實施例中，取代、插入或缺失發生在FR區中。視情況，抗TREM2抗體包含抗體AL2p-62或SEQ ID NO: 111之VL序列，包括該序列之轉譯後修飾。在具體實施例中，該VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a) 抗體AL2p-62之HVR-L1胺基酸序列、(b) 抗體AL2p-62之HVR-L2胺基酸序列及(c) 抗體AL2p-62之HVR-L3胺基酸序列。
在一些實施例中，提供抗TREM2抗體，其中該抗體包含如上文所提供任一實施例中之VH及如上文所提供任一實施例中之VL。在一些實施例中，本文提供抗TREM2抗體，其中該抗體包含如上文所提供任一實施例中之VH及如上文所提供任一實施例中之VL。在一個實施例中，該抗體分別包含SEQ ID NO: 27-71及91以及SEQ ID NO: 92-113及118中之VH及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或含有SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或含有SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或含有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或含有SEQ ID NO: 110之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或含有SEQ ID NO: 111之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或含有SEQ ID NO: 112之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含含有SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或含有SEQ ID NO: 113之胺基酸序列之輕鏈可變區。
本揭示案之任何抗體可藉由細胞系產生。在一些實施例中，細胞系可係哺乳動物細胞系。在某些實施例中，細胞系可係雜交瘤細胞系。在其他實施例中，細胞系可係酵母細胞系。可使用業內已知之適於抗體產生之任何細胞系來產生本揭示案之抗體。用於抗體產生之例示性細胞系闡述於整個本揭示案中。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係選自以下之抗TREM2單株抗體：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係抗TREM2單株抗體AL2p-31。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其與AL2p-31結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-31之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-31之輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-31之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3及輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係抗TREM2單株抗體AL2p-37。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其與AL2p-37結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-37之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-37之輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-37之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3及輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係抗TREM2單株抗體AL2p-47。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其與AL2p-47結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-47之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-47之輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-47之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3及輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係抗TREM2單株抗體AL2p-58。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其與AL2p-58結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-58之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-58之輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-58之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3及輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係抗TREM2單株抗體AL2p-60。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其與AL2p-60結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-60之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-60之輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-60之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3及輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係抗TREM2單株抗體AL2p-61。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其與AL2p-61結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-61之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-61之輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-61之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3及輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。
在一些實施例中，抗TREM2抗體係抗TREM2單株抗體AL2p-62。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其與AL2p-62結合基本上相同之TREM2表位。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-62之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-62之輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。在一些實施例中，抗TREM2抗體係經分離抗體，其包含單株抗體AL2p-62之重鏈可變結構域之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3及輕鏈可變結構域之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體不與一或多種TREM2配體競爭與TREM2之結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體能夠結合TREM2而不阻斷一或多種TREM2配體與TREM2之同時結合。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體能夠與一或多種TREM2配體發生加性及/或協同功能性相互作用。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體增加暴露於飽和濃度之一或多種TREM2配體之TREM2的最大活性。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體增加在任何濃度之一或多種TREM2配體下獲得之TREM2之活性。 抗 TREM2 抗體結合親和力
抗TREM2抗體對人類TREM2及食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可較選自以下之抗TREM2抗體低至少1倍、低至少2倍、低至少3倍、低至少4倍、低至少5倍、低至少6倍、低至少7倍、低至少8倍、低至少9倍、低至少10倍、低至少11倍、低至少12倍、低至少13倍、低至少14倍、低至少15倍、低至少16倍、低至少17倍、低至少18倍、低至少19倍、低至少20倍或更低：包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區且包含含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體；及包含含有SEQ ID NO: 119之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 120之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體。在一些實施例中，解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
在一些實施例中，抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約300 nM至約100 pM、約200 nM至約100 pM、約100 nM至約100 pM、約90 nM至約100 pM、約80 nM至約100 pM、約70 nM至約100 pM、約60 nM至約100 pM、約50 nM至約100 pM、約40 nM至約100 pM、約30 nM至約100 pM、約20 nM至約100 pM、約10 nM至約100 pM、約9 nM至約100 pM、約8 nM至約100 pM、約7 nM至約100 pM、約6 nM至約100 pM、約5 nM至約100 pM、約4 nM至約100 pM、約3 nM至約100 pM、約2 nM至約100 pM、約1 nM至約100 pM、900 pM至約100 pM、約800 pM至約100 pM、700 pM至約100 pM、600 pM至約500 pM、400 pM至約100 pM、300 pM至約100 pM、200 pM至約100 pM、900 pM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
在一些實施例中，抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約300 nM至約90 pM、約300 nM至約80 pM、約300 nM至約70 pM、約300 nM至約60 pM、約300 nM至約50 pM、約300 nM至約40 pM、約300 nM至約30 pM、約300 nM至約20 pM、約300 nM至約10 pM、約300 nM至約9 pM、約300 nM至約8 pM、約300 nM至約7 pM、約300 nM至約6 pM、約300 nM至約5 pM、約300 nM至約4 pM、約300 nM至約3 pM、約300 nM至約2 pM、約300 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約200 nM至約90 pM、約200 nM至約80 pM、約200 nM至約70 pM、約200 nM至約60 pM、約200 nM至約50 pM、約200 nM至約40 pM、約200 nM至約30 pM、約200 nM至約20 pM、約200 nM至約10 pM、約200 nM至約9 pM、約200 nM至約8 pM、約200 nM至約7 pM、約200 nM至約6 pM、約200 nM至約5 pM、約200 nM至約4 pM、約200 nM至約3 pM、約200 nM至約2 pM、約200 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約100 nM至約90 pM、約100 nM至約80 pM、約100 nM至約70 pM、約100 nM至約60 pM、約100 nM至約50 pM、約100 nM至約40 pM、約100 nM至約30 pM、約100 nM至約20 pM、約100 nM至約10 pM、約100 nM至約9 pM、約100 nM至約8 pM、約100 nM至約7 pM、約100 nM至約6 pM、約100 nM至約5 pM、約100 nM至約4 pM、約100 nM至約3 pM、約100 nM至約2 pM、約100 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約90 nM至約90 pM、約90 nM至約80 pM、約90 nM至約70 pM、約90 nM至約60 pM、約90 nM至約50 pM、約90 nM至約40 pM、約90 nM至約30 pM、約90 nM至約20 pM、約90 nM至約10 pM、約90 nM至約9 pM、約90 nM至約8 pM、約90 nM至約7 pM、約90 nM至約6 pM、約90 nM至約5 pM、約90 nM至約4 pM、約90 nM至約3 pM、約90 nM至約2 pM、約90 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約80 nM至約90 pM、約80 nM至約80 pM、約80 nM至約70 pM、約80 nM至約60 pM、約80 nM至約50 pM、約80 nM至約40 pM、約80 nM至約30 pM、約80 nM至約20 pM、約80 nM至約10 pM、約80 nM至約9 pM、約80 nM至約8 pM、約80 nM至約7 pM、約80 nM至約6 pM、約80 nM至約5 pM、約80 nM至約4 pM、約80 nM至約3 pM、約80 nM至約2 pM、約80 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約70 nM至約90 pM、約70 nM至約80 pM、約70 nM至約70 pM、約70 nM至約60 pM、約70 nM至約50 pM、約70 nM至約40 pM、約70 nM至約30 pM、約70 nM至約20 pM、約70 nM至約10 pM、約70 nM至約9 pM、約70 nM至約8 pM、約70 nM至約7 pM、約70 nM至約6 pM、約70 nM至約5 pM、約70 nM至約4 pM、約70 nM至約3 pM、約70 nM至約2 pM、約70 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約60 nM至約90 pM、約60 nM至約80 pM、約60 nM至約70 pM、約60 nM至約60 pM、約60 nM至約50 pM、約60 nM至約40 pM、約60 nM至約30 pM、約60 nM至約20 pM、約60 nM至約10 pM、約60 nM至約9 pM、約60 nM至約8 pM、約60 nM至約7 pM、約60 nM至約6 pM、約60 nM至約5 pM、約60 nM至約4 pM、約60 nM至約3 pM、約60 nM至約2 pM、約60 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約50 nM至約90 pM、約50 nM至約80 pM、約50 nM至約70 pM、約50 nM至約60 pM、約50 nM至約50 pM、約50 nM至約40 pM、約50 nM至約30 pM、約50 nM至約20 pM、約50 nM至約10 pM、約50 nM至約9 pM、約50 nM至約8 pM、約50 nM至約7 pM、約50 nM至約6 pM、約50 nM至約5 pM、約50 nM至約4 pM、約50 nM至約3 pM、約50 nM至約2 pM、約50 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約40 nM至約90 pM、約40 nM至約80 pM、約40 nM至約70 pM、約40 nM至約60 pM、約40 nM至約50 pM、約40 nM至約40 pM、約40 nM至約30 pM、約40 nM至約20 pM、約40 nM至約10 pM、約40 nM至約9 pM、約40 nM至約8 pM、約40 nM至約7 pM、約40 nM至約6 pM、約40 nM至約5 pM、約40 nM至約4 pM、約40 nM至約3 pM、約40 nM至約2 pM、約40 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約30 nM至約90 pM、約30 nM至約80 pM、約30 nM至約70 pM、約30 nM至約60 pM、約30 nM至約50 pM、約30 nM至約40 pM、約30 nM至約30 pM、約30 nM至約20 pM、約30 nM至約10 pM、約30 nM至約9 pM、約30 nM至約8 pM、約30 nM至約7 pM、約30 nM至約6 pM、約30 nM至約5 pM、約30 nM至約4 pM、約30 nM至約3 pM、約30 nM至約2 pM、約30 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約20 nM至約90 pM、約20 nM至約80 pM、約20 nM至約70 pM、約20 nM至約60 pM、約20 nM至約50 pM、約20 nM至約40 pM、約20 nM至約30 pM、約20 nM至約20 pM、約20 nM至約10 pM、約20 nM至約9 pM、約20 nM至約8 pM、約20 nM至約7 pM、約20 nM至約6 pM、約20 nM至約5 pM、約20 nM至約4 pM、約20 nM至約3 pM、約20 nM至約2 pM、約20 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約10 nM至約90 pM、約10 nM至約80 pM、約10 nM至約70 pM、約10 nM至約60 pM、約10 nM至約50 pM、約10 nM至約40 pM、約10 nM至約30 pM、約10 nM至約20 pM、約10 nM至約10 pM、約10 nM至約9 pM、約10 nM至約8 pM、約10 nM至約7 pM、約10 nM至約6 pM、約10 nM至約5 pM、約10 nM至約4 pM、約10 nM至約3 pM、約10 nM至約2 pM、約10 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約5 nM至約90 pM、約5 nM至約80 pM、約5 nM至約70 pM、約5 nM至約60 pM、約5 nM至約50 pM、約5 nM至約40 pM、約5 nM至約30 pM、約5 nM至約20 pM、約5 nM至約10 pM、約5 nM至約9 pM、約5 nM至約8 pM、約5 nM至約7 pM、約5 nM至約6 pM、約5 nM至約5 pM、約5 nM至約4 pM、約5 nM至約3 pM、約5 nM至約2 pM、約5 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約1 nM至約90 pM、約1 nM至約80 pM、約1 nM至約70 pM、約1 nM至約60 pM、約1 nM至約50 pM、約1 nM至約40 pM、約1 nM至約30 pM、約1 nM至約20 pM、約1 nM至約10 pM、約1 nM至約9 pM、約1 nM至約8 pM、約1 nM至約7 pM、約1 nM至約6 pM、約1 nM至約5 pM、約1 nM至約4 pM、約1 nM至約3 pM、約1 nM至約2 pM、約1 nM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約500 pM至約90 pM、約500 pM至約80 pM、約500 pM至約70 pM、約500 pM至約60 pM、約500 pM至約50 pM、約500 pM至約40 pM、約500 pM至約30 pM、約500 pM至約20 pM、約500 pM至約10 pM、約500 pM至約9 pM、約500 pM至約8 pM、約500 pM至約7 pM、約500 pM至約6 pM、約500 pM至約5 pM、約500 pM至約4 pM、約500 pM至約3 pM、約500 pM至約2 pM、約500 pM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約250 pM至約90 pM、約250 pM至約80 pM、約250 pM至約70 pM、約250 pM至約60 pM、約250 pM至約50 pM、約250 pM至約40 pM、約250 pM至約30 pM、約250 pM至約20 pM、約250 pM至約10 pM、約250 pM至約9 pM、約250 pM至約8 pM、約250 pM至約7 pM、約250 pM至約6 pM、約250 pM至約5 pM、約250 pM至約4 pM、約250 pM至約3 pM、約250 pM至約2 pM、約250 pM至約1 pM或小於1 pM。抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約100 pM至約90 pM、約100 pM至約80 pM、約100 pM至約70 pM、約100 pM至約60 pM、約100 pM至約50 pM、約100 pM至約40 pM、約100 pM至約30 pM、約100 pM至約20 pM、約100 pM至約10 pM、約100 pM至約9 pM、約100 pM至約8 pM、約100 pM至約7 pM、約100 pM至約6 pM、約100 pM至約5 pM、約100 pM至約4 pM、約100 pM至約3 pM、約100 pM至約2 pM、約100 pM至約1 pM或小於1 pM。在一些實施例中，解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
在一些實施例中，抗TREM2抗體對人類TREM2之解離常數(K D)可小於260 nM、可小於225 nM、可小於200 nM、可小於150 nM、可小於135 nM、可小於125 nM、可小於100 nM、可小於95 nM、可小於90 nM、可小於85 nM、可小於80 nM、可小於75 nM、可小於70 nM、可小於65 nM、可小於60 nM、可小於55 nM、可小於50 nM、可小於45 nM、可小於40 nM、可小於36 nM、可小於35 nM、可小於30 nM、可小於29 nM、可小於28 nM、可小於27 nM、可小於26 nM、可小於25 nM、可小於24 nM、可小於23 nM、可小於22 nM、可小於21 nM、可小於20 nM、可小於19 nM、可小於18.5 nM、可小於18 nM、可小於15 nM、可小於14 nM、可小於13 nM、可小於12 nM、可小於11 nM、可小於10 nM、可小於9.5 nM、可小於9 nM、可小於8.5 nM、可小於8 nM、可小於7.5 nM、可小於7 nM、可小於6.5 nM、可小於6 nM、可小於5.5 nM、可小於5 nM、可小於4.5 nM、可小於4 nM、可小於3.5 nM、可小於3 nM、可小於2.5 nM、可小於2 nM、可小於1.5 nM、可小於1 nM、可小於950 pM、可小於900 pM、可小於850 pM、可小於830 pM、可小於800 pM、可小於750 pM、可小於730 pM、可小於700 pM、可小於650 pM、可小於630 pM、可小於600 pM、可小於550 pM、可小於500 pM、可小於450 pM、可小於415 pM、可小於400 pM、可小於350 pM、可小於300 pM、可小於250 pM、可小於200 pM、可小於150 pM、可小於100 pM、可小於95 pM、可小於90 pM、可小於85 pM、可小於80 pM、可小於75pM、可小於70 pM、可小於65 pM、可小於60 pM、可小於55 pM、可小於50 pM、可小於45 pM、可小於40 pM、可小於35 pM、可小於30 pM、可小於25 pM、可小於20 pM、可小於15 pM、可小於10 pM、可小於9 pM、可小於8 pM、可小於7 pM、可小於6 pM、可小於5 pM、可小於4 pM、可小於3 pM、可小於2 pM或可小於1 pM。在一些實施例中，解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約10 µM至約100 pM、約200 nM至約100 pM、約100 nM至約100 pM、約90 nM至約100 pM、約80 nM至約100 pM、約70 nM至約100 pM、約60 nM至約100 pM、約50 nM至約100 pM、約40 nM至約100 pM、約30 nM至約100 pM、約20 nM至約100 pM、約10 nM至約100 pM、約9 nM至約100 pM、約8 nM至約100 pM、約7 nM至約100 pM、約6 nM至約100 pM、約5 nM至約100 pM、約4 nM至約100 pM、約3 nM至約100 pM、約2 nM至約100 pM、約1 nM至約100 pM、900 pM至約100 pM、約800 pM至約100 pM、700 pM至約100 pM、600 pM至約500 pM、400 pM至約100 pM、300 pM至約100 pM、200 pM至約100 pM、900 pM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約10 µM至約900 pM、約10 µM至約800 pM、約10 µM至約700 pM、約10 µM至約600 pM、約10 µM至約500 pM、約10 µM至約400 pM、約10 µM至約300 pM、約10 µM至約200 pM、約10 µM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約5 µM至約900 pM、約5 µM至約800 pM、約5 µM至約700 pM、約5 µM至約600 pM、約5 µM至約500 pM、約5 µM至約400 pM、約5 µM至約300 pM、約5 µM至約200 pM、約5 µM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約1 µM至約900 pM、約1 µM至約800 pM、約1 µM至約700 pM、約1 µM至約600 pM、約1 µM至約500 pM、約1 µM至約400 pM、約1 µM至約300 pM、約1 µM至約200 pM、約1 µM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約900 nM至約900 pM、約900 nM至約800 pM、約900 nM至約700 pM、約900 nM至約600 pM、約900 nM至約500 pM、約900 nM至約400 pM、約900 nM至約300 pM、約900 nM至約200 pM、約900 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約800 nM至約900 pM、約800 nM至約800 pM、約800 nM至約700 pM、約800 nM至約600 pM、約800 nM至約500 pM、約800 nM至約400 pM、約800 nM至約300 pM、約800 nM至約200 pM、約800 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約700 nM至約900 pM、約700 nM至約800 pM、約700 nM至約700 pM、約700 nM至約600 pM、約700 nM至約500 pM、約700 nM至約400 pM、約700 nM至約300 pM、約700 nM至約200 pM、約700 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約600 nM至約900 pM、約600 nM至約800 pM、約600 nM至約700 pM、約600 nM至約600 pM、約600 nM至約500 pM、約600 nM至約400 pM、約600 nM至約300 pM、約600 nM至約200 pM、約600 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約500 nM至約900 pM、約500 nM至約800 pM、約500 nM至約700 pM、約500 nM至約600 pM、約500 nM至約500 pM、約500 nM至約400 pM、約500 nM至約300 pM、約500 nM至約200 pM、約500 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約400 nM至約900 pM、約400 nM至約800 pM、約400 nM至約700 pM、約400 nM至約600 pM、約400 nM至約500 pM、約400 nM至約400 pM、約400 nM至約300 pM、約400 nM至約200 pM、約400 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約300 nM至約900 pM、約300 nM至約800 pM、約300 nM至約700 pM、約300 nM至約600 pM、約300 nM至約500 pM、約300 nM至約400 pM、約300 nM至約300 pM、約300 nM至約200 pM、約300 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約200 nM至約900 pM、約200 nM至約800 pM、約200 nM至約700 pM、約200 nM至約600 pM、約200 nM至約500 pM、約200 nM至約400 pM、約200 nM至約300 pM、約200 nM至約200 pM、約200 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約100 nM至約900 pM、約100 nM至約800 pM、約100 nM至約700 pM、約100 nM至約600 pM、約100 nM至約500 pM、約100 nM至約400 pM、約100 nM至約300 pM、約100 nM至約200 pM、約100 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約90 nM至約900 pM、約90 nM至約800 pM、約90 nM至約700 pM、約90 nM至約600 pM、約90 nM至約500 pM、約90 nM至約400 pM、約90 nM至約300 pM、約90 nM至約200 pM、約90 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約80 nM至約900 pM、約80 nM至約800 pM、約80 nM至約700 pM、約80 nM至約600 pM、約80 nM至約500 pM、約80 nM至約400 pM、約80 nM至約300 pM、約80 nM至約200 pM、約80 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約70 nM至約900 pM、約70 nM至約800 pM、約70 nM至約700 pM、約70 nM至約600 pM、約70 nM至約500 pM、約70 nM至約400 pM、約70 nM至約300 pM、約70 nM至約200 pM、約70 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約60 nM至約900 pM、約60 nM至約800 pM、約60 nM至約700 pM、約60 nM至約600 pM、約60 nM至約500 pM、約60 nM至約400 pM、約60 nM至約300 pM、約60 nM至約200 pM、約60 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約50 nM至約900 pM、約50 nM至約800 pM、約50 nM至約700 pM、約50 nM至約600 pM、約50 nM至約500 pM、約50 nM至約400 pM、約50 nM至約300 pM、約50 nM至約200 pM、約50 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約40 nM至約900 pM、約40 nM至約800 pM、約40 nM至約700 pM、約40 nM至約600 pM、約40 nM至約500 pM、約40 nM至約400 pM、約40 nM至約300 pM、約40 nM至約200 pM、約40 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約30 nM至約900 pM、約30 nM至約800 pM、約30 nM至約700 pM、約30 nM至約600 pM、約30 nM至約500 pM、約30 nM至約400 pM、約30 nM至約300 pM、約30 nM至約200 pM、約30 nM至約100 pM或小於100 pM、約20 nM至約900 pM、約20 nM至約800 pM、約20 nM至約700 pM、約20 nM至約600 pM、約20 nM至約500 pM、約20 nM至約400 pM、約20 nM至約300 pM、約20 nM至約200 pM、約20 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約10 nM至約900 pM、約10 nM至約800 pM、約10 nM至約700 pM、約10 nM至約600 pM、約10 nM至約500 pM、約10 nM至約400 pM、約10 nM至約300 pM、約10 nM至約200 pM、約10 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約9 nM至約900 pM、約9 nM至約800 pM、約9 nM至約700 pM、約9 nM至約600 pM、約9 nM至約500 pM、約9 nM至約400 pM、約9 nM至約300 pM、約9 nM至約200 pM、約9 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約8 nM至約900 pM、約8 nM至約800 pM、約8 nM至約700 pM、約8 nM至約600 pM、約8 nM至約500 pM、約8 nM至約400 pM、約8 nM至約300 pM、約8 nM至約200 pM、約8 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約7 nM至約900 pM、約7 nM至約800 pM、約7 nM至約700 pM、約7 nM至約600 pM、約7 nM至約500 pM、約7 nM至約400 pM、約7 nM至約300 pM、約7 nM至約200 pM、約7 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約6 nM至約900 pM、約6 nM至約800 pM、約6 nM至約700 pM、約6 nM至約600 pM、約6 nM至約500 pM、約6 nM至約400 pM、約6 nM至約300 pM、約6 nM至約200 pM、約6 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約5 nM至約900 pM、約5 nM至約800 pM、約5 nM至約700 pM、約5 nM至約600 pM、約5 nM至約500 pM、約5 nM至約400 pM、約5 nM至約300 pM、約5 nM至約200 pM、約5 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約4 nM至約900 pM、約4 nM至約800 pM、約4 nM至約700 pM、約4 nM至約600 pM、約4 nM至約500 pM、約4 nM至約400 pM、約4 nM至約300 pM、約4 nM至約200 pM、約4 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約3 nM至約900 pM、約3 nM至約800 pM、約3 nM至約700 pM、約3 nM至約600 pM、約3 nM至約500 pM、約3 nM至約400 pM、約3 nM至約300 pM、約3 nM至約200 pM、約3 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約2 nM至約900 pM、約2 nM至約800 pM、約2 nM至約700 pM、約2 nM至約600 pM、約2 nM至約500 pM、約2 nM至約400 pM、約2 nM至約300 pM、約2 nM至約200 pM、約2 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可在以下範圍內：約1 nM至約900 pM、約1 nM至約800 pM、約1 nM至約700 pM、約1 nM至約600 pM、約1 nM至約500 pM、約1 nM至約400 pM、約1 nM至約300 pM、約1 nM至約200 pM、約1 nM至約100 pM或小於100 pM。在一些實施例中，解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
在一些實施例中，抗TREM2抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)可小於6 µM、可小於5 µM、可小於4.6 µM、可小於4 µM、可小於3 µM、可小於2 µM、可小於1.5 µM、可小於1 µM、可小於900 nM、可小於800 nM、可小於700 nM、可小於600 nM、可小於500 nM、可小於400 nM、可小於300 nM、可小於200 nM、可小於100 nM、可小於95 nM、可小於90 nM、可小於85 nM、可小於80 nM、可小於75 nM、可小於70 nM、可小於65 nM、可小於60 nM、可小於55 nM、可小於50 nM、可小於45 nM、可小於40 nM、可小於36 nM、可小於35 nM、可小於31 nM、可小於30 nM、可小於29 nM、可小於28 nM、可小於27 nM、可小於26 nM、可小於25 nM、可小於24 nM、可小於23 nM、可小於22 nM、可小於21 nM、可小於20 nM、可小於19 nM、可小於18.5 nM、可小於18 nM、可小於、可小於17 nM、可小於16.5 nM、可小於16 nM、可小於15.5 nM、可小於15 nM、可小於14.5 nM、可小於14 nM、可小於13 nM、可小於12 nM、可小於11 nM、可小於10 nM、可小於9.5 nM、可小於9 nM、可小於8.5 nM、可小於8 nM、可小於7.5 nM、可小於7 nM、可小於6.5 nM、可小於6 nM、可小於5.5 nM、可小於5 nM、可小於4.5 nM、可小於4 nM、可小於3.5 nM、可小於3 nM、可小於2.5 nM、可小於2 nM、可小於1.5 nM、可小於1 nM、可小於950 pM、可小於900 pM、可小於890 pM、可小於850 pM、可小於800 pM、可小於750 pM、可小於700 pM、可小於650 pM、可小於600 pM、可小於550 pM、可小於500 pM、可小於450 pM、可小於400 pM、可小於375 pM、可小於350 pM、可小於325 pM、可小於300 pM、可小於270 pM、可小於250 pM、可小於225 pM、可小於200 pM、可小於150 pM或可小於100 pM。在一些實施例中，解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或呈單價形式之全長抗體來測定。本文闡述製備及選擇與TREM2相互作用及/或特異性結合之抗體之方法。(例如，參見實例1及實例2)。
解離常數可經由任何分析技術來測定，包括任何生物化學或生物物理學技術，例如ELISA、表面電漿共振(SPR)、生物層干涉(例如， 參見Octet System (ForteBio))、等溫滴定量熱法(ITC)、差示掃描量熱法(DSC)、圓二色性(CD)、停流分析及比色或螢光蛋白解鏈分析。在一些實施例中，對TREM2之解離常數(K D)係在大約25℃之溫度下測定。在一些實施例中，K D係使用單價抗體(例如，Fab)或全長抗體來測定。在一些實施例中，K D係使用呈單價形式之全長抗體來測定。利用(例如)本文所述之任何分析(例如，參見實例1及實例2)。
可藉由業內已知之各種分析鑑別、篩選及/或表徵其他抗TREM2抗體(例如，特異性結合至本揭示案之TREM2蛋白之抗體)之物理/化學性質及/或生物學活性。 雙特異性抗體
本揭示案之某些態樣係關於雙特異性抗體，其結合至本揭示案之TREM2蛋白及第二抗原。產生雙特異性抗體之方法為業內所熟知且闡述於本文中。在一些實施例中，本揭示案之雙特異性抗體結合至人類TREM2 (SEQ ID NO: 1)之一或多個胺基酸殘基或TREM2蛋白上對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基之胺基酸殘基。在其他實施例中，本揭示案之雙特異性抗體亦結合至人類DAP12之一或多個胺基酸殘基。
在一些實施例中，本揭示案之雙特異性抗體識別第一抗原及第二抗原。在一些實施例中，該第一抗原係人類TREM2或其天然變體，或人類DAP12或其天然變體。在一些實施例中，該第二抗原係a) 促進跨血腦障壁轉運之抗原；(b) 選自以下之促進跨血腦障壁轉運之抗原：運鐵蛋白受體(TR)、胰島素受體(HIR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、低密度脂蛋白受體相關蛋白1及2 (LPR-1及LPR-2)、白喉毒素受體CRM197、駱馬單一結構域抗體TMEM 30(A)、蛋白質轉導結構域TAT、Syn-B、穿膜肽、聚精胺酸肽、血管肽及ANG1005；(c) 選自以下之致病蛋白質：類澱粉β、寡聚類澱粉β、類澱粉β斑塊、類澱粉前體蛋白質或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72 (染色體9開放閱讀框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭頓蛋白、降鈣素、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白、共濟失調蛋白1、共濟失調蛋白2、共濟失調蛋白3、共濟失調蛋白7、共濟失調蛋白8、共濟失調蛋白10、路易氏體、心房利尿鈉因子、胰島類澱粉多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清類澱粉A、邁迪因、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白、重複相關之非ATG (RAN)轉譯產物、二肽重複(DPR)肽、甘胺酸-丙胺酸(GA)重複肽、甘胺酸-脯胺酸(GP)重複肽、甘胺酸-精胺酸(GR)重複肽、脯胺酸-丙胺酸(PA)重複肽、泛素及脯胺酸-精胺酸(PR)重複肽；及(d) 免疫細胞上表現之配體及/或蛋白質，其中該等配體及/或蛋白質係選自CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3及磷脂醯絲胺酸；及(e) 一或多種腫瘤細胞上表現之蛋白質、脂質、多醣或醣脂及其任何組合。 抗體片段
本揭示案之某些態樣係關於抗體片段，其結合至人類TREM2、人類TREM2之天然變體及人類TREM2之疾病變體中之一或多者。在一些實施例中，抗體片段係Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。在一些實施例中，抗體片段與一或多種特異性結合選自以下之致病蛋白質之抗體組合使用：a) 促進跨血腦障壁轉運之抗原；(b) 選自以下之促進跨血腦障壁轉運之抗原：運鐵蛋白受體(TR)、胰島素受體(HIR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、低密度脂蛋白受體相關蛋白1及2 (LPR-1及LPR-2)、白喉毒素受體CRM197、駱馬單一結構域抗體TMEM 30(A)、蛋白質轉導結構域TAT、Syn-B、穿膜肽、聚精胺酸肽、血管肽及ANG1005；(c) 選自以下之致病蛋白質：類澱粉β、寡聚類澱粉β、類澱粉β斑塊、類澱粉前體蛋白質或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72 (染色體9開放閱讀框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭頓蛋白、降鈣素、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白、共濟失調蛋白1、共濟失調蛋白2、共濟失調蛋白3、共濟失調蛋白7、共濟失調蛋白8、共濟失調蛋白10、路易氏體、心房利尿鈉因子、胰島類澱粉多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清類澱粉A、邁迪因、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白、重複相關之非ATG (RAN)轉譯產物、二肽重複(DPR)肽、甘胺酸-丙胺酸(GA)重複肽、甘胺酸-脯胺酸(GP)重複肽、甘胺酸-精胺酸(GR)重複肽、脯胺酸-丙胺酸(PA)重複肽、泛素及脯胺酸-精胺酸(PR)重複肽；及(d) 免疫細胞上表現之配體及/或蛋白質，其中該等配體及/或蛋白質係選自CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3及磷脂醯絲胺酸；及(e) 一或多種腫瘤細胞上表現之蛋白質、脂質、多醣或醣脂及其任何組合。 抗體框架
本文所述抗體中之任一者進一步包括框架。在一些實施例中，該框架係人類免疫球蛋白框架。舉例而言，在一些實施例中，抗體(例如，抗TREM2抗體)包含如任一上述實施例中之HVR，且進一步包含受體人類框架，例如人類免疫球蛋白框架或人類共有框架。人類免疫球蛋白框架可係人類抗體之一部分，或可藉由用一或多個人類框架區置換一或多個內源性框架使非人類抗體人類化。可用於人類化之人類框架區包括(但不限於)：使用「最佳擬合」方法選擇之框架區(例如，參見Sims等人， J. Immunol.151:2296 (1993))；源自輕鏈或重鏈可變區之特定亞組之人類抗體之共有序列的框架區(例如，參見Carter等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及Presta等人， J. Immunol., 151:2623 (1993))；人類成熟(經體突變)框架區或人類生殖細胞系框架區(例如，參見Almagro及Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008))；及衍生自篩選FR庫之框架區(例如，參見Baca等人， J. Biol. Chem.272:10678-10684 (1997)及Rosok等人， J. Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。
在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含本揭示案之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3以及如表4A至表4D中所示之重鏈框架區中之一者、兩者、三者或四者。在一些實施例中，抗體包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含本揭示案之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3以及如表5A至表5D中所示之輕鏈框架區中之一者、兩者、三者或四者。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含本揭示案之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3以及如表4A至表4D中所示之重鏈框架區中之一者、兩者、三者或四者，且該抗體進一步包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含本揭示案之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3以及如表5A至表5D中所示之輕鏈框架區中之一者、兩者、三者或四者。 促發炎介質之受調節表現
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體在結合至細胞中表現之TREM2蛋白後可調節(例如，增加或降低)促發炎介質之表現。
如本文所用，促發炎介質係直接或間接參與(例如，藉助促發炎信號傳導路徑)誘導、活化、促進或以其他方式增加發炎性反應之機制之蛋白質。可使用業內已知之任何鑑別及表徵促發炎介質之方法。促發炎介質之實例包括(但不限於)細胞介素，例如IFN-β、IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、CD86、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成員、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF-1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18及IL-23。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可調節促發炎介質之功能性表現及/或分泌，該等促發炎介質例如IFN-β、IL-1α、IL-1β、CD86、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成員、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18及IL-23。在某些實施例中，促發炎介質之受調節表現發生在巨噬細胞、樹突細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞中。受調節表現可包括(但不限於)受調節之基因表現、受調節之轉錄表現或受調節之蛋白質表現。可使用業內已知之用於測定基因、轉錄本(例如，mRNA)及/或蛋白質表現之任何方法。舉例而言，北方墨點(Northern blot)分析可用於測定促發炎介質基因表現程度，RT-PCR可用於測定促發炎介質轉錄程度，且西方墨點分析可用於測定促發炎介質蛋白質含量。
在某些實施例中，促發炎介質包括發炎性細胞介素。因此，在某些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可調節一或多種發炎性細胞介素之分泌。其分泌可由本揭示案之抗TREM2抗體降低之發炎性細胞介素之實例包括(但不限於) IFN-β、IL-1α、IL-1β、CD86、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、MCP-1/CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR2、CXCL-10、Gata3、IL-20家族成員、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、CSF1、OPN、CD11c、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18及IL-23。
在某些實施例中，促發炎介質包括發炎性受體。因此，在某些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可調節一或多種發炎性受體之表現。其表現可由本揭示案之抗TREM2抗體降低之發炎性受體之實例包括(但不限於) CD86。
如本文所用，若促發炎介質在經本揭示案之抗TREM2抗體治療之個體的一或多種細胞中之表現與相同促發炎介質在未經該抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多種細胞中之表現相比受調節(例如，增加或降低)，則其可具有受調節之表現。在一些實施例中，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多種細胞中之促發炎介質表現相比，該抗TREM2抗體可將個體之一或多種細胞中之促發炎介質表現調節(例如)至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，與未經該抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多種細胞中之促發炎介質表現相比，該抗TREM2抗體可將個體之一或多種細胞中之促發炎介質表現調節(例如)至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可用於預防與一或多種促發炎介質之異常含量相關之病況及/或疾病、降低其風險或治療該等病況及/或疾病，該等病況及/或疾病包括失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌，其包括向有需要之個體投與治療有效量之不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強至少一種TREM2配體之一或多種活性之劑。本揭示案之其他態樣係關於不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強至少一種TREM2配體之一或多種活性之劑，其用於預防選自以下之疾病、病症或損傷、降低其風險或治療該疾病、病症或損傷：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌。 Syk 磷酸化
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可在結合至細胞中表現之TREM2蛋白後誘導脾酪胺酸激酶(Syk)磷酸化。
脾酪胺酸激酶(Syk)係細胞內信號傳導分子，其藉由使若干種受質磷酸化在TREM2下游起作用，藉此促進信號傳導複合物之形成，從而導致細胞活化及發炎過程。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可有益於預防與Syk磷酸化之程度降低相關之病況及/或疾病、降低其風險或治療該等病況及/或疾病，該等病況及/或疾病包括失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌，其包括向有需要之個體投與治療有效量之不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強至少一種TREM2配體之一或多種活性之劑。本揭示案之其他態樣係關於不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強至少一種TREM2配體之一或多種活性之劑，其用於預防選自以下之疾病、病症或損傷、降低其風險或治療該疾病、病症或損傷：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌。 DAP12 結合及磷酸化
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可誘導TREM2與DAP12之結合。在其他實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可在結合至細胞中表現之TREM2蛋白後誘導DAP12磷酸化。在其他實施例中，TREM2介導之DAP12磷酸化係由一或多種SRC家族酪胺酸激酶誘導。Src家族酪胺酸激酶之實例包括(但不限於) Src、Syk、Yes、Fyn、Fgr、Lck、Hck、Blk、Lyn及Frk。
DAP12不同地稱為TYRO蛋白酪胺酸激酶結合蛋白、TYROBP、KARAP及PLOSL。DAP12係在其細胞質結構域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化基序(ITAM)之跨膜信號傳導蛋白。在某些實施例中，抗TREM2抗體可在其ITAM基序中誘導DAP12磷酸化。可使用業內已知之用於測定蛋白質磷酸化(例如DAP12磷酸化)之任何方法。
在一些實施例中，DAP12由SRC家族激酶磷酸化，從而導致Syk激酶、ZAP70激酶或兩者至DAP12/TREM2複合物之募集及活化。因此，在某些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可募集Syk、ZAP70或兩者至DAP12/TREM2複合物。不希望受限於理論，據信本揭示案之抗TREM2抗體可用於預防與DAP12活性、DAP12磷酸化或Syk、ZAP70或兩者至DAP12/TREM2複合物之募集程度降低相關之病況及/或疾病、降低其風險或治療該等病況及/或疾病，該等病況及/或疾病包括失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌，其包括向有需要之個體投與治療有效量之不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強一或多種TREM2配體之一或多種活性之劑。本揭示案之其他態樣係關於不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強一或多種TREM2配體之一或多種活性之劑，其用於預防選自以下之疾病、病症或損傷、降低其風險或治療該疾病、病症或損傷：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌。 TREM2 表現細胞之增殖、存活及功能性
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體在結合至細胞中表現之TREM2蛋白後可增加樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及小神經膠質細胞(microglial cell或microglia)之增殖、存活及/或功能。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體不抑制一或多種先天免疫細胞之生長(例如，增殖及/或存活)。
小神經膠質細胞係一類神經膠質細胞，其為腦及脊髓之駐留巨噬細胞，且因此充當中樞神經系統(CNS)中主動免疫防禦之第一及主要形式。小神經膠質細胞構成腦內總神經膠質細胞群體之20%。小神經膠質細胞不斷清除CNS中之斑塊、受損神經元及傳染原。腦及脊髓視為「免疫豁免」器官，此乃因其藉由一系列稱為血腦障壁之內皮細胞與身體之其他部分分離，此防止大部分感染到達脆弱之神經組織。在其中傳染原直接引入至腦或跨血腦障壁之情形下，小神經膠質細胞必須快速反應以降低發炎且在傳染原損害敏感神經組織之前將其破壞。由於來自身體其他部分之抗體不可用(極少抗體足夠小以跨血腦障壁)，因此小神經膠質細胞必須能夠識別異物，將其吞噬且用作使T細胞活化之抗原呈遞細胞。由於此過程必須快速完成以防止潛在之致命損害，因此小神經膠質細胞對CNS中即使小的病理性變化亦極敏感。其部分地因具有獨特鉀通道達成此敏感性，該等鉀通道對細胞外鉀之即使小的變化亦有反應。
如本文所用，本揭示案之巨噬細胞包括(但不限於) M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞及M2巨噬細胞。如本文所用，本揭示案之小神經膠質細胞包括(但不限於) M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可有益於降低與免疫細胞之增殖或存活降低相關之病況及/或疾病之風險或治療該等病況及/或疾病，該等病況及/或疾病包括失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌，其包括向有需要之個體投與治療有效量之不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強一或多種TREM2配體之一或多種活性之劑。本揭示案之其他態樣係關於不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強一或多種TREM2配體之一或多種活性之劑，其用於預防選自以下之疾病、病症或損傷、降低其風險或治療該疾病、病症或損傷：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可增加樹突細胞、單核球及/或巨噬細胞上CD83及/或CD86之表現。
如本文所用，若經本揭示案之抗TREM2抗體治療之個體中樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之增殖速率、存活及/或功能大於未經該抗TREM2抗體治療之相應個體中樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之增殖速率、存活及/或功能，則巨噬細胞、樹突細胞、單核球及/或小神經膠質細胞之增殖速率、存活及/或功能可包括增加之表現。在一些實施例中，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體中樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之增殖速率、存活及/或功能相比，本揭示案之抗TREM2抗體可使個體中樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之增殖速率、存活及/或功能增加(例如)至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體中樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之增殖速率、存活及/或功能相比，本揭示案之抗TREM2抗體可使個體中樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之增殖速率、存活及/或功能增加(例如)至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可有益於預防與樹突細胞、巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及/或小神經膠質細胞之功能降低相關之病況及/或疾病、降低其風險或治療該等病況及/或疾病，該等病況及/或疾病包括失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌，其包括向有需要之個體投與治療有效量之不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強至少一種TREM2配體之一或多種活性之劑。本揭示案之其他態樣係關於不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強至少一種TREM2配體之一或多種活性之劑，其用於預防選自以下之疾病、病症或損傷、降低其風險或治療該疾病、病症或損傷：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌。 TREM2 依賴性基因表現
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可增加TREM2依賴性基因(例如活化T細胞核因子(NFAT)轉錄因子家族之一或多種轉錄因子)之活性及/或表現。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可有益於預防與TREM2依賴性基因之含量降低相關之病況及/或疾病、降低其風險或治療該等病況及/或疾病，該等病況及/或疾病包括失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌，其包括向有需要之個體投與治療有效量之不抑制TREM2與一或多種TREM2配體之間的相互作用及/或增強至少一種TREM2配體之一或多種活性之劑。本揭示案之其他態樣係關於不抑制TREM2與一或多種CD33配體之間的相互作用之劑，其用於預防選自以下之疾病、病症或損傷、降低其風險或治療該疾病、病症或損傷：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌。 抗體製備
本揭示案之抗TREM2抗體可涵蓋多株抗體、單株抗體、人類化及嵌合抗體、人類抗體、抗體片段(例如，Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及F(ab') 2)、雙特異性及多特異性抗體、多價抗體、庫源抗體、具有改良之效應物功能之抗體、含有抗體部分之融合蛋白及包括抗原識別位點(例如具有本揭示案之TREM2蛋白之胺基酸殘基的表位)之免疫球蛋白分子之任何其他經修飾構形，包括抗體之醣基化變體、抗體之胺基酸序列變體及共價修飾抗體。抗TREM2抗體可為人類、鼠類、大鼠或任何其他起源抗體(包括嵌合或人類化抗體)。 (1) 多株抗體
多株抗體(例如抗TREM2多株抗體)通常藉由多次皮下(sc)或腹膜內(ip)注射相關抗原及佐劑在動物中產生。有用地，可使用雙官能團試劑或衍生劑(例如，馬來醯亞胺基苯甲醯基磺基琥珀醯亞胺酯(經由半胱胺酸殘基偶聯)、N-羥基琥珀醯亞胺(經由離胺酸殘基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl 2或R 1N=C=NR，其中R及R 1獨立地係低碳數烷基)使相關抗原(例如，本揭示案之純化或重組TREM2蛋白)與在欲免疫物種體內具有免疫原性之蛋白質(例如，鑰孔帽貝血藍蛋白(KLH)、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制劑)偶聯。可採用之佐劑之實例包括弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)及MPL-TDM佐劑(單磷醯基脂質A、合成海藻糖二棒桿黴菌酸酯(trehalose dicorynomycolate))。熟習此項技術者無需過多實驗即可選擇免疫方案。
藉由以下對動物實施針對期望抗原、免疫原性偶聯物或衍生物之免疫：將(例如) 100 μg (對於兔)或5 μg (對於小鼠)之蛋白質或偶聯物與3體積之弗氏完全佐劑組合，且將溶液皮內注射在多個位點。1個月後，藉由多位點皮下注射用佔初始量1/5至1/10之於弗氏完全佐劑中之肽或偶聯物對動物加強免疫。7天至14天後，抽取動物之血液且對血清進行抗體效價分析。對動物加強免疫直至效價達到穩定狀態。偶聯物亦可在重組細胞培養物中作為蛋白融合物來製得。此外，例如明礬等集聚劑適於增強免疫反應。 (2) 單株抗體
單株抗體(例如抗TREM2單株抗體)係自實質上同源之抗體群體獲得，亦即，除可少量存在之可能天然突變及/或轉譯後修飾(異構化、醯胺化)外，構成該群體之個別抗體均相同。因此，修飾語「單株」指示抗體之特徵並非分立抗體之混合物。
舉例而言，抗TREM2單株抗體可使用首先由Köhler等人， Nature,256:495 (1975)闡述之雜交瘤方法來製得或可藉由重組DNA方法(美國專利第4,816,567號)來製得。
在雜交瘤方法中，如上文所述對小鼠或其他適當宿主動物(例如倉鼠)實施免疫以誘發產生或能夠產生將與免疫所用蛋白質(例如，本揭示案之純化或重組TREM2蛋白)特異性結合之抗體的淋巴球。或者，可在活體外對淋巴球實施免疫。然後，使用適宜融合劑(例如聚乙二醇)使淋巴球與骨髓瘤細胞融合，以形成雜交瘤細胞(Goding， Monoclonal Antibodies: Principles and Practice，第59-103頁(Academic Press, 1986))。
免疫劑將通常包括抗原性蛋白(例如，本揭示案之純化或重組TREM2蛋白)或其融合變體。通常，若期望人類來源之細胞，則使用外周血淋巴球(「PBL」)，而若期望非人類哺乳動物來源之細胞，則使用脾細胞或淋巴結細胞。然後，使用適宜融合劑(例如聚乙二醇)使淋巴球與永生化細胞系融合，以形成雜交瘤細胞。Goding， Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press (1986)，第59-103頁。
永生化細胞系通常為經轉化之哺乳動物細胞，尤其為囓齒類動物、牛或人類來源之骨髓瘤細胞。通常，採用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞系。將由此製備之雜交瘤細胞接種於適宜培養基中且使之於其中生長，該培養基較佳含有一或多種抑制未融合親代骨髓瘤細胞生長或存活之物質。舉例而言，若親代骨髓瘤細胞缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT或HPRT)，則用於雜交瘤之培養基通常將包括次黃嘌呤、胺基蝶呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質可防止HGPRT缺乏型細胞生長。
較佳之永生化骨髓瘤細胞係有效融合、支持所選抗體產生細胞穩定大量產生抗體且對培養基(例如HAT培養基)敏感之彼等細胞。在該等細胞中，較佳者係鼠類骨髓瘤系，例如源自MOPC-21及MPC-11小鼠腫瘤之彼等骨髓瘤系(可自沙克研究院細胞分配中心(Salk Institute Cell Distribution Center), San Diego, California USA獲得)，以及SP-2細胞及其衍生物(例如，X63-Ag8-653) (可自美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection), Manassas, Virginia USA獲得)。亦已闡述將人類骨髓瘤及小鼠-人類雜交骨髓瘤細胞系用於產生人類單株抗體(Kozbor， J. Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeur等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
就針對抗原(例如，本揭示案之TREM2蛋白)之單株抗體之產生分析生長雜交瘤細胞之培養基。較佳地，雜交瘤細胞所產生單株抗體之結合特異性係藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(例如放射免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附分析(ELISA))來測定。
可分析培養雜交瘤細胞之培養基以確定針對期望抗原(例如，本揭示案之TREM2蛋白)之單株抗體之存在。較佳地，單株抗體之結合親和力及特異性可藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析(例如放射免疫分析(RIA)或酶聯分析(ELISA))來測定。此等技術及分析為業內所已知。舉例而言，結合親和力可藉由Munson等人， Anal. Biochem., 107:220 (1980)之斯卡查德分析(Scatchard analysis)來測定。
在鑑別產生具有期望特異性、親和力及/或活性之抗體的雜交瘤細胞後，可藉由有限稀釋程序對純系進行亞選殖且藉由標準方法使其生長(Goding，上文文獻)。用於此目的之適宜培養基包括(例如) D-MEM或RPMI-1640培養基。另外，可使雜交瘤細胞作為哺乳動物內之腫瘤在活體內生長。
藉由習用免疫球蛋白純化程序以適宜方式將亞純系分泌之單株抗體與培養基、腹水或血清分離，舉例而言，該等免疫球蛋白純化程序例如蛋白質A-瓊脂糖層析、羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析、親和層析及如上文所述之其他方法。
抗TREM2單株抗體亦可藉由重組DNA方法製得，例如美國專利第4,816,567號中所揭示及如上文所述之彼等方法。編碼單株抗體之DNA可使用習用程序容易地分離且定序(例如，藉由使用特異性結合至編碼鼠類抗體之重鏈及輕鏈的基因之寡核苷酸探針)。雜交瘤細胞用作此DNA之較佳來源。分離後，可將DNA置於表現載體中，接著將其轉染至原本不產生免疫球蛋白之宿主細胞(例如大腸桿菌細胞、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞)中，以在此等重組宿主細胞中合成單株抗體。關於編碼抗體之DNA在細菌中之重組表現之綜述文章包括Skerra等人， Curr. Opin. Immunol., 5:256-262 (1993)及Plückthun， Immunol. Rev.130:151-188 (1992)。
在某些實施例中，抗TREM2抗體可自使用McCafferty等人， Nature, 348:552-554 (1990)中所述之技術產生的抗體噬菌體庫分離。Clackson等人， Nature, 352:624-628 (1991)及Marks等人， J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)分別闡述自噬菌體庫分離鼠類及人類抗體。後續出版物闡述藉由鏈改組(Marks等人， Bio/Technology, 10:779-783 (1992))以及作為構築極大噬菌體庫之策略之組合感染及活體內重組(Waterhouse等人， Nucl. Acids Res.21:2265-2266 (1993))來產生高親和力(奈莫耳級(「nM」)範圍)人類抗體。因此，該等技術係對用於分離具有期望特異性之單株抗體(例如，結合本揭示案之TREM2蛋白之彼等抗體)的傳統單株抗體雜交瘤技術之可行替代方案。
亦可(例如)藉由以下方式來修飾編碼抗體或其片段之DNA：用人類重鏈及輕鏈恆定結構域之編碼序列取代同源鼠類序列(美國專利第4,816,567號；Morrison等人， Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984))，或將非免疫球蛋白多肽之全部或部分編碼序列共價接合至免疫球蛋白編碼序列。通常，此等非免疫球蛋白多肽取代抗體之恆定結構域，或其取代抗體之一個抗原組合位點之可變結構域以產生嵌合二價抗體，該嵌合二價抗體包含一個對抗原具有特異性之抗原組合位點及另一對不同抗原具有特異性之抗原組合位點。
本文所述之單株抗體(例如，本揭示案之抗TREM2抗體或其片段)可係單價抗體，其製備為業內所熟知。舉例而言，一種方法涉及免疫球蛋白輕鏈及經修飾重鏈之重組表現。重鏈通常在Fc區中之任一點處截短以防止重鏈交聯。或者，可用另一胺基酸殘基取代相關半胱胺酸殘基或使其缺失以防止交聯。活體外方法亦適於製備單價抗體。消化抗體以產生其片段、尤其Fab片段可使用業內已知之常規技術來完成。
亦可使用合成蛋白質化學中之已知方法(包括涉及交聯劑之彼等方法)在活體外製備嵌合或雜合抗TREM2抗體。舉例而言，可使用二硫鍵交換反應或藉由形成硫醚鍵來構築免疫毒素。用於此目的之適宜試劑之實例包括亞胺基硫醇鹽及4-巰基丁醯亞胺甲基酯。 (3) 人類化抗體
本揭示案之抗TREM2抗體或其抗體片段可進一步包括人類化或人類抗體。非人類(例如，鼠類)抗體之人類化形式係嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fab、Fab'-SH、Fv、scFv、F(ab') 2或抗體之其他抗原結合子序列)，其含有源自非人類免疫球蛋白之最小序列。人類化抗體包括人類免疫球蛋白(接受者抗體)，其中來自接受者之互補決定區(CDR)之殘基由來自例如小鼠、大鼠或兔等非人類物種(供體抗體)之CDR且具有期望特異性、親和力及能力之殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv框架殘基由相應非人類殘基置換。人類化抗體亦可包含在接受者抗體及引入之CDR或框架序列中均未發現之殘基。一般而言，人類化抗體將包含實質上全部之至少一個、且通常兩個可變結構域，其中全部或實質上全部之CDR區對應於非人類免疫球蛋白之CDR區，且全部或實質上全部之FR區係人類免疫球蛋白共有序列之彼等FR區。人類化抗體視情況亦包含免疫球蛋白恆定區(Fc) (通常為人類免疫球蛋白恆定區)之至少一部分。Jones等人， Nature321:522-525 (1986)；Riechmann等人， Nature332:323-329 (1988)及Presta， Curr. Opin. Struct. Biol.2:593-596 (1992)。
用於使非人類抗TREM2抗體人類化之方法為業內所熟知。通常，人類化抗體具有自非人類來源引入至其中之一或多個胺基酸殘基。該等非人類胺基酸殘基通常稱為「輸入」殘基，其通常取自「輸入」可變結構域。人類化可遵循Winter及合作者之方法(Jones等人， Nature321:522-525 (1986)；Riechmann等人， Nature332:323-327 (1988)；Verhoeyen等人， Science239:1534-1536 (1988))或經由用囓齒類動物CDR或CDR序列取代人類抗體之相應序列來基本上實施。因此，此等「人類化」抗體為嵌合抗體(美國專利第4,816,567號)，其中實質上少於一個完整人類可變結構域已由來自非人類物種之相應序列所取代。實際上，人類化抗體通常為人類抗體，其中一些CDR殘基及可能一些FR殘基由來自囓齒類動物抗體中類似位點之殘基所取代。
欲用於製備人類化抗體之人類可變結構域(輕及重)之選擇對於降低抗原性極為重要。根據所謂的「最佳擬合」方法，針對已知人類可變結構域序列之整個庫來篩選囓齒類動物抗體之可變結構域之序列。然後將最接近囓齒類動物序列之人類序列視作人類化抗體之人類框架(FR)。Sims等人， J. Immunol., 151:2296 (1993)；Chothia等人， J. Mol. Biol., 196:901 (1987)。另一方法使用衍生自輕鏈或重鏈之特定子組之所有人類抗體之共有序列的特定框架。相同框架可用於若干種不同人類化抗體。Carter等人， Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA89:4285 (1992)；Presta等人， J. Immunol.151:2623 (1993)。
此外，重要的是人類化抗體應保留對抗原之高親和力及其他有利之生物學性質。為達成此目標，根據較佳方法，人類化抗體係藉由使用親代及人類化序列之三維模型分析親代序列及各種概念性人類化產物之方法來製備。三維免疫球蛋白模型通常可獲得且為熟習此項技術者所熟悉。可使用電腦程式，該等電腦程式說明且展示所選候選免疫球蛋白序列之可能的三維構形結構。觀察該等展示內容容許分析殘基在候選免疫球蛋白序列功能行使中之可能作用，亦即分析影響候選免疫球蛋白與其抗原結合之能力的殘基。以此方式，可自接受者序列及引入序列選擇FR殘基且合併使得達成期望抗體特性，例如對一或多種靶抗原(例如，本揭示案之TREM2蛋白)之親和力增加。一般而言，CDR殘基直接且最為實質性地參與影響抗原結合。
涵蓋人類化抗TREM2抗體之各種形式。舉例而言，人類化抗TREM2抗體可係抗體片段(例如Fab)，其視情況與一或多種TREM2配體(例如HSP60)偶聯。或者，人類化抗TREM2抗體可係完整抗體，例如完整IgG1抗體。 (4) 抗體片段
在某些實施例中，有利地使用抗TREM2抗體片段而非完整抗TREM2抗體。在一些實施例中，較小之片段大小容許快速清除及較佳之腦滲透。
已開發出各種技術用於產生抗體片段。傳統上，該等片段係經由蛋白水解消化完整抗體而獲得(例如， 參見Morimoto等人， J. Biochem. Biophys. Method.24:107-117 (1992)；及Brennan等人， Science229:81 (1985))。然而，例如使用編碼本揭示案之抗TREM2抗體之核酸，該等片段現可由重組宿主細胞直接產生。Fab、Fv及scFv抗體片段全部均可在大腸桿菌中表現且自其分泌，由此容許大量該等片段之直接產生。抗TREM2抗體片段亦可自如上文所論述之抗體噬菌體庫分離。或者，Fab'-SH片段可自大腸桿菌直接回收且化學偶合以形成F(ab') 2片段(Carter等人， Bio/Technology10:163-167 (1992))。根據另一方法，F(ab') 2片段可直接自重組宿主細胞培養物分離。具有延長之活體內半衰期之Fab及F(ab') 2抗體片段之產生闡述於美國專利第5,869,046號中。在其他實施例中，所選抗體係單鏈Fv片段(scFv)。參見WO 93/16185；美國專利第5,571,894號及美國專利第5,587,458號。抗TREM2抗體片段亦可係「直鏈抗體」，例如如美國專利5,641,870中所述。此等直鏈抗體片段可為單特異性或雙特異性片段。 (5) 雙特異性及多特異性抗體
雙特異性抗體(BsAb)係對至少兩種不同表位(包括在同一或另一蛋白質(例如，一或多種本揭示案之TREM2蛋白)上之彼等表位)具有結合特異性之抗體。或者，BsAb之一部分可臂接以結合至靶標TREM2抗原，且另一部分可與結合至第二蛋白質之臂組合。此等抗體可源自全長抗體或抗體片段(例如，F(ab') 2雙特異性抗體)。
製備雙特異性抗體之方法為業內所已知。全長雙特異性抗體之傳統產生係基於兩個免疫球蛋白重鏈/輕鏈對之共表現，其中該兩條鏈具有不同特異性。Millstein等人， Nature, 305:537-539 (1983)。由於免疫球蛋白重鏈及輕鏈係隨機分配，因此該等雜交瘤(四源雜交瘤)產生10種不同抗體分子之可能混合物，其中僅一種具有正確的雙特異性結構。通常藉由親和層析步驟進行的正確分子之純化相當繁瑣，且產物產率較低。類似程序揭示於WO 93/08829及Traunecker等人， EMBO J., 10:3655-3659 (1991)中。
根據不同方法，使具有期望結合特異性(抗體-抗原結合位點)之抗體可變結構域融合至免疫球蛋白恆定結構域序列。融合物較佳具有免疫球蛋白重鏈恆定結構域，該結構域包含鉸鏈區、C H2區及C H3區之至少一部分。較佳使含有輕鏈結合所需位點之第一重鏈恆定區(C H1)存在於該等融合物中之至少一者中。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物及(若期望)免疫球蛋白輕鏈之DNA插入至單獨表現載體中，且共轉染至適宜宿主生物體中。當用於構築之3種多肽鏈之不等比率提供最佳產率時，此共轉染可為調整實施例中3種多肽片段之相互比例提供較大靈活性。然而，當以等比率表現至少2種多肽鏈可產生高產率時或當該等比率並無特別重要意義時，可將2種或全部3種多肽鏈之編碼序列插入一個表現載體中。
在此方法之較佳實施例中，雙特異性抗體係由一臂中具有第一結合特異性之雜合免疫球蛋白重鏈及另一臂中之雜合免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二結合特異性)構成。發現此不對稱結構有助於分離期望雙特異性化合物與不期望免疫球蛋白鏈組合，此乃因僅在一半雙特異性分子中存在免疫球蛋白輕鏈提供容易之分離方式。此方法揭示於WO 94/04690中。關於產生雙特異性抗體之其他細節，參見(例如) Suresh等人， Methods in Enzymology121:210 (1986)；及Garber， Nature Reviews Drug Discovery13, 799-801 (2014)。
根據WO 96/27011或美國專利第5,731,168號中所述之另一方法，可改造一對抗體分子之間的界面以使自重組細胞培養物回收之異二聚體之百分比最大化。較佳界面包含抗體恆定結構域之C H3區之至少一部分。在此方法中，來自第一抗體分子之界面之一或多種小胺基酸側鏈經較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)置換。藉由用較小胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸)置換較大胺基酸側鏈來在第二抗體分子之界面上產生尺寸與較大側鏈相同或類似之補償性「空腔」。此提供用於增加異二聚體相對於其他不期望終產物(例如同二聚體)之產率之機制。
文獻中已闡述自抗體片段產生雙特異性抗體之技術。舉例而言，雙特異性抗體可使用化學連接來製備。Brennan等人， Science229:81 (1985)闡述一種程序，其中完整抗體經蛋白水解裂解以產生F(ab') 2片段。該等片段在二硫醇錯合劑亞砷酸鈉存在下經還原以穩定鄰位二硫醇且防止分子間二硫鍵形成。接著，將所產生之Fab'片段轉化成硫代硝基苯甲酸鹽(TNB)衍生物。接著，將Fab'-TNB衍生物中之一者再轉化成Fab'-TNB衍生物以形成雙特異性抗體。所產生之雙特異性抗體可用作選擇性固定酶之試劑。
Fab'片段可直接自大腸桿菌回收且化學偶合以形成雙特異性抗體。Shalaby等人， J. Exp. Med.175: 217-225 (1992)闡述完全人類化雙特異性抗體F(ab') 2分子之產生。每一Fab'片段單獨地自大腸桿菌分泌且在活體外進行定向化學偶合以形成雙特異性抗體。由此形成之雙特異性抗體能夠結合至過表現ErbB2受體之細胞及正常人類T細胞，以及觸發人類細胞毒性淋巴球對人類乳房腫瘤靶標之溶胞活性。
亦已闡述直接自重組細胞培養物製備及分離二價抗體片段之各種技術。舉例而言，已使用白胺酸拉鏈產生二價異二聚體。Kostelny等人， J. Immunol., 148(5): 1547-1553 (1992)。藉由基因融合將來自Fos及Jun蛋白之白胺酸拉鏈肽連接至兩種不同抗體之Fab'部分。抗體同二聚體在鉸鏈區經還原以形成單體且接著再氧化以形成抗體異二聚體。Hollinger等人， Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)所述之「雙價抗體」技術已提供用於製備雙特異性/二價抗體片段之替代機制。該等片段包含藉由連接體連結至輕鏈可變結構域(V L)之重鏈可變結構域(V H)，該連接體過短而無法使同一鏈上之兩個結構域間進行配對。因此，迫使一個片段之V H及V L結構域與另一片段之互補V L及V H結構域進行配對，藉此形成兩個抗原結合位點。亦已報導藉由使用單鏈Fv (sFv)二聚體來製備雙特異性/二價抗體片段之另一策略。 參見Gruber等人， J. Immunol., 152:5368 (1994)。
另一產生雙特異性抗體之方法係指定受控Fab-臂交換(cFAE)，其係易於使用之產生雙特異性IgG1 (bsIgG1)之方法。該方案涉及以下：(i) 在CH3結構域中分開表現含有單一匹配點突變之兩種親代IgG1；(ii) 在活體外允許之氧化還原條件下將親代IgG1混合以使半分子能夠重組；(iii) 去除還原劑以使鏈間二硫鍵再氧化；及(iv) 使用基於層析或基於質譜(MS)之方法分析交換效率及最終產物。該方案在實驗室規模(微克至毫克)及在經設計以模擬大規模製造(公斤)之微型生物反應器規模(毫克至克)二者下產生具有常規IgG架構、特性及品質屬性之bsAb。自優質經純化蛋白質開始，在2-3天內(包括品質控制)可獲得≥95%之交換效率。 參見Labrijn等人， Natur Protocols9, 2450-2463 (2014)；及Garber， Nature Reviews Drug Discovery13, 799-801 (2014)。
亦涵蓋具有兩個以上化合價之抗體。舉例而言，可製備三特異性抗體。Tutt等人， J. Immunol.147:60 (1991)。
例示性雙特異性抗體可結合至給定分子(例如，本揭示案之TREM2蛋白)上之兩個不同表位。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至第一抗原(例如本揭示案之TREM2或DAP12蛋白)，且第二抗原促進跨血腦障壁轉運。業內已知多種促進跨血腦障壁轉運之抗原(例如， 參見Gabathuler R.，Approaches to transport therapeutic drugs across the blood-brain barrier to treat brain diseases, Neurobiol. Dis. 37 (2010) 48-57)。此第二抗原包括(但不限於)運鐵蛋白受體(TR)、胰島素受體(HIR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、低密度脂蛋白受體相關蛋白1及2 (LPR-1及LPR-2)、白喉毒素受體(包括CRM197 (白喉毒素之無毒突變體))、駱馬單一結構域抗體(例如TMEM 30(A) (翻轉酶(Flippase)))、蛋白質轉導結構域(例如TAT、Syn-B或穿膜肽)、聚精胺酸或通常帶正電之肽、血管肽(例如ANG1005 (例如， 參見Gabathuler，2010))及在血腦障壁內皮細胞上富集之其他細胞表面蛋白質(例如， 參見Daneman等人，PLoS One. 2010年10月29日；5(10): e13741)。在一些實施例中，針對抗TREM2抗體之第二抗原可包括(但不限於)本揭示案之DAP12抗原。在其他實施例中，結合至TREM2及DAP12二者之雙特異性抗體可促進且增強一或多種TREM2活性。在其他實施例中，針對抗TREM2抗體之第二抗原可包括(但不限於) A β肽、抗原或α突觸核蛋白抗原或Tau蛋白抗原或TDP-43蛋白抗原或普里昂蛋白抗原或亨庭頓蛋白抗原或RAN、轉譯產物抗原，包括由甘胺酸-丙胺酸(GA)、甘胺酸-脯胺酸(GP)、甘胺酸-精胺酸(GR)、脯胺酸-丙胺酸(PA)或脯胺酸-精胺酸(PR)構成之二肽重複序列(DPR肽)。 (6) 多價抗體
多價抗體可較二價抗體更快地由表現與抗體所結合抗原之細胞內化(及/或分解代謝)。本揭示案之抗TREM2抗體或其抗體片段可係具有三個或更多個抗原結合位點之多價抗體(不同於IgM類) (例如，四價抗體)，其可藉由重組表現編碼抗體多肽鏈之核酸容易地產生。多價抗體可包含二聚化結構域及三個或更多個抗原結合位點。較佳之二聚化結構域包含Fc區或鉸鏈區。在此情形中，抗體將包含Fc區及Fc區胺基末端之三個或更多個抗原結合位點。本文之較佳多價抗體含有3個至約8個、但較佳4個抗原結合位點。多價抗體含有至少一條多肽鏈(且較佳兩條多肽鏈)，其中該(等)多肽鏈包含兩個或更多個可變結構域。舉例而言，該(等)多肽鏈可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc，其中VD1係第一可變結構域，VD2係第二可變結構域，Fc係Fc區之一條多肽鏈，X1及X2表示胺基酸或多肽，且n係0或1。類似地，該(等)多肽鏈可包含V H-C H1-撓性連接體-V H-C H1-Fc區鏈；或V H-C H1-V H-C H1-Fc區鏈。本文之多價抗體較佳進一步包含至少兩個(且較佳四個)輕鏈可變結構域多肽。本文之多價抗體可(例如)包含約2個至約8個輕鏈可變結構域多肽。本文所涵蓋之輕鏈可變結構域多肽包含輕鏈可變結構域且視情況進一步包含CL結構域。多價抗體可識別TREM2抗原以及不限於以下之其他抗原：A β肽、抗原或α突觸核蛋白抗原或Tau蛋白抗原或TDP-43蛋白抗原或普里昂蛋白抗原或亨庭頓蛋白抗原或RAN、轉譯產物抗原，包括由甘胺酸-丙胺酸(GA)、甘胺酸-脯胺酸(GP)、甘胺酸-精胺酸(GR)、脯胺酸-丙胺酸(PA)或脯胺酸-精胺酸(PR)構成之二肽重複序列(DPR肽)、胰島素受體、胰島素樣生長因子受體。運鐵蛋白受體或促進抗體跨血腦障壁轉移之任何其他抗原。 (7) 效應物功能改造
亦可期望修飾本揭示案之抗TREM2抗體以改良效應物功能及/或延長抗體之血清半衰期。舉例而言，恆定區上之Fc受體結合位點可經修飾或突變以去除或降低與某些Fc受體(例如FcγRI、FcγRII及/或FcγRIII)之結合親和力，以降低抗體依賴性細胞介導之細胞毒性。在一些實施例中，藉由去除抗體之Fc區(例如，在IgG之CH 2結構域中)之N-醣基化來削弱效應物功能。在一些實施例中，藉由修飾例如人類IgG之233-236、297及/或327-331等區來削弱效應物功能，如PCT WO 99/58572及Armour等人， Molecular Immunology40:585-593 (2003)；Reddy等人， J. Immunology164:1925-1933 (2000)中所述。在其他實施例中，亦可期望修飾本揭示案之抗TREM2抗體以改良效應物功能，從而增加對含有ITIM之FcgRIIb (CD32b)之發現選擇性以增加TREM2抗體在毗鄰細胞上之聚集而不使體液反應(包括抗體依賴性細胞介導之細胞毒性及抗體依賴性細胞吞噬作用)活化。
為延長抗體之血清半衰期，可將補救受體結合表位併入至抗體(尤其抗體片段)中，如美國專利5,739,277中所述。如本文所用，術語「 補救受體結合表位」係指IgG分子(例如，IgG 1、IgG 2、IgG 3或IgG 4)之Fc區之表位，其負責延長IgG分子之活體內血清半衰期。 (8) 其他胺基酸序列修飾
亦涵蓋對本揭示案之抗TREM2抗體或其抗體片段之胺基酸序列修飾。舉例而言，可期望改良抗體或抗體片段之結合親和力及/或其他生物學性質。抗體或抗體片段之胺基酸序列變體係藉由將適當核苷酸變化引入至編碼該等抗體或抗體片段之核酸中或藉由肽合成來製備。此等修飾包括(例如)抗體之胺基酸序列內殘基之缺失及/或插入及/或取代。可實施缺失、插入及取代之任一組合以達成最終構築體，條件係最終構築體具有期望特性(亦即，與本揭示案之TREM2蛋白結合或物理相互作用之能力)。胺基酸變化亦可改變抗體之轉譯後過程，例如改變醣基化位點之數目或位置。
可用於鑑別抗TREM2抗體中係較佳誘變位置之某些殘基或區之方法稱為「丙胺酸掃描誘變」，如Cunningham及Wells在 Science, 244:1081-1085 (1989)中所述。此處，鑑別殘基或靶標殘基組(例如，帶電殘基，例如arg、asp、his、lys及glu)，且由中性或帶負電之胺基酸(最佳為丙胺酸或聚丙胺酸)置換以實現胺基酸與靶標抗原之相互作用。然後藉由在取代位點或針對取代位點引入另外或其他變體來改良展現對取代具有功能敏感性之彼等胺基酸位置。因此，在預先確定引入胺基酸序列變異之位點時，無需預先確定突變本身之性質。舉例而言，為分析給定位點處突變之性能，在靶標密碼子或區處進行丙胺酸掃描誘變或隨機誘變且針對期望活性篩選所表現之抗體變體。
胺基酸序列插入包括胺基-(「N」)及/或羧基-(「C」)末端融合物(長度在一個殘基至含有上百或更多殘基之多肽範圍內)，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N-末端甲硫胺醯基殘基之抗體或與細胞毒性多肽融合之抗體。抗體分子之其他插入變體包括抗體之N末端或C末端與酶或延長抗體血清半衰期之多肽之融合物。
另一變體類型係胺基酸取代變體。該等變體在抗體分子中具有至少一個由不同殘基置換之胺基酸殘基。取代誘變之最受關注的位點包括超變區，但亦涵蓋FR改變。保守取代示於下表C中之「較佳取代」標題下。若此等取代引起生物學活性改變，則可引入更重要之改變(表B中命名為「例示性取代」，或如下文參考胺基酸類別所進一步闡述)，且對產物進行篩選。 表 B ：胺基酸取代
初始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) val；leu；ile val
Arg (R) lys；gln；asn lys
Asn (N) gln；his；asp, lys；arg gln
Asp (D) glu；asn glu
Cys (C) ser；ala ser
Gln (Q) asn；glu asn
Glu (E) asp；gln asp
Gly (G) ala ala
His (H) asn；gln；lys；arg arg
Ile (I) leu；val；met；ala；phe；正白胺酸 leu
Leu (L) 正白胺酸；ile；val；met；ala；phe ile
Lys (K) arg；gln；asn arg
Met (M) leu；phe；ile leu
Phe (F) leu；val；ile；ala；tyr tyr
Pro (P) ala ala
Ser (S) thr thr
Thr (T) ser ser
Trp (W) tyr；phe tyr
Tyr (Y) trp；phe；thr；ser phe
Val (V) ile；leu；met；phe；ala；正白胺酸 leu
對抗體生物學性質之實質修飾可藉由選擇在維持以下特性之效應方面顯著不同之取代來實現：(a) 取代區域中多肽主鏈之結構，例如，呈褶板或螺旋構形，(b) 靶位點處分子之電荷或疏水性，或(c) 側鏈之體積。基於常見側鏈性質將天然殘基分為以下各組： (1) 疏水性：正白胺酸、met、ala、val、leu、ile； (2) 中性親水性：cys、ser、thr； (3) 酸性：asp、glu； (4) 鹼性：asn、gln、his、lys、arg； (5) 影響鏈定向之殘基：gly、pro；及 (6) 芳香族殘基：trp、tyr、phe。
非保守性取代使得需要將該等類別中之一者之成員交換為另一類別。
不參與維持抗體之適當構形之任一半胱胺酸殘基通常亦可經絲胺酸取代，以改良分子之氧化穩定性且防止異常交聯。相反，可將一或多個半胱胺酸鍵添加至抗體以改良其穩定性(尤其在抗體係抗體片段(例如Fv片段)之情形下)。
取代變體之尤佳類型涉及取代親代抗體(例如人類化或人類抗TREM2抗體)之一或多個超變區殘基。通常，所選用於進一步開發之一或多種所得變體將相對於產生該等變體之親代抗體具有經改良之生物學性質。產生此等取代變體之便捷方式涉及使用噬菌體展示實施之親和力成熟。簡言之，使若干超變區位點(例如6-7個位點)突變以在每一位點產生所有可能的胺基取代。由此產生之抗體變體以單價方式以與每一顆粒內所封裝之M13基因III產物之融合物形式自絲狀噬菌體顆粒展示出來。接著針對其生物學活性(例如，結合親和力)來篩選噬菌體展示之變體，如本文所揭示。為鑑別用於修飾之候選超變區位點，可實施丙胺酸掃描誘變以鑑別顯著促進抗原結合之超變區殘基。或者或另外，分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑別抗體與抗原(例如，本揭示案之TREM2蛋白)之間的接觸點可能有益。此等接觸殘基及附近殘基係根據本文所述技術之候選取代殘基。一旦產生此等變體，則如本文所述對變體組進行篩選，且可選擇在一或多個相關分析中具有優越性質之抗體以供進一步開發。親和力成熟亦可藉由採用酵母呈現技術來實施，例如WO2009/036379A2；WO2010105256；WO2012009568；及Xu等人， Protein Eng. Des. Sel., 26(10):663-70 (2013)中所揭示之技術。
抗體之另一類胺基酸變體改變抗體之初始醣基化模式。改變意指缺失一或多個於抗體中發現之碳水化合物部分，及/或增加一或多個在抗體中不存在之醣基化位點。
抗體之醣基化通常係N-連接或O-連接。N-連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈附接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X係除脯胺酸外之任一胺基酸)係碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈酶促附接之識別序列。因此，多肽中存在該等三肽序列中之任一者均可產生潛在醣基化位點。O-連接之醣基化係指糖N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖中之一者與羥基胺基酸(最常見為絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸)之附接。
將醣基化位點添加至抗體可藉由改變胺基酸序列以使其含有上述三肽序列中之一或多者(對於N-連接醣基化位點)便捷地完成。亦可藉由向初始抗體之序列添加一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基或用一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基進行取代(對於O-連接醣基化位點)來達成該改變。
編碼抗IgE抗體之胺基酸序列變體之核酸分子係藉由業內已知之多種方法來製備。該等方法包括(但不限於)自天然來源分離(在天然胺基酸序列變體之情形下)或藉由對抗體(例如，本揭示案之抗TREM2抗體)或抗體片段之先前所製備變體或非變體形式進行寡核苷酸介導之(或定點)誘變、PCR誘變及盒式誘變來製備。 (9) 其他抗體修飾
本揭示案之抗TREM2抗體或其抗體片段可經進一步修飾以含有業內已知且易於獲得之其他非蛋白質性部分，或含有業內已知且易於獲得之不同類型之藥物偶聯物。較佳地，適於衍生抗體之部分係水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇之共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可因其在水中具有穩定性而在製造方面具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為具支鏈或無支鏈。附接至抗體之聚合物之數目可有所變化，且若附接一個以上之聚合物，則其可為相同或不同分子。一般而言，衍生化所用聚合物之數目及/或類型可基於包括(但不限於)以下之考慮因素來確定：欲改良抗體之具體性質或功能、抗體衍生物是否將用於所界定條件下之療法等。此等技術及其他適宜調配物揭示於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Alfonso Gennaro編輯，Philadelphia College of Pharmacy and Science (2000)中。
藥物偶聯涉及將生物活性細胞毒性(抗癌)酬載或藥物與特異性靶向某一腫瘤標記物(例如理想地僅發現於腫瘤細胞中或腫瘤細胞上之蛋白質)之抗體偶合。抗體在體內追蹤該等蛋白質且將自身附著至癌細胞表面。抗體與靶蛋白(抗原)之間的生物化學反應在腫瘤細胞中觸發信號，接著該腫瘤細胞將抗體與細胞毒素一起吸收或內化。在將ADC內化後，細胞毒性藥物釋放且殺死癌症。由於此靶向，因此理想地該藥物具有較低之副作用且給出較其他化學治療劑更寬之治療窗。偶聯如所揭示抗體之技術為業內所已知(例如， 參見Jane de Lartigue，OncLive 2012年7月5日; ADC Review on antibody-drug conjugates；及Ducry等人，(2010). Bioconjugate Chemistry21 (1):5-13)。 結合分析及其他分析
可測試本揭示案之抗TREM2抗體之抗原結合活性，例如藉由已知方法(例如ELISA、西方墨點等)來實施。
在一些實施例中，可使用競爭分析來鑑別與 表 2A 至表 2C 、表 3A 至表 3C 、表 4A 至表 4D 、表 5A 至表 5D 、表 6 及表 7中所列示或選自以下之抗體中之任一者競爭與TREM2結合之抗體：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。在某些實施例中，此一競爭性抗體結合至由 表 2A 至表 2C 、表 3A 至表 3C 、表 4A 至表 4D 、表 5A 至表 5D 、表 6 及表 7中所列示或選自以下之抗體中之任一者結合之相同表位(例如，線性或構形表位)：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61、AL2p-62、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76及AL2p-h90。用於定位抗體所結合表位之詳細例示性方法提供於Morris (1996)「Epitope Mapping Protocols」， Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press, Totowa, NJ)中。
在例示性競爭分析中，將固定化TREM2或在細胞表面上表現TREM2之細胞於包含第一經標記抗體(其結合至TREM2 (例如，人類或非人類靈長類動物))及第二未經標記之抗體(正在測試其與第一抗體競爭與TREM2之結合的能力)之溶液中培育。該第二抗體可存在於雜交瘤上清液中。作為對照，將固定化TREM2或表現TREM2之細胞於包含第一經標記抗體而無第二未經標記抗體之溶液中培育。在允許第一抗體與TREM2結合之條件下培育後，去除過量未結合抗體，且量測與固定化TREM2或表現TREM2之細胞締合之標記的量。若與固定化TREM2或表現TREM2之細胞締合之標記的量在測試樣品中相對於對照樣品樣實質上減少，則此指示第二抗體與第一抗體競爭與TREM2之結合。參見Harlow及Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。 核酸、載體及宿主細胞
本揭示案之抗TREM2抗體可使用重組方法及組合物來產生，例如如美國專利第4,816,567號中所述。在一些實施例中，提供具有編碼本揭示案之任一抗TREM2抗體之核苷酸序列之經分離核酸。此等核酸可編碼含有抗TREM2抗體之VL之胺基酸序列及/或含有抗TREM2抗體之VH之胺基酸序列(例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)。在一些實施例中，提供一或多個含有此等核酸之載體(例如，表現載體)。在一些實施例中，亦提供含有此核酸之宿主細胞。在一些實施例中，宿主細胞含有以下各項(例如，已經以下各項轉化)：(1) 含有編碼含有抗體之VL之胺基酸序列及含有抗體之VH之胺基酸序列之核酸的載體，或(2) 含有編碼含有抗體之VL之胺基酸序列之核酸的第一載體，及含有編碼含有抗體之VH之胺基酸序列之核酸的第二載體。在一些實施例中，宿主細胞係真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴樣細胞(例如，Y0、NS0、Sp20細胞)。本揭示案之宿主細胞亦包括(但不限於)經分離細胞、活體外培養細胞及離體培養細胞。
提供製備本揭示案之抗TREM2抗體之方法。在一些實施例中，該方法包括在適於表現抗TREM2抗體之條件下培養含有編碼該抗體之核酸的本揭示案之宿主細胞。在一些實施例中，該抗體隨後自宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收。
為重組產生本揭示案之抗TREM2抗體，將編碼該抗TREM2抗體之核酸分離且將其插入至一或多個載體中以用於在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此核酸可使用習用程序容易地分離且定序(例如，藉由使用能夠與編碼抗體之重鏈及輕鏈之基因特異性結合的寡核苷酸探針)。
本文所述之含有編碼本揭示案之任一抗TREM2抗體或其片段、多肽(包括抗體)之核酸序列之適宜載體包括(但不限於)選殖載體及表現載體。適宜選殖載體可根據標準技術來構築，或可選自業內可獲得之大量選殖載體。雖然所選擇之選殖載體可根據意欲使用之宿主細胞而有所變化，但可用之選殖載體通常具有自複製之能力，可具有特定限制性核酸內切酶之單一靶標，及/或可攜帶可用於選擇含有該載體之純系之標記物的基因。適宜實例包括質體及細菌病毒，例如，pUC18、pUC19、Bluescript (例如，pBS SK+)及其衍生物、mpl8、mpl9、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌體DNA及穿梭載體(例如pSA3及pAT28)。該等及許多其他選殖載體可自商業供應商獲得，例如BioRad、Strategene及Invitrogen。
表現載體通常係含有本揭示案之核酸之可複製的多核苷酸構築體。表現載體可在宿主細胞中作為游離基因體或作為染色體DNA之整合部分來複製。適宜表現載體包括(但不限於)質體、病毒載體，包括腺病毒、腺相關病毒、反轉錄病毒、黏接質體及PCT公開案第WO 87/04462號中所揭示之一或多種表現載體。載體組件可通常包括(但不限於)以下中之一或多者：信號序列；複製起點；一或多個標記物基因；適宜轉錄控制元件(例如啟動子、增強子及終止子)。對於表現(亦即，轉譯)而言，通常亦需要一或多個轉譯控制元件，例如核醣體結合位點、轉譯起始位點及終止密碼子。
可藉由多種適當方式中之任一者將含有所關注核酸之載體引入至宿主細胞中，該等方式包括電穿孔；採用氯化鈣、氯化銣、磷酸鈣、DEAE-聚葡萄糖或其他物質之轉染；微粒轟擊；脂轉染；及感染(例如，其中載體係感染劑(例如牛痘病毒))。引入載體或多核苷酸之選擇將通常取決於宿主細胞之特徵。在一些實施例中，載體含有含一或多個編碼本揭示案之抗TREM2抗體之胺基酸序列的核酸。
用於選殖或表現編碼抗體之載體之適宜宿主細胞包括原核或真核細胞。舉例而言，本揭示案之抗TREM2抗體可在細菌中產生，尤其在不需要醣基化及Fc效應物功能時。關於抗體片段及多肽在細菌中之表現(例如，美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號；及Charlton， Methods in Molecular Biology ，第 248 卷(B.K.C. Lo編輯，Humana Press, Totowa, NJ, 2003)，第245-254頁，其闡述抗體片段在大腸桿菌中之表現)。表現後，可以可溶性部分自細菌細胞團分離抗體且可將其進一步純化。
除原核生物以外，真核微生物(例如絲狀真菌或酵母)亦係編碼抗體之載體之適宜選殖或表現宿主，包括其醣基化路徑已經「人類化」，從而產生具有部分或完全人類醣基化模式之抗體的真菌及酵母菌株(例如，Gerngross， Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)；及Li等人， Nat. Biotech.24:210-215 (2006))。
用於表現醣基化抗體之適宜宿主細胞亦可源自多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出可結合昆蟲細胞使用、尤其用於轉染草地貪夜蛾( Spodoptera frugiperda)細胞之多種桿狀病毒株。亦可利用植物細胞培養物作為宿主(例如，美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號，其闡述用於在轉基因植物中產生抗體之PLANTIBODIES™技術。)。
亦可使用脊椎動物細胞作為宿主。舉例而言，可使用適應於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞系。可用哺乳動物宿主細胞系之其他實例係由SV40轉化之猴腎CV1系(COS-7)；人類胚腎系(293或293細胞，如(例如) Graham等人， J. Gen Virol.36: 59 (1977)中所述)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠支持細胞(TM4細胞，如(例如) Mather， Biol. Reprod.23:243-251 (1980)中所述)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK；布法羅大鼠肝細胞(buffalo rat liver cell) (BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝細胞(Hep G2)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如(例如) Mather等人， Annals N.Y. Acad. Sci.383:44-68 (1982)中所述；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他可用之哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR- CHO細胞(Urlaub等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞系，例如Y0、NS0及Sp2/0。關於適於抗體產生之某些哺乳動物宿主細胞系之綜述，參見(例如) Yazaki及Wu， Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C. Lo編輯，Humana Press, Totowa, NJ)，第255-268頁(2003)。 醫藥組合物
可藉由將本揭示案之抗TREM2抗體與適當的醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合將該等抗體併入至多種調配物中以用於治療性投與，且可調配成呈固體、半固體、液體或氣態形式之製劑。此等調配物之實例包括(但不限於)錠劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏劑、溶液、栓劑、注射液、吸入劑、凝膠、微球及氣溶膠。端視於期望之調配物而定，醫藥組合物可包括醫藥學上可接受、無毒之稀釋劑載劑，其係常用於調配用於動物或人類投與之醫藥組合物之媒劑。稀釋劑經選擇以便不影響組合之生物學活性。此等稀釋劑之實例包括(但不限於)蒸餾水、緩衝水、生理鹽水、PBS、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液及漢克氏溶液(Hank's solution)。本揭示案之醫藥組合物或調配物可進一步包括其他載劑、佐劑或無毒、非治療性、非免疫原性穩定劑、賦形劑及諸如此類。該等組合物亦可包括接近生理條件之其他物質，例如pH調整劑及緩衝劑、毒性調整劑、潤濕劑及清潔劑。
本揭示案之醫藥組合物亦可包括多種穩定劑中之任一者，例如抗氧化劑。當醫藥組合物包括多肽時，該多肽可與增強該多肽之活體內穩定性或以其他方式增強其藥理學性質(例如，延長該多肽之半衰期、降低其毒性及增強溶解性或吸收)之各種熟知化合物複合。此等修飾或複合劑之實例包括(但不限於)硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽。組合物之多肽亦可與增強其活體內屬性之分子複合。此等分子包括(但不限於)碳水化合物、多胺、胺基酸、其他肽、離子(例如，鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、錳離子)及脂質。
適於各種類型之投與的調配物之其他實例可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA，第17版(1985)。關於藥物遞送方法之簡短綜述，參見Langer, Science249:1527-1533 (1990)。
對於經口投與而言，活性成分可以固體劑型投與，例如膠囊、錠劑及粉末，或以液體劑型投與，例如酏劑、糖漿及懸浮液。該(等)活性組分可與非活性成分及粉狀載劑一起囊封於明膠膠囊中，該等非活性成分及粉狀載劑例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、澱粉、纖維素或纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸、糖精鈉、滑石、碳酸鎂。可添加以提供期望色彩、味道、穩定性、緩衝能力、分散或其他已知期望特徵之其他非活性成分之實例係紅色氧化鐵、矽膠、月桂基硫酸鈉、二氧化鈦及可食用白墨。可使用類似稀釋劑來製備壓製錠劑。錠劑及膠囊二者均可製造為持續釋放產物以在數小時時段內連續釋放藥劑。壓製錠劑可經糖包衣或膜包衣以掩蔽任何不良味道且保護錠劑免受大氣影響，或經腸溶包衣以選擇性地在胃腸道中崩解。用於經口投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受性。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性等滲無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。
用於調配醫藥組合物之組分較佳具有高純度且實質上不含潛在有害之污染物(例如，至少為國家食品(NF)級、通常至少為分析級，且更通常至少為醫藥級)。此外，意欲用於活體內使用之組合物通常無菌。就給定化合物必須在使用之前合成而言，所得產物通常實質上不含任何潛在毒性劑，尤其可在合成或純化製程期間存在之任何內毒素。用於非經腸投與之組合物亦無菌、實質上等滲且在GMP條件下製得。
調配物可經最佳化以在腦或中樞神經系統中保留且穩定。當將劑投與至顱腔室中時，期望該劑保留在該腔室中，且不擴散或以其他方式跨越血腦障壁。穩定技術包括交聯、多聚化或連接至例如聚乙二醇、聚丙烯醯胺、中性蛋白質載劑等基團以達成分子量之增加。
用於延長保留之其他策略包括將抗體(例如本揭示案之抗TREM2抗體)包埋在可生物降解或可生物蝕解之植入物中。治療活性劑之釋放速率受穿過聚合基質之運輸速率及植入物之生物降解控制。藥物穿過聚合物障壁之運輸亦將受化合物溶解性、聚合物親水性、聚合物交聯之程度、聚合物在吸收水時以使聚合物障壁對藥物而言更具滲透性之膨脹、植入物之幾何形狀及諸如此類影響。植入物之尺寸與選擇作為植入部位之區的大小及形狀相稱。植入物可係顆粒、薄片、貼片、斑塊、纖維、微膠囊及諸如此類，且可具有與所選插入位點相容之任何大小或形狀。
植入物可係整體的，亦即活性劑均勻地分佈在整個聚合基質中，或經囊封，其中活性劑儲庫由聚合基質囊封。欲採用之聚合組合物之選擇將隨投與部位、期望之治療時期、患者耐受性、欲治療疾病之性質及諸如此類變化。聚合物之特性將包括植入部位之可生物降解性、與所關注劑之相容性、囊封之容易性、生理環境中之半衰期。
可採用之可生物降解之聚合組合物可係有機酯或醚，其在降解時產生生理學上可接受之降解產物，包括單體。可使用酸酐、醯胺、原酸酯或諸如此類自身或與其他單體之組合。聚合物將係縮合聚合物。聚合物可交聯或不交聯。尤為關注者係羥基脂肪族羧酸之聚合物(均聚物或共聚物)及多醣。所關注之聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚己內酯及其組合之聚合物。藉由採用L-乳酸鹽或D-乳酸鹽，達成緩慢生物降解之聚合物，而外消旋物使降解實質上增強。乙醇酸及乳酸之共聚物尤為受關注，其中生物降解速率受乙醇酸對乳酸之比率控制。降解最快之共聚物具有大致相等量之乙醇酸及乳酸，其中任一均聚物更耐降解。乙醇酸對乳酸之比率亦將影響植入物之脆性，其中對於較大之幾何形狀而言期望更具撓性之植入物。所關注之多醣為海藻酸鈣及官能化纖維素、尤其特徵在於水不溶性、分子量為約5 kD至500 kD等之羧基甲基纖維素酯。本發明之植入物中亦可採用可生物降解之水凝膠。水凝膠通常係共聚物材料，其特徵在於能夠吸收液體。可採用之例示性可生物降解之水凝膠闡述於Heller，Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N. A. Peppes編輯，第III卷，CRC Press, Boca Raton, Fla., 1987，第137-149頁中。 醫藥劑量
含有本揭示案之抗TREM2抗體之本揭示案之醫藥組合物可根據已知方法向需要用抗TREM2抗體治療之個體、較佳人類投與，該等已知方法例如作為濃注靜脈內投與或藉由經一段時期連續輸注、藉由肌內、腹膜內、腦脊髓內、顱內、脊椎內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內、經口、經局部或吸入途徑。
本揭示案之醫藥組合物之劑量及期望藥物濃度可端視於所設想之具體用途有所變化。適當劑量或投與途徑之確定為熟習此項技術者所熟知。動物實驗為確定用於人類療法之有效劑量提供可靠指導。有效劑量之物種間推算(interspecies scaling)可遵循Mordenti, J.及Chappell, W. 「The Use of Interspecies Scaling in Toxicokinetics」， Toxicokinetics and New Drug Development, Yacobi等人編輯，Pergamon Press, New York 1989，第42-46頁中所述之原理實施。
對於活體內投與本揭示案之任一抗TREM2抗體而言，正常劑量量可自每天約10 ng/kg直至約100 mg/kg個體體重或更多、較佳約1 mg/kg/天至10 mg/kg/天變化，此取決於投與途徑。對於經若干天或更久之重複投與而言，端視於欲治療疾病、病症或病況之嚴重程度而定，持續治療直至達成對症狀之期望阻抑為止。
例示性投用方案可包括投與約2 mg/kg初始劑量之抗TREM2抗體，之後每隔一週為約1 mg/kg之每週維持劑量。端視醫師希望達成之藥物動力學衰減之模式而定，其他劑量方案亦可為有用的。舉例而言，本文涵蓋每週投用個體1次至21次。在某些實施例中，可使用在約3 μg/kg至約2 mg/kg範圍內(例如約3 μg/kg、約10 μg/kg、約30 μg/kg、約100 μg/kg、約300 μg/kg、約1 mg/kg及約2 mg/kg)之投用。在某些實施例中，投用頻率係每天三次、每天兩次、每天一次、每隔一天一次、每週一次、每兩週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每九週一次、每十週一次或每月一次、每兩個月一次、每三個月一次或更久。藉由習用技術及分析可容易地監測療法之進展。投用方案(包括所投與之抗TREM2抗體)可隨時間變化，與所用劑量無關。
特定抗TREM2抗體之劑量可在已給予一或多次抗TREM2抗體投與之個體中憑經驗確定。給予個體遞增劑量之抗TREM2抗體。為評價抗TREM2抗體之效能，可監測本揭示案之任何疾病、病症或病況(例如，失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、Nasu-Hakola病及多發性硬化)之臨床症狀。
本揭示案之抗TREM2抗體之投與可係連續的或間歇的，此取決於(例如)接受者之生理狀況、投與目的為治療性或預防性及熟練從業者所已知之其他因素。抗TREM2抗體之投與可在預選時間段內基本上連續或可呈一系列間隔劑量。
關於具體遞送劑量及方法之指導提供於文獻中；參見(例如)美國專利第4,657,760號；第5,206,344號；或第5,225,212號。以下係在本揭示案之範圍內：不同調配物將對不同治療及不同病症有效，且意欲治療特定器官或組織之投與可需要以不同於投與另一器官或組織之方式遞送。此外，劑量可藉由一或多次分開投與或藉由連續輸注來投與。對於經若干天或更久之重複投與而言，端視病況而定，持續治療直至疾病症狀出現期望阻抑為止。然而，可使用其他劑量方案。藉由習用技術及分析可容易地監測此療法之進展。 治療用途
如本文所揭示，本揭示案之抗TREM2抗體可用於預防、降低風險或治療失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及/或流感嗜血桿菌。在一些實施例中，該等抗TREM2抗體係激動劑抗體。
在一些實施例中，本揭示案提供預防、降低風險或治療患有以下疾病之個體之方法：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、混合型失智症、庫賈二氏病、常壓性水腦症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨庭頓氏病、tau蛋白病變病、Nasu-Hakola病、中風、急性創傷、慢性創傷、認知缺陷、記憶喪失、狼瘡、急性及慢性結腸炎、類風濕性關節炎、傷口癒合、克隆氏病、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、瘧疾、自發性震顫、中樞神經系統狼瘡、貝賽特氏病、帕金森氏病、路易氏體型失智症、多系統萎縮、夏伊-德雷格症候群、進行性核上性麻痺、皮質基底神經節變性、急性播散性腦脊髓炎、肉芽腫病症、類肉瘤病、衰老疾病、癲癇、脊髓損傷、創傷性腦損傷、年齡相關性黃斑變性、青光眼、色素性視網膜炎、視網膜變性、呼吸道感染、敗血症、眼部感染、全身性感染、狼瘡、關節炎、多發性硬化、低骨密度、骨質疏鬆症、骨生成、骨質石化病、佩吉特氏病、癌症、膀胱癌、腦癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、真性多血症、原發性血小板增多症、原發性或特發性骨髓纖維化、原發性或特發性骨髓硬化、髓源性腫瘤、表現TREM2之腫瘤、甲狀腺癌、感染、CNS疱疹、寄生性感染、錐體蟲感染、克氏錐蟲感染、綠膿桿菌感染、杜氏利什曼蟲感染、B群鏈球菌感染、空腸彎曲桿菌感染、腦膜炎雙球菌感染、I型HIV及流感嗜血桿菌，其係藉由向個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體，及/或另一標準或研究性抗癌療法。在一些實施例中，該特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體係選自抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、抗PD-L2抗體、抗PD-1抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體及抗HVEM抗體、抗B淋巴球及T淋巴球弱化因子(BTLA)抗體、抗殺手抑制性受體(KIR)抗體、抗GAL9抗體、抗TIM3抗體、抗A2AR抗體、抗LAG-3抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體及其任何組合。在一些實施例中，該標準或研究性抗癌療法係一或多種選自以下之療法：放射療法、細胞毒性化學療法、靶向療法、激素療法、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin®)、貝伐珠單抗(bevacizumab)(Avastin®)、奧法木單抗(Ofatumumab)(Arzerra®)、利妥昔單抗(Rituximab)(Rituxan®、MabThera®、Zytux®)、冷凍療法、消融(ablation)、射頻消融、授受性細胞轉移(ACT)、嵌合抗原受體T細胞轉移(CAR-T)、疫苗療法及細胞介素療法。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種特異性結合至抑制性細胞介素之抗體。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性細胞介素之抗體係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性細胞介素之抗體係選自抗CCL2抗體、抗CSF-1抗體、抗IL-2抗體及其任何組合。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種特異性結合至刺激性檢查點蛋白之激動性抗體。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至刺激性檢查點蛋白之激動性抗體係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至刺激性檢查點蛋白之激動性抗體係選自激動劑抗CD40抗體、激動劑抗OX40抗體、激動劑抗ICOS抗體、激動劑抗CD28抗體、激動劑抗CD137/4-1BB抗體、激動劑抗CD27抗體、激動劑抗糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白GITR抗體及其任何組合。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種刺激性細胞介素。在一些實施例中，該至少一種刺激性細胞介素係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種刺激性細胞介素係選自TNF-α、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趨化介素蛋白質家族之TGF-β成員、IL20家族成員、IL-33、LIF、OSM、CNTF、TGF-β、IL-11、IL-12、IL-17、IL-8、IL-23、IFN-α、IFN-β、IL-2、IL-18、GM-CSF、G-CSF及其任何組合。
在一些實施例中，本揭示案提供預防、降低風險或治療患有阿茲海默氏病之個體之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。在一些實施例中，該抗TREM2抗體使一或多種發炎性介質之表現增加，該(等)發炎性介質例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc及其任何組合。在一些實施例中，該抗TREM2抗體使一或多種發炎性介質之表現降低，該(等)發炎性介質例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL及其任何組合。在一些實施例中，該抗TREM2抗體使個體中(例如，個體之腦中)Aβ肽之含量降低。在一些實施例中，該抗TREM2抗體使個體腦中之CD11b +小神經膠質細胞之數量增加。在一些實施例中，該抗TREM2抗體使個體之記憶力增加。在一些實施例中，該抗TREM2抗體使個體之認知缺陷降低。在一些實施例中，該抗TREM2抗體使個體之運動協調增加。
在一些實施例中，本揭示案提供增加有需要之個體之記憶力、降低認知缺陷或兩者之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在一些實施例中，本揭示案提供增加有需要之個體的運動協調之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在一些實施例中，本揭示案提供降低有需要之個體的Aβ肽含量之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在一些實施例中，本揭示案提供增加有需要之個體的CD11b +小神經膠質細胞數量之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在一些實施例中，本揭示案提供增加有需要之個體的FLT1、OPNCSF1、CD11c及AXL中之一或多者之含量的方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在一些實施例中，舉例而言，與一或多種發炎性介質(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc及其任何組合)在未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中之表現相比，該抗TREM2抗體可使一或多種發炎性介質(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc及其任何組合)在個體之一或多個細胞中之表現增加至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，舉例而言，與一或多種發炎性介質(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc及其任何組合)在未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中之表現相比，該抗TREM2抗體使一或多種發炎性介質(例如IL-1β、TNF-α、YM-1、CD86、CCL2、CCL3、CCL5、CCR2、CXCL10、Gata3、Rorc及其任何組合)在個體之一或多個細胞中之表現增加至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些實施例中，舉例而言，與一或多種發炎性介質(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL及其任何組合)在未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中之表現相比，該抗TREM2抗體可使一或多種發炎性介質(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL及其任何組合)在個體之一或多個細胞中之表現降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，舉例而言，與一或多種發炎性介質(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL及其任何組合)在未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中之表現相比，該抗TREM2抗體使一或多種發炎性介質(例如FLT1、OPN、CSF-1、CD11c、AXL及其任何組合)在個體之一或多個細胞中之表現降低至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些實施例中，舉例而言，與與神經變性疾病相關之2期小神經膠質細胞類型(DAM)標記物(例如Trem2、Cst7、Ctsl、Lpl、Cd9、Axl、Csf1、Ccl6、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2及其任何組合)在未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中之表現相比，該抗TREM2抗體可將一或多種DAM標記物(例如Trem2、Cst7、Ctsl、Lpl、Cd9、Axl、Csf1、Ccl6、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2及其任何組合)在個體之一或多個細胞中之表現調節至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。 參見Keren-Shaul等人，Cell 169:1276-1290 (2017)，其係以全文引用的方式併入。在其他實施例中，舉例而言，與一或多種DAM標記物(例如Trem2、Cst7、Ctsl、Lpl、Cd9、Axl、Csf1、Ccl6、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2及其任何組合)在未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中之表現相比，該抗TREM2抗體將一或多種DAM標記物(例如Trem2、Cst7、Ctsl、Lpl、Cd9、Axl、Csf1、Ccl6、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2及其任何組合)在個體之一或多個細胞中之表現調節至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。在一些實施例中，DAM標記物係Cst7。在一些實施例中，DAM標記物係Ccl6。在一些實施例中，DAM標記物係Itgax。在一些實施例中，調節係增加之表現。
本文進一步提供確定個體是否係針對抗TREM2抗體治療之反應者或非反應者之方法，其包括以下步驟：(a) 量測一或多種與神經變性疾病相關之2期小神經膠質細胞類型(DAM)標記物(例如Trem2、Cst7、Ctsl、Lpl、Cd9、Axl、Csf1、Ccl6、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2及其任何組合)在個體進行治療前自該個體獲得之樣品中之含量、(b) 量測一或多種與神經變性疾病相關之2期小神經膠質細胞類型(DAM)標記物(例如Trem2、Cst7、Ctsl、Lpl、Cd9、Axl、Csf1、Ccl6、Itgax、Clec7a、Lilrb4、Timp2及其任何組合)在個體進行第一次治療後之時間點自該個體獲得之樣品中之含量及(c) 將在步驟ii)量測之含量與在步驟i)量測之含量進行比較，其中該等含量之間的差異指示該個體為反應者或非反應者。在一些實施例中，該等含量之間的差異增加且指示該個體為反應者。在一些實施例中，該等含量之間的差異降低或無變化且指示該個體為非反應者。在一些實施例中，DAM標記物係Cst7。在一些實施例中，DAM標記物係Ccl6。在一些實施例中，DAM標記物係Itgax。
在一些實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中Aβ肽之含量相比，該抗TREM2抗體可將個體之一或多個細胞中Aβ肽之含量降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的一或多個細胞中Aβ肽之含量相比，該抗TREM2抗體將個體之一或多個細胞中Aβ肽之含量降低至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的記憶力相比，該抗TREM2抗體可使個體之記憶力增加至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的記憶力相比，該抗TREM2抗體使個體之記憶力增加至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的認知缺陷相比，該抗TREM2抗體可使個體之認知缺陷降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的認知缺陷相比，該抗TREM2抗體使個體之認知缺陷降低至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
在一些實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的運動協調相比，該抗TREM2抗體可使個體之運動協調增加至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%或至少200%。在其他實施例中，舉例而言，與未經本揭示案之抗TREM2抗體治療之相應個體的運動協調相比，該抗TREM2抗體使個體之運動協調增加至少1.5倍、至少1.6倍、至少1.7倍、至少1.8倍、至少1.9倍、至少2.0倍、至少2.1倍、至少2.15倍、至少2.2倍、至少2.25倍、至少2.3倍、至少2.35倍、至少2.4倍、至少2.45倍、至少2.5倍、至少2.55倍、至少3.0倍、至少3.5倍、至少4.0倍、至少4.5倍、至少5.0倍、至少5.5倍、至少6.0倍、至少6.5倍、至少7.0倍、至少7.5倍、至少8.0倍、至少8.5倍、至少9.0倍、至少9.5倍或至少10倍。
本揭示案之其他態樣係關於在有需要之個體中增強由一或多種TREM2配體與TREM2蛋白之結合誘導之一或多種TREM2活性之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。本揭示案之其他態樣係關於在有需要之個體中誘導一或多種TREM2活性之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。可使用用於量測TREM2活性之任何適宜方法，例如本揭示案之活體外基於細胞之分析或活體內模型。例示性TREM2活性包括(但不限於) TREM2結合至DAP12；TREM2磷酸化；DAP12磷酸化；一或多種酪胺酸激酶之活化，視情況其中該一或多種酪胺酸激酶包含Syk激酶、ZAP70激酶或兩者；磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之活化；蛋白質激酶B (Akt)之活化；磷脂酶C-γ(PLC-γ)至細胞質膜之募集、PLC-γ之活化或兩者；TEC-家族激酶dVav至細胞質膜之募集；核因子-rB (NF-rB)之活化；MAPK信號傳導之抑制；用於使T細胞活化之連接體(LAT)、用於使B細胞活化之連接體(LAB)或兩者之磷酸化；IL-2誘導之酪胺酸激酶(Itk)之活化；瞬時活化、之後抑制一或多種選自IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趨化介素蛋白質家族之TGF-β成員、IL-20家族成員、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、VEGF、CCL4及MCP-1之促發炎介質，視情況其中該瞬時活化、之後抑制發生在一或多種選自以下之細胞中：巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、樹突細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞及小神經膠質細胞；細胞外信號調控激酶(ERK)之磷酸化；在一或多種選自以下之細胞中增加C-C趨化介素受體7 (CCR7)之表現：巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、樹突細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞及其任何組合；誘導小神經膠質細胞朝表現CCL19及CCL21之細胞之趨化性；使破壞的TREM2/DAP12依賴性基因表現正規化；Syk、ZAP70或兩者至DAP12/TREM2複合物之募集；增加一或多種TREM2依賴性基因之活性，視情況其中該一或多種TREM2依賴性基因包含活化T細胞核因子(NFAT)轉錄因子；增加樹突細胞、單核球、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞或其任何組合之成熟；增加樹突細胞、單核球、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞或其任何組合誘導T細胞增殖之能力；增強骨髓源樹突細胞誘導抗原特異性T細胞增殖之能力、使該能力正規化或兩者；誘導破骨細胞產生、增加破骨細胞生成之速率或兩者；增加樹突細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、單核球、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞、庫佛氏細胞、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞或其任何組合之存活；增加樹突細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞或其任何組合之功能；調節樹突細胞、巨噬細胞、M1巨噬細胞、活化M1巨噬細胞、M2巨噬細胞、單核球、小神經膠質細胞、M1小神經膠質細胞、活化M1小神經膠質細胞及M2小神經膠質細胞或其任何組合之吞噬作用；誘導一或多種類型之選自以下之清除：凋亡神經元清除、神經組織碎片清除、非神經組織碎片清除、細菌或其他異物清除、致病劑清除、腫瘤細胞清除或其任何組合，視情況其中該致病劑係選自類澱粉β或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭頓蛋白、降鈣素、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白、路易氏體、心房利尿鈉因子、胰島類澱粉多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清類澱粉A、邁迪因、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白及重複相關之非ATG (RAN)轉譯產物，包括由甘胺酸-丙胺酸(GA)、甘胺酸-脯胺酸(GP)、甘胺酸-精胺酸(GR)、脯胺酸-丙胺酸(PA)或脯胺酸-精胺酸(PR)構成之二肽重複序列(DPR肽)、反義GGCCCC (G2C4)重複擴增RNA；誘導凋亡神經元、神經組織碎片、非神經組織碎片、細菌、其他異物、致病劑、腫瘤細胞或其任何組合中之一或多者之吞噬作用，視情況其中該致病劑係選自類澱粉β或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、普里昂蛋白、PrPSc、亨庭頓蛋白、降鈣素、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白、路易氏體、心房利尿鈉因子、胰島類澱粉多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清類澱粉A、邁迪因、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白、胱抑素、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白及重複相關之非ATG (RAN)轉譯產物，包括由甘胺酸-丙胺酸(GA)、甘胺酸-脯胺酸(GP)、甘胺酸-精胺酸(GR)、脯胺酸-丙胺酸(PA)或脯胺酸-精胺酸(PR)構成之二肽重複序列(DPR肽)、反義GGCCCC (G2C4)重複擴增RNA；增加一或多種選自以下之刺激性分子之表現：CD83、II類CD86 MHC、CD40及其任何組合，視情況其中該CD40表現於樹突細胞、單核球、巨噬細胞或其任何組合上，且視情況其中該等樹突細胞包含骨髓源樹突細胞；降低一或多種發炎性介質之分泌，視情況其中該一或多種發炎性介質係選自CD86、IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趨化介素蛋白質家族之TGF-β成員、IL-20家族成員、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、VEGF、CCL4及MCP-1及其任何組合；增加記憶力；且降低認知缺陷。
如本文所揭示，本揭示案之抗TREM2抗體可用於降低一或多種細胞上TREM2之細胞含量，該(等)細胞包括(但不限於)樹突細胞、骨髓源樹突細胞、單核球、小神經膠質細胞、巨噬細胞、嗜中性球、NK細胞、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞及庫佛氏細胞及/或細胞系。在一些實施例中，本揭示案提供降低有需要之個體中一或多種細胞上TREM2之細胞含量之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。在一些實施例中，該一或多種細胞係選自樹突細胞、骨髓源樹突細胞、單核球、小神經膠質細胞、巨噬細胞、嗜中性球、NK細胞、破骨細胞、皮膚之朗格漢斯細胞及庫佛氏細胞及其任何組合。TREM2之細胞含量可係指(但不限於) TREM2之細胞表面含量、TREM2之細胞內含量及TREM2之總含量。在一些實施例中，TREM2之細胞含量降低包含TREM2之細胞表面含量降低。如本文所用，TREM2之細胞表面含量可藉由本文所述或業內已知之任何活體外基於細胞之分析或適宜活體內模型來量測。在一些實施例中，TREM2之細胞含量降低包含TREM2之細胞內含量降低。如本文所用，TREM2之細胞內含量可藉由本文所述或業內已知之任何活體外基於細胞之分析或適宜活體內模型來量測。在一些實施例中，TREM2之細胞含量降低包含TREM2之總含量降低。如本文所用，TREM2之總含量可藉由本文所述或業內已知之任何活體外基於細胞之分析或適宜活體內模型來量測。在一些實施例中，抗TREM2抗體誘導TREM2降解、TREM2裂解、TREM2內化、TREM2剝落及/或TREM2表現之下調。在一些實施例中，TREM2之細胞含量係在原代細胞(例如，樹突細胞、骨髓源樹突細胞、單核球、小神經膠質細胞及巨噬細胞)上或細胞系上利用活體外細胞分析來量測。
如本文所揭示，本揭示案之抗TREM2抗體亦可用於增加記憶力及/或降低認知缺陷。在一些實施例中，本揭示案提供使有需要之個體的記憶力增加及/或認知缺陷降低之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在編碼人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基14之核酸序列中具有麩胺酸至終止密碼子之取代。在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在編碼人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基33之核酸序列中具有麩醯胺酸至終止密碼子之取代。在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在編碼人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基44之核酸序列中具有色胺酸至終止密碼子之取代。在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基47處具有精胺酸至組胺酸之胺基酸取代。在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在編碼人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基78之核酸序列中具有色胺酸至終止密碼子之取代。在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在對應於人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基126之胺基酸處具有纈胺酸至甘胺酸之胺基酸取代。在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在對應於人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基134之胺基酸處具有天冬胺酸至甘胺酸之胺基酸取代。在某些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在對應於人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1)之胺基酸殘基186之胺基酸處具有離胺酸至天冬醯胺之胺基酸取代。
在一些實施例中，該個體具有雜合TREM2變體等位基因，其在對應於編碼SEQ ID NO: 1之核酸序列的核苷酸殘基G313之核苷酸處具有鳥嘌呤核苷酸缺失；在對應於編碼SEQ ID NO: 1之核酸序列的核苷酸殘基G267之核苷酸處具有鳥嘌呤核苷酸缺失；在對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基Thr66之胺基酸處具有蘇胺酸至甲硫胺酸之胺基酸取代；及/或在對應於SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基Ser116之胺基酸處具有絲胺酸至半胱胺酸之胺基酸取代。
如本文所揭示，本揭示案之抗TREM2抗體亦可用於誘導及/或促進先天免疫細胞存活。在一些實施例中，本揭示案提供誘導或促進有需要之個體的先天免疫細胞存活之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
如本文所揭示，本揭示案之抗TREM2抗體亦可用於誘導及/或促進傷口癒合，例如在損傷後。在一些實施例中，傷口癒合可損傷後結腸傷口修復。在一些實施例中，本揭示案提供誘導或促進有需要之個體的傷口癒合之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在一些實施例中，本揭示案之方法可涉及共投與抗TREM2抗體或雙特異性抗體與TLR拮抗劑或使TLR激動劑中和(例如，使細胞介素或介白素抗體中和)之劑。
在一些實施例中，本揭示案之方法可涉及投與嵌合構築體，該等嵌合構築體包括本揭示案之抗TREM2抗體連同TREM2配體(例如HSP60)。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體不抑制一或多種先天免疫細胞之生長。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體以以下K D結合至一或多種原代免疫細胞：小於50 nM、小於45 nM、小於40 nM、小於35 nM、小於30 nM、小於25 nM、小於20 nM、小於15 nM、小於10 nM、小於9 nM、小於8 nM、小於7 nM、小於6 nM、小於5 nM、小於4 nM、小於3 nM、小於2 nM或小於1 nM。在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體在腦或腦脊液(CSF)或兩者中累積，其程度為血液中該抗體濃度之1%或更多、2%或更多、3%或更多、4%或更多、5%或更多、6%或更多、7%或更多、8%或更多、9%或更多、10%或更多。
在一些實施例中，個體(subject或individual)係哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)家養動物(例如，牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如，人類及非人類靈長類動物，例如猴子)、兔及囓齒類動物(例如，小鼠及大鼠)。在一些實施例中，個體(subject或individual)係人類。 失智症
失智症係一種非特異性症候群(亦即，一組徵象及症狀)，其表現為先前未受損害之人的總體認知能力嚴重喪失，超出正常衰老所預期之程度。失智症可由於獨特之全腦損傷而係靜態的。或者，失智症可係進行性的，從而由於身體之損害或疾病而導致長期下降。雖然失智症在老年群體中更為常見，但其亦可發生在65歲之前。受失智症影響之認知領域包括(但不限於)記憶力、注意廣度、語言及解決問題。通常，在個體診斷為患有失智症之前，症狀必須存在至少6個月。
失智症之例示性形式包括(但不限於)額顳失智症、阿茲海默氏病、血管型失智症、語意型失智症及路易氏體型失智症。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療失智症。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有失智症之個體的一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 額顳失智症
額顳失智症(FTD)係由腦額葉之逐漸惡化所引起之病況。隨著時間推移，變性可發展至顳葉。僅次於阿茲海默氏病(AD)之盛行率，FTD佔早老型失智症病例之20%。FTD之臨床特徵包括記憶衰退、行為異常、人格改變及語言障礙(Cruts, M.及Van Broeckhoven, C.，Trends Genet. 24:186-194 (2008)；Neary, D.等人，Neurology 51:1546-1554 (1998)；Ratnavalli, E., Brayne, C., Dawson, K.及Hodges, J. R.，Neurology 58:1615-1621 (2002))。
極大部分FTD病例係以體染色體顯性方式遺傳，但即使在一個家族中，症狀亦可跨越具有行為障礙之FTD至原發性進行性失語症至皮質-基底神經節變性之範圍。如同大多數神經變性疾病，FTD之特徵可在於患病腦中特定蛋白質聚集物之病理性存在。歷史上，對FTD之首次描述認識到在神經纖維纏結或皮克體(Pick body)中存在過度磷酸化Tau蛋白之神經元內累積。微管相關蛋白Tau之因果作用係藉由鑑別若干家族中編碼Tau蛋白之基因中之突變來支持的(Hutton, M.等人，Nature 393:702-705 (1998)。然而，大部分FTD腦不顯示過度磷酸化Tau之累積，但展現對泛素(Ub)及TAR DNA結合蛋白(TDP43)之免疫反應性(Neumann, M.等人，Arch. Neurol. 64:1388-1394 (2007))。大部分包括Ub之彼等FTD病例(FTD-U)顯示在顆粒蛋白前體基因中攜帶突變。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療FTD。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有FTD之個體之一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 阿茲海默氏病
阿茲海默氏病(AD)係失智症之最常見形式。該疾病無治癒，其隨其進展而惡化且最終導致死亡。大多數情況下，AD在65歲以上之人中診斷。然而，較不盛行之早髮型阿茲海默氏病可更早發生。
阿茲海默氏病之常見症狀包括行為症狀，例如難以記住近期事件；認知症狀、困惑、煩躁及攻擊行為、情緒波動、語言障礙及長期記憶喪失。隨著疾病進展，身體功能喪失，最終導致死亡。阿茲海默氏病在變得完全明顯之前會發展未知且可變量之時間，且其可在未診斷之情形下進展多年。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療阿茲海默氏病。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有阿茲海默氏病之個體之一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 Nasu-Hakola 病
Nasu-Hakola病(NHD)，可替代地稱為多囊性脂膜性骨發育不良伴硬化性腦白質病變(PLOSL)，係一種罕見的遺傳性腦白質營養不良，其特徵在於與由於上下肢之多囊性骨性病灶所致之復發性骨折相關之進行性早老性失智症。通常將NHD病程分為四個階段：潛伏、骨性、早期神經性及晚期神經性。在兒童期(潛伏階段)期間正常發育之後，NHD在青春期或青年期(典型發病年齡20-30歲)期間開始顯現，伴隨手、腕、踝及腳疼痛。接著患者開始患有由於肢骨中之多囊性骨性及骨質疏鬆性病灶所致之復發性骨折(骨性階段)。在生命之第三或第四個十年(早期神經性階段)期間，患者呈現出明顯之人格改變(例如，欣快、注意力缺乏、喪失判斷力及社交抑制)，此係額葉症候群之特性。患者通常亦患有進行性記憶障礙。亦頻繁地觀察到癲癇發作。最終(晚期神經性階段)，患者進展至深度失智症，無法說話及移動，且通常至50歲時死亡。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療Nasu-Hakola病(NHD)。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有NHD之個體的一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 帕金森氏病
帕金森氏病可稱為特發性或原發性帕金森症(parkinsonism)、運動低下性剛直症候群(hypokinetic rigid syndrome，HRS)或震顫性麻痹，係一種影響運動系統控制之神經變性腦病症。腦中多巴胺產生細胞之進行性死亡導致帕金森氏病之主要症狀。大多數情況下，帕金森氏病在超過50歲之人中診斷。帕金森氏病在大多數人中係特發性的(無已知原因)。然而，遺傳因素亦在該疾病中起作用。
帕金森氏病之症狀包括(但不限於)手、臂、腿、頜及面部之震顫、四肢及軀幹之肌肉強直、移動緩慢(運動徐緩(bradykinesia))、姿勢不穩定、走路困難、神經精神問題、言語或行為變化、抑鬱、焦慮、疼痛、精神病、失智症、幻覺及睡眠問題。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療帕金森氏病。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有帕金森氏病之個體的一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 肌肉萎縮性脊髓側索硬化症
如本文所用，肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或運動神經元病或盧賈里格氏病(Lou Gehrig's disease)可互換使用，且係指具有不同病因之使人衰弱之疾病，其特徵在於快速進行性無力、肌肉萎縮及束化、肌肉痙攣、說話困難(發音不良(dysarthria))、吞咽困難(difficulty swallowing或dysphagia)及呼吸困難(difficulty breathing或dyspnea)。
已顯示顆粒蛋白前體在ALS中起作用(Schymick, JC等人，(2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry.;78:754-6)且再次保護由ALS引發蛋白(例如TDP-43)所引起之損害(Laird, AS等人，(2010). PLoS ONE 5:e13368)。亦證實在脊髓損傷後，前NGF誘導p75介導之寡樹突細胞及皮質脊髓神經元之死亡(Beatty等人，Neuron (2002),36，第375-386頁；Giehl等人，Proc. Natl. Acad. Sci USA (2004), 101，第6226-30頁)。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療ALS。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有ALS之個體的一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 亨庭頓氏病
亨庭頓氏病(HD)係由亨庭頓蛋白基因(HTT)中之體染色體顯性突變所引起之遺傳性神經變性疾病。亨庭頓蛋白基因內細胞介素-腺嘌呤-鳥嘌呤(CAG)三連體重複之擴張導致產生由該基因編碼之亨庭頓蛋白(Htt)之突變形式。此突變亨庭頓蛋白(mHtt)有毒且導致神經元死亡。亨庭頓氏病之症狀最常出現在35歲與44歲之間，但其可在任何年齡出現。
亨庭頓氏病之症狀包括(但不限於)運動控制問題、急動(jerky)、隨機運動(舞蹈症)、異常眼球運動、平衡受損、癲癇、咀嚼困難、吞咽困難、認知問題、言語改變(altered speech)、記憶衰退、思考困難、失眠、疲勞、失智症、人格改變、抑鬱、焦慮及強迫行為。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療亨庭頓氏病(HD)。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有HD之個體的一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 Tau 蛋白病變病
Tau蛋白病變病或Tau蛋白病變係一類由腦內微管相關蛋白tau之集聚所引起之神經變性疾病。阿茲海默氏病(AD)係最有名之tau蛋白病變病，且涉及以可溶性神經纖維纏結(NFT)之形式在神經元內累積tau蛋白。其他tau蛋白病變病及病症包括進行性核上性麻痺、拳擊手型失智症(慢性創傷性腦病變)、與染色體17有關之額顳失智症及帕金森症、利緹可-伯蒂格病(Lytico-Bodig disease)(關島型帕金森氏失智症複合征(Parkinson-dementia complex of Guam))、纏結顯性失智症、節細胞膠質瘤(Ganglioglioma)及神經節細胞瘤(gangliocytoma)、腦膜血管瘤病(Meningioangiomatosis)、亞急性硬化性全腦炎、鉛毒性腦病變(lead encephalopathy)、結節性硬化症、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、脂褐質沈積症、皮克氏病(Pick's disease)、皮質基底節變性、嗜銀顆粒性病(Argyrophilic grain disease，AGD)、亨庭頓氏病、額顳失智症及額顳葉變性。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療tau蛋白病變病。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有tau蛋白病變病之個體的一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加或一或多種促發炎介質之表現降低)。 多發性硬化
多發性硬化(MS)亦可稱為散播性硬化(disseminated sclerosis)或散播性腦脊髓炎(encephalomyelitis disseminata)。MS係其中腦及脊髓軸突周圍之脂肪髓鞘受損，從而導致脫髓鞘及瘢痕形成以及廣泛徵象及症狀之發炎性疾病。MS影響腦及脊髓中之神經細胞彼此有效通信之能力。神經細胞藉由沿稱為軸突之長纖維發送稱為動作電位之電信號來通信，該等長纖維含於稱為髓磷脂之絕緣物質內。在MS中，身體自身之免疫系統攻擊且損害髓磷脂。當髓磷脂丟失時，軸突不再能有效地傳導信號。MS發作通常發生在年輕人中，且在女性中更常見。
MS之症狀包括(但不限於)感覺變化，例如敏感性喪失或麻刺感；刺痛感或麻木，例如感覺遲鈍及感覺異常；肌肉無力；陣攣；肌肉痙攣；移動困難；協調及平衡困難，例如共濟失調；言語問題，例如發音不良，或吞咽問題，例如吞咽困難；視覺問題，例如眼球震顫、包括光幻視之視神經炎及複視；疲勞；急性或慢性疼痛；及膀胱及腸道困難；不同程度之認知損害；抑鬱之情緒症狀或不穩定情緒；烏托夫氏現象(Uhthoff's phenomenon)，其係由於暴露於高於正常之環境溫度所致現存症狀之惡化；及萊爾特氏征(Lhermitte's sign)，其係在彎曲頸部時自背部向下流動之電感。
在一些實施例中，投與本揭示案之抗TREM2抗體可預防、降低風險及/或治療多發性硬化。在一些實施例中，投與抗TREM2抗體可誘導患有多發性硬化之個體的一或多種TREM2活性(例如，DAP12磷酸化、PI3K活化、一或多種抗發炎性介質之表現增加及一或多種促發炎介質之表現降低)。 癌症
本揭示案之其他態樣提供用於預防、降低風險或治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與治療有效量之本揭示案之經分離抗TREM2抗體。本揭示案之任一經分離抗體可用於該等方法中。
如上文所闡述，已知腫瘤微環境含有異質免疫浸潤物，其包括T淋巴球、巨噬細胞及骨髓性/顆粒球性譜系之細胞。特定而言，腫瘤中M2-巨噬細胞之存在與不良預後相關。降低腫瘤中該等細胞之數量之療法(例如CSF-1R阻斷劑)在臨床前模型及早期臨床研究中顯示有益效應。已顯示TREM2與CSF-1協同促進活體外巨噬細胞之存活，且與其他類型之吞噬細胞相比，此效應在M2型巨噬細胞中尤為突出。一項開創性臨床前研究亦已顯示在靶向腫瘤相關巨噬細胞之藥物(例如，CSF-1/CSF-1R阻斷抗體)與靶向T細胞之檢查點阻斷抗體之間具有協同性，此指示操縱兩種細胞類型在其中個別療法效應不佳之腫瘤模型中顯示效能(Zhu Y；Cancer Res.2014年9月15日; 74(18):5057-69)。因此，不希望受限於理論，認為阻斷腫瘤相關巨噬細胞中之TREM2信號傳導可抑制腫瘤微環境中免疫反應之阻抑，從而產生治療性抗腫瘤免疫反應。
由於TREM2與CSF-1之間及靶向腫瘤相關巨噬細胞與靶向T細胞之間的協同性，因此在一些實施例中，用於預防、降低風險或治療患有癌症之個體之方法進一步包括向該個體投與至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體。特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體之實例包括(但不限於)抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、抗PD-L2抗體、抗PD-1抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體及抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗TIM3抗體、抗A2AR抗體、抗LAG-3抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體及其任何組合。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體係與本揭示案之抗TREM2抗體組合投與。
在一些實施例中，欲藉由本揭示案之方法預防或治療之癌症包括(但不限於)鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗癌)、腹膜癌症、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer或stomach cancer) (包括胃腸癌及胃腸道間質癌)、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、泌尿道癌、肝瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌(kidney cancer或renal cancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、肢端著色斑性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；多毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增殖性病症(PTLD)以及與斑痣性錯構瘤病相關之異常血管增殖、水腫(例如與腦腫瘤相關者)、麥格氏症候群(Meigs' syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、膀胱癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳癌、胃癌及肝細胞癌。在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌。在一些實施例中，癌症可係早期癌症或晚期癌症。在一些實施例中，癌症可係原發性腫瘤。在一些實施例中，癌症可係在源自以上癌症類型中任一者之第二部位處之轉移性腫瘤。
在一些實施例中，本揭示案之抗TREM2抗體可用於預防、降低風險或治療癌症，該癌症包括(但不限於)膀胱癌、乳癌、結腸及直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、卵巢癌、纖維肉瘤及甲狀腺癌。
在一些實施例中，本揭示案提供預防、降低風險或治療患有癌症之個體之方法，其係藉由向該個體投與治療有效量之本揭示案之抗TREM2抗體來實施。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體，及/或另一標準或研究性抗癌療法。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體係選自抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、抗PD-L2抗體、抗PD-1抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體及抗HVEM抗體、抗B淋巴球及T淋巴球弱化因子(BTLA)抗體、抗殺手抑制性受體(KIR)抗體、抗GAL9抗體、抗TIM3抗體、抗A2AR抗體、抗LAG-3抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體及其任何組合。在一些實施例中，該標準或研究性抗癌療法係一或多種選自以下之療法：放射療法、細胞毒性化學療法、靶向療法、伊馬替尼(Gleevec®)、曲妥珠單抗(Herceptin®)、授受性細胞轉移(ACT)、嵌合抗原受體T細胞轉移(CAR-T)、疫苗療法、激素療法、貝伐珠單抗(Avastin®)、奧法木單抗(Arzerra®)、利妥昔單抗(Rituxan®、MabThera®、Zytux®)、冷凍療法、消融、射頻消融及細胞介素療法。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種特異性結合至抑制性細胞介素之抗體。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性細胞介素之抗體係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至抑制性細胞介素之抗體係選自抗CCL2抗體、抗CSF-1抗體、抗IL-2抗體及其任何組合。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種特異性結合至刺激性檢查點蛋白之激動性抗體。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至刺激性檢查點蛋白之激動性抗體係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種特異性結合至刺激性檢查點蛋白之激動性抗體係選自激動劑抗CD40抗體、激動劑抗OX40抗體、激動劑抗ICOS抗體、激動劑抗CD28抗體、激動劑抗CD137/4-1BB抗體、激動劑抗CD27抗體、激動劑抗糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白GITR抗體及其任何組合。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與至少一種刺激性細胞介素。在一些實施例中，該至少一種刺激性細胞介素係與經分離抗體組合投與。在一些實施例中，該至少一種刺激性細胞介素係選自TNF-α、IL-1、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CRP、趨化介素蛋白質家族之TGF-β成員、IL-20家族成員、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、IL-11、IL-12、IL-17、IL-8、CRP、IFN-α、IFN-β、IL-2、IL-18、IL-23、CXCL10、CCL4、MCP-1、VEGF、GM-CSF、G-CSF及其任何組合。 套組 / 製品
本揭示案亦提供含有本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)或其功能片段之套組。本揭示案之套組可包括一或多個包含本揭示案之經純化抗體之容器。在一些實施例中，該等套組進一步包括根據本揭示案之方法使用之說明書。在一些實施例中，該等說明書包含根據本揭示案之任何方法對投與本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)以預防、降低風險或治療患有選自以下之疾病、病症或損傷之個體的說明：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、Nasu-Hakola病、多發性硬化及癌症。
在一些實施例中，說明書包含對如何檢測(例如)個體、組織樣品或細胞中之TREM2之說明。套組可進一步包含對選擇適於治療之個體之說明，其係基於鑑別該個體是否患有疾病及疾病階段。
在一些實施例中，該等套組可進一步包括本揭示案之另一抗體(例如，至少一種特異性結合至抑制性檢查點分子之抗體、至少一種特異性結合至抑制性細胞介素之抗體及/或至少一種特異性結合至刺激性檢查點蛋白之激動性抗體)及/或至少一種刺激性細胞介素。在一些實施例中，該等套組可進一步包括根據本揭示案之任何方法，關於將抗體及/或刺激性細胞介素與本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)組合使用之說明書、關於將本揭示案之經分離抗體與抗體及/或刺激性細胞介素組合使用之說明書或關於使用本揭示案之經分離抗體及抗體及/或刺激性細胞介素之說明書。
說明書通常包括關於用於預期治療之劑量、投用時間表及投與途徑之資訊。容器可為單位劑量、散裝包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。本揭示案套組中供應之說明書通常係標記或包裝插頁(例如，套組中所包括之紙頁)上之書面說明書，但亦可接受機讀說明書(例如，載於磁性或光學儲存盤上之說明書)。
標記或包裝插頁指示組合物用於治療(例如)本揭示案之疾病。可提供用於實踐本文所述之任何方法之說明書。
本揭示案之套組係呈適宜包裝。適宜包裝包括(但不限於)小瓶、瓶、廣口瓶、撓性包裝(例如，密封Mylar或塑膠袋)及諸如此類。亦涵蓋與特定裝置(例如吸入器、經鼻投與裝置(例如，霧化器)或輸注裝置(例如微型幫浦)組合使用之包裝。套組可具有無菌出入孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。容器亦可具有無菌出入孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。組合物中之至少一種活性劑係本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)。容器可進一步包含第二醫藥活性劑。
套組可視情況提供額外組分，例如緩衝液及解釋性資訊。通常，套組包含容器及位於該容器上或與該容器相連之標記或一或多個包裝插頁。 診斷用途
本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)亦具有診斷效用。因此，本揭示案提供使用本揭示案之抗體或其功能片段用於診斷目的(例如檢測個體或源自個體之組織樣品中之TREM2)之方法。
在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係患有癌症或處於發生癌症風險之人類患者。在一些實施例中，診斷方法涉及檢測生物樣品(例如生檢試樣、組織或細胞)中之TREM2。使本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)與生物樣品接觸且檢測抗原結合抗體。舉例而言，腫瘤樣品(例如，生檢試樣)可經本文所述之抗TREM2抗體染色以檢測及/或量化腫瘤相關巨噬細胞(例如，M2型巨噬細胞)。檢測方法可涉及抗原結合抗體之定量。生物樣品中之抗體檢測可利用業內已知之任何方法來進行，包括免疫螢光顯微術、免疫細胞化學、免疫組織化學、ELISA、FACS分析、免疫沈澱或微型正電子發射斷層攝影術。在某些實施例中，抗體經放射標記(例如用 18F)，且隨後利用微型正電子發射斷層攝影術分析進行檢測。抗體結合亦可藉由非侵入性技術在患者中進行量化，該等技術例如正電子發射斷層攝影術(PET)、X射線電腦斷層攝影術、單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)、電腦斷層攝影術(CT)及電腦軸向斷層攝影術(CAT)。
在其他實施例中，本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)可用於檢測及/或量化(例如)取自臨床前疾病模型(例如，非人類疾病模型)之腦試樣中之小神經膠質細胞。因此，本揭示案之經分離抗體(例如，本文所述之抗TREM2抗體)可用於評估與對照相比，在模型中治療神經系統疾病或損傷(例如失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病、Nasu-Hakola病或多發性硬化)後之治療反應。 具有經修飾恆定區之抗體
本揭示案之其他態樣係關於具有經修飾恆定區(亦即，Fc區)之抗體。在一些實施例中，與具有不包括兩個或更多個胺基酸取代之Fc區之相應抗體相比，經修飾之Fc區包括兩個或更多個使抗體聚集增加而不使補體活化之胺基酸取代。因此，在一些實施例中，抗體係包含Fc區之抗體，其中該抗體包含位置E430G處之胺基酸取代及一或多個在Fc區中選自以下之殘基位置處之胺基酸取代：L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S及其任何組合，其中殘基編號係根據EU或Kabat編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、L243A、L235A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G及K322A處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、K322A、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、K322A及A330S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。在一些實施例中，Fc區包含位置E430G、K322A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號。
在一些實施例中，與包含不含胺基酸取代之Fc區之相應抗體相比，Fc區使聚集增加而不使補體活化。在一些實施例中，抗體誘導該抗體特異性結合之靶標之一或多種活性。在一些實施例中，抗體結合至TREM2。
藉由參考以下實例將更全面地理解本揭示案。然而，不應將其解釋為限制本揭示案之範圍。整個本揭示案中之所有引用係以引用的方式明確併入本文中。 實例 實例1：人類化AL2p抗體保留親和力及功能
小鼠抗TREM2抗體AL2p在WO 2017/062672 (PCT/US2016/055828)中亦稱為9F5及9F5a。 方法
小鼠抗TREM2抗體AL2p之人類化形式係藉由將21種人類IgG1形式之VH與6種人類IgG1形式之VK組合來產生，其各自含有0至11個框架殘基突變。藉由ForteBio測試該等變體對TREM2抗原之親和力且選擇94種變體用於進一步活體外分析。
TREM2抗體之親和力係藉由量測其K D以及藉由ForteBio OctetRed量測締合速率及解離速率來測定，如Estep等人，Mabs 2013: 5(2): 270-278先前所闡述。簡言之，將IgG在線加載至AHQ感測器上。使感測器於分析緩衝液中離線平衡30分鐘且接著在線監測60秒以進行基線確立。對於親合結合量測，使具有加載IgG之感測器暴露於100 nM抗原(使用整個TREM2 ECD之人類TREM2 Fc融合物；僅一個Fc臂與TREM2融合) 3分鐘，之後將其轉移至分析緩衝液中3分鐘以進行解離速率量測。藉由將人類TREM2 Fc融合抗原加載至AHQ感測器且之後暴露於約100 nM TREM2抗體Fab獲得單價結合量測。在ForteBio所提供之數據分析軟體中使用1:1結合模型擬合動力學數據。分析係在室溫(25℃)下運行。
為檢查抗TREM2抗體之細胞結合，藉由使用病毒感染穩定表現小鼠TREM2或人類TREM2以及Dap12來建立重組表現人類TREM2之BW5147.G.1.4細胞(ATCC® TIB48™)。藉由刮擦收穫細胞，於PBS中洗滌，計數且以1×10 5個細胞/孔平鋪於96孔U型底板上。將板在1,400 rpm下旋轉3分鐘且將一級抗TREM2或對照抗體添加於FACS緩衝液(PBS + 2% FBS)中，且在冰上培育1小時。隨後如之前將細胞離心且用FACS緩衝液洗滌三次。接著在冰上使細胞與抗人類PE偶聯二級抗體(BD Biosciences)一起於FACS緩衝液中培育30分鐘。用FACS緩衝液將細胞再洗滌三次且於BD FACS Canto上進行分析。將結合量測為APC通道中之平均螢光強度。
使用在NFAT (活化T細胞之核因子)啟動子控制下之螢光素酶報導基因評估板結合、全長抗TREM2抗體使人類TREM2依賴性基因活化之能力。用人類TREM2/DAP12融合蛋白及Cignal Lenti NFAT-螢光素酶病毒(Qiagen)感染源自小鼠胸腺淋巴瘤T淋巴球之細胞系BW5147.G.1.4。為測試溶液中之抗體，將其與細胞一起添加至培養板且在37℃下培育4至6小時。藉由向每一孔添加OneGlo試劑(Promega)且在室溫下於板振盪器上培育3分鐘來量測螢光素酶活性。使用BioTek讀板儀來量測螢光素酶信號。 結果
抗TREM2抗體AL2p之人類化形式係藉由將21種人類IgG1形式之VH與6種人類IgG1形式之VK組合來產生，其各自含有0至11個框架殘基突變。26種人類化抗TREM2抗體之重鏈及輕鏈可變區序列繪示於表6及表7中。
藉由ForteBio Octet Red測試純系對人類TREM2之親和力(表1)。大多數人類化AL2p變體保留與人類小鼠AL2p嵌合親代抗體(其具有小鼠抗體可變區及人類Fc區)相似之親和力。另外，人類化變體保留與BW細胞上表現之人類TREM2結合之能力，其中一些甚至顯示超過親代抗體之改良親和力(表1)。此外，人類化變體保留在異源NFAT:螢光素酶信號傳導分析中誘導TREM2信號傳導之能力(表1)。選擇兩種變體(AL2p-h50及AL2p-h77)進入親和力成熟，此乃因其二者均保留親代抗體之親和力及功能，同時含有來自人類生殖細胞系之少量變化，此指示低免疫原性。 表 1 ：抗 TREM2 抗體 AL2p 之人類化形式之表徵
抗體 Fab K D ，人類TREM2-Fc (M) 單價 細胞結合，人類TREM2/DAP12 BWZ (FOB) 10 µg/ml 下可溶性螢光素酶活化，相對於對照之倍數
AL2p 1.02E-07 79 3.55
AL2p-h19 1.93E-07 87 4.97
AL2p-h21 1.37E-07 76 6.28
AL2p-h22 3.25E-07 61 5.00
AL2p-h23 3.34E-07 76 5.38
AL2p-h24 1.15E-06 69 4.36
AL2p-h25 1.53E-07 90 7.45
AL2p-h26 9.53E-08 78 7.25
AL2p-h27 1.20E-07 78 7.23
AL2p-h28 N.B. 79 5.59
AL2p-h29 N.B. 82 5.80
AL2p-h30 1.81E-07 88 6.01
AL2p-h31 1.16E-07 83 5.04
AL2p-h32 1.44E-07 81 5.60
AL2p-h33 2.25E-07 74 6.21
AL2p-h34 1.42E-07 84 6.92
AL2p-h35 1.27E-07 69 6.81
AL2p-h36 N.B. 85 4.13
AL2p-h42 1.41E-07 79 9.29
AL2p-h43 1.34E-07 91 8.65
AL2p-h44 1.80E-07 80 7.29
AL2p-h47 1.61E-07 93 9.28
AL2p-h50 1.80E-07 78 6.36
AL2p-h59 1.30E-07 69 7.06
AL2p-h76 8.30E-08 86 6.52
AL2p-h77 9.39E-08 83 7.14
AL2p-h90 6.12E-08 126 4.35
在表1中，「N.B.」係指無結合；且「FOB」係指相對於背景之倍數。 實例2：親和力成熟AL2p抗體顯示高度改良之親和力。 方法
對人類化AL2p變體AL2p-h50及AL2p-h77實施親和力成熟。簡言之，選擇性誘變重鏈或輕鏈中之關鍵胺基酸殘基且經由額外輪之篩選選擇改良結合之突變體。此過程同時改良特異性、物種交叉反應性及可開發性特性，從而容許精確調節對於期望作用機制、生物分析中之功效及臨床前建模至關重要之性質。遞送表徵包括Forte Bio及MSD親和力量測、細胞結合及若干可開發性分析。在第一輪親和力成熟之後，親和力升高之抗體亦展示升高之多特異性反應性(PSR)，其用於測定抗體之非特異性結合。因此，實施第二輪親和力成熟以改良親和力而不使PSR升高。
親和力成熟之抗TREM2抗體之親和力係藉由量測其K D以及藉由ForteBio OctetRed量測締合速率及解離速率來測定，如Estep等人，Mabs 2013: 5(2): 270-278先前所闡述。簡言之，將IgG在線加載至AHQ感測器上。使感測器於分析緩衝液中離線平衡30分鐘且接著在線監測60秒以進行基線確立。對於親合結合量測，使具有加載IgG之感測器暴露於100 nM抗原(使用整個TREM2 ECD之人類或食蟹猴TREM2 Fc融合物；僅一個Fc臂與TREM2融合) 3分鐘，之後將其轉移至分析緩衝液中，保持3分鐘以進行解離速率量測。藉由將人類TREM2 Fc融合抗原加載至AHQ感測器且之後暴露於約100 nM TREM2抗體Fab獲得單價結合量測。在ForteBio所提供之數據分析軟體中使用1:1結合模型擬合動力學數據。分析係在室溫(25℃)下運行。
為檢查親和力成熟之抗TREM2抗體之細胞結合，利用原代人類單核球源樹突細胞及表現人類TREM2之重組細胞二者。對於後者，建立使用病毒感染穩定表現人類TREM2以及Dap12之BW5147.G.1.4 (ATCC® TIB48™)及HEK293T細胞。對於原代人類單核球源樹突細胞，按照製造商方案使用RosetteSep人類單核球富集混合劑(Stemcell technologies)及Ficoll離心自全血分離人類單核球。在用ACK溶解緩衝液溶解紅血球之後，將單核球重新懸浮於含有100 ng/ml人類GM-CSF (hu-GMCSF)及人類IL-4 (hu-IL-4)之完全培養基(RPMI，10% FBS、Pen/Strep、L-麩醯胺酸、HEPES、非必需胺基酸、丙酮酸鈉)中以使樹突細胞分化6天。
藉由胰蛋白酶化(Hek293T)或刮擦(BW及樹突細胞)收穫細胞，於PBS中洗滌，計數且以1×10 5個細胞/孔平鋪於96孔U型底板上。將板在1,400 rpm下旋轉3分鐘且將一級TREM2或對照抗體添加於FACS緩衝液(PBS + 2% FBS)中，且在冰上培育1小時。隨後如之前將細胞離心且用FACS緩衝液洗滌三次。接著在冰上使細胞與抗人類PE偶聯二級抗體(BD Biosciences)一起於FACS緩衝液中培育30分鐘。用FACS緩衝液將細胞再洗滌三次且於BD FACS Canto或Intellicyt流式細胞儀上進行分析。將結合量測為APC通道中之平均螢光強度。 結果
對AL2p變體AL2p-h50及AL2p-h77實施兩輪親和力成熟。總計自AL2p-h50譜系選出57個親和力成熟純系且自AL2p-h77譜系選出4個純系。抗體之重鏈可變區HVR序列繪示於 表 2A 至表 2C中。抗體之輕鏈可變區HVR序列繪示於 表 3A 至表 3C中。抗體之重鏈框架區繪示於 表 4A 至表 4D中。抗體之輕鏈框架區繪示於 表 5A 至表 5D中。抗體之重鏈可變區序列繪示於 表 6A中。AL2p變體抗體之重鏈序列繪示於 表 6B中。抗體之輕鏈可變區序列繪示於 表 7A中。AL2p變體抗體之輕鏈序列繪示於 表 7B中。 表 2A ：抗 TREM2 抗體之重鏈 HVR H1 序列
Ab HVR H1 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-33、AL2p-h77及AL2p-36 YAFSSSWMN 124
AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-37、AL2p-58、AL2p-60、AL2p-61及AL2p-62 YAFSSQWMN 132
AL2p-10、AL2p-11、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48及AL2p-49 YAFSSDWMN 136
AL2p-7及AL2p-8 YAFSLSWMN 157
AL2p-9 YAFSRSWMN 158
AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57及AL2p-59 YAFSSHWMN 159
AL2p-32 YAFSSEWMN 160
AL2p-35 YAFWSSWMN 161
式I YAFX 1X 2X 3WMN X 1係S或W X 2係S、L或R X 3係S、D、H、Q或E 121
表 2B ：抗 TREM2 抗體之重鏈 HVR H2 序列
Ab HVR H2 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-29、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77及AL2p-35 RIYPGDGDTNYAQKFQG 125
AL2p-31及AL2p-60 RIYPGGGDTNYARKFQG 133
AL2p-37及AL2p-58 RIYPGGGDTNYAGKFQG 135
AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49 RIYPGEGDTNYARKFHG 137
AL2p-45、AL2p-46及AL2p-61 RIYPGEGDTNYARKFQG 141
AL2p-62 RIYPGEGDTNYAGKFQG 143
AL2p-2及AL2p-24 RIYPGGGDTNYAQKFQG 162
AL2p-3 RIYPGEGDTNYAQKFQG 163
AL2p-4及AL2p-27 RIYPGQGDTNYAQKFQG 164
AL2p-7及AL2p-16 RIYPGDGDTNYAQKFRG 165
AL2p-8、AL2p-11、AL2p-19、AL2p-20及AL2p-36 RIYPGDGDTNYARKFQG 166
AL2p-12 RIYPGDGDTNYAHKFQG 167
AL2p-13 RIYPGDGDTNYAQKFKG 168
AL2p-17 RIYPGDGDTNYAQKRQG 169
AL2p-18 RIYPGDGDTNYAQKWQG 170
AL2p-21及AL2p-30 RIYPGDGDTNYAWKFQG 171
AL2p-22 RIYPGDGDTNYAYKFQG 172
AL2p-23 RIYPGDGQTNYAQKRQG 173
AL2p-25、AL2p-38、AL2p-39及AL2p-40 RIYPGGGDTNYAQKFRG 174
AL2p-26 RIYPGGGDTNYAQKRQG 175
AL2p-28 RIYPGVGDTNYAQKFQG 176
AL2p-41及AL2p-42 RIYPGEGDTNYAQKFRG 177
AL2p-43及AL2p-44 RIYPGGGDTNYARKFRG 178
AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56及AL2p-57 RIYPGEGDTNYAQKFHG 179
AL2p-59 RIYPGEGQTNYAQKRQG 180
式II RIYPGX 1GX 2TNYAX 3KX 4X 5G X 1係D、G、E、Q或V X 2係D或Q X 3係Q、R、H、W、Y或G X 4係F、R或W X 5係Q、R、K或H 122
表 2C ：抗 TREM2 抗體之重鏈 HVR H3 序列
Ab HVR H3 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-17、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-37、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61及AL2p-62 ARLLRNQPGESYAMDY 126
AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56及AL2p-57 ARLLRNKPGESYAMDY 138
AL2p-8及AL2p-18 ARLLRNQPGSSYAMDY 181
AL2p-9、AL2p-16、AL2p-36、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43及AL2p-44 ARLLRNQPGASYAMDY 182
AL2p-35 ARLLRNQPGESYAHDY 183
式III ARLLRNX 1PGX 2SYAX 3DY X 1係Q或K X 2係E、S或A X 3係M或H 123
表 3A ：抗 TREM2 抗體之輕鏈 HVR L1 序列
Ab HVR L1 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-10、AL2p-12、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36及AL2p-37 RSSQSLVHSNGYTYLH 130
AL2p-45、AL2p-47、AL2p-50、AL2p-52、AL2p-55及AL2p-56 RTSQSLVHSNAYTYLH 139
AL2p-61及AL2p-62 RSSQSLVHSNQYTYLH 142
AL2p-5、AL2p-58及AL2p-60 RSSQSLVHSNRYTYLH 144
AL2p-6 RSSQSLVHSNWYTYLH 184
AL2p-7、AL2p-8、AL2p-13及AL2p-26 RSSQSLIHSNGYTYLH 185
AL2p-9、AL2p-16、AL2p-18、AL2p-20、AL2p-23、AL2p-25、AL2p-28及AL2p-33 RTSQSLVHSNGYTYLH 186
AL2p-11、AL2p-14、AL2p-17、AL2p-19、AL2p-22、AL2p-24、AL2p-27及AL2p-29 RSSRSLVHSNGYTYLH 187
AL2p-15、AL2p-21及AL2p-30 RSSSSLVHSNGYTYLH 188
AL2p-38及AL2p-43 RSSRSLVHSNRYTYLH 189
AL2p-39及AL2p-41 RSSRSLVHSNQYTYLH 190
AL2p-40、AL2p-42及AL2p-44 RTSRSLVHSNRYTYLH 191
AL2p-46、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-51、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-57及AL2p-59 RTSQSLVHSNQYTYLH 192
式IV RX 1SX 2SLX 3HSNX 4YTYLH X 1係S或T X 2係Q、R或S X 3係V或I X 4係G、R、W、Q或A 127
表 3B ：抗 TREM2 抗體之輕鏈 HVR L2 序列
Ab HVR L2 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-14、AL2p-24、AL2p-29、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-58及AL2p-62 KVSNRFS 131
AL2p-7、AL2p-8、AL2p-10、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-22、AL2p-26、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-60及AL2p-61 KVSNRRS 134
AL2p-9、AL2p-11、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-23、AL2p-25、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-33、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57及AL2p-59 KVSNRVS 140
AL2p-15、AL2p-21及AL2p-30 KVSNRKS 193
式V KVSNRX 1S X 1係F、R、V或K 128
表 3C ：抗 TREM2 抗體之輕鏈 HVR L3 序列
Ab HVR L3 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61及AL2p-62 SQSTRVPYT 129
表 4A ：抗 TREM2 抗體之重鏈框架 1 序列
Ab VH FR1 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-54、AL2p-59、AL2p-60及AL2p-61 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG 9
AL2p-33、AL2p-49、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-55、AL2p-56及AL2p-57 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASG 10
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-58及AL2p-62 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASG 11
表 4B ：抗 TREM2 抗體之重鏈框架 2 序列
Ab VH FR2 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-59、AL2p-60及AL2p-61 WVRQAPGQGLEWMG 12
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-58及AL2p-62 WVRQAPGQRLEWIG 13
表 4C ：抗 TREM2 抗體之重鏈框架 3 序列
Ab VH FR3 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-59、AL2p-60及AL2p-61 RVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYC 14
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-58及AL2p-62 RVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYC 15
表 4D ：抗 TREM2 抗體之重鏈框架 4 序列
Ab VH FR4 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61及AL2p-62 WGQGTLVTVSS 16
表 5A ：抗 TREM2 抗體之輕鏈框架 1 序列
Ab VL FR1 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-11、AL2p-17、AL2p-19、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56及AL2p-57 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISC 17
AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-18、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-59、AL2p-60及AL2p-61 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISC 18
AL2p-33 GVVMAQTPLSLSVTPGQPASISC 19
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-58及AL2p-62 DVVMTQSPDSLAVSLGERATINC 20
表 5B ：抗 TREM2 抗體之輕鏈框架 2 序列
Ab VL FR2 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-59、AL2p-60及AL2p-61 WYLQKPGQSPQLLIY 21
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-58及AL2p-62 WYQQKPGQSPKLLIY 22
表 5C ：抗 TREM2 抗體之輕鏈框架 3 序列
Ab VL FR3 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60及AL2p-61 GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC 23
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37及AL2p-62 GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC 24
表 5D ：抗 TREM2 抗體之輕鏈框架 4 序列
Ab VL FR4 SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60及AL2p-61 FGQGTKLEIK 25
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37及AL2p-62 FGGGTKVEIK 26
表 6A ：抗 TREM2 抗體之重鏈可變區序列
Ab HCVR SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-5及AL2p-6 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 27
AL2p-2 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 28
AL2p-3 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 29
AL2p-4 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGQGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 30
AL2p-7 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSLSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 31
AL2p-8 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSLSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGSSYAMDYWGQGTLVTVSS 32
AL2p-9 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSRSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSS 33
AL2p-10 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 34
AL2p-11 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 35
AL2p-12 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAHKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 36
AL2p-13 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 37
AL2p-14及AL2p-15 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 38
AL2p-16 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSS 39
AL2p-17 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKRQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 40
AL2p-18 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKWQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGSSYAMDYWGQGTLVTVSS 41
AL2p-19及AL2p-20 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 42
AL2p-21 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAWKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 43
AL2p-22 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAYKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 44
AL2p-23 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGQTNYAQKRQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 45
AL2p-24 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 46
AL2p-25 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 47
AL2p-26 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYAQKRQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 48
AL2p-27 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGQGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 49
AL2p-28 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGVGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 50
AL2p-29 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 51
AL2p-30 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAWKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 52
AL2p-31、AL2p-60及AL2p-h31 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 53
AL2p-32 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSEWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 54
AL2p-33 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 55
AL2p-h77、AL2p-h26及AL2p-h90 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 56
AL2p-35 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFWSSWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAHDYWGQGTLVTVSS 57
AL2p-36 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGDGDTNYARKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSS 58
AL2p-37及AL2p-58 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGGGDTNYAGKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 59
AL2p-38、AL2p-39及AL2p-40 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSS 60
AL2p-41及AL2p-42 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSS 61
AL2p-43及AL2p-44 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYARKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSS 62
AL2p-45及AL2p-46 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 63
AL2p-47及AL2p-48 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 64
AL2p-49 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 65
AL2p-50及AL2p-51 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 66
AL2p-52及AL2p-53 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 67
AL2p-54 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 68
AL2p-55、AL2p-56及AL2p-57 EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 69
AL2p-61 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 70
AL2p-62 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGEGDTNYAGKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 71
AL2p-h19及AL2p-h35 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 72
AL2p-h21 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 73
AL2p-h22 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTMTADTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 74
AL2p-h23 QVQLVQSGAEVKKPGASLKISCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATLTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGALVTVSS 75
AL2p-h24 QVQLVQSGAEVVKPGASLKISCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYNQKFQGRATLTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGALVTVSS 76
AL2p-h25 QVQLVQSGAEVKKPGASLKISCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYNGEFRVRATLTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGALVTVSS 77
AL2p-h27 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYNGEFRVRATLTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 78
AL2p-h28 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATLTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 79
AL2p-h29 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATMTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 80
AL2p-h30 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTMTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 81
AL2p-h32 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYNGEFRVRATLTADTSTTTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 82
AL2p-h33 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATLTADTSTTTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 83
AL2p-h34 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATITADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 84
AL2p-h36 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYAFSSSWMNWVRQAPGKGLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 85
AL2p-h42及AL2p-h59 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQRLEWMGRIYPGDGDTNYAQKFQGRVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 86
AL2p-h43 QVQLVQSGAEVKKPGASLKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGDGDTNYNGEFRVRATLTADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 87
AL2p-h44 QVQLVQSGAEVKKPGASLKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATLTADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 88
AL2p-h47 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGDTNYNGEFRVRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 89
AL2p-h76 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSSWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGDGDTNYAQKFQGRATITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 90
AL2p-59 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGQTNYAQKRQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSS 91
表 6B ：抗 TREM2 抗體之重鏈序列
Ab HC SEQ ID NO:
AL2p-58 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGGGDTNYAGKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 198
AL2p-58 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGGGDTNYAGKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 199
AL2p-58 huIgG1 PSEG QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGGGDTNYAGKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK 200
AL2p-58 huIgG1 PSEG QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQRLEWIGRIYPGGGDTNYAGKFQGRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPG 201
AL2p-47 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 202
AL2p-47 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 203
AL2p-47 huIgG1 PSEG QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK 204
AL2p-47 huIgG1 PSEG QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSDWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFHGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNKPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPG 205
AL2p-61 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 206
AL2p-61 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSQWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYARKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGESYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 207
AL2p-40 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 208
AL2p-40 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 209
AL2p-44 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYARKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 210
AL2p-44 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGGGDTNYARKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 211
AL2p-41 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 212
AL2p-41 huIgG1 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFSSHWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGEGDTNYAQKFRGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLRNQPGASYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG 213
表 7A ：抗 TREM2 抗體之輕鏈可變區序列
Ab LCVR SEQ ID NO:
AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44及AL2p-h47 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 92
AL2p-5 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNRYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 93
AL2p-6 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNWYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 94
AL2p-7、AL2p-8、AL2p-13及AL2p-26 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLIHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 95
AL2p-9、AL2p-16、AL2p-18、AL2p-20、AL2p-23、AL2p-25及AL2p-28 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRTSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 96
AL2p-10、AL2p-12、AL2p-31及AL2p-32 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 97
AL2p-11、AL2p-17及AL2p-19 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 98
AL2p-14、AL2p-24及AL2p-29 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 99
AL2p-15、AL2p-21及AL2p-30 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSSSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 100
AL2p-22 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 101
AL2p-27 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 102
AL2p-33 GVVMAQTPLSLSVTPGQPASISCRTSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK    103
AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37及AL2p-h76 DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLVHSNGYTYLHWYQQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCSQSTRVPYTFGGGTKVEIK 104
AL2p-38及AL2p-43 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSNRYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 105
AL2p-39及AL2p-41 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSNQYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 106
AL2p-40、AL2p-42及AL2p-44 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRTSRSLVHSNRYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 107
AL2p-45、AL2p-47、AL2p-50、AL2p-52、AL2p-55及AL2p-56 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRTSQSLVHSNAYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 108
AL2p-46、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-51、AL2p-53、AL2p-54及AL2p-57 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRTSQSLVHSNQYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 109
AL2p-61 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNQYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 110
AL2p-62 DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLVHSNQYTYLHWYQQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCSQSTRVPYTFGGGTKVEIK 111
AL2p-58 DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLVHSNRYTYLHWYQQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 112
AL2p-60 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNRYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 113
AL2p-h19 DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 114
AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36 DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 115
AL2p-h59 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGGGTKVEIK 116
AL2p-h90 DVQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSLVHSNGYTYLHWYQQKPGKSPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCSQSTRVPYTFGGGTKVEIK 117
AL2p-59 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRTSQSLVHSNQYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIK 118
表 7B ：抗 TREM2 抗體之輕鏈序列
Ab LC SEQ ID NO:
AL2p-58 huIgG1及AL2p-58 huIgG1 PSEG DVVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSLVHSNRYTYLHWYQQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 214
AL2p-47 huIgG1及AL2p-47 huIgG1 PSEG DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRTSQSLVHSNAYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRVSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 215
AL2p-61 huIgG1 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNQYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 216
AL2p-41 huIgG1 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSNQYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 217
AL2p-40 huIgG1及AL2p-44 huIgG1 GVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRTSRSLVHSNRYTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRRSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTRVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 218
使用OctetRed測試純系之親和力，且觀察到單價親和力之強烈增加( 表 8)。另外，測試純系與食蟹猴TREM2之結合，且所有純系能夠單價結合( 表 8)。測試純系與表現人類TREM2之BW細胞之結合，且在此情況中亦觀察到改良之親和力( 表 8)。另外，抗體顯示與內源性表現人類TREM2之原代人類樹突細胞之結合增加( 表 8)。
親代AL2p抗體含有兩個經受去醯胺化之殘基，亦即VH-CDR2中之DG及VL-CDR1中之NG。當測試親和力成熟之AL2p變體抗體時，產生在該等位置具有胺基酸取代之5個純系：AL2p-2 (DG至GG)、AL2p-3 (DG至EG)、AL2p-4 (DG至QG)、AL2p-5 (NG至NR)、AL2p-6 (NG至NW)。證實該等變體保留與親代AL2p-h50抗體相同之親和力( 表 8)。另外，變體AL2p-38至AL2p-57已在該等位置包括胺基酸取代，其係VH-CDR2中之DG至GG或EG以及VL-CDR1中之NG至NR或NQ或NA。與親代純系相比，該等純系顯示改良之親和力及功能，此表明在該等位置之胺基酸取代之組合並不影響功能。 表 8 ： AL2p 變體抗體之結合實驗之彙總
抗體 ForteBio Fab K D ，huTREM2-Fc (M) 單價 ForteBio IgG K D ，huTREM2-Fc (M) 親合 ForteBio Fab K D ，食蟹猴TREM2-Fc (M) 單價 細胞結合，huT2 BW K D(nM) MFI ，結合至huDC
AL2p-h50 1.12E-07 1.19E-09 7.70E-06 3.7 26
AL2p-h77 1.02E-07 1.17E-09 1.84E-07 3.9 162
AL2p-2 6.33E-08 8.37E-10 1.40E-06 2.2   
AL2p-3 1.00E-07 1.19E-09 4.58E-06 2.3   
AL2p-4 1.32E-07 8.17E-10 P.F. 2.1   
AL2p-5 9.92E-08 1.00E-09 4.63E-06 2.0   
AL2p-6 2.59E-07 1.06E-09 1.15E-06 4.2   
AL2p-7 8.38E-09 4.27E-10 8.95E-09 1.6   
AL2p-8 4.01E-09 3.00E-10 3.10E-09 1.2 310
AL2p-9 6.44E-09 3.49E-10 5.63E-09 1.1 322
AL2p-10 1.85E-08 8.35E-10 2.77E-08 3.1   
AL2p-11 9.83E-09 5.36E-10 1.02E-08 2.4   
AL2p-12 5.86E-09 5.14E-10 5.25E-09 1.8   
AL2p-13 4.80E-09 3.40E-10 4.93E-09 1.5   
AL2p-14 4.74E-09 3.15E-10 4.66E-09 2.1   
AL2p-15 8.85E-09 5.38E-10 8.76E-09 2.2 262
AL2p-16 1.83E-09 2.22E-10 1.36E-09 1.2 327
AL2p-17 4.83E-09 2.55E-10 4.62E-09 1.4   
AL2p-18 3.17E-09 2.29E-10 2.73E-09 1.3   
AL2p-19 4.02E-09 3.03E-10 4.01E-09 1.4   
AL2p-20 4.73E-09 3.50E-10 4.72E-09 1.2   
AL2p-21 4.15E-09 3.99E-10 3.84E-09 1.5   
AL2p-22 1.58E-09 2.19E-10 1.28E-09 1.5   
AL2p-23 4.35E-09 3.34E-10 4.16E-09 1.2   
AL2p-24 2.10E-09 2.33E-10 1.63E-09 1.7   
AL2p-25 2.34E-09 2.20E-10 1.76E-09 1.7   
AL2p-26 3.15E-09 2.01E-10 2.69E-09 1.1 296
AL2p-27 1.99E-09 2.74E-10 1.82E-09 1.5   
AL2p-28 7.60E-09 4.17E-10 7.91E-09 2.2   
AL2p-29 6.38E-09 4.03E-10 6.47E-09 1.3   
AL2p-30 6.50E-09 3.77E-10 5.66E-09 1.2   
AL2p-31 4.03E-09 3.17E-10 3.44E-09 1.0 288
AL2p-32 3.60E-08 1.12E-09 3.48E-08 2.8   
AL2p-33 1.03E-08 8.89E-10 8.84E-10 4.5   
AL2p-35 2.84E-08 1.85E-09 2.46E-08 3.6 130
AL2p-36 1.21E-08 4.95E-10 7.38E-09 1.7 240
AL2p-37 2.38E-08 7.79E-10 1.61E-08 2.9 194
AL2p-38 6.23E-10    3.70E-10 4.79 499
AL2p-39 6.31E-10    3.46E-10 1.53 590
AL2p-40 6.02E-10    3.70E-10 2.27 547
AL2p-41 7.24E-10    3.52E-10 1.31 534
AL2p-42 8.29E-10    3.12E-10 1.91 662
AL2p-43 4.93E-10    3.60E-10 5.01 1035
AL2p-44 4.10E-10    2.71E-10 4.18 1467
AL2p-45 1.78E-08    2.09E-08 1.54 318
AL2p-46 1.30E-08    1.61E-08 1.33 187
AL2p-47 1.48E-08    1.63E-08 1.09 372
AL2p-48 1.12E-08    1.49E-08 1.40 408
AL2p-49 1.16E-08    1.41E-08 1.15 413
AL2p-50 2.39E-08    3.61E-08 1.80 235
AL2p-51 2.12E-08    2.72E-08 1.92 195
AL2p-52 2.70E-08    2.80E-08 2.42 224
AL2p-53 2.11E-08    3.13E-08 1.72 159
AL2p-54 1.39E-08    1.68E-08 2.30 235
AL2p-55 1.85E-08    2.26E-08 2.05 141
AL2p-56 1.87E-08    1.88E-08 2.01 155
AL2p-57 1.78E-08    1.76E-08 1.83 152
AL2p-59 3.85E-09    3.95E-09      
AL2p-61 3.73E-06    3.84E-09      
AL2p-62 2.11E-08    1.94E-08      
AL2p-58 1.33E-08    1.24E-08 0.51   
在 表 8中，針對純系AL2p-2至AL2p-37之實驗與表徵AL2p-38至AL2p-57之實驗係分開實施。針對該兩組抗體在不同供體上實施與人類樹突細胞(DC)之結合，且由於TREM2表現具有較大供體間可變性，因此不能跨供體直接比較MFI值。P.F.=擬合較差；MFI=平均螢光強度。 實例3：親和力成熟之AL2p抗體顯示高度改良之功能。 方法
使用在NFAT (活化T細胞之核因子)啟動子控制下之螢光素酶報導基因評估板結合之全長抗TREM2抗體使人類TREM2依賴性基因活化之能力。用人類TREM2/DAP12融合蛋白及Cignal Lenti NFAT-螢光素酶病毒(Qiagen)感染源自小鼠胸腺淋巴瘤T淋巴球之細胞系BW5147.G.1.4。為測試抗體，將板結合之抗TREM2及同型對照抗體溶解於PBS中，以10 μg/ml之濃度平鋪於組織培養板上且在4℃下培育過夜以使抗體吸附至板。在將板洗滌之後，將細胞平鋪於板結合之抗體上且在37℃下培育4至6小時。為測試溶液中之抗體，將其與細胞一起添加至培養板且在37℃下培育4至6小時。藉由向每一孔添加OneGlo試劑(Promega)且在室溫下於板振盪器上培育3分鐘來量測螢光素酶活性。使用BioTek讀板儀來量測螢光素酶信號。
亦使用螢光素酶報導基因分析評估可溶性全長抗TREM2抗體改變人類TREM2之天然配體之活性的能力。使細胞與可溶性抗TREM2及同型對照抗體一起於經磷脂醯絲胺酸預塗覆之板上培育4至6小時(將脂質於甲醇中溶解且滴定，添加至板且使甲醇蒸發過夜)。將細胞溶解且藉由向每一孔添加OneGlo試劑(Promega)並在室溫下於板振盪器上培育3分鐘來量測螢光素酶活性。使用BioTek讀板儀來量測螢光素酶信號。
為評價人類樹突細胞及巨噬細胞之活力，按照製造商方案使用RosetteSep人類單核球富集混合劑(Stemcell technologies)及Ficoll離心自全血分離人類單核球。在用ACK溶解緩衝液溶解紅血球之後，將單核球重新懸浮於含有100 ng/ml人類GM-CSF (hu-GMCSF)及人類IL-4 (hu-IL-4)之完全培養基(RPMI，10% FBS、Pen/Strep、L-麩醯胺酸、HEPES、非必需胺基酸、丙酮酸鈉)中以使樹突細胞分化6天。使巨噬細胞於含有100 ng/ml人類hu-MCSF之完全培養基(RPMI，10% FBS、Pen/Strep、L-麩醯胺酸、HEPES、非必需胺基酸、丙酮酸鈉)中分化5-6天。
將抗TREM2抗體或對照抗體添加至96孔板中且在4℃下靜置過夜。次日，將板用PBS洗滌兩次。將細胞以25000個細胞/孔平鋪且培養2天。接著按照製造商之方案使用CellTiter-Glo Luminescent細胞活力套組(Promega)來量化細胞且測定發光作為細胞活力之量度。 結果
為測試增加之親和力是否與增強之功能相關，首先測試親和力成熟之抗TREM2抗體在以可溶性或板結合形式添加至表現人類TREM2/Dap12及NFAT:螢光素酶報導基因之BW細胞時其觸發TREM2信號傳導之能力。親代AL2p抗體在以可溶性溶液添加至細胞時或在結合至板時可聚集且使TREM2信號傳導活化。與其親和力增加一致，AL2p親和力成熟之變體抗體在板結合及可溶性形式二者情形下均展示增強之聚集及使TREM2活化之能力( 表 9A)。特別在板結合形式中，與親代人類化純系相比，親和力成熟之抗體強烈增強NFAT:螢光素酶信號傳導( 表 9A)。
圖 3A及 圖 3B顯示AL2p親和力成熟之抗體AL2p-58、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-62、AL2p-47及同型對照IgG抗體之功能分析之結果。如 表 10A中，測試抗體以可溶性或板結合形式添加之情形下其在表現NFAT:螢光素酶之BW細胞中誘導TREM2信號傳導之能力。抗體AL2p-58係源自AL2p-62純系之親和力成熟抗體，但其包括來自兩種不同生殖細胞系之輕鏈框架區(亦即，親代人類化抗TREM2抗體純系)。特定而言，AL2p-58抗體具有來自AL2p-h77生殖細胞系之輕鏈框架區1及輕鏈框架區2 (FR1及FR2)且具有來自AL2p-h50生殖細胞系之輕鏈框架區3及輕鏈框架區4 (FR3及FR4)。相比之下，抗體AL2p-62之全部四個輕鏈框架區均係來自AL2p-h77生殖細胞系。結果顯示，儘管抗體AL2p-58與抗體AL2p-62共用相同之可變CDR (CDR-H2及CDR-L1除外)，但尤其與AL2p-62抗體相比，抗體AL2p-58具有令人驚訝之良好TREM2信號傳導-誘導活性( 圖 3A及 圖 3B)。然而，AL2p-58及AL2p-62之CDR-H2及CDR-L1序列之差異係由於不同熱修復(hotfix)所致，其未顯示出正向或負向影響抗體親和力或功能( 表 9A)。結果亦指示，儘管AL2p-58具有與AL2p-37相同之重鏈可變區序列，但與AL2-p37相比，AL2p-58顯示功能性質之改良出乎意料地高。
表 10A中之結果亦指示，與抗體AL2p-45、AL2p-55及AL2p-56相比，AL2p-47顯示令人驚訝地更佳功能性質以及更高之與細胞表現TREM2之親和力，該等抗體均共用相同之輕鏈可變結構域及極相似之重鏈可變結構域序列。特定而言，AL2p-47與AL2p-45之間的序列之僅有差異在於HVR-H2，其中AL2p-47在第16位具有H且AL2p-45具有Q ( 表 2B)。AL2-47與AL2p-55及AL2p-56之間的序列差異在於HVR-H1中之單一胺基酸差異( 表 2A)、重鏈FR1中之單一胺基酸差異( 表 4A)及HVR-H2中之單一胺基酸差異，其中AL2p-47在第13位具有R且AL2p-55及AL2p-56二者具有Q ( 表 2B)。基於該等結果，與單獨第13位處之R (如AL2-p45之情形)或單獨第16位處之H (如AL2p-55及AL2p-56之情形)相比，似乎抗體AL2p-47之HVR-H2序列之第13位處之R與HVR-H2序列之第16位處之H的組合顯示令人驚訝之效應，尤其鑒於AL2p-47具有與AL2p-45、AL2p-55及AL2p-56類似之與人類TREM2蛋白之親和力。
圖 3C顯示板結合之親和力成熟抗體變體誘導TREM2信號傳導之能力，如藉由NFAT:螢光素酶報導基因分析所量測。結果指示與相應親代人類化AL2p抗體(h50或h77)或親代鼠類IgG1抗體(AL2p)相比，親和力成熟抗體之效能顯著增加(高達4倍)。
TREM2顯示在活體外影響原代鼠類巨噬細胞及小神經膠質細胞之存活，其中TREM2剔除細胞顯示活力降低(Wang等人，Cell 2015, 160(6):1061-1071)。為證實AL2p變體抗體在原代細胞中之功能性，用板結合之AL2p變體抗體刺激人類單核球源巨噬細胞或樹突細胞，且2天後量測細胞之活力。發現板結合之AL2p親代抗體以劑量依賴性方式增加活力。與親代純系相比，親和力成熟之AL2p變體抗體更進一步地增加活力( 表 9A 及表 10A)。
純系AL2p-23、AL2p-31及AL2p-37係在含有以下變體之CHO細胞中產生：DG至EG及NG至NQ。該等純系保留親代純系之親和力( 表 9B)。 表 9A ：功能分析親和力成熟抗體
抗體 可溶性10 nM IgG 之螢光素酶活化，FOC 板結 合之33 nM IgG 之螢光素酶活化，FOC 板結合IgG 之存活huDC ，AUC
AL2p-h50 1.26 6.83 337353
AL2p-h77 1.47 6.77 380527
AL2p-2 1.70 7.36 461171
AL2p-3 1.29 6.03 363252
AL2p-4 1.45 7.42 495712
AL2p-5 1.27 9.99 709979
AL2p-6 1.20 5.39 546995
AL2p-7 2.35 18.87 n.d.
AL2p-8 2.78 n.d. 1088000
AL2p-9 2.62 15.21 976481
AL2p-10 1.60 4.63 n.d.
AL2p-11 1.71 23.64 n.d.
AL2p-12 1.96 15.80 n.d.
AL2p-13 2.17 16.53 n.d.
AL2p-14 1.79 22.07 n.d.
AL2p-15 1.80 7.54 487849
AL2p-16 2.60 16.87 880480
AL2p-17 2.13 23.83 n.d.
AL2p-18 2.06 8.46 n.d.
AL2p-19 2.06 25.85 n.d.
AL2p-20 2.12 22.45 n.d.
AL2p-21 1.83 13.05 n.d.
AL2p-22 1.75 24.86 n.d.
AL2p-23 2.53 29.75 1108000
AL2p-24 2.12 24.13 n.d.
AL2p-25 2.35 22.28 n.d.
AL2p-26 2.59 25.91 1113000
AL2p-27 2.06 24.39 n.d.
AL2p-28 2.14 9.27 n.d.
AL2p-29 2.17 26.64 1113000
AL2p-30 2.31 15.78 n.d.
AL2p-31 2.83 28.25 1209000
AL2p-32 1.47 4.90 n.d.
AL2p-33 1.72 3.21 n.d.
AL2p-35 2.05 5.15 453094
AL2p-36 2.64 22.70 1143000
AL2p-37 2.16 9.42 679678
表 9A顯示與親代抗體AL2p-h50及AL2p-h77相比，一組AL2p親和力成熟抗體之功能分析。在該表中，n.d.=未測定；AUC=曲線下面積；FOC=相對於對照之倍數，其中對照係同型對照抗體。純系AL2p-2至AL2p-6係親代抗體AL2p-h50之變體，其包括熱修復以消除去醯胺化位點。 表 9B ：測試抗 TREM2 抗體之 HVR 變體
抗體 VH-HVR2 變體 VL-HVR1 變體 細胞結合，huT2 BW K D(M) 螢光素酶活化，可溶性IgG ，EC 50(M)
AL2p-h50 無 無 3.7E-01 6.31E-08
AL2p-h77 無 無 3.90E-01 2.01E-08
AL2p-2 DG至GG 無 2.2E-01 2.30E-08
AL2p-3 DG至EG 無 2.3E-09 5.00E-08
AL2p-4 DG至QG 無 2.1E-09 6.62E-08
AL2p-5 無 NG至NR 2.0E-09 3.81E-08
AL2p-6 無 NG至NW 4.2E-09 3.86E-08
AL2p-59 DG至EG NG至NQ 1.24E-09 1.12E-08
AL2p-60 GG至EG NG至NQ 1.12E-09 1.03E-08
AL2p-62 DG至EG NG至NQ 2.63E-09 2.51E-08
AL2p-31 DG至GG 無 1.23E-09 6.92E-09
在 表 9B中，灰色框中之值係在與同一行之其他值不同的實驗中獲得。 表 10A ：在易於去醯胺化之位置處包括胺基酸取代之 AL2p 親和力成熟抗體之功能分析
抗體 BW Luc 分析，板結合之7.3 nM IgG ，FOC BW Luc 分析，可溶性7.3 nM IgG ，FOC DC 活力(AUC) Mac 活力(AUC)
AL2p-31 7.49 4.48 860213 83712
AL2p-38 4.47 4.98 785505 39036
AL2p-39 8.12 3.81 850801 66855
AL2p-40 8.49 9.92 824725 63235
AL2p-41 7.61 2.92 859989 80670
AL2p-42 6.52 5.95 780879 57916
AL2p-43 5.41 8.84 n.d. n.d.
AL2p-44 7.17 11.50 750071 74651
AL2p-45 2.29 2.38 543378 3676
AL2p-46 1.64 2.98 596898 6044
AL2p-47 3.54 3.48 771393 22055
AL2p-48 3.25 3.65 769717 23589
AL2p-49 3.12 3.28 753554 15109
AL2p-50 1.19 2.07 286306 -10420
AL2p-51 1.22 2.30 259485 -11153
AL2p-52 1.30 1.75 283169 -13548
AL2p-53 1.45 2.32 234316 -10245
AL2p-54 1.53 2.17 569761 -7639
AL2p-55 1.49 2.08 630883 -5284
AL2p-56 1.51 2.02 643293 -7621
AL2p-57 1.41 2.03 505964 -3564
表 10A顯示來自第二輪親和力成熟之AL2p親和力成熟抗體之功能分析。測試抗體以可溶性或板結合形式添加之情形下其在表現NFAT:螢光素酶之BW細胞中誘導TREM2信號傳導之能力，以及其以板結合形式增加巨噬細胞或樹突細胞活力之能力。在 表 10A中，n.d.=未測定；AUC=曲線下面積。DC=原代人類樹突細胞；Mac=原代人類巨噬細胞；FOC=相對於對照之倍數。 表 10B ： AL2p 親和力成熟之抗體變體之功能分析
抗體 螢光素酶活化，可溶性IgG ，EC 50(nM) 螢光素酶活化，板結合IgG ，EC 50(nM)
AL2p 19.3 n.d.
AL2p-31 1.14 10.1
AL2p-47 104 206
AL2p-58 14 36
表 10B以及 圖 4A及 圖 4B顯示親代小鼠抗體AL2p、親和力成熟抗體AL2p-31、AL2p-47、AL2p-58及對照抗體之功能分析之結果。對於抗體AL2p-31及AL2p-58，該等抗體係使用人類IgG恆定區(huFC)或小鼠IgG恆定區(msFc)二者來產生。測試抗體以可溶性或板結合形式添加之情形下其在表現NFAT:螢光素酶之BW細胞中誘導TREM2信號傳導之能力，以及其以板結合形式增加巨噬細胞或樹突細胞活力之能力。在 表 10B中，n.d.=未測定。結果指示，親和力成熟抗體較親代小鼠抗體AL2p具有更佳之TREM2信號傳導-誘導活性及更低之EC 50( 表 10B以及 圖 4A及 圖 4B)。
表 10C顯示親和力成熟抗體AL2p-31、AL2p-47及AL2p-58與親代小鼠抗體AL2p之間的抗體特性之對比。 表 10C ：親和力成熟抗體與親代鼠類抗體之對比
特性 AL2p AL2p-47 AL2p-31 AL2p-58
生殖細胞系 鼠類 VH1-69；CK2D-29 VH1-69； CK2D-29 VH1-69； VK4-1/VK2D-29
對重組hTREM2之Fab K D(nM) 1.12 × 10 -7 1.27 × 10 -8 3.73 × 10 -9 1.33 × 10 -8
對重組hTREM2之Fab k on(M) 1.94 × 10 5 2.67 × 10 5 3.35 × 10 5 3.26 × 10 5
對重組hTREM2之Fab k off(M) 3.4 × 10 -3 3.40 × 10 -3 1.26 × 10 -3 4.33 × 10 -3
與hTREM2表現細胞系之結合，K D(nM) 3.04 1.22 0.56 0.51
報導基因分析，板結合IgG (EC 50, nM) 低 206.3 10.1 36.1
報導基因分析，可溶性IgG (EC 50, nM) 19 104.7 11.4 14.0
樹突細胞活力 - (1) + (2) ++ (3) ++ (3)
實例4：親和力成熟之AL2p抗體之PK/PD分析 方法
在PK/PD研究中使用人類TREM2轉基因(Tg)小鼠以及僅表現鼠類TREM2之野生型(WT)同窩對照以測試不同AL2p親和力成熟之變體抗體在靶標接合存在或不存在下之半衰期，以及AL2p抗體對TREM2 Tg小鼠血漿中之可溶性TREM2之效應二者。
在第0天用15 mg/kg HEK或CHO產生之AL2p變體AL2p-31-HF作為WT及PSEG huIgG1、AL2p-23-HF、AL2p-37-HF、AL2p-58-HF、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-47 (所有均為huIgG1骨架)以及對照huIgG1腹膜內注射人類TREM2 Tg小鼠(n=2-3隻小鼠/組)。在第0天用15 mg/kg HEK或CHO產生之AL2p變體AL2p-60 (為PSEG huIgG1)、AL2p-47 (為huIgG1)、AL2p-58 (為huIgG1)以及對照huIgG1腹膜內注射人類TREM2 Tg小鼠(n=2-3隻小鼠/組)。藉由在以下時間點進行尾靜脈穿刺來收集血液：注射後4 h、第1天、第3天、第6天、第10天及第14天。對於血漿分離，於肝素化管中收集血液且在4℃下在10,000×g下離心10 min。收集血漿上清液且儲存在-80℃下。
使用定製(MesoScale Discovery) MSD分析測定血漿中人類IgG1抗體之含量。簡言之，於板振盪器上在500 rpm下將96孔多陣列板(MesoScale Discovery)用50 μl對IgG (Jackson Immuno Research)具特異性之1 μg/ml山羊抗人類Fab片段在4℃下塗覆過夜。將板於150 μl洗滌緩衝液(PBS + 0.05% Tween)中洗滌3次且在室溫下於板振盪器上在500 rpm下於結合緩衝液(PBS + 1% BSA)中封阻1小時。將血漿以1:200及1:10,000稀釋於結合緩衝液中且添加至經封阻板並在37℃下培育1 h。對照huIgG1用作標準。隨後將板於150 μl洗滌緩衝液中洗滌3次且與1 μg/ml山羊抗人類sulfo-tag偶聯二級抗體(MesoScale Discovery)一起於結合緩衝液中在室溫下培育1小時。隨後將板於150 μl洗滌緩衝液中洗滌3次且將150 μl 1× Read緩衝液添加至每一孔，且於Sector Imager (MesoScale Discovery)中使板成像。使用GraphPad Prism分析數據。
對於人類特異性TREM2 ELISA，將捕獲抗體T2KO8F11以於PBS中2 μg/ml在4℃下平鋪過夜(於高結合Elisa板中100 μL/孔)。將板用洗板機及每孔300 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。作為標準品，將156-10,000 pg/ml人類TREM2-Fc (R&D Systems)以及於結合緩衝液(PBS + 1% BSA)中之經稀釋血漿樣品添加至板。將含有樣品及標準品之板在室溫下培育1小時。將板用洗板機及每孔300 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。將生物素化之山羊抗人類TREM2多株抗體(R&D Systems)以1:2,000稀釋度添加於結合緩衝液中且在室溫下培育1小時。將板用洗板機及每孔300 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。將鏈黴抗生物素蛋白-HRP (於結合緩衝液中1:200，R&D Systems)添加至板且在室溫下培育20-30分鐘。將板用洗板機及每孔300 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。添加100 μL TMB受質溶液且進行培育直至顯色為止。藉由添加50 μL 2 N硫酸使反應停止且於Synergy H1讀板儀中在450 nm及630 nm下讀板。使用GraphPad Prism分析數據。 結果
在人類TREM2 Tg小鼠中量測AL2p變體抗體之半衰期(表11)。在注射AL2p變體抗體之後，sTREM2之含量顯著降低至對照含量之65%且保持低含量至少6天( 表 11)。尚不知引起此降低之原因。其可係在誘導聚集後由AL2p阻斷sTREM2剝落或AL2p引起TREM2內化而引起。且該等數據表明，血漿或CSF中之sTREM2含量可用作患者中活體內外周或腦靶標接合之指示物。 表 11 ：在人類 TREM2 Tg 小鼠中 活體內 量測之對照 huIgG1 及 AL2p 親和力成熟之變體抗體之參數
抗體 預計半衰期 ( 天 ) 在第 6 天以基線 % 計之血漿 sTREM2
對照huIgG1 14.6 99.97
AL2p-60 huIgG1 PSEG 1.5 51.75
AL2p-47 huIgG1 2.8 73.37
AL2p-58 huIgG1 4.6 43.70
實例5：TREM-2激動性抗體之Fc突變變體之產生及測試 材料及方法 Fc 突變抗體之產生
經由瞬時轉染HEK細胞重組產生Fc突變抗體，且經由蛋白質-A親和力捕獲及粒徑篩析層析(SEC)精緻純化(polishing)進行純化。 BWZ 報導基因分析
除實例2及實例3中所述之BWZ報導基因分析以外，亦在與各種FcgR表現細胞系(例如THP-1或Raji)之共培養中實施Fc突變體之報導基因細胞分析。在此情形下，在相同終體積之培養基(100 µL每孔)中改良分析以包括各自10 5個報導基因細胞系以及FcgR表現系。於Vi-CELL XR (Beckman Coulter)上計數該兩種細胞類型且在即將等分至96孔板中且添加抗體之前混合於報導基因細胞培養基(DMEM + 10% FBS)中。接著如先前所闡述以相同方式實施分析(與抗體一起在37℃下培育6小時，之後用ONE-GLO試劑(Promega)及BioTek讀板儀檢測螢光素酶)。 補體 (C3b) 沈積分析
在過表現人類TREM2及DAP12之穩定HEK細胞系上以及原代細胞(單核球源DC)上量測抗TREM2抗體驅動補體沈積之能力。將TREM2表現細胞於培養基(對於HEK為DMEM+10% FBS，對於DC為RPMI)中稀釋至10 ^5個細胞/70 µL，且將70 µL之細胞於圓底96孔板(Falcon編號351177)中等分至每孔。向該等細胞添加10 uL之於相同培養基中稀釋之10×抗體。使細胞+抗體在37℃下培育30 min，接著向每孔添加20 µL合併之補體人類血清(Innovative Research, IPLA-CSER)作為補體來源，且將板在37℃下進一步培育2小時。之後，將細胞用FACS緩衝液(PBS + 2% FBS + 1 mM EDTA)洗滌2次，且向每孔添加100 µL經1:50稀釋之抗C3b-APC抗體(Biolegend 846106)且在冰上培育30分鐘。接著將細胞用FACS緩衝液洗滌2次且重新懸浮於50 µL/孔之FACS緩衝液+ 0.25 µL/孔之碘化丙啶(Fischer Scientific, BD 556463)中，之後在iQue流式細胞儀(IntelliCyt)上進行分析。 Fc-γ- 受體檢測試劑之產生
藉由將每一FcgR之細胞外結構域與AVI/His標籤之C末端添加融合來設計人類及小鼠FcgR檢測試劑以促進位點特異性生物素化及純化(Boesch等人，2014)。藉由瞬時轉染HEK細胞產生AVI-His FcgR且經由固定化金屬親和層析(IMAC)捕獲、之後粒徑篩析層析(SEC)以用於精緻純化進行純化。根據BirA生物素-蛋白質連接酶本體反應套組(Avidity)之條件使經純化之FcgR生物素化。在即將使用前藉由於FACS緩衝液中將1 ug/mL之FcgR與1/4莫耳比之鏈黴抗生物素蛋白-APC (eBioscience 17-4317-82)混合且在旋轉下培育10 min來製備四聚體FcgR試劑。 Fc-γ- 受體結合分析
在穩定表現TREM2/DAP12之HEK細胞系上量測抗原結合抗體與Fc受體接合之能力。簡言之，將TREM2表現細胞於培養基(對於HEK為DMEM+10% FBS)中稀釋至100k個細胞/90 µL，且將90 uL細胞於圓底96孔板(Falcon)中等分至每孔。向該等細胞添加10 µL於相同培養基中稀釋之10×抗體。使細胞+抗體在37℃下培育1 h以調理靶細胞，接著將細胞於FACS緩衝液中洗滌2次，且向每孔添加100 uL FACS緩衝液之四聚體FcgR檢測試劑。使經調理細胞與FcgR四聚體一起在4℃下培育1 h，且將細胞用FACS緩衝液洗滌2次並重新懸浮於FACS緩衝液中，之後在iQue流式細胞儀(IntelliCyt)上進行分析。 結果
在以下實例中，對於所有進一步修飾，序列FC1 (人類IgG1 G1m 17、1)用作親代人類IgG1 Fc且序列FC10用作親代人類IgG2 Fc。
誘導強補體反應之自聚集Fc突變體亦可藉由誘導聚集(例如，藉由誘導抗體多聚化)來驅動激動反應，此可使受體活化；然而，此等突變體亦可使補體系統靶向可引發有益活性之靶細胞。因此，例如藉由降低對C1q之單體親和力測試Fc突變體之組合保留聚集之有益效應(例如，形成六聚體之突變體)同時降低補體依賴性細胞毒性(CDC)之能力。
在抗TREM2抗體結合之背景下測試可降低補體活化之E430G與Fc突變體(例如，K322A、A330S及P331S)之組合；以及E430G與降低結合至活化Fc-γ-受體(Armour等人，2003；Idusogie等人，2001)之其他Fc突變體(例如，L234A、L234F、L235A、L235E及A330L之組合)之組合。 BWZ 報導基因分析
使用報導基因細胞分析，評估所得抗體之激動能力以及經由CDC及C3b沈積分析評估其驅動補體活化之能力。抗TREM2抗體之E430G Fc變體強烈增強激動活性，即使在存在去除C1q結合之補償性突變(例如P331S)之情形下亦如此( 圖 1A)。為進一步探測該等結果，測試抗TREM2抗體在攜帶Fc γ受體之細胞類型存在下使TREM2活化之能力。Fc-γ-受體依賴性聚集可係該等抗體活體內活性之重要機制，且因此若可能則應予以保留。在與表現若干Fc γ受體之單核球性白血病細胞系THP-1細胞(ATCC® TIB-202™)之共培養系統中，自人類化IgG1變體觀察到增強之TREM2信號傳導活性( 圖 1B)。添加E430G突變進一步增強活性，此顯示該兩種機制之可能的加性或協同效應。然而，添加補償性突變以完全去除Fc受體結合(例如LALAPS (L234A、L235A、P331S))亦去除在此系統中使用E430G之許多益處。 補體 (C3b) 沈積分析
相對於親代IgG1，E430G突變體可引起C3b沈積及CDC之強烈增加。此增加可在添加補償性突變(例如LALAPS)後得以改善( 圖 2A)。測試K322A、A330S及P331S之各種Fc突變體組合以及E430G在降低補體活化的同時保留激動功能性之能力(包括經由基於FcgR之機制)。僅納入P331S與E430G (PSEG)即足以在一個親和力成熟之AL2p變體中將補體活化降低至低於親代IgG1誘導之程度( 圖 2B)，而K322A及A330S即使與P331S組合亦具有有限之效應。 Fc-γ- 受體結合分析
亦測試AL2p領先者(lead)之Fc突變體變體與Fc-γ-受體接合之能力。在此分析中，用抗TREM2抗體調理TREM-2表現細胞，且接著使用四聚化FcgR/鏈黴抗生物素蛋白-APC探針來評估其與FcgR接合之能力。測試小鼠及人類FcgR二者。 實例6：親和力成熟之TREM2抗體與表現人類TREM2之BW細胞之改良結合 材料及方法
結合分析：基於FACS之細胞結合係如實例2中所闡述來實施。 結果
對嵌合親代AL2p抗體作為huIgG1及其各種人類化及親和力成熟變體對huIgG1或huIgG1 PSEG Fc之結合進行並行對比。AL2p-58及AL2p-61顯示表觀親和力增加2倍至3.6倍，而AL2p-37及AL2p-47儘管顯示與重組TREM2之親和力增加，但該兩種抗體對細胞表現之TREM2無顯著親和力改良( 表 12)。 表 12 ： 9F5 親和力成熟變體之高親和力結合之基於細胞的結合分析
抗體ID Fc 同型 Kd (nM) Bmax (MFI)
AL2p huIgG1 1.32 199026
AL2p-58 huIgG1 0.63 196455
AL2p-58 huIgG1 PSEG 0.36 140225
AL2p-37 huIgG1 1.17 216292
AL2p-47 huIgG1 1.20 226371
AL2p-61 huIgG1 0.42 210636
實例7：在AL2p親和力成熟後改良之可溶性及板結合TREM2信號傳導活化 材料及方法
螢光素酶分析 -使用如實例3中所述之螢光素酶報導基因分析評估板結合或可溶性全長抗TREM2抗體使人類TREM2依賴性基因活化之能力。 結果
在異源NFAT:螢光素酶系統中測試AL2p變體抗體使TREM2介導之信號傳導活化之能力。BW細胞表現人類TREM2/DAP12嵌合體，以及在TREM2聚集時由天然配體或TREM2抗體活化之NFAT:螢光素酶報導基因。與在板結合時幾乎不具有刺激性活性之AL2p相比，所有親和力成熟之AL2p子代(AL2p-37除外)均顯示板結合信號活化之顯著改良，AL2p-58 huIgG1 PSEG相對於AL2p改良高達10倍( 表 13)。觀察到可溶性IgG之信號傳導活化之類似改良，其中與AL2p相比，所測試之所有親和力成熟抗體均以降低之EC50及增加之信號傳導程度使信號傳導活化。 表 13 ：在表現 NFAT: 螢光素酶之 BW 細胞中 TREM2 信號傳導之活化
抗體ID Fc 同型 板結合IgG ，相對於未刺激對照(25 nM IgG) 之倍數 可溶性IgG ，EC50 (nM) 可溶性IgG ，相對於對照IgG (17 nM IgG) 之倍數
AL2p huIgG1 1.29 14.59 4.51
AL2p-58 huIgG1 9.88 4.83 9.97
AL2p-58 huIgG1 PSEG 12.91 2.99 12.11
AL2p-37 huIgG1 1.56 9.41 7.63
AL2p-47 huIgG1 3.94 6.50 8.77
AL2p-61 huIgG1 8.97 5.24 10.75
實例8：AL2p變體在活體外阻斷原代人類樹突細胞產生sTREM2 材料及方法
人類樹突細胞之產生且用 TREM2 抗體處理 -按照製造商方案使用RosetteSep人類單核球富集混合劑(Stemcell technologies)及Ficoll離心自全血分離人類單核球。在用ACK溶解緩衝液溶解紅血球之後，將單核球重新懸浮於含有100 ng/ml人類GM-CSF (hu-GMCSF)及人類IL-4 (hu-IL-4)之完全培養基(RPMI，10% FBS、Pen/Strep、L-麩醯胺酸、HEPES、非必需胺基酸、丙酮酸鈉)中以使樹突細胞分化6天。
收穫所有懸浮之樹突細胞且藉由FACS染色測試CD11c表現。簡言之，將細胞於FACS緩衝液(PBS + 2% FBS)中洗滌且與抗人類CD11c-FITC或同型對照-FITC (BD Biosciences)之1:5稀釋液一起在冰上培育1小時。用2 ml FACS緩衝液洗滌細胞，藉由離心沈澱且添加250 ul FACS緩衝液，且用BD FACS Canto分析細胞。對於所測試之兩個供體，＞90%之細胞為CD11c陽性且因此分化成人類樹突細胞。
用PBS洗滌收穫之DC以去除細胞介素，計數且於50 ul之96孔板中以100,000個細胞/孔平鋪於完全RPMI培養基中。使細胞在37℃下培育1小時使其沈降且用血清白蛋白將板封阻。此後，將50 ul於RPMI中之2×抗體滴定液添加至板。使細胞培育48 h。
收穫細胞上清液以量測sTREM2。將PBS + 3 mM EDTA添加至板。使板在37℃下培育5-10分鐘，直至在移液時細胞將進入懸浮狀態為止。將細胞轉移至96孔U型底板，藉由離心沈澱且重新懸浮於45 ul FACS緩衝液中且在iQE上進行分析。藉由計數固定體積FACS緩衝液中之細胞數來量測相對細胞數。使用Microsoft Excel及GraphPad Prism分析數據。
TREM2 MSD 分析 -開發出人類TREM2特異性MSD分析。將捕獲抗TREM2抗體T2KO811以1 μg/ml平鋪於PBS中在4℃下過夜(於單點MSD板中25 μL/孔，Meso Scale Discovery)。將板用洗板機及每孔150 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。作為標準品，將100-0.02 ng/ml人類TREM2-Fc (R&D Systems)以及於結合緩衝液(PBS + 1% BSA)中稀釋之細胞上清液添加至板，所有均為50 ul/孔。將含有樣品及標準品之板在室溫下培育1小時。將板用洗板機及每孔150 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。將生物素化之山羊抗人類TREM2多株抗體(R&D Systems)以1:2,000稀釋度添加於結合緩衝液中且在室溫下培育1小時。將板用洗板機及每孔150 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。將25 μl sulfo-tag偶聯鏈黴抗生物素蛋白(於結合緩衝液中0.2 μg/ml，MesoScale Discovery)添加至板且在室溫下培育20 min。將板用洗板機及每孔150 μL PBS + 0.05% Triton洗滌三次。將150 μl 1× Read緩衝液(MesoScale Discovery)添加至每一孔且在Sector Imager (MesoScale Discovery)上讀板。於Excel及Graph Pad Prism中分析數據。藉由用不同濃度之AL2p變體抗體摻入MSD分析來測試AL2p譜系抗體是否干擾分析。此對所量測之信號值無效應，表明AL2p變體抗體對分析無干擾。 結果
TREM2作為細胞表面受體產生，其可經裂解以釋放細胞外結構域。人類中之罕見TREM2突變(H157Y)引起sTREM2產生增加且增加發生晚期發作阿茲海默氏病之風險(Thornton等人，EMBO Mol Med 2017, 9(10): 1366-78)。
為測試TREM2抗體是否阻斷受體之剝落，藉由ELISA量測48 h時程內原代人類樹突細胞分泌至培養基中之sTREM2。測試源自兩個人類血液供體(供體534及供體535)之單核球之樹突細胞。供體534之sTREM2之平均濃度為97.0 ng/ml且供體535為72.5 ng/ml。在添加TREM2抗體後，sTREM2分泌隨抗體濃度增加而降低( 圖 5A及 圖 5B)。親代AL2p抗體作為huIgG1嵌合體觀察到最弱之效應，但其在兩個供體中在較高抗體濃度下確實顯著降低sTREM2含量。人類化親和力成熟之變體AL20-58作為huIgG1 WT或PSEG在最低抗體濃度下均顯示最強之降低。跨該兩個供體之結果類似。
為測試sTREM2之降低是否係由於細胞死亡及因此細胞數之降低，使用iQE FACS分析量測抗體培育後之細胞密度。在用TREM2抗體處理樹突細胞時，兩個供體中之細胞數均無變化( 圖 6A及 圖 6B)。 實例9：TREM2激動性抗體增加原代人類巨噬細胞及樹突細胞之活力 方法
按照製造商方案使用RosetteSep人類單核球富集混合劑(Stemcell technologies)及Ficoll離心自全血分離來自三個不同供體之人類單核球。在用ACK溶解緩衝液溶解紅血球之後，將單核球重新懸浮於完全培養基(RPMI，10% FBS、Pen/Strep、L-麩醯胺酸、HEPES、非必需胺基酸、丙酮酸鈉)中。對於樹突細胞分化，將100 ng/ml人類GM-CSF (hu-GMCSF)及人類IL-4 (hu-IL-4)添加至單核球培養物中達6天。對於巨噬細胞分化，則使用100 ng/ml人類M-CSF (huM-CSF)代替。
對於板結合抗體，在一天前將10 μg/ml抗TREM2或對照抗體添加至96孔板中且在4℃下靜置過夜。次日，將板用PBS洗滌兩次。對於人類DC及巨噬細胞，將細胞在無額外細胞介素之情形下以25000個細胞/孔平鋪且培養2天。對於可溶性抗體條件，將抗體在平鋪細胞時添加至培養基。按照製造商之方案使用CellTiter-Glo Luminescent細胞活力套組(Promega)量化細胞活力，且使用Biotek Synergy H1讀板儀量測發光。使用Microsoft Excel及GraphPad Prism分析數據。 結果
測試親代AL2p抗體及其親和力成熟之子代二者之促進原代人類樹突細胞及巨噬細胞存活之能力。將細胞添加至含有板結合抗體滴定液之板，培育48小時且藉由使用CellTiterGlo (Promega)量測細胞之ATP含量來評估活力。
與同型對照抗體相比，用TREM2抗體刺激細胞以劑量依賴性方式增加原代人類巨噬細胞及樹突細胞二者之活力( 圖 8A及 圖 8B)。與親代AL2p抗體相比，所有親和力成熟之變體顯示高達數百倍之效能增加，如藉由降低之半最大活性所證明(參見 表 14中之EC50值(不同TREM2抗體促進來自三個不同供體(D558- 560)之原代人類巨噬細胞或樹突細胞之活力之EC50值(nM)。P.F.表示差的曲線擬合。所有抗體均作為huIgG1進行測試，其中AL1p-58亦作為huIgG1 PSEG進行測試。))。親代AL2p抗體確實顯示活力之劑量依賴性增加，然而，抗體之親和力成熟形式、尤其AL2p-58 (作為huIgG1及huIgG1 PSEG二者)、AL2p-47及AL2p-60顯示EC50低數百倍，此表明顯著更高之功效。與親代IgG相比，AL2p-37仍顯示降低之EC50，但與其他抗體相比，其具有較低之功效。
另外，在類似分析中評估抗體AL2p-58以可溶性形式增加活力之能力，但該抗體係在平鋪細胞時添加至培養基。與同型對照抗體相比，AL2p-58能夠增加原代人類巨噬細胞及樹突細胞二者之活力( 圖 8C 至圖 8F)。該等結果表明，抗體AL2p-58在活體內將具有功能活性。 表 14
   巨噬細胞 樹突細胞
抗體 D558 D559 D560 D558 D559 D560
AL2p 12.267 146.067 128.667 95.733 41.180 55.120
AL2p-58 0.005 0.359 0.469 0.288 0.341 0.271
AL2p-58 PSEG 0.001 0.322 0.426 0.206 0.276 0.206
AL2p-47 0.013 1.557 1.247 1.017 1.131 0.672
AL2p-60 P.F. 0.194 0.154 0.152 0.244 0.178
AL2p-37 1.235 18.313 31.827 4.187 6.155 4.472
實例10：AL2p變體降低活體內血漿sTREM2含量之值 方法
活體內 程序 -將人類TREM2 BAC Tg小鼠分組圈養於聚碳酸酯籠中且在開始研究前適應至少5天。將動物維持於12小時光/暗循環下，其中室溫維持在22 +2 oC且濕度為大約50%，且隨時自由地接受食物及水。對於實驗I至實驗III，在第0天用AL2p-47 huIgG1、AL2p-47 huIgG1 ASPSEG、AL2p-58 huIgG1、AL2p-58 huIgG1 PSEG、AL2p-61 huIgG1 PSEG或對照huIgG1來I.P.或I.V.注射動物，且在研究起始前2-4天及第0天(注射後4小時)、第1天、第3天、第6天、第10天及第14天於肝素化管中收集血漿用血液。對於實驗IV，在第0天以20 mg/kg I.P.注射AL2p msIgG1、T-21-9 msIgG1或對照msIgG1，且在第0天(注射後4小時)、第2天、第5天、第8天及第14天收集血漿。藉由在5,000 rpm下旋轉血液樣品5分鐘來分離血漿，接著收集上清液。總計實施四個活體內實驗：實驗I：n=3隻動物/組；實驗II：n=10隻動物/組；實驗III：n=4隻動物/組；實驗IV：n=4隻動物/組。
人類 TREM2 MSD 分析 -藉由如實例8中所概述之MSD量測血漿sTREM2。 結果
基於實例8中所示之表明AL2p抗體直接藉由阻斷ADAM脫落酶之結合或間接藉由誘導TREM2信號活化及胞吞作用阻斷TREM2剝落之活體外實驗，測試AL2p之親和力成熟變體降低sTREM2含量之能力。在第0天用15 mg/kg IgG注射表現人類TREM2之BAC Tg小鼠且在14天時程內監測sTREM2含量且正規化至治療前基線。 表 15概述在用不同AL2p變體治療之後觀察到的血漿sTREM2之降低%，且 圖 7A 至圖 7C顯示繪示用AL2p之親和力成熟形式治療人類BAC Tg小鼠之後sTREM2之降低的圖表。相比之下，親代AL2p對血漿sTREM2含量無顯著效應 ( 圖 7D)，而結合蛋白質Ig結構域之另一TREM2抗體(T21-9)使血漿sTREM2升高若干倍，此可能係由於其穩定該蛋白質所致。在治療後所有變體均誘導sTREM2降低若干天。AL2p-58 huIgG1 PSEG誘導最強及持續最長之sTREM2下調。該等數據表明，血漿及CSF二者中之sTREM2可用作人類患者中活體內靶標接合之標記物。 表 15 ：在用 AL2p 變體抗體治療後血漿 sTREM2 之降低
抗體 huIgG1 實驗編號 4 h ，第0 天 第 1 天 第 3 天 第 6 天 第 10 天 第 14 天
AL2p-47 WT I 102.9 88.3 74.6* 73.4** 87.7** 82.3
III 89.7 92.9 83.6* 91.5** 111.5 133.0
AL2p-47 ASPSEG III 103.1 107.5 93.5 97.5* 127.7 150.8
AL2p-58 WT I 86.3 62.3**** 45.0**** 43.7**** 67.7**** 93.2
II    85.0* 56.7**** 54.0**** 94.8 100.9
III 98.5 85.8* 58.0**** 59.4**** 79.9**** 131.9
AL2p-58 PSEG II    62.8**** 46.2**** 46.2**** 90.2* 113.2
AL2p-61 PSEG I 74.2 57.8**** 47.4**** 51.8**** 98.2 88.2
所示為經不同TREM2抗體變體(作為huIgG1 WT或huIgG1 PSEG或huIgG1 ASPSEG)治療之人類TREM2 BAC Tg小鼠血漿中發現之sTREM2%。星號指示使用用於成對對比之雙向ANOVA及事後測試，與對照huIgG1注射之小鼠相比顯著較低之值(*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、****p＜0.0001)。 實例11：活體內AL2p變體 方法
用3 ml 3%巰基乙酸鹽i.p.注射8週齡C57BL/6 (WT)或Bac-TG-hTREM2小鼠。3天後，當腹膜腔富含腹膜巨噬細胞(表現TREM2之CD11b +F4/80 +)時，用huIgG1或TREM2特異性抗體AL2p-58 huIgG1或AL2p-58 huIgG1 (40 mg/kg)注射小鼠。1小時後回收腹膜細胞且立即溶解於溶解緩衝液(1%正十二烷基-b-麥芽糖苷、50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、150 mM NaCl、1 mM EDTA、1.5 mM MgCl 2、10%甘油，加上蛋白酶及磷酸酶抑制劑)中，在溶解後分離且用大鼠抗h/m TREM2 (RD，純系237920)或同型對照免疫沈澱。藉由SDS-PAGE (非還原條件)分級分離沈澱之蛋白質，轉移至硝基纖維素膜且用抗磷酸酪胺酸抗體(Millipore, 4G10)探測。為確認用於TREM2免疫沈澱之每一細胞溶解物含有等量之蛋白質，在免疫沈澱之前收集等量之溶解物且藉由SDS-PAGE (還原條件)進行分級分離。用針對人類TREM2之抗體(R&D編號AF1828)探測免疫印記。 結果
TREM2配體結合誘導受體聚集，此觸發其轉接蛋白Dap12之磷酸化及細胞內信號傳導級聯。為測試AL2p變體抗體是否在活體內誘導TREM2信號活化，用巰基乙酸鹽處理WT或表現人類TREM2之Bac-Tg小鼠以將巨噬細胞募集至腹膜。3天後，用抗TREM2或對照huIgG1抗體注射小鼠且隨後收穫腹膜巨噬細胞，溶解且探測與TREM2締合之Dap12之磷酸化作為TREM2信號傳導活化之量度。
與對照huIgG1相比，用AL2p-58 huIgG1或AL2p huIgG1 PSEG處理Bac-Tg小鼠引起Dap12磷酸化之強烈增加(圖9)。相比之下，TREM2抗體對WT小鼠中之Dap12不顯示效應，此乃因該等抗體不係鼠類交叉反應的。該等結果證實AL2p-58抗體可在活體內聚集且使TREM2受體活化。 實例12：AL2p變體之非特異性反應性 方法
如Xu等人，Protein Engineering, Design and Selection, 2013, 26 (10), 663-70中所述實施基於FACS之分析以量測多特異性反應性(PSR)。 結果
雖然AL2p之親代人類化形式(AL2p-h50、AL2p-h77)之PSR較低，此指示其不會非特異性地結合至非TREM2靶標，但在藉由親和力成熟增加對TREM2之親和力後，AL2p抗體變體顯示升高之PSR值( 表 16)。PSR與親和力及較高之非特異性結合正相關，此可使得循環抗體自體內更快消除且因此使得半衰期更短。 表 16中之結果在與 表 9A 至 表 9C 、表 10A 至表 10C 、表 11 、表 13及 表 14中之彼等結果組合時指示具有高PSR之AL2p抗體變體具有過短半衰期且具有低PSR之AL2p抗體變體不展現足夠之功能性。然而，具有中等PSR之AL2p抗體變體展現低非特異性結合及優於具有低PSR之AL2p抗體變體之功能性二者( 表 9A 至表 9C、 表 10A 至表 10C、 表 13及 表 14)。 表 16 ： AL2p 變體抗體之 PSR 反應性彙總
抗體 PSR 值 PSR 範圍
AL2p-h50 0.01 低
AL2p-h77 0.09 低
AL2p-2 0.10 低
AL2p-3 0.05 低
AL2p-4 0.10 低
AL2p-5 0.15 低
AL2p-6 0.10 低
AL2p-7 0.74 高
AL2p-8 0.82 高
AL2p-9 0.80 高
AL2p-10 0.14 低
AL2p-11 0.68 高
AL2p-12 0.57 中等
AL2p-13 0.71 高
AL2p-14 0.80 高
AL2p-15 0.34 中等
AL2p-16 0.84 高
AL2p-17 0.77 高
AL2p-18 0.72 高
AL2p-19 0.84 高
AL2p-20 0.74 高
AL2p-21 0.75 高
AL2p-22 0.88 高
AL2p-23 0.70 高
AL2p-24 0.85 高
AL2p-25 0.80 高
AL2p-26 0.80 高
AL2p-27 0.87 高
AL2p-28 0.52 中等
AL2p-29 0.72 高
AL2p-30 0.70 高
AL2p-31 0.85 高
AL2p-32 0.10 低
AL2p-33 0.05 低
AL2p-35 0.10 低
AL2p-36 0.82 高
AL2p-37 0.15 低
AL2p-38 0.73 高
AL2p-39 0.66 高
AL2p-40 0.69 高
AL2p-41 0.77 高
AL2p-42 0.76 高
AL2p-43 0.70 高
AL2p-44 0.67 高
AL2p-45 0.33 中等
AL2p-46 0.44 中等
AL2p-47 0.48 中等
AL2p-48 0.55 中等
AL2p-49 0.54 中等
AL2p-50 0.16 低
AL2p-51 0.20 低
AL2p-52 0.14 低
AL2p-53 0.22 低
AL2p-54 0.38 中等
AL2p-55 0.37 中等
AL2p-56 0.37 中等
AL2p-57 0.42 中等
AL2p-59 n.d.   
AL2p-61 0.74 高
AL2p-62 0.19 低
AL2p-58 0.59 中等
序列
人類TREM2蛋白(SEQ ID NO: 1) MEPLRLLILLFVTELSGAHNTTVFQGVAGQSLQVSCPYDSMKHWGRRKAWCRQLGEKGPCQRVVSTHNLWLLSFLRRWNGSTAITDDTLGGTLTITLRNLQPHDAGLYQCQSLHGSEADTLRKVLVEVLADPLDHRDAGDLWFPGESESFEDAHVEHSISRSLLEGEIPFPPTSILLLLACIFLIKILAASALWAAAWHGQKPGTHPPSELDCGHDPGYQLQTLPGLRDT
小鼠TREM2蛋白(SEQ ID NO: 2) MGPLHQFLLLLITALSQALNTTVLQGMAGQSLRVSCTYDALKHWGRRKAWCRQLGEEGPCQRVVSTHGVWLLAFLKKRNGSTVIADDTLAGTVTITLKNLQAGDAGLYQCQSLRGREAEVLQKVLVEVLEDPLDDQDAGDLWVPEESSSFEGAQVEHSTSRNQETSFPPTSILLLLACVLLSKFLAASILWAVARGRQKPGTPVVRGLDCGQDAGHQLQILTGPGGT
大鼠TREM2蛋白(SEQ ID NO: 3) MEPLHVFVLLLVTELSQALNTTVLQGVAGQSLRVSCTYDALRHWGRRKAWCRQLAEEGPCQRVVSTHGVWLLAFLRKQNGSTVITDDTLAGTVTITLRNLQAGDAGLYQCQSLRGREAEVLQKVVVEVLEDPLDDQDAGDLWVPEESESFEGAQVEHSTSSQVSSCGSPLTYHLPPKEPIRKDLLPTHFHSSPPGLCPPEQASYSQHPLGCGQGQAEAGDTCGQWARL
恆河猴TREM2蛋白(SEQ ID NO: 4) MPDPLFSAVQGKDKILHKALCICPWPGKGGMEPLRLLILLFATELSGAHNTTVFQGVEGQSLQVSCPYDSMKHWGRRKAWCRQLGEKGPCQRVVSTHNLWLLSFLRRRNGSTAITDDTLGGTLTITLRNLQPHDAGFYQCQSLHGSEADTLRKVLVEVLADPLDHRDAGDLWVPGESESFEDAHVEHSISRSLLEGEIPFPPTSVLLLLACIFLIKILAASALWAAAWHGQKPGTHPPSEPDCGHDPGHQLQTLPGLRDT
食蟹猴TREM2蛋白(SEQ ID NO: 5) MEPLRLLILLFATELSGAHNTTVFQGVEGQSLQVSCPYDSMKHWGRRKAWCRQLGEKGPCQRVVSTHNLWLLSFLRRRNGSTAITDDTLGGTLTITLRNLQPHDAGFYQCQSLHGSEADTLRKVLVEVLADPLDHRDAGDLWVPGESESFEDAHVEHSISRSLLEGEIPFPPTSVLLLLACIFLIKILAASALWAAAWHGQKPGTHPPSEPDCGHDPGHQLQTLPGLRDT
馬TREM2蛋白(SEQ ID NO: 6) MEPLPLLILLSVAELSRGHNTTVFQGTAGRSLKVSCPYNSLMHWGRRKAWCRQLGEDGPCQQVVSTHSLWLLSFLKRRNGSTVITDDALGGILTITLRNLQAHDAGFYQCQSLHGGEADTLRKVLVEVLADPLDHQEPGDLWIPKESESFEDAQVEHSISRSLVEEEIPSLPTSILLLLACIFLSKLLAASAIWAAAWHGQKQETPPASEPDRGHDPGYQLHTLTGERDT
豬TREM2蛋白(SEQ ID NO: 7) METLGLLLLLWVAELSRAHNTSVFQGTAGQSLRVSCSYNSLKHWGRRKAWCRQLSEEGLCQHVVSTHPTWLLSFLKRRNGSTAITDDALGGTLTITLRNLQAHDAGLYQCQSLHGSEADTLKKVLVEVLADPLESQSKSFQDVQMEHSISRNLSEESLFPPTSTLFLLACVFLSKLLVASALWAAAWHGHKQRTSPAGGLDCGRDPGDQDQTLTDELGESSDQDQTLTELRDT
狗TREM2蛋白(SEQ ID NO: 8) MEPLWLLILLAVTELSGAHNTTVFQGMAGRSLQVSCPYNSLKHWGRRKAWCRQVDKEGPCQRVVSTHRSWLLSFLKRWNGSTAIVDDALGGTLTITLRNLQAHDAGLYQCQSLYGDEADTLRKVLVEVLADPLDHLDPGDLWIPEESKGFEDAHVEPSVSRSLSEEEIPFPPTSILFLLACIFLSKFLAASALWAAAWRGQKLGTPQASELDCSCDPGYQLQTLTEPRDM
親代小鼠AL2p重鏈可變區(SEQ ID NO: 119) QVQLQQSGPELVKPGASLKISCKASGYAFSSSWMNWVKQRPGKGLEWIGRIYPGDGDTNYNGEFRVRATLTADTSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARLLRNQPGESYAMDYWGQGASVTVSS
親代小鼠AL2p輕鏈可變區(SEQ ID NO: 120) DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGYTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEADDLGVYFCSQSTRVPYTFGGGTKLEIK
FC1 (野生型人類IgG1) (SEQ ID NO: 146) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FC2 (IgG1 E430G) (SEQ ID NO: 147) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC3 (IgG1 L234A、L235A、P331S: LALAPS) (SEQ ID NO: 148) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FC4 (IgG1 L234A、L235A、P331S、E430G: LALAPSEG) (SEQ ID NO: 149) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC5 (IgG1 K322A、E430G: KAEG) (SEQ ID NO: 150) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC6 (IgG1 P331S、E430G: PSEG) (SEQ ID NO: 151) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC7 (IgG1 A330S、P331S、E430G: ASPSEG) (SEQ ID NO: 152) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC8 (IgG1 K322A、P331S、E430G: KAPSEG) (SEQ ID NO: 153) ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC9 (野生型人類IgG2) (SEQ ID NO: 154) ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
FC10 (IgG2 E430G) (SEQ ID NO: 155) ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
FC11 (IgG2 A330S P331S E430G: ASPSEG) (SEQ ID NO: 156) ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHGALHNHYTQKSLSLSPGK
無
圖1A顯示Fc變體抗TREM2抗體之增加之激動活性。與抗TREM2抗體之Fc變體一起培養6 h後之螢光素酶活性。圖1B顯示Fc變體抗TREM2抗體之增加之激動活性。Fc變體抗體與BWZ報導基因細胞及THP-1細胞以1:1比率共培養6小時後之螢光素酶活性。
圖2A顯示Fc變體抗TREM2抗體誘導之C3b沈積。在10 µg/mL下相對於人類IgG1同型對照抗體，AL2p Fc變體在表現TREM2之HEK細胞系上之C3b沈積之倍數變化。圖2B顯示Fc變體抗TREM2抗體誘導之C3b沈積。具有所列示Fc突變之AL2p親和力成熟變體相對於其親代IgG1 Fc變體之C3b沈積之倍數變化。
圖3A顯示可溶性抗TREM2抗體之增加之活性。圖3B顯示板結合抗TREM2抗體之增加之活性。圖3C顯示與親代人類化抗體Alp2-h50 (h50)、親代人類化抗體AL2p-77 (h77)及親代鼠類抗體AL2p (AL2p msIgG1親代)純系(黑色條形)相比，以5 µg/ml板結合之親和力成熟抗TREM2抗體之報導基因活性(灰色條形)。呈具有黑色輪廓之灰色條形之純系表示含有不同胺基酸取代之AL2p-h50抗體變體。
圖4A顯示可溶性抗TREM2抗體之增加之活性。圖4B顯示板結合抗TREM2抗體之增加之活性。
圖5A顯示來自供體534之原代人類樹突細胞在與抗TREM2或對照抗體一起培育時經48 h分泌之sTREM2。圖5B顯示來自供體535之原代人類樹突細胞在與抗TREM2或對照抗體一起培育時經48 h分泌之sTREM2。
圖6A顯示在供體534之原代人類樹突細胞與抗TREM2或對照抗體一起培育時細胞數無變化。圖6B顯示在供體535之原代人類樹突細胞與抗TREM2或對照抗體一起培育時細胞數無變化。
圖7A顯示在單次注射15 mg/kg TREM2抗體AL2p-47 huIgG1、AL2p-47 huIgG1 ASPSEG、AL2p-58 huIgG1或對照huIgG1後作為基線含量%之血漿sTREM2。圖7B顯示在單次注射15 mg/kg TREM2抗體AL2p-58 huIgG1、AL2p-58 huIgG1 PSEG或對照huIgG1後作為基線含量%之血漿sTREM2。圖7C顯示在單次注射15 mg/kg TREM2抗體AL2p-61 huIgG1 PSEG、AL2p-47 huIgG1、AL2p-58 huIgG1或對照huIgG1後作為基線含量%之血漿sTREM2。圖7D顯示在單次注射20 mg/kg TREM2抗體AL2p msIgG1、T21-9 msIgG1或對照msIgG1後以ng/ml計之血漿sTREM2。
圖8A及圖8B繪示在利用板結合TREM2抗體對對照IgG將來自一個供體之原代人類巨噬細胞(圖8A)或人類原代樹突細胞(圖8B)刺激48小時後增加之活力(細胞ATP之增加)。圖8C、圖8D、圖8E及圖8F繪示在用可溶性AL2p-58 huIgG1對對照人類IgG1將兩個供體之原代人類樹突細胞(圖8C及圖8D)或兩個供體之人類原代巨噬細胞(圖8E及圖8F)刺激48小時後增加之活力(細胞ATP之增加)。
圖9顯示在用AL2p-58 huIgG1、AL2p-58 huIgG1 PSEG或對照huIgG1處理WT或TREM2 Bac-Tg小鼠後腹膜巨噬細胞中Dap12磷酸化之西方墨點分析(Western blot)。用抗TREM2免疫沈澱細胞溶解物；上部條帶組顯示用磷酸酪胺酸抗體染色且下部組顯示總人類TREM2含量。
 
<![CDATA[<110> 美商阿列克特有限責任公司(ALECTOR LLC)]]>
          <![CDATA[<120> 抗TREM2抗體及其使用方法]]>
          <![CDATA[<130> TW 107126810]]>
          <![CDATA[<150> US 62/636,095 ]]>
          <![CDATA[<151> 2018-02-27]]>
          <![CDATA[<150> US 62/541,019]]>
          <![CDATA[<151> 2017-08-03]]>
          <![CDATA[<160> 218  ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn 版本 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 230]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Met Glu Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Val Thr Glu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Ala Gly Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Trp Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Arg Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Phe Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala 
                      180                 185                 190         
          Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Glu Leu Asp Cys Gly His Asp Pro Gly Tyr Gln Leu Gln Thr Leu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Leu Arg Asp Thr 
          225                 230 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小家鼠]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Met Gly Pro Leu His Gln Phe Leu Leu Leu Leu Ile Thr Ala Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Leu Asn Thr Thr Val Leu Gln Gly Met Ala Gly Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Val Ser Cys Thr Tyr Asp Ala Leu Lys His Trp Gly Arg Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Glu Gly Pro Cys Gln Arg Val Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr His Gly Val Trp Leu Leu Ala Phe Leu Lys Lys Arg Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Val Ile Ala Asp Asp Thr Leu Ala Gly Thr Val Thr Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Lys Asn Leu Gln Ala Gly Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val Leu Gln Lys Val Leu Val Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Leu Glu Asp Pro Leu Asp Asp Gln Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Glu Ser Ser Ser Phe Glu Gly Ala Gln Val Glu His Ser Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Asn Gln Glu Thr Ser Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu Leu Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Ala Cys Val Leu Leu Ser Lys Phe Leu Ala Ala Ser Ile Leu Trp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val Ala Arg Gly Arg Gln Lys Pro Gly Thr Pro Val Val Arg Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Asp Cys Gly Gln Asp Ala Gly His Gln Leu Gln Ile Leu Thr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Thr 
          225         
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 228]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 褐家鼠]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Met Glu Pro Leu His Val Phe Val Leu Leu Leu Val Thr Glu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Leu Asn Thr Thr Val Leu Gln Gly Val Ala Gly Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Val Ser Cys Thr Tyr Asp Ala Leu Arg His Trp Gly Arg Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Cys Arg Gln Leu Ala Glu Glu Gly Pro Cys Gln Arg Val Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr His Gly Val Trp Leu Leu Ala Phe Leu Arg Lys Gln Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Val Ile Thr Asp Asp Thr Leu Ala Gly Thr Val Thr Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Arg Asn Leu Gln Ala Gly Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Arg Gly Arg Glu Ala Glu Val Leu Gln Lys Val Val Val Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Leu Glu Asp Pro Leu Asp Asp Gln Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Glu Ser Glu Ser Phe Glu Gly Ala Gln Val Glu His Ser Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Val Ser Ser Cys Gly Ser Pro Leu Thr Tyr His Leu Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Lys Glu Pro Ile Arg Lys Asp Leu Leu Pro Thr His Phe His Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Pro Pro Gly Leu Cys Pro Pro Glu Gln Ala Ser Tyr Ser Gln His Pro 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Cys Gly Gln Gly Gln Ala Glu Ala Gly Asp Thr Cys Gly Gln 
              210                 215                 220                 
          Trp Ala Arg Leu 
          225             
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 260]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 恆河獼猴]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Met Pro Asp Pro Leu Phe Ser Ala Val Gln Gly Lys Asp Lys Ile Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Lys Ala Leu Cys Ile Cys Pro Trp Pro Gly Lys Gly Gly Met Glu 
                      20                  25                  30          
          Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Ala Thr Glu Leu Ser Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Glu Gly Gln Ser Leu Gln Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys Ala Trp 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Arg Asn Gly Ser Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Phe Tyr Gln Cys Gln Ser Leu His 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val Leu Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro Gly Glu 
                          165                 170                 175     
          Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser Arg Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Val Leu Leu Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala Leu Trp 
              210                 215                 220                 
          Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro Ser Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Asp Cys Gly His Asp Pro Gly His Gln Leu Gln Thr Leu Pro Gly 
                          245                 250                 255     
          Leu Arg Asp Thr 
                      260 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 230]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 長尾獼猴]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Met Glu Pro Leu Arg Leu Leu Ile Leu Leu Phe Ala Thr Glu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Val Glu Gly Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asp Ser Met Lys His Trp Gly Arg Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Lys Gly Pro Cys Gln Arg Val Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr His Asn Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Arg Arg Arg Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Thr Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Arg Asn Leu Gln Pro His Asp Ala Gly Phe Tyr Gln Cys Gln Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Arg Asp Ala Gly Asp Leu Trp Val Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala His Val Glu His Ser Ile Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Leu Leu Glu Gly Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ile Lys Ile Leu Ala Ala Ser Ala 
                      180                 185                 190         
          Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Pro Gly Thr His Pro Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Glu Pro Asp Cys Gly His Asp Pro Gly His Gln Leu Gln Thr Leu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Leu Arg Asp Thr 
          225                 230 
          <![CDATA[<210> 6]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 家馬]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Met Glu Pro Leu Pro Leu Leu Ile Leu Leu Ser Val Ala Glu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Arg Gly His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Thr Ala Gly Arg Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Lys Val Ser Cys Pro Tyr Asn Ser Leu Met His Trp Gly Arg Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Cys Arg Gln Leu Gly Glu Asp Gly Pro Cys Gln Gln Val Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr His Ser Leu Trp Leu Leu Ser Phe Leu Lys Arg Arg Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Val Ile Thr Asp Asp Ala Leu Gly Gly Ile Leu Thr Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Arg Asn Leu Gln Ala His Asp Ala Gly Phe Tyr Gln Cys Gln Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu His Gly Gly Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Gln Glu Pro Gly Asp Leu Trp Ile Pro 
              130                 135                 140                 
          Lys Glu Ser Glu Ser Phe Glu Asp Ala Gln Val Glu His Ser Ile Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Leu Val Glu Glu Glu Ile Pro Ser Leu Pro Thr Ser Ile Leu 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ser Lys Leu Leu Ala Ala Ser Ala 
                      180                 185                 190         
          Ile Trp Ala Ala Ala Trp His Gly Gln Lys Gln Glu Thr Pro Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Glu Pro Asp Arg Gly His Asp Pro Gly Tyr Gln Leu His Thr Leu 
              210                 215                 220                 
          Thr Gly Glu Arg Asp Thr 
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          Met Glu Thr Leu Gly Leu Leu Leu Leu Leu Trp Val Ala Glu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala His Asn Thr Ser Val Phe Gln Gly Thr Ala Gly Gln Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Arg Val Ser Cys Ser Tyr Asn Ser Leu Lys His Trp Gly Arg Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Cys Arg Gln Leu Ser Glu Glu Gly Leu Cys Gln His Val Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr His Pro Thr Trp Leu Leu Ser Phe Leu Lys Arg Arg Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Ala Ile Thr Asp Asp Ala Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Arg Asn Leu Gln Ala His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu His Gly Ser Glu Ala Asp Thr Leu Lys Lys Val Leu Val Glu Val 
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              130                 135                 140                 
          Met Glu His Ser Ile Ser Arg Asn Leu Ser Glu Glu Ser Leu Phe Pro 
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                          165                 170                 175     
          Leu Val Ala Ser Ala Leu Trp Ala Ala Ala Trp His Gly His Lys Gln 
                      180                 185                 190         
          Arg Thr Ser Pro Ala Gly Gly Leu Asp Cys Gly Arg Asp Pro Gly Asp 
                  195                 200                 205             
          Gln Asp Gln Thr Leu Thr Asp Glu Leu Gly Glu Ser Ser Asp Gln Asp 
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          Gln Thr Leu Thr Glu Leu Arg Asp Thr 
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          <![CDATA[<213> 家犬]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Met Glu Pro Leu Trp Leu Leu Ile Leu Leu Ala Val Thr Glu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ala His Asn Thr Thr Val Phe Gln Gly Met Ala Gly Arg Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Gln Val Ser Cys Pro Tyr Asn Ser Leu Lys His Trp Gly Arg Arg Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Cys Arg Gln Val Asp Lys Glu Gly Pro Cys Gln Arg Val Val 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr His Arg Ser Trp Leu Leu Ser Phe Leu Lys Arg Trp Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Ala Ile Val Asp Asp Ala Leu Gly Gly Thr Leu Thr Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Arg Asn Leu Gln Ala His Asp Ala Gly Leu Tyr Gln Cys Gln Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Tyr Gly Asp Glu Ala Asp Thr Leu Arg Lys Val Leu Val Glu Val 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Asp Pro Leu Asp His Leu Asp Pro Gly Asp Leu Trp Ile Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Glu Ser Lys Gly Phe Glu Asp Ala His Val Glu Pro Ser Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Leu Ser Glu Glu Glu Ile Pro Phe Pro Pro Thr Ser Ile Leu 
                          165                 170                 175     
          Phe Leu Leu Ala Cys Ile Phe Leu Ser Lys Phe Leu Ala Ala Ser Ala 
                      180                 185                 190         
          Leu Trp Ala Ala Ala Trp Arg Gly Gln Lys Leu Gly Thr Pro Gln Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Glu Leu Asp Cys Ser Cys Asp Pro Gly Tyr Gln Leu Gln Thr Leu 
              210                 215                 220                 
          Thr Glu Pro Arg Asp Met 
          225                 230 
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          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                      20                  25      
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          <![CDATA[<400> 10]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                      20                  25      
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          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
                      20                  25      
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          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 13]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 14]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
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          <![CDATA[<400> 18]]>
          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
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          Gly Val Val Met Ala Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 
                      20              
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          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<400> 24]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Leu Ser 
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          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Leu Ser 
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          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp 
                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala His Lys Phe 
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          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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              50                  55                  60                  
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Val Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
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          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                  115                 120             
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
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              50                  55                  60                  
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp 
                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His 
                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His 
                      20                  25                  30          
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
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          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Val Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Val Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
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              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Gln Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Arg 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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                          85                  90                  95      
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
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          Asn Ala Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Val Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
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                          85                  90                  95      
          Thr Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Val Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Arg Ser Gly Val Pro 
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400> 111]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
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          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 
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          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser 
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          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
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                          85                  90                  95      
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Val Ser Gly Val Pro 
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                          85                  90                  95      
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          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
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          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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          Gly 
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          Tyr Ala Phe Ser Ser Gln Trp Met Asn 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400> 133]]>
          Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 134]]>
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          <![CDATA[<400> 134]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Arg Ser 
          1               5           
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          Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 136]]>
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          Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe His 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<400> 138]]>
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<400> 139]]>
          Arg Thr Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Ala Tyr Thr Tyr Leu His 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          Lys Val Ser Asn Arg Val Ser 
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          Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His 
          1               5                   10                  15      
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          Gly 
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Arg Tyr Thr Tyr Leu His 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 146]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
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          <![CDATA[<211> 330]]>
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          <![CDATA[<400> 149]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
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          <![CDATA[<211> 330]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
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          <![CDATA[<400> 151]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Ala Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 326]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 326]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之說明：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210> 156]]>
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          <![CDATA[<400> 156]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
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          Tyr Ala Phe Ser Arg Ser Trp Met Asn 
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          Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Gly 
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          Arg Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
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          Gly 
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Gly 
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          <![CDATA[<223> Synthetic Construct]]>
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          Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
           1               5                  10                  
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          <![CDATA[<400> 198]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
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          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
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          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
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          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
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          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
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          <![CDATA[<400> 199]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
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          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
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          <![CDATA[<400> 201]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly
              450         
          <![CDATA[<210> 202]]>
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          <![CDATA[<400> 202]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
          <![CDATA[<210> 203]]>
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          <![CDATA[<400> 203]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly
              450         
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 453]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Synthetic Construct]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
          <![CDATA[<210> 205]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Synthetic Construct]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Asp
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          His Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Lys Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Gly Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly
              450         
          <![CDATA[<210> 206]]>
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          <![CDATA[<400> 206]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
          <![CDATA[<210> 207]]>
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          <![CDATA[<400> 207]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Gln
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly
              450         
          <![CDATA[<210> 208]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 208]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Synthetic Construct]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly
              450         
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 453]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Synthetic Construct]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Arg Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
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          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
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          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
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          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
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          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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          Leu Ser Pro Gly
              450         
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
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          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
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              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
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          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
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                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
                      420                 425                 430         
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly Lys
              450             
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 213]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
           1               5                  10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser His
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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          Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Glu Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
              50                  55                  60                  
          Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Leu Arg Asn Gln Pro Gly Ala Ser Tyr Ala Met Asp Tyr
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
              130                 135                 140                 
          Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
                      180                 185                 190         
          Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
                  195                 200                 205             
          Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
              210                 215                 220                 
          Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
                          245                 250                 255     
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
                      260                 265                 270         
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
                  275                 280                 285             
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
              290                 295                 300                 
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
                          325                 330                 335     
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
                      340                 345                 350         
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
                  355                 360                 365             
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
              370                 375                 380                 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
          385                 390                 395                 400 
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
                          405                 410                 415     
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Pro Gly
              450         
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          <![CDATA[<211> 219]]>
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          <![CDATA[<400> 214]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
           1               5                  10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
                      20                  25                  30          
          Asn Arg Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
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          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 
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           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Ala Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Val Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Arg Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
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                      20                  25                  30          
          Asn Gln Tyr Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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                          85                  90                  95      
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          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 218]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
           1               5                  10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Thr Ser Arg Ser Leu Val His Ser
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          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Arg Ser Gly Val Pro
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
              210                 215
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Claims (46)

  1. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含超變區H1(hyper variable region H1, HVR-H1)、HVR-H2及HVR-H3，且該輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中該抗體包含以下抗體之HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3：AL2p-47、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表2A至表2C及表3A至表3C中所示)。
  2. 如請求項1之抗體，其中該重鏈可變區包含一個、兩個、三個或四個選自VH FR1、VH FR2、VH FR3及VH FR4之框架區，其中：  該VH FR1包含選自由SEQ ID NO: 9-11組成之群之序列， 該VH FR2包含選自由SEQ ID NO: 12及13組成之群之序列， 該VH FR3包含選自由SEQ ID NO: 14及15組成之群之序列，且 該VH FR4包含SEQ ID NO: 16之序列；及/或 該輕鏈可變區包含一個、兩個、三個或四個選自VL FR1、VL FR2、VL FR3及VL FR4之框架區，其中： 該VL FR1包含選自由SEQ ID NO: 17-20組成之群之序列， 該VL FR2包含選自由SEQ ID NO: 21及22組成之群之序列， 該VL FR3包含選自由SEQ ID NO: 23及24組成之群之序列，且 該VL FR4包含選自由SEQ ID NO: 25及26組成之群之序列。
  3. 如請求項1或2之抗體，其中： (a)      該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSDWMN (SEQ ID NO: 136)，該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)，該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 138)，該HVR-L1包含胺基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)，該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)，且該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)； (b)     該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)，該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，該HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)，該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)； (c)      該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 135)，該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，該HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNGYTYLH (SEQ ID NO: 130)，該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)； (d)     該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)，該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，該HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)，該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)； (e)      該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYAGKFQG (SEQ ID NO: 143)，該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，該HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)，該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 131)，且該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)；或 (f)      該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)，該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGGGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 133)，該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)，該HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNRYTYLH (SEQ ID NO: 144)，該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)，且該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。
  4. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，且該輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中：  該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSDWMN (SEQ ID NO: 136)； 該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)； 該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 138)； 該HVR-L1包含胺基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)； 該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)；且 該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。
  5. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，且該輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中：  該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)； 該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)； 該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)； 該HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)； 該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)；且 該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)。
  6. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中： 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列； 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列；或 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列。
  7. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含以下抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區：AL2p-47、AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-59、AL2p-60、AL2p-61或AL2p-62 (如表6A及表7A中所示)。
  8. 如請求項6或7之抗體，其中： (a)      該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列； (b)     該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列，及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列； (c)      該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列； (d)     該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列； (e)      該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列；或 (f)      該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列；及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列。
  9. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列。
  10. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列。
  11. 如請求項1、2、4-7、9及10中任一項之抗體，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中： 該重鏈SEQ ID NO: 202之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 203之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 204之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 205之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 206之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 207之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 208之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 209之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 210之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 211之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列； 該重鏈SEQ ID NO: 212之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列；或 該重鏈SEQ ID NO: 213之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列。
  12. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中： 該重鏈SEQ ID NO: 202之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列；或 該重鏈SEQ ID NO: 203之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列。
  13. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中： 該重鏈SEQ ID NO: 206之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列；或 該重鏈SEQ ID NO: 207之胺基酸序列，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列。
  14. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中： 該重鏈可變區SEQ ID NO: 27之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 56之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 56之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 56之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 72之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 72之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 73之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 74之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 75之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 76之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 77之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 78之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 79之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 80之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 81之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 82之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 83之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 84之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 85之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 86之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 86之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 87之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 88之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列； 該重鏈可變區SEQ ID NO: 89之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列；或 該重鏈可變區SEQ ID NO: 90之胺基酸序列，且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列。
  15. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含以下抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區：AL2p-h47、AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90 (如表6A及7A中所示)。
  16. 如請求項1、2、4-7、9、10、14及15中任一項之抗體，其中該抗體為IgG類、IgM類或IgA類。
  17. 如請求項16之抗體，其中該抗體為IgG類且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型(isotype)。
  18. 如請求項17之抗體，其中該抗體包含一或多個在Fc區中選自由以下組成之群之殘基位置處的胺基酸取代：C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y及其任何組合，其中殘基編號係根據EU或Kabat編號。
  19. 如請求項18之抗體，其中：  (a)      該Fc區包含位置E430G、L234A、L235A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (b)     該Fc區包含位置E430G及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (c)      該Fc區包含位置E430G及K322A處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (d)     該Fc區包含位置E430G、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (e)      該Fc區包含位置E430G、K322A、A330S及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (f)      該Fc區包含位置E430G、K322A及A330S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (g)     該Fc區包含位置E430G、K322A及P331S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (h)     該Fc區包含位置S267E及L328F處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (i)      該Fc區包含位置C127S處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號； (j)      該Fc區包含位置E345R、E430G及S440Y處之胺基酸取代，其中殘基位置編號係根據EU編號；或 (k)     該Fc區包含選自由SEQ ID NO: 146-156組成之群之胺基酸序列。
  20. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含： (a)      重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，且該輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中 該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSDWMN (SEQ ID NO: 136)； 該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFHG (SEQ ID NO: 137)； 該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNKPGESYAMDY (SEQ ID NO: 138)； 該HVR-L1包含胺基酸序列RTSQSLVHSNAYTYLH (SEQ ID NO: 139)； 該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRVS (SEQ ID NO: 140)；且 該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)， 且其中該抗體具有IgG1同型； (b)     重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列，其中抗體具有IgG1同型； (c)      重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列；或 (d)     重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列。
  21. 一種結合至TREM2蛋白之抗體，其中該抗體包含： (a)      重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，且該輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中 該HVR-H1包含胺基酸序列YAFSSQWMN (SEQ ID NO: 132)； 該HVR-H2包含胺基酸序列RIYPGEGDTNYARKFQG (SEQ ID NO: 141)； 該HVR-H3包含胺基酸序列ARLLRNQPGESYAMDY (SEQ ID NO: 126)； 該HVR-L1包含胺基酸序列RSSQSLVHSNQYTYLH (SEQ ID NO: 142)； 該HVR-L2包含胺基酸序列KVSNRRS (SEQ ID NO: 134)；且 該HVR-L3包含胺基酸序列SQSTRVPYT (SEQ ID NO: 129)， 且其中該抗體具有IgG1同型； (b)     重鏈可變區及輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列，其中抗體具有IgG1同型； (c)      重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列；或 (d)     重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列。
  22. 如請求項1、2、4-7、9、10、14、15、20及21中任一項之抗體，其中該TREM2蛋白係人類蛋白質。
  23. 如請求項22之抗體，其中該TREM2蛋白係野生型蛋白質。
  24. 如請求項22之抗體，其中該TREM2蛋白係天然變體。
  25. 如請求項1、2、4-7、9、10、14、15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體係結合至一或多種選自由以下組成之群之人類蛋白質之抗體片段：人類TREM2、人類TREM2之天然變體及人類TREM2之疾病變體，且視情況其中該抗體片段與第二抗體片段交聯，該第二抗體片段結合至一或多種選自由以下組成之群之人類蛋白質：人類TREM2、人類TREM2之天然變體及人類TREM2之疾病變體。
  26. 如請求項25之抗體，其中該片段係Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv或scFv片段。
  27. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體係單株抗體。
  28. 如請求項1、2、4-7、9、10、14、15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體係人類化抗體。
  29. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體係識別第一抗原及第二抗原之雙特異性抗體，其中該第一抗原係人類TREM2或其天然變體，且該第二抗原係： (a)      促進跨血腦障壁轉運之抗原； (b)     選自由以下組成之群之促進跨血腦障壁轉運之抗原：運鐵蛋白受體(TR)、胰島素受體(HIR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、低密度脂蛋白受體相關蛋白1及2 (LPR-1及LPR-2)、白喉毒素受體、CRM197、駱馬單一結構域抗體、TMEM 30(A)、蛋白質轉導結構域、TAT、Syn-B、穿膜肽(penetratin)、聚精胺酸肽、血管肽(angiopeptide)及ANG1005； (c)      選自由致病肽或蛋白質或致病核酸組成之群之致病劑，其中該等致病核酸係反義GGCCCC (G2C4)重複擴增RNA，該等致病蛋白質係選自由以下組成之群：類澱粉β、寡聚類澱粉β、類澱粉β斑塊、類澱粉前體蛋白質或其片段、Tau、IAPP、α-突觸核蛋白、TDP-43、FUS蛋白、C9orf72 (染色體9開放閱讀框72)、c9RAN蛋白、普里昂蛋白(prion protein)、PrPSc、亨庭頓蛋白(huntingtin)、降鈣素(calcitonin)、超氧化物歧化酶、共濟失調蛋白(ataxin)、共濟失調蛋白1、共濟失調蛋白2、共濟失調蛋白3、共濟失調蛋白7、共濟失調蛋白8、共濟失調蛋白10、路易氏體(Lewy body)、心房利尿鈉因子、胰島類澱粉多肽、胰島素、載脂蛋白AI、血清類澱粉A、邁迪因(medin)、泌乳素、轉甲狀腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶膠蛋白、角膜上皮蛋白(keratoepithelin)、胱抑素(cystatin)、免疫球蛋白輕鏈AL、S-IBM蛋白、重複相關之非ATG (RAN)轉譯產物、二肽重複(DPR)肽、甘胺酸-丙胺酸(GA)重複肽、甘胺酸-脯胺酸(GP)重複肽、甘胺酸-精胺酸(GR)重複肽、脯胺酸-丙胺酸(PA)重複肽、泛素及脯胺酸-精胺酸(PR)重複肽； (d)     免疫細胞上表現之配體及/或蛋白質，其中該等配體及/或蛋白質係選自由以下組成之群：CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27 、GITR、PD-L1、CTLA-4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3及磷脂醯絲胺酸；及 (e)      一或多種腫瘤細胞上表現之蛋白、脂質、多醣或醣脂。
  30. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體特異性結合至人類TREM2及食蟹猴TREM2二者。
  31. 如請求項30之抗體，其中該抗體對食蟹猴TREM2之解離常數(K D)係在約50 nM至約100 pM範圍內或小於100 pM，其中該K D係在大約25℃之溫度下測定。
  32. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體以以下親和力結合至原代人類免疫細胞：較包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體高至少10倍；或較包含含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗TREM2抗體高至少10倍。
  33. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體以高於對照IgG1抗體之量聚集且使TREM2信號傳導活化。
  34. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體以高於對照IgG1抗體之程度增加活體外免疫細胞存活。
  35. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體之活體內半衰期低於人類對照IgG1抗體。
  36. 如請求項1、2、4-7、9、10、12-15、20及21中任一項之抗體，其中該抗體使活體內可溶性TREM2之血漿含量比人類對照IgG1抗體降低至少25%。
  37. 如請求項36之抗體，其中該抗體藉由阻斷裂解及/或藉由誘導內化使活體內可溶性TREM2之血漿含量降低。
  38. 一種經分離核酸，其包含編碼如請求項1至37中任一項之抗體之核酸序列。
  39. 一種載體，其包含如請求項38之核酸。
  40. 一種經分離之宿主細胞，其包含如請求項39之載體。
  41. 一種產生結合至TREM2之抗體之方法，其包括培養如請求項40之細胞，從而產生該抗體。
  42. 如請求項41之方法，其進一步包括回收由該細胞產生之該抗體。
  43. 一種經分離抗體，其結合至由請求項41或請求項42之方法產生之TREM2。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之抗體及醫藥學上可接受之載劑。
  45. 一種如請求項1至37中任一項之抗體之用途，其係用於製備預防、降低風險或治療患有選自由以下組成之群之疾病、病症或損傷之個體的醫藥品：失智症、額顳失智症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知缺陷、記憶喪失、脊髓損傷、創傷性腦損傷、多發性硬化、慢性結腸炎、潰瘍性結腸炎及癌症。
  46. 如請求項45之方法，其中該疾病、病症或損傷係阿茲海默氏病。
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