JP2016515134A5 - - Google Patents

Claims (16)

1. （ａ）ＰＣＳＫ９結合が欠損するように１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＬＤＬＲ突然変異体をコードするポリヌクレオチド、および
   （ｂ）許容可能な希釈剤または担体中に含む組成物。
2. 前記ポリヌクレオチドが、ｍＲＮＡである、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ＬＤＬＲ突然変異体をコードするポリヌクレオチドが、
   （ｉ）前記ＬＤＬＲ突然変異体をコードする、連結ヌクレオシドの第１領域；
   （ｉｉ）５’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含む連結ヌクレオシドの配列を含む、前記第１領域の５’末端に位置する第１隣接領域；ならびに
   （ｉｉｉ）３’ＵＴＲを含む連結ヌクレオシドの配列を含む、前記第１領域の３’末端に位置する第２隣接領域；および、
   （ｉｖ）連結ヌクレオシドの３’テーリング配列
   を含む、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記第２隣接領域は、少なくとも１つのｍｉＲ結合部位をコードする、請求項３に記載の組成物。
5. 前記ＬＤＬＲ突然変異体をコードするポリヌクレオチドが、少なくとも１つの化学修飾を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 脂質で製剤化されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記脂質が、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、９８Ｎ１２−５、Ｃ１２−２００、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ、ｒｅＬＮＰ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＤＭＡおよびＰＥＧ化脂質ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
8. 前記ＬＤＬＲ突然変異体が、配列番号１９のアミノ酸位置３１６、配列番号１９のアミノ酸位置３１７、配列番号１９のアミノ酸位置３３１、配列番号１９のアミノ酸位置３３
   ６、配列番号１９のアミノ酸位置３３９、またはこれらの任意の組合せの位置に対応して、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記アミノ酸置換は、Ｎ３１６Ａ、Ｅ３１７Ａ、Ｄ３３１Ａ、Ｙ３３６Ａ、Ｌ３３９Ｄ、Ｄ３３１Ｅ、またはこれらの任意の組合せの１つまたは複数を含む、請求項８に記載の組成物。
10. その治療を必要とするヒト対象の疾患または障害の治療用組成物であって、
    前記疾患または障害が、脂肪肝疾患、肝細胞がん、ＮＡＳＨ、脂肪過多症、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、高コレステロール血症、および異常なリポタンパク質プロファイルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
11. ヒト対象の血漿中コレステロールレベルを低下させるために使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記組成物は、ＣＹＰ７Ａ１をコードするポリヌクレオチドと組み合わせて前記ヒト対象に投与される、請求項１０または１１に記載の組成物。
13. 前記ヒト対象に、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスタチンがさらに投与される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
14. 前記ヒト対象が、ＣＹＰ７Ａ１中に多型を有する、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. 前記ヒト対象が、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）を有する、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 前記ＬＤＬＲ突然変異体は、前記ヒト対象の細胞表面に発現され、
    前記ヒト対象の細胞表面上のＬＤＬに結合する受容体の半減期は、前記ＬＤＬＲ突然変異体の発現後、配列番号１９の配列からなる野生型ＬＤＬＲをコードするポリヌクレオチドに接触させられるヒト対象の細胞表面上のＬＤＬに結合する受容体の半減期よりも長い、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の組成物。