JP2013523818A - 免疫反応のエンハンサーとしてのプロテインＡ（ＳｐＡ）抗体に関連する組成物および方法 - Google Patents

免疫反応のエンハンサーとしてのプロテインＡ（ＳｐＡ）抗体に関連する組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、細菌感染、特に黄色ブドウ球菌(Staphylococcus)感染を処置または予防するための方法および組成物に関する。本発明は、細菌に対する免疫反応を刺激するための方法および組成物を提供する。ある種の態様において、本発明の方法および組成物は、毒素非産生性プロテインA (SpA)変種またはそれに対する抗体を含む。

Description

本出願は、2010年4月5日提出の米国特許仮出願第61/321,050号に対する優先権を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国立衛生研究所による助成金交付番号AI057153、AI75258、AI052474、およびGM007281の下での政府支援によってなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
I. 発明の分野
本発明は、一般には免疫学、微生物学、および病理学の分野に関する。特に、本発明は、細菌抗原に対する免疫反応を増強する方法および組成物に関する。
II. 背景
市中獲得型および病院獲得型の両感染の数は、血管内装置の使用増加とともにここ数年増えている。病院獲得型の(院内)感染は罹病率および死亡率の主な原因であり、より具体的には、米国では、病院獲得型の感染は毎年2百万人超の患者に影響を与えている。最も頻度が高い感染は、尿管感染(感染の33%)であり、次いで肺炎(15.5%)、外科手術部位感染(14.8%)および主要血流感染(13%)が続く(Emorl and Gaynes, 1993)。
主な院内病原菌には黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、血液凝固酵素陰性ブドウ球菌(ほとんどが表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis))、腸球菌(enterococcus spp.)、大腸菌(Escherichia coli)および緑濃菌(Pseudomonas aeruginosa)が含まれる。これらの病原菌はほぼ同数の感染を引き起こすが、これらが生み出しうる障害の重症度と、抗生物質耐性分離菌の頻度を考え合わせると、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌を最も重要な院内病原菌とする順位になる。
ブドウ球菌は、毒素産生または侵入のいずれかを通じてヒトおよび他の動物で多種多様な疾患を引き起こしうる。ブドウ球菌の毒素は、この細菌が不適切に貯蔵された食品のなかで増殖しうるので、食中毒の一般的な原因でもある。
表皮ブドウ球菌は、通常の皮膚共生生物であり、これは、正常に機能しない医療機器の感染および手術部位での感染に関わる重要な日和見病原菌でもある。表皮ブドウ球菌が感染する医療機器には、心臓ペースメーカー、髄液シャント、持続携帯式腹膜透析カテーテル、整形外科用機器および人工心臓弁が含まれる。
黄色ブドウ球菌は、有意な罹病率および死亡率を有する院内感染の最も一般的な原因である。これは骨髄炎、心内膜炎、敗血性関節炎、肺炎、膿瘍および毒素性ショック症候群のいくつかの症例の原因である。黄色ブドウ球菌は、乾いた表面上で生き延び、感染の機会を高めることができる。いずれの黄色ブドウ球菌感染もブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、つまり血流に吸収された外毒素に対する皮膚反応を引き起こすことがある。これは、命にかかわりうる膿血症と呼ばれる敗血症の一種を引き起こすこともある。問題となるのは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)が病院獲得型の感染の主な原因になっていることである。
黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌感染は典型的には、抗生物質で処置され、ペニシリンが選択薬であるが、メチシリン耐性分離株にはバンコマイシンが使用される。抗生物質に対して幅広い耐性を示すブドウ球菌株の割合は、ますます広まっており、有効な抗菌療法にとって脅威となっている。さらに、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌株が最近出現したことが、いかなる有効な治療も利用できないMRSA株が出現し蔓延しているという恐怖心をかき立てている。
ブドウ球菌抗原に対して作製された抗体を用いる、ブドウ球菌感染のための抗生物質による処置に代わる方法が研究中である。この治療では、ポリクローナル抗血清の投与(WO00/15238、WO00/12132)またはリポタイコ酸に対するモノクローナルでの処置(WO98/57994)を伴う。
代替的な手法は、ブドウ球菌に対する免疫反応を生じさせるための能動ワクチン接種の使用であろう。黄色ブドウ球菌のゲノムが配列決定され、コード配列の多くが特定されており(WO02/094868、EP0786519)、これによって潜在的な抗原の特定に至る可能性がある。同じことが表皮ブドウ球菌(WO01/34809)にも当てはまる。この手法の精緻化として、他者らは、ブドウ球菌感染に罹患した患者由来の過免疫血清によって認識されるタンパク質を特定している(WO01/98499、WO02/059148)。
黄色ブドウ球菌は多量の病毒性因子を細胞外環境中に分泌する(Archer, 1998; Dinges et al., 2000; Foster, 2005; Shaw et al., 2004; Sibbald et al., 2006)。大部分の分泌タンパク質と同様に、これらの病毒性因子はSec機構により原形質膜の内外に移動される。Sec機構により分泌されるタンパク質は、このプレタンパク質がSecトランスロコンに結合されると、リーダーペプチダーゼにより除去されるN末端リーダーペプチドを持つ(Dalbey and Wickner, 1985; van Wely et al., 2001)。細菌のゲノム分析から、放線菌門(Actinobacteria)およびフィルミクテス門(Firmicutes)の成員は、Sec非依存的にタンパク質のサブセットを認識するさらなる分泌系をコードすることが示唆されている(Pallen, 2002)。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)のESAT-6 (初期分泌抗原標的(early secreted antigen target) 6 kDa)およびCFP-10 (培養ろ液抗原(culture filtrate antigen) 10 kDa)は、結核菌においてESX-1またはSnmと名付けられたこの新規の分泌系の最初の基質に相当する(Andersen et al., 1995; Hsu et al., 2003; Pym et al., 2003; Stanley et al., 2003)。黄色ブドウ球菌では、EsxAおよびEsxBと命名された二つのESAT-6様因子がEss経路(ESAT-6分泌系(ESAT-6 secretion system))によって分泌される(Burts et al., 2005)。
黄色ブドウ球菌を標的とするまたは黄色ブドウ球菌が産生する細胞外タンパク質(exoprotein)を標的とする第一世代のワクチンでは大した成果がなかった(Lee, 1996)。ブドウ球菌感染に対する有効なワクチンを開発する必要がまだある。ブドウ球菌感染を処置するためのさらなる組成物も必要とされている。
黄色ブドウ球菌の細胞壁固定表面タンパク質であるプロテインA (SpA)(SEQ ID NO:33)は、先天性および適応性免疫反応からの細菌の回避をもたらす。プロテインAは、免疫グロブリンをそのFc部分で結合し、B細胞受容体のVH3ドメインと相互作用してB細胞増殖およびアポトーシスを不適切に刺激し、フォンウィルブランド(von Willebrand)因子A1ドメインに結合して細胞内凝固を活性化し、またTNF受容体-1に結合してブドウ球菌性肺炎の発病に寄与する。プロテインAが免疫グロブリンを捕捉し、中毒性を示すという事実により、この表面分子がヒトでワクチンとして機能しうるという可能性は厳密には追求されていない。本明細書で、本発明者らは、プロテインAに特異的な抗体が他の細菌抗原に対する免疫反応を刺激または増強することを実証する。
態様は、細菌および/もしくはブドウ球菌感染ならびに/またはそのような感染の結果生じる病的状態の処置、減弱、または予防のための方法および組成物における、プロテインAを特異的に結合する抗体およびそのような抗体を誘発するペプチドの使用を含む。さらに、本発明は、細菌感染またはそのような感染の結果生じる病的状態を処置（例えば、対象におけるブドウ球菌膿瘍の形成および/または持続を制限する）、減弱、または予防するために用いうる方法および組成物を提供する。
特定の局面において、免疫反応を刺激または増強する方法は、対象に単離プロテインA（SpA）特異的抗体および細菌抗原の有効量を投与する段階を含む。細菌抗原または免疫原性断片は、プロテインA特異的抗体の前、後、および/または同時に投与することができる。細菌抗原または免疫原性断片およびプロテインA特異的抗体は同じまたは別の組成物中で投与することができる。
さらなる局面において、方法は、1つまたは複数の細菌抗原の投与前または投与後にSpAポリペプチド変種を投与する段階を含む、免疫反応を刺激または増強する段階を含む。SpAポリペプチド変種は、1つまたは複数の細菌抗原の投与前または投与後12、24、48、72時間、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日の時点で投与することができる。特定の局面において、SpAポリペプチド変種を投与した対象を、1つまたは複数の細菌抗原または細菌の投与前にSpA特異的抗体の産生について評価することができる。特定の態様において、SpAポリペプチド変種を、1つまたは複数の細菌抗原または細菌の投与前または投与後に1、2、3、4、5、6、7、8、9、10回またはそれ以上投与することができる。特定の態様において、SpA変種は変種A、B、C、D、および/またはEドメインを含む全長SpA変種である。特定の局面において、SpA変種はSEQ ID NO:34のアミノ酸配列と80、90、95、98、99、または100％同一であるアミノ酸配列を含む、またはそれからなる。他の態様において、SpA変種はSpAのセグメントを含む。SpAセグメントは少なくともまたは最大で1、2、3、4、5またはそれ以上のIgG結合ドメインを含むことができる。IgGドメインは少なくともまたは最大で1、2、3、4、5またはそれ以上の変種A、B、C、D、またはEドメインであることができる。特定の局面において、SpA変種は少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、またはそれ以上の変種Aドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、またはそれ以上の変種Bドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、またはそれ以上の変種Cドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は少なくともまたは最大で多くて1、2、3、4、5、またはそれ以上の変種Dドメインを含む。特定の局面において、SpA変種は少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、またはそれ以上の変種Eドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は様々な組み合わせおよび順列でA、B、C、D、およびEドメインの組み合わせを含む。組み合わせはSpAシグナルペプチドセグメント、SpA領域Xセグメント、および/またはSpA選別シグナルセグメントの全部または一部を含むことができる。他の局面において、SpA変種はSpAシグナルペプチドセグメント、SpA領域Xセグメント、および/またはSpA選別シグナルセグメントを含まない。特定の局面において、変種AドメインはSEQ ID NO:4の7、8、34、および/または35位に置換を含む。別の局面において、変種BドメインはSEQ ID NO:6の7、8、34、および/または35位に置換を含む。さらに別の局面において、変種CドメインはSEQ ID NO:5の7、8、34、および/または35位に置換を含む。特定の局面において、変種DドメインはSEQ ID NO:2の9、10、36、および/または37位に置換を含む。さらなる局面において、変種EドメインはSEQ ID NO:3の6、7、33、および/または34位に置換を含む。特定の局面において、SpAドメインD変種またはその等価物は、SEQ ID NO:2の9および36位；9および37位；9および10位；36および37位；10および36位；10および37位；9、36、および37位；10、36、および37位、9、10および36位；または9、10および37位に突然変異を含みうる。さらなる局面において、類似の突然変異がドメインA、B、C、またはEの1つまたは複数に含まれうる。さらなる局面において、SEQ ID NO:2の9位のアミノ酸グルタミン（Q）（または他のSpAドメインにおけるその類似のアミノ酸）は、アラニン（A）、アスパラギン（N）、アスパラギン酸（D）、システイン（C）、グルタミン酸（E）、フェニルアラニン（F）、グリシン（G）、ヒスチジン（H）、イソロイシン（I）、リジン（K）、ロイシン（L）、メチオニン（M）、プロリン（P）、セリン（S）、トレオニン（T）、バリン（V）、トリプトファン（W）、またはチロシン（Y）で置き換えることができる。いくつかの局面において、9位のグルタミンはアルギニン（R）で置換することができる。さらなる局面において、SEQ ID NO:2の9位のグルタミン、またはその等価物は、リジンまたはグリシンで置換することができる。置換の任意の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上を明確に除外することができる。別の局面において、SEQ ID NO:2の10位のアミノ酸グルタミン（Q）（または他のSpAドメインにおけるその類似のアミノ酸）は、アラニン（A）、アスパラギン（N）、アスパラギン酸（D）、システイン（C）、グルタミン酸（E）、フェニルアラニン（F）、グリシン（G）、ヒスチジン（H）、イソロイシン（I）、リジン（K）、ロイシン（L）、メチオニン（M）、プロリン（P）、セリン（S）、トレオニン（T）、バリン（V）、トリプトファン（W）、またはチロシン（Y）で置き換えることができる。いくつかの局面において、10位のグルタミンはアルギニン（R）で置換することができる。さらなる局面において、SEQ ID NO:2の10位のグルタミン、またはその等価物は、リジンまたはグリシンで置換することができる。置換の任意の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上を明確に除外することができる。特定の局面において、SEQ ID NO:2の36位のアスパラギン酸（D）（または他のSpAドメインにおけるその類似のアミノ酸）は、アラニン（A）、アスパラギン（N）、アルギニン（R）、システイン（C）、フェニルアラニン（F）、グリシン（G）、ヒスチジン（H）、イソロイシン（I）、リジン（K）、ロイシン（L）、メチオニン（M）、プロリン（P）、グルタミン（Q）、セリン（S）、トレオニン（T）、バリン（V）、トリプトファン（W）、またはチロシン（Y）で置き換えることができる。いくつかの局面において、36位のアスパラギン酸はグルタミン酸（E）で置換することができる。特定の局面において、SEQ ID NO:2の36位のアスパラギン酸、またはその等価物は、アラニンまたはセリンで置換することができる。置換の任意の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上を明確に除外することができる。別の局面において、SEQ ID NO:2の37位のアスパラギン酸（D）（または他のSpAドメインにおけるその類似のアミノ酸）は、アラニン（A）、アスパラギン（N）、アルギニン（R）、システイン（C）、フェニルアラニン（F）、グリシン（G）、ヒスチジン（H）、イソロイシン（I）、リジン（K）、ロイシン（L）、メチオニン（M）、プロリン（P）、グルタミン（Q）、セリン（S）、トレオニン（T）、バリン（V）、トリプトファン（W）、またはチロシン（Y）で置き換えることができる。いくつかの局面において、37位のアスパラギン酸はグルタミン酸（E）で置換することができる。特定の局面において、SEQ ID NO:2の37位のアスパラギン酸、またはその等価物は、アラニンまたはセリンで置換することができる。置換の任意の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上を明確に除外することができる。特定の態様において、SEQ ID NO:2の9位のアミノ（または別のSpAドメインにおける類似のアミノ酸）を、アラニン（A）、グリシン（G）、イソロイシン（I）、ロイシン（L）、プロリン（P）、セリン（S）、またはバリン（V）で置き換える。特定の局面において、SEQ ID NO:2の9位のアミノ酸をグリシンで置き換える。さらなる局面において、SEQ ID NO:2の9位のアミノ酸をリジンで置き換える。特定の態様において、SEQ ID NO:2の10位のアミノ（または別のSpAドメインにおける類似のアミノ酸）を、アラニン（A）、グリシン（G）、イソロイシン（I）、ロイシン（L）、プロリン（P）、セリン（S）、またはバリン（V）で置き換える。特定の局面において、SEQ ID NO:2の10位のアミノ酸をグリシンで置き換える。さらなる局面において、SEQ ID NO:2の10位のアミノ酸をリジンで置き換える。特定の態様において、SEQ ID NO:2の36位のアミノ（または別のSpAドメインにおける類似のアミノ酸）を、アラニン（A）、グリシン（G）、イソロイシン（I）、ロイシン（L）、プロリン（P）、セリン（S）、またはバリン（V）で置き換える。特定の局面において、SEQ ID NO:2の36位のアミノ酸をセリンで置き換える。さらなる局面において、SEQ ID NO:2の36位のアミノ酸をアラニンで置き換える。特定の態様において、SEQ ID NO:2の37位のアミノ（または別のSpAドメインにおける類似のアミノ酸）を、アラニン（A）、グリシン（G）、イソロイシン（I）、ロイシン（L）、プロリン（P）、セリン（S）、またはバリン（V）で置き換える。特定の局面において、SEQ ID NO:2の37位のアミノ酸をセリンで置き換える。さらなる局面において、SEQ ID NO:2の37位のアミノ酸をアラニンで置き換える。特定の局面において、SpA変種は、（a）IgG Fcとの結合を破壊または低減するSpAドメインA、B、C、D、および/またはEのIgG Fc結合サブドメインにおける1つまたは複数のアミノ酸置換、ならびに（b）VH3との結合を破壊または低減するSpAドメインA、B、C、D、および/またはEのVH3結合サブドメインにおける1つまたは複数のアミノ酸置換の置換を含む。さらなる局面において、SpA変種のアミノ酸配列はSEQ ID NO:2〜6のアミノ酸配列に対して、以下の間の全ての値および範囲を含む、少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％同一であるアミノ酸配列を含む。さらなる局面において、SpA変種は、（a）IgG Fcとの結合を破壊または低減する、SpAドメインDのIgG Fc結合サブドメインにおける、または他のIgGドメイン中の対応するアミノ酸位置における、1つまたは複数のアミノ酸置換、ならびに（b）VH3との結合を破壊または低減する、SpAドメインDのVH3結合サブドメインにおける、または他のIgGドメイン中の対応するアミノ酸位置における、1つまたは複数のアミノ酸置換を含む。特定の局面において、ドメインDのIgG Fc結合サブドメインのアミノ酸残基F5、Q9、Q10、S11、F13、Y14、L17、N28、I31、および/またはK35
Figure 2013523818
を修飾または置換する。特定の局面において、ドメインDのVH3結合サブドメインのアミノ酸残基Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43、および/またはE47（SEQ ID NO:2）を、FcまたはVH3との結合が減弱するように修飾または置換する。さらなる局面において、対応する修飾または置換は、ドメインA、B、C、および/またはEの対応する位置において操作してもよい。対応する位置は、ドメインDアミノ酸配列と、SpAの他のIgG結合ドメイン由来のアミノ酸配列の一つまたは複数とのアライメントによって規定される。特定の局面において、アミノ酸置換は他の20のアミノ酸のいずれかでありうる。さらなる局面において、保存的アミノ酸置換を可能なアミノ酸置換から特に除外することができる。他の局面において、非保存的置換だけを含む。いずれにしても、SpA毒性が顕著に低減されるようにドメインの結合を低減する任意の置換または置換の組み合わせが企図される。結合の低減の意味は、対象に導入し、本明細書に記載のインビトロ法を用いて評価しうる場合に、生じる毒性が最小限からまったくない変種をいう。特定の態様において、変種SpAは、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の変種SpAドメインDペプチドを含む。特定の局面において、ドメインDのIgG Fc結合サブドメインのアミノ酸F5、Q9、Q10、S11、F13、Y14、L17、N28、I31、および/またはK35（SEQ ID NO:2）、ならびにドメインDのVH3結合サブドメインのアミノ酸残基Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43、および/またはE47（SEQ ID NO:2）を含むが、それらに限定されるわけではない、変種SpAの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、もしくは19またはそれ以上のアミノ酸残基を置換または修飾する。本発明の一つの局面において、SEQ ID NO:2の9および/または10位（または他のドメイン中の対応する位置）のグルタミン残基を突然変異させる。別の局面において、SEQ ID NO:2のアスパラギン酸残基36および/または37（または他のドメイン中の対応する位置）を突然変異させる。さらなる局面において、グルタミン9および10、ならびにアスパラギン酸残基36および37を突然変異させる。本明細書に記載の精製した毒素非産生性SpAまたはSpA-D変異体/変種は、もはやFcγまたはF(ab）2 VH3を有意に結合することができず（すなわち、減弱または破壊された結合親和性を示し）、またB細胞アポトーシスを刺激しない。これらの毒素非産生性プロテインA変種は細菌抗原に対する免疫反応を増強または刺激し、それにより黄色ブドウ球菌の攻撃に対する防御免疫を与える体液性免疫反応を引き起こすために用いることができる。野生型全長プロテインAまたは野生型SpA-ドメインDと比べて、SpA-D変種による免疫はプロテインA特異的抗体の増加をもたらした。ブドウ球菌攻撃および膿瘍形成のマウスモデルを用いて、毒素非産生性プロテインA変種による免疫が、ブドウ球菌感染および膿瘍形成からの顕著な防御を生じることが観察された。実質的に全ての黄色ブドウ球菌株がプロテインAを発現するので、毒素非産生性プロテインA変種でヒトを免疫することによって、この病毒性因子を中和し、それによって防御免疫を確立することができる。特定の局面において、防御免疫は、USA300および他のMRSA菌株などの、ブドウ球菌の薬物耐性菌株による感染を防御または改善する。特定の態様において、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上のSpA変種を、本発明から特に除外することができる。
細菌抗原には、（i）分泌病毒性因子、および/または細胞表面タンパク質もしくはペプチド、あるいは（ii）分泌病毒性因子、および/または細胞表面タンパク質もしくはペプチドをコードする組み換え核酸分子が含まれるが、それらに限定されるわけではない。細菌抗原には、FnBpA、FnBpB、LukD（GI:2765304）、LukE（GI:2765303）、LukF（GI:12231006）、SasA、SasD、SasG、SasI、SasK、SpA（およびその変種）、Eap、Ebh、Emp、EsaB、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla（例えば、H35変異体）、IsdC、SasF、vWbp、vWh、52kDaビトロネクチン結合タンパク質（WO 01/60852）、Aaa（GenBank CAC80837）、Aap（GenBankアクセッションAJ249487）、Ant（GenBankアクセッションNP_372518）、自己溶菌酵素グルコサミニダーゼ、自己溶菌酵素アミダーゼ、Cna、コラーゲン結合タンパク質（US6288214）、EFB（FIB）、エラスチン結合タンパク質（EbpS）、EPB、FbpA、フィブリノゲン結合タンパク質（US6008341）、フィブロネクチン結合タンパク質（US5840846）、FnbA、FnbB、GehD（US 2002/0169288）、HarA、HBP、免疫優性ABC輸送体、IsaA/PisA、ラミニン受容体、リパーゼGehD、MAP、Mg2+輸送体、MHC II類似体（US5648240）、MRPII、Npase、RNA III活性化タンパク質（RAP）、SasA、SasB、SasC、SasD、SasK、SBI、SdrF（WO 00/12689）、SdrG / Fig（WO 00/12689）、SdrH（WO 00/12689）、SEA外毒素（WO 00/02523）、SEB外毒素（WO 00/02523）、SitCおよびNi ABC輸送体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質（US 5,801,234）、SsaA、SSP-1、SSP-2、および/またはビトロネクチン結合タンパク質（PCT公開番号WO2007/113222、WO2007/113223、WO2006/032472、WO2006/032475、WO2006/032500を参照されたく、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる）を含むが、それらに限定されるわけではない、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19のさらなるブドウ球菌抗原またはその免疫原性断片の一つまたは複数が含まれうる。特定の局面において、細菌抗原はブドウ球菌抗原である。ブドウ球菌抗原は：FnBpA、FnBpB、LukD、LukE、LukF、SasA、SasD、SasG、SasI、SasK、SpA（およびその変種）、Eap、Ebh、Emp、EsaB、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla（例えば、H35変異体）、IsdC、SasF、vWbp、vWhおよびその免疫原性断片からなる群より選択することができる。特定の局面において、細菌抗原には
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッド（SEQ ID NO:155）ポリペプチドまたはその免疫原性断片の1つまたは複数が含まれる（PCT公開番号WO/2010/119343を参照されたく、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
特定の態様において、本発明は、FnBpA、FnBpB、LukD（GI:2765304）、LukE（GI:2765303）、LukF（GI:12231006）、SasA、SasD、SasG、SasI、SasK、SpA（およびその変種）、Eap、Ebh、Emp、EsaB、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla（例えば、H35変異体）、IsdC、SasF、vWbp、vWh、52kDaビトロネクチン結合タンパク質（WO 01/60852）、Aaa（GenBank CAC80837）、Aap（GenBankアクセッションAJ249487）、Ant（GenBankアクセッションNP_372518）、自己溶菌酵素グルコサミニダーゼ、自己溶菌酵素アミダーゼ、Cna、コラーゲン結合タンパク質（US6288214）、EFB（FIB）、エラスチン結合タンパク質（EbpS）、EPB、FbpA、フィブリノゲン結合タンパク質（US6008341）、フィブロネクチン結合タンパク質（US5840846）、FnbA、FnbB、GehD（US 2002/0169288）、HarA、HBP、免疫優性ABC輸送体、IsaA/PisA、ラミニン受容体、リパーゼGehD、MAP、Mg2+輸送体、MHC II類似体（US5648240）、MRPII、Npase、RNA III活性化タンパク質（RAP）、SasA、SasB、SasC、SasD、SasK、SBI、SdrF（WO 00/12689）、SdrG / Fig（WO 00/12689）、SdrH（WO 00/12689）、SEA外毒素（WO 00/02523）、SEB外毒素（WO 00/02523）、SitCおよびNi ABC輸送体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質（US 5,801,234）、SsaA、SSP-1、SSP-2、および/またはビトロネクチン結合タンパク質（PCT公開番号WO2007/113222、WO2007/113223、WO2006/032472、WO2006/032475、WO2006/032500を参照されたく、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる）の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上を特に除外する。特定の局面において、細菌抗原はブドウ球菌抗原である。ブドウ球菌抗原は：FnBpA、FnBpB、LukD、LukE、LukF、SasA、SasD、SasG、SasI、SasK、SpA（およびその変種）、Eap、Ebh、Emp、EsaB、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla（例えば、H35変異体）、IsdC、SasF、vWbp、vWhおよびその免疫原性断片からなる群より選択することができる。特定の局面において、細菌抗原には
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片の1つまたは複数が含まれる。
特定の態様は、単離プロテインA（SpA）特異的抗体および細菌抗原を含む免疫原性組成物を目的とし、ここでプロテインA特異的抗体は細菌抗原に対する免疫反応を増強する。特定の局面において、抗体はポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または抗体断片である。さらなる局面において、細菌抗原は細菌中または細菌上に含まれる。細菌は弱毒化細菌、特に弱毒化ブドウ球菌でありうる。
特定の態様において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の投与前または投与後に）、またはプロテインA特異的抗体を下記から選択される1つもしくは複数の細菌抗原との組み合わせで投与する：FnBpA抗原もしくはその免疫原性断片、FnBpB抗原もしくはその免疫原性断片、LukD抗原もしくはその免疫原性断片、LukE抗原もしくはその免疫原性断片、LukF抗原もしくはその免疫原性断片、SasA抗原もしくはその免疫原性断片、SasD抗原もしくはその免疫原性断片、SasG抗原もしくはその免疫原性断片、SasI抗原もしくはその免疫原性断片、SasK抗原もしくはその免疫原性断片、SpA（およびその変種）抗原もしくはその免疫原性断片、Eap抗原もしくはその免疫原性断片、Ebh抗原もしくはその免疫原性断片、Emp抗原もしくはその免疫原性断片、EsaB抗原もしくはその免疫原性断片、EsaC抗原もしくはその免疫原性断片、EsxA抗原もしくはその免疫原性断片、EsxB抗原もしくはその免疫原性断片、SdrC抗原もしくはその免疫原性断片、SdrD抗原もしくはその免疫原性断片、SdrE抗原もしくはその免疫原性断片、IsdA抗原もしくはその免疫原性断片、IsdB抗原もしくはその免疫原性断片、ClfA抗原もしくはその免疫原性断片、ClfB抗原もしくはその免疫原性断片、Coa抗原もしくはその免疫原性断片、Hla（例えば、H35変異体）抗原もしくはその免疫原性断片、IsdC抗原もしくはその免疫原性断片、SasF抗原もしくはその免疫原性断片、vWbp抗原もしくはその免疫原性断片、vWh抗原もしくはその免疫原性断片、sta001抗原もしくはその免疫原性断片、sta002抗原もしくはその免疫原性断片、sta003抗原もしくはその免疫原性断片、sta004抗原もしくはその免疫原性断片、sta005抗原もしくはその免疫原性断片、sta006抗原もしくはその免疫原性断片、sta007抗原もしくはその免疫原性断片、sta008抗原もしくはその免疫原性断片、sta009抗原もしくはその免疫原性断片、sta010抗原もしくはその免疫原性断片、sta011抗原もしくはその免疫原性断片、sta012抗原もしくはその免疫原性断片、sta013抗原もしくはその免疫原性断片、sta014抗原もしくはその免疫原性断片、sta015抗原もしくはその免疫原性断片、sta016抗原もしくはその免疫原性断片、sta017抗原もしくはその免疫原性断片、sta018抗原もしくはその免疫原性断片、sta019抗原もしくはその免疫原性断片、sta020抗原もしくはその免疫原性断片、sta021抗原もしくはその免疫原性断片、sta022抗原もしくはその免疫原性断片、sta023抗原もしくはその免疫原性断片、sta024抗原もしくはその免疫原性断片、sta025抗原もしくはその免疫原性断片、sta026抗原もしくはその免疫原性断片、sta027抗原もしくはその免疫原性断片、sta028抗原もしくはその免疫原性断片、sta029抗原もしくはその免疫原性断片、sta030抗原もしくはその免疫原性断片、sta031抗原もしくはその免疫原性断片、sta032抗原もしくはその免疫原性断片、sta033抗原もしくはその免疫原性断片、sta034抗原もしくはその免疫原性断片、sta035抗原もしくはその免疫原性断片、sta036抗原もしくはその免疫原性断片、sta037抗原もしくはその免疫原性断片、sta038抗原もしくはその免疫原性断片、sta039抗原もしくはその免疫原性断片、sta040抗原もしくはその免疫原性断片、sta041抗原もしくはその免疫原性断片、sta042抗原もしくはその免疫原性断片、sta043抗原もしくはその免疫原性断片、sta044抗原もしくはその免疫原性断片、sta045抗原もしくはその免疫原性断片、sta046抗原もしくはその免疫原性断片、sta047抗原もしくはその免疫原性断片、sta048抗原もしくはその免疫原性断片、sta049抗原もしくはその免疫原性断片、sta050抗原もしくはその免疫原性断片、sta051抗原もしくはその免疫原性断片、sta052抗原もしくはその免疫原性断片、sta053抗原もしくはその免疫原性断片、sta054抗原もしくはその免疫原性断片、sta055抗原もしくはその免疫原性断片、sta056抗原もしくはその免疫原性断片、sta057抗原もしくはその免疫原性断片、sta058抗原もしくはその免疫原性断片、sta059抗原もしくはその免疫原性断片、sta060抗原もしくはその免疫原性断片、sta061抗原もしくはその免疫原性断片、sta062抗原もしくはその免疫原性断片、sta063抗原もしくはその免疫原性断片、sta064抗原もしくはその免疫原性断片、sta065抗原もしくはその免疫原性断片、sta066抗原もしくはその免疫原性断片、sta067抗原もしくはその免疫原性断片、sta068抗原もしくはその免疫原性断片、sta069抗原もしくはその免疫原性断片、sta070抗原もしくはその免疫原性断片、sta071抗原もしくはその免疫原性断片、sta072抗原もしくはその免疫原性断片、sta073抗原もしくはその免疫原性断片、sta074抗原もしくはその免疫原性断片、sta075抗原もしくはその免疫原性断片、sta076抗原もしくはその免疫原性断片、sta077抗原もしくはその免疫原性断片、sta078抗原もしくはその免疫原性断片、sta079抗原もしくはその免疫原性断片、sta080抗原もしくはその免疫原性断片、sta081抗原もしくはその免疫原性断片、sta082抗原もしくはその免疫原性断片、sta083抗原もしくはその免疫原性断片、sta084抗原もしくはその免疫原性断片、sta085抗原もしくはその免疫原性断片、sta086抗原もしくはその免疫原性断片、sta087抗原もしくはその免疫原性断片、sta088抗原もしくはその免疫原性断片、sta089抗原もしくはその免疫原性断片、sta090抗原もしくはその免疫原性断片、sta091抗原もしくはその免疫原性断片、sta092抗原もしくはその免疫原性断片、sta093抗原もしくはその免疫原性断片、sta094抗原もしくはその免疫原性断片、sta095抗原もしくはその免疫原性断片、sta096抗原もしくはその免疫原性断片、sta097抗原もしくはその免疫原性断片、sta098抗原もしくはその免疫原性断片、sta099抗原もしくはその免疫原性断片、sta100抗原もしくはその免疫原性断片、sta101抗原もしくはその免疫原性断片、sta102抗原もしくはその免疫原性断片、sta103抗原もしくはその免疫原性断片、sta104抗原もしくはその免疫原性断片、sta105抗原もしくはその免疫原性断片、sta106抗原もしくはその免疫原性断片、sta107抗原もしくはその免疫原性断片、sta108抗原もしくはその免疫原性断片、sta109抗原もしくはその免疫原性断片、sta110抗原もしくはその免疫原性断片、sta111抗原もしくはその免疫原性断片、sta112抗原もしくはその免疫原性断片、sta113抗原もしくはその免疫原性断片、sta114抗原もしくはその免疫原性断片、sta115抗原もしくはその免疫原性断片、sta116抗原もしくはその免疫原性断片、sta117抗原もしくはその免疫原性断片、sta118抗原もしくはその免疫原性断片、sta119抗原もしくはその免疫原性断片、sta120抗原もしくはその免疫原性断片、またはEsxABハイブリッドポリペプチドもしくはその免疫原性断片。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をFnBpAおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をFnBpBおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をLukDおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をLukEおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をLukFおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSasAおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSasDおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSasGおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSasIおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSasKおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSpA（およびその変種）および
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をEapおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をEbhおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をEmpおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をEsaBおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をEsaCおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をEsxAおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をEsxBおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSdrCおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSdrDおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSdrEおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をIsdAおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をIsdBおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をClfAおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をClfBおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をCoaおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をHla（例えば、H35変異体）および
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をIsdCおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をSasFおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をvWbpおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
他の局面において、対象にSpAポリペプチド変種を投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前または後に）、あるいはプロテインA抗体をvWhおよび
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する（1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に）。
特定の態様は、薬学的に許容される賦形剤を有するワクチン組成物中に含まれる、上に挙げた抗体および細菌抗原の組み合わせを目的とする。
さらなる態様は、ワクチンの作成法であって、抗体および抗原を混合して本明細書に記載の組成物を作成する段階を含む方法を含む。
さらなる態様は、ブドウ球菌感染を予防または処置する方法であって、本明細書に記載のワクチンをそれを必要としている患者に投与する段階を含む方法を含む。
特定の態様は、細菌またはブドウ球菌感染の処置または予防における、本明細書に記載の組成物の使用を目的とする。特定の態様は、細菌またはブドウ球菌感染の結果生じる病的状態の処置または予防における、本明細書に記載の組成物の使用を目的とする。
さらなる態様は、対象における細菌感染の処置法であって、細菌感染を有するか、細菌感染を有することが疑われるか、または細菌感染を発症するリスクがある対象に、単離プロテインA（SpA）特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原の有効量を提供する段階を含む方法を含む。特定の局面において、1つまたは複数の細菌抗原は細菌中もしくは細菌上に含まれるか、または単離組換えポリペプチドもしくはペプチドである。さらなる局面において、抗原を含む細菌は弱毒化細菌であり、特定の局面において、弱毒化細菌はブドウ球菌である。特定の局面において、対象はブドウ球菌感染と診断されている。前述の様々な局面において、細菌抗原はブドウ球菌抗原である。ブドウ球菌抗原は：
Figure 2013523818
およびその免疫原性断片からなる群より選択することができる。
方法は、複数の細菌抗原を対象に提供する段階をさらに含む。特定の局面において、プロテインA（SpA）特異的抗体を、細菌抗原の前、後、および/または同時に提供する。特定の局面において、プロテインA（SpA）特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原を同じ組成物中で提供する。さらなる局面において、対象は哺乳動物、特にヒトである。
態様は、対象において細菌に対する免疫反応を増強する方法を含む。特定の局面において、方法は、対象に単離プロテインA（SpA）特異的抗体および1つまたは複数の細菌由来抗原の有効量を提供する段階を含む。さらなる局面において、方法は、SpAポリペプチド変種による予備免疫と、続く1つまたは複数の細菌由来抗原の投与を含む。さらなる局面は、1つまたは複数の細菌由来抗原の投与後のSpAポリペプチド変種の投与を含む。特定の局面において、1つまたは複数の細菌抗原は細菌中もしくは細菌上に含まれるか、または細菌によって産生され、あるいは単離組換えポリペプチドまたはペプチドである。さらなる局面において、抗原を含む細菌は弱毒化細菌であり、特定の局面において、弱毒化細菌はブドウ球菌である。特定の局面において、対象はブドウ球菌感染と診断されている。前述の様々な局面において、細菌抗原はブドウ球菌抗原である。ブドウ球菌抗原は：FnBpA、FnBpB、LukD、LukE、LukF、SasA、SasD、SasG、SasI、SasK、SpA（およびその変種）、Eap、Ebh、Emp、EsaB、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla（例えば、H35変異体）、IsdC、SasF、vWbp、vWhおよびその免疫原性断片からなる群より選択することができる。特定の局面において、ブドウ球菌は黄色ブドウ球菌である。さらなる局面において、ブドウ球菌は、メチシリン耐性などの、1つまたは複数の処置に対して耐性である。特定の局面において、組成物を対象に複数回投与する。
特定の局面において、本発明の組成物を送達する細菌は、長期的もしくは持続的増殖または膿瘍形成に関して制限または弱力化されるであろう。さらなる局面において、細菌抗原は弱毒化細菌において過剰発現されて、免疫反応またはワクチン処方物をさらに増強または補完することができる。
「FnBpAタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型FnBpAポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌FnBpAタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「FnBpBタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型FnBpBポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌FnBpBタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「LukDタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型LukDポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌LukDタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「LukEタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型LukEポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌LukEタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「LukFタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型LukFポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌LukFタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「SasAタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型SasAポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌SasAタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「SasDタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型SasDポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌SasDタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「SasGタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型SasGポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌SasGタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「SasIタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型SasIポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌SasIタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「SasKタンパク質」なる用語は、ブドウ球菌から単離された野生型SasKポリペプチドおよびそのセグメント、ならびにブドウ球菌SasKタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種を含むタンパク質を意味する。
「EsxAタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型EsxAポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌EsxAタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「EsxBタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型EsxBポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌EsxBタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「SdrDタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型SdrDポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌SdrDタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「SdrEタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型SdrEポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌SdrEタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「IsdAタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型IsdAポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌IsdAタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「IsdBタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型IsdBポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌IsdBタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「Eapタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型Eapポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌Eapタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「Ebhタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型Ebhポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌Ebhタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「Empタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型Empポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌Empタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「EsaBタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型EsaBポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌EsaBタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「EsaCタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型EsaCポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌EsaCタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「SdrCタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型SdrCポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌SdrCタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「ClfAタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型ClfAポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌ClfAタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「ClfBタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型ClfBポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌ClfBタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「Coaタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型Coaポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌Coaタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「Hlaタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型Hlaポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌Hlaタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「IsdCタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型IsdCポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌IsdCタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「SasFタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型SasFポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌SasFタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「vWbp タンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型vWbp (フォンウィルブランド因子結合タンパク質)ポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌vWbpタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
「vWhタンパク質」という用語は、ブドウ球菌由来の単離された野生型vWh (フォンウィルブランド因子結合タンパク質相同体)ポリペプチドおよびそのセグメントを含むタンパク質、ならびにブドウ球菌vWhタンパク質に対する免疫反応を刺激する変種をいう。
免疫反応は、生物における体液性反応、細胞性反応、または体液性および細胞性反応の両方をいう。免疫反応は、タンパク質もしくは細胞表面タンパク質を特異的に認識する抗体の存在もしくは量を測定するアッセイ法、T細胞活性化もしくは増殖を測定するアッセイ法、および/または一つもしくは複数のサイトカインの活性もしくは発現に関しての修飾を測定するアッセイ法を含むが、これらに限定されないアッセイ法によって測定することができる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、FnBpAタンパク質であるか、またはFnBpAタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、FnBpAタンパク質はアクセッション番号A32192 / GI:97812のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、FnBpBタンパク質であるか、またはFnBpBタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、FnBpBタンパク質はアクセッション番号A32192 / GI:97812のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、LukDタンパク質であるか、またはLukDタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、LukDタンパク質はアクセッション番号CAA73668 / GI:2765304のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、LukEタンパク質であるか、またはLukEタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、LukEタンパク質はアクセッション番号CAA73667.1 / GI:2765303のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、LukFタンパク質であるか、またはLukFタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、LukFタンパク質はアクセッション番号AAC60446.1 / GI:410007のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SasAタンパク質であるか、またはSasAタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、SasAタンパク質はアクセッション番号Q06904.2 / GI:93141309のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SasDタンパク質であるか、またはSasDタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、SasDタンパク質はアクセッション番号AAR15215.1 / GI:38259745のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SasGタンパク質であるか、またはSasGタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、SasGタンパク質はアクセッション番号Q2G2B2.1 / GI:122540575のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SasIタンパク質であるか、またはSasIタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、SasIタンパク質はアクセッション番号AAR15295.1 / GI:38259905のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SasKタンパク質であるか、またはSasKタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、SasKタンパク質はアクセッション番号ZP_06340589.1 / GI:283767674のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、EsxAタンパク質であるか、またはEsxAタンパク質に対して少なくとも70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％同一もしくは類似である、ポリペプチド、ペプチド、またはタンパク質を含んでいてもよい。特定の局面において、EsxAタンパク質はSEQ ID NO:11のアミノ酸配列の全部または一部を有することになる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、EsxBタンパク質であるか、またはEsxBタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、EsxBタンパク質はSEQ ID NO: 12のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SdrDタンパク質であるか、またはSdrDタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、SdrDタンパク質はSEQ ID NO: 13のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SdrEタンパク質であるか、またはSdrEタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、SdrEタンパク質はSEQ ID NO: 14のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、IsdAタンパク質であるか、またはIsdAタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、IsdAタンパク質はSEQ ID NO: 15のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、IsdBタンパク質であるか、またはIsdBタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、IsdBタンパク質はSEQ ID NO: 16のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明の態様には、EsaBタンパク質であるか、またはEsaBタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含む組成物が含まれる。ある種の局面において、EsaBタンパク質はSEQ ID NO: 17のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、ClfBタンパク質であるか、またはClfBタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、ClfBタンパク質はSEQ ID NO: 18のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、IsdCタンパク質であるか、またはIsdCタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、IsdCタンパク質はSEQ ID NO: 19のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SasFタンパク質であるか、またはSasFタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、SasFタンパク質はSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、SdrCタンパク質であるか、またはSdrCタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、SdrCタンパク質はSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、ClfAタンパク質であるか、またはClfAタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、ClfAタンパク質はSEQ ID NO: 22のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、Eapタンパク質であるか、またはEapタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、Eapタンパク質はSEQ ID NO: 23のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、Ebhタンパク質であるか、またはEbhタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、Ebhタンパク質はSEQ ID NO: 24のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、Empタンパク質であるか、またはEmpタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、Empタンパク質はSEQ ID NO: 25のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、EsaCタンパク質であるか、またはEsaCタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、EsaCタンパク質はSEQ ID NO: 26のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。EsaCポリペプチドの配列はタンパク質データベースのなかで見出すことができ、アクセッション番号ZP_02760162 (GI: 168727885)、NP_645081.1 (GI: 21281993)およびNP_370813.1 (GI: 15923279)を含むが、これらに限定されることはなく、これらの各々が本出願の優先日の時点で参照により本明細書に組み入れられる。
本発明のさらなる態様において、組成物は、Coaタンパク質であるか、またはCoaタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、Coaタンパク質はSEQ ID NO: 27のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、Hlaタンパク質であるか、またはHlaタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、Hlaタンパク質はSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、vWaタンパク質であるか、またはvWaタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、vWaタンパク質はSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
本発明のさらなる態様において、組成物は、vWbpタンパク質であるか、またはvWbpタンパク質に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%同一もしくは類似であるポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質を含みうる。ある種の局面において、vWbpタンパク質はSEQ ID NO: 32のアミノ酸配列の全部または一部を有するであろう。
ある種の局面において、ポリペプチドまたはセグメント/断片は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%もしくは少なくとも99%またはそれ以上同一である配列を有することができる。「類似性」という用語は、参照ポリペプチドと同一であるか、または参照ポリペプチドと保存的置換を構成するかのいずれかの、アミノ酸の一定の割合を有する配列を持ったポリペプチドをいう。
「sta001」抗原は「5'-ヌクレオチダーゼファミリータンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta001はSAOUHSC_00025であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:35（GI:88193846）を有する。Newman株において、これはnwmn_0022（GI:151220234）である。AdsAおよびSasHおよびSA0024とも呼ばれている。
有用なsta001抗原は、SEQ ID NO:35を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:35に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:35の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta001タンパク質は、SEQ ID NO:35の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:35からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:35のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:35の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:35の最後の34のC末端アミノ酸は、有用に除去することができる。SEQ ID NO:35の最初の38のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
sta002抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC・8325株において、sta002はSAOUHSC 00356であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:36（GI:88194155）を有する。Newman株において、これはnwmn_0364（GI:151220576）である。
有用なsta002抗原は、SEQ ID NO:36を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:36に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:36の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta002タンパク質は、SEQ ID NO:36の変種を含む。（b）の好ましい5断片はSEQ ID NO:36からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:36のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:36の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:36の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。sta00219-187およびsta00219_124は、ヒトタンパク質との抗原の類似性を低減する、SEQ ID NO:36の2つの有用な断片である。
「sta003」抗原は「表面タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta003はSAOUHSC_00400であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:37（GI:88194195）を有する。Newman株において、これはnwmn_0401（GI:151220613）である。
有用なsta003抗原は、SEQ ID NO:37を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:37に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:37の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta003タンパク質は、SEQ ID NO:37の変種を含む。（b）の好ましい5断片はSEQ ID NO:37からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:37のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:37の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:37の最初の32のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta004」抗原は「シデロホア結合タンパク質FatB」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta004はSAOUHSC_00749であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:38（GI:88194514）を有する。Newman株において、これはnwmn_0705（GI:151220917）である。
有用なsta004抗原は、SEQ ID NO:38を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:38に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:38の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta004タンパク質は、SEQ ID NO:38の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:38からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:38のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:38の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:38の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta005」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta005は10 SAOUHSC_01127であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:39（GI:88194870）を有する。Newman株において、これはnwmn_1077（GI:151221289）である。
有用なsta005抗原は、SEQ ID NO:39を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:39に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:39の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta005タンパク質は、SEQ ID NO:39の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:39からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:39のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:39の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:39の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta006」抗原は「フェリクロム結合タンパク質」と注釈が付けられ、文献中で25「FhuD2」とも呼ばれている。NCTC 8325株において、sta006はSAOUHSC_02554であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:40（GI:88196199）を有する。Newman株において、これはnwmn 2185（GI:151222397）である。
有用なsta006抗原は、SEQ ID NO:40を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:40に対して50％以上（例えば、30、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:40の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta006タンパク質は、SEQ ID NO:40の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:40からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:40のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:40の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:40の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。sta006抗原は、例えば、アシル化N末端システインで脂質付加してもよい。1つの有用なsta006配列はN末端にMet-Ala-Ser-配列を有する。
「sta007」抗原は「分泌抗原前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta007はSAOUHSC_02571であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:41（GI:88196215）を有する。Newman株において、これはnwmn_2199（GI:151222411）である。プオテオーム解析により、このタンパク質が分泌または表面露出されることが明らかにされている。
有用なsta007抗原は、SEQ ID NO:41を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:41に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:41の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta007タンパク質は、SEQ ID NO:41の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:41からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:41のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:41の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:41の最初の27のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta008」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta008はSAOUHSC_02650であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:42（GI:88196290）を有する。Newman株において、これはnwmn_2270（GI:151222482）である。
有用なsta008抗原は、SEQ ID NO:42を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:42に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:42の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta008タンパク質は、SEQ ID NO:42の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:42からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:42のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:42の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:42の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta009」抗原は「免疫グロブリンG結合タンパク質Sbi」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta009はSAOUHSC_02706であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:43（GI:88196346）を有する。Newman株において、これはnwmn_2317（GI:151222529）である。
有用なsta009抗原は、SEQ ID NO:43を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:43に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:43の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta009タンパク質は、SEQ ID NO:43の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:43からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:43のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:43の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:43の最初の29のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta010」抗原は「免疫優性抗原抗原A」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta010はSAOUHSC_02887であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:44（GI:88196515）を有する。Newman株において、これはnwmn_2469（GI:151222681）である。プロテオーム解析により、このタンパク質が分泌または表面露出されることが明らかにされている。
有用なsta010抗原は、SEQ ID NO:44を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:44に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:44の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta010タンパク質は、SEQ ID NO:44の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:44からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:44のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:44の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:44の最初の29のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta011」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta011はSAOUHSC_00052であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:45（GI:88193872）を有する。
有用なsta011抗原は、SEQ ID NO:45を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:45に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:45の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta011タンパク質は、SEQ ID NO:45の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:45からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:45のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:45の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:45の最初の23のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。sta011抗原は、例えば、アシル化N末端システインで脂質付加してもよい。
「sta012」抗原は「リーダーを含むタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta012はSAOUHSC_00106であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:46（GI:88193919）を有する。
有用なsta012抗原は、SEQ ID NO:46を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:46に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:46の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta012タンパク質は、SEQ ID NO:46の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:46からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:46のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:46の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:46の最初の21のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta013」抗原は「ポリガンマグルタミン酸カプセル生合成タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、staOBはSAOUHSC_00107であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:47（GI:88193920）を有する。
有用なsta013抗原は、SEQ ID NO:47を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:47に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:47の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta013タンパク質は、SEQ ID NO:47の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:47からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:47のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:47の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta014」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta014はSAOUHSC_00137であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:48（GI:88193950）を有する。
有用なsta014抗原は、SEQ ID NO:48を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:48に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:48の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta014タンパク質は、SEQ ID NO:48の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:48からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:48のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:48の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:48の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta015」抗原は「細胞外溶質結合タンパク質；ROD含有リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta015はSAOUHSC_00170であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:49（GI:88193980）を有する。
有用なsta015抗原は、SEQ ID NO:49を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:49に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:49の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta015タンパク質は、SEQ ID NO:49の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:49からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:49のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:49の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:49の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta016」抗原は「ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta016はSAOUHSC_00171であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:50（GI:88193981）を有する。
有用なsta016抗原は、SEQ ID NO:50を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:50に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:50の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta016タンパク質は、SEQ ID NO:50の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:50からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:50のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:50の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta017」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta017はSAOUHSC_00186であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:51（GI:88193996）を有する。
有用なsta017抗原は、SEQ ID NO:51を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:51に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:51の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここでIn」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta017タンパク質は、SEQ ID NO:51の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:51からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:51のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:51の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:51の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta018」抗原は「細胞外溶質結合タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta018はSAOUHSC_00201であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:52（GI:88194011）を有する。
有用なsta018抗原は、SEQ ID NO:52を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:52に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:52の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta018タンパク質は、SEQ ID NO:52の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:52からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:52のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:52の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta019」抗原は「ペプチドグリカンヒドロラーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta019はSAOUHSC_00248であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:53（GI:88194055）を有する。Newman株において、これはnwmn_0210（GI:151220422）である。
有用なsta019抗原は、SEQ ID NO:53を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:53に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:53の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta019タンパク質は、SEQ ID NO:53の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:53からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:53のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:53の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:53の最初の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
Sta019は水酸化アルミニウムアジュバントにあまり吸着せず、したがって組成物中に存在するSta019は非吸着であってもよく、または別のアジュバント、例えば、リン酸アルミニウムに吸着されてもよい。
「sta020」抗原は「輸出タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta020はSAOUHSC_00253であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:54（GI:88194059）を有する。
有用なsta020抗原は、SEQ ID NO:54を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:54に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:54の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta020タンパク質は、SEQ ID NO:54の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:54からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:54のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:54の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:54の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta021」抗原は「分泌抗原SsaA様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta021はSAOUHSC_00256であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:55（GI:88194062）を有する。
有用なsta021抗原は、SEQ ID NO:55を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:55に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:55の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta021タンパク質は、SEQ ID NO:55の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:55からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:55のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:55の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:55の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta022」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta022はSAOUHSC_00279であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:56（GI:88194083）を有する。
有用なsta022抗原は、SEQ ID NO:56を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:56に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:56の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta022タンパク質は、SEQ ID NO:56の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:56からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:56のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:56の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:56の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta023」抗原は「5'-ヌクレオチダーゼ；リポタンパク質e(P4)ファミリー」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta023はSAOUHSC_00284であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:57（GI:88194087）を有する。
有用なsta023抗原は、SEQ ID NO:57を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:57に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:57の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta023タンパク質は、SEQ ID NO:57の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:57からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:57のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:57の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:57の最初の31のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta024」抗原は「リパーゼ前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta024はSAOUHSC_00300であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:58（GI:88194101）を有する。
有用なsta024抗原は、SEQ ID NO:58を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:58に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:58の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta024タンパク質は、SEQ ID NO:58の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:58からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:58のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:58の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:58の最初の37のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta025」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta025はSAOUHSC_00362であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:59（GI:88194160）を有する。
有用なsta025抗原は、SEQ ID NO:59を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:59に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:59の少なくともIn」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta025タンパク質は、SEQ ID NO:59の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:59からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:59のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:59の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:59の最初の19のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta026」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta026はSAOUHSC_00404であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:60（GI:88194198）を有する。
有用なsta026抗原は、SEQ ID NO:60を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:60に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:60の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここでIn」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta026タンパク質は、SEQ ID NO:60の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:60からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:60のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:60の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:60の最初の22のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta027」抗原は「推定リパーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta027はSAOUHSC_00661であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:61（GI:88194426）を有する。
有用なsta027抗原は、SEQ ID NO:61を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:61に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:61の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta027タンパク質は、SEQ ID NO:61の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:61からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:61のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:61の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:61の最初の23のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta028」抗原は「分泌抗原SsaA様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta028はSAOUHSC_00671であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:62（GI:88194436）を有する。Newman株において、これはnwmn_0634（GI:151220846）である。
有用なsta028抗原は、SEQ ID NO:62を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:62に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:62の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta028タンパク質は、SEQ ID NO:62の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:62からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:62のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:62の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:62の最初の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta029」抗原は「フェリクロム結合タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta029はSAOUHSC_00754であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:63（GI:88194518）を有する。
有用なsta029抗原は、SEQ ID NO:63を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:63に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:63の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta029タンパク質は、SEQ ID NO:63の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:63からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:63のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:63の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:63の最後の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。SEQ ID NO:63の最初の19のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta030」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta030はSAOUHSC_00808であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:64（GI:88194568）を有する。
有用なsta030抗原は、SEQ ID NO:64を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:64に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:64の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta030タンパク質は、SEQ ID NO:64の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:64からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:64のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:64の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:64の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta031」抗原は「5'-ヌクレオチダーゼファミリータンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta031はSAOUHSC_00860であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:65（GI:88194617）を有する。
有用なsta031抗原は、SEQ ID NO:65を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:65に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:65の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta031タンパク質は、SEQ ID NO:65の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:65からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:65のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:65の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta032」抗原は「セリンプロテアーゼHtrA」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta032はSAOUHSC_00958であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:66（GI:88194715）を有する。
有用なsta032抗原は、SEQ ID NO:66を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:66に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:66の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta032タンパク質は、SEQ ID NO:66の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:66からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:66のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:66の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta033」抗原は「システインプロテアーゼ前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta033はSAOUHSC_00987であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:67（GI:88194744）を有する。
有用なsta033抗原は、SEQ ID NO:67を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:67に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:67の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta033タンパク質は、SEQ ID NO:67の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:67からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:67のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:67の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:67の最初の29のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta034」抗原は「グルタミルエンドペプチダーゼ前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta034はSAOUHSC_00988であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:68（GI:88194745）を有する。
有用なsta034抗原は、SEQ ID NO:68を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:68に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:68の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta034タンパク質は、SEQ ID NO:68の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:68からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:68のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:68の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:68の最初の29のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta035」抗原は「fmtタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta035はSAOUHSC_00998であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:69（GI:88194754）を有する。
有用なsta035抗原は、SEQ ID NO:69を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:69に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:69の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta035タンパク質は、SEQ ID NO:69の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:69からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:69のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:69の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:69の最初の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta036」抗原は「リーダーを含む鉄調節タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta036はSAOUHSC_01084であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:70（GI:88194831）を有する。
有用なsta036抗原は、SEQ ID NO:70を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:70に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:70の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta036タンパク質は、SEQ ID NO:70の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:70からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:70のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:70の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:70の最初の27のC末端アミノ酸は、有用に除去することができる。SEQ ID NO:70の最初の32のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta037」抗原は「鉄ABC輸送体；鉄結合タンパク質IsdE」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta037はSAOUHSC 01085であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:71（GI:88194832）を有する。
有用なsta037抗原は、SEQ ID NO:71を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:71に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:71の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta037タンパク質は、SEQ ID NO:71の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:71からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:71のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:71の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:71の最初の9のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta038」抗原は「NPQTN特異的ソルターゼB」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta038はSAOUHSC_01088であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:72（GI:88194835）を有する。
有用なsta038抗原は、SEQ ID NO:72を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:72に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:72の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta038タンパク質は、SEQ ID NO:72の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:72からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:72のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:72の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:72の最初の21のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta039」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta039はSAOUHSC_01124であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:73（GI:88194868）を有する。
有用なsta039抗原は、SEQ ID NO:73を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:73に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:73の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta039タンパク質は、SEQ ID NO:73の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:73からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:73のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:73の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:73の最初の22のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta040」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta040はSAOUHSC_011125であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:74（GI:88194869）を有する。Newman株において、これはnwmn_1076（GI:151221288）である。
有用なsta040抗原は、SEQ ID NO:74を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:74に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:74の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta040タンパク質は、SEQ ID NO:74の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:74からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:74のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:74の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:74の最初の21のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta041」抗原は「フィブロネクチン結合プロテインA関連」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta041はSAOUHSC_01175であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:75（GI:88194914）を有する。
有用なsta041抗原は、SEQ ID NO:75を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:75に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:75の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta041タンパク質は、SEQ ID NO:75の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:75からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:75のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:75の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta042」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta042はSAOUHSC_01180であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:76（GI:88194919）を有する。
有用なsta042抗原は、SEQ ID NO:76を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:76に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:76の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta042タンパク質は、SEQ ID NO:76の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:76からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:76のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:76の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:76の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta043」抗原は「細胞壁ヒドロラーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta043はSAOUHSC_01219であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:77（GI:88194955）を有する。
有用なsta043抗原は、SEQ ID NO:77を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:77に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:77の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta043タンパク質は、SEQ ID NO:77の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:77からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:77のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:77の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:77の最初の38のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta044」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta044はSAOUHSC_01508であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:78（GI:88195223）を有する。
有用なsta044抗原は、SEQ ID NO:78を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:78に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:78の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta044タンパク質は、SEQ ID NO:78の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:78からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:78のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:78の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:78の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta045」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta045はSAOUHSC_01627であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:79（GI:88195337）を有する。
有用なsta045抗原は、SEQ ID NO:79を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:79に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:79の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta045タンパク質は、SEQ ID NO:79の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:79からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:79のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:79の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:79の最初の16のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta046」抗原は「エクスキャリバータンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta046はSAOUHSC_01918であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:80（GI:88195613）を有する。
有用なsta046抗原は、SEQ ID NO:80を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:80に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:80の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta046タンパク質は、SEQ ID NO:80の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:80からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:80のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:80の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:80の最初の53のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta047」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta047はSAOUHSC_01920であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:81（GI:88195615）を有する。
有用なsta047抗原は、SEQ ID NO:81を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:81に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:81の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta047タンパク質は、SEQ ID NO:81の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:81からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:81のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:81の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:81の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta048」抗原は「細胞内セリンプロテアーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta048はSAOUHSC_01949であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:82（GI:88195642）を有する。
有用なsta048抗原は、SEQ ID NO:82を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:82に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:82の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta048タンパク質は、SEQ ID NO:82の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:82からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:82のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:82の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:82の最初の27のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta049」抗原は「タンパク質輸出タンパク質PrsA」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta049はSAOUHSC_01972であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:83（GI:88195663）を有する。Newman株において、これはnwmn_I733（GI:151221945）である。
有用なsta049抗原は、SEQ ID NO:83を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:83に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:83の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta049タンパク質は、SEQ ID NO:83の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:83からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:83のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:83の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:83の最初の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta050」抗原は「スタホパインチオールプロテイナーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta050はSAOUHSC_02127であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:84（GI:88195808）を有する。
有用なsta050抗原は、SEQ ID NO:84を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:84に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:84の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta050タンパク質は、SEQ ID NO:84の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:84からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:84のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:84の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:84の最初の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta051」抗原は「リーダーを含むタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta051はSAOUHSC_02147であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:85（GI:88195827）を有する。
有用なsta051抗原は、SEQ ID NO:85を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:85に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:85の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta051タンパク質は、SEQ ID NO:85の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:85からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:85のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:85の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:85の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta052」抗原は「ヒドロキサム酸第二鉄受容体I」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta052はSAOUHSC_02246であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:86（GI:88195918）を有する。
有用なsta052抗原は、SEQ ID NO:86を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:86に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:86の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここでIn」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta052タンパク質は、SEQ ID NO:86の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:86からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:86のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:86の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:86の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta053」抗原は「srdHファミリータンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta053はSAOUHSC_02257であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:87（GI:88195928）を有する。
有用なsta053抗原は、SEQ ID NO:87を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:87に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:87の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta053タンパク質は、SEQ ID NO:87の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:87からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:87のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:87の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:87の最初の26のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta054」抗原は「推定トランスグリコシラーゼisaA前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta054はSAOUHSC_02333であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:88（GI:88195999）を有する。
有用なsta054抗原は、SEQ ID NO:88を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:88に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:88の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta054タンパク質は、SEQ ID NO:88の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:88からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:88のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:88の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:88の最初の27のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta055」抗原は「表面ヒドロラーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta055はSAOUHSC_02448であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:89（GI:88196100）を有する。
有用なsta055抗原は、SEQ ID NO:89を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:89に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:89の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta055タンパク質は、SEQ ID NO:89の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:89からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:89のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:89の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:89の最初の31のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta056」抗原は「ヒアルロン酸リアーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta056はSAOUHSC_02463であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:90（GI:88196115）を有する。
有用なsta056抗原は、SEQ ID NO:90を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:90に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:90の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta056タンパク質は、SEQ ID NO:90の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:90からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:90のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:90の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:90の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta057」抗原は「分泌抗原前駆体SsaA」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta057はSAOUHSC_02576であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:91（GI:88196220）を有する。Newman株において、これはnwmn_2203（GI:151222415）である。
有用なsta057抗原は、SEQ ID NO:91を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:91に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:91の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta057タンパク質は、SEQ ID NO:91の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:91からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:91のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:91の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:91の最初の27のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta058」抗原は「Zn結合リポタンパク質adcA様」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta058はSAOUHSC_02690であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:92（GI:88196330）を有する。
有用なsta058抗原は、SEQ ID NO:92を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:92に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:92の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta058タンパク質は、SEQ ID NO:92の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:92からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:92のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:92の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:92の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta059」抗原は「ガンマ溶血素hガンマiiサブユニット」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta059はSAOUHSC_02708であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:93（GI:88196348）を有する。
有用なsta059抗原は、SEQ ID NO:93を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ In NO:93に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ In NO:93の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta059タンパク質は、SEQ ID NO:93の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:93からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ In NO:93のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:93の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ In NO:93の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta060」抗原は「ペプチドABC輸送体；ペプチド結合タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta060はSAOUHSC 02767であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:94（GI:88196403）を有する。
有用なsta060抗原は、SEQ ID NO:94を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ In NO:94に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ In NO:94の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta060タンパク質は、SEQ ID NO:94の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ In NO:94からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:94のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ In NO:94の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ In NO:94の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta061」抗原は「リーダーを含むタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta061はSAOUHSC_02783であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:95（GI:88196419）を有する。
有用なsta061抗原は、SEQ In NO:95を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:95に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:95の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta061タンパク質は、SEQ ID NO:95の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:95からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:95のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:95の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:95の最初の21のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta062」抗原は「リーダーを含むタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta062はSAOUHSC_02788であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:96（GI:88196424）を有する。
有用なsta062抗原は、SEQ ID NO:96を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:96に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:96の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta062タンパク質は、SEQ ID NO:96の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:96からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:96のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:96の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:96の最初の22のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta063」抗原は「オーレオリシン」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta063はSAOUHSC_02971であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:97（GI:88196592）を有する。
有用なsta063抗原は、SEQ ID NO:97を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:97に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:97の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta063タンパク質は、SEQ ID NO:97の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:97からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:97のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:97の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:97の最初の16のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta064」抗原は「リパーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta064はSAOUHSC_03006であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:98（GI:88196625）を有する。Newman株において、これはnwmn 2569（GI:151222781）である。
有用なsta064抗原は、SEQ ID NO:98を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:98に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:98の少なくともIn」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta064タンパク質は、SEQ ID NO:98の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:98からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:98のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:98の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:98の最初の34のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta065」抗原は「l-ホスファチジルイノシトールホスホジエステラーゼ前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta065はSAOUHSC 00051であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:99（GI:88193871）を有する。
有用なsta065抗原は、SEQ ID NO:99を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:99に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:99の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここでIn」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta065タンパク質は、SEQ ID NO:99の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:99からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:99のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:99の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:99の最初の26のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta066」抗原は「タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta066はSAOUHSC_00172であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:100（GI:88193982）を有する。
有用なsta066抗原は、SEQ ID NO:100を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:100に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:100の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta066タンパク質は、SEQ ID NO:100の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:100からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:100のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:100の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:100の最初の21のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta067」抗原は「細菌細胞外溶質結合タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta067はSAOUHSC_00176であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:101（GI:88193986）を有する。
有用なsta067抗原は、SEQ ID NO:101を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:101に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:101の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta067タンパク質は、SEQ ID NO:101の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:101からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:101のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:101の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:101の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta068」抗原は「鉄パーミアーゼFTRI」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta068はSAOUHSC_00327であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:102（GI:88194127）を有する。
有用なsta068抗原は、SEQ ID NO:102を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:102に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:102の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta068タンパク質は、SEQ ID NO:102の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:102からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:102のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:102の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:102の最後の20のC末端アミノ酸は、有用に除去することができる。SEQ ID NO:102の最初の14のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta069」抗原は「自己溶菌酵素前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta069はSAOUHSC_00427であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:103（GI:88194219）を有する。
有用なsta069抗原は、SEQ ID NO:103を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:103に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:103の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta069タンパク質は、SEQ ID NO:103の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:103からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:103のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:103の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:103の最初の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta070」抗原は「免疫原性分泌前駆体様タンパク質（切断）」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta070はSAOUHSC_00773であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:104（GI:88194535）を有する。
有用なsta070抗原は、SEQ ID NO:104を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:104に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:104の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta070タンパク質は、SEQ ID NO:104の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:104からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:104のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:104の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:104の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta071」抗原は「溶血素」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta071はSAOUHSC_00854であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:105（GI:88194612）を有する。
有用なsta071抗原は、SEQ ID NO:105を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:105に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:105の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta071タンパク質は、SEQ ID NO:105の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:105からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:105のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:105の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:105の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta072」抗原は「膜外タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta072はSAOUHSC_00872であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:106（GI:88194629）を有する。
有用なsta072抗原は、SEQ ID NO:106を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:106に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:106の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta072タンパク質は、SEQ ID NO:106の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:106からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:106のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:106の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:106の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta073」抗原は「二官能性自己溶菌酵素前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta073はSAOUHSC_00994であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:107（GI:88194750）を有する。Newman株において、これはnwmn_0922（GI:151221134）である。プオテオーム解析により、このタンパク質が分泌または表面露出されることが明らかにされている。
有用なsta073抗原は、SEQ ID NO:107を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:107に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:107の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta073タンパク質は、SEQ ID NO:107の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:107からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:107のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:107の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:107の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
Sta073抗原は組成物中にSta112との組み合わせで有用に含まれうる。Sta073は水酸化アルミニウムアジュバントにあまり吸着せず、したがって組成物中に存在するSta073は非吸着であってもよく、または別のアジュバント、例えば、リン酸アルミニウムに吸着されてもよい。
「sta074」抗原は「メチシリン耐性に必須の因子」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta074はSAOUHSC_01220であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:108（GI:88194956）を有する。
有用なsta074抗原は、SEQ ID NO:108を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:108に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:108の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta074タンパク質は、SEQ ID NO:108の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:108からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:108のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:108の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta075」抗原は「インスリジン；ペプチダーゼファミリーM16」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta075はSAOUHSC_01256であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:109（GI:88194989）を有する。
有用なsta075抗原は、SEQ ID NO:109を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:109に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:109の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta075タンパク質は、SEQ ID 10 NO:109の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:109からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:109のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:109の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta076」抗原は「ヒドロラーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta076はSAOUHSC_01263であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:110（GI:88194996）を有する。
有用なsta076抗原は、SEQ ID NO:110を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:110に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:110の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta076タンパク質は、SEQ ID NO:110の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:110からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:110のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:110の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:110の最初の24のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta077」抗原は「タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta077はSAOUHSC_01317であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:111（GI:88195047）を有する。
有用なsta077抗原は、SEQ ID NO:11を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:111に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:111の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta077タンパク質は、SEQ ID NO:111の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:111からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:111のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:111の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:111の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta078」抗原は「FtsK/SpoIIIEファミリータンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta078はSAOUHSC_01857であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:112（GI:88195555）を有する。
有用なsta078抗原は、SEQ ID NO:112を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:112に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:112の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta078タンパク質は、SEQ ID NO:112の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:112からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:112のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:112の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta079」抗原は「セリンプロテアーゼSpIF」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta079はSAOUHSC_01935であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:113（GI:88195630）を有する。
有用なsta079抗原は、SEQ ID NO:113を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:113に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、30 99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:113の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta079タンパク質は、SEQ ID NO:113の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:113からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:113の35 C末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:113の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:113の最初の36のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta080」抗原は「セリンプロテアーゼSpIE」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta080はSAOUHSC_01936であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:114（GI:88195631）を有する。
有用なsta080抗原は、SEQ ID NO:114を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:114に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:114の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta080タンパク質は、SEQ ID NO:114の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:114からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:114のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:114の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:114の最初の36のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta081」抗原は「セリンプロテアーゼSplD（EC:3.4.21.19）」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta081はSAOUHSC_01938であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:154（GI:88195633）を有する。
有用なsta081抗原は、SEQ ID NO:154を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/あるいは（a）SEQ ID NO:154に対して50％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％もしくはそれ以上の同一性を有する；および/または（b）SEQ ID NO:154の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta081タンパク質は、SEQ ID NO:154の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:154からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:154のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/または30 N末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:154の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:154の最初の36のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta082」抗原は「セリンプロテアーゼSplC」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta082はSAOUHSC_01939であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:115（GI:88195634）を有する。
有用なsta082抗原は、SEQ ID NO:115を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:115に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:115の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta082タンパク質は、SEQ ID NO:115の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:115からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:115のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:115の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:115の最初の36のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta083」抗原は「セリンプロテアーゼSplB」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta083はSAOUHSC_01941であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:116（GI:88195635）を有する。
有用なsta083抗原は、SEQ ID NO:116を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:116に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:116の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta083タンパク質は、SEQ ID NO:116の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:116からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:116のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:116の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:116の最初の36のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta084」抗原は「セリンプロテアーゼSplA」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta084はSAOUHSC_01942であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:117（GI:88195636）を有する。
有用なsta084抗原は、SEQ ID NO:117を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:117に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:117の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta084タンパク質は、SEQ ID NO:117の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:117からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:117のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:117の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:117の最初のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta085」抗原は「スタフィロキナーゼ前駆体」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta085はSAOUHSC_02171であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:118（GI:88195848）を有する。
有用なsta085抗原は、SEQ ID NO:118を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:118に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:118の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta085タンパク質は、SEQ ID NO:118の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:118からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:118のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:118の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:118の最初の27のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは20多くのタンパク質ドメインを除去する。
「sta086」抗原は「OxaA様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta086はSAOUHSC_02327であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:119（GI:88195993）を有する。
有用なsta086抗原は、SEQ ID NO:119を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:119に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:119の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta086タンパク質は、SEQ ID NO:119の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:119からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:119のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:119の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:119の最初の19のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta087」抗原は「テイコプラニン耐性タンパク質TcaA」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta087はSAOUHSC_02635であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:120（GI:88196276）を有する。
有用なsta087抗原は、SEQ ID NO:120を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:120に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:120の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta087タンパク質は、SEQ ID NO:120の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:120からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:120のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:120の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta088」抗原は「エステラーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta088はSAOUHSC_02844であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:121（GI:88196477）を有する。
有用なsta088抗原は、SEQ ID NO:121を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:121に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:121の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta088タンパク質は、SEQ ID NO:121の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:121からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:121のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:121の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:121の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta089」抗原は「LysMドメインタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta089はSAOUHSC_02855であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:122（GI:88196486）を有する。
有用なsta089抗原は、SEQ ID NO:122を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:122に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:122の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta089タンパク質は、SEQ ID NO:122の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:122からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:122のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:122の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:122の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta090」抗原は「LysMドメインタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta090はSAOUHSC_02883であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:123（GI:88196512）を有する。
有用なsta090抗原は、SEQ ID NO:123を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:123に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:123の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta090タンパク質は、SEQ ID NO:123の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:123からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:123のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:123の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:123の最初の26のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta091」抗原は「リポタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta091はSAOUHSC_00685であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:124（GI:88194450）を有する。
有用なsta091抗原は、SEQ ID NO:124を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:124に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:124の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta091タンパク質は、SEQ ID NO:124の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:124からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:124のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:124の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:124の最初の15のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta092」抗原は「M23/M37ペプチダーゼドメインタンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta092はSAOUHSC_00174であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:125（GI:88193984）を有する。
有用なsta092抗原は、SEQ ID NO:125を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:125に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:125の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta092タンパク質は、SEQ ID NO:125の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:125からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:125のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:125の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:125の最初の25のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta093」抗原は「タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta093はSAOUHSC_01854であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:126（GI:88195552）を有する。
有用なsta093抗原は、SEQ ID NO:126を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:126に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:126の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta093タンパク質は、SEQ ID NO:126の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:126からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:126のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:126の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta094」抗原は「タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta094はSAOUHSC_01512であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:127（GI:88195226）を有する。
有用なsta094抗原は、SEQ ID NO:127を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:127に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:127の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta094タンパク質は、SEQ ID NO:127の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:127からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:127のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:127の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:127の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta095」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta095はSAOUHSC_00383であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:128（GI:88194180）を有する。Newman株において、これはnwmn_0388（GI:151220600）である。
有用なsta095抗原は、SEQ ID NO:128を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:128に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:128の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta095タンパク質は、SEQ ID NO:128の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:128からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:128のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:128の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:128の最初の32のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta096」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta096はSAOUHSC_00384であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:129（GI:88194181）を有する。有用なsta096抗原は、SEQ ID NO:129を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:129に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:129の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta096タンパク質は、SEQ ID NO:129の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:129からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:129のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:129の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:129の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta097」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta097はSAOUHSC_00386であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:130（GI:88194182）を有する。
有用なsta097抗原は、SEQ ID NO:130を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:130に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:130の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta097タンパク質は、SEQ ID NO:130の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:130からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:130のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:130の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:130の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta098」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta098はSAOUHSC_00389であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:131（GI:88194184）を有する。Newman株において、これはnwmn_0391（GI:151220603）である。
有用なsta098抗原は、SEQ ID NO:131を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:131に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:131の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta098タンパク質は、SEQ ID NO:131の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:131からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:131のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:131の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:131の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta099」抗原は「スーパー抗原様タンパク質5」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta099はSAOUHSC_00390であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:132（GI:88194185）を有する。
有用なsta099抗原は、SEQ ID NO:132を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:132に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:132の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta099タンパク質は、SEQ ID NO:132の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:132からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:132のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:132の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:132の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta100」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta100はSAOUHSC_00391であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:133（GI:88194186）を有する。
有用なsta100抗原は、SEQ ID NO:133を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:133に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:133の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta100タンパク質は、SEQ ID NO:133の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:133からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:133のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:133の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:133の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta101」抗原は「スーパー抗原様タンパク質7」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta101はSAOUHSC_00392であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:134（GI:88194187）を有する。Newman株において、これはnwmn_0394（GI:151220606）である。
有用なsta101抗原は、SEQ ID NO:134を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:134に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:134の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta101タンパク質は、SEQ ID NO:134の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:134からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:134のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:134の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:134の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta102」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta102はSAOUHSC_00393であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:135（GI:88194188）を有する。
有用なsta102抗原は、SEQ ID NO:135を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:135に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:135の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta102タンパク質は、SEQ ID NO:135の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:135からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:135のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:135の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:135の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta103」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta103はSAOUHSC_00394であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:136（GI:88194189）を有する。
有用なsta103抗原は、SEQ ID NO:136を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:136に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:136の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta103タンパク質は、SEQ ID NO:136の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:136からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:136のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:136の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:136の最初の23のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta104」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta104はSAOUHSC_00395であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:137（GI:88194190）を有する。
有用なsta104抗原は、SEQ ID NO:137を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:137に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:137の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta104タンパク質は、SEQ ID NO:137の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:137からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:137のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:137の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta105」抗原は「スーパー抗原様タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta105は20 SAOUHSC_00399であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:138（GI:88194194）を有する。Newman株において、これはnwmn_0400（GI:151220612）である。
有用なsta105抗原は、SEQ ID NO:138を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:138に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:138の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta105タンパク質は、SEQ ID NO:138の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:138からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:138のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:138の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:138の最初の30のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta106」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta106はSAOUHSC_01115であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:139（GI:88194861）を有する。
有用なsta106抗原は、SEQ ID NO:139を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:139に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:139の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta106タンパク質は、SEQ ID NO:139の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:139からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:139のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:139の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:139の最初の16のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta107」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta107はSAOUHSC_00354であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:140（GI:88194153）を有する。
有用なsta107抗原は、SEQ ID NO:140を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:140に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:140の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta107タンパク質は、SEQ ID NO:140の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:140からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:140のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:140の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:140の最初の35のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta108」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta108はSAOUHSC_00717であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:141（GI:88194482）を有する。
有用なsta108抗原は、SEQ ID NO:141を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:141に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:141の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta108タンパク質は、SEQ ID NO:141の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:141からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:141のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:141の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:141の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta109」抗原は「N-アセチルムラモイル-L-アラニンアミダーゼ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta109はSAOUHSC_02979であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:142（GI:88196599）を有する。
有用なsta109抗原は、SEQ ID NO:142を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:142に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:142の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta109タンパク質は、SEQ ID NO:142の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:142からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:142のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:142の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:142の最初の27のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta110」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta110はSAOUHSC_01039であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:143（GI:88194791）を有する。
有用なsta110抗原は、SEQ ID NO:143を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:143に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:143の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta110タンパク質は、SEQ ID NO:143の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:143からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:143のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:143の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:143の最初の19のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta111」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta111はSAOUHSC_01005であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:144（GI:88194760）を有する。
有用なsta111抗原は、SEQ ID NO:144を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:144に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:144の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta111タンパク質は、SEQ ID NO:144の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:144からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:144のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:144の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:144の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta112」抗原は推定「ABC輸送体、基質結合タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta112はSAOUHSC_00634であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:145（GI:88194402）を有する。
有用なsta112抗原は、SEQ ID NO:145を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:145に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:145の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta112タンパク質は、SEQ ID NO:145の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:145からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:145のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:145の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:145の最初の17のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta113」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta113はSAOUHSC_00728であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:146（GI:88194493）を有する。
有用なsta113抗原は、SEQ ID NO:146を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:146に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:146の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta113タンパク質は、SEQ ID NO:146の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:146からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:146のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/または10 N末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:146の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:146の最初の173のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta114」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta114はSAOUHSC_00810であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:147（GI:88194570）を有する。
有用なsta114抗原は、SEQ ID NO:147を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:147に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:147の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta114タンパク質は、SEQ ID NO:147の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:147からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:147のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:147の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta115」抗原は「仮定的タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta115はSAOUHSC_00817であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:148（GI:88194576）を有する。
有用なsta115抗原は、SEQ ID NO:148を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:148に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:148の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、35 40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta115タンパク質は、SEQ ID NO:148の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:148からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:148のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:148の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:148の最初の18のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta116」抗原は「ホルミルペプチド受容体様1阻害タンパク質」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta116はSAOUHSC 01112であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:149（GI:88194858）を有する。
有用なsta116抗原は、SEQ ID NO:149を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:149に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:149の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta116タンパク質は、SEQ ID NO:149の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:149からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:149のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:149の少なくとも1つのエピトープを保持している。SEQ ID NO:149の最初の20のN末端アミノ酸は、有用に除去することができる。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta117」抗原は「切断ベータ溶血素」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta117はSAOUHSC_02240であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:150（GI:88195913）を有する。
有用なsta117抗原は、SEQ ID NO:150を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:150に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:150の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta117タンパク質は、SEQ ID NO:150の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:150からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:150のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:150の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta118」抗原は「細胞分裂タンパク質FtsZ」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta118はSAOUHSC_01150であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:151（GI:88194892）を有する。
有用なsta118抗原は、SEQ ID NO:151を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:151に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:151の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta118タンパク質は、SEQ ID NO:151の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:151からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:151のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:151の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta119」抗原は「チオレドキシン」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta119はSAOUHSC_01100であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:152（GI:88194846）を有する。
有用なsta119抗原は、SEQ ID NO:152を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:152に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:152の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta119タンパク質は、SEQ ID NO:152の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:152からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:152のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:152の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
「sta120」抗原は「アルキルヒドロペルオキシド還元酵素サブユニットc」と注釈が付けられる。NCTC 8325株において、sta120はSAOUHSC_00365であり、アミノ酸配列SEQ ID NO:153（GI:88194163）を有する。
有用なsta120抗原は、SEQ ID NO:153を認識する抗体を誘発することができ（例えば、ヒトに投与した場合）、かつ/または（a）SEQ ID NO:153に対して50％以上（例えば、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、35 99.5％またはそれ以上）の同一性を有する；および/もしくは（b）SEQ ID NO:153の少なくとも「n」の連続アミノ酸の断片を含み、ここで「n」は7以上（例えば、8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150またはそれ以上）である、アミノ酸配列を含んでいてもよい。これらのsta120タンパク質は、SEQ ID NO:153の変種を含む。（b）の好ましい断片はSEQ ID NO:153からのエピトープを含む。他の好ましい断片は、SEQ ID NO:153のC末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸および/またはN末端から1つもしくは複数（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25またはそれ以上）のアミノ酸を欠いているが、SEQ ID NO:153の少なくとも1つのエピトープを保持している。他の断片は1つまたは複数のタンパク質ドメインを除去する。
本明細書において記述されるポリペプチドは、SEQ ID NO:2〜30またはSEQ ID NO:32〜155の少なくとも、または最大で3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000個もしくはそれ以上の、またはその中で導出される任意の範囲の、連続アミノ酸のなかに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個またはそれ以上の変種アミノ酸を含みうる。
本明細書において記述されるポリペプチドセグメントまたは免疫原性断片は、SEQ ID NO:2〜30またはSEQ ID NO:32〜155の3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、300、400、500、550、1000個もしくはそれ以上の、またはその中で導出される任意の範囲の、連続アミノ酸を含みうる。
本発明の免疫原性組成物は、PIA（PNAGとしても公知）ならびに/または黄色ブドウ球菌V型および/もしくはVIII型莢膜多糖ならびに/または表皮ブドウ球菌I型および/もしくはII型および/もしくはIII型莢膜多糖の一つまたは複数を含む莢膜多糖類をさらに含んでいてもよい。
組成物は薬学的に許容される組成物に処方されうる。本発明のある種の局面において、ブドウ球菌は黄色ブドウ球菌である。
さらなる局面において、組成物は、二回以上対象に投与されてもよく、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20回またはそれ以上の回数で投与されてもよい。組成物の投与は、吸入または吸引を含めて、経口投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、またはその各種組み合わせを含むが、これらに限定されることはない。
さらなる態様において、組成物は、本明細書において記述されるポリペプチドまたはそのセグメント/断片をコードする組み換え核酸分子を含む。典型的には、本明細書において記述されるポリペプチドをコードする組み換え核酸分子は異種プロモーターを含む。ある種の局面において、本発明の組み換え核酸分子はベクターであり、他の局面においてベクターはプラスミドである。ある種の態様において、ベクターはウイルスベクターである。ある種の局面において、組成物は、本明細書において記述されるポリペプチドを含有するまたは発現する組み換え非ブドウ球菌を含む。特定の局面において、組み換え非ブドウ球菌はサルモネラ菌または別のグラム陽性細菌である。組成物は、典型的には、ヒト対象のような、哺乳類に投与されるが、免疫反応を誘発できる他の動物への投与が企図される。さらなる局面において、該ポリペプチドを含有するまたは発現するブドウ球菌は黄色ブドウ球菌である。さらなる態様において、免疫反応は防御免疫反応である。
さらなる態様において、組成物は、SpA、SpAポリペプチド変種、Eap、Ebh、Emp、EsaB、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla、IsdC、SasF、SpA、vWbpもしくはvWhタンパク質もしくはペプチドまたはその変種の一つまたは複数の全部または一部をコードする組み換え核酸分子を含む。本明細書において記述されるポリペプチドと組み合わせて使用できるさらなるブドウ球菌抗原には、52 kDaのビトロネクチン結合タンパク質(WO 01/60852)、Aaa、Aap、Ant、自己溶菌酵素グルコサミニダーゼ、自己溶菌酵素アミダーゼ、Cna、コラーゲン結合タンパク質(US6288214)、EFB (FIB)、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EPB、FbpA、フィブリノゲン結合タンパク質(US6008341)、フィブロネクチン結合タンパク質(US5840846)、FnbA、FnbB、GehD (US 2002/0169288)、HarA、HBP、免疫優性ABC輸送体、IsaA/PisA、ラミニン受容体、リパーゼGehD、MAP、Mg2+輸送体、MHC II類似体(US5648240)、MRPII、Npase、RNA III活性化タンパク質(RAP)、SasA、SasB、SasC、SasD、SasK、SBI、SdrF(WO 00/12689)、SdrG / Fig (WO 00/12689)、SdrH (WO 00/12689)、SEA外毒素(WO 00/02523)、SEB外毒素(WO 00/02523)、SitCおよびNi ABC輸送体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質(US5,801,234)、SsaA、SSP-1、SSP-2、および/またはビトロネクチン結合タンパク質が含まれるが、これらに限定されることはない。特定の局面において、細菌はサルモネラ菌または他のグラム陽性細菌のような、組み換え非ブドウ球菌である。特定の態様は、
Figure 2013523818
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片の1つまたは複数の全部または一部をコードする組み換え核酸分子を含む組成物を含む。
本発明の組成物は、典型的には、ヒト対象に投与されるが、細菌、例えばブドウ球菌に対する免疫反応を誘発できる他の動物、特にウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよび他の家畜、すなわち、哺乳類への投与が企図される。
ある種の局面において、ブドウ球菌は黄色ブドウ球菌である。さらなる態様において、免疫反応は防御免疫反応である。さらなる局面において、本発明の方法および組成物は、組織または腺、例えば、乳腺の感染、特に乳腺炎および他の感染を予防する、改善する、軽減するまたは処置するために用いることができる。他の方法は、感染の兆候を呈していない対象、特に標的細菌に侵されていると疑われるまたは標的細菌に侵されるリスクのある対象、例えば、入院、処置および/または回復の間に感染のリスクまたは影響のあるまたはありうる患者における細菌負荷の予防的軽減を含むが、これに限定されることはない。
本発明の一つの局面に関して論じられているいずれの態様も、同様に本発明の他の局面に当てはまる。具体的には、SpA変種ポリペプチド、ペプチド、核酸、または抗体との関連で論じられているいずれの態様も、Eap、Ebh、Emp、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla、IsdC、SasF、vWbp、vWh、52 kDaのビトロネクチン結合タンパク質(WO 01/60852)、Aaa、Aap、Ant、自己溶菌酵素グルコサミニダーゼ、自己溶菌酵素アミダーゼ、Cna、コラーゲン結合タンパク質(US6288214)、EFB (FIB)、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EPB、FbpA、フィブリノゲン結合タンパク質(US6008341)、フィブロネクチン結合タンパク質(US5840846)、FnbA、FnbB、GehD (US 2002/0169288)、HarA、HBP、免疫優性ABC輸送体、IsaA/PisA、ラミニン受容体、リパーゼGehD、MAP、Mg2+輸送体、MHC II類似体(US5648240)、MRPII、Npase、RNA III活性化タンパク質(RAP)、SasA、SasB、SasC、SasD、SasK、SBI、SdrF(WO 00/12689)、SdrG / Fig (WO 00/12689)、SdrH (WO 00/12689)、SEA外毒素(WO 00/02523)、SEB外毒素(WO 00/02523)、SitCおよびNi ABC輸送体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質(US5,801,234)、SsaA、SSP-1、SSP-2、および/またはビトロネクチン結合タンパク質(または核酸)、
Figure 2013523818
の1つまたは複数を特異的に除外し得、逆の場合も同じである。
本発明の態様は、細菌を含有するまたは含有しない組成物を含む。組成物は、弱毒化されたまたは生存可能なまたはインタクトなブドウ球菌を含んでもまたは含まなくてもよい。ある種の局面において、組成物は、ブドウ球菌ではない細菌を含むか、またはブドウ球菌を含有しない。ある種の態様において、細菌組成物は、単離されたもしくは組み換え発現されたブドウ球菌プロテインA変種またはそれをコードするヌクレオチドを含む。組成物は、分泌病毒性因子または細胞表面タンパク質に関して細菌を特異的に変化させることを含むようなやり方で変化されている、組み換えによって遺伝子操作されたブドウ球菌であってもまたはそれを含んでもよい。例えば、細菌は、未修飾ならば発現すると考えられるよりも多くの病毒性因子または細胞表面タンパク質を発現するように組み換えによって修飾されてもよい。
「単離される」という用語は、その起源の細胞物質、細菌物質、ウイルス物質もしくは培地(組み換えDNA技術により産生される場合)、または化学的前駆物質もしくは他の化学物質(化学的に合成される場合)を実質的に含んでいない核酸またはポリペプチドをいうことができる。さらに、単離化合物とは、単離された化合物として対象に投与できるものをいい、換言すれば、化合物は、カラムに付着されているなら、またはアガロースゲルに埋め込まれているなら単純に「単離されている」と考えられない。さらに、「単離核酸断片」または「単離ペプチド」とは、断片として天然には存在していない、および/または典型的には機能的な状態にない、核酸またはタンパク質断片である。
ポリペプチド、ペプチド、抗原または免疫原などの、本発明の部分をアジュバント、タンパク質、ペプチド、支持体、蛍光部分または標識などの、他の部分に共有結合的または非共有結合的に結合または連結させることができる。「結合体」または「免疫結合体」という用語は、一つの部分と他の薬剤との機能的結合を定義するように広く用いられており、任意のタイプの機能的結合を単にいうようには意図されておらず、化学的「結合」に特に限定されることはない。組み換え融合タンパク質が特に企図される。本発明の組成物はアジュバントまたは薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。アジュバントは本発明のポリペプチドまたはペプチドに共有結合的または非共有結合的にカップリングされてもよい。ある種の局面において、アジュバントはタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに化学的に結合される。
「提供する」という用語は、その通常の意味にしたがって「使用のために供給するまたは与えること」を示すように用いられる。いくつかの態様では、タンパク質を投与することによってタンパク質は直接的に提供されるが、他の態様では、タンパク質をコードする核酸を投与することによってタンパク質は効果的に提供される。ある種の局面において、本発明は、さまざまな組み合わせの核酸、抗原、ペプチドおよび/またはエピトープを含む組成物を企図する。
対象は、ブドウ球菌感染を有する(例えば、ブドウ球菌感染と診断されている)、ブドウ球菌感染を有することが疑われるか、またはブドウ球菌感染を発症するリスクがあると確定されると考えられる。本発明の組成物には、意図した目的を達成するのに有効な量で抗原またはエピトープが含有されている免疫原性組成物が含まれる。より具体的には、有効量とは、免疫反応を刺激するもしくは誘発するのに、または感染に対する耐性、感染の改善もしくは感染の緩和をもたらすのに必要な活性成分の量を意味する。より具体的な局面において、有効量は、疾患もしくは感染の症状を阻止する、軽減するもしくは改善する、または処置される対象の生存を引き延ばす。有効量の判定は十分に、とりわけ本明細書において提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。本発明の方法において用いられるどの調製物についても、有効な量または用量は、インビトロ研究、細胞培養および/または動物モデルアッセイ法から最初に推定することができる。例えば、所望の免疫反応または循環血中抗体の濃度もしくは力価を達成するため、動物モデルにおいて用量を処方することができる。そのような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をさらに正確に判定することができる。
特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替物だけをいうように明記されていない限りまたは代替物が相互排他的でない限り「および/または」を意味するように用いられるが、本開示では、代替物のみと「および/または」とをいうという定義を支持する。「または」という用語を用いて記載されているどんなものでも明確に除外できることも企図される。
本出願の全体を通じて、「約」という用語は、値にはその値を決定するために利用される装置または方法に対しての誤差の標準偏差が含まれることを示すために用いられる。
長年にわたる特許法にしたがって、「一つの(a)」および「一つの(an)」という単語は、特許請求の範囲または明細書において「含む(comprising)」という単語とともに用いられる場合、特に断りのない限り、一つまたは複数を意味する。
本発明の他の目標、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な例は、本発明の特定の態様を示しているが、この詳細な説明から当業者には本発明の趣旨および範囲のなかで種々の変更および修正が明らかになると考えられるので、単なる例示として与えられるものと理解されるべきである。
本発明の上記の特徴、利点および目標、ならびにこれ以外に明らかになるものをつかみ、詳細に理解できるように、上記に簡単に要約した本発明の、より具体的な説明およびある種の態様を添付図面に示す。これらの図面は明細書の一部をなす。しかしながら、添付図面は本発明のある種の態様を示すものであり、それゆえ、その範囲を限定するものと見なされるべきではないことに留意されたい。
SpAKKAAによる免疫はブドウ球菌感染に対する宿主の免疫反応を改変する。BALB/cマウスのコホート（n＝15）をSpAKKAAまたはPBS/アジュバント対照（モック）で免疫し、次いで5×106CFUの黄色ブドウ球菌USA300 LACの静脈内接種により攻撃した。感染の30日後に、動物から採血し、血清試料をブドウ球菌抗原に対する抗体反応について分析した。27の組換え6-ヒスチジル標識ブドウ球菌タンパク質（ClfA、ClfB、Coa、Eap、Ebh、Emp、EsxA、EsxB、FnbpA、FnbpB、Hla、IsdA、IsdB、LukD、LukE、LukF、SdrC、SdrD、SdrE、SasA、SasD、SasF、SasG、SasI、SasK、SpAKKAAおよびvWbp）をNi-NTAアフィニティクロマトグラフィで精製し、2μgでニトロセルロース膜に固定した。マウスからの血清中のシグナル強度を赤外線撮像により定量し、規準化した。データは平均で、誤差バーはSEM（±）を表す。
詳細な説明
黄色ブドウ球菌は、ヒト皮膚および鼻孔の片利共生生物であり、血流、皮膚および軟組織感染の主因である(Klevens et al., 2007)。ブドウ球菌疾患の死亡率の最近の劇的な増加は、抗生物質に対して感受性を示さないことが多いメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株の広がりに起因する(Kennedy et al., 2008)。大規模な遡及的研究において、米国ではMRSA感染の発生率が全入院の4.6%であった(Klevens et al., 2007)。米国では94,300人のMRSA感染個体のための年間医療費は24億ドルを超える(Klevens et al., 2007)。現在のMRSA流行病は、予防ワクチンの開発によって取り組む必要がある公衆衛生の危機を引き起こしている(Boucher and Corey, 2008)。これまでに、黄色ブドウ球菌疾患を予防するFDA認可済みワクチンは利用可能ではない。
本発明者らは本明細書で、サブユニットワクチンとなりうる変種の作出のために、ブドウ球菌の細胞壁固定表面タンパク質であるプロテインAを用いることについて記述する。ブドウ球菌感染の発病は、外傷、手術創傷または医療装置を介して細菌が皮膚または血流に侵入する際に始まる(Lowy, 1998)。侵入病原菌は食菌され殺処理されうるが、ブドウ球菌は先天性免疫防御を回避し、器官組織において感染の種をまき、マクロファージ、好中球および他の食細胞を誘引する炎症反応を誘導することもできる(Lowy, 1998)。感染部位への免疫細胞の応答性浸潤には、宿主がブドウ球菌のまん延を阻止し壊死組織残屑の除去を可能にしようとするので、液化壊死が付随して起こる(Lam et al., 1963)。そのような病変部は顕微鏡検査により壊死組織、白血球および中央の細菌病巣を含む富細胞性域として観察することができる(Lam et al., 1963)。ブドウ球菌性膿瘍が外科手術で排出され、抗生物質で処置されなければ、播種性感染および敗血症が致命的結末をもたらす(Sheagren, 1984)。
I. ブドウ球菌抗原
A. ブドウ球菌プロテインA (SpA)
黄色ブドウ球菌株はどれも、プロテインA、つまり細胞壁固定表面タンパク質産物(SpA)がE、D、A、BおよびCと命名された5つの高度に相同的な免疫グロブリン結合ドメインを包含するよく特徴付けられた病毒性因子に対する構造遺伝子(spa) (Jensen, 1958; Said-Salim et al., 2003)を発現する(Sjodahl, 1977)。これらのドメインはアミノ酸のレベルでおよそ80%の同一性を示し、長さが56〜61残基であり、縦列反復配列として組織化される(Uhlen et al., 1984)。SpAは、N末端YSIRK/GSシグナルペプチドおよびC末端LPXTGモチーフ選別シグナルを有する前駆体タンパク質として合成される(DeDent et al., 2008; Schneewind et al., 1992)。細胞壁固定プロテインAは、ブドウ球菌表面に非常に豊富に提示される(DeDent et al., 2007; Sjoquist et al., 1972)。その免疫グロブリン結合ドメインの各々が、3ヘリックスバンドルへ集合しかつ免疫グロブリンG (IgG)のFcドメインを結合する逆平行α-ヘリックス(Deisenhofer, 1981; Deisenhofer et al., 1978)、IgMのVH3重鎖(Fab) (すなわち、B細胞受容体) (Graille et al., 2000)、そのA1ドメインのフォンウィルブランド因子[vWF AIは血小板に対するリガンドである] (O'Seaghdha et al., 2006)、および気道上皮の表面に提示される(Gomez et al., 2004; Gomez et al., 2007)腫瘍壊死因子α (TNF-α)受容体I (TNFRI) (Gomez et al., 2006)から構成される。
SpAは、IgGのFc成分を結合するというその特質を通じて好中球によるブドウ球菌の食作用を妨げる(Jensen, 1958; Uhlen et al., 1984)。さらに、SpAはフォンウィルブランド因子AIドメインとのその結合を介して血管内凝固を活性化することができる(Hartleib et al., 2000)。フィブリノゲンおよびフィブロネクチンのような血漿タンパク質は、ブドウ球菌(ClfAおよびClfB)と血小板インテグリンGPIIb/IIIa (O'Brien et al., 2002)との間の、つまりvWF AIとのプロテインAの結び付きを通じて補完される活性の間の橋渡しの役目をし、これによってブドウ球菌はGPIb-α血小板受容体を介して血小板を捕捉することができる(Foster, 2005; O'Seaghdha et al., 2006)。SpAはまた、TNFRIを結合し、この相互作用がブドウ球菌性肺炎の発病に寄与する(Gomez et al., 2004)。SpAはTNFR1を介したTRAF2、p38/c-Junキナーゼ、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)およびRel転写因子NF-KBの活性化を通じて炎症性シグナル伝達を活性化する。SpAの結合はTNFR1の切断、つまりTNF変換酵素(TACE)を要するように思われる活性をさらに誘導する(Gomez et al., 2007)。上記のSpA活性の全てがその5つのIgG結合ドメインを通じて媒介され、プロテインAとヒトIgG1との間の相互作用に対するその必要によって最初に規定された、同じアミノ酸の置換によって撹乱されうる(Cedergren et al., 1993)。
SpAはまた、VH3を持つIgMのFab領域、B細胞受容体を捕捉することによりB細胞超抗原として機能する(Gomez et al., 2007; Goodyear et al., 2003; Goodyear and Silverman, 2004; Roben et al., 1995)。静脈内攻撃の後、ブドウ球菌プロテインA (SpA)変異は、器官組織においてブドウ球菌負荷の低減を示し、(本明細書において記述される)膿瘍形成能を劇的に弱めた。野生型黄色ブドウ球菌による感染の間に、膿瘍は48時間以内に形成され、ヘマトキシリン・エオシン染色し、薄切片にした腎臓組織の光学顕微鏡検査によって検出可能であり、病初では多形核白血球(PMN)の流入が目立つ。感染5日目に、膿瘍はサイズが増大し、好酸球性の無形性物質の層および大きなPMNカフで囲まれた、中心のブドウ球菌集団を含んでいた。病理組織診断によって、膿瘍病変部の中心にあるブドウ球菌巣のすぐ近くでのPMNの大量壊死および一面の正常食細胞が明らかになった。本発明者らはまた、正常腎組織を感染病変部と区別する好酸球性の偽被膜に隣接する、膿瘍病変部周辺の壊死PMNの縁を観察した。プロテインAを欠いたブドウ球菌変種は、膿瘍の組織病理学的特徴を確立することができず、感染の間に除去される。
過去の研究で、Cedergrenら(1993)は、SpAのBドメインのFc断片結合サブドメインにおいて5つの個別の置換L17D、N28A、I31AおよびK35Aを設計した。これらの著者らは、これらのタンパク質を作出して、SpAの一つのドメインとFc1との間の複合体の三次元構造から集められたデータを検証した。Cedergrenらは、安定性および結合に及ぼすこれらの変異の効果を判定したが、しかしワクチン抗原の産生のためにそのような置換を用いることを企図していなかった。
Brownら(1998)は、親和性リガンドとして用いられた場合にいっそう好ましい溶出条件の使用を可能にするSpAに基づいた新しいタンパク質を操作するためにデザインされた研究について記述している。研究された変異には、Q13A、Q14H、N15A、N15H、F17H、Y18F、L21H、N32HまたはK39Hの単一変異が含まれた。Brownらは、Q13A、N15A、N15HおよびN32H置換が解離定数値に差異をほとんど生じなかったこと、ならびに、Y18F置換が野生型SpAと比べて結合親和性の2倍の減少をもたらしたことを報告している。Brownらは、L21HおよびF17H置換が結合親和性をそれぞれ5倍および100倍低減することも報告している。著者らは、二つのタンデムドメインにおける類似の置換についても研究している。このように、Brownらの研究は、より好ましい溶出プロファイルを有するSpAの作出、ゆえに結合親和性のpH感受性変化をもたらすためのHis置換の使用を対象としていた。Brownらは、ワクチン抗原としてのSpAの使用については何も語っていない。
Grailleら(2000)はSpAのドメインDおよびヒトIgM抗体のFab断片の結晶構造について記述している。Grailleらは結晶構造の解析によって、ドメインDサブドメイン間で界面を形成するアミノ酸残基のほかに、残基Q26、G29、F30、Q32、S33、D36、D37、Q40、N43、E47またはL51として、Fab断片と相互作用するDドメインアミノ酸残基を規定している。Grailleらは、これらの二つのタンパク質の分子相互作用を規定しているが、しかしワクチン抗原の産生での相互作用残基における置換のいかなる使用に関しても何も語っていない。
O'Seaghdhaら(2006)は、ドメインDのどのサブドメインがvWFに結合するかの解明に向けた研究について記述している。著者らは、FcまたはVH3結合サブドメインのいずれかにおいて単一の変異、すなわち、アミノ酸残基F5A、Q9A、Q10A、F13A、Y14A、L17A、N28A、I31A、K35A、G29A、F30A、S33A、D36A、D37A、Q40A、E47AまたはQ32Aを作出した。著者らは、vWFが、Fcに結合する同じサブドメインに結合することを発見した。O'Seaghdaらは、vWFの結合に関与するドメインDのサブドメインを規定しているが、しかしワクチン抗原の産生での相互作用残基における置換のいかなる使用に関しても何も語っていない。
Gomezら(2006)は、F5A、F13A、Y14A、L17A、N21A、I31A、Q32AおよびK35Aの単一変異を用いることによりTNFR1の活性化に関与する残基を特定することについて記述している。Gomezらは、ワクチン抗原の産生での相互作用残基における置換のいかなる使用に関しても何も語っていない。
組み換え親和性タグ付きのプロテインA、つまり5つのIgGドメイン(EDCAB) (Sjodahl, 1977)を含むがC末端の領域X (Guss et al., 1984)を欠くポリペプチドを組み換え大腸菌から精製し、ワクチン抗原として用いた(Stranger-Jones et al., 2006)。IgGのFc部分に結合する際のSpAの特質のため、プロテインAに対する特異的な体液性免疫反応を測定することができなかった(Stranger-Jones et al., 2006)。本発明者らは、SpA-DQ9,10K;D36,37Aの作出を通じてこの障害を克服した。組み換えプロテインA (SpA)で免疫されたBALB/cマウスは、黄色ブドウ球菌株での静脈内攻撃に対して顕著な防御を示した; 野生型と比べてブドウ球菌負荷の2.951 logの低下(P > 0.005; スチューデントt検定) (Stranger-Jones et al., 2006)。SpA特異的抗体は膿瘍形成の前に食細胞除去を引き起こし、および/またはブドウ球菌群集を免疫細胞と区別する膿瘍における前述の好酸球性障壁の形成に、これらがプロテインA変異体菌株の感染中には生じないことから、影響を与えうる。5つのSpAドメイン(すなわち、3つのヘリックスバンドルから形成され、E、D、A、BおよびCと命名されたドメイン)の各々が類似の結合特性を及ぼす(Jansson et al., 1998)。プロテインAに異なる部位で非競合的に結合するFcおよびVH3 (Fab)リガンドの有る状態でも無い状態でも、ドメインDの溶液・結晶構造が解析されている(Graille et al., 2000)。IgG結合に関与することが知られている残基(FS、Q9、Q10、S11、F13、Y14、L17、N28、I31およびK35)における変異も、vWF AIおよびTNFR1の結合に必要とされる(Cedergren et al,, 1993; Gomez et al., 2006; O'Seaghdha et al., 2006)が、VH3相互作用に重要な残基(Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43、E47)は他の結合活性に影響を与えないように思われる(Graille et al., 2000; Jansson et al., 1998)。SpAは、表面にVH3ファミリー関連のIgM、すなわち、VH3型B細胞受容体を発現するB細胞のサブセットを特異的に標的とする(Roben et al., 1995)。SpAとの相互作用によって、これらのB細胞は増殖し、アポトーシスに傾倒し、先天性様Bリンパ球(すなわち、辺縁帯B細胞および濾胞性B2細胞)の選択的かつ持続的欠失を引き起こす(Goodyear et al., 2003; Goodyear et al., 2004)。
プロテインA表面提示および機能の分子基盤
プロテインAは、細菌細胞質中で前駆体として合成され、そのYSIRKシグナルペプチドを介して隔壁、すなわち、ブドウ球菌の細胞分裂隔壁の位置で分泌される(図1) (DeDent et al., 2007; DeDent et al., 2008)。C末端LPXTG選別シグナルの切断の後、プロテインAはソルターゼAによって細菌ペプチドグリカン架橋に固定される(Mazmanian et al., 1999; Schneewind et al., 1995; Mazmanian et al., 2000)。プロテインAは最も豊富なブドウ球菌表面タンパク質である。この分子はほぼ全ての黄色ブドウ球菌株によって発現される(Cespedes et al., 2005; Kennedy et al., 2008; Said-Salim et al., 2003)。ブドウ球菌は分裂周期1回につきその細胞壁の15〜20%を代謝する(Navarre and Schneewind 1999)。ネズミヒドロラーゼはペプチドグリカンのグリカン鎖および壁ペプチドを切断し、それにより、付着されたC末端細胞壁二糖類テトラペプチドを有するプロテインAを細胞外培地へ放出する(Ton-That et al., 1999)。このように、生理学的デザインによって、プロテインAは細胞壁に固定もされ、細菌表面に提示もされるが、宿主感染の間に周辺組織中に放出もされる(Marraffini et al., 2006)。
プロテインAは免疫グロブリンを細菌表面に捕捉し、この生化学的活性によって宿主先天性および後天性免疫反応からのブドウ球菌による回避が可能とされる(Jensen, 1958; Goodyear et al., 2004)。興味深いことに、プロテインAの領域X (Guss et al., 1984)、つまりLPXTG選別シグナル/細胞壁アンカーにIgG結合ドメインをつなぎ止める繰り返しドメインは、おそらく、ブドウ球菌ゲノムのなかで最も可変的な部分である(Said-Salim, 2003; Schneewind et al., 1992)。3つのヘリックスバンドルから形成され、E、D、A、BおよびCと命名された、プロテインA (SpA)の5つの免疫グロブリン結合ドメインの各々が類似の構造的および機能的特性を及ぼす(Sjodahl 1977; Jansson et al., 1998)。プロテインAに異なる部位で非競合的に結合するFcおよびVH3 (Fab)リガンドの有る状態でも無い状態でも、ドメインDの溶液・結晶構造が解析されている(Graille 2000)。
結晶構造複合体において、Fabは、4本のVH領域β鎖から構成される表面を介してドメインDのヘリックスIIおよびヘリックスIIIと相互作用する(Graille 2000)。ドメインDのヘリックスIIの主軸は鎖の方向に対しておよそ50°であり、ドメインDのヘリックス間部分はC0鎖の最も近位にある。Fab上の相互作用の部位は、Ig軽鎖および重鎖定常領域から離れている。この相互作用には以下のドメインD残基が含まれる: ヘリックスIIのAsp-36、ヘリックスIIとヘリックスIIIとの間のループ中のAsp-37およびGln-40およびいくつかの他の残基(Graille 2000)。どちらの相互作用表面も、極性側鎖から主に構成されており、相互作用によってドメインD上の3つの陰性荷電残基および2A2 Fab上の2つの陽性荷電残基が沈み込み、二分子間の全体的な静電気引力をもたらす。FabとドメインDとの間で特定された5つの極性相互作用のうち、3つが側鎖間である。塩橋がArg-H19とAsp-36との間で形成され、二つの水素結合がTyr-H59とAsp-37との間でおよびAsn-H82aとSer-33との間で作出される。プロテインAの全5つのIgG結合ドメインにおけるAsp-36およびAsp-37の保存を理由に、本発明者らはこれらの残基を変異させた。
Fab結合に関わるSpA-D部位は、Fcγ結合を媒介するドメイン表面から構造的に離れている。FcγとドメインDとの相互作用には主に、ヘリックスI中の残基が関与し、ヘリックスIIの関与はもっと低い(Gouda et al., 1992; Deisenhofer, 1981)。両方の複合体における接触面積の狭い界面のGln-32を除いて、Fcγ相互作用を媒介する残基のどれもFab結合には関与しない。これらの異なるIg結合部位の間の空間関係を調べるため、これらの複合体におけるSpAドメインを重ね合わせてFab、SpA-ドメインDおよびFcγ分子の間の複合体のモデルを構築した。この三成分モデルにおいて、FabおよびFcγはいずれの相互作用の立体障害の証拠なしにヘリックスIIの反対面周囲にサンドイッチを形成する。これらの所見は、SpAドメインが、その小さなサイズ(すなわち、56〜61 aa)にもかかわらず、いかにして両方の活性を同時に示しうるかを例証し、Fabと個々のドメインとの相互作用が非競合的であるという実験的証拠を説明している。SpA-DとFcγとの間の相互作用のための残基はGln-9およびGln-10である。
対照的に、ドメインD上でのIgGのFc部分の占有によって、vWF A1およびおそらく同様にTNFR1とのその相互作用が遮断される(O'Seaghdha et al., 2006)。IgG Fc結合に不可欠な残基(F5、Q9、Q10、S11、F13、Y14、L17、N28、I31およびK35)における変異はまた、vWF A1およびTNFR1の結合に必要である(O'Seaghdha et al., 2006; Cedergren et al., 1993; Gomez et al., 2006)のに対し、VH3相互作用に極めて重要な残基(Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43、E47)はIgG Fc、vWF A1またはTNFR1の結合活性に影響を与えない(Jansson et al., 1998; Graille et al., 2000)。プロテインA免疫グロブリンFab結合活性は、表面にVH3ファミリー関連のIgMを発現するB細胞のサブセットを標的とし、すなわちこれらの分子はVH3型B細胞受容体として機能する(Roben et al., 1995)。SpAとの相互作用によって、これらのB細胞は素早く増殖し、次いでアポトーシスに傾倒し、先天性様Bリンパ球(すなわち、辺縁帯B細胞および濾胞性B2細胞)の選択的かつ持続的欠失を引き起こす(Goodyear and Silverman 2003; Goodyear and Silverman 2004)。40%超の循環血中B細胞がプロテインA相互作用により標的化され、VH3ファミリーが、病原菌に対する防御体液性反応を与える最も大きなファミリーのヒトB細胞受容体に相当する(Goodyear and Silverman, 2004; Goodyear and Silverman, 2003)。かくして、プロテインAはブドウ球菌超抗原に対しても同じように機能する(Roben et al., 1995)が、これは後者のクラスの分子、例えばSEB、TSST-1、TSST-2がT細胞受容体と複合体を形成して宿主免疫反応を不適切に刺激し、それによってブドウ球菌感染に特有の疾患特徴を誘発するにもかかわらずである(Roben et al., 1995; Tiedemann et al., 1995)。総合して、これらの所見はブドウ球菌感染の樹立でのおよび宿主免疫反応の調節でのプロテインAの寄与を立証するものである。
要するに、プロテインAドメインは宿主分子との結合のために二つの異なる界面を提示すると見なすことができ、プロテインAに基づくワクチンのいかなる開発であれ、宿主細胞シグナル伝達、血小板凝集、免疫グロブリンの分画またはB細胞増殖およびアポトーシスの誘導を撹乱しないワクチンの作出を考慮しなければならない。そのようなプロテインA変種はまた、前述のSpA活性を遮断しかつその二重の結合界面の5つの繰り返しドメインを占有する抗体を作製する能力についてワクチンを分析するうえで有用なはずである。この目標について本明細書で初めて明示かつ追跡し、ヒトのために安全なワクチンとして使用できるプロテインA変種の作出のための方法について詳細に記述する。IgG Fcγ、vWF AIおよびTNFR1の結合を撹乱するために、グルタミン(Q) 9および10 [Uhlen et al., 1984に記述されているSpAドメインDに由来する付番]を変異させ、両方のグルタミンに代えてリジンの置換を作出したが、これらによって第一の結合界面でのリガンドの特質がなくされるという思惑からであった。IgM Fab VH3結合を撹乱するために、B細胞受容体との結合に各々が必要なアスパラギン酸(D) 36および37を変異させた。D36およびD37をアラニンでともに置換した。Q9,10KおよびD36,37A変異をここで、組み換え分子SpA-DQ9,10K;D36,37A中で組み合わせ、プロテインAの結合特質について試験した。さらにSpA-DおよびSpA-DQ9,10K;D36,37Aをマウスおよびウサギにおける免疫研究に供し、[1] 特異的抗体(SpA-D Ab)の産生; [2] プロテインAおよびその4つの異なるリガンドの間の結合を遮断するSpA-D Abの能力; ならびに、[3] ブドウ球菌感染に対する防御免疫を生み出すSpA-D Abの特質について分析した。
ある種の態様において、SpA変種は、変種A、B、C、DおよびEドメインを含む全長SpA変種である。ある種の局面において、SpA変種は、SEQ ID NO:34のアミノ酸配列と80、90、95、98、99または100%同一であるアミノ酸配列を含むまたはそれからなる。他の態様において、SpA変種はSpAのセグメントを含む。SpAセグメントは、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5個またはそれ以上のIgG結合ドメインを含むことができる。IgGドメインは、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5個またはそれ以上の変種A、B、C、DまたはEドメインであることができる。ある種の局面において、SpA変種は、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5個またはそれ以上の変種Aドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5個またはそれ以上の変種Bドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5個またはそれ以上の変種Cドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5個またはそれ以上の変種Dドメインを含む。ある種の局面において、SpA変種は、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5個またはそれ以上の変種Eドメインを含む。さらなる局面において、SpA変種は、さまざまな組み合わせまたは順列でA、B、C、DおよびEドメインの組み合わせを含む。この組み合わせはSpAシグナルペプチドセグメント、SpA領域Xセグメントおよび/またはSpA選別シグナルセグメントの全部または一部を含むことができる。他の局面において、SpA変種はSpAシグナルペプチドセグメント、SpA領域Xセグメントおよび/またはSpA選別シグナルセグメントを含まない。ある種の局面において、変種AドメインはSEQ ID NO:4の7、8、34および/または35位に置換を含む。別の局面において、変種BドメインはSEQ ID NO:6の7、8、34および/または35位に置換を含む。別の局面において、変種CドメインはSEQ ID NO:5の7、8、34および/または35位に置換を含む。ある種の局面において、変種DドメインはSEQ ID NO:2の9、10、37および/または38位に置換を含む。さらなる局面において、変種EドメインはSEQ ID NO:3の6、7、33および/または34位に置換を含む。
ある種の局面において、SpA変種は、(a) IgG Fcとの結合を破壊するまたは低減するSpAドメインA、B、C、Dおよび/またはEのIgG Fc結合サブドメインにおける一つまたは複数のアミノ酸置換、ならびに(b) VH3との結合を破壊するまたは低減するSpAドメインA、B、C、Dおよび/またはEのVH3 Fc結合サブドメインにおける一つまたは複数のアミノ酸置換の置換を含む。さらなる局面において、SpA変種のアミノ酸配列はSEQ ID NO:2〜6のアミノ酸配列に対して、以下の間の全ての値および範囲を含め、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%または100%同一であるアミノ酸配列を含む。
さらなる局面において、SpA変種は、(a) IgG Fcとの結合を破壊するまたは低減する、SpAドメインDのIgG Fc結合サブドメインにおける、または他のIgGドメイン中の対応するアミノ酸位置における、一つまたは複数のアミノ酸置換、ならびに(b) VH3との結合を破壊するまたは低減する、SpAドメインDのVH3結合サブドメインにおける、または他のIgGドメイン中の対応するアミノ酸位置における、一つまたは複数のアミノ酸置換を含む。ある種の局面において、ドメインDのIgG Fc結合サブドメインのアミノ酸残基F5、Q9、Q10、S11、F13、Y14、L17、N28、I31および/またはK35
Figure 2013523818
が修飾または置換される。ある種の局面において、ドメインDのVH3結合サブドメインのアミノ酸残基Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43および/またはE47 (SEQ ID NO:2)は、FcまたはVH3との結合が弱められるように修飾または置換される。さらなる局面において、対応する修飾または置換は、ドメインA、B、Cおよび/またはEの対応する位置において操作されてもよい。対応する位置は、ドメインDアミノ酸配列と、SpAの他のIgG結合ドメイン由来のアミノ酸配列の一つまたは複数とのアライメントによって規定される。ある種の局面において、アミノ酸置換はその他20種のアミノ酸のいずれかであることができる。さらなる局面において、保存的アミノ酸置換を可能なアミノ酸置換から特に除外することができる。他の局面において、非保存的置換しか含まれない。いずれにしても、SpA毒性が顕著に低減されるようにドメインの結合を低減する任意の置換または置換の組み合わせが企図される。結合の低減の意義は、対象に導入され、本明細書において記述されるインビトロの方法を用いて評価されうる場合に、最低毒性から無毒性を生じる変種をいう。
ある種の態様において、変種SpAは、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種またはそれ以上の変種SpAドメインDペプチドを含む。ある種の局面において、ドメインDのIgG Fc結合サブドメインのアミノ酸F5、Q9、Q10、S11、F13、Y14、L17、N28、I31および/またはK35 (SEQ ID NO:2)、ならびにドメインDのVH3結合サブドメインのアミノ酸残基Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43および/またはE47 (SEQ ID NO:2)を含むがこれらに限定されない、変種SpAの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18もしくは19個またはそれ以上のアミノ酸残基が置換または修飾される。本発明の一つの局面において、SEQ ID NO:2の9および/もしくは10位(または他のドメイン中の対応する位置)のグルタミン残基が突然変異される。別の局面において、SEQ ID NO:2のアスパラギン酸残基36および/もしくは37 (または他のドメイン中の対応する位置)が突然変異される。さらなる局面において、グルタミン9および10、ならびにアスパラギン酸残基36および37が突然変異される。本明細書において記述される精製された毒素非産生性SpAまたはSpA-D変異体/変種は、もはやFcγまたはF(ab)2 VH3を有意に結合することができず(すなわち、弱力化または破壊された結合親和性を示し)、またB細胞アポトーシスを刺激しない。これらの毒素非産生性プロテインA変種はサブユニットワクチンとして用いられ、体液性免疫反応を引き起こし、黄色ブドウ球菌の攻撃に対する防御免疫を与えうる。野生型全長プロテインAまたは野生型SpA-ドメインDと比べて、SpA-D変種による免疫はプロテインA特異的抗体の増加をもたらした。ブドウ球菌攻撃および膿瘍形成のマウスモデルを用いて、毒素非産生性プロテインA変種による免疫が、ブドウ球菌感染および膿瘍形成からの顕著な防御を生み出すことを認めた。ほぼ全ての黄色ブドウ球菌株がプロテインAを発現するので、毒素非産生性プロテインA変種でヒトを免疫することによって、この病毒性因子を中和し、それによって防御免疫を確立することができる。ある種の局面において、防御免疫はUSA300および他のMRSA菌株のような、ブドウ球菌の薬物耐性菌株による感染を防御または改善する。
さらなる局面において、細菌抗原は多量体化、例えば、二量体化されるか、または複数のポリペプチドもしくはペプチドセグメントの直鎖融合体である。本発明の特定の局面において、組成物は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれ以上の単離細胞表面タンパク質またはそのセグメントの多量体またはコンカタマーを含む。コンカタマーは1つまたは複数の反復ペプチド単位を有する直鎖ポリペプチドである。細菌抗原または断片は連続であってもよく、またはスペーサーもしくは他のペプチド配列、例えば、1つもしくは複数のさらなる細菌ペプチドで分離されていてもよい。さらなる局面において、多量体またはコンカタマー内に含まれる他のポリペプチドまたはペプチドには、FnBpA、FnBpB、LukD、LukE、LukF、SasA、SasD、SasG、SasI、SasK、SpA（およびその変種）、Eap、Ebh、Emp、EsaB、EsaC、EsxA、EsxB、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、Coa、Hla（例えば、H35変異体）、IsdC、SasF、vWbp、もしくはvWhまたはその免疫原性断片の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19が含まれうるが、それらに限定されるわけではない。52kDaビトロネクチン結合タンパク質（WO 01/60852）、Aaa、Aap、Ant、自己溶菌酵素グルコサミニダーゼ、自己溶菌酵素アミダーゼ、Cna、コラーゲン結合タンパク質（US6288214）、EFB（FIB）、エラスチン結合タンパク質（EbpS）、EPB、FbpA、フィブリノゲン結合タンパク質（US6008341）、フィブロネクチン結合タンパク質（US5840846）、FnbA、FnbB、GehD（US 2002/0169288）、HarA、HBP、免疫優性ABC輸送体、IsaA/PisA、ラミニン受容体、リパーゼGehD、MAP、Mg2+輸送体、MHC II類似体（US5648240）、MRPII、Npase、RNA III活性化タンパク質（RAP）、SasA、SasB、SasC、SasD、SasK、SBI、SdrF（WO 00/12689）、SdrG / Fig（WO 00/12689）、SdrH（WO 00/12689）、SEA外毒素（WO 00/02523）、SEB外毒素（WO 00/02523）、SitCおよびNi ABC輸送体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質（US 5,801,234）、SsaA、SSP-1、SSP-2、および/またはビトロネクチン結合タンパク質を含むが、それらに限定されるわけではない、使用できるさらなるブドウ球菌抗原。
さらなる態様は、本明細書に記載のタンパク質またはペプチドの組み合わせまたは順列を有する薬学的に許容される組成物であって、ブドウ球菌に対する免疫反応を刺激および/または増強しうる組成物を含むワクチンを含む。ワクチンは、前述の単離タンパク質またはペプチドを含みうる。本発明の特定の局面において、細菌抗原、または前述のタンパク質もしくはペプチドの任意の他の組み合わせもしくは順列は多量体化、例えば、二量体化されるか、またはコンカタマー化される。さらなる局面において、ワクチン組成物には約10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.25、0.05％（またはその中で導出される任意の範囲）未満の他のブドウ球菌タンパク質が混入している。組成物は、単離プロテインA特異的抗体またはその断片をさらに含んでいてもよい。
B. ブドウ球菌コアグラーゼ
コアグラーゼはブドウ球菌によって産生される酵素であり、フィブリノゲンをフィブリンに変換する。CoaおよびvWhは、タンパク質分解なしでプロトロンビンを活性化する(Friedrich et al., 2003)。コアグラーゼ・プロトロンビン複合体はフィブリノゲンを特異的基質として認識し、フィブリノゲンを直接的にフィブリンへ変換する。活性複合体の結晶構造によって、D1およびD2ドメインのプロトロンビンとの結合ならびにそのIle1-Val2 N末端のIle16ポケットへの挿入、その結果、立体構造変化を通じた酵素前駆体における機能的な活性部位の誘導が明らかとなった(Friedrich et al., 2003)。α-トロンビンのエキソサイトI、フィブリノゲン認識部位、およびプロトロンビン上のプロエキソサイトIはCoaのD2によって遮断される(Friedrich et al., 2003)。それにもかかわらず、四量体(Coa・プロトロンビン)2複合体の会合により、高い親和性で新しい部位にてフィブリノゲンを結合する(Panizzi et al., 2006)。このモデルから、コアグラーゼによる凝固性および効率的なフィブリノゲン変換が説明される(Panizzi et al., 2006)。
フィブリノゲンは、「三量体の二量体」を形成するように共有結合的に連結されたAα-鎖、Bβ-鎖およびγ-鎖の3つの対によって形成される大きな糖タンパク質(Mrおよそ340,000)であり、ここでAおよびBは、トロンビン切断によって放出されるフィブリノペプチドを指し示す(Panizzi et al., 2006)。この伸長分子は3つの別個のドメイン、つまり全6本の鎖のN末端を含む中央の断片EならびにBβ-鎖およびγ-鎖のC末端によって主に形成される2つの隣接断片Dに折り重なる。これらの球状ドメインは長い三重らせん構造によってつながれる。ヒトフィブリノゲンを自己重合性のフィブリンに変換するコアグラーゼ・プロトロンビン複合体は、循環血中トロンビン阻害剤によって標的化されない(Panizzi et al., 2006)。かくして、ブドウ球菌コアグラーゼは生理学的な血液凝固経路を迂回する。
全ての黄色ブドウ球菌株はコアグラーゼおよびvWbpを分泌する(Bjerketorp et al., 2004; Field and Smith, 1945)。以前の取り組みによって、ブドウ球菌感染の発病に対してのコアグラーゼの重要な寄与が報告された(Ekstedt and Yotis, 1960; Smith et al., 1947)が、分子遺伝学のツールを用いたもっと最近の研究ではマウスの心内膜炎、皮膚膿瘍および乳腺炎モデルで病毒性の表現型がないことを認めることにより、この考えに異議が唱えられている(Moreillon et al., 1995; Phonimdaeng et al., 1990)。十分に病毒性の臨床分離株である黄色ブドウ球菌Newmanの同質遺伝子変種の作出(Duthie et al., 1952)により、coa変異体が実際に、マウスの致死的菌血症および腎膿瘍モデルにおいて病毒性の欠損を呈することが本明細書において記述される。本発明者らの経験では、黄色ブドウ球菌8325-4は十分に病毒性ではなく、この菌株における変異病変がインビボで病毒性の欠損を明らかにできないかもしれないと推測される。さらに、CoaまたはvWbpに対して作製された抗体は、遺伝子欠失の影響を反映する程度にまで黄色ブドウ球菌Newman感染の発病を撹乱する。CoaおよびvWbpはブドウ球菌膿瘍形成および致死的菌血症に寄与し、サブユニットワクチンにおける防御抗原として機能することもできる。
生化学的研究によってCoaおよびvWbpに対する抗体の生物学的価値が立証される。抗原との結合および凝固因子とのその会合の遮断によって、抗体はCoa・プロトロンビンおよびvWbp・プロトロンビン複合体の形成を阻止する。受動移入研究から、CoaおよびvWbp抗体によるブドウ球菌膿瘍形成および致死的攻撃からの実験動物の防御が明らかになった。かくして、CoaおよびvWbp中和抗体はブドウ球菌疾患に対する免疫防御を生み出す。
以前の研究によって、血中での食作用に耐えるのにコアグラーゼが要求されることが明らかとなり(Smith et al., 1947)、本発明者らは、レピルジン処理マウス血液にてΔcoa変異体に対して類似の表現型を認めた(以下の実施例3を参照のこと)。vWbpはヒトプロトロンビンに対しマウス対応物よりも高い親和性を示すので、同じことがヒト血液中でのΔvWbp変種にも当てはまりうるのではないかと疑われる。さらに、膿瘍病変部におけるCoaおよびvWbpの発現、ならびにブドウ球菌膿瘍群集(SAC)周囲の好酸球性の偽被膜または末梢フィブリン壁におけるその顕著な分布から、分泌されたコアグラーゼがこれらの病変部の樹立に寄与することが示唆される。この仮説について試験したところ、実際に、Δcoa変異体は膿瘍の樹立において不完全であった。特異的抗体でCoa機能を遮断する、対応した試験によって同じ効果が生み出された。その結果として、予防ワクチンの開発のために標的化されうるブドウ球菌膿瘍の樹立においてはフィブリンの凝固が極めて重要な事象であるものと提案される。CoaもvWbpもともに、ヒトプロトロンビンに対するその重複機能から、ワクチン開発のための優れた候補であるものと考えられる。
C. 他のブドウ球菌抗原
過去数十年の間にわたる研究から、重要な病毒性因子として黄色ブドウ球菌外毒素、表面タンパク質および調節分子が特定された(Foster, 2005; Mazmanian et al., 2001; Novick, 2003)。これらの遺伝子の調節に関して相当な進歩が達成された。例えば、ブドウ球菌は、同族受容体に閾値濃度で結合し、それによってリン酸リレイ反応の活性化および外毒素遺伝子の多くの転写活性化を行う自己誘導性ペプチドの分泌を介して細菌個体数の調査を行う(Novick, 2003)。ブドウ球菌感染の発病はこれらの病毒性因子(分泌された外毒素、エキソ多糖類および表面付着因子)に依る。ブドウ球菌ワクチンの開発は、ブドウ球菌浸潤機構の多面性によって妨げられる。弱毒化生微生物は極めて効果的なワクチンであることが十分に確立されている。このようなワクチンによって誘発される免疫反応は多くの場合、複製しない免疫原によってもたらされる免疫反応よりも大きなものであり、長い作用時間のものである。これに対する一つの説明は、弱毒化生菌株が宿主において限定的な感染を樹立し、自然感染の初期段階を模倣するということでありうる。本発明の態様では、変種SpAポリペプチドおよびペプチド、ならびに感染に対しての軽減または免疫で用いるグラム陽性細菌の他の免疫原性細胞外タンパク質、ポリペプチドおよびペプチド(分泌タンパク質またはペプチドも細胞表面タンパク質またはペプチドもともに含む)を含む、組成物および方法に関する。特定の態様において、細菌はブドウ球菌細菌である。細胞外タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドには、標的細菌の分泌タンパク質および細胞表面タンパク質が含まれるが、これらに限定されることはない。
ヒト病原菌である黄色ブドウ球菌は細菌外被を越えて、EsxAおよびEsxB、二つのESAT-6様タンパク質を分泌する(参照により本明細書に組み入れられるBurts et al., 2005)。ブドウ球菌esxAおよびesxBは転写の順に6種の他の遺伝子: esxA esaA essA esaB essB essC esaC esxBとクラスタ形成される。頭文字esa、essおよびesxは、コードされるタンパク質が分泌に関して補助的(esa)もしくは直接的(ess)な役割を果たすか、または細胞外環境中に分泌される(esx)かどうかに依って、それぞれ、ESAT-6分泌の補助、系および細胞外を表す。8種の遺伝子のクラスタ全体は本明細書においてEssクラスタといわれる。esxA、esxB、essA、essBおよびessCは全て、EsxAおよびEsxBの合成または分泌に必要とされる。EsxA、EsxBおよびEssCを産生できない変異体は、黄色ブドウ球菌によるネズミ膿瘍の発病の欠損を示し、この特化された分泌系がヒト細菌性病因の全般的戦略となりうることを示唆している。ESX-1経路による非WXG100基質の分泌が、EspA、EspB、Rv3483cおよびRv3615cを含むいくつかの抗原について報告されている(Fortune et al., 2005; MacGurn et al., 2005; McLaughlin et al., 2007; Xu et al., 2007)。代替的なESX-5経路も病原性ミコバクテリアにおいてWXG100タンパク質と非WXG100タンパク質の両方を分泌することが示されている(Abdallah et al., 2007; Abdallah et al., 2006)。
黄色ブドウ球菌Ess経路は、特殊化した運搬成分(Ess)、補助因子(Esa)および同族分泌基質(Esx)を備えた分泌モジュールと見なすことができる。EssA、EssBおよびEssCはEsxAおよびEsxBの分泌に必要とされる。EssA、EssBおよびEssCは膜貫通タンパク質であると予測されるので、これらのタンパク質は分泌装置を形成するものと考えられる。ess遺伝子クラスタにおけるタンパク質のなかには分泌基質を(モーターとして働き)能動的に運搬するものもあるが、運搬を調節するもの(調節因子)もある。調節は分泌ポリペプチドに対する転写機構もしくは翻訳後機構、特異的基質の規定部位(例えば、細胞外培地もしくは宿主細胞)への選別、または感染中の分泌事象のタイミングによって達成されうるが、これらに限定される必要はない。現時点では、分泌Esxタンパク質の全てが毒素として機能するか、または発病に間接的に寄与するかどうかは不明である。
ブドウ球菌は免疫防御からの回避に向けた戦略として表面タンパク質を介した宿主細胞への接着または組織浸潤に依っている。さらに、黄色ブドウ球菌は感染中に表面タンパク質を利用して、宿主から鉄を隔離する。ブドウ球菌発病に関わる表面タンパク質の大部分はC末端局在化シグナルを保有しており、すなわち、それらはソルターゼによって細胞壁外膜に共有結合的に連結される。さらに、表面タンパク質の固定に必要な遺伝子、すなわち、ソルターゼAおよびBを欠くブドウ球菌株は、いくつかの異なる疾患マウスモデルにおいて病毒性の劇的な欠損を示す。このように、表面タンパク質抗原は、その対応遺伝子がブドウ球菌疾患の発現に不可欠であり、本発明のさまざまな態様において利用可能であるため、有効なワクチン標的になる。ソルターゼ酵素スーパーファミリーは、表面タンパク質病毒性因子をペプチドグリカン細胞壁層に固定するのに関わるグラム陽性トランスペプチダーゼである。黄色ブドウ球菌において2つのソルターゼアイソフォームSrtAおよびSrtBが同定されている。これらの酵素は基質タンパク質中のLPXTGモチーフを認識することが示されている。SrtBアイソフォームはヘム鉄獲得および鉄恒常性において重要であるように思えるが、SrtAアイソフォームは細胞壁ペプチドグリカンへの付着因子および他のタンパク質の共有結合的固定を介して細菌が宿主組織に付着する能力を修飾することによりグラム陽性細菌の発病において重要な役割を果たす。ある種の態様において、本明細書において記述されるSpA変種をCoa、Eap、Ebh、Emp、EsaC、EsaB、EsxA、EsxB、Hla、SdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、IsdC、SasF、vWbpおよび/またはvWhタンパク質のような他のブドウ球菌タンパク質と組み合わせて用いることができる。
本発明のある種の局面では、SpA変種および他のブドウ球菌抗原、例えばEss経路によって運搬される他のタンパク質、またはソルターゼ基質をコードするポリペプチド、ペプチド、または核酸を含んだタンパク質性組成物に関する方法および組成物を含む。これらのタンパク質は欠失、挿入および/または置換によって修飾されてもよい。
Esxポリペプチドはブドウ球菌属における細菌由来のEsxタンパク質のアミノ酸配列を含む。Esx配列は黄色ブドウ球菌などの、特定のブドウ球菌種由来であってよく、Newmanなどの、特定の菌株由来であってよい。ある種の態様において、EsxA配列は菌株Mu50由来のSAV0282 (これはNewmanの場合と同じアミノ酸配列である)であり、参照により本明細書に組み入れられるGenbankアクセッション番号Q99WU4 (gi|68565539)を用いてアクセスすることができる。他の態様において、EsxB配列は菌株Mu50由来のSAV0290 (これはNewmanの場合と同じアミノ酸配列である)であり、参照により本明細書に組み入れられるGenbankアクセッション番号Q99WT7 (gi|68565532)を用いてアクセスすることができる。さらなる態様において、Ess経路により運搬される他のポリペプチドを用いることができ、当業者はデータベースおよびインターネットアクセス可能な情報源を用いてその配列を同定することができる。
ソルターゼ基質ポリペプチドはブドウ球菌属における細菌由来のSdrC、SdrD、SdrE、IsdA、IsdB、ClfA、ClfB、IsdCまたはSasFタンパク質のアミノ酸配列を含むが、これらに限定されることはない。ソルターゼ基質ポリペプチド配列は黄色ブドウ球菌などの、特定のブドウ球菌種由来であってよく、Newmanなどの、特定の菌株由来であってよい。ある種の態様において、SdrD配列は菌株N315由来であり、参照により組み入れられるGenBankアクセッション番号NP_373773.1 (gi|15926240)を用いてアクセスすることができる。他の態様において、SdrE配列は菌株N315由来であり、参照により組み入れられるGenBankアクセッション番号NP_373774.1 (gi|15926241)を用いてアクセスすることができる。他の態様において、IsdA配列は菌株Mu50由来のSAV1130 (これはNewmanの場合と同じアミノ酸配列である)であり、参照により組み入れられるNP_371654.1 (gi|15924120)を用いてアクセスすることができる。他の態様において、IsdB配列は菌株Mu50由来のSAV1129 (これはNewmanの場合と同じアミノ酸配列である)であり、参照により組み入れられるNP_371653.1 (gi|15924119)を用いてアクセスすることができる。さらなる態様において、Ess経路により運搬されまたはソルターゼによりプロセッシングされる他のポリペプチドを用いることができ、当業者はデータベースおよびインターネットアクセス可能な情報源を用いてその配列を同定することができる。
本発明の関連において使用できるさまざまなタンパク質の例は、各々が参照により組み入れられるアクセッション番号NC_002951 (GI:57650036およびGenBank CP000046)、NC_002758 (GI:57634611およびGenBank BA000017)、NC_002745 (GI:29165615およびGenBank BA000018)、NC_003923 (GI:21281729およびGenBank BA000033)、NC_002952 (GI:49482253およびGenBank BX571856)、NC_002953 (GI:49484912およびGenBank BX571857)、NC_007793 (GI:87125858およびGenBank CP000255)、NC_007795 (GI:87201381およびGenBank CP000253)を含むが、これらに限定されない細菌ゲノムのデータベース寄託物の分析によって同定することができる。
本明細書において用いられる場合「タンパク質」または「ポリペプチド」とは、少なくとも10個のアミノ酸残基を含む分子をいう。いくつかの態様において、タンパク質またはポリペプチドの野生型が利用されるが、しかし、本発明の多くの態様において、免疫反応を生じさせるために修飾されたタンパク質またはポリペプチドが利用される。上記の用語は互換的に用いることができる。「修飾タンパク質」もしくは「修飾ポリペプチド」または「変種」とは、その化学構造、特にそのアミノ酸配列が野生型のタンパク質またはポリペプチドに対して改変されているタンパク質またはポリペプチドをいう。いくつかの態様において、修飾/変種タンパク質またはポリペプチドは少なくとも一つの修飾された活性または機能を有する(タンパク質またはポリペプチドが複数の活性または機能を持ちうることを認識して)。具体的には、修飾/変種タンパク質またはポリペプチドは一つの活性または機能に関して改変されうるが、それでも免疫原性のような、その他の点では野生型の活性または機能を保持しているものと考えられる。
ある種の態様において、(野生型または修飾)タンパク質またはポリペプチドのサイズは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1750、2000、2250、2500もしくはそれ以上の、およびその中で導き出せる任意の範囲のアミノ分子、または本明細書において記述されるもしくは参照される対応アミノ配列の派生体を含むことができるが、これらに限定されることはない。ポリペプチドを切断によって突然変異させ、それらを、対応するその野生型よりも短くさせてもよいが、それらを(例えば、標的化または局在化のために、免疫原性の増強のために、精製目的のために、など)特定の機能を有する異種タンパク質配列に融合または結合させることによって変化させることもできると考えられる。
本明細書において用いられる場合、「アミノ分子」とは、当技術分野において公知の任意のアミノ酸、アミノ酸誘導体またはアミノ酸模倣体をいう。ある種の態様において、タンパク質性分子の残基は逐次的であり、アミノ分子残基の配列を中断するいかなる非アミノ分子も含まれない。他の態様において、その配列は一つまたは複数の非アミノ分子部分を含むことができる。特定の態様において、タンパク質性分子の残基の配列は一つまたは複数の非アミノ分子部分によって中断されることができる。
したがって、「タンパク質性組成物」という用語は、天然に合成されたタンパク質における20種の共通アミノ酸の少なくとも一つ、または少なくとも一つの修飾もしくは異常アミノ酸を含むアミノ分子配列を包含する。
タンパク質性組成物は、(i) 標準的な分子生物学的技術を通じたタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドの発現、(ii) 天然源からのタンパク質性化合物の単離、または(iii) タンパク質性物質の化学的合成を含めて、当業者に公知の任意の技術により作出することができる。さまざまな遺伝子に対するヌクレオチドならびにタンパク質、ポリペプチドおよびペプチド配列がこれまでに開示されており、公認のコンピュータ化されたデータベースにおいて見出される可能性がある。そのようなデータベースの一つが全米バイオテクノロジー情報センターのGenbankおよびGenPeptデータベース(www.ncbi.nlm.nih.gov/の)である。これらの公知の遺伝子に対するコード領域は、本明細書において開示される技術を用いてまたは当業者に周知であるように、増幅されおよび/または発現されうる。
本発明のSpA、コアグラーゼおよび他のポリペプチドのアミノ酸配列変種は置換変種、挿入変種または欠失変種でありうる。本発明のポリペプチドの変化は野生型と比べて、ポリペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50個またはそれ以上の非連続または連続アミノ酸に影響を与えうる。変種は、本明細書において提供または参照されるいずれかの配列、例えば、SEQ ID NO:2〜8またはSEQ ID NO:11〜30に対して、以下の間の全ての値および範囲を含め、少なくとも50%、60%、70%、80%または90%同一であるアミノ酸配列を含みうる。変種は2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個またはそれ以上の置換アミノ酸を含みうる。本明細書において記述される組成物および方法で用いるために、Ess経路によってプロセッシングもしくは分泌されるポリペプチドまたは他の表面タンパク質(表1参照)あるいはいずれかのブドウ球菌種および株由来のソルターゼ基質が企図される。
欠失変種は、典型的には、天然または野生型タンパク質の一つまたは複数の残基を欠損している。個々の残基を欠失させてもよく、またはいくつかの隣接アミノ酸を欠失させてもよい。終止コドンを(置換または挿入により)コード化核酸配列に導入して、切断型タンパク質を作出することができる。挿入変異体は、典型的には、ポリペプチドにおける非末端点での物質の付加を伴う。これには一つまたは複数の残基の挿入を含めることができる。融合タンパク質と呼ばれる、末端付加体を作出することもできる。これらの融合タンパク質は、本明細書において記述または参照される一つまたは複数のペプチドまたはポリペプチドの多量体または鎖状体を含む。
置換変種は、典型的には、タンパク質内の一つまたは複数の部位での一つのアミノ酸と別のアミノ酸との交換を含み、他の機能または特性を失うかまたは失うことなく、ポリペプチドの一つまたは複数の特性を修飾するようにデザインされてもよい。置換は保存的であってもよく、すなわち、一つのアミノ酸が類似の形状および電荷のアミノ酸に置換されてもよい。保存的置換は当技術分野において周知であり、これには、例えば、アラニンのセリンへの、アルギニンのリジンへの、アスパラギンのグルタミンまたはヒスチジンへの、アスパラギン酸塩のグルタミン酸塩への、システインのセリンへの、グルタミンのアスパラギンへの、グルタミン酸塩のアスパラギン酸塩への、グリシンのプロリンへの、ヒスチジンのアスパラギンまたはグルタミンへの、イソロイシンのロイシンまたはバリンへの、ロイシンのバリンまたはイソロイシンへの、リジンのアルギニンへの、メチオニンのロイシンまたはイソロイシンへの、フェニルアラニンのチロシン、ロイシンまたはメチオニンへの、セリンのトレオニンへの、トレオニンのセリンへの、トリプトファンのチロシンへの、チロシンのトリプトファンまたはフェニルアラニンへの、およびバリンのイソロイシンまたはロイシンへの変化が含まれる。あるいは、置換はポリペプチドの機能または活性が影響を受けるように非保存的であってもよい。非保存的変化は、典型的には、非極性または非荷電アミノ酸の代わりに極性または荷電アミノ酸を用いるような、およびその逆のような、一つの残基を化学的に異なる残基に置換することを伴う。
（表１）黄色ブドウ球菌株の例示的な表面タンパク質
Figure 2013523818
本発明のタンパク質は組み換えであっても、またはインビトロで合成されてもよい。あるいは、非組み換えまたは組み換えタンパク質を細菌から単離してもよい。そのような変種を含有する細菌を、本発明の組成物および方法のなかで実践できることも考えられる。結果的に、タンパク質は単離されなくてもよい。
「機能的に同等なコドン」という用語は、アルギニンまたはセリンに対する6種のコドンのような、同じアミノ酸をコードするコドンをいうように本明細書において用いられ、同様に、生物学的に同等のアミノ酸をコードするコドンもいう(以下の表2を参照のこと)。
（表２）コドン表
Figure 2013523818
アミノ酸および核酸配列は、タンパク質の発現が関与している生物学的タンパク質活性(例えば、免疫原性)の維持を含めて、上記の基準を満たす限り、それぞれ、さらなるN末端もしくはC末端アミノ酸、または5'もしくは3'配列のような、さらなる残基を含むこともあり、それでも本質的には、本明細書において開示されている配列の一つに記載の通りでありうることも理解されよう。末端配列の付加は核酸配列に特に当てはまり、例えば、コード領域の5'または3'部分のどちらかに隣接する種々の非コード配列を含むことができる。
以下は、変種ポリペプチドまたはペプチドを作出するためにタンパク質のアミノ酸を変化させることに基づく考察である。例えば、ある種のアミノ酸を、例えば、抗体の抗原結合領域または基質分子上の結合部位のような構造との相互作用結合能をかなり失うようにまたはさほど失わないようにタンパク質構造中の他のアミノ酸の代わりに用いることができる。タンパク質の機能活性を規定するのはタンパク質の相互作用能および性質であることから、タンパク質配列の中に、およびその基礎となるDNAコード配列の中にある種のアミノ酸置換を施し、それでも、所望の特性を有するタンパク質を産生させることができる。このように、遺伝子のDNA配列において種々の変化を施すことができるものと本発明者らは企図している。
本発明の組成物においては、1 mlあたり約0.001 mg〜約10 mgの総ポリペプチド、ペプチド、および/またはタンパク質が存在することが企図される。組成物中のタンパク質の濃度は約、少なくとも約または最大で約0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0 mg/mlまたはそれ以上(またはその中で導き出せる任意の範囲)でありうる。このうち、約、少なくとも約、または最大で約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100%がSpA変種またはコアグラーゼであってよく、他の細菌ペプチドおよび/または抗原のような、他のペプチドまたはポリペプチドと組み合わせて用いられてもよい。
本発明は、ブドウ球菌病原菌による感染と関連する疾患または状態の発症に対する予防的治療または治療効果に影響を与えるための変種SpAポリペプチドまたはペプチドの投与を企図する。
ある種の局面において、ブドウ球菌感染の処置または予防に有効である免疫原性組成物の作出においてブドウ球菌抗原の組み合わせが用いられる。ブドウ球菌感染はいくつかの異なる段階を経て進行する。例えば、ブドウ球菌の生活環には、片利共生定着、隣接する組織もしくは血流に接近することによる感染の開始、および/または血液中での嫌気的増殖が含まれる。黄色ブドウ球菌病原性決定因子と宿主防御機構との間の相互作用は、心内膜炎、転移性膿瘍形成および敗血症候群のような合併症を誘発しうる。細菌表面上の異なる分子が感染サイクルの異なる段階に関与する。ある種の抗原の組み合わせによって、多段のブドウ球菌感染を防御する免疫反応が引き起こされる可能性がある。免疫反応の有効性は動物モデルアッセイ法においておよび/またはオプソニン作用アッセイ法を用いて測定することができる。
D. ポリペプチドおよびポリペプチド産生
本発明は、本発明のさまざまな態様で用いるためのポリペプチド、ペプチドおよびタンパク質ならびにそれらの免疫原性断片について記述する。例えば、特定のポリペプチドを、免疫反応を誘発するかアッセイし、または免疫反応を誘発するために用いる。特定の態様において、本発明のタンパク質の全部または一部を、従来の技術にしたがって溶液中でまたは固体支持体上で合成することもできる。各種の自動合成機が市販されており、それらを公知のプロトコルにしたがって用いることができる。例えば、Stewart and Young, (1984); Tarn et al., (1983); Merrifield, (1986); およびBarany and Merrifield (1979)を参照されたく、これらの各々が参照により本明細書に組み入れられる。
あるいは、本発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列を発現ベクターに挿入し、これを適切な宿主細胞に形質転換または形質移入し、これを発現に適した条件の下で培養する組み換えDNA技術を利用することもできる。
本発明の一つの態様では、ポリペプチドまたはペプチドの産生および/または提示のための、微生物を含む、細胞への遺伝子移入の使用を含む。関心対象のポリペプチドまたはペプチドに対する遺伝子を適切な宿主細胞に移入し、引き続いて適切な条件下での細胞の培養を行うことができる。組み換え発現ベクターの作出、およびそのベクターに含まれる要素は、当技術分野において周知であり、本明細書において手短に論じられている。あるいは、産生されるタンパク質は、単離かつ精製される細胞によって通常合成される内因性タンパク質であってもよい。
本発明の別の態様では、免疫原産物、より具体的には、免疫原性活性を有するタンパク質を発現するウイルスベクターにより形質移入された、自己Bリンパ球細胞株を用いる。哺乳類宿主細胞株の他の例としては、VeroおよびHeLa細胞、CEM、721.221、H9、Jurkat、Rajiなどの、他のB-およびT-細胞株、ならびにチャイニーズハムスター卵巣細胞株、WI38、BHK、COS-7、293、HepG2、3T3、RINおよびMDCK細胞が挙げられるが、これらに限定されることはない。さらに、挿入された配列の発現を調節する、または所望とされる様式で遺伝子産物を修飾およびプロセッシングする宿主細胞株を選択することもできる。タンパク質産物のそのような修飾(例えば、グリコシル化)およびプロセッシング(例えば、切断)は、タンパク質の機能にとって重要でありうる。異なる宿主細胞は、タンパク質の翻訳後プロセッシングおよび修飾の特徴的かつ特異的な機構を有する。発現される外来タンパク質の的確な修飾およびプロセッシングを確実とするために、適切な細胞株または宿主系を選択することができる。
tk-、hgprt-またはaprt-細胞での、それぞれ、HSVチミジンキナーゼ、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼおよびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子を含むが、これらに限定されない、いくつかの選択系を用いることができる。同様に、選択の基礎として抗代謝物耐性: トリメトプリムおよびメトトレキサートに対する耐性を付与するdhfr; ミコフェノール酸に対する耐性を付与するgpt; アミノグリコシドG418に対する耐性を付与するneo; ならびにハイグロマイシンに対する耐性を付与するhygroを用いることもできる。
動物細胞はインビトロにおいて二つの様式で、つまり培養の大半を通じて浮遊状態で増殖する非足場依存性細胞として、または増殖のためには固体基材への付着を要する足場依存性細胞として増殖させることができる（すなわち、単層型の細胞増殖）。
連続樹立細胞株由来の非足場依存性培養または浮遊培養は、細胞および細胞産物の、最も広く使われている大規模産生手段である。しかしながら、浮遊培養細胞には、腫瘍形成能および接着細胞よりも低いタンパク質産生のような制限がある。
タンパク質を本明細書において具体的に述べる場合、それは、好ましくは、天然もしくは組み換えタンパク質、または場合により任意のシグナル配列が除去されたタンパク質への言及である。タンパク質は、ブドウ球菌株から直接単離されてもよく、または組み換えDNA技術によって産生されてもよい。タンパク質の免疫原性断片を本発明の免疫原性組成物に含めてもよい。これらは、タンパク質のアミノ酸配列から連続的に取り出される、少なくとも10アミノ酸、20アミノ酸、30アミノ酸、40アミノ酸、50アミノ酸、または100アミノ酸を、その間の全ての値および範囲を含めて、含む断片である。さらに、そのような免疫原性断片は、ブドウ球菌タンパク質に対して作製された抗体と免疫学的に反応性であり、またはブドウ球菌による哺乳類宿主の感染によって作出された抗体と免疫学的に反応性である。免疫原性断片はまた、有効量で(単独でまたは担体に結合されたハプテンとしてのいずれかで)投与される場合に、ブドウ球菌感染に対する防御的または治療的免疫反応を誘発する断片も含み、ある種の局面において、それは黄色ブドウ球菌および/または表皮ブドウ球菌感染を防ぐ。そのような免疫原性断片は、例えば、N末端リーダー配列、ならびに/あるいは膜貫通ドメインおよび/またはC末端アンカードメインを欠損するタンパク質を含むことができる。好ましい局面において、本発明による免疫原性断片は、本明細書において記述または参照されるポリペプチドの配列選択セグメントに対し、少なくとも80%の同一性、少なくとも85%の同一性、少なくとも90%の同一性、少なくとも95%の同一性、または少なくとも97〜99%の同一性を、その間の全ての値および範囲を含めて、有するタンパク質の細胞外ドメインの実質的に全てを含む。
本発明の免疫原性組成物の中に同様に含まれるのは、一つもしくは複数のブドウ球菌タンパク質、またはブドウ球菌タンパク質の免疫原性断片から構成される融合タンパク質である。そのような融合タンパク質は、組み換えによって作出することができ、少なくとも1、2、3、4、5または6種のブドウ球菌タンパク質またはセグメントの一部分を含むことができる。あるいは、融合タンパク質は、少なくとも1、2、3、4または5種のブドウ球菌タンパク質の複数部分を含むこともできる。これらは、異なるブドウ球菌タンパク質および/または同一のタンパク質もしくはタンパク質断片の複数のもの、あるいは同一タンパク質における免疫原性断片を組み合わせ(多量体または鎖状体を形成させ)ることができる。あるいは、本発明はまた、T細胞エピトープまたは精製タグの供与体のような異種配列、例えばβガラクトシダーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質(GFP)、エピトープタグ、例えばFLAG、mycタグ、ポリヒスチジン、またはウイルス表面タンパク質、例えばインフルエンザウイルス赤血球凝集素、または細菌タンパク質、例えば破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイドもしくはCRM197との融合タンパク質としての、ブドウ球菌タンパク質またはその免疫原性断片の個々の融合タンパク質も含む。
II. 核酸
ある種の態様において、本発明は、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドをコードする組み換えポリヌクレオチドに関する。SpA、コアグラーゼおよび他の細菌タンパク質に対する核酸配列が含まれ、これらの全てが参照により組み入れられ、これらを用いてペプチドまたはポリペプチドを調製することができる。
本出願において用いられる場合、「ポリヌクレオチド」という用語は、組み換えであるか、全ゲノム核酸がない状態で単離されているかのどちらかの核酸分子をいう。「ポリヌクレオチド」という用語のなかに含まれるのは、オリゴヌクレオチド(長さが100残基またはそれ以下の核酸)、例えば、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルスなどを含む、組み換えベクターである。ポリヌクレオチドは、ある種の局面において、天然の遺伝子またはタンパク質コード配列から実質的に単離されている、調節配列を含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖(コーディングもしくはアンチセンス)または二本鎖であってよく、RNA、DNA (ゲノム、cDNAもしくは合成)、その類似体、またはその組み合わせであってよい。ポリヌクレオチドのなかにさらなるコーディングまたは非コーディング配列が存在してもよいが、存在しなくてもよい。
この点において、「遺伝子」、「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードする核酸(適切な転写、翻訳後修飾または局在化に必要とされる任意の配列を含む)をいうように用いられる。当業者に理解されるように、この用語はゲノム配列、発現カセット、cDNA配列、ならびにタンパク質、ポリペプチド、ドメイン、ペプチド、融合タンパク質および変異体を発現するまたは発現するように適合されうる、遺伝子操作されたもっと小さな核酸セグメントを包含する。ポリペプチドの全部または一部をコードする核酸は、本明細書において記述または参照される一つまたは複数のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドの、以下の間の全ての値および範囲を含めて、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、441、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1095、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、9000、10000またはそれ以上のヌクレオチド、ヌクレオシドまたは塩基対の連続核酸配列を含むことができる。また、特定のポリペプチドは、わずかに異なる核酸配列を有するが、それでも、同じまたは実質的に類似のタンパク質をコードする、変種を含んだ核酸によってコードされうることも考えられる(上記の表2を参照のこと)。
特定の態様において、本発明は、変種SpAまたはコアグラーゼをコードする核酸配列を組み入れた、単離核酸セグメントおよび組み換えベクターに関する。「組み換え」という用語は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドとともに用いることができ、これは一般に、インビトロにおいて産生および/もしくは操作されているポリペプチドもしくはポリヌクレオチド、またはこのような分子の複製産物であるポリペプチドもしくはポリヌクレオチドをいう。
他の態様において、本発明は、対象において免疫反応を生じさせる変種SpAまたはコアグラーゼポリペプチドまたはペプチドをコードする核酸配列を組み入れた、単離核酸セグメントおよび組み換えベクターに関する。さまざまな態様において、本発明の核酸は遺伝子ワクチンに用いることができる。
本発明において用いられる核酸セグメントは、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、付加的な制限酵素部位、マルチクローニング部位、他のコードセグメントなどのような、他の核酸配列と組み合わせることができ、したがってその全長はかなり変化することがある。それゆえ、ほぼすべての長さの核酸断片を利用することができ、その全長は精製の容易さおよび意図した組み換え核酸プロトコルでの用途によって制限されることが好ましいものと考えられる。場合によっては、核酸配列は、例えば、ポリペプチドの精製、輸送、分泌、翻訳後修飾を可能にするための、または標的化もしくは効力のような治療的有用性を可能にするための、さらなる異種コード配列を有するポリペプチド配列をコードすることができる。先に論じられるように、タグまたは他の異種ポリペプチドを、修飾されたポリペプチドをコードする配列に付加することができ、ここで「異種」とは、修飾されたポリペプチドと同じものではないポリペプチドをいう。
ある種の他の態様において、本発明は、配列内にSEQ ID NO:1 (SpAドメインD)もしくはSEQ ID NO:3 (SpA)由来の隣接核酸配列またはコアグラーゼもしくは他の分泌病毒性因子および/もしくは表面タンパク質、例えば、Ess経路により運搬され、ソルターゼによりプロセッシングされるタンパク質、もしくは参照により本明細書に組み入れられるタンパク質などをコードするその他任意の核酸配列を含んだ単離核酸セグメントおよび組み換えベクターに関する。
ある種の態様において、本発明は、本明細書において開示される配列に対して実質的同一性を有するポリヌクレオチド変種、つまり本明細書において記述される方法(例えば、標準パラメータによるBLAST解析)を用い本発明のポリヌクレオチド配列と比べて、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%またはそれ以上の配列同一性を、その間の全ての値および範囲を含めて、含むものを提供する。
本発明はまた、上述した全てのポリヌクレオチドに相補的なポリヌクレオチドの使用を企図する。
A. ベクター
本発明のポリペプチドは、ベクター中に含まれる核酸分子によってコードされてもよい。「ベクター」という用語は、異種核酸配列を、複製され発現されうる細胞へ導入するために、挿入できる担体核酸分子をいうように用いられる。核酸配列は「異種」であってよく、これは文脈中で、ベクターが導入されている細胞にとって、または核酸配列が組み入れられる核酸にとって核酸配列が異質であることを意味し、これには、細胞または核酸中の配列と同種であるが、しかし通常は見られない、宿主細胞または核酸内の位置にある配列が含まれる。ベクターにはDNA、RNA、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルスおよび植物ウイルス)、ならびに人工染色体(例えば、YAC)が含まれる。当業者は、標準的な組み換え技術(例えば、ともに参照により本明細書に組み入れられるSambrook et al., 2001; Ausubel et al., 1996)を通じてベクターを構築するのに必要なものを十分に持っているであろう。変種SpAポリペプチドをコードすることに加えて、ベクターは一つまたは複数の他の細菌ペプチド、タグまたは免疫原性増強ペプチドのような他のポリペプチド配列をコードしてもよい。そのような融合タンパク質をコードする有用なベクターには、pINベクター(Inouye et al., 1985)、一続きのヒスチジンをコードするベクター、ならびに後の精製および分離または切断に向けたグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)可溶性融合タンパク質の作出で用いるpGEXベクターが含まれる。
「発現ベクター」という用語は、転写されうる遺伝子産物の少なくとも一部をコードする核酸配列を含むベクターをいう。場合によっては、次にRNA分子をタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドに翻訳する。発現ベクターは、特定の宿主生物において機能的に連結されたコード配列の転写およびおそらく翻訳にとって必要な核酸配列をいう種々の「制御配列」を含みうる。転写および翻訳を支配する制御配列に加えて、ベクターおよび発現ベクターは、他の機能も果たす、かつ本明細書において記述する核酸配列を含んでもよい。
1. プロモーターおよびエンハンサー
「プロモーター」は制御配列である。プロモーターは、典型的には、転写の開始および速度が制御される核酸配列の領域である。これには、RNAポリメラーゼおよび他の転写因子のような、調節タンパク質および分子が結合しうる遺伝要素を含めてもよい。「機能的に配置された」、「機能的に連結された」、「制御下」および「転写制御下」という語句は、プロモーターが核酸配列との関連で、その配列の転写開始および発現を制御するのに正しい機能的位置および/または方向にあることを意味する。プロモーターは、核酸配列の転写活性化に関わるシス作用調節配列をいう「エンハンサー」とともに用いられても用いられなくてもよい。
当然、発現用に選択された細胞種または生物においてDNAセグメントの発現を効率的に指令するプロモーターおよび/またはエンハンサーを利用することが重要でありうる。分子生物学の当業者は、タンパク質を発現させるためにプロモーター、エンハンサー、および細胞種の組み合わせを用いることを一般的に承知している(参照により本明細書に組み入れられるSambrook et al., 2001を参照のこと)。利用されるプロモーターは構成的、組織特異的または誘導的であってよく、ある種の態様において、組み換えタンパク質またはペプチドの大規模産生などの特定条件の下で、導入されたDNAセグメントの高レベル発現を指令しうる。
遺伝子の発現を調節するために本発明との関連で種々の要素/プロモーターが用いられてもよい。特定の刺激に反応して活性化されうる核酸配列の領域である、そのような誘導性要素の例としては、免疫グロブリン重鎖(Banerji et al., 1983; Gilles et al., 1983; Grosschedl et al., 1985; Atchinson et al., 1986, 1987; Imler et al., 1987; Weinberger et al., 1984; Kiledjian et al., 1988; Porton et al.; 1990)、免疫グロブリン軽鎖(Queen et al., 1983; Picard et al., 1984)、T細胞受容体(Luria et al., 1987; Winoto et al., 1989; Redondo et al.; 1990)、HLA DQαおよび/またはDQβ(Sullivan et al., 1987)、βインターフェロン(Goodbourn et al., 1986; Fujita et al., 1987; Goodbourn et al., 1988)、インターロイキン-2 (Greene et al., 1989)、インターロイキン-2受容体(Greene et al., 1989; Lin et al., 1990)、MHCクラスII 5 (Koch et al., 1989)、MHCクラスII HLA-DRα(Sherman et al., 1989)、β-アクチン(Kawamoto et al., 1988; Ng et al.; 1989)、筋クレアチニンキナーゼ(MCK) (Jaynes et al., 1988; Horlick et al., 1989; Johnson et al., 1989)、プレアルブミン(トランスチレチン) (Costa et al., 1988)、エラスターゼI (Ornitz et al., 1987)、メタロチオネイン(MTII) (Karin et al., 1987; Culotta et al., 1989)、コラゲナーゼ(Pinkert et al., 1987; Angel et al., 1987)、アルブミン(Pinkert et al., 1987; Tronche et al., 1989, 1990); α-フェトプロテイン(Godbout et al., 1988; Campere et al., 1989)、γ-グロビン(Bodine et al., 1987; Perez-Stable et al., 1990)、β-グロビン(Trudel et al., 1987)、c-fos (Cohen et al., 1987)、c-Ha-Ras (Triesman, 1986; Deschamps et al., 1985)、インスリン(Edlund et al., 1985)、神経細胞接着分子(NCAM) (Hirsh et al., 1990); α1-アンチトリペイン(Latimer et al., 1990); H2B (TH2B)ヒストン(Hwang et al., 1990); マウスおよび/またはI型コラーゲン(Ripe et al., 1989)、グルコース調節タンパク質(GRP94およびGRP78) (Chang et al., 1989)、ラット成長ホルモン(Larsen et al., 1986)、ヒト血清アミロイドA (SAA) (Edbrooke et al., 1989)、トロポニンI (TN I) (Yutzey et al., 1989)、血小板由来増殖因子(PDGF) (Pech et al., 1989)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(Klamut et al., 1990)、SV40 (Banerji et al., 1981; Moreau et al., 1981; Sleigh et al., 1985; Firak et al., 1986; Herr et al., 1986; Imbra et al., 1986; Kadesch et al., 1986; Wang et al., 1986; Ondek et al., 1987; Kuhl et al., 1987; Schaffner et al., 1988)、ポリオーマ(Swartzendruber et al., 1975; Vasseur et al., 1980; Katinka et al., 1980, 1981; Tyndell et al., 1981; Dandolo et al., 1983; de Villiers et al., 1984; Hen et al., 1986; Satake et al., 1988; Campbell et al., 1988)、レトロウイルス(Kriegler et al., 1982, 1983; Levinson et al., 1982; Kriegler et al., 1983, 1984a, b, 1988; Bosze et al., 1986; Miksicek et al., 1986; Celander et al., 1987; Thiesen et al., 1988; Celander et al., 1988; Choi et al., 1988; Reisman et al., 1989)、乳頭腫ウイルス(Campo et al., 1983; Lusky et al., 1983; Spandidos and Wilkie, 1983; Spalholz et al., 1985; Lusky et al., 1986; Cripe et al., 1987; Gloss et al., 1987; Hirochika et al., 1987; Stephens et al., 1987)、B型肝炎ウイルス(Bulla et al., 1986; Jameel et al., 1986; Shaul et al., 1987; Spandau et al., 1988; Vannice et al., 1988)、ヒト免疫不全ウイルス(Muesing et al., 1987; Hauber et al., 1988; Jakobovits et al., 1988; Feng et al., 1988; Takebe et al., 1988; Rosen et al., 1988; Berkhout et al., 1989; Laspia et al., 1989; Sharp et al., 1989; Braddock et al., 1989)、サイトメガロウイルス(CMV) IE (Weber et al., 1984; Boshart et al., 1985; Foecking et al., 1986)、テナガザル白血病ウイルス(Holbrook et al., 1987; Quinn et al., 1989)が挙げられるが、これらに限定されることはない。
誘導性要素にはMT II-ホルボルエステル(TFA)/重金属(Palmiter et al., 1982; Haslinger et al., 1985; Searle et al., 1985; Stuart et al., 1985; Imagawa et al., 1987, Karin et al., 1987; Angel et al., 1987b; McNeall et al., 1989); MMTV (マウス乳腺腫瘍ウイルス)-グルココルチコイド(Huang et al., 1981; Lee et al., 1981; Majors et al., 1983; Chandler et al., 1983; Lee et al., 1984; Ponta et al., 1985; Sakai et al., 1988); β-インターフェロン-ポリ(rI)x/ポリ(rc) (Tavernier et al., 1983); アデノウイルス5 E2-E1A (Imperiale et al., 1984); コラゲナーゼ-ホルボルエステル(TPA) (Angel et al., 1987a); ストロメリシン-ホルボルエステル(TPA) (Angel et al., 1987b); SV40-ホルボルエステル(TPA) (Angel et al., 1987b); ネズミMX遺伝子-インターフェロン、ニューカッスル病ウイルス(Hug et al., 1988); GRP78遺伝子-A23187 (Resendez et al., 1988); α-2-マクログロブリン-IL-6 (Kunz et al., 1989); ビメンチン-血清(Rittling et al., 1989); MHCクラスI遺伝子H-2κb-インターフェロン(Blanar et al., 1989); HSP70-E1A/SV40ラージT抗原(Taylor et al., 1989, 1990a, 1990b); プロリフェリン-ホルボルエステル/TPA (Mordacq et al., 1989); 腫瘍壊死因子-PMA (Hensel et al., 1989); および甲状腺刺激ホルモンα遺伝子-甲状腺ホルモン(Chatterjee et al., 1989)が含まれるが、これらに限定されることはない。
本発明のペプチドまたはタンパク質をコードするポリヌクレオチドの発現を制御するために利用される特定のプロモーターは、標的細胞、好ましくは細菌細胞においてポリヌクレオチドを発現できる限り、決定的に重要であるものとは考えられない。ヒト細胞が標的化される場合、ポリヌクレオチドコード領域を、ヒト細胞において発現されうるプロモーターの近傍かつ制御下に位置付けることが好ましい。一般的に言えば、そのようなプロモーターは細菌プロモーター、ヒトプロモーターまたはウイルスプロモーターのいずれかを含みうる。
タンパク質の発現のため対象にベクターが投与される態様において、ベクターとともに用いるのに望ましいプロモーターは、サイトカインによって下方制御されないもの、またはたとえ下方制御されても、免疫反応を誘発するのに有効な量の変種SpAを産生するのに十分に強力なものであることが企図される。これらの非限定的な例はCMV IEおよびRSV LTRである。とりわけ、発現が樹状細胞またはマクロファージのような、抗原の発現が望ましい細胞におけるなら、組織特異的プロモーターを用いることができる。哺乳類MHC IおよびMHC IIプロモーターは、そのような組織特異的プロモーターの例である。
2. 開始シグナルおよび内部リボソーム結合部位(IRES)
特異的開始シグナルもコード配列の効率的な翻訳に必要とされうる。これらのシグナルには、ATG開始コドンまたは隣接配列が含まれる。ATG開始コドンを含む外因性の翻訳制御シグナルを提供する必要がありうる。当業者は容易にこれを決定して、必要なシグナルを提供することができるであろう。
本発明のある種の態様では、内部リボソーム進入部位(IRES)要素を用いて、多重遺伝子の、または多シストロン性の伝達暗号を作出する。IRES要素は、5'メチル化Cap依存的翻訳のリボソーム走査モデルを迂回して、内部部位で翻訳を開始することができる(Pelletier and Sonenberg, 1988; Macejak and Sarnow, 1991)。IRES要素は異種の読み取り枠に連結させることができる。IRESによって各々が隔てられた多数の読み取り枠をともに転写し、多シストロン性の伝達暗号を作出することができる。単一のプロモーター/エンハンサーを用いて多数の遺伝子を効率的に発現させ、単一の伝達暗号を転写させることができる(参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,925,565号および同第5,935,819号を参照のこと)。
3. 選択可能およびスクリーニング可能なマーカー
本発明のある種の態様において、本発明の核酸構築体を含む細胞は、発現ベクターの中にスクリーニング可能または選択可能なマーカーをコードすることによってインビトロまたはインビボで同定することができる。転写され翻訳される場合、マーカーは同定可能な変化を細胞に付与し、発現ベクターを含んだ細胞の容易な同定を可能にする。一般的に、選択可能なマーカーは、選択を可能にする特性を付与するものである。陽性選択可能なマーカーは、マーカーが存在することでその選択が可能になるものであるのに対し、陰性選択可能なマーカーは、マーカーが存在することでその選択が妨害されるものである。陽性選択可能なマーカーの例は、薬物耐性マーカーである。
B. 宿主細胞
本明細書において用いられる場合、「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」という用語は互換的に用いることができる。これらの用語の全てが、任意のおよび全ての次世代の、その子孫も含む。故意または偶然の変異により全ての子孫が同一ではないことがあると理解されよう。異種核酸配列を発現するという文脈において、「宿主細胞」とは、原核細胞または真核細胞をいい、これには、ベクターを複製できるまたはベクターによってコードされる異種遺伝子を発現できる、任意の形質転換可能な生物が含まれる。宿主細胞はベクターまたはウイルスのレシピエントとして、使用されることができ、使用されている。宿主細胞は「形質移入」または「形質転換」されてもよく、それらは組み換えタンパク質をコードする配列などの、外因性の核酸が宿主細胞に移入または導入される過程をいう。形質転換細胞には、初代被験細胞およびその子孫が含まれる。
ベクターの複製または核酸配列の一部もしくは全部の発現のための細菌、酵母細胞、昆虫細胞および哺乳類細胞を含め、宿主細胞は原核生物または真核生物に由来することができる。多数の細胞株および培養物が宿主細胞用として利用可能であり、それらは、生きている培養物および遺伝物質のための保管庫としての機能を果たす機構であるアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC) (www.atcc.org)を通じて入手することができる。
C. 発現系
先に論じた組成物の少なくとも一部または全部を含む多数の発現系が存在する。原核生物および/または真核生物に基づく系を本発明で用いるために利用して、核酸配列、またはその同源のポリペプチド、タンパク質およびペプチドを産生することができる。そのような多くの系が市販されており、広く利用可能である。
昆虫細胞/バキュロウイルス系は、ともに参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,871,986号、同第4,879,236号に記述されているように、異種核酸セグメントの高レベルのタンパク質発現をもたらすことができ、例えば、INVITROGEN(登録商標)からMAXBAC(登録商標) 2.0の名称で、およびCLONTECH(登録商標)からBACPACK(商標) BACULOVIRUS EXPRESSION SYSTEMの名称で購入することができる。
本発明の開示の発現系に加え、発現系の他の例としては、合成エクダイソン誘導性受容体またはそのpET発現系、つまり大腸菌発現系を伴う、STRATAGENE(登録商標)のCOMPLETE CONTROL(商標) Inducible Mammalian Expression Systemが挙げられる。誘導性発現系の別例はINVITROGEN(登録商標)から入手可能で、T-REX (商標) (テトラサイクリン調節発現)系、つまり全長CMVプロモーターを用いた誘導性の哺乳類発現系を有するものである。INVITROGEN(登録商標)は、メチロトローフ酵母ピチアメタノリカ(Pichia methanolica)における組み換えタンパク質の高レベル産生のためにデザインされた、Pichia methanolica Expression Systemと呼ばれる酵母発現系も提供している。当業者なら、発現構築体のようなベクターを発現させる方法、核酸配列またはその同源のポリペプチド、タンパク質もしくはペプチドを産生する方法を承知しているであろう。
III. 多糖類
本発明の免疫原性組成物は、PIA (PNAGとしても公知)の一つもしくは複数を含む莢膜多糖類、ならびに/または黄色ブドウ球菌V型および/もしくはVIII型莢膜多糖類、ならびに/または表皮ブドウ球菌I型および/もしくはII型および/もしくはIII型莢膜多糖類をさらに含むことができる。
A. PIA (PNAG)
現在では、PS/A、PIAおよびSAAとして同定されたブドウ球菌表面多糖類の各種形態は同じ化学的実体、つまりPNAGであることが明らかである(Maira-Litran et al., 2004)。それゆえ、PIAまたはPNAGという用語は、これらの全ての多糖類またはそれらに由来するオリゴ糖を包含する。
PIAは多糖類細胞間付着因子であり、N-アセチルおよびO-スクシニル構成要素で置換されたβ-(1→6)結合グルコサミンの重合体から構成される。この多糖類は黄色ブドウ球菌にも表皮ブドウ球菌にもともに存在し、どちらの供給源からも単離することができる(Joyce et al., 2003; Maira-Litran et al., 2002)。例えば、PNAGは黄色ブドウ球菌株MN8mから単離することができる(WO04/43407)。表皮ブドウ球菌から単離されるPIAは、生物膜の複合的構成要素である。それは細胞間接着の媒介に関与しており、おそらく、成長中のコロニーを宿主の免疫反応から守る働きもする。ポリ-N-スクシニル-β-(1→6)-グルコサミン(PNSG)として既知の多糖類は、最近になって、N-スクシニル化の同定が間違いであったため、予想された構造を有するものではないことが示された(Maira-Litran et al., 2002)。それゆえ、正式にはPNSGとして公知の、かつ現在では、PNAGであることが分かっている多糖類もPIAという用語に包含される。
PIA (またはPNAG)は、400 kDaを超えるものから、75〜400 kDaまで、10〜75 kDaまで、最大で30までの(N-アセチルおよびO-スクシニル構成要素で置換されたβ-(1→6)結合グルコサミンの)反復単位から構成されるオリゴ糖まで、さまざまなサイズのものでありうる。任意のサイズのPIA多糖類またはオリゴ糖を本発明の免疫原性組成物に用いることができるが、一つの局面において多糖類は40 kDa超である。サイジングは、当技術分野において公知の任意の方法により、例えばマイクロ流動化、超音波照射または化学的切断により行うことができる(WO 03/53462、EP497524、EP497525)。ある種の局面において、PIA (PNAG)は少なくともまたは最大で40〜400 kDa、40〜300 kDa、50〜350 kDa、60〜300 kDa、50〜250 kDaおよび60〜200 kDaである。
PIA (PNAG)は酢酸塩によるアミノ基上の置換によって異なるアセチル化度を持ちうる。インビトロで産生されるPIAは、アミノ基上でほぼ完全に(95〜100%)置換されている。あるいは、60%、50%、40%、30%、20%、10%未満のアセチル化を有する脱アセチル化PIA (PNAG)を用いることができる。PNAGの非アセチル化エピトープはオプソニンによるグラム陽性細菌、好ましくは黄色ブドウ球菌および/または表皮ブドウ球菌の殺傷の媒介で効率的であるため、脱アセチル化PIA (PNAG)の使用が好ましい。ある種の局面において、PIA (PNAG)は、40 kDa〜300 kDaのサイズを有し、60%、50%、40%、30%または20%未満のアミノ基がアセチル化されているように脱アセチル化される。
脱アセチル化PNAG (dPNAG)という用語は、60%、50%、40%、30%、20%または10%未満のアミノ酸基(amino agroups)がアセチル化されているPNAG多糖類またはオリゴ糖をいう。ある種の局面において、天然の多糖類を化学的に処理することにより、PNAGを脱アセチル化してdPNAGを形成する。例えば、天然PNAGを、pHが10超まで上昇するように塩基性溶液で処理する。例えば、PNAGを0.1〜5 M、0.2〜4 M、0.3〜3 M、0.5〜2 M、0.75〜1.5 Mまたは1 MのNaOH、KOHまたはNH4OHで処理する。処理は、20〜100℃、25〜80℃、30〜60℃もしくは30〜50℃または35〜45℃の温度で少なくとも10〜30分間、または1、2、3、4、5、10、15もしくは20時間である。dPNAGはWO 04/43405に記述されているように調製することができる。
多糖類は担体タンパク質に結合されてもまたは結合されなくてもよい。
B. 黄色ブドウ球菌由来の5型および8型多糖類
ヒトでの感染を引き起こす黄色ブドウ球菌の大部分の菌株が5型または8型多糖類のいずれかを含む。およそ60%のヒト菌株が8型であり、およそ30%が5型である。5型および8型莢膜多糖類抗原の構造はMoreauら(1990)およびFournierら(1984)に記述されている。どちらもその反復単位の中にFucNAcpと、スルフヒドリル基を導入するのに使用できるManNAcAとを有する。それらの構造は:
5型
→4)-β-D-ManNAcA(3OAc)-(1→4)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
であり、
最近(Jones, 2005)では、NMR分光法によってそれらの構造は:
5型
→4)-β-D-ManNAcA-(1→4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
に訂正されている。
多糖類は当業者に周知の方法を用いて適切な黄色ブドウ球菌株から抽出することができ、米国特許第6,294,177号を参照されたい。例えば、ATCC 12902は5型黄色ブドウ球菌株であり、ATCC 12605は8型黄色ブドウ球菌株である。
多糖類は天然のサイズのものであり、あるいは、例えばマイクロ流動化、超音波照射または化学的処理によってサイジングされてもよい。本発明はまた、黄色ブドウ球菌の5型および8型多糖類に由来するオリゴ糖を網羅する。本発明の免疫原性組成物に含まれる5型および8型多糖類は、好ましくは、下記のように担体タンパク質と結合され、あるいは非結合とされる。本発明の免疫原性組成物は、あるいは、5型または8型多糖類のどちらかを含む。
C. 黄色ブドウ球菌336抗原
一つの態様において、本発明の免疫原性組成物は、米国特許第6,294,177号に記述されている黄色ブドウ球菌336抗原を含む。336抗原は、β結合ヘキソサミンを含み、O-アセチル基を含まず、ATCC 55804の下で寄託された黄色ブドウ球菌336型に対する抗体と特異的に結合する。一つの態様において、336抗原は多糖類であり、これは天然のサイズのものであり、あるいは、例えばマイクロ流動化、超音波照射または化学的処理によってサイジングされてもよい。本発明はまた、336抗原に由来するオリゴ糖を網羅する。336抗原は担体タンパク質に結合されなくてもまたは結合されてもよい。
D. 表皮ブドウ球菌由来のI型、II型およびIII型多糖類
ワクチン接種に多糖類を用いることに付随する問題の中には、多糖類それ自体が不十分な免疫原であるという事実がある。本発明において利用される多糖類を、傍観T細胞の助けをもたらすタンパク質担体に連結させて、免疫原性を改善することが好ましい。多糖類免疫原と結合されうるそのような担体の例としては、ジフテリアおよび破傷風トキソイド(それぞれDT、DT CRM 197およびTT)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ならびにツベルクリン精製タンパク質誘導体(PPD)、緑膿菌エキソプロテインA (rEPA)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)由来のプロテインD、肺炎球菌溶血素またはこれらのうちのいずれかの断片が挙げられる。用いるのに適した断片には、Tヘルパーエピトープを包含する断片が含まれる。特に、インフルエンザ菌由来のプロテインD断片は、そのタンパク質のN末端側の3分の1を含むことが好ましいであろう。プロテインDは、インフルエンザ菌由来のIgD結合タンパク質であり(EP 0 594 610 B1)、潜在的な免疫原である。さらに、ブドウ球菌タンパク質を本発明の多糖類結合体における担体タンパク質として用いることができる。
ブドウ球菌ワクチンに関して用いるのに特に有利であるものと考えられる担体タンパク質は、ブドウ球菌αトキソイドである。結合の過程で毒性が低減するので、この天然形態を多糖類と結合させてもよい。残留毒性がより低いことから、His35LeuまたはHis35Arg変種のような、遺伝学的に解毒されたα毒素が担体として用いられることが好ましい。あるいは、架橋試薬ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドでの処理によって、α毒素を化学的に解毒する。遺伝学的に解毒されたα毒素を、好ましくは架橋試薬、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドでの処理により任意で化学的に解毒して、毒性をさらに低減してもよい。
多糖類は、いずれかの公知の方法(例えば、米国特許第4,372,945号、同第4,474,757号および同第4,356,170号に記述されている方法)によって担体タンパク質に連結させることができる。CDAP結合化学反応が行われることが好ましい(WO95/08348参照)。CDAPでは、シアニル化試薬1-シアノ-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート(CDAP)が多糖類-タンパク質結合体の合成に用いられることが好ましい。シアニル化反応は、アルカリ感受性多糖類の加水分解を回避するような比較的穏やかな条件の下で行うことができる。この合成により、担体タンパク質への直接的なカップリングが可能である。
結合には担体タンパク質と多糖類との間の直接的な連結の作出が含まれることが好ましい。任意で、スペーサー(アジピン酸ジヒドリド(adipic dihydride; ADH)のような)が担体タンパク質と多糖類との間に導入されてもよい。
IV. 免疫反応およびアッセイ法
上記のように、本発明は、対象において変種SpAまたはコアグラーゼペプチドに対する免疫反応を惹起または誘導することに関係する。一つの態様において、免疫反応は、感染または関連する疾患、とりわけブドウ球菌に関連する疾患を有する、有することが疑われる、または発症するリスクがある対象を防御または処置することができる。本発明の免疫原性組成物の使い方の一つは、病院または感染のリスク増大を伴う他の環境において医療手当を受ける前に対象を予防接種することによって院内感染を予防することである。
A. 免疫アッセイ法
本発明は、本発明の組成物により免疫反応が誘導または惹起されるかどうか、およびどの程度まで誘導または惹起されるかを評価するための血清学的アッセイ法の実施を含む。実施されうる多くのタイプの免疫アッセイ法が存在する。本発明により包含される免疫アッセイ法には、米国特許第4,367,110号に記述されているもの(二重モノクローナル抗体サンドイッチアッセイ法)および米国特許第4,452,901号に記述されているもの(ウエスタンブロット)が含まれるが、これらに限定されることはない。他のアッセイ法には、インビトロおよびインビボの両方での、免疫細胞化学および標識リガンドの免疫沈降が含まれる。
免疫アッセイ法は一般に、結合アッセイ法である。ある種の好ましい免疫アッセイ法は、当技術分野において公知のさまざまなタイプの酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)および放射免疫アッセイ法(RIA)である。組織切片を用いる免疫組織化学的検出もまた特に有用である。一例を挙げれば、抗体または抗原をポリスチレンマイクロタイタープレート中のウェル、ディップスティック、またはカラム支持体などの、選択した表面に固定化する。次いで、臨床サンプルなどの、所望の抗原または抗体を含有すると疑われる試験組成物をウェルに加える。結合および非特異的に結合した免疫複合体を除去するための洗浄の後、結合した抗原または抗体を検出することができる。検出は一般に、検出可能な標識に連結されている、所望の抗原または抗体に特異的な、別の抗体の添加によって達成される。このタイプのELISAは「サンドイッチELISA」として公知である。検出は、所望の抗原に特異的な二次抗体の添加の後、該二次抗体に対して結合親和性を有する三次抗体であって、検出可能な標識に連結されている該三次抗体の添加によって達成することもできる。
試験サンプルが既知量の標識抗原または抗体と結合で競合する、競合ELISAも実行の可能性がある。未知サンプル中の反応性種の量は、コーティングされたウェルとのインキュベーションの前または間に、該サンプルと既知の標識種とを混合することによって測定される。サンプル中の反応性種の存在は、ウェルへの結合に利用可能な標識された種の量を低下させるように作用し、したがって最終的なシグナルを減少させる。利用される形式に関係なく、ELISAはコーティング、インキュベーティングまたは結合、非特異的に結合された種を除去するための洗浄、および結合された免疫複合体の検出などの、ある種の特徴を共通して有する。
抗原または抗体はプレート、ビーズ、ディップスティック、膜またはカラム基材の形態でのような、固体支持体に連結されてもよく、分析されるサンプルが、固定化された抗原または抗体に適用される。プレートを抗原または抗体のいずれかでコーティングする際に、一般的に、プレートのウェルは、一晩または特定の期間の間、抗原または抗体の溶液とともにインキュベートされる。次にプレートのウェルを洗浄して、不完全に吸着された物質を除去する。次いで、ウェルに残存している任意の利用可能表面を、試験抗血清に関して抗原的に中性である非特異的タンパク質で「コーティング」する。これらには、ウシ血清アルブミン(BSA)、カゼインおよび粉乳の溶液が含まれる。コーティングは、固定性表面上での非特異的吸着部位のブロッキングを可能にし、したがって、該表面上への抗血清の非特異的結合によって引き起こされるバックグラウンドを低減する。
B. 細菌感染の診断
上記の感染を処置または予防するためのタンパク質、ポリペプチドおよび/またはペプチド、ならびにこれらのポリペプチド、タンパク質および/またはペプチドに結合する抗体の使用に加え、本発明は、患者内であれ医療機器上であれ、同様に感染しうる感染症を診断するためのブドウ球菌の存在の検出を含む、種々の様式でのこれらのポリペプチド、タンパク質、ペプチドおよび/または抗体の使用を企図する。本発明によれば、感染の存在を検出する好ましい方法は、個体から、例えば、個体の血液、唾液、組織、骨、筋肉、軟骨または皮膚から採取されたサンプルのような、一種または複数種のブドウ球菌種または菌株に感染していることが疑われるサンプルを得る段階を含む。サンプルの単離に続き、本発明のポリペプチド、タンパク質、ペプチドおよび/または抗体を利用する診断アッセイ法を行ってブドウ球菌の存在を検出することができ、サンプル中でのそのような存在を判定するためのそのようなアッセイ技術は当業者に周知であり、放射免疫アッセイ法、ウエスタンブロット分析およびELISAアッセイ法などの方法を含む。概して、本発明によれば、ブドウ球菌に感染していることが疑われるサンプルを本発明によるポリペプチド、タンパク質、ペプチド、抗体またはモノクローナル抗体に加え、サンプル中の、ポリペプチド、タンパク質および/もしくはペプチドに結合する抗体、または抗体に結合するポリペプチド、タンパク質および/もしくはペプチドによってブドウ球菌が示される、感染を診断する方法が企図される。
したがって、本発明による抗体は、ブドウ球菌の感染の予防(すなわち、受動免疫)のために、進行中の感染の処置のために、または研究ツール用として用いることができる。本明細書において用いられる「抗体」という用語は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、サル化抗体およびヒト化抗体または霊長類化抗体、ならびにFab免疫グロブリン発現ライブラリの産物を含め、抗体の結合特異性を維持している断片のような、Fab断片を含む。したがって、本発明は、抗体の可変重鎖および軽鎖のような一本鎖の使用を企図する。これらのタイプのいずれの抗体または抗体断片の作出も当業者に周知である。細菌タンパク質に対する抗体の作出の具体例は、参照により全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第20030153022号のなかで見出すことができる。
上記のポリペプチド、タンパク質、ペプチドおよび/または抗体のいずれも、ブドウ球菌の同定および定量のために、検出可能な標識で直接的に標識することができる。免疫アッセイ法で用いるための標識は一般に、当業者に公知であり、コロイド金またはラテックスビーズのような着色粒子を含めて、酵素、放射性同位体、ならびに蛍光物質、発光物質および発色物質を含む。適当な免疫アッセイ法は酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)を含む。
C. 防御免疫
本発明のいくつかの態様において、タンパク質性組成物は対象に防御免疫を付与する。防御免疫とは、免疫反応が起こる作用因子を伴った特定の疾患または状態を対象が発症することを防ぐ特異的な免疫反応を開始する身体の能力をいう。免疫原性上有効な量は、対象に防御免疫を付与することができる。
本明細書においておよび付随する特許請求の範囲において用いられる場合、ポリペプチドまたはペプチドという用語は、ペプチド結合を介して共有結合的に連結された一続きのアミノ酸をいう。異なるポリペプチドは、本発明による異なる機能性を有する。一つの局面によれば、ポリペプチドは、レシピエントにおいて能動免疫反応を誘導するようにデザインされた免疫原に由来するが、本発明の別の局面によれば、ポリペプチドは、例えば動物での、能動免疫反応の誘発後に生じる、かつレシピエントにおいて受動免疫反応を誘導する働きのできる、抗体に由来する。しかしながら、どちらの場合も、ポリペプチドは、任意の可能なコドン使用頻度にしたがってポリヌクレオチドによりコードされる。
本明細書において用いられる場合、「免疫反応」またはその等価語「免疫学的反応」という語句は、レシピエント患者での本発明のタンパク質、ペプチド、炭水化物またはポリペプチドに向けられた体液性(抗体を介した)反応、細胞性(抗原特異的T細胞もしくはその分泌産物によって媒介される)反応、または体液性反応と細胞性反応の両方の発生をいう。そのような反応は、免疫原の投与によって誘導された能動反応または抗体、抗体を含有する材料もしくは初回抗原刺激を受けたT細胞の投与によって誘導された受動反応でありうる。細胞性免疫反応はクラスIまたはクラスII MHC分子と結び付いたポリペプチドエピトープの提示により誘発されて、抗原特異的なCD4 (+) Tヘルパー細胞および/またはCD8 (+)細胞傷害性T細胞を活性化する。反応には単球、マクロファージ、NK細胞、好塩基球、樹状細胞、星状細胞、小膠細胞、好酸球または先天性免疫の他の成分も伴われうる。本明細書において用いられる場合、「能動免疫」とは、抗原の投与によって対象に付与される任意の免疫をいう。
本明細書において用いられる場合、「受動免疫」とは、対象への抗原の投与なしで対象に付与される任意の免疫をいう。「受動免疫」はそれゆえ、免疫反応の細胞メディエータまたはタンパク質メディエータ(例えば、モノクローナルおよび/またはポリクローナル抗体)を含めた活性化免疫エフェクタの投与を含むが、これらに限定されることはない。モノクローナルまたはポリクローナル抗体組成物は、抗体によって認識される抗原を持った生物による感染の予防または処置のための受動免疫付与に用いることができる。抗体組成物は、さまざまな生物と関連しうる種々の抗原に結合する抗体を含むことができる。抗体成分はポリクローナル抗血清であることができる。ある種の局面において、抗体は動物または抗原を接種された第二の対象からアフィニティー精製される。あるいは、ブドウ球菌を含むがこれに限定されない、グラム陽性菌、グラム陰性菌などの、同一の、関連の、または別の微生物または生物に存在する抗原に対するモノクローナルおよび/またはポリクローナル抗体の混合物である、抗体混合物を用いることもできる。
受動免疫は、免疫グロブリン(Ig)、および/またはドナーもしくは周囲の免疫反応性を有する他の非患者供給源から得られる他の免疫因子を患者に投与することによって、患者または対象に与えることができる。他の局面において、本発明の抗原組成物は、ブドウ球菌または他の生物に対して作製された抗体を含んだ、抗原組成物での攻撃に反応して産生されるグロブリン(「過免疫グロブリン」)の供給源もしくはドナーとしての役割を果たす対象に投与することができる。このように処置された対象は、過免疫グロブリンを、従来の血漿分画法により得て、ブドウ球菌感染に対する耐性を与えるためにまたはブドウ球菌感染を処置するために別の対象に投与できる、血漿を提供することができる。本発明による過免疫グロブリンは、免疫不全の個体に、侵襲的処置を受けている個体に、または個体がワクチン接種に反応して自身の抗体を産生できる時間のない個体にとりわけ有用である。受動免疫に関連した例示的な方法および組成物は、米国特許第6,936,258号、同第6,770,278号、同第6,756,361号、同第5,548,066号、同第5,512,282号、同第4,338,298号、および同第4,748,018号を参照されたく、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書および添付の特許請求の範囲のために「エピトープ」および「抗原決定基」という用語は、Bおよび/またはT細胞が反応するまたは認識する抗原上の部位をいうように互換的に用いられる。B細胞エピトープは、タンパク質の三次元の折り畳みが並置した隣接アミノ酸からも非隣接アミノ酸からも形成されることができる。隣接アミノ酸から形成されたエピトープは、通常、変性溶媒に曝されても保持されるのに対し、三次元の折り畳みによって形成されたエピトープは、通常、変性溶媒を用いた処理によって失われる。エピトープは、通常、固有の空間的構造の中に少なくとも3個、より通常には、少なくとも5個または8〜10個のアミノ酸を含む。エピトープの空間的構造を決定する方法は、例えば、x線結晶学および2次元核磁気共鳴を含む。例えば、Epitope Mapping Protocols (1996)を参照されたい。同じエピトープを認識する抗体は、ある抗体が標的抗原への別の抗体の結合を遮断する能力を示す、単純な免疫アッセイ法において特定することができる。T細胞はCD8細胞の場合およそ9アミノ酸の、またはCD4細胞の場合およそ13〜15アミノ酸の連続エピトープを認識する。エピトープを認識するT細胞は、エピトープに反応して、初回抗原刺激を受けたT細胞がする3H-チミジンの取り込み(Burke et al., 1994)により、抗原依存的な死滅化(細胞傷害性Tリンパ球アッセイ法, Tigges et al., 1996)により、またはサイトカイン分泌により決定されるように、抗原依存的な増殖を測定するインビトロでのアッセイ法により特定することができる。
細胞を介した免疫学的反応の存在は、増殖アッセイ法(CD4 (+) T細胞)またはCTL (細胞傷害性Tリンパ球)アッセイ法により決定することができる。免疫原の防御効果または治療効果に対する体液性および細胞性反応の相対的寄与は、免疫した同系動物からIgGおよびT細胞を個別に単離し、第二の対象において防御効果または治療効果を測定することにより、識別することができる。
本明細書においておよび特許請求の範囲において用いられる場合、「抗体」または「免疫グロブリン」という用語は、互換的に用いられ、動物またはレシピエントの免疫反応の一部として機能する構造的に関連したタンパク質のいくつかのクラスのいずれかをいい、それらのタンパク質にはIgG、IgD、IgE、IgA、IgMおよび関連タンパク質が含まれる。
正常な生理学的条件の下で、抗体は、血漿および他の体液中にならびにある種の細胞の膜中に見られ、B細胞と表示されるタイプのリンパ球またはその機能的等価体によって産生される。IgGクラスの抗体は、ジスルフィド結合によってともに連結された四本のポリペプチド鎖で構成されている。インタクトなIgG分子の四本の鎖は、H鎖といわれる二本の同一の重鎖およびL鎖といわれる二本の同一の軽鎖である。
ポリクローナル抗体を産生するために、ウサギまたはヤギなどの宿主を、一般的にアジュバントとともにおよび、必要なら、担体にカップリングされた、抗原または抗原断片で免疫する。その後、抗原に対する抗体を宿主の血清から回収する。ポリクローナル抗体を単一特異性にする抗原に対して、ポリクローナル抗体を親和性精製することができる。
モノクローナル抗体は、抗原での適切なドナーの過免疫により、または脾細胞の初代培養物もしくは脾臓に由来する細胞株の使用によりエクスビボで産生することができる(Anavi, 1998; Huston et al., 1991; Johnson et al., 1991; Mernaugh et al., 1995)。
本明細書においておよび特許請求の範囲において用いられる場合、「抗体の免疫学的部分」という語句は、抗体のFab断片、抗体のFv断片、抗体の重鎖、抗体の軽鎖、抗体の重鎖および軽鎖からなるヘテロ二量体、抗体の軽鎖の可変断片、抗体の重鎖の可変断片、ならびにscFvとしても公知の、抗体の一本鎖変種を含む。さらに、この用語は、種の一つがヒトでありうる異なる種に由来する融合遺伝子の発現産物であるキメラ免疫グロブリンも含み、その場合、キメラ免疫グロブリンはヒト化されているといわれる。典型的には、抗体の免疫学的部分は、それを得たインタクトな抗体と、抗原への特異的結合で競合する。
任意で、抗体または好ましくは抗体の免疫学的部分は、他のタンパク質との融合タンパク質に化学的に結合されても、またはその融合タンパク質として発現されてもよい。本明細書および添付の特許請求の範囲のために、そのような全ての融合タンパク質は、抗体または抗体の免疫学的部分の定義のなかに含まれる。
本明細書において用いられる場合、「免疫原性作用物質」または「免疫原」または「抗原」という用語は、アジュバントとともに、単独で、またはディスプレイ媒体上に提示された状態で、レシピエントに投与することにより、それ自体に対する免疫学的反応を誘導できる分子を記述するよう互換的に用いられる。
D. 処置方法
本発明の方法は、ブドウ球菌病原菌によって引き起こされる疾患または状態の処置を含む。本発明の免疫原性ポリペプチドは、ブドウ球菌に罹患している者またはブドウ球菌に曝されていると疑われる者において免疫反応を誘導するために与えることができる。ブドウ球菌への曝露で陽性と判定された個体、または曝露の可能性に基づいて感染のリスクがあると思われる個体について、それらの方法を利用することができる。
具体的には、本発明は、ブドウ球菌感染、特に病院獲得型の院内感染の処置の方法を包含する。本発明の免疫原性組成物およびワクチンは、待期的手術の場合に用いるのに特に好都合である。そのような患者は、前もって手術日を承知しており、前もって予防接種することができよう。本発明の免疫原性組成物およびワクチンはまた、医療従事者を予防接種するために用いるのに好都合である。
いくつかの態様において、処置は、アジュバントもしくは担体または他のブドウ球菌抗原の存在下で投与される。さらに、いくつかの例において、処置は、一つまたは複数の抗生物質などの、細菌感染に対してよく使われる他の薬剤の投与を含む。
ワクチン接種のためにペプチドを用いるには、B型肝炎表面抗原、キーホールリンペットヘモシアニン、またはウシ血清アルブミンなどの、免疫原担体タンパク質とのペプチドの結合が必要になりうるが、必ず必要になるわけではない。この結合を行うための方法は、当技術分野において周知である。
V. ワクチンおよび他の薬学的組成物ならびに投与
A. ワクチン
本発明は、ブドウ球菌感染、特に病院獲得型の院内感染を予防または改善するための方法を含む。したがって、本発明は、能動免疫と受動免疫の両方の態様で用いるためのワクチンを企図する。ワクチンとして用いるのに適当であると提唱されている免疫原性組成物は、SpAドメインD変種または免疫原性コアグラーゼのような、免疫原性SpAポリペプチドから調製することができる。他の態様において、SpAまたはコアグラーゼを他の分泌病毒性タンパク質、表面タンパク質またはその免疫原性断片と組み合わせて用いることができる。ある種の局面において、抗原材料は、望ましくない低分子量分子を除去するために十分に透析され、および/または所望の媒体へのより容易な処方のために凍結乾燥される。
タンパク質/ペプチドに基づくワクチンのための他の選択肢は、DNAワクチンとしての、抗原をコードする核酸の導入を伴う。この点で、最近の報告によれば、隣接する10個の最小のCTLエピトープ(Thomson, 1996)、またはいくつかの微生物由来のB細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)およびT-ヘルパー(Th)エピトープの組み合わせ(An, 1997)を発現する組み換えワクシニアウイルスの構築、ならびに防御免疫反応に抗原刺激を与えるためにそのような構築体を用いてマウスを免疫することの成功について記述されている。このように、文献の中には、防御免疫反応の効率的なインビボ抗原刺激のためにペプチド、ペプチドパルス抗原提示細胞(APC)、およびペプチドをコードする構築体を利用することの成功に関する十分な証拠が存在している。ワクチンとしての核酸配列の使用は、米国特許第5,958,895号および同第5,620,896号に例示されている。
活性成分としてポリペプチドまたはペプチド配列を含むワクチンの調製は一般的に、米国特許第4,608,251号、同第4,601,903号、同第4,599,231号、同第4,599,230号、同第4,596,792号、および同第4,578,770号によって例示されるように、当技術分野において十分に理解されており、それらの特許の全てが参照により本明細書に組み入れられる。典型的には、そのようなワクチンは、液体溶液または液体懸濁液のいずれかとして注射用剤として調製される: 注射前の液体溶液または液体懸濁液に適した固体剤形を調製することもできる。調製物は乳化されてもよい。活性な免疫原性成分は、薬学的に許容されるかつ活性成分と適合性である、賦形剤と混合されることが多い。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩液、デキストロース、グリセロール、エタノールなどおよびその組み合わせである。さらに、必要に応じて、ワクチンは、湿潤剤もしくは乳化剤、pH緩衝剤、またはワクチンの有効性を増強するアジュバントのような補助物質の量を含んでもよい。特定の態様において、ワクチンは、米国特許第6,793,923号および同第6,733,754号に記述されるように、物質の組み合わせを用いて処方され、それらの特許は参照により本明細書に組み入れられる。
ワクチンは、通常、非経口的に、注射により、例えば、皮下または筋肉内のいずれかにより投与されうる。他の投与方法に適したさらなる処方物は、坐剤および、場合により、経口処方物を含む。坐剤の場合、従来の結合剤および担体は、例えば、ポリアルカレングリコールまたはトリグリセリドを含むことができ; そのような坐剤は、活性成分を約0.5%〜約10%、好ましくは約1%〜約2%の範囲内で含有する混合物から形成されることができる。経口処方物は、例えば、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような通常利用される賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、徐放性処方物または粉末の形態をとり、約10%〜約95%の、好ましくは約25%〜約70%の活性成分を含有する。
ポリペプチドおよびポリペプチドをコードするDNA構築体は、中性型または塩型としてワクチンに処方することができる。薬学的に許容される塩は、酸付加塩(ペプチドの遊離アミノ基と形成される)および、例えば、塩酸もしくはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸と形成されるものを含む。
典型的には、ワクチンは、投与処方物に適合する様式で、および治療的に有効かつ免疫原性であるような量で投与される。投与される量は、個体の免疫系の抗体合成能および望ましい防御の程度を含め、処置される対象に依る。投与されるのに必要な活性成分の的確な量は、医師の判断に依る。しかしながら、適切な投与量範囲は、ワクチン接種1回あたり数百マイクログラムの活性成分の次数のものである。初回投与および追加免疫の接種に適したレジメも同様に多様であるが、初回投与後にその後の接種または他の投与を行うことが典型的である。
適用の様式は広く異なってもよい。ワクチンの投与のための従来の方法のいずれも適用可能である。これらには、固体の生理学的に許容される基剤内でのまたは生理学的に許容される分散液中での経口適用、非経口的に、注射により、などが含まれると考えられる。ワクチンの投与量は投与経路に依るであろうし、対象のサイズおよび健康状態によって異なるであろう。
場合によっては、ワクチンの複数回の投与、例えば、2、3、4、5、6回またはそれ以上の投与が有ることが望ましいであろう。ワクチン接種は、以下の間の全ての範囲を含めて、1、2、3、4、5、6、7、8〜5、6、7、8、9、10、11、12、12週間の間隔であってもよい。抗体の防御レベルを維持するには、1〜5年の間隔での定期的な追加免疫が望ましいであろう。米国特許第3,791,932号; 同第4,174,384号および同第3,949,064号に記述されているように、免疫過程の後に、抗原に対する抗体のアッセイを行ってもよい。
1. 担体
所与の組成物はその免疫原性が異なる場合がある。それゆえ、宿主免疫系を追加免疫することが必要になることが多く、これはペプチドまたはポリペプチドを担体にカップリングさせることにより達成することもできる。例示的なかつ好ましい担体はキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)およびウシ血清アルブミン(BSA)である。卵白アルブミン、マウス血清アルブミンまたはウサギ血清アルブミンなどの他のアルブミンを担体として用いることもできる。ポリペプチドを担体タンパク質に結合させるための手段は、当技術分野において周知であり、グルタルアルデヒド、m-マレイミドベンゾイル(maleimidobencoyl)-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミドおよびビスジアゾ化(bis-biazotized)ベンジジンを含む。
2. アジュバント
ポリペプチドまたはペプチド組成物の免疫原性は、アジュバントとして公知の、免疫反応の非特異的刺激物質を用いることによって増強することができる。適当なアジュバントはサイトカイン、毒素または合成組成物などの、許容される全ての免疫刺激性化合物を含む。変種SpAポリペプチドもしくはコアグラーゼ、または本明細書において企図されるその他任意の細菌タンパク質もしくは組み合わせに対する抗体反応を増強するために、いくつかのアジュバントを用いることができる。アジュバントは、(1) 抗原を体内に捕捉して持続放出を引き起こすこと; (2) 免疫反応に関わる細胞を投与部位に引き付けること; (3) 免疫系細胞の増殖もしくは活性化を誘導すること; または(4) 対象の体全体に抗原を広げるのを改善することができる。
アジュバントは、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、無機塩類、ポリヌクレオチド、および天然物質を含むが、これらに限定されることはない。使用できる具体的なアジュバントはIL-1、IL-2、IL-4、IL-7、IL-12、γ-インターフェロン、GMCSP、BCG、水酸化アルミニウムまたは他のアルミニウム化合物などのアルミニウム塩、thur-MDPおよびnor-MDPなどのMDP化合物、CGP (MTP-PE)、脂質A、ならびにモノホスホリル脂質A (MPL)を含む。細菌から抽出された三種の成分、つまりMPL、トレハロースジマイコレート(TDM)および細胞壁骨格(CWS)を2%スクアレン/Tween 80乳濁液中に含有する、RIBI。MHC抗原をさらに使用することができる。他のアジュバントまたは方法は、各々が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,814,971号、同第5,084,269号、同第6,656,462号に例示されている。
ワクチンのアジュバント作用を達成するさまざまな方法には、それぞれ、一般的に約0.05〜約0.1%のリン酸緩衝生理食塩水溶液として用いられる水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウム(ミョウバン)のような作用物質を用いること、約0.25%の溶液として用いられる合成糖重合体(Carbopol(登録商標))とともに混合すること、約70℃〜約101℃の範囲の温度で30秒〜2分間の熱処理によってワクチンにおけるタンパク質を凝集させることが含まれる。アルブミンに対するペプシン処理抗体(Fab)での再活性化による凝集、細菌細胞(例えば、C.パルブム(C. parvum))、グラム陰性菌の内毒素もしくはリポ多糖類成分との混合物、生理学的に許容される油性媒体中の乳濁液(例えば、マンニドモノ-オレエート(Aracel A)); またはブロック代用物として用いられる20%のペルフルオロカーボン溶液との乳濁液(Fluosol-DA(登録商標))を利用して、アジュバント作用をもたらすこともできる。
アジュバントの例かつ多くの場合に好ましいアジュバントには、フロイントの完全アジュバント(結核菌(Mycobacterium tuberculosis)死菌を含む免疫反応の非特異的な刺激物質)、フロイントの不完全アジュバント、および水酸化アルミニウムが含まれる。
いくつかの局面において、Th1またはTh2型の反応のいずれかの選択的誘発物質となるようにアジュバントを選択することが好ましい。高レベルのTh1型サイトカインは、所与の抗原に対する細胞性免疫反応の誘導に有利に働く傾向があるのに対し、高レベルのTh2型サイトカインは、抗原に対する体液性免疫反応の誘導に有利に働く傾向がある。
Th1およびTh2型免疫反応の区別は絶対的ではない。実際には、個体は、主にTh1または主にTh2とされている免疫反応を支持する。しかし、多くの場合、MosmannおよびCoffman (Mosmann, and Coffman, 1989)によりネズミCD4+ T細胞クローンにおいて記述されているものに関してサイトカインのファミリーを考えることが好都合である。伝統的には、Th1型反応は、Tリンパ球によるINF-γおよびIL-2サイトカインの産生と関連している。IL-12のような、Th1型免疫反応の誘導に直接関連することが多いその他のサイトカインは、T細胞によって産生されない。対照的に、Th2型反応は、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10の分泌に関連する。
アジュバントの他に、生体反応修飾物質(BRM)を同時投与して、免疫反応を増強することが望ましいかもしれない。BRMは、T細胞免疫を上方制御するまたはサプレッサー細胞活性を下方制御することが示されている。そのようなBRMは、シメチジン(CIM; 1200 mg/d) (Smith/Kline, PA); または低用量シクロホスファミド(CYP; 300 mg/m2) (Johnson/Mead, NJ)およびγインターフェロン、IL-2もしくはIL-12のようなサイトカイン、またはB-7のような、免疫ヘルパー機能に関与するタンパク質をコードする遺伝子を含むが、これらに限定されることはない。
B. 脂質成分および部分
ある種の態様において、本発明は、核酸またはポリペプチド/ペプチドと結び付いた一つまたは複数の脂質を含む組成物に関する。脂質は水に不溶な、かつ有機溶媒で抽出可能な物質である。本明細書において具体的に記述するもの以外の化合物は、当業者により脂質と理解され、本発明の組成物および方法によって包含される。脂質成分および非脂質は、共有結合的または非共有結合的に、互いに付着されてもよい。
脂質は天然の脂質または合成脂質であってもよい。しかしながら、脂質は、通常、生物学的物質である。生物学的脂質は、当技術分野において周知であり、例えば、中性脂肪、リン脂質、ホスホグリセリド、ステロイド、テルペン、リゾ脂質、スフィンゴ糖脂質、糖脂質、スルファチド、エーテルかつエステル結合した脂肪酸を有する脂質および重合可能な脂質、ならびにその組み合わせを含む。
脂質と会合した、核酸分子またはポリペプチド/ペプチドを、脂質を含有する溶液に分散させ、脂質によって溶解させ、脂質によって乳化させ、脂質と混合させ、脂質と組み合わせ、脂質に共有結合させ、脂質中の懸濁液として含有させ、または他の方法で脂質と会合させてもよい。本発明の脂質または脂質-ポックスウイルス-会合組成物は、任意の特定の構造に限定されない。例えば、それらを単純に溶液中に散在させ、おそらくサイズまたは形状のどちらかが均一ではない凝集体を形成させてもよい。別の例において、それらは二層構造で、ミセルとして、または「崩壊した」構造で存在してもよい。別の非制限的な例において、リポフェクトアミン(Gibco BRL)-ポックスウイルスまたはSuperfect (Qiagen)-ポックスウイルス複合体も企図される。
ある種の態様において、組成物は約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、またはその間の任意の範囲の、特定の脂質、脂質型、あるいはアジュバント、抗原、ペプチド、ポリペプチド、糖、核酸または本明細書に開示されるもしくは当業者に公知であるような他の材料などの非脂質成分を含むことができる。非限定的な例において、組成物は約10%〜約20%の中性脂質、および約33%〜約34%のセレブロシド、および約1%のコレステロールを含むことができる。別の非限定的な例において、リポソームは、ミセルの約1%が特にリコペンであって、リポソームの約3%〜約11%が他のテルペンを含んだままの、約4%〜約12%のテルペン、ならびに約10%〜約35%のホスファチジルコリン、および約1%の非脂質成分を含むことができる。このように、本発明の組成物は、任意の組み合わせまたは百分率の範囲で脂質、脂質型または他の成分のいずれを含んでもよいと企図される。
C. 併用療法
本発明の組成物および関連する方法、特に、変種SpAポリペプチドもしくはペプチドを含む、分泌病毒性因子もしくは表面タンパク質、および/または他の細菌ペプチドもしくはタンパク質の患者/対象への投与を従来の治療の施行と併せて用いることもできる。これらには、ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、クロラムフェニコール、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、アンピシリン、テトラサイクリン、または抗生物質の各種組み合わせなどの抗生物質の投与が含まれるが、これらに限定されることはない。
一つの局面において、ポリペプチドワクチンおよび/または治療を、抗細菌処置とともに用いることが企図される。あるいは、治療は数分から数週間に及ぶ間隔だけ、他剤での処置に先行するまたは続くこともできる。他の薬剤および/またはタンパク質もしくはポリヌクレオチドが別々に投与される態様において、薬剤および抗原組成物が依然として、有利に組み合わさった効果を対象に及ぼすことができるように、一般に、各送達時間の間にかなりの時間が経ってしまわないことを確実にする。そのような場合、双方の様式を互いに約12〜24時間以内にまたは互いに約6〜12時間以内に施すことができると企図される。場合によっては、投与の期間をかなり延ばすことが望ましい場合もあり、その場合には各投与の間隔は数日(2、3、4、5、6または7日)から数週間(1、2、3、4、5、6、7または8週間)である。
例えば抗生物質治療を「A」とし、抗原などの、免疫治療レジメの一部として投与される免疫原性分子を「B」とし、種々の組み合わせを利用することができる：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A。
患者/対象への本発明の免疫原性組成物の投与は、SpA組成物、または本明細書において記述される他の組成物の、もしあれば、毒性を考慮に入れながらも、そのような化合物の投与に関する一般的なプロトコルに従う。処置周期は必要に応じて繰り返されるものと期待される。同様に、水和などの、種々の標準的な治療を記述の治療と併せて適用できるものと企図される。
D. 一般的な薬学的組成物
いくつかの態様において、薬学的組成物が対象に投与される。本発明の種々の局面では、対象に組成物の有効量を投与することを伴う。本発明のいくつかの態様において、ブドウ球菌抗原、Ess経路の成員、例えばEsaもしくはEsxクラスのポリペプチドもしくはペプチドなど、および/またはソルターゼ基質の成員を患者に投与して、一種または複数種のブドウ球菌病原菌を防御することができる。あるいは、一つまたは複数のそのようなポリペプチドまたはペプチドをコードする発現ベクターを、予防的処置として患者に与えることもできる。さらに、そのような化合物を抗生物質または抗菌薬と併せて投与することもできる。そのような組成物は一般に、薬学的に許容される担体または水媒体中に溶解または分散される。
静脈内注射または筋肉内注射のためのものなどの、非経口投与のために処方される化合物に加えて、他の薬学的に許容される形態には、例えば、錠剤または経口投与のための他の固形物; 徐放カプセル; およびクリーム、ローション、洗口液、吸入薬などを含む、現在用いられているその他任意の形態が含まれる。
本発明の活性化合物は、非経口投与のために処方することができ、例えば、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、またはさらに腹腔内経路による注射のために処方することができる。MHCクラスI分子の発現を増大する化合物を含む水性組成物の調製は、本開示に照らして当業者に公知であろう。典型的には、そのような組成物は、液体溶液または液体懸濁液のいずれかとして注射用剤として調製することができ: 注射前に液体を加えることで溶液または懸濁液を調製するために用いるのに適した固体剤形を調製することもでき; および調製物を乳化することもできる。
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液をヒドロキシプロピルセルロースなどの、界面活性剤と適当に混合された水の中で調製することができる。分散液を同様に、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物の中でならびに油中で調製することができる。保存および使用の通常の状況下では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐよう保存剤を含む。
注射可能な用途に適した薬学的形態は、無菌の水溶液または分散液; ごま油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む処方物; および無菌の注射可能な溶液または分散液の即時調製用の無菌の粉末を含む。いかなる場合でも、この形態は無菌でなければならず、容易に注射可能となる程度に流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの、微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。
タンパク質性組成物は、中性型または塩型で処方されてもよい。薬学的に許容される塩は、酸付加塩(タンパク質の遊離アミノ基と形成される)および、例えば、塩酸もしくはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸と形成されるものを含む。また、遊離カルボキシル基と形成される塩は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、もしくは水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来することができる。
また、担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、適当なそれらの混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の予防はさまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
無菌の注射可能な溶液は、必要な量の活性化合物を適切な溶媒の中に、必要に応じて、上に列挙した種々の他の成分とともに組み入れ、その後ろ過滅菌することによって調製される。一般に、分散媒はさまざまな滅菌活性成分を、基礎の分散媒および上に列挙したものより必要とされるその他の成分を含む無菌の媒体の中に組み入れることによって調製される。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分に加え任意の付加的な望ましい成分の粉末を、予めろ過滅菌されたその溶液から得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
本発明による組成物の投与は、典型的には、任意の共通の経路によるであろう。これには、経口投与、鼻腔投与または口腔投与が含まれるが、これらに限定されることはない。あるいは、投与は同所性の、皮内の、皮下の、筋肉内の、腹腔内の、鼻腔内の、または静脈内の注射によるものであってもよい。ある種の態様において、ワクチン組成物は吸入することができる(例えば、参照により具体的に組み入れられる米国特許第6,651,655号)。そのような組成物は、通常、薬理学的に許容される担体、緩衝液または他の賦形剤を含む薬学的に許容される組成物として投与される。本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内にあり、妥当な損益比に応じて過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適した化合物、材料、組成物、および/または剤形をいう。「薬学的に許容される担体」という用語は、化学剤の運搬または輸送に関わる、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような、薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。
水溶液での非経口投与の場合、例えば、溶液を、必要ならば、適当に緩衝化し、液体希釈剤を最初に、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張にしなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。これに関連して、利用できる無菌水性媒体は、本開示に照らして当業者に公知であろう。例えば、一投与量を等張NaCl溶液に溶解し、皮下注入液に加えるか、または提案される注入部位に注射してもよい(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990を参照のこと)。若干の投与量のばらつきは対象の状態に応じて必然的に生じると考えられる。いずれにしても、投与責任者が個々の対象に適した用量を判定すると考えられる。
治療用または予防用組成物の有効量は、意図する目的に基づいて判定される。「単位用量」または「投与量」という用語は、対象での使用に適した物理的に異なる単位をいうが、各単位はその投与、すなわち、適切な経路および投与計画に関連する上記の所望の反応を生じるように算出された所定の量の組成物を含有する。処置回数および単位用量の両方によって投与される量は、望まれる防御に依る。本発明の組成物において、1mlあたり約0.001mg〜約10mgの総抗原、抗体、ポリペプチド、ペプチド、および/またはタンパク質が存在することが企図される。組成物中のタンパク質の濃度は約、少なくとも約または最大で約0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0mg/mlまたはそれ以上（またはその中で導出される任意の範囲）でありうる。このうち、約、少なくとも約、または最大で約
Figure 2013523818
はSpA変種またはSpAに特異的に結合する抗体であってもよい。特定の態様において、その間のすべての値および範囲を含む、約、少なくとも約または最大で約0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0mg/kgまたはそれ以上の用量を対象に投与する。
また、組成物の的確な量は医師の判断に依り、各個体に特有のものである。用量に影響する要因には、対象の身体的および臨床的状態、投与経路、意図する処置の目的(症状の緩和対治癒)、ならびに特定の組成物の効力、安定性および毒性が含まれる。
処方によって、溶液は、投与量処方物と適合する様式でおよび治療的にまたは予防的に有効であるような量で投与される。処方物は上記の注射可能な溶液のタイプなどの、種々の投与量形態で容易に投与される。
E. インビトロ、エクスビボまたはインビボ投与
本明細書において用いられる場合、インビトロ投与という用語は、培養細胞を含むが、これに限定されない、対象から取り出されたまたは対象の体外の細胞に対して行われる操作をいう。エクスビボ投与という用語は、インビトロにおいて操作されており、その後で、対象に投与される細胞をいう。インビボ投与という用語は、対象の体内で行われる全ての操作を含む。
本発明のある種の局面において、組成物はインビトロで、エクスビボで、またはインビボで投与することができる。ある種のインビトロの態様において、自己Bリンパ球細胞株を、本発明のウイルスベクターと24〜48時間インキュベートするか、変種SpAおよび/もしくはコアグラーゼならびに/または本明細書において記述されるその他任意の組成物と2時間インキュベートする。次いで形質導入細胞を、インビトロでの分析に、あるいはエクスビボ投与に用いることができる。ともに参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,690,915号および同第5,199,942号には、治療用途で用いるための血中単核細胞および骨髄細胞のエクスビボ操作のための方法が開示されている。
F. 抗体および受動免疫
本発明の別の局面は、レシピエントまたはドナーを本発明のワクチンで免疫する段階およびレシピエントまたはドナーから免疫グロブリンを単離する段階を含む、ブドウ球菌感染の予防または処置で用いる免疫グロブリンを調製する方法である。この方法によって調製される免疫グロブリンは、本発明のさらなる局面である。本発明の免疫グロブリンおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物は、ブドウ球菌疾患の処置または予防のための薬物の製造において使用できる本発明のさらなる局面である。本発明の薬学的調製物の有効量を患者に投与する段階を含むブドウ球菌感染の処置または予防のための方法は、本発明のさらなる局面である。
ポリクローナル抗体の産生のための接種材料は、典型的には、抗原組成物を、生理食塩水またはヒトへの使用に適した他のアジュバントなどの生理学的に許容される希釈剤に分散させて、水性組成物を形成することにより調製される。免疫刺激量の接種材料を哺乳類に投与し、接種を受けた哺乳類をその後、抗原組成物が防御抗体を誘導するのに十分な時間維持する。
この抗体を親和性クロマトグラフィーなどの周知の技術によって所望とされる程度まで単離することができる(Harlow and Lane, 1988)。抗体には、種々の一般に用いられる動物、例えば、ヤギ、霊長類、ロバ、ブタ、ウマ、モルモット、ラット、またはヒト由来の抗血清調製物を含めることができる。
本発明によって産生される免疫グロブリンは、全抗体、抗体断片または抗体小断片を含むことができる。抗体は、いずれかのクラス(例えば、IgG、IgM、IgA、IgDまたはIgE)の全免疫グロブリン、キメラ抗体または本発明の二種もしくはそれ以上の抗原に対して二重特異性を有するハイブリッド抗体であることができる。それらはハイブリッド断片を含む断片(例えば、F(ab')2、Fab'、Fab、Fvなど)であってもよい。免疫グロブリンはまた、特異的な抗原と結合して複合体を形成することにより抗体のように作用する、天然タンパク質、合成タンパク質または遺伝子操作されたタンパク質も含む。
本発明のワクチンをレシピエントに投与することができ、このレシピエントが、特定のワクチンによる曝露に応じて産生される免疫グロブリンの供給源として働く。このようにして処置された対象は、従来の血漿分画法によって過免疫グロブリンが得られうる血漿を提供するであろう。過免疫グロブリンは、ブドウ球菌感染に対する耐性を与えるためにまたはブドウ球菌感染を処置するために別の対象に投与されよう。本発明の過免疫グロブリンは、幼児、免疫不全個体におけるブドウ球菌疾患の処置もしくは予防に特に有用であり、または処置が必要とされ、かつワクチン接種に応じて抗体を産生する時間が個体にない場合に特に有用である。
本発明のさらなる局面は、グラム陽性細菌、好ましくはブドウ球菌、より好ましくは黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌による感染を処置または予防するために使用できる、本発明の免疫原性組成物の少なくとも二つの構成要素に対して反応性の二種またはそれ以上のモノクローナル抗体(またはその断片; 好ましくはヒトまたはヒト化モノクローナル抗体)を含む薬学的組成物である。このような薬学的組成物は、本発明の二種またはそれ以上の抗原に対して特異性を有するいずれかのクラスの全免疫グロブリン、キメラ抗体またはハイブリッド抗体でありうるモノクローナル抗体を含む。それらはハイブリッド断片を含む断片(例えば、F(ab')2、Fab'、Fab、Fvなど)であってもよい。
モノクローナル抗体を作出する方法は、当技術分野において周知であり、脾細胞と骨髄腫細胞との融合を含むことができる(Kohler and Milstein, 1975; Harlow and Lane, 1988)。あるいは、適当なファージディスプレイライブラリをスクリーニングすることによってモノクローナルFv断片を得ることもできる(Vaughan et al., 1998)。モノクローナル抗体は、公知の方法によってヒト化され、または部分的にヒト化されてもよい。
VI. 実施例
以下の実施例は、本発明のさまざまな態様を例証する目的で与えられており、いかなる形においても本発明を限定することを意図するものではない。本発明は本明細書の中にある目標、目的および利点のほかに、言及されている、目標を実行するために、かつ目的および利点を得るために十分に適していることを当業者は容易に理解するであろう。本実施例は、本明細書において記述される方法とともに、目下、好ましい態様を代表するものであり、例示するものであり、本発明の範囲に対する限定と意図するものではない。その変更および特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨のなかに包含されるその他の用途が、当業者には思い浮かぶであろう。
実施例1
SpAKKAAによる免疫はブドウ球菌感染に対する宿主の免疫反応を改変する
黄色ブドウ球菌感染中の免疫回避のモデルは、細胞壁連結または分泌されたプロテインAによるIgM受容体架橋を介してのB細胞の初期活性化を含み-付着表面タンパク質を有するペプチドグリカンの最大20％までが各細菌分裂事象の間に放出される（Ton-That et al., 1999）。特異的抗原刺激非存在下で、活性化B細胞はアポトーシスによる崩壊を起こし、それによりブドウ球菌感染中に提示される抗原に対する宿主の抗体産生を減少させる。そうであれば、SpA特異的抗体を中和することで、動物は多くの異なるブドウ球菌抗原に対する液性免疫反応を発生し得るであろう。この可能性を、BALB/cマウスをSpAKKAAまたはアジュバント（水酸化アルミニウム）対照で免疫し、続いて致死量以下の量のMRSA株USA300で静脈内攻撃することにより調査した。MRSA攻撃の30日後に血清試料を採取し、次いでメンブレンフィルター上に固定した27のブドウ球菌抗原で免疫ブロットすることにより分析した（図1）。MRSA株USA300 LACに感染していない未処置のマウスはClfA、ClfB、Coa、Eap、Ebh、Emp、EsxA、EsxB、FnbpA、FnbpB、Hla、IsdA、IsdB、LukD、LukE、LukF、SdrC、SdrD、SdrE、SasA、SasD、SasF、SasG、SasI、SasK、SpAKKAAまたはvWbpに対する抗体を有していなかった（データは示していない）。USA300感染させたモック免疫マウスは、Eapタンパク質に対する高い力価の抗体ならびにIsdA、IsdB、Hla、LukD、LukEおよびLukFに対する低い力価の抗体を発生した（図1）。免疫され、SpAKKAA特異的抗体を産生した［IgG力価2,907（±357）；P<0.001 SpAKKAA対モック］動物は、MRSA株USA300による攻撃に反応して、27の抗原のすべてに対する液性免疫反応を開始した（図1）。Eap、IsdAおよびIsdB抗体を除いて、SpAKKAA免疫動物の血清は、攻撃の時点で未処置であったマウスと比べて、各ブドウ球菌抗原に対して高い抗体価を有していた（図1）。
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に記載のものを補完する例示的な手順のまたはその他の詳細を提供する程度に、参照により本明細書に特に組み入れられる。
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Claims (42)

  1. 単離プロテインA（SpA）特異的抗体および細菌抗原を含む免疫原性組成物であって、プロテインA特異的抗体が細菌抗原に対する免疫反応を増強する、組成物。
  2. 抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または抗体断片である、請求項1記載の組成物。
  3. 細菌抗原が細菌中または細菌上に含まれる、請求項1記載の組成物。
  4. 細菌が弱毒化細菌である、請求項3記載の組成物。
  5. 細菌抗原がブドウ球菌抗原である、請求項1記載の組成物。
  6. ブドウ球菌抗原が、
    Figure 2013523818
    およびその免疫原性断片からなる群より選択される、請求項5記載の組成物。
  7. 請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む、ワクチン。
  8. ワクチンの作成方法であって、抗体および抗原を混合して請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物を作成する段階を含む、方法。
  9. ブドウ球菌感染を予防または処置する方法であって、請求項7記載のワクチンをそれを必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
  10. ブドウ球菌感染の処置または予防用のワクチンの製造における、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物の使用。
  11. 対象における細菌感染を処置する方法であって、細菌感染を有するか、細菌感染を有することが疑われるか、または細菌感染を発症するリスクがある対象に、単離プロテインA（SpA）特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原の有効量を提供する段階を含む、方法。
  12. 1つまたは複数の細菌抗原が細菌中または細菌上に含まれる、請求項11記載の方法。
  13. 細菌が弱毒化細菌である、請求項12記載の方法。
  14. 弱毒化細菌がブドウ球菌である、請求項13記載の方法。
  15. 対象がブドウ球菌感染と診断されている、請求項11記載の方法。
  16. 細菌抗原がブドウ球菌抗原である、請求項11、12、13、または15記載の方法。
  17. ブドウ球菌抗原が、
    Figure 2013523818
    およびその免疫原性断片からなる群より選択される、請求項16記載の方法。
  18. 複数の細菌抗原を対象に提供する、請求項11記載の方法。
  19. プロテインA（SpA）特異的抗体を細菌抗原と同時に提供する、請求項11記載の方法。
  20. プロテインA（SpA）特異的抗体を、1つまたは複数の細菌抗原を提供する前に提供する、請求項11記載の方法。
  21. プロテインA（SpA）特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原を同じ組成物中で提供する、請求項11記載の方法。
  22. 対象が哺乳動物である、請求項11記載の方法。
  23. 対象がヒトである、請求項11記載の方法。
  24. 対象において細菌に対する免疫反応を増強する方法であって、対象に単離プロテインA（SpA）特異的抗体および1つまたは複数の細菌由来抗原の有効量を提供する段階を含む、方法。
  25. 1つまたは複数の抗原が細菌中または細菌上に含まれる、請求項24記載の方法。
  26. 細菌が弱毒化細菌である、請求項25記載の方法。
  27. 弱毒化細菌がブドウ球菌である、請求項26記載の方法。
  28. 細菌がブドウ球菌である、請求項24記載の方法。
  29. ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌（S. aureus）である、請求項28記載の方法。
  30. ブドウ球菌が1つまたは複数の処置に対して耐性である、請求項28記載の方法。
  31. 細菌がメチシリン耐性である、請求項30記載の方法。
  32. 組成物を対象に複数回投与する段階をさらに含む、請求項24記載の方法。
  33. 抗原がブドウ球菌抗原である、請求項24記載の方法。
  34. ブドウ球菌抗原が、
    Figure 2013523818
    の1つまたは複数である、請求項33記載の方法。
  35. 対象において免疫反応を誘発する方法であって、SpA変種ポリペプチドを対象に、1つまたは複数の細菌抗原を対象に投与する前または後に投与する段階を含む、方法。
  36. SpAポリペプチド変種を、1つまたは複数の細菌抗原の投与の少なくとも24時間前または24時間後に投与する、請求項35記載の方法。
  37. SpA変種が、SEQ ID NO:4の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Aドメイン；SEQ ID NO:6の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Bドメイン；SEQ ID NO:5の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Cドメイン；SEQ ID NO:2の9、10、36、および/もしくは37位にアミノ酸置換を有する変種Dドメイン；ならびに/またはSEQ ID NO:3の6、7、33、および/もしくは34位にアミノ酸置換を有する変種Ｅドメインを含む、請求項35記載の方法。
  38. 1つまたは複数の細菌抗原が1つまたは複数のブドウ球菌抗原である、請求項35記載の方法。
  39. 1つまたは複数のブドウ球菌抗原が、
    Figure 2013523818
    から選択される、請求項38記載の方法。
  40. 対象において免疫反応を誘発する方法であって、
    Figure 2013523818
    、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1つまたは複数の細菌抗原を対象に投与する前または後に、SpA変種ポリペプチドを対象に投与する段階を含む、方法。
  41. 組成物の製造方法であって、請求項1記載の組成物を調製する段階を含む、方法。
  42. プロテインA特異的抗体を細胞から単離する段階を含む、請求項41記載の方法。
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