JP2016175907A - 免疫反応のエンハンサーとしてのプロテインA(SpA)抗体に関連する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般には免疫学、微生物学、および病理学の分野に関する。特に、本発明は、細菌抗原に対する免疫反応を増強する方法および組成物に関する。
市中獲得型および病院獲得型の両感染の数は、血管内装置の使用増加とともにここ数年増えている。病院獲得型の(院内)感染は罹病率および死亡率の主な原因であり、より具体的には、米国では、病院獲得型の感染は毎年2百万人超の患者に影響を与えている。最も頻度が高い感染は、尿管感染(感染の33%)であり、次いで肺炎(15.5%)、外科手術部位感染(14.8%)および主要血流感染(13%)が続く(Emorl and Gaynes, 1993)。
を修飾または置換する。特定の局面において、ドメインDのVH3結合サブドメインのアミノ酸残基Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43、および/またはE47(SEQ ID NO:2)を、FcまたはVH3との結合が減弱するように修飾または置換する。さらなる局面において、対応する修飾または置換は、ドメインA、B、C、および/またはEの対応する位置において操作してもよい。対応する位置は、ドメインDアミノ酸配列と、SpAの他のIgG結合ドメイン由来のアミノ酸配列の一つまたは複数とのアライメントによって規定される。特定の局面において、アミノ酸置換は他の20のアミノ酸のいずれかでありうる。さらなる局面において、保存的アミノ酸置換を可能なアミノ酸置換から特に除外することができる。他の局面において、非保存的置換だけを含む。いずれにしても、SpA毒性が顕著に低減されるようにドメインの結合を低減する任意の置換または置換の組み合わせが企図される。結合の低減の意味は、対象に導入し、本明細書に記載のインビトロ法を用いて評価しうる場合に、生じる毒性が最小限からまったくない変種をいう。特定の態様において、変種SpAは、少なくともまたは最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上の変種SpAドメインDペプチドを含む。特定の局面において、ドメインDのIgG Fc結合サブドメインのアミノ酸F5、Q9、Q10、S11、F13、Y14、L17、N28、I31、および/またはK35(SEQ ID NO:2)、ならびにドメインDのVH3結合サブドメインのアミノ酸残基Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43、および/またはE47(SEQ ID NO:2)を含むが、それらに限定されるわけではない、変種SpAの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、もしくは19またはそれ以上のアミノ酸残基を置換または修飾する。本発明の一つの局面において、SEQ ID NO:2の9および/または10位(または他のドメイン中の対応する位置)のグルタミン残基を突然変異させる。別の局面において、SEQ ID NO:2のアスパラギン酸残基36および/または37(または他のドメイン中の対応する位置)を突然変異させる。さらなる局面において、グルタミン9および10、ならびにアスパラギン酸残基36および37を突然変異させる。本明細書に記載の精製した毒素非産生性SpAまたはSpA-D変異体/変種は、もはやFcγまたはF(ab)2 VH3を有意に結合することができず(すなわち、減弱または破壊された結合親和性を示し)、またB細胞アポトーシスを刺激しない。これらの毒素非産生性プロテインA変種は細菌抗原に対する免疫反応を増強または刺激し、それにより黄色ブドウ球菌の攻撃に対する防御免疫を与える体液性免疫反応を引き起こすために用いることができる。野生型全長プロテインAまたは野生型SpA-ドメインDと比べて、SpA-D変種による免疫はプロテインA特異的抗体の増加をもたらした。ブドウ球菌攻撃および膿瘍形成のマウスモデルを用いて、毒素非産生性プロテインA変種による免疫が、ブドウ球菌感染および膿瘍形成からの顕著な防御を生じることが観察された。実質的に全ての黄色ブドウ球菌株がプロテインAを発現するので、毒素非産生性プロテインA変種でヒトを免疫することによって、この病毒性因子を中和し、それによって防御免疫を確立することができる。特定の局面において、防御免疫は、USA300および他のMRSA菌株などの、ブドウ球菌の薬物耐性菌株による感染を防御または改善する。特定の態様において、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上のSpA変種を、本発明から特に除外することができる。
、もしくはEsxABハイブリッド(SEQ ID NO:155)ポリペプチドまたはその免疫原性断片の1つまたは複数が含まれる(PCT公開番号WO/2010/119343を参照されたく、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片の1つまたは複数が含まれる。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、またはそれ以上の細菌抗原との組み合わせで投与する(1つまたは複数の細菌抗原の前、同時または後に)。
およびその免疫原性断片からなる群より選択することができる。
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片の1つまたは複数の全部または一部をコードする組み換え核酸分子を含む組成物を含む。
の1つまたは複数を特異的に除外し得、逆の場合も同じである。
単離プロテインA(SpA)特異的抗体および細菌抗原を含む免疫原性組成物であって、プロテインA特異的抗体が細菌抗原に対する免疫反応を増強する、組成物。
[本発明1002]
抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または抗体断片である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
細菌抗原が細菌中または細菌上に含まれる、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
細菌が弱毒化細菌である、本発明1003の組成物。
[本発明1005]
細菌抗原がブドウ球菌抗原である、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
ブドウ球菌抗原が、
およびその免疫原性断片からなる群より選択される、本発明1005の組成物。
[本発明1007]
本発明1001〜1006のいずれかの組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む、ワクチン。
[本発明1008]
ワクチンの作成方法であって、抗体および抗原を混合して本発明1001〜1007のいずれかの組成物を作成する段階を含む、方法。
[本発明1009]
ブドウ球菌感染を予防または処置する方法であって、本発明1007のワクチンをそれを必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1010]
ブドウ球菌感染の処置または予防用のワクチンの製造における、本発明1001〜1007のいずれかの組成物の使用。
[本発明1011]
対象における細菌感染を処置する方法であって、細菌感染を有するか、細菌感染を有することが疑われるか、または細菌感染を発症するリスクがある対象に、単離プロテインA(SpA)特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原の有効量を提供する段階を含む、方法。
[本発明1012]
1つまたは複数の細菌抗原が細菌中または細菌上に含まれる、本発明1011の方法。
[本発明1013]
細菌が弱毒化細菌である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
弱毒化細菌がブドウ球菌である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
対象がブドウ球菌感染と診断されている、本発明1011の方法。
[本発明1016]
細菌抗原がブドウ球菌抗原である、本発明1011、1012、1013、または1015の方法。
[本発明1017]
ブドウ球菌抗原が、
およびその免疫原性断片からなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
複数の細菌抗原を対象に提供する、本発明1011の方法。
[本発明1019]
プロテインA(SpA)特異的抗体を細菌抗原と同時に提供する、本発明1011の方法。
[本発明1020]
プロテインA(SpA)特異的抗体を、1つまたは複数の細菌抗原を提供する前に提供する、本発明1011の方法。
[本発明1021]
プロテインA(SpA)特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原を同じ組成物中で提供する、本発明1011の方法。
[本発明1022]
対象が哺乳動物である、本発明1011の方法。
[本発明1023]
対象がヒトである、本発明1011の方法。
[本発明1024]
対象において細菌に対する免疫反応を増強する方法であって、対象に単離プロテインA(SpA)特異的抗体および1つまたは複数の細菌由来抗原の有効量を提供する段階を含む、方法。
[本発明1025]
1つまたは複数の抗原が細菌中または細菌上に含まれる、本発明1024の方法。
[本発明1026]
細菌が弱毒化細菌である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
弱毒化細菌がブドウ球菌である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
細菌がブドウ球菌である、本発明1024の方法。
[本発明1029]
ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌(S. aureus)である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
ブドウ球菌が1つまたは複数の処置に対して耐性である、本発明1028の方法。
[本発明1031]
細菌がメチシリン耐性である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
組成物を対象に複数回投与する段階をさらに含む、本発明1024の方法。
[本発明1033]
抗原がブドウ球菌抗原である、本発明1024の方法。
[本発明1034]
ブドウ球菌抗原が、
の1つまたは複数である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
対象において免疫反応を誘発する方法であって、SpA変種ポリペプチドを対象に、1つまたは複数の細菌抗原を対象に投与する前または後に投与する段階を含む、方法。
[本発明1036]
SpAポリペプチド変種を、1つまたは複数の細菌抗原の投与の少なくとも24時間前または24時間後に投与する、本発明1035の方法。
[本発明1037]
SpA変種が、SEQ ID NO:4の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Aドメイン;SEQ ID NO:6の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Bドメイン;SEQ ID NO:5の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Cドメイン;SEQ ID NO:2の9、10、36、および/もしくは37位にアミノ酸置換を有する変種Dドメイン;ならびに/またはSEQ ID NO:3の6、7、33、および/もしくは34位にアミノ酸置換を有する変種Eドメインを含む、本発明1035の方法。
[本発明1038]
1つまたは複数の細菌抗原が1つまたは複数のブドウ球菌抗原である、本発明1035の方法。
[本発明1039]
1つまたは複数のブドウ球菌抗原が、
から選択される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
対象において免疫反応を誘発する方法であって、
、もしくはEsxABハイブリッドポリペプチドまたはその免疫原性断片から選択される1つまたは複数の細菌抗原を対象に投与する前または後に、SpA変種ポリペプチドを対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1041]
組成物の製造方法であって、本発明1001の組成物を調製する段階を含む、方法。
[本発明1042]
プロテインA特異的抗体を細胞から単離する段階を含む、本発明1041の方法。
本発明の他の目標、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な例は、本発明の特定の態様を示しているが、この詳細な説明から当業者には本発明の趣旨および範囲のなかで種々の変更および修正が明らかになると考えられるので、単なる例示として与えられるものと理解されるべきである。
黄色ブドウ球菌は、ヒト皮膚および鼻孔の片利共生生物であり、血流、皮膚および軟組織感染の主因である(Klevens et al., 2007)。ブドウ球菌疾患の死亡率の最近の劇的な増加は、抗生物質に対して感受性を示さないことが多いメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)株の広がりに起因する(Kennedy et al., 2008)。大規模な遡及的研究において、米国ではMRSA感染の発生率が全入院の4.6%であった(Klevens et al., 2007)。米国では94,300人のMRSA感染個体のための年間医療費は24億ドルを超える(Klevens et al., 2007)。現在のMRSA流行病は、予防ワクチンの開発によって取り組む必要がある公衆衛生の危機を引き起こしている(Boucher and Corey, 2008)。これまでに、黄色ブドウ球菌疾患を予防するFDA認可済みワクチンは利用可能ではない。
A. ブドウ球菌プロテインA (SpA)
黄色ブドウ球菌株はどれも、プロテインA、つまり細胞壁固定表面タンパク質産物(SpA)がE、D、A、BおよびCと命名された5つの高度に相同的な免疫グロブリン結合ドメインを包含するよく特徴付けられた病毒性因子に対する構造遺伝子(spa) (Jensen, 1958; Said-Salim et al., 2003)を発現する(Sjodahl, 1977)。これらのドメインはアミノ酸のレベルでおよそ80%の同一性を示し、長さが56〜61残基であり、縦列反復配列として組織化される(Uhlen et al., 1984)。SpAは、N末端YSIRK/GSシグナルペプチドおよびC末端LPXTGモチーフ選別シグナルを有する前駆体タンパク質として合成される(DeDent et al., 2008; Schneewind et al., 1992)。細胞壁固定プロテインAは、ブドウ球菌表面に非常に豊富に提示される(DeDent et al., 2007; Sjoquist et al., 1972)。その免疫グロブリン結合ドメインの各々が、3ヘリックスバンドルへ集合しかつ免疫グロブリンG (IgG)のFcドメインを結合する逆平行α-ヘリックス(Deisenhofer, 1981; Deisenhofer et al., 1978)、IgMのVH3重鎖(Fab) (すなわち、B細胞受容体) (Graille et al., 2000)、そのA1ドメインのフォンウィルブランド因子[vWF AIは血小板に対するリガンドである] (O'Seaghdha et al., 2006)、および気道上皮の表面に提示される(Gomez et al., 2004; Gomez et al., 2007)腫瘍壊死因子α (TNF-α)受容体I (TNFRI) (Gomez et al., 2006)から構成される。
プロテインAは、細菌細胞質中で前駆体として合成され、そのYSIRKシグナルペプチドを介して隔壁、すなわち、ブドウ球菌の細胞分裂隔壁の位置で分泌される(図1) (DeDent et al., 2007; DeDent et al., 2008)。C末端LPXTG選別シグナルの切断の後、プロテインAはソルターゼAによって細菌ペプチドグリカン架橋に固定される(Mazmanian et al., 1999; Schneewind et al., 1995; Mazmanian et al., 2000)。プロテインAは最も豊富なブドウ球菌表面タンパク質である。この分子はほぼ全ての黄色ブドウ球菌株によって発現される(Cespedes et al., 2005; Kennedy et al., 2008; Said-Salim et al., 2003)。ブドウ球菌は分裂周期1回につきその細胞壁の15〜20%を代謝する(Navarre and Schneewind 1999)。ネズミヒドロラーゼはペプチドグリカンのグリカン鎖および壁ペプチドを切断し、それにより、付着されたC末端細胞壁二糖類テトラペプチドを有するプロテインAを細胞外培地へ放出する(Ton-That et al., 1999)。このように、生理学的デザインによって、プロテインAは細胞壁に固定もされ、細菌表面に提示もされるが、宿主感染の間に周辺組織中に放出もされる(Marraffini et al., 2006)。
が修飾または置換される。ある種の局面において、ドメインDのVH3結合サブドメインのアミノ酸残基Q26、G29、F30、S33、D36、D37、Q40、N43および/またはE47 (SEQ ID NO:2)は、FcまたはVH3との結合が弱められるように修飾または置換される。さらなる局面において、対応する修飾または置換は、ドメインA、B、Cおよび/またはEの対応する位置において操作されてもよい。対応する位置は、ドメインDアミノ酸配列と、SpAの他のIgG結合ドメイン由来のアミノ酸配列の一つまたは複数とのアライメントによって規定される。ある種の局面において、アミノ酸置換はその他20種のアミノ酸のいずれかであることができる。さらなる局面において、保存的アミノ酸置換を可能なアミノ酸置換から特に除外することができる。他の局面において、非保存的置換しか含まれない。いずれにしても、SpA毒性が顕著に低減されるようにドメインの結合を低減する任意の置換または置換の組み合わせが企図される。結合の低減の意義は、対象に導入され、本明細書において記述されるインビトロの方法を用いて評価されうる場合に、最低毒性から無毒性を生じる変種をいう。
コアグラーゼはブドウ球菌によって産生される酵素であり、フィブリノゲンをフィブリンに変換する。CoaおよびvWhは、タンパク質分解なしでプロトロンビンを活性化する(Friedrich et al., 2003)。コアグラーゼ・プロトロンビン複合体はフィブリノゲンを特異的基質として認識し、フィブリノゲンを直接的にフィブリンへ変換する。活性複合体の結晶構造によって、D1およびD2ドメインのプロトロンビンとの結合ならびにそのIle1-Val2 N末端のIle16ポケットへの挿入、その結果、立体構造変化を通じた酵素前駆体における機能的な活性部位の誘導が明らかとなった(Friedrich et al., 2003)。α-トロンビンのエキソサイトI、フィブリノゲン認識部位、およびプロトロンビン上のプロエキソサイトIはCoaのD2によって遮断される(Friedrich et al., 2003)。それにもかかわらず、四量体(Coa・プロトロンビン)2複合体の会合により、高い親和性で新しい部位にてフィブリノゲンを結合する(Panizzi et al., 2006)。このモデルから、コアグラーゼによる凝固性および効率的なフィブリノゲン変換が説明される(Panizzi et al., 2006)。
過去数十年の間にわたる研究から、重要な病毒性因子として黄色ブドウ球菌外毒素、表面タンパク質および調節分子が特定された(Foster, 2005; Mazmanian et al., 2001; Novick, 2003)。これらの遺伝子の調節に関して相当な進歩が達成された。例えば、ブドウ球菌は、同族受容体に閾値濃度で結合し、それによってリン酸リレイ反応の活性化および外毒素遺伝子の多くの転写活性化を行う自己誘導性ペプチドの分泌を介して細菌個体数の調査を行う(Novick, 2003)。ブドウ球菌感染の発病はこれらの病毒性因子(分泌された外毒素、エキソ多糖類および表面付着因子)に依る。ブドウ球菌ワクチンの開発は、ブドウ球菌浸潤機構の多面性によって妨げられる。弱毒化生微生物は極めて効果的なワクチンであることが十分に確立されている。このようなワクチンによって誘発される免疫反応は多くの場合、複製しない免疫原によってもたらされる免疫反応よりも大きなものであり、長い作用時間のものである。これに対する一つの説明は、弱毒化生菌株が宿主において限定的な感染を樹立し、自然感染の初期段階を模倣するということでありうる。本発明の態様では、変種SpAポリペプチドおよびペプチド、ならびに感染に対しての軽減または免疫で用いるグラム陽性細菌の他の免疫原性細胞外タンパク質、ポリペプチドおよびペプチド(分泌タンパク質またはペプチドも細胞表面タンパク質またはペプチドもともに含む)を含む、組成物および方法に関する。特定の態様において、細菌はブドウ球菌細菌である。細胞外タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドには、標的細菌の分泌タンパク質および細胞表面タンパク質が含まれるが、これらに限定されることはない。
本発明は、本発明のさまざまな態様で用いるためのポリペプチド、ペプチドおよびタンパク質ならびにそれらの免疫原性断片について記述する。例えば、特定のポリペプチドを、免疫反応を誘発するかアッセイし、または免疫反応を誘発するために用いる。特定の態様において、本発明のタンパク質の全部または一部を、従来の技術にしたがって溶液中でまたは固体支持体上で合成することもできる。各種の自動合成機が市販されており、それらを公知のプロトコルにしたがって用いることができる。例えば、Stewart and Young, (1984); Tarn et al., (1983); Merrifield, (1986); およびBarany and Merrifield (1979)を参照されたく、これらの各々が参照により本明細書に組み入れられる。
ある種の態様において、本発明は、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドをコードする組み換えポリヌクレオチドに関する。SpA、コアグラーゼおよび他の細菌タンパク質に対する核酸配列が含まれ、これらの全てが参照により組み入れられ、これらを用いてペプチドまたはポリペプチドを調製することができる。
本発明のポリペプチドは、ベクター中に含まれる核酸分子によってコードされてもよい。「ベクター」という用語は、異種核酸配列を、複製され発現されうる細胞へ導入するために、挿入できる担体核酸分子をいうように用いられる。核酸配列は「異種」であってよく、これは文脈中で、ベクターが導入されている細胞にとって、または核酸配列が組み入れられる核酸にとって核酸配列が異質であることを意味し、これには、細胞または核酸中の配列と同種であるが、しかし通常は見られない、宿主細胞または核酸内の位置にある配列が含まれる。ベクターにはDNA、RNA、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルスおよび植物ウイルス)、ならびに人工染色体(例えば、YAC)が含まれる。当業者は、標準的な組み換え技術(例えば、ともに参照により本明細書に組み入れられるSambrook et al., 2001; Ausubel et al., 1996)を通じてベクターを構築するのに必要なものを十分に持っているであろう。変種SpAポリペプチドをコードすることに加えて、ベクターは一つまたは複数の他の細菌ペプチド、タグまたは免疫原性増強ペプチドのような他のポリペプチド配列をコードしてもよい。そのような融合タンパク質をコードする有用なベクターには、pINベクター(Inouye et al., 1985)、一続きのヒスチジンをコードするベクター、ならびに後の精製および分離または切断に向けたグルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)可溶性融合タンパク質の作出で用いるpGEXベクターが含まれる。
「プロモーター」は制御配列である。プロモーターは、典型的には、転写の開始および速度が制御される核酸配列の領域である。これには、RNAポリメラーゼおよび他の転写因子のような、調節タンパク質および分子が結合しうる遺伝要素を含めてもよい。「機能的に配置された」、「機能的に連結された」、「制御下」および「転写制御下」という語句は、プロモーターが核酸配列との関連で、その配列の転写開始および発現を制御するのに正しい機能的位置および/または方向にあることを意味する。プロモーターは、核酸配列の転写活性化に関わるシス作用調節配列をいう「エンハンサー」とともに用いられても用いられなくてもよい。
特異的開始シグナルもコード配列の効率的な翻訳に必要とされうる。これらのシグナルには、ATG開始コドンまたは隣接配列が含まれる。ATG開始コドンを含む外因性の翻訳制御シグナルを提供する必要がありうる。当業者は容易にこれを決定して、必要なシグナルを提供することができるであろう。
本発明のある種の態様において、本発明の核酸構築体を含む細胞は、発現ベクターの中にスクリーニング可能または選択可能なマーカーをコードすることによってインビトロまたはインビボで同定することができる。転写され翻訳される場合、マーカーは同定可能な変化を細胞に付与し、発現ベクターを含んだ細胞の容易な同定を可能にする。一般的に、選択可能なマーカーは、選択を可能にする特性を付与するものである。陽性選択可能なマーカーは、マーカーが存在することでその選択が可能になるものであるのに対し、陰性選択可能なマーカーは、マーカーが存在することでその選択が妨害されるものである。陽性選択可能なマーカーの例は、薬物耐性マーカーである。
本明細書において用いられる場合、「細胞」、「細胞株」および「細胞培養物」という用語は互換的に用いることができる。これらの用語の全てが、任意のおよび全ての次世代の、その子孫も含む。故意または偶然の変異により全ての子孫が同一ではないことがあると理解されよう。異種核酸配列を発現するという文脈において、「宿主細胞」とは、原核細胞または真核細胞をいい、これには、ベクターを複製できるまたはベクターによってコードされる異種遺伝子を発現できる、任意の形質転換可能な生物が含まれる。宿主細胞はベクターまたはウイルスのレシピエントとして、使用されることができ、使用されている。宿主細胞は「形質移入」または「形質転換」されてもよく、それらは組み換えタンパク質をコードする配列などの、外因性の核酸が宿主細胞に移入または導入される過程をいう。形質転換細胞には、初代被験細胞およびその子孫が含まれる。
先に論じた組成物の少なくとも一部または全部を含む多数の発現系が存在する。原核生物および/または真核生物に基づく系を本発明で用いるために利用して、核酸配列、またはその同源のポリペプチド、タンパク質およびペプチドを産生することができる。そのような多くの系が市販されており、広く利用可能である。
本発明の免疫原性組成物は、PIA (PNAGとしても公知)の一つもしくは複数を含む莢膜多糖類、ならびに/または黄色ブドウ球菌V型および/もしくはVIII型莢膜多糖類、ならびに/または表皮ブドウ球菌I型および/もしくはII型および/もしくはIII型莢膜多糖類をさらに含むことができる。
現在では、PS/A、PIAおよびSAAとして同定されたブドウ球菌表面多糖類の各種形態は同じ化学的実体、つまりPNAGであることが明らかである(Maira-Litran et al., 2004)。それゆえ、PIAまたはPNAGという用語は、これらの全ての多糖類またはそれらに由来するオリゴ糖を包含する。
ヒトでの感染を引き起こす黄色ブドウ球菌の大部分の菌株が5型または8型多糖類のいずれかを含む。およそ60%のヒト菌株が8型であり、およそ30%が5型である。5型および8型莢膜多糖類抗原の構造はMoreauら(1990)およびFournierら(1984)に記述されている。どちらもその反復単位の中にFucNAcpと、スルフヒドリル基を導入するのに使用できるManNAcAとを有する。それらの構造は:
5型
→4)-β-D-ManNAcA(3OAc)-(1→4)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
であり、
最近(Jones, 2005)では、NMR分光法によってそれらの構造は:
5型
→4)-β-D-ManNAcA-(1→4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1→3)-β-D-FucNAc-(1→
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1→3)-α-L-FucNAc(1→3)-α-D-FucNAc(1→
に訂正されている。
一つの態様において、本発明の免疫原性組成物は、米国特許第6,294,177号に記述されている黄色ブドウ球菌336抗原を含む。336抗原は、β結合ヘキソサミンを含み、O-アセチル基を含まず、ATCC 55804の下で寄託された黄色ブドウ球菌336型に対する抗体と特異的に結合する。一つの態様において、336抗原は多糖類であり、これは天然のサイズのものであり、あるいは、例えばマイクロ流動化、超音波照射または化学的処理によってサイジングされてもよい。本発明はまた、336抗原に由来するオリゴ糖を網羅する。336抗原は担体タンパク質に結合されなくてもまたは結合されてもよい。
ワクチン接種に多糖類を用いることに付随する問題の中には、多糖類それ自体が不十分な免疫原であるという事実がある。本発明において利用される多糖類を、傍観T細胞の助けをもたらすタンパク質担体に連結させて、免疫原性を改善することが好ましい。多糖類免疫原と結合されうるそのような担体の例としては、ジフテリアおよび破傷風トキソイド(それぞれDT、DT CRM 197およびTT)、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、ならびにツベルクリン精製タンパク質誘導体(PPD)、緑膿菌エキソプロテインA (rEPA)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)由来のプロテインD、肺炎球菌溶血素またはこれらのうちのいずれかの断片が挙げられる。用いるのに適した断片には、Tヘルパーエピトープを包含する断片が含まれる。特に、インフルエンザ菌由来のプロテインD断片は、そのタンパク質のN末端側の3分の1を含むことが好ましいであろう。プロテインDは、インフルエンザ菌由来のIgD結合タンパク質であり(EP 0 594 610 B1)、潜在的な免疫原である。さらに、ブドウ球菌タンパク質を本発明の多糖類結合体における担体タンパク質として用いることができる。
上記のように、本発明は、対象において変種SpAまたはコアグラーゼペプチドに対する免疫反応を惹起または誘導することに関係する。一つの態様において、免疫反応は、感染または関連する疾患、とりわけブドウ球菌に関連する疾患を有する、有することが疑われる、または発症するリスクがある対象を防御または処置することができる。本発明の免疫原性組成物の使い方の一つは、病院または感染のリスク増大を伴う他の環境において医療手当を受ける前に対象を予防接種することによって院内感染を予防することである。
本発明は、本発明の組成物により免疫反応が誘導または惹起されるかどうか、およびどの程度まで誘導または惹起されるかを評価するための血清学的アッセイ法の実施を含む。実施されうる多くのタイプの免疫アッセイ法が存在する。本発明により包含される免疫アッセイ法には、米国特許第4,367,110号に記述されているもの(二重モノクローナル抗体サンドイッチアッセイ法)および米国特許第4,452,901号に記述されているもの(ウエスタンブロット)が含まれるが、これらに限定されることはない。他のアッセイ法には、インビトロおよびインビボの両方での、免疫細胞化学および標識リガンドの免疫沈降が含まれる。
上記の感染を処置または予防するためのタンパク質、ポリペプチドおよび/またはペプチド、ならびにこれらのポリペプチド、タンパク質および/またはペプチドに結合する抗体の使用に加え、本発明は、患者内であれ医療機器上であれ、同様に感染しうる感染症を診断するためのブドウ球菌の存在の検出を含む、種々の様式でのこれらのポリペプチド、タンパク質、ペプチドおよび/または抗体の使用を企図する。本発明によれば、感染の存在を検出する好ましい方法は、個体から、例えば、個体の血液、唾液、組織、骨、筋肉、軟骨または皮膚から採取されたサンプルのような、一種または複数種のブドウ球菌種または菌株に感染していることが疑われるサンプルを得る段階を含む。サンプルの単離に続き、本発明のポリペプチド、タンパク質、ペプチドおよび/または抗体を利用する診断アッセイ法を行ってブドウ球菌の存在を検出することができ、サンプル中でのそのような存在を判定するためのそのようなアッセイ技術は当業者に周知であり、放射免疫アッセイ法、ウエスタンブロット分析およびELISAアッセイ法などの方法を含む。概して、本発明によれば、ブドウ球菌に感染していることが疑われるサンプルを本発明によるポリペプチド、タンパク質、ペプチド、抗体またはモノクローナル抗体に加え、サンプル中の、ポリペプチド、タンパク質および/もしくはペプチドに結合する抗体、または抗体に結合するポリペプチド、タンパク質および/もしくはペプチドによってブドウ球菌が示される、感染を診断する方法が企図される。
本発明のいくつかの態様において、タンパク質性組成物は対象に防御免疫を付与する。防御免疫とは、免疫反応が起こる作用因子を伴った特定の疾患または状態を対象が発症することを防ぐ特異的な免疫反応を開始する身体の能力をいう。免疫原性上有効な量は、対象に防御免疫を付与することができる。
本発明の方法は、ブドウ球菌病原菌によって引き起こされる疾患または状態の処置を含む。本発明の免疫原性ポリペプチドは、ブドウ球菌に罹患している者またはブドウ球菌に曝されていると疑われる者において免疫反応を誘導するために与えることができる。ブドウ球菌への曝露で陽性と判定された個体、または曝露の可能性に基づいて感染のリスクがあると思われる個体について、それらの方法を利用することができる。
A. ワクチン
本発明は、ブドウ球菌感染、特に病院獲得型の院内感染を予防または改善するための方法を含む。したがって、本発明は、能動免疫と受動免疫の両方の態様で用いるためのワクチンを企図する。ワクチンとして用いるのに適当であると提唱されている免疫原性組成物は、SpAドメインD変種または免疫原性コアグラーゼのような、免疫原性SpAポリペプチドから調製することができる。他の態様において、SpAまたはコアグラーゼを他の分泌病毒性タンパク質、表面タンパク質またはその免疫原性断片と組み合わせて用いることができる。ある種の局面において、抗原材料は、望ましくない低分子量分子を除去するために十分に透析され、および/または所望の媒体へのより容易な処方のために凍結乾燥される。
所与の組成物はその免疫原性が異なる場合がある。それゆえ、宿主免疫系を追加免疫することが必要になることが多く、これはペプチドまたはポリペプチドを担体にカップリングさせることにより達成することもできる。例示的なかつ好ましい担体はキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)およびウシ血清アルブミン(BSA)である。卵白アルブミン、マウス血清アルブミンまたはウサギ血清アルブミンなどの他のアルブミンを担体として用いることもできる。ポリペプチドを担体タンパク質に結合させるための手段は、当技術分野において周知であり、グルタルアルデヒド、m-マレイミドベンゾイル(maleimidobencoyl)-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、カルボジイミドおよびビスジアゾ化(bis-biazotized)ベンジジンを含む。
ポリペプチドまたはペプチド組成物の免疫原性は、アジュバントとして公知の、免疫反応の非特異的刺激物質を用いることによって増強することができる。適当なアジュバントはサイトカイン、毒素または合成組成物などの、許容される全ての免疫刺激性化合物を含む。変種SpAポリペプチドもしくはコアグラーゼ、または本明細書において企図されるその他任意の細菌タンパク質もしくは組み合わせに対する抗体反応を増強するために、いくつかのアジュバントを用いることができる。アジュバントは、(1) 抗原を体内に捕捉して持続放出を引き起こすこと; (2) 免疫反応に関わる細胞を投与部位に引き付けること; (3) 免疫系細胞の増殖もしくは活性化を誘導すること; または(4) 対象の体全体に抗原を広げるのを改善することができる。
ある種の態様において、本発明は、核酸またはポリペプチド/ペプチドと結び付いた一つまたは複数の脂質を含む組成物に関する。脂質は水に不溶な、かつ有機溶媒で抽出可能な物質である。本明細書において具体的に記述するもの以外の化合物は、当業者により脂質と理解され、本発明の組成物および方法によって包含される。脂質成分および非脂質は、共有結合的または非共有結合的に、互いに付着されてもよい。
本発明の組成物および関連する方法、特に、変種SpAポリペプチドもしくはペプチドを含む、分泌病毒性因子もしくは表面タンパク質、および/または他の細菌ペプチドもしくはタンパク質の患者/対象への投与を従来の治療の施行と併せて用いることもできる。これらには、ストレプトマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、クロラムフェニコール、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、アンピシリン、テトラサイクリン、または抗生物質の各種組み合わせなどの抗生物質の投与が含まれるが、これらに限定されることはない。
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A。
いくつかの態様において、薬学的組成物が対象に投与される。本発明の種々の局面では、対象に組成物の有効量を投与することを伴う。本発明のいくつかの態様において、ブドウ球菌抗原、Ess経路の成員、例えばEsaもしくはEsxクラスのポリペプチドもしくはペプチドなど、および/またはソルターゼ基質の成員を患者に投与して、一種または複数種のブドウ球菌病原菌を防御することができる。あるいは、一つまたは複数のそのようなポリペプチドまたはペプチドをコードする発現ベクターを、予防的処置として患者に与えることもできる。さらに、そのような化合物を抗生物質または抗菌薬と併せて投与することもできる。そのような組成物は一般に、薬学的に許容される担体または水媒体中に溶解または分散される。
はSpA変種またはSpAに特異的に結合する抗体であってもよい。特定の態様において、その間のすべての値および範囲を含む、約、少なくとも約または最大で約0.001、0.010、0.050、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0mg/kgまたはそれ以上の用量を対象に投与する。
本明細書において用いられる場合、インビトロ投与という用語は、培養細胞を含むが、これに限定されない、対象から取り出されたまたは対象の体外の細胞に対して行われる操作をいう。エクスビボ投与という用語は、インビトロにおいて操作されており、その後で、対象に投与される細胞をいう。インビボ投与という用語は、対象の体内で行われる全ての操作を含む。
本発明の別の局面は、レシピエントまたはドナーを本発明のワクチンで免疫する段階およびレシピエントまたはドナーから免疫グロブリンを単離する段階を含む、ブドウ球菌感染の予防または処置で用いる免疫グロブリンを調製する方法である。この方法によって調製される免疫グロブリンは、本発明のさらなる局面である。本発明の免疫グロブリンおよび薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物は、ブドウ球菌疾患の処置または予防のための薬物の製造において使用できる本発明のさらなる局面である。本発明の薬学的調製物の有効量を患者に投与する段階を含むブドウ球菌感染の処置または予防のための方法は、本発明のさらなる局面である。
以下の実施例は、本発明のさまざまな態様を例証する目的で与えられており、いかなる形においても本発明を限定することを意図するものではない。本発明は本明細書の中にある目標、目的および利点のほかに、言及されている、目標を実行するために、かつ目的および利点を得るために十分に適していることを当業者は容易に理解するであろう。本実施例は、本明細書において記述される方法とともに、目下、好ましい態様を代表するものであり、例示するものであり、本発明の範囲に対する限定と意図するものではない。その変更および特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨のなかに包含されるその他の用途が、当業者には思い浮かぶであろう。
SpAKKAAによる免疫はブドウ球菌感染に対する宿主の免疫反応を改変する
黄色ブドウ球菌感染中の免疫回避のモデルは、細胞壁連結または分泌されたプロテインAによるIgM受容体架橋を介してのB細胞の初期活性化を含み-付着表面タンパク質を有するペプチドグリカンの最大20%までが各細菌分裂事象の間に放出される(Ton-That et al., 1999)。特異的抗原刺激非存在下で、活性化B細胞はアポトーシスによる崩壊を起こし、それによりブドウ球菌感染中に提示される抗原に対する宿主の抗体産生を減少させる。そうであれば、SpA特異的抗体を中和することで、動物は多くの異なるブドウ球菌抗原に対する液性免疫反応を発生し得るであろう。この可能性を、BALB/cマウスをSpAKKAAまたはアジュバント(水酸化アルミニウム)対照で免疫し、続いて致死量以下の量のMRSA株USA300で静脈内攻撃することにより調査した。MRSA攻撃の30日後に血清試料を採取し、次いでメンブレンフィルター上に固定した27のブドウ球菌抗原で免疫ブロットすることにより分析した(図1)。MRSA株USA300 LACに感染していない未処置のマウスはClfA、ClfB、Coa、Eap、Ebh、Emp、EsxA、EsxB、FnbpA、FnbpB、Hla、IsdA、IsdB、LukD、LukE、LukF、SdrC、SdrD、SdrE、SasA、SasD、SasF、SasG、SasI、SasK、SpAKKAAまたはvWbpに対する抗体を有していなかった(データは示していない)。USA300感染させたモック免疫マウスは、Eapタンパク質に対する高い力価の抗体ならびにIsdA、IsdB、Hla、LukD、LukEおよびLukFに対する低い力価の抗体を発生した(図1)。免疫され、SpAKKAA特異的抗体を産生した[IgG力価2,907(±357);P<0.001 SpAKKAA対モック]動物は、MRSA株USA300による攻撃に反応して、27の抗原のすべてに対する液性免疫反応を開始した(図1)。Eap、IsdAおよびIsdB抗体を除いて、SpAKKAA免疫動物の血清は、攻撃の時点で未処置であったマウスと比べて、各ブドウ球菌抗原に対して高い抗体価を有していた(図1)。
Claims (42)
- 単離プロテインA(SpA)特異的抗体および細菌抗原を含む免疫原性組成物であって、プロテインA特異的抗体が細菌抗原に対する免疫反応を増強する、組成物。
- 抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、または抗体断片である、請求項1記載の組成物。
- 細菌抗原が細菌中または細菌上に含まれる、請求項1記載の組成物。
- 細菌が弱毒化細菌である、請求項3記載の組成物。
- 細菌抗原がブドウ球菌抗原である、請求項1記載の組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む、ワクチン。
- ワクチンの作成方法であって、抗体および抗原を混合して請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物を作成する段階を含む、方法。
- ブドウ球菌感染を予防または処置する方法であって、請求項7記載のワクチンをそれを必要としている患者に投与する段階を含む、方法。
- ブドウ球菌感染の処置または予防用のワクチンの製造における、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 対象における細菌感染を処置する方法であって、細菌感染を有するか、細菌感染を有することが疑われるか、または細菌感染を発症するリスクがある対象に、単離プロテインA(SpA)特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原の有効量を提供する段階を含む、方法。
- 1つまたは複数の細菌抗原が細菌中または細菌上に含まれる、請求項11記載の方法。
- 細菌が弱毒化細菌である、請求項12記載の方法。
- 弱毒化細菌がブドウ球菌である、請求項13記載の方法。
- 対象がブドウ球菌感染と診断されている、請求項11記載の方法。
- 細菌抗原がブドウ球菌抗原である、請求項11、12、13、または15記載の方法。
- 複数の細菌抗原を対象に提供する、請求項11記載の方法。
- プロテインA(SpA)特異的抗体を細菌抗原と同時に提供する、請求項11記載の方法。
- プロテインA(SpA)特異的抗体を、1つまたは複数の細菌抗原を提供する前に提供する、請求項11記載の方法。
- プロテインA(SpA)特異的抗体および1つまたは複数の細菌抗原を同じ組成物中で提供する、請求項11記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項11記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項11記載の方法。
- 対象において細菌に対する免疫反応を増強する方法であって、対象に単離プロテインA(SpA)特異的抗体および1つまたは複数の細菌由来抗原の有効量を提供する段階を含む、方法。
- 1つまたは複数の抗原が細菌中または細菌上に含まれる、請求項24記載の方法。
- 細菌が弱毒化細菌である、請求項25記載の方法。
- 弱毒化細菌がブドウ球菌である、請求項26記載の方法。
- 細菌がブドウ球菌である、請求項24記載の方法。
- ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌(S. aureus)である、請求項28記載の方法。
- ブドウ球菌が1つまたは複数の処置に対して耐性である、請求項28記載の方法。
- 細菌がメチシリン耐性である、請求項30記載の方法。
- 組成物を対象に複数回投与する段階をさらに含む、請求項24記載の方法。
- 抗原がブドウ球菌抗原である、請求項24記載の方法。
- 対象において免疫反応を誘発する方法であって、SpA変種ポリペプチドを対象に、1つまたは複数の細菌抗原を対象に投与する前または後に投与する段階を含む、方法。
- SpAポリペプチド変種を、1つまたは複数の細菌抗原の投与の少なくとも24時間前または24時間後に投与する、請求項35記載の方法。
- SpA変種が、SEQ ID NO:4の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Aドメイン;SEQ ID NO:6の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Bドメイン;SEQ ID NO:5の7、8、34、および/もしくは35位にアミノ酸置換を有する変種Cドメイン;SEQ ID NO:2の9、10、36、および/もしくは37位にアミノ酸置換を有する変種Dドメイン;ならびに/またはSEQ ID NO:3の6、7、33、および/もしくは34位にアミノ酸置換を有する変種Eドメインを含む、請求項35記載の方法。
- 1つまたは複数の細菌抗原が1つまたは複数のブドウ球菌抗原である、請求項35記載の方法。
- 組成物の製造方法であって、請求項1記載の組成物を調製する段階を含む、方法。
- プロテインA特異的抗体を細胞から単離する段階を含む、請求項41記載の方法。
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