RU2635466C2 - Препараты термообратимого гидрогеля для применения при лечении нарушений уротелия - Google Patents

Препараты термообратимого гидрогеля для применения при лечении нарушений уротелия Download PDF

Info

Publication number
RU2635466C2
RU2635466C2 RU2014144727A RU2014144727A RU2635466C2 RU 2635466 C2 RU2635466 C2 RU 2635466C2 RU 2014144727 A RU2014144727 A RU 2014144727A RU 2014144727 A RU2014144727 A RU 2014144727A RU 2635466 C2 RU2635466 C2 RU 2635466C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bladder
botulinum toxin
composition
group
poloxamer
Prior art date
Application number
RU2014144727A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014144727A (ru
Inventor
Гиль ХАКИМ
Марина КОНОРТИ
Михаль ЙЕШУРУН
Original Assignee
Теракоат Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Теракоат Лтд filed Critical Теракоат Лтд
Publication of RU2014144727A publication Critical patent/RU2014144727A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2635466C2 publication Critical patent/RU2635466C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля, содержащую ботулотоксин и содержащую, по крайней мере, один термообратимый гелеобразователь, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, альгинатов, рН-контролируемых гелеобразователей, или любой их комбинации, и, по крайней мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из усилителей мукоадгезивности и загустителей, выбранных из группы, состоящей из поликарбофила, полиакриловых кислот, сшитой акриловой кислоты, полиметакрилатов, дивинилгликоля, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, сополимера винилпирролидона и винилацетата, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы, желатина, крахмала, производных крахмала, камеди, дикальция фосфата, лактозы, сахарозы, поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, частично гидролизованного поливинилацетата, полисахаридов, восков, жиров, производных жирных кислот, гиалуроновой кислоты, хитозана, κ-каррагинана, карбомеров, эудрагита и любой их комбинации для применения при лечении нарушения мочевого пузыря, причем лечение включает нанесение композиции в полость мочевого пузыря и не включает любую стадию инъекции ботулотоксина в стенку указанного мочевого пузыря. Изобретение обеспечивает сохранение стабильности ботулотоксина в процессе инстилляции, а также после высвобождения его из геля, усиление действия ботулотоксина. 17 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл., 3 ил.

Description

Ссылки на родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой США №61/621525, поданной 8 апреля 2012 г., которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Область настоящего изобретения
Настоящее изобретение в основном относится к препаратам и к применению таких препаратов для лечения нарушений мочевого пузыря, которые развиваются в результате дисфункции уротелия. Прежде всего настоящее изобретение относится к препаратам, которые включают активный ингредиент, такой как ботулотоксин, в составе термообратимого гидрогеля. Предпосылки создания настоящего изобретения Нарушения уротелия, которые приводят к недержанию мочи (НМ) поражают 200 млн людей во всем мире. По оценкам Национального института здравоохранения США более 25 млн взрослых американцев уже страдают или будут страдать от преходящего или хронического НМ. По оценкам Национальной Ассоциации по проблемам, связанным с недержанием мочи, страдающие от НМ женщины составляют 75-80% от указанного общего числа людей с диагнозом НМ, среди которых у 9-13 млн уже наблюдаются симптомы от средней до тяжелой степени. Было также установлено, что одна из четырех женщин старше 18 лет испытывает эпизоды непроизвольного мочеиспускания. Одна треть мужчин и женщин возрастом 30-70 лет испытывает потерю контроля мочевого пузыря в определенный момент своей взрослой жизни и может еще испытывать симптомы в течение обычной жизни. Среди мужчин и женщин возрастом 30-70 лет, кто просыпается среди ночи для посещения ванной комнаты, более одной трети встает два или более раз ночью для мочеиспускания, что означает клинический диагноз ночной полиурии. Среди этих взрослых один из восьми сообщает, что испытывает мочеиспускание по пути к ванной комнате. Гиперактивность мочевого пузыря (ГМП) является прежде всего распространенным заболеванием у людей старшего возраста. В США от этого заболевания страдает 1 из 11 взрослых людей. Современные варианты лечения ГМП включают тренировку мочевого пузыря, тренировку мышц тазового дна, введение лекарственных средств, таких как антихолинергические средства, капсаицин, и внутрипузырные инъекции ботулотоксина, а в тяжелых случаях - хирургическая аугментация мочевого пузыря.
К другому распространенному нарушению уротелия относится интерстициальный цистит, хроническое воспаление мочевого пузыря, которое вызывает хроническую боль и дискомфорт, и которое по оценкам только в США поражает около 4 млн человек.
Основной недостаток перорально введенных лекарственных средств в настоящее время заключается в высокой частоте побочных действий, что приводит к непереносимости у пациентов. Разработаны другие способы ведения с более низкой частотой побочных действий, такие как чрескожный способ и с использованием суппозитория. Введение в мочевой пузырь малых доз антимускариновых средств также характеризуется низкой частотой побочных действий по сравнению с пероральным способом, но недостаток этого способа заключается в необходимости повторной катетеризации из-за относительно короткого периода полураспада антимускариновых средств и таким образом в снижении согласия пациентов с курсом лечения.
Другой из разработанных недавно подходов заключается в применении внутрипузырного введения ботулотоксина. Несмотря на обнадеживающие результаты этого терапевтического подхода, все еще остается множество недостатков. Например, для цистоскопической инъекции требуется техническая квалификация и полномочия терапевта, требуется введение анестетика, ботулотоксин при инъекции действует на ткань только в локальных участках его инъекции, и лечение может привести к временной задержке мочеиспускания и, следовательно, к самокатетеризации.
В патенте US №8277822 описаны композиция и способ лечения патологических состояний, характеризующихся спазмами мочевого пузыря, таких как гиперактивность мочевого пузыря, интерстициальный цистит, недержание мочи при напряжении, неотложное недержание мочи и нейрогенный мочевой пузырь, при этом композицию вводят вливанием в пузырь. Согласно описанному способу жидкую, полутвердую или твердую композицию, включающую ботулотоксин, распределяют по внешней поверхности баллона. Затем баллон вводят в мочевой пузырь с помощью эндоскопического или цистоскопического аппарата или через катетер, и надувают его до контактирования с внутренней стенкой мочевого пузыря, при этом происходит отложение композиции на внутренней стенке мочевого пузыря.
В заявке US №2009/0214685 (далее '685) описана композиция полоксамера с замедленным высвобождением, содержащая ботулотоксин. Ботулотоксин включен в термообратимую термопластичную композицию полоксамера, которую вводят инъекцией в мочевой пузырь в виде жидкости и которая после введения образует гель, представляющий собой систему доставки с замедленным высвобождением. Несмотря на то, что соответствующие физические свойства термообратимых композиций полоксамера, и прежде всего на температурно зависимую вязкость, обычно являются весьма чувствительной функцией композиции полоксамера, описанные в документе '685 композиции обеспечивают лишь ограниченный интервал вязкости как для жидкого, так и для гелеобразного состояния композиции, вероятно в связи с необходимостью в достаточно низкой вязкости для отбора состава в шприц и для инъекции пациенту. Более того, в документе '685 отсутствует какая-либо информация о мукоадгезивных свойствах описанной композиции.
Таким образом, существует давно испытываемая потребность в композициях для доставки терапевтических агентов, таких как ботулотоксин, предназначенных для лечения нарушений мочевого пузыря, с достаточно низкой вязкостью при низкой температуре для обеспечения прямого введения малыми дозами в мочевой пузырь на уротелий, а не внутримышечной инъекцией, и в то же время обладающих достаточно высокой мукоадгезивностью, чтобы композиция удерживалась на стенке мочевого пузыря в течение достаточно продолжительного периода времени для более эффективной доставки терапевтического агента с его замедленным.
Краткое описание сущности настоящего изобретения
Композиции, описанные в данном контексте, и их применение для лечения нарушений мочевого пузыря и дисфункций уротелия предназначены для удовлетворения указанной давно испытываемой потребности. В настоящем изобретении прежде всего предлагаются композиции мукоадгезивного, биоразлагаемого, биосовместимого термообратимого гидрогеля, содержащие терапевтический агент, которые после введения в полость организма отверждаются и образуют резервуар лекарственного средства внутри полости. Композиции и средства для их доставки обеспечивают полное контактирование со стенкой мочевого пузыря и ее покрытие, тем самым обеспечивая доставку лекарственного средства на всю стенку мочевого пузыря в отличие от доставки с использованием локальных инъекций. Кроме того, композиции по настоящему изобретению обеспечивают высокую локальную концентрацию лекарственного средства на стенках полости, но при низком системном воздействии. Таким образом, описанное в данном контексте средство по настоящему изобретению обеспечивает повышенную биодоступность, повышенную эффективность и сниженную токсичность.
Следовательно, объект настоящего изобретения включает способ для поддержания и/или повышения эффективности фармацевтического агента при лечении нарушений мочевого пузыря с замедленным высвобождением лекарственного средства, причем указанный способ заключается в получении биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля, и во введении указанного фармацевтического агента, предназначенного для лечения нарушения мочевого пузыря, в указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель.
Другой объект настоящего изобретения включает применение биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля в композиции для лечения нарушений мочевого пузыря, причем в указанную композицию включен фармацевтически активный агент, предназначенный для лечения нарушения мочевого пузыря.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу лечения нарушения мочевого пузыря, включающему нанесение в полость мочевого пузыря биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля, в который включен фармацевтически активный агент, предназначенный для лечения указанного нарушения мочевого пузыря, причем указанный способ не включает любую стадию инъекции фармацевтически активного агента в стенку указанного мочевого пузыря.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых фармацевтически активный ингредиент, предназначенный для лечения нарушения мочевого пузыря, включен в биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель, указанный фармацевтически активный ингредиент выбирают из группы, включающей антихолинергические агенты, антимускариновые агенты и β-3 агонисты. В некоторых вариантах фармацевтически активный агент для лечения нарушения мочевого пузыря выбирают из группы, включающей оксибутинин, толтеродин, фумарат фезотеродина, солифенацин, полисульфат пентозана, амитриптилин, гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF), полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), производные антипролиферативного фактора (APF), блокаторы каннабиноид-2-рецептора, мемантин, блокаторы рецептора Ν-метил-D-аспартата (NMDA), партенолид, ингибиторы NF-кΒ, глицерофосфат кальция, метамуцил и сульфат хондроитина.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых фармацевтически активный ингредиент, предназначенный для лечения нарушения мочевого пузыря, включен в биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель, указанное нарушение характеризуется спазмами мочевого пузыря. В некоторых вариантах указанное нарушение выбирают из группы, включающей недержание мочи, связанное с нестабильным мочевым пузырем или нестабильным сфинктером-детрузором, осложнения при опорожнении в связи с гиперактивностью детрузора или гипертрофированной шейкой мочевого пузыря, дисфункцию нейрогенного мочевого пузыря, вторичную в отношении состояний, таких как болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, инсульт или рассеянный склероз, и патологические состояния мочевого пузыря, характеризующиеся рефлекторными спазмами, гиперактивный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, недержание мочи при напряжении, неотложное недержание мочи или нейрогенный мочевой пузырь.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанный фармацевтически активный агент, предназначенный для лечения нарушения мочевого пузыря включают в биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель непосредственно перед введением указанного фармацевтически активного агента.
Еще один объект настоящего изобретения относится к применению в композиции биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля для лечения неврологических патологических состояний скелетных, сердечных или гладких мышц, причем в указанную композицию включен фармацевтически активный агент, предназначенный для лечения неврологических патологических состояний скелетных, сердечных или гладких мышц. В предпочтительных вариантах указанное лечение включает нанесение указанной композиции на указанную мышцу и/или ткань, окружающую эту мышцу, способом, отличающимся от внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах указанным патологическим состоянием является синдром раздраженного кишечника.
Другой объект настоящего изобретения относится к способу лечения патологических состояний скелетных, сердечных или гладких мышц, включающему нанесение указанной композиции на указанные мышцы и/или ткань, окружающую их, биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля, в который включен фармацевтически активный агент для лечения указанных неврологических патологических состояний, причем указанный способ не включает любую стадию внутримышечной инъекции указанного фармацевтически активного агента. В некоторых вариантах указанным патологическим состоянием является синдром раздраженного кишечника.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель содержит по крайней мере один термообратимый гелеобразователь и по крайней мере один компонент, выбранный из группы, включающей усилители мукоадгезивности и загустители.
В некоторых вариантах указанный термообратимый гелеобразователь выбирают из группы, включающей полоксамеры, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), альгинаты, pH-контролируемые гелеобразователи, и/или любую их комбинацию. В некоторых вариантах указанный термообратимый гелеобразователь включает полоксамер, выбранный из группы, включающей полоксамер 407, полоксамер 188 и полоксамер 338. В некоторых вариантах указанный термообратимый гелеобразователь включает pH-контролируемый гелеобразователь, выбранный из группы, включающей целлюлозу, ацетофталат и карбомеры.
В некоторых вариантах указанный компонент выбирают из группы, включающей усилители мукоадгезивности и загустители, выбранные из группы, включающей поликарбофил, полиакриловые кислоты, сшитую акриловую кислоту, полиметакрилаты, дивинилгликоль, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, сополимер винилпирролидона и винилацетата, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, желатин, крахмал, производные крахмала, камеди, дикальций фосфат, лактозу, сахарозу, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловые спирты (ПВС), частично гидролизованный поливинилацетат (ПВАц), полисахариды, воски, жиры, производные жирных кислот, гиалуроновую кислоту, хитозан, κ-каррагинан, карбомеры, эудрагитор и любая их комбинация.
Примеры производных целлюлозы, не ограничивающие объем изобретения, включают следующие материалы, пригодные для применения в качестве усилителя мукоадгезивности/загустителя: метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ГПМЦ, метоксизамещенную ГПМЦ с любой возможной степенью метокси-замещения (от 0 до 3), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), другие гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (нз-ГПЦ), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и их соли. Примеры производных крахмала, не ограничивающие объем изобретения и пригодные для применения в качестве усилителя мукоадгезивности/загустителя, включают моно- и дифосфаты сложных эфиров крахмалов. Примеры камедей, не ограничивающие объем изобретения и пригодные для применения в качестве усилителя мукоадгезивности/загустителя, включают гуаровую камедь, камедь плодов рожкового дерева, ксантановую камедь и любую их комбинацию. Примеры полисахаридов, не ограничивающие объем изобретения и пригодные для применения в качестве усилителя мукоадгезивности/загустителя, включают альгиновую кислоту, альгинаты, сложные эфиры альгината и галактоманнаны.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает по крайней мере один компонент, выбранный из группы, включающей усилители проницаемости через слизистую оболочку ткани, жирные кислоты, неионные ПАВ, эфирные масла, терпены и терпеноиды, оксазолидиноны (в некоторых вариантах указанный оксазолидинон представляет собой 4-децилоксазолидин-2-он), циклодекстрин, pH модификаторы/стабилизаторы, пластификаторы и набухаемые эксципиенты. В некоторых вариантах неионный ПАВ выбирают из группы, включающей полиоксиэтилен-2-олеиловый простой эфир и полиоксиэтилен-2-стеариловый простой эфир. В некоторых вариантах указанную жирную кислоту выбирают из группы, например, включающей лауриловую кислоту, миристиновую кислоту, олеиновую кислоту и каприновую кислоту. В некоторых вариантах указанные эфирные масла, терпены и терпеноиды выбирают из группы, включающей эвкалиптовое масло, амброзиевое масло, иланг-иланговое масло и ментол.
Примеры пригодных усилителей проницаемости через слизистую оболочку ткани, не ограничивающие объем изобретения, включают диметилсульфоксид (ДМСО), лаурокапран, диметилформамид (ДМФА), диметилацетамид (ДМА), мочевину, N-метил-2-пирролидон, другие пирролидоны, аргинин, полиаргинин, этанол, неионные ПАВ (в некоторых вариантах неионным ПАВ является полисорбат), анионные ПАВ и гликоли. Примеры пригодных гликолей, не ограничивающие объем изобретения, включают диэтиленгликоль и тетраэтиленгликоль.
В некоторых вариантах указанные pH модификатор/стабилизатор выбирают из группы, включающей кислоты, основания и буферные вещества. Примеры пригодных pH модификаторов/стабилизаторов, не ограничивающие объем изобретения, включают адипиновую кислоту, яблочную кислоту, L-аргинин, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трометамол, винную кислоту и их соли, предпочтительно соли натрия или калия.
В некоторых вариантах указанный пластификатор выбирают из группы, включающей производные лимонной кислоты (в некоторых вариантах производное лимонной кислоты выбирают из группы, включающей триэтилцитрат, трибутилцитрат и ацетилтриэтилцитрат), производные фталевой кислоты (в некоторых вариантах производное фталевой кислоты выбирают из группы, включающей диметилфталат, диэтилфталат и дибутилфталат), бензойную кислоту и сложные эфиры бензойной кислоты, сложные эфиры других ароматических карбоновых кислот, сложные эфиры тримеллитовой кислоты, сложные эфиры алифатических дикарбоновых кислот, диалкиладипаты, сложные эфиры себациновой кислоты (в некоторых случаях диэтиловый эфир себациновой кислоты), сложные эфиры винной кислоты, моноацетат глицерина, диацетат глицерина, триацетат глицерина, полиолы, глицерин, 1,2-пропандиол, полиэтиленгликоль с предварительно определенной длиной цепи, жирные кислоты и их производные, моностеараты глицерина, ацетилированные глицериды жирных кислот, касторовое масло и другие природные масла и их производные, миглиол, жирные спирты, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанный набухающий эксципиент выбирают из группы, включающей ПВП, кросповидоны, сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), сшитую натриевую соль карбоксиметилкрахмала, полиэтиленоксиды, полиметакрилаты, нз-ГПМЦ, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, полиметакрилаты, высокомолекулярные полиэтиленоксиды, ксантановую камедь, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, ПВП, кросповидоны, сшитую Na-КМЦ, поли(гидроксиалкилакрилат), альгинаты и галактоманнаны и их смеси.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает триблоксополимер этиленоксида и пропиленоксида, по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей КМЦ и ГПМЦ, а также воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает триблоксополимер этиленоксида и пропиленоксида, по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей КМЦ и ГПМЦ, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает от 20% до 30% блоксополимера этиленоксида и пропиленоксида, от 0,05% до 0,5% ГПМЦ, от 0,1 до 2,5% ПЭГ и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает от 20% до 30% блоксополимера этиленоксида и пропиленоксида, от 0,1% до 0,3% ГПМЦ, от 0,1 до 1,8% ПЭГ и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает 27% полоксамера 407, 0,2% ГПМЦ, 1% ПЭГ и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает 20% полоксамера 407, 0,2% Na-КМЦ, 0,5% ПЭГ-20000, буфер лимонная кислота-цитрат (50 ммоль/л, pH 5,2) и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает от 20% до 30% полоксамера 407, от 0,05% до 0,8% КМЦ, от 0,1 до 2,5% ПЭГ и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает от 20% до 30% полоксамера 407, от 10% до 20% полоксамера 188, от 0,05% до 2% КМЦ, от 0,1 до 2,5% ПЭГ и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает 20% полоксамера 407, 16% полоксамера 188, 0,2% Na-КМЦ, 1% ПЭГ-3000 и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает от 20% до 30% полоксамера 407, от 10% до 20% полоксамера 188, от 0,05% до 0,8% κ-каррагинана, от 0,1 до 2,5% ПЭГ и воду до 100%.
В некоторых вариантах, в которых указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает 20% полоксамера 407, 10% полоксамера 188, 0,3% κ-каррагинана, 1% ПЭГ-400 и воду до 100%.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает ПЭГ, и указанный ПЭГ выбирают из ПЭГ, выбранного из группы, включающей ПЭГ-400, ПЭГ-3000 и ПЭГ-20000.
В некоторых вариантах фармацевтически активным ингредиентом, включенным в биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель, является ботулотоксин. В других вариантах указанный фармацевтически активный агент выбирают из группы, включающей ботулотоксин А, ботулотоксин В, ботулотоксин C1, ботулотоксин D, ботулотоксин Е, ботулотоксин F и ботулотоксин G. В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает 0,2-20 Ед. ботулотоксина на кг массы тела.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель характеризуется вязкостью менее 200 Па⋅с при одной по крайней мере предварительно определенной температуре от 10°C до 33°C и вязкостью более 3000 Па⋅с при 37°C.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель характеризуется температурой ведения малыми дозами от 20°C до 42°C.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель характеризуется температурой ведения малыми дозами от 4°C до 60°C.
В некоторых вариантах указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель характеризуется температурой гелеобразования менее 33°C.
В объеме настоящего изобретения, в вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых описаны способы, любая стадия способа со ссылкой на гидрогель (например, «получение биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля», «включение в биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель» и т.п.) рассматривается как ссылка на любой гидрогель, описанный в данном контексте.
Краткое описание фигур
Настоящее изобретение описано со ссылкой на следующие фигуры.
На фиг. 1 представлена схематическая иллюстрация шкалы оценки мышечного пареза.
На фиг. 2 представлена диаграмма амплитуды и интервала между сокращениями мочевого пузыря в контрольной группе крыс после лечения физиологическим раствором или одним из четырех составов термообратимого гидрогеля.
На фиг. 3 представлена диаграмма амплитуды и интервалов между сокращениями при гиперактивности мочевого пузыря (хронический цистит мочевого пузыря), индуцированной после внутрибрюшинной инъекции циклофосфамида крысам, у которых наблюдается подавление гиперактивности мочевого пузыря при лечении ботулотоксином, и улучшенное подавление гиперактивности мочевого пузыря, если ботулотоксин был введен в составе термообратимого гидрогеля по одному из нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном контексте и не ограничивающих объем настоящего изобретения.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения
В следующих разделах описаны различные объекты настоящего изобретения. Для более глубокого разъяснения настоящего изобретения ниже описаны специфические подробности указанных объектов. Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что возможны другие варианты осуществления настоящего изобретения, которые отличаются в деталях, но не изменяют сущности настоящего изобретения. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено вариантами, которые иллюстрированы на фигурах и представлены в описании настоящего изобретения, и которые определены только в прилагаемых пунктах формулы изобретения, а также включены в надлежащий объем только для их более широкой интерпретации.
В международных заявках PCT/IL2011/000069 (далее '069) и PCT/IL2012/000284 (далее '284), содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок, описано семейство композиций биосовместимых, термообратимых гидрогелей для замедленного высвобождения терапевтических агентов. Описанные композиции гидрогелей включают в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полоксамер (триблоксополимер, состоящий из цепи полиоксипропилена с двумя присоединенными цепями полиоксиэтилена), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Концентрация ГПМЦ значительно ниже (в основном менее 0,5 мас. %) по сравнению с типичными гидрофильными термообратимыми гидрогелями. Композиции, описанные в '069 и '284, характеризуются достаточно низкими значениями вязкости при низких температурах и таким образом их можно вводить в полость организма, но при температуре тела они образуют гели. Более того, они характеризуются достаточно высокими значениями мукоадгезивности и таком образом они удерживаются на внутренней стенке полости организма в течение достаточно продолжительного периода времени (в некоторых вариантах в течение нескольких недель) и способны обеспечивать пролонгированную доставку включенного в них терапевтического агента.
Если не указано иное, все концентрации представлены в массовых процентах (мас. %).
Термин «полоксамер», использованный в данном контексте, относится к триблоксополимеру этиленоксида и пропиленоксида.
Термин «ГПМЦ», использованный в данном контексте, относится к гидроксипропилметилцеллюлозе.
Термин «КМЦ», использованный в данном контексте, относится к карбоксиметилцеллюлозе.
Термин «ПЭГ», использованный в данном контексте, относится к полиэтиленгликолю.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что эти гидрогели представляют собой средство для поддержания и/или повышения действия и/или эффективности ботулотоксина (А, В, С1, D, Е, F и G) и эквивалентных нейротоксинов или других терапевтических агентов для лечения нарушений мочевого пузыря (примеры, не ограничивающие объем изобретения, включают антихолинергические и антимускариновые лекарственные средства, такие как оксибутинин, толтеродин, фумарат фезотеродина, солифенацин и бета-3 агонисты, такие как мирабегрон), в течение доставки с прологированным высвобождением. По сравнению с известными в данной области техники способами для введения таких терапевтических агентов в мочевой пузырь, композиции гидрогеля по настоящему изобретению повышают эффективность лечения указанными терапевтическими агентами и повышают их терапевтический эффект. Дополнительная эффективность проявляется прежде всего при лечении нарушений, характеризующихся спазмами мочевого пузыря, примеры которых, не ограничивающие объем изобретения, включают недержание мочи, вызванное нестабильным мочевым пузырем или нестабильным сфинктером-детрузером, осложнения при опорожнении в связи с гиперактивностью детрузора или гипертрофированной шейкой мочевого пузыря, дисфункцию нейрогенного мочевого пузыря, вторичную в отношении состояний, таких как болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, инсульт или рассеянный склероз, и патологические состояния мочевого пузыря, характеризующиеся рефлекторными спазмами, гиперактивный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, недержание мочи при напряжении, неотложное недержание мочи или нейрогенный мочевой пузырь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гидрогель, в который включен один или более терапевтических агентов, используют в системе, в которой его наносят в полость мочевого пузыря, исключая инъекцию в стенку мочевого пузыря. Система включает мукоадгезивный, биоразлагаемый, биосовместимый гидрогель со свойствами термообратимого гелеобразования, который можно наносить в смеси с активным фармацевтическим агентом, который уже включен, или в смеси с активным фармацевтическим агентом, который поставляют отдельно и который включают в гидрогель непосредственно перед лечением (например, у постели пациента). Систему, нагруженную фармацевтическим агентом, вводят в полость мочевого пузыря через катетер, исключая инъекцию в стенку мочевого пузыря. В мочевом пузыре система отверждается, стабилизируя фармацевтический агент, и образуя резервуар внутри мочевого пузыря. Фармацевтический агент доставляется на стенки мочевого пузыря при прямом контактировании с мукоадгезивным резервуаром или при растворении или при разрушении системы, обеспечивая равномерное полное контактирование с тканью или ее покрытие (в отличие от доставки при локальной инъекции). Полученную локальную концентрацию фармацевтически активного агента можно контролировать при изменении концентрации фармацевтического агента внутри системы или при контроле кинетики высвобождения. Примеры возможного контроля кинетики высвобождения, не ограничивающие объем изобретения, включают контроль количества фармацевтического контроля, высвобождающегося в единицу времени, и контроль времени воздействия с использованием соответствующих концентраций компонентов в геле, чтобы обеспечить конкретные требуемые свойства, такие как скорость растворения и мукоадгезивность.
Так как использование настоящего изобретения характеризуется большей простотой и комфортабельностью по сравнению с известными в предшествующем уровне технике композициями и способами, оно обеспечивает улучшенное согласие с курсом лечения и комфорт пациентов. Полученную местную концентрацию лекарственного средства можно контролировать при изменении состава гидрогеля, таким образом контролируя кинетику высвобождения лекарственного средства, то есть контролируя оба показателя: количество лекарственного средства, высвобождаемого в единицу времени, и общее время воздействия. Композиция гидрогеля разрушается и выводится из мочевого пузыря в процессе естественного мочеиспускания.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения биосовместимый, термообратимый гидрогель включает по крайней мере один термический гелеобразователь, по крайней мере один мукоадгезивный агент и воду. В более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения термический гелеобразователь представляет собой полоксамер (триблоксополимер этиленоксида и пропиленоксида), предпочтительно полоксамер, выбранный из группы, включающей полоксамер 407, полоксамер 188 и полоксамер 338, а мукоадгезивный полимер включает по крайней мере один компонент, выбранный из группы, включающей КМЦ, ГПМЦ и κ-каррагинан. В еще более предпочтительных вариантах гидрогель включает от 0,05% до 0,5% компонента КМЦ/ГПМЦ, в наиболее предпочтительном варианте он включает от 0,1% до 0,3% компонента КМЦ/ГПМЦ. В некоторых вариантах гидрогель дополнительно включает ПЭГ. В предпочтительных вариантах, в которых гидрогель включает ПЭГ, он включает не более 2,5% ПЭГ. В наиболее предпочтительных вариантах, в которых гидрогель включает ПЭГ, он включает не более 1,8% ПЭГ.
В некоторых предпочтительных вариантах терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую 20-30% полоксамера, 0,1-0,3% ГПМЦ, 0,1-1,8% ПЭГ и воду до 100%. В некоторых предпочтительных вариантах терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую 20-30% полоксамера, 0,05-0,5% ГПМЦ, 0,1-2,5% ПЭГ и воду до 100%. В других предпочтительных вариантах указанное терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую 27% полоксамера 407, 0,2% ГПМЦ, 1% ПЭГ и воду до 100%. В других предпочтительных вариантах указанное терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую 20% полоксамера 407, 0,2% ГПМЦ, 0,2% Na-КМЦ, 0,5% ПЭГ-20000, буфер лимонная кислота-цитрат (50 ммоль/л, pH 5,2) и воду до 100%.
В некоторых предпочтительных вариантах указанное терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую от 20 до 30% полоксамера 407, от 0,05 до 0,8% КМЦ, от 0,1 до 2,5% ПЭГ и воду до 100%. В других предпочтительных вариантах указанное терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую 20-30% полоксамера 407, от 10% до 20% полоксамера 188, от 0,05 до 2% КМЦ, от 0,1 до 2,5% ПЭГ и воду до 100%.
В некоторых предпочтительных вариантах терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую 20% полоксамера 407, 16% полоксамера 188, 0,2% Na-КМЦ, 1% ПЭГ-3000 и воду до 100%.
В некоторых предпочтительных вариантах терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую от 20 до 30% полоксамера 407, от 10 до 20% полоксамера 188, от 0,05% до 0,8% κ-каррагинана, от 0,1% до 2,5% ПЭГ и воду до 100%. В некоторых других предпочтительных вариантах терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в композицию термообратимого гидрогеля, включающую 20% полоксамера 407, 10% полоксамера 188, 0,3% κ-каррагинана, 1% ПЭГ-400 и воду до 100%.
В еще одних предпочтительных вариантах терапевтически эффективное количество ботулотоксина включено в любую композицию термообратимого гидрогеля, описанную в заявках '069 или '284. В некоторых предпочтительных вариантах терапевтически эффективное количество фармацевтически активного агента, отличающегося от ботулотоксина, включено в композиции термообратимого гидрогеля, описанные выше в заявках '069 или '284.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых указанный биосовместимый, мукоадгезивный, термообратимый гидрогель включает ПЭГ, ПЭГ представляет собой ПЭГ-3000. В еще одних вариантах указанный ПЭГ представляет собой ПЭГ-20000.
В некоторых вариантах композиция гидрогеля дополнительно включает компоненты, выбранные из группы, включающей альгинаты, pH-контролируемые гелеобразователи, такие как целлюлоза, ацетофталат и карбомеры, и любую их комбинацию.
В некоторых вариантах композиция гидрогеля дополнительно включает усилители мукоадгезивности и загустители. В предпочтительных вариантах, в которых композиция гидрогеля включает адгезивы и загустители, они могут быть выбраны из группы, включающей поликарбофил, полиакриловые кислоты, сшитую акриловую кислоту, полиметакрилаты, дивинилгликоль, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, сополимер винилпирролидона и винилацетата, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ГПМЦ, метоксизамещенная ГПМЦ с любой возможной степенью метокси-замещения (от 0 до 3), ГПЦ, другие гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилметилцеллюлозы, нз-ГПЦ, ГПМЦАС, КМЦ и их соли; желатин, крахмал или производные крахмала, включающие моно- и дифосфаты сложных эфиров крахмалов с любой требуемой и возможной степенью замещения; камеди, такие как гуаровая камедь, камедь плодов рожкового дерева, ксантановая камедь и любую их комбинацию; поликарбофил, дикальций фосфат, лактозу, сахарозу, ПВП, ПВС, частично гидролизованный поливинилацетат (ПВАц), полисахариды, такие как альгиновая кислота, альгинаты или галактоманнаны; жиры, воски, производные жирных кислот, гиалуроновую кислоту, хитозан, κ-каррагинан, карбомеры, эудрагитор и любую их комбинацию.
В других вариантах композиция гидрогеля дополнительно включает один или более усилителей проницаемости через слизистую оболочку ткани, такие как ДМСО, лаурокапран, ДМФА, ДМА, мочевину, М-метил-2-пирролидон или другие пирролидоны, гликоли, такие как диэтиленгликоль и тетраэтиленгликоль, жирные кислоты, такие как лауриловая кислота, миристиновая кислота, олеиновая кислота и каприновая кислота; неионные ПАВ, такие как полиоксиэтилен-2-олеиловый простой эфир и полиоксиэтилен-2-стерариловый простой эфир, эфирные масла, терпены и терпеноиды, такие как эвкалиптовое масло, амброзиевое масло, иланг-иланговое масло и ментол; и оксазолидиноны, такие как 4-децилоксазолидин-2-он; циклодекстрин, аргинин, полиаргинин, этанол и любую их комбинацию.
В некоторых вариантах композиция гидрогеля дополнительно включает по крайней мере один связующий агент. В предпочтительных вариантах связующий агент выбирают из группы включающей поликарбофил, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, нз-ГПЦ, дикальций фосфат, лактозу, ПВП и сахарозу, этилцеллюлозу, ГПМЦАС, ПВП, сополимер винилпирролидона и винидацетата, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полиметакрилаты, ПВА, ПВАц, полисахариды, жиры и производные жирных кислот, и любая их комбинация.
В некоторых вариантах гидрогель дополнительно включает pH модификатор/стабилизатор. В предпочтительных вариантах pH модификатор выбирают из группы, включающей кислоты, основания и буферные вещества. В более предпочтительных вариантах pH модификатор выбирают из группы, включающей адипиновую кислоту, яблочную кислоту, L-аргинин, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трометамол, винную кислоту и их соли. В более предпочтительных вариантах, в которых pH модификатор включает соль, соль выбирают из группы, включающей соли натрия или калия.
В некоторых вариантах гидрогель дополнительно включает по крайней мере один формирующий матрицу полимер. В предпочтительных вариантах по крайней мере один формирующий матрицу полимер выбирают из группы, включающей гидроксиэтилметилцеллюлозы, ГПЦ, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилметилцеллюлозы, натриевые соли карбоксиметилцеллюлоз (Na-КМЦ), альгинаты, галактоманнаны, ксантаны, полиэтиленоксиды, полиакриловые кислоты, полиметакриловые кислоты, производные полиметакриловой кислоты, ПВА, ПВАц, ПВП, агар, пектин, аравийскую камедь, трагакант, желатин, крахмал, производные крахмала и любую их комбинацию.
В некоторых вариантах гидрогель дополнительно включает по крайней мере один компонент, выбранный из группы, включающей полипропиленоксид (ППО), сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (ПМГА), поли(N-изопропилакриламид (Π-Ν-ИПАМ), полипропиленфумарат (ППФ), полиуретан (ПУ), полиорганофосфацен (ПОФ), полоксамеры типа (поли(этиленоксид)/поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) (ПЭО-ППО-ПЭО), стеариновую кислоту, полиакриловую кислоту, глицерилстеарат, цетеариловый спирт, стеароиллактилат натрия, гидроксиланолин и любую их комбинацию.
В некоторых вариантах гидрогель дополнительно включает пластификатор, в предпочтительных вариантах пластификатор выбирают из группы, включающей производные лимонной кислоты, наиболее предпочтительно триэтилцитрат, трибутилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, производные фталевой кислоты, наиболее предпочтительно диметилфталат, диэтилфталат или дибутилфталат, бензойную кислоту и сложные эфиры бензойной кислоты, сложные эфиры других ароматических карбоновых кислот, сложные эфиры тримеллитовой кислоты, сложные эфиры алифатических дикарбоновых кислот, диалкиладипаты, сложные эфиры себациновой кислоты, наиболее предпочтительно диэтиловый эфир себациновой кислоты, сложные эфиры винной кислоты, моноацетат глицерина, диацетат глицерина, триацетат глицерина, полиолы, глицерин, 1,2-пропандиол, полиэтиленгликоль с предварительно определенной длиной цепи, жирные кислоты и их производные, моностеараты глицерина, ацетилированные глицериды жирных кислот, касторовое масло и другие природные масла и их производные, миглиол, жирные спирты, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и любая их комбинация.
В некоторых вариантах гидрогель дополнительно включает набухающий эксципиент. В предпочтительных вариантах набухающий эксципиент выбирают из группы, включающей ПВП, кросповидоны, сшитую Na-КМЦ, сшитую натриевую соль карбоксиметилкрахмала, полиэтиленоксиды, полиметакрилаты, нз-ГПМЦ, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу, полиметакрилаты, высокомолекулярные полиэтиленоксиды, ксантановую камедь, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, ПВП, кросповидоны, сшитую Na-КМЦ, поли(гидроксиалкилакрилат), альгинаты и галактоманнаны и их смеси.
Одним из определяющих свойств композиций гидрогеля по настоящему изобретению является их низкая вязкость (обычно 200 Па⋅с) при относительно низкой температуре. Конкретная температура, при которой достигается такая низкая вязкость, зависит от конкретных условий применения композиции. В типичных условиях применения выбирают такую композицию, вязкость которой достигает указанной низкой величины при температуре от 10°C до 33°C. описанные в данном контексте композиции характеризуются типичной вязкостью приблизительно 3000 Па⋅с при температуре тела, и, следовательно, образуют гель в полости тела, в которую их ввели.
В вариантах осуществления настоящего изобретения, подробно описанных выше, применения гидрогелей и способы получения гидрогелей, в которые включены фармацевтически активные агенты, описаны в связи с их применением в композициях, которые используют для лечения дисфункций мочевого пузыря. В объем настоящего изобретения включено описание применения таких гидрогелей, в которые включен ботулотоксин, предназначенный для лечения неврологических патологических состояний скелетных, сердечных или гладких мышц, таких как синдром раздраженного кишечника. Прежде всего эти композиции гидрогеля являются пригодными для лечения, при котором требуется введение с замедленным высвобождением ботулотоксина, исключая внутримышечную инъекцию ботулотоксина. Как описано выше, низкая вязкость таких композиций при низких температурах позволяет вводить их в жидкой форме (например, через шприц или клизму), а их высокая вязкость при температуре тела обеспечивает формирование геля in situ, и обеспечивает нанесение активного ингредиента с его замедленным высвобождением (в предпочтительных вариантах, ботулотоксина).
В объем настоящего изобретения включено также описание способа лечения неврологических патологических состояний скелетных, сердечных или гладких мышц, таких как синдром раздраженного кишечника. Способ заключается в нанесении на указанные мышцы и/или окружающую их ткань биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля, в который включен фармацевстически активный агент для лечения неврологического состояния (например, через шприц или клизму), и указанный способ не включает любую стадию внутримышечной инъекции указанного фармацевтически активного агента.
Примеры
Следующие примеры представлены для иллюстрации различных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном контексте и не ограничивающих объем изобретения. Результаты представлены для применения следующих четырех типичных композиций гидрогеля (концентрации в мас. %), не ограничивающих объем изобретения, в качестве матриц для доставки фармацевтически активного агента.
«Гель A» относится к термообратимой композиции гидрогеля, содержащей 27% полоксамера 407, 0,2% ГПМЦ, 1% ПЭГ-400 и воду до 100%.
«Гель B» относится к термообратимой композиции гидрогеля, содержащей 20% полоксамера 407, 0,2% Na-КМЦ, 0,5% ПЭГ-20000, буфер лимонная кислота-цитрат (50 ммоль/л, pH 5,2) и воду до 100%.
«Гель C» относится к термообратимой композиции гидрогеля, содержащей 20% полоксамера 407, 16% полоксамера 188, 0,2% Na-КМЦ, 1% ПЭГ-3000 и воду до 100%.
«Гель D» относится к термообратимой композиции гидрогеля, содержащей 20% полоксамера 407, 10% полоксамера 188, 0,3% κ-каррагинана, 1% ПЭГ-400 и воду до 100%.
Пример 1
Перед оценкой эффективности ботулотоксина (ВТХ), включенного в гель A, при лечении нарушений мочевого пузыря, характеризующихся спазмами мочевого пузыря, подтверждали активность ВТХ в геле и после высвобождения из геля.
Активность ВТХ определяли с использованием однократной внутримышечной инъекции (в/м) исследуемых образцов мышам (самки HsdrICRFemale), аналогичным методом, как описано в статье Aoki К. R., "А Comparison of the Safety Margins of Botulinum Neurotoxin Serotypes A, B, and F in Mice", Toxicol., 39, 1815-1820 (2001), содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Сравнивали действие коммерческого ВТХ-А, солюбилизированного в физиологическом растворе или гелях, или высвобожденного из геля в физиологическом растворе, на локальное ослабление мышцы (в качестве отрицательного контроля использовали инъекцию физиологического раствора). Исследуемым животным вводили инъекцией в правую заднюю лапу дозу приблизительно 20 Ед./кг массы тела в объеме 10 мкл на одно животное. Для оценки эффективности действия на локальное ослабление мышцы использовали тест отведения пальцев (DAS) через 48 ч после введения дозы. Оценку методом DAS проводили следующим образом: мышь быстро подвешивали за хвост, чтобы вызвать характерную старт-реакцию, а именно при этом животное вытягивает свои задние лапы и отводит соответствующие пальцы задних лап. На фиг. 1 схематически показана шкала 5-бальной оценки для определения относительной степени мышечного пареза. Согласно этой шкале, 0 баллов означает нормальную ответную реакцию, в то время как 4 балла означают максимальное снижение отведения пальцев. Левый столбец на фиг. 1 иллюстрирует шкалу для левой задней лапы, в которую не вводили ВТХ-А, а правый столбец иллюстрирует шкалу для правой задней лапы, в которую вводили ВТХ-А. Результаты суммированы в табл.1.
Figure 00000001
Полученные результаты свидетельствуют о том, что активность ВТХ, введенного в геле А, или высвобожденного из геля А, равна активности ВТХ в физиологическом растворе. Незначительное повышение активности наблюдалось для ВТХ, высвобожденного из геля А, после доведения pH до 5,2 (с помощью НС1) (в интервале СО для данного теста). Из литературных данных известно, что при низких значениях pH наблюдается повышение стабильности ВТХ. Следовательно, при введении ВТХ в мочевой пузырь в геле А (или в аналогичных гелевых составах) следует ожидать, что будет сохраняться его биологическая активность в геле или после его высвобождения из геля. Более того, следует ожидать, что в геле будет повышаться стабильность ВТХ в мочевом пузыре за счет сохранения его трехмерной структуры и оптимизации условий в его окружающей среде (таких как pH), с целью обеспечения его максимальной стабильности в процессе введения малыми дозами.
Пример 2
Повышенное действие ВТХ после смешивания с системой TheraCoat для лечения нарушений мочевого пузыря демонстрировали на модели цистита мочевого пузыря у крыс. Методика тестирования описана в статье Chuang Y.C., Yoshimura Ν., Huang С.С., Wua M. "Intravesical Botulinum Toxin A Administration Inhibits COX-2 and EP4 Exprerssion and Supresses Bladder Hyperactivity in Cyclophosphamide-Indused Cystitis in Rats", Eur. Urol., 56, 159-167 (2008), которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки. Хронический цистит индуцировали при внутрибрюшинной инъекции циклофосфамида (75 мг/кг вводили в дни 1, 4 и 7). В день 2 в мочевой пузырь крысы вводили полиэтиленовую трубку (РЕ-50) через уретру. Мочевой пузырь опорожняли и вводили гель или физиологический раствор, содержащий ВТХ или не содержащий ВТХ (1 мл, 20 мкг/мл аллерган). В день 8 животное анестезировали и мочевой пузырь исследовали с использованием программы обработки данных POWER LAB и датчика Миллара, введенного в свод мочевого пузыря. После восстановления от анестезии животное осторожно удерживали и надлобковый катетер подсоединяли к насосу для вливаний (непрерывно 0,08 мл/мин) и датчику давления для регистрации внутрипузырного давления и для вливания физиологического раствора в мочевой пузырь, чтобы вызвать повторное опорожнение. При этом регистрировали амплитуду и интервал между рефлексными сокращениями мочевого пузыря. Каждая группа лечения включала 2-4 животных.
На фиг. 2 представлена суммарная диаграмма амплитуды (фиг. 2А) и интервала между сокращениями мочевого пузыря (фиг. 2Б) мочевого пузыря крыс в контрольных экспериментах, в которых использовали крыс после лечения физиологическим раствором или составом геля, не содержащим никакого терапевтического агента. Для всех групп получены аналогичные результаты, что указывает на то, что составы гелей без ВТХ не оказывают действие на мочевой пузырь. На фиг. 3 представлена диаграмма амплитуды (фиг. 3А) и интервалов между сокращениями (фиг. 3Б) после индукции гиперактивности мочевого пузыря при внутрибрюшинной инъекции крысам циклофосфамида (ЦФА). Гиперактивность мочевого пузыря, как показано при сравнении результатов, полученных в группе крыс, леченных ЦФА и физиологическим раствором, и в контрольной группе крыс, леченных только физиологическим раствором, характеризуется увеличением амплитуды сокращения и снижением интервала между сокращениями. Было установлено, что в группах крыс, которым вводили ВТХ, растворенный в физиологическом растворе или включенный в составах геля, наблюдается подавление эффекта ЦФА при снижении амплитуды сокращений и увеличении интервалов между сокращениями. Как показано на фигуре, лечение с использованием ВТХ, включенного в один из четырех исследуемых составов гелей, оказывает больший эффект по сравнению с лечением ВТХ, растворенным в физиологическом растворе.

Claims (27)

1. Композиция биосовместимого, мукоадгезивного, термообратимого гидрогеля, содержащая ботулотоксин и содержащая
по крайней мере один термообратимый гелеобразователь, выбранный из группы, состоящей из полоксамеров, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, альгинатов, рН-контролируемых гелеобразователей, или любой их комбинации, и
по крайней мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из усилителей мукоадгезивности и загустителей, выбранных из группы, состоящей из поликарбофила, полиакриловых кислот, сшитой акриловой кислоты, полиметакрилатов, дивинилгликоля, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, сополимера винилпирролидона и винилацетата, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, производных целлюлозы, желатина, крахмала, производных крахмала, камеди, дикальция фосфата, лактозы, сахарозы, поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, частично гидролизованного поливинилацетата, полисахаридов, восков, жиров, производных жирных кислот, гиалуроновой кислоты, хитозана, κ-каррагинана, карбомеров, эудрагита и любой их комбинации,
для применения при лечении нарушения мочевого пузыря, причем лечение включает нанесение композиции в полость мочевого пузыря и не включает любую стадию инъекции ботулотоксина в стенку указанного мочевого пузыря.
2. Композиция по п. 1, где термообратимым гелеобразователем является полоксамер - триблоксополимер этиленоксида и пропиленоксида, а мукоадгезивный полимер включает по крайней мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и κ-карагинана.
3. Композиция по п. 1 или 2, где композиция гидрогеля включает блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида, по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, состоящий из карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоль и воду до 100%.
4. Композиция по п. 1, где указанная композиция включает от 20 мас.% до 30 мас.% блоксополимера этиленоксида и пропиленоксида, от 0,05 мас.% до 0,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,1 мас.% до 2,5 мас.% полиэтиленгликоля и воду до 100%.
5. Композиция по п. 1, где указанная композиция включает от 20 мас.% до 30 мас.% блоксополимера этиленоксида и пропиленоксида, от 0,1 мас.% до 0,3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,1 мас.% до 1,8 мас.% полиэтиленгликоля и воду до 100%.
6. Композиция по п. 1, где указанная композиция выбрана из группы, состоящей из:
а. 27 мас.% полоксамера 407, 0,2 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 1 мас.% полиэтиленгликоля-400 и воды до 100%,
б. 20 мас.% полоксамера 407, 0,2 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,5 мас.% полиэтиленгликоля-20000, буфера лимонная кислота-цитрат (50 ммоль/л, рН 5,2) и воды до 100%,
в. от 20 мас.% до 30 мас.% полоксамера 407, от 0,05 мас.% до 0,8 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, от 0,1 мас.% до 2,5 мас.% полиэтиленгликоля и воды до 100%,
г. от 20 мас.% до 30 мас.% полоксамера 407, от 10 мас.% до 20 мас.% полоксамера 188, от 0,05 мас.% до 2 мас.% карбоксиметилцеллюлозы, от 0,1 мас.% до 2,5 мас.% полиэтиленгликоля и воды до 100%,
д. 20 мас.% полоксамера 407, 16 мас.% полоксамера 188, 0,2 мас.% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 1 мас.% полиэтиленгликоля-3000 и воды до 100%, и
е. 20 мас.% полоксамера 407, 10 мас.% полоксамера 188, 0,3 мас.% κ-каррагинана, 1 мас.% полиэтиленгликоля-400 и воды до 100%.
7. Композиция по п. 1, где композиция включает 0,2-20 ед. ботулотоксина на кг массы тела.
8. Композиция по п. 1, где ботулотоксин выбран из группы, включающей ботулотоксин А, ботулотоксин В, ботулотоксин С1, ботулотоксин D, ботулотоксин Е, ботулотоксин F и ботулотоксин G.
9. Композиция по п. 1, где нарушение мочевого пузыря характеризуется спазмами мочевого пузыря.
10. Композиция по п. 9, где нарушение выбирают из группы, включающей недержание мочи, связанное с нестабильным мочевым пузырем или нестабильным сфинктером-детрузором, осложнения при опорожнении в связи с гиперактивностью детрузора или гипертрофированной шейкой мочевого пузыря, дисфункцию нейрогенного мочевого пузыря, вторичную в отношении состояний, таких как болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, инсульт или рассеянный склероз, и патологические состояния мочевого пузыря, характеризующиеся рефлекторными спазмами, гиперактивный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, недержание мочи при напряжении, неотложное недержание мочи или нейрогенный мочевой пузырь.
11. Композиция по п. 4 или 5, где композиция включает 0,2-20 ед. ботулотоксина на кг массы тела.
12. Композиция по п. 11, где ботулотоксин выбран из группы, включающей ботулотоксин А, ботулотоксин В, ботулотоксин С1, ботулотоксин D, ботулотоксин Е, ботулотоксин F и ботулотоксин G.
13. Композиция по п. 12, где нарушение мочевого пузыря характеризуется спазмами мочевого пузыря.
14. Композиция по п. 13, где нарушение выбирают из группы, включающей недержание мочи, связанное с нестабильным мочевым пузырем или нестабильным сфинктером-детрузором, осложнения при опорожнении в связи с гиперактивностью детрузора или гиперторофированной шейкой мочевого пузыря, дисфункцию нейрогенного мочевого пузыря, вторичную в отношении состояний, таких как болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, инсульт или рассеянный склероз, и патологические состояния мочевого пузыря, характеризующиеся рефлекторными спазмами, гиперактивный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, недержание мочи при напряжении, неотложное недержание мочи или нейрогенный мочевой пузырь.
15. Композиция по п. 6, где композиция включает 0,2-20 ед. ботулотоксина на кг массы тела.
16. Композиция по п. 15, где ботулотоксин выбран из группы, включающей ботулотоксин А, ботулотоксин В, ботулотоксин С1, ботулотоксин D, ботулотоксин Е, ботулотоксин F и ботулотоксин G.
17. Композиция по п. 16, где нарушение мочевого пузыря характеризуется спазмами мочевого пузыря.
18. Композиция по п. 17, где нарушение выбирают из группы, включающей недержание мочи, связанное с нестабильным мочевым пузырем или нестабильным сфинктером-детрузором, осложнения при опорожнении в связи с гиперактивностью детрузора или гиперторофированной шейкой мочевого пузыря, дисфункцию нейрогенного мочевого пузыря, вторичную в отношении состояний, таких как болезнь Паркинсона, повреждение спинного мозга, инсульт или рассеянный склероз, и патологические состояния мочевого пузыря, характеризующиеся рефлекторными спазмами, гиперактивный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, недержание мочи при напряжении, неотложное недержание мочи или нейрогенный мочевой пузырь.
RU2014144727A 2012-04-08 2013-04-08 Препараты термообратимого гидрогеля для применения при лечении нарушений уротелия RU2635466C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261621525P 2012-04-08 2012-04-08
US61/621,525 2012-04-08
PCT/IL2013/050314 WO2013153550A2 (en) 2012-04-08 2013-04-08 Reverse thermal hydrogel preparations for use in the treatment of disorders of the urothelium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014144727A RU2014144727A (ru) 2016-05-27
RU2635466C2 true RU2635466C2 (ru) 2017-11-13

Family

ID=49328256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014144727A RU2635466C2 (ru) 2012-04-08 2013-04-08 Препараты термообратимого гидрогеля для применения при лечении нарушений уротелия

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP2836200B1 (ru)
CN (1) CN104379127A (ru)
DK (1) DK2836200T3 (ru)
ES (1) ES2821098T3 (ru)
IL (1) IL236000B (ru)
RU (1) RU2635466C2 (ru)
WO (1) WO2013153550A2 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8822663B2 (en) 2010-08-06 2014-09-02 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2625189B1 (en) 2010-10-01 2018-06-27 ModernaTX, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
JP2014511687A (ja) 2011-03-31 2014-05-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 工学操作された核酸の送達および製剤
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
HUE057725T2 (hu) 2011-10-03 2022-06-28 Modernatx Inc Módosított nukleozidok, nukleotidok és nukleinsavak és ezek felhasználása
HRP20220717T1 (hr) 2011-12-16 2022-07-22 Modernatx, Inc. Modificirani pripravci mrna
AU2013243947A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
ES2921623T3 (es) 2012-11-26 2022-08-30 Modernatx Inc ARN modificado terminalmente
EP2971010B1 (en) 2013-03-14 2020-06-10 ModernaTX, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
MX2016006170A (es) * 2014-01-20 2016-09-13 Bioteck S P A Metodo para hacer un hidrogel, hidrogel y formulacion para portadores y/o sustitutos de tejidos conectivos obtenidos utizando tal metodo.
CN105012961B (zh) * 2014-04-17 2020-07-21 燃点(南京)生物医药科技有限公司 稳定的药物组合物及其制备方法
WO2015168471A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Allergan, Inc. Formulations of biologics for intravesical instillation
EP3174523B1 (en) * 2014-07-31 2020-07-01 Allergan, Inc. Formulations of biologics for intravesical instillation
WO2018078620A1 (en) * 2016-10-25 2018-05-03 Urogen Pharma Ltd. Immunomodulating treatments of body cavities
WO2018183624A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Reverse thermal gels and their use as vascular embolic repair agents
ES2769059T3 (es) * 2017-05-12 2020-06-24 Farco Gmbh Composición de instilación de la vejiga que contiene sulfato de condonitina (20 mg/ml), ácido hialurónico (16 mg/ml) y buffer de fosfato (pH 6,1 a 7,9) con mayor estabilidad de almacenamiento para el tratamiento de la cistitis
US20210162026A1 (en) 2017-08-28 2021-06-03 Revance Therapeutics, Inc. Transmucosal botulinum toxin compositions, kits, and methods for treating bladder disorders
EP3470054B1 (en) * 2017-10-11 2023-09-20 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10792400B2 (en) 2017-10-12 2020-10-06 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
CN111110683B (zh) * 2018-10-31 2023-08-15 广东东阳光药业股份有限公司 一种索利那新掩味组合物及其制备方法
JP7350372B2 (ja) * 2019-04-30 2023-09-26 トリゴン ファーマ リミテッド 膀胱への薬剤滴下投与用の製剤および方法と、膀胱疾患の治療
WO2023062638A1 (en) * 2021-10-17 2023-04-20 Trigone Pharma Ltd. Compositions and methods for drug instillation into the urinary bladder
WO2023107831A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 The Johns Hopkins University Hypotonic gel-forming formulations with enhanced rheological properties

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1663217A1 (en) * 2003-08-29 2006-06-07 LifeCycle Pharma A/S Solid dispersions comprising tacrolimus
WO2006065234A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 University Of Pittsburgh Use of lipid and hydrogel vehicles for treatment and drug delivery
US20060257488A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Cytophil, Inc. Injectable hydrogels and methods of making and using same
RU2006123561A (ru) * 2003-12-04 2008-01-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьонсьентифик (С.К.Р.А.С.) (Fr) Лечение с применением ботулинического токсина
US20090214685A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Hunt Terrence J Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
US20100036000A1 (en) * 2008-07-21 2010-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2011018800A2 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Fdc Limited A novel in-situ gel forming solution for ocular drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3069411A (en) * 1960-04-14 1962-12-18 Penick & Ford Ltd Inc Modification of starch with phosphates and amides
DE69835911T3 (de) * 1997-07-15 2011-01-13 The Regents Of The University Of Colorado, Boulder Verwendung einer Neurotoxintherapie zur Behandlung der Harnverhaltung
MY130475A (en) * 2000-08-25 2007-06-29 Contura As Polyacrylamide hydrogel and its use as an endoprosthesis
US20040009212A1 (en) * 2002-01-30 2004-01-15 Pharma Power Biotec Co. Ltd. Mucoadhesive thermoresponsive medicament-carrier composition
WO2005009510A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 The Regents Of The University Of California Penetration enhancer combinations for transdermal delivery
EP1877446A1 (en) * 2005-03-02 2008-01-16 Polyrizon Ltd. Method for removal of toxins from mucosal membranes
WO2008030638A2 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of dmso and botulinum toxin therapy for urinary incontinence and related disorders
WO2011089604A2 (en) * 2010-01-20 2011-07-28 Theracoat Ltd Material and method for treating internal cavities
EP2734187B1 (en) * 2011-07-20 2018-09-05 UroGen Pharma Ltd. Materials and method for treating internal body cavities

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1663217A1 (en) * 2003-08-29 2006-06-07 LifeCycle Pharma A/S Solid dispersions comprising tacrolimus
RU2006123561A (ru) * 2003-12-04 2008-01-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьонсьентифик (С.К.Р.А.С.) (Fr) Лечение с применением ботулинического токсина
WO2006065234A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 University Of Pittsburgh Use of lipid and hydrogel vehicles for treatment and drug delivery
US20060257488A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Cytophil, Inc. Injectable hydrogels and methods of making and using same
US20090214685A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Hunt Terrence J Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
US20100036000A1 (en) * 2008-07-21 2010-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
WO2011018800A2 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Fdc Limited A novel in-situ gel forming solution for ocular drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
DK2836200T3 (da) 2020-09-21
IL236000A0 (en) 2015-01-29
WO2013153550A3 (en) 2013-12-27
CN104379127A (zh) 2015-02-25
EP2836200B1 (en) 2020-07-15
RU2014144727A (ru) 2016-05-27
EP2836200A2 (en) 2015-02-18
ES2821098T3 (es) 2021-04-23
IL236000B (en) 2022-02-01
EP2836200A4 (en) 2015-09-02
WO2013153550A2 (en) 2013-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2635466C2 (ru) Препараты термообратимого гидрогеля для применения при лечении нарушений уротелия
US20220118096A1 (en) Material and method for treating internal cavities
US20180243210A1 (en) Method for treating intestinal fibrosis
JPH0584282B2 (ru)
KR101156054B1 (ko) 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물
US20220211615A1 (en) Formulations and methods for drug instillation into the bladder and treatment of bladder ailments
CN104797252B (zh) 减轻噪音厌恶的兽医方法
Senarat et al. Doxycycline hyclate-loaded in situ forming gels composed from bleached shellac, Ethocel, and Eudragit RS for periodontal pocket delivery
US11446363B2 (en) Topical therapeutic formulations
JP2016520653A5 (ru)
US20160228388A1 (en) Methods of administering amantadine compositions
JP6935393B2 (ja) セバコイルジナルブフィンエステルの徐放のための医薬製剤
JP2020536067A5 (ru)
JP2015510928A (ja) 排尿頻度を減少させるための延長放出製剤およびその使用方法
KR20190096376A (ko) 개에서의 분리 불안의 치료에 사용하기 위한 덱스메데토미딘 또는 메데토미딘
CN101889996B (zh) 含有坦索罗辛的直肠给药组合物
Nguyen et al. Pharmacokinetics of long-acting aqueous nano-/microsuspensions after intramuscular administration in different animal species and humans—a review
RU2004115023A (ru) Фапмацевтическая композиция, содержащая (r)-бикалутамид
TW202247844A (zh) 吡咯并嘧啶類化合物的用途
KR102474404B1 (ko) 다중 표적 억제제의 현탁액 조성물
KR102239649B1 (ko) 염증성 장 질환의 치료를 위한 티아졸로 피리미딘온의 용도
US11826358B2 (en) Locally-induced adipose tissue browning by microneedle patch for obesity treatment
JP2016098230A (ja) 末梢血管疾患を有する患者における間欠跛行の症状を軽減するために用いられるキノリノン誘導体シロスタゾールの新規製剤
JP2016098230A5 (ru)
JP6799465B2 (ja) チオウレイレン液体組成物