CN102355907A - 用苯达莫司汀和抗cd20抗体的组合治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

本发明基本涉及苯达莫司汀与抗CD20抗体组合治疗癌症的用途。所述组合可以各别地、顺序地和/或同时地施用。还公开了药物组合物和药物。

Description

用苯达莫司汀和抗CD20抗体的组合治疗癌症
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年1月16日提交的美国专利申请序列号61/145210的优先权，该申请通过引用全文并入本文。
发明领域
本发明涉及苯达莫司汀(bendamustine)与抗CD20抗体的组合在治疗癌症中的用途。
发明背景
惰性非霍奇金淋巴瘤(Indolent Non-Hodgkin′s Lymphomas，IL)是缓慢生长形式的淋巴瘤。其涵盖工作方案(Working Formulation)中被称为低度和某些中度恶性类别的NHL。如果患者未能在非常早期和低度疾病时被治愈，治疗目的在于缓解。FL在美国和欧洲是第二常见的淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的11％到35％[WHO 2001]。滤泡性淋巴瘤(FL)属于惰性淋巴瘤组，是成熟(周边)B细胞肿瘤的亚组[WHO 2001]。它被定义为生发中心B细胞(中心细胞和中心母细胞)淋巴瘤，其具有至少部分的滤泡模式。
虽然用基于利妥昔单抗(rituximab)的疗法可以很好地治疗惰性淋巴瘤，但那些对利妥昔单抗变得耐受的淋巴瘤则选择有限。苯达莫司汀是一种合成氮芥化合物，表现出对耐利妥昔单抗的惰性淋巴瘤的治疗活性并且在耐其他烷基化剂(alkylators)的受试对象中显示出活性。但是，在耐受这些早期疗法的受试对象中尤其需要替代的疗法。
近来有许多关于新一代抗CD20抗体的报道。其中一种这类新抗体是ofatumumab。Ofatumumab是新一代人单克隆抗体，其靶向B细胞表面CD20分子的独特膜近侧小的环形表位(特异结合位点)。这一靶向导致出色地诱导出肿瘤细胞经CDC(补体依赖型细胞毒)活性被裂解，特别是在具有低CD20密度的细胞中，正如CLL的情况中，与使用利妥昔单抗观察到的肿瘤细胞裂解能力相比，具有类似的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒)活性。在WO2004/035607中被描述为2F2抗体的Ofatumumab正在用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和类风湿性关节炎的临床开发阶段(RA)。还可参见Teeling et al.，Blood，104，pp 1793(2004)；和Teeling et al.，J.Immunology，177，pp 362-371(2007)。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及治疗任何表达CD20的癌症(肿瘤)的方法，所述癌症包括人患者中的前体B和T细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤以及免疫缺陷相关的淋巴增生性失调，方法包括将抗CD20抗体与苯达莫司汀组合给予患者的步骤。在一个实施方案中，给药是同时进行的。在另一个实施方案中，给药是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。再一个实施方案中首先给予抗CD20抗体。还有一个实施方案中，给予抗CD20抗体和苯达莫司汀是交错进行的。
在一个实施方案中，发明涉及治疗人患者中耐利妥昔单抗的惰性非霍奇金淋巴瘤(包括FL(滤泡性淋巴瘤))的方法，方法包括将抗CD20抗体与苯达莫司汀组合给予患者的步骤。在一个实施方案中，给药是同时进行的。在另一个实施方案中，给药是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。再一个实施方案中首先给予抗CD20抗体。还有一个实施方案中，给予抗CD20抗体和苯达莫司汀是交错进行的。
在一个实施方案中，发明涉及包含苯达莫司汀和抗CD20抗体的药物组合物，其中组合适合单独、顺序和/或同时给药。
在一个实施方案中，抗CD20抗体是分离的人抗CD20抗体，该抗体结合CD20上的一个表位，它不包含或者需要位点172上的氨基酸残基脯氨酸，但是包含或者需要位点163上的氨基酸残基天冬氨酸和位点166的天冬氨酸。可以在WO2004/035607中找到这类抗体的实例。
在另一个实施方案中，抗CD20抗体是ofatumuamb。
在一个实施方案中，发明涉及抗CD20抗体，特别是ofatumumab在制备治疗癌症(特别是耐利妥昔单抗的惰性非霍奇金淋巴瘤)的药物中的用途，其中所述药物是用于在和苯达莫司汀的联合治疗中给予。
在一个实施方案中，发明涉及用于与苯达莫司汀组合治疗癌症(特别是耐利妥昔单抗的惰性非霍奇金淋巴瘤)的抗CD20抗体(特别是ofatumuamb)。
附图简述
图1描述了ofatumumab/苯达莫司汀给药的一个非限制性实例。
图2描述了CD20在JVM-3细胞上的中等水平表达谱。第一个峰：Mab对照；第二个峰：BD Bioscience抗CD20抗体克隆2H7；第三个峰：瑞图宣(rituxan)；第四个峰：ofatumumab。
图3描述了亚适量的ofatumumab/苯达莫司汀组合的优势(ofatumumab：2mg/kg&苯达莫司汀50mg/kg；n＝6/组)
图4描述了JVM3(CLL)模型中的ofatumumab和苯达莫司汀(TREANDA)组合(皮下，24天；n＝6/组)
发明详述
滤泡性淋巴瘤治疗策略致力于建立最大程度的疾病控制和延长寿命。已经超越早期阶段和组织学低度恶性的晚期疾病仍是不可治愈的。在实现有效治疗而没有毒性之间存在着平衡。因此，仍需要副作用有限的有效疗法用于治疗多数FL受试对象，特别是那些对烷化剂、嘌呤类似物和利妥昔单抗变得耐受的受试对象。Ofatumumab在利妥昔单抗抗性受试对象中显示了活性[Hagenbeek，et al.Blood 2008；111：5486-5495]，而苯达莫司汀在烷化剂和嘌呤类似物抗性受试对象中表现出活性[
Figure BDA0000091917030000031
et al.，Ann Oncol.2000；11：729-734；Solal-Celigny et al.，Blood.2004；104：1258-1265；Heider et al.，Anticancer Drugs.2001；12：725-729；Bremer K.，J Cancer Res Clin Oncol2002；128：603-609；Friedberg et al.，J Clin Oncol.2008；26：204-210]。ofatumumab和苯达莫司汀的联用给对其他治疗模式已经耐受的受试对象提供了效力与低毒性的结合。
本发明涉及治疗人患者中利妥昔单抗耐受的惰性非霍奇金淋巴瘤，包括FL(滤泡性淋巴瘤)的方法，所述方法包括将抗CD20抗体与苯达莫司汀组合给予患者的步骤。在一个实施方案中，给药是同时进行的。在另一个实施方案中，给药是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。再一个实施方案中首先给予抗CD20抗体。还有一个实施方案中，给予抗CD20抗体和苯达莫司汀是交错进行的。
本发明还涉及治疗人患者中表达CD20的肿瘤类型的方法，所述方法包括将抗CD20抗体与苯达莫司汀组合给予患者的步骤。在一个实施方案中，给药是同时进行的。在另一个实施方案中，给药是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。再一个实施方案中首先给予抗CD20抗体。还有一个实施方案中，给予抗CD20抗体和苯达莫司汀是交错进行的。表达CD20的肿瘤类型的实例包括选自前体B或T细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤或者免疫缺陷相关的淋巴增生性失调的肿瘤。
实施例1中示范了苯达莫司汀和ofatumuamb的非限制性用药方式。
本发明还涉及癌症的治疗方法，所述方法包括将ofatumuamb和苯达莫司汀给予人患者的步骤，所述癌症选自NHL(non-Hodgkin’s lymphoma，非霍奇金淋巴瘤)、B细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B cell lymphoblasticleukemia/lymphoma)、成熟B细胞肿瘤(mature B cell neoplasms)、B细胞慢性淋巴细胞白血病(B cell chronic lymhocytic leukemia，CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病(B cellprolymphocytic leukemia)、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、滤泡性淋巴瘤(follicularlymphoma，FL)(包括低度、中度和高度恶性FL)、皮肤滤泡中心淋巴瘤(cutaneous follicle center lymphoma)、边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B celllymphoma：MALT型、节结型和脾型)、毛细胞白血病(hairy cell leukemia)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、浆细胞瘤(plasmacytoma)、浆细胞骨髓瘤(plasma cellmyeloma)、移植后淋巴增殖性疾病(post-transplant lymphoproliferativedisorder)、沃登斯通巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma，ALCL)、T-细胞非霍奇金淋巴瘤和黑素瘤。在一个实施方案中，给药是同时进行的。在另一个实施方案中，给药是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。再一个实施方案中首先给予抗CD20抗体。还有一个实施方案中，给予抗CD20抗体和苯达莫司汀是交错进行的。
利妥昔单抗(R)耐受性惰性淋巴瘤(Rituximab refractory indolentlymphoma)定义如下。所述淋巴瘤对作为单药治疗给予的或者与任何化疗组合给予的利妥昔单抗耐受，或者对利妥昔单抗加化疗之后作为维持治疗给予的利妥昔单抗耐受。淋巴瘤是耐受的，如果：
1.对作为单药疗法或者与任何化疗组合的利妥昔单抗没有至少部分反应(PR)；或者
2.使用利妥昔单抗(作为单药治疗给予的或者与任何化疗组合给予的，或者在R-化疗之后的利妥昔单抗维持治疗期间)的同时疾病仍在发展；或者
3.在最后一剂利妥昔单抗(作为单药治疗给予的或者与任何化疗组合给予的，或者在R-化疗之后利妥昔单抗维持治疗方案)后6个月之内，疾病又有进展。
在发明的一个实施方案中，抗CD20抗体是单克隆抗体。
在一个实施方案中，抗CD20抗体具有Fc介导的效应子功能。
在一个实施方案中，抗CD20抗体具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒(ADCC)效应子功能。
在一个实施方案中，抗CD20抗体具有补体依赖性细胞毒(CDC)效应子功能。
在发明的一个实施方案中，抗CD20抗体是嵌合的、人源化的或者人单克隆抗体。
在一个实施方案中，抗CD20的单克隆抗体(抗CD20抗体)是选自下述的全长抗体：全长IgG1抗体、全长IgG2抗体、全长IgG3抗体、全长IgG4抗体、全长IgM抗体、全长IgA1抗体、全长IgA2抗体、全长分泌型IgA抗体、全长IgD抗体和全长IgE抗体，其中所述抗体在真核细胞中被糖基化。
在一个实施方案中，抗CD20抗体是全长抗体，比如全长IgG1抗体。
在一个实施方案中，抗CD20抗体是抗体片段，比如scFv或UniBodyTM(WO 2007/059782中公开的单价抗体)。在发明的一个实施方案中，针对CD20的抗体(抗CD20抗体)是结合结构域免疫球蛋白融合蛋白，其包含(i)结合结构域多肽，处于SEQ ID NO：1的重链可变区形式或者SEQ ID NO：2对轻链可变区形式，该多肽与免疫球蛋白铰链区多肽融合，(ii)与铰链区融合的免疫球蛋白重链CH2恒定区，以及(iii)与CH2恒定区融合的免疫球蛋白重链CH3恒定区。
在一个实施方案中，抗CD20抗体与突变体P172S CD20(位点172的脯氨酸被突变为丝氨酸)结合的亲和力至少与和人CD20结合的亲和力相同。
在发明的一个实施方案中，抗CD20抗体与CD20上的表位结合，所述表位
(i)不包含或者不需要位点172的氨基酸残基脯氨酸；
(ii)不包含或者不需要位点170的丙氨酸或者位点172的脯氨酸；
(iii)不包含或者不需要位点163的氨基酸残基天冬氨酸和位点166的天冬氨酸；
(iv)不包含或者不需要位点172的氨基酸残基脯氨酸，但是包含或者需要位点163的氨基酸残基天冬氨酸和位点166的天冬氨酸；或者
(v)不包含或者不需要位点170的氨基酸残基丙氨酸或位点172的脯氨酸，但是包含或者需要位点163的天冬氨酸和位点166的天冬氨酸这些氨基酸残基。
在一个实施方案中，抗CD20抗体结合位于人CD20的第一个小胞外环中的表位。
在一个实施方案中，抗CD20抗体结合CD20上的不连续表位。
在一个实施方案中，抗CD20抗体结合CD20上的不连续表位，其中所述表位包含第一个小胞外环的一部分和第二个胞外环的一部分。
在一个实施方案中，抗CD20抗体结合CD20上的不连续表位，其中所述表位含有第一个小胞外环的AGIYAP残基和第二个胞外环的MESLNFIRAHTPYI残基。
在一个实施方案中，抗CD20抗体具有选自下述的一或多个特征：
(i)能够在有补体的情况下，诱导表达CD20的细胞的补体依赖性细胞毒(CDC)；
(ii)能够在有补体的情况下，诱导表达CD20和高水平CD55和/或CD59的细胞的补体依赖性细胞毒(CDC)；
(iii)能够诱导表达CD20的细胞的细胞凋亡；
(iv)能够在有效应细胞的情况下，诱导表达CD20的细胞的抗体依赖性细胞毒(ADCC)；
(v)能够诱导表达CD20的细胞的同型粘附；
(vi)能够在结合CD20后迁移到脂膜筏(lipid rafts)；
(vii)能够消除表达CD20的细胞；
(viii)能够消除表达低水平CD20的细胞(低CD20细胞)；以及
(ix)能够在人组织中有效地原位消除B细胞。
在发明的一个实施方案中，抗CD20抗体包含选自SEQ ID NOs：5、9或11的VH CDR3序列。
在一个实施方案中，抗CD20抗体包含SEQ ID NO：3的VH CDR1、SEQ IDNO：4的VH CDR2、SEQ ID NO：5的VH CDR3、SEQ ID NO：6的VL CDR1、SEQID NO：7的VL CDR2和SEQ ID NO：8的VL CDR3序列。
在发明的一个实施方案中，抗CD20抗体包含SEQ ID NO：10的VHCDR1-CDR3跨越序列。
在发明的一个实施方案中，抗CD20抗体含有人重链和人轻链可变区，所述可变区包含分别如SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；或者包含分别与SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列有至少95％同一性，更优选至少98％，或者至少99％同一性的氨基酸序列。
在发明的一个实施方案中，抗CD20抗体选自WO 2004/035607中公开的抗CD20抗体之一，比如ofatumumab(2F2)、11B8或7D8；WO 2005/103081中公开的抗体之一，比如2C6；WO 2004/103404中公开的抗体之一，AME-133(由Applied Molecular Evolution开发的人源化和优化抗CD20单克隆抗体)；US2003/0118592中公开的抗体之一，TRU-015(CytoxB20G，由TrubionPharmaceuticals Inc开发的来源于抗CD20抗体上的关键结构域的小分子immunopharmaceutical融合蛋白)；WO 2003/68821中公开的抗体之一IMMU-106(人源化抗CD20单克隆抗体)；WO 2004/56312中公开的抗体之一，ocrelizumab(2H7.v16，PRO-70769，R-1594)、
Figure BDA0000091917030000071
(tositumomab)和
Figure BDA0000091917030000072
(利妥昔单抗)。名词“CD20”和“CD20抗原”在文中可互换使用，包括由细胞天然表达的或者转染了CD20基因的细胞上表达的人CD20的任何变体、同种型和物种同源物。本领域认可的CD20的同义词包括B-淋巴细胞表面抗原B1、Leu-16和Bp35。人CD20的UniProtKB/Swiss-Prot登记号为P11836。
用于本文，名词“免疫球蛋白”是指一类结构相关的糖蛋白，其由两对多肽链构成，即一对低分子量轻(L)链和一对重(H)链，这四条链通过二硫键相连。免疫球蛋白的结构已研究清楚。参见例如Fundamental Immunology Ch.7(Paul，W.，ed.，2nd ed.Raven Press，N.Y.(1989))。简单来说，每个重链通常由重链可变区(文中缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区CH一般由三个结构域构成，CH1、CH2和CH3。每个轻链通常由轻链可变区(文中缩写为VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区一般由一个结构域CL构成。VH和VL区可以进一步分成高度可变的区域(或者结构明确的环的序列和/或形式高度可变的区域)，又称为补体决定区(CDRs)，散布于被称为框架区(FR)的更保守区域中。
每个VH和VL通常由三个CDRs和四个FRs构成，从氨基端到羧基端以如下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(还可参见Chothiaand Lesk J.Mol.Biol.196，901-917(1987))。通常，这个区域的氨基酸残基的编号按照Kabat et al，Sequences of Proteins of Immunological Interest，5th Ed.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD.(1991)中描述的方法进行(文中诸如“Kabat中或者根据Kabat的可变结构域残基编号”的短语是指用于重链可变结构域或轻链可变结构域的该编号系统)。采用这种编号系统，肽的实际线性氨基酸序列可能含有减少的或者增加了的氨基酸，对应着缩短了的或者含有插入的可变结构域FR或CDR。例如，重链可变结构域可能包含在VH CDR2残基52后面的单个氨基酸插入(例如，根据Kabat，残基52a)，和重链FR残基82后面的插入残基(例如，根据Kabat，残基82a、82b和82c等)。特定抗体的残基Kabat编号可以通过将抗体序列的同源区域与“标准”的Kabat编号序列进行比对来确定。
用于本文，名词“抗体”是指这样的免疫球蛋白分子，免疫球蛋白分子片段或者它们中之一的衍生物，其具有在典型的生理条件下与抗原特异结合相当一段时间的能力，比如结合至少大约30分钟、至少大约45分钟、至少大约一小时、至少大约两小时、至少大约四小时、至少大约8小时、至少大约12小时、大约24小时或更长、大约3、4、5、6、7或更多天等，或者其他有关的功能限定的时期(比如足够诱发、促进、加强和/或调整与抗体结合抗原关联的生理反应的时间，和/或足够抗体召集Fc介导的效应子活性的时间)。
免疫球蛋白分子重链和轻链可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可能介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(比如效应细胞)和补体系统的成分(比如补体活化经典途径中的第一个成分C1q)。
抗CD20抗体可以是单、双或多特异性的。的确，本发明提供的双特异性抗体、二体等可以在部分CD20之外，结合任何合适的靶分子。
正如上文指出的，除非另有说明或者上下文清楚地与之抵触，用于本文的名词“抗体”包括通过任何已知技术提供的保留了与抗原特异结合能力的抗体片段，所述技术是比如酶解、肽合成和重组技术。已证实抗体的抗原结合功能可能由全长(完整)抗体的片段来实现。涵盖在名词“抗体”中的抗原结合片段的例子包括，但不限于(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域构成的单价片段；(ii)F(ab)2和F(ab′)2片段、包含由铰链区二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)基本由VH和CH1结构域构成的Fd片段；(iv)基本由抗体单个臂的VL和VH结构域构成的Fv片段；(v)dAb片段(Ward et al.，Nature 341，544-546(1989))，其基本由VH结构域构成，又称为结构域抗体(Holt et al.(November 2003)Trends Biotechnol.21(11)：484-90)；(vi)camelid抗体或纳米抗体(Revets et al.(January 2005)Expert Opin Biol Ther.5(1)：111-24)；(vii)分离的互补决定区(CDR)，比如VH CDR3，(viii)UniBodyTM，WO 2007/059782中公开的单价抗体；(ix)单链抗体或单链Fv(scFv)，参见例如Bird et al.，Science 242，423-426(1988)和Huston et al.，PNAS USA 85，5879-5883(1988))；(x)二体(scFv二聚体)，可以是单特异性或双特异性的(关于二体的描述参见例如PNAS USA 90(14)，6444-6448(1993)、EP 404097或WO 93/11161)、三体或四体。虽然这些片段通常包含在抗体的定义中，它们全部并且每个单独地是本发明的独特特性，表现出不同的生物属性和用途。这些和其他对于本发明有用的抗体片段在文中有进一步讨论。
应当明白，名词抗体通常包括单克隆抗体和多克隆抗体。抗体可以是人的、人源化的、嵌合的、小鼠的等。所生产的抗体可以具备任何同种型。
用于本文，名词“人抗体”意图包括含有来自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可以包括不是人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外或体内体细胞突变，随机或定点突变引入的突变)。但是，用于本文的名词“人抗体”不包括这样的抗体，这些抗体中来源于另一个哺乳动物物种(比如小鼠)种系的CDR序列被移植到了人框架序列上。
用于本文，人抗体如果是利用人免疫球蛋白序列从某系统中获得的，例如通过给携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠免疫接种或者通过筛选人免疫球蛋白文库，并且其中选中的人抗体与种系免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列有至少95％、比如至少95％、例如至少96％、比如至少97％、例如至少98％，或者比如至少99％的氨基酸序列同一性，则抗体是“来源于”特定种系序列。一般来说，来源于特定人种系序列的人抗体会表现出不超过10个氨基酸的不同，比如与种系免疫球蛋白基因所编码的氨基酸序列有不超过5个，例如不超过4、3、2、或1个氨基酸不同。对于VH抗体序列，VH CDR3结构域不包括在这种比较中。
名词“嵌合抗体”是指这样的抗体，所述抗体含有一或多个区域来自一个抗体，还有一或多个区域来自一或多个其他抗体。名词“嵌合抗体”包括单价、二价或多价抗体。单价嵌合抗体是由嵌合H链与嵌合L链通过二硫键关联起来形成的二聚体(HL))。二价嵌合抗体是由两个HL二聚体通过至少一个二硫键桥关联起来的四聚体(H2L2)。多价嵌合抗体的制备还可以通过例如采用组装到具有2+结合位点的分子(例如来自IgM H链或μ链)中的CH区。一般来说，嵌合抗体是指这样的抗体，所述抗体中重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种的或者属于特定抗体类型或亚型的抗体中的相应序列是相同或者同源的，而链的其他部分与来源于其他物种的或者属于另一个抗体类型或亚型的抗体中的相应序列是相同或者同源的，嵌合抗体还包括所述抗体的片段，只要它们表现出所需的生物活性(参见例如US 4,816,567和Morrisonet al.，PNAS USA 81，6851-6855(1984))。嵌合抗体是通过本领域已知的重组过程产生的(参见例如Cabilly et al.，PNAS USA 81，3273-3277(1984)、Morrison et al.，PNAS USA 81，6851-6855(1984)、Boulianne et al.，Nature 312，643-646(1984)、EP125023、Neuberger et al.，Nature 314，268-270(1985)、EP171496、EP173494、WO 86/01533、EP184187、Sahagan et al.，J.Immunol.137，1066-1074(1986)、WO 87/02671、Liu et al.，PNAS USA 84，3439-3443(1987)、Sun et al.，PNAS USA 84，214-218(1987)、Better et al.，Science 240，1041-1043(1988)和Harlow et al.，Antibodies：A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，(1988))。
名词“人源化抗体”是指含有最少来源于非人抗体的序列的人抗体。一般来说，人源化抗体是这样的人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体高变区的残基被来自非人物种(供体抗体，比如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类)具有所需特异性、亲和力和容量的高可变区残基所替代。
此外，人源化抗体可能包含受体抗体或者供体抗体中没有的残基。进行这些改动是为了进一步优化抗体的性能。通常，人源化抗体包含至少一个，一般是两个可变结构域的基本全部，其中与非人免疫球蛋白对应的全部或基本全部高变环以及全部或基本全部FR区都是人免疫球蛋白序列。人源化抗体任选还包含人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。更多细节参见Jones et al.，Nature 321，522-525(1986)、Riechmann et al.，Nature 332，323-329(1988)和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2，593-596(1992)。
名词“患者”指人患者。
用于本文，名词“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单分子组合物的抗体分子制品。单克隆抗体组合物表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。相应地，名词“人单克隆抗体”是指表现出单一结合特异性的含有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。可以由包含从转基因或转染色体非人动物(比如转基因小鼠)获得的B细胞的杂交瘤来产生人单克隆抗体，所述含有包含人重链转基因和轻链转基因的基因组的B细胞与永生细胞融合。
用于本文，名词“重组人抗体”包括所有通过重组手段制备、表达、形成或分离的人抗体，比如(a)抗体，所述抗体分离自人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(比如小鼠)或由此制备的杂交瘤(文中其他地方有进一步描述)，(b)抗体，所述抗体分离自被转化用于表达抗体的宿主细胞，比如分离自转染瘤，(c)抗体，所述抗体分离自重组、组合人抗体文库，和(d)抗体，所述抗体通过任何其他涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列上的手段制备、表达、形成或分离。这些重组人抗体含有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。但是在某些实施方案中，这些重组人抗体可能接受体外突变(或者，在使用人Ig序列的转基因动物时，接受体内体细胞突变)，因此重组抗体的VH和VL区氨基酸序列，虽然是来源于并且与人种系VH和VL序列有关，但可能并不天然存在于人体内抗体种系库。
名词“转基因的非人动物”是指这样的非人动物，所述动物的基因组包含一或多个人重链和/或轻链转基因或转染色体(整合或者没有整合到动物的天然基因组DNA中)并且能够充分地表达人抗体。例如，转基因小鼠可以含有人轻链转基因和人重链转基因或者人重链转染色体，这样小鼠在被免疫接种CD20抗原和/或表达CD20的细胞时会产生人抗CD20抗体。人重链转基因可以整合到小鼠的染色体DNA中，象转基因小鼠的情况中，例如比如HCo7或HCo12小鼠；或者人重链转基因可以维持在染色体外，象WO 02/43478中描述的转染色体
Figure BDA0000091917030000112
的情况。这类转基因和转染色体小鼠(文中统称为“转基因小鼠”)能够通过V-D-J重组和同种型转换对给定抗原产生多种同种型的人单克隆抗体(比如IgG、IgA、IgM、IgD和/或IgE)。转基因非人动物还可以用于通过引入编码特定抗体的基因来产生抗特定抗原的该抗体，例如通过将所述基因与在动物乳汁中表达的基因可操纵地连接。
对于氨基酸(多肽)序列而言，名词“同一性”或“同源性”表明在有合适的插入和缺失的情况下，最佳对位排列和比较时两个氨基酸序列之间的一致程度。两个序列之间的同一性百分比是所述序列共用的相同位点数目的函数(即％同一性＝相同位点数/位点总数乘以100)，并考虑到两序列最佳比对所需要引入的空位数量、每个空位的长度。序列的比较以及确定两个序列之间同一性百分比可以如下所述利用数学算法来实现。
两个多肽序列之间的同一性百分比可以利用GCG软件包中的GAP程序，使用NWSgapdna.CMP矩阵和40、50、60、70或80的空位权重以及1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。两个氨基酸序列之间的同一性百分比还可以利用已被合并到ALIGN程序(2.0版本)中的E.Meyers和W.Miller(Comput.Appl.Biosci.，4：11-17(1988))的算法，使用PAM120残基权重表、空位长度罚分12和空位罚分4来确定。此外，两个氨基酸序列之间的同一性百分比可以利用已合并到GCG软件包中GAP程序里的Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.48：444-453(1970))的算法，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，16、14、12、10、8、6或4的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。
举例来说，多肽序列可能与多肽参照序列(例如SEQ ID NO：1)相同，即100％同一性；或者可能与参照序列相比，包含最多某整数个氨基酸改变，这样％同一性则低于100％，比如至少50、60、70、75、80、85、90、95、98或99％同一性。这类改变选自至少一个氨基酸缺失、取代(包括保守和非保守性取代)或者插入，其中所述改变可以发生在参照多肽序列的氨基或者羧基端，或者末端位点之间的任何地方，是各自分散在参照序列中的氨基酸之间或者以一或多个连续群分散在参照序列中。对于给定％同一性的氨基酸改变数目是通过将多肽参照序列(例如SEQ ID NO：1)所编码的多肽序列中的氨基酸总数乘以分别的百分比同一性(除以100)的百分数，然后从文中描述的多肽参照序列(例如SEQ ID NO：1)中的所述氨基酸总数中减去该乘积，或者：
na≤xa-(xa·y)，
其中na是氨基酸改变的数目；xa是SEQ ID NO：1所编码的多肽序列中氨基酸的总数；y对50％是0.50，对60％是0.60，对70％是0.70，对75％是0.75，对80％是0.80，对85％是0.85，对90％是0.90，对95％是0.95，对98％是0.98，对99％是0.99，或者对100％是1.00；·代表乘号，其中xa和y的任何非整数乘积在从xa中减去之前，下舍入最近的整数。
本发明还提供了包含苯达莫司汀的药物组合物(制剂)。这种组合物包含治疗有效量的苯达莫司汀，还可能包含药物可接受载体、稀释剂或赋形剂。所述药物载体可以是无菌液体，比如水和油，包括石油、动物、蔬菜或合成来源的油，比如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物是静脉内给予时，可以使用水作为载体。盐溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可以作为例如注射液的液体载体。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或者pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等的形式。组合物可以用传统的粘合剂和载体(比如甘油三酯)配制成锭剂。口服制剂可以包含标准载体，比如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的例子在E.W.Martin的REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES中有描述。这类组合物含有通常是纯化形式的治疗有效量的化合物，以及适当量的载体来提供适合患者给药的形式。制剂应当适合给药模式。
在发明的一个实施方案中，组合物按照常规过程配制成适合静脉内给予人的药物组合物。一般来说，静脉内给药的组合物是溶于无菌等渗缓冲液的溶液。合适的情况中，组合物还可以包含稳定剂和局部麻醉剂，比如利诺卡因来减轻注射部位的疼痛。通常，组分是分开或者混在一起以单位剂量形式提供的，例如以标明活性剂含量的诸如安瓿或药包的密封容器中的冻干粉或者无水浓缩物提供。组合物要通过输液给予的情况中，可以用含有无菌药物级水或盐水的输液瓶来配药。组合物要通过注射给予的情况中，可以提供无菌注射用水或盐水的安瓿，这样组分可以在给药前进行混合。
相应地，苯达莫司汀可以用于制备药剂。本发明的药物组合物可以配制成用于肠胃外给药的溶液或者冻干粉。粉末可以在使用前，通过加入合适的稀释剂或其他药物可接受载体来重配。液体制剂可以是缓冲的等渗水溶液。合适稀释剂的例子是常规的等渗盐溶液、标准5％葡萄糖水溶液、或者缓冲的钠或醋酸铵溶液。这样的制剂尤其适合肠胃外给药，但也可以用于口服或包含在计量的吸入器或雾化器中用于吸入。可能希望向这些药物组合物中加入赋形剂，比如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
替代地，可以将苯达莫司汀胶囊化、成片剂或者制备到乳液或糖浆中用于口服。可以添加药物可接受的固态或液态载体来增强或稳定组合物，或者协助组合物的制备。固态载体包括淀粉、乳糖、二水硫酸钙、白土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液态载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。载体还可以包含缓释物质，比如单独或者与蜡混合的单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油。固态载体的量可以变化，但在每剂量单位大约20mg到大约1g之间。药物制品按照常规的药学技术制备，对片剂形式包括碾磨、混合、粒化和压缩；或者对硬的明胶胶囊形式包括碾磨、混合和填充。使用液态载体时，制品可以采取糖浆、酏剂、乳液，或者水性或非水性悬浮液的形式。这种液态制剂可以直接经口给药(口服)或者注入软明胶胶囊。
苯达莫司汀可以制备为药物组合物，所述组合物含有处于药物可接受载体中的有效量作为活性成分的化合物。本发明的组合物中，可以采用缓冲到生理pH、适合注射用的含有苯达莫司汀的水性悬浮液或溶液。用于肠胃外给药的组合物通常包含苯达莫司汀溶液或者其溶于诸如水性载体的药物可接受载体的混合液。可以应用的水性载体有许多种，例如0.4％盐水、0.3％甘氨酸等。这些溶液是无菌的，一般不含微粒物质。这些溶液可以通过常规的公知灭菌技术(例如过滤)来灭菌。根据向生理条件靠拢的需要，组合物可以含有药物可接受辅助物质，比如pH调节和缓冲剂等。本发明这种药物制剂中的苯达莫司汀浓度可以非常不同，即从重量比低于大约0.5％，通常在或者至少大约1％，到高达15或20％，并且根据选定的给药模式，主要在液体体积、粘度等的基础上来选择。
因此，用于肌内注射的苯达莫司汀药物组合物可以制备成含有1mL缓冲无菌水和大约1ng到大约100mg之间的苯达莫司汀，例如大约50ng到大约30mg，或者大约5mg到大约25mg。类似地，用于静脉内输液的苯达莫司汀药物组合物可以配制成含有大约250mL无菌林格氏液，以及大约1mg到大约30mg，或者大约5mg到大约25mg的苯达莫司汀。制备肠胃外给药的组合物的实际方法是已知的或者对本领域技术人员是显而易见的，并且在例如REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCE(15th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，Pennsylvania)中有更详细描述。
当苯达莫司汀被制备成药物制品时，可以处于单位剂量的形式。本领域技术人员可以容易地确定出适当的治疗有效剂量。如果合适，这种剂量可以由医师在反应期选择恰当的时间间隔来反复给予。此外，任选采用体外检测法来帮助鉴定最佳剂量范围。制剂时采用的确切剂量还取决于给药途径，以及疾病或紊乱的严重程度，应当根据执业医生的判断和每个患者的情况来决定。可以根据从体外或动物模型测试系统得到的剂量-反应曲线来推出有效剂量。
对于苯达莫司汀，给予患者的剂量通常是0.1mg-100mg/kg患者体重。给予患者的剂量可以在0.1mg和20mg/kg患者体重，或者替代地，1mg到10mg/kg患者体重。
发明还提供了包含一或多个容器的药物包或试剂盒，所述容器装有苯达莫司汀药物组合物的一或多种成分。任选与这种容器关联着由规范药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构发布的简介，该简介反应了所述机构对用于人类给药的制造、使用或销售的批准。在发明的另一个实施方案中，试剂盒可以与满足治疗特定病征所需要的剂量的适当数量容器一起提供。
在另一个实施方案中，可以在介质，特别是脂质体中递送苯达莫司汀(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat，et al.，in LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；总体同前.)。
再一个实施方案中，苯达莫司汀可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald，et al.，Surgery 88：507(1980)；Saudek，et al.，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE，Langer and Wise(eds.)，CRCPres.，Boca Raton，Fla.(1974)；CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY，DRUGPRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger，et al.，J.，Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；还可参见Levy，et al.，Science 228：190(1985)；During，et al.，Ann.Neurol.25：351(1989)；Howard，et al.，J.Neurosurg.71：105(1989))。再一个实施方案中，可以将控释系统放置在治疗目标，即脑的附近，因此只需要系统剂量的一部分(参见例如Goodson，in MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLEDRELEASE，同前，vol.2，pp.115-138(1984))。Langer(Science 249：1527-1533(1990))的综述中讨论了其他控释系统。
苯达莫司汀可以通过任何合适的体内途径进行给药，并且可以按照需要反复给予，例如频率在每日一到三次地给药1天到大约三周，到每周一次或者两周一次。替代地，可以改变苯达莫司汀减少电荷密度，从而得到口腔生物利用率。治疗的剂量和持续时间与发明所述分子在人循环系统中停留时间有关，可以由本领域技术人员根据患者要治疗的状况和整体健康情况来调节。
各种递送系统是已知的，可以用于苯达莫司汀的给药，例如包裹在脂质体中、微颗粒、微胶囊、能够表达化合物的重组细胞、受体介导的胞吞(参见例如Wu，et al.，J.Biol.Chem.262：4429-4432(1987))、将核酸构建为逆转录病毒或其他载体的一部分等。导入的方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜和经口途径。苯达莫司汀可以通过任何方便的途径给予，例如通过输液或大剂量注射、通过经表皮或粘膜层(例如口腔粘膜、直肠和小肠粘膜等)吸收，也可以与其他生物活性剂一起给予。给药可以是系统或局部的。此外，可能希望将本发明的药物化合物或组合物通过任何合适的途径引入中枢神经系统，所述途径包括心室内和椎管内注射；心室内注射可以用心室内导管来协助，例如接在贮器，比如Ommaya贮器上的导管。也可以采用肺部给药，例如借助吸入器或雾化器，以及与雾化剂一起成剂。
抗CD20抗体
具有本领域普通技术的医师或兽医可以很容易地确定包含抗CD20抗体的药物组合物的有效量并处方。例如，医师或兽医开始可以给予比达到希望治疗效果所需要的剂量低的药物组合物中应用的发明所述化合物，然后逐渐增加剂量直到达到希望的效果。通常，发明所述组合物的合适每日剂量是足够产生治疗效果的最低剂量的化合物用量。优选，给药是经静脉内、肌内、腹腔内或者皮下。如果需要，治疗组合物的有效每日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量，任选以单位剂量形式在一天内以合适的间隔分别给予。虽然可能将抗CD20抗体单独给药，优选将化合物以药物制剂(组合物)给予。
在一个实施方案中，根据发明的人单克隆抗体可以通过输液以每周10到2000mg/m2的剂量给予，通常是10到500mg/m2，比如200到400mg/m2，比如375mg/m2。这种给药可以重复例如1到8次，比如3到5次。给药可以通过持续输液在2到24小时，比如2到12小时内进行。
在另一个实施方案中，抗体通过缓慢连续的输液在长时间内，比如超过24小时给予，以便减少毒副作用。
在再一个实施方案中，抗体以每周250mg到2000mg的剂量给药，比如例如300mg、500mg、700mg、1000mg、1500mg或2000mg给予最多8次，比如4到6次。给药可以通过连续输液在2到24小时，比如2到12小时的时期内进行。这样的方案可以根据需要在例如6个月或12个月后重复一或多次。可以通过利用靶向抗CD20抗体的抗独特型抗体，测量给药后生物样品中循环抗CD20抗体的量，从而确定剂量或对它进行调节。
还有一个实施方案中，抗体通过维持疗法给药，比如例如每周一次进行6个月或更长的时期。
在一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量抗CD20抗体的药物组合物。所述药物组合物可以按照比如Remington：The Science and Practice ofPharmacy(19th Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995)中描述的常规技术，与药物可接受载体或稀释剂以及其他任何已知助剂和赋形剂一起成剂。药物组合物可以包含稀释剂、填充剂、盐、缓冲液、去污剂(例如，非离子型去污剂，比如Tween-80)、稳定剂(例如糖或不含蛋白质的氨基酸)、防腐剂、组织固定剂、增溶剂和/或适合包括在药物组合物中的其他物质。药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化从而达到活性成分的量足以在特定患者、组合物和给药模式中实现希望的治疗反应，而对患者没有毒性。选中的剂量水平取决于多种药代动力学因素，包括应用的特定组合物的活性；给药途径；给药时间；使用的特定化合物的外排速度；治疗时长；与所用特定组合物联用的其他药物/化合物和/或物质；接受治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、整体健康情况和以前的病史，以及医学领域已知的其他因素。
本发明的抗CD20抗体可以经任何合适途径给予，比如口、鼻、吸入、支气管内、肺泡内、局部(包括颊、透皮和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外途径。在一个实施方案中，本发明的药物组合物是经肠胃外给药的。
用于本文，短语“肠胃外给药(parenteral administration和administeredparenterally)”意味着非肠内和局部给药的给药模式，通常通过注射，包括表皮、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内、颅内、胸内、硬膜和胸骨内注射和输液。
在一个实施方案中，抗CD20抗体药物组合物通过静脉内或皮下注射或输液进行给药。例如，药物组合物可以在2-8小时，比如4小时期间给药，从而减少副作用。
在一个实施方案中，抗CD抗体药物组合物通过吸入进行给药。抗CD20抗体的Fab片段可能适合这种给药途径，参见Crowe et al.(February 15，1994)Proc Natl Acad Sci USA，91(4)：1386-1390。
在一个实施方案中，抗CD20抗体药物组合物是以晶体形式通过皮下注射进行给药的，参见Yang et al.，PNAS USA 100(12)，6934-6939(2003)。
药物可接受载体包括任何和全部合适的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂、抗氧化剂和吸收延缓剂等等与本发明的化合物生理相容的物质。
可以应用在本发明的药物组合物中的水和非水载体的合适例子包括水、盐水、磷酸盐缓冲液、乙醇、右旋糖、多醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、和它们的合适混合液、蔬菜油(比如橄榄油、玉米油、花生油、棉籽油和芝麻油)、羧甲基纤维素胶质溶液、黄蓍胶和可注射用的有机酯(比如油酸乙酯)和/或各种缓冲液。其他载体也是药学领域公知的。
药物可接受载体包括无菌水溶液或悬液以及用于即时制备无菌注射液或悬液的无菌粉末。用于药物活性物质的这类介质和试剂是本领域已知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，都可以考虑将它们用在本发明的药物组合物中。
适当的流动性可以借助诸如卵磷脂的包衣材料；在悬浮液的情况中通过保持需要的颗粒大小；以及利用表面活性剂来维持。
含有抗CD20抗体的药物组合物还可以包含药物可接受抗氧化剂，例如(1)水溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸棕榈酸盐、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，比如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
含有抗CD20抗体的药物组合物还可以在组合物中包含等渗剂，比如糖；诸如甘露醇、山梨醇、甘油的多醇或者氯化钠。
药物可接受稀释剂包括盐水和水缓冲液。
含有抗CD20抗体的药物组合物还可以含有适合选中给药途径的一或多种助剂，比如能够延长药物组合物的保存期或效率的防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、防腐剂或缓冲剂。本发明的抗CD20抗体可以例如与乳糖、蔗糖、粉末(例如淀粉)、烷酸酯纤维素、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、钠和钙的磷酸和硫酸盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合。助剂的其他例子有QS21、GM-CSF、SRL-172、二盐酸组胺、胸腺卡汀(thymocartin)、Tio-TEPA、单磷酰-脂质A/微生物组合物、明矾、不完全弗氏佐剂、Montanide ISA、Ribi佐剂系统、TiterMax佐剂、Syntex佐剂制剂、免疫刺激复合体(ISCOMs)、Gerbu佐剂、CpG寡脱氧核苷酸、脂多糖和聚肌苷酸胞苷酸。
微生物的预防可以通过灭菌过程和加入各种抗细菌和抗真菌剂来保证，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。此外，通过加入能够延缓吸收的试剂，比如单硬脂酸铝和明胶可以使得可注射药物形式的吸收延长。
含有抗CD20抗体的药物组合物可以处于多种适合的形式。这些形式包括，例如液态、半液态和固态剂量形式，比如液体溶液(例如，可用于注射和输液的溶液)、分散液或悬浮液、乳液、微乳液、胶、霜剂、颗粒剂、粉末、片剂、丸剂、粉末、脂质体、树状大分子和其他纳米颗粒(参见例如Baeket al.，Methods Enzymol.362，240-9(2003)，Nigavekar et al.，Pharm Res.21(3)，476-83(2004))、微粒和栓剂。
最佳形式取决于选中的给药模式和组合物的性质。剂型可以包括例如粉末、糊剂、膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂、含脂(阳离子或阴离子型)媒介、DNA偶联体、无水吸收膏剂、水包油和油包水乳剂、碳蜡乳剂(各种分子量的聚乙二醇)、含有碳蜡的半固态胶和半固态混合物。任何以上剂型都适合本发明所述的治疗和疗法，只要药物组合物中的抗CD20抗体不被成剂过程失活并且剂型与给药途径生理相容和耐受。与药物化学家已知的赋形剂和载体相关的其他信息还可参见Powell et al.，″Compendium of excipients for parenteralformulations″PDA J Pharm Sci Technol.52，238-311(1998)和本文中的引用。
抗CD20抗体可以与能够保护它不被快速释放的载体一起制备比如控释剂型，包括植入物、透皮贴剂和微囊化的递送系统。这类载体可以包括明胶、单硬脂酸甘油、二硬脂酸甘油、生物可降解/生物相容的聚合物(比如乙烯醋酸乙烯共聚物、聚酣、聚乙醇酸、胶原蛋白、多正酯类和聚乳酸单独或与蜡一起)，或其他本领域已知的物质。制备这类制剂的方法是本领域技术人员已知的。参见例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。
为了按照发明，将含有抗CD20抗体的药物组合物通过某种给药途径进行给药，可能有必要将抗CD20抗体包被上防止它被失活的物质，或者与所述物质共同给予。例如，可以将抗CD20抗体放在合适的载体中给予受试者，例如，脂质体或稀释剂。脂质体包括水包油包水CGF乳液和常规的脂质体(Strejan et al.，J.Neuroimmunol.7，27(1984))。
根据给药途径，可以将抗CD20抗体包被在某物质中保护抗体免于酸和其他会使化合物失活的天然条件的作用。例如，可以将抗CD20抗体放在合适的载体，例如脂质体中给予受试者。脂质体包括水包油包水CGF乳液和常规的脂质体(Strejan et al.，J.Neuroimmunol.7，27(1984))。
用于肠胃外给药的药物可接受载体包括无菌水溶液或悬浮液和用于即时制备无菌注射液或悬液的无菌粉末。用于药物活性物质的这类介质和试剂是本领域已知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，都可以考虑将它们用在本发明的药物组合物中。额外的活性化合物也可以并入组合物中。
用于注射的药物组合物一般必须是无菌的，并且在制造和保存条件下保持稳定。组合物可以配制成溶液、微乳剂、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。载体可以是水或非水溶剂或者含有诸如水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适混合物的分散介质、诸如橄榄油的蔬菜油、和注射可用的有机酯，比如油酸乙酯。适当的流动性可以借助诸如卵磷脂的包衣材料；在悬浮液的情况中通过保持需要的颗粒大小；以及利用表面活性剂来维持。许多情况中，组合物中优选包含等渗剂，例如糖、多元醇(比如甘油、甘露醇、山梨醇)或氯化钠。通过在组合物中加入能够延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶可以使得注射用组合物的吸收得以延长。无菌注射用溶液的制备可以通过将所需量的活性化合物与如上列举的一种成分或者成分的组合并入合适的溶剂中，然后按照需要进行微过滤灭菌。
通常，分散液是通过将活性化合物并入含有基本分散介质和所需其他成分(例如以上列举的)的无菌媒介中制备的。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况中，制备方法的例子是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，所述方法从先前的无菌过滤溶液得出活性成分加上任何其他需要的成分的粉末。
无菌注射用溶液的制备可以通过将所需量的活性化合物与如上列举的一或多种成分并入合适的溶剂中，然后按照需要进行微过滤灭菌而制得。通常，分散液是通过将活性化合物并入含有基本分散介质和所需其他成分(例如以上列举的)的无菌媒介中制备的。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况中，制备方法的例子是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，所述方法从先前的无菌过滤溶液得出活性成分加上任何其他需要的成分的粉末。
本发明还可以在不脱离发明的精神或关键属性的情况下，体现为其他具体形式，相应地，表明发明范围的应当是所附权利要求，而非以上说明书或下文的实施例。
用于本文，名词“载体”是指稀释剂、助剂、赋形剂或治疗剂与之一起给药的媒介。
“分离的”意味着“被人力”从其天然状态改变，即如果它是天然存在的，它已经被改变或脱离原来的环境，或者是这两种情况同时发生。例如，活生物体中天然存在的多核苷酸或多肽不是“分离的”，但正如该名词在本文的使用，相同的多核苷酸或多肽与天然状态下和它共存的至少一种细胞物质分开了就是“分离的”。而且，通过转化、基因操纵或任何其他重组方法引入生物体的多核苷酸或多肽是“分离的”，即使它仍存在于所述可能是有活力或者没有活力的生物体中。
用于本文，名词“药物”包括本发明的兽医学应用。名词“治疗有效量”是指能够减轻指定状况的治疗剂用量。
用于本文，名词“药物可接受”意味着被联邦或州政府的管理机构批准，或者列在美国药典或其他公认的药典中可以用于动物，特别是人中。
为了避免疑问，在一个实施方案中，苯达莫司汀与抗CD20抗体的给药是交错给药，其中交替给予苯达莫司汀和抗CD20抗体。为了避免疑问，在交错给药中，可以首先给予苯达莫司汀或者抗CD20抗体。
Figure BDA0000091917030000221
实施例1.oftatumumab/苯达莫司汀组合给药的非限制性实施例
为了治疗耐受利妥昔单抗的滤泡性淋巴瘤，在一个实施方案中，ofatumumab经i.v.给药，第1轮中，第1天1：300mg，第8天：1000mg；之后在第2到第6轮中，第1天1000mg；苯达莫司汀在第1到第6轮，每28天的第1和第2天给予60-120mg/m2(每轮是每28天)。
在另一个实施方案中，ofatumumab经i.v.给药，第1轮中，第1天：300mg，第8天：1000mg；之后在第2到第6轮中，第1天1000mg(对ofatumuamb，每轮是每28天)；苯达莫司汀在第1到第8轮，每21天的第1和第2天给予60-120mg/m2(对苯达莫司汀，每轮是每21天)。
在另一个实施方案中，ofatumumab经i.v.给药，第1轮中，第1天：300mg，第8天：1000mg；之后在第2到第6轮中，第1天1000mg；苯达莫司汀在第1到第6轮，每28天的第1和第2天给予90mg/m2(每轮是每28天)。
在另一个实施方案中，ofatumumab经i.v.给药，第1轮中，第1天：300mg，第8天：1000mg；之后在第2到第6轮中，第1天1000mg(对ofatumuamb，每轮是28天)；苯达莫司汀在第1到第8轮，每21天的第1和第2天给予120mg/m2(对苯达莫司汀，每轮是每21天)。
另一实施方案中，结束6轮ofatumumab给药(每轮是每28天)后，可以进一步每2个月给予ofatumumab 1000mg，给2年。
另一实施方案中，结束6轮ofatumumab给药(每轮是每28天)后，可以进一步每2个月给予ofatumumab 2000mg。
另一实施方案中，结束6轮ofatumumab给药(每轮是28天)后，可以进一步每2个月给予ofatumumab 500mg。
另一实施方案中，结束6轮ofatumumab给药(每轮是28天)后，可以进一步每个月或者每3个月给予ofatumumab 500mg、1000mg或2000mg。
另一实施方案中，结束6轮ofatumumab给药(每轮是28天)后，可以进一步每2个月给予ofatumumab 300-2000mg，给两年。
另一实施方案中，结束6轮ofatumumab给药(每轮是28天)后，可以进一步每2个月给予受试者ofatumumab 300-2000mg，给两年，以达到完全消退(complete remission，CR)、部分消退(partial remission，PR)或病情稳定(stabledisease，SD)。
实施例2显示ofatumumab和苯达莫司汀在CLL模型中的治疗效果的体内研究
因为瑞图宣和ofatumumab是抗人抗体，它们需要利用Invitrogen的Zenon标记试剂盒(Z-25455)直接标记上荧光标签。在PBS中准备1微克各种抗体，向抗体溶液中加入5微升Zenon人IgG标记试剂(Component A)。将混合液在室温下温育5分钟，然后向反应混合液中加入5微升Zenon封闭试剂(Component B)。室温下再过5分钟，复合体即可以使用。将5x106细胞/ml活JVM-3细胞重悬在PBS中。每个试管中加入100ul细胞。加入10ul人IgG封闭非特异性结合。将细胞和人IgG温育10分钟。10ul每种荧光标记的抗CD20抗体加入合适的试管中(瑞图宣、Ofatumumab和BDBioscience抗CD20抗体克隆2H7)。混合液于暗处在冰上再孵育30分钟。然后给细胞加入500ul PBS，在1000rpm离心5分钟。移去上清，加入500ulPBS，将细胞再次离心。再移去上清，将细胞重悬在300ul PBS中。细胞在BD FACSCanto上进行分析。
结论：
来自BD Bioscience的直接标记抗CD20抗体比瑞图宣或ofatumumab抗体结合较少的细胞表面受体。这可能是由于标记过程的差别。但是，瑞图宣和ofatumumab的标记方式相同，而ofatumumab比瑞图宣抗体结合的细胞表面受体更多。参见图2。
人B细胞白血病JVM-3细胞系通过一个材料转移协议从DSMZ(GermanCollection of Microorganisms and Cell Culture)获得并被深低温保藏。从保藏处取得JVM-3细胞，在37℃的加湿5％CO2培养箱中，培养在补充了10％胎牛血清、1％丙酮酸钠和1％谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中。CB.17-SCID雌性小鼠在侧腹处接受皮下注射4x106个JVM-3细胞。每周两次用卡尺测量肿瘤直径，肿瘤体积用公式体积＝宽度2x长度/2计算。将小鼠随机分到治疗组中，在移植后第14天当肿瘤达到平均体积66-76mm3时开始疗法。处理组接受每周两次ofatumumab 2mg/kg i.p.(在第14、17和21天)，和/或在第15天注射一次烷化剂苯达莫司汀50mg/kg i.v.。肿瘤体积数据用Prism GraphPad软件作图，统计计算采用单向ANOVA进行，然后做Bonferroni多重比较检验。
结论：
我们的数据显示，与用单药疗法(抗体或者苯达莫司汀)或媒介处理的组相比，ofatumumab(2mg/kg i.p.每周两次)和苯达莫司汀化疗(50mg/kg i.v.单一剂量)的组合导致肿瘤生长有明显延迟。我们的数据以在CLL患者中存活率的提高和毒性的下降表明了ofatumumab/苯达莫司汀组合疗法在临床上的益处。
Figure IDA0000091917080000011
Figure IDA0000091917080000021
Figure IDA0000091917080000031
Figure IDA0000091917080000041

Claims (24)

1.治疗或预防患者中癌症的方法，所述方法包括给予患者苯达莫司汀和抗CD20抗体的步骤。
2.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤。
3.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是表达CD20的肿瘤类型，选自前体B或T细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤或者免疫缺陷相关的淋巴增生性失调。
4.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是利妥昔单抗耐受的惰性非霍奇金淋巴瘤。
5.权利要求4所述的方法，其中所述惰性非霍奇金淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤.
6.权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自NHL(非霍奇金淋巴瘤)、B细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、成熟B细胞肿瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、包括低度、中度和高度恶性FL的滤泡性淋巴瘤(FL)、皮肤滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MALT型、节结型和脾型)、毛细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、浆细胞瘤、浆细胞骨髓瘤、移植后淋巴增殖性疾病、沃登斯通巨球蛋白血症、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、T-细胞非霍奇金淋巴瘤和黑素瘤。
7.权利要求3-6所述的方法，其中苯达莫司汀和抗CD20的给予是同时进行的。
8.权利要求1所述的方法，其中苯达莫司汀和抗CD20抗体的给予是顺序进行的，其中首先给予苯达莫司汀。
9.权利要求1所述的方法，其中苯达莫司汀和抗CD20抗体的给予是顺序进行的，其中首先给予所述抗体。
10.权利要求1所述的方法，其中苯达莫司汀和抗CD20抗体的给予是交错进行的。
11.权利要求3-6所述的方法，其中所述抗CD20抗体是ofatumumab。
12.权利要求11所述的方法，其中ofatumumab经i.v.给药，第1轮中，第1天：300mg，第8天：1000mg；之后在第2到第6轮中，第1天1000mg；苯达莫司汀在第1到第6轮，每28天的第1和第2天给予90mg/m2(每轮是每28天)。
13.权利要求12所述的方法，其中结束6轮后，进一步每2个月给予ofatumumab 1000mg，给2年。
14.权利要求12所述的方法，其中结束6轮后，进一步每2个月给予ofatumumab 2000mg。
15.权利要求12所述的方法，其中结束6轮后，进一步每2个月给予ofatumumab 500mg。
16.权利要求12所述的方法，其中结束6轮后，进一步每个月或者每3个月给予ofatumumab 500mg、1000mg或2000mg。
17.权利要求12所述的方法，其中结束6轮后，进一步每2个月给予ofatumumab 300-2000mg，给两年。
18.权利要求3-6所述的方法，其中ofatumuamb和苯达莫司汀是i.v.给药。
19.包含苯达莫司汀和抗CD20抗体的药物组合物，其中该组合适合分别、顺序和/或同时给药。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中所述抗CD20抗体是ofatumumab。
21.抗CD20抗体在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物用于与苯达莫司汀在组合疗法中一起给药。
22.权利要求21所述的用途，其中所述用途包括权利要求2到18中任一项或多项的特性。
23.抗CD20抗体用于与苯达莫司汀组合治疗癌症。
24.抗CD20抗体的根据权利要求23的用途，其中所述用途包含权利要求2到18中任一项或多项的特性。
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