TWI310039B - Anti-p-selectin antibodies - Google Patents

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TWI310039B
TWI310039B TW094111505A TW94111505A TWI310039B TW I310039 B TWI310039 B TW I310039B TW 094111505 A TW094111505 A TW 094111505A TW 94111505 A TW94111505 A TW 94111505A TW I310039 B TWI310039 B TW I310039B
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Miranda Jansen-Molenaar
Dorothee Kling
Erhard Kopetzki
Paul Parren
Frank Rebers
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Anne Stern
Pamela Strein
Kay-Gunnar Stubenrauch
De Winkel Jan Van
Vugt Martine Van
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1310039 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於抗-P-選擇素抗體，且詳言之係 關於不結合補體因子Clq之抗-P-選擇素抗體。較佳地，該 等抗體為人類或人化抗體= 【先前技術】 P-選擇素（CD62P、GMP-140、PADGEM、LECAM-3)係
140 kDa鈣依賴性碳水化合物結合蛋白質，其係表現於回 應凝jk酶及其它促效劑之活化血小板及内皮之表面上 (McEver等人，J Biol Chem 270:11025 (1995); Varki, Proc
Natl Acad Sci USA 91:7390 (1994); Springer TA, Annu Rev Physiol 57:827 (1995))。在兩種細胞類型中，P-選擇素係 儲存於分泌顆粒中，意即，儲存於企小板中之α -顆粒及内 皮細胞中之韋伯潘力氏（Weibel-Palade)小體中（McEver等 人’ J Clin Invest 84:92 (1984))。其為I型跨膜糖蛋白，其 包含NH2-末端外源凝集素域，隨後包含類EGF域、與補體 調節蛋白質同源之九個短同源重複序列、跨膜域及短胞質 尾區（Johnston等人，Cell 56:1033 (1989))。P-選擇素之結 構類似於選擇素族之其它兩個成員，E-及L-選擇素，其係 表現於經細胞活素活化之内皮細胞上（E-選擇素）或基本表 現於大部分種類之白血球上（L-選擇素）。 已知所有選擇素均係以低親和力結合至小的唾液酸化、 岩藻糖化寡醋，諸如唾液酸化路易斯（Lewis)x(sLex; Foxall ⑧ 等人 ’ J Cell Biol 117:895 (1992); Varki，Curr 〇pin Cell 100530.doc 1310039 • 257:257 (1992))。P_及L.選擇素（但非E•選擇幻亦結 _ 合至特定硫酸化石炭水化合物，諸如硫酸肝素（供評論，參 ‘· £McEver^ Cummings ^ J Clin Invest 100：S97 (1997)) 〇 P- ' 選擇素之高親和力配位體為類黏蛋白之糖蛋白（McEver等 人’ JBi〇1Chem 270:11〇25 (1995))’其係由多肽主鏈與經 . 唾液酸化之〇-多醣簇組成。優先結合P_選擇素之一唾液酸 黏蛋白配位體為P-選擇素糖蛋白配位體、 籲 CD162)，其通常係藉由循環白血球而表現為具有兩個經二 硫化物連接之次單位之均二聚體，其具有大約12〇让叫之 相對刀子質畺。P-選擇素之結合位點係侷限於psGL_ 1之極 端NH2_末端部分。藉由與配位體結合，p_選擇素調節白血 球於活化血小板及内皮細胞上之滾動。該滾動過程有效地 減少了白血球移動之速度，其係堅固黏著及隨後使白血球 遷移至内皮下膜之必要條件，亦係血栓中白血球積累之必 要條件。 •I 使用缺乏P-選擇素小鼠及p_選擇素_特定阻斷抗體進行之 研究已顯示出，p_選擇素參與包括缺血/再灌注損傷之多種 急性及慢性發炎疾病之病理生理學（Winn等人，J Clin
Invest 92:2042 (1993) ; Massberg 等人，Bl00d 92:507 (1998))。另外，p_選擇素對於具有諸如動脈粥狀硬化 (Collins等人，J Exp Med 191: 189 (2000) ; Johnson等人， J Clm Invest 99:1037 (1997))、再狹窄（Manka等人， Circulation 103:1000 (2〇〇i); Bienvenu等人，Circulation 103:1 128 (2001))及 a 栓形成（Kumar 等人，Circulation 100530.doc 1310039 99:1363 (1999) ; Andre 等人，Proc Natl Acad Sci USA 97:13835 (2000) ; Blann等人，Br· J. Haematol 108:191 (2000) ; Myers等人，Thromb Haemostasis 85: 423 (2001)) 之發炎組份之心血管疾病具有明顯貢獻。顯然，P-選擇素 功能之抑制作用將為有效治療各種涉及白血球黏著至血管 内皮或jk小板之疾病之療法（參見例如WO 93/06863)。
已於此項技術中描述對抗P-選擇素之抗體，且已研究其 抗-發炎及抗-血栓形成效應。美國專利第4,783,399號及 WO 93/06863描述對抗與活化血小板反應之P-選擇素之小 鼠單株抗體。Geng J. G.等人（J. Biol· Chem·，266 (1991) 22313-22318)描述與P-選擇素胺基酸（aa)片段aa 60,75結合 之小鼠單株抗體（半胱胺酸至穀胺酸’根據包括訊號序列 之Swiss-Prot序列P16109來計算）。WO 93/21956係指對抗 P-選擇素之小鼠單株抗體及與所定義抗體競爭、在P-選擇 素片段aa(60-75)存在下及在不存在鈣離子之情況下結合之
IgGl亞類之人化抗體。 所提及之對抗人類P-選擇素之小鼠單株抗體均對治療人 類患者無用。WO 93/21956中提及之對抗人類IgGl亞類P-選擇素之人化抗體係存在於前臨床發展中 (www.mrctechnology.org)。 【發明内容】 本發明係關於抗體，其特徵在於該等抗體結合P-選擇素 且不與補體因子Clq結合。較佳地，該等抗體亦不與NK細 胞上之人類Fey受體結合。根據本發明之抗體含有衍生自 ⑤ 100530.doc 1310039 人類來源之Fc片段。較佳地，該等抗體為人化或人類抗 體。該等抗體具有新穎及創造性特性，其對罹患發炎及血 栓病症、尤其罹患周邊動脈阻塞疾病（PAOD)及嚴重肢體缺 血（CLI)之患者提供益處。 【實施方式】 I.定義 如 Hsu-Lin等人之 J Biol Chem 259: 9121(1984)及Me Ever 等人之J Clin Invest 84:92(1989)所述，術語，'p_選擇素”係 指由人類血小板及内皮細胞表現之140 kDa蛋白質。該i型 跨膜糖蛋白係由NHy末端外源凝集素域、隨後之類内皮成 長因子（EGF)之域及九個同源重複序列域構成。其係藉由 單一跨膜域錨定於膜内且含有小胞質尾區。本發明提供抗 體’其能抑制一或多種由P-選擇素調節之生物活性，例 如，其發炎或血栓形成活性。該等抗體與p_選擇素結合且 藉由干擾P-選擇素結合至其配位體而發生作用。 如 M〇〇re等人之 j Cell Biol 118:2445(1992)、3此〇等人之
Cell 75:1179(1993)所述，術語"P_選擇素配位體，，較佳係關 於P-選擇素之高親和力及生物相關配位體，諸如類黏蛋白 之糖蛋白P-選擇素配位體糖蛋白_1(PSGL_1}。pSGL—丨係具 有富含絲胺酸、酥胺酸及脯胺酸之細胞外域之〗型膜蛋白 質，其包括一系列與唾液酸化〇-多醣簇連接之十體重複序 列。其通常藉由循環白血球而表現為具有兩個經二硫化物 連2次單位之均二聚體’其具有大約12G kDa之相對分 子質罝。P-選擇素之結合位點係侷限於之才亟端贿2- 100530.doc -10- 1310039 末端部分。近來，由血小板表現且與PSGL-1具有類似結構 之唾液酸黏蛋白GPIboc已證明為P-選擇素之血小板配位體 (Romo等人，J Exp Med 190:803(1999))。GPIba 與 選擇 素結合之生理學結果仍處於研究中，然而，該交互作用有 可能對血小板之滚動及黏著至經活化之内皮細胞有貢獻 (Berndt等人，Thromb Haemost 86:178(2001))。p-選擇素 亦以低親和力結合至小的唾液酸化、岩藻糖化募醣，諸如
唾液酸化路易斯 x(Foxall#A，JCellBiolll7:895 (1992)· Varki ’ Curr Opin Cell Biol 257:257 (1992))且結合至特定 硫酸化碳水化合物，諸如硫酸肝素（McEver等人，j Bi〇1 Chem 270:11025 (1995))。 只要保持根據本發明之特性，術語"抗體"包含各種形式 之抗體（較佳為單株抗體）’其包括（但不限於）完整抗體、 抗體片段、人類抗體、人化抗體、嵌合抗體及基因工程抗 體（變異體或突變抗體）。尤其較佳為人類或人化單株抗 體，尤其如重組人類抗體。 如本文所用之術語”單株抗體"或"單株抗體組合物"係指 單一胺基酸組合物之抗體分子的製劑。 術語”般合抗體”係指通常由重組DNA技術製備之單株抗 體，其包含來自一來源或物種之可變區（意即，結合區）及 衍生自不同來源或物種之恆定區中之至少一部分。包含鼠 類可變區及人類恆定區之嵌合抗體係尤其較佳。該等鼠類 /人類肷合抗體係包含編碼鼠類免疫球蛋白可變區之A 片段與編碼人類免疫球蛋白恆定區之DNA片段之表現免疫 100530.doc -11 - 1310039 球蛋白基因之產物。本發明所包含之其它形式，，嵌合抗體I 係其中值定區已自原始抗體改良或改變以產生根據本發明 特性之彼等抗體，尤其關於Clq結合及/或以受體（FcR)結 合而言。該等”嵌合"抗體亦稱作”類別轉換抗體，，。用於產 生嵌合抗體之方法包括此項技術中現已熟知之習知重組 DNA及基因轉染技術。參見例如，M〇rris〇n，s l.等人之 Pn>c. Natl. Acad· Sci· USA 81 (ι984)6851·6855 ;美國專利 _ 第 5,202,238及 5,204,244號。 術語"人化抗體"係指其中構架或”互補判定區"（CDR)已 改良為包含與親本免疫球蛋白相比具有不同特異性之免疫 球蛋白之CDR的抗體。在一較佳實施例中，將鼠類(：1)]^移 植至人類抗體之構架區中以製備，，人化抗體參見例如， Riechmarm，L.等人之 Nature 332 (1988) 323 327 及
Neuberger，M.S.等人之 Nature 314 (1985)268_27〇。尤其較 佳之C D R對應於識別上文所述之嵌合及雙功能抗體之抗原 φ 的彼等表現序列。本發明所包含之其它形式，，人化抗體，，係 其中恆疋區已自原始柷體改良或改變以產生根據本發明特 性之彼等抗體，尤其關於Clq結合及/或卜受體（FcR)結合 而言。 ' 如本文所用之術語’’人類抗體”係用以包括具有衍生自人 類生殖細胞系免疫球蛋白序列之可變及恆定區之抗體。此 項技術領域中热知人類抗體（van以作及van de Winkel， Cuir Opin Phamiacol 5:368 (2001))。人類抗體亦可產生於 根據免疫作用能在不產生内因性免疫球蛋白之情況下產生 100530.doc -12- 1310039 人類抗體之完整基因庫之轉殖基因動物（例如，小鼠）中。 該生殖細胞系突變小鼠中之人類生殖細胞系免疫球蛋白基 因陣列之轉移將於抗原攻擊下導致人類抗體之產生（參見 例如，Jakobovits等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90: 2551-2555 (1993) ; Jakobovits等人，Nature，362:255-258 (1993) ; Bruggemann 等人，Year in Immuno.，7:33 (1993))。人類抗體亦可產生於噬菌體顯示庫中 (Hoogenboom及 Winter，J. Mol. Biol.，227:381 (1992); Marks等人，J· Mol. Biol ’ 222:581 (1991))。Cole等人及 B〇erner等人之技術亦可用於製備人類單株抗體（c〇ie等 人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.
Liss ’ 第 77 頁（1985)及 Boerner 等人，J. i_un〇i , 147(1):86-95 (1991))。如已提及之根據本發明之嵌合及人 化抗體，如本文所用之術語"人類抗體"亦包含已改良恆定 區以產生根據本發明之特性之該等抗體，尤其關於Clq結 合及/或FcR結合。另外，本發明包含結合至Clq及/或FcR 之人類抗體。該等人類抗體之特徵在於相對E_及L-選擇 素，其對P-選擇素之尚選擇性。根據本發明之該等抗體結 合至P-選擇素表現細胞，其具有在〇〇1與〇.〇7 pg/ml範圍内 之EC5〇值。E-選擇素及L-選擇素表現細胞之EC5()值較佳大 於1〇〇 pg/ml。該等抗體較佳適用作用於製造具有根據本發 明特性之人類抗體之中間體。 如本文所用之術語"重組人類抗體,,係用以包括所有由重 組方式製備、表現 '創造或分離之人類抗體，諸如自宿主 I00530.doc 13- 1310039 細胞（諸如NS0或CHO細胞）或自人類免疫球蛋白基因之轉 殖基因動物（例如小鼠）或使用轉染至宿主細胞内之重組表 現載體所表現之抗體分離之抗體。該等重組人類抗體具有 重排形式之可變及恆定區。根據本發明之重組人類抗體已 經受活體内體細胞超突變。因此，重組抗體之VH及VL區 之胺基酸序列係儘管衍生自人類生殖細胞系VH及VL序列 且與其有關，仍不可天然地存在於活體内人類抗體生殖細 胞系基因庫中之序列。
如本文所用之"可變區，，（輕鏈（VL)之可變區、重鏈（VH) 之可變區）表示直接涉及將抗體結合至抗原之各輕鏈及重 鏈對。可變人類輕鏈及重鏈域具有相同通式結構，且各域 包含四個構架區（FR) ’其序列係由三個”高變區"（或互補判 定區，CDR)廣泛保存、連接。構架區採用薄片構型且 CDR可形成連接β_薄片結構之迴路。各鏈中之cdr係由構 架區保持其三維結構，且連同其它鏈中之CDR形成抗原結 合位點。抗體重鏈及輕鏈CDR3區對於根據本發明之抗體 之結合特異性/親和力具有尤其重要的作用，且因此提供 本發明之進一步目的。 術語"高變區"或"抗體之抗原結合部分"在用於本文時係 才曰負貝抗原結合之抗體的胺基酸殘基。高變區包含來自 ”互補判定區”或”CDR”之胺基酸殘基。"構架"或"FR，，區為 除本文所定義之高變區殘基以外之彼等可變域區。因此， 抗體之輕鏈及重鏈自N_至C_末端包含域FR1、CDR1、 FR2、CDR2、FR3、CDR3 及 FR4。尤其地，重鏈之 CDR3 I00530.doc ⑧ 1310039 係對抗原結合貢獻最多之區。根據Kabat等人之Sequences of Proteins 〇f immunological Interest，第 5 版，Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))之標準定義及/或來自”高變迴路，，之彼等殘基 來測定CDR及FR區。 ，，〜ΎΝ η 口 π吼叫你敗刀-丁 1示用Μ巴枯UJN Α分 子及RNA分子。核酸分子可為單鏈或雙鏈DNA，但較佳為 雙鏈DNA。 在將核酸置於與另一核酸序列之官能關係中時，其為 "可操作性連接"。例如，若前序列或分泌型引導序列之 DNA表現為參與多肽分泌之前蛋白質，則其可操作性連接 至夕肽之DNA，若啟動子或強化子影響序列之轉錄，則其 可操作性連接至編碼序列；或若核糖體結合位點係經 以促進轉譯’則其可操作性連接至編碼序列。一般地 ”可操作性連接”意謂經連接之職序列係連續的 ; 泌型引導序列之情 於刀 /下為連續的且處於閱讀階段。然而， 強化子不必為連μ + + 、 _ 的。在方便之限制位點藉由綁紮來6 & 連接。若該等位點X+ 丨糸求几成 •’ 子在’則根據習知實踐使用人屮皆 普酸轉接體或連接冑。 ㈣用。成寡核 如本文所使用，可交換使用表達, 胞培養物"，且所右肥 細胞株”及，，細 體”及，，轉型細胞"自乜g 戈因此，詞”轉型 飑包括原代從屬細胞及衍生 物，而與轉移劑之數 /、之培養 突變，所有子代可不：： 瞭解，由於有意或無意 1崎内容完全相同。如對初始轉 100530.doc 15- 1310039 型細胞所進行之篩檢，包括具有相同功能或生物活性之變 異體子代。若規定為獨特名稱，則自上下文將清楚地得 出。
”恆定域"不直接包含涉及將抗體結合至抗原，但顯示各 種效應功能。根據重鏈之恆定區的胺基酸序列，將抗體或 免疫球蛋白分為以下綱：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且 該等綱中之一些可進一步分為亞類（同型），例如IgGl、 IgG2、IgG3及IgG4、IgAl及IgA2。對應於免疫球蛋白之不 同綱之重鍵怪定區分別稱為α、δ、ε、γ及μ。根據本發明 之抗體較佳為IgG型。 抗體之Fc片段直接涉及補體活化、Clq結合及Fc受體結 合。儘管抗體對補體系統之影響取決於特定條件，仍由所 定義之Fc片段中的結合位點導致與Clq之結合。此項技術 領域中已知該等結合位點，且由（例如）Boakle等人之 Nature 282(1975) 742-743、Lukas 等人之 J. Immunol. 127( 1981 )2555-2560、Brunhouse 及 Cebra之 Mol. Immunol. 16 (1979) 907-917、Burton等人之Nature 288 (1980) 338_ 344、Thommesen 等人之 Mol. Immunol. 37 (2000) 995-1004 ' Idusogie 等人之 J. Immunol. 164 (2000) 4178-4184、 Hezareh等人之J. Virology 75 (2001) 12161-12168、Morgan 等人之 Immunology 86 (1995) 319-324、EP 0307434 來描 述。例如，該等結合位點為L234、L235、D270、N297、 E318、K320、K322、P331 及 P329(根據 Kabat之 EU指數來 編號，見下文）。亞類IgGl、IgG2及IgG3之抗體通常顯示 100530.doc -16- 1310039
補體活化及Clq與C3結合，然而IgG4不活化補體系統且不 結合Clq與C3。如本文所用之術語”衍生自人類來源之fc片 段”指示作為亞類IgG4之人類抗體Fc片段或亞類igGi、 IgG2或IgG3之人類抗體Fc片段之Fc片段，其係以不可偵測 如下文所定義之C1 q結合及/或FcR結合之方式來修飾^ ”抗 體之Fc片段"係熟習此項技術者已知之術語，且於抗體之 木瓜蛋白酶裂解之基礎上定義。根據本發明之抗體含有作 為衍生自人類來源之Fc片段的Fc片段，且較佳地含有人類 恆定區之所有其它片段。該Fc片段較佳為人類Fc片段且尤 其較佳地衍生自人類IgG4亞類或為來自人類IgGl亞類之突 變Fc片段。最佳為SEq ID NO: 25-28中所示或無PVA236突 變作用之SEQ ID NO: 25之Fc片段及重鏈恆定區。 II.本發明之較佳實施例 本發明包含結合P-選擇素之抗體，其特徵在於該抗體之 可變重鏈胺基酸序列CDR3係選自由重鏈CDR3序列SEQ ID NO: 38 ' 39、40、41 或 42組成之群。 本發明較佳提供結合P·選擇素之抗體，其包含可變重鏈 及可變輕鏈’其特徵在於可變重鏈包含CI)R序列CDR1、 CDR2 及 CDR3 ’ 且 CDR1係選自 *SEQ ID n〇s: 29、30、 31、32組成之群 ’ CDR2係選自由 SEq id N〇s: 33、34、 35 36、37組成之群，匚〇113係選自由犯(）10：^〇8:38、 39、40、41、42組成之群’其中該等cdr係相互獨立選 擇。 杈佳地，根據本發明之抗體之特徵在於，可變輕鏈包含 100530.doc 17 1310039 CDR序列 CDRl、CDR2 及 CDR3，且 CDR1 係選自 SEQ ID NOs: 43、44，CDR2係選自 SEQ ID NOs: 45、46且 CDR3係 選自 SEQ ID NOs: 47、48、49、50、51、52，其中該等 CDR係相互獨立選擇。
較佳地，該抗體之特徵在於含有SEQ ID NO: 2之CDR作 為重鏈CDR及SEQ ID NO: 1之CDR作為輕鏈CDR，SEQ ID NO: 4之CDR作為重鏈CDR及SEQ ID NO: 3之CDR作為輕 鏈 CDR，SEQ ID NO: 6之 CDR作為重鏈 CDR及 SEQ ID NO: 5之CDR作為輕鏈CDR，SEQ ID NO: 8之CDR作為重鏈CDR 及 SEQ ID NO: 7之 CDR 作為輕鏈 CDR，SEQ ID NO: 10 之 CDR作為重鏈CDR及SEQ ID NO: 9之CDR作為輕鏈CDR， SEQ ID NO: 12 之 CDR 作為重鏈 CDR 及 SEQ ID NO: 11 之 CDR作為輕鏈CDR ’ SEQ ID NO: 14之CDR作為重鏈CDR及 SEQ ID NO: 13 之 CDR 作為輕鏈 CDR，SEQ ID NO: 16 之 CDR作為重鏈CDR及SEQ ID NO: 15之CDR作為輕鏈CDR， SEQ ID NO: 18 之 CDR 作為重鏈 CDR 及 SEQ ID NO: 17 之 CDR作為輕鏈CDR，SEQ ID NO: 20之CDR作為重鏈CDR及 SEQ ID NO: 19之CDR作為輕鏈CDR，或 SEQ ID NO: 22之 CDR作為重鏈CDR及SEQ ID NO: 21之CDR作為輕鏈CDR。 可根據 Kabat 等人之 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第 5 版，Public Health Service, National Institutes of Health，Bethesda，MD (1991)之標準 定義來測定CDR序列。由構架胺基酸來分離各鏈上之 CDR。SEQ ID NO: 29-52顯示 SEQ ID NO: 1-22之 CDR。 ⑧ 100530.doc -18- 1310039 車父仏地’根據本發明之抗體夕姓+ a灸杌體之特徵在於，該抗體結合P- 選擇素且包含獨立選自由下久 k目由以下各物組成之群之可變重區及 車坐區_ a) 由胺基酸序列SEQ ID N◦邱義之重鏈可變域及由_ IDNO:l定義之輕鏈可變域； b) 由胺基酸序列SEQ ID N0.4宕盖·>去&
V 4疋義之重鏈可變域及由SEQ IDNO:3定義之輕鏈可變域；
〇由胺基酸序列SEQ ID N〇:6定義之重料變域及由卿 IDNO:5定義之輕鏈可變域； d) 由胺基酸序列SE〇 ID NO.Rt # > 乂 i
^⑴Νϋ·8疋義之重鏈可變域及由SEQ IDNO:7定義之輕鍵可變域； e) 由胺基酸序列SEQ ID NC):1()定義之重鏈可變域及由seq IDNO:9定義之輕鏈可變域； f) 由胺基酸序列SEQ ID說12定義之重鍵可變域及由_ IDNO:ll定義之輕鏈可變域； g) 由胺基酸序列SEQ ID NO:14s義之重鏈可變域及由SEQ IDNO:13定義之輕鏈可變域； h) 由胺基酸序列SEq ID紙16定義之重鏈可變域及由seq IDNO:15定義之輕鏈可變域； i) 由胺基酸序列SEQ ID趾18定義之重鏈可變域及由卿 ID NO: 17定義之輕鏈可變域； j) 由胺基酸序列SEQ ID NO:20定義之重鏈可變域及由SEQ IDNO:19定義之輕鏈可變域；
k) 由胺基酸序列SEQ ID NO:22定義之重鏈可變域及由SEQ 100530.doc •19- 1310039 ID NO:21定義之輕鏈可變域。 較佳地，根據本發明之抗體之特徵在於，重鏈可變區包 ：含獨立選自由 _ ID N0: 2、4、6、8、1〇、12、14、 - 16、18 ' 20及22組成之群之胺基酸序列。 較佳地，根冑本發明之抗體之特徵在於，輕鍵可變區包 含獨立選自由 SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、、 17、19及21組成之群之胺基酸序列。 φ 本發明係指結合P_選擇素且不與補體因子Clq及/或Fc受 體、、Ό σ之抗體。δ亥等抗體不引起補體依賴細胞毒性（CDC) 及/或抗體依賴細胞毒性（ADCC)。較佳地，該抗體之特徵 在於，其結合P-選擇素，含有衍生自人類起源之Fc片段且 不與補體因子Clq結合。更佳地，該抗體為人類或人化抗 體。 較佳地，根據本發明之抗體之特徵在於，恆定鏈係人類 來源之怪疋鏈。此項技術領域中已熟知該等丨亙定鏈，且 0^ (例如）由Kabat描述（參見例如，Johnson, G.及Wu T T， Nucleic Acids Res. 28(2000)214-218)。舉例而言，有用之 人類重鏈恆定區包含獨立選自由SEQ ID NO: 24、25、 26、27及28組成之群之胺基酸序列。舉例而言，有用之人 類輕鏈恆定區包含SEQ ID NO: 23之K(kaPpa)_輕鏈恆定區 - 之胺基酸序列。 由抗體F c區之F c片段調節之效應功能係指抗體結合至抗 原之後操作之效應功能（該等功能包括由Fc受體（FcR)來進 行補體級聯活化及/或細胞活化）。 100530.doc -20- 1310039 可由C Η 5 0檢定來分析補體級聯之功能。將由抗-紅細胞 抗體（ΕΑ)激活之綿羊紅細胞添加至測試血清中以活化會導 致溶血作用之傳統路徑。溶解50%紅細胞所需之血清體積 測定CH50單元。AP-CH50量測替代及末端路徑。除使用兔 紅細胞以外，程序類似。在添加測試血清之後隨即活化替 代路徑。
Clq及兩種絲胺酸蛋白酶（Clr及Cls)形成複合物C1，補 體依賴細胞毒性（CDC)路徑之第一組份。為活化補體級 聯，Clq結合至連接至抗原目標之IgGl之至少兩個分子或 IgM 之一分子（Ward 及 Ghetie，Therapeutic Immunology 2:77-94 (1995))。Burton描述（Molec. Immunol·, 22(3): 161-206 (1985))包含胺基酸殘基318至337之重鏈區涉及補體固 定。Duncan及Winter(Nature 332:738-40(1988))使用定位突 變報導，穀胺酸318、賴胺酸320及賴胺酸322形成結合至 C 1 q之結合位點。由含有該等殘基之短合成肽在抑制經補 體調節之溶解作用上之能力來證實穀胺酸3 1 8、賴胺酸320 及賴胺酸322殘基於Clq結合中之作用。
術語”補體依賴細胞毒性（CDC)"係指在補體存在下由根 據本發明之抗體來溶解P-選擇素表現人類内皮細胞及血小 板。較佳地，於補體存在下，藉由以根據本發明之抗體處 理P-選擇素表現人類内皮細胞及血小板來量測CDC。較佳 由鈣黃綠素標記該等細胞。若抗體誘發20%或更多之目標 細胞於30 pg/ml之濃度下溶解，則發現CDC。然而，發明 者已發現，對於根據本發明之抗體之特性而言，於ELISA 100530.doc -21 - 1310039
檢定中減少與補體因子Clq之結合係至關重要的。在該檢 定中，原則上，以濃度範圍内之抗體來塗佈ELISA培養 盤，向其中添加純化人類Clq或人類血清。由定向對抗 C 1 q之抗體，隨後由經過氧化物酶標記之共軛物來偵測 Clq結合。對於過氧化物酶基質ABTS(2,2’-次偶氮基-二-[3 -乙基苯幷°塞。坐嚇·_6 -續酸S旨（6)])而言’以405 nm之光學 密度（OD405)來量測結合彳貞測（最大結合Bmax)。因此，本 發明係指一抗體，其特徵在於該抗體不與補體因子Clq結 合係指該ELISA檢定量測，其中於抗體之10 pg/ml濃度 下，Clq與抗體之最大結合（Bmax)係小於或等於細胞株hu-Mab<P-選擇素〉LC 1004-002 之抗體 LC 1004-002 之 Bmax 的 30%。較佳為20%或更低。 進一步較佳地，根據本發明之抗體於ELIS A檢定中顯示 與補體因子C3之結合有所減少。以與Clq檢定相同之方式 進行該檢定。在該檢定中，原則上，以濃度範圍内之抗體 來塗佈ELISA培養盤，向其中添加純化人類C3或人類血 清。由定向對抗C3之抗體，隨後由經過氧化物酶標記之共 軛物來偵測C3結合。對於過氧化物酶基質ABTS(2,2'-次偶 氮基-二-[3-乙基苯幷噻唑啉磺酸酯（6)])而言，以405 nm之 光學密度（OD405)來量測結合偵測（最大結合Bmax)。因 此，本發明係指一抗體，其特徵在於該抗體不與補體因子 C3結合係指該ELISA檢定量測，其中於抗體之10 pg/ml濃 度下，C3與抗體之最大結合（Bmax)係細胞株hu-Mab<P-選 擇素〉LC 1004-002 之抗體 LC 1004-002 之 Bmax 之 10%，較 100530.doc -22- 1310039 佳為5%或更低。
術語"抗體依賴細胞毒性（ADCC)”係由Fc受體結合調節之 功能，且係指於效應細胞存在下’由根據本發明之抗體來 溶解P-選擇素表現目標細胞。較佳地’於諸如新鮮分離 PBMC(周邊血液單核細胞）之效應細胞或自白血球層、類 單核細胞或NK(自然殺傷）細胞之純化效應細胞存在下，藉 由以根據本發明之抗體處理P-選擇素表現内皮細胞之製劑 來量測ADCC。以51Cr標記目標細胞，且隨後以該等抗體 培育之。以效應細胞來培育經標記之細胞，且分析上清液 之已釋放51Cr。對照包括以效應細胞（但無抗體）來培育目 標内皮細胞。誘發調節ADCC之初始步驟之抗體的能力係 藉由量測其與Fey受體表現細胞（諸如粒細胞（表現FcyRII及 RIII)、NK細胞（表現FcyRIII)及單核細胞（表現FcyRI及RII)) 之結合來測定。 可由具有Fc受體（FeR)之抗體的Fc區交互作用來調節Fc 受體結合效應功能，該等Fc受體係造血細胞上之特有細胞 表面受體。F c受體屬於免疫球蛋白總科，且已顯示經由抗 體依賴細胞調節細胞毒性（ADCC)來調節下列過程：由免 疫複合物之噬菌作用來移除經抗體塗佈之病原體及塗佈有 相應抗體之紅血球及各種其它細胞目標（例如腫瘤細胞）之 溶解。Van de Winkel及Anderson, J· Leuk. Biol. 49:511-24 (1991)。FcR係由其對免疫球蛋白同型之特異性來定義； IgG抗體之Fc受體稱作FCyR、igE之Fc受體稱作FcsR、IgA 之Fc受體稱作FcaR ’等等。例如，於Ravetch及Kinet之 ⑧ 100530.doc -23- 1310039
Ann. Rev. Immunol. 9 (1991) 457-492、Capel 等人之 Immunomethods 4 (1994) 32-34、de Haas 等人之 J. Lab·
Clin. Med. 126 (1995) 330-341 及 Gessner 等人之 Ann. Hematol. 76 (1998) 231-248中描述Fc受體結合。根據本發 明之抗體較佳顯示與Fey之結合有所減少，較佳與FycRI、 -IIA、-IIB及/或ΠΙΑ之結合有所減少。
根據本發明抗體之抗體較佳不引起任何效應功能且不結 合至表現於ΝΚ細胞上之FcyR。因此，術語"無FcyR結合" 意謂於10 pg/ml之抗體濃度下，根據本發明之抗體與NK細 胞之結合係發現於細胞株hu-Mab<P-選擇素>LC 1004-002 之抗體LC 1004-002中之結合的1%或更少。 儘管IgG4顯示減少之FcR結合，其它IgG亞類之抗體顯 示強結合。然而，Pro238、Asp265、Asp270、Asn297(Fc 碳水化合物之損失）、Pro329及234、235、236及237、 Ile253、Ser254、Lys288、Thr307、Gln311、Asn434 及 His435(Shields 等人之 J. Biol, Chem. 276(2001)，6591· 6604; Lund等人之FASEB J. 9 (1995)，115-119; Morgan等 人之Immunology 86 (1995) 319-324，EP 0307434)為殘基， 其在改變時亦提供減少之FcR結合。較佳地，根據本發明 之抗體係關於IgG4亞類或具有S228、L234、L235及/或 D265突變之IgGl或IgG2亞類之FcR結合，及/或含有 PVA236或GLPSS331突變。尤其較佳為突變S228P(IgG4)、 L234A(IgGl)、L235A(IgGl)、L235E(IgG4)、GLPSS331 (IgGl)及/或PVA236 (IgGl)。表1中亦顯示突變之較佳組
100530.doc -24- (D 1310039 合。額外之較佳組合為D265A/N297A。 如本文所用之術語''與P-選擇素結合”意謂抗體於BIAcore 檢定（Pharmacia Biosensor AB，Uppsala, Sweden)或 ELISA 中與P-選擇素結合，其中純化P-選擇素或P-選擇素CHO轉 染子係塗佈於微量滴定盤上。
於BIAcore檢定中將抗體結合至表面，且由表面電漿共 振（SPR)來量測P-選擇素之結合。由術語ka(與來自抗體/抗 原複合物之抗體締合之速率常數）、kd(解離常數）及 KD(kd/ka)來定義結合親和力。根據本發明之抗體顯示10_8 或更少、較佳約1〇_11至1(Τ9 Μ之KD(見實例）。因此，本發 明係指如上所述之抗體，其中該抗體以少於10_8 Μ之KD值 於BIAcore檢定中與P-選擇素結合，較佳地其中KD範圍為 10'11 至 1(Γ9 Μ。 較佳地，該抗體為IgGl或IgG4人類亞型。 更佳地，該抗體之特徵在於，該抗體為人類亞類IgGl之 抗體，其含有 L234、L235、D270、N297、E318、K320、 K322、P331及/或P329中之至少一突變，或其為人類亞類
IgG4之抗體，其含有L235及S228之至少一突變（根據EU指 數來編號）。
在P-選擇素-特異ELISA中，將純化P-選擇素塗佈至微量 滴定盤上且由生物素化抗-人類IgG及ELISA之通常步驟來 偵測抗體與P-選擇素之結合。該檢定中之EC5Q值在P-選擇 素CHO細胞上較佳係介於0,002與0.03 pg/ml之間，意即本 發明係指抗體，其中在ELISA檢定中在P-選擇素呈現CHO 100530.doc -25- 1310039 細胞上’ P-選擇素結合之EC50值係介於0.002至0.03 pg/ml 範圍内。在講P-選擇素表現CHO轉染子塗佈於微量滴定盤 之檢疋中’ EC50值係介於〇·〇ι與0,08 pg/nil之間，較佳介 於 0.01 與 0.04 pg/ml之間。 E-及L-選擇素轉染子之ECso值較佳地大於1〇〇 pg/mie本 發明之抗體之特徵在於，如ELISA檢定中之EC5()值所量 測，其與P-選擇素之結合專一性高於其與£_及/或]^_選擇素 之結合專一性至少1〇〇〇倍，其中P·及^及/或^選擇素係塗 佈於微量滴定盤上。 如本文所用之術語"抑制P-選擇素配位體與！>_選擇素之 結合"係指經純化或經細胞表現之P_選擇素結合至呈現於 HL60細胞上之其配位體。由根據本發明之抗體來抑制p -選 擇素結合至其配位體。在分析抗體抑制？_選擇素結合至配 位體之能力之活體内檢定中’量測抑制作用之ic50。於實 例中描述該等檢定。其係用作P-選擇素親和力純化p_選擇 素及活化血小板之合適來源及配位體類白血球細胞（諸如 HL 6 0細胞）之合適來源〇在該等檢定中，在該抗體之濃度 增加及不增加之情形下’量測HL60細胞（表現作為選擇 素之生理相關配位體之PSGL-1)與P·選擇素或活化血小板 之黏著。以至少三次獨立量測之平均值來量測IC5G值。抑 制意謂IC5〇值不大於1 pg/ml，較佳為0.5至〇.〇8 pg/ml。 本發明之抗體抑制類白血球之HL60細胞黏著至純化p_選 擇素’而1C50值係介於0.08至0.5 pg/ml之間，較佳地介於 0.08至0.11 jig/ml之間。由0.05至〇.3邮/爪丨範圍内之IC5〇值 I00530.doc -26- 1310039 來抑制類白血球之HL60細胞黏著至活化血小板。 因此’本發明之進一步實施例係指特徵為p_選擇素結合 之EC50值在ELISA檢定中介於0.01至〇.〇8 pg/mi範圍内之 抗體，其中將P-選擇素表現CHO轉染子塗佈至微量滴定盤 上。較佳範圍為0.01至0.04 pg/mb E-及L-選擇素轉染子之 EC50值大於1〇〇 pg/ml。在另一實施例中，本發明之抗體 以介於0.08至0.5 pg/ml之間之IC50值抑制類白血球之HL6〇 細胞黏著至純化P-選擇素。較佳範圍為〇 〇8至〇11 μ§/πι1。 本發明之抗體較佳在完整人類流動系統中抑制白企球與 單層血小板之交互作用（於1〇 pg/ml之濃度下）之7〇%以上。 另外’該等抗體於人類流動系統中6〇·9〇〇/0之範圍内於3 pg/inl之濃度下抑制白血球黏著至活化内皮細胞（對白血球 亞型具有不同效應）。 本發明之抗體於P-選擇素片段aa 60-75 (Swiss_Prot序列 P16109)存在下較佳可與匕選擇素結合及/或不競爭性地抑 制由指定為ATCC登錄號為HB11〇41之細胞株分泌之抗體與 P-選擇素結合。 本發明之抗體較佳不抑制EUSA檢定格式中P-選擇素與 血小板膜糖蛋白GPIbcc之交互作用。於ELISA糖盞蛋白 中，如所描述（Romo 等人之；Εχρ Med 19〇:8〇3(1999))， GPIba之可溶細胞外部分固定於微量滴定盤之壁上，且由 夕株抗p-選擇素抗體谓測由ρ·選擇素HuMab預培育之後之 純化P-選擇素的結合。 在本發明之進一步較佳實施例中，抗體特徵為不與〇3蛋 100530.doc -27- 1310039 白質結合，更佳地，其特徵在於其不引起補體依賴細胞毒 性（CDC)。此外，該抗體之特徵可在於其不與NK效應細胞 上之Fey受體結合。較佳地，該抗體之特徵在於其係人類
亞類 IgGl 之抗體’其含有 L234、L235、D270、N297、 E318、K320、K322、P331及/或P329之至少一突變或係人 類亞類IgG4之抗體’其含有L235及S228之至少一突變（根 據EU指數來編號）。在進一步較佳實施例中，該抗體之特 徵為不引起抗體依賴細胞毒性（ADCC)。 在甚至更佳之實施例中’本發明抗體之特徵在於，其結 合P-選擇素且其包含獨立選自由以下各物組成之群之可變 區： a) 由胺基酸序列SEQ ID NO: 1定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:2定義之重鏈可變域； b) 由胺基酸序列SEQ ID NO:3定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:4定義之重鏈可變域； c) 由胺基酸序列SEQ ID N0:5定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:6定義之重鏈可變域； d) 由胺基酸序列SEQ ID ΝΟ·7定羞± * Y U·/疋義之輕鏈可變域及由 SEQ ID ΝΟ:8定義之重鏈可變域； e) 由胺基酸序列SEQ ID Ν0:9定義之輕鍵可變域及由 SEQIDNO:1〇定義之重鏈可變域； f) 由胺基酸序列SEQIDNO:ll定義夕i_i± 乂我鏈可變域及由 SEQIDNO:12定義之重鏈可變域； 8)由胺基酸序列8£(^1〇]^0:13定義夕±_ 疋桑之輕鏈可變域及由
100530.doc •28- 1310039 SEQIDNO:14定義之重鏈可變域； h) 由胺基酸序列SEQ ID NO:15定義之輕鏈可變域及由 SEQ IDNO:16定義之重鏈可變域； i) 由胺基酸序列SEQ ID NO: 17定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:18定義之重鏈可變域； j) 由胺基酸序列SEQ ID NO:19定義之輕鏈可變域及由 SEQ ID NO:20定義之重鏈可變域；及
k) 由胺基酸序列SEQ ID NO:21定義之輕鏈可變域及由 SEQ ID NO:22定義之重鏈可變域。 較佳地，該等抗體包含由胺基酸序列沾卩ID NO:3定義 之輕鏈可變域及由SEQ ID NO:4定義之重鏈可變域。 較佳抗體之特徵在於該等抗體為人類][gG4亞類或包含使 其不與補體因子C1 q結合之至少一胺基酸突變。舉例而 e ’5亥等變異體抗體包含獨立選自由seq id NO: 25或SEQ ID NO: 26及SEQ ID ΝΟ··28組成之群之胺基酸序列。 ⑧ "變異體'’抗-Ρ-選擇素抗體在本文中係指藉由添加、刪除 及/或取代親本抗體序列中之一或多個胺基酸殘基而使胺 基酸序列與"親本"抗-Ρ-選擇素抗體胺基酸序列不同之分 子。在較佳實施例中，該變異體於親本抗體之一或多個恆 疋或可’复區中（較佳於怪定區中）包含一或多個胺基酸取 代。舉例而言’變異體於親本抗體之一或多個可變區中可 包含至少一個（例如，約一個至約十個）及較佳地約兩個至 約五個取代基。通常地，該變異體將具有與親本抗體恆定 及/或可變域序列具有至少9()%、更佳地至少95%且最佳地 100530.doc -29- 1310039 至少99%之胺基酸序列同一性之胺基酸序列。 在本文中將關於該序列之同一性或同源性定義為：必要 - 時在排列該等序列及引入間隙以達到最大序列同一性百分 比之後，與親本抗體殘基相同之候選序列中之胺基酸殘基 百分比。將建構不影響序列同一性或同源性之Ν_末端、c_ 末端或内部拉伸、刪除或插入至抗體序列中。變異體保持 結合人類P-選擇素之能力，且較佳具有優於彼等親本抗體 φ 特性之特性。舉例而言’變異體可具有更強之結合親和 力、增強之治療與嚴重肢體缺血或周邊動脈阻塞疾病 (CLI/PAOD)相關之疾病的能力。 本文特定所要之變異體抗體係由於結合至F(^受體之消 除’而在與親本抗體相比之黏著檢定中顯示至少約4倍之 抑制活性增強之一抗體。 本文中之”親本”抗體係由用於製備變異體之胺基酸序列 編碼之一抗體。較佳地，該親本抗體具有人類構架區且 # (若存在）具有（多個）人類抗體恆定區。例如，該親本抗體 可為人化或人類抗體。 另外，根據本發明之抗體包括具有，，保守序列修飾”、核 苷酸及胺基酸序列修飾之該等抗體，其不影響或改變上文 之根據本發明抗體之特徵。可由此項技術中已知之標 準技術（諸如定位突變及PCR-調節突變）來引入修飾❶保守 月*基I取代包括其中胺基酸殘基係由具有類似側鏈之胺基 -文殘基置換者。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸 殘基知。該等族包括具有鹼性側鏈之胺基酸（例如，離胺 100530.doc -30- 1310039
酸、精胺酸、組胺酸）、具有酸性側鏈者（例如，天冬胺 酸、魏胺酸）、具有不帶電之極性側鏈者（例如，甘胺酸、 天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、酥胺酸、酪胺酸、半胱 胺酸、色胺酸）、具有非極性側鍵者（例如，丙胺酸、纈胺 酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺 酸）、具有P(beta)-分支側鏈者（例如，穌胺酸、纈胺酸、異 白胺酸）及具有芳族側鏈者（例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色 胺酸、組胺酸）。因此，人類抗-P-選擇素抗體中之經預測 次要胺基酸殘基較佳可由相同側鏈族之另一胺基酸殘基來 置換。 可由基於如 Riechmann，L.等人之Nature 332 (1988) 323-327 及 Queen，C·等人之 Proc. Natl. Acad· Sci_ USA 86 (1989) 10029-10033所述之分子模型之突變來進行胺基酸取代。 在另一較佳實施例中，抗體包含如SEQ ID NO: 23所定 義之κ-輕鍵怪定區。 根據本發明之較佳抗體係定義為IgGlvl(PVA-236、由 E233P規定之 GLPSS331、L234V、L235A、5(delta)G236、 A327G、A330S、P331S)、IgGlv2(L234A、L235A)及 IgG4vl(S228P、L235E)之抗體。 在另一較佳實施例中，該等抗體亦包含選自由Fab、 F(ab')2及單鏈片段組成之群之抗體片段。 本發明進一步包含一種用於產生根據本發明之抗體之方 法，其包含以下步驟：（a)由編碼根據本發明之親本人類抗 體輕鏈之第一核酸序列及編碼該親本人類抗體之重鏈之第 ⑧ 100530.doc -31 - 1310039 二DNA序列來使宿主細胞轉型，其中由於該Fc片段不結合 補體因子Clq及/或Fc受體而對其進行修飾；（b)表現該第一 及第二DNA序列，以致產生該抗體重鏈及輕鏈；及（c)自宿 . 主細胞或宿主細胞培養物中回收該抗體。 本發明亦係指中間抗體，意即抗選擇素抗體，其特 徵在於該等抗體為人類或人化抗體且如Elis A檢定所量 測’其與P-選擇素之結合專一性高於其與E_或L-選擇素之 _ 結合專一性至少1000倍，其中P_&E-及/或L-選擇素係塗佈 於微量滴定盤上。該等抗體較佳為IgGl或IgG4抗體。該等 抗體亦可包含如SEQ ID ΝΟ:24 γΐ重鏈恆定區或SEQ ID ΝΟ:27 γ4重鏈恆定區所定義之胺基酸序列。該等抗體尤其 係指由選自由hu-Mab<P-選擇素〉LC 1004-001、hu-Mab<P-選擇素 >LC 1004-002 及 hu-Mab<P-選擇素〉LC 1004-017 組 成之群之細胞株產生之抗體。 另外’根據本發明之抗體包括具有"保守序列修飾"、核 苷酸及胺基酸序列修飾之該等抗體，其不影響或改變上文 提及之根據本發明抗體之特徵。可由此項技術中已知之標 準技術（諸如定位突變及PCR-調節突變）來引入修飾。保守 胺基酸取代包括其中胺基酸殘基係由具有類似側鏈之胺基 酸殘基置換者。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸 - 殘基無。该等族包括具有驗性側鏈之胺基酸（例如，離胺 酸、精胺酸、組胺酸）、具有酸性側鏈者（例如，天冬胺 酸' 麵胺酸）、具有不帶電之極性側鏈者（例如，甘胺酸、 天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、酥胺酸、酪胺酸、半胱 100530.doc •32- 1310039 胺酸、色胺酸）、具有非極性側鏈者（例如，丙胺酸、纈胺 酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸'苯丙胺酸、甲硫胺 酸）、具有β-分支側鏈者（例如，酥胺酸、纈胺酸、異白胺 酸）及具有芳族側鏈者（例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺 酸、組胺酸）。因此，人類抗_ρ_選擇素抗體中之經預測次 要胺基酸殘基較佳可由相同側鏈族之另一胺基酸殘基來置 換。 可由基於如 Riechmann，l.等人之 Nature 332 (1988) 323- 327 及 Queen，C.等人之 proc. Natl Acad· Sci. USA 86 (1989) 10029-10033所述之分子模型之突變來進行胺基酸取代。 本發明亦包含編碼上文提及之抗體之核酸分子、包含該 等核酸之相應載體及該等載體之相應宿主細胞。本發明包 含一種用於製備包含該等抗體之方法，其包含：在允許合 成該等抗體分子之條件下培養相應宿主細胞 ;及自該培養 物中回收該等抗體， 例如在原核或真核宿主細胞中表現編 碼重鏈之核酸及編碼輕鏈之核酸及自該細胞中回收該 。在一診斷應用中
s亥抗體之診斷及治療用途得以涵蓋 本發明提供一種用於測定p_選擇素蛋 包含：將懷疑含有P-撰摆去+接〇
疾病。該等疾 100530.doc -33- 1310039 病包括血管病症，諸如動脈粥狀硬化、動脈及深靜脈血拴 形成、a管成形術或支架置放術後的再狹窄。較佳應用係 周邊動脈阻塞疾病（PAOD)及嚴重肢體缺血（cu)。其它應 ： 用係治療由心肌梗塞導致之缺血後白細胞調節組織損壞、 大腦缺血情形（例如，中風）、腎梗塞及其類似疾病。該等 抗體亦適用於治療敗血症、急性白血球調節肺損傷及諸如 哮喘之過敏反應。其它應用係預防器官移植排斥反應及包 φ 括類風濕性關節炎之自體免疫疾病。另外，藉由抑制循環 癌細胞之黏著可預防腫瘤轉移。 本發明進一步提供一種用於治療罹患上文提及之發炎及 血栓形成病症、尤其罹患PA0D及CLI(周邊動脈阻塞疾病 或嚴重肢體缺血）之哺乳動物之方法。 本發明進一步提供上述抗體用於治療之用途，例如用於 製造用以治療該等疾病之醫藥品。 本發明亦係關於如上文所定義之抗體用於製造醫藥組合 φ 物之用途，且包含含有醫藥有效量之根據本發明抗體之醫 藥組合物，其亦視情況含有適用於調配供醫藥目的之抗體 之缓衝劑及/或佐劑。 本發明進一步提供在醫藥學上可接受之載劑中包含該等 抗體之醫藥組合物。在一實施例中，該醫藥組合物可包括 - 於製造物件或套組中。 ' 本發明進一步提供融合瘤細胞株，其產生根據本發明之 该等拮抗單株抗體，例如親本抗體。 本發明之較佳融合瘤細胞株係為hu_Mab<p_選擇素 100530.doc -34- 1310039 1004-001(抗體 HuMab 001)、hu-Mab<P-選擇素 >LC 1004-002(抗體 HuMab 002)及 hu-Mab<P-選擇素 >LC 1004-017(抗 體 HuMab 017)。 可獲自該細胞株之抗體為本發明之較佳實施例。
較佳由重組方式來產生根據本發明之抗體。此項技術領 域中廣泛已知該等方法，且其包含原核及真核細胞中之蛋 白質表現，隨後分離抗體多肽，且通常純化至醫藥學上可 接受之純度。對於蛋白質表現而言，藉由標準方法將編碼 輕鏈及重鏈或其片段之核酸插入至表現載體中。於合適之 原核或真核宿主細胞（如CHO細胞、NS0細胞、SP2/0細 胞、HEK293細胞、COS細胞、酵母或大腸桿菌細胞）中進 行表現，且自該等細胞（上清液或溶解後之細胞）中回收抗 體。 此項技術領域中熟知抗體之重組產生，且（例如）描述於 Makrides，S.C·之Protein Expr. Purif· 17 (1999) 183-202、 Geisse，S.等人之 Protein Expr· Purif· 8 (1996) 271-282、 Kaufman, R.J.之 Mol. Biotechnol. 16 (2000) 151-161、 Werner, R.G.之 Drug Res. 48 (1998) 870-880之評論論文 中ο 該等抗體可以完整細胞、細胞溶解物或部分經純化或大 體上純之形式存在。由標準技術（包括鹼性/SDS處理、管 柱層析法及此項技術中熟知之其它技術）來進行純化以除 去其它細胞組份或其它污染物，例如其它細胞核酸或蛋白 ⑧ 100530.doc -35- 1310039 質。參見 Ausubel，F.等人所編之 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York (1987)。
例如，由 Barnes，L.M.等人之Cytotechnology 32 (2000) 109-123 及 Barnes, L.M.等人之 Biotech. Bioeng· 73 (2001) 261270來描述NS0細胞中之表現。例如，由Durocher,Y. 等人之Nucl. Acids. Res· 30 (2002) E9來描述瞬間表現。由 Orlandi, R.等人之 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 3833-3837、Carter, P.等人之Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 (1992) 4285-4289 及 Norderhaug, L.等人之 J. Immunol. Methods 204 (1997) 77-87來描述可變域之選殖。由 Schlaeger，E.-J.及 Christensen, K.於 Cytotechnology 30 (1999) 71-83 中及由 Schlaeger，E.-J.於 J. Immunol. Methods 194 (1996) 191-199中描述較佳之瞬間表現系統（HEK 293)。 舉例而言，適用於原核生物之對照序列包括啟動子，視 情況存在之操作序列及核糖體結合位點。已知真核細胞使 用啟動子、強化子及多聚腺嘌呤訊號。 在將核酸置於與另一核酸序列之功能關係中時，核其係 "可操作性連接"。舉例而言，若用於前序列或分泌型引導 序列之DNA係表現為參與多肽分泌之前蛋白質，則其係可 操作性連接至多肽之DNA ;若啟動子或強化子影響序列之 轉錄，則其可操作性連接至編碼序列；或若核糖體結合位 點係經安置以促進轉譯，則其可操作性連接至編碼序列。 I00530.doc • 36· 1310039 一般地，可操作性連接"意謂經連接之DNA序列係連續 的，且於分泌型引導序列之情況下係連續的且為閱讀框 架。然而，強化子不必具連續性。於方便之限制位點藉由 鄉紫來完成連接。若該等位點不存在，則根據習知實踐使 用合成寡核苷酸轉接體或連接體。 根據習知免疫球蛋白純化程序，諸如蛋白質A_瓊脂糖、 羥磷灰石層析法、凝膠電泳法、透析法或親和層析法，自 η養基中σ適地分離單株抗體。編喝單株抗體之及 RNA易於使用習知程序來分離及定序。融合瘤細胞可作為 該DNA及RNA之來源。一經分離，可將DNA插入表現載體 中該等載體隨後轉染至宿主細胞（諸如HEK 293細胞、 CHO細胞或不另外產生免疫球蛋白質之骨髓瘤細胞）中以 在宿主細胞中獲得重組單株抗體之合成。 藉由將合適的核苷酸變化引入抗體DNAt或由核苷酸合 成來製備人類P-選擇素抗體之胺基酸序列變異體（或突 變）。然而，僅可於極有限之範圍内進行該等修飾，例 如，如上文所述《舉例而言，該等修飾不改變上文所述之 抗體特徵，諸如IgG同型及抗原決定位點結合，但可改良 重組產物之產量、蛋白質穩定性或促進純化。 般，亦可由絲胺酸來取代不涉及抗_p_選擇素抗體之 適當構型保持之任何半胱胺酸殘基，以改良分子之氧化穩 定生及預防異常交聯。相反地，可將（多個）半胱胺酸鍵添 加至該抗體中以改良其穩定性（尤其其中該抗體為諸如Fv 片段之抗體片段）。
100530.doc -37- 1310039 抗體之胺基酸變異體之另一類型會改變該抗體之原始糖 基化圖案。改變意謂刪去發現於抗體中之一或多個礙水化 合物部分，及/或添加抗體中不存在之一或多個糖基化位 點。抗體之糖基化一般係N-連接。N-連接係指碳水化合物 部分與天冬醯胺酸殘基側鏈之連接。三肽序列天冬醯胺 酸-X-絲胺酸及天冬醢胺酸-X-酥胺酸（其中X係除脯胺酸以 外之任何胺基酸）係用於將碳水化合物部分酶促連接至天 冬醯胺酸側鏈之識別序列。因此，在多肽中存在該等三肽 序列中之任一序列均會產生潛在糖基化位點。藉由改變胺 基酸序列可便利地完成將糖基化位點添加至抗體，以使其 含有一或多個上文所述之三肽序列（用於N_連接之糖基化 位點）。 由此項技術中已知之各種方法來製備編碼抗_p_選擇素 抗體之胺基酸序列變異體之核酸分子。該等方法包括（但 不限於）由天然來源來分離（在天然存在之胺基酸序列變異 體之情況下）或由人化抗-P_選擇素抗體之早期製備變異體 或非變異體型之募核苷酸調節（或定位）突變、pCR突變及 盒式突變來製備。 本發明亦係關於免疫共軛物，其包含共軛至細胞毒素劑 (諸如化學治療劑）之根據本發明之抗體、毒素（例如，細菌 之酶促活性毒素、真菌、植物或動物來源，或其片段）、 放射性同位素（意即，放射共軛物）或用於預防或治療發炎 及血栓形成病症、尤其PA0D及CLI之藥劑之前藥。抗體與 細胞毒素劑之共軛物可使用多種雙功能蛋白質偶合劑來製 100530.doc •38- ⑧ 1310039 備’諸如使用N-琥结酿亞胺基-3-(2- <»比咬二硫紛）丙酸醋 (SPDP)、亞胺基硫雑環戊烷（IT)、亞胺基酯之雙功能衍生 物（諸如二曱基己醯亞胺酯HCL)、活性酯（諸如二破珀醯亞 胺基辛二酸酯）、醛（諸如戊二醛）、雙-疊氮基化合物（諸如 雙（對-疊氮苄醢基）己二胺）、雙-重氮衍生物（諸如雙_(對_ 重氮苄醯基）-伸乙基二胺）、二異氰酸（諸如亞苄基2，6_二異 氰酸）及雙-活性氟化合物（諸如1，5-二氟-2,4-二硝基苯）。舉
例而言’可如 Vitetta，E.S.等人之 Science 238 (1987) 1098- 1104所述來製備蓖麻毒素免疫毒素。經碳_丨4標記之1_異琉 氰基苄基-3-甲基二伸乙基三胺五乙酸（Μχ-DTPA)係用於使 放射性核苷酸共軛至抗體之例示性螯合劑。參見w〇 94/11026 。 另一類型之共價修飾包括抗體之化學或酶促偶合苷類。 該等程序之優點在於其不要求在具有N_4〇_連接糖基化之 糖基化能力之宿主細胞中產生抗體。視所用之偶合模式而 定’該（該等）糖可連接至（a)精胺酸及組胺酸；游離羧 基；（c)游離氫硫基，諸如半胱胺酸之彼等基團；（d)游離 羥基，諸如絲胺酸、酥胺酸或羥脯胺酸之彼等基團；（约芳 私殘基，諸如苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸之彼等基團；或 (f)麵酿胺酸之酿胺基。該等方法係描述於W〇 87/〇533〇及
Aphn，J.D·與 Wriston，J.C. Jr.之 CRC Crit. Rev. Biochem. (1981) 259-306中。 可化子地或酶促性完成抗體上存在之任何碳水化合物部 分之移除。化學去糖基化作用要求抗體曝露於化合物三氟 100530.doc •39· 1310039 甲磺酸或等價化合物。該處理導致除鏈接糖（N—乙酿葡萄 糖胺或N-乙醯半乳糖胺）以外之大部分或所有糖之裂解， 儘官此處理使抗體完整無缺。由Sojahr，H.T.與Bahl，O.p
之Arch. Biochem. Biophys. 259 (1987) 52-57及Edge, A S 等人之Anal. Biochem· 118(1981)131-137來描述化學去糖 基化作用。如 Thotakura，N.R.與 Bahl, O.p.之 Meth
Enzymol. 138 (1987) 350-359所述，可藉由使用各種内_及 外-糖苷酶來達到抗體上碳水化合物部分之酶促裂解。
抗體之另一類型共價修飾包含以陳述於美國專利第 4,640,835、4,496,689、4,301，144、4,670,417、4,791,192 或4，179,337號中之方式將抗體連接至各種非蛋白質聚合物 中之一種，例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚烷二醇。 在又一態樣中’本發明提供自轉殖基因非人類動物（例 如’轉殖基因小鼠）中分離之B-細胞，其表現根據本發明 之人類抗-P-選擇素抗體（例如，由選自由hu-Mab<P-選擇素 >LC 1004-001、hu-Mab<P_ 選擇素 >LC 1004-002 及 hu-
Mab<P-選擇素>LC 1004-017組成之群之細胞株所產生之親 本抗體）β KM鼠係合適之轉染色體小鼠^ KM小鼠含有人 類重鏈轉染色體及人類κ輕鏈轉殖基因。KM小鼠中之内因 性小鼠重鏈及輕鏈基因亦已破裂，以使該小鼠之免疫作用 導致人類免疫球蛋白而非小鼠免疫球蛋白之產生。w〇 02/43 4 78詳述KM小鼠之構造及其用於產生人類免疫球蛋 白之用途° 較佳地，經分離之B細胞係獲自轉殖基因非人類動物（例 100530.doc •40· ⑧ 1310039 如，轉殖基因小鼠），其已由純化或重組形式之P.選擇素 抗原及/或表現P-選擇素之細胞免疫。較佳地，該轉殖基因 非人類動物（例如，轉殖基因小鼠）具有包含編碣所有2部 分本發明抗體之人類重鏈轉殖基因及人類輕鏈轉殖基L之 基因組。隨後將經分離之細胞永生化以提供人類抗- 選擇素抗體之來源（例如，融合瘤卜因此，本發明亦提供 能產生根據本發明之人類單株抗體之融合瘤。在—實施例 中，融合瘤包括得自轉殖基因非人類動物（例如，具有包 含編碼所有或部分本發明抗體之人類重鏈轉殖基因及人類 輕鏈轉殖基因之基因組的轉殖基因小鼠）之融合至永生化 細胞之B細胞。 在一特定實施例中，該轉殖基因非人類動物係具有包含 編碼所有或部分本發明抗體之人類重鏈轉殖基因及人類輕 鏈轉瘦基因之基因組的轉殖基因小鼠。可由純化或富含p_ 選擇素抗原及/或表現P_選擇素之細胞之製劑來免疫轉殖基 因非人類動物。較佳地’該轉殖基因非人類動物（例如， 轉殖基因小鼠）能夠將人類單株抗體之1>_選擇素同型產生 為P-選擇素。 以純化或富含P-選擇素抗原及/或表現P-選擇素之細胞之 製劑來免疫轉殖基因非人類動物（例如，具有包含編碼所 有或部分本發明抗體之人類重鏈轉殖基因及人類輕鏈轉殖 基因之基因組的轉殖基因小鼠），藉此可產生根據本發明 之人類單株抗體。隨後獲得該動物之B細胞（例如，脾B細 胞）且由骨髓瘤細胞使其融合以形成分泌對抗P-選擇素之 100530.doc -41· ⑧ 1310039 人類單株抗體之永生化融合瘤細胞。 在一較佳實施例中，可使用攜帶部分人類免疫系統而非 小鼠系統之轉殖基因小鼠來產生定向對抗p _選擇素之人類 單株抗體。該等轉殖基因小鼠在本文中稱作”HuMab ”小 鼠，其含有編碼未重排人類免疫球蛋白基因之人類免疫球 蛋白基因微基因座，該等基因包栝重（μ及丫）及<輕鏈（恒·定 區基因）以及鈍化内因性μ及κ鏈基因座之目標突變 (Lonberg，Ν_ 等人之 Nature 368 (1994) 856-859)。因此’該
小鼠顯示小鼠IgM或K之減少表現且回應免疫’減少之人 類重鏈及輕鏈轉殖基因經受綱轉換及體細胞突變以產生高 親和力人類IgG單株抗體（Lonberg，N.等人之Nature 368(1994)856-859 ;回顧 Lonberg，N.之 Handbook of
Experimental Pharmacology 113 (1994) 49-101 ; Lonberg， Ν·與 Huszar，D.之 Intern. Rev. Immunol. 25(1995)65-93 及
Harding, F·與Lonberg，Ν·之Ann. N. Acad. Sci 764 (1995) 536-546)。HuMab小鼠之製備係描述於Taylor，L等人之 Nucleic Acids Research 20 (1992) 6287-6295 ; Chen, J.等人 之 International Immunology 5 (1993) 647-656 ; Tuaillon, N.等人之 Proc. Natl. Acad· Sci USA 90 (1993) 3720-3724 ; Choi，T.K.等人之 Nature Genetics 4 (1993) 117-123 ; Chen， J.等人之 EMBO J. 12 (1993) 821-830 ; Tuaillon, N.等人之 Immunol· 152 (1994) 2912-2920; Lonberg，N_ 等人之Nature 368 (1994) 856-859; Lonberg, N.之 Handbook of
Experimental Pharmacology 113 (1994) 49-101; Taylor, L. i00530.doc •42- ⑧ 1310039 等人之 Int. Immunol· 6 (1994) 579-591; Lonberg, N.與 Huszar, D.之 Intern. Rev. Immunol. 25 (1995) 65-93;
Harding, F.與 Lonberg, N.之 Ann· N. Acad. Sci 764 (1995) 536-546; Fishwild，D.M.等人之Nat. Biotechnol· 14 (1996) 845-85 1中，所有文獻内容之全文均係以引用的方式倂入 本文中。進一步參見美國專利第5,545,806、5,569,825、 5,625,126 ' 5,633,425 、 5,789,650 、 5,877,397 、
5,661,016 > 5,814,318 > 5,874,299、5,545,807 ' 5,770,429 號、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645及 WO 92/03918 ° 為產生P-選擇素之完整人類單株抗體，可根據一般方法 由純化或富含P-選擇素抗原及/或表現P-選擇素之細胞之製 劑來免疫HuMab小鼠，如Lonberg, N.等人之Nature 368 (1994) 856-859、Fishwild，D.M.等人之 Nat. Biotechnol. 14 (1996) 845·851及WO 98/24884所述。較佳地，該小鼠在第 一次免疫時將為6-16週大。舉例而言，純化或富含可溶P-選擇素抗原之製劑（例如，自P-選擇素-表現細胞純化）可用 於在腹膜内免疫HuMab小鼠《在使用純化或富含P-選擇素 抗原之製劑所進行之免疫不導致抗體之情況下，小鼠亦可 由表現P-選擇素之細胞（例如腫瘤細胞株）免疫以促進免疫 響應。與各種抗原之累積經歷已顯示，當最初以弗氏完全 佐劑中之抗原在腹膜内（i.p.)免疫，隨後每隔一週以弗氏不 完全佐劑中之抗原在腹膜内免疫（例如，多至總共6次）時， HuMab轉殖基因小鼠之響應為最佳。可經由眶後出血所獲 100530.doc -43- 1310039 得之血漿樣品的免疫協定過程來監控免疫響應。可由 ELISA來篩檢血漿，且具有抗_Ρ·選擇素人類免疫球蛋白之 足夠滴定度之小鼠可用於相應Β細胞之免疫。於脾及淋巴 結犧牲及移除之前3至4天’可經靜脈内以抗原使小鼠加強 免疫。預期可需要進行各抗原之2_3次融合。幾隻小鼠將 對各抗原免疫。例如，可免疫HCo7及HCo 12品系之總計12 隻HuMab小鼠。 HCo7小鼠在其内因性輕鏈（κ)基因中具有JKD破裂（如
Chen, J.等人之EMBO J. 12 (1993) 821-830所述），在其内 因性重鏈基因（如\^0 01/14424之實例1所述）、〖(：〇5人類忙 輕鏈轉殖基因（如 Fishwild，D.M.等人之 Nat. Biotechnol. 14 (1996) 845-851所述）及HCo7人類重鏈轉殖基因（如美國專 利第5,770,429號所述）中具有CMD破裂。 HCol2小鼠在其内因性輕鏈（κ)基因中具有JKD破裂（如 Chen，J.等人之 EMBO J. 12 (1993) 821-830所述），在其内 因性重鏈基因（如WO 01/14424之實例1所述）、KCo5人類κ 輕鏈轉殖基因（如 Fishwild，D.M,等人之 Nat. Biotechnol. 14 (1996) 845-851所述）及Hco 12人類重鏈轉殖基因（如w〇 01/14424之實例2所述）中具有CMD破裂。小鼠淋巴細胞可 分離且可使用基於產生融合瘤之標準協定之pEG與小鼠骨 髓瘤細胞株融合。隨後將所得融合瘤篩檢以產生抗原·特 異抗體。例如，以50% PEG將來自免疫小鼠之脾及淋巴結 所衍生之淋巴細胞的單一細胞懸浮液融合至Sp 2/0非分泌 小鼠骨髓瘤細胞（ATCC，CRL 1581)之六分之一數目。將 100530.doc -44 - ⑧ 1310039 細胞以大約2x105塗於平底微量滴定盤上，隨後於選擇性 培養基中培育大約兩週。 隨後以ELISA來篩檢人類抗_ρ_選擇素單株IgM及IgG抗 體之個別孔。廣泛之融合瘤生長一旦發生，通常於10-14 天之後分析培養基。重塗、再次篩檢分泌融合瘤之抗體， 且若抗-P-選擇素單株抗體對人類IgG而言仍為陽性，則可 藉由限制稀釋將該等抗體次選殖至少兩次。隨後在活體内 培養穩定之次純系以在用於表徵之組織培養基中產生抗
由於CDR序列負責抗體-抗原交互作用，可能藉由將包 括根據本發明之CDR序列之表現載體建構至不同人類抗體 之構架序列上來表現根據本發明之重組抗體（參見例如，
Riechmann，L.等人之 Nature 332 (1998) 323-327 ; Jones, P· 等人之 Nature 321 (1986) 522-525 及 Queen，（：.等人之？1*0〇· Natl. Acad. See. U.S.A. 86 (1989) 10029-10033)。該等構架 序列可獲自包括生殖細胞系人類抗體基因序列之公開DNA 資料庫。由於該等生殖細胞系序列不包括B細胞成熟期間 藉由V(D)J接合而形成之完整組合可變基因，其將區別於 成熟抗體基因序列。生殖細胞系基因序列亦將區別於個別 均勻穿過可變區之高親和力二級基因庫抗體之序列。 本發明進一步包含根據本發明之抗體用於診斷活體内p_ 選擇素之用途，較佳由免疫學檢定來測定樣品之p_選擇素 與根據本發明之抗體之間的結合。 在另一態樣中，本發明提供與醫藥學上可接受之載劑一 100530.doc -45- ⑧ 1310039 起調配之本發明組合物，例如醫藥纟且合物，其含有人類單 株抗體之一或其組合或其抗原結合部分。更具體言之，該 組合物為醫藥或診斷組合物，且甚至更具體言之，該醫藥 組合物包含如上文所定義之抗體及醫藥學上可接受之至少 一賦形劑。 / 本發明之醫藥組合物亦可以組合療法來投用，意即，與 其它藥劑組合。舉例而言，該組合療法可包括本發明之組 合物及至少一種用於預防或治療與嚴重肢體缺血 (CU/PAOD)有關之疾病之藥劑或其它習知療法。 如本文所用，"醫藥學上可接受之載劑"包括任何及所有 生理學上可相容之溶劑、分散液培養基、塗層、抗菌及抗 真菌劑、等張及吸收延遲劑及其類似物。較佳地，該載劑 適用於靜脈内、肌肉内、皮下、非經腸、脊椎或表皮投用 (例如，注射或灌輸）。 醫藥學上可接受之鹽"係指保持所要之抗體生物活性且 不賦予任何不恰當毒物學效應之鹽（參見例如， S-M.等人之j. Pharm· Sci 66 (1977)卜19)。本發明包括該 等鹽《該等鹽之實例包括酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽 匕括彼專衍生自無毒無機酸者，諸如鹽酸鹽。 可由此項技術中已知之各種方法來投用本發明之組合 物。熟習此項技術者應瞭解，投用之路徑及/或模式將視 所要結果而變化。 為由特定投藥路控來投用本發明之化合物，可有必要以 材料來塗佈該化合物或與該材科—起共投用該化合物， 100530.doc •46- ⑧ 1310039 以預防其惰性。例如’該化合物可於合適載劑中(例如， 脂質體或稀釋劑)投用至患者。醫藥學上可接受之稀釋劑 包括鹽水及水性緩衝溶液。 』醫樂學上可接受之賦形劑或載劑包括無菌水性溶液或分 散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉 末。此項技術中已知該等用於醫藥學活性物質之培養基及 藥劑之用途。 如本文所用之習語"非經腸投藥（parenterai administration)"^ ^ ^ ^ ^ (administered parenterally)" t謂不同於經腸及局料藥之投藥模式藉由注射來 技藥）且包括(但不限於)靜脈内、肌肉内、動脈内、鞘内 内、囊内、眶内、心臟内、皮内、腹膜内、經氣管、皮 下、表皮下1節内、囊下、蛛網膜下、脊椎内、硬膜外 及胸骨内注射及灌輸投藥。 i等！ 口物亦可含有賦形劑或佐劑，諸如防腐劑、濕潤 劑、乳化劑及分散劑。可由前述之無菌程序且藉由包括各 種抗菌及抗真菌劑（例如對氧苯曱酸酯、氣丁醇、酚、山 梨酸及其類似物)來保證預防微生物之存在。該等組合物 t亦需要包括等張劑’諸如糖、氯化納及其類似物。另 外，可藉由包括延遲吸收之藥劑（諸如單硬脂酸鋁及明膠） 來引起可注射醫藥學形式之延長吸收。 不s所選之投藥路徑，由熟習此項技術者已知之習知方 法將可以合適水合形式使用之本發明化合物及/或本發明 之w藥組合物調配為醫藥學上可接受之劑型。 100530.doc -47- 1310039
本發明醫藥組合物中之活性成份的真實劑量水平可加以 改變w獲得有效達到對特定患者、組合物及投藥模式之所 要治療響應之活性成份之劑量，同時該活性成份對患者無 毒所選劑量水平將取決於各種藥物動力學因子，該等因 子包括本發明所採用之特定組合物或其S旨、鹽㈣胺之活 性、投藥路徑、投藥時間、所採狀特定化合物的排泄速 率、治療持續時間、與所採用之特定組合物倂用之其它藥 物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體 重病况、一般健康狀況及先前病史以及醫學領域熟知之 類<、因子視上文所提及之因子而定，典型之每週劑量可 介於約0_lmg/kg至約20mg/kg或更多之範圍内。 該組合物必須無菌且具流動性至該組合物可藉由注射器 來傳遞之程度。除水之外，該載劑亦可為等張經緩衝之鹽 水溶液、乙醇、多元醇(例如，f油、丙二醇及液體聚乙 一醇及其類似物）及其合適之混合物。 舉例而3 ’可藉由使用諸如卵磷脂之塗層、藉由在分散 液之If况下保持所需之顆粒尺寸及藉由制界面活性劑來 :持合適之流動性。在諸多情況下，該組合物中最好包括 張劑如糖、多元醇（諸如甘露糖醇或山梨糖醇）及氣 化納。可精由在組合物中包括延遲吸收之藥劑（例如單硬 _呂或明膠)來引起可注射組合物之長期吸收。 本發明包含一種用於治療需要治療之患者的方法，該: 療之特徵在於將治療有效劑量之結合？_選擇素、含有衍 自人類來源之Fe片段且不與補體因子Clq結合之抗體投、 100530.doc 1310039 至患者。 本發明包含結合p_選擇素、含有衍生自人類來源之以片 段且不與補體因子ciq結合之抗體用於治療之用途。 本發明包含結合P-選擇素、含有衍生自人類來源之以片 丰又且不與補體因子c 1 q結合之抗體在製備用於預防及治療 發炎及血栓病症之醫藥品上的用途。 本發明包含結合p_選擇素、含有衍生自人類來源之以片 段且不與補體因子C1 q結合之抗體用於治療PAOD及CLI之 用途。 因此，本發明提供與p_選擇素結合之抗體，其不與補體 因子C1 q結合’含有衍生自人類來源之Fc片段且其特徵在 於’該抗體為人類亞類IgGl之抗體，含有L234、L235、 D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329 中之至
少一突變’或其為人類亞類IgG4之抗體，其中S228係由p 替代且L23 5係由E替代。在一實施例中，該抗體為人類抗 體。在另一實施例中，該抗體為人化抗體。 在一實施例中，本發明提供與P-選擇素結合之抗體，其 不與補體因子Clq結合，含有衍生自人類來源之Fe片段且 其特徵在於，該抗體為人類亞類IgGl之抗體，含有L234、 L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329中之至少一突變’或其為人類亞類IgG4之抗體，其中 S228係由P替代及L235係由E替代，其中該抗體不與補體 因子C1 q結合係指ELISA檢定量測，其中於1 〇 pg/mi之抗體 濃度下C1 q與抗體之最大結合（Bmax)係小於或等於細胞株 100530.doc • 49·
1310039 hu-Mab<P-選擇素 >LC 1004-002 之抗體 LC 1004-002 之 Bmax 的30%。在另一實施例中，最大結合係小於或等於細胞株 hu-Mab<P-選擇素〉LC 1004-002 之抗體 LC 1004-002 之 Bmax 的 20%。
在一實施例中，本發明提供與P-選擇素結合之抗體，其 不與補體因子Clq結合，含有衍生自人類來源之Fc片段且 其特徵在於，該抗體為人類亞類IgGl之抗體，含有L234、 L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329中之至少一突變，或其為人類亞類IgG4之抗體，其中 S228係由P替代且L235係由E替代，其中該抗體在BIAcore 檢定中係以小於1〇_8 Μ之KD值與P-選擇素結合。在另一實 施例中，KD範圍為10_u至10_9 Μ。 在一實施例中，本發明提供與Ρ-選擇素結合之抗體，其 不與補體因子Clq結合，含有衍生自人類來源之Fc片段且 其特徵在於，該抗體為人類亞類IgGl之抗體，含有L234、 L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329中之至少一突變，或其為人類亞類IgG4之抗體，其中 S228係由P替代且L235係由E替代，其中如ELISA檢定中之 EC50值所量測，該抗體與P-選擇素之結合專一性高於其與 E-及/或L-選擇素之結合專一性至少1000倍，其中將P-及E-及/或L-選擇素塗佈於微量滴定盤上。在另一實施例中，E-及L-選擇素轉染子之EC50值係大於100 pg/ml。 在一實施例中，本發明提供與P-選擇素結合之抗體，其 不與補體因子Clq結合，含有衍生自人類來源之Fc片段且 i00530.doc -50- 1310039 其特徵在於，該抗體為人類亞類IgGl之抗體，含有L234、 L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329中之至少一突變，或其為人類亞類IgG4之抗體，其中 S228係由P替代且L235係由E替代，其中該抗體係以不大 於1 Ag/ml之IC50值抑制類白血球HL60細胞黏著至純化P-選擇素。在另一實施例中，IC50值係介於0.08至0.5 pg/ml 範圍内。在又一實施例中，IC50值係介於0.08至0.11 pg/ml範圍内。
在一實施例中，本發明提供與P-選擇素結合之抗體，其 不與補體因子Clq結合，含有衍生自人類來源之Fc片段且 其特徵在於，該抗體為人類亞類IgGl之抗體，含有L234、 L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329中之至少一突變’或其為人類亞類IgG4之抗體，其中 S228係由P替代且L235係由E替代，其中 (a) 以〇,〇5至0·3 pg/ml之IC50值抑制類白血球之HL60細 胞黏著至活化jk小板； (b) 該抗體抑制白丘球與單層血小板之交互作用的7〇0/〇 以上； (c) 在3 pg/ml之濃度下，該抗體抑制白血球黏著至人類 流動系統中之60至90%範圍内之活化内皮細胞； (d) 該抗體不與C3蛋白質結合； (e) 該抗體不引起補體依賴細胞毒性（Cdc); (f) 該抗體不結合至NK效應細胞上之Fey受體；或 (g) 該抗體不引起抗體依賴細胞毒性（ADCC)。 100530.doc •51· ⑧ 1310039 在一實施例中，本發明提供與p-選擇素結合之抗體，其 特徵在於該抗體之可變重鏈胺基酸序列CDR3係選自由重 鏈CDR3序列 SEQ ID NO: 38、39、40、41 或 42組成之群。
在一實施例中，本發明提供與P-選擇素結合之抗體，其 包含可變重鏈及可變輕鏈，其特徵在於可變重鏈包含CDR 序列CDR1、CDR2及CDR3，且CDR1係選自由SEQ ID NOs: 29、30、31、32組成之群，CDR2係選自由 SEQ ID ]^〇8:33、34、35、36、37組成之群，€0113 2係選自由8£(5 ID NOs: 38、39、40、41、42組成之群，其中該等CDR係 各自獨立選擇。 在一實施例中，本發明提供一抗體，其特徵在於可變輕 鏈包含CDR序列CDR1、CDR2及CDR3，且CDR1係選自 SEQ ID NOs: 43、44，CDR2係選自 SEQ ID NOs: 45、46且 CDR3係選自 SEQ ID NOs: 47、48、49、50、51、52，其 中該等CDR係各自獨立選擇。 在一實施例中，本發明提供一抗體，其特徵在於該抗體 結合P-選擇素，且該抗體包含獨立選自由以下各物組成之 群之可變區： a) 由胺基酸序列SEQ ID ΝΟ:1定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:2定義之重鏈可變域； b) 由胺基酸序列SEQ ID NO:3定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:4定義之重鏈可變域； c) 由胺基酸序列SEQ ID NO:5定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:6定義之重鏈可變域； ⑧ 100530.doc -52- 1310039 d) 由胺基酸序列SEQ ID NO· 7疋義之輕鍵可變域及由 SEQIDNO:8定義之重鏈可變域； e) 由胺基酸序列SEQ ID NO _ 9疋義之輕鏈可變域及由 SEQ ID NO: 10定義之重鏈可變域； f) 由胺基酸序列SEQ ID NO: 11定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:12定義之重鏈可變域； g) 由胺基酸序列SEQ ID NO:13定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:14定義之重鏈可變域；
h) 由胺基酸序列SEQ ID NO: 15定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:16定義之重鏈可變域； i) 由胺基酸序列SEQ ID NO: 17定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:18定義之重鏈可變域； j) 由胺基酸序列SEQ ID NO:19定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:20定義之重鏈可變域；及
k) 由胺基酸序列SEQ ID NO:21定義之輕鏈可變域及由 SEQIDNO:22定義之重鏈可變域。 在一實施例中’本發明提供與P-選擇素結合之抗體，其 不與補體因子Clq結合’含有衍生自人類來源之以片段且 其特徵在於，該抗體為人類亞類Ig(jl之抗體，含有L234、 L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329中之至少一突變’或其為人類亞類IgG4之抗體，其中 S228係由P替代且L235係由E替代，其中該抗體包含由胺 基酸序列SEQ ID NO: 3定義之輕鏈可變域之CDR1、CDR2 及CDR3區與由SEQ ID NO:4定義之重鏈可變域之CDR1、 100530.doc -53· 1310039 CDR2及CDR3區。在另一實施例中，該抗體包含由胺基酸 序列SEQ ID NO: 3定義之輕鏈可變域及由SEQ ID NO: 4定 義之重鏈可變域。 在一實施例中，本發明提供與P-選擇素結合之抗體，其 不與補體因子Clq結合，含有衍生自人類來源之Fc片段且 其特徵在於’該抗體為人類亞類IgGl之抗體，含有L234、
L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331 及/或 P329中之至少一突變’或其為人類亞類Ig(34之抗體，其中 S228係由P替代且L235係由E替代，其中 (a) 該抗體在Fc片段中包含至少一胺基酸突變，導致其 不與補體因子Clq結合； (b) 人類重鏈恆定區包含獨立選自由eq id NO: 25、 SEQIDNO:26及28組成之群之胺基酸序列； (c) 該抗體包含如SEQ ID NO:23所定義之κ-輕鏈恆定 區， (d)該抗體包含使其不結合補體ciq之至少一胺基酸突 變； ⑷該抗體包含選自由igGlvi、IgGlv2及IgG4vl組成之 群之重鏈恆定區；或 (f)該抗體為Fab、F(ab’)2或單鏈片段。 在一實施例中，本發明提供抗邛選擇素抗體，其特徵在 於.a)其為人類或人化抗體；及b)如ELIgA檢定中之 值所量測，其與P-選擇素之結合專—性高於其與£•或^選 擇素之結合專一性至少1000倍，其中將P_&E_&/*L•選擇 I00530.doc -54- 1310039
素塗佈於微量滴定盤上。在另一實施例中，該抗體包含如 SEQ ID NO:24、25 或26 γΐ重鏈恆定區或SEQ ID NO:27 或 28 γ4重鏈恆定區所定義之胺基酸序列。在又一實施例中， 該抗體係由選自由hu-Mab<P-選擇素〉LC 1004-001、hu-Mab<P-選擇素 >LC 1004-002 及 hu-+Mab<P-選擇素 >LC 1004-017組成之群之細胞株產生。 應瞭解，本發明提供具有如[00129]至[00141]段落所述 定義之實施例，且亦提供其組合。
提供以下實例、文獻、序列清單及圖以有助於理解本發 明，其真實範疇係陳述於附加之專利申請範圍中。應瞭 解，可以不脫離本發明主旨之所述程序來進行修改。 序列清單之描述 SEQ ID ΝΟ:1 SEQ ID NO:2 SEQ ID NO:3 SEQ ID NO:4 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:9 SEQ ID NO:10 LC1004-001 輕鏈，HuMab 1004-001 之可變域 LC1004-001 重鏈，HuMab 1004-001 之可變域 LC 1004-002輕鏈，HuMab 002之可變域 LC 1004-002重鏈，HuMab 002之可變域 LC 1004-003輕鏈，HuMab 003之可變域 LC 1004-003重鏈，HuMab 003之可變域 LC 1004-004輕鏈(I)，HuMab 004(1)之可變域 LC 1004-004重鏈(I)，HuMab 004(1)之可變域 LC 1004-004輕鏈(II)，HuMab 004(11)之可變域 LC 1004-004重鏈(II)，HuMab 004(11)之可變域 SEQ ID NO: 11 輕鏈，HuMab 005之可變域 SEQ ID NO:12 重鏈，HuMab 005之可變域 I00530.doc -55- ⑧ 1310039 SEQ ID NO:13 輕鏈 SEQ ID NO:14 重鏈 SEQ ID NO: 15 輕鏈 SEQ ID NO:16 重鏈 SEQ ID NO: 17 輕鏈 SEQ ID NO:18 重鏈 SEQ ID NO:19 輕鏈 SEQ ID NO:20 重鏈 SEQ ID NO:21 輕鏈 SEQ ID NO:22 重鏈 SEQ ID NO:23 SEQ ID NO:24 SEQ ID NO:25 SEQ ID NO:26 SEQ ID NO:27 SEQ ID NO:28 沿1]^&13〇10(1)之可變域 HuMab 010(1)之可變域 出1]^&13〇10(11)之可變域 HuMab 010(Π)之可變域 HuMab 010(111)之可變域 HuMab 010(111)之可變域 HuMab 011之可變域 HuMab 011之可變域 HuMab 017之可變域
HuMab 017之可變域 κ輕鏈恆定區 γ 1重鍵恨定區 γΐ 重鏈恆定區 PVA236/GLPSS331(IgGlvl) γΐ 重鏈恆定區 L234A/L235A(IgGlv2) γ4重鏈怪定區 γ4重鏈恆定區 S228/L235E(IgG4vl) SEQIDNO:29-32 重鏈CDR1 SEQIDNO:33-37 重鏈CDR2 SEQIDNO:38-42 重鏈CDR3 SEQIDNO:43-44 輕鏈CDR1 SEQIDNO:45-46 輕鏈CDR2 SEQIDNO:47-52 輕鏈CDR3 細寫. 胺基酸係縮寫為三個（Leu)或一個字母代碼（L); 100530.doc -56- 1310039 抗體HuMab 00X亦命名為抗體00X ; L234意謂根據EU編號在位置234之胺基酸白胺酸（Kabat);
L234A意謂在位置234之胺基酸白胺酸變化為丙胺酸； PVA236意謂在236區中，IgGl之ELLG或IgG4之EFLG係於 PVA中改良； GLPSS331 意謂在 331 區中，IgGl 之 ALPAP 或 IgG2 之 GLPAP 變化為GLPSS ; 其它IgG亞類中之改良類似。 實例 產生抗-P-選擇素抗體之融合瘤細胞株之產生 融合瘤之培養 在37°C及5%C02下，在IMDM(Cambrex)、純系1胎牛血 清（Perbio Science)、初始融合瘤選殖因子（Igen)、丙酮酸 納' 青黴素/鏈黴素' 2-魏基乙醇、HAT(Sigma-Aldrich)及 卡那黴素（Invitrogen)中培養HuMab融合瘤。 產生抗-P-選擇素抗體之融合瘤細胞株之產生 轉殖基因小鼠之免疫程序 協定A : 以缺乏P-選擇素跨膜及胞漿域且購自R&D系統之重組截 短形式之P-選擇素來免疫10隻HCo7轉殖基因小鼠（5隻雄性 及 5 隻雌性）、品系 GG2201(Medarex，San Jos6，CA， USA)。對於首次免疫而言，將溶解於100 μΐ PBS中之50 pg重組P-選擇素與1 00 μΐ弗氏完全佐劑混合。為保持免 疫，使用偶合至KLH之重組Ρ-選擇素。對於二次免疫而 ⑧ 100530.doc • 57· 1310039 言，將50 pg KLH偶合之重組P-選擇素溶解於100 μΐ PBS中 且與1 00 μΐ弗氏不完全佐劑混合。為保持免疫，將20 pg KLH偶合之重組P-選擇素溶解於100 μΐ PBS中且與100 μΐ弗 氏不完全佐劑混合。以腹膜間免疫開始，交互進行腹膜間 及皮下免疫。 協定Β :
根據免疫親和層析法（參見下文），以自人類陳舊血小板 純化之全長Ρ-選擇素來免疫3隻HCo7(全為雌性）及3隻 KM(全為雄性）轉殖基因小鼠、品系GG2489(Medarex，San Jos0，CA，USA)。對於首次免疫而言，將溶解於100 μΐ PBS中之50 pg純化P-選擇素與100 μΐ弗氏完全佐劑混合 (CFA ; Difco Laboratories，Detroit，USA)。對於二次免 疫而言，將溶解於100 μΐ PBS中之50 pg純化P-選擇素與 100 μΐ弗氏不完全佐劑混合（ICFA ; Difco)。 對於所有其它免疫而言，使用20 pg純化P-選擇素且將 其與100 μΐ弗氏不完全佐劑混合。
抗原特異ELISA 由抗原特異ELISA來測定經免疫小鼠之血清中的抗-P-選 擇素滴定度。以溶解於PBS中之0.1 pg/ml純化P-選擇素來 塗佈培養盤（96平底ELISA培養盤，Greiner)且於室溫下塗 佈隔夜。其後，在室溫下以PBSTC(含有0.05%吐溫 (Tween)20(Sigma-Aldrich Chemie BV)及 2%雞 jk 清（Gibco) 之PBS)將孔阻斷1小時。 將所測試之血清tap以1:100稀釋於PBSTC中且添加至該 100530.doc -58- 1310039 等孔中。於免疫之前將獲自小鼠之血清以1:100溶解於 PBSTC中且用作陰性對照物。將定向對抗人類p_選擇素之 小鼠抗體（1/7 ’由Roche Basel自身產生）以ι··ι〇〇溶解於 PBSTC中且用作陽性對照物。將培養盤於室溫下培育上小 時。隨後’使用PBST(含有0.05%吐溫20之PBS)將培養盤 洗膝兩次。將 Gt_a-huIgG_HRP(Jackson)以 1:5000 稀釋於 PBSTC中且添加至含有測試tap及陰性對照物之孔中。將 Rb-a-mIgG(JackS〇n)以1:3000稀釋於pBSTC中且添加至含 有陽性對照物之孔中。於室溫下將培養盤培育1小時。最 後，使用PBST將培養盤洗蘇兩次且在室溫（rt)下於黑暗中 以新鮮製備之ABTS®溶液（1 mg/ml)(ABTS : 2,2，-次偶氮基 雙（3-乙基苯幷噻唑啉·6_磺酸））使其發育3〇分鐘。量測 nm之吸光率。 小鼠之加強免疫 在抗-P-選擇素之血清滴定度充足時，於融合之前4及3 天經靜脈内以100 μΐ PBS令之20吨重組人類卩_選擇素將小 鼠額外加強免疫兩次。 融合瘤產生 犧牲小鼠且收集脾及侧接腹主動脈及腔靜脈之淋巴結。 根據標準操作程序來執行脾細胞及淋巴結細胞與融合夥伴 S P 2 · 0細胞之融合。
由免疫程序來獲得具有SEQ ID NOs卜22之可變重鏈及 輕鏈序列之人類單株抗體。 κ-ELISA 100530.doc -59- 1310039
為測定融合產生之融合瘤是否產生人類抗體，進行κ-丑[18八。以於4°(：下隔夜培育之以1/1〇〇〇〇稀釋於？68中之 大鼠抗-人類IgG κ-輕鏈抗體（DAKO)來塗佈ELISA培養 盤。在清除該等孔之後，藉由於室溫下以PBSTC培育1小 時來阻斷培養盤。其後，由以1/2稀釋於PBSTC中之融合 瘤培養上清液來培育孔。以1/2稀釋於PBSTC中之培養基 係用作陰性對照物，以1/1 〇〇稀釋於PBSTC中之κ-輕鏈陽性 小鼠血清充當陽性對照物。隨後，將孔洗滌三次且由以 1/2000稀釋於PBSTC中之HRP_共軛大鼠抗-人類IgG F(ab')2(DAKO)於37°C下培育1 h。將孔洗滌三次且在室溫 (RT)下於黑暗中以新鮮製備之ABTS®溶液（1 mg/ml)將檢定 執行30分鐘。以ELISA培養盤讀取器來量測405 nm之吸光 率。 抗-P-選擇素HuMab可變域之選殖及序列分析 (κ-輕健及γΐ-重鍵） 由標準cDNA合成/PCR程序來分離為Ρ·選擇素HuMab之 輕鏈可變區VL及重鏈可變區VH編碼之核苷酸序列。 使用 RNeasy® Mini Kit(Qiagen)由 1χ106-1χ107個融合瘤細 胞來製備總RNA。融合瘤衍生之RNA係用作用於合成第一 股束cDNA之模板，該合成係根據利用寡dT引物之習知方 法來進行。以分別補充κ-輕鏈及γ 1 -重鏈悝定區及5'-特異 輕鏈及重鏈引物之核苷酸序列之反向輕鏈及重鏈引物來進 行第二股束cDNA合成及編碼cDNA片段之VL及VH的進一步 PCR擴大。使用購自InvitrogenTM生命技術之TOPO TA選殖 100530.doc -60- ⑧ 1310039
套組及作為選殖載體之PCR4-TOPO來選殖PCR產物。使用 用於消化之五coRI來進行合適質體之限制定位且VL及VH之 預期/經計算DNA片段尺寸分別為約740及790 bp，藉此來 識別經選殖之PCR產物。 藉由雙股定序來測定經選殖PCR片段之DNA序列。 GCG(Genetics Computer Group，Madison，Wisconsin)軟 體套件10.2版係用於一般資料處理。使用GCG模組 CLUSTALW來對準DNA及蛋白質序列。使用程式 GENEDOC(2.1版）將序列對準製表、編輯及進行顏色編 碼0 用於抗_P-選擇素IgGl HuMab之表現質體之構造 於哺乳動物細胞表現載體中獨立組裝抗選擇素 HuMab輕鏈及重鏈編碼基因。 因此，編碼抗-P-選擇素HuMab輕鏈可變區（VL)及人類κ-輕鏈恆定區（CL)之基因片段如同編碼抗-P-選擇素HuMab重 鍵可變區（Vh)及人類γΐ-重鍵怪定區（Chi -欽鍵 Ch2_Ch3)之 基因片段一般得以接合。 關於人類輕鏈及重鏈核苷酸序列之一般資訊係於Kabat， Ε· A.、Wu，Τ· T.、Perry, Η· Μ.、Gottesman，K. S.及 Foeller, C.(1991)之 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，NIH公開案第91-3242號中給出，可自該 資訊推論出密碼子用法。 抗-P-選擇素HuMab κ-輕鏈之轉錄單元包含以下元件： •來自人類巨細胞病毒（HCMV)之即刻早期增強子及啟 100530.doc -61 · 1310039 動子； •包括Kozak序列之合成51-UT ; •包括訊號序列内含子之鼠類免疫球蛋白重鏈訊號序 列； •在5'末端排列獨特沿wl限制位點且在3'末端排列剪切 供體位點及獨特限制位點之經選殖抗-P-選擇素 HuMab可變輕鏈cDNA ;
•染色體組人類κ-基因恆定區，其包括内含子2小鼠Ig-κ 增強子[Picard, D·及 Schaffner，W.(1984)之 Nature 307 ， 80-82];及 •人類免疫球蛋白κ-多聚腺嘌呤（"聚A")訊號序列。 抗-P-選擇素HuMabyl-重鏈之轉錄單元包含以下元件： •來自人類巨細胞病毒（HCMV)之即刻早期增強子及啟 動子； •包括Kozak序列之合成5'-UT ;
•包括訊號序列内含子之經修飾鼠類免疫球蛋白重鏈訊 號序列； •在5'末端排列獨特限制位點且在3·末端排列剪切 供體位點及獨特限制位點之經選殖抗-P-選擇素 HuMab可變重鏈cdNA ; •染色體組人類γΐ-重鏈基因恆定區，其包括小鼠Ig μ-增強子[Neuberger，M. S.( 1983)之 Embo J2，1373-1378]; •人類γΐ-免疫球蛋白多聚腺嘌呤（"聚A")訊號序列。 100530.doc ⑧ -62 - 1310039 抗-P-選擇告HuMab κ-輕鏈及γΐ-重鏈表現質體之功能元 件.除抗-Ρ-選擇素HuMab κ-輕鍵或γΐ-重鍵表現盒以外， 該等質體含有： •潮黴素抗性基因； • Epstein-Barr病毒（ΕΒV)之複製來源 orip ; •來自允許該質體在大腸桿菌（E. coli)中複製之載體 PUC18之複製來源；及 •使大腸桿菌具有氨苄西林抗性之β-内醯胺酶基因。
抗-Ρ-選擇素IgG4 HuMab之表現質體之構造 以人類染色體組γ4-恆定區及γ4-免疫球蛋白多聚腺嘌呤-訊號序列來替代人類染色體組γΐ-恆定區及γ1_免疫球蛋白 多聚腺嘌呤（"聚Α")訊號序列，藉此由抗-Ρ-選擇素γΐ-重鏈 表現質體來衍生抗-Ρ-選擇素γ4-重鏈原型表現質體。 為表現抗-Ρ-選擇素HuMab κ-輕鏈，如對IgGl所述來使 用相同表現質體（參見上文）。 突變體（變異體）抗-P-選擇素IgGl及IgG4之表現質體之構造 使用QuickChangeTM定位突變套組（Stratagene)，由野生 型表現質體之定位突變來創造編碼突變體抗-P -選擇素γΐ-及γ4-重鏈之表現質體》 以下突變體係關於LC1004-002而產生。根據EU編號將 胺基酸編號[Edelman，G_ Μ.、Cunningham，B. A.、Gall, W. Ε·、Gottlieb，P. D.、Rutishauser，U.及 Waxdal，M. J. (1969) 之Proc iVai/ Z7 51 /1 63，78-85; Kabat, E. A.、Wu, T. T.、Perry, Η. M.、Gottesman，K. S.及 Foeller, C. (1991) 100530.doc -63- ⑧ 1310039
之 Sequences of Proteins of Immunological Interest，% 5 版，NIH公開案第91-3242號]。 表1 同型 縮寫 突變體 描述 IgGl IgGlvl PVA-236; 如由E233P 所特指之 GLPSS331; L235A; 6-G236; A327G; A330S; P331S SEQ IDNO: 25 由人類γ2-重鏈之胺基酸序列 Pro233VaI234Ala235 來替代人類 γ 1 -重鍵之胺基酸序列 GlU23 3LeU234LeU23 5Gly236 0 由人類γ4-重鏈之胺基酸序列 Gly327Leu328Pro329Ser33〇Ser33i 來 替代人類γΐ-重鏈之胺基酸序列 Ala327Leu328Pro329Ala330Pro33i。 IgGl IgGlv2 L234A; L235A SEQ IDNO: 26 由胺基酸序列Ala234Ala235來替 代人類γΐ-重鏈之胺基酸序列 L 6 U 2 3 4 L 6 U 2 3 5 0 IgG4 IgG4vl S228P; L235E SEQ IDNO: 28 由Pro228來替代人類γ4-重鏈之 Ser228且由Glu23 5來替代人類γ4-重鍵之Leu235。 重組抗P-選擇素HuMab之產生 在補充有10%超低IgG FCS(Gibco)、2 醢胺酸 (Gibco)、1% v/v之次要胺基酸（Gibco)及 250 Mg/ml G418 100530.doc -64- 1310039 (Roche)之 DMEM (Gibco)中培養附著型 HEK293-EBNA 細胞 (ATTC # CRL-10852)，藉由該等細胞之瞬間轉染來產生重 組HuMab。為進行轉染，使用Fugene™ 6 (Roche)轉染試 劑，試劑（μΐ)與DNA (pg)之比率介於3:1至6:1範圍内。使 用1:2至2:1之輕鏈與重鏈編碼質體莫耳比，由兩種不同質 .體來表現免疫球蛋白輕鏈及重鏈。於轉染之後第4至11天 收穫含有HuMab之細胞培養上清液。將上清液儲存於-20 °C下，直至純化。
於 Meissner, P.、Pick，H.、Kulangara，A.、Chatellard， P.、Friedrich, Κ·及 Wurm，F. Μ. (2001)之 Biotechnol Bioeng 75, 197-203中給出關於人類抗體在（例如）HEK293中之重組 表現之一般資訊。 抗-P-選擇素HuMab親和力之測定 設備： 器具：BIACORE® 2000 晶片：CM5 偶合劑：胺偶合劑
緩衝劑：HBS (HEPES，NaCl)，pH 7.4，25°C 為了進行親和力量測，已將兔抗人類Fey抗體（Dianova) 藉由胺偶合而偶合至晶片表面以表現對抗P選擇素之抗 體。結合大約400 RU之抗P-選擇素抗體。以0-50 nM之間 的各種濃度來添加重組P-選擇素（R&D系統）。藉由P選擇素 注射來量測締合性，歷經12 0秒鐘；藉由以缓衝劑洗蘇晶 片表面來量測解離性，歷經1 80秒鐘。表2中顯示不同P選 100530.doc -65- ⑧ 1310039 擇素抗體之親和力資料。使用Biaevaluation軟體將動力學 資料擬合為P-選擇素與所提交之單株抗體的1:1朗緣爾 (Langmuir)結合模型0 表2 由SPR(BIAC〇RE® 2000)量測之親和力資料 抗體 HuMab ka (1/Ms) kd (1/s) KA (1/Μ) KD (Μ) 001 6.08 x 105 4.19 χ ΙΟ·4 1.45 χ ΙΟ9 6.89 χ 1〇*10 002 8.10 x 10s 2.13 χ ΙΟ'3 3.81 χ ΙΟ9 2.63 χ ΙΟ·9 003 6.60 χ l〇5 2.91 χ ΙΟ'4 2.27 χ ΙΟ9 4.41 χ ΙΟ'10 005 8.42 x l〇5 2.89 χ ΙΟ·4 2.91 χ ΙΟ9 3.43 χ ΙΟ·10 011 1.77 χ 1〇6 2.38 χ ΙΟ'3 7.44 χ ΙΟ8 1.34 χ ΙΟ*9 012 1.08 χ 1〇6 1.25 χ ΙΟ*4 8.65 χ ΙΟ9 1.16 χ ΙΟ·10 013 1.46 χ 1〇6 2.02 χ ΙΟ-4 7.22 χ ΙΟ9 1.39 χ ΙΟ*10 017 7.79 χ ΙΟ5 1.39 χ ΙΟ'5 5.59 χ ΙΟ9 1.79 χ ΙΟ'11
P -選擇素抗體在基於細胞之黏著及散開檢定中之抑制活性 材料及方法： 細胞黏著檢定：在黏著檢定中，評估HuMab對於將類白 血球之HL60細胞（ATCC CCL 240)黏著至塗佈於微量滴定 盤上之P-選擇素的影響。將HL60細胞標記為BCECF- 100530.doc -66- ⑧ 1310039
ΑΜ(2’，7^雙-(2-羧乙基）-5-(及-6)-羧基螢光素乙醯氧基甲基 酉旨；目錄號216254，€杜11^〇。116111)。在4°(^下，將以14§/1111 之濃度溶解於含有150 mM NaCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、20 mM Tris(pH 7.4)加之 0.0005% TxlOO 之緩衝劑 中的全長純化P-選擇素（參見上文之純化程序）塗佈至96孔 培養盤上（Nunc Immunoplate Maxisorp F96)隔夜。隨後， 在室溫（RT)下由上文提及之含有3.5%牛血清蛋白（BS A， Fluka)之緩衝劑來阻斷該等孔，歷經2 h。在室溫下，以P-選擇素HuMab或參考性小鼠P-選擇素抗體（WAPS 12.2，由 ATCC提供之個別融合瘤細胞株）於上文提及之含有1% BSA 之緩衝劑中的50 μΐ不同稀釋液將該等孔預培育20分鐘。添 加經標記之HL60細胞（50 μΐ，70,000個細胞/孔）且允許於 室溫（RT)下結合45 min。於某些實驗中，在將HL60細胞於 添加至該等孔之前，以20 pg/ml之人類IgGl將其預培育30 分鐘以阻斷F c受體。在藉由平緩洗滌來移除未結合HL 6 0 細胞（以上文提及之緩衝劑洗滌4次）之後，以120 μΐ NP-40(Fluka ；以1 %溶於H20中）來溶解附著型細胞。將100 μΐ 上清液轉移至培養盤中以使用發光光譜儀LS 50B(Perkin Elmer)以485 nm之激發波長及538 nm之發射波長來量測個 別螢光性。 散開檢定：為評估抗體對活化血小板與HL60細胞之交 互作用的影響，應用散開檢定事乂之 以及雙色細胞螢光分析（Evangelista等人之Blood 88:4183(1996))。如所述來製備經洗滌之人類血小板（Fox 100530.doc -67- 1310039
等人，Methods Enzymol 215:45(1992))。以凝血酶（最終濃 度為1 U/ml)將其活化5分鐘且以FITC-共軛抗-人類GPIIb抗 體 pl-36 (Kouns 等人之 J Biol Chem 267:18844(1992))來標 記之。隨後於室溫下，在黑暗中以HuMab之不同稀釋液 (100 μΐ)將70 μΐ泰氏溶液中之1·4-2χ106個血小板培育30 min。添加經調節至20xl06/ml之50 μΐ HL60細胞懸浮液（於 泰氏溶液中）。該等HL60細胞係藉由以20 μΐ ΡΕ(藻紅素）-共輛抗-人類CD45 Ab(編碼號555483，Pharmingen)培育而 得以標記。在室溫下以血小板及HuMab將經標記之HL60細 胞於FACS管（Becton Dickinson)中培育30 min之後，藉由 使用FACScan(Becton Dickinson)量測血小板及HL60細胞標 記螢光分析而形成經混合之凝集體或散開體。藉由以488 nm之激發波長及分別為530 nm(FITC)及570 nm(PE)之發射 波長進行對數放大來獲得前向及側向散射以及綠色（FITC) 及紅色（PE)訊號。電子補償係用於移除光譜重疊。基於前 向及側向散射來識別HL60細胞。對識別為HL60細胞之情 形進行控制以排除單一血小板。對各樣品量測五千個 HL60細胞控制情形。其中未經活化或經凝血酶活化之血 小板於EDTA(10 mmoUl)存在下與HL60細胞混合之樣品係 用於在綠色螢光標尺上設定臨限值。臨限值以上之HL60 細胞百分比代表結合血小板之HL60細胞的百分比。血小 板標記螢光向較低螢光值移動反映出具有較高黏附如小板 數目之混合凝集體數目的減少有利於具有較低黏附血小板 數目之混合凝集體數目的增加。 100530.doc -68- (S) 1310039 結果： 在HL60細胞黏著檢定中’ P-選擇素抗體抑制HL60細胞 黏著至具有0.08-0.5 Kg/m〖範圍之IC50值之純化P-選擇素。 儘管於抗體之Fc片段引入突變，如圖1所說明，HuMab之 IgG4及IgGl變異體較具有0.08-0.11 yg/mi之IC50值之親本 抗體更有效。當以人類IgGl預培育HL60細胞時，如圖1中 對HuMab 002所表示，親本非突變抗體之效能亦隨IC5〇值 之3至4倍減少而增加。該發現表明，黏著檢定中突變體增 加之功效主要係由於經由抗體之Fc片段黏著至Fcy受體而 消除HL60細胞黏著至p_選擇素。 在評估表現p-選擇素之人類活化血小板黏著至HL6〇細胞 的散開檢定中，由於該檢定中p_選擇素受體的較低數目， HuMab之IC50值甚至低於黏著檢定之IC5〇值（IC5〇: 〇 〇5_ 〇·3 pg/nU，較佳介於〇 〇5與〇 2 μ§/ιη1之間）。如與非突變親 本抗體相比（圖2)，個別HuMab之Fc變異體之功效趨於增 加p在以活化血小板培育之前以IgG1&IgG4預培育 細胞不會顯著影響突變體及親本抗體之抑制活性，此指示 經FcY受體調節之結合在散開檢定中之作用與在黏著檢= 中相比不明顯。 p-選擇素抗體與來自動物種之p-選擇素的交又反應性 材料及方法：⑴使用FACS分析來量測來自大 鼠及獼猴之活化血小板之結合；及(ii)在評估大鼠及獼猴 血J板與HL6G細胞之黏著之散開檢定中，量測HuMab之抑 制活性，藉此來評估P_選擇素HuMab之交叉反應性。 100530.doc -69- 1310039 為量測HuMab與活化大鼠及摘猴众小板之結合，類似於 經洗滌人類血小板之製備（參見上文）來製備經洗滌大鼠及 獼猴丘小板。以凝血酶（最終濃度為1 U/ml)將其活化5 min。在室溫下，以HuMab之不同稀釋液（2〇 μ1)將活化金 小板培育30 min。在HuMab結合之後，在室溫下以pfa 2% 將該等血小板固定15 min。以泰氏緩衝劑洗滌樣品且使其 再懸浮於300 ml泰氏液中。由兔抗-人類IgG(編碼號 F0056，Dako)之FITC·共軛F(ab')2片段來偵測HuMab之結 合。使用作為抑制大鼠P-選擇素之對照抗體之兔抗-人類 多株抗-P-選擇素抗體（編碼號09361A，Pharmingen)。 為量測P-選擇素HuMab在散開檢定中之抑制效應，如上 文關於人類血小板所述來製備經洗滌之大鼠及獼猴血小 板。大體上如對人類血小板所述來進行散開檢定。為了標 記獼猴血小板，使用FITC_共軛抗-人類Gpnb抗體pl_36， 而由FITC-共輕小鼠抗-大鼠CD61抗體（編碼號554952， Pharmingen)來標記大鼠血小板。 結果：如圖3a中某些實例所示，抑制人類p_選擇素_調 節功能之本發明P-選擇素特異抗體均未顯示出結合至大鼠 P-選擇素或抑制由大鼠血小板與HL60細胞組成之混合凝集 體之形成。然而，P-選擇素HuMab結合且抑制獼猴^選擇 素（圖3b)。 P·選擇素抗體相對E-及L-選擇素之選擇性 材料及方法：在量測抗體與重組選擇素（ADpi及 ADP2，R&D系統）之結合的無細胞ELISA*及在量測抗體 100530.doc •70· ⑧ 1310039 與E-選擇素-CHO轉染子及L-選擇素-300.19轉染子（如Goetz 等人之 J Cell Biol 137:509(1997)、Ley 等人之 Blood 82·· 1632(1993)所述而產生之轉染子）之結合之基於細胞的 ELISA中，測定P-選擇素HuMab相對E-及L·選擇素之選擇 性0
在無細胞ELISA中，於4°C下將以1 pg/ml之濃度溶於含 有 150 mM NaCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、20 mM 丁1^(?117.4)加之0.0005%丁乂100之缓衝劑中的重組？-、£-或L-選擇素隔夜塗佈於96孔盤（Nunc Immunoplate Maxisorp F96)上。隨後在室溫下以上文提及之含有3.5%牛 血清白蛋白（BSA，Fluka)之緩衝劑來阻斷該等孔，歷經2 h。在室溫下，以P-選擇素HuMab或參考性小鼠Ρ·、E-選擇 素抗體（BBA26 ; R&D系統）及山羊L-選擇素抗體（AF728 ; R&D系統）在上文提及之含有1% BSA之緩衝劑中的50 μΐ不 同稀釋液將該等孔預培育隔夜。藉由使用生物素化抗-人 類 IgG(Amersham，RPN1003，最終濃度為 1:1000)或（對於 對照抗體而言）相應的生物素化抗-小鼠或抗-山羊IgG來偵 測HuMab之結合。在培育1 h之後，以上文提及之緩衝劑來 洗滌該等孔（3次），且經30 min添加以1:750稀釋於所提及 之含有0.1 % BSA之緩衝劑中之0.1 ml抗生蛋白鏈菌素-生物 素化過氧化物酶複合物（Amersham，RPN1051)。隨後洗蘇 該等孔且添加0.2 ml含有ABTS(2.2、次偶氮基-二-(3 -乙基 苯幷嗔嗤琳續酸S旨），Boehringer，Mannheim)之過氧化物 酶基質溶液（ABTS儲備溶液：1 ml 40 mM ABTS、5 μΐ 100530.doc 71 - 1310039 30%H2O2及 20 ml 0.1 Μ 乙酸鈉、0.05 NaH2P04)。大約 10 min之後使用50 μΐ的0.1 Μ檸檬酸鹽及0.01 % NaN3來停止反 應。在405 nm讀取顏色反應。
在基於細胞之ELISA中，在以細胞解離溶液（Sigma C5914)除去細胞之後，將P-及E-選擇素-CHO-轉染子接種 於經調節為100,000個細胞/孔之96孔培養盤（TC Microwell F96 Nunc 167008)的各孔中，且於37°C下隔夜培養於個別 培養基中（P-CHO-轉染子之培養基：DMEM + 10% FCS + 2 mM麩醯胺酸+青黴素100 U/ml /鏈黴素100 pg/ml ; E-選擇 素轉染子之培養基：HAM F-12 + 10% FCS + 2 mM麩醯胺 酸+青黴素100 U/ml /鏈黴素100 pg/ml + 0.1%防治黴+ 100 pg/ml新黴素）。在歷經1 h移除培養基且以含有3% TopBlock(編碼號 TB232010; Juro)之 A-T 緩衝劑（150 mM NaC卜 1 mM CaCl2、1 mM MgCl2 ' 20 mM Tris(pH 7.4))阻 斷該等孔之後，添加P-選擇素HuMab或參考性小鼠P-及E-選擇素抗體（參見上文）在上文提及之含有1% TopBlock及 0.1%疊氮化物之缓衝劑中的50 μΐ不同稀釋液，且於室溫 下培育60 min。在洗滌該等孔（4次）之後，使用與上文所提 及之無細胞ELISA相同之步驟來偵測結合抗體。 由於L-選擇素300.19細胞為懸浮細胞，必須藉由將L-選 擇素-300.19轉染子塗至96孔聚苯乙烯濾板（Corning 3510) 之孔中來改良基於細胞之ELIS A格式。使用濾板，藉由使 其通過盤底進行過濾來移除阻斷及培育溶液，然而該協定 另外類似於使用P-及E-選擇素-CHO細胞者。使用作為對照 100530.doc -72- 1310039 物之非轉染（：110及300.19。 結果： 本發明之抗體相對E-及L-選擇素具有極高選擇性。其結 合至具有介於(^丨至^⑽pg/ml範圍内、較佳地介於〇 〇1至 〇.〇4 pg/mi範圍内2EC50值之p_選擇素_CH〇細胞，然而關 於£_選擇素-(：11〇細胞及1^選擇素_300.19之五匚50值明顯大 於50 pg/ml ’較佳大於1〇〇吨〜卜HuMab 〇02具有最高選 擇性，在基於細胞2ELISA中其選擇性因子相對E-及^選 擇素超過4,000倍。此外，HuMab 〇〇2不結合至具有高於基 線水平（多達100 pg/ml之濃度）之濃度的£_及匕·選擇素轉染 子。HuMab 002之Fc變異體igG4vl&IgGlvl之選擇性係類 似於親本HuMab 002之選擇性（圖4a_c)。 P-選擇素抗體在人類全血流系統中之活體外抑制活性 P-選擇素HuMab對白血球黏著至血小板單層之影饗 材料及方法： φ 為研究P-選擇素抗體對於白血球對血管壁損傷及血小板 血栓形成位點之募集的影響，大體上如所述（Kirchhofer等 人之mood 89:127G(1997))來㈣允許J^同剪切速率量測 人類白血球與人類血小板之交互作用的人類血流系統。在 平行培養盤灌注裝置中，經由模擬受損裸露血管壁之膠原 S白表面來灌注自健康供體之肘前靜脈抽出之人類全金。 如所述來製備經膠原蛋白塗佈之蓋玻片（Kirchh〇fer等人之 B1〇〇d㈣27G(膽)）。將其安置於三個平行培養盤灌注腔 中。為允許不同剪切速率（65/sA28〇/s)之量測，使用不同 100530.doc •73· ⑧ 1310039
維數之灌注腔’並以受安置於灌注裝置遠側之個別滾筒泵 控制之1 ml/min之恆定血液流速將血液灌注於經膠原蛋白 塗佈之蓋玻片上。自靜脈抽出血液且將血液分至三個管中 之後，立刻添加GPIIb/IIIa抑制劑（0.5 μιηοΐ/拉米非班 (lamifiban))以防止血小板凝集及產生血小板單層。同時， 以不同濃度來投用P-選擇素抗體（HuMab、突變體、作為對 照物之個別參考性抗體或人類IgG1及IgG4)，並隨後使血 液-抑制劑混合物進入含有經膠原蛋白塗佈之蓋玻片之灌 注腔中。在5.5分鐘之灌注期之後，經由灌注腔灌注pbs而 不干擾流動，歷經3 min。在短暫干擾流動之後，以1 ml/min以PBS中之3%多聚甲醛來固定該等腔，歷經2 min。 隨後將蓋玻片自腔中移除，於4°C下經1 h在PBS中之3%多 聚甲醛中再次固定，並儲存於PBS-0.03%疊氮化鈉中。為 評估黏附至血小板單層之白血球數目，於空氣乾燥之後， 以Diff-Quick溶液（Dade Behring AG)使蓋玻片染色且將其 嵌入Merckoglas(Merck，Germany)中。影像分析系統 (MCID，Imaging Research Inc·)係用於測定黏附至距離蓋 玻片開始處1mm之垂直於血流取向之標準區域的白血球數 目。在654及280/s之剪切速率下，用於計算白血球數目之 區域分別包含3.1 mm2及2.1 mm2。 結果： P-選擇素HuMab以濃度依賴性方式抑制白血球黏著至血 小板單層。在65/s之剪切速率及10 μ§/ιη1之濃度下’ HuMab抑制60-99%之白血球黏著，較佳為7〇_99%之白血球 100530.doc -74· ⑧ 1310039 黏著。與65/s之靜脈剪切速率相比，HuMabs28〇/s之較高 剪切速率下之抑制效應更明顯（接近動脈位置）。總之，在 280/s之剪切速率下，黏著白血球之數目較65/s時低。如
HuMab 002及其變異體igG4vl及lg〇ivl(圖5)所證實，當Fc 變異體與個別親本抗體相比時，其於活體外灌注腔内具有 類似抑制活性。在活體外灌注腔中未觀察到活體内檢定中 所發現之突變體相對親本抗體有所增加之抑制活性，其可 歸因於白血球Fey受體在人類全血中之飽和。 P-選擇素HuMab對於白血球黏著至内皮細胞之影馨 材料及方法：
為研究P·選擇素HuMab在剪切條件下之抗-發炎效能， 在將内皮細胞塗佈至蓋玻片上之設定中使用上文提及之人 類血流系統。來自臍帶之人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVeC) 係藉由根據Jaffe等人（1993)之方法（請添加完整引用）以^型 膠原酶（Roche Switzerland)消化而得以分離。在經1%明膠 塗佈之組織培養物燒瓶中，在補充有20%胎牛血清 (Gibco ’ Auckland) 、 1〇〇 iu/ml 青黴素（Gibco ， Auckland)、0.1 mg/ml 鏈黴素（Gibco，Auckland)、2 mmol/1 L-麩醢胺酸（Gibco，Auckland)、10 U/ml 肝素 (Sigma)及 50 pg/ml EC成長補充物（Sigma，Germany)之培 養基199(M199，Sigma，Germany)中對其進行培養。 HUVEC成長至融合（大約4天），以胰蛋白酶/乙二胺四乙酸 (Gibco，Auckland)進行繼代培養，並將其接種至先前經 1%明谬（Fluka，Germany)塗佈之Thermanox塑性蓋玻片上 I00530.doc -75- ⑧ 1310039
(大約200,000個EC/蓋玻片）。允許HUVEC經1-2天沉降且長 滿。在灌注開始之前24 h以20 ng/ml IL-4(R&D系統）刺激 HUVEC，並在灌注之前5-10 min以ΙΟ·4 Μ組織胺（Fluka， Germany)刺激HUVEC。以繼代1之HUVEC進行各實驗。如 上所述將具有受激HUVEC之長滿單層之蓋玻片安置於平 行培養盤灌注腔中。類似於上述灌注實驗，自健康供體抽 取全血。然而，在該等實驗中，以凝血酶抑制劑R〇-46-6240(10 μΜ)使血液抗凝聚，且正好在經由活化内皮細胞 灌注之前，以不同濃度之Ρ-選擇素抗體（HuMab、突變體、 個別參考性抗體）或作為對照物之人類IgGl及IgG4將血液 預培育5 min。調節血流為1 ml/min，剪切速率為65/s且灌 注時間為5.5 min。在以PBS洗滌3 min之時期之後，在與所 述内容相同之流動條件下以3%多聚甲醛來固定具有黏附 白血球之HUVEC，歷經2 min。隨後自腔中移除蓋玻片， 使其於新鮮固定劑中浸沒1 h且儲存於PBS-0.02%疊氮化鈉 中。為進行形態量測分析，以對抗白血球共同抗原CD45 之小鼠抗體來染色白血球，該抗原CD45在使用經修飾之 生物素化抗小鼠免疫球蛋白（Animal Research Kit，Dako， USA)之前應預先標記。以蘇木精（J.T Baker，Holland)對 核酸進行對比染色。 結果： 刺激具有IL-4與組織胺之組合之HUVEC會導致P-選擇素 之表現及不同類型白血球與構成黏附白血球之主要部分之 粒細胞（包括PMN及嗜伊紅血球）之黏著。本發明之HuMab 100530.doc -76- 1310039 在3 pg/ml時會抑制60-90%之白血球總數之黏著。換之
Fc變異體之抑制活性並非顯著區別於非突變仙馗沾之抑帝】 活性。 P-選擇素HuMab證實對不同白血球亞型之不同效應。對 粒細胞之效應與單核白血球相比更為明顯。根據本發明之 抗體抑制90-99%粒細胞（包括PMN及嗜伊紅血球）、5〇_88% 單核細胞及5-40%淋巴細胞之黏著。圖6代表性地給出 IgG4v 1之不同白血球亞型之絕對數的個別減少。 P-選擇素HuMab活化補體系統之效能
Clq 及 C3c 結合 ELISA : 為測定本發明抗體誘發Clq結合及C3活化之能力，使用 ELISA方法。Clq係適應性免疫系統之部分，且在結合至 免疫複合物時會觸發幾種酶原之連續活化。反過來，該等 酶會引起C3分子之裂解，其可導致開始發炎反應、外部或 異常顆粒之調理作用及細胞膜之溶解。 原則上’以濃度範圍内之抗體來塗佈Elisa培養盤，向 培養盤中添加作為C3來源之人類C lq或人類混合血清。由 定向對抗人類Clq或C3s之抗體，隨後由經過氧化物酶標記 之共輛物來偵測c 1 q或C3s結合。 以0.16-20 pg/ml之濃度來測試HUMab 002(衍生自融合瘤 及瞬間轉染瘤之材料）、其突變變異體及對照抗體。使用 極弱、口 Clq 之人類 igG4(CLB，the Netherlands，0.5 pg/ml原料）來作為陰性對照物。將人類IgG1(sigma，2 ug/ml原料）作為陽性對照物倂入。為偵測clq，使用與辣 100530.doc -77- ⑧ 1310039
根過氧化物酶（Sigma)共軛之定向對抗Clq(Dako)之兔抗體 及豬抗-兔IgG抗體。為偵測C3s，應用與辣根過氧化物酶 (Sigma)共軛之小鼠抗-人類C3抗體及兔抗-小鼠IgG抗體。 使用Graphpad Prism軟體，使用非線性回歸曲線擬合（一 位點結合）來測定關於所測試HuMab之EC50值或於10 pg/ml下之最大結合（Bmax)之計算結果。 結果： 如分別衍生自融合瘤及轉染瘤之材料之EC50值（0.946 pg/ml及 1.1 59 pg/ml)及 Bmax(OD405)值（0.987及 0.711)所指 示，根據本發明之HuMab 002可有效結合Clq。如吾人所 預期，如OD405之Bmax值（0.222)所指示，陰性對照物人類 1呂04不結合（：19。然而，如分別為0.132、0.119及0.132之 OD405 Bmax值（表3)所示，所有三種所測試之Fc-變異體 (IgG4vl，IgGlvl，IgGlv2)均已喪失與Clq結合之能力。 與Clq結合能力相符，以抗體-濃度依賴性方式發生C3沉積 至HuMab 002(衍生自融合瘤及轉染瘤），且EC50值係介於 2.7 pg/ml及 8.3 pg/ml之間。然而，如分別為 0.104、0.156 及0.133之OD405 Bmax值（表3)所示，所有三種Fc-變異體 均不能起始C3沉積。 由於HuMab 002與補體組份交互作用，該抗體具有誘發 活體内CDC之固有效能。因此，根據本發明來修飾該抗體 之Fc片段。 100530.doc -78- 1310039 表3 Clq ELISA C3 ELISA Bmax (10 pg/ml時之 OD405) 背景 (OD405) Bmax (10 pg/ml時之 OD405) 背景 (OD405) HuMab 002 (融合瘤） 0.987 0.079 4.47 0.098 IgG4vl 0.132 0.104 IgGlvl 0.119 0.156 IgGlv2 0.132 0.133 HuMab 002 (瞬間） 0.711 4.071 IgG4 0.222 0.182
P-選擇素HuMab與Fey受體結合之效能 由效應細胞上之FcY受體來調節IgG抗體依賴細胞毒性效 應。由FACS分析來研究衍生自融合瘤及轉染瘤之HuMab 002以及突變變異體及對照抗體與來自人類血液之FcyR表 現效應細胞之結合。 材料及方法： 以抗體來培育FcYRI IIA1.6轉染子或新鮮分離之效應細 胞，並由經FITC標記之兔-抗-人類IgG F(ab)2 (DAKO)或經 FITC標記之兔-抗-人類IgG F(ab)2 (BD/Pharmingen)來偵測 100530.doc -79- 1310039 抗體之結合。在1 pg/ml(IIA1.6轉染子）或10 pg/ml(效應細 胞）之濃度下測試HuMab 002(衍生自瞬間轉染瘤及/或融合 瘤之材料及突變變異體）。缺乏主要抗體或人類IgG4(10 pg/ml)係用作陰性對照。為偵測IIA1.6細胞上之FcyRI表 現，使用經FITC標記之小鼠抗-人類CD64
(BD/Pharmingen)。在使用富含NK細胞之周邊血液單核細 胞之實驗中，使用經PE標記之小鼠-抗人類 CD5 6(BD/Pharmingen)來進行雙重染色，藉此來識別NK細 胞。根據FSC/SSC概況來識別粒細胞及單核細胞。 以抗體來培育IIA1.6細胞、IIA1.6-FcyRI轉染子及新鮮分 離之效應細胞。由經FITC標記之Rb-a-huIgG F(ab)2 (DAKO)或經 FITC 標記之 Rb-ct-huIgG F(ab)2 (BD/Pharmingen)來彳貞測抗體之結合。 在IIA1.6-FcYRI轉染子結合檢定中，以1 pg/ml之濃度來 測試HuMab 002(衍生自瞬間轉染瘤、融合瘤之材料及突變 變異體材料）。IIA1.6野生型細胞係用作陰性對照物。將m-cx-huCD64-FITC(BD/Pharmingen)用作用於 FcyRI 表現之對 照物。 在效應細胞結合檢定中，以10 pg/ml之濃度來測試 HuMab 002(衍生自瞬間轉染瘤、融合瘤之材料及突變變異 體材料）。在粒細胞結合檢定中不測試瞬間轉染瘤材料。 在所有效應細胞結合檢定（不包括粒細胞結合檢定）中均將 IgG4 (10 pg/ml)用作陰性對照物。 使用 NK分離套組（Dynal Biotech ASA，Oslo，Norway) I00530.doc -80- 1310039 使全血富含NK細胞。藉由m-tx-huCD56-FITC染色來識別 NK細胞。 使用如附有NK分離套組（Dynal Biotech ASA，Oslo， Norway)之協定所述之Ficoll程序，自全企獲得PBMC(周邊 血液單核細胞）。根據FSC/SSC概況來識別單核細胞。使用 FACS溶解緩衝劑自全血分離粒細胞且根據FSC/SSC概況來 加以識別。
以抗體來培育新鮮分離之效應細胞，並由經FITC標記之 兔-抗-人類IgG F(ab)2 (DAKO)或經FITC標記之兔-抗-人類 IgG F(ab)2 (BD/Pharmingen)來偵測抗體之結合。在1〇 pg/ml之濃度下測試HuMab 002(衍生自瞬間轉染瘤及/或融 合瘤之材料及突變變異體）。缺乏主要抗體或人類IgG4( 10 pg/ml)係用作陰性對照。根據NK分離套組（Miltenyi Biotec，USA)，自MNC樣品來分離NK細胞。在使用富含 NK細胞之周邊血液單核細胞之實驗中，使用經pe標記之 小鼠-抗人類CD56(BD/Pharmingen)進行雙重染色，藉此來 識別NK細胞。根據此項技術領域自PBMC(例如，單核細 胞分離套組（Miltenyi，參見上文））分離粒細胞及單核細 胞。根據FSC/SSC概況來識別粒細胞及單核細胞。 Λ I- · 箱呆· 如與粒細胞、單核細胞及ΝΚ細胞之結合所指示，根據 本發明之HuMab 002可結合至FcR。所測試之所有三種fc-變異體（IgG4vl、IgGlvl及IgGlv2)均已完全喪失與NK細胞 結合之能力（表4)。另外，HuMab 002有效結合至粒細胞及 100530.doc -81 -
1310039 單核細胞，然而如表5及6中之細胞結合抗體百分比所指 示，該等突變變異體顯示出可與缺乏主要抗體或人類IgG4 相比之結合水平。此指示，突變變異體喪失與效應細胞上 之FcR交互作用之能力。 由於HuMab 002可有效與FcR交互作用，該抗體具有誘 發活體内抗體依賴性細胞調節之細胞毒性之固有效能。如 對根據本發明之Fc-變異體所執行，與FcR之交互作用之去 活係以有效方式防止ADCC。
表4 抗體 NK細胞結合（NK細胞結 合抗體％) 無抗體 0.03 HuMab 002 (融 合瘤） 90.92 HuMab 002 (瞬 間） 37.40 人類IgG4 0.06 IgG4vl 0.06 IgGlvl 0.12 IgGlv2 0.00 100530.doc -82- 1310039
表5 抗體 單核細胞結合（單核細胞 結合抗體％) 無抗體 8.5 HuMab 002 (融 合瘤） 38.4 HuMab 002 (瞬 間） 31.3 人類IgG4 9.4 IgG4vl 14.5 IgGlvl 12.3 IgGlv2 14.0 表6 抗體 粒細胞結合（粒細胞結合 抗艎％) 無抗體 1.2 HuMab 002 (融 合瘤） 63.6 IgG4vl 1.6 IgGlvl 2.1 IgGlv2 2.0 100530.doc -83 - 1310039 【圖式簡單說明】 圖1,4示本發明之抗體抑制類白血球之HL6〇細胞黏著至 塗覆於微置滴定盤上之純化p_選擇素。該等突變抗體較非 突變親本抗體更有效。 圖2顯示本發明之抗體在量測經凝血酶活化之血小板與 HL60細胞之黏著之散開檢定中的抑制活性。 圖3a及3b描述本發明之抗體與大鼠及獼猴p_選擇素之交 又反應性。圖3a :抗-P-選擇素不影響經凝血酶活化之大鼠 血小板黏著至HL60細胞，然而，市售之多株抗_p_選擇素 抗體（Pharmingen 09361A)會抑制該交互作用。圖3b :本發 明之抗體抑制經活化之獼猴血小板黏著至hl6〇細胞。 圖4a-c係藉由關於P_、匕及L·選擇素轉染子之代表性結 合曲線來表示抗體對p_選擇素相對£_及L_選擇素之選擇 性。根據本發明之抗體結合至p_選擇素ch〇細胞，其ec^ 值係介於0.01與0.07 ^/ml之間。關於E_選擇素CH〇細胞 及1^選擇素30〇.19細胞之£(：5()值較佳為1〇()叫/1111以上。 圖5描述本發明之抗體在完整人類流動系統中之抑制活 性。在65/s之勢切速率下，其係以濃度依賴性方式抑制人 類白jk球點著至金小板單層。 圖6描述本發明之抗體對於將白血球黏著至表現p_選擇 素之人類内皮細胞之抑制效應。圖6a以控制百分比來證實 白血球黏著之總抑制作用，圖6b代表性地顯示該等抗體之 一對不同白血球子集之絕對數目的抑制效應。
100530.doc 1310039 序列表
<110> F. Hoffmann-La Roche AG <120> 抗-P-選擇素抗體
<130> 22354WO <140> 094111505 <141> 2005-04-12 <160> 52 <170> Patentln version 3.2 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> 智人
<400> 1
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Arg Asn Asn Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 2 <211> 124 <212> PRT <213> 智人 <400> 2
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 100530.doc 1310039 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Gly lie Thr Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 35 90 95
Arg Gly Arg lie Ser Met Asp Arg Gly Val Lys Asn Asn Trp Phe Asp 100 105 110
Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 107
<212> PRT <213> 智人 <400> 3
Glu 工le Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 100530.doc -2- ⑧ 1310039
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Arg Ser Asn Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 4 <211> 124 <212> PRT <213> 智人
<400> 4
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Thr Ala Ala Gly Asp lie Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 BO
Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Gly Arg Tyr Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110
Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> 智人 100530.doc ⑧ 1310039 <400> 5
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr His Ser Tyr Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 6 <211> 128 <212> PRT <213> 智人 <400> 6
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val He Trp Tyr Asp Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser 100530.doc -4- ⑧ 1310039
65 70
Leu Leu Met Asn Ser Leu 85
Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr 100
Tyr Gly Met Asp Val Trp 115 7 T人 r-loPR智 > > > > 0 12 3 1 1 X 1 2 2 2 2 <400> 7 Asp lie Gin Met Thr Gin 1 5
Asp Arg Val Thr lie Thr 20
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 35
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 50
Ser Gly Ser Gly Thr Asp 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr 100 <210> 8 <211> 117 <212> PRT <213>智人 100530.doc 75 80
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95
Gly Ser Gly Ser Ser Phe Asp Tyr Tyr Tyr 105 110
Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 120 125
Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Trp 25 30
Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie 40 45
Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 55 60
Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 75 80
Tyr Cys Gin Gin Tyr His Ser Tyr Pro Leu 90 95
Lys Val Glu lie Lys 105 ⑧ 1310039 <400> 8
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr lie Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Thr Asp Asp Leu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Gin 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 9 <211> 108 <212> PRT <213>智人 <400> 9
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 100530.doc ⑧ 1310039 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Val Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105
<210> 10 <211> 117 <212> PRT <213> 智人 <400> 10
Gin Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr lie Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Thr Asp Asp Leu Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Gin 100 105 110
Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 11
100530.doc 1310039 <211> 108 <212> PRT <213>智人 <400> 11
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95
Val Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 12 <211> 128 <212> PRT <213> 智人 <400> 12
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Trp Tyr Asp Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 100530.doc ⑧ 1310039
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80
Leu Leu Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Thr Arg Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Phe Asp Tyr Tyr Tyr 100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 13 <211> 107 <212> PRT <213〉 智人 <400> 13
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 14 <211> 124 100530.doc ⑧ 1310039 <212> PRT <213> 智人 <400> 14
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110
Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 <210> 15 <211> 107 <212> PRT <213> 智人 <400〉 15 Ala lie Gin 1
Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Trp 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie • 10- 100530.doc 1310039 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 16 <211> 124 <212> PRT <213> 智人 <400> 16
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110
Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser • 11 - 100530.doc 1310039 > > > > 0 12 3 i—-1 I—I I—I rH 2 2 2 2 7 1 7 o 人 智 7
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Arg Tyr Asn Trp Pro Leu 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 18 <211> 124 <212> PRT <213> 智人 <400> 18
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gin Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 100530.doc 12- ⑧ 1310039
Ser Ala He Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 50 55 60
Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80
Gin Met Asn Ser Leu Arg Val Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95
Arg Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp 100 105 110
Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 19 <211> 108 <212> PRT <213> 智人 <400> 19
Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 工le Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp lie Lys 100 105 100530.doc -13· ③ 1310039 <210> 20 <211〉 119 <212> PRT <213> 智人 <400> 20
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ala Val lie Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Arg Asp Gin Asn Trp lie Asp Val Phe Asp lie Trp Gly Gin Gly 100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 21 <211> 107 <212> PRT <213> 智人 <400> 21
Ala lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Ala 20 25 30 100530.doc -14-
1310039
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 22 <211> 124 <212> PRT <213> 智人 <400> 22
Gin Pro Gin Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Asn Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asn Gly Glu Ala He Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60
Gin Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 65 70 75 80
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Ala Thr Asp Leu Ala Gly Gly Ser Asp Phe Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp 100 105 110 100530.doc -15.
1310039
Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 120 <210> 23 <211> 107 <212> PRT <213〉智人 <400〉 23
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp Glu 15 10 15
Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30
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Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60
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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser 85 90 95
Val Trp Gly 115
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210〉 24 <211> 330 <212> PRT <213〉智人 <400> 24
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 -16- 100530.doc 1310039
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80
Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175
Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190
His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 ③ 100530.doc -17- 1310039
Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320
Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 25 <211> 329 <212> PRT <213> 智人 <400> 25
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 15 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80
Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 ⑧ 100530.doc -18- 1310039
Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 115 120 125
Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 130 135 140
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 145 150 155 160
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 165 170 175
Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 180 185 190
Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 195 200 205
Gly Leu Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin 210 215 220
Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 225 230 235 240
Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 245 250 255
Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 260 265 270
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 275 280 285
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Val 290 295 300
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin 305 310 315 320
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys -19- 100530.doc 325 1310039 <210> 26 <211> 330 <212〉 PRT <213>智人 <400> 26
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 15 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 65 70 75 80
Tyr lie Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175
Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu -20- I00530.doc 1310039 180 185 190
His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220
Gin Pro Arg Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255
Pro Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320
Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 27 <211> 327 <212> PRT <213> 智人 <400> 27
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 15 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 I00530.doc -21
1310039
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe 165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gin Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255
-22- 100530.doc 1310039 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 28 <211> 327 <212> PRT <213〉智人 <400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 15 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 -23- 100530.doc 1310039
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125
Asp Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140
Asp Val Ser Gin Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe 165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gin Asp 180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205
Pro Ser Ser lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg 210 215 220
Glu Pro Gin Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gin Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240
Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser 305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 100530.doc •24· ⑧ 325 1310039 <210> 29 - <211> 5 <212> PRT ~ <213> 智人 <400〉 29 Ser Tyr Asp Met His 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT 響 <213> 智人 <400> 30 Asn Tyr Asp Met His 1 5 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> 智人 <400> 31 Ser Tyr Gly Met His 1 5 • <210> 32 <211〉 5 <212> PRT <213〉 智人 <400> 32 Glu Leu ί Ser Met His - 1 5 <210> 33 - <211> 16 <212〉 PRT - <213> 智人 <400> 33 100530.doc -25-
1310039
Gly lie Thr Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly 15 10 15 <210> 34 <211> 16 <212> PRT <213>智人 <400> 34
Ala lie Thr Ala Ala Gly Asp lie Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly 15 10 15 <210〉 35
<211> 17 <212> PRT <213>智人 <400> 35
Val lie Trp Tyr Asp Gly Thr Phe Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15
Gly <210> 36 <211> 17 <212> PRT <213> 智人 <400> 36
Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr lie Tyr Ala Gin Lys Phe Gin 15 10 15
Gly <210> 37 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400〉 37 ⑧
Ala He Ser Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly 1 5 10 15 -26 - i00530.doc 1310039 <210> 38 <211〉 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 38
Gly Arg lie Ser Met Asp Arg Gly Val Lys Asn Asn Trp Phe Asp Pro 15 10 15 <210> 39
<211> 16 <212> PRT <213> 智人 <400> 39
Gly Arg Tyr Ser Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp Pro 15 10 15 <210> 40 <211> 19 <212> PRT <213> 智人 <400> 40
Gly Gly Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Ser Phe Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 15 10 15
Met Asp Val <210> 41 <211> 8 <212> PRT <213〉智人 <400> 41
Tyr Phe Asp Tyr 5 27-
Asp Asp Leu Asp 1 <210> 42 <211> 16 <212> PRT <213> 智人 100530.doc 1310039 <400> 42
Gly Arg Phe Asp Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Asn Asp Trp Phe Asp Pro 15 10 15 <210> 43 <211> 11 <212> PRT <213>智人 <400> 43
Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 15 10
<210> 44 <211> 11 <212> PRT <213>智人 <400> 44
Arg Ala Ser Gin Gly lie Ser Ser Trp Leu Ala 15 10 <210> 45 <211> 7 <212> PRT <213>智人 <400> 45
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 46 <211> 7 <212> PRT <213〉智人 <400> 46
Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213>智人 -28- 100530.doc 1310039 <400> 47 Gin Gin .Arg 1 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> 智人 <400> 48 Gin Gin ,Arg 1 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> 智人 <400> 49 Gin Gin .Tyr 1 <210> 50 <211> 10 <212> PRT <213> 智人 <400> 50 Gin Gin .Arg 1 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> 智人 <400> 51 Gin Gin .Tyr 1 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> 智人 10
100530.doc 29 1310039 <400> 52
Gin Gin Arg Tyr Asn Trp Pro Leu Thr 1 5
100530.doc -30-

Claims (1)

  1. I310_ 年 111505號專利申請案 請專利範圍替換本(97年4月） 十、申請專利範圍： 月你⑹公告本: i 1. 一種與P-選擇素結合之抗體，其不與補體因子ciq及Fey v 受體結合，其含有衍生自人類來源之Fc片段，且其特徵 在於該抗體為人類IgG4亞型之抗體，其中S228係由P取 代且L235係由E取代。 2.如請求項1之抗體，其特徵在於其 a) 為人類或人化抗體；及 b) 在使用以P-、E-及L-選擇素轉染之細胞為主的elisa 檢疋之EC50值評估其結合專一性時，其與p_選擇素之 結合專一性高於其與E_或L_選擇素之結合專一性至少 1000 倍。 3.如請求項1之抗體，其特徵在於其 a) 為人類或人化抗體；及 4. 5. 6. b) 在以抗體與以P_、EjL選擇素轉染之哺乳細胞株之 結=評估其結合專一性時，其與P-選擇素之結合專-性高於其與E-或L-選擇素之結合專一性至少麵倍。 -種核酸分子，其編碼如請求項i之抗體分子。 一種載體，其包含如請求項4之核酸分子。 一種宿主細胞’其包含如請求項5之载體。 一種用於叛備如請求項1之於骑 八貝1之杬體分子之方法，其包含在 允許合成該抗體分子之條杜T 4^ ϋ ^ Α 怿件下培養如請求項6之宿主細 胞及自該培養物中回收該抗體分子。 8. 一種用於測定Ρ-選擇音I占併— 人…… f存在之診斷組合物，其包 含如睛求項1之抗體分子或 次如响求項7之方法所產生之抗 100530-970403.doc 1310039 體分子。 9. 一種用於預防及治療發炎及血栓病症之醫藥組合物，其 包含如請求項1之抗體及至少一種醫藥學上可接受之賦 形劑。 U)_-種如請求項i之抗體之用途，其係用於製備用於預防 及治療發炎及血栓病症.之藥物。 11.如請求項1G之用途，其巾該病症係周邊動脈阻塞性疾病 (PAOD)或肢體缺血症（CLI)。 • I2· 一種套組，其包含如請求項1之抗體分子、如請求項4之 核酸分子、如請求項5之載體或如請求項6之宿主細胞。
    100530-970403.doc
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Families Citing this family (679)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DK1737891T3 (da) 2004-04-13 2013-03-25 Hoffmann La Roche Anti-p-selectin-antistoffer
EP1899379B1 (en) 2005-06-20 2018-04-11 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Cd19 antibodies and their uses
WO2007108559A1 (ja) 2006-03-23 2007-09-27 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha ヒトトロンボポエチン受容体に対するアゴニスト抗体
MX2009002418A (es) * 2006-09-05 2009-04-23 Medarex Inc Anticuerpos para las proteinas morfogenicas oseas y receptores de estas y metodos para su uso.
EP1914242A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
LT2662091T (lt) * 2006-12-01 2018-12-10 Novartis Ag Anti-p-selektino antikūnai ir jų naudojimo būdai uždegiminių ligų gydymui
US20110212096A1 (en) * 2006-12-01 2011-09-01 Scott Rollins Anti-p-selectin antibodies and methods of their use and identification
US8945565B2 (en) 2006-12-01 2015-02-03 Selexys Pharmaceuticals Corporation Methods of treating inflammatory or thrombotic conditions with anti-P-selectin antibodies
CL2007003622A1 (es) * 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
US20110014117A1 (en) * 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
JP5512514B2 (ja) 2007-06-29 2014-06-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 改善された免疫グロブリンの産生をもたらす重鎖変異体
RU2504549C2 (ru) 2007-07-17 2014-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фильтрация в переменном тангенциальном потоке
KR102467302B1 (ko) 2007-09-26 2022-11-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 정상영역 개변체
ES2695999T3 (es) 2007-10-12 2019-01-11 Hoffmann La Roche Expresión de proteínas a partir de múltiples ácidos nucleicos
HUE028958T2 (en) 2008-02-08 2017-01-30 Medimmune Llc Anti-IFNAR1 antibodies with reduced Fc ligand affinity
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
PE20110302A1 (es) * 2008-09-19 2011-05-21 Hoffmann La Roche Formulacion farmaceutica de un anticuerpo contra p-selectina
US20100233154A1 (en) * 2008-10-08 2010-09-16 Medimmune Limited Targeted binding agents directed to heparanase and uses thereof 463
BRPI0921586A2 (pt) 2008-11-18 2019-09-24 Merrimack Pharmaceuticals Inc articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes
MA33198B1 (fr) 2009-03-20 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-her di-spécifiques
RU2011142974A (ru) 2009-03-25 2013-04-27 Дженентек, Инк. НОВЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ α5β1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
PT2417156E (pt) 2009-04-07 2015-04-29 Roche Glycart Ag Anticorpos trivalentes, biespecíficos
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
JP2012532094A (ja) * 2009-06-29 2012-12-13 バイオアークティック ニューロサイエンス アーベー アルツハイマ病の治療および診断方法における使用のためのＮ末端切断型アミロイドβプロトフィブリル／オリゴマ
CN102574912B (zh) 2009-09-29 2014-12-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 缓冲溶质的过滤前调节
EP2491397B1 (en) 2009-10-19 2017-04-19 F. Hoffmann-La Roche AG NON-CROSS-REACTIVE ANTI IgG ANTIBODIES
MX2012008958A (es) 2010-02-18 2012-08-23 Genentech Inc Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer.
KR101555740B1 (ko) 2010-03-10 2015-09-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 면역글로불린 용액 정제 방법
US8846041B2 (en) 2010-03-24 2014-09-30 Genentech, Inc. Anti-LRP6 antibodies
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
JP5940061B2 (ja) 2010-06-18 2016-06-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ａｘｌ抗体及び使用方法
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
CA2803792A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Genentech, Inc. Anti-neuropilin antibodies and methods of use
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
CA2805564A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stefan Jenewein Anti-mhc antibody anti-viral cytokine fusion protein
CA2806640A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Roche Glycart Ag Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use
NO2603530T3 (zh) 2010-08-13 2018-04-07
CA3043423A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-human igg1 antibody
TW201215405A (en) 2010-08-25 2012-04-16 Hoffmann La Roche Antibodies against IL-18R1 and uses thereof
TW201300417A (zh) 2010-11-10 2013-01-01 Genentech Inc 用於神經疾病免疫療法之方法及組合物
KR101615474B1 (ko) 2010-12-16 2016-04-25 제넨테크, 인크. Th2 억제에 관한 진단 및 치료
MA34881B1 (fr) 2010-12-20 2014-02-01 Genentech Inc Anticorps et immunoconjugués anti-mésothéline
PL2654781T3 (pl) * 2010-12-21 2018-09-28 Novartis Ag Przeciwciała anty-p-selektynowe i sposoby ich zastosowania i identyfikacji
MA34818B1 (fr) 2010-12-22 2014-01-02 Genentech Inc Anticorps anti-pcsk9 et procédés d'utilisation
JP6261341B2 (ja) * 2011-02-01 2018-01-17 ゲンマブ エー／エス Ｃｄ７４に対するヒト抗体および抗体−薬物コンジュゲート
SI2673373T1 (sl) * 2011-02-08 2019-03-29 Medimmune, Llc Protitelesa, ki specifično vežejo alfa toksin Staphylococcus aureus in postopki uporabe
KR20130118941A (ko) 2011-02-10 2013-10-30 로슈 글리카트 아게 면역치료법
TW201238976A (en) * 2011-02-23 2012-10-01 Hoffmann La Roche Antibodies against human IL33R and uses thereof
CA2824824A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Monovalent antigen binding proteins
CN103502271B (zh) 2011-02-28 2016-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗原结合蛋白
ES2692268T3 (es) 2011-03-29 2018-12-03 Roche Glycart Ag Variantes de Fc de anticuerpo
CN103596983B (zh) 2011-04-07 2016-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗fgfr4抗体及使用方法
WO2012146630A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
JP5987053B2 (ja) 2011-05-12 2016-09-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド フレームワークシグネチャーペプチドを用いて動物サンプルにおける治療抗体を検出するための多重反応モニタリングｌｃ−ｍｓ／ｍｓ法
BR112013026266A2 (pt) 2011-05-16 2020-11-10 Genentech, Inc método de tratamento, anticorpos isolado e anti-fgfr1, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo e método de tratamento de diabetes em um indivíduo
BR112013031892A2 (pt) * 2011-06-13 2016-11-22 Abgenomics Cooperatief Ua anticorpos anti-psgl-1 e seu uso
BR112013032235A2 (pt) 2011-06-15 2016-11-22 Hoffmann La Roche anticorpos do receptor de epo anti-humano e métodos de uso
ES2667864T3 (es) 2011-06-22 2018-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Eliminación de células diana mediante linfocitos T citotóxicos específicos de virus en circulación usando complejos que comprenden MHC de clase I
US10400029B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Inhibrx, Lp Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof
PL2726092T3 (pl) 2011-06-28 2019-11-29 Inhibrx Lp Polipeptydy fuzyjne serpiny i sposoby ich stosowania
SG194932A1 (en) 2011-06-30 2013-12-30 Genentech Inc Anti-c-met antibody formulations
MX2014001766A (es) 2011-08-17 2014-05-01 Genentech Inc Anticuerpos de neuregulina y sus usos.
US20130078250A1 (en) 2011-08-23 2013-03-28 Oliver Ast Bispecific t cell activating antigen binding molecules
EP2748202B1 (en) 2011-08-23 2018-07-04 Roche Glycart AG Bispecific antigen binding molecules
ES2857734T3 (es) 2011-08-23 2021-09-29 Roche Glycart Ag Moléculas de unión a antígeno activadoras de linfocitos T biespecíficas
WO2013026832A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
RU2014109395A (ru) 2011-09-15 2015-10-20 Дженентек, Инк. Способы стимуляции дифференциации
MX2014004074A (es) 2011-10-05 2014-06-05 Genentech Inc Metodo de tratamiento de condiciones del higado utilizando antagonistas de notch2.
EP3461839A1 (en) 2011-10-14 2019-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-htra1 antibodies and methods of use
JP6254087B2 (ja) 2011-10-15 2017-12-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌を治療するためのｓｃｄ１アンタゴニスト
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
CN104039340B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗黑素瘤的方法及治疗剂组合
AU2012340826A1 (en) 2011-11-21 2014-05-29 Genentech, Inc. Purification of anti-c-met antibodies
US20140335084A1 (en) 2011-12-06 2014-11-13 Hoffmann-La Roche Inc. Antibody formulation
ES2791758T3 (es) 2011-12-22 2020-11-05 Hoffmann La Roche Organización de vectores de expresión, procedimientos de generación de células de producción novedosos y su uso para la producción recombinante de polipéptidos
MX355624B (es) 2011-12-22 2018-04-25 Hoffmann La Roche Combinaciones de elementos de vector de expresion, metodos novedosos de generacion de celulas de produccion y su uso para la produccion recombinante de polipeptidos.
AR089434A1 (es) 2011-12-23 2014-08-20 Genentech Inc Procedimiento para preparar formulaciones con alta concentracion de proteinas
JP2015509091A (ja) 2012-01-09 2015-03-26 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート ヒト化抗体
CA2863224A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
EP2804630B1 (en) 2012-01-18 2017-10-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of using fgf19 modulators
CN104066449B (zh) 2012-01-18 2018-04-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗lrp5抗体及使用方法
US20130209473A1 (en) 2012-02-11 2013-08-15 Genentech, Inc. R-spondin translocations and methods using the same
WO2013120929A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor based affinity chromatography
AR090244A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Formulacion de anticuerpo anti-selectina p
CN104220457A (zh) 2012-03-27 2014-12-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 涉及her3抑制剂的诊断和治疗
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
RU2014148162A (ru) 2012-05-01 2016-06-20 Дженентек, Инк. Анти-pmel17 антитела и их иммуноконъюгаты
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
KR101843614B1 (ko) 2012-05-23 2018-03-29 제넨테크, 인크. 치료제의 선택 방법
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
RU2015101113A (ru) 2012-06-15 2016-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения
CN104582736A (zh) 2012-06-21 2015-04-29 印第安纳大学研究及科技有限公司 Fc效应子功能改变的肠降血糖素受体配体多肽Fc区融合多肽和缀合物
UY34887A (es) 2012-07-02 2013-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
JP6247287B2 (ja) 2012-07-04 2017-12-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ビオチン抗体および使用方法
KR102090849B1 (ko) 2012-07-04 2020-03-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 공유 결합된 항원-항체 접합체
CN107082810B (zh) 2012-07-04 2020-12-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗茶碱抗体及使用方法
CA2877009C (en) 2012-07-05 2023-10-03 Devin TESAR Expression and secretion system
BR112015000167B1 (pt) * 2012-07-06 2021-11-23 Genmab B.V. Proteína dimérica, proteína, composição, kit de partes e seus usos, bem como método para aumentar a oligomerização em solução de uma proteína dimérica compreendendo um primeiro e segundo polipeptídeo, cada um compreendendo pelo menos as regiões ch2 e ch3 de uma cadeia pesada de igg1 humana e proteína dimérica variante
JP6297550B2 (ja) 2012-07-09 2018-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ７９ｂ抗体を含む免疫複合体
EP2869849A1 (en) 2012-07-09 2015-05-13 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
AR091700A1 (es) 2012-07-09 2015-02-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd79b
BR112015000439A2 (pt) 2012-07-09 2017-12-19 Genentech Inc imunoconjugado , formulação farmacêutica e métodos de tratamento de um indivíduo e de inibição da proliferação
EP3495387B1 (en) 2012-07-13 2021-09-01 Roche Glycart AG Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
JP6290209B2 (ja) 2012-08-07 2018-03-07 ロシュ グリクアート アーゲー 低下した及び増加したエフェクター機能を有するように操作された２つの抗体を含む組成物。
MA20150232A1 (fr) 2012-08-08 2015-07-31 Roche Glycart Ag Protéines de fusion de l'interleukine-10 et leurs utilisations
CA2878626A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Roche Glycart Ag Asgpr antibodies and uses thereof
US20140044675A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Roche Glycart Ag Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
US9345766B2 (en) 2012-08-30 2016-05-24 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-ERBB3 agents
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
CN104755500B (zh) 2012-11-08 2020-10-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 结合HER3 β-发夹的HER3抗原结合蛋白
CN104968367B (zh) 2012-11-13 2018-04-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗血凝素抗体和使用方法
MX361076B (es) 2012-12-21 2018-11-27 Hoffmann La Roche Proteínas multifunción que comprenden complejo mayor de histocompatibilidad (cmh) de clase i multivalente unido mediante disulfuro.
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
CA2898326C (en) 2013-01-18 2022-05-17 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
TWI682941B (zh) * 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
WO2014121176A2 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Emory University Specific binding agents of glycoprotein ib alpha as selective ectodomain shedding inhibitors
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
EP2961773B1 (en) 2013-02-26 2019-03-20 Roche Glycart AG Bispecific t cell activating antigen binding molecules
RU2015140921A (ru) 2013-02-26 2017-04-03 Роше Гликарт Аг Антитела к mcsp
RU2015140917A (ru) 2013-02-26 2017-04-03 Роше Гликарт Аг Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки
EP3708584A1 (en) 2013-02-26 2020-09-16 Roche Glycart AG Bispecific t cell activating antigen binding molecules
EP2964260A2 (en) 2013-03-06 2016-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating and preventing cancer drug resistance
CA2905070A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
WO2014159835A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
JP2016515132A (ja) 2013-03-14 2016-05-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤化合物のｈｅｒ３／ｅｇｆｒ阻害剤化合物との組み合わせ及び使用方法
US20140328849A1 (en) 2013-03-15 2014-11-06 Genentech, Inc. Anti-crth2 antibodies and methods of use
WO2014150877A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
EP4356960A2 (en) 2013-03-15 2024-04-24 F. Hoffmann-La Roche AG Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
JP6456356B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＩＬ−２２ポリペプチド及びＩＬ−２２Ｆｃ融合タンパク質並びに使用方法
JP2016520528A (ja) 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法
EP2970476A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
WO2014177460A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
EP3878866A1 (en) 2013-04-29 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
SG11201509566RA (en) 2013-05-20 2015-12-30 Genentech Inc Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
NZ715896A (en) 2013-07-05 2022-02-25 Genmab As Humanized or chimeric cd3 antibodies
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
WO2015017146A2 (en) 2013-07-18 2015-02-05 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
EP3022221B1 (en) 2013-07-18 2021-09-15 Taurus Biosciences, LLC Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
EP3046940B1 (en) 2013-09-17 2019-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods of using anti-lgr5 antibodies
RS64268B1 (sr) 2013-09-20 2023-07-31 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora
BR112016007635A2 (pt) 2013-10-11 2017-09-12 Genentech Inc inibidores de nsp4 e métodos de uso
JP6422956B2 (ja) 2013-10-11 2018-11-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性ドメイン交換共通可変軽鎖抗体
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
CA2924873A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Genentech, Inc. Methods of diagnosing and treating eosinophilic disorders
CN104623637A (zh) 2013-11-07 2015-05-20 健能隆医药技术（上海）有限公司 Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用
EP3783020A1 (en) 2013-11-21 2021-02-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
SG11201604784XA (en) 2013-12-13 2016-07-28 Genentech Inc Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
RU2016128726A (ru) 2013-12-17 2018-01-23 Дженентек, Инк. Способы лечения злокачественных опухолей с использованием антагонистов связывания по оси pd-1 и антитела против cd20
BR112016013963A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
BR122021025087B1 (pt) 2013-12-17 2023-04-04 Genentech, Inc Anticorpo anti-cd3, célula hospedeira procariótica, método de produção do anticorpo biespecífico, imunoconjugado, composição, uso do anticorpo biespecífico e kit
EP3083686B2 (en) 2013-12-17 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CR20160270A (es) 2013-12-20 2016-09-05 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS ANTI-TAU (pS422) HUMANIZADOS Y MÉTODOS DE UTILIZACIÓN
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
MX2016008189A (es) 2014-01-03 2016-09-29 Hoffmann La Roche Conjugados helicoidales-anticuerpo anti-helicoidal unidos covalentemente y usos de los mismos.
US10561737B2 (en) 2014-01-03 2020-02-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles
MX2016008191A (es) 2014-01-03 2017-11-16 Hoffmann La Roche Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente.
CN111057147B (zh) 2014-01-06 2023-11-10 豪夫迈·罗氏有限公司 单价血脑屏障穿梭模块
KR20160107190A (ko) 2014-01-15 2016-09-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 변형된 FcRn-결합 및 유지된 단백질 A-결합 성질을 갖는 Fc-영역 변이체
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
AU2015209154A1 (en) 2014-01-24 2017-02-16 Genentech, Inc. Methods of using anti-STEAP1 antibodies and immunoconjugates
EP3102595B1 (en) 2014-02-06 2018-11-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof
TW202239429A (zh) 2014-02-08 2022-10-16 美商建南德克公司 治療阿茲海默症之方法
TWI705824B (zh) 2014-02-08 2020-10-01 美商建南德克公司 治療阿茲海默症之方法
ES2685424T3 (es) 2014-02-12 2018-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-Jagged1 y procedimientos de uso
MX2016010729A (es) 2014-02-21 2016-10-26 Genentech Inc Anticuerpos biespecificos anti-il-13 / il-17 y sus usos.
CR20160425A (es) 2014-03-14 2017-05-26 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos que se unen a lag-3 y usos de las mismas
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
US20170107294A1 (en) 2014-03-21 2017-04-20 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
PE20211291A1 (es) 2014-03-31 2021-07-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso
SG11201608106PA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
BR112016024319B1 (pt) 2014-04-18 2024-01-23 Acceleron Pharma Inc USO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UM ANTAGONISTA DE ActRII PARA A FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAR OU PREVINIR UMA COMPLICAÇÃO DE ANEMIA FALCIFORME
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
JP2017522861A (ja) 2014-05-22 2017-08-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｇｐｃ３抗体及びイムノコンジュゲート
KR20170005016A (ko) 2014-05-23 2017-01-11 제넨테크, 인크. MiT 바이오마커 및 그의 사용 방법
HUE047385T2 (hu) 2014-06-06 2020-04-28 Bristol Myers Squibb Co Antitestek glükokortikoid indukált tumornekrózis faktor receptor (GITR) ellen és annak felhasználásai
CN106459202A (zh) 2014-06-11 2017-02-22 豪夫迈·罗氏有限公司 抗LgR5抗体及其用途
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
AU2015274277B2 (en) 2014-06-13 2021-03-18 Acceleron Pharma, Inc. Methods and compositions for treating ulcers
AR100978A1 (es) 2014-06-26 2016-11-16 Hoffmann La Roche LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS
EP3164419A1 (en) 2014-06-26 2017-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-brdu antibodies and methods of use
EP3166627A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
DK3309174T3 (da) 2014-07-11 2022-06-07 Ventana Med Syst Inc ANTI-PD-L1-antistoffer og diagnostiske anvendelser deraf
US10975150B2 (en) 2014-07-22 2021-04-13 Sutro Biopharma, Inc. Anti-CD74 antibodies, compositions comprising anti-CD74 antibodies and methods of using anti-CD74 antibodies
CA2951599A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific t cell activating antigen binding molecules
EP4074735A1 (en) 2014-08-28 2022-10-19 BioAtla, Inc. Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells
CN107108724A (zh) 2014-09-12 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 半胱氨酸改造抗体和缀合物
MX2017003126A (es) 2014-09-12 2017-08-28 Genentech Inc Anticuerpos anti-her2 e inmunoconjugados.
TW201625689A (zh) 2014-09-12 2016-07-16 建南德克公司 抗－ｂ７－ｈ４抗體及免疫結合物
MX2017003022A (es) 2014-09-12 2017-05-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados.
CN107124870A (zh) 2014-09-17 2017-09-01 基因泰克公司 包含抗her2抗体和吡咯并苯并二氮杂*的免疫缀合物
DK3262071T3 (da) 2014-09-23 2020-06-15 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater
WO2016061389A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Genentech, Inc. Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use
RU2017119009A (ru) 2014-11-03 2018-12-05 Дженентек, Инк. Анализы для обнаружения субпопуляций иммунных т-клеток и способы их применения
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
CN108064308B (zh) 2014-11-05 2023-06-09 豪夫迈·罗氏有限公司 细菌中产生双链蛋白的方法
RU2739500C2 (ru) 2014-11-05 2020-12-25 Дженентек, Инк. Способы получения двуцепочечных белков в бактериях
PT3215528T (pt) 2014-11-06 2019-10-11 Hoffmann La Roche Variantes da região fc com ligação modificada ao fcrn e métodos de utilização
WO2016071377A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn- and protein a-binding properties
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
CN107073126A (zh) 2014-11-06 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法
TWI705976B (zh) 2014-11-10 2020-10-01 美商建南德克公司 抗介白素-33抗體及其用途
WO2016077369A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Animal model for nephropathy and agents for treating the same
KR102588377B1 (ko) 2014-11-14 2023-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 Tnf 계열 리간드 삼량체를 포함하는 항원 결합 분자
WO2016081384A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
DK3221359T3 (da) 2014-11-17 2020-06-22 Regeneron Pharma Fremgangsmåder til tumorbehandling ved anvendelse af CD3XCD20-bispecifikt antistof
CN107001473B (zh) 2014-11-19 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-运铁蛋白受体抗体及使用方法
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
WO2016081639A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
DK3221355T3 (da) 2014-11-20 2020-12-07 Hoffmann La Roche Kombinationsbehandling med T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyler CD3 og folatreceptor 1 (FolR1) samt PD-1-aksebindende antagonister
CN107207609B (zh) 2014-11-20 2022-07-19 豪夫迈·罗氏有限公司 共同轻链和使用方法
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
MA41119A (fr) 2014-12-03 2017-10-10 Acceleron Pharma Inc Méthodes de traitement de syndromes myélodysplasiques et d'anémie sidéroblastique
JP6802158B2 (ja) 2014-12-05 2020-12-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＣＤ７９ｂ抗体及び使用方法
AU2015360579A1 (en) 2014-12-10 2017-05-18 Genentech, Inc. Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use
ES2899894T3 (es) 2014-12-19 2022-03-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos anti-C5 y métodos de uso
CN113563468A (zh) 2014-12-19 2021-10-29 雷根尼桑斯公司 结合人c6的抗体及其用途
CN107428823B (zh) 2015-01-22 2021-10-26 中外制药株式会社 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法
EA201791754A1 (ru) 2015-02-05 2019-01-31 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR20170127011A (ko) 2015-03-16 2017-11-20 제넨테크, 인크. Il-13을 검출 및 정량화하는 방법 및 th2-연관 질환의 진단 및 치료에서의 용도
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
EP3277725B1 (en) 2015-03-30 2020-11-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors
SG10201913158PA (en) 2015-04-03 2020-02-27 Eureka Therapeutics Inc Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof
MA41919A (fr) 2015-04-06 2018-02-13 Acceleron Pharma Inc Hétéromultimères alk4:actriib et leurs utilisations
WO2016164503A1 (en) 2015-04-06 2016-10-13 Acceleron Pharma Inc. Alk7:actriib heteromultimers and uses thereof
HRP20230093T1 (hr) 2015-04-06 2023-03-31 Bioverativ Usa Inc. Humanizirana anti-c1s protutijela i postupci njihove primjene
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
WO2016168771A2 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins with tunable affinities
CN107810197B (zh) 2015-04-24 2022-10-25 豪夫迈·罗氏有限公司 鉴定包含结合多肽的细菌的方法
CN107709363A (zh) 2015-05-01 2018-02-16 基因泰克公司 掩蔽抗cd3抗体和使用方法
US20160346387A1 (en) 2015-05-11 2016-12-01 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
PT3294770T (pt) 2015-05-12 2020-12-04 Hoffmann La Roche Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro
CA2986030A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 City Of Hope Chimeric antigen receptor compositions
IL255372B (en) 2015-05-29 2022-07-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2016196343A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
JP2018516933A (ja) 2015-06-02 2018-06-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−３４抗体を使用して神経学的疾患を治療するための組成物及び方法
WO2016196792A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-gitr antibodies for cancer diagnostics
UA126272C2 (uk) 2015-06-05 2022-09-14 Дженентек, Інк. Антитіло проти тау-білка та спосіб його застосування
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
WO2016205176A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
AU2016280102B2 (en) 2015-06-16 2022-06-16 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
EP3310378B1 (en) 2015-06-16 2024-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-cll-1 antibodies and methods of use
WO2016205531A2 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-her2 antibodies and methods of use
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
BR112017024610A2 (pt) 2015-06-24 2018-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag anticorpos para receptor antitransferrina com afinidade especificada
CN113929779A (zh) 2015-06-24 2022-01-14 豪夫迈·罗氏有限公司 人源化的抗-Tau(pS422)抗体和使用方法
AU2016288461B2 (en) 2015-06-29 2021-10-07 Ventana Medical Systems, Inc. Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
CA2989936A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Genentech, Inc. Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
CA2994413A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Acceleron Pharma, Inc. Methods for treating myeloproliferative disorders
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
EP3341415B1 (en) 2015-08-28 2021-03-24 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-hypusine antibodies and uses thereof
EP3350202A1 (en) 2015-09-18 2018-07-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Il-8-binding antibodies and uses thereof
EP3353206A1 (en) 2015-09-22 2018-08-01 Spring Bioscience Corporation Anti-ox40 antibodies and diagnostic uses thereof
WO2017053807A2 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Genentech, Inc. Optimized variants of anti-vegf antibodies
BR112018005931A2 (pt) 2015-09-24 2018-10-09 Abvitro Llc composições de anticorpo para hiv e métodos de uso
RU2732591C2 (ru) 2015-09-25 2020-09-21 Дженентек, Инк. Анти-tigit антитела и способы применения
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
CR20180162A (es) 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Moléculas biespecíficas de unión a antígeno activadoras de células t
WO2017055392A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd3xcd44v6 bispecific t cell activating antigen binding molecules
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
EP3356417A1 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific t cell activating antigen binding molecules binding mesothelin and cd3
US20170096495A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific t cell activating antigen binding molecules
EP3150636A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Tetravalent multispecific antibodies
US20180282410A1 (en) 2015-10-02 2018-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Anti-cd3xrob04 bispecific t cell activating antigen binding molecules
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
RU2753390C1 (ru) 2015-10-02 2021-08-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Биспецифические антитела к человеческому cd20/человеческому рецептору трансферрина и способы их применения
WO2017055393A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd3xtim-3 bispecific t cell activating antigen binding molecules
CN108026177B (zh) 2015-10-02 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗cd19xcd3 t细胞活化性抗原结合分子
WO2017055385A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd3xgd2 bispecific t cell activating antigen binding molecules
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
MX2018005036A (es) 2015-10-29 2018-08-01 Hoffmann La Roche Anticuerpos y metodos de uso de anti-regiones de fragmentos cristalizables (fc) variantes.
US10407510B2 (en) 2015-10-30 2019-09-10 Genentech, Inc. Anti-factor D antibodies and conjugates
MA43113B1 (fr) 2015-10-30 2021-06-30 Hoffmann La Roche Anticorps anti-htr a1 et méthodes d'utilisation de ceux-ci
EP3371217A1 (en) 2015-11-08 2018-09-12 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of screening for multispecific antibodies
US20190330336A1 (en) 2015-11-19 2019-10-31 Sutro Biopharma, Inc. Anti-lag3 antibodies, compositions comprising anti-lag3 antibodies and methods of making and using anti-lag3 antibodies
WO2017087678A2 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
EP3380121B1 (en) 2015-11-23 2023-12-20 Acceleron Pharma Inc. Actrii antagonist for use in treating eye disorders
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
CN115920030A (zh) 2015-12-09 2023-04-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成
RU2742606C2 (ru) 2015-12-18 2021-02-09 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитела к с5 и способы их применения
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
EP3405489A1 (en) 2016-01-20 2018-11-28 Genentech, Inc. High dose treatments for alzheimer's disease
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
WO2017159699A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies
EP3433280B1 (en) 2016-03-22 2023-04-19 F. Hoffmann-La Roche AG Protease-activated t cell bispecific molecules
EP3433621A1 (en) 2016-03-25 2019-01-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
WO2017181143A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Generon (Shanghai) Corporation, Ltd. Use of il-22 in treating necrotizing enterocolitis
MA43552A (fr) 2016-04-15 2018-11-07 Alpine Immune Sciences Inc Protéines immunomodulatrices à variants de cd80 et leurs utilisations
EP3442999A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Alpine Immune Sciences, Inc. Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof
MX2018012492A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para monitorear y tratar el cáncer.
BR112018069890A2 (pt) 2016-05-02 2019-02-05 Hoffmann La Roche polipeptídio de fusão que se liga de forma específica a um alvo, polipeptídio de fusão dimérico, ácido nucleico isolado, par de ácidos nucleicos isolados, célula hospedeira, método para produzir um polipeptídio de fusão, imunoconjugado, formulação farmacêutica, polipeptídio de fusão e uso do polipeptídio de fusão
EP3243836A1 (en) 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
WO2017194442A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and a tenascin binding moiety
CN109071640B (zh) 2016-05-11 2022-10-18 豪夫迈·罗氏有限公司 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法
JP7051715B2 (ja) 2016-05-13 2022-04-11 バイオアトラ、エルエルシー 抗Ｒｏｒ２抗体、抗体断片、それらの免疫コンジュゲートおよびそれらの使用
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
ES2858151T3 (es) 2016-05-20 2021-09-29 Hoffmann La Roche Conjugados de PROTAC-anticuerpo y procedimientos de uso
CN109313200B (zh) 2016-05-27 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
EP3464280B1 (en) 2016-06-06 2021-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
EP3472197A1 (en) 2016-06-15 2019-04-24 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies with engineered ch2 domains, compositions thereof and methods of using the same
JP7133477B2 (ja) 2016-06-24 2022-09-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ポリユビキチン多重特異性抗体
CN109415435B (zh) 2016-07-04 2024-01-16 豪夫迈·罗氏有限公司 新型抗体形式
EP3496739B1 (en) 2016-07-15 2021-04-28 Acceleron Pharma Inc. Compositions comprising actriia polypeptides for use in treating pulmonary hypertension
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
AU2017302282A1 (en) 2016-07-27 2019-02-07 Acceleron Pharma Inc. Methods and compositions for treating myelofibrosis
US11834490B2 (en) 2016-07-28 2023-12-05 Alpine Immune Sciences, Inc. CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11471488B2 (en) 2016-07-28 2022-10-18 Alpine Immune Sciences, Inc. CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CA3032120A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN109415444B (zh) 2016-07-29 2024-03-01 中外制药株式会社 显示增加的备选fviii辅因子功能活性的双特异性抗体
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
CN109689099B (zh) 2016-08-05 2023-02-28 中外制药株式会社 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
JP7093767B2 (ja) 2016-08-11 2022-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ及びその抗体コンジュゲート
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
EP3515932B1 (en) 2016-09-19 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Complement factor based affinity chromatography
UA124269C2 (uk) 2016-09-23 2021-08-18 Дженентек, Інк. Застосування антагоністу il-13 для лікування атопічного дерматиту
PL3519437T3 (pl) 2016-09-30 2022-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała dwuswoiste przeciwko p95HER2
EP4026556A1 (en) 2016-10-05 2022-07-13 Acceleron Pharma Inc. Compositions and method for treating kidney disease
JP7050770B2 (ja) 2016-10-05 2022-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗体薬物コンジュゲートの調製方法
MX2019003934A (es) 2016-10-06 2019-07-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
US20190233512A1 (en) 2016-10-12 2019-08-01 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor antibodies, compositions comprising anti-folate receptor antibodies and methods of making and using anti-folate receptor antibodies
IL308156A (en) * 2016-10-12 2023-12-01 Bioverativ Usa Inc Anti-C1S antibodies and methods of using them
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
AU2017361081A1 (en) 2016-11-15 2019-05-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
CN110023334B (zh) 2016-11-21 2023-11-14 科雅博有限责任公司 抗gp73抗体和免疫偶联物
EP3551655A2 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of their use
WO2018106781A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Genentech, Inc Anti-tau antibodies and methods of use
JP2020511408A (ja) 2016-12-12 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体及び抗アンドロゲン薬を使用してがんを治療する方法
WO2018114754A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
ES2847973T3 (es) 2016-12-20 2021-08-04 Hoffmann La Roche Politerapia de anticuerpos biespecíficos anti-CD20/anti-CD3 y agonistas de 4-1BB (CD137)
JOP20190134A1 (ar) 2016-12-23 2019-06-02 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها
TW201831517A (zh) 2017-01-12 2018-09-01 美商優瑞科生物技術公司 靶向組織蛋白h3肽/mhc複合體之構築體及其用途
CA3051389A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Kenji SHINOMIYA A pharmaceutical composition for use in the treatment or prevention of a c5-related disease and a method for treating or preventing a c5-related disease
TW201839136A (zh) 2017-02-06 2018-11-01 瑞士商諾華公司 治療血色素異常症之組合物及方法
US10738131B2 (en) 2017-02-10 2020-08-11 Genentech, Inc. Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
EP3585813A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 Sutro Biopharma, Inc. Pd-1/tim-3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
WO2018167119A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Pharmaceutical compositions for the treatment of thrombosis in patients suffering from a myeloproliferative neoplasm
FI3596116T3 (fi) 2017-03-16 2023-11-09 Alpine Immune Sciences Inc Immunomodulatorisia pd-l1-varianttiproteiineja ja niiden käyttöjä
EP3596115A1 (en) 2017-03-16 2020-01-22 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-l2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
BR112019018747A2 (pt) 2017-03-16 2020-05-05 Alpine Immune Sciences Inc proteínas imunomoduladoras variantes de cd80 e usos das mesmas
AR111249A1 (es) 2017-03-22 2019-06-19 Genentech Inc Composiciones de anticuerpo optimizadas para el tratamiento de trastornos oculares
SG11201908796XA (en) 2017-03-27 2019-10-30 Hoffmann La Roche Improved antigen binding receptors
KR20190133162A (ko) 2017-03-28 2019-12-02 제넨테크, 인크. 신경퇴행성 질병의 치료 방법
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
ES2928718T3 (es) 2017-04-03 2022-11-22 Hoffmann La Roche Inmunoconjugados de un anticuerpo anti-PD-1 con una IL-2 mutante o con IL-15
BR112019018767A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-05 Hoffmann La Roche anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, usos, método para tratar uma doença em um indivíduo e invenção
WO2018184965A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates of il-2 with an anti-pd-1 and tim-3 bispecific antibody
EP4112644A1 (en) 2017-04-05 2023-01-04 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-lag3 antibodies
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
MY200973A (en) 2017-04-11 2024-01-26 Inhibrx Inc Multispecific Polypeptide Constructs Having Constrained Cd3 Binding And Methods Of Using The Same
CA3058279A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
EP3610042A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3624820A1 (en) 2017-04-21 2020-03-25 H. Hoffnabb-La Roche Ag Use of klk5 antagonists for treatment of a disease
AU2018258049A1 (en) 2017-04-26 2019-12-12 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
MX2019012793A (es) 2017-04-27 2020-02-13 Tesaro Inc Agentes anticuerpos dirigidos contra el gen de activación de linfocitos-3 (lag-3) y usos de los mismos.
JP7274426B2 (ja) 2017-05-16 2023-05-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置
WO2018217944A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Sutro Biopharma, Inc. Pd-1/lag3 bi-specific antibodies, compositions thereof, and methods of making and using the same
HRP20231457T1 (hr) 2017-05-30 2024-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Liječenje lag-3-pozitivnih tumora
WO2018222722A2 (en) 2017-05-30 2018-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
KR20200014304A (ko) 2017-06-02 2020-02-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 제ii형 항-cd20 항체 및 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체
CR20190532A (es) 2017-06-20 2020-01-10 Amgen Inc Método para tratar o mejorar trastornos metabólicos con proteínas de unión para el receptor peptídico inhibidor gástrico (gipr) en combinación con agonistas de glp-1
WO2018234308A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS FOR IDENTIFYING IF PATIENTS WITH ACUTE CARDIAC DISEASE FAILURE (ICAD) HAVE A HYPERCOAGULABLE CONDITION
US11674962B2 (en) 2017-07-21 2023-06-13 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
JP7122370B2 (ja) 2017-07-26 2022-08-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｓｉｒｐ－アルファ抗体及び関連方法
CN110869391A (zh) 2017-07-26 2020-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用BET抑制剂,Bcl-2抑制剂和抗CD20抗体的组合疗法
WO2019025847A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Novartis Ag TREATMENT DIAGRAMS
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
BR112020005212A2 (pt) 2017-09-18 2020-09-15 Sutro Biopharma, Inc. conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
US20200216542A1 (en) 2017-09-20 2020-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
CR20210381A (es) 2017-09-29 2021-09-09 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MOLÉCULA DE UNIÓN AL ANTÍGENO MULTIESPECÍFICA QUE TIENE ACTIVIDAD DE SUSTITUCIÓN DE LA FUNCIÓN DE COFACTOR DEL FACTOR VIII DE COAGULACIÓN DE SANGRE (FVIII) Y FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE TAL MOLÉCULA COMO INGREDIENTE (Divisional Exp. 2020-0158)
KR20230020022A (ko) 2017-10-10 2023-02-09 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Ctla-4 변이체 면역조절 단백질 및 이의 용도
US11912754B2 (en) 2017-10-12 2024-02-27 Immunowake Inc. VEGFR-antibody light chain fusion protein
KR20200064096A (ko) 2017-10-14 2020-06-05 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항체, 활성화 가능한 항체, 이중특이적 항체 및 이중특이적 활성화 가능한 항체 및 이들의 사용 방법
AU2018351000B2 (en) 2017-10-18 2023-11-30 Alpine Immune Sciences, Inc. Variant ICOS Ligand immunomodulatory proteins and related compositions and methods
MX2020003497A (es) 2017-10-20 2020-07-22 Hoffmann La Roche Metodo para generar anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos.
WO2019086362A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies
KR20200084006A (ko) 2017-11-01 2020-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 표적화된 ox40 작용제를 사용하는 병용 요법
WO2019086500A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific 2+1 contorsbodies
JP2021500902A (ja) 2017-11-01 2021-01-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規ｔｎｆファミリーリガンド三量体含有抗原結合分子
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
SG11202005632SA (en) 2017-12-21 2020-07-29 Hoffmann La Roche Antibodies binding to hla-a2/wt1
TW201929907A (zh) 2017-12-22 2019-08-01 美商建南德克公司 Pilra結合劑用於治療疾病之用途
US20220135687A1 (en) 2017-12-28 2022-05-05 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Antibodies and variants thereof against pd-l1
JP7369127B2 (ja) 2017-12-28 2023-10-25 ナンジン レジェンド バイオテック カンパニー，リミテッド Ｔｉｇｉｔに対する単一ドメイン抗体及びその変異体
CN111511400A (zh) 2017-12-29 2020-08-07 豪夫迈·罗氏有限公司 抗vegf抗体及其使用方法
BR112020013236A2 (pt) 2018-01-03 2020-12-01 Alpine Immune Sciences, Inc. proteínas imunomoduladoras de múltiplos domínios e métodos de seu uso
KR20200106525A (ko) 2018-01-05 2020-09-14 에이씨 이뮨 에스.에이. 미스폴딩된 tdp-43 결합 분자
KR20200120641A (ko) 2018-01-15 2020-10-21 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. Pd-1에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
EP3743088B1 (en) 2018-01-26 2022-10-12 F. Hoffmann-La Roche AG Il-22 fc compositions and methods of use
MA51676A (fr) 2018-01-26 2021-05-05 Hoffmann La Roche Protéines de fusion il-22 fc et procédés d'utilisation
CN111601825B (zh) 2018-02-01 2022-11-29 信达生物制药(苏州)有限公司 全人源的抗b细胞成熟抗原(bcma)单链抗体及其应用
BR112020016169A2 (pt) 2018-02-08 2020-12-15 Genentech, Inc. Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para produzir a molécula de ligação, conjunto de ácidos nucleicos isolados, conjunto de vetores, conjunto de células hospedeiras, imunoconjugado, composição, uso da molécula de ligação, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer, métodos para aperfeiçoar a função imune e kit
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
KR20220098056A (ko) 2018-02-09 2022-07-08 제넨테크, 인크. 비만 세포 매개 염증성 질환에 대한 치료 및 진단 방법
EP3752530A1 (en) 2018-02-14 2020-12-23 ABBA Therapeutics AG Anti-human pd-l2 antibodies
CA3091139A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with il-22 fc fusion proteins
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3762424A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Novartis AG Use of an anti-p-selectin antibody
WO2019175125A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with targeted 4-1bb (cd137) agonists
JP7159332B2 (ja) 2018-03-13 2022-10-24 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ４－１ｂｂアゴニストと抗ｃｄ２０抗体の治療的組み合わせ
EP3765516A2 (en) * 2018-03-14 2021-01-20 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
JP2021518343A (ja) 2018-03-15 2021-08-02 中外製薬株式会社 ジカウイルスに対して交差反応性を有する抗デングウイルス抗体および使用方法
EP3774901A1 (en) 2018-03-26 2021-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma receptor antibodies, compositions comprising anti bcma receptor antibodies and methods of making and using anti-bcma antibodies
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
AU2019241350A1 (en) 2018-03-30 2020-07-30 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against LAG-3 and uses thereof
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
EP3773913A1 (en) 2018-04-11 2021-02-17 Inhibrx, Inc. Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and related methods and uses
AR114284A1 (es) 2018-04-13 2020-08-12 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl
AR115052A1 (es) 2018-04-18 2020-11-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos
JP2021525806A (ja) 2018-06-01 2021-09-27 タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド 疾患または状態を処置するための組成物およびそれらの使用
JP7372237B2 (ja) 2018-06-04 2023-10-31 中外製薬株式会社 細胞質内での半減期が変化した抗原結合分子
US20210363219A1 (en) 2018-06-15 2021-11-25 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CA3103936A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof
MX2020014091A (es) 2018-06-23 2021-05-27 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii.
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
JP7072715B2 (ja) 2018-07-20 2022-05-20 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗ｃｄ１１２ｒ組成物及び方法
CN112789294A (zh) 2018-07-24 2021-05-11 印希比股份有限公司 含有受限cd3结合结构域和受体结合区的多特异性多肽构建体及其使用方法
BR112021001655A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma doença relacionada a c5 e método para tratar ou prevenir uma doença relacionada a c5
AU2019315226A1 (en) 2018-08-03 2021-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule containing two antigen-binding domains that are linked to each other
AU2019318031A1 (en) 2018-08-10 2021-02-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-CD137 antigen-binding molecule and utilization thereof
TW202021618A (zh) 2018-08-17 2020-06-16 美商２３與我有限公司 抗ｉｌ１ｒａｐ抗體及其使用方法
AU2019331024A1 (en) 2018-08-31 2021-03-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for CD3/C20 bispecific antibodies
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
US20220177587A1 (en) 2018-09-19 2022-06-09 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
AR116526A1 (es) 2018-09-27 2021-05-19 Tizona Therapeutics Anticuerpos anti-hla-g, composiciones que comprenden anticuerpos anti-hla-g y métodos de uso de anticuerpos anti-hla-g
AU2019357983A1 (en) 2018-10-09 2021-05-27 Medimmune, Llc Combinations of anti-staphylococcus aureus antibodies
EP3864044A1 (en) 2018-10-11 2021-08-18 Inhibrx, Inc. B7h3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
JP2022504822A (ja) 2018-10-11 2022-01-13 インヒブルクス インコーポレイテッド Ｄｌｌ３シングルドメイン抗体およびその治療用組成物
CN113518647A (zh) 2018-10-11 2021-10-19 印希比股份有限公司 5t4单域抗体及其治疗性组合物
JP7453219B2 (ja) 2018-10-11 2024-03-19 インヒブリックス， インコーポレイテッド Ｐｄ－１単一ドメイン抗体およびその治療用組成物
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
KR20210090645A (ko) 2018-11-05 2021-07-20 제넨테크, 인크. 원핵 숙주 세포에서 2개의 사슬 단백질을 생산하는 방법
BR112021009373A2 (pt) 2018-11-16 2021-08-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center anticorpos para mucina-16 e métodos de uso dos mesmos
US20220372106A1 (en) 2018-11-30 2022-11-24 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd86 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CA3121699A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Morphosys Ag Multispecific antigen-binding molecules
CN113260633A (zh) 2018-12-05 2021-08-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症免疫疗法的诊断方法和组合物
AU2018451747A1 (en) 2018-12-06 2021-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody
WO2020123275A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Genentech, Inc. Photocrosslinking peptides for site specific conjugation to fc-containing proteins
TW202035442A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商建南德克公司 經修飾之抗體Fc及其使用方法
AR117327A1 (es) 2018-12-20 2021-07-28 23Andme Inc Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos
AR117728A1 (es) 2018-12-21 2021-08-25 Hoffmann La Roche Moléculas superagonistas de unión al antígeno cd28 con diana tumoral
CR20210326A (es) 2018-12-21 2021-09-10 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que actúan sobre el tumor
SG11202106100VA (en) 2018-12-21 2021-07-29 23Andme Inc Anti-il-36 antibodies and methods of use thereof
JP2022514082A (ja) 2018-12-21 2022-02-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド アポトーシスに耐性のある細胞株を使用してポリペプチドを生成する方法
AU2019410075B2 (en) 2018-12-21 2022-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to CD3
KR102652720B1 (ko) 2018-12-21 2024-03-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 Vegf 및 il-1베타에 결합하는 항체 및 이의 사용 방법
JP2022515543A (ja) 2018-12-30 2022-02-18 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 抗ウサギｃｄ１９抗体および使用方法
TW202043272A (zh) 2019-01-14 2020-12-01 美商建南德克公司 使用pd-1軸結合拮抗劑及rna疫苗治療癌症之方法
SG11202107981VA (en) 2019-01-22 2021-08-30 Genentech Inc Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
EP3914615A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells
JPWO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2021-12-02 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
KR20210138588A (ko) 2019-03-08 2021-11-19 제넨테크, 인크. 세포외 소포 상에서 막 관련 단백질을 검출하고 정량하기 위한 방법
SG11202109424RA (en) 2019-03-14 2021-09-29 Genentech Inc Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
EP3952996A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antigen binding molecules comprising lipocalin muteins
WO2020214867A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant icos ligand (icosl) fusion proteins
JP2022529154A (ja) 2019-04-19 2022-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｅｒｔｋ抗体及びその使用方法
PE20220336A1 (es) 2019-05-03 2022-03-14 Celgene Corp Conjugado de anticuerpo anti-bcma, composiciones que lo comprenden, y metodos de fabricacion y uso del mismo
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
BR112021022815A2 (pt) 2019-05-14 2021-12-28 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina
SG11202112453TA (en) 2019-05-23 2021-12-30 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
CA3142011A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Novartis Ag Use of an anti-p-selectin antibody
CN114127123A (zh) 2019-06-26 2022-03-01 豪夫迈·罗氏有限公司 结合cea的抗体与4-1bbl的融合
TW202115115A (zh) 2019-07-02 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 免疫結合物
AR119382A1 (es) 2019-07-12 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos de pre-direccionamiento y métodos de uso
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
CA3144524A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to gprc5d
CA3144921A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage and administration regimen for the treatment or prevention of c5-related diseases by the use of the anti-c5 antibody crovalimab
CN114929273A (zh) 2019-07-31 2022-08-19 豪夫迈·罗氏有限公司 通过使用抗c5抗体可伐利单抗来治疗或预防c5相关疾病的剂量和施用方案
CN114174338A (zh) 2019-07-31 2022-03-11 豪夫迈·罗氏有限公司 与gprc5d结合的抗体
AU2020325770B2 (en) 2019-08-06 2022-08-25 Aprinoia Therapeutics Limited Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof
EP4010019A1 (en) 2019-08-08 2022-06-15 Novartis AG Use of the anti-p-selectin antibody crizanlizumab for treating sickle cell nephropathy and chronic kidney disease associated with sickle cell disease
AU2020345913A1 (en) 2019-09-12 2022-02-24 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating lupus nephritis
CR20220156A (es) 2019-09-18 2022-05-23 Genentech Inc Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecíficos anti-klk5/klk7 y métodos de uso
AU2020348393A1 (en) 2019-09-20 2022-02-24 Genentech, Inc. Dosing for anti-tryptase antibodies
EP4034160A1 (en) 2019-09-27 2022-08-03 Janssen Biotech, Inc. Anti-ceacam antibodies and uses thereof
CA3151406A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Raymond D. Meng Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
BR112022007216A2 (pt) 2019-10-18 2022-08-23 Genentech Inc Métodos para tratamento de linfoma difuso, kit e imunoconjugado
CA3155922A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Huang Huang Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
WO2021122875A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a2/mage-a4
CN115176005A (zh) 2019-12-18 2022-10-11 诺华股份有限公司 用于治疗血红蛋白病的组合物和方法
CN114846024A (zh) 2019-12-20 2022-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 Il-37融合蛋白及其用途
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
BR112022011723A2 (pt) 2019-12-27 2022-09-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticorpo anti-ctla-4 e uso do mesmo
AU2021205877A1 (en) 2020-01-06 2022-06-09 Vaccinex, Inc. Anti-CCR8 antibodies and uses thereof
CA3162009A1 (en) 2020-01-09 2021-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag New 4-1bbl trimer-containing antigen binding molecules
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2022009306A (es) 2020-01-29 2022-09-26 Inhibrx Inc Loseta de nucleo de espuma densificada (dfc) con linea de anticuerpos de dominio individual de cd28 y constructos multivalentes y multiespecíficas de los mismos.
MX2022009391A (es) 2020-01-31 2022-09-26 Genentech Inc Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
EP4110826A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-cd137 constructs, multispecific antibody and uses thereof
AU2021225920A1 (en) 2020-02-28 2022-09-15 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-CD137 construct and use thereof
WO2021183849A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
CN115279408A (zh) 2020-03-19 2022-11-01 基因泰克公司 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法
AU2021242249A1 (en) 2020-03-24 2022-08-18 Genentech, Inc. Tie2-binding agents and methods of use
CN115315512A (zh) 2020-03-26 2022-11-08 基因泰克公司 具有降低的宿主细胞蛋白质的经修饰的哺乳动物细胞
JP2023520414A (ja) 2020-03-30 2023-05-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｖｅｇｆ及びｐｄｇｆ－ｂに結合する抗体及び使用方法
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021207662A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
KR20230004494A (ko) 2020-04-15 2023-01-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 면역접합체
CA3175530A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
CN116963782A (zh) 2020-05-03 2023-10-27 联宁（苏州）生物制药有限公司 包含抗trop-2抗体的抗体药物偶联物
MX2022013998A (es) 2020-05-08 2023-02-16 Alpine Immune Sciences Inc Proteinas inmunomoduladoras inhibidoras de april y baff con y sin una proteina inhibidora de celulas t y metodos de uso de las mismas.
WO2021238886A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
BR112022024339A2 (pt) 2020-05-29 2022-12-27 23Andme Inc Anticorpos anti cd200r1 e métodos de uso dos mesmos
BR112022024629A2 (pt) 2020-06-02 2023-02-23 Dynamicure Biotechnology Llc Construtos anti-cd93 e seus usos
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
MX2022015206A (es) 2020-06-08 2023-01-05 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hbv y metodos de uso.
CN115698719A (zh) 2020-06-12 2023-02-03 基因泰克公司 用于癌症免疫疗法的方法和组合物
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
US20210395366A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
JP2023529981A (ja) 2020-06-19 2023-07-12 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 免疫活性化Ｆｃドメイン結合分子
AR122658A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3
IL298402A (en) 2020-06-19 2023-01-01 Hoffmann La Roche Antibodies that bind to CD3 and CD19
TW202216767A (zh) 2020-06-19 2022-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與ＣＤ３及ＦｏｌＲ１結合之抗體
CR20220604A (es) 2020-06-19 2023-01-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos para linfocitos t activados por proteasa
JP2023531222A (ja) 2020-06-22 2023-07-21 アルミラル・ソシエダッド・アノニマ 抗ｉｌ－３６抗体およびその使用方法
KR20230016206A (ko) 2020-06-23 2023-02-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 Her2를 표적으로 하는 작용성 CD28 항원 결합 분자
US20220041672A1 (en) 2020-06-24 2022-02-10 Genentech, Inc. Apoptosis resistant cell lines
EP4172203A1 (en) 2020-06-25 2023-05-03 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-cd3/anti-cd28 bispecific antigen binding molecules
KR20230037578A (ko) 2020-07-10 2023-03-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 세포에 결합하고 방사성 핵종을 상기 세포로 표적화하는 항체
WO2022016037A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and methods of use
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
EP4188550A1 (en) 2020-07-29 2023-06-07 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-cd93 constructs and uses thereof
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
BR112023001740A2 (pt) 2020-08-03 2023-02-28 Hoffmann La Roche Receptores de ligação ao antígeno, célula t transduzida, polinucleotídeo isolado, vetor, kit, método para tratar uma doença em um indivíduo e induzir a lise de uma célula-alvo e uso do receptor de ligação ao antígeno
EP4196162A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 AC Immune SA Humanized anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
EP4204448A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 cureab GmbH Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation
WO2022047222A2 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Genentech, Inc. Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins
AU2021335509A1 (en) 2020-09-04 2023-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody that binds to VEGF-A and ANG2 and methods of use
TW202227496A (zh) 2020-09-14 2022-07-16 瑞士商伊克諾斯科學公司 結合至ｉｌ１ｒａｐ之抗體及其用途
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022086957A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Genentech, Inc. Peg-conjugated anti-mertk antibodies and methods of use
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
WO2022090181A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved antigen binding receptors
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2023548069A (ja) 2020-11-04 2023-11-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３二重特異性抗体の皮下投薬
US20220153842A1 (en) 2020-11-04 2022-05-19 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
JP2023549316A (ja) 2020-11-16 2023-11-24 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｆａｐを標的としたｃｄ４０アゴニストとの併用療法
AU2021398385A1 (en) 2020-12-07 2023-07-13 UCB Biopharma SRL Antibodies against interleukin-22
JP2023551981A (ja) 2020-12-07 2023-12-13 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル 多重特異性抗体及び抗体の組み合わせ
WO2022129120A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hla-g antibodies and use thereof
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
WO2022148853A1 (en) 2021-01-11 2022-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates
EP4277705A1 (en) 2021-01-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Split antibodies which bind to cancer cells and target radionuclides to said cells
EP4277668A1 (en) 2021-01-13 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy
JP2024505600A (ja) 2021-02-03 2024-02-06 モーツァルト セラピューティクス， インコーポレイテッド 結合剤およびそれを使用する方法
WO2022169872A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
CA3210069A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Tong Zhu Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody
JP2024509191A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー 抗ｖｉｓｔａ構築物およびその使用
CA3211581A1 (en) 2021-03-10 2022-09-15 Ellen WU Immunomodulatory molecules and uses thereof
AR125074A1 (es) 2021-03-12 2023-06-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecíficos anti-klk5 / klk7 y métodos de uso
JP2024511970A (ja) 2021-03-15 2024-03-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ループス腎炎の治療の組成物及び方法
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
EP4314049A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
CN117279664A (zh) 2021-04-10 2023-12-22 普方生物制药美国公司 Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
EP4326855A1 (en) 2021-04-19 2024-02-28 Genentech, Inc. Modified mammalian cells
EP4326768A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
CA3217865A1 (en) 2021-04-28 2022-11-03 Minotaur Therapeutics, Inc. Humanized chimeric bovine antibodies and methods of use
WO2022228706A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
KR20240005691A (ko) 2021-04-30 2024-01-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 및 항-cd79b 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
CN117642428A (zh) 2021-05-03 2024-03-01 Ucb生物制药有限责任公司 抗体
IL308336A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Alpine Immune Sciences Inc Methods of dosing and treatment with TACI-FC modulatory fusion protein
CN117396232A (zh) 2021-05-12 2024-01-12 基因泰克公司 使用抗cd79b免疫缀合物治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法
EP4337317A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 Genentech, Inc. Agonists of trem2
EP4340876A1 (en) 2021-05-19 2024-03-27 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor conjugate combination therapy with bevacizumab
EP4341385A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Genentech, Inc. Modified cells for the production of a recombinant product of interest
AR126009A1 (es) 2021-06-02 2023-08-30 Hoffmann La Roche Moléculas agonistas de unión al antígeno cd28 que se dirigen a epcam
JP2024520261A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 中外製薬株式会社 抗ｄｄｒ２抗体およびその使用
EP4355785A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-cd3 constructs and uses thereof
EP4359527A2 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Novartis AG Compositions and methods for the treatment of hemoglobinopathies
WO2022270612A1 (ja) 2021-06-25 2022-12-29 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体の使用
WO2022270611A1 (ja) 2021-06-25 2022-12-29 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
CN118103397A (zh) 2021-07-08 2024-05-28 舒泰神(加州)生物科技有限公司 特异性识别tnfr2的抗体及其用途
TW202306985A (zh) 2021-07-12 2023-02-16 美商建南德克公司 降低抗體－脂酶結合之結構
WO2023284714A1 (zh) 2021-07-14 2023-01-19 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别cd40的抗体及其应用
PE20240638A1 (es) 2021-07-14 2024-03-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-receptor de quimiocinas de motivo c-c 8 (ccr8) y metodos de uso
CN117730102A (zh) 2021-07-22 2024-03-19 豪夫迈·罗氏有限公司 异二聚体Fc结构域抗体
WO2023004386A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Genentech, Inc. Brain targeting compositions and methods of use thereof
WO2023012147A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies and methods of use
KR20240046524A (ko) 2021-08-07 2024-04-09 제넨테크, 인크. 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법
CN117897409A (zh) 2021-08-13 2024-04-16 基因泰克公司 抗类胰蛋白酶抗体的给药
CN117858905A (zh) 2021-08-19 2024-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 多价抗变体fc区抗体及使用方法
GB202111905D0 (en) 2021-08-19 2021-10-06 UCB Biopharma SRL Antibodies
CA3229448A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Immunitas Therapeutics, Inc. Anti-cd161 antibodies and uses thereof
KR20240049296A (ko) 2021-08-27 2024-04-16 제넨테크, 인크. 타우 병증을 치료하는 방법
TW202325727A (zh) 2021-08-30 2023-07-01 美商建南德克公司 抗聚泛素多特異性抗體
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023062050A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New interleukin-7 immunoconjugates
WO2023062048A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Alternative pd1-il7v immunoconjugates for the treatment of cancer
WO2023076876A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Mozart Therapeutics, Inc. Modulation of immune responses to viral vectors
AU2022379952A1 (en) 2021-11-05 2024-05-16 American Diagnostics & Therapy, Llc (Adxrx) Monoclonal antibodies against carcinoembryonic antigens, and their uses
WO2023086807A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
AU2022390134A1 (en) 2021-11-16 2024-05-16 Ac Immune Sa Novel molecules for therapy and diagnosis
CA3236006A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
AU2022397540A1 (en) 2021-11-25 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved antigen binding receptors
WO2023102077A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor conjugate cancer therapy
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
AU2022414067A1 (en) 2021-12-15 2024-05-23 Genentech, Inc. Stabilized il-18 polypeptides and uses thereof
WO2023131901A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. Materials and methods of il-1beta binding proteins
WO2023141445A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and conjugates and methods of use
TW202342519A (zh) 2022-02-16 2023-11-01 瑞士商Ａｃ 免疫有限公司 人源化抗ｔｄｐ－４３結合分子及其用途
WO2023172883A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses
WO2023173026A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
WO2023186760A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved folr1 protease-activatable t cell bispecific antibodies
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023194565A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
TW202406934A (zh) 2022-05-03 2024-02-16 美商建南德克公司 抗Ｌｙ６Ｅ抗體、免疫結合物及其用途
TW202402810A (zh) 2022-05-11 2024-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與ｖｅｇｆ—ａ及ｉｌ６結合之抗體及其使用方法
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023239803A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Angiex, Inc. Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020407A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Staidson Biopharma Inc. Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024030856A2 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunomodulatory proteins and related methods
WO2024030956A2 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Mozart Therapeutics, Inc. Cd39-specific binding agents and methods of using the same
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
WO2024028731A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors
US20240092859A1 (en) 2022-08-18 2024-03-21 Immunocore Ltd T cell receptors and fusion proteins thereof
WO2024037633A2 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd Formulations comprising g-csf and uses thereof
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024054929A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
WO2024068572A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Improved protease-activatable t cell bispecific antibodies
WO2024077018A2 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of taci-fc fusion immunomodulatory protein
WO2024077118A2 (en) 2022-10-06 2024-04-11 Bicara Therapeutics Inc. Multispecific proteins and related methods
WO2024077239A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
WO2024079010A1 (en) 2022-10-10 2024-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of a gprc5d tcb and cd38 antibodies
WO2024079015A1 (en) 2022-10-10 2024-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of a gprc5d tcb and imids
WO2024079009A1 (en) 2022-10-10 2024-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of a gprc5d tcb and proteasome inhibitors
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024094741A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody
WO2024102734A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome
WO2024100170A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to hla-a*02/foxp3
WO2024104933A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antigen binding molecules

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800815A (en) * 1903-05-05 1998-09-01 Cytel Corporation Antibodies to P-selectin and their uses
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
US4783399A (en) 1984-05-04 1988-11-08 Scripps Clinic And Research Foundation Diagnostic system for the detection of cytomegalovirus
US4783330A (en) 1984-11-15 1988-11-08 New England Medical Center Hospitals, Inc. Monoclonal antibodies to activated platelets
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
EP0272253A4 (en) 1986-03-07 1990-02-05 Massachusetts Inst Technology METHOD FOR IMPROVING GLYCOPROTE INSTABILITY.
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
DK0546073T3 (da) 1990-08-29 1998-02-02 Genpharm Int Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
CA2113113A1 (en) 1991-07-08 1993-01-21 Simon W. Kantor Thermotropic liquid crystal segmented block copolymer
CA2120240A1 (en) 1991-09-30 1993-03-31 Theresa M. Palabrica Inhibition of vascular narrowing using anti-padgen antibodies
DK0642356T3 (da) 1992-05-05 2003-08-04 Aeres Biomedical Ltd Antistoffer mod P-selectin og deres anvendelser
ATE196606T1 (de) 1992-11-13 2000-10-15 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörpern, die gegen ein differenzierung-antigen gerichtet sind, dessen expression auf menschliche b lymphozyt beschränkt ist, für die behandlung von b-zell-lymphoma
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1994025067A1 (en) * 1993-05-04 1994-11-10 Cytel Corporation Antibodies to p-selectin and their uses
AU684084B2 (en) * 1993-05-04 1997-12-04 Aeres Biomedical Limited Antibodies to P-selectin and their uses
EP0714409A1 (en) * 1993-06-16 1996-06-05 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
EP0753065B1 (en) 1994-03-29 2003-05-14 Celltech Therapeutics Limited Antibodies against e-selectin
GB9621295D0 (en) * 1995-12-07 1996-11-27 Cambridge Antibody Tech Specific binding members,materials and methods
PL209786B1 (pl) * 1999-01-15 2011-10-31 Genentech Inc Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna
DE60033530T2 (de) 1999-08-24 2007-10-31 Medarex Inc. Humane antikörper gegen ctla-4 und deren verwendungen
AU3942202A (en) 2000-11-30 2002-06-11 Medarex Inc Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
BR0307216A (pt) * 2002-01-28 2005-12-20 Medarex Inc Anticorpos monoclonais humanos para antìgeno de membrana especìfica de próstata (psma)
US8188231B2 (en) * 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US7317091B2 (en) * 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040110226A1 (en) * 2002-03-01 2004-06-10 Xencor Antibody optimization
PT1916001E (pt) * 2002-03-04 2011-07-18 Imclone Llc Anticorpos humanos específicos para kdr e suas utilizações
EP1553975B8 (en) * 2002-09-27 2023-04-12 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
AU2003301882A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Quantitative analysis of protein isoforms using matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry
DK1737891T3 (da) 2004-04-13 2013-03-25 Hoffmann La Roche Anti-p-selectin-antistoffer

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