JP2008508852A - 抗p−セレクチン抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、P−セレクチンと結合して、ヒト補体因子C1qと結合しないことを特徴とする抗体に関するものである。好ましくは、この抗体はNK細胞上のヒトFcγ受容体にも結合しない。本発明による抗体は、ヒト起源由来のFc部分を含む。好ましくは、これらの抗体はヒト化抗体またはヒト抗体である。これらの抗体は、特に末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)および重症肢虚血(CLI)による炎症障害および血栓障害を患う患者に利益をもたらす新しい発明的な性質を有する。
I.定義
用語「P−セレクチン」はHsu-Lin et al., J Biol Chem 259: 9121 (1984)およびMc Ever et al., J Clin Invest 84:92 (1989)に記載されたような、ヒト血小板および内皮細胞によって発現される140kDaのタンパク質を指す。このI型膜貫通糖タンパク質は、NH2末端レクチンドメインの後に上皮増殖因子(EGF)様ドメインおよび9個のコンセンサスリピートドメインが続いたものから構成される。P−セレクチンは、単一の膜貫通ドメインによって膜に固定され、短鎖の細胞質側末端を含む。本発明は、P−セレクチンによって仲介される一つまたは複数の生物学的活性、例えば、炎症活性または血栓活性を阻害できる抗体を提供する。この抗体はP−セレクチンに結合し、P−セレクチンとそのリガンドとの結合を妨害することによって作用する。
本発明は、P−セレクチンに結合する抗体であって、該抗体の可変H鎖アミノ酸配列CDR3がH鎖CDR3配列である配列番号38、39、40、41または42からなる群より選択されることを特徴とする、抗体を含む。
a)配列番号2のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号1によって定義されるL鎖可変ドメイン;
b)配列番号4のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号3によって定義されるL鎖可変ドメイン;
c)配列番号6のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号5によって定義されるL鎖可変ドメイン;
d)配列番号8のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号7によって定義されるL鎖可変ドメイン;
e)配列番号10のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号9によって定義されるL鎖可変ドメイン;
f)配列番号12のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号11によって定義されるL鎖可変ドメイン;
g)配列番号14のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号13によって定義されるL鎖可変ドメイン;
h)配列番号16のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号15によって定義されるL鎖可変ドメイン;
i)配列番号18のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号17によって定義されるL鎖可変ドメイン;
j)配列番号20のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号19によって定義されるL鎖可変ドメイン;
k)配列番号22のアミノ酸配列によって定義されるH鎖可変ドメインおよび配列番号21によって定義されるL鎖可変ドメイン。
a)配列番号1のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号2によって定義されるH鎖可変ドメイン、
b)配列番号3のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号4によって定義されるH鎖可変ドメイン、
c)配列番号5のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号6によって定義されるH鎖可変ドメイン、
d)配列番号7のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号8によって定義されるH鎖可変ドメイン、
e)配列番号9のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号10によって定義されるH鎖可変ドメイン、
f)配列番号11のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号12によって定義されるH鎖可変ドメイン、
g)配列番号13のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号14によって定義されるH鎖可変ドメイン、
h)配列番号15のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号16によって定義されるH鎖可変ドメイン、
i)配列番号17のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号18によって定義されるH鎖可変ドメイン、
j)配列番号19のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号20によって定義されるH鎖可変ドメイン、
k)配列番号21のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号22によって定義されるH鎖可変ドメイン。
(a)活性化血小板に対する白血球様HL60細胞の接着は0.05から0.3μg/mlのIC50値で阻害されるか、
(b)その抗体は白血球と血小板単層との相互作用を70%よりも大きく阻害するか、
(c)その抗体は3μg/mlの濃度でヒト流動系中の活性化内皮細胞に対する白血球の接着を60から90%の範囲で阻害するか、
(d)その抗体はC3タンパク質と結合しないか、
(e)その抗体は補体依存性細胞傷害作用(CDC)を誘発しないか、
(f)その抗体はNKエフェクター細胞上のFcγ受容体に結合しないか、または
(g)その抗体は抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)を誘発しない。
a)配列番号1のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号2によって定義されるH鎖可変ドメイン、
b)配列番号3のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号4によって定義されるH鎖可変ドメイン、
c)配列番号5のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号6によって定義されるH鎖可変ドメイン、
d)配列番号7のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号8によって定義されるH鎖可変ドメイン、
e)配列番号9のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号10によって定義されるH鎖可変ドメイン、
f)配列番号11のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号12によって定義されるH鎖可変ドメイン、
g)配列番号13のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号14によって定義されるH鎖可変ドメイン、
h)配列番号15のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号16によって定義されるH鎖可変ドメイン、
i)配列番号17のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号18によって定義されるH鎖可変ドメイン、
j)配列番号19のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号20によって定義されるH鎖可変ドメイン、
k)配列番号21のアミノ酸配列によって定義されるL鎖可変ドメインおよび配列番号22によって定義されるH鎖可変ドメイン。
(a)その抗体は補体因子C1qに結合しないようにさせる少なくとも一つのアミノ酸突然変異をFc部分に含むか、
(b)そのヒトH鎖定常部は配列番号25、配列番号26、および28からなる群より独立して選択されるアミノ酸配列を含むか、
(c)その抗体は配列番号23によって定義されるようなκL鎖定常部を含むか、
(d)その抗体は補体C1qに結合しないようにさせる少なくとも一つのアミノ酸突然変異を含むか、
(e)その抗体はIgG1v1、IgG1v2、およびIgG4v1からなる群より選択されるH鎖定常部を含むか、または
(f)その抗体はFab、F(ab’)2、もしくは一本鎖フラグメントである。
配列番号1 HuMab1004−001のLC1004−001L鎖可変ドメイン
配列番号2 HuMab1004−001のLC1004−001H鎖可変ドメイン
配列番号3 HuMab002のLC1004−002L鎖可変ドメイン
配列番号4 HuMab002のLC1004−002H鎖可変ドメイン
配列番号5 HuMab003のLC1004−003L鎖可変ドメイン
配列番号6 HuMab003のLC1004−003H鎖可変ドメイン
配列番号7 HuMab004(I)のLC1004−004L鎖(I)可変ドメイン
配列番号8 HuMab004(I)のLC1004−004H鎖(I)可変ドメイン
配列番号9 HuMab004(II)のLC1004−004L鎖(II)可変ドメイン
配列番号10 HuMab004(II)のLC1004−004H鎖(II)可変ドメイン
配列番号11 HuMab005のL鎖可変ドメイン
配列番号12 HuMab005のH鎖可変ドメイン
配列番号13 HuMab010(I)のL鎖可変ドメイン
配列番号14 HuMab010(I)のH鎖可変ドメイン
配列番号15 HuMab010(II)のL鎖可変ドメイン
配列番号16 HuMab010(II)のH鎖可変ドメイン
配列番号17 HuMab010(III)のL鎖可変ドメイン
配列番号18 HuMab010(III)のH鎖可変ドメイン
配列番号19 HuMab011のL鎖可変ドメイン
配列番号20 HuMab011のH鎖可変ドメイン
配列番号21 HuMab017のL鎖可変ドメイン
配列番号22 HuMab017のH鎖可変ドメイン
配列番号23 κL鎖定常部
配列番号24 γ1H鎖定常部
配列番号25 γ1H鎖定常部PVA236/GLPSS331(IgG1v1)
配列番号26 γ1H鎖定常部L234A/L235A(IgG1v2)
配列番号27 γ4H鎖定常部
配列番号28 γ4H鎖定常部S228/L235E(IgG4v1)
配列番号29〜32 H鎖CDR1
配列番号33〜37 H鎖CDR2
配列番号38〜42 H鎖CDR3
配列番号43〜44 L鎖CDR1
配列番号45〜46 L鎖CDR2
配列番号47〜52 L鎖CDR3
アミノ酸を3文字(Leu)または1文字の略号(L)のいずれかに省略する
抗体HuMab00Xを抗体00Xとも呼ぶ
L234は、EU番号(Kabat)により位置234のアミノ酸ロイシンを意味する
L234Aは、位置234のアミノ酸ロイシンがアラニンに交換されたことを意味する
PVA236は、236領域においてIgG1のELLGまたはIgG4のEFLGがPVAに修正されたことを意味する
GLPSS331は、331領域におけるIgG1のALPAPまたはIgG2のGLPAPがGLPSSに交換されたことを意味する
他のIgGサブクラスも同様に修正する
抗P−セレクチン抗体を生成するハイブリドーマ細胞系の発生
ハイブリドーマの培養
HuMabハイブリドーマをIMDM(Cambrex)、ウシ胎仔クローン1血清(Perbio Science)、ハイブリドーマクローニング因子原液(Igen)、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシン、2−メルカプトエタノール、HAT(Sigma-Aldrich)、およびカナマイシン(Invitrogen)中で37℃および5%CO2で培養した。
トランスジェニックマウスの免疫処置法
プロトコールA:
P−セレクチンの膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを欠如した組換え短縮型P−セレクチンをR&D Systemsから購入し、それを用いてHCo7トランスジェニックマウス10匹(雄5匹、雌5匹)GG2201系統(Medarex, San Jose, CA, USA)に免疫処置を行った。初回免疫処置には、PBS100μlに溶かした組換えP−セレクチン50μgをフロイントの完全アジュバント100μlと混合した。残りの免疫処置には、KLHとカップリングした組換えP−セレクチンを使用した。2回目の免疫処置には、KLHとカップリングした組換えP−セレクチン50μgをPBS100μlに溶かし、フロイントの不完全アジュバント100μlと混合した。残りの免疫処置には、KLHとカップリングした組換えP−セレクチン20μgをPBS100μlに溶かし、フロイントの不完全アジュバント100μlと混合した。腹腔内免疫処置から開始して、腹腔内投与と皮下投与とを交互にして免疫処置を行った。
HCo7トランスジェニックマウス(全て雌)3匹およびKMトランスジェニックマウス(全て雄)3匹GG2489系統(Medarex, San Jose, CA, USA)に、イムノアフィニティークロマトグラフィー(下記参照)によって無効のヒト血小板から精製した完全長P−セレクチンを用いて免疫処置を行った。初回免疫処置には、PBS100μlに溶かした精製P−セレクチン50μgをフロイントの完全アジュバント(CFA; Difco Laboratories, Detroit, USA)100μlと混合した。2回目の免疫処置にはPBS100μlに溶かした精製P−セレクチン50μgをフロイントの不完全アジュバント100μl(ICFA; Difco)と混合した。
免疫処置されたマウスの血清中抗P−セレクチン力価を抗原特異的ELISAによって決定した。平板(96平底ELISAプレート、Greiner)に、PBSに溶かした0.1μg/ml精製P−セレクチンを被覆し、室温で一晩被覆した。その後、ウェルをPBSTC(0.05%Tween20(Sigma-Aldrich Chemie BV)および2%ニワトリ血清(Gibco)を含むPBS)を用いて室温で1時間ブロッキングした。
血清中の抗P−セレクチン力価が十分な場合、PBS100μlに入れた組換えヒトP−セレクチン20μgを用いて、融合の4日および3日前にマウス静脈内に追加的に追加免疫処置を2回行った。
マウスを屠殺し、腹大動脈および大静脈に隣接する脾臓およびリンパ節を集めた。脾臓細胞およびリンパ節細胞と、融合パートナーであるSP2.0細胞との融合を標準的な操作法により行った。
融合の結果生じたハイブリドーマがヒト抗体を発生するかどうかを決定するために、κ−ELISAを行った。4℃で一晩インキュベートすることによってPBSで1/10000に希釈したラット抗ヒトIgGκL鎖抗体(DAKO)をELISAプレートに被覆した。ウェルの中身を捨てた後で、室温で1時間PBSTCと共にインキュベートすることによってプレートをブロッキングした。その後、PBSTCで1/2に希釈したハイブリドーマ培養上清と共にウェルをインキュベートした。PBSTCで1/2に希釈した培地を陰性対照として使用し、PBSTCで1/100に希釈したκL鎖陽性マウス血清を陽性対照として役立てた。続いて、ウェルを3回洗浄して、PBSTCで1/2000に希釈したHRP結合ラット抗ヒトIgG F(ab’)2(DAKO)と共に37℃で1時間インキュベートした。ウェルを3回洗浄して、新鮮調製したABTS(登録商標)溶液(1mg/ml)を用いて暗条件で室温(RT)で30分間アッセイ液を発色させた。ELISAプレートリーダーを用いて405nmで吸光度を測定した。
P−セレクチンHuMabのL鎖可変部VLおよびH鎖可変部VHをコードするヌクレオチド配列を標準的なcDNA合成/PCR法によって単離した。
抗P−セレクチンHuMabL鎖をコードしている遺伝子およびH鎖をコードしている遺伝子を哺乳動物細胞発現ベクターに別々に集めた。
・ ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)由来前初期エンハンサーおよびプロモーター、
・ Kozak配列を含む合成5’−UT、
・ シグナル配列イントロンを含むマウス免疫グロブリンH鎖シグナル配列、
・ 5’末端に独特のBsmI制限部位と、スプライスドナー部位と、3’末端に独特のNotI制限部位とを有して配列した、クローニングされた抗P−セレクチンHuMab可変部L鎖cDNA、
・ イントロン2マウスIg−κエンハンサーを含むヒトゲノムκ遺伝子定常部(Picard, D., and Schaffner, W. (1984) Nature 307, 80-82)、ならびに
・ ヒト免疫グロブリンκ−ポリアデニル化(「ポリA」)シグナル配列。
・ ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)由来前初期エンハンサーおよびプロモーター、
・ Kozak配列を含む合成5’−UT、
・ シグナル配列イントロンを含む修飾されたマウス免疫グロブリンH鎖シグナル配列、
・ 5’末端に独特のBsmI制限部位と、スプライスドナー部位と、3’末端に独特のNotI制限部位とを有して配列した、クローニングされた抗P−セレクチンHuMab可変部H鎖cDNA、
・ マウスIgμ−エンハンサーを含むヒトゲノムγ1H鎖遺伝子定常部(Neuberger, M. S. (1983) Embo J2, 1373-1378)、
・ ヒトγ1−免疫グロブリンポリアデニル化(「ポリA」)シグナル配列。
・ ヒグロマイシン耐性遺伝子
・ エプスタン・バールウイルス(EBV)の複製起点oriP
・ E.coliでのベクターpUC18の複製を可能にする、このプラスミド由来の複製起点、および
・ E.coliにアンピシリン耐性を付与するβ−ラクタマーゼ遺伝子。
ヒトゲノムγ1定常部およびγ1免疫グロブリンポリアデニル化(「ポリA」)シグナル配列を、ヒトゲノムγ4定常部およびγ4−免疫グロブリンポリアデニル化シグナル配列に交換することによって、抗P−セレクチンγ1H鎖発現プラスミドから抗P−セレクチンγ4H鎖プロトタイプの発現プラスミドを得た。
突然変異抗P−セレクチンγ1およびγ4H鎖をコードする発現プラスミドを、QuickChange(商標)部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene)を使用した野生型発現プラスミドの部位特異的突然変異誘発によって生み出した。
10%超低濃度IgG FCS(Gibco)、2mMグルタミン(Gibco)、1%v/v 非必須アミノ酸(Gibco)、および250μg/mlG418(Roche)を補充したDMEM(Gibco)中で培養した接着HEK293−EBNA細胞(ATTC#CRL−10852)の一過性トランスフェクションによって組換えHuMabを発生させた。トランスフェクションにFugene(商標)6(Roche)トランスフェクション試薬を、試薬(μl)対DNA(μg)の比が3:1から6:1の範囲で使用した。L鎖をコードするプラスミド対H鎖をコードするプラスミドのモル比を1:2から2:1で用いて、二つの異なるプラスミドから免疫グロブリンL鎖およびH鎖を、発現させた。HuMabを含む細胞培養上清をトランスフェクションの4日後および11日後に採集した。精製まで上清を−20℃で保存した。
装置:
機器:BIACORE(登録商標)2000
チップ:CM5
カップリング法:アミンカップリング
緩衝液:HBS(HEPES、NaCl)、pH7.4、25℃
材料および方法:
細胞接着アッセイ:接着アッセイではマイクロタイタープレートに被覆したP−セレクチンに対する白血球様HL60細胞(ATCC CCL240)の接着に及ぼすHuMabの効果を評価した。HL60細胞をBCECF−AM(2’,7’−ビス−(2−カルボキシエチル)−5−(および−6−)カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル、カタログ番号216254、Calbiochem)で標識した。150mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、20mM Tris(pH7.4)、および0.0005%Tx100を含む緩衝液中の濃度1μg/mlの完全長精製P−セレクチン(精製法については上記参照)を96ウェルプレート(Nunc Immunoplate Maxisorp F96)に4℃で一晩被覆した。その後、3.5%ウシ血清アルブミン(BSA, Fluka)を含む上記緩衝液で室温(RT)で2時間ウェルをブロッキングした。1%BSAを含む上記緩衝液にP−セレクチンHuMabまたは参照マウスP−セレクチン抗体(WAPS12.2、各ハイブリドーマ細胞系はATCCが提供)を様々に希釈した液50μlと共に、これらのウェルをRTで20分間予備インキュベートした。標識HL60細胞(50μl、細胞70000個/ウェル)を加えて、RTで45分間結合させた。一部の実験では、Fc受容体をブロッキングするために20μg/mlのヒトIgG1と共にHL60細胞を30分間予備インキュベートしてから、それらの細胞をウェルに加えた。未結合のHL60細胞を静かに洗浄する(上記緩衝液で4回)ことによって除去してから、接着した細胞をNP−40(Fluka、H2Oに溶かした1%溶液)120μlで溶解させた。上清100μlをプレートに移して、発光分光分析装置LS50B(Perkin Elmer)を使用して励起波長485nmおよび発光538nmで各蛍光を測定した。
HL60細胞接着アッセイでは、P−セレクチン抗体はHL60細胞が0.08〜0.5μg/mlの範囲のIC50値で精製P−セレクチンに接着するのを阻害した。抗体のFc部分に突然変異が導入されたが、HuMabのIgG4およびIgG1変異体の両方は、図1に示すように0.08〜0.11μg/mlのIC50値を有して、親抗体よりも強力であった。HL60細胞をヒトIgG1と予備インキュベートした場合、図1のHuMab002について実証されたようにIC50値の約3から4倍の低下となって非突然変異親抗体の効力も増加した。この結果は、接着アッセイでの突然変異体の有効性が増加したことの主な原因が、その抗体のFc部分がFcγ受容体に対することを介して、P−セレクチンに対するHL60細胞の接着が除去されることであると示唆している。
材料および方法:P−セレクチンHuMabの交差反応性を、(i)FACS分析を用いてラットおよびカニクイザル由来活性化血小板に対するHuMabの結合、ならびに(ii)HL60細胞に対するラットおよびカニクイザル血小板の接着を評価するロゼット形成アッセイでのそれらの抗体の阻害活性を測定することによって評価した。
材料および方法:E−およびL−セレクチンと比べたP−セレクチンHuMabの選択性を、組換えE−およびL−セレクチンに対する抗体(ADP1およびADP2、R&D Systems)の結合を測定する無細胞ELISAと、E−セレクチンCHOトランスフェクタントおよびL−セレクチン300.19トランスフェクタントに対する抗体の結合を測定する細胞性ELISAとで決定した(Goetz et al., J Cell Biol 137:509 (1997); Ley et al., Blood 82:1632 (1993)に記載されているようにトランスフェクタントを発生させた)。
本発明の抗体は、E−およびL−セレクチンに比べて高度に選択性であった。これらの抗体は0.01から0.08μg/ml、好ましくは0.01から0.04μg/mlの範囲のEC50値でP−セレクチンCHO細胞に結合したが、E−セレクチンCHO細胞およびL−セレクチン300.19に対するEC50値は50μg/mlよりも明らかに大きく、好ましくは100μg/mlよりも大きかった。HuMab002は細胞性ELISAでE−およびL−セレクチンに比べて4000倍よりも大きい選択係数を伴う最高の選択性を有した。さらに、HuMab002は、濃度100μg/mlまでのベースラインレベルを超えてE−およびL−セレクチントランスフェクタントに結合しない。HuMab002のFc変異体IgG4v1およびIgG1v1の選択性は、親HuMab002の選択性と類似している(図4a〜c)。
血小板単層への白血球接着に及ぼすP−セレクチンHuMabの効果
材料および方法:
血管壁損傷部および血小板血栓の部位への白血球の動員に及ぼすP−セレクチン抗体の効果について取り組みために、異なる剪断速度でヒト白血球とヒト血小板との相互作用を測定できるヒト血流系を、本質的に記載されたように使用した(Kirchhofer et al., Blood 89:1270 (1997))。平行平板型潅流装置に健康ドナーの前肘静脈から採取したヒト全血で、損傷して露出した血管壁を模倣するコラーゲン表面に潅流した。以前に記載されたようにコラーゲンを被覆したカバースリップを調製した(Kirchhofer et al., Blood 89:1270 (1997))。それらのカバースリップを3個の平行平板型潅流チャンバーに配置した。異なる剪断速度(65/sおよび280/s)の測定を可能にするために、異なる寸法の潅流チャンバーを使用して、一定の血流1ml/minでコラーゲン被覆カバースリップ上に血液を潅流させた。潅流装置と離れて位置する個別のローラーポンプで血流を制御した。静脈から採血して3本の管にその血液を分注した直後に、GPIIb/IIIa阻害剤(0.5μmol/ラミフィバン)を加えて血小板の凝集を防止して血小板単層を発生させた。同時に、P−セレクチン抗体(HuMab、突然変異体、各参照抗体、または対照としてヒトIgG1およびIgG4)を種々の濃度で投与して、次に、コラーゲン被覆カバースリップを含む潅流チャンバーに血液−阻害剤混合物を導入した。5.5分間の潅流時間の後で、流動を中断せずにPBSで潅流チャンバーを3分間潅流した。流動を短時間中断した後で、チャンバーをPBSに溶かした3%パラホルムアルデヒドで1ml/minで2分間固定した。次に、カバースリップをチャンバーからはずし、PBSに溶かした3%パラホルムアルデヒドで4℃で1時間再び固定し、PBS−0.03%ナトリウムアジド中で保存した。血小板単層に接着している白血球数を評価するために、風乾した後でカバースリップをDiff-Quick溶液(Dade Behring AG)で染色してMerckoglas(Merck, Germany)に包埋した。画像解析システム(MCID, Imaging Research Inc.)を使用して、カバースリップの先端から1mm離れた、血流に垂直方向の標準領域に接着している白血球数を決定した。剪断速度65/sおよび280/sで白血球数を計数した面積は、それぞれ3.1mm2および2.1mm2を有した。
P−セレクチンHuMabは血小板単層に対する白血球の接着を濃度依存的に阻害した。剪断速度65/sおよび濃度10μg/mlでHuMabは白血球の接着を60〜99%、好ましくは70〜99%阻害した。HuMabの阻害効果は、静脈の剪断速度65/sよりも高い剪断速度280/s(動脈の状況に近い)の方が顕著であった。全体的に、剪断速度280/sで接着している白血球数は、65/sの場合よりも小さかった。Fc変異体を各親抗体と比べると、HuMab002とその変異体IgG4v1およびIgG1v1とについて実証されたように、それらの抗体はex vivo潅流チャンバーで類似した阻害活性を有した(図5)。インビトロアッセイでみられた親抗体に比べて突然変異体で増加した阻害活性は、ex vivo潅流チャンバーでは観察されなかった。これは、ヒト全血で白血球のFcγ受容体が飽和していることが原因であろう。
材料および方法:
剪断条件でのP−セレクチンHuMabの抗炎症能について取り組むために、内皮細胞をカバースリップ上に被覆した設定で、上に挙げたヒト血流系を使用した。Jaffeら、1993の方法(完全な引用を添えられたい)によりII型コラゲナーゼ(Roche Switzerland)で消化することによって臍帯からヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を単離した。それらの細胞を20%ウシ胎仔血清(Gibco, Auckland)、100IU/mlペニシリン(Gibco, Auckland)、0.1mg/mlストレプトマイシン(Gibco, Auckland)、2mmol/l L−グルタミン(Gibco, Auckland)、10U/mlヘパリン(Sigma)、および50μg/ml EC成長補助剤(Sigma, Germany)を補充した199培地(M199, Sigma, Germany)中で1%ゼラチンを被覆した組織培養フラスコに入れて培養した。HUVECを集密まで(約4日)成長させ、トリプシン/エチレンジアミン四酢酸(Gibco, Auckland)と共に継代して、1%ゼラチン(Fluka, Germany)で予め被覆したThermanoxプラスチックカバースリップ上に蒔いた(EC約200000個/カバースリップ)。HUVECを沈降させ、HUVECは1〜2日で集密となった。潅流開始の24時間前に20ng/ml IL−4(R&D Systems)で、潅流の5〜10分前に10−4Mヒスタミン(Fluka, Germany)でこれらの細胞を刺激した。各実験を第1回継代のHUVECで行った。刺激されたHUVECの集密単層を有するカバースリップを上記のような平行平板型潅流チャンバーに配置した。上記の潅流実験と同様に、健康ドナーから全血を採取した。しかし、これらの実験ではトロンビン阻害剤Ro−46−6240(10μM)で血液の凝固を阻止して、種々の濃度のP−セレクチン抗体(HuMab、突然変異体、各参照抗体)または対照としてヒトIgG1およびIgG4と共に、活性化内皮細胞上を潅流する直前に5分間予備インキュベートした。血流を1ml/minに、剪断速度を65/sに、かつ潅流時間を5.5分間に調整した。PBSを用いた3分間の洗浄時間の後で、接着している白血球を有するHUVECを上記と同じ流動条件で3%パラホルムアルデヒドで2分間固定した。次に、チャンバーからカバースリップを取り出し、新鮮固定液に1時間浸し、PBS−0.02%アジ化ナトリウム中で保存した。形態分析のために、修飾ビオチン化抗マウス免疫グロブリン(Animal Research Kit, Dako, USA)を使用して予め標識した、白血球共通抗原CD45に対するマウス抗体で白血球を染色した。核をヘマトキシリン(J.T Baker, Holland)で対比染色した。
IL−4およびヒスタミンの組み合わせを用いたHUVECの刺激は、P−セレクチンの発現と、種々の種類の白血球の接着とを招き、(PMNおよび好酸球を含めた)顆粒球が接着している白血球の主要な部分を構成した。本発明のHuMabは、3μg/mlで総白血球数の60〜90%の接着を阻害した。全体的に、Fc変異体の阻害活性は非突然変異HuMabの阻害活性と有意には異ならなかった。
C1qおよびC3c結合ELISA:
本発明の抗体がC1qの結合およびC3の活性化を誘導する能力を決定するために、ELISA法を使用した。C1qは適応免疫系の一部であり、免疫複合体と結合するといくつかの酵素前駆体の連続活性化を誘発する。それらの酵素は順番にC3分子の開裂を引き起こし、これは炎症反応の開始、外来または異常粒子のオプソニン化、および細胞膜の溶解を招く場合がある。
本発明によるHuMab002は、ハイブリドーマおよびトランスフェクトーマ由来材料に関してそれぞれ0.946μg/mlおよび1.159μg/mlのEC50値と、0.987および0.711のBmax(OD405)値とから示されるように、効率的にC1qと結合できた。予想通り、OD405でのBmax値0.222により示されるように、陰性対照であるヒトIgG4はC1qと結合しなかった。しかし、試験した三つのFc変異体全て(IgG4v1、IgG1v1、IgG1v2)は、それぞれ0.132、0.119、および0.132のOD405 Bmax値によって示されるようにC1qと結合する能力を欠如した(表3)。C1qとの結合能と一致して、(ハイブリドーマおよびトランスフェクトーマ由来)HuMab002に対するC3の沈着は抗体濃度依存的に起こり、EC50値は2.7μg/mlから8.3μg/mlの範囲であった。しかし、三つのFc変異体全ては、それぞれ0.104、0.156、および0.133のOD405 Bmax値によって示されるように、C3の沈着を開始できなかった(表3)。
IgG抗体依存性細胞傷害効果は、エフェクター細胞上のFcγ受容体によって仲介される。ヒト血液由来FcγR発現エフェクター細胞に対する、ハイブリドーマおよびトランスフェクトーマ由来HuMab002と、突然変異抗体と、対照抗体との結合をFACS分析によって検討した。
FcγRI IIA1.6トランスフェクタントまたは新鮮単離したエフェクター細胞を抗体と共にインキュベートして、抗体の結合をFITC標識ウサギ抗ヒトIgG F(ab)2(DAKO)、またはFITC標識ウサギ抗ヒトIgG F(ab)2(BD/Pharmingen)を用いて検出した。HuMab002(一過性トランスフェクトーマおよび/またはハイブリドーマ由来材料、ならびに突然変異体)を濃度1μg/ml(IIA1.6トランスフェクタント)または10μg/ml(エフェクター細胞)で試験した。一次抗体またはヒトIgG4(10μg/ml)の不在を陰性対照として使用した。IIA1.6細胞上のFcγRIの発現を検出するために、FITC標識マウス抗ヒトCD64(BD/Pharmingen)を使用した。NK細胞に富む末梢血単核細胞を使用した実験では、PE標識マウス抗ヒトCD56(BD/Pharmingen)を使用した二重染色によってNK細胞を同定した。FSC/SSCプロフィールに基づいて顆粒球および単球を同定した。
本発明によるHuMab002は、顆粒球、単球、およびNK細胞に対する結合によって示されるようにFcRに結合できた。試験した三つのFc変異体全て(IgG4v1、IgG1v1、およびIgG1v2)はNK細胞に結合する能力を完全に欠如していた(表4)。さらに、HuMab002は顆粒球および単球に効率的に結合したが、表5および6に抗体に結合している細胞の率によって示されるように、突然変異体はヒトIgG4に対する一次抗体の不在に匹敵する結合レベルを示した。これは、突然変異体がエフェクター細胞上のFcRと相互作用する能力を欠如したことを示している。
Claims (23)
- P−セレクチンに結合し、補体因子C1qに結合せず、ヒト起源由来のFc部分を含む抗体であって、L234、L235、D270、N297、E318、K320、K322、P331、および/もしくはP329に少なくとも一つの突然変異を含むヒトサブクラスIgG1の抗体であるか、またはS228がPに置換され、L235がEに置換されたヒトサブクラスIgG4の抗体であることを特徴とする抗体。
- ハイブリドーマ細胞系DSM ACC2640、DSM ACC2641、またはDSM ACC2642。
- ハイブリドーマ細胞系DSM ACC2640、DSM ACC2641、またはDSM ACC2642から入手できる抗P−セレクチン抗体。
- a)ヒト抗体またはヒト化抗体であり、かつ
b)P−セレクチンとE−および/またはL−セレクチンとをマイクロタイタープレートに被覆するELISAアッセイでのEC50値によって測定されるように、E−またはL−セレクチンよりもP−セレクチンに対して少なくとも1000倍高く特異的に結合することを特徴とする抗P−セレクチン抗体。 - 請求項1、3、または4記載の抗体分子をコードする核酸分子。
- 請求項5記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項6記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1、3、または4記載の抗体分子を調製するための方法であって、該抗体分子の合成を可能にする条件で請求項7記載の宿主細胞を培養する工程と、該培養物から該抗体分子を回収する工程とを含む方法。
- 請求項1、3、もしくは4記載の抗体分子または請求項8記載の方法によって生成される抗体分子を含む組成物。
- 薬学的組成物または診断用組成物である、請求項9記載の組成物。
- 請求項1、3、または4記載の抗体と、少なくとも一つの薬学的に許容されうる賦形剤とを含む薬学的組成物。
- 治療を必要とする患者を処置するための方法であって、請求項1、3、または4記載の治療有効量の抗体を該患者に投与することを特徴とする方法。
- 治療のための請求項1、3、または4記載の抗体の使用。
- 炎症障害および血栓障害を予防および処置するための医薬を調製するための、請求項1、3、または4記載の抗体の使用。
- PAODまたはCLIの処置のための、請求項14記載の使用。
- 請求項1、3、または4記載の抗体分子、請求項5記載の核酸分子、請求項6記載のベクター、または請求項7記載の宿主細胞を含むキット。
- 抗体を含む組成物であって、該抗体がP−セレクチンと結合し、ヒト起源由来のFc部分を含み、かつ補体因子C1qと結合しないことを特徴とする組成物。
- 薬学的組成物または診断用組成物である、請求項17記載の組成物。
- 治療を必要とする患者を処置するための方法であって、P−セレクチンと結合し、ヒト起源由来のFc部分を含み、かつ補体因子C1qと結合しない治療有効量の抗体を該患者に投与することを特徴とする方法。
- 治療のための、P−セレクチンと結合し、ヒト起源由来のFc部分を含み、かつ補体因子C1qと結合しない抗体の使用。
- 炎症障害および血栓障害の予防および処置のための医薬を調製するための、P−セレクチンと結合し、ヒト起源由来のFc部分を含み、かつ補体因子C1qと結合しない抗体の使用。
- PAODおよびCLIの処置のための請求項21記載の使用。
- 本明細書に記載した発明。
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