JP2022524074A - 抗HER2 MABと組み合わせたHER2xCD3二重特異性抗体によるがんの処置 - Google Patents
抗HER2 MABと組み合わせたHER2xCD3二重特異性抗体によるがんの処置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願には、ASCII形式にて電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表が含まれる。2020年3月4日に作成された前記ASCIIコピーは、50474-197WO2_Sequence_Listing_3.4.20_ST25という名称であり、8,354バイトのサイズである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記およびその他の科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することを意図する。いくつかの事例では、一般的に理解される意味を有する用語が、明確性および/または容易な参照のために本明細書において定義されているが、本明細書にそのような定義を含めることは、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されるものに対する実質的な相違を表すと解釈されるべきではない。
100×分率X/Y
本発明は、HER2抗体(例えば、HER2 TDB(例えば、BTRC4017A)および追加のHER2抗体(例えば、TDBではないHER2抗体、例えば、トラスツズマブ)の投与を含む処置レジメン)を投与する改善された方法を提供する。このような方法は、HER2陽性腫瘍に対して増大した特異性を提供することができ、それにより、オンターゲット/オフ腫瘍効果などの望ましくない効果を低減する。本発明は、HER2抗体(例えば、二価の単一特異性HER2抗体、例えば、トラスツズマブ)と、HER2抗体と同じHER2ドメイン(例えば、HER2のドメインIV)を結合するHER2 TDB(例えば、BTRC4017)とを用いて対象を同時処置(co-treating)することによって、治療指数の増加を達成できるという発見に部分的に基づく。治療指数の増加は、HER2抗体の非存在下でのHER2 TDBによる処置と比較して、オンターゲット/オフ腫瘍効果を経験する可能性の減少を伴うことができる。これに加えてまたはこれに代えて、治療指数の増加は、第1のHER2抗体の非存在下での第2のHER2抗体による処置と比較して、免疫原性副作用を経験する可能性の減少を伴うことができる。
(b)例えば、以下によって決定される肝機能異常:
(i)ASTまたはALTが正常値の上限(ULN)の3倍超であり、総ビリルビンがULNの2倍超である、但し、以下の場合を除く:2以下のグレードのCRS(Leeら、Blood 2014,124:188-195によって確立された基準によって定義される)の状況で上記が発生し、3日未満のうちに1以下のグレードに回復し、かつ個別の臨床検査値のグレードがいずれも3を超えない場合には、これはDLTとはみなされない;
(ii)あらゆるグレード3のASTまたはALT上昇、但し、以下の場合を除く:2以下のグレードのCRS(Leeら、Blood 2014,124:188-195によって確立された基準によって定義される)の状況で上記が発生し、3日未満のうちに1以下のグレードに回復する場合には、これはDLTとはみなされない。転移性肝病変を有する患者において、注入後に始まり、1週間以内にグレード2以下またはベースラインに回復するビリルビン、トランスアミナーゼおよび/またはγ-グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)のグレード3の一過性増加は、DLTとはみなされない;
(c)7日を超えて持続するグレード3以上のリンパ球減少;
(d)7日を超えて持続するグレード4以上の好中球減少症(ANC<500細胞/μL);
(e)グレード3以上の発熱性好中球減少症;
(f)グレード4以上の貧血;
(g)グレード4以上の血小板減少症もしくは臨床的に有意な出血を伴うグレード3の血小板減少症;および/または
(h)グレード3以上の非血液学的非肝性有害事象であって、別の明確に特定可能な原因に起因しないもの、但し、以下の場合を除く:(i)標準治療によって、3日以内にグレード2以下に回復するグレード3の悪心もしくは嘔吐;(ii)適切な処置によって、7日以内にグレード1以下に回復するグレード3の下痢、大腸炎もしくは腸炎;(iii)7日以内にグレード2以下に回復するグレード3の疲労;(iv)グレード3の発熱(24時間以下40°C超と定義される);(v)無症候性であり、治験責任医師によって臨床的に有意でないと考えられるグレード3の臨床検査異常;(vi)プレドニゾン10mg/日以下と同等の治療によって、7日以内にグレード2以下に回復するグレード3の発疹;(vii)対症療法により適切に管理することができる、もしくは7日以内にグレード2以下に回復するグレード3の関節痛;(viii)注入の24時間以内に開始し、7日以内にグレード2以下に回復する既知のもしくは疑われる腫瘍の部位に局在する局所的な疼痛、刺激もしくは発疹として定義されるグレード3の腫瘍フレア;(ix)注入の24時間以内に開始し、当該事象の開始後2日以内にグレード2以下に回復するグレード3の低酸素症;または(x)転移性肺病変を有する患者において、注入の24時間以内に開始し、当該事象の開始後2日以内にグレード1もしくはベースラインに回復する局所的な肺水腫および24時間以内に回復する気管支痙攣に続発するグレード3の呼吸困難。
a低用量昇圧剤:以下の表2に示されている用量未満での単一の昇圧剤。
b高用量昇圧剤:以下の表2に定義されているとおり。
HER2陽性がん
HER2 TDBおよび追加のHER2抗体による同時処置
特定の実施形態において、本明細書のHER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体は、HER2結合ドメイン、CD3結合ドメインまたは両方に関して、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10-8Mまたはそれ未満、例えば10-8~10-13M、例えば10-9M~10-13M)の解離定数(KD)を有する。
ある特定の実施形態において、HER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体は抗体断片であり、例えば、HER2 TDBの抗体断片は、HER2およびCD3に結合する。抗体断片としては、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、およびscFv断片、ならびに以下に記載する他の断片が挙げられるがこれらに限定されない。特定の抗体断片の概説としては、Hudsonら、Nat.Med.9:129-134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説としては、例えばPluckthun、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、vol.113、RosenburgおよびMoore eds.(Springer-Verlag、New York)、pp.269-315(1994)を参照されたい;また、国際公開第93/16185号ならびに米国特許第5,571,894号および同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFabおよびF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある一定の実施形態において、本明細書に記載される方法に従って使用するためのHER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号;およびMorrisonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)に記載されている。一つの例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)とヒト定常領域とを含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスまたはサブクラスから変化させられた「クラス転換された」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
HER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製され得る。二重特異性抗体を作製する技術には、異なる特異性を有する2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の組換え共発現(MilsteinおよびCuello、Nature 305:537(1983)参照)、国際公開第93/08829号およびTrauneckerら、EMBO J.10:3655(1991)参照)、および「ノブインホール」設計(例えば、米国特許第5,731,168号参照)が含まれるが、これらに限定されない。二重特異性抗体の「ノブインホール」設計はノブを含む第1のアームと第1のアームのノブがその中に結合し得るホールを含む第2のアームとを生成するために使用され得る。TDBのノブは、一実施形態において、抗CD3アーム上に存在し得る。あるいは、本発明の二重特異性抗体のノブは、抗HER2アーム上に存在し得る。本発明のTDBのホールは、一実施形態において、抗CD3アーム上に存在し得る。あるいは、本発明のTDBのホールは、抗HER2アーム上に存在し得る。いくつかの例において、ノブインホール技術を用いて作製されたHER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体は、1つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインを含み得、1つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインは、第1のCH1(CH11)ドメイン、第1のCH2(CH21)ドメイン、第1のCH3(CH31)ドメイン、第2のCH1(CH12)ドメイン、第2のCH2(CH22)ドメインおよび第2のCH3(CH32)ドメインから選択される。いくつかの例において、1つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの例において、CH31ドメインおよびCH32ドメインは、それぞれ隆起または空洞を含み、CH31ドメイン中の隆起または空洞は、それぞれ、CH32ドメイン中の空洞または隆起中に配置可能である。いくつかの例において、CH31およびCH32ドメインは、隆起と空洞の間の境界面において会合する。いくつかの例において、CH21およびCH22ドメインはそれぞれ、隆起または空洞を含み、CH21ドメイン中の隆起または空洞は、CH22ドメイン中の空洞または隆起中にそれぞれ配置可能である。いくつかの例において、CH21およびCH22ドメインは、前記隆起と空洞の間の境界面において会合する。
いくつかの例では、上記のHER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体のアミノ酸配列バリアントが想定される。例えば、HER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体の一方または両方の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合があり得る。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。このような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および/または抗体のアミノ酸配列内の残基への挿入、および/または抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、最終的な構築物に到達するために、欠失、挿入および置換の任意の組合せを作製することができる。
ある特定の実施形態において、1つまたはそれより多くのアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。置換による変異導入のための関心対象の部位には、HVRおよびFRが含まれる。保存的置換は、表3において、「好ましい置換」の見出しで示されている。より実質的な変化は、表3において、「例示的な置換」という見出しで提供されており、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下でさらに記載されているとおりである。アミノ酸置換は、関心対象の抗体中に導入され得、生成物は、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCに関してスクリーニングされ得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
いくつかの例において、本発明の方法は、二重特異性抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変されたHER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体バリアントを(例えば、分割された用量漸増投薬レジメンの状況において)対象に投与することを含む。本発明のHER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つまたはそれより多くのグリコシル化部位が創出または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって都合よく達成され得る。
いくつかの例において、二重特異性抗体のFc領域に導入された1つまたはそれより多くのアミノ酸修飾を有するHER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体バリアント(すなわち、Fc領域バリアント(例えば、米国特許出願公開第2012/0251531号を参照))は、本発明の方法に従い、HER2陽性がんを有する対象へ投与され得る。Fc領域バリアントは、1つまたはそれより多くのアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態において、二重特異性抗体の1つまたはそれより多くの残基がシステイン残基で置換されているシステイン操作された抗HER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体、たとえば、「thioMAb」を作製することが望ましいことがあり得る。特定の実施形態において、置換された残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性チオール基は、これにより二重特異性抗体の接近可能な部位に配置され、薬物部分またはリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体を抱合させ、免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。ある特定の実施形態において、以下の残基のうちの任意の1つまたはそれより多くがシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、および重鎖Fc領域のS400(EU付番)。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されているように作製され得る。
いくつかの例において、HER2 TDBおよび/または追加のHER2抗体は、本分野において公知であり容易に入手可能である追加の非タンパク質性部分を含有するように修飾され、本明細書に記載されている方法に従って対象に投与され得る。抗体の誘導体化に適した部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されるものではない。水溶性ポリマーの非限定的な例としてはポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、およびデキストランまたはポリ(N-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキサイド(prolypropylene oxide)/エチレンオキドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコールおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中での安定性のため、製造上の利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量であり得、分岐または非分岐であり得る。抗体に付着されるポリマーの数は様々であり得、1つより多くのポリマーが付着している場合には、ポリマーは同一の分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化のために使用されるポリマーの数および/または種類は、改良されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定された条件下で治療に使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない考慮事項に基づいて決定することができる。
HER2 TDBおよび追加のHER2抗体は、適正医療規範に合致する様式で投薬および投与される。本明細書で提供される処置レジメンは、本明細書に記載されているHER2 TDBのいずれかと追加のHER2抗体(例えば、TDBではないHER2抗体、例えば、トラスツズマブ)との同時処置を含み、追加のHER2抗体はHER2 TDBの投与前(例えば、HER2 TDBの最初の投与前および/またはHER2 TDBの任意のその後の投与の投与前)に投与される。
HER2陽性がんを有する対象を処置する本明細書に記載されている方法のいずれかのいくつかの例において、処置レジメンは、1つまたはそれより多くの追加の治療剤の投与を含み得る。
上記HER2 TDBおよび/またはHER2抗体の薬学的組成物および製剤は、所望の純度を有するこのような薬剤を1つまたはそれより多くの任意の薬学的に許容され得る担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で混合することにより調製することができる。薬学的に許容され得る担体は、一般的に、使用される用量および濃度においてレシピエントに無毒であり、ホスファートシトラートおよびその他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);および/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容され得る担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質などの間質(insterstitial)薬物分散剤を更に含む。rHuPH20を含む特定の例示的なsHASEGPおよび使用方法は、米国特許出願公開第2005/0260186号および同第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、1つまたはそれより多くの追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えば、コンドロイチナーゼと組み合わされる。
本発明は、さらに、HER2陽性がんの処置または予防に有用な材料を含む製品を提供する。製品は、容器と、容器上のまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器、静注溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。容器は、単独でまたは別の組成物との組合せで、症状を処置するかまたは予防するために有効である組成物を保持し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、静注溶液袋または皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性物質は本明細書に記載されているHER TDBである。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択されたHER2陽性がん(例えば、HER2陽性乳がんまたはHER2陽性胃がん)を処置するために使用されることを示し、本明細書中に記載される投薬レジメンの少なくとも1つに関連する情報をさらに含む。さらに、製品は、(a)その中に組成物が含有された第1の容器であって、組成物がHER2 TDBを含む第1の容器と、(b)その中に組成物が含有された第2の容器であって、組成物がさらなるHER抗体(例えば、多価(例えば、二価)HER2結合抗体、例えば、トラスツズマブ)を含む第2の容器とを含み得る。これに代えてまたはこれに加えて、製品は、(a)追加の治療剤、および/または(b)注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容され得る緩衝液を含有する1つまたはそれより多くのさらなる容器をさらに含み得る。容器は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針および注射器などの、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
以下は、本発明の方法の実施例である。上記の一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態が実施され得ることが理解される。
[実施例1] BTRC4017Aおよびトラスツズマブ同時処置の前臨床的有効性
HER2陽性がんに相当するHER2増幅されたKPL4細胞株を使用して、BTRC4017A活性に対するトラスツズマブの影響をインビトロおよびインビボで試験した。この組合せの影響はまた、正常なヒト組織HER2レベルと同様に、低レベルのHER2を発現するHT55細胞株を使用してモデル化した。HT55腫瘍は、低レベルのHER2を発現する正常細胞/組織に対するオンターゲット活性をモデル化するために使用されたのに対して、KPL4腫瘍細胞はHER2過剰発現腫瘍に相当する。MCF7は、陰性対照として含められたHER2 IHC0乳癌細胞株である。モデル細胞株中でのHER2発現レベルを図2に示す。
Fc受容体媒介性エフェクター機能は、トラスツズマブのインビボ活性において主要な役割を果たし、BTRC4017A活性に対するトラスツズマブの阻害効果を取り扱うインビボ実験を妨害し得る。したがって、トラスツズマブ-LALAPGバリアントを生成するために、ヒトIgG1のエフェクター機能を減弱させる一組のアミノ酸置換を導入することによって、トラスツズマブのFc領域を改変した。LALAPG変異は、L234A、L235AおよびP329Gである。トラスツズマブ中の抗HER2 Fabは、トラスツズマブ-LALAPGバリアントにおいて改変されなかったので、この改変は、フローサイトメトリHER2結合アッセイで確認されたように(図4)、HER2結合を変化させなかった。
サイトカインによって引き起こされる可能性がある毒性を軽減するために、第1の用量が第2の用量未満であるサイクル1(C1)における分割投薬レジメンで、BTRC4017Aを投与する。2段階分割投薬レジメンでは、C1中の第2の用量は第3の用量未満である。サイクル2およびあらゆる必要な後続サイクルは、C1中のBTRC4017Aの最高用量に等しいBTRC4017A用量の単回投与を含む。
C1の-1日目=サイクル1の-1日目;
C1の1日目=サイクル1の1日目;
C2の1日目=サイクル2の1日目
理解を明確にする目的で、例示および実施例によって、ある程度詳細に上述の発明を説明してきたが、これらの説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用されている全ての特許および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
Claims (118)
- HER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてHER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、HER2抗体およびHER2 T細胞依存性二重特異性抗体(TDB)を含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記HER2 TDBは抗HER2アームおよび抗CD3アームを含み、前記HER2抗体および前記HER2 TDBはいずれもHER2のドメインIVに結合し、前記処置レジメンは、前記HER2抗体の非存在下での前記HER2 TDBによる処置と比較して、前記HER2 TDBの治療指数の増加をもたらす、方法。
- 前記治療指数の増加が、前記HER2抗体の非存在下での前記HER2 TDBによる処置と比較して、オンターゲット/オフ腫瘍効果を経験する可能性の減少を伴う、請求項1に記載の方法。
- 前記オンターゲット/オフ腫瘍効果が肺毒性の症候である、請求項2に記載の方法。
- 前記肺毒性の症候が、間質性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、呼吸困難、咳、疲労および肺浸潤からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記オンターゲット/オフ腫瘍効果が、上昇した肝臓酵素レベル、口渇、ドライアイ、粘膜炎、食道炎および泌尿器症候からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記治療指数の増加が、前記HER2抗体の非存在下での前記HER2 TDBによる処置と比較して、免疫原性副作用を経験する可能性の減少を伴う、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記免疫原性副作用が、上昇したレベルの抗薬物抗体、注入/投与関連反応(ARR)、心機能不全、肺反応およびサイトカイン放出症候群からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記HER2 TDBおよび前記HER2抗体がHER2のドメインIVに競合的に結合する、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体が、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含む相補性決定領域(CDR)-H1;
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(v)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記HER2抗体が、配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖ドメイン(VH)および/または配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変軽鎖ドメイン(VL)を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記VHが配列番号7のアミノ酸配列を含み、かつ/または前記VLが配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記HER2抗体が単一特異性である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体がFc領域を含む完全長抗体である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体がトラスツズマブである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体がFc修飾されたトラスツズマブバリアントである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Fc修飾されたトラスツズマブバリアントが、エフェクター機能を低下させる1つまたはそれより多くのアミノ酸修飾を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くのアミノ酸修飾が置換変異である、請求項16に記載の方法。
- 前記置換変異が、アミノ酸残基L234、L235および/またはP329(EU付番)におけるものである、請求項17に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くのアミノ酸修飾が、置換変異L234A、L235AおよびP329G(LALAPG)を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記HER2 TDBの前記抗HER2アームが、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(v)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むHER2結合ドメインを含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。 - 前記HER2結合ドメインが、配列番号7のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVHおよび/または配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVLを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記HER2結合ドメインの前記VHが配列番号7のアミノ酸配列を含み、かつ/または前記HER2結合ドメインの前記VLが配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記HER2 TDBの前記抗CD3アームが、
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むCD3結合ドメインを含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記CD3結合ドメインが、配列番号15のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVHおよび/または配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する可変VLを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記CD3結合ドメインの前記VHが配列番号15のアミノ酸配列を含み、かつ/または前記CD3結合ドメインの前記VLが配列番号16のアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の方法。
- (i)前記HER2 TDBの前記抗HER2アームが、(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むVHと(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むVLとを含むHER2結合ドメインを含み、(ii)前記HER2 TDBの前記抗CD3アームが、(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むVHと(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むVLとを含むCD3結合ドメインを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記HER2 TDBが、修飾されたFc領域を含む完全長抗体である、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記修飾されたFc領域が、前記HER2 TDBのエフェクター機能を低下させる1つまたはそれより多くの置換変異を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの置換変異が、アミノ酸残基L234、L235および/またはD265(EU付番)における変異を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの置換変異が、L234A、L235AおよびD265Aである、請求項29に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの置換変異がアグリコシル化部位変異を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記アグリコシル化部位変異が、アミノ酸残基N297(EU付番)におけるものである、請求項31に記載の方法。
- 前記アグリコシル化部位変異がN297Gである、請求項31に記載の方法。
- 前記アグリコシル化部位変異がN297Aである、請求項31に記載の方法。
- 前記修飾されたFc領域が、N297G、L234A、L235AおよびD265A置換変異を含む、請求項27~33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2 TDBが1つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインを含み、前記1つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインは、第一のCH1(CH11)ドメイン、第一のCH2(CH21)ドメイン、第一のCH3(CH31)ドメイン、第二のCH1(CH12)ドメイン、第二のCH2(CH22)ドメインおよび第二のCH3(CH32)ドメインから選択される、請求項1~35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの重鎖定常ドメインの少なくとも1つが、別の重鎖定常ドメインと対を形成し、
(i)前記CH31およびCH32ドメインが、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、前記CH31ドメイン中の前記隆起もしくは空洞は、それぞれ、前記CH32ドメイン中の前記空洞もしくは隆起中に配置可能であり;または
(ii)前記CH21およびCH22ドメインが、それぞれ隆起もしくは空洞を含み、前記CH21ドメイン中の前記隆起もしくは空洞は、それぞれ、前記CH22ドメイン中の前記空洞もしくは隆起中に配置可能である
請求項36に記載の方法。 - HER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてHER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、HER2抗体およびHER2 TDBを含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、(a)前記HER2抗体はトラスツズマブまたはFc修飾されたトラスツズマブバリアントであり、(b)前記HER2 TDBは抗HER2アームおよび抗CD3アームを含み、前記抗HER2アームは、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(iii)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
(iv)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(v)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(vi)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むHER2結合ドメインを含み、
前記抗CD3アームは、
(i)配列番号9のアミノ酸配列を含むCDR-H1;
(ii)配列番号10のアミノ酸配列を含むCDR-H2;
(iii)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR-H3;
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR-L1;
(v)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR-L2;および
(vi)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR-L3
を含むCD3結合ドメインを含み、
前記処置レジメンは、前記HER2抗体の非存在下での前記HER2 TDBによる処置と比較して、前記HER2 TDBの治療指数の増加をもたらす、方法。 - 前記HER2抗体が前記HER2 TDBの投与前に投与される、請求項1~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体が、5mg/kg~10mg/kgの用量で投与される、請求項1~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体が3週間に約1回投与される、請求項1~40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2 TDBが、0.001mg~500mgの固定用量で投与される、請求項1~41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2 TDBが3週間に約1回投与される、請求項1~42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、
(a)前記HER2抗体の第1の用量と;
(b)前記HER2抗体の前記第1の用量の後の第1の投薬サイクル(C1)であって、前記C1は前記HER2 TDBの第1の用量(C1D1)と前記HER2 TDBの第2の用量(C1D2)とを含み、前記C1D2は前記C1D1より多い、第1の投薬サイクル(C1)と;
(c)前記C1の後の第2の投薬サイクル(C2)であって、前記C2は、
(i)前記HER2抗体の第2の用量と;
(ii)前記HER2抗体の前記第2の用量の後の前記HER2 TDBの追加の用量(C2D1)であって、前記C2D1は前記C1の前記HER2 TDBの最高用量と等しい、前記HER2 TDBの追加用量(C2D1)と
を含む、第2の投薬サイクル(C2)と
を含む、請求項1~43のいずれか一項に記載の方法。 - HER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてHER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、HER2抗体およびHER2 TDBを含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記HER2 TDBは抗HER2アームおよび抗CD3アームを含み、前記HER2抗体および前記HER2 TDBはいずれも、HER2のドメインIVに結合し、前記処置レジメンは、
(a)前記HER2抗体の第1の用量と;
(b)前記HER2抗体の前記第1の用量の後の第1の投薬サイクル(C1)であって、前記C1は前記HER2 TDBの第1の用量(C1D1)と前記HER2 TDBの第2の用量(C1D2)とを含み、前記C1D2は前記C1D1より多い、第1の投薬サイクル(C1)と;
(c)前記C1の後の第2の投薬サイクル(C2)であって、前記C2は、
(i)前記HER2抗体の第2の用量と;
(ii)前記HER2抗体の前記第2の用量の後の前記HER2 TDBの追加の用量(C2D1)であって、前記C2D1は前記C1の前記HER2 TDBの最高用量と等しい、前記HER2 TDBの追加用量(C2D1)と
を含む、第2の投薬サイクル(C2)と
を含む、方法。 - 前記HER2抗体の前記第1の用量が前記C1D1の1日前に投与され、前記対象が、前記HER2抗体の前記第1の用量と前記C1D1との間の30分~24時間の期間にわたってモニターされる、請求項44または45に記載の方法。
- 前記HER2抗体の前記第1の用量が5mg/kg~10mg/kgである、請求項44~46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体の前記第1の用量が6mg/kgまたは8mg/kgである、請求項47に記載の方法。
- 前記HER2抗体の前記第2の用量が5mg/kg~10mg/kgである、請求項44~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体の前記第2の用量が6mg/kgである、請求項49に記載の方法。
- 前記HER2抗体の前記第1および/または第2の用量が、注入によって、少なくとも30分の期間にわたって投与される、請求項44~50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体の前記第2の用量が、前記C2D1と同じ日に投与される、請求項44~51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D2が、前記C1D1の用量の少なくとも2倍である、請求項44~52のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D2が、前記C1D1の前記用量の少なくとも3倍である、請求項53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D1が0.003mg~50mgである、請求項44~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D2が0.009mg~200mgである、請求項44~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C2D1および前記C1D2が等しい、請求項44~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1が前記HER2 TDBの第3の用量(C1D3)をさらに含み、前記C1D3は前記C1D2より多い、請求項44~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D1、前記C1D2および前記C1D3が、一段階分割、用量漸増投薬レジメンの第1の投薬サイクルにおける前記HER2 TDBの最高除去用量より累積的に多い、請求項58に記載の方法。
- 前記最高除去用量が約0.01mg~約30mgである、請求項59に記載の方法。
- 前記C1D2が、前記C1D1の用量の2倍で~10倍である、請求項58~60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D3が、前記C1D2の用量の2倍~3倍である、請求項58~61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C2D1および前記C1D3が等しい、請求項58~62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D1が0.01mg~20mgである、請求項58~63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D2が0.1mg~100mgである、請求項58~64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D3が1mg~200mgである、請求項58~65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象に前記C1D1、前記C1D2および前記C1D3をそれぞれ前記C1の1日目、8日目および15日目に、投与することを含む、請求項58~66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1の長さが21日である、請求項44~67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C2の長さが21日である、請求項44~68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記C2の1日目に、前記対象に前記C2D1を投与することを含む、請求項44~69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルを含む、請求項44~70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、最大15の追加の投薬サイクルを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日である、請求項71または72に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれが、前記HER2抗体の単回用量と前記HER2 TDBの単回用量とを含む、請求項71~73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルの各々の1日目に前記HER2抗体および前記HER2 TDBを前記対象に投与することを含む、請求項71~74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体が、前記1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルの各々の1日目に前記HER2 TDBの前に投与される、請求項75に記載の方法。
- HER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させることを必要とする対象においてHER2陽性がんを処置しまたはその進行を遅延させる方法であって、前記方法は、HER2 TDBを含む処置レジメンを前記対象に投与することを含み、前記処置レジメンは、
(a)前記HER2 TDBの第1の用量(C1D1)と前記HER2 TDBの第2の用量(C1D2)とを含む第1のサイクル(C1)であって、前記C1D2は前記C1D1より多い、第1のサイクル(C1)と;
(b)前記HER2 TDBの追加用量(C2D1)を含む第2のサイクル(C2)であって、前記C2D1が前記C1の前記HER2 TDBの最高用量と等しい、第2のサイクル(C2)と
を含む、方法。 - 前記C1D2が、前記C1D1の前記用量の少なくとも2倍である、請求項77に記載の方法。
- 前記C1D2が、前記C1D1の前記用量の少なくとも3倍である、請求項78に記載の方法。
- 前記C1D1が0.003mg~約10mgである、請求項77~79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D2が0.009mg~約20mgである、請求項77~80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C2D1および前記C1D2が等しい、請求項77~81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1が、前記C1D2より多い前記HER2 TDBの第3の用量(C1D3)をさらに含む、請求項77~81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D1、前記C1D2および前記C1D3が、一段階分割、用量漸増投薬レジメンの第1の投薬サイクルにおける前記HER2 TDBの最高除去用量より累積的に多い、請求項83に記載の方法。
- 前記最高除去用量が約0.01mg~約30mgである、請求項84に記載の方法。
- 前記C1D2が、前記C1D1の用量の2倍で~10倍である、請求項83~85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D3が、前記C1D2の用量の2倍~3倍である、請求項83~86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C2D1および前記C1D3が等しい、請求項83~87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D1が0.01mg~20mgである、請求項83~88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D2が0.1mg~100mgである、請求項83~89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1D3が1mg~200mgである、請求項83~90のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象に前記C1D1、前記C1D2および前記C1D3をそれぞれ前記C1の1日目、8日目および15日目に投与することを含む、請求項83~91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1の長さが21日である、請求項77~92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C2の長さが21日である、請求項77~93のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記C2の1日目に、前記対象に前記C2D1を投与することを含む、請求項77~94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルを含む、請求項77~95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、最大15の追加の投薬サイクルを含む、請求項96に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれの長さが21日である、請求項96または97に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルのそれぞれが、前記HER2 TDBの単回用量を含む、請求項96~98のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記1つまたはそれより多くの追加の投薬サイクルの各々の1日目に前記HER2 TDBを前記対象に投与することを含む、請求項96~99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置レジメンが、対照処置レジメンと比較して前記HER2 TDBの治療指数の増加をもたらす、請求項45~100のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2抗体および/または前記HER2 TDBが静脈内注入によって投与される、請求項1~101のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたはそれより多くの追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項1~102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つまたはそれより多くの追加の治療剤が、トシリズマブ、コルチコステロイド、PD-1軸アンタゴニストおよび抗体-薬物コンジュゲートからなる群から選択される、請求項103に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストが、PD-L1結合アンタゴニスト、PD-1結合アンタゴニストおよびPD-L2結合アンタゴニストからなる群から選択される、請求項104に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストが、PD-L1結合アンタゴニストである、請求項105に記載の方法。
- 前記PD-L1結合アンタゴニストがMPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX-1105およびMEDI4736からなる群から選択される、請求項106に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストが、PD-1結合アンタゴニストである、請求項105に記載の方法。
- 前記PD-1結合アンタゴニストが、MDX-1106(ニボルマブ)、MK-3475(ペムブロリズマブ)およびAMP-224からなる群から選択される、請求項108に記載の方法。
- 前記PD-1軸結合アンタゴニストが、PD-L2結合アンタゴニストである、請求項105に記載の方法。
- 前記PD-L2結合アンタゴニストが、抗体またはイムノアドヘシンである、請求項110に記載の方法。
- 前記対象が以前の処置レジメンにおいてトラスツズマブを投与されたことがある、請求項1~111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2陽性がんが、HER2陽性固形腫瘍である、請求項1~112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2陽性がんが局所進行性または転移性HER2陽性がんである、請求項1~113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2陽性がんがHER2陽性乳がんまたはHER2陽性胃がんである、請求項1~114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2陽性がんが、HER2陽性胃食道接合部がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性肺がん、HER2陽性膵臓がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性唾液管がん、HER2陽性卵巣がんまたはHER2陽性子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項1~114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2陽性肺がんがHER2陽性非小細胞肺癌腫である、請求項116に記載の方法。
- 前記HER2陽性卵巣がんがHER2陽性卵巣上皮癌である、請求項116に記載の方法。
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