JP6400630B2 - 試料使用の極大化のためのシステム及び方法 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１１年１月２１日に出願された米国予備特許出願第６１／４３５，２５０号による優先権を主張し、参照により同出願はその全体が本願に包含される。
（発明の背景技術）
膨大な数の疾患の生体指標、新しい治療法の発見、及び小型化された医療システムの確立は、予測、診断及びポイント・オブ・ケア（ｐｏｉｎｔ−ｏｆ−ｃａｒｅ）における治療の監視又は他の普及している試験の設定に新しい道を開いた。ポイント・オブ・ケア・システムは、医療従事者、他の医療専門家、及び患者に試験結果を迅速に送達できる。疾患又は疾患の進行の早期の診断、及び治療の監視は、特定の癌及び感染症などの致死的な病態の治療のためにしばしば極めて重要である。
疾患の診断及び治療は、多重化された生体指標測定を利用するが、この測定は患者の病態の追加的な知識を提供する。例えば、薬剤の効果を監視するとき、３つ以上の生体指標を同時に測定できる。典型的には、マイクロタイター・プレート及び他の同様の器具が、多重化された分離に基づく検定の遂行に用いられている。マイクロタイター・プレート（例えば、３８４穴のマイクロタイター・プレート）は、多数の検定を同時に行うことができる。
ポイント・オブ・ケア（ＰＯＣ）装置では、同時に遂行できる検定の数は装置のサイズ及び分析する試料の容積により、しばしば限定される。多くのＰＯＣ装置では、遂行される検定の数は約１〜１０である。少ない試料に対して、多重化された検定を行う能力のあるＰＯＣ装置が望まれている。
多くの多重化されたＰＯＣ検定装置の欠点は、装置の部品の製造の高いコストである。もし装置が使い捨てであれば、部品のコストはＰＯＣ装置の製造を非実用的なものにする。更に、装置内に全ての必要な試薬を組み込んだ多重化されたＰＯＣ装置については、それらの試薬のうちのいずれかが不安定性を示す場合、他の試薬が未だに使用可能であっても、装置の全ての製造されたロットが廃棄されなければならない。
顧客が特定のセットの検体に対するＰＯＣ装置のカスタム化に興味を持つ場合、多重化されたＰＯＣ検定システムの製造者は、しばしばその装置の検定及び試薬をうまく組み合わせる必要性に直面する。それぞれの顧客に適した多重化されたＰＯＣ検定は、非常に高価で、較正が困難であり、品質管理も困難である。
ＰＯＣの方法は、疾患及び治療の監視（例えば、糖尿病治療における血糖システム、ワーファリンを用いる抗凝固剤治療におけるプロトロンビン時間測定）において非常に価値があることが証明されている。多重の指標の測定により、多剤治療が要求される複雑な疾患（癌などの）が、よりよく監視され及び制御されることができる。
個人の健康状態又は疾患状態の監視と同様に、さまざまな疾患の治療法のための、多重の情報源の使用の必要性が存在する。特に重要なのは、いくつかの選択された検体（生体指標、抗体、遺伝子発現レベル、代謝産物、治療薬剤濃度など）の経時的な濃度の測定である。このプロセスを便利で、最大に効果的にするためには、少量の血液試料（手掌の採血による血液滴）又は他の特に価値のある適切な試料を用いて、ありとあらゆる必要な検体（いかなる種類のものであれ）の測定を可能とする技術が必要である．そのような技術は、理想的には、普及した試験セットでの、技術的に訓練されていないユーザ、例えば家庭、診療所、医師のオフィス、薬局、及び小売店でも操作が可能である。本発明は、これらの問題点を解決し、及びそのような測定を、だれもが患者の家庭又は臨床検査施設以外の環境で行うことを可能にするものである。
特に、試料サイズにより試料（例えば、血液試料）が限定される場合に、入手可能な試料の最大の利用を行う必要性も存在する。血液試料は、医学／臨床検査の大多数のために用いられる。細胞の存在は、検定の化学を危うくする可能性があるために、血液細胞は、ほとんどの種類の分析に先立ち、血漿（又は血清）から分離されなければならない。例えば、グルコース及びコレステロールは、しばしば、有形成分、特に赤血球、又はヘモグロビン（分解された細胞からの）の存在により妨害される色彩を形成する化学により、しばしば測定される。
普及している試験システムは、理想的には、指先穿刺の方法により得られる少量の血液試料を必要とする。そのような試料は、２０マイクロリットル（μＬ）（１滴）以下の少量であることができる。より多くの容積の試料（最大２００μＬ程度）は、指先から搾り出す不便な方法を繰り返さない場合には、通常は指先穿刺法によっては得られない。代替的に、数ミリリットル（ｍＬ）の静脈の試料を採取できるが、医学的に訓練された採血者が必要である。
２０μＬ以下の血液試料を用いて単一検定より多くのことを行うことは通常は困難である。血液試料が、細胞を除くためにろ過される場合は特にそうであり、及びそのような少容積からの使用できる血漿の回収も非能率的である。典型的には約５μＬ以下の血漿だけが回収され得る。２００μＬ程度の試料は、自動化されたＰＯＣシステム（Ａｂａｘｉｓ、Ｂｉｏｓｉｔｅなど）により、効率的に分離できるが、このことは、試料の採血を行うための技術者が利用可能でない限りは日常的には行えない。
（発明の要約）
現在の方法の限界を考慮して、血漿及び／又は他の血液細胞から、他の物質を自動的に分離する、改良された方法に対する差し迫った需要が存在する。これらの検体濃度の測定の改善された正確性への必要性も存在する。治療及び診断の監視の目的のための、生体指標及び他の血液の構成成分の測定においては、正しい試料の容積が用いられることが重要である。実験室環境では、このことは複雑な自動化された機器の使用、及び熟練した専門職員により達成される。対照的に、家庭、小売薬局、及び販売店などの「ポイント・オブ・ケア」環境では、使用される方法及び装置は、技術的に訓練されていない人々が、確実に試料を得て処理することを可能にするものでなくてはならない。
本発明は、上記の需要を解決し、及び関連する利益を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ポイント・オブ・ケア及び／又はポイント・オブ・サービス装置に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、ポイント・オブ・ケア及び／又はポイント・オブ・サービス装置を用いて、試料を検定するためのシステム、装置、ユーザ・インターフェース、及び方法に関する。
一態様では、本明細書において開示される装置及び方法は、適切な試料が意図された検定において使用されることを確実にするために、試料の容積を検定操作において充分早期に測定するために、試料のタイプ（血液対血漿など）を同定するために設計されている。別の態様では、本発明は、検定を行う際に生じる顕著な容積の誤差を修正することも可能にする。
更に別の態様では、本発明は、高い正確性で、異なる種類のいくつかの検体を同時測定することを可能にする。
本発明の一態様は、体液中の１つ以上の成分の分離のための自動化されたシステムを指向できる。この自動化されたシステムは、吸引装置に係合するために適合されたピペット・チップ又は閉管；及び体液中の１つ以上の成分の分離を達成するために、前記密閉されたピペット・チップ又は閉管を受入れるために構成された遠心分離機を含むことができ、前記ピペット・チップ又は管は、２つの対向する末端を含んでおり、少なくともそのうちの１つが閉鎖又は密閉されることができる。一実施形態では、前記１つ以上の成分は、血液血漿、血液血清、血液細胞、及び微粒子よりなる群から選択される。別の実施形態では、前記ピペット・チップは、体液の採取を達成するために吸引装置に係合される。別の実施形態では、前記ピペット・チップは、吸引装置とともに気密密閉を形成する開口端を有する。別の実施形態では、前記システムは、画像化装置；及びピペット・チップ又は（ａ）の管に液体を分注することを可能にするか、又はピペット・チップ又は（ａ）の管から液体を吸引することを可能にするために寸法付けされた、少なくとも１つの他のピペット・チップを更に含む。別の実施形態では、前記ピペット・チップ又は閉管は、遠心分離機が休止しているときには垂直に配向される。別の実施形態では、前記ピペット・チップ又は閉管は、遠心分離機が所定の回転速度で回転しているときには、水平に配向される。
本発明の別の態様は、以下の１つ以上の工程を含む、試料中の成分の分離方法であることができる：２つの対向する末端を含むピペット・チップ又は管に試料を充填することであって、末端の少なくとも１つのは、密閉可能であるか、又は密閉されており；ピペット・チップの少なくとも１つの末端で、ピペット・チップを密閉すること；密閉されたピペット・チップを遠心分離し、それにより試料を上澄み及び沈殿物に分離する界面領域を形成すること；界面領域の位置を決定するために遠心分離されたピペット・チップを画像化すること；及び界面領域の位置に基づき、上澄みを自動的に吸引すること。一実施形態では、前記方法は、上澄みの位置を前記画像化工程により決定すること、及び上澄みの位置に基づき、上澄みを自動的に吸引することを、更に含む。別の実施形態では、この決定はプロセッサの支援により行われ、及びこのプロセッサは、自動化された吸引工程を遂行する吸引装置に指示を与える。別の実施形態では、前記画像化は、ピペット・チップ又は管の側面の画像を捕捉するために構成されたカメラの使用により行われる。別の実施形態では、前記上澄みは以下のものの１つ以上を含む：血液血漿又は血液血清。別の実施形態では、前記沈殿物は、以下のものの１つ以上を含む：血液細胞又は微粒子。
試料中での存在が疑われる検体の特性測定のための、コンピュータに支援された方法は、本発明の追加的な態様に従って提供されることができる。このコンピュータに支援された方法は、試料のデジタル画像を得ることを含むことができ、このデジタル画像は少なくとも２次元のピクセル配列を含み、及びそれぞれのピクセルは、複数の強度値を含み、その強度値のそれぞれは、明確に異なる検出スペクトル領域に対応し；プログラム可能な装置の支援により、得られた強度値を、それぞれの検出スペクトル領域を定義するダイナミック・レンジ所定の値のセットと関連付けること；及び試料中の前記検体の存在及び／又は量を、前記得られた強度値と所定の値のセットとの関連付けに基づき予測することを含むことができる。一実施形態では、前記複数の強度値は、赤、緑、及び青の検出スペクトル領域に対する強度値を含む。別の実施形態では、この方法は、照明波長を選択すること、及びデジタル画像を得ることに先立ち、及び／又は同時に、選択された照明波長により試料を照明することを更に含む。別の実施形態では、この方法は、デジタル画像を得ることの後で：（ａ）別の照明波長を選ぶこと；（ｂ）試料をこの選択された別の照明波長で照明すること；（ｃ）試料の別のデジタル画像を得ることであって、前記デジタル画像は、少なくとも２次元のピクセル配列を含み、及びそれぞれのピクセルは、複数の強度値を含み、そのそれぞれは、明確な検出スペクトル領域に対応しており；及び（ｄ）試料中の前記検体の存在及び／又は量を、前記デジタル画像及び前記別のデジタル画像から得られた強度値に基づき予測することを更に含む。
更に、本発明の一態様は、複数の明確に異なる幅に対応する、複数の変化する経路長に沿って光の透過を可能とするための、複数の明確に異なる幅により寸法付けられた容器中の試料を提供すること；少なくとも１つの複数の経路長に沿ってこの容器に光を照射すること；及び検体の濃度を測定された第一の光の強度に基づいて決定するために、前記少なくとも１つの複数の経路長を横断して透過する第一の光の強度を測定するために容器を画像化すること；を含む、試料流体中の検体濃度を測定する方法を指向することができる。
本発明の別の態様によると、容器（例えば、キュベット）に含まれる試料流体中の検体の存在又は濃度を検出する方法は；第一の経路長を横断して透過する光強度の第一の測定を行うために、第一の経路長を有する第一の領域に沿って、容器を光を照射すること；第一の測定結果が、透過光強度の所定のダイナミック・レンジの外側になったときには、試料流体を別の経路長を有する容器の別の領域に移すこと；別の経路長を渡って透過する光強度の測定を行うために、前記容器の別の領域に沿って光を照射すること；及び随意的に、光強度の測定結果が所定のダイナミック・レンジに入るようになるまで、第二及び第三の測定を繰り返し、それにより前記検体の存在又は濃度を検出すること；を含むことができる。一実施形態では、本方法は、画像のライン走査をデコンボリュートすること（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｎｇ：たたみこみから元の関数を求めること）、それにより検体の存在又は濃度を検出することを更に含む。別の実施形態では、前記試料は、第一の経路長を有する容器の第一の領域から、別の経路長を有する容器の第二の領域に前記試料を吸引することにより移動される。別の実施形態では、容器の端部は、前記試料を吸引するように構成されたピペットに取り付けられる。別の実施形態では、前記試料は、容器の長さ方向に上向き、又は下向きに移動される。別の実施形態では、前記容器はピペット・チップである。別の実施形態では、前記容器は、円錐形に形状付けられている。別の実施形態では、前記容器は２つの開口端を有する。別の実施形態では、第一の開口端は、第二の開口端より大きな直径を有する。別の実施形態では、複数の変化する経路長に沿った光の透過を可能にするために、前記容器は複数の明確な幅を有する。別の実施形態では、前記容器の容積は１００μＬよりも小さい。別の実施形態では、複数の明確な経路長は同時に画像化される。
本発明の追加的な態様としての方法を提供することができる。この方法は、体液の試料中に存在することが疑われる検体の特性測定のために提供されることができ、この方法は以下を含む：体液の試料を提供すること；光学的に検出可能な信号を生成するために、前記検体をこの検体と特異的に反応する、１つ以上の試薬と反応することを可能にすること；及び複数の検出スペクトル領域により、前記光学的に検出可能な信号を測定することであって、少なくとも１つの検出スペクトル領域のダイナミック・レンジ内の前記光学的に検出可能な信号の存在は、前記体液試料中の検体濃度を示す。一実施形態では、前記測定は、複数の検出スペクトル領域を測定するために構成された画像化装置により行われる。別の実施形態では、この画像化装置は、複数の検出スペクトル領域を同時に測定するために構成されている。別の実施形態では、この画像化装置は複数の検出スペクトル領域を順次測定するために構成されている。
本発明の一態様は、検定の正確性を増大するための、以下のものを含む方法を提供する：第一の試料の容積を決定するための第一のチップ中の試料の画像化；１つ以上の試薬の容積を決定するための第二のチップ中の１つ以上の試薬の画像化；反応混合物を形成するための前記試料及び１つ以上の試薬の混合；反応混合物を画像化すること；前記試料及び１つ以上の試薬の容積に基づいて較正を修正すること；及び修正された較正を用いて検体の濃度を計算すること。一実施形態では、前記方法は、前記反応混合物の容積を決定するために、前記反応混合物を画像化することを更に含む。別の実施形態では、前記第一のチップ中の試料の画像化は、第一のチップの側面を捕捉するように構成されたカメラを用いて行われる。別の実施形態では、第二のチップ中の１つ以上の試薬の画像化は、第二のチップの側面を捕捉するように構成されたカメラを用いて行われる。別の実施形態では、試料及び１つ以上の試薬の高さは、捕捉された側面に基づき計算される。別の実施形態では、容積の決定は、試料及び１つ以上の試薬の高さ、並びに試料及び１つ以上の試薬のそれぞれの既知の断面積に基づく。別の実施形態では、前記較正も、反応混合物の決定された容積に基づく。
本発明の別の態様は、以下のものを含む設定を提供する：試料を受け入れて閉じ込めるために構成された容器であって、この容器は内部表面、外部表面、開口端、及び対向する閉鎖端を含み；及び前記開口端を貫通して前記容器内に伸張するために構成されたチップであって、このチップは、第一の開口端及び第二の開口端を含み、第二の開口端が容器内に挿入され、前記容器又はチップは、チップの第二の開口端が、容器の閉鎖端の内表面の底部に接触することを防ぐ、突出する表面特徴を更に含む。一実施形態では、この表面特徴は、容器の底部内表面上に一体化して形成される。別の実施形態では、この表面特徴は、容器の底部内表面上の複数の隆起を含む。別の実施形態では、突出した表面特徴は、開口端、又はその近傍に存在する。
本発明の別の態様は、試料調製ステーション、検定ステーション、及び／又は検出ステーション；前記試料調製ステーション、検定ステーション及び検出ステーションの少なくとも１つの支援により、指定された場所で、ポイント・オブ・サービスのサービスを行うためのコンピュータにより実行され得るコマンドを有する制御装置；及び指先穿刺からの試料の遠心分離を行うために構成された少なくとも１つの遠心分離機とを含む試料処理器具を提供する。一実施形態では、前記遠心分離機は、前記試料調製ステーション及び／又は前記検定ステーション内に含まれる。別の実施形態では、前記コンピュータにより実行され得るコマンドは、ポイント・オブ・サービスのサービスを小売業者サイト、被験者の家庭、又は健康評価／治療場所よりなる群から選択されるサイトにおいて行うために構成されている。
本発明の別の態様は、動的フィードバックのための方法を提供し、この方法は、以下を含む：検出メカニズムを用いて容器内の試料の最初の測定を行うこと；前記最初の測定に基づき、プロセッサを用いて、前記試料濃度が所望の範囲に入るかどうかを決定すること、及びプロセッサを用いて、（ａ）試料濃度が所望範囲より高い場合には、行われるべき希釈度、又は（ｂ）試料濃度が所望の範囲より低い場合には、行われるべき濃縮度、を決定すること；及び試料濃度を、決定された希釈度又は決定された濃縮度に従って調整すること。一実施形態では、この方法は、容器内の試料のその後の測定を行うことを更に含む。別の実施形態では、この方法は、その後の測定に基づいて、プロセッサを用い、試料濃度が所望の範囲に入るかどうかを決定することを更に含む。別の実施形態では、その後の測定は、検出機構を用いて行われる。別の実施形態では、この方法は、その後の測定に基づいて試料の特性を決定することを更に含む。別の実施形態では、この特性は以下の１つ以上のものから選ばれる：検体の存在又は濃度、細胞の存在又は濃度、及び細胞の形態。別の実施形態では、前記その後の測定は、最初の検出機構とは別の検出機構を用いて行われる。別の実施形態では、前記最初の測定は、試料の細胞濃度の粗い測定を提供する。別の実施形態では、前記その後の測定は最初の測定より大きな解像度での、試料の細胞濃度の測定を提供する。別の実施形態では、最初の測定は試料の画像化により行われる。別の実施形態では、試料濃度の調整は、そうしなければ所望の範囲の外側に入ってしまう検体の検出を可能にする。
本発明の別の態様は、品質管理を提供するための方法を提供し、この方法は、検出機構が試料の特性を測定する状態の画像を捕捉すること；及びプロセッサを用いて、画像に基づき、検出機構が操作される状態に望ましくないものがあるかを決定する、ことを含む。一実施形態では、この望ましくない状態は、１つ以上の望ましくない物質の存在を含む。別の実施形態では、この望ましくない物質は、１つ以上の以下のものを含む：試料の特性の測定を妨害する、泡、粒子、繊維、破片、及び微粒子。別の実施形態では、この検出機構は、画像を捕捉する機構と、異なる機構である。別の実施形態では、前記画像はカメラを用いて捕捉される。別の実施形態では、この方法は、望ましくない状態が検出された場合に、警報を与えることを更に含む。別の実施形態では、この方法は、望ましくない状態が検出された場合に、試料を調整することを更に含む。別の実施形態では、前記画像は、試料の画像を含む。別の実施形態では、前記画像は１つ以上の次のものを含む：前記試料容器又は検出機構。
本発明の別の態様は、体液中の１つ以上の成分を分離するための自動化されたシステムであり、流体試料中の１つ以上の成分の分離を達成するために、容器を受け入れるために構成された１つ以上のバケットを含む遠心分離機；及び前記容器を含み、前記容器は、バケットの成形された特徴に相補的な１つ以上の成形した特徴を含む。一実施形態では、このバケットの成形された特徴は、前記容器の突出部を静止させるために構成された１つ以上の棚を含む。別の実施形態では、このバケットは、異なる形状の複数の容器を受け入れる能力を持つように構成されており、及びこのバケットの成形された特徴は、複数の棚を含み、第一の形状を有する第一の容器が第一の棚の上で横たわるように構成されており、及び第二の形状を有する第二の容器が第二の棚の上で横たわるように構成されている。
本発明の別の態様は、第一の端部及び第二の端部；外表面；及び１つ以上の選択されたパターンを持つ内表面であって、それぞれのパターンのその上、又はその中に、生物学的試料の中に存在が疑われる検体を捕捉する能力のある捕捉試薬が固定化されている内表面、を含む検定ユニットを提供し、前記第一の端部及び第二の端部は、寸法において異なる。
本発明の別の態様は、（ａ）内表面に不動化された１つ以上の捕捉試薬；及び（ｂ）検定ユニットが試料を含む場合には、生物学的試料の源、を決定するために用いられる識別子を含む検定ユニットを提供する。
本発明の別の態様は、複数の選択されたパターンを含み、この複数のパターンのそれぞれが、明確に異なる捕捉試薬を有する検定ユニットを提供する。
本発明の他の目標及び利益は、以下の記載、及び付随する図面を併せて考慮したときに、更に評価され、並びに理解される。以下の記載は、特定の実施形態を記載する、具体的な詳細を含むことができるが、このことは本発明の範囲の限定として解釈されるべきではなく、むしろ、好適な実施形態の例示として解釈されるべきである。本発明のそれぞれの態様については、当業者に知られている、本明細書で示唆されているような多くの変形が可能である。さまざまな変更及び修正が、本発明の趣旨を逸脱することなく、その範囲内で行われ得る。本明細書において開示される、さまざまな化合物／装置は、単独又は任意の組み合わせで、本明細書で開示される、単独又は組み合わせの任意の方法のために用いることができる。
本発明の特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
以下を含む容器中に収容される、試料流体中の検体の存在又は濃度の検出方法：
（ａ）第一の経路長を横断する光強度の第一の測定を行うために、第一の経路長を有する第一の領域に沿って前記容器を照射すること；
（ｂ）第一の測定が、透過光強度の所定のダイナミック・レンジの外の結果になる場合に、前記試料流体を前記容器の別の経路長を有する別の領域中に移動すること；
（ｃ）前記別の経路長を横断する透過光強度の測定を行うために、前記別の領域に沿って前記容器を照射すること；及び随意的に
（ｄ）光強度測定の結果が所定のダイナミック・レンジ内に入り、それにより前記検体の存在又は濃度が検出されるまで、工程（ｂ）及び（ｃ）を繰り返すこと。
（項目２）
画像のライン走査をデコンボリュート（たたみこみから元の関数を求めること）し、それにより検体の存在又は濃度を検出することを更に含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記試料が、第一の経路長を有する前記容器の第一の領域から、別の経路長を有する前記容器の第二の領域に試料の吸引により移動される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記容器の端部が、試料を吸引するために構成されたピペットに取り付けられている、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記試料が、前記容器の長さ方向の上方又は下方に移動される、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記容器がピペット・チップである、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記容器が円錐形に形状付けされている、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記容器が２つの開放端を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）
第一の開口端が第二の開口端よりも大きな直径を有する、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記容器が、複数の変化する経路長に沿った光の透過を可能にするために、複数の異なる幅を有する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記容器の容積が１００μＬ未満である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
複数の異なる経路長が同時に画像化される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
以下を含む、試料流体中の検体濃度を計測する方法：
（ａ）複数の異なる幅に対応する、複数の変化する経路長に沿った光の透過を可能にするために、複数の異なる幅を持つように寸法付けされた容器中に収容された試料を提供すること；
（ｂ）前記容器を、複数の経路長の少なくとも１つに沿って照射すること；及び
（ｃ）前記複数の経路長の少なくとも１つを横断して透過された第一の光強度を測定するために、測定された第一の光強度に基づく前記検体の濃度の決定のために、前記容器を画像化すること。
（項目１４）
更に以下を含む項目１３に記載の方法：
（ａ）前記容器別の異なる幅に対応する別の経路長を横断して透過する第二の光強度を決定するために、前記容器を画像化すること；
（ｂ）前記第一の光強度及び第二の光強度を比較すること；
（ｃ）前記比較工程に基づいて検体濃度を決定すること。
（項目１５）
以下の１つ以上により、望ましい検出経路長を選択することを更に含む、項目１３に記載の方法：（ａ）前記試料に対して光源を移動すること、（ｂ）前記試料に対して検出器を移動すること、又は（ｃ）前記試料を前記容器内で光源に対して移動すること。
（項目１６）
前記照明が光源により提供され、及び前記画像化が検出器により提供され、前記光源及び前記検出器が前記容器の対向する側に存在する、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記照明が光源により提供され、及び前記画像化が検出器により提供され、前記光源及び前記検出器が前記容器の同じ側に存在する、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
複数の経路長が、前記容器の長さに直交する、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
前記容器が第一の開口端及び第二の開口端を有し、前記第一の開口端が、前記第二の開口端よりも小さな幅を有する、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
前記第二の開口端が、流体取り扱い装置に接続するために構成されている、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
以下を含む、体液中の１つ以上の成分を分離するための自動化されたシステム：
（ａ）吸引装置と係合するために適合されたピペット・チップ又は閉管であって、前記ピペット・チップ又は管は２つの対向する開放端を含み、少なくともその１つが閉鎖されるか、又は密封されることができ；及び
（ｂ）前記体液中の１つ以上の成分を分離を達成するために、前記密封されたピペット・チップ又は閉管を受け入れるように構成された遠心分離機。
（項目２２）
前記１つ以上の成分が、血液血漿、血液血清、血液細胞、及び微粒子からなる群から選択される、項目２１に記載のシステム。
（項目２３）
前記体液の抜き取りを達成するために前記ピペット・チップが、前記吸引装置と係合される、項目２１に記載のシステム。
（項目２４）
前記ピペット・チップが、前記吸引装置と気密を形成する開口端を有する、項目２３に記載のシステム。
（項目２５）
更に以下を含む、項目２１に記載のシステム：
画像化装置；及び
液体を（ａ）の前記ピペット・チップ又は管に分注することを可能にするため、又は前記（ａ）のピペット・チップ又は管からの前記液体の吸引を可能にするために、寸法付けされている少なくとも１つの他のピペット・チップ。
（項目２６）
前記ピペット・チップ又は閉管が、前記遠心分離機が休止している際に垂直に配向される、項目２１に記載のシステム。
（項目２７）
前記遠心分離機が所定の回転速度で回転する際に、前記ピペット・チップ又は閉管が水平に配向される、項目２６に記載のシステム。
（項目２８）
以下を含む試料中の成分を分離する方法：
（ａ）少なくともその１つが密閉可能であるか、密閉されている２つの対向する端を有するピペット・チップ又は管中に試料を充填すること；
（ｂ）前記ピペット・チップ又は前記管の前記ピペット・チップの少なくとも１つの端で密閉すること；
（ｃ）前記密閉されたピペット・チップ又は管を遠心分離し、それにより前記試料を上澄み及び沈殿物に分離する界面領域を形成すること；
（ｄ）前記界面領域の位置を決定するために、前記遠心分離されたピペット・チップ又は前記管
（ｅ）前記界面領域に位置に基づき前記上澄みを自動的に吸引すること。
（項目２９）
前記画像化工程に基づき、前記上澄みの位置を決定すること、及び前記上澄みの位置に基づき、前記上澄みを自動的に吸引することを更に含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記決定が、プロセッサの支援により行われ、及び前記プロセッサが、吸引装置に前記自動化された吸引工程を行うための命令を提供する、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記画像化が、前記ピペット・チップ又は管の側面の輪郭の画像を捕捉するために構成されたカメラの使用により行われる、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記上澄みが、以下の１つ以上を含む項目２８に記載の方法：血液血漿又は血液血清。
（項目３３）
前記沈殿物が以下の１つ以上を含む項目２９に記載の方法：血液細胞又は微粒子。
（項目３４）
以下を含む、試料中に存在することが疑われる検体の特定のための方法：
（ａ）前記試料のデジタル画像を得ることであって、このデジタル画像は、少なくとも２次元のピクセル配列を含み、及びそれぞれのピクセルが、複数の強度値を含み、そのそれぞれが異なる検出スペクトル領域に対応しており；
（ｂ）前記プログラム可能な装置の支援により、得られた前記強度値を、それぞれの検出スペクトル領域のダイナミック・レンジを定義する所定の値のセットと相関させること；及び
（ｃ）得られた前記強度値と前記所定の値のセットとの相関に基づいて、前記試料中の検体の存在及び／又は量を予測すること。
（項目３５）
前記複数の強度値が、赤、緑、及び青の検出スペクトル領域に対する強度値を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
照明波長を選ぶこと、及び前記デジタル画像を得ることに先立ち、及び／又は同時に、前記試料を前記選択された照明波長により照射することを更に含む、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
以下を更に含む、項目３６に記載の方法：前記デジタル画像を得た後に、（ａ）別の照明波長を選ぶこと；（ｂ）前記試料を前記選択された照明波長により照射すること；（ｃ）前記試料の別のデジタル画像を得ることであって、前記デジタル画像は、少なくとも２次元のピクセル配列を含み、及びそれぞれのピクセルが複数の強度値を含み、そのそれぞれが異なる検出スペクトル領域に対応しており；及び（ｄ）前記試料中の検体の存在及び／又は量を、前記デジタル画像及び別のデジタル画像から得られた強度値に基づき予測すること。
（項目３８）
以下を含む、体液の試料中に存在することが疑われる検体を特定するための方法：
（ａ）前記体液の試料を提供すること；
（ｂ）前記検体が、前記検体と特異的に反応して光学的に検出可能な信号を生成するための１つ以上の試薬と反応することを可能にすること；及び
（ｃ）光学的に検出可能な信号を複数の検出スペクトル領域で計測することであって、少なくとも１つの検出スペクトル領域のダイナミック・レンジ中で、前記光学的に検出可能な信号の存在は、前記体液中の試料検体を示す。
（項目３９）
複数の検出スペクトル領域が、以下よりなる群から選択される、項目３８に記載の方法：赤、緑、及び青。
（項目４０）
前記少なくとも１つの検出スペクトル領域から測定された値を評価することにより、前記検体濃度を定量化する工程を更に含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記体液が、血液、尿、唾液、脊髄液、又は精液である、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記計測が、複数の検出スペクトル領域を測定するために構成された画像化装置により行われる、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
前記画像化装置が、同時に複数の検出スペクトル領域を測定するために構成された、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記画像化装置が、複数の検出スペクトル領域を順次に測定するために構成された、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記試料が、ピペット・チップ中で測定される、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
以下を含む、前記検定の精度を増大させるための方法：
（ａ）第一の試料の容積を決定するために、第一のチップ中の試料を画像化すること；
（ｂ）１つ以上の試薬の容積を決定するために、第二のチップ中の１つ以上の試薬を画像化すること；
（ｃ）反応混合物を形成するために、前記試料及び前記１つ以上の試薬を混合すること；
（ｄ）前記反応混合物を画像化すること；
（ｅ）前記試料及び前記１つ以上の試薬の決定された容積に基づき、較正すること；及び
（ｆ）前記較正を用いて検体の濃度を計算すること。
（項目４７）
前記反応混合物の容積を決定するために、前記反応混合物を画像化することを更に含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記第一のチップ中の試料の画像化が、前記第一のチップの側面輪郭を捕捉するために構成されたカメラを用いて行われる、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記第二のチップ中の前記１つ以上の試薬の画像化が、前記第二のチップの側面輪郭を捕捉するために構成されたカメラを用いて行われる、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記試料、及び前記１つ以上の試薬の高さが、前記捕捉された輪郭に基づき計算される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記容積の決定が、それぞれ前記試料及び前記１つ以上の試薬の高さ及び前記試料及び前記１つ以上の試薬の既知の断面積に基づく、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記較正が、前記反応混合物の決定された容積にも基づく、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
以下を含む、体液中の１つ以上の成分を分離するための自動化されたシステム：
（ａ）前記流体試料の１つ以上の成分の分離を達成するための容器を受け入れるために構成された１つ以上のバケットを含む遠心分離機；及び
（ｂ）前記容器であって、前記容器は１つ以上のバケットの成形された特徴と相補的である成形された特徴を含む。
（項目５４）
前記１つ以上のバケットが、前記遠心分離機が休止しているときに垂直位置にあるか、又は垂直に近い位置にあり、及び前記遠心分離機が回転しているときに水平位置にあるか、又は水平に近い位置にある、振れるバケットである、項目５３に記載のシステム。
（項目５５）
放射状に対称に間隔を置いて配置された複数の振れるバケットを更に含む、項目５４に記載のシステム。
（項目５６）
前記流体試料が体液である、項目５３に記載のシステム。
（項目５７）
前記体液が血液である、項目５６に記載のシステム。
（項目５８）
前記容器が、１００μＬ以下の血液を収容するために構成された、項目５３に記載のシステム。
（項目５９）
前記容器が、その一端において閉鎖され、対向する他の一端において開放されている、項目５３に記載のシステム。
（項目６０）
前記容器が遠心分離容器である、項目５３に記載のシステム。
（項目６１）
前記遠心分離容器が、１つ以上の内部の突起（ｎｕｂ）を持つ丸い端部を有する、項目６０に記載のシステム。
（項目６２）
前記遠心分離容器の成形された特徴に相補的であり、及び前記遠心分離容器内に適合するために構成された１つ以上の成形された特徴を有する、抜き取りチップを更に含む、項目６０に記載のシステム。
（項目６３）
前記バケットの成形された特徴が、前記容器の突出した部分を休止させるために構成された１つ以上の棚を含む、項目５３に記載のシステム。
（項目６４）
前記バケットが、異なる形状を有する複数の容器を受け入れる能力を有するために構成され、及び前記バケットの成形された特徴が、第一の形状を有する第一の容器が、第一の棚の上で休止し、及び第二の形状を有する第二の容器が、第二の棚の上で休止するために構成されている複数の棚を含む、項目５３に記載のシステム。
（項目６５）
以下を含む設定：
試料を受け入れて閉じ込めるために構成された容器であって、この容器は、内部表面、外部表面、開放端、及びそれに対向する閉鎖端を含み；並びに
前記容器内で前記開放端を通過して延伸するために構成されたチップであって、前記チップは第一の開口端及び第二の開口端を含み、前記第二の開口端は、前記容器内に挿入されており、
前記容器又は前記チップは、前記チップの第二の開口端が、前記容器の閉鎖端の内部表面の底部と接触することを防止する突出した表面特徴を更に含む。
（項目６６）
前記表面特徴が、前記容器の内部表面の底部と一体的に形成されている、項目６５に記載の設定。
（項目６７）
前記表面特徴が、前記容器内部表面の底部に複数の段差を有する、項目６５に記載の設定。
（項目６８）
前記突出した表面特徴が、閉鎖端にあるか、又はその近傍にある、項目６５に記載の設定。
（項目６９）
以下を含む、試料処理器具：
試料調製ステーション、検定ステーション、及び／又は検出ステーション；
前記試料調製ステーション、検定ステーション及び検出ステーションのうちの少なくとも１つの支援により、指定された位置におけるポイント・オブ・サービスを行うためのコンピュータにより遂行可能なコマンドを有する制御装置；及び
指先穿刺からの試料の遠心分離を行うために構成された少なくとも１つの遠心分離機。
（項目７０）
前記遠心分離機が、前記試料調製ステーション及び／又は前記検定ステーションに含まれている、項目６９に記載の器具。
（項目７１）
前記コンピュータにより遂行可能なコマンドが、以下よりなる群から選択されるサイトにおいて前記ポイント・オブ・サービスを遂行するために構成されている、項目７０に記載の器具：小売業者サイト、被験者の自宅、又は健康評価／治療場所。
（項目７２）
動的フィードバックのための方法であって、以下を含む方法：
検出機構を用いて、容器内の試料の最初の測定を行うこと；
前記最初の測定に基づいて、プロセッサを用いて、前記試料濃度が、望ましい範囲に入るかどうかを決定すること、及びプロセッサを用いて、（ａ）前記試料濃度が前記望ましい範囲よりも大きい場合には、行われるべき希釈度を決定すること、又は（ｂ）前記試料濃度が前記望ましい範囲未満である場合には、行われるべき濃縮度を決定すること；並びに
前記決定された希釈度、又は前記決定された濃縮度に従って前記試料濃度を調整すること。
（項目７３）
前記容器内の前記試料のその後の測定を行うことを更に含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記その後の測定に基づき、プロセッサを用いて、前記試料濃度が望ましい範囲に入るかどうかを決定することを更に含む、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記検出機構を用いて前記その後の測定が行われる、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記その後の測定に基づいて、前記試料の特性を決定することを更に含む、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
前記特性が、以下の１つ以上から選択される、項目７６に記載の方法：前記検体の存在又は濃度、細胞の存在又は濃度、及び前記細胞の形態。
（項目７８）
前記その後の測定が、前記最初の検出機構とは異なる別個の検出機構を用いて行われる、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記最初の測定が、前記試料の粗い細胞濃度測定を提供する、項目７３に記載の方法。
（項目８０）
前記その後の測定が、前記最初の測定よりも大きな解像度の細胞試料の濃度の測定を提供する、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記最初の測定が、前記試料の画像化により行われる、項目７２に記載の方法。
（項目８２）
前記試料濃度の調整が、それを行わなければ前記望ましい範囲外に入ってしまう検体の検出を可能にする、前記項目７２に記載の方法。
（項目８３）
品質管理を提供するための方法であって、以下を含む方法：
その下で検出機構が試料の特性を測定する状態の画像を捕捉すること；及び
プロセッサを用いて、前記画像に基づき、その下で前記検出機構が操作される望ましくない状態があるかどうかを決定すること。
（項目８４）
前記望ましくない状態が、１つ以上の望ましくない物質の存在を含む、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記望ましくない物質が以下の１つ以上を含む、項目８４に記載の方法：試料の特性の測定を妨害する気泡、粒子、繊維、破片、及び沈殿物。
（項目８６）
前記検出機構が、前記画像の捕捉に用いられた機構とは異なる機構である、項目８３に記載の方法。
（項目８７）
前記画像がカメラを用いて捕捉される、前記項目８３に記載の方法。
（項目８８）
前記望ましくない状態が検出された場合に、警告を与えることを更に含む、前記項目８３に記載の方法。
（項目８９）
前記望ましくない状態が検出された場合に、前記試料を調整することを更に含む、項目８３に記載の方法。
（項目９０）
前記画像が前記試料の画像を含む、前記項目８３に記載の方法。
（項目９１）
前記画像が、画像以下の１つ以上の画像を含む、前記項目９０に記載の方法：前記試料容器又は前記検出機構。
（参照による組み込み）
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも、それぞれの刊行物、特許、及び特許出願が、参照により組み込まれるために、具体的に、及び個別に指し示されるのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の新規の特徴は、特に添付の特許請求の範囲において説明される。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、その中で本発明の原理が利用されている、以下の説明に役立つ実施形態を説明する詳細な説明、及びそれに付随する図面により得られるであろう：
図１は、遠心分離機の側面図を示す。 図２は、遠心分離機の正面図を示す。 図３は、遠心分離機の背面の透視図を示す。 図４は、試料チップの平面図を示す 図５試料チップの側面図を示す。 図６は、試料チップの断面図を示す。 図７は、血漿／血中血球界面の上の試料中に位置決めされた試料チップの略図を示す。 図８は、毎分回転数の関数としての、遠心分離時間のグラフを示す。 図９は、遠心分離機のローターの半径の関数としての、遠心分離時間を示す。 図１０は、空の蓋付試料チップを示す。 図１１は、体液の試料，例えば、血液を収容する蓋付試料チップを示す。 図１２は、遠心分離後の約２３％のヘマトクリット血液の試料を含む蓋付試料チップを示す。 図１３は、遠心分離後の約３１％のヘマトクリット血液の試料を含む、蓋付試料チップを示す。 図１４は、遠心分離後の約４０％のヘマトクリット血液の試料を含む、蓋付試料チップを示す。 図１５は、遠心分離後の約５２％のヘマトクリット血液の試料を含む、蓋付試料チップを示す。 図１６は、遠心分離後の約６８％のヘマトクリット血液の試料を含む、蓋付試料チップを示す。 図１７は、遠心分離された試料について、デジタル的画像化システムを用いて測定されたヘマトクリット（“ヘマトクリット，％報告値”）、及び標準マイクロヘマトクリット器具（“ヘマトクリット，％目標”）を用いて測定したヘマトクリットとの比較を示す。 図１８は、反応に用いられたチップ及び血液／血漿（寸法はｍｍで示される）に用いられたチップの略図を示す。 図１９は、試料を収容している円筒状の毛細管を示す。 図２０は、円錐状容器、例えば、毛細管内部の容積を計算するための角度及び寸法を示す。 図２１は、円錐状容器、例えば、毛細管内部の容積を計算するための角度及び寸法を示す。 図２２は、球状の蓋の容積を計算するための、角度及び寸法を示す。 図２３は、試料が単一メニスカスを有する場合の、円筒状チップ内に収容されている試料の容積を計算するための寸法を示す。 図２４は、試料が２つのメニスカスを有する場合の、円筒状チップ内に収容されている試料の容積を計算するための寸法を示す。 図２５は、２つのメニスカスを有し、及びそのうちの１つが円筒状チップの外部にある場合の、円筒状チップ内に含まれ、及び／又はそれに付随する試料の容積を計算するための寸法を示す。 図２６は、試料中に泡が存在する場合の、円筒状チップ内に収容されている試料の容積を計算するための寸法を示す。 図２７は、試料中に円筒状チップの幅に渡る泡が存在する場合の、円筒状チップ内に収容されている試料の容積を計算するための寸法を示す。 図２８は、試料が円筒状チップの外部にペンダント形の液滴を含む場合の、円筒状チップ内に含まれ、及び／又はそれに付随する試料の容積を計算するための寸法を示す。 図２９は、円筒状チップ内に収容される残余の試料の容積を計算するための寸法を示す。 図３０は、磁気試薬と混合する前のチップ中の血液試料を示す。 図３１は、磁気試薬と混合されている血液試料を示す。 図３２は、磁気試薬と混合された血液試料を示す。 図３３は、チップ内に収容される磁気試薬と混合された血液試料を示す。 図３４は、チップ内の選択された位置に移動された磁気試薬と混合された血液試料を示す。 図３５は、磁石（Ｍ）から磁気試薬と混合された血液試料に加えられる磁力を示す。 図３６は、磁力を用いて赤血球成分及び血漿成分に分離された血液試料を示す。 図３７は、赤血球成分及び血漿成分に分離された血液試料を含むチップの下に位置づけられたウエルを示す。 図３８は、チップからウエルに移される血液血漿の描写を示す。 図３９は、ウエルに血液血漿を分注したあとのチップを示す。 図４０は、低い吸光度を持つ液体を含む円筒状のチップの高コントラスト画像を示す。 図４１は、高い吸光度を持つ液体を含む円錐形チップの画像を示す。 図４２は、チップ内に２つのメニスカスを示す高い吸光度液体を含むチップを示す。 図４３は、試料液体及びチップの直径に渡る大きな泡を含むチップを示す。 図４４は、透明なチップ又は毛細管中に透明な上部メニスカスを示す水を収容するチップを示す。 図４５は、試料容積の関数として計算されたプロテイン−Ｃ濃度のグラフを示す。 図４６は、毛細管、筐体、プランジャー、溝、及び隆起した特徴を持つ試料移動装置の画像を示す。この持ち上がった特徴は、プランジャーを筐体中に位置決めすることを助ける。 図４７は、試料移動装置の毛細管中の試料を示す。 図４８は、試料がプランジャーにより排出された後の試料移動装置を示す。 図４９は、試料が不完全に排出された後の試料移動装置を示す。 図５０は、示された矢印で指示される位置Ｌ３を持つ試料を収容する円錐形チップを示す。 図５１は、試料容積の関数としての、Ｌ２及びＬ１の間の距離、及びＬ３及びＬ１の間の距離の比率のグラフを示す。 図５２は、発色した生成物を生成する化学反応の図式を示す。 図５３は、コレステロールからの発色した生成物を生成する化学反応の図式を示す。 図５４は、発色した生成物を生成するために還元当量を用いる化学反応の図式を示す。 図５５は、金属イオンとの錯体の形成により色が変化する化合物の例を示す。 図５６は、アルブミンを含まない、最も左のものを除き、右から左へ、２倍に希釈されるアルブミンの濃度を有する一連のチップ画像を示す。 図５７は、コレステロールを含まない、最も左のものを除き、右から左へ、２倍に希釈されるコレステロールの濃度を有する一連のチップ画像を示す。 図５８は、白色半透明プラスチックのブロックから機械加工された一連の半球状ウエルを示し、それぞれのウエルは、検体を持たない最も左のものを除き、右から左に２倍ずつに希釈される検体濃度を持つ。いくつかの実施形態では、この検体カルシウムであることができる。 図５９は、白色半透明プラスチックのブロックから機械加工された一連の半球状ウエルを示し、それぞれのウエルは、検体を持たない最も左のものを除き、右から左に２倍ずつに希釈される検体濃度を持つ。いくつかの実施形態では、この検体はマグネシウムであることができる。 図６０は、白色半透明プラスチックのブロックから機械加工された一連の半球状ウエルを示し、それぞれのウエルは、検体を持たない最も左のものを除き、右から左に２倍ずつに希釈される検体濃度を持つ。いくつかの実施形態では、この検体は尿素であることができる。 図６１は、ブロモフェノール・ブルー溶液。を含む一連のチップを示す。 図６２は、複数の異なる工学的経路長を有するチップの図解である。 図６３は、長方形のキュベットを通過する光路長を示す。 図６４は、マイクロタイター・ウエルを通過する光路長を示す。 図６５は、円錐形に成形されたキュベットを通過する光路長を示す。 図６６は、試料及び変化する濃度のブロモフェノール・ブルー溶液を収容するチップにおいて測定された、位置の関数としての、赤、緑、青の色チャネルについての光強度のグラフを示す。 図６７は、図６６中で分析されたチップの画像を示す。 図６８は、ブロモフェノール・ブルー濃度の関数としての赤、緑、青の色チャネルについて測定された信号のグラフを示す。光学密度は５８９ｎｍで測定することができる。 図６９は、青（菱形）及び赤（正方形）の色チャネルにより測定されたブロモフェノール・ブルー濃度の関数としての信号応答の対数スケールでのグラフを示す。 図７０は、実際の濃度の関数として、デジタル画像の色解析により測定された濃度のグラフを示す。 図７１は、及び赤（正方形）、緑（菱形）、及び青（三角形）の色チャネルにより測定されたアルブミン濃度の関数としての信号応答のグラフを示す。 図７２は、ポリスチレン・ラテックス粒子について、緑、赤、及び青の色チャネルについて測定された信号応答の３つのグラフを示す。 図７３は、それぞれが別個に試薬ＮＡＤＨ、ＷＳＴ−１、ＰＭＳを含み、及び２つのチップはこれらの試薬の混合物を含むチップを示す。 図７４は、左から右に乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の濃度が２倍に希釈されているチップのデジタル画像を示す。 図７５は、４５０ｎｍで測定されたＬＤＨの関数としての光学密度のグラフを示す。 図７６は、カリウム検定細片に加えられた塩化溶液カリウムを示す。 図７７は、Ａｎｔｉ−Ａ、Ａｎｔｉ−Ｂ、Ａｎｔｉ−Ｄ、及び対照（左から右へ）の血液型判定試薬と混合された血液試料を含むチップを示す。 図７８は、Ａｎｔｉ−Ａ、ＡｎｔｉＢ、Ａｎｔｉ−Ｄ、及び対照試薬と混合された試料について、赤（左のコラム）、緑（中央のコラム）、及び青（右のコラム）について、位置の関数としての信号について測定した信号を示す。 図７９は、赤、緑、及び青の色チャネルを用いて狭い及び広い経路長について測定された相対的濃度の関数としての正規化された信号を示す。 図８０は、実際の濃度の関数として測定された濃度の対数のグラフを示し、アルゴリズムの正確性を説明している。 図８１は、チューブ中の検定生成物蛍光画像を示す。 図８２は、チップ中の反応生成物の画像を示す。 図８３は、チップ中の反応生成物の画像を示す。 図８４は、チップ中の反応生成物の画像を示す。 図８５は、チップ中の反応生成物の画像を示す。 図８６は、チップ中の反応生成物の画像を示す。 図８７は、チップ中の反応生成物の画像を示す。 図８８は、較正のために得られた、背景色画像を示す。 図８９は、蛍光チップ中の反応生成物の画像を示す。 図９０は、ＤＮＡ複製数の関数としての赤及び青の色チャネル応答及び蛍光応答を示す。 図９１は、蛍光信号の関数としての変換された３−カラー信号のグラフを示す。 図９２は、ピクセル位置の関数としての緑チャネル信号応答を示す。 図９３は、ブロモフェノール・ブルー及び水の溶液を含むチップの画像を示す。 図９４は、ブロモフェノール・ブルー及び水の溶液を含む追加的チップの画像を示す。 図９５は、多重の検定を行うための反応混合物を収容するチップの概略図を示す。 図９６は、ブロモフェノール・ブルー及び水の溶液を含むチップの画像を示す。 図９７は、多重の標準中の試料、水、及び対照についての信号応答のグラフを示す。この試料は、既知の検体濃度を含む水性較正器であってよい。 図９８は、Ｃａ２＋（チップの上部領域）及びＭｇ２＋（チップの下部領域）の両方についての検定を含むチップを示す。 図９９は、さまざまな種類の血清試料を含む４つのチップ示す：溶血させたもの（赤っぽい色）、脂血症（ｌｉｐｅｍｉｃ）（灰色）、黄疸のもの（黄色）、及び正常（左から右へ）。 図１００は、カメラ及び光学的部品の略図を示す。 図１０１は、白色光源、開口部、及びセンサーを含むカメラ及び光学的部品の断面図を示す。 図１０２は、（Ａ）励起ビームに対して直角の角度で光を検出するために位置決めされたセンサー、及び（Ｂ）励起ビームと一直線になるように位置決めされたセンサー、を用いて光信号を検出するための光学的設定の略図を示す。 図１０３は、（Ａ）センサーに対して直角の励起ビーム及び（Ｂ）センサーに対して一直線の励起ビームを用いて測定された画像を示す。 図１０４は、光学的 設定を較正するために用い得る印刷された染料の配列を示す。 図１０５は、試料容積の関数としての信号のグラフを示す。シリーズ１〜５は、０、２０、４０、６０、及び８０などの異なる検体濃度にそれぞれ対応できる。 図１０６は、試料容積の関数としての信号のグラフを示す。シリーズ１〜５は、０、２０、４０、６０、及び８０などの異なる検体濃度にそれぞれ対応できる。 図１０７は、試料容積の関数としての信号のグラフを示す。シリーズ１〜５は、０、２０、４０、６０、及び８０などの異なる検体濃度にそれぞれ対応できる。 図１０８は、実際の検体濃度の関数としての測定された検体濃度のグラフを示す。 図１０９は、実際の検体濃度の関数としての測定された検体濃度のグラフを示す。 図１１０は、ＥＬＩＳＡ検定の例示的方法を模式的に説明している。 図１１１は、バケットが垂直の状態で休止しているローターの例を示す。 図１１２は、水平まで小さな角度であるバケットを持つ速度のあるローターの例を示す。 図１１３は、バケット構成の例を示す。 図１１４は、バケットが連結された遠心分離容器の例を示す。 図１１５は、バケットと連結できる別の遠心分離容器の例を示す。 図１１６は、遠心分離容器の例を示す。 図１１７は、抜き取りチップの例を示す 図１１８は、遠心分離容器及び抜き取りチップがどのように連結できるかの例を提供する。 図１１９は、遠心分離に先立つ、元の反応混合物から取られた画像である。 図１２０は、遠心分離に先立つ、元の反応混合物から取られた別の画像である。 図１２１は、遠心分離に先立つ、元の反応混合物から取られた追加的画像である。 図１２２は、血漿メニスカスからの界面の距離としての結果を示す。 図１２３は、標識された白血球の蛍光顕微鏡写真の例を提供する。 図１２４は、暗視野照明の画像を用いた細胞内パターンの例を提供する。 図１２５は、標識された細胞試料からのデータの多重パラメータ取得の例を提供する。 図１２６は、ヒト全血明視野の画像の例を提供する。 図１２７は、定量的多重パラメータのデータ取得及び解析の例を提供する。 図１２８は、光の分布における変動を示す。 図１２９は、５つの検定からのデータを示す。 図１３０は、正確性、精度、及び予測された濃度と同時に検体濃度に対してプロットされたパラメータを示す。 図１３１は、デジタルカメラにより採取された画像を示す。 図１３２は、反応生成物の撮影された画像を示す。 図１３３は、遠心分離機内で回転される前、及び遠心分離機内で回転された後に解析された画像の例を提供する。 図１３４は、反応生成物について撮影された画像の例を図示する。 図１３５は、いくつかの血清試料のスペクトルを図示する。 図１３６は、本発明のアレイ（ａｒｒａｙ）を用いる検出プロセス例を図示する。 図１３７は、本発明のビーズを用いる検出プロセス例を図示する。 図１３８は、本発明の標識付きアプタマーを用いる検出プロセス例を図示する。 図１３９は、相補的プローブに結合されたアプタマーの検出を図示する。 図１４０は、アプタマー及び非相補的プローブの間の結合の不在を図示している。 図１４１は、配列上のアプタマーの結合特異性を図示する。 図１４２は、配列上の検体検出のより詳細な図を示す。 図１４３は、配列の例を示す。 図１４４は、ビタミンＤ検定のための化学発光対濃度のプロットを示す。 図１４５は、エストラジオール検定のための化学発光対濃度のプロットを示す。 図１４６はＷＢＣ濃度の分光測光測定を示す。 図１４７は、時間の関数としての濁度のプロットを示す。 図１４８は、８００コピー／μＬ及び８０コピー／μＬでの３つの実験の変曲点のプロットである。 図１４９は、電磁ビーズが、ＥＬＩＳＡ検定によるタンパク及び低分子の分析に用いられている例のプロットである。 図１５０は、電磁ビーズが、ＥＬＩＳＡ検定によるタンパク及び低分子の分析に用いられている例のプロットである。
（発明の詳細な説明）
本明細書では、発明の好適な実施形態が示され及び記載されるが、当業者にとってはそのような実施形態は、例としてのみ提供されていることが明白であろう。いまや、本発明を逸脱することなく、当業者は膨大な変形、変更、及び置換を思いつくであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対するさまざまな代替物が、本発明の実施に使用できることを理解されたい。
本発明は、試料使用の極大化のためのシステム及び方法についての機動性のある適用を提供する。本明細書に記載される、本発明のさまざまな態様は、以下に説明される特定の適用のいずれにも、又はその他の種類の診断的又は治療的適用のいずれにも、適用することができる。本発明は、スタンドアローンのシステム又は方法として、又は一体的な、臨床前、臨床、実験室、又は医学的適用の一部としても適用できる。本発明の異なる態様は、個別的に、集合的に、又はお互いの組み合わせとして評価できることを理解されたい。
本明細書中の装置及びシステムは、被験者からの体液中に存在する検体の、リアルタイムでの検出のための効果的な手段を提供できる。この検出方法は、特定の生物学的プロセス、生理的状態、疾病、又は疾病のステージに付随する検体の同定、及び定量化を含む多種多様な状況において使用できる。そのようなものとして、本システムは、例えば、薬物のスクリーニング、疾患診断、系統発生学的分類、親の特定、及び法医学的な特定、疾患の侵襲及び再発、治療対人口（ｔｈｅｒａｐｙ ｖｅｒｓｕｓ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）ベースへの個人的応答、及び／又は治療の監視において広いスペクトラムの有用性を有する。被験者用装置及びシステムも、治療薬の開発の前臨床及び臨床段階の前進、患者のコンプライアンスの改善、処方された薬剤に付随するＡＤＲの監視、個人向けの医学の開発、血液検査の中央臨床検査室から家庭へのアウトソーシング、又は処方ベース、及び／又は規制当局による承認後の治療薬の追跡監視のために特に有用である。この被験者用装置及びシステムは、血液試験を中央の臨床検査室からアウトソーシングする、支払い者により利用できる。この装置及びシステムは、個人向けの医学のために柔軟なシステムを提供できる。記載される多種多様な検定を行うために、同じシステムを用いて、装置は、システムのプログラム可能なプロセッサのプロトコル又は命令に従って、変更できるか、又は交換できる。本明細書に記載される、システム及び装置は、はるかに小さく及び／又は持ち運び可能である一方で、新規な特徴を具体化し、及び実験室の装置の多くの機能を提供する。
一態様では、本発明のシステムは、検定ユニット及び試薬、例えば、液相及び／又は固相の試薬の両方を含む、試薬ユニットを含む装置を含む。いくつかの実施形態では、装置全体、検定ユニット、試薬ユニット、又はそれらの組み合わせの少なくとも１つは使い捨てである。本発明のシステムでは、被験者装置による検体の検出は、典型的には自動化されている。そのような自動化は、組み込み型のプロトコル又は製造者によりシステムに提供されているプロトコルにより達成される。
本明細書に記載される装置及びシステムは、既存のＰＯＣシステム、又は一体化された分析システムでは利用できない多くの特徴を提供する。例えば、多くのＰＯＣカートリッジは、液体の少ない容積を効率的な様式で取り扱うために、閉鎖流体システム又はループに依拠する。本明細書に記載されるような、カートリッジなどの流体装置は、所与のカートリッジ内のユニットの間で開放流体運動を行える。例えば、ユニット内に試薬を保存でき、試料を試料収集ユニットに保存でき、希釈剤を希釈剤ユニットに保存でき、及び捕捉表面は検定ユニット内にあることができ、カートリッジの１つの状態においては、ユニットのどれも、他のユニットとは流体連通しない。このユニットは、システムの流体移動装置を用いていくつかのユニットを流体連通にするために、お互いに対して移動可能であることができる。例えば、流体移動装置は、検定ユニットと係合して、及び検定ユニットに試薬ユニットとの流体連結をもたらすためのヘッド部分を含むことができる。一部の例では、このヘッドは、検定ユニット（例えば、チップ）を試薬ユニットとの流体連結状態に移すピペット・ヘッドである。
従って、一実施形態では、本発明は、体液又は組織試料中の検体の濃度を検出する、及び／又は計測する方法を提供し、この方法は、典型的には、試料（例えば、血液、尿、唾液、組織）を本発明の装置又はシステムに提供する工程、装置の少なくとも１つの検定ユニット内で試料を反応させることを可能にする工程、及び血液試料中の検体から生成された検出可能な信号を検出する工程を含む。
本発明の一態様は、試料利用を極大化するために構成された、ポイント・オブ・ケア装置を用いる試料の分析を提供する。例えば、約１５、２５、５０、７５、又は１００より多い検定が、約１、２０、５０、１００、又は５００μＬ未満の容積を有する試料に対して行うことができる。この試料は、指先穿刺により採取された血液試料であることができる。この試料は、密封可能な毛細管又はチップに採集できる。この試料は、試料を分離（例えば、遠心分離）及び／又は希釈プロセスに付すことにより１つ以上の検定のために調製できる。この１つ以上の検定は、反応槽中で１つ以上の試薬と、分離され希釈されることのできる試料を組み合わせることにより準備される。この反応槽は、ピペット・チップ、バイアル、試料移動装置、及び／又はキュベットであってよい。前記１つ以上の検定は、試料中の１つ以上の検体の濃度を指示する光学的信号が、測定されるように構成される。前記反応槽は、空間的に分離されることができる複数の検定を含み得る。複数の光学的信号は、１つの検定からの単一の反応槽内で生成されることができるか、又は複数の空間的に分離された検定から生成されることができる。前記１つ以上の光学的信号は、例えば、赤、緑及び青の複数の検出スペクトル領域又は検出帯域を測定できるデジタル画像化カメラにより測定できる。前記光学的信号は、ピペット・チップ又は他の試料容器であってよい反応槽中の検定反応生成物について測定されることができる。前記システム、装置、及び方法は、プログラム可能な論理により完全に自動化されるか、又は半自動化される。
本発明の別の態様は、分析のための試料を調整するシステム、装置、及び方法を提供する。分析のための試料は、１つ以上の分離装置により調製される。例えば、分析のための試料は、遠心分離機内での遠心分離により調製される。電荷、サイズ、疎水性／親水性、及び／又は揮発性に基づく他の分離も行い得る。
本発明の一態様は、画像に基づく分析を用いる試料及び反応生成物分析を提供する。このシステムは、１つ以上の検出スペクトル領域を用いて、光学的信号を測定できるカメラを含み得る。例えば、カメラは、赤、緑、及び青検出スペクトル領域を用いて光学的信号を測定できる。測定された信号は、本明細書に記載される１つ以上のアルゴリズムを用いて解釈される３つの測定値を含み得る。単一検出スペクトル領域を使用する測定に比較して、２つ以上の検出スペクトル領域は、検定のダイナミック・レンジを増大でき、及び測定の正確性を増大できる。
本発明は、それぞれが複数の異なる経路長を有する反応槽に含まれる、試料及び検定反応生成物の光学的測定を行うためのシステム、装置、及び方法も提供する。前記反応槽は、より多くの、又はより少ない光吸光度が観察される得るように、複数の異なる経路長を持つことができる。複数の異なる経路長（例えば、試料及び／又は反応槽を通過するような）は、選択された検定プロトコルのダイナミック・レンジの増大を可能にする。試料又は検定反応生成物の情報を得るために、反応槽の画像は本明細書に記載されるように分析される。単一の反応槽内で複数の利用可能な経路長の利用を組み合わせること、及び３つのチャネルの検出スペクトル領域を使用することは、所与の検定のダイナミック・レンジを大幅に増強する。
システム試料調製及び分析を行うシステムは、器具類、使い捨て部品、及び試薬を含み得る。このシステムは、ユーザの介入なしで試料を受け入れ、及び自動的に複数の検定を行う。所望の場合には、前記器具類は、グラフィック・ユーザ・インターフェース、使い捨てであってよいカートリッジ導入機構、３次元方向に移動性を有し得るモーター駆動ステージ、１つ以上の単一ヘッド液体取り扱い装置、１つ以上の多重ヘッド液体取り扱い装置、試料調製を行う１つ以上の装置、ＰＭＴ及び／又は画像化装置を含み得る光学的センサー、温度制御装置、及び通信装置を含み得る。前記使い捨て部品は、使い捨てのカートリッジは、試料チップ、チップ・シール、及び試薬を含み得る。いくつかの実施形態では、この使い捨てのカートリッジは、液体検定生成物を吸収し中和するために構成された中和用組み立て品も含み得る。
前記器具類、使い捨て部品、及び試薬は、ケース又はキャビネットなどの閉鎖可能な環境に収容できる。いくつかの実施形態では、このケースは約４ｍ２、２ｍ２、１ｍ２、０．５ｍ２、０．１ｍ２、０．０５ｍ２、又はそれ未満の断面積を有する。本発明は、以下の１つ以上の態様を含み得る、ポイント・オブ・ケア装置などの普及した試験システムを提供する：
１．血液の能率的な（遠心分離）分離、及び分離された血漿の回収
２．各検定が最適な希釈において行われるための、血漿試料の１つ以上のレベル（例えば１：１０、１：１００、１：１０００）への希釈
３．異なる方法論を含み得る、いくつかの検定への最適化された試料の送達
４．最適化された検定プロトコル
５．開口端の円形の断面のキュベットの試料分析、試薬の混合、インキュベーション及び光学的システムへの提示での使用
６．画像化技術（走査及び／又は写真撮影、及び／又は顕微鏡法）を用いる検定の分析
一実施形態では、本発明の装置は内蔵型であり、及び複数の検定を同時に行うのに必要な全ての試薬、液相及び固相試薬、を含む。所望の場合には、前記装置は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、５００、１０００又はそれより多い検定を行うように構成される。所望であれば、同時に遂行される１つ以上の対照検定も装置に組み込まれることができる。検定システムの較正のための較正器も提供され得る。検定システムの較正ために有用な乾燥対照及び較正器のいくつかの例としては、既知の濃度の検体を有する、検体検体の水溶液、血清、血漿試料が挙げられ、そのような較正器及び対照の既知の量も、凍結乾燥、真空乾燥、及び他の製造プロセス（及び検定中に溶解される）により乾燥できる。
これらの成分をポイント・オブ・ケアシステムに組み込むことにより、患者又はユーザは、例えば約１０、２０、３０、５０、７５、１００、１５０、又は２００検体より多い複数の検体を有することができ、これらは約０．５、１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、１２０、１８０、２４０、４８０又は６００分以内で定量される。
被験者装置及びシステムは、短時間で完結できる、定量的な免疫学的検定の遂行に利用し得る。本発明の装置により行い得る他の検定の種類としては、限定はされないが、核酸配列の測定及びコレステロールなどの代謝産物の測定、又はマグネシウム及び塩素イオンなどの電解質の測定が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記検定は、１時間以内に、好適には１２０、６０、３０、１５、１０、５、４、３、２、又は１分未満で完結する。他の実施形態では、前記検定は、５分未満で行われる。検定の検出の持続時間は、従って本発明の装置によって遂行されるべき検定の種類によって調整できる。例えば、より高い感度が必要な場合には、検定は１時間以上、又は最大一日以上までインキュベートできる。いくつかの例では、長時間の持続時間を要する検定は、臨床ＰＯＣ設定においてよりも、家庭での使用などの他のＰＯＣ適用においてより実用的である。
本発明の他の実施形態では、被験者装置の試薬ユニットは、種々のものを組み合わせた成分のセットとして構成される。試薬ユニットは、典型的には、所与の検体の検出の検定を遂行するのに必要な、液体又は固体試薬を貯蔵する。この検定ユニットは、ときに、（又は随意的に、いつもではなく）体液の試料からの検体と反応する能力のある少なくとも１つの捕捉表面を含む。前記検定ユニットは、チップ内に捕捉表面を持つ管状チップであってよい。本発明のチップの例は本明細書に記載される。それぞれの個別の検定及び試薬ユニットは、検定機能のために独立して構成される。装置を組み立てるために、統合された装置での使用のために、ユニット類はカートリッジの構成を取り得る、使い捨て（ｊｕｓｔ−ｉｎ−ｔｉｍｅ）の様式で組み立てられ得る。
本発明の装置のための筐体は、ポリマー材料、金属材料、又は複合材料、例えば、アルミニウム、ポリスチレン、若しくは他の鋳造できる、若しくは機械加工できる、プラスチックで作成されることができ、及び検定ユニット及び試薬ユニットを配置するための、画成された配置を有し得る。この筐体は金属又は任意の他の材料を含み得る。この筐体は、部分的に、又は全体的に、検定ユニット及び／又は試薬ユニットを包み込む。この筐体は、検定ユニット及び／又は試薬ユニットの重量を支持する。一実施形態では、この筐体は、過剰の液体を除去するために、チップ又は検定ユニットを拭き取る手段を有する。この拭き取るための手段は、酢酸セルロースなどの多孔質の膜、又はろ紙などの吸水性の材料であってよい。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの装置の部品はポリマー材料により構築できる。ポリマー材料の限定しない例としては、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリスルホン、ポリメチル・メタクリレート（ＰＭＭＡ）、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）、及びガラスが挙げられる。
前記装置又は装置の従属部品は、限定なしで、スタンピング、射出成形、エンボス加工、鋳造、ブロー成形、機械加工、溶接、超音波溶接、及び熱接合を含むさまざまな方法で製造できる。一実施形態では、装置は射出成形、熱接合、及び超音波溶接により製造される。装置の従属部品は、熱接合、超音波溶接、摩擦接合（ｆｒｉｃｔｉｏｎ ｆｉｔｔｉｎｇ）（圧入）、接着剤又は、例えば、ガラス、又は半剛体及び非剛体のポリマー基板などの特定の基板の場合には、２つの成分の間の自然接着により相互に接着される。
記載されるシステムは、体液試料から検出される検体に関わり無く、さまざまな検定を行い得る。装置の固有性に依存するプロトコルは、読み取り組み立て品が特定のプロトコルを装置上で遂行することを可能にするために、それが保存されている外部装置から読み取り組み立て品に移転されることができる。いくつかの実施形態では、前記装置は、本明細書に記載される識別子検出器により検出、又は読み取られる識別子（ＩＤ）を有する。この識別子は、装置及びセンサー又は受信システムの間の双方向通信を可能にできる。前記識別子検出器は、識別子を外部装置に送信する制御装置を介して通信組み立て品と通信できる。所望の場合には、この外部装置は、識別子に基づいて、外部装置に保存されているプロトコルを前記通信組み立て品に送信する。このシステムで動作すべきプロトコルは、プロトコルを遂行するために、限定はされないが、動作させるべき特定の検定、及び遂行されるべき検出方法を含む、システムの制御装置への命令を含み得る。検定がシステムにより遂行されるとすぐに、体液試料中の検体を示す信号が発生され、及びシステムの検出組み立て品により検出される。検出された信号は、次いで通信組み立て品に通信され、限定はされないが、試料中の検体濃度の計算を含む処理のために、そこから外部装置に送信されることができる。
ポイント・オブ・ケア装置、及び反応槽として機能するチップを用いる試料分析の遂行のためのシステム、装置、及び方法は、米国特許出願公開第２００９／００８８３３６号、及び米国特許仮出願第６０／９９７，４６０号に記載されており、そのそれぞれの全体が、全ての目的のために、参照により本明細書中に組み込まれる。
試料の取り扱い及び反応槽
本明細書に記載される試料、試薬、及び組み立てられた検定は、さまざまな反応槽のタイプにより取り扱われ、及び収容される。試料取り扱い装置、及び反応槽は、ウエル、管、又はキュベットであることもできる開口端のチップであってよい。本明細書で使用される、チップは、試料チップ、キュベットチップ、反応槽、キュベット、毛細管、試料取り扱い装置、又は試料移動装置をも指すことができる。試料は、源からチップ又は管に採集され得る。このチップは密封できる。そのような密閉は永久的、又は可逆的であり得る。希釈された試料は、１つ以上の試薬と組み合わせ、及び（以前の出願に記載したように）チップ（開口端のキュベット）又は開口した、若しくは蓋をされたウエルなどの“検定要素”の中で混合され得る。いったん検定の読み取り準備ができると、この検定要素は、画像分析、又は他の種類の読み取りのために光学的システムに提示され得る。代替的に、検定反応混合物は、１つの種類の要素から別の種類のものに移送できる。例えば、チップ中でインキュベートされた検定は、吸収剤又は吸水性の媒体に拭き取られ、又はウエル中でインキュベートされた検定は、チップ中に吸引されることができる。多くの検定は、同時に処理され得る。検定の読み取りは検定プロトコル及び／又はインキュベーション時間に依存して、順次、又は同時であってよい。変化の速度の測定を含む検定に対しては、前記検定要素は、異なった時間に２回以上光学的システムに提示されることができる。
流体及び物質移動装置
流体移動装置がシステムの一部であり得る。この流体移動装置は、複数のヘッドを含むことができる。試料中の複数の検体を検出するために必要な任意の数のヘッドが、本発明の流体移送装置に対して想定される。一例では、流体移動装置は一列に、及び一定距離により分離されて、取り付けられた、約８個のヘッドを有する。一実施形態では、このヘッドは、本明細書に記載される検定ユニット、又は試料採取ユニットのさまざまなチップに、圧入により係合する先細のノズルを有する。使用後について記載されるように、このチップは器具から自動的に取り除かれ、及び装置筐体の中に廃棄することができる特徴を持ち得る。一実施形態では、この検定チップは無色及び透明であり、並びに光電子増倍管又はカメラセンサーなどの光学的検出器により、検出される検定がその中で行われるキュベットと同様であることができる。
一例では、システムのプログラム可能なプロセッサ（例えば、中央処理装置、ＣＰＵ）は、（例えば、記憶場所からなどの）命令又はコマンドを含むか、又は受け取るように構成され、及びその命令に従って、液体試料を移動するために、閉鎖された空隙のなかでピストンを引き抜くこと（中に液体を抜き取るために）か、又は伸ばすこと（液体を排除するために）のいずれかにより、流体移動装置を稼動することができる。このプロセッサは、吸引及び／又は分注を促進するために構成できる。移動される空気の容積、及びその移動の速度の両方が、例えば、プログラム可能なプロセッサにより正確に制御されることができる。
試料（又は試薬）の希釈剤（又は他の試薬）との混合は混合されるべき成分を、共通の管に吸引し、及び次いで混合された液体の容積のかなりの割合を、繰り返し上下にチップ中に吸引することにより達成できる。管の中で乾燥された試薬の溶解も同様の方式で行われ得る。液体試料及び試薬の、その上に捕捉試薬（例えば抗体）が結合されている捕捉表面とのインキュベーションは、適切な液体をチップ中に引き込み、及びそれを所定の時間保持することにより達成される。試料及び試薬の除去は、記載したように、液体を貯留タンク又は吸収剤のパッドの中に追い出すことにより達成できる。次いでプログラム可能なプロセッサからの命令又はプロトコルに従い、別の試薬がチップの中に引き込まれることができる。
システムは、検定ユニット又はチップを移動するためのホルダー又は係合器（ｅｎｇａｇｅｒ）を含み得る。係合器は、真空組み立て品又は検定ユニットチップの突起内にぴったりと嵌合するように設計された組み立て品を含み得る。例えば、チップの移動手段は流体移動装置のヘッドと同様の様式で移動できる。前記装置は、係合器又はホルダーの位置に従ってステージの上に移動することもできる。
一実施形態では、チップを移動するための器具は、本明細書に記載される流体移動装置などの試料容積を移動するための器具と同じである。例えば、試料収集チップは、ピペット・ヘッドに収集チップの突起に従って嵌合することができる。この収集チップは、次いで液体を装置及びシステム全体中に送達するために使うことができる。液体が送達された後に、この収集チップは廃棄されることができ、及び前記ピペットヘッドは、検定ユニットの突起に従って、検定ユニットに嵌合されることができる。この検定ユニットチップは、次いで試薬ユニットから試薬ユニットに移動されることができ、及び試薬は、ピペットヘッドにより提供される、吸引又はピペット型の作用により、検定ユニットに送達されることができる。このピペット・ヘッドは、吸引又は注射器型の作用により、収集チップ、検定ユニット、又は試薬ユニット内での混合を行うことができる。
別の実施形態では、検定反応混合物を含む液体を収容しているチップは、ピペット操作装置から切り離され、及び器具内又は使い捨てユニット内の特定の位置に“駐車される”。必要に応じて、液体の流出を防止するために、チップには、シール（遠心分離機で使われるもの）を使って蓋をかぶせることができる。
例示的な試料チップ
さまざまな容器の形状が、試料チップ、反応槽、及びキュベットとして利用できる。例えば、キュベットは、円形、円筒状、正方形、長方形、立方体状、円錐状、ピラミッド形、又は他の任意の流体試料を保持する能力を有する形状であってよい。図６３の平面図及び断面図で示されている、光線がキュベット表面に直角の角度で衝突する長方形のキュベットが使用できる。このような長方形のキュベットでは、光が照射される液体試料も長方形であり、及びキュベットにより画成される。円形の断面を有するキュベットも使用できる。例えば、図６４に平面及び断面図が示される、照射された試料容積が部分的に試料のメニスカスにより規定されるマイクロタイター・プレートのいくつかのタイプである。
可変行路長のキュベットは、検定応答の最適化、及び拡張、並びに検定の測定のために必要な試料の容積を最小化することができる。キュベットは、少なくとも１つの領域の断面に関しては、より長くなることができる。一部の例では、キュベット形状及び／又は材料に基づき、このキュベット行路長は選択されることができる。異なる検定のために、異なるキュベットが選択され得る。
本発明では、図６５に示されるように、検定キュベットの一つの好適な種類は、光線の方向に円形の断面を持つ。円形の断面を持つキュベットの使用は、限定はされないがいくつかの以下の利点を有する：
１．光学的行路長が正確に規定できること。射出成形された部品の寸法精度は、１〜２％ＣＶよりも良いことが見出されている。従来のマイクロタイター・プレートでは、拘束されない液体メニスカスが、行路長の不正確性を誘導し得る。
２．チップ開口端の特徴、及び円形断面が、優良な流体の取り扱い特性を与え、液体の吸引を非常に正確にする。
３．チップの光学的画像が、チップ位置及び液柱の境界を特定し、並びに信号が最大となるチップの中央の位置を決めるための能力を提供する。
４．同一チップ内での２つ以上の液体試料のインキュベート及び分析ができる。これは、チップの狭い部分では、隣接する液体の“スラッグ”（ｓｌｕｇ）との間で、非常に小さい物質移動しか生じない（軸方向に）ためである。
例示的チップは以下の一般的特徴を有する：
チップ長：０．５〜４ｃｍ
チップＯＤ：０．２〜１．０ｃｍ
チップＩＤ：０．１〜０．５ｃｍ
液体のためのチップ最大容積：５〜５０μＬ
チップ寸法精度：一般的に２％又は＋／−０．００１ｃｍよりも良い
チップ形状：チップは、流体密封を形成するために、一般的にピペット（円筒状）と係合する特徴を持つ。画像化に用いられる概ね円筒状又は円錐形領域がある。一般的にチップの光学的部分は、少なくとも２つの異なる行路長を有する断面を有する。重力下で、垂直の液柱を保持することを助けるために、典型的にはチップの下端は狭くなっている。
チップ材料：無色又は均一に正反射性のプラスチック（ポリスチレン、ポリプロピレンなど）（可視光の透過率＞８０％）
画像化の目的のために、前記チップは、一般的には透明又は半透明であるが、３色解析が用いられる場合には、検定キュベットとしてよく機能するためにチップが透明である必要はない。“濁った”ように見えるチップキュベットは、透明のチップと同様に機能できる。この濁ったチップは、研磨されていないか、又は肌理のある表面を使い、射出成形金型で形成するか、又はチップの製造のために、いくらかの光散乱材料をプラスチックに加えたものを使って形成される。このような濁ったチップの光散乱強度は、測定されるべき着色した液体を覆い隠さない程度の大きさから選ぶことができる。一般に、透過光への光散乱の影響は、着色された物質への影響に比較して、１０（２０、及び３０％）未満から選択される。光散乱効果は、濁ったチップの光散乱が均一になるように選択され得る。
本明細書に記載されるチップ及び反応槽は、長さが約２ｃｍ、及び約１〜５ｍｍの内径を有する円筒状の（又は円錐状の）約１０〜５０μＬの最大容積に相当するシャフトを含むことができる。
一例では、円筒の上端に、円筒に流体的に接続され、ピペッターの先細の特徴と係合することができるように適合した、先を切り取った円筒状の“突起”がある。チップの下端は、ピペッターに取り付けられていない状態で、垂直に配向されたときに、液体内容物を保持することを可能にするための特徴を提供するために、狭められることができる。このチップは、先のとがったチップであってよい。チップ下端の外部形状も、その中にチップの端が圧入される、柔軟な（ビニール）蓋により流体的に密閉されることができるように、典型的には、円筒状のシャフトの主部分から、端に向かって直径が減少するように幾分先がとがっている。チップは、通常は成形されたプラスチック（ポリスチレン、ポリプロピレンなど）により形成される。このチップは、試料についての情報が、画像化により取得されるように透明又は半透明であることができる。
図４、図５、及び図６は、チップの例を示す。このチップは、（１）ピペット・ヘッドと気密密閉を形成するために係合することができる上部の特徴、（２）基本的に円筒状の（実際には非常にわずかな抜き勾配を持つ円錐形）シャフト、及び狭い先のとがった下部チップを用いて構成されている。このチップは、蓋とともに液密密閉を形成できる。先のとがった形状は、中程度の力の下で、蓋に良好に一致することを助ける。使用される材料は射出成形されたポリスチレンである。全体の寸法は：長さ３２ｍｍ、最大外径約７．６ｍｍ、最大有効容積約２０μＬである。チップの寸法はより大きな容積に拡大できる。例えば、５０μＬ試料に対しては、ＩＤは約１．６倍に拡大できる。
密閉は、器具ステージのＺ方向への動きにより生成される力を使って、試料封入手段の狭い端に容易に圧入できる、ビニール又は他の材料で形成された蓋を使って達成される。チップに蓋を付けたときに、気泡はチップ内で捕捉できる。気泡の効果を除去するために、血液柱の頂部に気泡を追いやるために遠心分離工程を使用できる。チップ及び／又は遠心分離機中のチップホルダーの寸法は、遠心分離に対してチップが保護されることができるものであることができる。
試料の調製
本発明は、さまざまなソースから採集できる試料の分析及び処理のためのシステム、方法、及び装置を提供する。例えば、この試料は、患者、動物、又は環境から収集できる。この試料は体液であってよい。興味ある検体を含むことが疑われるいかなる体液も、本発明のシステム又は装置とともに使用できる。通常使用される体液としては、限定はされないが、血液、血清、唾液、尿、胃液及び消化液、涙、便、精液、膣液、腫瘍状組織からの間質液、及び脳脊髄液が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記体液はヒト患者からの血液試料であってよい。この血液のソースは指先穿刺から収集されることができ、及び約０．５、１、５、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、又は１０００μＬ未満の容積を持つ。
患者から体液が採取され、限定はされないが、ランシング（ｌａｎｃｉｎｇ）、注入、又はピペット操作を含むさまざまな方法で装置に提供され得る。
本明細書で使用される、用語“被験者”及び“患者”は本明細書では互いに交換可能に用いられ、及び脊椎動物、好適には哺乳類、より好適にはヒトを指す。哺乳類としては、それらには限定はされないが、ネズミ科の動物、サル、ヒト、家畜、スポーツ動物（ｓｐｏｒｔ ａｎｉｍａｌｓ）、及び愛玩動物が挙げられる。
一実施形態では、ランセットが皮膚を穿刺し、及び、例えば、重力、毛細管作用、吸引、又は真空力を用いて試料を抜き取る。このランセットは装置の一部であるか、若しくはシステムの一部、又はスタンド・アローン成分であってよい。必要であれば、前記ランセットは、さまざまな機械的、電気的、電気機械的、又は任意の他の周知の活性化法、若しくはそれらの方法の組み合わせにより活性化され得る。活性化機構が必要ない別の実施形態では、例としては、唾液試料の場合のように、患者は単に体液を装置に提供できる。収集された流体は、装置内の試料収集ユニットに配置される。更に別の実施形態では、前記装置は、皮膚を穿刺する少なくとも１つの極小の針を含む。
装置により使用されるべき体液の容積は、約５００μＬ、典型的には約１〜１００μＬであってよい。所望の場合には、１〜５０μＬ、１〜４０μＬ、１〜３０μＬ、１〜１０μＬ又は１〜３μＬの試料でさえも、装置を用いた検体の検出に使用できる。一実施形態では、被験者装置又はシステムを使用して、検体を検出するために用いられる体液の容積は流体の一滴である。例えば、穿刺された指からの血液の一滴は、本明細書に記載される装置、システム、又は方法により分析される体液の試料を提供できる。
体液の試料は、被験者から本明細書に記載されるチップ内に直接収集されることができるか、又は採取の後にチップに移される。
試料の希釈
いくつかの例では、複数の検体が前記システムにより検出可能であるように、検出可能な範囲内で検出された複数の検体を示す信号をもたらすために、流体移送を命令するためのプロセッサの構成が、検定ユニットのアレイ中の体液試料の希釈の程度を達成する。いくつかの例では、この体液試料は、少なくとも、１、２、５、１０、１５、５０、１００、５００、１０００、１０，０００、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、又は１０１０倍の異なる濃度で存在する少なくとも２つの検体を含む。一例ではこの体液試料は、血液の一滴である。一実施形態では、試料中に存在する少なくとも２つの検体の濃度は、最大１０乗の大きさのオーダー（例えば、第一の検体が０．１ｐｇ／ｍＬで存在し、及び第二の検体が、５００μｇ／ｍＬ）で異なる。別の例では、いくつかのタンパク検体は、興味の範囲を１２乗の大きさのオーダーで拡張する、１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度で見出されている。ポリメラーゼ反応などの指数関数的増幅方法方法を用いる、ＤＮＡ及びＲＮＡなどの核酸検体の測定の場合には、測定に先立ち、検体のコピー数が１０億倍増加される。
所望の場合には、体液 試料の希釈度 が、検出可能な範囲内の少なくとも２つの検体を示す信号をもたらす。
記載されたように、本明細書中のシステム及び装置は、ＰＯＣ環境における実験室設定の柔軟性の多くの特徴を可能にできる。例えば、試料は、卓上（ｔａｂｌｅ ｔｏｐ）サイズ、又はより小さい装置若しくはシステム中に自動的に採取し、操作することができる。ＰＯＣ装置の共通の問題点は、複数の検定を行うときに異なる希釈範囲を達成することであり、その検定は、大幅に異なる感度及び特異性を有し得る。例えば、試料中に２つの検体があることができるが、１つの検体は試料中で高濃度であり、及び他の検体は非常に低い濃度を有する。提供されているように、本明細書中のシステム及び装置は、両方の検体を検出するために、試料を大幅に異なるレベルに希釈することができる。代替的に、試料は、希釈のさまざまなレベルにおいて個別の検体が検出されることを可能にすることができる２つ以上の試料に分離できる。
例えば、検体が高濃度である場合、試料は希釈された適切な検出範囲まで順次希釈され、及び検出のための捕捉表面に提供される。同じシステム又は装置で、低濃度の検体を含む試料は希釈する必要がない可能性がある。このように、本明細書中で提供されるＰＯＣ装置及びシステムの検定範囲は、現行のＰＯＣ装置の多くのものから拡張できる。
希釈剤を収容する使い捨てのカートリッジを用いるＰＯＣ検定システムでは、しばしば希釈の程度に実用的な限界が存在する。例えば、指先穿刺により少量の血液試料（例えば、約２０μＬ）が得られ、希釈されるとして、及び管の中に入れられる希釈剤の最大容積が２５０μＬであれば、全試料の希釈の実用的限界は約１０倍である。本明細書の一例では、システムはより少ない試料の容積（例えば約２μＬ）を吸引でき、最大希釈係数を約１００倍にする。多くの検定について、そのような希釈係数は受け入れることができるが、ＣＲＰのような検定（本明細書の実施例において記載される）については、試料をはるかに多く希釈する必要がある。分離に基づくＥＬＩＳＡ検定は、検体に結合する捕捉表面の能力（例えば典型的なタンパク検体に対して約数百ｎｇ／ｍＬ）の中に固有の限界を持つ。いくつかの検体は、血液中に数百μｇ／ｍＬで存在する。１００倍に希釈されたときでさえも、その検体濃度は較正の範囲の外側になる可能性がある。本明細書の、システム、装置、及び流体移動装置の例示的実施形態では、多重の希釈が、個別の検定ユニット又は試料収集ユニット中への複数の希釈剤の流体移動を行うことで達成できる。例えば、上述したように、試料中で検体の濃度が非常に高い場合、この試料は、検体濃度が受け入れられる検出範囲内になるまで、複数回希釈されることができる。検体のオリジナル濃度を計算するために、本明細書中のシステム及び方法は、正確な測定又は希釈の推定を提供できる。
試料の分離
本発明のいくつかの実施形態では、分析のための試料は、最初の分離工程により準備される。例えば、もし検定がＤＮＡを分析するものであれば、混入物質又は望まれないソース材料の除去又は減少のために、ＤＮＡ分離工程を用い得る。この分離工程は、クロマトグラフィー、遠心分離、液液抽出、固液抽出、親和性結合、又は当業者に周知の他の機構を利用できる。
いくつかの実施形態では、分析される血液試料は、血漿成分を血液試料から分離することにより最初に処理される。この工程は、ろ過、遠心分離、及び親和性結合などのさまざまな技法を用いて行い得る。遠心分離は、血液試料成分の分離について効率的な方法であることができ、及び本発明では利用できる。
血漿の分離
血液は、閉鎖端の、又は密封可能なチップの中にさまざまな方法で導入でき、例えば試料は、管から試料を受け入れることのできる管及び密封可能なチップの中に、毛細管作用によるか、又は空気圧の力により提供できる。導入の一つの好適な手段は、毛細管作用の使用である。代替的に、遠心分離で試料を保持するために使われる容器は、従来の遠心分離機におけるように一つの開口部のみで構成されている。
チップがいったん血液で満たされると、密閉要素が存在する使い捨てのカートリッジの中の位置に自動的に移動されることができる。密閉要素は、チップの下方端に嵌合するために適合し、及びそれを密封する、変形可能な（柔軟な）材料（ビニール、シリコーンなど）から形成された小さな“カップ”であってよい。前記チップは、器具によりシールに押し込まれ、従って液密接合を形成する。次いでこの密閉チップは、小さな遠心分離機（典型的には器具の中に配置され器具の一部を形成する）に移され、チップの下（密閉）端が、遠心分離工程の間にチップを支持する硬い棚に突き当たるように、遠心分離機のローターの中の位置決め特徴の中に圧入される。
遠心分離機ローターは、約１０ｃｍの直径を有する円形であってよい。血液を収容するチップの質量は、（１）ローターに比較して小さいか、又は（２）所望の場合には、遠心分離工程中のいかなる振動も最小化されるように、ローターの反対側に配置された釣り合い重量により釣り合わせるかの、いずれかであることができる。遠心分離機ローターの一つの例示的配向は垂直（水平の回転面の軸方向）である。このローターは、電気モーターにより駆動される駆動シャフト中に取り付けられる。
ローターを約１５，０００ｒｐｍで５分間回転することで遠心分離が達成できる。このプロセスの間、血液中の特定の要素（赤血球及び白血球）は、チップの密閉端へ沈殿し、チップの密閉から遠位の部分に分離された、細胞を含まない血漿を有する緊密に充填されたコラムを形成する。
分離された試料を収容するチップは、次いで、順にｘ−ｙ−ｚステージに取り付けられた、ピペット操作装置に取り付けられた、狭いピペット・チップ（“試料取得チップ”）から成る流体取り扱い装置にアクセスしやすい位置に垂直に配置されることができる。
ここで、血漿は効率的に遠心分離された試料から回収されることができる。このことは、試料取得チップをが血漿と流体接触の状態になり、及び血漿を上方に、例えば、空気圧の手段を用いて抜き取ることができるように、試料取得チップを遠心分離機チップの軸に沿って垂直に動かすことにより達成される。
随意的に、この操作は、試料ヘマトクリットの測定、及びステージ／ピペッター制御装置との血漿／赤血球の境界の位置に応じて情報を提供することの両方に使用できる、カメラ又は他の画像化装置を用いて監視できる。分離された血液の画像化の支援により、ピペットに嵌められた幅の狭いピペット・チップは、チップが軸方向に血漿に接触するまで、試料収容手段ユニットの下方に向かうように、ゆっくりと垂直に下方に動かされる。このチップは、次いで、更にそれが充填された細胞界面に到達するまで（約３、２、１、０．５、又は０．１ｍｍ未満以内）動かされる。同時に、コンピュータ管理の下に、血漿が狭いピペット・チップ内に吸引される。血漿が試料封じ込め手段の上部内にずらされることがないように、狭いピペット・チップを血漿柱の中に移動させながら同時に血漿を吸引することができる。この吸引は、血漿除去工程の間に空気が吸引されることを防ぐことができるように制御される。
一般に、試料を電気泳動システムに加えるために使用されるような、非常に狭い端部を持つピペット・チップが、遠心分離された試料チップから血漿を吸引するために使用できる。この狭いチップは、典型的には円錐形又は先細であり、及び１〜３ｘ０．１〜０．５ｃｍ（長さｘ直径）の寸法を有し、及びさまざまな材料（ポリプロピレン、ポリスチレンなど）から形成されることができる。この材料は可視光で透明又は半透明である。チップの一端は、ピペット操作装置と係合する。もう一つの端は、試料チップの内表面に接触することなく試料チップ中に移動することができるように、非常に狭い（０．０５〜０．５ｍｍＯＤ）。万一、血漿吸引チップ及び試料チップの間に接触があったとしても、血漿吸引は阻害されない。
吸引工程の間で、血漿吸引チップが、血漿−充填細胞界面のちょうど上に配置されている段階での血漿吸引プロセスの概略図が、図７に示されている。
このように、発明者らは、遠心分離された試料チップ中で、例えば高々１μＬを残して血漿のほとんど全てが取り除かれることを見出した。このことは、４０％ヘマトクリットを有する血液の２０μＬからの血漿の約１１μＬ（９０％回収）に相当する。加えて、血漿試料（溶血、脂肪血及び黄疸に関して）の品質は、遠心分離された試料からの画像により決定できる。
吸引された血漿は、限定はされないが、代謝産物、電解質、タンパク生体指標、薬剤及び核酸の検定を行うことができる検体分野での検定ができるように、希釈及び検定試薬との混合のために他の位置に移動できる。
白血球の分離
本発明の更なる使用は、白血球を血液から単離し、及び濃縮することである。本発明の一態様では、血液試料は、第一に試薬（例えば、ＢＤ Ｐｈａｒｍｌｙｓｅ（商標）５５５８９９又はＢＤＦＡＣＳ（商標）Ｌｙｓｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ３４９２０２）を、血液に加えて混合することにより、赤血球を溶解する（及び随意に白血球を固定する）プロセスに付される。短いインキュベーションの後に、溶解された試料は、上述したように、白血球が血液チップの密閉された端に凝縮されるように遠心分離に付される。溶解された赤血球溶液は、次いで吸引により除去できる。白血球の回収は、（１）少量の緩衝溶液の添加、及び細胞を再懸濁して、次いで容器内に移動するために、上下の吸引を繰り返すことによるか、又は（２）密閉の除去及び空気圧を用いる、容器中への充填細胞の下方への移動によるかの、いずれかにより達成される。
代替的なスキームは、赤血球の溶解なしで白血球の回収を可能にする。血液の遠心分離後（周知のとおり）、白血球は充填された赤血球の表面に軟膜（Ｂｕｆｆｙ Ｃｏａｔ）として知られる層を形成する。血漿の大部分の除去（上述の通り）に続き、（１）随意的に小さな容積（例えば約５μＬ）の等浸透圧緩衝液を加えるか、又は（２）残りの血漿を用い吸引を繰り返し、及び／又は試料取得チップを用いて機械的撹拌により白血球を再懸濁することにより、白血球は効率的に回収できる。いったん懸濁されると、生成する白血球の混合物も小さな比率の赤血球とともに再懸濁され、白血球分析のために吸引により取得できる。このような方法で少量の（混入する）赤血球（典型的にはもとの５％未満）を伴い、白血球の大部分（典型的には全て）が回収できる。
遠心分離機
図１、図２、及び図３は、システム内に一体化できる遠心分離機（図１−側面図、図２−正面図、図３−背面図）の縮尺透視図を示す。この遠心分離機は、ローターを１５，０００ｒｐｍで回転させる能力のある電気モーターを含むことができる。遠心分離機ローターの一種類は、いくらか扇風機の羽根のように成形され、垂直平面にあるモーター軸に取り付けられている。ローターには、試料保持手段（チップ）を保持し、並びにモーター軸から遠位のチップの端がその上に静止し、及び試料が抜けないように遠心分離の間に支持を提供する、壁面から突き出た狭い棚（ｌｅｄｇｅ）又は棚を提供する要素が添加されている。前記チップは、その近位端で、ローターの機械的ストッパーにより更に支持され得る。これは、遠心分離の間に生成される力が、チップによる柔らかいビニールの蓋の切開を引き起こさないようにするために提供できる。このチップは、標準的なピック・アンド・プレース機構により、好適にはピペットにより、挿入及び取り外しを行うことができる。前記ローターは、遠心分離機の操作の間の振動、及び騒音を最小化するために、一体成形されたアクリル（又は他の材料）である。このローターは、それが垂直に対して特定の角度に配向したときに、器具中の他の可動性部品が、遠心分離機を通りすぎて移動できるように（随意的に）成形される。前記試料保持手段は、回転慣性の中心が、モーターに対して軸方向になるように、ローターの反対側の逆質量により遠心分離的に釣り合わされている。遠心分離機モーターは、位置データをコンピュータに提供でき、コンピュータは次いでローターの静止位置を制御できる（典型的には遠心分離の前及び後で垂直）。
図８及び図９の２つのグラフに見ることができるように、公開された標準［ＤＩＮ ５８９３３−１；米国ではＣＬＳＩ標準（臨床検査標準協会標準） Ｈ０７−Ａ３ “Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｅｌｌ Ｖｏｌｕｍｅ ｂｙ ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ Ｍｅｔｈｏｄ”（マイクロヘマトクリット法による充填された細胞容積の決定のための操作手順）； Ａｐｐｒｏｖｅｄ
Ｓｔａｎｄａｒｄ（承認標準）第３版］に従って遠心分離時間を最小化するため（遠心分離の間に過大な機械的ストレスを発生させることなく）、ローターについての便利な寸法は、約１００００〜２００００ｒｐｍで約５〜１０ｃｍ回転の範囲であり、赤血球が充填される時間の約５分間が与えられる。
遠心分離力を計算するための例示的な等式が以下に示される：
式中：
は地球の重力加速度であり、
は回転半径であり、
は単位時間当たりの回転数で測定された回転速度である。
式中：
はセンチメートル（ｃｍ）で測定された回転半径、
は１分あたりの回転数（ＲＰＭ）で測定された回転速度である。
いくつかの実施形態では、遠心分離機は水平に配向された、揺れるバケット設計を有する遠心分離機であることができる。いくつかの好適な実施形態では、遠心分離機の回転軸は垂直である。代替的な実施形態では、回転軸は水平又は任意の角度にあることができる。遠心分離機は、同時に２つ以上の容器を回転させる能力を有することができ、及びコンピュータ制御ピペットを使用する自動化されたシステムに、完全に一体化されて設計され得る。いくつかの実施形態では、前記容器は底が閉じられることができる。前記の揺れるバケットの設計は、遠心分離容器が停止しているときには、垂直位置に受動的に配向され、及び回転しているときには固定された角度で回転することを可能にする。いくつかの実施形態では、揺れるバケットは、遠心分離容器が水平の配向に回転することを可能にすることができる。代替的に、それらは垂直及び水平位置の間の任意の角度（例えば、垂直から約１５、３０、４５、６０、又は７５度）で回転できる。前記揺れるバケット設計を有する遠心分離機は、位置精度、及び多数の位置決めシステムが用いられているロボットのシステムでの再現性要求を満たすことができる。
コンピュータに基づく制御システムは、制御された遅い速度でローターを回転させるために光学的エンコーダーからの位置情報を使うことができる。適切なモーターは、高速遂行のために設計されているために、位置フィードバックを単独に用いて正確な静止位置を保持する必要がない。いくつかの実施形態では、固定された数の位置での、非常に正確及び安定した停止を達成するために、ソレノイド作動レバーと組み合わせたカムが使用できる。別個の対照システム及びモーターに組み込まれたホール効果センサーからのフィードバックを使い、ローターの速度が、高速において非常に正確に制御されることができる。
検定器具システム内では、多数の精度の高い器具が同時に機能しなければならないため、遠心分離機の設計は、好適には振動を最小化又は減少させる。前記ローターは、それらが水平位置にあるときに、完全にバケットを包み込む平滑な外装とともに、空気力学的に設計できる。また筐体の設計において振動の減弱は、多重の位置において使用できる。
ローター
遠心分離機ローターは、遠心分離容器を保持し及び回転させることができるシステムの部品であることができる。この回転軸は垂直であってよく、従ってローター自身は水平に配置される。しかしながら、代替的な実施形態では、異なる回転軸及びローター位置を使用できる。ローターのどちらかの側面に対称的に配置された、バケットとして知られる遠心分離容器を保持する２つの部品が存在する。例えば３つのバケットが１２０度で配向される、バケットが放射対称に配向される代替的な構成が可能である。限定はされないが１、２、３、４、５、６、７、８、又はそれより多いバケットを含む、任意の数のバケットが提供できる。前記バケットは、互いに均等に間隔を空けられることができる。例えば、ｎが整数であるｎ個のバケットが提供されていると、それらのバケットは、お互いに約３６０／ｎ度離れている。他の実施形態では、バケットは、お互いに均等に間隔を置くか、又は放射対称に置く必要はない。
ローターが動いていないときには、これらのバケットは、重力により影響され、容器が垂直になり、及びピペットでアクセスできるような位置に受動的に収まる。図１１１は、バケットが垂直になりローターが静止位置にある例を示している。いくつかの実施形態では、バケットは、垂直であっても、なくてもよい所定の角度に受動的に収まることができる。ローターが回転しているとき、バケット遠心力によりほぼ水平位置又は所定の角度に強制される。図１１２は、ローターがスピードを持ち、バケットが水平から小さな角度にある例を示す。正確性及び位置的再現性を強化するために作用する物理的ハードストップ（ｈａｒｄ ｓｔｏｐ）が垂直及び水平位置の両方に対して存在することができる。
ローターは、空気の乱流により引き起こされる振動を最小にするために、円盤の形状を持ち、及び物理的な特徴を最小にするように空気力学的に設計することができる。これを達成するために、ローターが回転し、及びバケットが水平に強制されているているときに、バケット及びローターが完全に整列することができるように、バケットの外部の形状は、正確にローターの外形と一致させることができる。
血漿の抜き取りを容易にするために、ローターは、水平から下に地面に向かって角度を付けることができる。バケットの角度がローターの角度と一致できるために、このことはバケットの固定回転角度を強制できる。そのような構成から生成する沈殿物は、直立状態に置かれたときに容器に対して角度を持つであろう。狭い抜き取りチップを、遠心分離容器の頂部から血漿を吸引するために用いることができる。角度のある沈殿物により形成される勾配の底部近くに抜き取りチップを配置することで、感受性の軟膜を乱すことなく、血漿の最終容積をより効率的に抜き取ることができる。
さまざまな管の設計が、装置のバケットに適合できる。いくつかの実施形態では、前記さまざまな管の設計が、閉鎖端であってよい。いくつかは、円錐形の底を持つ従来の遠心分離管のように成形される。他の管の設計は、円筒状であることができる。低い比率の高さ対断面積を有する管が、細胞の処理には好適である。大きな比率（＞１０：１）を有する管は、ヘマトクリットの正確な測定、及び他の画像化の必要条件に対して好適である。しかしながら、高さ対断面積比率が使用できる。バケットは、いくつかの任意のプラスチック（ポリスチレン、ポリプロピレン）、又は本明細書の他の部分で議論される他の任意の材料により作成できる。バケットは、数μＬ〜約ミリリットルの範囲にわたる収納容積を持つ。“ピックアンドプレース：摘みあげて及び配置する”（ｐｉｃｋ ａｎｄ ｐｌａｃｅ）機構により、管は遠心分離機に挿入され、及び抜き出される。
制御システム
遠心分離機装置の回転及び位置決め必要条件に起因して、二重の制御システムアプローチを使うことができる。ローターを特定の回転配向に割り出す（ｉｎｄｅｘ）ために、位置に基づく制御システムを実行できる。いくつかの実施形態では、前記制御システムはＰＩＤ（Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ：比例積分微分）制御システムを使用できる。当技術分野で周知の他のフィードバック対照システムも使用できる。置制御装置に対する位置的なフィードバックは、高分解能の光学的エンコーダーにより提供され得る。低速から高速に遠心分離機を作動するために、速度制御のために調整されたＰＩＤ制御システムを使用しながら、速度制御装置を実装することができる。この速度制御装置に対する回転速度のフィードバックは、モーター・シャフトに配置された一連の単純なホール効果センサーにより提供できる。それぞれのセンサーは、モーターシャフトの回転の１サイクルごとに方形波を発生できる。
停止機構
一貫して及び堅固にローターを特定の位置に位置決めするために、物理的停止機構を使用できる。一実施形態では、この停止機構には、ローターに連結されたカムを、ソレノイド駆動レバーとともに使用できる。このカムは、周囲に機械加工された多数の“Ｃ”字型の刻み目を持つ、円形の円盤として成形され得る。遠心分離機ローターを位置決めするために、その回転速度は、最初に最大限でも３０ｒｐｍに低下される。他の実施形態では、回転速度は、限定はされないが約５ｒｐｍ、１０ｒｐｍ、１５ｒｐｍ、２０ｒｐｍ、２５ｒｐｍ、３５ｒｐｍ、４０ｒｐｍ、又は５０ｒｐｍを含む、任意の他の量に低下されることができる。いったん速度が充分遅くなると、前記レバーが駆動される。レバーの端には、最小の摩擦でカムの周囲を滑動することができるカム従動子がある。カム従動子がカムの特定の刻み目の中心に到達するとすぐに、ソレノイド駆動レバーの力がモーターの力に打ち勝つことができ、及びローターには停止がもたらされる。その時点で、モーターには電子的にブレーキがかけられることができ、及び停止機構との組み合わせで、回転位置は、無制限に非常に正確及び堅固に保持される。
遠心分離機バケット
遠心分離機の振られるバケットは、異なる種類の遠心分離管に適合するように構成される。好適な実施形態では、さまざまな管の種類は、環又はフランジをその上（開口）端に有する。この環又はフランジの特徴は、バケットの上端で静止でき、及び遠心分離の間管を支持する。図１１３、１１４、及び１１５に示されるように、さまざまな長さ及び容積の円錐形及び円筒状の管が適合できる。図１１３、１１４、及び１１５は、バケットの例を提供し、及び他のバケット設計も使用できる。例えば、図１１３は、バケットの形状の例を示す。バケットは、遠心分離機に連結し、及びバケットが自由に振れることを可能にする側面部分を持つことができる。このバケットは閉じた底部、及び頂部に開口を持つことができる。図１１４は、バケットと連結した遠心分離容器の例を示す。以前に言及したように、このバケットは、さまざまな形状の遠心分離容器に対応するために成形されることができる。この遠心分離容器は、バケット上に置かれる１つ以上の突出した部材を有することができる。この遠心分離容器は、遠心分離バケットと連結する１つ以上の特徴を持って成形できる。この特徴は、容器の成形された特徴又は１つ以上の突起であってよい。図１１５は、バケットと連結できる別の遠心分離容器の例を示す。以前に記載したように、前記バケットは、遠心分離容器の異なる形状が、バケットと連結することを可能にする１つ以上の成形された特徴を持つことができる。
遠心分離管及び試料抜き取り手段：
前記遠心分離管及び抜き取りチップは、個別に提供され、及び遠心分離に続く物質の抜き取りのために一緒に連結されることができる。この遠心分離管及び抜き取りチップは、自動化されたシステム中の複雑なプロセスに対処するために設計されることができる。図１１６は、遠心分離容器の例を示す。図１１７は、抜き取りチップの例を示す。図１１８は、遠心分離容器及び抜き取りチップが連結できるかの例を提供する。全ての寸法は例としてのみ提供されており、及び同じ又は異なる比率の他の寸法が用いられることができる。
このシステムは以下の１つ以上を可能にできる：
１．少量の血液試料（典型的には５〜５０μＬ）の迅速な処理
２．ヘマトクリットの正確及び明確な測定
３．効率的な血漿の除去
４．有形成分（赤及び白血球）の効率的な再懸濁
５．白血球の濃縮（蛍光抗体による標識化並びに赤血球の固定及び溶解の次の）
６．赤血球溶解及び白血球の回収の光学的確認
遠心分離容器及び抜き取りチップの概説
システム上に配置されたさまざまな制約を満たすために、遠心分離機の作業のために特注の容器及びチップが使用できる。この遠心分離容器は、遠心分離機の中で回転されるために設計された閉鎖底部の管であってよい。いくつかの実施形態では、遠心分離容器は、図１１６に図示された容器であるか、又は図１１６に図示された１つ以上の特徴を持つことができる。それは、ヘマトクリット測定、ＲＢＣ溶解、沈殿物の再懸濁及び効率的な血漿抜き取りを含む、広範囲の要求される機能性を可能にする多数の固有の特徴を有することができる。この抜き取りチップは、正確な流体抜き取り、及び沈殿物再懸濁のために、遠心分離容器中に挿入されるために設計され得る。いくつかの実施形態では、この抜き取りチップは、図１１７に図示されたチップであるか、又は図１１７に図示される１つ以上の特徴を有し得る。それぞれのチップに対する例示的な明細事項は、本明細書において議論される。
遠心分離容器
遠心分離容器は、それぞれ異なる抗凝血剤及び全血容積に関係する２つの個別のシナリオを取り扱うために設計することができる。
第一の使用シナリオは、４０μＬのヘパリンを含む全血が沈殿されること、その血漿の最大容積が回収されること、及びコンピュータ画像を用いてヘマトクリットが測定されることを要求する。６０％ヘマトクリット以下の場合、必要とされるか、又は好適な血漿の容積は、約４０μＬ＊４０％＝１６μＬであることができる。
いくつかの実施形態では、軟膜が乱されてはいけないために、血漿の１００％を回収することは可能ではなく、従ってチップの底部と沈殿物の表面の間には最小限の距離が維持されなければならない。この最小限の距離は、実験的に決定されることができるが、安全な距離（ｄ）の関数として犠牲にされる容積（Ｖ）は：Ｖ（ｄ）＝ｄ＊π１．２５ｍｍ２という式により求められる。例えば、０．２５ｍｍの要求される安全な距離のために、犠牲にされる容積は、６０％ヘマトクリットの場合に１．２３μＬである。この容積は、遠心分離容器のヘマトクリット部分の内径を減少させることにより減少できる。しかしながら、いくつかの実施形態では、狭い部分が、完全には１．５ｍｍより小さくはなれない抜き取りチップの外径に適合できないために、遠心分離容器の既存の寸法は、最小に近いことができる。
いくつかの実施形態では、血漿の抜き取りとともに、ヘマトクリットが、コンピュータ画像を用いて測定されることも要求される。このプロセスを促進するために、ヘマトクリットの所定の容積に対する合計の高さは、容器の狭い部分の内径を最小化することにより最大化できる。高さを最大化することにより、ヘマトクリット容積の変化、及びカラムの高さの中での物理的変化が最適化されることができ、従って測定に使用できるピクセル数を増加させる。容器の狭い部分の高さも、効率的な抜き取りを可能にするために血漿の少部分をカラムの頂部に残しながらも、８０％ヘマトクリットの最悪の事態のシナリオに適応するために充分長くすることができる。従って、４０μＬ＊８０％＝３２μＬが、ヘマトクリットの正確な測定のための要求される容積収容能力であることができる。設計されるチップの狭い部分の容積は、最悪の場合に血漿のいくらかの容積が残されることを可能にしてさえも、約３５．３μＬであることができる。
第二の使用シナリオははるかに複雑であり、以下のものの１つ、より多く、又は全てを必要とする：
・全血が沈殿される
・血漿が抜き取られる
・溶解用緩衝液中で沈殿物が再懸濁され及び染色される
・残余の血液細胞白血球（ＷＢＣ）が沈殿される
・上澄みが除去される
・ＷＢＣが再懸濁される
・ＷＢＣの懸濁が完全に抜き取られる
充填された沈殿物を完全に再懸濁するために、実験は、沈殿物を含む容器の底に、完全に到達する能力のあるチップにより、物理的に沈殿物をかき乱すことができることを示した。再懸濁に使用される容器の底部の好適な形状は、標準の市販のＰＣＲ管と同様の半球状形状が好適であると思われる。他の実施形態では、他の容器の底部形状が用いられることができる。抜き取りチップとともに遠心分離容器は、抜き取りチップが物理的に底部に接触することも可能にしながら、これらの幾何学的な必要条件を遵守することによる再懸濁プロセスを促進するように設計される。
手動での再懸濁実験の間、容器の底部及びチップの底部との間の物理的接触が、流体の移動を妨げる密閉を形成し得ることが見出された。流体の流動を許しながら、完全に沈殿物をかき乱すことの両方の目的には、微妙な間隔の空け方を使うことができる。ロボットによるシステムにおいて、このプロセスを促進するために、遠心分離容器の底部に物理的特徴を加えることができる。いくつかの実施形態では、この特徴は、容器の底部の周囲に配置された４つの小さな半球状の突起を含み得る。抜き取りチップが完全に容器の中に挿入され、及び物理的接触を行うことが可能にされたときに、チップの端は前記突起の上で静止することができ、及び流体は、前記突起の間を自由に流動することが可能にされる。このことにより少量の容積（〜２５μＬ）が隙間の中で失われることがもたらされ得る。
いくつかの実施では、溶解プロセスの間、最大予測流体容積は６０μＬであり、抜き取りチップにより移動される２５μＬとともに、８５μＬの合計容積収容能力が要求される。現在の１００μＬの最大容積を持つ設計は、この必要条件を超えることができる。第二の使用の他の態様は、同様の又はすでに議論されたチップ特性を要求する。
遠心分離容器の上部の形状は、ピペットのノズルと連結するために設計される。本明細書の他の部分で記載される、又は当技術分野で周知の任意のピペットのノズルを使用できる。容器の上部の外部形状は、現在のノズル及びカートリッジの両方がその周囲に設計されることができる反応チップのそれと正確に一致することができる。いくつかの実施形態では、小さな頂上部が上部の内部表面を束縛する。この頂上部は、コンピュータ視覚システムを用いる自動的誤差検出を促進することが意図される、流体の最大高さの可視的な標識であることができる。
いくつかの実施形態では、完全に連結されたノズルの底部から最大流体ラインの最上部までの距離は２．５ｍｍである。この距離は、抜き取りチップにより遵守されるべき、推奨される距離の４ｍｍより１．５ｍｍ短い。この減少した距離は、最小容積必要条件を遵守しながら、抜き取りチップの長さを最小化する必要性により決定される。この減少した距離の正当化は、容器の特定の使用から生じる。いくつかの実施では、流体は、容器と、その最上部からしか交流できないために、ノズルと連結しながら、それが持つことのできる最大流体は、任意の所与の時間において予期される全血の最大量（４０μＬ）である。この流体の高さは、ノズルの底部よりも充分下であり得る。別の懸念は、普段は、容器中の流体の容積は、これよりもはるかに大きく、及びノズルの高さまでの壁面を濡らすことである。いくつかの実施形態では、合計容積が指定された最大よりもはるかに少なくてさえも、容器内に収容される任意の液体のメニスカスが、流体の最大高さを超えないことを確実にすることは、容器の使用者次第であろう。他の実施形態では、容器中に流体を収容し続けるために、他の特徴が提供され得る。
本明細書中で提供される、いかなる寸法、サイズ、容積、又は距離も、例としてのみ提供される。 他の任意の寸法、サイズ、容積又は距離 は、本明細書で言及される量に比例しても、比例しなくても使用され得る。
遠心分離容器は、流体交換のプロセスの間、及び急速にチップを挿入、又は除去する間に多数の力の作用を受ける。容器が束縛されていないと、これらの力が、遠心分離機バケットから容器を吊り上げるか、又はそうでなければ取り外すために充分強くなることが可能である。移動を防ぐために、何らかの方法で容器は固定されなければならない。これを達成するために、容器の外部の底を拘束する小さなリングが付け加えられる。このリングは容易に適合されたバケットの機械的特徴に連結され得る。突起の保持力が流体操作の間に経験されるより大きく、しかしノズルと連結されたときの摩擦力より小さければ、前記問題は解決される。
抜き取りチップ
抜き取りチップは効率的に血漿を抜き取り、及び沈殿された細胞を再懸濁するために遠心分離容器と連動するために設計され得る。所望の場合には、その合計の長さ（例えば、３４．５ｍｍ）は、限定はされないが米国特許出願第１２／２４４，７２３号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されるようなものを含む、別の血液チップのそれと正確に一致できるが、遠心分離容器の底に物理的に触れるために充分に長いことができる。容器の底に触れることができる能力は、いくつかの実施形態では、再懸濁プロセス、及び白血球懸濁物を完全に回収する両方のために要求される。
抜き取りチップの要求される容積は、任意の所定の時間に、それが遠心分離容器から吸入することが予期される最大容積から決定される。いくつかの実施形態では、この容積は約６０μＬであることができ、チップの最大容積である８５μＬよりも少ないことができる。いくつかの実施形態では、要求される容積よりも大きな容積のチップが提供され得る。遠心分離容器と同様に、チップの上部の内部を拘束する内部特徴を、この最大容積の高さをマークするために用い得る。最大容積ライン及び連結されたノズルの最上部までの距離は、４．５ｍｍであることができ、これはノズルの汚染を防止するために安全な距離であると考慮される。ノズルの汚染を防止するために充分な任意の距離を用い得る。
前記遠心分離機は、沈殿されたＬＤＬ−コレステロールの堆積に用い得る。沈殿物の完全な除去を示す、上澄みが透明であることを検証するために画像化を使用できる。
一例では、血漿はデキストラン硫酸（２５ｍｇ／ｄＬ）及び硫酸マグネシウム（１００ｍＭ）の混合物の中に希釈される（例えば、１：１０）ことができ、及びＬＤＬ−コレステロールを沈殿させるために１分間インキュベートされる。反応生成物は遠心分離機の管の中に吸引され、蓋を付けられ、次いで３分間、３０００ｒｐｍで回転される。図１１９、１２０、及び１２１は、それぞれ遠心分離前の元の反応混合物（白色沈殿を示している）、遠心分離の後（透明な上澄み液を示している）及びＬＤＬ−コレステロール沈殿物（蓋を取り除いた後）に、撮影された画像である。
本発明において使用できる遠心分離機の一例は、米国特許第５，６９３，２３３号、５，５７８，２６９号、６，５９９，４７６号、及び米国特許出願公開第２００４／０２３０４００号、２００９／０３０５３９２号、及び２０１０／００４７７９０号に記載されており、それらは参照により全ての目的でその全体が本願に組み込まれる。
プロトコル例
多くのプロトコルの変形が、遠心分離及び処理に用いられることができる。例えば、血球計算のための白血球の処理、及び濃縮のために遠心分離機を使用するための典型的なプロトコルは、１つ以上の以下の工程を含み得る。下記の工程は、変化した順序で提供されることができ、又は以下の任意の工程は、他の工程で置換されて良い：
1. ＥＤＴＡにより抗凝血化された１０μＬの血液を受け取る（血液を遠心分離機バケットの底にピペットで注入する）
2. 遠心分離（＜５分ｘ１０，０００ｇ）により赤及び白血球を堆積させる。
3. 画像化によりヘマトクリットを測定する
4. 細胞の沈殿物をかき乱さずに、血漿を吸引によりゆっくりとピペット内に取り除く（最悪の場合のシナリオに対応する４μＬ［６０％ヘマトクリット］）。
5. ２０μＬの緩衝された生理食塩水＋ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）に溶解された５つの蛍光的に標識された抗体１の適切な混合物（合計反応容積は約２６μＬ２）を加えた後に沈殿物を再懸濁する。
6. ３７度Ｃで１５分間インキュベートする。
7. 赤血球溶解溶液（塩化アンモニウム／重炭酸カリウム）を、白血球固定剤試薬（ホルムアルデヒド）と混合することにより、溶解／固定剤試薬を調製する。
8. ３０μＬの溶解／固定剤試薬を加える（合計反応容積約６０μＬ）。
9. ３７Ｃで１５分間インキュベートする。
10. 白血球を遠心分離（５分間、１０，０００ｇ）により沈降させる。
11. 溶血血液上澄み（約５７μＬ）を除去する。
12. ８μＬの緩衝液（イタコン酸で緩衝された生理食塩水）を加えることで白血球を再
懸濁する。
13. 容積を正確に測定する。
14. 血球計算に試料（ｃ１０μＬ）を送達する。
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１標準実験室法に比較して、異なる容積比を処理するために、濃度は、適切に調整される（特に約５倍低く）。
２必要ならば、最適の染色を得るためにこの容積はより大きいことができるが、５０μＬは超えない。
前記工程は試料を受け取ることを含むことができる。この試料は、血液などの体液、又は本明細書の他の部分において記載される任意の他の試料であってよい。この試料は、本明細書の他の部分において記載される任意の容積測定などの小さな容積であってよい。いくつかの例では、この試料は、抗凝血剤を有することができる。
分離工程が存在することができる。例えば、密度に基づく分離が存在してよい。そのような分離は、遠心分離、磁気分離、溶解、又は他の任意の当技術分野で周知の分離技法によって生じてよい。いくつかの実施形態では、この試料血液であってよく、及び赤及び白血球が分離されることができる。
測定が行われることができる。いくつかの例では、この測定は、画像化を用いて行われるか、又は本明細書の他の部分において記載される、他の任意の検出機構であってよい。例えば、分離された血液試料のヘマトクリットは、画像化により行われ得る。画像化は、デジタルカメラ又は本明細書に記載される他の任意の画像捕捉装置により生じることができる。
試料の１つ以上の成分が除去され得る。例えば、その試料が、固体及び液体成分に分離された場合、その液体成分が移動され得る。血液試料の血漿が除去され得る。いくつかの例では、血漿などの液体成分は、ピペットにより除去され得る。この液体成分は、固体成分をかく乱することなく除去され得る。前記画像化は、液体成分、又は試料の任意の選択された成分の除去を支援できる。例えば、前記画像化は、血漿が位置づけられている場所の決定のために使用でき、及び血漿を除くためのピペットの配置を支援できる。
いくつかの実施形態では、試薬又は他の材料が試料に加えられ得る。例えば、試料の固体部分は再懸濁され得る。材料は標識とともに加えられ得る。１つ以上のインキュベーション工程が存在してよい。いくつかの例では、溶解及び／又は固定剤試薬が加えられ得る。追加的な分離及び／又は再懸濁工程が存在してよい。必要に応じ、希釈及び／又は濃度工程が存在してよい。
試料の容積が測定され得る。いくつかの例では、試料の容積は、測定された精密、及び／又は正確な様式で測定され得る。試料の容積は、システム中で、本明細書の他の部分において記載される変動係数のような、低い変動係数を伴って測定される。いくつかの例では、画像化を用いて試料の容積が測定され得る。試料の画像が捕捉され、及び試料の容積が画像から計算され得る。
前記試料は、所望の処理に送達され得る。例えば、前記試料は、血球計算に送達され得る。
別の例では、遠心分離機を核酸の精製のために使用しても、しなくてもよい、典型的なプロトコルは、１つ以上の以下の工程を含み得る。このシステムは、検出のための指数関数的な増幅反応のための核酸テンプレートを送達するために、ＤＮＡ／ＲＮＡ抽出を可能にすることができる。このプロセスは、限定はされないが、全血、血清、ウイルス転移媒体、ヒト及び動物組織試料、食品試料、及び細菌培養物を含む、さまざまな試料から核酸を抽出するために設計できる。前記プロセスは完全に自動化されることができ、及び一貫性のある、並びに 定量的な様式でＤＮＡ／ＲＮＡを抽出できる。下記の工程は、変化した順序で提供されることができるか、又は以下の任意の工程は、他の工程で置換されて良い：
１．試料溶解。試料中の細胞は、カオトロピック塩緩衝液を用いて溶解され得る。このカオトロピック塩緩衝液は、の以下の１つ以上を含み得る：限定はされないが、３〜６Ｍのグアニジン塩酸塩又はグアニジンチオシアン酸塩；０．１〜５％ｖ／ｖの典型的な濃度のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；１〜５ｍＭの典型的な濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；１ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度のリゾチーム；１ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度のプロテイナーゼ−Ｋ；などのカオトロピック塩及びＨＥＰＥＳなどの緩衝液を用いてｐＨは７〜７．５に設定できる。いくつかの実施形態では、前記試料は、緩衝液中に、２０〜９５℃の典型的な温度で、０〜３０分間インキュベートされることができる。イソプロパノール（５０％〜１００％ｖ／ｖ）を溶解後の混合物に加えることができる。
２．表面充填。溶解された試料は、限定はされないが、クロマトグラフィー型カラムに充填された樹脂サポート、バッチ型の様式で試料と混合された電磁ビーズ、流動床モードに懸濁された樹脂を通過してポンプでくみ上げられた試料、及び試料表面上を通る接線流の様式の中の閉鎖チャネルを通過してポンプでくみ上げられた試料などの、機能化された表面（しばしば、ビーズの充填された床の形式である）に対して曝露されることができる。溶解緩衝液の存在下で核酸（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド）と結合するようにこの表面は機能化される。表面のタイプは、シリカ、及びジエチルアミノエタノール（ＤＥＡＥ）などのイオン交換官能基を含むことができる。溶解された混合物は、表面及び核酸結合に曝露されることができる。
３．洗浄。前記固体表面は、ｐＨ７．０〜７．５で０〜２Ｍの塩化ナトリウムなどの塩溶液及びエタノール（２０−８０％ｖ／ｖ）で洗浄される。この洗浄は充填と同じ様式で行われ得る。
４．溶出。核酸は、表面を水又は緩衝液にｐＨ７〜９で曝露することにより、表面から溶出され得る。溶出は、充填と同じ様式で行われ得る。
これらのプロトコル、又は他のプロトコルの多くの変形がシステムにより使用され得る。そのようなプロトコルは、本明細書に記載される任意のプロトコル又は方法と組み合わせて、又はその代わりに使用できる。
いくつかの実施形態では、血球計算のために遠心分離により充填され濃縮された細胞を回収できることは重要である。いくつかの実施形態では、このことは、ピペット操作装置の使用により達成される。液体（典型的には等張緩衝化された生理食塩水、溶解剤、溶解剤の混合物、及び固定剤又は緩衝液の標識された抗体のカクテル）は、遠心分離機バケット中に分注され、及び繰り返し吸引され及び再分注される。ピペットのチップは、処理を促進するために、強制的に充填された細胞中に入れられることができる。画像分析は、全ての細胞が再懸濁されたことを客観的に検証することにより処理を支援する。
分析に先立ち試料を処理するためのピペット及び遠心分離機の使用：
本発明の実施形態に従って、本システムはピペット操作、ピックアンドプレース及び遠心分離能力を有することができる。そのような能力は、ほとんど全てのタイプの試料の前処理及び複雑な検定の操作手順が、非常に少ない容積の試料により効率的に遂行されることを可能にすることができる。
特に、前記システムは、有形成分（赤及び白血球）の血漿からの分離を可能にできる。前記システムは、有形成分の再懸濁も可能にできる。いくつかの実施形態では、前記システムは、固定され、及び溶血された血液からの白血球の濃縮を可能にできる。前記システムは、核酸の放出のために細胞の溶解も可能にできる。いくつかの実施形態では、（典型的にはビーズになった）固相試薬（例えばシリカ）が充填されたチップを通過するろ過による、核酸の精製及び濃縮が前記システムにより可能にされ得る。前記システムは、固相抽出に続く、精製された核酸の溶出も可能にする。沈殿の除去及び収集（例えば、ポリエチレングリコールを用いて沈殿させたＬＤＬ−コレステロール）も、前記システムにより可能にできる。
いくつかの実施形態では、前記システムは親和性精製を可能にできる。ビタミン−Ｄ及びセロトニンなどの低分子は、ビーズ化（微粒子化）された疎水性基質上に吸着され、次いで有機溶媒を用いて溶出される。抗原は、抗体により被覆された基質の上に提供されることができ、及び酸により溶出される。同じ方法が、低濃度で見出されるトロンボキサン−Ｂ２及び６−ケト−プロスタグランジンＦ１αなどの検体を濃縮するために使われ得る。抗原が抗体又はアプタマーにより被覆された基質に提供されることができ及び次いで溶出される。
いくつかの実施形態では、前記システムは、検定に先立つ検体の化学的修飾を可能にできる。セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）を検定するためには、例えば、試薬（無水酢酸などの）を用いて、検体を誘導体（アセチル化された形態などの）に変換することが必要である。このことは抗体により認識され得る検体を形成するために行われ得る。
液体はピペット（真空吸引及びポンピング）を用いて除去できる。このピペットは、比較的低い陽圧及び陰圧（約０．１〜２．０気圧）のものに限定される。遠心分離機は、ビーズ化された固相媒体を通過させることを、強制することが必要な場合に、はるかに高い圧力を生成するために用いられる。例えば、半径５ｃｍのローターを１０，０００ｒｐｍの回転で使う場合、約５，０００ｘｇ（約７気圧）の力が生成されることができ、充填されたビーズのような抵抗性の媒体の通過を強制するために充分である。本明細書の他の部分で議論される又は当技術分野で周知の、任意の遠心分離機設計及び構成を用い得る。
非常に小さな容積の血液による、ヘマトクリットの測定を行うことができる。例えば、高価ではないデジタルカメラが、コントラストが不良の場合でも小さな被写体の良好な画像を撮影する能力を有する。この能力を使用して、本発明のシステムは、非常に小さな容積の血液による自動化されたヘマトクリット測定を可能にできる。
例えば、１μＬの血液が、微小ガラス毛細管中に採血され得る。この毛細管は、次いで硬化性接着剤により密閉され、及び次いで１０，０００ｘｇでの遠心分離に５分間付される。充填された細胞容積が容易に測定され、及び血漿メニスカス（矢印で示される）も可視であるので、ヘマトクリットが正確に測定されることができる。このことは、前記システムが、この測定を行うために比較的大きな容積の血液を浪費しないことを可能にする。いくつかの実施形態では、より大きな画像を取るために、顕微鏡での操作をせずに、前記カメラが“そのままで”使われることができる。他の実施形態では、顕微鏡又は他の光学的技法が、画像を増幅するために使用され得る。一実施においては、ヘマトクリットは、追加的な光学的インターフェースを用いることなく、デジタルカメラを使用して決定され、及びこの測定されたヘマトクリットは、多くのμＬの試料を要する従来のマイクロヘマトクリット実験室法により決定されたものと同一であった。いくつかの実施形態では、試料カラムの長さ、及び充填された赤血球のカラムの長さが、非常に精密に測定され得る（＋／−＜０．０５ｍｍ）。血液試料カラムが約１０〜２０ｍｍであれば、ヘマトクリットの標準偏差は標準の実験室方法により得られるもの１％マッチングよりはるかに良い。
前記システムは、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の測定を可能にできる。非常に小さな距離、及び距離の変化速度を計測するデジタルカメラの能力は、ＥＳＲの測定に活用され得る。一例では、３つの血液試料（１５μＬ）が“反応チップ”に吸引される。画像が２分間の間隔で１時間に渡り捕捉される。画像分析が赤血球及び血漿の間の界面の移動の測定に用いられた。図１２２は、界面の血漿メニスカスからの距離としての結果を示す。
測定の正確さは、データを多項式関数に適合させ、及びデータと、適合された曲線（全試料に対して）の間の差異の標準偏差を計算することにより、推算することができる。この例では、１時間に渡って移動された距離に相関された場合に、これは０．０３８ｍｍ又は＜２％ＣＶであると決定された。従って、ＥＳＲは、本方法により正確に測定されることができる。ＥＳＲの測定のための別の方法は、距離対時間の関係の最大勾配を測定するものである。
検定の準備
いくつかの実施形態では、チップは、複数の反応又は検定に適合するために設計され得る。いくつかの異なる検定混合物、及び１つ以上の対照、又は１つ以上の較正器の同時測定が、本発明のチップで処理され得る。われわれは、これを行うにあたり、同一チップ中への順次の液体を吸引することによる、いくつかの液体ソースから試料を採取するための能力を活用する。効果的な液体の分割及び分離は、小容積の空気及び次の興味ある液体を吸引するのに先立ち、チップの表面を洗浄する、小容積の洗浄溶液を順々に吸引することにより大幅に改善される。
上述したように、チップは円錐形形状を有することができる。いくつかの実施形態では、検定は反応剤として酸素を要求できる。そのような反応では、反応中での酸素の増加する能力は、表面積対容積の比率を増大させるために、試料及び／又は検定混合物をチップの広い部分に移動させることにより達成される。
図９３、及び図９４では、ブロモフェノール・ブルー溶液がチップ中に吸引される。最上部の区分（最初に吸引された）の６μＬは、水であるブランクである一番左のチップを例外として、画像の右に向かって２倍希釈シリーズ（最大濃度（０．０７８１ｍｇ／ｍＬ）からのものである。６μＬ容積の固定された濃度の対照溶液（０．６２５ｍｇ／ｍＬ）に続いて、次いでそれぞれ空気（２μＬ）、洗浄溶液（２μＬ）が吸引される。
このアプローチを用いていくつかの代替的な検定構成が達成でき、例えば：
１．試薬及び／又は試料ブランクの同時測定及び検定
２．試料、ブランク及び対照の同時測定
３．検定のチップ内較正
以下の表は、検定、対照及び較正器の好適な組み合わせがチップ内に組み立てられたているいくつかの“多重の種類”を説明する。
事例２は、図９５に示されている。
ブランク溶液、試料、対照及び較正器の順次測定は、単独のチップで行われ得る。このシナリオでは、チップは第一の溶液で満たされ、読み取りが行われ、次いで空にされる。このチップは、次いで再び満たされ、他の試料などの読み取りが順次行われる。１つの試料からの発色した生成物の“キャリー・オーバー”の次への影響は、次のいずれかにより最小化される：
１．先行する試料と最初に接触する部分から充分に離れた中央部分で液柱を読み取ること。
２．試料の間でチップを洗浄すること。
１つの液体区分から次への“キャリー・オーバー”の程度を測定するために、以下の操作手順が行われた。少量の（例えば６μＬ）高濃度のブロモフェノール・ブルー（例えば０．６２５ｍｇ／ｍＬ）、次いで２μＬの空気、及び２μＬの洗浄剤溶液がチップ中に吸引された。最終的に６μＬの順次２倍に希釈されたブロモフェノール・ブルーが吸引され、次の結果（右へ向かい最大濃度（０．０７８１ｍｇ／ｍＬ）；一番左のチップは水ブランク）が得られた。
図９６に示される画像、及び図９７に示される３色解析から見ることができるように、高濃度溶液のかなりの量が、洗浄剤溶液中に移転される。
平均的なキャリー・オーバー（高濃度対照から水洗浄への）は１．４％で計算される。事実上、より後の、液体のスラッグのリーディング・ゾーン（より早いスラッグの近位）が、第二の洗浄工程として作用し、及び色の読み取りはこのリーディング・ゾーンから離れた位置（典型的にはスラッグの中心ゾーンで）で行われるので、一つの測定から次への効果的なキャリー・オーバーは典型的には１％よりはるかに少なく、従って一般的には取るに足らない。希釈シリーズが、チップを希釈シリーズ試料のみで充填して測定されるとき、結果は、上記で得られたものと同一である。上記は、キャリー・オーバーの程度を評価するために設計される“ストレス・テスト”を表している。
図９８は、測定のためにチップ中に吸引された、イオン化されたカルシウム、Ｃａ２＋（上の区画）、及びイオン化されたマグネシウム、Ｍｇ２＋（下の区画）の２つの市販品として入手できる検定のための反応生成物を含むチップを示す。この実験で使用されたＣａ２＋濃度は、０、２．５、５、１０、２０、及び４０ｍｇ／ｄＬであり；Ｍｇ２＋濃度は０、１．２５、２．５、５、１０、２０ｍｇ／ｄＬである。検定反応混合物（６μＬ［Ｃａ２＋］及び４μＬ［Ｍｇ２＋］）は、２μＬの空気、３μＬの洗浄剤及び更に４μＬの空気を用いて良好に分離された。このような方法で読み取られた各検定の結果は、本質的にチップごとに１つだけの検定反応混合物もつ測定のものと同一である。
上述したように、本発明は複数の検定の同時評価を可能にする。同一視野内にある多くの検定キュベットについて画像を作成できる。特に、同一検定キュベット内での、検定及び対照の同時評価が行われ得る。同一の検定キュベット中での、いくつかの検定の同時評価も行われ得る。
反応環境
システムは、検定又は検定ユニットの加熱のため及び／又は検定温度の制御のための加熱ブロックを含み得る。反応を促進し、及びインキュベーション工程に必要な持続時間を短縮するために、検定反応のインキュベーション工程のために熱を使用できる。システムは、本発明の検定ユニットを受け入れるために構成された加熱ブロックを含み得る。この加熱ブロックは、本発明の装置からの複数の検定ユニットを受け入れるために構成され得る。例えば、８つの検定を装置で行うことが望まれる場合、前記加熱ブロックは８個の検定ユニットを受け入れるために構成され得る。いくつかの実施形態では、検定ユニットは、検定ユニットの移動手段を用いて加熱ブロックとの熱的接触に移されることができる。この加熱は当技術分野で周知の加熱手段で行われ得る。
プロトコルの最適化
試料を分析するための検定プロトコルは、さまざまな様式で最適化され得る。試料に対して多重の検定が行われるとき、全てのプロトコルは、最も厳しい反応に対して最適化されることができ、又は各検定プロトコルは、特定の検定の望まれる遂行に基づき最適化されることができる。
いくつかの実施形態では、単独のプロトコルは、全ての可能な使用事例での試験必要条件を満たすために設計され得る。例えば、多重カートリッジでは、単独のプロトコルは、カートリッジの全ての試験が行われるべき事例（すなわち、制限的事例）に基づいて規定される。このプロトコルは、カートリッジの各試験についての正確さ及びダイナミック・レンジなどの、最小試験必要条件を満たすために設計されることができる。しかしながら、代替的な使用事例に対しては、例えば、カートリッジの試験のサブセットだけが遂行されるべきときには、このアプローチは次善であることがある。これらの事例では、より多くの試料を使うことにより、いくつかの検定は、感度及び精度に関して、改善された成績を達成できる。どれだけの量の試料が検定に割り当てられるかと、検定感度の間にはトレードオフがあることがある。例えば、試料が１：１００に希釈されたときに１ユニット／ｍＬの感度を有する検定は、希釈係数が１：１０に増大された場合、０．１ユニット／ｍＬを検出できる。限定された試料容積による、多重化された検定システム中で低い希釈係数を使用する否定的側面の１つは、この検定に要求される試料画分が、検定を行うための最小容積を使用してさえも、１０倍に増加されることである。同様に、検定の精度は、より高い試料濃度の使用により改善され得る。例えば、その検出限界において、（仮に）０．１吸光度＋／−０．０２（２０％信号不正確性）の信号をもたらす検定は、発生される信号が１０倍大きくなると、１０倍低い検体濃度で０．１＋／０．０２ＯＤの信号を与えたものが、１．０＋／−０．０２の信号を与え、その不正確性が、いまや、たった２％になるように、１０倍の試料濃度の使用により改善され得る。これが真である理由は、典型的には検定信号（検体濃度の低い範囲で）は、直接検体濃度（及び従って試料濃度）に比例するのに対して、信号不正確性は、典型的には信号の平方根に関係し、そのために検体濃度（及び試料濃度）の平方根として増加するためである。従って、信号の変動係数（ＣＶ）は、信号の１０倍の増加が信号ＣＶでの約３倍の減少に相当するように、信号の平方根に反比例することができる。濃度ＣＶは典型的には直接信号ＣＶに関係するために、濃度ＣＶは、試料濃度の増大（減少された希釈）に伴い減少する。
プロトコルは、上述の、典型的な１つのサイズが全てのアプローチに適合する（ｏｎｅ−ｓｉｚｅ ｆｉｔｓ ａｌｌ ａｐｐｒｏａｃｈ）というよりも、むしろ特定の使用事例のために最適化され得る。例えば、このプロトコルは、多重装置中で行われる各試験の精度を増強するために、最適化され得る。更に、最適化のために、いくつかの試験が他の試験よりも優先化される。プロトコル最適化は、先験的に周知の使用事例に対して事前計算され得る。プロトコル最適化は、先験的に周知ではない新しい使用事例に対して、リアルタイムで行われ得る。システムの妥当性確認は、使用事例の一組を補うために行われ得る。
２つの使用事例の比較する、プロトコル最適化の一例が以下に記載される。両方の使用事例に対して、要求される試験を行うために、８μＬの希釈されていない試料が利用可能である。この例では、多重カートリッジは、搭載された２０試験を有しており、試験の５個が１：５希釈を、及び試験の１５個が１：２５希釈を必要とする。
第一の使用事例では、試料について全ての試験が要求される。この使用事例（使用事例Ｂ）のプロトコルは以下の通りである：
１） １：５希釈を調製する（８μＬ試料＋３２μＬ希釈剤）
２） １：２５希釈を調製する（１：５の試料１５μＬ＋６０μＬ希釈剤）
３） 各試験（ｎ＝２０）に対して、５μＬの適切に希釈された試料を１０μＬの試薬
と混合する。このプロトコルの結果は、全ての２０の試験について１０％ＣＶの濃度不正確性をもたらし、最小必要条件を満たした。この試料使用量は１：５希釈検定のそれぞれに対して１μＬ及び１：２５希釈検定のそれぞれに対して０．２μＬであった（全ての利用可能な試料を使用して合計５＊１＋１５＊０．２＝８μＬ）。
同じカートリッジの種類による、第二の使用事例（使用−事例“Ｂ”）では、試料について、全てで２０ではなく、１０試験のみが要求される。更に、全てのこれらの１０試験は、使用事例Ａにおける１：２５希釈レベルについて行われる。この使用事例に対するプロトコルは、より低い希釈（１：５）を用いることにより、全ての試験についての正確さを最大化するために最適化された。この特定の使用事例について最適化されたプロトコルは以下の通りである：
１） １：５希釈を調製する（８μＬ試料＋３２μＬ希釈剤）
２） 各試験（ｎ＝１０）に対して、４μＬの希釈された試料を１１μＬの試薬と混合
する
合計８μＬについて、一検定当たりの試料使用量は０．８μＬの希釈されない試料であった。使用事例Ａに比較して、検定の試料濃度が５倍に増大されるため、５倍だけ検定感度が改善され、及び検定不正確性は、約２．４（５０．５）倍の約４．５％に低下された。
プロトコルの再最適化により、使用事例Ｂは各試験に対して５倍多い最初の試料を使用し、それにより全体の能力を改善する。上記の議論は、容積の測定での誤差による不正確性を説明せず、光学的信号の測定の不正確性による誤差のみを解決することに注意されたい。これは、より少ないピペット操作工程を使用するために、使用事例Ｂは、容積における不正確性による、より低い不正確性を有するであろう。例えば容積不正確性が、両方の使用事例で報告された検体濃度に５％の不正確性を導入する場合、使用事例Ｂでの６．５％（４．５２＋５２）０．５と比較して、使用−事例Ａでは１１．２％（１０２＋５２）０．５の合計の検体不正確性となる（検定において不正確性を引き起こす因子は、それぞれのソースの不正確性の平方の合計の平方根として合計されることが、一般的に真実だと仮定する）。
上記に説明された効果は、検定信号が単位時間当たりに放出される多数の光子として表現される発光に基づく検定の事例において、より容易に見ることができる。放射活性の放出の計測、例えば放射免疫検定についての事例として、前記信号不正確性は、信号の平方根に等しく、及び従って信号ＣＶは１００／（信号の平方根）である。例えば、１０，０００カウントの信号が１％のＣＶを持つ。光子を発生する多くの検定（例えば化学発光免疫検定）においては、少なくともより低い濃度範囲では、信号はほとんど正確に検体濃度に比例する。従って測定された検体不正確性は、検出限界より大幅に上の濃度については、１／（信号の平方根）に対応する。試料の希釈を利用する検定においては、測定された検体不正確性は、従って１／（試料希釈）に対応する。例えば、試料の１：１００の希釈を用いる検定は、１：１０希釈（及び約１０倍高い感度も有する）を用いる検定よりも、約３．２倍（１００．５）高い信号及び濃度ＣＶを有するであろう。
反応化学
試料中の興味のある検体を検出するために、さまざまな検定が本発明による流体の装置で遂行できる。検定で標識が用いられる場合、対象の検定のために用いることができる、当技術分野で利用可能な広い多様性の標識を選ぶことができる。いくつかの実施形態では、標識は分光的、光化学的、生化学的、電気化学的、免疫化学的又は他の化学的手段により検出可能である。例えば、有用な核酸標識としては、蛍光性染料、電子密度の高い試薬、及び酵素が挙げられる。生物学的成分を標識するのに適した多種多様な標識が知られており、及び科学的、及び特許文献の両方において幅広く報告されており、及び生物学的成分の標識のために本発明に一般的に適用できる。適切な標識としては、酵素、蛍光性基、化学発光性基、生物発光性標識、又は着色された標識が挙げられる。検定の特異性を規定する試薬は、としては、随意的に、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、アプタマー、タンパク、核酸プローブ又はアフィニティ・マトリックス、炭水化物又は脂質などの他のポリマーが挙げられる。検出は、蛍光又は発光マーカーの分光光度的、若しくは光学的な追跡、又は分子をサイズ、電又は親和性に基づいて追跡する他の方法を含む、任意のさまざまな既知の方法により進められ得る。検出可能な基は、検出可能な物理的又は化学的性質を有する任意の物質であってよい。そのような検出可能な標識は、ゲル電気泳動、カラムクロマトグラフィー、固体基板、分光学的技法などの分野においてよく開発されおり、及び一般に、そのような方法において有用な標識が本発明に適用できる。従って、標識としては、限定なしに、分光的、光化学的、生化学的、免疫化学的、核酸プローブに基づく、電気的、光学熱的（ｏｐｔｉｃａｌ ｔｈｅｒｍａｌ）、又は他の化学的手段により検出可能な任意の組成物を含む。
いくつかの実施形態では、前記標識（蛍光又は酵素で着色された化合物などの）は、当技術分野でよく周知の方法により、直接的又は間接的に検出されるべき分子に連結される。他の実施形態では、前記標識は、検体に対する受容体（抗体、核酸プローブ、アプタマーなどの）に結合される。上記で示されたように、要求される感度、化合物の結合の容易さ、安定性の必要条件、利用可能な器具類、及び廃棄の準備に依存した標識の選択により、多種多様な標識が用いられる。非放射活性の標識は、しばしば間接的な方法で取り付けられる。一般に、検体に特異的な受容体が、信号−発生基に連結される。時には、検体の受容体が、アダプター分子（ビオチン又はアビジンなどの）に連結され、及び検定試薬のセットが、アダプター及び検体に結合する、結合性基（ビオチン化された試薬又はアビジン）を含む。この検体は、反応サイトで、特異的な受容体に結合する。標識された試薬は、検体が中心にある、サンドイッチ錯体を形成できる。この試薬は、反応サイトで受容体について前記検体とも競合するか、又は反応サイトで、検体により占有されていない、空いている受容体に結合する。前記標識は、本質的に検出可能であるか、又は検出可能な酵素、蛍光化合物、化学発光化合物、又は発光性基質を持つ酵素などの、化学発光的実体（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｏｇｅｎｉｃ ｅｎｔｉｔｙ）などの信号システムに結合されているかのどちらかである。多数の配位子、及び抗配位子が用いられることができる。配位子が天然の抗配位子、例えば、ビオチン、チロキシン、ジゴキシゲニン、及びコルチゾールを有する場合、標識された抗配位子とともに用いることができる。代替的に、ハプテン性又は抗原性化合物が、抗体との組み合わせで使用できる。
標識として興味のある酵素は、第一に加水分解酵素、特にホスファターゼ、エステラーゼ、及びグリコシダーゼ、又は酸化還元酵素、特にペルオキシダーゼである。蛍光性化合物としては、フルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル基、及びウンベリフェロンが挙げられる。化学発光性化合物としてはジオキセタン、アクリジニウム・エステル、ルシフェリン、及びルミノールなどの２，３−ジヒドロフタラジンジオン類が挙げられる。
標識を検出する方法は、当業者には良く知られている。従って、例えば、標識が蛍光性の場合、適切な波長の光で蛍光色素を励起して、及び生成する 蛍光を、例えば、顕微鏡法、目視検査、写真フィルムにより、デジタルカメラなどの電子的検出器の使用により、電荷結合素子(CCD)又は光電子倍増管、及び光電管、又は他の検出装置により検出するす
ることにより検出される。同様に、酵素による標識は、酵素に対する適切な基質を提供し、及び生成する反応生成物を分光学的に、又はデジタル画像化（本発明)により検出する
ことにより検出される。最後に、単純な比色分析標識 が、しばしば単に標識に付随する色の観察により検出される。例えば、コロイド金ゾルは、しばしばピンクに見える一方、染料によりドープされたさまざまなビーズ は、強く着色される。
いくつかの実施形態では、検出可能な信号は発光源から提供され得る。発光とは、その温度の上昇以外の任意の原因により物質からの光の放出を指すために通常用いられる。一般に、原子又は分子は、それらが励起状態から、より低いエネルギー状態（通常は基底状態）に遷移するときに電磁エネルギーの光子（例えば、光）を放出する。励起試薬が光子の場合、この発光プロセスは、フォトルミネッセンス又は蛍光発光と称される。励起原因が電子の場合、この発光プロセスは、電界発光と称される。特に、電界発光が電子の直接の注入、及び電子の除去に起因する場合、電子ホール・ペアからの電子、及びその後の電子ホール・ペアの組み換えが光子を放射する。化学反応に起因する発光は、通常は、化学発光と称される。生体により生成される発光は、通常は、生物発光と称される。フォトルミネッセンスが、スピン許容遷移（例えば、一重項一重項の遷移、三重項−三重項遷移）の結果である場合、フォトルミネッセンスのプロセスは、通常蛍光と称される。典型的には、蛍光の放出は、スピン許容遷移により急速に緩和する短寿命の励起状態の結果として、励起原因が取り除かれた後は持続しない。フォトルミネッセンスが、スピン禁制遷移（例えば、三重項−一重項遷移）の結果である場合、フォトルミネッセンスのプロセスは、通常は、リン光と称される。典型的には、そのようなスピン禁制遷移によってしか緩和されない、長寿命の励起状態の結果として、励起原因が除かれた後も、リン光放出は持続する。発光性標識は、上記に記載された特性の任意の１つを有し得る。
適切な化学発光性源としては、化学反応により電子的に励起され、及び次いで検出可能な信号として機能するか、又は蛍光性受容体に、エネルギーを与え得る光を放出できる化合物が挙げられる。多様な数の化合物のファミリーが、さまざまな条件下で化学発光を提供することが見出されている。化合物のファミリーの１つは、２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンシオンである。頻繁に用いられる化合物は、５−アミノ化合物であるルミノールである。ファミリーの他のメンバーは、５−アミノ−６，７，８−トリメトキシ−、及びジメチルアミノ［ｃａ］ベンズ類似体を含む。これらの化合物は、アルカリ性過酸化水素、又は次亜塩素酸カルシウム、及び塩基とともに冷光を発生し得る。化合物の別のファミリーは、親生成物にロシンという共通名を持つ、２，４，５−トリフェニルイミダゾールを含む。化学発光性類似体は、パラ−ジメチルアミノ−及びメトキシ置換基を含む。化学発光は、塩基性条件下のオキザル酸エステル、通常はオキザル酸活性エステル、例えば、ｐ−ニトロフェニル、及び過酸化水素などの過酸化物によっても得られ得る。既知の他の有用な化学発光性化合物としては、Ｎ−アルキルアクリジニウムエステル、及びジオキセタンが挙げられる。代替的に、ルシフェリンが、ルシフェラーゼ、又はルシゲニンとともに、生物発光を提供するために用いられることができる。特に好適な化学発光性源は、ジオキセタンリン酸エステルなどの“発光性（ｌｕｍｉｎｏｇｅｎｉｃ）”酵素基質である。これら自身は、発光性ではないが、アルカリ性ホスファターゼなどのホスファターゼに作用させたときに、発光性生成物を生成する。酵素は、１秒当たりに数千の基質分子を生成物に変換する能力のある増幅剤として作用するために、酵素に対する発光性基質の使用は特に好適である。ＰＭＴの使用により、信号（光）が非常に敏感、及び巨大なダイナミック・レンジにわたって検出され得るために、発光法も好適である。
本明細書中で使用される用語、検体は、限定なしで、薬剤、プロドラッグ、医薬品、薬剤代謝産物、発現されたタンパク、及び細胞マーカーなどの生体指標、抗体、血清タンパク、コレステロール、及び他の代謝産物、電解質、金属イオン、多糖、核酸、生物学的検体、生体指標、遺伝子、タンパク、ホルモン、又はそれらの任意の組み合わせを含む。検体は、ポリペプチド、糖タンパク、多糖、脂質、及び核酸の組み合わせであってよい。
前記システムは、さまざまな検体を検出、及び／又は定量するために用いられることができる。例えば、検出される、及び／又は定量される検体としては、アルブミン、アルカリ性ホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン（直接）、ビリルビン（合計）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、カルシウム、塩化物、コレステロール、二酸化炭素（ＣＯ２）、クレアチニン、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）、グロブリン、グルコース、ＨＤＬ−コレステロール、ヘモグロビン、ホモシステイン、鉄、乳酸脱水素酵素、マグネシウム、リン、カリウム、ナトリウム、総タンパク、トリグリセリド、及び尿酸を挙げることができる。これらの検体の検出及び／又は定量化は、光学的、電気的、又は任意の他の種類の測定を用いて行われ得る。
特定の興味のあるものは、特定の疾患、又は特定の疾患ステージに付随する、生体指標である。そのような検体としては、限定されないが、自己免疫疾患、肥満、高血圧、糖尿病、神経性及び／又は筋肉性変性疾患、心疾患、内分泌異常、代謝性疾患、炎症、循環器疾患、敗血症、血管形成、癌、アルツハイマー病、運動合併症、及びそれらの任意の組み合わせに付随するものが挙げられる。
加えて興味ある生体指標は、心臓、肝臓、前立腺、肺、腎臓、骨髄、血液、皮膚、膀胱、脳、筋肉、神経、及び異なる種類の癌（悪性又は非転移性）、自己免疫疾患、炎症性又は変性疾患などのさまざまな疾患により影響を受ける選択された組織、を含む、１つ以上の生体組織中に変動する存在量で存在するものである。
加えて興味があるは、微生物、ウイルス、又はクラミジア科を示す検体である。例示的な微生物としては、限定はされないが、バクテリア、ウイルス、真菌、及び原虫が挙げられる。本方法により検出され得る検体としては、限定することなく、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＳＲＡ））、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、スタフィロコッカス・キャピティス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｐｉｔｉｓ）、スタフィロコッカス・ワルネリ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｗａｒｎｅｒｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、スタフィロコッカス・シムランス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｉｍｕｌａｎｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）より成る群から選択された、血液感染性病原体が挙げられる 。
本方法により検出され得る検体は、以下から選択されるさまざまな性感染症も包含する：淋病（淋菌：Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、梅毒（梅毒トレポネーマ：Ｔｒｅｐｏｎｅｎａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、クラミジア（クラミジア・トラコマチス）、非淋菌性尿道炎（ウレアプラズマ・ウレアリチカム）、イースト菌感染症（キャンジダ・アルビカンス）、軟性下疳（軟性下疳菌：Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、トリコモナス症（膣トリコモナス：Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、性器ヘルペス（単純ヘルペスウイルス、タイプＩ及びＩＩ）、ＨＩＶ Ｉ、ＨＩＶ ＩＩ及び肝炎Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｇ、と同様にＴＴＶに起因する肝炎。
本方法により検出できる追加的な検体は、限定はされないが、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＳＲＡ））、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、大便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ヘモフィルス‐パラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エンテロコッカス・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｌｏａｃａｅ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｉｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シトロバクター・フルンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、クレブシェラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｓｃｅｎｓ）、髄膜菌（Ｎｅｉｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、肺炎球菌（Ｋｌｅｂｓｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（ Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含む多様な呼吸器病原体を包含する。
以下に列挙されるものは、本発明による追加的な例示的マーカーである：テオフィリン、ＣＲＰ、ＣＫＭＢ、ＰＳＡ、ミオグロビン、ＣＡ１２５、プロゲステロン、ＴｘＢ２、６−ケト−ＰＧＦ−１−α、及びテオフィリン、エストラジオール、黄体形成ホルモン、トリグリセリド、トリプターゼ、低密度リポタンパクコレステロール、高密度リポタンパクコレステロール、コレステロール、ＩＧＦＲ（インスリン様増殖因子受容体）。
例示的な肝臓マーカーとしては、限定されることなく、ＬＤＨ、（ＬＤ５）、アラニン−アミノ転移酵素（ＡＬＴ）、アルギナーゼ１（肝臓型）、α−フェトタンパク（ＡＦＰ）、アルカリ性ホスファターゼ、乳酸脱水素酵素、及びビリルビンが挙げられる。
例示的な腎臓マーカーとしては、限定されることなく、ＴＮＦα受容体、シスタチンＣ、リポカリン型尿プロスタグランジンＤ合成酵素（ＬＰＧＤＳ）、肝細胞増殖因子受容体、ポリシスチン２、ポリシスチン１、フィブロシスチン（Ｆｉｂｒｏｃｙｓｔｉｎ）、ウロモジュリン（Ｕｒｏｍｏｄｕｌｉｎ）、アラニン、アミノペプチダーゼ、Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ、アルブミン、及びレチノール結合タンパク（ＲＢＰ）が挙げられる。
例示的な心臓マーカーとしては、限定されることなく、トロポニンＩ（ＴｎＩ）、トロポニンＴ（ＴｎＴ）、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、ＣＫＭＢ、ミオグロビン、脂肪酸結合タンパク（ＦＡＢＰ）、Ｃ−反応性タンパク（ＣＲＰ）、フィブリノーゲンＤ−二量体、Ｓ１００タンパク、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、ＰＡＰＰ−Ａ、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、グリコーゲン・ホスホリラーゼイソ酵素ＢＢ（ＧＰＢＢ）、線溶阻害因子（Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＴＡＦＩ）、フィブリノーゲン、虚血修飾アルブミン（ＩＭＡ）、カルジオトロフィン−１（Ｃａｒｄｉｏｔｒｏｐｈｉｎ−１）、及びＭＬＣ−Ｉ（ミオシン軽鎖−Ｉ）が挙げられる。
例示的な膵臓マーカーとしては、限定されることなく、アミラーゼ、膵炎関連タンパク（ＰＡＰ−１）、及び再生タンパク（ＲＥＧ）が挙げられる。
例示的な筋肉組織マーカーとしては、限定されることなく、ミオスタチンが挙げられる。
例示的な血液マーカーとしては、限定されることなく、エリスロポエチン（ＥＰＯ）が挙げられる。
例示的な骨のマーカーとしては、限定されることなく、骨Ｉ型コラーゲンの架橋Ｎ−末端テロペプチド（Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ Ｎ−ｔｅｌｏｐｅｐｔｉｄｅｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｏｌｌａｇｅｎ （ＮＴｘ））、骨コラーゲンの架橋カルボキシ末端テロペプチド（Ｃａｒｂｏｘｙｔｅｒｍｉｎａｌ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ｔｅｌｏｐｅｐｔｉｄｅ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ）、リシル−ピリジノリン（デオキシピリジノリン）（Ｌｙｓｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ （ｄｅｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｌｉｎｅ））、ピリジノリン、酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ、プロコラーゲンＩ型Ｃ末端プロペプチド（Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ Ｃ ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）、プロコラーゲンＩ型Ｎ末端プロペプチド（Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ Ｎ ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）、オステオカルシン（骨γ−カルボキシグルタメート（ｇｌａ）タンパク：ｂｏｎｅ ｇｌａ−タンパク）、アルカリ性ホスファターゼ、カテプシンＫ、ＣＯＭＰ （軟骨組織オリゴマー性マトリックス・タンパク：Ｃａｒｔｉｌｌａｇｅ Ｏｌｉｇｉｍｅｒｉｃ マトリックスタンパク）、オステオクリン（Ｏｓｔｅｏｃｒｉｎ）、オステオプロテゲリン（Ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ （ＯＰＧ））、ＲＡＮＫＬ、ｓＲＡＮＫ 、ＴＲＡＰ ５ （ＴＲＡＣＰ ５）、骨芽細胞特異的因子−１（Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｆａｃｔｏｒ １ （ＯＳＦ−１、プレイオトロフィン：Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ））、可溶性細胞接着分子、ｓＴｆＲ、ｓＣＤ４、ｓＣＤ８、ｓＣＤ４４、及び骨芽細胞特異的因子−２（ＯＳＦ−２、ペリオスチン：Ｐｅｒｉｏｓｔｉｎ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明によるマーカーは疾患特異的である。例示的な癌マーカーとしては、限定することなく、ＰＳＡ（合計の前立腺特異性抗原）、クレアチニン、前立腺酸ホスファターゼ、結合型ＰＳＡ、前立腺特異性遺伝子−１、ＣＡ １２−５、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、α−フェトタンパク（ＡＦＰ）、ｈＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）、インヒビン、ＣＡＡ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃ１８２４、ＣＡ ２７．２９、ＣＡ １５−３、ＣＡＡ Ｂｒｅａｓｔ Ｃ１９２４、Ｈｅｒ−２、Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ＣＡ １９−９、ＣＡＡ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ、ニューロン特異的エノラーゼ、アンギオスタチンＤｃＲ３（可溶性デコイ受容体３）、エンドスタチン、Ｅｐ−ＣＡＭ（ＭＫ−１）、遊離免疫グロブリンκ軽鎖、遊離免疫グロブリンλ軽鎖、ハースタチン、クロモグラニンＡ、アドレノメデュリン、インテグリン、上皮細胞増殖因子受容体、上皮細胞増殖因子受容体−チロシンキナーゼ、プロアドレノメデュリンＮ末端２０ペプチド（Ｐｒｏ−ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌ ｌｉｎ Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ２０ ペプチド）、血管内皮細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子受容体、幹細胞因子受容体、ｃ−ｋｉｔ／ＫＤＲ、ＫＤＲ、及びミッドカインが挙げられる。
例示的な感染疾患状態としては、限定することなく：ウイルス血、菌血、敗血症が挙げられ、及びマーカーとしては以下が挙げられる：ＰＭＮエラスターゼ、ＰＭＮエラスターゼ／α１−ＰＩ複合体、サーファクタント・タンパクＤ（ＳＰ−Ｄ）、ＨＢＶｃ抗原、ＨＢＶｓ抗原、ＨＢＶｃ抗体、ＨＩＶ抗体、制御性Ｔ細胞抗原、Ｔ−細胞抗原比、ヘルパーＴ細胞抗原、ＨＣＶ抗体、発熱物質、ｐ２４抗原、ムラミールジペプチドが挙げられる。
例示的な糖尿病のマーカーとしては、限定することなく、Ｃ−ペプチド、ヘモグロビンＡ１ｃ、糖化アルブミン、最終糖化反応物（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ（ＡＧＥｓ））、１，５−アンヒドログルシトール、胃抑制ポリペプチド、グルコース、ヘモグロビンＡ１ｃ、ＡＮＧＰＴＬ３ 及び４が挙げられる。
例示的な炎症マーカーとしては、限定することなく、リウマチ因子（ＲＦ）、抗核抗体（ＡＮＡ）、Ｃ−反応性タンパク（ＣＲＰ）、クララ細胞タンパク（ウテログロブリン）が挙げられる。
例示的なアレルギーのマーカーとしては、限定することなく、合計ＩｇＥ及び特異的ＩｇＥが挙げられる。
例示的な自閉症のマーカーとしては、限定することなく、セルロプラスミン、メタロチオネイン、亜鉛、銅、Ｂ６、Ｂ１２、グルタチオン、アルカリ性ホスファターゼ、及びアポアルカリ性ホスファターゼの活性化が挙げられる。
例示的な凝血障害のマーカーとしては、限定することなく、β−トロンボグロブリン、血小板因子４、フォン・ヴィレブランド因子（Ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ ｆａｃｔｏｒ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、マーカーは治療特異的であることができる。ＣＯＸ阻害剤の作用を示すマーカーは、限定することなく、ＴｘＢ２（Ｃｏｘ−１）、６−ケト−ＰＧＦ−１−α（Ｃｏｘ２）、１１−デヒドロ−ＴｘＢ−１ａ（Ｃｏｘ−１）が挙げられる。
他の本発明のマーカーとしては、限定することなくレプチン、レプチン受容体、及びプロカルシトニン、脳プロテインＳ１００（Ｂｒａｉｎ Ｓ１００ Ｐｒｏｔｅｉｎ）、サブスタンスＰ、８−Ｉｓｏ−ＰＧＦ−２αが挙げられる。
例示的な高齢のマーカーとしては、限定することなく、ニューロン特異的エノラーゼ、ＧＦＡＰ、及びＳ１００Ｂが挙げられる。
例示的な栄養状態のマーカーとしては、限定することなく、プレアルブミン、アルブミン、レチノール結合タンパク（ＲＢＰ）、トランスフェリン、アシル化刺激タンパク（Ａｃｙｌａｔｉｏｎ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇタンパク （ＡＳＰ））、アディポネクチン、アグーチ関連タンパク質（ＡｇＲＰ）、アンギオポエチン様タンパク４ （ＡＮＧＰＴＬ４、ＦＩＡＦ）、Ｃ−ペプチド、ＡＦＡＢＰ （脂肪細胞特異的脂肪酸結合タンパク質：Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ結合タンパク、ＦＡＢＰ４）、アシル化刺激タンパク（ＡＳＰ）、ＥＦＡＢＰ （表皮脂肪酸結合タンパク：Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ、ＦＡＢＰ５）、グリセンチン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、グレリン、インスリン、レプチン、レプチン 受容体、ＰＹＹ、ＲＥＬＭ、レジスチン、及びｓＴｆＲ （可溶性トランスフェリン受容体）が挙げられる。
例示的な代謝の脂質マーカーとしては、限定することなく、アポリポタンパク（いくつかの）、Ａｐｏ−Ａ１、Ａｐｏ−Ｂ、Ａｐｏ−Ｃ−ＣＩＩ、Ａｐｏ−Ｄ、Ａｐｏ−Ｅが挙げられる。
例示的な凝血状態のマーカーとしては、限定することなく：第Ｉ因子、フィブリノゲン、第ＩＩ因子：プロトロンビン、第ＩＩＩ因子：組織因子、第ＩＶ因子：カルシウム、第Ｖ因子：プロアクセレリン、第ＶＩ因子、第ＶＩＩ因子：プロコンバーチン、第ＶＩＩＩ因子：溶血因子、第ＩＸ因子：クリスマス因子、第Ｘ因子：スチュアート・プロワー因子、第ＸＩ因子：血漿トロンボプラスチン前駆物質、第ＸＩＩ因子：ハーゲマン因子、第ＸＩＩＩ因子Ｉ：フィブリン安定化因子、プレカリクレインｎ、高分子量キニノーゲン、タンパクＣ、タンパクＳ、Ｄ−ダイマー、組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミノーゲン、ａ２−抗プラスミン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ１）が挙げられる。
例示的なモノクローナル抗体としては、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、及びＩＧＦ１Ｒに対するものが挙げられる。
例示的なチロシン・キナーゼ阻害剤としては、限定することなく、Ａｂ１、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、Ｓｒｃ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＢ、ＶＥＧＦＲ１−４、ＰＤＧＦＲｂ、ＦＬｔ３、ＦＧＦＲ、ＰＫＣ、Ｍｅｔ、Ｔｉｅ２、ＲＡＦ、及びＴｒｋＡが挙げられる。
例示的なセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤としては、限定することなく、ＡＫＴ、Ａｕｒｏｒａ Ａ／Ｂ／Ｂ、ＣＤＫ、ＣＤＫ（ｐａｎ）、ＣＤＫ１−２、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲｂ、ＣＤＫ４／６、ＭＥＫ１−２、ｍＴＯＲ、及びＰＫＣ−βが挙げられる。
ＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）の標的は、限定することなく、ヒスタミン受容体、セロトニン受容体、アンジオテンシン受容体ｓ、アドレナリン受容体、ムスカリン性アセチルコチン受容体、ＧｎＲＨ受容体、ドーパミン受容体、プロスタグランジン受容体、及びＡＤＰ受容体が挙げられる。
コレステロール
代謝産物の測定は、オキシダーゼ（コレステロールオキシダーゼなどの）（Ｈ２Ｏ２を生成させるために）、及びセイヨウワサビペルオキシダーゼに加えて、色原体（トリンダー染料などの発色した生成物を形成するために、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３，５−ジメトキシアニリンナトリウム塩［“ＤＡＯＳ”に加えて、アミノアンチピレン］などの）を用いることにより、発色した生成物を生成させることにより行われる。そのような化学物質の一例が、図５２、及び図５３に示されている。
ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨ
ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨの生産若しくは消費は、頻繁に臨床検査で用いられる。これは、これらの補酵素が、酵素にとって共通の基質であるからである。例えば、臨床的に興味のある、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）などの酵素の測定は、ＮＡＤＨの生成速度により測定できる。ＮＡＤＨは、３４０ｎｍの光を極大吸収し、及び（１）ポリスチレン、及び他のプラスチックは、近紫外ではあまり光を透過せず、（２）白色光源は、近紫外において、少ない光しか発生せず、及び（３）カメラ及びスキャナー・センサーは、近紫外光に対して低感度であるために、ＮＡＤＨを３色画像分析で測定することは実用的ではない。この問題に対処するために、ＮＡＤＨは、水溶性テトラゾリウム（例えばＷＳＴ−１（同仁化学研究所：Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）などのテトラゾリウム塩に加えて、１−メトキシフェナジンメトスルファート（ＰＭＳ）などの“電子伝達体”を用いて発色した生成物に変換できる。
いくつかの実施形態では、ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨを生成するか、又は消費する検定は、比色分析の測定を可能にする他の反応と組み合わされることができる。例えば、ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨは、以下の図５４に示されるように、電子伝達体としてのフェナジン・メトサルフェートとともに、２−（４−ヨードフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム・一ナトリウム塩（ＷＳＴ−１）などの化合物を還元するために用いられ、着色されたホルマザン色素を生成する。
図７３に示されるように、ＮＡＤＨ、ＷＳＴ−１及びＰＭＳが、ミリモルのオーダーで混合されると、黄色生成物（混合物として示されるチップに示される）が生成される。
この化学を用いて、ＬＤＨの検定が設定された。乳酸塩（ｍＭ）、ＮＡＤ（ｍＭ）及びＬＤＨが混合され、及びＷＳＴ−１及びＰＭＳの添加の前に、３７度Ｃで１０分間インキュベートされた。図７４に示されるように、図７５中のグラフに示される、ＯＤ４５０ｎｍの値に対応するＬＤＨ（１０００ＩＵ／Ｌ）の２倍の順次希釈（左から右へ）に対して、ＬＤＨへの良好な用量応答が得られた
アルカリ性ホスファターゼ
他の実施形態では、アルカリ性ホスファターゼなどの酵素を用いる検定は、ｐ−ニトロフェニルリン酸などの色を生じる基質を用いて測定され得る。この酵素による反応は、アルカリ条件で黄色であるｐ−ニトロフェノールを生じ得る。
金属イオン
金属イオン及び結合すると色を変化させる錯塩染料の間などの着色された錯体を形成する検定の測定も行い得る。例えば、ｏ−クレゾールフタレインコンプレクソン（ｏ−Ｃｒｅｓｏｌｐｈｔｈａｌｅｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘｏｎｅ）（図５５に示される）は、カルシウムと錯体を形成し、この錯体は試薬とは異なる色を有する。そのような検定の大まかな組み合わせは：
金属依存性酵素を用いる金属イオン検定のために、光学的信号も測定され得る。例えば、ナトリウムイオンは、ｏ−ニトロ−フェニルガラクトシド（ＯＮＰＧ）を基質とするナトリウム依存性β−ガラクトシダーゼの活性により酵素的に測定し得る。生成物である、ｏ−ニトロフェノールの４０５ｎｍでの吸光度はナトリウム濃度に比例する。
ＥＬＩＳＡ
色を形成するＥＬＩＳＡにより、検体の検定を行い得る。多くのＥＬＩＳＡ法は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、及びβ−ガラクトシダーゼなどの酵素をｏ−フェニレンジアミン、ｐ−ニトロフェニルリン酸、及びｏ−ニトロフェニルガラクトシドなどの色を生じる基質とともに用いて、色を発生することが知られている。そのような検定は、容易に行うことができ、及び本発明により容易に読み取り得る。
発光性免疫検定
発光性免疫検定も行うことができる。検定は、酵素と発光性基質などの化学発光性実体を用い得る。例えば、化学発光性化合物としては、ジオキセタン、アクリジニウムエステル、ルシフェリン、及びルミノールなどの２，３−ジヒドロフタラジンシオンが挙げられる。
更に、適切な 化学発光性ソースとしては、化学反応により電子的に励起され、及び次いで、検出可能な信号として機能するか、又は蛍光性受容体にエネルギーを供与する光を発する化合物が挙げられる。多様な数の化合物のファミリーが、さまざまな条件下で化学発光を提供することが見出されている。化合物のファミリーの１つは、２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンシオン。頻繁に用いられる化合物は、５−アミノ化合物であるルミノールである。ファミリーの他のメンバーは、５−アミノ−６，７，８−トリメトキシ−、及びジメチルアミノ［ｃａ］ベンズ類似体を含む。これらの化合物は、アルカリ性過酸化水素、又は次亜塩素酸カルシウム、及び塩基とともに冷光を発生し得る。化合物の別のファミリーは親生成物にロシンという共通名を持つ、２，４，５−トリフェニルイミダゾールを含む。化学発光性類似体は、パラ−ジメチルアミノ−及びメトキシ置換基を含む。化学発光は、塩基性条件下のオキザル酸エステル、通常はオキザル酸活性エステル、例えば、ｐ−ニトロフェニル及び過酸化水素などの過酸化物によっても得られ得る。既知の他の有用な化学発光性化合物としては、Ｎ−アルキルアクリジニウムエステル、及びジオキセタンが挙げられる。代替的に、ルシフェリンが、ルシフェラーゼ又はルシゲニンとともに、生物発光を提供するために用いられることができる。
核酸増幅
行い得る検定は核酸増幅も含む。これらの検定の中では、等温増幅、及びループ媒介増幅検定（ＬＡＭＰ）が例である。核酸増幅は、目に見えるほど濁った、蛍光性又は着色された核酸のターゲット（遺伝子など）の検体に対する、検定反応生成物を生成するために用いられることができる。核酸増幅技術は、特定のＤＮＡ及びＲＮＡのターゲットの等温増幅に用いられることができる。等温核酸増幅の追加的な情報は、Ｇｏｔｏら、“Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｏｐ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｘｙ ｎａｐｈｔｈｏｌ Ｂｌｕｅ”， Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅ， ４６巻， Ｎｏ． ３， Ｍａｒｃｈ ２００９年３月，１６７〜１７２に記載されている。
核酸増幅は、ＤＮＡの測定、及び逆転写酵素と連結してＲＮＡの測定に用いられることができる。いったん反応が起きると、増幅された生成物は、インターカレート染料、又は増幅の副生成物として放出されたピロリン酸と反応して色を生じる試薬を用いて、光学的に検出され得る。
この反応は、色、蛍光、又は濁度における変化（増大）により視覚化され得る。非常に小さなＤＮＡの複製数が１時間未満で検出され得る。この技術は、３色画像分析を用いる本発明において、有利に読み取ることができる。以下に示されるように、等温核酸増幅検定の反応生成物の画像は、（１）光の吸光度の逆光照明（ｂａｃｋ ｌｉｔ−ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）（伝送光学）計測、（２）反応生成物を通して透過された光の、デジタルカメラにより捕捉された画像、又は（３）デジタルカメラにより捕捉されたＵＶ源（又は任意の他の適切な光源）による、反応生成物の照明により発生された、蛍光性光画像により測定され得る。
核酸増幅検定は、一般に“ワンポット”形式で行われ、試料及び試薬は、密閉された管で混合され及び高温でインキュベートされる。いくつかの形式では、この反応は、光学的性質における変化によりリアルタイムで監視され得る。他の検定形式では、この反応は停止され、及び反応生成物は、色を生じるか、又は蛍光を発生する試薬の添加後に可視化される。本発明は、反応容器中での、又は本明細書に記載されるチップ中に吸引後に、核酸増幅検定生成物の直接的な読み取りを可能とする。
濁度
本発明は、光学的比濁検定も提供する。例えば、免疫検定が、小さなラテックス粒子（５０〜３００ｎｍ）の凝集の測定により設定され得る。これらの検定では、前記粒子は、抗原、及び／又は抗体により被覆されることができ、及び凝集は、抗体、又は抗原などの試料の結合相手が加えられたときに生じる。検定は、直接（例えば粒子上の抗体が、マルチエピトープ・タンパク（ｍｕｌｔｉ−ｅｐｉｔｏｐｅタンパク）又は生物指標化合物と反応する）か、又は競合的様式（例えば粒子上の薬剤ハプテンが、試料中の遊離の薬剤と競合しながら抗薬剤抗体と反応する）として設定され得る。ラテックスの分散は、より濁り、及びその濁度は、減少した光の透過として、３色光学を用いて測定され得る。
同様に、大きなラテックス粒子（直径約１μｍ）の凝集又は赤血球に基づく検定が測定され得る。検定の構成は、上述された比濁検定と同様であるが、測定は凝集物の数及びサイズを解釈するソフトウエアを用いる画像分析（スキャナー又はカメラ測定）により行い得る。
反応化学を行うための試薬は、本明細書に記載されるピペット・チップなどのカートリッジの中に含まれることができる。この試薬は、液体、又は乾燥された、凍結乾燥された、又はガラス状形態で保存され得る。
局在化された試薬
いくつかの実施形態では、反応サイトの配置及び形状が、検定 装置において重要な要素となる。全てではないにしても、ほとんどの使い捨ての免疫検定 装置は、その捕捉表面が、装置の一体部分として構成されている。
一実施形態では、成形されたプラスチック検定ユニットは、市販品として入手可能であるか、又は正確な形状及び寸法で、射出成形により作成されるかのいずれかである。例えば、特徴的な寸法は、０．０５〜３ｍｍの直径、又は３〜３０ｍｍの長さであり得る。このユニットは、マイクロタイター・プレートを被覆するのに用いられたものと、同様の方法を用いる捕捉試薬により被覆され得るが、それらは、大きな容器に配置して、被覆試薬を加え、断片を回収するために篩、ホルダーなどを用いて処理し、及びそれらを必要に応じ洗浄することにより、バルク中で処理されるという利点を伴う。
前記検定ユニット（例えば、本明細書において開示されるチップ、容器、又は任意の他の容器を包含する）は、その上に反応剤が固定される堅固な支持材を提供できる。この検定ユニットは、光との相互作用に関して、適切な特徴を提供するために選択される。例えば、この検定ユニットは、機能性ガラス、Ｓｉ、Ｇｅ、ＧａＡｓ、ＧａＰ、ＳｉＯ２、ＳｉＮ４、修飾ケイ素などの、又は多種多様なゲル又は（ポリ）テトラフルオロエチレン、（ポリ）ビニリデンジフルオリド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリメチル・メタクリレート（ＰＭＭＡ）、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）、又はそれらの組み合わせなどのポリマーの任意の一つなどの物質から作成され得る。一実施形態では、検定ユニットはポリスチレンを含む。いくつかの実施形態では、検定ユニットは、均一な材料、不均一な材料、金属被覆された材料、被覆された材料、含浸材料、及び／又は組み込みの材料から形成され得る。本発明に従い、他の適切な材料も使用され得る。透明な反応サイトは、有利であることができる。加えて、光が光学的検出器に到達することを可能にする、光学的に透過する窓がある事例では、その表面は、有利に不透明であり、及び／又は選択的に光散乱性であることができる。いくつかの実施形態では、検定ユニットは、透明な材料から形成され得る。代替的に、検定ユニットの一部分が、透明な材料で形成され得る。
前記検定ユニットは、その上に被覆された試薬、及び／又はその中に浸漬された試薬を有し得る。いくつかの実施形態では、この試薬は、反応剤を捕捉表面に固定化する能力のある、捕捉試薬であり得る。反応剤は、細胞及び／又は検体であるか、又は本明細書の他の部分において記載される任意の他の反応剤であってよい。いくつかの実施形態では、この試薬は、細胞捕捉剤であることのできる分子であってよい。細胞捕捉剤は、流体輸送の間、所望の細胞の表面にしっかりと固定されることができる。いくつかの実施形態では、この捕捉試薬は、細胞膜と相互作用できる抗体、ペプチド、有機分子（例えば、脂質鎖、親油性分子を有し得るもの）、ポリマー・マトリックス、タンパク、タンパク複合物、糖タンパク質であってよい。捕捉試薬は、分子、架橋分子、ナノ粒子、ナノ構造、及び／又は足場であり得る。いくつかの実施形態では、容器中で分析機構になることができる微細構造が提供され得る。捕捉試薬（検定ユニット材料により形成された捕捉構造を含み得る）は、細胞が、拘束され、結合され、及び／又は捕捉されることを可能にし得る。
前記捕捉試薬は、処理の間に、細胞などの反応剤を固定することができる。捕捉技法は、化学的、物理的、電気的、磁気的、機械的、サイズに関する、密度に関する、又はそれらの任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態では、捕捉試薬は、所望の位置に細胞などの反応剤を濃縮するために用いることができる。例えば、検定ユニットは、検定ユニット表面で細胞が捕捉されることを引き起こすことができ、従って捕捉された表面の上に細胞を濃縮する、捕捉試薬により被覆されることができる。この捕捉試薬は、細胞表面上に固定された、捕捉された反応剤を保持し続けることができる。このことは、画像化の間、反応剤（例えば、細胞、検体）を固定状態に保つことを助ける。
反応剤を固定化することは、反応及び／又は検出に長い捕捉時間がかかる適用について有用であり得る。例えば、多数の画像化適用は、延長された露出時間（〜１分）、又は大幅なブラウン運動を有し得る小さな被写体（＜１μｍ）の画像化に延長された時間を要する。
いくつかの実施形態では、前記捕捉試薬は、画像化に対して、わずかなバックグラウンドを提供するか、又はまったくバックグラウンドを提供しない材料から形成され得る。いくつかの例では、検定ユニットの材料は、画像化に対して、わずかなバックグラウンドを提供するか、又はまったくバックグラウンドを提供しない。この捕捉試薬は、画像化及び／又は検出に、全く干渉しないか、又はわずかな干渉しかしないように、選択され得る。
捕捉表面に固定化された反応剤は、体液試料中の興味のある検体を検出するために有用な、任意のものであり得る。例えば、そのような反応剤としては、限定なしに、特定の検体と反応性のある核酸プローブ、抗体、細胞膜受容体、モノクローナル抗体、抗血清、及びアプタマーが挙げられる。特に特定の検体のために開発された、ポリクローナル及びモノクローナル抗体のホストなどの、さまざまな市販品として入手できる反応剤が、用いられることができる。
当業者は、さまざまな反応剤を、反応が生じることのできる支持体の上に固定化する多くの方法が存在することを理解するであろう。固定化は、結合部分、又はそれらを固定することができる。核酸又は抗体などのタンパク性分子を、固体支持体などに結合させるための限定されない例示的な結合部分としては、ストレプトアビジン又はアビジン／ビオチン連結、カルバミン酸連結、エステル連結、アミド、チオエステル、（Ｎ）−官能化チオ尿素、官能化されたマレイミド、アミノ、ジスルフィド、アミド、ヒドラゾン連結、及び他のものが挙げられる。加えて、シリル基は、当技術分野で周知の方法を用いてガラスなどの基板などに核酸を直接結合することができる。表面固定化は、表面に電荷―電荷結合を提供する、ポリ−Ｌ−リジン連結鎖を介しても達成し得る。
検定ユニットは、捕捉表面の組み込みの最終工程の後に、乾燥され得る。例えば、乾燥は、乾燥した雰囲気への受動的な曝露か、又は真空連結管の使用、及び／又は清浄な乾燥空気を連結管を通じて吹き付けるか、若しくは凍結乾燥により行うことができる。
任意の技法を用いて、捕捉表面を検定ユニットに加えることができる。例えば、捕捉表面は、検定ユニット上に、塗布され、印刷され、電気スプレイされ、材料に埋め込まれ、材料に浸漬され、又は任意の他の技法で加えられることができる。前記捕捉試薬は、検定ユニット材料に被覆され、材料中に組み込まれ、材料中に共に侵入し（ｃｏ−ｐｅｎｅｔｒａｔｅ）、又はその材料から形成されることができる。例えば、捕捉試薬などの試薬は、センサーとして使用できるポリマー・マトリックス中に埋め込まれることができる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子、マイクロ粒子などの１つ以上の小粒子、及び／又はビーズは、試薬に被覆させ、及び／又は浸漬させることができる。いくつかの実施形態では、前記捕捉試薬は、検定ユニット材料それ自身の一部であることができるか、又は材料に加えられる何かであることができる。
多くの実施形態では、検定ユニットは、高い数量で製造され、（及び）迅速な製造プロセスを可能にするために設計されることができる。例えば、チップは、捕捉表面のチップ中、又はチップ上への一括被覆のために、大規模なアレイ中に取り付けられることができる。別の例では，チップは、順次処理のために移動ベルト、又は回転台の上に配置されることができる。更に別の実施例では、単純な処理のために、チップの大規模なアレイが、真空及び／又は圧力連結管に接続されることができる。
捕捉試薬は、プロセスの任意の点で検定ユニットに塗布され得る。例えば、捕捉試薬は、製造中に検定ユニットに塗布され得る。捕捉試薬は、目的地への検定ユニットに出荷に先立ち、検定ユニットに加えられ得る。代替的に、捕捉試薬は、検定ユニットが出荷された後に、検定ユニットに加えられ得る。いくつかの例では、捕捉試薬は、検定ユニットに、ポイント・オブ・サービスの場所などの、使用場所において加えられ得る。
いくつかの実施形態では、捕捉試薬は検定ユニットの全表面又は一領域を覆うことができる。捕捉試薬は、検定ユニットの内表面上に提供されてよい。いくつかの実施形態では、捕捉試薬は、検定ユニット表面の一部分又は一領域を覆うことができる。捕捉試薬は、表面上に、パターンで提供されることができる。ユニットは、その上に捕捉試薬がそこに貼り付けられた表面の一部分、及び捕捉試薬がそこに塗布されていない表面の一部分を有することができる。例えば、被覆された領域、及び被覆されていない領域が存在できる。捕捉試薬は、捕捉試薬がどのように塗布されるの幾何学的な選択に従って、表面に加えられ得る。例えば、捕捉試薬は、点、列、段、配列、領域、円、環、又は任意の他の形状又はパターンで加えられ得る。捕捉試薬は、表面上の所望の位置に加えられ得る。
複数の捕捉試薬が、随意的に検定ユニットに加えられる。いくつかの実施形態では、複数の捕捉試薬は、異なる捕捉試薬が重なり合わない（例えば、異なる捕捉試薬が、同じ領域又は場所に塗布されれない）ように塗布され得る。代替的に、それらは重なり合う（例えば、異なる捕捉試薬が同じ領域又は場所に塗布されること）ができる。捕捉試薬の無い空間は、異なる捕捉試薬を有する領域の間に、提供されても、又は提供されなくてもよい。異なる捕捉試薬は、異なる反応剤を固定化するのに用いられることができる。例えば、異なる捕捉試薬は、捕捉表面で、異なる細胞及び／又は検体を固定化するために用いられることができる。選択された領域に、パターン付けされた複数の捕捉試薬を用いることにより、複数の反応剤が検定ユニットから検出され得る。いくつかの実施形態では、２以上、３以上、４以上、５以上、７以上、１０以上、１５以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、７０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、又は３００以上の異なる捕捉試薬が、検定ユニットの表面に塗布され得る。異なる捕捉試薬は、パターン又は形状として塗布され得る。例えば、異なる捕捉試薬は、環の配列又はシリーズとして、検定ユニットの内表面に塗布され得る。例えば、異なる捕捉試薬は、チップ、器（ｖｅｓｓｅｌ）、容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）、キュベット、又は本明細書の他の部分において記載される任意の他の容器の内表面に塗布され得る。
検定ユニットでの異なる捕捉試薬の位置は、捕捉された反応剤の検出に先立ち知ることができる。いくつかの実施形態では、この検定ユニットは、検定ユニットの種類、及び／又はその中にある捕捉試薬のパターンを示すことができる、識別子を有することができる。代替的に、検定ユニットでの異なる捕捉試薬の配置は、捕捉された反応剤の検出に先立っては知ることができない。異なる捕捉試薬の位置は捕捉された反応剤の検出されたパターンに基づいて決定できる。
捕捉試薬は、本明細書の他の部分において記載されるような任意の技法を用いて塗布することができる。いくつかの例では、異なる捕捉試薬を塗布するためにマスキング又はリソグラフ技法を用い得る。
捕捉試薬及び／又は検定ユニットに塗布される被覆についての、本明細書中の全ての記載は、本明細書の他の部分において記載される、任意の他のユニット、又は限定はされないが、チップ、容器、キュベット、又は試薬ユニットを含む容器に適用され得る。
試薬の組み立て
本発明の多くの実施形態では、前記試薬ユニットはモジュール式組み立て品である。この試薬ユニットは、ユニットが大量に、迅速な製造プロセスで製造されることを可能にするために設計されることができる。例えば、大規模なプロセスでは、同時に、多くの試薬ユニットが充填され、及び密閉され得る。試薬ユニットは、検定、又は装置において行われるべき検定の種類に従って、充填され得る。例えば、一人のユーザが、別のユーザとは異なる検定を望む場合、試薬ユニットは、全体の装置を製造する必要なく、各ユーザの好みに従って製造されることができる。別の例では、試薬ユニットは、順次の処理のために、移動ベルト、又は回転台に配置され得る。
別の実施形態では、試薬ユニットは、直接装置の筐体の空洞内に収容される。この実施形態では、ユニットを取り囲む筐体の領域に密閉が形成される。
本発明による試薬としては、限定なしに、洗浄緩衝液、酵素基質、希釈緩衝液、複合体、酵素標識された複合体、ＤＮＡ増幅剤、試料希釈剤、洗浄溶液、洗剤、ポリマー、キレート試薬、アルブミン結合試薬、酵素阻害剤、酵素、抗凝血剤、赤血球凝集剤、抗体、又は装置において検定を行うために必要な他の材料を含む試料の前処理用試薬が挙げられる。酵素標識された複合体は、適切な基質との反応によって、検出可能な信号を産出できる酵素により標識された、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体のいずれかである。そのような酵素の限定されない例は、アルカリ性ホスファターゼ、及びセイヨウワサビペルオキシダーゼである。いくつかの実施形態では、この試薬は、免疫検定試薬を含む。一般に、試薬、特に液体と混合されたときに、比較的不安定なものは、装置内の画成された領域（例えば、試薬ユニット）に分離して閉じ込められる。
いくつかの実施形態では、試薬ユニットは、約５μＬ〜約１ｍＬの液体を含む。いくつかの実施形態では、このユニットは、約２０〜２００μＬの液体を含み得る。更なる実施形態では、試薬ユニットは１００μＬの液体を含み得る。一実施形態では、試薬ユニットは約４０μＬの液体を含む。試薬ユニット中の液体の容積は、行われるべき検定の種類、又は提供される体液の試料に応じて変化できる。一実施形態では、試薬の容積は、あらかじめ決定される必要はないが、知られている最小の量を超えなければならない。いくつかの実施形態では、試薬は、最初は乾燥状態で保存され、及び装置で行われる検定の開始にあたって溶解される。
一実施形態では、試薬ユニットはサイホン、ロート、ピペット、注射器、針、又はそれらの組み合わせを用いて、充填されることができる。この試薬ユニットは、充填チャネル及び真空引き抜きチャネルを用いて液体で充填され得る。この試薬ユニットは、個々に、又は大量製造プロセスの一部として、充填されることができる。
一実施形態では、試薬をお互いに単離する手段として、個別の試薬ユニットが異なる試薬を含む。この試薬ユニットは、洗浄溶液、又は基質を収容するために用いられることができる。加えて、試薬ユニットは、発光性基質を収容するために用いられることができる。別の実施形態では、複数の試薬が試薬ユニット内に収容され得る。
いくつかの例では、装置の設定が、本装置の使い捨ての組み立て品に先立って、検定ユニット及び試薬ユニットを事前較正する能力を可能にする。
アプタマー結合検定
本発明は、試料中の１つ以上の検体に特異的に結合する結合要素に基づき、さまざまな検定方法を可能にする。一般に、結合要素は、複数の異なる分子の存在する中で、特異的及び選択的に、結合するペアーの他のメンバーと結合する能力のある、結合するペアーの１つのメンバーである。結合要素の例としては、限定はされないが、抗体、抗原、金属結合リガンド、核酸プローブ、及びプライマー、本明細書に記載される受容体及び反応剤、及びアプタマーが挙げられる。いくつかの実施形態では、検体の検出のために用いられる結合要素は、アプタマーである。用語、“アプタマー”は、１つ以上の目標検体に特異的に結合する能力のために選択された、ペプチド、核酸、又はそれらの組み合わせを指す。ペプチド・アプタマーは、一般に、骨格タンパク質表面の表面に表示される、１つ以上の可変ループ領域を含む親和性試薬である。核酸アプタマーは、特異的に結合するオリゴヌクレオチドであり、意図される目標検体と選択的に複合体を形成する能力のあるオリゴヌクレオチドである。複合体の形成は、目標検体に随伴できる他の検体などが、このアプタマーとはそのような大きさの親和性で複合体を形成しないという意味において、目標特異的である。複合体形成、及び親和性は、程度の問題であると考えられるが；しかしながら、この文脈において、“目標特異的”とは、アプタマーが、混入している物質と結合する親和性よりも、目的物にはるかに高い親和性を伴って結合することを意味する。この文脈における親和性の意味は、従って、例えば抗体に適用されるものとしての親和性の意味と同様のものである。このアプタマーは、合成的な、組み換え的な、及び精製的な方法を含む、任意の既知の方法により調製され得る。更に、用語“アプタマー”は、所定の目標との、２つ以上の既知のアプタマーの比較により導かれる共通配列を含む“二次アプタマー”も更に含む。
一般に、核酸アプタマーは、長さにおいて約９〜約３５のヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、核酸アプタマーは、長さにおいて、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、９０、１００、又はそれ以上の残基を有する。アプタマーのオリゴヌクレオチドは、一般に一本鎖又は二本鎖であるが、時折、アプタマーは三本鎖又は四本鎖構造をとり得ると予期される。いくつかの実施形態では、核酸アプタマーは、米国特許出願公開第２００５０１７６９４０号にあるように円形である。アプタマーの特異的に結合するオリゴヌクレオチドは、配列により付与される特異性（ｓｅｑｕｅｎｃｅ−ｃｏｎｆｅｒｒｉｎｇ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）を含むべきであるが、側面領域とともに延伸されることができ、さもなければ、誘導体化、又は修飾されることができる。目標の検体と結合することが見出されたアプタマーは、単離され、配列が決定されることができ、次いで従来のＤＮＡ又はＲＮＡ基、又は修飾されたオリゴマーとして再合成されることができる。これらの修飾としては、限定はされないが：（１）修飾されたか、又は類似の構造の糖（例えばリボース及びデオキシリボース）；（２）代替的な連結基；又は（３）類似した構造のプリン、及びピリミジン塩基の取り込みが挙げられる。
核酸アプタマーは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、官能化された、又は修飾された核酸塩基、核酸アナログ、修飾されたか、若しくは代替的な骨格化学構造、又はそれらの組み合わせを含み得る。アプタマーのオリゴヌクレオチドは、通常の塩基である、アデニン、グアニン、シトシン、及びチミン又はウリジンである。アプタマーという用語に含まれるものは、プリン及びピリミジンと類似した構造を取り込む合成的アプタマーを含む。プリン及びピリミジンに“類似した”構造は、一般に当技術分野で周知の、その多くが化学療法剤として用いられているものである。プリン及びピリミジンに“類似した”構造（すなわち塩基アナログ）の限定しない例としては、アジリジニルシトシン、４−アセチルシトシン、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウラシル、５−カルボキシメチル−アミノメチルウラシル、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルアデニン、１−メチルシュードウラシル、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−メチルアデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチル−ウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルクエオシン、５−メトキシウラシル、２−メチル−チオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキザル酸メチルエステル、シュードウラシル、クエオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸、５−ペンチニル−ウラシル、及び２，６−ジアミノプリン、が挙げられる。ウラシルのデオキシリボ核酸（以下、“ｄＵ”と称される）におけるチミンの置換塩基としての使用は、本発明ではピリミジンに“類似した”構造とみなされる。
アプタマーのオリゴヌクレオチドは、限定はされないが２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−又は２’−アジド−リボースなどの２’置換糖、炭素環糖アナログ、α−アノマー糖、アラビノース、キシロース又はリキソースなどのエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース糖、ロックされた核酸（ＬＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、非環状アナログ、及びメチルリボシドなどの塩基脱落性ヌクレオシドを含む、当技術分野で周知のリボース又はデオキシリボース糖の類似構造を含むことができる。
アプタマーは、その合成の中間体も含み得る。例えば、通常存在する任意の水酸基が、ホスホン酸基、リン酸基により置換され、標準的な保護基により保護されることができ、又は追加的なヌクレオチド、又は基質との追加的な結合を調製するために活性化されることができる。５’末端のＯＨは、通常は遊離しているが、リン酸化されることができ；３’末端のＯＨ置換基もリン酸化され得る。水酸基は、標準的な保護基により、誘導化されることもできる。１つ以上のリン酸ジエステル結合は、代替的な連結基により置換され得る。これらの代替的な連結基としては、これらの例に限定はされないが、Ｐ（Ｏ）ＯがＰ（Ｏ）Ｓにより置換されるもの（“チオアート”）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（“ジチオアート”）、Ｐ（Ｏ）ＮＲ２（“アミダート”）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯ又はＣＨ２（“ホルムアセタール”）であって、式中各Ｒ又はＲ’は、独立してＨ、又は随意的にエーテル結合（−Ｏ−）、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はアラルキルを含む、置換、又は未置換アルキル（１〜２０Ｃ）であるものが挙げられる。
本発明において有用な、アプタマーの一つの特定の実施形態は、米国特許第５，２７０，１６３号及び５，４７５，０９６号に開示されるＲＮＡアプタマーに基づいており、これらの特許は、引用により本明細書中に組み込まれる。上記の特許は、ＳＥＬＥＸ法を開示しており、この方法は、同じ一般的な選択スキームを用いた、任意の所望の結合親和性、及び選択性の基準を実質的に達成するための、候補オリゴヌクレオチドの混合物からの選択、及び結合の段階的な相互作用、分割、及び増幅を含む。ＳＥＬＥＸ法は、好適には、ランダム化された配列の断片を含む、核酸の混合物から出発し、結合に有利な条件下で目標検体などの目標と混合物を接触する工程、結合していない核酸を特異的に目標分子と結合した核酸から分割する工程、リガンドに富んだ核酸混合物を産生するために、核酸−目標複合体を解離させ、核酸−目標複合体から解離された核酸を増幅する工程、次いで、目標分子に対して高度に特異的な、高い親和性の核酸リガンドを産出するために、結合、分割、解離、及び増幅の工程を、所望の数のサイクルで繰り返すことを含む。検体又は他の材料に曝露された複数のアプタマーが、分析される試料中の目標検体と共に見出される可能性があり、結合しないアプタマーだけが保持される、いくつかの実施形態では、ネガティブ・スクリーニングが用いられる。
このＳＥＬＥＸ法は、リガンドに、生体内での改善された安定性、又は改善された送達特性などの、改善された特徴を与える、修飾されたヌクレオチドを含む、高親和性核酸リガンドの特定を含む。そのような修飾の例としては、リボース及び／又はリン酸エステル、及び／又は塩基位置での化学的修飾が含まれる。いくつかの実施形態では、２つ以上のアプタマーが合同で、単一の多価のアプタマー分子を形成する。多価のアプタマー分子は、それぞれのコピーが同じ検体を目標とするか、２つ以上の異なるアプタマーが異なる検体を目標とするか、又はこれらの組み合わせである、アプタマーの複数のコピーを含むことができる。
アプタマーは、診断的及び予後の試薬として、新規治療薬の発見のための試薬として、個体における薬剤応答を監視するための試薬として、及び新規の治療標的を発見するための試薬として、用いられることができる。アプタマーは、１つ以上の目標検体の検出、機能の修飾、又はそれを妨げるか、又はその機能を阻害するために用いられることができる。本明細書中で用いられるものとしての用語、“検体”は、限定なしに薬剤、プロドラッグ、医薬品、薬剤代謝産物、発現されたタンパク及び細胞マーカーなどの生体指標、抗体、血清タンパク、コレステロール、及び他の代謝産物、電解質、金属イオン、多糖、核酸、生物学的検体、生体指標、遺伝子、タンパク、ホルモン、又はそれらの任意の組み合わせを含む。検体は、ポリペプチド、糖タンパク、多糖、脂質、及び核酸の組み合わせであってよい。アプタマーは、遺伝子生成物の機能を、それらに限定はされないが、以下の任意の一つの機構により阻害できる：（ｉ）タンパク−タンパク相互作用の親和性を調節すること；（ｉｉ）転写レベルで、タンパクの発現を調節すること；（ｉｉｉ）転写後のレベルでタンパクの発現を調節すること；（ｉｖ）タンパクの活性を調節すること；及び（ｖ）タンパクの配置を調節すること。それらの他の遺伝子、及び遺伝子生成物との相互作用との関連での特定の機能を解明するために、ペプチドアプタマーの正確な作用機構は、生化学的及び遺伝子的手段により決定できる。
アプタマーは、本明細書に記載される任意の検出スキーム中で、検体の検出のために用いられることができる。一実施形態では、アプタマーは、基質に共有結合的に、又は非共有結合的に結合される。アプタマーが結合する基質の、限定しない例としては、マイクロアレイ、マイクロビーズ、ピペット・チップ、試料移動装置、キュベット、毛細管、又は他の管、反応槽、又は本検出システムと適合可能な任意の他の適切な形式が挙げられる。生体素子マイクロアレイ生成には、固相化学、コンビナトリアル化学、分子生物学、及びロボット工学などの、さまざまな半導体製造の技法を利用し得る。典型的に用いられる一つのプロセスは、単独のチップ上に数百万のプローブを有するマイクロアレイ製造のための、フォトリソグラフィー的製造プロセスである。代替的に、プローブが既に合成されている場合、それらは、マイクロチャネル・ポンピング、インク・ジェット・スポッティング、テンプレイト・スタンピング、又は光架橋などの技法を用いて、アレイ表面に取り付けることができる。例示的なフォトリソグラフィー的プロセスは、クオーツ・ウエーファー、及びＤＮＡプローブの第一のヌクレオチドとの間の結合が生じないように、クオーツ・ウエーファーの光感受性化学的化合物による被覆から始まる。ウエーファー表面の特定の位置への光の透過を阻害するか、又は許容するかのいずれかのために、リソグラフィー的マスクが用いられる。この表面は、次いで、アデニン、チミン、シトシン、又はグアニンを含み得る溶液により接触され、及び照射から保護されていないガラスの領域中においてのみ結合が生じる。結合したヌクレオチドは、光感受性保護基を担い、このサイクルが繰り返されることを可能にする。このように、脱保護、及び結合のサイクルの繰り返しを通じて、プローブが合成されるに連れて前記マイクロアレイが生成されることができる。このプロセスは、プローブが完全な長さに達するまで繰り返され得る。市販品として入手できるアレイは、典型的にはアレイごとに１３０万を越える、独特な特徴の密度で製造される。実験の要求、及びアレイごとに要求されるプローブ数に応じて、それぞれのウエーファーは、数十又は数百の個別のアレイに切り出される。
生体素子の製造には、他の方法を用い得る。この生体素子は、ラングミュア・ボジェット（Ｌａｎｇｍｕｉｒ−Ｂｏｄｇｅｔｔ）膜、機能化ガラス、ゲルマニウム、ケイ素、ＰＴＦＥ、ポリスチレン、ガリウムヒ素、金、銀、膜、ナイロン、ＰＶＰ、又はその表面に組み込まれたアミノ、カルボキシ、ディールス・アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応剤、チオール又はヒドロキシルシなどの、官能基を有する能力のある、当技術分野で周知の任意の他の材料であることができる。その後の核酸リガンドとの結合、及びそれらの目標分子との相互作用が、生体素子からの妨害なしで溶液中で生じるように、これらの基は、次いで架橋試薬と共有結合によって結合される。典型的な架橋基としては、エチレングリコールオリゴマー、ジアミン、及びアミノ酸が挙げられる。代替的に、アプタマーは、米国特許出願公開第２０１００２４０５４４号に記載されるような、酵素による操作手順を用いてアレイに結合され得る。
いくつかの実施形態では、アプタマーは、マイクロビーズの表面に結合される。オリゴヌクレオチドとの結合に有用なマイクロビーズは、当技術分野で周知であり、及び磁気的、磁化可能な、及び非電磁ビーズを含む。ビーズのコーディング、及びそこに加わるアプタマーの同定を促進するために、マイクロビーズは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はより多くの染料により標識され得る。単独の検定で、マイクロビーズのコーディングは、各マイクロビーズが異なる検体への特異性を持った異なるアプタマーに対応する、少なくとも１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、５０００、又はそれより多い異なるマイクロビーズを区別するために行われ得る。
いくつかの実施形態では、試薬はチップなどの反応槽の表面に結合される。例えば、チップの内部表面は、単独の検体に特異的なアプタマーにより被覆され得る。代替的に、このチップの内部表面は、異なる検体に対して特異的な、２つ以上の異なるアプタマーにより被覆され得る。２つ以上の異なるアプタマーは、同一チップの内部表面に結合されたときに、異なるアプタマーのそれぞれが、はっきりと異なる順序付けられた環、又はチップの軸に沿って異なる位置の帯域、などの異なる既知の場所に結合されることができる。この事例では、同じ試料の中の複数の異なる検体は、試料をチップに吸い上げて、及び試料中に含まれる検体が、チップに沿って連続する位置に被覆されているアプタマーと結合することを可能にすることにより、分析され得る。結合事象は、次いで、本明細書に記載されるように、特定の既知の検体に対応するバンド付けされたパターン中の、それぞれの帯域により可視化されることができる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の目標検体への１つ以上のアプタマーの結合は、光学的特徴を用いて検出される。いくつかの実施形態では、光学的特徴は蛍光発光である。いくつかの実施形態では、分析される検体を含む試料は、検体に蛍光性タグを結合させるために、標識化合物と処理される。図１３６にアレイに結合されたアプタマーとの組み合わせで、及び図１３７にコード化されたビーズに結合されたアプタマーとの組み合わせで、図示されるように、１つ以上の検体の存在、及び随意的にその量を検出するために、結合が蛍光により測定されることができる。いくつかの実施形態では、検体をリンカーと接合させるために、試料は標識化合物と処理される。いったん結合すると、リンカーは蛍光性タグにより官能化され、及びこの陽性の現象は、蛍光発光により測定される。いくつかの実施形態では、アプタマーの検体結合領域は、蛍光的に標識された相補的プローブに部分的にハイブリッド化されている。検体と結合すると、この相補的プローブは放出され、光学的に測定可能な蛍光性信号の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、アプタマーは蛍光的に標識され、及び蛍光性標識の近傍に存在する消光部分を有する、標識された相補的プローブに、部分的にハイブリッド化される。検体へ結合すると、この相補的プローブは放出され、アプタマーに接合された標識の蛍光の測定可能な増大をもたらす。いくつかの実施形態では、このアプタマーは、相補的プローブにより部分的にハイブリッド化され、このハイブリッド化が二次構造を含む領域を閉塞する。検体に結合すると、この相補的プローブは放出され、及び二次構造が、測定可能な信号を生成するために用いられる染料にインターカレートする。結合ペアーの中のアパタマー、及び検体の結合において有用な標識としては、例えば、フルオレセイン、テトラメチルローダミン、テキサス・レッド、又は任意の当技術分野で周知の他の蛍光性分子を挙げることができる。生体素子上の各アドレスで検出された標識のレベルは、その結果検定されるべき混合物中の目標検体の量により変動する。
いくつかの実施形態では、追放された相補的プローブは、ビオチンなどの親和性ペアーの一つと結合される。検出可能な分子は、次いで、親和性ペアーの他のメンバー、例えばアビジンと結合される。試験混合物が生体素子に貼り付けられた後に、結合された検出可能な分子が加えられる。生体素子上の各サイトでの検出可能な分子の量は、試験混合物中に存在する目標分子の量に反比例して変化する。別の実施形態では、追放された相補的プローブはビオチンにより標識され、及び蛍光的に標識されたアビジンの添加により検出され得る；アビジンそれ自身は、次いで別の標識された、ビオチンに結合した化合物に連結される。オリゴヌクレオチド上のビオチン基は、アビジンに連結されたレポーター酵素との結合にも用いられ；この酵素は、次いで、検出可能な化合物の追放を導く反応を触媒する。代替的に、レポーター酵素は、本質的に蛍光性の生体素子の蛍光を局所で消光する、不溶性の生成物の産生を触媒する。追放検定の別の実施形態では、追放された相補的プローブは、ジゴキシゲニンなどの免疫的に検出可能なプローブで標識される。この追放された相補的プローブは、次いで、特にプローブを認識する抗体の第一のセットにより結合される。これらの第一の抗体は、次いで、蛍光的に標識されたか、又はレポーター酵素に接合された、抗体の第二のセットに認識され、及び結合される。これらの例の多くの変形が既知であるか、又は当業者の心に浮かぶであろう。“ダブル・サンドイッチ”ＥＬＩＳＡに類似した検定も、抗体及び受容体としてのアプタマーの組み合わせを用いて設定することができる。例えば、捕捉表面は、アプタマーにより機能化されることができ、及び検出試薬は酵素標識された抗体であることができる。反対に、抗体が捕捉表面上にあることができ、及び検出試薬が標識されたアプタマーであることができる。
いくつかの実施形態では、分析されるべき検体を含む試料は、３次元のヒドロゲル・マトリックス中に分散される。ヒドロゲル・マトリックスは、タンパク及び低分子を共有結合的に捕捉することにより達成される。図１３８に図示されるように、過剰の、及び結合されない試料を洗浄後、存在する特定の検体の検出のために、蛍光的に標識されたアプタマーが導入される。いくつかの実施形態では、前記３次元のヒドロゲル・マトリックスは、単独のアプタマーが、存在する検体の特定の分析を受けるために、そこに加えられる小さなサブセット、又はマイクロウエルに分割される。いくつかの実施形態では、アプタマーは固有の特徴に対応するコード化された量子ドットのセット、又は蛍光タグにより標識される。いくつかの実施形態では、標識されたアプタマーが、３次元のマトリックスへ、試料と同時に加えられる。
いくつかの実施形態では、アプタマーは、ＥＬＩＳＡ検定における抗体の替わりに用いられる。一般に、試料は表面に曝露され、及び特異的に、又は非特異的にそこに結合される。サンドイッチＥＬＩＳＡでは、検体は、表面に結合している第一の抗体への結合により、表面に特異的に結合される。典型的なＥＬＩＳＡでは、検体が、特異的に結合されているか、又は非特異的に結合されているかが、次いで標識を担った第二の抗体との結合により検出される。アプタマーＥＬＩＳＡでは、第一の抗体、第二の抗体、又はその両方が、検体に特異的なアプタマーにより置換される。
試料及び検定反応生成物の画像化分析
本発明のいくつかの実施形態では、試料の分析及び検定反応生成物は、デジタル画像化を用いて行われ得る。検定キュベットは、測定のために整列され、及び単独の操作において、走査されるか、又は画像化される。本発明の機器を備えたシステムでは、このことは、自動的に機械的部品により達成される。検定キュベットは、カートリッジ中の規定された部位に配置され、並びに同じ配向、及び間隔を維持するスキャナーに向かって移動される。図９２に示されるグラフは、キュベットの幅を横切る緑チャネル応答に対応する。示されているように、キュベットの中央に対応する位置がそうであるように、キュベットの縁はよく画成されている。
走査又は画像化により得られた画像は、２次元のピクセル配列であり、各ピクセルが明確に異なる検出スペクトル領域（例えば、赤、青、緑）に対応する複数の強度値を有する。この画像は、チップの水平部分に対応できる、ライン走査により解釈され得る。チップが円形の形状の場合には、その結果、効果的な吸光度は、ライン走査を、適切な関数の上で、たたみこみから、元の関数に戻すこと（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｎｇ）により決定できる。関数の例としては、放物線関数、及び及び円関数（ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｉｒｃｌｅｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、前記画像は、チップ又は物理的配置の範囲にわたって試料について、撮影された多重の画像に対するデータの平均であることができる。
一実施形態では、検定が検知されたときに、検出器に対して検定ユニットの位置を決定するためにセンサーが提供される。
図６１及び図６２に示されるように、ブロモフェノール・ブルー溶液が、円錐形チップのセットに吸引され、及び正面からの照射により撮影される（光源及び検出器は、被写体の同じ側面にある）。小容積（５μＬ）の０．７８ｍｇ／ｍＬ溶液の順次の希釈が、画像の最上部で最高濃度にして使用された。図６１では、左側のチップが、円錐形チップの最も幅広い位置に配置された試料を有する一方、右側のチップは最も狭い位置に試料を有する。図６１の画像は、走査光学的システムを用いて撮影された。
図６２は、逆光構成を使って撮影されたチップ（光源及び検出器が撮影された被写体の反対側にある）を示す。より高い画像品質のために、逆光構成が好適である。
図６１及び図６２に示されるように、着色された溶液の効果的な光学的経路長は、チップ設計の変更により変化させ得る。特に、この行路長は、単独のチップ中で、光吸光度（長い行路長）の測定の感度を増大させるため、又は測定のダイナミック・レンジを増大させるために変化指せ得る。行路長は、例えば、チップ直径を変更することにより、変化させ得る。
チップ設計の追加的な特徴は、非常に小さな試料の容積しか必要としない検定反応生成物の、非常に小さな容積により、検定の読み取りを可能にすることである。典型的には、検定反応混合物は、高い液体／空気表面積対容積の比率を与える、チップの狭い部分でインキュベートされ、従って揮発が最小化される。この小さな容積は、次いで発色した生成物の測定のために、チップの幅広い部分に移動されることができ、従って所定の反応混合物容積に対して、利用可能な光学的行路長を最大にする（及びそれにより、光の吸光度を増大させる）。
例えば以下の表では、１μＬの試料がその中で１：１０に希釈されている、１０μＬの検定反応混合物を比較した。本発明のチップでは、検定混合物のインキュベーションは、１ｍｍの直径を有する１３ｍｍの長さのチップ領域の中で行われ、次いで色の測定のために３ｍｍの直径の領域に移動される。同じ検定をインキュベートし、及び読み取るために、標準直径のマイクロタイター・プレート（典型的な３８４ウエルのプレート）の使用との比較で、空気に曝露される液体表面積（揮発を許容する）は約５倍少なく（１／５）、及び光学的行路長は約２倍長かった。
光学的経路長の最適化
着色された溶質の分光測定は、伝統的には、キュベットを透過した光の一部分を最大吸光度の波長において記録することにより測定される。そのデータが、吸光度（Ａ）又は光学密度（ＯＤ）の値を与えるために次いで変換される。ベールの法則によると、Ａ（λｍａｘ）＝εＭ＊ｌ＊濃度であり、式中εＭは、モル消光積（Ｌ／Ｍｏｌｅ．ｃｍ）、ｌは光学的行路長（ｃｍ）及び濃度はモル単位である。ｌ＝１のときにＯＤ＝Ａである。これにより溶質濃度に直接比例するＡの値が提供される。
溶質濃度の検定のための吸光度測定には２つの大きな制限が存在する。低濃度では、透過率の変化も小さく、従ってバックグラウンド（又はブランク）透過の変動のために不正確となる。高濃度では、透過率は非常に低く（例えばＡ＝３では、透過光は、入射光の１／１０００である）、“はぐれた”光、又は他の形態の信号雑音が、測定に著しい効果を持ち、及び濃度への応答が非線形かつ不正確になる。典型的には、吸光度測定は、約０．１〜約２．０の範囲（２０倍の範囲）にわたって、明確であり及び正確であると考えられる。
本発明の方法は、非常に広いダイナミック・レンジ（最大１０００倍）にわたり、色の容易な測定を可能にすることにより、これらの問題を顕著に克服する：
１． 異なる行路長では：長い行路長で低い濃度が測定され、及び短い行路長で高い濃度が測定され得る。
２． 異なる色チャネルでは：最もよく適合する色チャネルで、低濃度が測定され、及び色に不適合な色チャネルで高い濃度が測定される。
このことは、図７９に示されるデータにより説明される。５ｍｇ／ｍＬのストックから順次希釈されたブロモフェノール・ブルー溶液が、チップ中で３色方法を用いて、１つは約５ｍｍの（“幅広い”）最大の行路長（本明細書においては“経路長”でもある）を持つ、他の１つは、約１ｍｍの（“狭い”）行路長を持つ、二つの配置において分析された。３色チャネルの信号は、下のグラフに示される、それらの最高及び最低レベルへ正規化された。検体（ブロモフェノール・ブルー）の濃度を最適に抽出するためのアルゴリズムは、以下のように設定された：
１． １０％極大＜信号＜９０％極大の範囲の正規化された信号に対して、濃度値＝ａ＋ｂ＊Ｌｏｇ（信号）＋ｃ＊（Ｌｏｇ（信号））２を計算する。式中、ａ、ｂ及びｃは、任意の定数である。この演算は両方の行路長で、各色に対して行われた。
２． よく知られている最適化ルーチン（例えばマイクロソフト・エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）の“Ｓｏｌｖｅｒ”）を用いて、ａ、ｂ及びｃの最適値を全ての色及び行路長に対して計算する。
３． 計算された濃度値を、全ての色及び両方の行路長について平均する。
図８０に示されるように、本方法は、１０００倍の濃度範囲に渡って正確な結果を与えた。反復測定（Ｎ＝３）にたいして、濃度値の計算に前記アルゴリズムが用いられた場合、平均ＣＶは３．５％であった。
さまざまな行路長で測定を行うことができる。一部の例では、さまざまな行路長は、少なくとも部分的に容器（例えば、キュベット、チップ、バイアル）の形状に依存する。容器形状及び／又は散乱特性などの容器の特徴は、容器内の光学的経路及び経路長に影響する。
多重色解析
スキャナー、及びカメラは複数の異なる色チャネル検出スペクトル領域（例えば、赤、緑、及び青）を測定できる検出器を有する。これらのチャネルのそれぞれのスペクトル幅は広く、及び色形成の化学が広い帯域及び幅を持つ発色生成物を生成するため、着色された反応生成物は、複数のチャネル検出スペクトルを用いて検出され得る。例えば、図７１は、検体濃度の関数としての、赤（正方形）、緑（菱形）、及び青（三角）検出チャネルスペクトルの応答を示す。各検出器により生成された信号は、各検出スペクトル内の光強度に対応し、及び典型的には０〜２５５の数で表現される。上記に示されるように、白色光が着色された溶質を含むキュベットの円形の区域を通して透過されるとき、検出器応答が変化するように、光は吸収され及び光強度が低下される。
例えば、ブロモフェノール・ブルーが、０〜５ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のアルカリ性緩衝液に溶解され、及び図６２の“Ｃ３”で示される場所で走査されると、図６６に示される信号は、キュベットの長さに沿って、７ピクセルに相当するゾーンにわたって平均された、検出器応答となる。信号は、エプソン・バックリット（Ｅｐｓｏｎ ｂａｃｋｌｉｔ）・スキャナーで測定された。図６６は、２倍順次希釈の５ｍｇ／ｍＬブロモフェノール・ブルー溶液、及び“ブランク”溶液を含む、１１個のキュベットのセット（画像の上で左から右へに配列される）に対する３色応答を示す。走査されたチップの画像は、図６７に示されている。溶液に対応する各チャネル中の信号は、光学的経路に関係する程度だけ減少される。従って、信号の最大の変化は、キュベットの中央で見られる。キュベットの中央領域の信号が平均され（左から４番目のキュベットについて、小さな長方形で示されるゾーンにわたって）、及びブロモフェノール・ブルー濃度に対してプロットされると、図６８に示される用量−応答が観察された。各色“チャネル”では、信号は濃度が上がると滑らかに減少した。緑信号が最も変化し、及び青信号の変化が最小であった。Ｍ５分光計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）により、最大吸光度（例えば、５８９ｎｍ）の波長において測定された、対応する光学密度も示されている。最高濃度では、分光光度計の応答は、線形ではなくなり、濃度により非常にわずかしか変化しなかった。同様の効果が、スキャナーの緑及び赤チャネル応答でも見出された。対照的に、青チャネル応答は、高濃度まで、ほんのわずかしか変化しなかった。
ベールの法則に従うと、溶液の吸光度はλＭ＊濃度＊行路長に等しい。吸光度はＬｏｇ１０（透過率／ブランク透過率）として定義され、式中ブランク透過率は溶媒の透過率に相当する。ベールの法則は、長方形のキュベットを正常に通過する、単色光（実際には数ｎｍの帯域）の平行光線に厳密に適用される。分光光度計は、最大約１．５の吸光度値まで線形的に濃度に対応する。より高い吸光度では、機器応答は、“迷光”（ｓｔｒａｙ ｌｉｇｈｔ）及び他の効果のために非線形になる。光学密度は、１ｃｍの光学的行路長に対する吸光度として定義される。
従来の分光光度法（−Ｌｏｇ（信号／ブランク信号））での濃度に比例する吸光度値を得るために、上記の実験からのカラー信号データを、光学的透過率を線形化する式に従って変換したとき、図６９に示されるグラフが、緑（正方形）及び赤（菱形）チャネルに対して得られた。
緑チャネルデータは、ベールの法則に従うが、分光光度計のＯＤ応答のそれと、同様の様式で約２ｍｇ／ｍＬを有する試料に対しては、赤チャネルデータは、水平状態に到達しなかった。
３色解析及び光学的経路長の最適化による改善された検定の利用
本発明を用いなければ、解釈不能なデータを提供してしまう反応設定からの検定結果が、本発明を用いて救助できる。本発明は、光学的行路長の最適化及び３色解析の組み合わせにより、増大されたダイナミック・レンジ及び検定の感度を可能にする。低下したダイナミック・レンジに災いを受けるデータ救出の不能は、検定管理、特に試料が診断的又は治療管理の目的で評価される文脈においては、検定が制限されたダイナミック・レンジ、又は良好な確信を持って報告できる検体値の制限された範囲しかもたないために主要な問題である。なぜ検定結果が臨床検査室に基づいた検定システム、又は普及された試験場所から入手できないか、には２つの主要な理由がある。すなわち、報告されるには、検体値が高すぎるか、又は低すぎるかである。いくつかの状況では、これは、異なる希釈を用いた保存試料の再分析により、臨床検査室で修正されることができる。普及された試験では、典型的には、遡及はないが、患者を呼び戻すことにより、新しい試料を得て、及び異なる（検査室の）方法を使用できる。これは、検定システムが固定されたプロトコル、及び固定された試料の希釈レベルを用いるためである。いずれの場合にも、非常に不便であり、及び問題を解決することは高価である。更に、結果としての患者の被害とともに、適正な診断及び／又は治療管理に関する価値ある情報が失われる可能性がある。
本発明の前記システムでは、これらの問題は、検定をその実行の間、監視して、何らかの問題を認識し、及び検定生成物の測定に用いられる光学的行路長を修正するか、又は検定の色、及び同様に検体感度に、３色チャネルの異なる感度レベルを利用することにより、除去される。
特に検定反応生成物が、測定されるとき、測定された信号が、高すぎるか、又は低すぎるかの、どちらかの場合、前記システムは以下のことにより応答する：
１．異なる行路長による測定を行う（行路長が大きくなるか、又は小さくなるかのいずれかになるように、光学的キュベットを、光学的システムに対して移動する）。このことは、（ａ）標準の第一の場所で測定を行うこと、（ｂ）その結果を、検定を管理しているソフトウエアに報告すること（器具内及び／又は遠隔サーバ内）、（ｃ）問題の状態を認識すること、及び（ｄ）読み取り位置を修正すること、及び第二の測定を行うこと；及び／又は
２．信号解析において、より多いか、又はより少ない感度の色チャネルを強調すること。このことは、適切な検定分析アルゴリズムにより自動的に遂行される。
色較正
画像化データからの、着色された種の濃度の計算を可能にするために、信号応答を較正し得る。着色された溶質の濃度を予測するデータ変換を得るために、以下の操作手順を用い得る。他の実施形態では、他の方法も用い得る。
１． 全ての濃度についての各チャネルに対して、変換−Ｌｏｇ（信号／ブランク信号）が計算され及び“Ａ”と指定された。
２．全ての濃度に対して、更なる変換（“Ｃ”）が、ａ＊Ａ＋ｂ＊Ａ２＋ｃ＊Ａ３として計算された（初期にはａ、ｂ及びｃに対する値は任意値に設定された）。
３．全ての濃度に対して、３色チャネルについてのＣ値が合計され、及びＣ推算値と指定された。
４．目標（既知）濃度、及びＣ推算値の間の平方の差の合計が、全ての濃度に渡って計算された。
５．ａ、ｂ及びｃの値、全てのチャネルについてのパラメータが、平方の差の合計を最小化するよく知られているアルゴリズムから導出された。
図７０に示されている結果は、全濃度範囲にわたるスキャナー応答の正確な較正を実証している。
他の自動化された較正アルゴリズムが開発され、及び等しく効果的であることが見出された。例えば、以下は、反応チップで行われたコレステロール検定のための較正の例である。
測定された信号は、赤（Ｒ）、緑（Ｇ）、及び青（Ｂ）色チャネルに分解される。較正式は、検定設計必要条件に従って正確さ、精度、及びダイナミック・レンジを最適化するために計算される。
この検定例では、赤及び緑チャネルのみが濃度の計算のために用いられる。これらの２つの信号は、仲介媒介変数（Ｆ）を以下のように計算するために変換される：
，式中、ｐｉは、較正パラメータである。
最終的に、信号Ｆは、濃度（Ｃ）を一次変換により計算するために用いられる：
式中、Ｃは計算された濃度、及びｐ６及びｐ７は較正パラメータであり、この場合には、それぞれ、一次関係の切片及び勾配パラメータを表す。
可視スペクトル（λｍａｘが４００〜７００ｎｍ）の全域にわたる、発色生成物を生成する、さまざまな検体のための検定の大きなセットに対して、同じアプローチがとられたときに、同程度の結果が得られた。
従来の透過率分光光度の測定では、測定の正規化のために“ブランク”値が用いられる。方法（１）では、ブランクは、典型的には、試料と等価であるが、測定されるべき成分をまったく持たない試料の計測により較正される。この測定は、典型的には試料に対して使われるキュベットと同じものか、又は光学的に等価なキュベットで行われる。従って分光光度の検定では、検体を含まない溶液を試料に置き換える以外は、同じプロトコルを使い、同じ濃度の全ての試薬を組み合わせる。方法（２）は、空気などの絶対参照（吸光度が変化しないもの）に対して測定を行い、並びに試料及びブランクの両方を絶対参照に対して計測する２段階のプロセスを用いる。この試料吸光度が、次いで試料値からブランク値を差し引くことにより計算される。方法（３）は、試料又は検定反応生成物のスペクトルを収集し、及び最適波長（通常は、測定される種の最大吸光度）で測定された吸光度（又は透過率）を、測定されるべき種がゼロの吸光度を有することが知られている波長での吸光度に対して参照する。この吸光度は、２つの波長で記録されたものの間で異なる。
デジタル画像化、及び３色解析が利用できるが、いくつかの実施形態では、デジタル（ピクセル化された）検定信号の特性に従い修飾され得る。すなわち：
１． 画像中の各ピクセル、及び各色について、白色標準（ｗｈｉｔｅ ｓｔａｎｄａ
ｒｄ）が画像化され、及び信号強度が吸光度のないものに相当する値に調整される。このことは以下の例示的な操作手順に従い行い得る：
ａ． 光源の強度を調整する
ｂ． 検出器（好適である）の感度を調整する、又は
ｃ． ソフトウエアの調整（それ自身では好適ではない）
好適なアプローチは、組み合わせ上記（ｂ）及び（ｃ）の組み合わせである。最初に、アナログ領域で検出器を調整し、及び次いで、デジタル領域でその結果を微調整する。
アナログ調整については、光センサーとアナログ・デジタル変換部分の間の増幅器のゲイン、及びオフセットをデジタル化の最大分解能を確保するために調整する。興味ある光範囲の下端をゼロに設定し、及びその範囲の高端を、センサーの飽和のすぐ下に調整する。
その後に、この画像をデジタル領域で微調整できる。好適なアプローチは、特に、ｍｘｎの画像に対する“２画像較正”と呼ばれるものを使うことである。この機構は、第一に検出器への全ての光を遮断することにより黒色画像を採取することである。われわれはこの画像をＢＬＡＣＫ［ｍ，ｎ］と呼ぶ。感度範囲の極大端での光から構成される第二の較正画像を記録する。われわれはこの画像をＷＨＩＴＥ［ｍ，ｎ］と呼ぶ。従って修正された画像［ｍ，ｎ］は、ピクセル的には以下のものとして構成される：
このデジタル修正は、デジタル化されたダイナミック・レンジを改善しないが、完全に白及び黒の参照が一致するように値を調整することに注意されたい。
２．チップ中の物理的ブランクの画像は、ピクセルごとの（ｐｉｘｅｌ−ｂｙ−ｐｉｘｅｌ）及び色ごとの（ｃｏｌｏｒ ｂｙ ｃｏｌｏｒ）のブランクとして用いられる。このブランク以下のものであってよい：
ａ．空気；
ｂ．水；
ｃ．ブランク検定反応生成物（検体なし）；
ｄ．試料ブランク（検定試薬なし）；又は
ｅ．上記のいくつかの組み合わせ
３．ゼロ又は弱い応答しかない色チャネルからの信号は、他のチャネルからの信号を正規化するために用いられることができる。
光学の制御及び正規化の更なる方法は、検定の前又は後に物理的（安定な）標準のセットを撮影することである。例えば、印刷された染料のアレイ（図１０４に示される）は、標準強度を持つ標準色（カメラ及びスキャナーを較正するために用いられる標準“色相環”と同様の）に対応して作成できる。
そのような標準は、不透明な表面、又は透明な膜を通過する透過率（好適である）を用いて測定され得る。
光学の安定性に依存して、光学の較正及び正規化は、（１）１回限りの実行、（２）定期的な間隔で遂行されるか、又は（３）各検定ごとに遂行される。
デジタル撮影装置範囲の較正
いくつかの実施形態では、光学密度の画像化に用いられるデジタル撮影装置の較正のための方法が提供され得る。
検体の光学密度の試験においては、撮影装置のダイナミック・レンジを可能な限り多く使うことが望ましい。通常の使用下では、この設定は、比較的均一に照射される白色背景、撮影装置及びそれらの間の透明なキュベットの中で試験されるべき検体を含み得る。操作的には、この試験は、キュベットを撮影装置及び白色逆光源の間に配置すること、及びキュベット中の検体により吸収された光の量を測定することを含む。センサーの最大のダイナミック・レンジを最大化するために、前記背景は、測定可能な最大強度として感知される。センサーが飽和したときには、情報が失われる可能性があり、及び減衰が正確に測定されない可能性があるために、センサーを飽和させないように留意することが望ましい。前記システムは、逆光の測定値を効率的に最大化しながら、飽和したピクセル数を最小化するために構成され得る。
照明されたバックグラウンドは、その全表面にわたる強度と等しい白色光を放射する。この光の出力は、幾分変化でき、撮影装置により検出されたものとしての、ピクセル強度の正常な分布を生成する。これは、図１２８に示される曲線により図示される。この例については、センサーは、各ピクセルに対して、それが受け取る光の量の指標として、０〜２５６の値を返すことができる。各ピクセルは、２５６の値で飽和できる。すなわち、光強度、又はセンサー感度を更に増大することには無関係に、２５６の値のみが記録される。図１２８の点線のラインである、シリーズ１は、強度を読み取るためには光が強烈過ぎ、正常曲線を切断する場合を示す。破線であるシリーズ３は、全てのピクセルが正しく強度を読み取るが、撮影装置の感度が、最大ダイナミック・レンジに対する感度よりも低いことを示す。ピクセルの大多数は、２００未満の値である。シリーズ２は、分布の中央が可能な限り高いが、十分に少ない数のピクセルだけが飽和している、望ましい設定を表す。
一実施形態では、撮影装置の設定が調整される間は、逆光の強度は一定に保持され得る。撮影装置の感度のために、２つの対照が使用され得る：露出時間及びゲイン。露出時間は、値が読み出される前に、センサーピクセルが光子を収集することを許容される時間量であることができる。露出時間がより長くされたときには、所与の光量に対して、読み出し値が、より大きいことがあり得る。この対照はこの応用に対する“粗い”対照であり得る。ゲインは、センサー信号に加えられた増幅の量を調整する対照であり得る。ゲインを増大することは、センサーからの信号の値を増加させ得る。ゲインは“細かい”対照であり得る。
撮影装置の感度パラメータを設定する例示的な操作手順は、以下の工程の１つ以上を含み得る：
1. 露出時間を、飽和未満であることが知られている値に設定する。ゲインは使用可能な最大値に設定する。
2. 上方に向かって開始される二分検索（ｂｉｎａｒｙ ｓｅａｒｃｈ）が、画像の興味ある領域中のピクセルの一部しか飽和しない設定を見出すために、露出時間を調整する。これは、平均ピクセル値が２５６未満である点を観察することにより検出され得る。
3. 十分に少数のピクセルが飽和限界になるまで、増加的にバック・ゲイン（ｂａｃｋ ｇａｉｎ）を下げる。許容レベルにあるピクセル数は、分布の形状により決定される。広い標準偏差は、飽和されることが許容されるピクセル数を増大させる。
次に、白色バランスが修正され得る。デジタル撮影装置では、センサーの３つのグループがある。各グループのメンバーは、赤、緑、又は青の異なる波長の光を収集する。白色光を検出するとき、前記センサーは、好適には、等しい値、又は赤、緑、及び青を見る。白色バランス対照は、赤及び青チャネルの相対的なゲインを調整する。逆光から来る光は、白と定義されるため、この操作手順は、チャネルが同じ値を読み取るまで、単に白色バランスを調整することになる。実際には、緑チャネルは、典型的には、未調整のまま残され、並びに赤及び青チャネルは、対照が変更されるにつれて、お互いに反対方向に変更される。しかしながら、他の実施形態では、赤チャネル又は青チャネルなどの、別のチャネルは、他の２つのチャネルが変更されることができる一方で、未調整のまま残される。
最終的に、この画像はデジタル領域で微調整され得る。以前に述べたように、好適なアプローチは、特に、ｍｘｎ画像に対する“２画像較正”と呼ばれるものを使用することである。
さまざまな発色生成物を生成する検定が、本発明において分析される。低波長の最大吸収を有する色（黄色）から高最大吸収波長の色（青）が成功裡に測定された。いくつかの代表的検定での最大波長検定は：４０５、４５０、５００、５１０、５４０、５７０、６１２及び６２０ｎｍであり、全可視スペクトルにわたって、色を読み取る能力を実証している。
色は、多くのピクセル（典型的には約１０００）に対する平均データを用いて定量化される。用量−応答データに対して、よい適合（例えば、最大のＲ２）を生むパラメータ（ｆ）が選択され得る。このパラメータは、最初にａ１＋ｂ１＊Ｒ＋ｃ１＊Ｒ２＋ｂ２＊Ｇ＋ｃ２＊Ｇ２＋ｂ３＊Ｂ＋ｃ２＊Ｂ２の形式に適合させることができ、式中、ａ、ｂ、ｃは定数、及びＲ、Ｇ及びＢはそれぞれ、赤、緑、及び青チャネルに対する色の強度値である。このパラメータｆは、次いで１の最大値及び０の最小値を持つように強制することにより導かれる。このパラメータｆは、着色された反応生成物を通過する光の透過率に相関する。予期されるように、ｆは、分光学で吸光種の定量に用いられる光学密度（ＯＤ）パラメータと緊密に相関する。３色画像化により測定された１−ｆが、分光光度計中のマイクロタイター・プレート中の、同じ検定反応生成物についての吸収極大において測定されたＯＤに対してプロットされたとき、１−ｆが本質的にＯＤに直線的に相関することが観察され得る。図１２９では、５つの検定に対するそのようなデータが提示されている。ＯＤは、“相対的ＯＤ”＝（ＯＤ−ＯＤｍｉｎ）／（Ｏｄｍａｘ−ＯＤｍｉｎ）として正規化され得る。一部の例では、幾分曲線的な関係が存在するが、相関係数（Ｒ）は通常＞０．９９である。
前記パラメータｆは、３色画像分析により測定された検定の較正に使い得る。検体濃度に対してプロットされたとき、図１３０に示されるように代表的なコレステロール検定のための滑らかな較正関係が示され得る。濃度＝ａ＋ｂ＊ｆ＋ｃ＊ｆ２（式中、ａ、ｂ及びｃは定数）という形式の、濃度のｆに対する等式が導かれ、及び図１３０に示されるように、計算された濃度は、本質的に、“名目の”（予期され、望まれる）値である（回帰直線勾配が１．０に近く、切片が０．０に近く、及びＲ２＝０．９９８である）。更に図１３０にみられるものは、検定の精度及び正確さのグラフである。正確さは１００％に近く（平均１００．２％）及び不正確さ（ＣＶ％で表される）は低い（１０％未満、平均ＣＶ３．９％）。
検定の同時画像化
図５６、図５７、図５８、図５９及び図６０に示されるように、いくつかの検定要素（チップ、ウエル、ブロット）は、同時に画像化され得る。一般に、これらの要素は、特定の要素が、特定の検定に関係付けられるように、カートリッジ中の既知の位置に配置されることができるか、又は器具のサブシステムに取り付けられることができる。要素が完全に配向されないか、又は配置されない場合でも、画像分析が、検定要素の特徴の誤った位置決め、又は配置を修正するために用いられることができる。
市販品として入手できる、アルブミン（図５７）、及びコレステロール（図５７）についての検定が、製造者の指示に従って行われた。検体濃度が最高濃度から２倍に希釈されている、一連の較正器を用いて、臨床的に興味のある範囲の一連の検体濃度が測定された。図５６及び図５７では、右側で検体濃度が最高であり、及び最も左側のチップは、検体ゼロに相当する。チップ中に吸引された検定反応混合物の容積は２０μＬであった。
図５８、図５９、及び図６０は、同時に画像化され得るウエルを示す。一連の浅い半球状ウエルは、白い不透明なプラスチックを機械加工して作成された。３つの市販品として入手できる色形成検定がこれらのウエル内で行われ、及び反応生成物が画像化された。上記のように、最も右のウエルが最高の検体濃度を有し、及び検体を有していなかった最も左のウエルを除き、それぞれの隣接するウエルは、２倍ずつ低い濃度を有していた。７μＬの検定反応生成物が、各ウエルに導入された。
反応生成物も、多孔製の膜又は紙にそれらをブロッティングした後で、液体が媒体に吸い取られると、画像化されることができる。紙又は膜に浸漬された、任意のさまざまな検定化学物質を使用することができ、及び試料の添加に続いて、生成する反応生成物を画像化できる。
濁度の分析
入射光が測定すべき試料を通過した後に、この入射光強度の減少を計測することにより、濁度測定を行うことができる。この技法は、検定の対象が、液体の不透明性を増大させる分散された沈殿物である場合に用いられる。
濁度は、ラテックス凝集検定において測定され得る。ラテックス凝集検定応答のモデルとして、ポリスチレン・ラテックス粒子（１μｍ直径）が、所定の（ｗ／ｖ）濃度で緩衝液中に分散され、及び３色画像分析に付された。図７２に示されるように、３チャネル全てで良好な応答が見いだされ、及びラテックス粒子濃度及びラテックスの凝集の測定に使用できた。
凝集の分析
濁度分析と同様に、前記システムは、凝集、血球凝集、及びそれらの阻害の測定に用いられることができる。
前記システムは、赤血球凝集による血液型判定を行うために用い得る。血液が希釈され、及び市販の分類キットからの血液型判定試薬（抗Ａ、抗Ｂ、抗Ｄ）と混合される。以下に示されるように、Ｂ＋血液に対して、その適切な凝集応答が、混合物が画像化されたときに、容易に見ることができる。更に、図７７に示される画像がチップの垂直軸に沿って走査されたとき、図７８に示される３色信号の分散の計測により、凝集の定量的測定が得られた。より大きな分散は凝集を示しており、それぞれの色チャネルにおいて検出されることができた。この方法が、このような凝集反応の程度の測定に使用できることは明白である。
形状認識
画像は、形状認識のために分析され得る。形状認識は、正常倍率、及び非常に高い倍率で行われ得る。高い倍率下では、画像分析は、細胞のサイズ及び形状を認識するために用いられることができる。これらの技法は、通常は赤血球、白血球、及び血小板の相対濃度を決定するための血球計算において用いられる。正常倍率下では、形状認識は、試料の状態を観察するために用いられる。気泡及び他の欠陥の認識方法が、測定された液体量が正常に吸引され及び分注されたかを確認するために用いられる。
固相基板上の試料の分析
正面照射によるデジタル画像化は、図７６に示されるように固相基板上の検定応答の読み出しにも利用できる。塩化カリウム溶液（０、２、４及び８ｍＭ）が、反射率検定システムのために設計された、Ｒｅｆｌｏｔｒｏｎ（商標）カリウム検定ストリップ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ／Ｒｏｃｈｅ）の上に加えられた。
試料品質の分析
特定の試料の特徴は、検定結果を無効状態にし得る。例えば、溶血は、赤血球から血漿中へのカリウム・イオンの漏出を引き起こし、測定された血漿、又は血清カリウム・イオン濃度を偽って高くすることを引き起こす。同様に、黄疸、及び脂肪血は、いくつかの発色化学を、測定された吸光度を変化させることにより妨害する。本発明では、われわれは画像分析を用いて、そのような妨害物質の検出及び定量を行うことができた。次いで、偽りの結果を与える検定に対して、（１）分析システムにより送達された結果のリストから除去されるか、又は（２）光学的信号が、測定された妨害物質のレベルを割り出すために修正されるか、のいずれかを行った。異なるタイプの血清試料の画像が図９９に示されている（左から右へ：溶血させたもの、脂肪血、黄疸（黄色）及び“正常”）。
デジタルデータ分析
色を生成し、及び／又は変化させる検定方法での、データ生成及び較正のための従来の方法は、典型的には、試料を試薬と混合することにより、発生された検定混合物の吸光度特徴の変化を表すアナログ信号を測定する。反応混合物のいくつかの部分が照明され、及びそこを透過した光、又はその部分から反射された光が、検出器にぶつかり、及びアナログ信号として評価される。容積及び試料の品質、試料処理、検定の検定混合物中への組み立ての品質、並びに混合物を光学的システムに提示するために用いられた物理的要素の品質として決定される検定の質は、使用される物理的システムの予想される品質に依存する。
本発明では、われわれは、（１）試料、（２）試料処理プロセス、及び（３）検定混合物を画像化でき、及びデータを１つ以上のデジタル画像のセットとして収集する。検定混合物の画像中の各ピクセルは、全体のうちの非常に小さな量であるが、多くのピクセルからの３色信号を平均することにより、われわれは、少なくとも従来のアナログ方法で得られたものと同様に、良好な検定信号を収集する。しかしながら、従来の方法は、平均することにより情報を失うが、本発明は、情報を統合し、従来の方法では失われた詳細を保持する。この文脈では、色に基づく検定は：代謝産物、電解質、酵素、生体指標（免疫検定を用いる）、薬剤（免疫検定を用いる）、及び核酸目標（“ＬＡＭＰ”技術を用いる）のための検定を含む。同じ原理が蛍光及び／又は発光を用いる検定にも適用され得る。
容積の確認及び修正
試料又は液体若しくは固体などの任意の他の物質の容積は、光学的に測定され得る。このことは、内部の寸法が既知である容器の画像化、及び観察された占有された容器の区域から、試料容積を数学的に計算することにより行われ得る。固体測定は、第一に遠心分離で沈降された固体を測定するために用いられる。最も共通の事例は、ヘマトクリット・レベルを決定するための、遠心分離された赤血球容積の読み取りである。実施例６〜１１、及び１６は、試料容積及び他の測定を計算するための、画像化分析の使用について記載している。このことは、改善された検定結果を可能にする。例えば、使用されるべき容積の目標が１０μＬであり、及び本発明の技術が決定できる実際の容積が８μＬである場合、検定システムは、容積に対する結果を修正し得る（この実施例では、１０μＬ試料の仮定の下に計算された検体の濃度に、１０／８が乗じられる）。
実際の、試料及び試薬の容積の知識が、試料、及び試薬の画像化により遂行されることができ、及び試料中の検体の検出、及び／又は定量に用いられた計算の修正に用いられることができる。
上記の多くの実施例に示されるように、画像化の使用は、試料及び検定混合物の品質、並びに検定応答について評価されることを可能にする。更に、反応容器及び試料取得方法として用いられた“チップ”の画像化は、（１）試料及び試薬容積の正確及び厳密な測定、及び（２）そのようなデータが、容積誤差に起因する不正確性、及び／又は検定結果の中の不正確性を修正するために、用いられることを可能にする。これを達成するために、チップは、正確に及び精密に知られている形状（射出成形により作成されたチップの事例）を有することができる。画像化を用いたチップの反復測定は、それらの寸法が、約１％よりよい精度であることを実証した。従って、液体試料の容積、及びそのようなチップ内の試薬を、対応する正確さで測定することが可能である。試料及び試薬のピペット操作が、あまり正確及び精密でない場合、実際の容積（画像測定による）を知ることにより結果の修正が可能になる。
例えば、検体濃度に応答が直接比例する検定（本明細書において議論される、多くの検定についてあてはまる）を考えてみる。１０％の試料容積の誤差は、分析システムにより報告される値の中に１０％の誤差を導くであろう。しかしながら、不正確に分注された試料容積が、正確に測定される場合（例えば、実際の値の２％以内）、前記システム応答は、誤差を１０％から２％に減少させるために修正される。対応する修正は、試薬容積中の容積誤差について行われ得る。この修正アルゴリズムは、容積への検定システムの応答、又はそれぞれの検定成分（試料、試薬）の知識に依存するが、この情報は、検定の展開及び妥当性確認の間に容易に決定され得る。
従って、本発明は、従来技法を越えたさまざまな利点を提供する。“検定信号”の生成においては、本発明は、検定キュベット中の物理的欠陥、検定混合物中の欠陥（気泡など）を検出できる。いったんこれらの欠陥が特定されると（画像分析）、偽りの結果が生じないように、又は欠陥の影響が除去され（好適である）、及び正確な検定信号が計算されるために、検定結果が拒絶され得る。
本検定混合物の組み立てにおいては、以下を含む任意の、及び全ての欠陥が検出され得る：不適当な試料タイプ（例えば血液対血漿）、不適当な試料容積、血液試料については有形成分（赤及び白血球）からの血漿分離の失敗、検定結果の質を悪化させる可能性のある試料因子（例えば、脂肪血、黄疸、溶血、沈降物の存在、又は他の特定されない不均一性）、検定混合物の組み立て中の欠陥（例えば、気泡の存在、適切な混合の失敗（色の不均一性））、遡及的な品質評価及び詳細な記録文書情報の保存のための機構の欠陥、計測する試料及び試薬容積のための機構（及びそのような容積の不正確性及び／又は不的確さに対する修正）の欠陥。
治療薬の評価
別個の実施形態では、治療薬の有効性、及び／又は毒性を評価するために有用な、２つ以上の薬理学的パラメータを監視するための装置、及び方法が提供される。例えば、治療薬は、治療的有用性、及び／又は潜在力を有する任意の物質が含み得る。そのような物質としては、それらに限定はされないが、単純な、又は複雑な有機又は無機分子、ペプチド、タンパク（例えば抗体）、又はポリヌクレオチド（例えばアンチセンスの）などの生物学的、又は化学的化合物が挙げられる。例えばポリペプチド及びポリヌクレオチドなどのポリマー、及びさまざまなコア構造に基づく合成的有機化合物などの、広大な化合物の大群が合成されることができ、及びこれらも治療薬として含まれる。加えて、植物又は動物抽出物などのさまざまな天然ソースが、スクリーニングのための化合物を提供できる。常に明白に言明されるわけではないが、前記薬剤は単独、又は本発明の篩分けにより同定される薬剤として、同一又は異なる生物学的活性を有する別の薬剤との組み合わせとして、用いられることを理解されたい。前記薬剤及び方法も他の治療と組み合わせることが意図される。例えば、低分子薬剤は、しばしば不正確であり得る質量分析法により測定される。ＥＬＩＳＡ（抗体に基づく）検定は、はるかに正確及び的確である。
本発明による生理的パラメータは、限定なしに、温度、心拍数／脈、血圧、及び呼吸速度などのパラメータを含む。薬力学的パラメータとしては、タンパク、核酸、細胞、及び細胞マーカーなどの生体指標の濃度が挙げられる。生体指標は、疾患を示すことができるか、又は薬剤の作用の結果であることができる。本発明による薬物動態的（ＰＫ）パラメータとしては、限定なしに、薬剤及び薬剤代謝産物濃度が挙げられる。リアルタイムで試料容積から、ＰＫパラメータを同定し、及び定量することは、薬剤の適切な安全性及び有効性のために、極度に望ましい。薬剤及び代謝産物濃度が、望ましい範囲の外側にある場合、及び／又は薬剤の予期されなかった反応に起因して予期されない代謝産物が生成された場合、患者の安全性を確保するために直ちに行動することが必要である。同様に、薬力学的（ＰＤ）パラメータのうちの何かが、治療中に望ましい範囲内に入らない場合も、同様に直ちに行動がとられるべきである。
単独の被験者での経時的な検体濃度、又はＰＤ、若しくはＰＫパラメータの変化速度の監視が可能になること、又は濃度、ＰＤ、又はＰＫパラメータについて動向分析を行うことは、それらが薬剤であるか、又はそれらの代謝産物濃度であるかに関わらず、潜在的に危険な状況を防止することを助けることができる。例えば、グルコースが興味ある検体である場合、所定の時間における試料中のグルコース濃度と同様に、所定の時間の期間に対するグルコース濃度の変化速度は、例えば、低血糖イベントの予測及び回避において高度に有用である。そのような動向分析は、薬剤の投与計画において、広範囲に及ぶ有益な影響を有する。多重の薬剤、及びそれらの代謝産物が懸念される場合、動向を見出す能力、及び未然防止策を取ることが、しばしば望まれる。
いくつかの実施形態では、本発明は、個別化された医学的治療を提供することにおいて、臨床医を援助するビジネス上の方法を提供する。ビジネス上の方法は、薬剤治療の処方後の監視、生体指標の経時的な動向を監視することを含む。このビジネス上の方法は、薬物療法を受けている個人から、少なくとも１つの薬理学的パラメータを採取することを含み、この採取工程は、体液の試料を、前記少なくとも１つの薬理学的パラメータを示す、検出可能な信号を産生するために、前記被験者に提供される流体装置中に含まれる、反応剤に付すことにより達成され；及びコンピュータの助けを借りて、前記個人の医学的記録を、前記個人の少なくとも１つの薬理学的パラメータと相互参照し、それにより個人化された医学的治療を提供することにおいて、前記臨床医を援助する。
本明細書中の、装置、システム、及び方法は、患者の薬理学的パラメータの自動的定量化と同様に、例えば、監視されたパラメータの記録を含み得る、患者の医学的記録との、又は被験者の別の群の医学的記録との、パラメータの自動的な比較を可能にする。リアルタイムの検体監視と、データの保存と同様に、任意の種類のデータ処理、又はアルゴリズムを遂行する外部装置との連結は、例えば、現在の患者データを、過去の患者データと比較することを含み得る、典型的な患者ケアを援助できる装置を提供できる。従って、本明細書中で更に提供されるものはの、現在は、医療従事者により遂行されている、患者の監視の少なくとも一部分を効果的に遂行する、ビジネス上の方法である。
試料及び反応生成物の画像化のための光学的設定
試料及び反応生成物の分析は光学的設定を用いて行われ得る。この光学的設定は、光源、開口部、及びセンサー、又は検出器を含み得る。光学的設定の概略図は、図１００及び図１０１に示されている。いくつかの実施形態では、このカメラは、Ｌｏｇｉｔｅｃｈ Ｃ６００ Ｗｅｂカメラであることができ、カメラセンサーは、１／３” ２．０ ＭＰ
（１６００ｘ１２００） ＣＭＯＳ：（ＭＩ−２０１０−ＳＯＣ）であることができ、レンズは、標準被写体距離ｗｅｂｃａｍ レンズ （レンズ−被写体間距離： ３５ｍｍ）を有するガラスであることができる。この光源 は、９．４Ｖで稼動する、Ｍｏｒｉｔｅｘ Ｗｈｉｔｅ Ｅｄｇｅ Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｏｒ ＭＥＢＬ−Ｃｗ２５（ｗｈｉｔｅ）であることができる。カメラ画像は、１、２、３、４、又はより多いチップがｘ−ｙ−ｚステージにより光学的経路の中へ移動されるアレイにおいて撮影され得る。
一実施形態では、前記検出器は、装置上の少なくとも１つの検定により生成された信号を検出するための検出組み立て品を収納している、読取り機組み立て品である。検出組み立て品は、例えば、行われる検定の種類、及び使用される検出機構に基づき、この装置の上又は装置に対して異なる配向にあり得る。この検出組み立て品は、検定ユニットとの通信に移らせることができるか、又はこの検定ユニットは、検出組み立て品との通信に移らせることができる。
前記センサーは、ＰＭＴ、広範囲光ダイオード、アバランシェ光ダイオード、単調光ダイオード、画像センサー、ＣＭＯＳチップ、及びＣＣＤであってよい。照明源は、レーザー、単色ＬＥＤ、蛍光性ランプ又はＬＥＤからの広い振動数の光、ＬＥＤアレイ、赤、緑、及び青光源の混合物、ＬＥＤにより活性化された蛍光物質、蛍光灯、白熱ランプ、及び閃光電球のようなアーク源であってよい。
多くの例では、光学的検出器が提供され、及び検出装置として用いられる。限定しない例としては、光ダイオード、光電子増倍管（ＰＭＴ）、光子計数検出器、アバランシェ光ダイオード、又は電荷結合素子（ＣＣＤ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＰＩＮダイオードが用いられることができる。いくつかの実施形態では、ＰＩＮダイオードは、匹敵する感度を持った検出装置を創造するために、増幅器に連結されることができる。いくつかの検定は、本明細書に記載される発光を生成できる。いくつかの実施形態では、化学発光が検出される。いくつかの実施形態では、検出組み立て品は、束（ｂｕｎｄｌｅ）としてＣＣＤ検出器又はＰＭＴアレイに接続される、複数の光ファイバーケーブルを含み得る。この光ファイバーの束は、分離したファーバー、又は固体の束を形成するために、多くの小さなファイバーがともに融合された材料から構成される。そのような固体の束は、市販品として入手でき、及び容易にＣＣＤ検出器に接続される。
検出器も、電球又は発光ダイオード（ＬＥＤ）などの光源を含み得る。この光源は、結果を検出するために検定を照明できる。例えば、この検定は、核酸検定とともに通常用いられる、蛍光検定又は吸光度検定であることができる。この検出器は、光源から検定に光を送達するための、レンズ又は光ファイバーなどの光学系も含むことができる。
いくつかの実施形態では、前記検出システムは、被験体の特定のパラメータを検出するための非光学的検出器又はセンサーを含み得る。そのようなセンサーとしては、温度、伝導度、電位差滴定の信号、及び、例えば、Ｏ２、Ｈ２Ｏ２、及びＩ２、又は酸化され得る／還元され得る有機化合物などの、酸化又は還元される化合物についての電流測定信号が挙げられる。
前記照明は、逆光、前光、及び斜（側面）光であってよい。光吸収（比色分析）、又は散乱（濁度）のいずれかを検出する目的のための一般的な化学物質では、逆光照明が用いられることができる。その配置は、広く均一に照明された後部野、及び被写体により遮断される、特異的に形成された光線の２つの形態を取ることができる。前光照明は、反射率、及び蛍光励起に用いられることができる。反射率では、被写体は光源により、その正面から照明され、反射率は被写体から反射された光の観察により測定される。吸収された色は、逆光により照明された液体と同じ情報を生み出す。反射率では、被写体は、斜光を用いても照明され得る。斜めの（側面からの）照明の使用は、３次元の見かけの画像を与え、この方法でなければ見ることができない特徴を、強調することができる。この方法に基づいた、より最近の技法は、ホフマンの変調コントラスト（Ｈｏｆｆｍａｎｎ’ｓ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ）であり、これは細胞培養物における使用のために、逆転された顕微鏡で見出されたシステムである。斜めの照明は、明視野顕微鏡法（多くの生物学的試料の低コントラスト；焦点が外れた対象に起因する低い見かけの解像度）と同じ照明に悩まされるが、この方法でなければ不可視である構造を強調できる。
蛍光励起においては、蛍光照明の目的で被写体は正面から照明され得る。これらは、通常は、単色光であり、最も普通にはレーザーである。共焦点レーザー走査顕微鏡は、この普通の実施形態である。斜めのライティングは、蛍光励起においても用いられることができる。蛍光血球計算においては、しばしば被写体は、崩壊光子が出現する角度から、通常は９０度の角度で、励起される。この形式のライティングは、被写体（逆光）の直接背後からの散乱と同時に、側面からの蛍光放出励起の検出を可能にする。
いくつかの実施形態では、蛍光は励起ビームに対して９０度で画像化される。図１０２Ａでは、光子源（Ｓ）、典型的には高強度ＬＥＤ、は、光線拡散器（Ｄ）、及び成形レンズ（Ｌ１）を通過し、視準が合った、又はゆっくりと発散する励起ビームを生成する。この励起ビームは、帯域通過フィルター（Ｆ１）を通過し、及び蛍光的に標識された試料を有する溶液を含む容器（管、キュベット、又はピペット・チップ）から構成される試料を照明する。同位体的に発光された蛍光は、ストーク・シフトされた蛍光発光を通過させるのに適切な、長いフィルター又は帯域通過フィルター（Ｆ２）により、励起光からスペクトル的に分離される。この光は、次いで、デジタルカメラ（Ｃ）又は他の検出器上のレンズ（Ｌ２）を通じて画像化される。生成する画像から、画像分析により蛍光強度が抽出される。
図１０２Ａに示される光学的設定を用いて撮影された画像は、単独のチューブの画像（図１０２Ａに示されるような）を生成させる。連続する実験は、インターカレート性染料を用いる陰性及び陽性ＬＡＭＰ実験からの蛍光強度における相違を示した。
他の実施形態では、励起波長の光を除去するために、光学的フィルタリングの後に透過された光が画像化される。図１０２Ｂでは、典型的には高強度ＬＥＤである光子源（Ｓ）は、光線拡散器（Ｄ）及び成形レンズ（Ｌ１）を通過し、ゆっくりと発散する楕円形の励起ビームを生成する。この励起ビームは、帯域通過フィルター（Ｆ１）を通過し、及び試料容器（管、キュベット、又はピペット・チップ）のアレイとして表される、それぞれが蛍光的に標識された試料を有する溶液を含む試料を照明する。同位体的に発光された蛍光は、ストーク・シフトされた蛍光発光を通過させるのに適切な、長いフィルター又は帯域通過フィルター（Ｆ２）により、励起光からスペクトル的に分離される。光は、次いで、デジタルカメラ（Ｃ）上のカメラレンズ（Ｌ２）を通じて画像化される。蛍光強度が、画像分析により、生成する画像から抽出される。多重のチューブのアレイ画像を、同時に生成させるために、図１０３に示される光学的設定が用いられることができる（図１０２Ｂに示されるように）。
比色分析については、検出のための好適な実施形態は、被写体を白色光により逆光照明し、その結果を画像化センサーにより検出するものである。この事例では、透過する色の吸収が測定された。
濁度測定については、検出のための好適な実施形態は、被写体を白色光により逆光照明し、その結果を画像化センサーにより検出するものである。濁度については、透過光の強度の低下が測定された。
生物蛍光性免疫分析（Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）については、被写体がそれ自身の光子を発光するので、照明方法は必要ない。発光された光は弱く、及び光電子増倍管（ＰＭＴ）などの極度に感度のよいセンサーを用いて検出され得る。
いくつかの実施形態では、画像化は、蛍光発光、暗視野照明、又は明視野照明を用いて生じ得る。そのような画像化は、血球計算又は他の用途に使用され得る。落射蛍光照明（Ｅｐｉ−ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）は、異なる波長の３照明源の使用により達成され得る。必要に応じて、更に２つの異なる光源を同時に用いることができる。その結果として、画像化プラットフォームを、多種多様の蛍光性染料の画像化のために用い得る。この照明源及び放出光学の組み合わせは、画像化の複数のスペクトル的に独立したチャネルを達成するために、構成され得る。
暗視野照明は、環状光（試料の上方又は下方に配置された）、暗視野照明のアッベ集光レンズ、ドーナッツ形鏡を持つ暗視野照明の集光レンズ、対物レンズの周囲のスリーブの中に内蔵された落射暗視野照明の集光レンズ、又は環状光と、不透明なライト・ストップ（ｄａｒｋ ｓｔｏｐ）が装備されたステージ集光レンズの組み合わせの使用により達成され得る。基本的には、これらの光学的部品は、使用される対象物の開口数（ＮＡ）よりも大きなＮＡの光円錐を生成する。照明スキームの選択は、要求される倍率、機械的な設計の考慮、画像化センサーのサイズなどの、多数の検討事項に依存する。環状光に基づく照明スキームは、一般に、より広い領域に渡る均一な暗視野照明を提供する一方で、同時に全体システムの機械的な設計における十分な柔軟性を提供する。
明視野照明は、ケーラー（Ｋｏｅｈｌｅｒ）照明を生成するためのステージ−集光レンズとともに、白色光源の使用により達成され得る。
いくつかの実施形態では、自動的なフィルター・ホイール（ｆｉｌｔｅｒ ｗｈｅｅｌ）が用いられることができる。この自動的なフィルター・ホイールは、同一視野上の複数の蛍光色素分子の画像化を可能にするために、画像化の光学的経路の制御を可能にする。
いくつかの実施形態では、画像に基づく自動焦点方式が行われ得る。自動焦点方式を達成するために、対象のｚ−位置（例えば、垂直位置）（すなわち、その試料からの距離）を制御するために画像に基づくアルゴリズムが用いられることができる。簡単に言えば、小さい画像（例えば、１２８ｘ１２８ピクセル）は、暗視野照明を用いる速い速度で捕捉される。この画像は、画像の鮮明さを測定するための自動焦点機能を得るために分析される。高速検索アルゴリズムに基づき、対象の次のｚ−位置が計算される。この対象は新しいｚ−位置に移動されることができ、及び別の小さな画像が捕捉され得る。この閉ループのシステムは、焦点調節のための他のハードウエアの使用を必要としない。Ｘ及びＹ方向（例えば、水平方向）への平行移動を可能にするために、顕微鏡のステージが、コンピュータ制御された自動コマ送り機構モーターに接続され得る。全ての位置において、望ましい数の画像が捕捉され、及び前記ステージは次のＸＹ位置へ移動される。
画像化又は他の検出は、検出器の助けを借りて行われ得る。検出器としては、カメラ、又は電磁的放射を電子信号に転換するために構成された他の検出器具が挙げられる。一例では、カメラは、電荷連結（ＣＣＤ）又は電子増倍型ＣＣＤ（ＥＭＣＣＤ）カメラであることができる。検出器は、活性ピクセルセンサー、又はＣＭＯＳセンサーなどのセンサーであってよい。検出器は、信号検出のための光電子増倍管であってよい。
前記検出器は、試料容器（例えば、キュベット、チップ、バイアル）と光学的な連通にあることができる。一部の例では、前記検出器は、試料容器の視界と一直線になっている。他の事例では、前記検出器は、レンズ、鏡、コリメータ、又はそれらの組み合わせなどの１つ以上の光学系の助けを借りて、試料容器と光学的連通にある。
細胞計数は、画像化及び血球計算を用いて行われ得る。被写体が明視野照明され得る状況では、好適な実施形態は、被写体を正面から白色光で照射し、及び画像化センサーにより細胞を検知することである。その後のデジタル処理が細胞を計数する。細胞が、まばらにあるか、又は小さい場合、好適な実施形態は、蛍光性マーカーを取り付けて、及び次いで被写体をレーザーで照射することである。共焦点走査画像化が好適である。フローサイトメトリーについては、被写体が蛍光性マーカーで標識され、感知装置を通過して流される。２つの種類のセンサーがあり、１つは被写体が逆光により照射される位置にあり、細胞の存在を測定するために光線の散乱を計測する。他のセンサーは、側面から照射されるように配列され、標識された被写体から放出される蛍光性光を測定する。更なる記載は、血球計算についての画像化方法論に関して以下で提供される。
エンド・ユーザ・システム
装置及びシステムは、製造後に、一緒に又は個別にエンドユーザに出荷され得る。本発明の装置又はシステムは、ユーザマニュアル又は使用説明書とともに梱包され得る。一実施形態では、本発明のシステムは、異なる装置で行われる検定の種類に対して包括的（ｇｅｎｅｒｉｃ）であることができる。この装置の部品はモジュール式であり得るために、ユーザは、ポイント・オブ・ケア、又は他の普及試験環境で、多数の検定を行うためには、単に１つのシステム及びさまざまな装置又は検定ユニット若しくは試薬ユニットを必要とする。この文脈において、システムは多重の装置とともに、繰り返し使用されることができ、及び出荷の間にそのような変化を検出するために、例えば、装置、及び前記システムの両方にセンサーを備えることが必要である。出荷の間に、圧力又は温度変化が、本システムの多数の部品に影響を与えることが可能であり、及びそのようなセンサーとして、装置又はシステムのいずれかに配置されたセンサーは、外部装置での較正又はデータ処理の間に調整が行えるようにするために、これらの変化を、例えば、外部装置に中継することができる。例えば、もし流体装置の温度が、出荷の間に特定レベルへと変化すると、この装置に配置されたセンサーは、この変化を検出することができ、及びユーザにより装置が前記システムに挿入されたときに、この情報を前記システムに伝達する。これらの任務を遂行するために、前記システム中には、追加的な検出装置があることができるか、又はそのような装置は、別のシステム部品に組み込まれることができる。いくつかの実施形態では、情報は無線により、前記システム又はパーソナル・コンピュータ若しくはテレビジョンなどの外部装置のいずれかに送信され得る。同様に、前記システム中のセンサーは同様の変化を検出し得る。いくつかの実施形態では、前記システム成分の代わりとしてか、又はそれに加えて、出荷用の梱包の中にも同様にセンサーを入れることが望ましい。例えば、検知されることができる、検定カートリッジ又はシステムを無効にする有害な状態としては、最大許容温度よりも高い温度への曝露、又は湿気の侵入などのカートリッジの統合性への侵害を挙げることができる。
一実施形態では、前記システムは、外部装置との間で無線により情報の送受信を行う能力のある、通信用組み立て品を含む。そのような無線通信は、ブルートゥース又はＲＴＭ技術であることができる。モデムとのダイアルアップ有線接続、Ｔ１、ＩＳＤＮ、又はケーブル回線などの直接リンクなどのさまざまな通信方法が利用され得る。いくつかの実施形態では、無線接続は、セル方式、衛星、又はページャー・ネットワーク、ＧＰＲＳ、又はＥｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）などの地域データ通信システム又はローカル・エリア・ネットワーク上のトークン・リングなどの例示的な無線ネットワークを用いて確立される。いくつかの実施形態では、情報は無線通信を通じて送信される前に、暗号化される。いくつかの実施形態では、前記通信組み立て品は、情報の送受信のための無線赤外通信部品を含み得る。前記システムは、情報の表示を促進するために集積グラフィック・カードを含み得る。
いくつかの実施形態では、前記通信組み立て品は、メモリ又は記憶装置、例えば収集された情報が保存され得るローカライズされたＲＡＭを有し得る。記憶装置は、例えば、ネットワークへの無線接続の一時的な不具合により、情報が所定の時間に送信されることができない場合に、必要となる。この情報は、記憶装置中の装置識別子と関連付けされることができる。いくつかの実施形態では、前記通信組み立て品は、一定時間の経過後に、記憶されている情報の再送信を試みる。
いくつかの実施形態では、外部装置が読み取り用組み立て品の中の、通信用組み立て品と通信する。外部装置は、無線的に、又は物理的にシステムと通信するが、限定なしに、患者、医療従事者、臨床医、臨床検査要員、又は他のヘルスケア産業要員を含む第三者とも通信できる。
いくつかの実施形態では、前記システムは、コンピュータシステム、サーバ、又は情報保存若しくは情報処理能力のある、他の電子装置などの外部装置を含むことができる。いくつかの実施形態では、この外部装置としては、１つ以上のコンピュータシステム、サーバー、又は情報保存、若しくは情報処理能力のある他の電子装置が挙げられる。いくつかの実施形態では、この外部装置は、例えば、限定はされないが、医療記録、又は患者病歴、臨床試験記録、若しくは前臨床試験記録などの、患者情報のデータベースを含むことができる。外部装置は、前記システムにどの装置が挿入されたかを示す識別子を受け取ったときに、システムの通信組み立て品に送信され得る、システムで稼動されるプロトコルを記憶できる。いくつかの実施形態では、プロトコルは、装置識別子に依存する。いくつかの実施形態では、前記外部装置は、各装置に対して２つ以上のプロトコルを記憶する。他の実施形態では、外部装置の患者情報は２つ以上のプロトコルを記憶する。いくつかの例では、前記外部サーバは、通信組み立て品から送られた光子計数を処理するための、及びいくつかの実施形態では、体液試料中の検体濃度を計算するための数学的アルゴリズムを記憶する。
いくつかの実施形態では、前記外部装置は、当技術分野で周知の、及び市販品として入手可能な１つ以上のサーバを含み得る。そのようなサーバは、サーバの能力を向上させるために、負荷バランシング、タスク管理、及び１つ以上のサーバ、又は外部装置の他の部品の機能停止の際のバックアップ能力を提供できる。サーバは、本発明によるデータ処理が、その中のコンピュータなどのワーク・ステーション上に駐在する、当技術分野で周知の、記憶及びプロセッサ装置の分散型ネットワーク上にも実装されることができ、それによりサーバの必要性を除去できる。
サーバは、データベース処理、及びシステム処理を含み得る。このデータベースは、サーバ内に駐在できるか、又は前記サーバにアクセス可能な別のサーバシステムに駐在できる。データベース中の情報は、慎重に扱うべき情報を含み得るため、承認されていないユーザが、このデータベースにアクセスすることを防ぐためのセキュリティ・システムが実装される。
本明細書に記載されるいくつかの特徴の利点は、外部装置から情報が読み取り用組み立て品に逆に送信されるだけではなく、他の関係者、又は他の外部装置、例えば、限定されることなく、、ＰＤＡ又は携帯電話にも送信されることである。そのような通信は、本明細書に開示される、無線ネットワークを経由して達成され得る。いくつかの実施形態では、計算された検体濃度又は他の患者情報は、例えば限定はされないが、医療関係者、又は患者に送信され得る。
従って、本装置及びシステムの使用により発生されたデータは、経時的に変化する、被験者の検体濃度の動向分析を行うために用いられることができる。
本明細書に記載される別の利点は、検定結果が、実質的に直ちに、その結果を得ることが有益である任意の第三者に通信されることである。例えば、いったん外部装置において検体濃度が決定されると、それは患者又は更なる行動を起こす必要のある医療関係者に送信されることができる。この第三者への通信工程は、本明細書に記載されるように無線的に行われることができ、及びデータを第三者のハンドヘルド装置に送信することにより、その第三者がいつ、どこにいても、検定結果が通知される。従って、時間的制約のあるシナリオでは、緊急の医学的行動が必要とされる場合には、患者がどこにいても、直ちに連絡が取れる。
本明細書の他の部分において記載されるが、画像化を検出のために用い得る。画像化は、試料の１つ以上の特性を検出するために用いられることができる。例えば、画像化は、試料の存在又は不在を検出するために用いられることができる。この画像化は、試料の位置、配置、容積又は濃度を検出するために用いられることができる。この画像化は、存在、不在、及び／又は１つ以上の試料中の検体濃度を検出するために用いられることができる。
いくつかの実施形態では、単独の測定が、試料及び／又は検体に関するさまざまな情報を捕捉するために用いられることができる。例えば、単独の測定は、試料の容積、及び試料中の検体の濃度についての情報を捕捉するために用いられることができる。単独の測定は、複数の検体の存在、及び／又は濃度、及び／又は試料中の検体の種類に関する情報を捕捉するために用いられることができる。単独の画像は、１つ、２つ、又はそれより多い、本明細書に記載される情報、又は情報の種類に関する情報を捕捉するために用いられることができる。
そのような画像化及び検出は、本明細書の他の部分において記載されるような、少ない試料容積の状況において有利である、より的確及び正確な検定を提供し得る。追加的な試料の容積の例としては、５００μＬ以下、２５０μＬ以下、２００μＬ以下、１７５μＬ以下、１５０μＬ以下、１００μＬ以下、８０μＬ以下、７０μＬ以下、６０μＬ以下、５０μＬ以下、３０μＬ以下、２０μＬ以下、１５μＬ以下、１０μＬ以下、８μＬ以下、５μＬ以下、１μＬ以下、５００ｎＬ以下、３００ｎＬ以下、１００ｎＬ以下、５０ｎＬ以下、１０ｎＬ以下、１ｎＬ以下、５００ｐＬ以下、２５０ｐＬ以下、１００ｐＬ以下、５０ｐＬ以下、１０ｐＬ以下、５ｐＬ以下、又は１ｐＬ以下を挙げることができる。いくつかの実施形態では、試料容積としては、指先穿刺からの約３滴以下、約２滴以下、約１滴以下のものを挙げることができる。そのような少ない容積は、ポイント・オブ・サービスへの応用において有用であり得る。
そのような画像化、及び／又は検出は、変動計数の低い検定を産出できる。変動計数は、標準偏差と平均値の絶対値の比率である。一実施形態では、反応及び／又は検定は、変動計数（ＣＶ）（本明細書においては“相対的標準偏差”でもある）は、それぞれ約２０％、１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．３％、又は０．１％以下である。単独の反応及び／又は検定、又は複数の反応及び／又は検定を有する操作手順は、それぞれ、約２０％、１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．３％、又は０．１％以下の変動計数を有し得る。いくつかの実施形態では、画像化及び／又は検出工程、又は複数の画像化及び／又は検出工程を有する操作手順は、それぞれ約２０％、１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．３％、又は０．１％以下の変動計数を有し得る。
いくつかの実施形態では、前記ポイント・オブ・サービスの位置に配置できる装置による画像化の使用は、この装置の全体的な性能を改善することができる。正確性及び／又は精度は、改善されることができ、及び／又は前記変動計数を低減することができる。この装置の性能は、本明細書に記載される容積などの、少ない試料を取り扱うときに改善され得る。前記画像化は、他の検出システムとの組み合わせで、他のプロセスとの組み合わせで、又はスタンドアローンのシステムとして用いられることができる。性能の改善としては、変動計数の、それぞれ、約１５％、１２％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．３％、又は０．１％の低下を挙げることができる。
画像化は、１つ以上の種類の検定、又は試料取り扱い操作手順のための、さまざまな検出の種類に対して有用である。そのような検定又は試料取り扱い操作手順の例としては、遠心分離、分離、血球計算、免疫検定、ＥＬＩＳＡ、核酸検定、酵素による検定、比色分析、又は本明細書の他の部分において記載される、任意の他の種類の検定、又は反応を挙げることができる。
画像化システムは、データ収集、データ処理、及び結果の解釈について、他の方法を越える多くの利点を提供し得る。画像化システムは、少ない試料の利用の効率を極大化又は増大させ、及びシステムのレベルでの性能を増強する。画像化システムは、スタンドアローンのシステムとして用いられることができるか、又は他の検出システム又は機構との組み合わせとして用いられることができる。
いくつかのシステムでは、典型的には、探求される試料については空間的情報を提供しないセンサー及びシステム（光ダイオード、及び光電子増倍管並びに付随する光学系／装置など）が使用され得る。むしろ、これらのシステムは、情報が空間的に統合化された後の、典型的には、試料に関する空間的情報を失った試料についての情報を収集できる。試料からの空間中の信号を統合することは、センサーにより検出される信号レベルを増大させることができる一方で、光学的及び他のセンサーの感度における進歩は、そのような統合の必要性を打ち消すことができる。検出のための画像化は、そのようなセンサーの代わりに用いられることができるか、又はそのようなセンサーとともに用いられることができる。
１つ以上の以下の特徴を有する画像化システムが、有利に用いられることができる。画像化センサーは、従来の非画像化センサーの感度、及びダイナミック・レンジを満たすか、及び／又は越える感度及びダイナミック・レンジを有し得る。画像化装置は、探求される試料の空間様相を維持することができ、後処理に対する大幅な能力を提供する。後処理としては、ＱＡ／ＱＣ（例えば、自動化された誤差検出及び／又は病理学者による再検討などの品質管理）、及び／又は特定の試料特性を抽出するための画像分析を含むことができる。試料の空間的再構築を可能にするために、画像化装置は、試料を収集光学系／センサーに対して平行移動する手段とともに、３Ｄ、２Ｄ、１Ｄ（ライン・センサー）、及び／又はポイント・センサーを利用し得る。画像化装置から収集されたデータは、試料の形態学的特徴など（細胞計数など）の非常に特異的な情報、画像の限定した領域からのデータ（試料全域のピーク蛍光、又は画像中の細胞内）を抽出するために処理されることができる。画像化装置から収集されたデータは、測定の感度、及び分解能を改善するために処理され得る。画像化装置から収集されたデータは、画像化される試料の、全域における信号変動の評価を可能にできる。平均、標準偏差、極大、極小、及び／又は試料全体にわたる、又は試料画像内で同定された、任意の興味ある領域内の、他の適用可能な統計を計算するために、前記データが後処理されることができる。画像化装置は、多数の画像の収集、及び凝集プロセスなどで明白であるような（プロトロンビン時間の検定のためのような）、画像の変化を経時的及び空間により比較することによるか、又は試料中の他の（例えば、化学的、物理的、生物学的、電気的、形態学的な）経時的、及び空間的変化により、試料中の経時的変化の外挿を可能にする。画像化装置は、アレイ、組織切片、及び他の検定／試料構成のより迅速なデータ取得を可能にする。
血球計算への適用
いくつかの実施形態では、前記システムが血球計算を行うことを可能にするように、本明細書に記載される、どの実施形態をも適合させることができる。前記システムにおける血球計算（例えば、細胞の数え上げ、及び機能分析）は、画像分析を用いて行われ得る。本明細書において以前に記載されているように、血液はピペット及び遠心分離機を用いて処理され得る。典型的には、既知の測定された血液の容積（１〜５０μＬ）が、最初に遠心分離され、及び血漿分画が除去される。この細胞分画は、次いで緩衝液中で、分注及び吸引のためのピペットの繰り返しの使用により再懸濁される。蛍光性抗体のカクテルを、選択された細胞マーカー（ＣＤ４５、ＣＤ４など）に向かわせることができる。短いインキュベーションの後、白血球のための固定剤として、及び赤血球に対しては溶解剤として作用する試薬が加えられる。別のインキュベーションに続き、白血球は、遠心分離により収集され、及び上澄みの溶血した血液は吸引により除去される。染色された白血球は、測定された容積の緩衝液（典型的には元の血液容積（たとえば１〜２０μＬ）よりも少ない）中で再懸濁され、及び画像分析のために透明な毛細管チャネル中に分注される。典型的には、最大３若しくは５、又はより多くの細胞タイプが、異なる蛍光標識を有する抗体、及び／又は異なる蛍光／タンパク比率で標識された抗体の使用により画像化できる。より多くの細胞タイプが計数されるか、分析される必要のある場合は、２つ以上の反応混合物が用いられることができる。いくつかの実施形態では、反応混合物が、さまざまな数の細胞タイプを計数するか、又は分析するために用いられることができる。
いくつかの実施形態では、毛細管チャネルは、典型的には、深さが約１０〜１００μｍ、幅が０．５〜２ｍｍ及び長さが０．５〜５ｃｍである。この毛細管チャネルは、限定はされないが、本明細書の他の部分に記載される他の寸法を含む、他の寸法を有することができる。染色された細胞の分散物が、チャネルを、通常は、毛細管作用により満たし、及び前記細胞は、下側のチャネル表面の上に沈降することが可能になる。このチャネルは、１つ以上のレーザー又は他の光源（例えば、ＬＥＤ）により照明され得る。この光学的縦列は、２色性鏡又はレンズなどの１つ以上の光学的要素を有することができ、及び視野を拡大することも、しないこともできる。いくつかの実施形態では、この視野は２〜１００倍に拡大され得る。典型的には約１ｍｍｘ０．５ｍｍの視野を表し、及び約１０００ｘ１０００ピクセル（合計１００万）の面積を有するセンサー上で画像化された、１〜１０，０００の細胞（理想的には、興味ある３００細胞）を含む一連の画像が、収集されることができる。
チャネルの隣接区域を表す、一連の画像を収集することができる。光源に対してチャネルを移動するために、機械的ステージが使用され得る。一部の例では、画像の焦点を合わせるために、サーボ機構がステージを垂直方向に移動できる。いくつかの実施形態では、画像の焦点を合わせるために、光源又は１つ以上の光学的要素が、ステージに対して移動できる。通常は、画像は、光源の１つ以上の組み合わせ、及び光学的フィルターを用いて作成される。この光源は、オンにすることもオフにすることもでき、及び必要に応じ、フィルターを光路の中に移動させることができる。好適には任意の所定の種類の、最大１０００個の細胞が計数され得る。他の実施形態では、それぞれ約１細胞、５細胞、１０細胞、３０細胞、５０細胞、１００細胞、１５０細胞、２００細胞、３００細胞、５００細胞、７００細胞、１０００細胞、１５００細胞、２０００細胞、３０００細胞、５０００細胞以上、又はそれぞれそれら以下を含む、さまざまな数の任意の所定の種類の細胞が計数されることができる。入手可能な計数アルゴリズムを用いて、細胞を計数できる。細胞は、それらの特徴的な蛍光発光、サイズ及び形状により認識され得る。パターン認識アルゴリズムが、染色細胞破片を除外するために使用されることができ、及びほとんどの事例では、凝集した細胞があるところでは、これらは分析から除外されるか、又は凝集物として認識される。
血球計算プラットホームは、完全に自動化され、制御された環境で以下のタスクを行う能力のある、一体化され自動化された顕微鏡法装置であることができる。以下の１つ以上のタスクは、血球計算の適用において生じ得る。以下のタスクは、それらが現れる順序、若しくは代替的な順序又は必要に応じて、他のタスクにより置換され得る。
1. 所望の種類の血液細胞の分離
2. 細胞の蛍光性、及び／又は着色された染料、及び／又はビーズによる標識
3. 光学的に適合したキュベット中への細胞懸濁物の封じ込め
4. 蛍光顕微鏡法、暗視野照明、及び／又は明視野の照明を用いる細胞の画像化
5. 望ましい細胞属性の抽出のための自動化された画像の分析
6. 臨床的に報告可能な情報を導出するための、進歩した統計的及び分類方法を用いる、抽出された情報の自動化された分析。
以下の部分では、これらのタスクのそれぞれがより詳細に議論される；画像及びスケッチは必要と思われる場所で提供される。
１．所望の種類の血液細胞の分離。所望の種類の血液細胞は、本明細書の他の部分において記載される１つ以上の実施形態に従い分離され得る。例えば、そのような分離は、血球計算又は遠心分離機に関する以前の記載に示されるように行うことができる。
２．細胞の蛍光性及び／又は着色された染料及び／又はビーズによる標識。
特異的蛍光性染料が使用され得る。興味ある細胞は、これらの細胞上のマーカーに特異的である蛍光的に標識された結合剤（例えば、抗体、アプタマーなど）の、あらかじめ分割された溶液とともにインキュベートされ得る。主要な考慮は、“明るい”又は高い減衰係数、及び高い量子収率蛍光体（ｆｌｏｕｒ）を、細胞が低い結合能力を持つ場合のマーカーと組み合わせることであり；及び逆の場合も同様である。例えば、マーカーＣＤ２２は、ＣＤ４５の約１／１０のレベルで、Ｂ−リンパ球上で発現され得る。この相対的な発現を考えると、ＣＤ２２は“明るい”染料で標識されることができ、及びＣＤ４５は“より薄暗い”染料により標識され得る。この技法を用いて標識されるべきマーカーは、細胞内又は細胞表面マーカーのいずれかであり得る。検出及び定量化の感度は、低発現マーカーに対して二次標識スキームを用いることにより改善され得る。簡単に言うと、一次結合剤は、特に二次結合剤により認識され得る別の分子と共役されることができる。多数の蛍光色素分子で標識された二次結合剤は、次いで系内（ｉｎ ｓｉｔｕ）で一次結合剤と結合でき、及び蛍光信号を増強する。これを達成するための１つのスキームは、次にフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）により標識された抗ビオチン抗体により認識される、抗ＣＤ２２抗体に共役されたビオチンの使用である。この使用は劇的に蛍光信号を増強する。図１２３は、標識された白血球を示す蛍光顕微鏡写真の実施例を提供する。この実施例は、固体された溶解血液試料中の、Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ６４７−抗ＣＤ４５抗体で標識された、ヒト白血球の蛍光顕微鏡写真を図示している。“明るい”細胞（高いＣＤ４５発現を有する）及び“薄暗い”細胞（低いＣＤ４５発現を有する）の間で異なる沈降を増強するために、擬似カラー・スキームが用いられている。
細胞塗抹標本の染色も、前記システム中で使用され得る。例えば、ＳｔａｉｎＲＩＴＥ（登録商標）Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ Ｓｔａｉｎ （Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）により与えられる手動操作手順は、自動化されることができ、及び本発明の装置中で読み取られることができる。
いくつかの実施形態では、非特異性蛍光性染料が用いられることができる。白血球の亜集団を分化させる目的で、前記プラットホームは、核酸（例えば、ＳＹＴＯ、Ｈｏｅｃｈｓｔ）又は脂質膜（例えば、Ｄｉｌ、ＤｉＤ、ＦＭ−４−６４）に結合できる蛍光性染料を用い得る。
３．光学的に適合するキュベット中への細胞懸濁物の封じ込め。
いくつかの実施形態では、血球計算キュベットは、固定された容積のあらかじめ標識された細胞懸濁物を、光学的に透明な画像化材料を、細胞の上下に提供するように組み立てられた“チャネル”内に封じ込めるために設計されることができる。試料は、試料エントリー・ポートを経由してチャネル内に導入され得る。試料エントリー・ポートから幾分かの距離にある、空気通気孔が、空気圧の解放、及び試料のチャネル内での流動を可能にする。
チャネルの寸法は、試料エントリー・ポートに分注される容積に関わりなく、あらかじめ規定された容積の流体を、保持するために設計されることができる。各キュベットは、同一及び／又は異なった容積の多重のチャネルを持つことができ、それぞれは、少なくとも１つの試料エントリー・ポート及び少なくとも１つの空気通気孔を有する。
試料中の興味ある細胞の濃度は、キュベットへの封入の後に、画像化システムの視野ごとに、望ましい数の細胞が達成されるようなやり方で、試料の調製の間に調整されることができる。これを行う一方法は、細胞分散物とともに容器を画像化し、及び濁度を測定することである。濁度及び細胞係数の間の、あらかじめ確立された関係を用いて、細胞密度が計算され得る。典型的には、この細胞分散物は、最も低い細胞計数と思われるもの及び細胞濃度が、画像に基づく細胞計数の最適なものよりも大きくなるように、緩衝液の一定容積中で形成される。次いで、より多い緩衝液が分散物を最適化なレベルにもたらすために加えられ得る。
キュベットの画像化される領域は、興味ある適用に対して、十分な数の細胞を提供するために設計されることができる。例えば、豊富なＲＢＣの計数では、１０００〜２０００細胞の計数のみが必要であり、従って、希釈された試料及びキュベット中の小規模な画像化領域だけが必要である。しかしながら、稀な骨髄芽球の計数は、一部の例では１００，０００を超える（合計）細胞を画像化する能力を要求する。このようなシナリオでは、前記システムは、１００，０００の細胞が、妥当な視野の数により画像化されることができるように、細胞懸濁物を濃縮し得る。従って、ＲＢＣ画像化のために設けられたキュベット上のチャネルは、骨髄芽球の画像化のために設けられたものより小さい。
前記キュベットは、キュベットの画像化プラットホームへの移転を可能にするために、自動化された様式で、標準ピペット操作機構により摘み上げられるために、設計されることができる。このピペット操作機構のチップ排出装置は、キュベットをピペット操作機構から画像化プラットホーム上に排出できる。キュベットの画像化プラットホームへの登録は２工程で生じる。キュベットが画像化プラットホームに移転されるとすぐに、キュベットが画像化プラットホームの光学的軸（Ｘ，Ｙ登録）と平行に配列するように、キュベット上の静止した登録特徴が、画像化プラットホーム上の結合性特徴と結合する。次いで、登録が画像化プラットホーム上に配置された機構により完結される。この機構は、画像化プラットホームの光学的軸（Ｚ登録）に対して直角の平面状表面に対してキュベットを偏らせることができ、それにより、画像化プラットホームの焦点範囲内に試料を拘束する。
４．蛍光顕微鏡法、暗視野照明、及び／又は明視野の照明を用いる細胞の画像化。細胞の画像化方法は、本明細書の他の部分において記載される本発明の他の用途にも適用され得る。以前に記載された、この画像化技法は、他の画像化用途に用い得る。
照明能力：前記血球計算プラットホームは、落射蛍光発光、暗視野照明、及び明視野照明の、３種類の照明スキームを有するために設計されることができる。このモジュール式の性質は、位相差及び微分干渉コントラスト（ＤＩＣ）も可能にする。
落射蛍光照明は、３つのレーザー・ライン（例えば、４８８ｎｍ、５３２ｎｍ及び６４０ｎｍ）の使用により達成されるが、このシステムのモジュール式の性質は、他のレーザー源、ＬＥＤ、及び標準アーク灯（例えばキセノン、水銀及びハロゲン）などの他の光源の統合をも可能にする。更に、必要に応じて、２つの異なる光源も同時に用いられることができる。その結果として、前記血球計算プラットホームは、多種多様な蛍光性染料の画像化に用いられることができる。照明源及び放出光学系の組み合わせは、さまざまな数（例えば、３〜５）の、空間的に独立した画像化のチャネルを達成するために、構成され得る。
暗視野照明は、環状光（試料の上方又は下方に配置された）、暗視野照明のアッベ集光レンズ、ドーナッツ形鏡を持つ暗視野照明の集光レンズ、対物レンズの周囲のスリーブの中に内蔵された落射暗視野照明の集光レンズ、又は環状光と、不透明なライト・ストップ（ｄａｒｋ ｓｔｏｐ）が装備されたステージ集光レンズの組み合わせの使用により達成され得る。基本的には、これらの光学的部品は、使用される対象物の開口数（ＮＡ）よりも大きなＮＡの光円錐を生成する。照明スキームの選択は、要求される倍率、機械的な設計の考慮、画像化センサーのサイズなどの、多数の検討事項に依存する。環状光に基づく照明スキームは、一般に、より広い領域に渡る均一な暗視野照明を提供する一方、同時に全体システムの、機械的な設計における十分な柔軟性を提供する。図１２４は、暗視野照明の画像を用いた細胞内パターンの例を提供する。この例は、白血球の、暗視野照明の画像における、異なる細胞内パターンを示す。（ａ）好酸球中の顆粒の存在に起因する強い散乱パターン、（ｂ）特徴的な仁内のローブを有する多形核好中球、及び（ｃ）顕著な程度の光を散乱しない細胞（リンパ球又は好塩基球）。
明視野照明は、ケーラー（Ｋｏｅｈｌｅｒ）照明を生成するための、ステージ−集光レンズとともに、白色光源の使用により達成され得る。図１２６は、ヒト全血明視野の画像の例を提供する。この例は、ライト・ギムザ（Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ）染色法により染色された、ヒト全血の塗抹標本の明視野の画像を示す。ヒト白血球の染色の特徴的なパターンが明白である。特徴的に成形された赤血球もこれらの画像の中で特定され得る。
自動的フィルター・ホイール：自動的フィルター・ホイールは、同一視野内にある、多重の蛍光色素分子の画像化を可能にするために、画像化の光学的経路の制御を可能にする。
画像に基づく自動焦点化：前記血球計算プラットホームは、自動焦点化を可能にするために、被写体のｚ−位置（例えば、垂直位置）（すなわち、その試料からの距離）を制御するための、画像に基づくアルゴリズムを用い得る。簡単に言えば、小さい画像（例えば、１２８ｘ１２８ピクセル）は暗視野照明を用いる速い速度で捕捉される。この画像は、画像の鮮明さの測定のための自動焦点機能を得るために分析される。高速検索アルゴリズムに基づき、対象の次のｚ−位置が計算される。この対象は新しいｚ−位置に移動されることができ、及び別の小さな画像が捕捉され得る。いくつかの実施形態では、この閉ループのシステムは、焦点調節のための他のハードウエアの使用を必要としない。
ステージの平行移動：Ｘ及びＹ方向（例えば、水平方向）への平行移動を可能にするために、顕微鏡のステージが、コンピュータ制御された自動コマ送り機構モーターに接続され得る。全ての位置において、望ましい数の画像が捕捉され、及び前記ステージは次のＸＹ位置へ移動される。
画像化センサー：ＣＣＤ、ＥＭＣＣＤ、ＣＭＯＳを有するカメラ、又は一部の例では光電子増倍管が信号の検出のために用いられる。
５．望ましい細胞属性の抽出のための画像の自動化された分析。
前記血球計算プラットホームは、細胞の多様な性質及び特徴を明らかにする画像を取得するために、異なる照明技法を用い得る。細胞マーカー特異的結合剤の標識化は、細胞表面又は細胞内での特定のマーカーの発現の程度を明らかにできる。暗視野照明の画像は、細胞の光散乱特性を明らかにする。暗視野照明の画像中では、より多くの光を散乱する細胞の内部的及び外部的特徴は明るく見え、及びより少ない光量を散乱する特徴は、より暗く見える。顆粒球などの細胞は、大量の光を散乱し、及び一般に暗視野照明の画像中で明るく見える、一定の粒径範囲（１００〜５００ｎｍ）の内部顆粒を有する。更に、任意の細胞の外側の境界は、光を散乱でき、及び明るい光の環のように見える。この環の直径は、直接に細胞のサイズを与えることができる。細胞の明視野の画像は、細胞サイズ、細胞内の濃密相（ｐｈａｓｅ−ｄｅｎｓｅ）物質、及び細胞が事前に染色されている場合には、細胞の着色された特徴を明らかにする。
画像処理ライブラリーは、各細胞について１つ以上の以下の情報を抽出する（しかし以下には限定されない）：
1. 細胞サイズ
2. 細胞の粒度の定量的測定（フローサイトメトリーの専門用語に基づき、一般に、側方散乱とも呼ばれる）
3. スペクトルチャネル間でのクロストークを補正後の画像化の各スペクトルチャネルでの蛍光の定量的測定
4. アスペクト比、フェレット（Ｆｅｒｅｔ）直径、尖度（Ｋｕｒｔｏｓｉｓ）、慣性モーメント、真円度、固体性などの、標準及び特別の形状属性の定量化による細胞の形状
5. 細胞が染料で染色されている（抗体又は他の種類の受容体には結合していない）場合は、色、色分布及び細胞の形状。
6. 染色、散乱又は色の細胞内パターン、例えば、暗視野照明の画像中の細胞内の顆粒密度、又はライト・ギムザ（Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ）染色された多形核好中球の画像中の、仁内のローブの数、及びサイズなどの生物学的特徴の定量的なメトリクス。
7. 別個の画像中で明らかにされた細胞の特徴の同時局在。
この工程で用いられる画像処理アルゴリズムは、被写体の画像フィルタリング、境界検出、テンプレート照合、自動的閾値化、形態学的演算及び形状分析の組み合わせを用いる。
６．臨床的に報告可能な情報を導出するための、進歩した統計的及び分類方法を用いる、抽出された情報の自動化された分析。
任意の数の測定された属性が細胞の画像から抽出できる。例えば、画像から抽出された各細胞の測定された属性は、７〜１５の範囲にわたることができ、従って各細胞が点である場所の中に、７〜１５次元空間を創造する。ｎ個の測定された属性が画像から抽出される場合、各細胞が点である場所の中に、ｎ次元空間が提供されることができる。
多量の細胞（例えば、１００〜１００，０００細胞）について取得されるデータに基づき、複雑なｎ次元散乱データ・セットが生成され得る。
このｎ次元空間内で、細胞を、個々の分離された集団へクラスター化するために、統計的な方法が用いられることができる。これらの方法は、クラスター化、及び細胞集団の同定を支援するために、細胞生物学及び血液学からの最新知識も利用できる。
図１２５は、標識された細胞試料からのデータの多重パラメータ取得の例を提供する。ヒト白血球が、汎白血球マーカーである、抗ＣＤ４５−Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ `７００（ここでは緑に示されている）、及びＢ細胞マーカーの抗ＣＤ２２−ＡＰＣ（ここでは赤で示されている）により標識された。個別のチャネルは、異なるパターンのＣＤ４５、ＣＤ２２の発現、及び側方散乱を示した。ＣＤ２２及びＣＤ４５（Ｂリンパ球）に対して陽性であった細胞は、特徴的な低い側方散乱を示した。一方、及び好中球及び好酸球などの高い側方散乱を示す細胞はＣＤ２２の標識をしめさなかった。
図１２７は、定量的多重パラメータのデータ取得、及び分析の一例を提供する。例えば、ヒト白血球上のＣＤ４５強度の分布を示すことのできる柱状図が提供され得る。任意の他の図形データ分布技法が、分布を示すために用いられることができる。いくつかの実施形態では、側方散乱の散布図が提供され得る。この側方散乱はヒト白血球試料に対する暗視野画像分析、対、ＣＤ４５蛍光強度により決定され得る。この側方散乱プロットは、顆粒球（上左）及びリンパ球（下右）の２つの主な集団を示すことができる。
前述の章では、血球計算プラットホームの主な構成成分、及び能力並びに適用について記載した。これらの能力に基づき、広い範囲の細胞に基づく検定が、このプラットホーム上で作用するために設計されることができる。例えば、白血球の５画分の百分率測定を行うための検定が提供され得る。この事例で報告され得るものは、１μＬの血液中の以下の種類の白血球細胞数である：単球、リンパ球、好中球、好塩基球、及び好酸球。この検定の血球計算プラットホーム上での展開の基本的戦略は、このｎ−次元空間で、白血球が、（例えば、５つの）異なる集団に分離されることができるように、これを、側方散乱、ＣＤ４５蛍光強度、又はＣＤ２０蛍光強度などの、白血球のいくつかの属性が測定される場合の問題に転換することである。細胞のクラスターの周囲に形成されるこの領域は、２次元空間中の散布図上に位置づけられ、フローサイトメトリーの専門用語で”ゲート”と呼ばれる。標識及び“ゲーィング”戦略の例は以下の通りである：
本明細書に記載される、血球計算プラットホーム、及び分析システムは、順序付けられた試料に基づいて、有利に自動化された試料の調製及び実行を許容する。記載された前記システム及び方法は、同定の信頼性を増加し、及び確証的な試験のための例数を減らすことができる、ＶＣＳ（容積：ｖｏｌｕｍｅ、伝導度：ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ、及び散乱：ｓｃａｔｔｅｒ）とは対照的に、細胞の特異的な同定を可能にすることもできる。本明細書に記載される画像分析は、事後の確認のための細胞画像、必要に応じて分析の保存を許容することができる。有利なことに、細胞の形態学的な特徴の利用可能性もある。いくつかの実施形態では、広範囲の濃度の細胞試料を取り扱うための、試料準備、及び画像化パラメータの動的調整が提供され得る。
いくつかの実施形態では、前記遠心分離機は、細胞集団を調製、及び濃縮するために用いられることができる。この方法は、本明細書の他の部分において記載される、細胞の調製及び画像化ならびに分析システムのための遠心分離機の使用を含み得る。
いくつかの実施形態では、暗視野画像化、及び多重の蛍光性抗体で染色された細胞の画像化の組み合わせが用いられることができる。このような組み合わせは、ＦＡＣＳ分析の等価物を他の技法よりもはるかに単純に、及びより安価な装置で与え得る。
本発明のいくつかの実施形態によると、本明細書に記載される前記システム及び方法は、１つ以上の以下の特徴を可能にし得る。そのような特徴は、さまざまな用途にとって有利である。いくつかの実施形態では、自動化された試料検査、及び処理が可能にされ得る。そのような試料検査及び処理は以下のものの１つ以上を含み得る：試料の品質、試料容積の測定、希釈（及び希釈因子の測定）、及び血漿からの赤血球、及び白血球の分離。
自動化された化学／検定に関連するプロセスも使用され得る。これは、沈殿、混合、又は沈降を含み得る。
いくつかの実施形態では、発光、又は光変化（例えば、色彩化学）を生じる、任意の、及び全ての検定の自動化された測定があり得る。これらは、以下のものの１つ以上を含み得る：分光光度法、蛍光光度法、生物発光免疫検定（ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｙ）、濁度、比濁法、屈折率測定法、３色画像分析、偏光分析法、凝集の測定、画像分析（以下のものの１つ以上を使用し得る：カメラ、デジタルカメラ、スキャナー、無レンズ写真撮影、３Ｄ写真撮影、ビデオ写真撮影）、又は顕微鏡法。
自動化された検定の品質管理、及び／又は較正が、本明細書に記載される前記システム及び方法の中で提供され得る。
いくつかの実施形態では、双方向通信が提供され得る。そのような通信は、全ての検定工程の記録管理を可能にし得る。前記双方向通信は、多重の検定の完了を最適化又は増加させるための検定プロトコルの変化も可能にする。
品質管理／補足的な適用
いくつかの実施形態では、画像化が、１つ以上の他の測定、又は検出工程と組み合わせて用いられることができる。この画像化は、他の技法、操作手順、反応、及び／又は検定に対して補足的であり得る。例えば、画像化は、試料調製、検定、又は検出工程などの、任意の他の作業のための１つ以上の品質管理検査、又は工程を行うために用いられることができる。画像化は、他の検出を容易にするために用いられることができる。この画像化は、収集されたデータの正確性及び／又は精度を改善するために用いられることができる。この画像化は、データ、結果、及び／又は任意の測定を検証するための、品質管理態様であることができる。この画像化は、制御機構又は改善機構であることができる。この画像化は、収集されたデータ及び／又はデータの正確性及び／又は精度に影響を与え得る、１つ以上の状態を検出するために用いられることができる。従って、画像化は、試料調製、検定、及び／又は検出操作手順を改善し得る。このことは、本明細書の他の部分において記載される容積などの、少ない試料容積しかない状況では特に有利である。
一例では、検出工程は検体の存在及び／又は濃度を決定するために生じ得る。検出は、その後の定性的及び／又は定量的評価にとって有用であり得るデータを、表し得る１つ以上の信号に対して生じることができる。検出は、可視光の検出を含んでも、又は含まなくてもよい。検出は、電磁スペクトルの任意の領域（例えば、赤外線、マイクロ波、紫外線、γ線、Ｘ線、可視光）からのエネルギーの測定を含み得る。検出は、光学的センサー、温度センサー、運動センサー、圧力センサー、電気センサー、音響センサー、化学的センサー、分光計、又は本明細書の他の部分において記載される任意の他のセンサー、又はそれらの任意の組み合わせを含むことのできる、任意の種類のセンサーを用いて生じることができる。いくつかの実施形態では、検出は、光及び／又はエネルギーの空間的分布を含むことも含まないこともできる。いくつかの例では、検出は、エネルギー密度分布を含むことも含まないこともできる。
画像化は、その状態下で検出が起きる、１つ以上の状態を検出する能力があることができる。画像化は、検出に用いられる、試料、試薬、容器、装置の一部分の状態を検出するために用いられることができる。いくつかの実施形態では、この画像化は、可視画像化であり得る。例えば、画像化は、スナップショット、写真、及び／又は像の捕捉を含み得る。画像化は、電磁スペクトルのエネルギーの、空間的分布の捕捉を含み得る。電磁スペクトルのエネルギーは、可視光を含み得るか、又は他の範囲（例えば、赤外線、紫外線、又は本明細書に記載される任意の他のもの）を含み得る。例えば、可視光の空間分布は２次元の画像を含み得る。いくつかの実施形態では、画像化は、本明細書の他の部分で、より詳細に記載される、画像捕捉装置の使用を含み得る。画像捕捉装置のいくつかの例は、無レンズ（コンピュータによる）カメラ（例えば、フランケンカメラ）又はオープンソースカメラなどのカメラを含み得る。画像捕捉装置は、画像化される物件の１次元、２次元、又は３次元表現を生成する能力のある信号を補足する能力を有し得る。一部の例では、画像捕捉装置は、被写体の３次元、又は擬似３次元の表現を提供するために構成された、運動感知入力装置であり得る。
前記画像化技法は、利用される検出機構と、同じであっても、又は異なってもよい。いくつかの例では、検出工程及び品質管理画像化工程では異なる種類の検出機構が用いられる。いくつかの例では、検出は、分光計からなどの、エネルギー帯評価又はエネルギー密度分布を含むことができる一方、品質管理画像化は、カメラなどからの可視光の空間分布を含み得る。
画像化により感度の高い検出が達成できる。例えば、画像化装置は、１ｍｍ、５００マイクロメーター（μｍ）、２００μｍ、１００μｍ、７５μｍ、５０μｍ、２５μｍ、１５μｍ、１０μｍ、７μｍ、５μｍ、１μｍ、８００ナノメーター（ｎｍ）、７００ｎｍ、５００ｎｍ、３００ｎｍ、１００ｎｍ、５０ｎｍ、３０ｎｍ、１０ｎｍ、５ｎｍ、１ｎｍ、５００ピコメーター（ｐｍ）、３００ｐｍ、又は１００ｐｍ以内の画像を捕捉できる。一例では、画像化は、約２メガピクセル以上の、４メガピクセル以上の、６メガピクセル以上の、８メガピクセル以上の、１０メガピクセル以上の、１２メガピクセル以上の、１５メガピクセル以上の、２０メガピクセル以上の、２５メガピクセル以上の、３０メガピクセル以上の、４０メガピクセル以上の、又は５０メガピクセル以上の、又はそれより大きい解像度を有するカメラにより達成され得る。
画像化は、誤差又は他の偽りの状態を検出するために用いられることができる。画像化は、誤差の可能性を増大させ、及び／又は誤らせ、及び／又は不正確性をもたらす状態を決定するために用いられることができる。例えば、画像化は、１つ以上の望ましくない物質の存在、及び／又は不在を決定するために用いられることができる。望ましくない物質の例としては、気泡、粒子、繊維、微粒子、破片、沈殿物、又は測定に影響する他の物質を挙げることができる。別の例では、画像化は、試料の容積、試薬、又は他の物質が、望ましい範囲にあるか、又は試料、試薬、又は他の物質が、望ましい位置に配置されているかを決定するために用いられることができる。この画像化は、試料、試薬又は他の物質の濃度、又は試料、試薬、又は他の物質が所望の濃度範囲にあるかを決定するために用いられることができる。
一例では、少ない試料容積に対して、酵素による検定が行われ得る。容積値の例は、本明細書の他の部分で提供される。分光計又は本明細書に記載される他の検出方法、又は機構は、酵素による検定の検出工程を行うために用いらることができる。画像化工程は、検出が起きる条件を決定するために生じることができる。例えば、この画像化工程は、気泡などの望ましくない微粒子、又は任意の他の望ましくない状態があるかを決定できる。この画像化工程は、検定が正しく行われているか否かを検証できる。この画像化工程は、検定が生じている操作状態、及び／又は検出が望ましい許容範囲内にあるか、又は最適化された状態で行われているかを確認することができる。いくつかの例では、この画像化は、容器中で生じている反応のスナップショットを撮影することを含み得る。この捕捉された画像は、望ましくない及び／又は望ましい状態があるかについて分析され得る。いくつかの例では、この捕捉された画像は、コンピュータにより支援される方法で、自動的に分析され得る。１つ以上のプロセッサが、捕捉された画像の分析を支援でき、一部の例では、記憶場所に保存された、機械により実行可能なコードの方法による、１つ以上のルーチンを用いる。この画像化は、人間の介入を必要とすることの無い品質管理のために用いられることができる。
前記画像化は、システムに知能を提供できる。前記画像化工程は、試料調製、検定、及び／又は検出がその条件下で生じる条件に知能を提供し得る。前記画像化を、品質管理操作手順に用いるときに、前記検出方法は、ポイント・オブ・サービス装置、又は装置の構成成分からの、より信頼できる、正確な、及び／又は的確な測定を提供し得る。前記品質管理は、少ない容積が用いられるときに有益である。
動的フィードバック
いくつかの実施形態では、試料処理工程の間に、動的フィードバックが提供され得る。例えば、動的フィードバックは、試料調製工程、検定工程、及び／又は検出工程の間に生じることができる。いくつかの実施形態では、動的フィードバックは画像化を介して提供され得る。代替的に、動的フィードバックは、本明細書の他の部分において記載されるものなどの、他の検出機構を介して生じることができる。いくつかの実施形態では、動的フィードバック機構は、光学的検出、電気機械技術、インピーダンス、電気化学、マイクロ流体工学、又は任意の他の機構又はそれらの組み合わせを利用し得る。
動的フィードバックは、随意的に、画像化又は他の検出機構を使用し得る。この動的フィードバックは、システムのための自動化された意思決定に含まれ得る。例えば、画像が捕捉され、及び工程の決定において考慮され得るデータも捕捉され得る。画像化センサーなどのセンサーは、その後の工程、又は操作手順の決定に用いられることができる、物理的情報を捕捉できる。そのようなその後の工程、又は操作手順は、自動化された様式中のオンザフライ（ｏｎ ｔｈｅ ｆｌｙ）で決定され得る。
一例では、動的希釈が起きることができる。キュベット又は本明細書に記載される任意の容器などの容器は、その中に試料を有し得る。動的フィードバック機構（例えば、画像化、分光光度計、又は他の検出機構）は、試料の濃度を判定し得る。いくつかの実施形態では、この判定は、洗練されていない、又は粗い判定であってよい。より正確な、又は微調整された検出及び／又は分析のための状態に、試料を置くことができる、フィードバックを提供し得る最初の判定は、大まかな判定であってよい。一例では、前記動的フィードバック機構は、濃度について最初の推定を行う最初の蛍光検出を使用し得る画像化方法であることができる。
前記動的フィードバック機構は、試料濃度が許容可能な範囲にあるか否かを、判定することができる。一例では、この濃度は、細胞濃度であってよい。粗い細胞計数が、細胞濃度を判定するために用いられることができる。動的フィードバック機構からの１つ以上の信号が、細胞計数のために用いられることができる。いくつかの実施形態では、細胞は、広範囲の濃度で提供され得る。いくつかの例では、この濃度は、１、２、３、４、５、６、７又はより大きい桁数で変動し得る。いくつかの実施形態では、測定される、及び／又は分析される細胞、又は検体に依存して、同じ試料の異なる濃度が提供され得る。判定された濃度に基づき、試料は希釈又は濃縮及び／又は増幅され得る。例えば、濃度が、望ましい範囲より高い場合、その試料は希釈され得る。濃度が望ましい範囲より低い場合、その試料は濃縮及び／又は増幅され得る。希釈及び／又は濃縮/増幅の程度は、見積もられた濃度に基づき、オンザフライで判定され得る。
前記希釈及び／又は濃縮／増幅の程度は、自動化された様式により決定され得る。動的フィードバックは自動化され得る。動的フィードバック機構（例えば、画像化又は他の検出機構）は、作動条件を決定するために分析され得るデータを提供し得る。例えば、試料濃度は、動的フィードバック機構に基づいて決定され得る。動的フィードバック機構からの１つ以上の信号を受信し、及び／又は処理する能力のあるプロセッサが提供され得る。受信された信号に基づき、このプロセッサは、濃度、及び濃度が望ましい範囲に入るか否かを判定し得る。この濃度が望ましい範囲に入ると、このプロセッサは、更なる希釈又は濃縮／増幅が必要ではないことを判定できる。この濃度が望ましい範囲よりも高い場合、このプロセッサは希釈が必要であることを判定し得る。このプロセッサは、必要とされる希釈度を、濃度が望ましい範囲の外のどこにあるのかに基づいて判定できる。濃度が、望ましい範囲よりも低い場合、このプロセッサは、濃縮（又は増幅）が必要であることを判定できる。このプロセッサは、必要とされる増幅の程度を、濃度が望ましい範囲より、どの程度下にあるのかに基づいて判定できる。そのような判定は、コード、ロジック、又は１つ以上の工程を遂行するための命令を含み得る、具体的な、コンピュータにより読み取り可能な、媒体に基づくことができる。そのような判定は、自動化されることができ、及び従って人間の介入を必要とすることなく行われる。このことは、任意の作動条件に適用されることができ、及び細胞濃度などの試料濃度に制限される必要は無い。
いくつかの実施形態では、最初のフィードバック測定、及び希釈又は濃縮／増幅工程の後に、より正確な測定が行われ得る。例えば、細胞計数のより正確な測定は、試料が望ましい範囲にあることが判定された後に行われ得る。いくつかの実施形態では、単独の希釈及び／又は濃縮／増幅工程の後に、試料は望ましい範囲に達することができる。他の実施形態では、追加的なフィードバック工程が起きることができ、及び追加的な希釈及び／又は濃縮／増幅工程が、必要に応じて提供され得る。例えば、最初の判定が、試料が高濃度を有しているということを生じると、希釈工程が起こり得る。希釈工程に続き、追加的なフィードバック工程が随意的に起き得る。試料濃度が、望ましい（又はさもなければ所定の）範囲に入らない場合、測定された濃度が望ましい範囲のそれぞれ、上であるか又は下であるかに応じて、追加的な希釈、又は濃縮／増幅工程が起き得る。これは、試料が望ましい範囲に入るまで、何回でも繰り返されることができる。代替的に、フィードバック工程は、繰り返されても、又は繰り返されなくてもよく、若しくは一定数だけ繰り返されることができる。いくつかの実施形態では、各フィードバック工程が、より大きな程度の正確さを伴って生じることができる。代替的に、同じ程度の正確さが、フィードバック工程のぞれぞれにおいて、利用され得る。
いくつかの実施形態では、試料濃度（例えば、細胞濃度、検体濃度）が望ましい範囲に入る場合、この試料は効果的に分析され得る。例えば、この試料細胞濃度は、画像化にとって有益である、望ましい範囲を有し得る。視野ごとの細胞の望ましい数が提供され得る。
画像化による細胞定量化、及び数え上げは、画像化の間、細胞密度を制御することにより増強されることができ、従って細胞の込み合い及びクラスタリングを制限する。その結果として、検定が線形であり得る検体濃度の範囲が最大化されるか、又は増大される。検定の線形範囲を拡張するために、前記動的システムは、試料中の精度の粗い細胞濃度の判定を提供するための、高いダイナミック・レンジを有する方法を用いる、試料に対する事前の非破壊的測定を行い得る。次いで、アルゴリズムが、主測定のために、細胞濃度を許容される範囲に持ってゆくために要求される希釈率を計算できる。従って、希釈及び／又は濃縮／増幅が提供されることができ、それによって動的希釈及び／又は濃縮を提供する。
そのような動的希釈などの動的フィードバックは、少ない容積を利用するシステムでは有利である。いくつかの実施形態では、合計試料容積は、本明細書の他の部分において記載される任意の容積を含み得る。いくつかの例では、分析されるべき試料の特定の部分の容積は、本明細書の他の部分において記載される任意の容積を有し得る。動的希釈は、低い変動計数を与えることを支援し得る。例えば、試料の調製、検定、及び／又は検出工程についての変動計数は、本明細書の他の部分において記載される変動計数の値を有し得る。このことは、少ない容積を利用し、及び／又は低い変動計数を有するポイント・オブ・サービス装置においては有利である。
動的フィードバックは、試料の非破壊的試験を有利に許容する。このことは、少ない容積を利用するシステムでは有利である。同じ試料を、最初のフィードバック検出、及びその後の検出に対して使用し得る。同じ試料が、フィードバック検出、及びその後のの検出で、同一容器（例えば、キュベット、バイアル、チップ）内に収納され得る。容器は、初期状態において、望ましい及び／又は検出可能な範囲外にある試料とともに提供され得る。例えば、最初では、１つ以上の検体及び／又は細胞の濃度が、望ましい及び／又は検出可能な濃度範囲外にあることができる。同一容器内の前記範囲内の同じ試料が測定され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の検体及び／又は細胞の濃度は、同一容器内で、後に、望ましい及び／又は検出可能な範囲内に入ることができる。いくつかの実施形態では、試料を望ましい及び／又は検出可能な範囲に入れる目的で、希釈及び／又は濃縮/増
幅などの、１つ以上の介入工程が試料に行われ得る。そのような介入工程は、自動化された様式で行われ得る。
いくつかの実施形態では、自動化された様式で、試料に希釈を提供し得る。例えば、新しい試料容積を達成するために、試料を保持する容器に希釈剤が分注し、及び試料と混合することができる。一部の例では、この希釈剤は、単独の希釈剤を含む。他の事例では、この希釈剤は、複数の希釈剤を含む。この希釈剤は、ポンプ・システム、バルブ及び／又は１つ以上のマイクロ流体のチャネル、及び／又は１つ以上のマイクロ流体のポンプを有するマイクロ流体システムなどの、流動を容易にするための流体流動チャネルの助けを借りて、容器内に分注され得る。このマイクロ流体のシステムは、流体の流動を容易にするために、１つ以上の駆動される（例えば、空気圧により駆動される）バルブを有する、機械的ポンプシステムなどの、１つ以上の機械的及び／又は電気機械的構成成分を含み得る。このポンプシステムは、一部の例では、流体の流動を容易にするために構成された機械的ポンプを含む。このポンプシステムは、測定、及び流体流速、濃度、温度及び／又は圧力などの運転パラメータを制御システムに中継するための、１つ以上のセンサーを含み得る。一例では、マイクロ流体のチャネルに連結された機械的ポンプを有する、マイクロ流体のシステムの助けを借りて、容器を希釈剤貯留タンクと流体連結させ、前記希釈剤を容器内に分注し得る。
一部の例では、測定された試料希釈に基づいて希釈剤を放出するためにポンプシステムが提供される。この試料希釈は、例えば、光センサーなどのセンサーの助けを借りて測定され得る。一例では、この光センサーは、光線が試料を通過するように向けて、及びその後に、少なくとも部分的に試料を通過する光の散乱に基づいて、試料希釈を測定する光源と連結されている。この測定された試料（例えば、細胞、組織）濃度が、所定の限界（又は閾値）を超えている場合、次いで前記ポンプシステムは、希釈剤（例えば、水）を希釈剤貯留タンクから、試料を保持する容器に向ける。
いくつかの実施形態では、流体流動チャネル（例えば、マイクロ流体のチャネル）と流体連結にあり、及び更に流体流動を規制するための、１つ以上のバルブを有するポンプ（例えば、マイクロ流体ポンプ）を有する、流体流動システムの助けを借りて、動的希釈が電子的に自動化される。希釈の自動化が、所望の濃度を達成するために用いられる、プリセットの希釈流体容積などの較正の設定を、試験及び／又は調整するために用いられる。調整較正設定のために用いられることができる。
いくつかの状況では、前記ポンプは、空気圧的に駆動されるバルブなどの、１つ以上のバルブを含む。このポンプ、流体流動チャネル、及び１つ以上のバルブは、希釈剤貯留タンクに試料を保持するために構成された容器との、流体連結をもたらす。この１つ以上のバルブ及び／又はポンプは、試料濃度を調節するために、希釈剤の貯留タンクから容器への希釈剤の流れを調節するためのプロセッサを有する制御システムと電気的連通状態にあることができる。
動的フィードバックは、自動化された試料濃度の調節を有利に可能にする一方で、ユーザの関与を除外するか、さもなければ最少化する。一部の例では、ユーザの関与なしで、試料の濃度が自動的に調整される（例えば、希釈又は増幅される）。そのような最少のユーザの関与は、本明細書の他の部分において記載される画像化及び全体のシステム使用において、低い変動係数を提供できる。
一例では、動的フィードバックシステムは、画像化を用いる流体試料中の細胞濃度の調節に用いられる。キュベットなどの試料容器中に提供されている試料とともに、画像化は、流体試料中の細胞濃度の測定に用いられる。測定された濃度は、濃度の粗い（又は概算）測定であってよい。次いで、前記動的フィードバックシステムは、希釈剤を試料容器中に提供することにより、流体試料を希釈する。このことは、希釈に際しての細胞のかく乱（又は破壊）を除外するか、さもなければ最小化する。次いで、希釈に続き濃度の測定をおこなうために、流体試料中の細胞濃度の最適な測定が行われ得る。場合によっては、希釈に続き、試料を希釈するために用いられたのと同じ試料容器内で、反応が生じることができる。場合によっては、この反応希釈が最適ではない場合に生じることができる。
一部の例では、動的フィードバックの間に、試料濃度の粗い測定が分光計の助けを借りて行われ、及びより正確な試料濃度の測定は、画像化装置の助けを借りて行われる。画像化装置としては、光源（例えば、レーザーなどのコヒーレント光、又はインコヒーレント光）、及び電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラなどのカメラを挙げることができる。一例では、粗い測定に続いて、動的フィードバックシステムは、希釈剤の提供により、試料の濃度を粗く調節し、及びその後により正確な測定を行う。この試料濃度は、粗い調整のあいだに提供された希釈剤の容積に対してより少ない容積の希釈剤（すなわち、微調整）を提供することにより、更に調整されることができる。代替的に、この試料濃度の粗い測定は画像化装置の助けを借りて行われることができ、及びより正確な測定が、分光計の助けを借りて行われる。
粗い調整及び微調整：本明細書中で提供される、動的フィードバックシステムは、流体試料中の細胞などの試料を濃縮／増幅（すなわち、試料の濃度を増大）するために構成され得る。一部の例では、このことは、遠心分離、又は場誘起分離（例えば、電場誘起分離、磁場誘起分離）の助けを借りて達成される。
場合によっては、試料の濃度は、望ましい経路長及び／又は焦点を選択するために選択された、画像化装置の配置を有する画像化装置により測定される。一部の例では、画像化装置に付随する１つ以上の光学系の配置は、望ましい経路長及び／又は焦点を提供するために調整される。一部の例では、画像分析、及びさまざまな焦点をコンピュータ的に提供できる、無レンズ・カメラが画像捕捉に用いられる。
動的希釈はさまざまな試料容積に対して行われ得る。一部の例では、試料容積が所定の限界を超す場合、この試料は、順次又は同時処理及び／又は画像化のために、複数の試料容器（例えば、キュベット）中に配分され得る。
自己学習
動的フィードバック機構は、前記システムによる自己学習をもたらし得る。例えば、動的希釈／濃度システムに対して、最初のフィードバック測定が行われ得る。フィードバック測定に基づき、この試料に対しては、何も行われないか、希釈され得るか、又は濃縮／増幅が行われ得る。その後の測定及び／又は検出が生じ得る。このその後の測定及び／又は検出は、追加的なフィードバック測定であってもよく、又はなくてもよい。このその後の測定に基づき、行われた行為（例えば、何もしないこと、希釈、濃縮／増幅）が適正かどうか、及び／又は適正な程度の行為がおこなわれたかどうか（例えば、十分な希釈又は濃縮／増幅）について判定が行われ得る。例えば、最初のフィードバック機構は、試料濃度が高く、及び希釈される必要があることを判定できる。この試料は、特定の量により希釈され得る。その後の測定が行われ得る（例えば、試料の画像が撮影され得る）。希釈度が、試料に望ましい範囲にもたらさない（例えば、希釈されすぎたか、又は足りない）場合、前記システムは、最初のフィードバック機構に同じか、又は同様のものによる、その後の動的希釈／濃度のためには、異なる希釈度を使用できることを示す表示を受け取る。この希釈度が試料を望ましい範囲にもたらす場合、前記システムは、最初のフィードバック機構に同じか、又は同様のものによる、その後の希釈でも、その希釈の量が使われるべきであるという確認を受け取ることができる。
初期条件、及びその後の行為に基づいて、その後の動的フィードバック状況の中で行われるべき、適切な行為の判定を支援できるデータ点が集められることができる。これは、特定の動的状況を考慮するために、時間が経つに連れて、前記システムが、工程について自己学習することを引き起こす。この自己学習は、個別化された状況にも適用され得る。例えば、この自己学習システムは、試料が採取された特定の個人が、別の個人とは異なる程度の希釈／濃宿を必要とすることを学習できる。この自己学習は、１つ以上の特性を有する個人の群にも適用できる。例えば、この自己学習システムは、特定の種類の薬剤を使用する個人が、別の個人と比べて異なる程度の希釈／濃度を必要とすることを学習できる。自己学習システムは、一般化されることもできる。例えば、前記システムは、特定の人種の、又は特定の特性を有する人々が、要求される異なる程度の希釈及び／又は濃度を必要とするか、又は必要としないかというパターンに気付くことができる。前記システムは、過去のデータ点、個人の記録、他の個人の記録、遺伝的健康情報、公開情報、医学的データ及び統計、保険情報、又は他の情報を利用することができる。情報のいくつかは、インターネット上に公開され、入手可能である（例えば、ウエブサイト、記事、雑誌、データベース、医学的統計）。随意的に、前記システムは、情報更新のためにウエブサイト又はデータベースを閲覧する。いくつかの実施形態では、自己学習は、装置、クラウド、又は外部装置で生じることができる。追加的なデータが収集されるにつれ、それらはクラウド又は外部装置にアップロードされ、及び自己学習システムによりアクセスされることができる。
画像捕捉及び／又は操作装置
いくつかの実施形態では、試料調製、処理、及び／又は分析は、画像化装置又は分光計などの電磁放射（又は光）捕捉、及び／又は操作装置を含む、画像捕捉、及び／又は操作装置の助けを借りて行われる。一部の例では、画像化装置は、分光計と共同して用いられることができる。分光計は、物質分析などの分光学的分析に用いられることができる、電磁スペクトルの選択された部分にわたる光の性質を測定するために用いられることができる。画像化（又は画像捕捉）装置は、試料の濃度、組成、温度、濁度、流速、及び／又は粘度の測定のために用いられることができる。
一例では、画像捕捉装置はデジタルカメラであってよい。画像捕捉装置としては、電荷結合素子（ＣＣＤ）、又は光電子増倍管、及び光電管、又は光検知器、又は逆光、又は正面光の走査顕微鏡などの、他の検出装置も挙げることができる。いくつかの例では、カメラは、ＣＣＤ、ＣＭＯＳを用いることができ、無レンズ（コンピュータによる）カメラ（例えば、フランケンカメラ）、オープンソースカメラであることができるか、又は当技術分野で周知の任意の他の光学検出技術を用い得る。いくつかの例では、画像化装置は、レンズであることのできる光学的要素を含み得る。例えば、この光学的要素は、検出器のレンズの焦点面からの光を捕捉するレンズである。カメラは、使用の間に光の焦点を合わせ得るか、又は後で焦点を合わせられる画像を捕捉できる、１つ以上の光学的要素を含み得る。いくつかの実施形態では、画像化装置は２次元画像化、３次元画像化、及び／又は４次元画像化（経時的変化を組み込む）を用い得る。画像化装置は、静的画像又は動的画像（例えば、ビデオ）を捕捉できる。この静的画像は、１つ以上の時点において捕捉され得る。前記画像化装置は、ビデオ及び／又は動的画像の捕捉もできる。このビデオ画像は、１つ以上の時間の期間にわたって継続的に捕捉され得る。
一部の例では、１回などの、比較的短時間の間に、複数の試料の濃度を測定するために用いられる画像捕捉装置は、コンピュータによるカメラである。いくつかの実施形態では、このコンピュータによるカメラは、レンズとは異なることのできる光学系を有し得る。一例では、このコンピュータによるカメラは、互い違いの試料容器（例えば、キュベット）内の、複数の試料の写真を撮影する無レンズカメラである。次いで、特定の試料容器中の試料の濃度は、特定の試料容器を有する画像の一部分への焦点、又はそれに隣接する焦点を選択するために、例えば画像を数学的にレンダリングし、レンダリングされた画像から試料濃度を導出することにより計算される。無レンズカメラの助けを借りて取得することができるような、そのような画像の数学的な操作は、散乱光から外挿されることができる空間中の点を含むことができる、無レンズカメラの視野内の空間中のさまざまな点での、他の情報を提供し得る。いくつかの実施形態では、最終信号が、複雑なアルゴリズムにより分析され得る。そのような設定の一例は、フーリエ変換された画像を検出器上に生成できる、光学的要素を有するコンピュータによるカメラである。この生成する“画像”は、要求される情報を抽出するために分析され得る。そのような検出器は、画像化された被写体から豊富な情報を得ることを可能にする。画像から、例えば、異なる焦点長さの情報などの異なる特徴を得ることは、純粋にソフトウエア、画像化ハードウエアを単純化すること、及びより迅速及び情報を与えるデータ取得を提供することにより行われる得る。
電磁放射捕捉、及び／又は操作装置は、動的希釈を含む試料濃度の測定などの、本明細書において提供される、さまざまな用途において用い得る。一例では、光捕捉及び／又は操作装置は、試料を通過するように、その上に光源が向けられている試料から、発生し得る散乱光の捕捉のためのＣＣＤカメラなどの、光センサーと連結された、コヒーレント光源（例えば、レーザー）などの光源を含み得る。これは、試料濃度の測定に用いられることができる。この光センサーは、赤、緑、及び青などのさまざまな波長の光、又はいくつか例を挙げると、赤、オレンジ、黄色、緑、青、インジゴ及びバイオレットの組み合わせなどの、他の色組み合わせを捕捉する（又は感知する）ために構成され得る。場合によっては、この光センサーは、可視光のスペクトルに加えて、赤外又は近赤外以上の波長を有する光、紫外線以下の波長の光を感知するために構成される。
光捕捉及び／又は操作装置は、時間の特定の点での情報、又は時間のさまざまな点での複数の静止画像、及び／又は画像に付随する音（又はテキストデータなどの他のデータ）を有する、ビデオを構築するために、用いられることができる情報を収集するために用いられることができる。
コンピュータによる（又は無レンズ）カメラを含む、光捕捉及び／又は操作装置は、２次元の画像、又は３次元（又は擬似３次元）の画像、及び／又はビデオを捕捉するために用いられることができる。
いくつかの実施形態では、画像捕捉、及び／又は操作装置は、被写体に摂動を与え、及び摂動を考慮した応答を測定する。この摂動は、光（例えば、Ｘ線、紫外光）、音、電磁場、静電界、又はそれらの組み合わせの手段であってよい。例えば、音による摂動は、音響画像化において用いられることができる。音響画像化は、医学で用いられる診断的超音波と同様の原理を用いる。音響画像化は、通常の顕微鏡と同様に機能するが、音波を使うことができる。超音波源は、試料を通過して進み、及び試料の弾性特性中の不均一性によって、反射され／散乱される。反射された波は、センサーにより“画像化”される。試料を通過して進む音波が局部の圧縮及び試料の伸長をを引き起こすことができる場合、この方法の変形は、“光音響的画像化”を含み得る。この圧縮／伸長は、レーザー光線の試料による、反射の測定／画像化により検出され得る、試料物質の屈折率の変化を引き起こし得る。
場合によっては、画像化装置が、細胞の容積を測定するために用いられることができる。一例では、光源、及びＣＣＤカメラの組み合わせが、細胞の静止画像を捕捉するために用いられる。コンピュータシステムは、静止画像をデジタル化し、及び細胞を横切って細胞の中心を通るように線を描く。次いで、このコンピュータシステムは、細胞の容積を推定するために用いられることができる、細胞の直径の推定値を提供するために、この線が横切る細胞の境界（又は細胞壁又は膜）上の（２）点の間の距離を測定する。
この画像化装置は、源からの力が小さな領域に集中され、高い出力密度を与えることができるように、コヒーレント・レーザー光の細いライン、又は点による試料の照明を可能にするために、ライン走査顕微鏡法を利用し得る。この検出器の形状は、前記ライン又は点に適合されることができる。次いで、その異なる部分が画像化され得るように、このライン／点が試料を横切って走査される。それぞれの走査されたラインは、全体画像を形成するために連結される（例えば、文書スキャナーと同様な方法で）。この方法は、１つ以上の以下の理由のために、分析的／画像化方法として有利であることができる：（１）照明の高い出力密度、（２）点走査とは対照的に、ライン走査では比較的高速度が得られる、（しかしながら両方ともフルフレーム又は古典的な画像化よりも遅い）、（３）蛍光発光、吸光度、発光、などの試料の分析的測定での高い精度及び／又は正確性、（４）試料の完全なスペクトルが、各ピクセルごとに取得されるような、スペクトル又はハイパースペクトル画像化の組み合わせ、（５）解像度のオンザフライ調整（すなわち、いかなる要素も変えることなく、必要に応じて試料が低又は高解像度において走査され得る）、又は（６）組織試料の画像化を可能にするための高いフィールドの深さを提供できる。
いくつかの実施形態では、画像化装置は、イオン化（蛍光又は発光）事象から放射される光を検出するように構成される。一例では、シンチレーターが、試料容器を構成する材料上に被覆されるか、その中に埋め込まれる。試料と結合（又はさもなければシンチレーターと相互作用）すると、このシンチレーターは、画像化装置の検出器により検出される光（例えば、蛍光性光）を放射する。これは、特定の試料の放射活性の減衰（例えば、α及び／又はβ減衰）を測定するために用いられることができる。
場合によっては、画像化装置は、イオンなどの荷電粒子を検出するための電界効果トランジスタである。代替的に、この画像化装置は、例えば熱地図を構築するために用いられることができる、熱変化を測定するための熱的検出器であってよい。
場合によっては、試料容器は、試料を固定化するための１つ以上のウエルを含む。この試料容器は、１つ以上のウエルに固定化された試料の画像化のための画像化装置と連結され得る。表面結合剤（例えば、抗体）を有するビーズ、又は、例えば、ウエルの底の部分に配設され得る、表面結合剤の助けを借りて、試料の固定化が促進され得る。このウエルは、ナノメーターからマイクロメーターのオーダー以上の直径を有し得る。
いくつかの実施形態では、試料検出、及び／又は分析は、染料などの画像増強種の助けを借りて促進される。染料は、試料に結合して、画像化装置の検出器により検出され得る、光学的、電気的、又は光電子的信号を提供する。一例では、染料は細胞に結合し、及び検出器により記録される蛍光を発する。蛍光発光の計測により、細胞の空間分布、及び／又は濃度が測定され得る。画像増強種は、画像取得（又は捕捉）の間の、改善された信号対雑音を達成することを支援する。染料は、表面受容体、及び／又は抗体の助けを借りて細胞に結合できる。
一部の例では、染料の使用は、画像を歪曲し得るバッククラウンドの蛍光発光を生成し−蛍光を発するバックグラウンドから、蛍光試料を解離することは困難であり得る。そのような事例では、画像取得は、蛍光性染料を有する流体中に、試料を接触させることにより向上させ得る。結合されていない染料は、試料を結合されていない染料から分離する遠心分離機（又は磁気的若しくは電気的分離）の助けを借りて除去される。この遠心分離機は、画像化装置を有するポイント・オブ・サービス装置に一体化されることができる。この試料は、次いで流体中に再懸濁され、及びその後に、画像化装置の助けを借りて画像化され得る。
一部の例では、画像取得は、画像増強種の使用の代わりに、又はそれに加えて動的フィードバックを用いることにより増強され得る。一例では、この試料の濃度は、画像取得に先立つ希釈及び／又は増幅の助けを借りて最適化される。
試料分離は、遠心分離機の助けを借りて促進され得る。代替物として、試料分離は、磁場又は電場の助けを借りて行われ得る。例えば、磁場の存在で、細胞を磁気誘引のソースの方に向かって引き付けるために用いられることができる、磁気粒子が細胞に結合できる。
本明細書中で提供されるシステム及び方法は、組織（例えば、皮膚、血液）から導出され得る細胞、唾液又は尿などの、さまざまな種類の試料に適用され得る。一例では、動的フィードバック及び／又は画像化が、そのような組織試料から導出された組織試料又は細胞試料に適用され得る。
実施例
実施例１：ループ媒介等温増幅（ＬＡＭＰ）による核酸増幅
ＬＡＭＰ検定の読み取りのための、蛍光及び吸収の両方のための３色画像分析方法の能力を評価するために、以下の実験が行われた。
ＬＡＭＰ反応条件
このＬＡＭＰ反応は、５００μＬのＰＣＲ管（ＶＷＲ、ペンシルバニア州ウエスト・チェスター（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ））中の、２５μＬの合計容積中で行われた。この反応混合物は、０．８μＭのプライマー１、及びプライマー２、０．２μＭのプライマー３、及びプライマー４、それぞれ４００μＭのｄＮＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ））、１Ｍベタイン（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ））、１Ｘ Ｔｈｅｒｍｏｐｏｌ緩衝液（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、マサチューセッツ州イプスイッチ（Ｉｐｓｗｉｔｃｈ））、２ｍＭ ＭｇＳＯ４（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ペンシルバニア州ギルバーツビル（Ｇｉｌｂｅｒｔｓｖｉｌｌｅ））、８Ｕ Ｂｓｔ ＤＮＡポリメラーゼｌａｒｇｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、マサチューセッツ州イプスイッチ（Ｉｐｓｗｉｔｃｈ））、及び所定の量のテンプレートＤＮＡ（〜１０及び〜１０９コピーの間で変動される）を含んでいた。ネガティブ対照では、約１０９コピーの無関係なＤＮＡが加えられた。
反応条件
この反応は封管中で６５°Ｃで１時間インキュベートされた。このポリメラーゼは、次いで反応生成物を８０°Ｃで５分間加熱することにより不活性化された。
生成物の検出及び可視化
ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｉ ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド（Ｃａｒｌｓｂａｄ））のストックが１００倍に希釈され、５μＬが１０μＬの完了されたＬＡＭＰ反応生成物に混合され、及び５分室温でインキュベートされた。この反応生成物は、次いで以下の方法で読み出された：
蛍光読み出し：混合物を含むＰＣＲ管又はピペット・チップは、３０２ｎｍの紫外光により照射され、及び蛍光性放出（λｍａｘ〜５２４ｎｍ）が、デジタルカメラ（ＣａｎｏｎＥＯＳＴ１ｉ、１８−５５ｍｍ、Ｃａｎｏｎ、ニューヨーク州レークサクセス（ＬａｋｅＳｕｃｃｅｓｓ））により画像化された。
色読み出し：反応生成物はチップ中に吸引され、及びデジタルカメラを用いて画像化された。
結果：
管中の検定生成物の蛍光画像は、図８１に示される。
チップ中の検定生成物の蛍光画像は図８９に示される。
チップ中の検定生成物の色画像は、図８２、図８３、図８４、図８５、図８６、及び図８７に示され、図８８は較正のために得られた背景色画像を示す。
図９０は、“バルク”蛍光（従来の蛍光光度法）の測定により得られたＬＡＭＰ用量応答、及び応答カメラにより得られた２色チャネルの比較を示す。明白であるように、色方法は、蛍光光度法に匹敵する応答を示す。
前記色画像が、本明細書に記載される方法により、３色チャネルを用いて分析され較正された場合、図９１に示されるように、蛍光信号に対する較正されたカラー信号の緊密な一致が明白である。
実施例２：試料利用を極大化するシステム
試料利用を極大化できるシステムは以下の特性を有することができる：
１．血液の血漿への効率的な分離及び血漿の効率的な回収
ａ．分離は毛細管中で遠心分離により達成される
２．高感度及び低感度検定の両方に適切な、あらかじめ確立されたいくつかのレベルへの血漿の希釈
３．各検定に対して要求される、各検定反応混合物の容積の最小化
ａ．検定インキュベーションに適切であり、蒸発を防ぐ開口端の低容積キュベットの使用
ｉ． キュベットは幅に比較して長さが長い
ｂ．前記容積のキュベット内部では、光学的行路長の修正により検定信号感度の増大を可能にする
ｉ．キュベットは円錐形であるか、又は幅が広い部分と狭い部分のある特徴を有する
ｃ．必要に応じて、反応生成物（キュベットを満たすことはない）を、光学的測定の時点で、より大きな行路長を有する選択された位置へ移動させることにより、前記検定信号感度の増大を達成する
ｉ．キュベットの内容積は、検定混合物の容積より、はるかに大きい
４．検定の有用なダイナミック・レンジの増大のための、可変行路長及び３色チャネル分析の、いずれか、又は両方の使用
実施例３：ポイント・オブ・ケア検定装置
ポイント・オブ・ケア検定装置は、単回使用の、使い捨てのカートリッジ、試料を処理し及び検定を操作する器具、及び器具から遠隔位置にあるサーバを含むことができ、前記測定及び検出システムは以下のものを含む：
以下を含む使い捨てのカートリッジ
試料取得及び計測方法（試料チップなどの）
以下を含む器具の筐体
光画像化センサー（光源（例えば、フラッシュ）を有する携帯電話カメラ、及びＣＣＤ画像収集装置）
前記チップを、前記光画像化センサーが画像を取得できる位置まで移動するための機構
前記画像を無線的に（又は他の方法により）、器具から遠隔位置にあるサーバにアップロードすること
以下の能力のある画像解釈ソフトウエア：
２次元の画像から容積を測定すること
試料の種類を区別すること
以下の目的で、前記試料の種類及び／又は容積をデータを操作アルゴリズムの一部分として使用すること：
試料の完全性に応じてシステム・ユーザにプロンプトを提供すること
試料の増大又は置換を提供するために、必要とされるプロンプトを提供すること
試料の種類、及び／又は試料容積を考慮に入れた、検定結果に関する前記器具からの信号データを解釈すること
前記システムは、随意的にユーザにより、“試料取得装置（毛細管）”中に取得される試料を処理し、及び／又は画像化するための追加的な機構を含むことができ、前記“試料取得装置（毛細管）”は以下を含む：
規定された位置に前記毛細管を受け入れ、及び前記毛細管を画像が取得できる別の規定された位置まで移動する機構
実質的に全ての試料を、期待された位置において、前記カートリッジ中に排出するための機構
実施例４：血液試料を含む毛細管の分析
試料は、毛細管の遠位端を血液滴（典型的には指先穿刺として）に触れさせることにより、ユーザにより取得される。この毛細管は、十分な血液がある場合には、通常は毛細管作用により充填される。本発明の１つのバージョンでは、前記ユーザは、毛細管をカートリッジ上の留め金部分に配置し、次いで、そのカートリッジを器具中のスライドに挿入し、次いで器具ＧＵＩ上のスクリーン・ボタンを押すことにより検定を始動させる。その後の全ての検定工程は自動化されている。前記器具は、前記カートリッジを、その筐体内に移動させ、及びカートリッジが、そこを通過して挿入されたドアを閉じる。本発明のこのバージョンでは、前記器具は、毛細管を把握するための部品を移動させ、及びそれをフラッシュ光源ＣＣＤの装備された、デジタルカメラの正面の位置に移動させる。毛細管の画像がフラッシュ照明を用いて撮影され、及びこの画像を種類、位置、及び試料の量に関して解釈するサーバに無線的に送信される。もし事前に設定されている基準を満たせば、このサーバは、前記器具に検定を継続するように命令する。もし試料が適切でなければ、前記毛細管はカートリッジに戻され、カートリッジは排出され及び前記サーバは、ＧＵＩに適切なプロンプトを表示することを引き起こす。前記ユーザは、次いで（１）より多くの試料を加えるか、又は（２）新しい試料を得て及び新しい毛細管を使用できる。ユーザが、ＧＵＩにより、修正行動が行われたことを指示し、及び毛細管／カートリッジが器具に再挿入されると、前記サーバは、前記器具に検定処理を再開することを命令する。適切な試料の容積の基準は、通常は検定に最小限要求されるものを上回る容積である。従っていくつかの検定では、例えば、１０μＬの試料が用いられることができ、従って典型的にはこの試料は、測定された容積が１２μＬを超えれば適切であるとみなされる。
単独、又は第１のバージョンと組みあわせて行われ得る、本発明の２番目のバージョンでは、オリジナルの試料から、器具により採取された試料の容積を測定するために、画像取得が用いられる。この検定の順序では、（１）ユーザによるか、又は（２）器具によるかのいずれかにより、試料が毛細管からカートリッジ中の試料ウエルの上に排出される。次いで試料ウエルから、毛細管作用によるか、又は（好適である）空気圧による方法によるか、のいずれかにより、第二のチップを用いて正確な容積が採取される。この段階で、サブ試料の種類、及びサブ試料の容積が、チップの画像化により測定される（上述のように）。この試料の種類、及び容積が許容可能（目標＋／−＜５％）であれば、この検定は進行する。もしそうでなければ、この検定は中止され、及び前記ユーザには、救済的行動をとることが促される。区別され得る試料の種類は、血液、及び血漿、又は血清、及びその他である。前記画像化システムは、この区別を、血漿及び血清に対する場合よりも、はるかに大きな血液（不透明）及びチップ（透明）の間のコントラストの観察により行う。試料容積が目標レベルには達していないが、それでも満足な結果を与えるための検定に十分である場合がある（上記の実施例では、目標容積が１０μＬの場合、５μＬを超える容積は許容可能である）。検体濃度を計算する検定アルゴリズムは、次いで補正関数：濃度（真の）＝濃度（観察された推定の標的容積）＊標的の容積／測定容積、を使用する。
血液は容易に検出され、及びその容積は、チップのピクセル地図の作成、及び暗いピクセルの計数、次いで標的の容積に対して、以前に確立された数と比較することにより測定された。試料の種類、血清、及び血漿（及び他の水性非血液試料）は透明であるが、前記画像化システムは、それでも、試料メニスカス上で生じる屈折の変化、及びチップ材料と試料の間の屈折率の差により、試料の存在を検出する。代替的に、毛細管内に被覆された、試料により溶解される乾燥染料製剤を提供することにより、染料が試料に加えられることができる。
試料の容積を計測するための他の方法は、各メニスカスの頂部及び底部を見つけ出し、及び単純な幾何学的な技法（本明細書に記載される）を使用することを含む。試料液柱の中の気泡が認識され、上で議論した方法により測定され、及び試料により占有された合計容積から、適切な容積が差し引かれる。
上記で与えられた方法は、試料毛細管内の、又は毛細管（本明細書に記載される）の端部から張り出している試料を測定する。試料が測定され、及び前記システムにより受理された後に、それはピペット操作／空気圧的方法により、器具内から排出される。これが起きるとすぐに、前記チップは、再度画像化され、及び残余の試料があればその容積が測定される。実際に検定で用いられる容積は、合計容積及び残余の容積の差である。
特に技術的に訓練されていないユーザにより、使用されるときのＰＯＣ検定システムでの別の特定の問題は、試料毛細管の外部での試料の存在である。
これは本発明を用いて画像化され及び測定され、前記ユーザは、過剰の血液を除去するように促される。
検定装置中での、試料取得及び送達の有効性は、使用される液体取り扱い技法に依存する。自動化された装置は、（１）空気圧的吸引及び排出（使い捨てのチップを用いる多くの実験室用の単独及び多重チャネルピペット操作装置におけるような；空気圧的方法は、陽圧又は陰圧（真空）を用い得る）、（２）容積式（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）（注射器中での）、インク・ジェット様技術などを用い得る。試料及び試薬などの他の液体は、（３）毛細管作用により貯留タンクから抜き出されるか、又は（４）多孔性の媒体にしみこませる、ことができる。液体（試料及び／又は試薬）は、他の液体と接触して、又は接触せずに、排出され得る。例えば、試料が希釈されるべきであると、乾燥したウエル中に落下させるように、試料チップは希釈剤中に漬けられるか、又は希釈剤を含むウエル中に落下するように、試料チップが空気中に移動される。上記全てのシステムの性能及び方法は、本発明を用いて、検証及び／又は測定され得る。
他の実施形態では、前記毛細管は、外部カメラにより、器具の外側のユーザにより画像化され得る。容積測定は、毛細管のサイズに対して縮尺拡大される（ｃａｎ ｂｅ ｓｃａｌｅｄ ｔｏ）。そのような外部から配向されカメラは、結果が確実に正しい患者に帰属されるように、ユーザ／患者の認識のために用いられることができる。この方法は、適切な医薬が使用されているかを検証するためにも用いられることができる（錠剤容器又は錠剤若しくは代替的に器具中のバーコードリーダーの画像化がこの目的のために用いられることができる）。
本発明は、検定チップ中に吸引された試薬の配置及び容積を測定するためにも用いられることができる。 一部の例では、それらがより容易に画像化されるように（増大されたコントラスト）、 染料 はが試薬 に加えられることができる。
血漿が血液から分離された検定では、本発明は、赤血球除去の有効性及び血漿の利用可能な容積の検証のために用いられることができる。試料を含むチップを移動することの代替は、カメラを移動することである。
そのようなシステムは以下の利点を有し得る：
１． 試料の定量的測定
２．試料の種類を同定する能力
３．客観的な、及び定量的な試料容積の記録作成
４．試料容積が正しくないときに検定が結果を与えることを可能にする
５．検定システムの信頼性を改善する
実施例５：チップ
図１８は、試料及び試薬を吸引するために用いられるチップの略図を示す（寸法はｍｍ単位）。
実施例６：円筒状の毛細管の形状測定
図１９は試料を含む円筒状毛細管の寸法を示す。
Ｒ＝半径
Ｌ１＝円筒の下端から試料メニスカスの下端までの距離
Ｌ２＝円筒の下端から試料メニスカスの上端までの距離
導入された容積＝π＊（Ｒ２）＊（Ｌ２−Ｌ１）
実施例７：円錐形毛細管の形状測定
図２１及び図２２は円錐形毛細管の寸法を示す。
Ｒｂ＝円錐の基底部での半径
Ｌ＝長さ
Ｌ１＝（投影された）円錐の頂点から試料メニスカス下部までの距離
Ｌ２＝（投影された）円錐の頂点から試料メニスカス上端までの距離
導入された容積＝π＊（Ｒｂ／Ｌ）２＊［（Ｌ１）３−（Ｌ２）３］／３
Ｔａｎθ＝Ｒｂ／Ｌ
実施例８：液体メニスカスの効果
よく知られているように、毛細管中の液体典型的には湾曲したメニスカスを有する。このメニスカスは、接触角度に応じて、液体に対して、内側に湾曲するか、又は外側に湾曲することができる。正味の外部圧力が加えられない場合、毛細管表面が親水的（接触角度＜π／２）であれば、メニスカスは内向きに向かい、又は表面が疎水的（接触角度＞π／２）であれば、外側に向かう。正味の圧力が液柱に加えられる場合（毛細管が垂直に配向されるか、又は空気圧が機器により加えられる）、メニスカスの下部は毛細管の下端から突き出される。小さな直径の毛細管では、表面張力が、メニスカスを横切る小さな重力に比較して強い。垂直に配向された円形の毛細管中のメニスカスを横切る表面張力の圧力は、２πＲ＊γ＊ｃｏｓθであり、式中γは表面張力であり、及びθは接触角度である。重力により引き起こされるメニスカスを横切る圧力は、ρｇΔＬ／（π＊Ｒ２）であり、式中ρは液体密度であり、及びΔＬは、距離メニスカスを横切る距離であり、及びｇは重力定数である。従ってこのメニスカス表面は球状である。メニスカス（複数のメニスカス）により占められる区域の中の液体の容積は、以下のように計算されることができ、及びより正確な容積の推算値を得るために用いられる。
試料毛細管の底部からとして定義される距離
Ｌ１＝メニスカス下部の底部への距離
Ｌ２＝メニスカス下部の頂部への距離
Ｌ３＝メニスカス上部の底部への距離
Ｌ４＝メニスカス上部の頂部への距離
球状キャップの容積
球状キャップの寸法は図２２に示される。
メニスカスの数、及び配置により規定されるいくつかの異なる状況が生起される。下記の式は、内向き及び外向きに湾曲したメニスカスの両方を取り扱えることに注意されたい。
事例１：メニスカスの上部が湾曲しており、下部が水平である（図２３に示されるように）
置換する：ａ＝Ｒ、ｈ＝Ｌ４−Ｌ３
Ｌ３及びＬ４の容積＝π＊（Ｌ４−Ｌ３）＊（３＊（Ｒ）２＋（Ｌ４−Ｌ３）２）／６
合計容積＝π＊（（Ｒ２）＊Ｌ３＋（Ｌ４−Ｌ３）＊（３＊（Ｒ）２＋（Ｌ４−Ｌ３）２）／６）
事例２：両方のメニスカスが毛細管注にあり及び湾曲している（図２４に示めされるように）
合計容積＝π＊（（Ｒ２）＊Ｌ３−（Ｌ２−Ｌ１）＊（３＊（Ｒ）２＋（Ｌ２−Ｌ１）２）／６＋（Ｌ４−Ｌ３）＊（３＊（Ｒ）２＋（Ｌ４−Ｌ３）２）／６
事例３：２つの湾曲したメニスカスがある。下のものは湾曲しており、及び毛細管の下端より下にある（図２５に示されるように）
合計容積＝π＊（（Ｒ２）＊Ｌ３＋（Ｌ１）＊（３＊（Ｒ）２＋（Ｌ１） ２）／６＋（Ｌ４−Ｌ３）＊（３＊（Ｒ）２＋（Ｌ４−Ｌ３）２）／６）
実施例９：気泡
液体試料又は試薬中の気泡は、測定される液体容積の可変の低下を引き起こす。小さな毛細管中では、毛細管の断面より小さな気泡は球状である。それらが、より大きいときは、それらは円筒状の空間（円筒状の毛細管中で）を占め及び半球状端部を持つ。
事例１：気泡が毛細管の幅に渡るほど十分には大きくない（図２６に示されるように）
気泡容積＝（４／３）＊π＊ｒ３を差し引く
事例２：気泡が、毛細管の幅全部を塞ぐ（図２７に示されるように）
気泡容積＝４π＊Ｒ３＋π＊Ｒ２＊Ｌを差し引く
実施例１０：毛細管チップの外側の血液
事例１：垂直の毛細管の外側に垂れ下がった血液又は試薬は、制御不能な状況を表すために、検定において主要な問題を引き起こす。図２８に示されるように、画像化は、容易にこの状況を認識し得る。
事例２：毛細管の外側の垂れ下がっている以外の血液
試薬の汚染及び余計な容積の潜在的なソースであるために、毛細管の外側の残余の血液も問題である。再び画像化が、この状況を認識できる。
実施例１１：試料の分注後の毛細管内部の残余の血液
これは残余の容積を見積もり、及び合計の試料容積からそれを差し引くことにより処理できる。図２９は、残余の血液を有する毛細管実施の例を示す。
残余の容積＝π＊Ｒ２＊Ｌ
実施例１２：血液試料からの赤血球分離の評価
多くの検定では、赤血球を試料から除去し、従って血漿を生成することが望ましい。これが行われるとき、特にＰＯＣ装置においては、分離が効果的であることを知ること及び検定のために十分な血漿があることを判定することが望ましい。
図３０〜図３９は、本発明のＰＯＣ装置に適した赤血球の除去の好適な実施形態の略図を示す。図３０に示されるように、赤血球に対する遊離の抗体と混合された、赤血球に対する抗体を有する磁化可能な粒子が、乾燥調製物として、血液試料を受け取るウエルの中に提供される。血液試料がウエルに加えられ（図３１に示される）、及び磁気試薬と混合されるとき（図３２、図３３、及び図３４に示される）、この赤血球は、磁気粒子と凝集し、及び血液を含むウエルを強磁石の近傍に配置することにより除去される（図３５に示される）。ウエルを磁石に対して適切に移動することにより、赤血球は血漿から分離され（図３６に示される）、次いで検定で使用するために受け取りのウエル中に排出され得る（図３７、図３８及び図３９）。画像化分析が、どのように効果的に分離が達成されたか及び検定のための血漿の容積を見積もることができることは明白である。
実施例１３：毛細管中の液体試料の画像
図４０は、低い吸光度を持つ液体を収容する円筒状のチップの高コントラストの画像を示す。
図４１は、高い吸光度を持つ液体を収容する円錐形チップ画像を示す。
図４２は、チップ内で２つのメニスカスを示す、高い吸光度液体を有するチップを示す。
図４３は、試料液体及びチップの直径に渡る大きな気泡を有するチップを示す。
図４４は、透明な上部メニスカスを示す水を収容する透明なチップ又は毛細管中を示す。
図４１は、液柱の長さ（５μＬに相当する）及び上部液体メニスカス（＞９０％の信頼性を有するメニスカスの位置の決定）の解像度について分析された。このメニスカス位置の正確さは液柱の長さの＜１％に相当する。
実施例１４：不十分な試料容積が検定結果に与える影響
前記システムは、血液中のプロテイン−Ｃの測定のために用いられることができる。試料移動装置が適正に使用された場合に、前記システム中に挿入される試料容積は２０μＬになるように設計されることができる。前記器具は、この試料から１０μＬの血液を使用するように設定される。前記システムにより計算された検体濃度は、試料容積を意図的に目標レベルから、減少させたものとして図４５に示されている。この結果は、試料容積が要求される容積より少なくなるまで本質的に一定であった。
実施例１５：試料移動装置
図４６は、試料移動装置の実施例を示す。この装置は、（ａ）随意的に抗凝固剤又は試料の分析前処理に適切な他の試薬により被覆される、毛細管（ガラス又はプラスチック製）、（ｂ）後記プランジャーに取り付けられた毛細管を保持する筐体、（ｃ）前記筐体内を滑動でき及び筐体内溝の中を滑動する、持ち上がった特徴を有するプランジャー（ピストン）、（ｄ）いったん試料が移動されると運動を停止するために、前記ピストンの特徴と係合し、及びプランジャーの軸方向の運動を制限する筐体内の溝、及び（ｅ）毛細管のいかなる液体をも移動させるための、通常は開放され、プランジャーが活性化された際（装置の遠位端に向かって動かされたときに）に塞がれる筐体中の通気孔、から成る。
図４７はその毛細管が試料で満たされた試料移動装置を示す。“ここまで満たす（ｆｉｌｌ ｔｏ）”位置が示されている。
図４８は、プランジャーの動作により試料が移動された試料移動装置を示す。
図４９は、試料が不完全に排出された後の試料移動装置を示す。
実施例１６：画像分析による容積の測定
既知の容積の液体試料が、試料チップ内にピペット操作装置を用いて吸引された。チップの画像が市販の平台型スキャナー（Ｄｅｌｌ）により採集され、及び（ａ）チップ遠位端からメニスカス間での距離、及び（ｂ）チップ遠位端から、以下の画像上にマークされた特徴までの距離、が測定された。画像は、試料容積の測定としての、距離（ａ）の距離（ｂ）に対する比率を計測することにより分析されたために、チップの配向及びそのスキャナーのプラテンに対する位置は制御されなかった。チップ、メニスカス及び特徴の位置は、市販の画像化ソフトウエア（Ｊａｓｃ）を用いて測定された。位置が記録される前に画像は、ソフトウエアを用いて水平に配向され、及びソフトウエアにより提供される物差しの上で直接読み取られた。図５０は例示的な画像を示す。
距離Ｌ１はチップの位置である
距離Ｌ２はメニスカスの位置である
距離Ｌ３は、図５０中に示される矢印の位置である。
図５１に示されるように、容積は単純に距離の比に相関し、及び計算されることができた。平均して容積の推算（の誤差）は、実際の容積の２％未満以内であった。
実施例１７：チップ中で遠心分離された血液の画像
充填された赤血球の液柱及び合計液柱の長さ（チップからメニスカスまで）の比率を計測することにより、デジタル画像からヘマトクリットが測定された。これは、チップを既知の方向に配向させ、及び特徴の間のピクセルを計数する特徴認識ソフトウエアにより容易に達成される。上記のチップについては、この距離は数百ピクセルに相当し、正確な測定を許容する。
図１０は、空の蓋付試料チップを示す。
図１１は、血液の試料を含んでいる蓋付試料チップを示す。
図１２は、遠心分離後の２３％ヘマトクリット血液を含む蓋付試料チップを示す。
図１３は、遠心分離後の３１％ヘマトクリット血液を含む蓋付試料チップを示す。
図１４は、遠心分離後の４０％ヘマトクリット血液を含む蓋付試料チップを示す。
図１５は、遠心分離後の５２％ヘマトクリット血液を含む蓋付試料チップを示す。
図１６は、遠心分離後の６８％ヘマトクリット血液を含む蓋付試料チップを示す。
図１７は、遠心分離された試料のデジタル的な画像化システムにより測定されたヘマトクリット（ヘマトクリット、％報告）及び標準技法により測定されたヘマトクリット（ヘマトクリット、％目標）との比較を示す。ヘマトクリット測定の標準技法の実施例は、標準的な実験室の遠心分離機を用いるガラス毛細管中でのマイクロ・ヘマトクリット測定、及び充填された赤血球ベッドの長さ及び試料により塞がれた毛細管の合計長さを計測することを含み得る。
実施例１８：血液分離のための構成成分を含むシステム
血液の分離のためのシステムは、以下の特徴を含むために設計されることができる：
１． チップ形状の設計。
ａ．長さ：直径の約２０：１のアスペクト比は、試料、充填された細胞及び血漿容積の測定のための便利な長さを提供する。
ｂ．形状付けされたチップは、ビニール蓋との間の緊密な密閉、及び必要に応じて蓋の容易な除去を可能にする。
ｃ．チップの主体のわずかな抜き勾配の角度を持つ円錐形形状、及びより広い円錐形のチップの上部区域は、血漿回収手段の挿入のために最適である。“反対に放射状の（ｃｏｕｎｔｅｒ ｒａｄｉａｌ）”設計（チップが回転軸から遠位である端において、より狭くなる）が普通ではないことに注意されたい。
ｄ．より広い円錐形のチップ上部区域は、自動化されたピペット操作及びステージのｘ−ｙ−ｚ移動に適合されるために構成される。流体の緊密な接続を形成するための接続、及び必要に応じた容易な除去が促進される。
２．血漿回収チップを移動するための非常に的確及び正確なｘ−ｙ−ｚステージの使用。
３．遠心分離及び血漿回収の操作のための画像化技術の使用。充填された細胞−血漿界面のミリメーターより近い範囲内への血漿回収チップの動き。
実施例１９：検定較正を改善するための液体容積の画像測定
自動的ピペット操作装置は、（例えば）５〜５０μＬの範囲で、一般に約５％又はそれよりよく的確及び正確である。多くの検定では、検体測定に要求される正確性及び精度を得るために、容積の精度及び正確性の両方とも非常に良好である（例えば、＜２％）。測定及び送達ｏｆ（１）５μＬ未満の容積の液体（少ない容積の試料の極大利用が要求されるときには高度に望ましい）、及び（２）“問題のある”物理的性質（粘性溶液、洗剤を含む溶液など）を有する液体の測定及び送達は、検定結果を損なう不良な精度及び正確性をしばしば有し得る。これらの問題の、一つの発明的な解決は、液体（試料、希釈剤、試薬、較正器及び対照）の容積を測定するために、液体の画像分析を使用し、次いで、意図された容積からの偏差（最大［例えば］２０％）を許容するために検定較正関数を修正することである。正確な寸法を有するピペット・チップが、最小で５μＬの容積を良好な精度及び正確性（＜２％）で測定することができることを示している。以下で、われわれは、（１）容積測定の正確性及び精度、及び（２）検定の較正を修正するための、検定に用いられる溶液（試料、試薬など）の容積及び検定応答の間の既知の関係の使用について記載する。
（１）画像分析による容積測定の正確性：
以下の表では、既知の容積のブロモフェノール・ブルー溶液が、円錐形チップに吸引された。
この溶液チップの中ほどの部分に配置され、及びスキャナーを用いて画像化された。チップの配向及び位置は標準方法を用いて決定された。このチップの配向は、アルゴリズムを用いて調整され、及び液柱の長さが測定された。チップの既知の内部寸法を用いて、液体容積が計算された。４つの反復画像が、４つのチップ中の４つの分割量について採集された。以下に示される誤差は、従って画像の再現性、並びにチップの寸法の精度及び正確性を反映する。
前記容積測定は、チップ中の液体を正確に位置決めすることに依存しないことに注意されたい。画像分析は、チップ液体中の液体の位置に関する情報を提供する。チップの寸法を知ることにより、液体がどこにあっても、それが占めるチップの部分から容積を常に計算できる。
（２）液体容積の測定の組み込みによる検定較正の修正
これは、以下のシミュレーションに説明されるように達成された。試料が２つの試薬（１及び２と呼ばれる）と混合される検定を考える。試料、試薬１及び試薬２の目標容積はは１０μＬである。この検定結果は、測定された信号と検体濃度に関する標準曲線から計算された。検定の較正プロセスの一部分として、この実験は、試料及び試薬に用いられた容積を１０μＬに加えて、８及び１２μＬに変更して行うことができ、及び検定結果は、１０μＬの容積に適切な較正に基づいて計算される。図１０６、図１０７及び図１０８では、これらの結果が実際の容積に対してプロットされている。試料容積については、これらの検定結果は、使用された容積に本質的に直接に比例する（図１０５に示される）。試薬については、幾分比直線的な応答が見られた（図１０６、及び図１０７に示される）。これらの応答は、当技術分野でよく知られた“典型的な”検定に基づき、及び容積に伴う変化の強度は代表的なものである。
次いでわれわれは、検定結果に無作為的な誤差（不適切な容積の使用による効果に加えて“現実世界の状況”を反映するために約５％）を課した評価をシミュレートした。われわれは、試料、試薬１及び試薬２の容積が、全ての組み合わせにおいて、８、１０及び１２μＬである結果を含めた。この実行からの結果は、容積誤差の修正なしで図１０８に示されるようにプロットされたときに、予測されたとおりに、使用された実際の容積が、検定の較正に使用されたものと異なるという事実を無視したことに起因する、報告値における顕著な誤差があった。
既知の、容積に対する検定の応答、及び修正された検体値によるプロットを使用して、しかしながら目標値との容積の不一致を許容するとき、図１０９に示されるはるかに改善された結果を得る。これはデータの重回帰分析により達成された。
容積修正を伴って計算された結果と伴わないで計算された結果を比較する統計の集約が下の表に示されており、及び容積修正の使用による全ての計測における有意な改善を反映している。ＳＥＥは推算の標準誤差である。
実施例２０：顕微鏡法及び画像分析を用いる赤血球凝集反応阻害の検定の読み取り：
リン酸塩により緩衝化された生理食塩水（１００μＬ）中で、０．３％ｗ／ｖグルタルアルデヒドで安定化されたシチメンチョウ赤血球、及び０．５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、及び指示される場合には、不活性化されたインフルエンザウイルスの赤血球凝集反応２単位及び１５μｇのヤギ・ポリクローナル抗インフルエンザＢ抗体を、円錐形底のＰＣＲ管中で室温で１５分間インキュベートされた。この管の底からの反応生成物が白色光により照射されている透明なスライドに移動され、及びデジタルカメラを用いて４倍倍率で画像化された。図１３１に見られるように、ウイルスのヘマグルチニンによる赤血球の反応により引き起こされた凝集（図１３１試料３）は、凝集されていない対照（図１３１試料１）との比較により容易に観察されることができる。ウイルスに対して過剰の抗体も存在する場合には、凝集は完全に阻害される。凝集反応の２つの効果が注目に値する：（１）凝集した試料では、対照と比較してより急速に沈降する凝集物に起因してより多くの赤血球が存在する、及び（２）平均して、各赤血球は、他の赤血球とよりクラスターを形成する。赤血球及び凝集物を同定し、位置を決めて、計数するために、この凝集反応は、画像認識ソフトウエアに従って定量され得る。
図１３１の試料１は、凝集していない対照（ウイルスなし、抗体なし）を示す。図１３１の試料２は、非凝集の試料（ウイルス＋抗体）を示す。図１３１試料の３は凝集物された試料（ウイルス、抗体なし）を示す。
実施例２１：試料調製、上澄み品質の試験、及びＬＤＬ沈殿物の性質の見積もり
血漿が、デキストラン硫酸（２５ｍｇ／ｄＬ）及び硫酸マグネシウム（１００ｍＭ）の混合物中に希釈され（１：１０）、次いでＬＤＬ−コレステロールを沈殿させるために１分間インキュベートされた。反応生成物は、遠心分離管中に吸引され、蓋を付けて、次いで３０００ｒｐｍで３分間回転された。遠心分離前のオリジナルの反応混合物（白色の沈殿物を示す）、遠心分離後（透明の上澄みを示す）及びＬＤＬ−コレステロール沈殿物（蓋を取り除いた後）に画像が撮影された。例えば、図１３２、及び図１３４は、反応生成物について撮影された画像の例を示す。
ＬＤＬ−沈殿反応生成物の画像は以下のように分析された。ピクセル色のレベルがそれらの垂直位置の関数としてプロットされた。値の分散が測定され、及び３色についての値が合計された。沈殿したＬＤＬの粒子は、光を強く散乱するため、沈殿の値（１１５４）は、透明な上澄み（６７２）よりも、はるかに大きい。上澄みの値の、沈殿試薬に曝露されなかった対照の値との比較は、遠心分離の品質の評価を可能にする（データは示されていない）。図１３３は、遠心分離機により回転される前、及び遠心分離機により回転された後の画像の例を提供する。
黒いビニールの蓋を取り除いた後に、ＬＤＬ沈殿の画像が撮影された。チップの形状及び画像中のピクセル・サイズを知ることで、その容積は、きわめて正確に測定された。この実験では、沈殿の容積は０．１５５＋／−０．０１５μＬと見積もられた。
実施例２２：試料に起因する光学的信号の３色画像ブランク化の使用によるアラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）検定の成績の改善
血清中のＡＬＴが、この酵素がアラニンをピルビン酸に変換して、その次に酸素とピルビン酸酸化酵素により、過酸化水素を生成する検定において測定され得る。過酸化物は、次いで酵素である、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アミノアンチピレン及びＮ-エチ
ル−Ｎ−（３−スルホプロピル）アニリンにより、発色した生成物を生成するために用いられる。この発色した生成物は５６０ｎｍで極大吸収する。
図１３５に示されるように、いくつかの血清試料がこの波長においてかなりの吸光度を有することが見出され、従って検定を妨害する。とりわけ、比較的高い試料濃度（１：１０の検定での最終希釈など）を用いる場合、臨床試料のＡＬＴ検定の３色画像分析は不良な結果を示した。
図１３５は、緩衝液中に１：１０で希釈されたいくつかの血清試料のスペクトルを示す；ＯＤが波長（ｎｍ）に対してプロットされている。ＯＤの大きな変動が図１３５に示されている。
従来の分光学では、この問題は、検定成分が加えられていない試料のブランクの読み取りを行い、及び検定により発生された信号から、ブランクを差し引くことにより処理されている。本発明の３色画像分析では、類似の方法を用い得ることが見出されている。前記希釈された試料が画像化され、及び３色値が抽出される。次いで、検定較正アルゴリズムが、未反応試料からの信号を含むように変更される。特にこの事例では、元のアルゴリズム（試料ブランク信号を含まない）が、ＡＬＴ濃度＝ａ＋ｂ＊Ｒ＋ｃ＊Ｇ＋ｄ＊Ｂ＋ｅ＊Ｒ２であり、式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅは、経験的に導出される定数であり、及びＲ、Ｇ、Ｂは、それぞれ、赤、緑及び青チャネル信号値である。改善されたアルゴリズムは：ＡＬＴ濃度＝ａ＋ｂ＊Ｒ＋ｃ＊Ｇ＋ｄ＊Ｂ＋ｅ＊Ｒｓ＋ｆ＊Ｒｓ２であり、式中Ｒｓは赤チャネルにおける試料ブランクからの信号である（経験的に導出されたａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｅの値は、元のアルゴリズムにおけるものと異なることに注意されたい）信号。
ＡＬＴ活性が０〜２５０Ｕ／Ｌの範囲にわたる２１の血清試料が、それぞれ３回づつ測定され、及び３色画像分析の結果が、臨床検査実験室の方法（Ｔｅｃｏ）により提供されたものと比較された。以下の重回帰分析統計は、はるかに改善された結果を示した。
実施例２３：抗インフルエンザ抗体の赤血球凝集阻害検定の迅速化及び客観的分析の提供
実施例２０に記載されるように調製された反応混合物が、１分間だけインキュベートされ、次いで３つの分離したチャネル中に導入され（上述の血球計算の実施例について記載されたように）及び画像化された。適切な統計を得るために、各試料について、約５〜１０の画像が撮影された。平均して、各画像は、約８００〜９００の細胞により構成されていた。前記関数を用いて、個々の細胞の代表的選択の周囲の細胞の放射分布を計測することにより、凝集プロセスは、客観的に評価されることができた。
２次元空間上の各細胞の重心の位置を得るために前記画像は処理された。この２Ｄ位置は、対相関関数としても知られる、動径分布関数（ＲＤＦ）を計算するために使用された。動径分布関数、ｇ（ｒ）は、選択された細胞から一定の距離内に細胞を見出す可能性を定量化する。数学的には、
ｇ（ｒ）＝ρ（ｒ）／ρｏ
式中、ρ（ｒ）２πｒｄｒは特定の細胞からｒの距離で見出される細胞数であり、及びρｏは全画像ウインドウにわたる平均細胞密度である。統計的に有意の結果を確保するために、値ｇ（ｒ）が、画像中及び複数の画像中の全ての粒子についての平均として計算される。
結果
ｇ（ｒ）の第一のピークの値は、試料中のダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）の数を定量する。従って、凝集された試料に対するｇ（ｒ）は、他の２つの試料に比較して、強度においてより高いはずである。ｏｆｇの値は、約２０ピクセルの距離を越えると、０から急速に極大に上昇し（赤血球の直径の２倍である約１２μｍに相当する）、次いで約１．０に低下する。以下に示されるように、ウイルスに起因する凝集は、ウイルスが不在のとき、又は抗体が、ウイルス誘導凝集を阻害する無凝集から区別することができた。
実施例２４：アプタマーを用いる検体検出システムの調製
２つのオリゴＤＮＡアプタマーが、選択的にタンパク（トロンビン及びインスリン）を捕捉するために設計されることができる。前記オリゴＤＮＡアプタマーは、公開されたデータから選択された配列を有する結合サイト、ビーズ又はマイクロアレイの表面から、結合サイトを延伸するための不活性部分、及び表面に化学的にアプタマーを固定するための反応性基から構成される。アプタマー１（トロンビン特異的）は、以下の配列を有した：５’−Ａｍ−（Ｔ）４５ＧＧＴＴＧＧＴＧＴＧＧＴＴＧＧ−３’。アプタマー２（インスリン特異的）は以下の配列を有した：５’−Ａｍ−（Ｔ）３２ＡＣＡＧＧＧＧＴＧＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＧＴＧＴＧＧＧＧ−３’。それぞれの配列の開始の“Ａｍ”は、アミノ基を表す。
これらの２つのアプタマーは、カルボキシル基により官能化されたポリスチレンビーズ（５μｍ）に固定化された。次いでこれらのビーズは洗浄され、過剰の試薬が除去された。次いでこれらのビーズは、蛍光的に標識され及びアプタマーの結合サイトに相補的であるオリゴＤＮＡプローブと混合された。このプローブのアプタマーとのハイブリッド化は、蛍光放出により検出された。蛍光放出の手段により測定された場合に、相補的プローブのみが陽性のハイブリッド化イベントを示した。ハイブリッド化の特異性が、相補的プローブとのハイブリッド化後のビーズを示す図１３９と、非相補的プローブとのハイブリッド化のビーズを示す図１４０との比較として図示される。検出は、分析基板へのビーズの堆積後に、６３５ｎｍにおいてレーザーにより励起し、及び６５０ｎｍ（±１０ｎｍ）でフィルターをかけたＣＣＤカメラへの放出により行われた。同様の操作手順が、アプタマー１及び２を固定化するために、エポキシシランにより被覆されたガラス表面に対して使用された。このアレイは、蛍光プローブによりハイブリッド化され、及びアプタマー結合サイトの特異的認識は、設定されたＣＣＤカメラ及びアレイスキャナー（Ｉｎｏｐｓｙｓ）による蛍光放出検出により測定された。図１４１は、アプタマーのアレイに対する結合特異性を図示しており、そのより詳細が図１４２に示されている。図１４３はアレイの走査の例を示す。
実施例２５：アプタマーを用いる検体の検出
蛍光的に標識された相補的プローブとハイブリッド化されたアプタマー１のアレイは実施例２４のように調製された。トロンビンが、約１００ｎＭの濃度でアレイに導入され、及びアプタマー１−プローブ複合体と反応させられた。このアレイ上のアプタマー１からの蛍光性放出信号は約２．５分の１倍に低下され、アプタマー１及びトロンビンの結合によるプローブの置換を示していた。
実施例２６：結合剤
２つの種類の結合剤がビオチン化され、及びアビジンで被覆された検定ユニット固体相上の捕捉表面を生成させるために用いられた。検定試薬の生成及び発光読み出し検定結果は、（１）アプタマー及び（２）マイクロタイター・プレート上の単鎖Ｆｖ抗体フラグメント（ＳＣＦＶ）を用いて得られた。発光に基づく検定のための結合剤としてのアプタマー及びＳＣＦＶは、チップ及び画像化システム及びその中に提供される装置に適合することができる。検体は、信号生成試薬をアルカリ性ホスファターゼから、例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼと色を生じる基質に変えることにより、又はアルカリ性ホスファターゼと色を生じる基質を用いることにより、色を測定するためのカメラを用いて、検定され及び読み出されることができる。マイクロタイター・プレート（又は他のフォーマット）中のチップは、意のカートリッジ（検定ユニット）フォーマットにおいて読み取られ得る。
実施例２７：マイクロタイター・プレート上のＤＮＡアプタマーを用いるビタミンＤの検定
この実施例では、ビタミンＤの検定が、単鎖ＤＮＡアプタマーを用いて行われる。ビオチン化されたＤＮＡアプタマーが、ウルトラアビジンにより被覆された複数のウエルを有するマイクロタイター・プレートのポリスチレン表面に被覆される。被覆の前に、前記アプタマーは、迅速に変性され、及び約９５度Ｃに加熱することにより復元され、次いで直ちに氷の上で冷却された。ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、１０％エタノールを含む、ｐＨ７．５の２５ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液中の約１５μＬの再び折り畳まれたビオチン化されたビタミンＤ−ＤＮＡアプタマーが、次いで捕捉表面を形成するために各ウエルのに加えられる。被覆後に、これらのウエルは洗浄され、及び非特異的結合を減少させるために約１００μＬの閉塞試薬により閉塞される。
検定（ビタミンＤ）のための検体は、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、１０％エタノールを含む、ｐＨ７．５のＴｒｉｓ中で希釈され、及び望ましい検定範囲中の異なる濃度において結合された、ビタミンＤ−アルカリ性ホスファターゼの溶液と混合され、及び１０分室温でインキュベーションするために検定ユニットに提供された。この検定ユニットは、次いで１００μＬの洗浄剤緩衝液により３回洗浄された。アルカリ性ホスファターゼのための基質の約４０μＬが各検定ウエルに加えられ、及び化学発光データ（以下の表）が約１０分後に採取された。図１４４は、ビタミンＤの濃度（ｎｇ／ｍｌ）に対してプロットされた化学発光である。
実施例２８：マイクロタイター・プレート上でのエストラジオールの検定
この実施例では、単鎖可変フラグメント（ＳＣＦＶ）を用いるステロイド・ホルモン（エストラジオール）に対する検定が行われる。この検定では、検定ユニットの内部表面が、複数のウエルを有するマイクロタイター・プレートのポリスチレン表面に被覆されたウルトラアビジン上のビオチン化されたＳＣＦＶにより被覆される。０．０３％ＢＳＡ及び０．０５％チメロサールを含む、ｐＨ８のＴｒｉｓ緩衝化生理食塩水約１５μＬ中の、１μｇ／ｍＬのビオチン化されたＳＣＦＶがそれぞれの検定ユニットに加えられた。洗浄後、各検定ユニットは、１００μＬの固定剤試薬により固定化され、次いで一晩空気乾燥され、及び乾燥状態で保存された。
この検定のための検体（遊離エストラジオール）は、ＢＳＡ及びチメロサールを含む、ｐＨ８のＴｒｉｓ緩衝化された生理食塩水中で希釈され、Ｂｉｏｓｔａｂよりの安定剤中のエストラジオール−アルカリ性ホスファターゼ結合物と混合され、及びＳＣＦＶで被覆された検定ユニットに提供され約１０分室温でインキュベートされた。
これらの検定ウエルは、次いで１００μＬの洗浄剤緩衝液により５回洗浄された。洗浄後に、４０μＬのアルカリ性ホスファターゼ（ＫＰＬ ＰｈｏｓｐｈａＧｌｏ）に対する発光性基質が、各検定ユニットに加えられ、及び化学発光データ（以下の表）が約１０分後に採取された。図１４５はエストラジオールの濃度（ｐｇ／ｍｌ）対する化学発光のプロットである。
実施例２９：白血球計数及び微分検定
ヒト被験者の末梢血中の白血球（ＷＢＣ）の濃度は、約１０００細胞／μＬ〜１００，０００細胞／μＬにわたることができる。しかしながら、一部の例では、画像化システムの範囲は、約４０００細胞／μＬ〜７０００細胞／μＬなどのように、より制限される。細胞濃度が４０００細胞／μＬである場合、前記システムは、検定に要求される、１０，０００細胞の目標を数え上げることができない可能性がある。試料中の細胞濃度が７０００細胞／μＬを超える場合、正確な画像分割及び細胞計数を行うためには、各視野が混み合いすぎる可能性がある。ＷＢＣ画像化のための例示的なアプローチが、以下に提供される。
一例では、画像化システム（例えば、血球計算機）が蛍光分光光度法を構成するように提供される。前記システムは、試料中の細胞濃度を測定するために蛍光分光光度法を用いる。これらの試料は、画像化（例えば、ＡＦ６４７−ＣＤ４５）のために、蛍光的に結合された抗体、及び蛍光製核酸マーカー（例えば、ＤＲＡＱ５）によっても標識される。分光光度計モジュールでの定量的な蛍光読み出しは、低感度（約５０００細胞／μＬのＬＬＯＱ）ではあるが、高いダイナミック・レンジ（例えば、５０００−１００，０００細胞／μＬ）のＷＢＣ濃度の測定を提供する。分光光度計で測定された濃度は、細胞懸濁物の最終濃度が４０００〜７０００細胞／μＬになるような最適化された希釈比率の計算を可能にする。
図１４６はＷＢＣ濃度の分光光度測定における、蛍光の高いダイナミック・レンジを示す。蛍光的に標識された抗ＣＤ４５及び他の抗体により標識されたＷＢＣは、約６４０ｎｍの波長を有する赤光により励起され、及び定量的蛍光放出スペクトルが採取された。統合された蛍光がＹ軸にプロットされている。
実施例３０：等温増幅によるグループＡの連鎖球菌の検出
特定のゲノム・グループの試料の等温増幅は、濁度により検出された。この実施例では、Ａグループの連鎖球菌（ＳｔｒｅｐＡ）細胞（Ｍｙｂｉｏｓｏｕｒｃｅよりの、ストック濃度＝２ｘ１０８個体／ｍＬ）から抽出されたゲノム試料が、等温増幅により増幅され、及び反応の進行が、濁度により測定された。約５μＬのストックのバクテリア細胞、及び４５μＬのＲＴＰＣＲグレードの水（ストックの１０倍希釈）が約９５度Ｃで約８〜１０分（細胞破裂及びＤＮＡの放出）加熱処理された。このゲノム試料は希釈され、及び増幅のための試薬（例えば、ＤＮＡポリメラーゼ、プライマー、緩衝液）を含むＰＣＲ管中の約２５μＬの試料容積に導入された。このＰＣＲ管は、約６１度Ｃで約６０分間インキュベートされ、その間に反応の進行が濁度により記録された。その結果は以下のとおりであり、及び図１４７は、時間の関数としての濁度をプロットしている：
３つの個別の実験が、８００コピー／μＬ及び８０コピー／μＬで行われた。実験Ａは、合成的ゲノムＤＮＡテンプレート（遺伝子スクリプトからの）を有するＳｔｒｅｐＡで行われた。実験Ｂは、ストックのＳｔｒｅｐＡを１０倍に希釈し、次いで９５度Ｃで約８〜１０分間の熱不活性化し、及び次いで１０倍希釈されたＳｔｒｅｐＡの熱不活性化された試料を順次希釈することにより行われた。実験Ｃは、可変濃度のストックのＳｔｒｅｐＡ（不活性化されたバクテリア細胞）を９５度Ｃで、約１０分間不活性化したものを用いて行われた。各実験に対する変曲点が図１４８に示される。８００コピー／μＬ及び８０コピー／μＬのそれぞれについて、３プロットのグループ化は、左が実験Ａ、真ん中が実験Ｂ及び右が実験Ｃを含む。平均の変曲点が以下の表に提供される：
実施例３１：電磁ビーズの使用
この実施例では、電磁ビーズが、ＥＬＩＳＡ検定によるタンパク及び低分子の分析に用いられた。図１１０は、ＥＬＩＳＡ検定の例示的な方法を模式的に図示している。この検定は２つのタンパク、タンパク１及びタンパク２を含む。タンパク１は、約１５０倍（チッププロトコル＝３０倍）希釈の試料、約０．００７μＬの試料容積、約１μＬの希釈された試料容積、約３μＬの反応容積、及び約１０分（ｍｉｎ）の反応時間（試料インキュベーション及び基質インキュベーション）を有する。タンパク１に対する結果が以下の表に示されている。タンパク１に対する試験２の結果は図１４９に示されている。
タンパクは、約６６７倍の試料希釈、約０．００１５μＬの試料容積、約１μＬの希釈された試料容積、約３μＬの反応容積、及び約１０分間の反応時間（試料インキュベーション及び基質インキュベーション）を有する。タンパク２に対する結果が、以下の表に示される。タンパク２に対する試験１の結果は図１５０に示される。
上述のことから、特定の実施が図示され及び記載されているが、さまざまな修正がそれらに対して行われることができ、及び本願において考慮されることができることを理解されたい。本発明が本明細書において提供される特定の実施例に限定されることは意図されていない。本発明は、前述の明細書への参照とともに記載されているが、本明細書中の好適な実施形態の記載及び図示は、限定的な意味を持つものと解釈されることを意味しない。
更に、本発明の態様は、本明細書中に説明される、特定の表現、構成、さまざまな条件及び変数に依存する相対的比率に限定されないことを理解されたい。本発明実施形態の形態及び詳細におけるさまざまな修正は、当業者にとり明白であろう。従って、本発明は、そのようないかなる修正、変形、及び等価物をも包含することが意図される。

Claims (12)

  1. 体液中の１つ以上の成分を分離するための自動化されたシステムであって、前記システムは、
    （ａ）複数のヘッドを有する吸引装置と、
    （ｂ）前記吸引装置のヘッドと係合するように適合されたピペット・チップ又は閉管であって、前記ピペット・チップ又は管は、２つの対向する端部を備えており、前記２つの対向する端部のうちの少なくとも１つの端部は、閉鎖されているか、又は密閉可能である、ピペット・チップ又は閉管と、
    （ｃ）前記密閉されたピペット・チップ又は閉管を受け取ることにより、前記体液中の１つ以上の成分を分離することを達成するように構成されている遠心分離機と、
    （ｄ）試料容積の誤差を検出するために前記ピペット・チップ又は管の側面の輪郭の画像を捕捉するように構成されているカメラであって、前記検出された試料容積の誤差は、試薬容積の量を比例的に調整することによって、修正される、カメラと、
    （ｅ）検体検出のための別の光学的センサーと
    を備えている、システム。
  2. 前記ピペット・チップは、前記吸引装置の前記ヘッドと係合される、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記ピペット・チップは、前記吸引装置の前記ヘッドと気密密閉を形成する開口端を有する、請求項２に記載のシステム。
  4. 画像化装置と、
    液体を（ｂ）の前記ピペット・チップ又は管に分注することを可能にするか又は（ｂ）の前記ピペット・チップ又は管からの液体の吸引を可能にするように寸法取りされている少なくとも１つの他のピペット・チップと
    をさらに備えている、請求項１に記載のシステム。
  5. 前記遠心分離機が休止しているとき、前記ピペット・チップ又は閉管は、垂直に配向される、請求項１に記載のシステム。
  6. 前記遠心分離機が所定の回転速度で回転しているとき、前記ピペット・チップ又は閉管は、水平に配向される、請求項５に記載のシステム。
  7. 請求項１に記載のシステムにおける試料の中の成分を単離する方法であって、前記方法は、
    （ａ）２つの対向する端部を備えている前記ピペット・チップ又は管内へ試料を充填することであって、前記２つの対向する端部のうちの少なくとも１つの端部は、密閉可能であるか、又は密閉されている、ことと、
    （ｂ）前記ピペット・チップ又は管の前記少なくとも１つの端部において前記ピペット・チップ又は管を密閉することと、
    （ｃ）前記密閉されたピペット・チップ又は管を遠心分離し、それによって、前記試料を上澄みと沈殿物とに分離する界面領域を形成することと、
    （ｄ）前記遠心分離されたピペット・チップ又は管を画像化し、それにより、前記界面領域の位置を決定することと、
    （ｅ）前記界面領域の位置に基づいて、前記上澄みを自動的に吸引することと
    を含む、方法。
  8. 前記画像化工程によって前記上澄みの位置を決定することと、
    前記上澄みの位置に基づいて、前記上澄みを自動的に吸引することと
    をさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記決定は、プロセッサの支援により生じ、前記プロセッサは、前記吸引装置に前記自動化された吸引工程を行うための命令を提供する、請求項８に記載の方法。
  10. 多重カートリッジを前記システムに挿入することをさらに含み、前記多重カートリッジは、搭載された複数の試験を提供する、請求項７に記載の方法。
  11. 前記上澄みは、血液血漿又は血液血清のうちの１つ以上を含む、請求項７に記載の方法。
  12. 前記沈殿物は、血液細胞又は微粒子のうちの１つ以上を含む、請求項７に記載の方法。
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