CN106018857B - 化验装置、耗材和方法 - Google Patents
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Abstract
我们描述了用于进行化验的装置、方法、试剂和套件以及它们的制备过程。它们特别良好地适于以多孔板化验格式进行自动化的采样、试样制备和分析。例如,它们可以用于临床护理环境点中的液体试样的自动化分析。
Description
本申请是申请号为201080042988.8,申请日为2010年7月27日而国际申请号为PCT/US2010/043375的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求在2009年7月27日提交的美国临时申请第61/271,874号的权益,其整体内容通过引用合并于此。
关于联邦资助研究的声明
本发明是根据美国卫生和公众服务部以及疾病控制中心颁发的HHS 200-2008-25451在联邦支持下进行的。美国政府具有本发明的特定权利。
技术领域
本发明涉及用于进行化验的装置、耗材、方法和套件。本发明的某些实施例可以用于以多孔板(multi-well plate)化验格式进行自动化取样、试样制备和/或试样分析。
背景技术
许多方法和装置已被开发用于进行化学、生物化学和/或生物化验。这些方法和装置在多种应用中是必不可少的,包括医疗诊断、食品和饮料测试、环境监控、制造质量控制、毒品发现以及基础科学研究。
多孔化验板(还称为微量滴定板或微板)已变为用于处理和分析多个试样的标准格式。多孔化验板可以采取多种形式、尺寸和形状。为了方便,已出现了针对用于处理试样以得到高吞吐量化验的仪器设备的一些标准。多孔化验板典型地被制造为标准尺寸和形状,并且具有标准的孔布置。孔布置包括在96孔板(12×8孔阵列)、384孔板(24×16孔阵列)和1536孔板(48×32孔阵列)中找到的布置。生物分子筛选学会已出版了多种板格式的推荐微板规格(参见http://www.sbsonline.org)。
多种装置可用于在多孔板中进行化验测量,包括测量光吸收率的改变、发光(例如,荧光、磷光、化学发光和电化学发光(ECL))的发射、辐射的发射、光散射的改变以及磁场的改变的仪器。美国专利申请公布第2004/0022677号和第2005/0052646号描述了用于以多孔板格式执行单重和多重ECL化验的解决方案。它们包括板,该板包括具有形成孔壁的通孔的板顶部以及相对板顶部密封以形成孔底部的板底部。板底部具有图案化的传导层,该传导层向孔提供电极表面,这些电极表面充当用于结合反应的固相支撑部以及用于诱发ECL的电极。传导层还可以包括电接触用于将电能施加到电极表面。还参照美国申请序列第11/642,968号。
尽管这些已知的用于进行化验的方法和装置,但是需要用于以多孔板化验格式进行自动化取样、试样制备和/或试样分析的改进的装置、器械、方法、试剂和套件。
发明内容
因此,本发明提供了一种在多孔板中进行发光化验的套件,该套件包括:
(a)多孔化验测试板,包括用于化验的多个化验孔;
(b)辅助板,包括多个辅助孔,所述辅助孔包括用于在化验中与化验测试板一起使用的干化验试剂。测试板的孔可以包括多个不同的化验域,至少两个域包括用于测量不同的分析物的试剂。在一个实施例中,辅助板包括标识符,该标识符包括用于识别选自由如下元素组成的组的元素的化验信息:(i)辅助板,(ii)辅助板内的一个或多个辅助孔,(iii)已经或者将要与辅助板一起使用的试剂和/或试样,(iv)测试板,(v)测试板内的一个或多个孔,(vi)已经或者将要与测试板一起使用的试剂和/或试样,以及(vii)它们的组合。测试板信息可以识别用于与辅助板一起使用的测试板。在一个实施例中,测试板信息包括测试板批次(lot)信息,例如测试板识别号码。
在一个实施例中,化验测试板包括标识符,该标识符包括用于识别选自由如下元素组成的组的元素的化验信息:(i)辅助板,(ii)辅助板内的一个或多个辅助孔,(iii)已经或者将要与辅助板一起使用的试剂和/或试样,(iv)测试板,(v)测试板内的一个或多个孔,(vi)已经或者将要与测试板一起使用的试剂和/或试样,以及(vii)它们的组合。在该实施例中,该标识符可以包括识别用于与测试板一起使用的辅助板的辅助板信息,例如辅助板批次信息,例如辅助板识别号码。
辅助板中的多个辅助孔可以是化验测试板中的化验孔数目的倍数,例如辅助孔是化验测试板中的化验孔的两倍或四倍。在一个实施例中,辅助板进一步包括辅助孔集合,该集合包括相邻的辅助孔,其中该辅助孔集合包括用于化验测试板的孔中的化验的试剂。该集合可以包括例如布置成正方形和/或行的四个相邻的辅助孔。该集合可以进一步包括稀释孔和/或预处理珠(其可以是磁性的和/或可以包括选自由如下组成的组的涂层:链霉亲和素、生物素和抗生物素蛋白,并且辅助孔集合中的一种或多种试剂包括涂层的结合伴侣)。
此外,本发明考虑一种包括辅助板的套件,其中集合的至少一个辅助孔包括干燥剂并且辅助板包括密封。在该实施例中,集合的至少一个辅助孔可以经由空气通路连接到集合的另外的辅助孔。集合的至少一个辅助孔可以经由空气通路连接到集合的所有辅助孔。
本发明进一步提供了一种包括多个辅助孔的辅助板,这些辅助孔包括用于在化验中与相应的化验测试板一起使用的干化验试剂。辅助板可以包括标识符,该标识符包括用于识别选自由如下元素组成的组的元素的化验信息:(i)辅助板,(ii)辅助板内的一个或多个辅助孔,(iii)已经或者将要与辅助板一起使用的试剂和/或试样,(iv)测试板,(v)测试板内的一个或多个孔,(vi)已经或者将要与测试板一起使用的试剂和/或试样,以及(vii)它们的组合。该标识符可以进一步包括测试板信息,该测试板信息识别用于与辅助板一起使用的测试板,例如,测试板信息包括测试板批次信息,例如测试板识别号码。辅助板中的多个辅助孔可以是化验测试板中的孔数目的倍数,例如辅助孔是化验测试板中的孔的两倍或四倍。在一个实施例中,辅助板进一步包括辅助孔集合,该集合包括相邻的辅助孔,其中该辅助孔集合包括用于化验测试板的孔中的化验的试剂。该集合可以包括例如布置成正方形和/或行的四个相邻的辅助孔。该集合可以包括稀释孔和/或预处理珠(其可以是磁性的和/或可以包括选自由如下组成的组的涂层:链霉亲和素、生物素和抗生物素蛋白,并且辅助孔集合中的一种或多种试剂包括涂层的结合伴侣)。
在一个实施例中,集合的至少一个辅助孔包括干燥剂并且辅助板包括密封,并且可选地,集合的至少一个辅助孔经由空气通路连接到集合的另外的辅助孔。在另一实施例中,集合的至少一个辅助孔经由空气通路连接到集合的所有辅助孔。
本发明还提供了一种用于在多孔化验测试板中进行测量的装置,该装置包括:
(a)子组件,能够支撑测试板并且将其平移到装置的一个或多个部件;以及
(b)辅助板子组件,其中辅助板包括多个辅助孔,这些辅助孔包括用于在化验中与测试板一起使用的干化验试剂。
本发明的装置可以进一步包括移液器子组件,该移液器子组件向和从测试板的孔和/或辅助板的辅助孔递送试样和/或试剂。在一个实施例中,移液器子组件包括选自由如下组成的组的部件:泵、板穿刺探针、移液探针和超声传感器。
该装置的子组件(a)可以包括如下部件中的一个或多个:板引入孔隙和板平移台;与板引入孔隙相邻的板叠置器;板升降器,包括板升降平台,其可以上升和下降到板平移台上;包括输入板叠置器的输入板引入孔隙以及包括输出板叠置器的输出板引入孔隙。板叠置器可以能够容纳不止一个测试板。在一个实施例中,子组件(a)是或者包括不透光外壳并且板引入孔隙包括滑动不透光门。另外的部件包括但不限于热电加热器/冷却器、干燥剂腔室、以及标识符控制器、安装到不透光外壳中的成像孔隙的成像系统。在一个实施例中,板平移台被配置为将测试板的孔设置为接近选自由以下组成的组的子组件的一个或多个部件:板升降器、孔清洗子组件和成像系统。孔清洗子组件可以包括密封去除工具、孔清洗头、清洗站以及针对液体试剂子组件的流体连接器。孔清洗头可以包括移液探针以及用于使移液探针在竖直方向上平移的移液平移台。在一个实施例中,移液探针包括配送管以及多个抽吸管。
本发明的装置的辅助板子组件可以包括辅助板引入孔隙和板支撑部。辅助板子组件可以进一步包括壳体,该壳体包括两个或更多个隔舱,每个隔舱包括辅助板引入孔隙和板支撑部。在一个实施例中,隔舱包括选自由如下组成的组的部件:标识符控制器、热电加热器/冷却器和干燥剂腔室。
还提供了一种用于在多孔化验测试板中进行测量的方法,该方法包括如下步骤:
(a)将试样和/或试剂配送到辅助板的辅助孔中,辅助板包括多个辅助孔,多个辅助孔包括用于在化验中与测试板一起使用的干化验试剂;以及
(b)将试样和/或试剂从辅助孔转移到化验测试板的孔。
在一个实施例中,配送步骤(a)包括对辅助孔中的试样和/或试剂进行预处理。此外,转移步骤(b)可以包括将经预处理的试样和/或试剂从辅助孔配送到测试板的孔。
在另一实施例中,化验测试板被支撑在板平移台上并且该方法包括经由板平移台将测试板平移到该装置的一个或多个部件。并且在该实施例中,该方法可以进一步包括:通过板引入孔隙将化验测试板安置到与板平移台相邻的板叠置器上,并且可选地使化验测试板从板叠置器下降到板平移台。
此外,本发明的方法进一步包括(i)通过包括输入板叠置器的输入板引入孔隙安置化验测试板,(ii)使化验测试板从输入板叠置器下降到板平移台,(iii)将化验测试板平移到该装置的一个或多个部件以进行测量,(iv)使化验测试板从板平移台上升到输出板叠置器,以及(v)从输出板引入孔隙去除化验测试板。
此外,该方法可以包括在辅助板的另外的辅助孔以及测试板的另外的测试孔中重复步骤(a)和(b)。
还提供了一种用于在多孔化验测试板中进行测量的方法,该方法包括如下步骤:
(a)将试样和/或试剂配送到辅助板中的辅助孔集合中的辅助孔中,辅助板包括多个辅助孔,多个辅助孔包括用于在化验中与测试板一起使用的干化验试剂;
(b)对该集合的一个或多个辅助孔中的试样和/或试剂进行预处理;
(c)将经预处理的试样和/或试剂从该集合的一个或多个辅助孔配送到化验测试板的孔;
(d)针对辅助板中的另外的辅助孔集合中的、以及测试板的另外的孔中的另外的试样和试剂重复步骤(a)-(c);
(e)弹出使用的辅助板;
(f)针对另外的辅助板重复步骤(a)-(c);以及
(g)弹出使用的化验测试板。
最后,本发明提供了一种包括多管阵列的孔清洗子组件,该多管阵列包括被多个抽吸管元件围绕的中心配送管元件。多管阵列可以包括阵列中心处的至少两个配送管元件,例如配送管元件包括用于在化验期间使用的缓冲剂和/或稀释剂的独立流体通道。在一个实施例中,抽吸管元件围绕配送管元件并且抽吸管元件被设置为与多孔测试板的孔底部的外部部分对准。抽吸管元件独立地连接到专用的流体线路。在一个实施例中,多管阵列包括至少四个抽吸管元件。
附图说明
图1(a)是本发明的装置的一个实施例中的示图。
图1(b)示出了包括可选的壳体(10)和用户接口(20)的本发明的装置的视图。
图2是本发明的装置的试样架子组件的示图。
图2b是本发明的装置的试样架子组件的一部分的示意性顶视图。
图2c是本发明的装置的试样架子组件的示意性顶视图。
图3示出了本发明的装置的不透光外壳。
图4(a)是本发明的装置中使用的化验测试板的示图。
图4(b)是化验测试板的一个孔的展开视图。
图5(a)示出了本发明的装置的辅助板子组件。
图5(b)是本发明的装置的辅助板子组件中使用的辅助板的示图。
图5(c)-5(h)示出了图5(b)所示的辅助板中的辅助孔集合的替选视图。
图6(a)示出了本发明的装置中使用的移液器子组件。
图6(b)-(e)示出了移液器子组件中的移液尖端传感器。图6(b)-(c)分别示出了包括反射传感器的移液尖端传感器的侧视图和正视图,其中移液探针不包括移液尖端。图6(d)-(e)分别示出了包括反射传感器的移液尖端传感器的侧视图和正视图,其中移液探针包括移液尖端。
图7示出了本发明的装置中使用的一次性尖端/废物隔舱。
图8示出了本发明的装置中使用的液体试剂子组件。
图9示出了本发明的装置中使用的孔清洗子组件。
具体实施方式
除非这里另外限定,否则结合本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外,除非上下文另外需要,否则单数术语应包括复数并且复数术语应包括单数。这里使用的冠词“a(一)”和“an(一个)”指代该冠词的语法对象的一个或不止一个(即,至少一个)。作为示例,“元件”意指一个元件或不止一个元件。
这里描述了用于以多孔板格式进行化验的装置和相关联的化验耗材,其具有如下期望属性中的一个或多个:(i)高灵敏度,(ii)大动态范围,(iii)小尺寸和重量,(iv)基于阵列的多重能力,(v)自动化操作(包括试样和/或试剂递送);(vi)同时处置多个板的能力,(vii)在辅助板中存储和接入试剂的能力,以及(viii)处置密封板的能力。还描述了在这种装置中有用的化验耗材以及用于使用这种装置和部件的方法。用在该装置中的化验耗材包括多孔化验测试板、辅助板(以及包括测试板和相应的辅助板的套件)和液体试剂。化验装置和相关联的耗材特别良好地适于但不限于用于环境、临床或食品试样的自主分析。该装置和方法可以与牵涉一个或多个可检测信号的测量的多种化验检测技术一起使用。它们中的一些适于ECL测量以及特别地是适于与具有集成电极的多孔板(以及使用这些板的化验方法)一起使用的实施例,诸如美国公布2004/0022677和2005/0052646以及美国申请11/642,970中描述的实施例。
因此,在一个实施例中,本发明提供了一种用于在多孔化验测试板中进行测量的装置,该装置包括
(a)子组件,能够支撑测试板并且将其平移到该装置的一个或多个部件;以及
(b)辅助板子组件,能够固持辅助板用于固持和/或制备试样和/或试剂以在测试板中分析。辅助板包括多个辅助孔,这些辅助孔可以包括用于在化验中与测试板一起使用的化验试剂。化验试剂可以以液体或干的形式提供。在一个实施例中,试剂在辅助板中以干的形式提供。
本发明的装置可以进一步包括移液器子组件,该移液器子组件向和从测试板的孔和/或辅助板的辅助孔递送试样和/或试剂。移液器子组件包括一个或多个移液探针并且还可以包括选自由如下组成的组的一个或多个部件:泵、板穿刺探针和超声传感器。
能够支撑和平移测试板的子组件包括板平移台并且可以进一步包括外壳,板平移台固持在外壳中并且外壳具有板引入孔隙,可以通过该板引入孔隙来安置板或者从板平移台去除板。外壳还可以包括与板引入孔隙相邻的板叠置器。在一个实施例中,该子组件包括板升降器,该板升降器包括板升降平台,其可以上升和下降以在板叠置器和板平移台之间转移板。在一个特定实施例中,该子组件包括外壳,该外壳具有带有输入和输出板孔隙的外壳顶部,该外壳包括(i)输入板升降器和输出板升降器,每个升降器具有可以上升和下降的板升降平台;(ii)外壳中的板平移台,其可以支撑一个或多个化验板并且使板在外壳内在一个或多个水平方向上平移,该板平移台具有允许将板升降器设置在板下面以接入和升降该板的开口;以及(iii)输入和输出板叠置器,分别安装在输入和输出孔隙上面的外壳顶部上,板叠置器被配置为接收板或者将板分别递送到输入和输出板升降器。板平移台被配置为将测试板设置为使得可以通过板升降器接入测试板和/或使得测试板的孔可以被安置为接近选自由如下组成的组的该装置的一个或多个另外的部件和/或由所述部件接入:孔清洗子组件、移液探针和检测子系统。
子组件外壳可以进一步包括被配置为关闭板引入孔隙的滑动门、以及如下部件中的一个或多个:热电加热器/冷却器、干燥剂腔室、标识符控制器、安装到不透光外壳中的成像孔隙的成像装置。可选地,滑动门提供不透光密封,其允许子组件外壳用作用于发光测量的不透光外壳。
在图1(a)中示出了本发明的装置的一个实施例。该装置包括如下部件:(i)试样架子组件(100);(ii)不透光外壳(200);(iii)辅助板子组件(300);(iv)移液器子组件(400);(v)移液尖端存储/废弃隔舱(500);(vi)液体试剂子组件(600);(vii)孔清洗子组件(700);以及(viii)电源(800)。该装置还通过用户接口(850)(在图1(b)中的可选配置中示出)附接到计算机。下文更详细地描述了这些部件。本发明的该装置使用基于阵列的多重多孔板耗材实现了试样的完全自动化的随机接入分析。该装置实现了增强的灵敏度和高试样吞吐量。它可以适于与多种检测技术中的任何技术一起使用,例如光吸收率的改变、发光或辐射的发射、光散射的改变和/或磁场的改变。在一个实施例中,该装置被配置为检测发光(例如,荧光、磷光、化学发光和ECL)的发射。在特定实施例中,该装置被配置为检测ECL。在该装置中提供了化验所需的所有生物试剂,因此使该装置的耗材和试剂要求最小化。
该装置可以用于单重测量或者它可以被配置为实现多重测量。该装置的多重能力提供了许多优点,包括但不限于实现了每次测量的最大信息量(每个试样的同时多次测试)、最小的试样消耗(使用单个试样体积的全面试样表征)、较低的耗材成本、简化的化验方案和最小的用户操纵、扩展化验项目单的能力、以及同时执行控制化验的能力。
这里描述的各种部件可以是诸如本领域中已知的传统部件。替选地,该装置可以采用如这里描述的特定部件。此外,该装置可以进一步包括用于控制装置或者单独的部件的操作的电子部件,其中所述操作包括例如操作机动化机械装置、以及触发和/或分析发光信号。图1(b)示出了包括可选的壳体(900)和用户接口(850)的装置的视图。
在图2中示出了试样架子组件的详细视图。试样架子组件包括具有多个单独的试样架隔舱(120)的壳体(110),每个试样架隔舱能够容纳试样架(130)。每个试样架隔舱可以可选地包括门(140),试样架通过该门插入。每个试样架包括由隔件(spacer)(160)隔开的多个试样管位置(150)。每个试样架可以可选地包括手柄(170)和与试样架隔舱(未示出)内的导轨配对的导轨以便于将试样架插入到试样架隔舱中。试样管位置可以被配置为容纳任何尺寸的试样管。在一个实施例中,试样管是标准的13mm直径的测试管,但是本领域技术人员将认识到试样管位置容易被调整以容纳任何几何特征的试样管。
每个试样管架包括标识符,其用于识别架中的一个或多个试样或者识别架自身。如下文所述,标识符可以是例如条形码、EEPROM或者RFID。在一个实施例中,标识符是条形码。该装置被配置为读取安置在试样管架中的试样管上的标识符。另外的标识符可以被安置在试样管位置之间或者后面以协助明确地识别管架中的特定试样管的位置和/或识别试样管架中的哪些位置固持试样管。在一个实施例中,试样管标有条形码以识别管中的试样。此外,试样管架还可以包括架中的每个隔件上的条形码。隔件条形码可以由仪器使用以识别管架并且识别两个隔件之间的试样管位置。此外,试样管架可以包括(相对于条形码读取器)在试样管位置后面的条形码以确定在给定位置是否存在试样管,例如如果管存在,则条形码被阻挡看不见并且不能读取条形码,但是如果管不存在,则条形码是可读取的。此外,架自身可以包括用于识别架的另外的条形码。试样架隔舱还包括标识符控制器以读取和处理存储到标识符的数据。例如,如果标识符是条形码,则标识符控制器是条形码读取器。架隔舱可以包括两个或更多个条形码读取器以准确地读取试样架的整个跨度上的每个标识符。在一个实施例中,当架被插入到隔舱中时,由条形码读取器读取标识符。替选地,在架被完全插入到隔舱中之后,例如通过移动读取器以跨越架扫描,由条形码读取器读取条形码。在另一实施例中,用户(手工地或者通过从外部用户计算机和/或网络上载这种信息)将试样和/或架特定信息输入到用户接口中并且仪器使该信息与每个试样和/或架相关联。
图2b示出了图2的试样架子组件的一部分的示意性顶视图(未依比例)。该部分固持四个试样管架;三个架即架(130b-d)完全插入子组件中,并且一个架即架(130a)被示出为处于正在插入的过程中。试样管位置(150)可以固持没有条形码的管(152)或者具有条形码的管(153),其中条形码由灰色条指示。架还具有每个试样管位置前面的隔件位置(160)上的条形码。当它们被插入到子组件外壳中时,条形码读取器(175)经由镜(176)引导光源以扫描条形码。(当架被完全插入时)每个架中的孔隙(177)刚好位于壳体内部并且允许光束(图中被示出为箭头)穿过位于读取器和处于正在插入的过程中的新架之间的任何架。试样管位置被开槽以在不存在管的情况下允许光穿过这些位置。在光源扫描试样管位置时,可以得到以下三个结果中的一个:(i)读取器可以读取试样管上的条形码并且由此识别处于该位置的管,(ii)光源可以被管阻挡而未读取条形码,将该位置识别为固持无条形码的管或者具有不正确地设置的或者难辨认的条形码的管,或者(iii)光源可以穿过槽并且读取外壳上的“空位置”条形码(162),将该位置识别为空的(如图中所示)。试样架子组件可以具有诸如图2b中所示的多个试样架单元。在操作中,当试样架隔舱可用于插入试样架时(这可以通过指示灯、通过解锁隔舱门、仪器GUI等来指示),可选地在插入架时条形码读取器连续地扫描条形码直至架就位传感器指示架被完全插入,由此通过查看隔件条形码来识别架类型和管位置的数目并且通过检查隔件位置之间的条形码(如果有的话)来识别每个管位置中的内容物(即,空的、无标记的管或者有条形码的管)。
图2c示出了图2的试样架子组件的外壳顶部的示意性底视图。图2c是从试样架子组件内部的角度仰视子组件(184)的顶部而示出的。该子组件的顶部配备有滑动门(虚线)(182),在其内提供了直线导向装置接入槽。由电机(186)驱动的直线导向装置(183)包括在该子组件内。直线导向装置可以接入滑动门(182)并且提供一个方向上的子组件内的自由滑动运动。子组件顶部包括子组件试样接入槽(180)并且滑动门(182)包括试样接入槽(181)。当滑动门中的试样接入槽和外壳顶部对准时,移液器子组件可以接入给定架中的试样管并且通过使接入槽(180和181)失准,可以密封外壳顶部以将试样管维持在适当温度和湿度的密闭环境中。
在一个实施例中,试样架子组件包括加热器/冷却机构(例如,热电加热器/冷却器)以按照需要将试样温度维持在期望的温度。
在一个实施例中,该装置在多孔板中进行发光化验并且该装置包括不透光外壳(图3),该外壳提供其中可以执行发光测量的无光环境。外壳还包括具有至少两个板引入孔隙(未示出)的外壳顶部(未示出),测试板可以通过这些板引入孔隙安置到板叠置器上或者从板叠置器去除(手工地或机械地)——参见图1(a)中的板叠置器(210)。在一个实施例中,外壳包括被限定到外壳顶部中的:(i)包括输入板叠置器的输入板引入孔隙和(ii)包括输出板叠置器的输出板引入孔隙,并且每个板叠置器可以容纳不止一个测试板(参见图1(a))。外壳顶部包括固定顶部以及与固定顶部相邻并且在其下面的滑动不透光门(未示出),该门用于在执行发光测量之前密封板引入孔隙以阻挡环境光。固定顶部和滑动门具有小的板接入孔隙以允许外壳外部的仪器部件(例如,移液探针、板穿刺工具、孔清洗探针等)接入外壳中的板。滑动门具有用于不同操作的多个限定位置,例如(i)完全打开位置,用于将板装载到板平移台上并且从板平移台卸载板;(ii)一个或多个中间位置(或者“工具接入”位置),其中固定顶部和滑动门中的用于特定仪器部件的接入孔隙被对准,使得部件可以接入外壳中的板,以及(iii)关闭位置,其中板引入孔隙被密封以阻挡外部光并且接入孔隙还被密封以阻挡外部光(即,因为固定顶部和滑动门中的孔隙未对准)。
外壳包括一个或多个板具有板升降平台的升降器(220),这些板升降平台可以用于使板从板叠置器下降到板平移台(230)上或者使它们上升回到板叠置器(按照需要使用叠置器中的锁扣来固持或释放板)。板平移台(230)具有水平运动轴,用于使测试板在外壳中水平平移到其中执行特定化验处理和/或检测步骤的区域,例如平移到成像孔隙和孔清洗子组件的部件中的一个或多个。在该图中所示的特定实施例中,通过将台安装在X-Y平移工作台上提供了两个运动轴(X和Y)。耦接到运动轴的电机允许工作台上的板的自动化移动。在一个实施例中,外壳包括标识符控制器,该标识符控制器从与外壳中的测试板相关联的标识符读取化验信息、向该标识符写入化验信息和/或从该标识符擦除化验信息。例如,不透光外壳可以包括用于条形码读取器读取安置在板平移台上的板上的条形码的光学路径。替选地,测试板可以包括EEPROM或者RFID并且外壳包括适于与这些标识符中的每个通信的标识符控制器。此外,不透光外壳可以包括加热器和/或冷却器(例如,热电加热器/浏览器)和/或干燥剂腔室以将不透光外壳维持在受控制的温度和/或湿度下。
成像装置安装在不透光外壳的固定顶部中的成像孔隙上并且可以对来自外壳中的测试板的发光进行成像。成像装置包括经由相机托架安装在不透光外壳顶部上的相机。耦接到相机的透镜用于提供从外壳中的测试板生成的发光的聚焦图像。隔膜密封到外壳的顶部中的透镜和孔隙并且允许成像装置对来自外壳的光进行成像,同时将外壳维持在受保护免于环境光的不透光环境中。用在成像装置中的适当的相机包括但不限于诸如胶片相机、CCD相机、CMOS相机等的传统相机。CCD相机可以被冷却以降低电子噪声。透镜是高数值孔径透镜,其可以由玻璃或者注射成型塑料制成。成像装置可以用于每次对测试板的一个孔或多个孔成像。用于对来自单个孔的光进行成像的光收集效率高于用于对一组孔进行成像的光收集效率,原因在于CCD芯片的尺寸和正被成像的区域的较紧密匹配。成像区域的尺寸减小以及收集效率的增加允许使用小的不昂贵的CCD相机和透镜,同时维持高的检测灵敏度。对于它们的低成本和尺寸,特别有利的是使用无冷却相机或者具有最小冷却(优选地至约-20℃、约-10℃、约0℃或者更高的温度)的相机。
外壳还包括板接触机构(235),其包括安装到板接触升降器上的电接触探针,该板接触升降器用于使探针上升以接触测试板孔的底部上的电接触。接触探针用于将电位施加到测试孔中的电极以在孔中诱发ECL。板接触机构和成像装置对准,使得实现与直接位于成像装置下面并且在成像装置的成像场中的孔的电接触。
板平移台包括用于支撑该板的板固持器,其具有板下面的开口以允许位于板固持器下方的板升降器接入并且升降该板并且允许板接触机构接触板的底部。此外,板平移台被配置为将板(例如将测试板的一个或多个孔)设置在检测孔隙下方并且将板设置在板升降器上方。板平移台还被配置为将板(例如将测试板的一个或多个孔)设置在孔清洗子组件的一个或多个部件(例如,成像装置、板穿刺探针、孔清洗头和清洗站)下面。
在一个实施例中,板平移台可以每次容纳不止一个板,例如多板平移台。在特定实施例中,平移台是双板平移台。多板平移台使得装置能够在平移台上的一个板的最后化验阶段到台上的下一板上的另一化验开始之间无缝地过渡。如下文更详细描述的,如果平移台上的每个板是96孔多孔化验板,则仪器将从第一板上的第96个试样的开始分析无缝地过渡到第二板上的第一个试样(即,平移台上存在的第97个试样)的开始分析,而不首先要求完成第96个试样的分析。该装置跟踪每个板中的每个孔的使用并且当试样已被配送到给定板的最后孔中时,它将试样配送从该板过渡到下一个板而不中断板处理。在第一板中的所有孔的分析完成之后,试样的分析可以在台上的第二板上继续。在该时间期间,第一板可以与最新的第三板交换以实现任意数目的试样的不间断的处理。
在一个实施例中,板平移台可以用于实现板固持器的迅速的一轴或二轴振荡,并且由此晃动并且混合该板固持器上的板的内容物。晃动式样(profile)的范围可以是从连续的单轴晃动到工作循环的轨道晃动。一个示例包括利用处于两个不同频率的轴的晃动。例如如美国专利第6,413,783号中描述的,该装置还可以在试样培养期间提供超声处理以增强混合。
不透光外壳可以包括位于成像孔隙下面以及板平移台高度下方的光源(例如,LED)。在一个实施例中,该光源位于板接触机构上。该布置允许可选地使用待用于校正板对准的误差的、板中的基准洞或窗。来自光源的光穿过基准并且成像在成像装置上以便确定板对准的校正。有利地,通过与板顶部配对的板底部形成的板(例如,如共同未决的美国申请2004/0022677和2005/0052646中描述的具有与注射成型的板顶部配对的丝网印刷的板底部的板)包括图案化(例如,丝网印刷)或切割到板底部中的基准以校正板底部相对于板顶部的失准。在一个特定实施例中,这种板上的板顶部包括与板底部上的基准对准的洞(例如,在板顶部的外框中)以允许对基准的成像。因此,在板下面生成的光的成像可以用于将板的准确位置传递到图像处理软件并且还提供相机焦点检查。随后可以使用二轴设置装置使板重新对准。因此,该装置可以经由包括如下步骤的板设置方法处理化验测试板:(1)提供具有光路径开口的板;(2)从底部照射板;(3)检测通过光路径开口的光;以及(4)可选地,使板重新对准。
本发明的装置使用多孔化验测试板。在一个实施例中,板被密封并且包括干燥剂以提供它们的包装外部的长期稳定性。如图4(a)中所示,化验板可以包括连接到位于化验孔之间的区域中的专用干燥剂空间的化验孔。图4(b)提供了该化验板的一个孔的展开视图。每个干燥剂空间(240)经由空气通路例如凹口(260)连接到周围的孔(250)。各孔随后通过粘附到板顶部(例如,通过粘合剂或者通过使用热接合或超声接合)的板密封(其可以是金属化密封或者箔密封)来密封。即使在板顶部被密封之后,空气通路仍将干燥剂空间连接到相应的孔。为了用在电化学发光测量中,测试板可以具有孔中的集成电极。在一个这样的示例中,通过使注射成型的板顶部与具有丝网印刷的碳墨电极的板底部配对来形成板,设置在每个孔的底部上的工作电极上的图案化的介电层限定了工作电极上的多个“斑点”或暴露区域。用于所关注的一个或多个目标分析物的试剂被固定在测试板的每个孔内的不同斑点上以允许以阵列格式进行测量。在美国专利申请第11/642,970号中描述了适当的化验板,其公开内容通过引用合并于此。
该装置进行的化验中使用的试剂可以存储在辅助多孔板(此处被称为辅助板)中,该辅助多孔板由装置存储并接入在辅助板子组件(图5(a))中。尽管测试板能够存储执行多重化验所需的干试剂,但是这些试剂可以替选地存储在辅助板中或者辅助板可以包括化验或化验步骤所需的另外的试剂。辅助板中提供的试剂可以是液体和/或干的形式。在一个实施例中,使试剂干燥。此外,辅助板还提供用于试样稀释和/或试样预处理的孔(此处被称为辅助孔)。此外,辅助板可以包括质量控制试剂和/或校准标准。辅助板的孔可以(例如,通过板密封)被密封以将试剂禁闭在孔中和/或保护孔和它们的内容物免受环境影响。
辅助板子组件包括壳体(310),在壳体(310)内是一个或多个单独的隔舱(320),隔舱具有板支撑部(330)和辅助板引入孔隙(350),辅助板(340)可以安置在该板支撑部上并且可以通过该辅助板引入孔隙将板插入或者从支撑部去除板(手工地或机械地)。在一个实施例中,辅助子组件包括两个或更多个分离的隔舱,每个隔舱具有板支撑部和引入孔隙。经由单独的加热器/冷却器(例如,热电加热器/冷却器)和/或干燥剂腔室对辅助板子组件的每个隔舱进行单独的温度和湿度控制。
辅助板子组件中使用的辅助板被配置为多孔化验板。辅助板的配置,即板中的辅助孔的数目,依赖于将使用给定测试板所进行的(一个或多个)化验。例如,如果在化验中将使用96孔化验测试板,则可能有利的是使用384孔辅助板以便提供多个辅助孔,用于针对将要在相应的测试孔中进行的化验而固持多种不同的试剂和/或执行多种试剂/试样处理步骤。因此,化验测试板中的测试孔可以与辅助板中的孔“集合”相关联,该集合可以包括用于在测试孔中进行化验的多个辅助孔。在一个实施例中,辅助板中的辅助孔的数目是测试板中的孔数目的倍数,例如测试孔数目的一倍、两倍或四倍。此外,安置在辅助板的孔中的试剂的身份和布置由在相应的化验测试板的每个孔中以及在该化验的每个步骤中将要进行的化验确定。在某些实施例中,辅助孔集合包括稀释孔,即用于化验中的试样稀释步骤的空孔。该集合可以进一步包括预处理珠,其可以是磁性的和/或可以包括选自由如下组成的组的涂层:链霉亲和素、生物素和抗生物素蛋白,并且辅助孔集合中的一种或多种试剂包括涂层的结合伴侣。如果辅助孔包括磁珠,则辅助板子组件进一步包括磁体(永磁体或电磁体),其可以用于吸引和保持这些珠。磁体可以相对于辅助板是可移动的或者它可以被设置在辅助板的孔下面。例如,磁体可以固持已捕获辅助板的孔中的分析物的珠,同时移液器执行清洗步骤以去除未结合材料。替选地,如果这些珠用于去除干扰物,则可以将这些珠固持在孔中,同时抽吸辅助孔中的溶液。此外,预处理珠还可以包括在化验测试板的一个或多个孔中。如果测试孔包括磁珠,则不透光外壳进一步包括可以用于吸引和保持珠的磁体。在一个实施例中,磁体被固定到板平移台或者与板平移台相关联。磁体可以用于将珠固持在该装置执行一个或多个另外的化验操作(例如,清洗步骤和/或ECL生成/检测)的测试孔中。参照美国专利申请序列第61/212,377号,其描述了牵涉使用磁颗粒或珠以改进化验性能的各种化验方法。
当辅助板包括具有干试剂的辅助孔时,可能有益的是利用板密封来密封该板和/或包括另外的包含干燥剂的孔以在板脱离其包装时将干试剂维持在干状态中。优选地,密封具有低的水汽渗透性以防止液体试剂的蒸发和/或使干试剂保持干燥并且可以包括金属化基板或金属箔。如上文针对化验板描述的,辅助孔集合内的单独的辅助孔可以通过空气通路(诸如孔壁中的凹口)链接到该集合中的干燥剂孔,使得当板被密封时干燥剂孔可以将所链接的孔维持在干燥状态中。图5(c)-5(h)示出了具有一个干燥剂孔的四个辅助孔(341)的集合的不同配置。在这些配置中,孔壁中的凹口——例如凹口342c、342d或342e——用于将一个孔(图5(c)和5(f))、两个孔(图5(d)和5(g))或三个孔(图5(e)和5(h))连接到集合中的干燥剂孔。每个集合中的孔可以以多种方式布置(其中集合中的孔可以彼此相邻或不相邻),诸如孔的正方形块(如图5(c)、5(d)或5(e)中的那样)或者以直线布置(如图5(f)、5(g)或5(h)中的那样),只要可以提供适当的空气路径。
辅助孔集合可以包括液体和/或干试剂。在某些实施例中,每个化验孔可以与可以包括液体或干试剂的组合的辅助孔集合相关联。例如,某些试剂,例如检测抗体,可以在辅助孔集合的第一孔中以干燥形式提供,并且该辅助孔集合的另一孔包括液体形式的化验稀释剂。如果在辅助孔集合中提供液体和干试剂的混合物,则可以提供干燥剂孔,但是将干燥剂孔连接到其他辅助孔的空气通路被设计为隔离(即,不连接到)包含液体的孔或者仅连接到那些包括干试剂的辅助孔。例如,包括液体和干试剂的辅助孔集合可以包括四个辅助孔,包括:(1)干燥检测抗体;(2)干燥剂;(3)液体化验稀释剂;和(4)稀释(空)孔,并且在辅助孔集合中提供空气通路,其连接孔(1)和(2)但是不连接到孔(3)和(4)。在替选实施例中,在牵涉辅助板中的一个或多个辅助孔集合的一个或多个化验中使用的液体试剂可以提供在辅助板的邻接区域中,例如在辅助板的单行邻接辅助孔中。在图5(c)-5(h)中提供了辅助孔集合的各种配置。图5(c)和5(f)图示了辅助孔集合的实施例,该辅助孔集合包括具有干燥检测抗体的第一孔(D)、具有干燥剂的第二孔(DS)、具有液体试剂的第三孔(L)以及用于稀释的空孔(E)(替选地,“E”孔可以包含干的化验稀释剂)。在第一孔和第二孔之间提供空气通路,使得干燥剂控制第一孔中的湿度,但是第二孔未连接到第三孔或空孔。替选地,图5(d)和5(g)图示了辅助孔集合的实施例,该辅助孔集合包括每个具有干燥检测抗体的第一和第二孔(D)、具有干燥剂的第三孔(DS)和具有液体试剂的第四孔(L)。第三孔连接到每个第一和第二孔但是不连接到第四孔。在另外的实施例(图5(e)和5(h)中示出)中,四个孔中的三个孔包括干燥的试剂并且第四孔包括干燥剂,并且集合中的所有孔经由空气通路连接到干燥剂孔。针对在测试板的单个孔中进行的每个化验,对辅助孔集合进行适当的配置。在下表1中描述了用于可以在化验测试板的单个孔中进行的各种化验的示例性辅助孔配置。
表1
表1和下面的描述提供了与夹心结合化验一起使用的耗材、套件和方法的许多示例,这些夹心结合化验采用结合所关注的目标的捕获和检测结合试剂。本领域普通技术人员将能够选择适当的结合试剂,其可以包括抗体或核酸。套件格式还可容易修改为其他结合化验格式。例如,为了进行竞争化验,选择捕获试剂与用于结合检测试剂的所关注的目标竞争(或者替选地,选择检测试剂与捕获试剂的目标竞争)。
因此,用于目标分析物的基本一步夹心免疫测定(即,其中在单个培养步骤中使化验目标与捕获和检测试剂结合的化验)可以在化验测试板的单个孔中进行。在一个这样的实施例中,测试板将包括捕获抗体并且辅助板中的相应的辅助孔集合将包括第一辅助孔,其具有检测抗体和化验缓冲剂成分(例如,缓冲剂、盐、阻断剂、洗涤剂等,其提供用于使捕获/检测试剂与目标结合的最佳环境)。该集合中的其他孔将包括干燥剂。
替选地,耗材可以被配置为对化验板的两个不同孔中的试样执行两个不同的化验或者化验检验,在该情况下辅助板可以具有用于两个检验的两种类型的辅助孔集合。耗材还可以被配置为执行两步化验,其中在第一步骤中使目标与捕获试剂结合并且在第二步骤中使得到的复合物与检测试剂结合。耗材还可以被配置为包括辅助板中的试样处理孔以允许试样稀释或制备步骤。
在一个实施例中,测试板被配置成“通用”可定制格式并且基于辅助板中包括的试剂确定化验的(一个或多个)目标。例如,测试板的孔可以包括用于配位体或者可定制多重化验的结合伴侣、用于多个不同配位体的多个结合伴侣。例如,结合伴侣可以固定到测试孔内的一个或多个斑点以形成阵列。用于特定化验或者多重化验检验的捕获试剂被提供在辅助板中并且被设计为使得不同的捕获试剂包括不同的配位体。该方法实现了通过捕获试剂中的配位体与它们的结合伴侣的结合所引导的原位阵列形成。类似地,相同方法可以用于将特定的捕获试剂引导至涂覆有不同的结合伴侣的化验颗粒(用于基于颗粒的化验),其中颗粒可以在化验测试孔中提供、在辅助板中提供或者被提供为分离的试剂。适当的结合伴侣-配位体对包括但不限于互补核酸序列、抗体-抗原对、抗体-半抗原对和其他受体配位体对(诸如抗生物素蛋白-生物素或者链霉亲和素-生物素)。在一个实施例中,捕获试剂包括结合所关注的目标(例如,抗体)的材料,该目标化学链接到配位体(例如,通过使材料与配位体的活性酯反应)。在使用具有结合伴侣阵列的通用测试板的化验的一个实施例中,伴随的辅助板包括孔集合,该孔集合包括捕获抗体(包括适当的配位体)、检测抗体、可选的稀释孔和干燥剂。
本发明包括用于执行检测流行性感冒感染的化验(例如,如表1的最后一行和示例3中描述的)的方法以及耗材和套件。特别地申请人已发现,通过在酸性条件(pH 4.0至5.2或者4.5至5.0)下对试样进行预处理并且培养一段时间(在一个实施例中在1秒和48小时之间,在另一实施例中在5秒和10分钟之间,在另一实施例中在15秒和5分钟之间),可以显著地增强用于通过检测流行性感冒红血球凝聚素蛋白质来确定流行性感冒亚型和/或检测流行性感冒的化验的灵敏度。可以通过使试样与干的或液体酸化试剂组合来实现酸化,该酸化试剂在与试样组合时使试样恢复到正确的pH。适当的酸化试剂包括诸如盐酸和硫酸的强酸。有利地,酸化试剂是期望的pH处或附近的缓冲溶液,其包括在适当的pH范围中具有缓冲能力的缓冲剂(例如,适当的缓冲剂包括但不限于基于诸如乙酸和乳酸的羧酸以及特别地诸如柠檬酸或戊二酸的聚羧酸,并且还包括诸如MES的季铵缓冲剂)。在一个实施例中,浓度介于50至500 mM之间或者介于100和200 mM之间或者约为117 mM,并且缓冲剂的pH介于4.0至5.2之间或者4.5至5.0之间,其中浓度/pH被定义为i)液体酸化试剂的浓度/pH,ii)(例如,通过冻干法)从其制备干试剂的液体酸化试剂的浓度/pH,或者iii)在使试样与液体或干的酸化试剂组合之后实现的最终浓度/pH。试剂还可以包括优选地浓度接近或大于CMC的表面活性剂(例如,非离子表面活性剂,诸如Tween 20、Thesit、Triton X-100或者离子表面活性剂诸如去氧胆酸或CHAPSO)。在一个实施例中,试剂包括大于0.02%的Triton X-100或者大于0.05%的Triton X-100或者约0.1%的Triton X-100。在一个实施例中,在通过免疫测定进行试样分析之前或期间至少部分地中和试样的pH。因此该方法可以包括利用中和试剂对酸化试样进行处理,其使pH恢复到pH 6.0或更高、pH 6.5或更高或者pH 7.0或更高。中和试剂可以是诸如纳或氢氧化钾的强碱或者具有适当的pH范围中的缓冲能力的缓冲剂(例如,HEPES、磷酸盐、Tris等)。在一个实施例中,浓度介于50至1000 mM之间或者介于100和400 mM之间或者约为253 mM,并且缓冲剂的pH介于6.0至8.5之间或者6.5至8.0之间,其中浓度/pH被定义为i)液体酸化试剂的浓度/pH,ii)(例如,通过冻干法)从其制备干试剂的液体酸化试剂的浓度/pH,或者iii)在使试样与液体或干的酸化试剂组合之后实现的最终浓度/pH。中和试剂可以在化验测试孔中提供或者被提供为分离的试剂,并且还可以包括诸如阻断剂、表面活性剂、盐、检测抗体等的其他化验成分。在一个实施例中,酸化和中和试剂被提供为辅助板的分离的孔中的干试剂。替选地,一种或两种试剂(例如,中和试剂)被提供为辅助板的孔中或者分离的试剂容器中的液体试剂。
表1中描述的化验格式是非限制性示例,并且本领域技术人员将认识到测试板和辅助板配置的许多可能的置换。
每个辅助板包括标识符,其用于识别板或者板中的试剂。如下文所述,标识符可以是例如条形码、EEPROM或者RFID。在一个实施例中,标识符是EEPROM并且辅助板子组件包括标识符控制器以读取和处理存储到EEPROM的数据。在另一实施例中,用户(手工地或者通过从外部用户计算机和/或网络上载该信息)将辅助板特定信息输入到用户接口中并且仪器使该信息与每个辅助板相关联。如下文所述,存储到标识符的数据可以包括识别应当针对给定的使用该辅助板的化验而使用的另外的化验耗材(例如测试板、液体试剂或稀释剂)的化验耗材信息。因此,当标识符控制器处理存储到辅助板上的标识符的信息时,该装置将清点该装置中存在的耗材并且在该装置中不存在辅助板标识符上识别的一种或多种另外的耗材的情况下提示用户。
因此,本发明提供了一种包括多个辅助孔的辅助板,每个辅助孔包括用于在化验中与相应的化验测试板一起使用的干化验试剂。在一个实施例中,辅助板包括标识符,该标识符包括用于识别选自由如下元素组成的组的元素的化验信息:(i)辅助板,(ii)辅助板内的一个或多个辅助孔,(iii)已经或者将要与辅助板一起使用的试剂和/或试样,(iv)测试板,(v)测试板内的一个或多个孔,(vi)已经或者将要与测试板一起使用的试剂和/或试样,以及(vii)它们的组合。可以在化验或者一系列化验的进行期间存储到辅助板上的EEPROM、从该EEPROM擦除和/或写入该EEPROM的化验耗材信息包括但不限于用于唯一地识别特定化验或化验步骤、化验耗材、(一个或多个)耗材域、生物试剂或试样或者用于使特定化验、化验步骤、化验耗材、(一个或多个)耗材域、生物试剂或试样区别于其他化验耗材、耗材域、生物试剂或试样的任何信息。在一个实施例中,存储到辅助板上的EEPROM、从该EEPROM擦除和/或写入该EEPROM的化验耗材信息包括关于单独孔使用的信息,即在特定化验中何时以及如何使用辅助孔,以允许用户跟踪辅助板的使用。此外,化验信息可以包括耗材信息、试样信息、监管链信息、耗材/测试孔信息、辅助孔或集合信息、化验处理信息、耗材安全信息以及它们的组合。下文更详细地描述了每种类型的化验信息。
本发明还提供了一种包括多孔化验测试板和辅助板(例如如本申请中别处描述的测试板和相应的辅助板)的套件。测试板包括多个化验孔并且辅助板包括多个辅助孔,其中辅助孔包括用于在化验中与测试板一起使用的化验试剂。在一个实施例中,化验试剂是干的。辅助孔的数目可以是测试孔的数目的倍数,例如测试孔数目的一倍、两倍或四倍。该套件的每个板,即测试板、辅助板或两者,包括标识符,例如条形码、EEPROM或RFID,其包括关于该耗材的化验信息。例如,化验信息识别辅助板(例如,通过批次或者唯一辅助板识别号码)、测试板(例如,通过批次或者唯一测试板识别号码)、应当与测试板的给定孔一起使用的辅助板内的辅助孔集合、已经或者将要与辅助板一起使用的试剂和/或试样的身份、辅助板中的孔集合、测试板、或者测试板的一个或多个孔。
移液器子组件(图6(a))用于在不透光外壳中的试样架子组件、辅助板子组件和测试板之间转移试样和试剂。移液器子组件(图6(a))包括探针组件(410),其固定到提供X和Y运动的移液器平移门架(420)。探针组件包括(a)至少一个移液探针,(b)辅助板孔穿刺探针和(c)超声传感器。探针组件提供了不同探针的独立的Z(竖直)运动以便允许它们接入试样管、测试板和/或辅助板(按照需要)。移液器子组件还包括适当的用于控制移液器的泵和阀(未示出)。
在一个实施例中,移液器子组件还包括移液尖端传感器以确定在移液探针上是否存在移液尖端。移液尖端传感器可以包括设置在该子组件中的反射传感器以检测移液尖端的拾取和弹出。替选地或者此外,移液尖端传感器可以包括光透射传感器,其具有位于移液探针的相对侧的源和检测器。在特定实施例中,移液尖端传感器是反射传感器,其固定到移液探针,例如与移液探针尖端相邻并且可选地相对移液探针尖端偏移,例如在移液探针尖端正下方。移液尖端传感器部件可以安装在探针组件上或者系统中的别处,只要这些部件可接入移液探针。反射传感器可以包括红外LED和光电晶体管,其中LED和光电晶体管被并排设置,使得通过由物体反射到传感器光电晶体管中的光来检测传感器前面的物体的存在。通过检查光电晶体管电路的电输出来检测移液尖端的存在与否。如果移液尖端存在,则足够的光被反射到光电晶体管上以使其导通,而移液尖端的不存在使得光电晶体管关断。在一个实施例中,反射传感器被设置为实现移液尖端的存在与否的连续监控。用于化验系统的操作软件可以在任何时间定期地检查传感器的状态。在另一实施例中,优选地准直的光源用于模拟光学绊线(trip-wire)。光检测器被设置在子组件中以检测光路径的中断。光路径被选择为与紧接在移液探针拾取了新的移液尖端或者丢弃使用过的移液尖端之后由移液探针采取的路径相交。检测器的输出用于检测一次性尖端的存在与否。此外,光学断续器开关或者反射传感器可以安装到该子组件中的固定位置。
在图6(b)-(e)中示出了移液尖端传感器的特定示例。图6(b)-(e)分别示出了包括移液尖端传感器的移液子组件的侧视图和正视图,该移液尖端传感器包括反射传感器(430)、传感器PCB(440)和托架(450)。图6(b)-(c)示出了没有移液尖端的子组件。图6(d)-(e)分别是包括附接到移液探针并且与传感器(430)相邻的一次性尖端(460)的移液子组件的侧视图和正视图。
泵用于驱动流体通过移液装置。本领域技术人员将能够选择用在该装置中的适当的泵,包括但不限于隔膜泵、蠕动泵和注射(或活塞)泵。泵还包括多端口阀以允许泵从不同的流体线路推拉流体。替选地,多个泵可以用于独立地控制不同的流体线路中的流体。
穿刺探针用于穿刺和移置辅助板的孔上的密封。穿刺探针优选地是尖的以便于穿刺。可选地,探针尖端的形状为锥体(例如,正方棱锥)以提供切割表面,这些切割表面在插入探针时提供将密封可再现地切割成部分。在一个实施例中,探针轴相对于辅助孔略小和/或具有与这些孔大致相同的形状,使得密封的切割部分针对这些孔的内壁折叠。
在一个实施例中,移液探针使用存储在移液尖端存储/废弃隔舱中的一次性移液尖端。移液器子组件的臂/导轨允许探针接入尖端存储/废弃隔舱,用于在移液探针上的尖端装载以及在使用之后的尖端去除。一次性移液尖端的使用减少了交叉污染并且其消除了试样遗留。替选地,可以使用固定尖端移液器。在一个实施例中,探针组件包括固定尖端移液器和一次性尖端移液器两者。除了将试剂和试样从一个管/孔转移到另一个管/孔之外,出租给移液探针的流体线路还可以连接到工作流体或稀释剂,使得可以使用探针将这些流体/稀释剂递送到管或孔。可选地,移液探针可以包括流体感测能力,例如使用电容传感器来检测探针何时接触管或孔中的流体。
超声传感器用于测量传感器下面的表面或液体的高度。超声传感器的使用提高了移液精度。可以通过使用超声传感器测量孔内的流体高度来配置试样递送。此外,超声传感器还可以通过调整探针在与孔壁接触时的位置来监控多孔板的孔内的移液探针的设置。移液探针还可以包括与移液轴成直线的三轴力传感器以提高移液精度。力传感器还可以用于移液探针的自对准/训练。此外,超声传感器可以用于(a)检测孔的箔密封是否已被穿刺;(b)对尖端隔舱中的一次性移液尖端计数;(d)确认尖端盒和/或辅助板被正确地装载到装置中;(d)检测带帽试样管的存在;以及(e)检测或确认试样管中和/或板的孔内的足够试样的存在。替选地,这些功能中的一个或多个功能可以由可选的光学传感器执行。
一次性移液尖端被存储并且丢弃在图7中所示的尖端隔舱中。尖端隔舱包括用于一个或多个单独的抽屉(520)的壳体(510),所述抽屉可以容纳标准的一次性尖端盒(530)(可获得自Axygen、Oiagen或Rainin)以及用于使用过的移液尖端的可去除废物容器(540)。还包括多位置尖端去除托架550。该托架具有U形槽,其尺寸被制为比移液器轴宽但是比一次性尖端的最宽区域窄。为了去除尖端,使移液器探针水平平移以将该轴定位在该槽中并且随后竖直平移直至托架使移液尖端脱离。在操作期间,使用设定图案或随机图案来选择所使用的特定槽,使得使用过的移液尖端沿废物容器的宽度均匀地分布。尖端的尺寸根据移液探针的尺寸、配送的试样/试剂的体积和/或其内安置尖端的板的尺寸而变化。在一个实施例中,尖端体积的范围是从约100 μL至500 μL。在另一实施例中,尖端体积的范围是从约200 μL至300 μL。在特定实施例中,尖端体积是约250 μL。
液体试剂子组件(图8)包括多个液体试剂(610)和废物(620)隔舱,并且用于在该装置中进行的化验的一个或多个步骤中使用。试剂/废物隔舱包括封闭内部体积的隔舱体以及用于递送试剂或接收废物的试剂或废物端口(630)。子组件中的隔舱的体积是可调整的,使得例如当在化验中消耗试剂并且试剂作为废物返回到隔舱时可以调整试剂和废物占用的隔舱体的体积的相对比例。隔舱体的总内部体积可以是该体中存储的液体的体积(例如隔舱中最初提供的试剂的体积)的不到约2倍、不到约1.75倍、不到约1.5倍、或者不到约1.25倍,因此使废物和试剂存储所需的空间最小化并且允许便利的一步试剂补充和废物去除。在某些实施例中,该装置具有试剂隔舱槽,其被配置为容纳隔舱并且可选地经由“推动-连接”或者“快速连接”装配向废物和试剂端口提供流体连接。
可选地,试剂和/或废物隔舱是可去除的。在一个实施例中,试剂和/或废物隔舱是可去除的,并且该装置进一步包括传感器,例如光学传感器,以监控试剂和/或废物隔舱中的(一个或多个)流体水平。替选地,液体试剂子组件可以包括电子刻度以监控试剂和废物池中的流体的重量,用于实时地跟踪试剂使用和可用性。一旦如传感器或刻度检测到的,试剂和/或废物隔舱达到特定的最小或最大容量,则该装置警告用户去除试剂或废物隔舱以补充和/或清空内容物。在一个实施例中,移液探针的电机与传感器或刻度通信,并且当试剂和/或废物隔舱达到最小或最大容量时,该装置禁用移液探针电机,例如探针传感器将关于隔舱容量的信息中继到仪器软件,该仪器软件随后使进一步的移液动作停止。
试剂和废物隔舱可以由位于子组件体中的可折叠袋提供。试剂和废物隔舱中的一个可以由可折叠袋提供并且另一个可以由隔舱体自身提供(即,隔舱体中的排除隔舱体中的任何可折叠袋限定的体积之外的体积)。除了第一试剂和废物隔舱之外,试剂盒可以进一步包括一个或多个另外的折叠试剂和/或废物隔舱,其连接到一个或多个另外的试剂和/或废物端口。替选地,试剂和废物隔舱中的一个或另一个可以由吹制成型塑料构造。
在一个实施例中,液体试剂子组件还包括在装置中的化验进行期间使用的试剂池(640)。在一个特定实施例中,每个试剂隔舱经由流体线路连接到容纳在化验期间使用的试剂体积的试剂池。针对移液器子组件和孔清洗子组件的流体线路直接从试剂池引出。实际上,试剂存储在试剂隔舱中并且预定体积的试剂从试剂隔舱配送到试剂池。该装置从试剂池抽取在化验中使用的流体。试剂隔舱和试剂池每个均连接到独立的流体传感器。池中的流体传感器监控池内的内部体积并且如果内部体积下降到预定水平以下,则将试剂从试剂隔舱配送到池。同样地,如果试剂隔舱的内部体积下降到预定水平以下,则流体传感器以信号通知操作者更换或重新填充试剂容器。由于在试剂隔舱中更换流体,因此双试剂隔舱/池组件使得该装置能够在该装置进行化验时连续地向化验提供流体,而不会中断仪器进行的化验处理。
图9中示出的孔清洗子组件包括穿刺探针(710)、孔清洗头(720)和清洗站(730)。孔清洗子组件还包括针对液体试剂子组件的流体连接。孔清洗子组件用于穿刺对测试板的孔进行密封的箔,向测试板递送流体,清洗移液子组件的移液探针并且丢弃来自移液器的废物。
如同移液器子组件中的穿刺探针,孔清洗子组件的穿刺探针用于穿刺和移置测试板的孔上的密封。在一个实施例中,孔清洗子组件还包括密封去除工具,用于从测试板的孔去除密封。去除密封可以包括穿刺测试板的孔上的密封以及可选地将密封切割成部分(例如,通过使用穿刺尖端上的切割边缘)并且使这些部分针对孔的内壁折叠。在一个实施例中,密封去除工具是穿刺探针,其包括i)穿刺部分,具有朝向顶点变细以便在穿刺方向(穿刺操作期间的平移轴)的一个末端处形成穿刺尖端的外表面,以及ii)密封移置部分,被布置为沿穿刺方向与穿刺部分相邻。在某些特定实施例中,密封移置部分具有垂直于穿刺方向的横截面形状,其被选择为基本上与探针将在其上操作的孔的开口的形状一致。探针可以相对于孔开口略小以便允许探针滑动到孔开口中,并且针对孔壁按压或折叠被穿刺的密封。这种方法可以用于去除作为使用位于孔上方的检测器(例如,光检测器和/或光成像装置)检测孔中的化验信号时的障碍物的密封。可以基于特定膜的厚度选择适当的间隙,和/或适当的间隙可以被选择为小于约0.1英寸、小于约0.2英寸或者小于约0.3英寸。
在穿刺探针的一个示例中,密封移置部分的横截面形状是圆形。在另一示例中,它是正方形或者具有圆角的正方形。穿刺部分的形状可以是锥形的。替选地,它可以包括暴露的切割边缘,其例如在径向方向上从尖端延伸并且可以用于在穿刺期间切割密封并且协助使密封针对孔壁可再现地折叠。在一个特定实施例中,尖端的形状是锥体,该锥体的边缘提供了暴露的切割边缘。
在某些实施例中,穿刺探针是弹簧装载的,使得板密封上的探针沿穿刺方向的最大向下力由弹簧的弹簧常数限定。探针还可以包括与密封移置部分相邻的板停止部分,其限定了穿刺探针进入孔的最大行进距离。在一个特定示例中,该停止部分是具有如下宽度的探针区域,该宽度过大以至于不能进入孔,并且该最大距离由该停止部分撞击孔顶部所处的距离限定。
孔清洗头被配置为通过从孔抽吸流体并且将其更换为新鲜的清洁流体来清洗孔。在一个特定实施例中,清洗头被安装在用于使穿刺探针在竖直方向上并且可选地在一个或多个水平方向上平移的平移门架上。此外,外壳顶部具有一个或多个移液孔隙并且滑动的不透光门具有一个或多个移液孔隙。滑动的不透光门具有移液位置,其中外壳顶部中的移液孔隙与滑动不透光门中的移液孔隙对准。移液平移台被安装在外壳顶部上并且被配置为使得当滑动的不透光门处于移液位置时,移液探针可以下降以接入位于外壳顶部中的移液孔隙下面的孔。
清洗头包括一个或多个竖直管元件(探针),这些元件包括通过其配送或抽吸流体的下开口。在一个实施例中,下开口是钝管末端。可选地,该末端可以被开槽以允许当该开口被按压到平坦表面上时流体通过该开口移动。在某些实施例中,配送器包括两个或更多个管元件。在一个特定示例中,不同的试剂通过不同的管元件配送。在另一特定示例中,一个管元件用于配送试剂而另一管元件用于抽吸废物。多个管元件可以被配置成多种布置,例如配置成平行的管或者同心的管。
在一个实施例中,孔清洗头包括多管阵列,其包括阵列中心处的一个或多个配送管元件以及阵列外围周围的多个抽吸管元件。在特定实施例中,该阵列包括阵列中心处的两个配送管元件,每个配送管元件包括用于在化验期间使用的缓冲剂和/或稀释剂的独立的流体通道。抽吸管元件围绕配送管元件并且被设置为与多孔测试板的孔底部的外部部分对准。在一个特定实施例中,测试板的孔是正方形并且多管阵列的配送管元件被配置成正方形以与测试板的孔的四个角的内部对准。替选地,测试板的孔是圆形并且配送管元件被配置成圆形以与测试板的孔的内圆周周围的四个近似等距位置的内部对准。优选地,针对每个抽吸管元件的流体线路链接到独立的泵或真空源(或者单个高容量真空源),使得每个线路上的真空不受其他线路正在抽真空还是抽空气的影响。在一个实施例中,配送管元件由四个抽吸管元件围绕并且配送管元件可以被设置在相对孔底部的与抽吸管元件不同的高度(例如,比抽吸管元件更大的高度)。实际上,从配送管元件配送缓冲剂或稀释剂并且抽吸管元件从孔的四个角抽吸流体。该配置防止流体液滴粘附到孔底部的外部位置。在一个特定实施例中,包括两个配送线路:用于在清洗步骤期间配送清洗流体的线路和用于在孔分析之前配送化验读取缓冲剂(例如ECL读取缓冲剂)的线路。
本发明包括用于使用移液装置向容器(例如,多孔板的孔)添加流体或者从容器抽回流体的方法。一种方法牵涉连续的清洗并且包括(a)通过使平移台下降直至抽吸探针处于触及容器的底表面的孔底部上方的第一预定高度,使移液探针下降到容器中,(b)通过头上的抽吸探针从孔抽吸流体;(c)使台上升直至抽吸探针处于第二较高预定高度;(d)从配送探针连续地配送清洗缓冲剂,同时从抽吸探针抽吸流体,以生成连续的清洗动作;(e)使平移台下降到第一预定高度;(f)通过抽吸探针从孔抽吸流体以及(g)使清洗头从孔上升。另一方法使用离散的清洗并且包括(a)通过使平移台下降直至抽吸探针处于触及容器的底表面的孔底部上方的第一预定高度,使移液探针下降到容器中,(b)通过头上的抽吸探针从孔抽吸流体;(c)可选地,使台上升直至抽吸探针处于第二较高预定高度;(d)从配送探针将预定体积的试剂配送到孔中;以及(e)使清洗头从孔上升。通过组合一个或多个连续和/或离散的清洗步骤,可选地包括清洗之间的板晃动步骤,可以实现提高清洗质量。
在本发明的一个实施例中,清洗头平移门架还可以用于操作测试板孔穿刺工具。如图9中所示,清洗头(720)包括开槽调整片(722),其可以在上面平移使得它啮合穿刺工具(710)中的凹槽(712)。随后可以使用清洗头的部分下降以使穿刺工具下降到不透光外壳中以便穿刺化验板的孔。
此外,孔清洗子组件的移液探针可以配备有超声、光学和/或力传感器以确认向测试孔中的准确流体递送。
提供了一种使用用于在多孔板中进行测量的装置的方法。这些板可以是传统的多孔板。可以使用的测量技术包括但不限于本领域中已知的技术,诸如基于细胞培养的化验、结合化验(包括凝集测试、免疫测定、核酸杂交化验等)、酶化验、比色化验等。其他适当的技术对于本领域普通技术人员将是容易显见的。
用于测量分析物量的方法还包括通过检测可以(例如,通过使用分析物的标记结合伴侣)直接地或者间接地附接到分析物的标记来测量分析物的技术。适当的标记包括可以直接视觉化的标记(例如,在视觉上可以看见的颗粒以及生成诸如光散射、光吸收率、荧光、化学发光、电化学发光、放射性、磁场等的可测量信号的标记)。可以使用的标记还包括酶或者具有导致诸如光散射、吸收率、荧光等的可测量信号的化学活性的其他化学反应物种。例如,由于诸如吸收率、荧光、化学发光、光散射等的可测量性质的相对于基体的差,产物的形成可以是可检测的。可以与根据本发明的固相结合方法一起使用的某些(但非所有)测量方法可以受益于或者需要清洗步骤以从固相去除未结合的成分(例如,标记)。
在一个实施例中,利用本发明的装置进行的测量可以采用基于电化学发光的化验格式,例如基于电化学发光的免疫测定。ECL的高灵敏度、宽动态范围和选择性是医疗诊断的重要因素。商用ECL仪器已展示了出众的性能,并且它们出于包括它们的出色灵敏度、动态范围、精度和复杂试样基质容忍的原因而已被广泛使用。可以被诱发发射ECL的物种(ECL活性物种)已被用作ECL标记,例如(i)有机金属化合物,其中金属来自例如VIII族的贵金属,包括含Ru和含Os的有机金属化合物,诸如三联吡啶钌(RuBpy)部分,以及(ii)发光氨和相关化合物。与ECL标记一起参与ECL过程的物种此处被称为ECL共反应剂。通常使用的共反应剂包括来自RuBpy的用于ECL的叔胺(例如,参见美国专利第5,846,485号)、草酸盐和硫酸盐,以及来自发光氨(例如,参见美国专利第5,240,863号)的用于ECL的过氧化氢。ECL标记生成的光可以用作诊断过程中的报告器信号(Bard等人的美国专利第5,238,808号,通过引用合并于此)。例如,ECL标记可以共价偶联到结合剂,诸如抗体、核酸探针、受体或配位体;通过测量从ECL标记发射的ECL,可以监控结合相互作用中的结合试剂的参与。替选地,来自ECL活性化合物的ECL信号可以指示化学环境(例如,参见美国专利第5,641,623号,其描述了监控ECL共反应剂的形成或破坏的ECL化验)。对于关于ECL、ECL标记、ECL化验以及用于进行ECL化验的仪器设备的更多背景,参见美国专利第5,093,268号、第5,147,806号、第5,324,457号、第5,591,581号、第5,597,910号、第5,641,623号、第5,643,713号、第5,679,519号、第5,705,402号、第5,846,485号、第5,866,434号、第5,786,141号、第5,731,147号、第6,066,448号、第6,136,268号、第5,776,672号、第5,308,754号、第5,240,863号、第6,207,369号、第6,214,552号和第5,589,136号以及公布的PCT第WO99/63347号、第WO00/03233号、第WO99/58962号、第WO99/32662号、第WO99/14599号、第WO98/12539号、第WO97/36931号和第WO98/57154号,所有这些文献通过引用合并于此。
在某些实施例中,采用如美国申请10/185,274、10/185,363和10/238,391中描述的适于在电化学发光(ECL)化验中使用的板。在每次从一个孔检测ECL的化验方法中,这些孔中的电极和电极接触适于允许每次将电能施加到仅一个孔中的电极。该装置可以特别良好地适于执行包含干试剂和/或密封孔的板中的化验,例如如Glezer等人的美国申请11/642,970中描述的那样。
在一个实施例中,本发明提供了一种使用多孔化验测试板和多孔辅助板进行测量的方法。该方法可以包括如下步骤:
(a)将试样和/或试剂配送到辅助板的第一辅助孔中;以及
(b)将试样和/或试剂从辅助孔转移到化验测试板的第一测试孔。
该方法可以进一步包括在另外的辅助孔和测试孔中重复步骤(a)和(b)。可以使用相同的试样和/或试剂或者不同的试样和/或试剂来重复这些步骤。
试样和试剂两者可以被配送到辅助孔中以在化验测试板中的进一步化验之前稀释试样。向其中配送试样和/或试剂的辅助孔可以包含液体或干燥的辅助试剂,其混合或重组到配送的试样和/或试剂中。
配送步骤(a)可以用作预处理步骤以制备用于化验测试板中的分析的试样或试剂(例如,通过稀释试样、提供最优地呈现试样中的生物标志物的条件、提供适于化验测量的化验基质、提供化验测量中使用的化验试剂等)。该步骤可以用于在配送的试样和/或试剂中重组在辅助板中提供的干燥化验试剂。因此,转移步骤(b)可以包括将预处理试样和/或试剂和/或重组的干燥试剂从辅助孔转移到测试板的孔。
在本发明的一个实施例中,一种使用多孔化验板和多孔辅助板进行测量的方法牵涉依次地将试样和/或试剂转移到辅助板中的多个不同的辅助孔(例如,将试样和/或试剂转移到第一孔,并且随后从第一孔转移到第二孔,随后从第二孔转移到第三孔等)。可以执行这样的过程以例如串行地稀释试样和/或试剂、使试样暴露于为提取/呈现生物标志物所需的反应条件以及随后在将试样转移到化验板之前淬灭/中和反应条件、和/或将多种干燥的辅助试剂重组到试样和/或试剂中。该方法可以包括如下步骤:
(a)将试样和/或试剂配送到辅助板中的第一辅助孔集合中的第一辅助孔中;以及
(b)将试样和/或试剂从第一集合中的第一辅助孔转移到第一集合中的第二辅助孔;
(c)可选地,依次地将试样转移到第一集合中的一个或多个另外的辅助孔;以及
(b)将已经历步骤(b)或步骤(c)(如果执行了可选步骤(c))的转移步骤的试样和/或试剂转移到化验测试板的第一测试孔。
该方法可以进一步包括在另外的测试孔和辅助孔集合中重复步骤(a)和(b)。可以使用相同的试样和/或试剂或者不同的试样和/或试剂重复这些步骤。
在一个实施例中,一个、两个或更多个化验测试板被支撑在板平移台上并且该方法包括经由板平移台平移(一个或多个)测试板(例如参见图3的板平移台230)。在化验孔的处理期间,该方法可以进一步包括将板平移台平移到将孔与装置的某些部件对准的一个或多个预先限定的处理位置。作为示例,可以存在其中仪器移液器可以接入孔的移液位置、其中仪器清洗探针可以接入孔的清洗位置以及其中孔与信号诱发和/或检测部件(例如在用于ECL化验的仪器设备的情况下,电接触机构和ECL成像部件)对准的分析位置。该方法可以进一步包括(i)使第一化验测试板从输入板叠置器下降到板平移台上的第一化验板位置,(ii)使板平移台平移到针对第一化验测试板的一个或多个孔的一个或多个预先限定的处理位置,以及(iii)使第一化验测试板从板平移台上升到输出板叠置器。可选地,板平移台包括第二化验板位置,步骤(i)进一步包括使第二化验测试板从输入板叠置器下降到板位置台上的第二化验板位置,步骤(ii)进一步包括使板平移台平移到针对第二化验测试板的一个或多个孔的一个或多个预先限定的处理位置,并且步骤(iii)进一步包括使第二化验测试板从板平移台上升到输出板叠置器。
本发明的方法中使用的装置可以被配置为实现使用过的测试板或辅助板的更换而不中断仪器接受和处理新的试样的能力。因此,这些方法可以包括:使用第一化验测试板(或辅助板)的孔处理试样,确定第一化验测试板(或辅助板)的所有孔何时已被调拨(commit),使用第二化验测试板(或辅助板)的孔处理另外的试样。这些方法可以进一步包括:确定第一化验测试板(或辅助板)的处理何时完成,将第一化验测试板(或辅助板)更换为第三化验测试板(或辅助板),确定第二化验测试板(或辅助板)的所有孔何时已被调拨并且使用第三化验测试板(或辅助板)的孔处理另外的试样。这样的序列可以无限地用于在板被用完时更换板,而不中断试样处理工作流。在一个实施例中,本发明的仪器(例如,图1(a)的仪器)用于执行化验方法,该化验方法包括:
(i)使第一多孔化验测试板从输入板叠置器下降到板平移台上的第一化验板位置,
(ii)使第二多孔化验测试板从输入板叠置器下降到板平移台上的第二化验板位置,
(iii)将第一和第二辅助板锁到第一和第二辅助板位置中,其中辅助板包括许多辅助孔集合,其对应于化验测试板中的测试孔的数目,
(iv)使用第一化验测试板的孔和第一辅助板的集合来处理试样,
(v)确定第一测试和辅助板的所有孔和集合何时已被调拨用于试样,
(vi)使用第二化验测试板的孔和第二辅助板的集合来处理另外的试样,
(vii)确定第一测试和辅助板的处理何时完成并且使第一测试板上升到输出板叠置器并且释放第一辅助板,
(viii)使第三多孔化验测试板从输入板叠置器下降到第一化验板平移台,
(ix)将第三辅助板锁到第一辅助板位置中,
(x)确定第二测试和辅助板的所有孔和集合何时已被调拨用于试样,
(v)使用第三化验测试板的孔和第三辅助板的集合来处理进一步另外的试样。
在上文刚刚描述的方法中,化验测试板中的孔数目与辅助板中的孔集合的数目匹配,使得耗材两者以相同速率被使用并且可以同时更换。在替选实施例中,辅助板中的孔集合的数目可以是测试板中的测试孔的数目的倍数(例如,2、3、4等)或甚至因素(例如,2、3、4等)。在该情况下,将每n个(例如,每两个、三个或四个)测试板更换辅助板或者将每n个(例如,每两个、三个或四个)辅助板更换测试板。在另一替选实施例中,每个板的测试孔和辅助孔集合的数目被设定为任何特定比率并且该方法针对测试板和辅助板提供独立的板使用监控和板更换。
一种在自动化仪器中测量多个试样的方法是牵涉在开始对下一试样的分析之前完成一个试样的试样分析的串行试样过程,即提供低试样吞吐量的过程。该串行方法通常不是时间高效的,特别是在特定的仪器部件(移液器、成像子系统等)仅在试样分析期间在短暂时段期间活动的情况下。为了提高吞吐量,可以在先前试样的处理正在进行的同时通过交错调度方法开始试样的处理,该交错调度方法利用特定部件未被用于处理先前试样时的时间段。
这种方法的一个实施例是连续的交错过程,其是基于处理步骤的重复块。该块被进一步分解成专用于仪器在试样处理序列期间执行的不同动作的时间片段。在一个时间片段期间,如果存在处于化验过程中的用于接收动作的正确阶段,则仪器执行与该时间片段相关联的动作,否者在该时间片段期间不采取动作。作为示例,化验过程可以具有专用的试样添加时间片段,在该时间片段期间仪器移液器将试样从试样管转移到测试孔或辅助孔。如果试样在试样队列中可用,则该动作将发生。如果在队列中不存在试样,则移液器将在该时间片段中坐着闲置。相似地,化验过程可以具有专用的测试孔清洗时间片段,在该时间片段期间已到达培养阶段终点的孔将在进一步处理或分析之前被清洗。如果在给定块期间没有试样到达培养阶段的终点,则孔清洗部件将在该时间片段期间保持闲置。为了获得另外的时间效率,例如如果不同时间片段中的动作使用可以彼此独立地操作的部件,则时间片段可以交叠。还可以存在在块内不交叠的时间片段,特别是在时间片段均需要专门使用相同仪器部件的情况下。
优选地,运行如上文所述的连续交错过程的仪器包括具有软件调度器的计算机控制,其在特定过程块中的特定时间片段期间对孔或试样(如果有的话)起作用的任何给定时间,跟踪在仪器上运行的所有化验的状态。上述调度方法确保了使用基本上相同的化验方案和定时来处理所有孔同时遵循公平简单的调度算法。替选地,软件调度器可以如用户确定的那样被编程以调整方案中的一个或多个步骤。
处理块可以包括但不限于选自由如下组成的组的一个或多个时间片段:
(a)一个或多个辅助板试样添加阶段,其中移液子组件啮合以将试样从试样管转移到辅助板的孔并且其中移液子组件可以进一步啮合以穿刺孔上的密封、将稀释剂添加到孔和/或混合孔的内容物;
(b)一个或多个辅助板试样转移阶段,其中移液子组件在将试样从辅助板的第一孔转移到辅助板的第二孔时啮合,并且其中移液子组件可以进一步啮合以穿刺第二孔上的密封、将稀释剂添加到第二孔和/或混合第二孔的内容物;
(c)一个或多个试剂重组阶段,其中移液子组件在将稀释剂添加到辅助板的孔时啮合并且其中移液子组件可以进一步啮合以穿刺孔上的密封和/或混合孔的内容物;
(d)一个或多个测试板添加阶段,其中移液子组件在将试剂或试样从试样管或辅助孔转移到化验测试板的测试孔时啮合;
(e)一个或多个化验孔清洗阶段,其中清洗子组件在清洗化验测试板的孔时啮合,并且其中清洗子组件可以进一步啮合以向孔添加读取缓冲剂;
(f)一个或多个检测阶段,其中检测子组件在从化验测试板的孔检测并且可选地诱发化验信号时啮合;
(g)一个或多个化验孔穿刺阶段,其中清洗子组件在穿刺化验测试板的孔时啮合;
(h)一个或多个化验测试板晃动阶段,其中板平移台啮合以晃动固持在台上的化验测试板
(i)一个或多个耗材标识符信息转移阶段,其中读取或更新耗材上的标识符;以及
(i)一个或多个仪器准备/维护阶段,其可以包括流体灌注(priming)阶段、探针清洁阶段、板装载和卸载阶段等。
本发明包括化验过程,其中向化验操作(其可以包括上述的一个或多个化验操作)给予过程块(块1、2、3等)的重复序列内的时间片段,该过程包括:
(a)执行用于分析第一试样的过程块1中的第一化验操作集合,其中向第一化验操作集合给予每个过程块内的第一时间片段集合;
(b)执行用于分析第一试样的过程块1+n中的第二化验操作集合,其中向第二化验操作集合给予每个过程块内的第二时间片段集合并且n是≥1的整数;
(c)执行过程块1+x期间的用于分析第二试样的第一化验操作集合,其中m是整数并且1≤x≤n;以及
(d)执行过程块1+x+n期间的用于分析第二试样的第二化验操作集合。
化验过程可以进一步在另外的过程块中的另外的时间片段中针对每个试样执行的另外的化验操作。例如,第一试样的分析可以进一步包括过程块1+n+m中的第三化验操作集合和/或过程块1+n+m+o中的第四化验操作集合等等,其中m和o是≥1的整数并且向每个化验操作集合给予它们的在处理块内的专用时间片段。以此类推,第二试样的分析将进一步包括执行块1+x+m和1+x+o中的第三和/或第四操作集合。
化验过程还可以进一步包括对另外的试样执行化验操作(或者对相同试样执行重复的分析),例如,可以通过在过程块1+x+y和1+x+y+z中对第三和/或第四试样执行第一化验操作集合来执行这些试样的分析,其中y和z是≥1的整数,并且使用与第一和第二试样相同的定时来执行对每个试样的后继操作。在本发明的一个实施例中,在连续的一系列多个过程块(例如,针对一系列的2、3、10、48、49、96、97、192、193或者更多过程块)中的每个过程块期间针对新的试样(或者针对旧的试样的重复)执行第一化验操作集合。如前所述,如果不存在需要特定处理块期间的特定处理动作的试样,则可以省略该处理动作。优选地,仪器调度器被配置为允许省略动作而不影响处理块的时长或者处理块内的其他动作的定时。
化验过程可以包括牵涉创建化验反应混合物(例如,通过使试样与辅助孔或化验测试孔中的试剂组合)的操作以及牵涉分析或者进一步处理化验反应的产物的操作(例如,清洗孔、诱发和/或检测化验、将反应产物从辅助孔转移到另一辅助孔或者化验测试孔)。两种操作均可以在过程块内的限定时间处发生。替选地,化验反应混合物可以在初始处理块(例如,处理块1)中创建并且可以在后继的处理块(例如,处理块1+n)中分析/处理产物。初始和后继块之间的中间块的数目(n值)的选择提供了一种用于设定化验反应的培养时间的可配置方法。化验过程的过程块可以包括一个或多个化验测试板晃动阶段,其可以用于混合测试板中的溶液并且加速测试板中的化验反应。在本发明的一个实施例中,化验过程被配置为使得当正在化验板中处理试样时,每个过程块包括基本上相同的一系列晃动阶段,不论在这些块中是否正在发生其他过程操作(例如,在正在培养试样时的过程块期间,但是不存在需要其他操作的试样)。该方法可以用于消除在化验测试板中执行的化验反应中针对每个试样观察到的由于晃动式样的变化引起的化验信号的显著可变性。
某些仪器维护操作(例如,流体线路的灌注或者化验测试板、辅助板和/或其他耗材的更换)可以以相对不频繁的间隔发生,并且例如可以不需要针对每个试样或者在每个过程块中发生。(如上文所述的)连续的交错化验过程可以包括一个或多个这样的维护操作,包括更换化验测试板同时维持连续操作。
在包括维护操作的化验过程的一个实施例中,每个过程块包括用于这些维护操作的时间片段;软件调度器可以基于仪器使用或者维护日程而调度一些过程块中的操作并且从其他过程块省略它们。
在包括维护操作的过程的替选实施例中,当需要某些维护功能(例如,更换化验测试板和/或其他耗材)时,正常过程块被替换为维护过程块。在维护过程块中,与开始新试样的处理相关联的时间片段被省略并且替换为与维护操作相关联的时间片段。如果在试样队列中存在等待的试样,则使这些试样的处理的开始延后一个过程块。在该实施例中,维护过程块被设计为使得它具有与正常过程块相同的时长并且使得对正在处理(in-process)的试样的操作的定时不受影响。
在包括维护操作的过程的另一替选实施例中,当需要维护操作时,正常过程块被替换为维护过程块,其中与处理试样相关联的时间片段被省略并且替换为与维护操作相关联的时间片段(可选地,与诸如板晃动的受控试样培养相关联的时间片段被保持)。维护过程块被设计为使得它具有与正常过程块相同的时长并且使得处于块期间的培养阶段的任何化验不受影响。在一种用于在这样的维护块中调度维护操作的方法中,软件调度器预先确定维护块何时将运行并且如果新试样将需要在调度的维护块期间的处理操作(除了晃动)则不将这些试样引入到任何前面的块中。此外,调度器可以基于试样队列和正在处理的试样的状态确定存在开放过程块,其中没有试样需要处理(除了晃动)并且将维护块插入到该时隙中。在不同的调度方法中,每k个过程块被预先调度作为维护块(其中k是任何整数,可选地介于4和24之间或者6和12之间)。在这些给定的维护块中的任何一个中,可以根据维护要求来执行或省略特定的维护功能。在该方法中,与特定试样相关联的化验操作(除了晃动)被k的倍数隔开以确保在维护块期间不需要试样处理(例如,如果k是6,则试样的处理可以在块1中开始,并且另外的处理步骤可以在块7中发生并且最终的处理步骤可以在块31中发生)。
本发明包括一种化验过程,其中向化验操作给予过程块(块1、2、3等)的重复序列内的时间片段,该过程包括:
(a)在过程块1中针对第一试样执行第一化验操作集合,包括
(i)将第一试样从试样管转移到辅助板中的第一辅助孔集合中的第一孔并且使第一试样与化验试剂(其可以是在辅助孔中提供的干燥试剂)组合;
(ii)在辅助孔中混合第一试样;
(b)在后继过程块(块1+n,其中n是≥1的整数)中针对第一试样执行第二化验操作集合,包括
(i)将第一试样从第一辅助孔集合中的第一孔转移到第一辅助孔集合中的第二辅助孔并且使试样与化验试剂(其可以是在辅助孔中提供的干燥试剂)组合;
(ii)在辅助孔中混合第一试样;
(iii)将第一试样转移到化验测试板中的第一化验孔;
(c)在后继过程块(块1+n+m,其中m是≥1的整数)中针对第一试样执行第三化验操作集合,包括
(i)将化验稀释剂配送到第一辅助孔集合中的第三孔并且重组孔中的干化验试剂;
(ii)清洗第一化验孔(例如,通过抽吸孔的内容物并且将清洗缓冲剂配送到该孔的一个或多个循环);
(iii)抽吸第一化验孔的内容物;
(iv)将重组的干试剂从第一辅助孔集合中的第三孔转移到第一化验孔;
(d)在后继过程块(块1+n+m+o,其中o是≥1的整数)中针对第一试样执行第三化验操作集合,包括
(i)清洗第一化验孔(例如,通过抽吸孔的内容物并且将清洗缓冲剂配送到该孔的一个或多个循环);
(ii)可选地,抽吸第一化验孔的内容物并且向孔配送检测缓冲剂(例如,ECL读取缓冲剂);
(iii)从第一化验孔诱发和/或检测化验信号;
(e)针对一个或多个另外的试样执行步骤(a)-(d),开始不同的过程块中的一个或多个另外的试样中的每个,并且针对每个试样使用不同的化验孔和不同的辅助孔集合。
本发明还包括具有如下修改中的一个或多个的替选实施例:
(1)步骤(a)和(b)中的操作可以在一个过程块中执行(在该情况下n=0);
(2)步骤(b)中的操作可以被省略(在该情况下n=0)并且步骤(a)进一步包括(iii)将第一试样转移到化验测试板中的第一化验孔;
(3)步骤(c)中的操作被省略(在该情况下m=0);
(4)使用两个或更多个另外的化验孔和辅助孔集合,在每个过程块中对两个或更多个试样执行步骤(a)-(d)中的操作集合(例如,步骤(a)(i)可以进一步包括将第二试样从第二试样管转移到第二辅助孔集合中的第一孔,等等);和/或
(5)在另外的化验孔和辅助孔集合中重复针对试样的步骤(a)-(d)中的操作集合(例如,步骤(a)(i)可以进一步包括将第一试样转移到第二辅助孔集合中的第一孔并且步骤(b)(iii)可以进一步包括将第一试样从第二辅助孔集合转移到第二化验孔)。
该过程可选地还包括更换使用过的化验测试板和/或辅助板并且可以包括执行如上文所述的维护块。
在一个实施例中,该方法包括(a)将试样管架引入到试样架子组件中;(b)从试样架子组件上的标识符读取试样和化验特定信息和/或读取用户手工输入到计算机用户接口中的试样和化验特定信息;(c)将辅助板引入到辅助板子组件;(d)从辅助板上的标识符读取化验特定信息;(e)将测试板引入到不透光外壳的板引入孔隙中;(f)从测试板上的标识符读取化验特定信息;(g)密封板引入孔隙的门,(f)使测试板平移以使一个或多个孔设置在光检测器下面,(g)使用移液臂子组件使辅助板的一个或多个辅助孔中的试剂再水化和/或使用移液臂子组件预处理测试板的一个或多个孔;(h)从试样架子组件的试样管收集试样体积并且将该试样体积移液到化验测试板的孔中;(i)从辅助板收集试样试剂并且将这些试剂配送到化验测试板的孔中;(j)检测来自一个或多个孔的发光,(k)使用辅助板的另外的辅助孔,对测试板的另外的孔重复一个或多个前述步骤;(j)把使用过的测试板平移到板升降器;(k)使板升降器上升;以及(l)从板引入孔隙去除测试板。
该方法还可以可选地包括如下步骤中的一个或多个:(i)预处理辅助板的辅助孔中的试样和/或试剂并且将该预处理过的试样和/或试剂移液到或者移液出测试板的一个辅助孔;(ii)分别从辅助板和/或测试板的一个或多个辅助孔和/或孔去除密封,或者(iii)将电能施加到一个或多个测试板孔中的电极(例如,以诱发电化学发光)。
这些装置、耗材和方法可以用于对临床试样进行化验。它们可以特别良好地适于以多孔板化验格式进行自动化的试样制备和分析。可以检测的生物制剂包括病毒、细菌、真菌和寄生病原体以及生物毒素。可以检测制剂自身或者可以通过测量从制剂得到的物质来检测它们,这些物质包括但不限于细胞片段、蛋白质、核酸、脂质、聚糖和毒素。
这里描述的装置和化验耗材可以用于执行化验检验。在试样中可以测量的分析物检验例如包括与疾病状态或生理条件相关联的分析物或行为的化验检验。某些这样的检验包括如下的检验:细胞因子和/或它们的受体(例如,TNF-alpha、TNF-beta、ILl-alpha、ILl-beta、IL2、IL4、IL6、IL-10、IL-l2、IFN-y等中的一个或多个)、生长因子和/或它们的受体(例如,EGF、VGF、TGF、VEGF等中的一个或多个)、滥用药物、治疗药物、维生素、病原体特异性抗体、自体抗体(例如,指向Sm、RNP、SS-A、SS-alpha、J0-1和Scl-70抗原的一个或多个抗体)、过敏原特异性抗体、肿瘤标志物(例如,CEA、PSA、CA-125 II、CA 15-3、CA 19-9、CA 72-4、CYFRA 21-1、NSE、AFP等中的一个或多个)、包括充血性心脏病和/或急性心肌梗塞的心脏病的标志物(例如,肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、肌球素、CKMB、髓过氧物酶、谷胱甘肽过氧化物酶、β-钠尿蛋白质(BNP)、alpha-钠尿蛋白质(ANP)、内皮素、醛固酮、C-反应蛋白质(CRP)等中的一个或多个)、与止血相关联的标志物(例如,纤维蛋白单体、D-二聚物、凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血素片段1和2、抗Xa因子等中的一个或多个)、急性病毒性肝炎感染的标志物(例如,A型肝炎病毒的IgM抗体、B型肝炎核心抗原的IgM抗体、B型肝炎表面抗原、C型肝炎病毒的抗体等中的一个或多个)、阿尔茨海默病的标志物(alpha-淀粉状蛋白、beta-淀粉状蛋白、Aβ42、Aβ40、Aβ38、Aβ39、Aβ37、Aβ34、tau-蛋白质等)、骨质疏松症的标志物(例如,交联Nor C-端肽、总脱氧吡啶啉、自由脱氧吡啶啉、骨钙素、碱性磷酸酶、I型胶原质的C-端前肽、骨特异性碱性磷酸酶等中的一个或多个)、生育状态或者生育相关紊乱的标志物(例如,雌二醇、孕酮、促卵泡激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)、泌乳刺激素、hCG、睾丸激素等中的一个或多个)、甲状腺紊乱的标志物(例如,甲状腺激素(TSH)、总T3、自由T3、总T4、自由T4和逆T3中的一个或多个)、以及前列腺癌的标志物(例如,总PSA、自由PSA、复合PSA、前列腺酸性磷酸酶、肌酸激酶等中的一个或多个)。本发明的某些实施例包括测量例如与特定疾病状态或生理条件相关联的一个或多个、两个或更多个、四个或更多个或者十个或更多个分析物(例如,诸如以上列出的在检验中编组在一起的分析物;例如,用于甲状腺紊乱的诊断的检验可以包括例如甲状腺激素(TSH)、总T3、自由T3、总T4、自由T4和逆T3中的一个或多个)。
优选的检验还包括用于测量DNA或RNA水平的核酸阵列。这样的阵列可以用于检测例如与特定生物体或病原体的存在、特定疾病状态的存在、特定基因型等相关联的核酸。在一个实施例中,这样的阵列用于测量针对细胞因子、生长因子、凋亡途径的成分、P450酶的表达、肿瘤相关基因的表达、病原体(例如,以上列出的病原体)等的mRNA编码的mRNA水平。优选的检验还包括基因分型个体(例如,SNP分析)、病原体、肿瘤细胞等的核酸阵列。优选的检验还包括酶和/或酶基体(例如,与泛素化、蛋白酶活性、激酶活性、磷酸酶活性、核酸处理活性、GTP酶活性、鸟嘌呤核苷酸交换活性、GTP酶活化活性等相关联的基体和/或酶)的库。优选的检验还包括受体或配位体的库(例如,G-蛋白质偶联受体、酪氨酸激酶受体、核激素受体、细胞粘附分子(整联蛋白、VCAM、CD4、CD8)、主要组织相容性复合体蛋白质、烟碱性受体等的检验)。优选的检验还包括来自不同的源(例如,来自不同的细胞类型、细胞系、组织、生物体、活化状态等)的细胞、细胞膜、膜片段、重组膜、细胞器官等的库。
还提供了一种用于对生物制剂进行化验的方法。在一个实施例中,该方法是结合化验。在另一实施例中,该方法是固相结合化验(在一个实施例中,固相免疫测定)并且包括接触具有一个或多个结合表面的化验组分,该一个或多个结合表面结合化验组分中存在的所关注的分析物(或者其他结合竞争者)。该方法还可以包括利用一种或多种检测试剂接触化验组分,该一种或多种检测试剂能够特定地与所关注的分析物结合。根据优选实施例的多重结合化验方法可以牵涉本领域中可用的许多格式。适当的化验方法包括夹心或竞争结合化验格式。在美国专利第4,168,146号和第4,366,241号中描述了夹心免疫测定的示例。竞争免疫测定的示例包括在授予Buechler等人的美国专利第4,235,601号、第4,442,204号和第5,208,535号中公开的竞争免疫测定。在一个示例中,可以以竞争免疫测定格式有利地测量诸如海洋毒素和真菌毒素的小分子毒素。
可以用作检测试剂、结合表面的结合成分和/或桥连试剂的结合试剂包括但不限于抗体、受体、配位体、半抗原、抗原、抗原表位、模拟表位(mimitope)、适配体、杂交伴侣和插层剂。适当的结合试剂组分包括但不限于蛋白质、核酸、药物、类固醇、激素、脂质、聚糖和它们的组合。术语“抗体”包括完整的抗体分子(包括通过抗体亚单位的体外重联组装的混合抗体)、抗体片段以及包括抗体的抗原结合部位的重组蛋白质构造(如例如Porter &Weir, J.Cell Physiol., 67 (Suppl 1):51-64, 1966;Hochman等人, Biochemistry 12:1130-1135, 1973中描述的,这些文献通过引用合并于此)。该术语还包括完整的抗体分子、抗体片段以及例如通过引入标记而进行化学修改的抗体构造。
如此处使用的测量被理解为涵盖定量和定性测量,并且涵盖出于多种目的执行的测量,包括但不限于检测分析物的存在、量化分析物的数量、识别已知的分析物和/或确定试样中的未知分析物的身份。根据一个实施例,第一结合试剂和第二结合试剂结合到一个或多个结合表面的数量可以被呈现为试样中的分析物的浓度值,即每试样体积的每种分析物的数量。
可以使用基于电化学发光的化验格式检测分析物。优选地使用在电极表面上固定或者以其他形式收集的结合试剂执行电化学发光测量。特别优选的电极包括丝网印刷碳墨电极,其可以在特殊设计的盒和/或多孔板(例如,24孔板、96孔板、384孔板等)的底部上图案化。使用如共同未决的美国申请10/185,274和10/185,363(均在2002年6月28日提交、题为“Assay Plates, Apparatus Apparatus’ and Methods for Luminescence TestMeasurements”,通过引用合并于此)中描述的成像板装置诱发并测量来自碳电极的表面上的ECL标记的电化学发光。类似的板和板装置现在是商用的(MULTI-SPOT®和MULTI-ARRAY®板以及SECTOR®仪器,Meso Scale Diagnostics股份有限公司(Gaithersburg, MD)的分公司Meso Scale Discovery)。
在一个实施例中,固定在板内的电极上的抗体可以用于以夹心免疫测定格式检测所选择的生物制剂。在另一实施例中,在板内的集成电极上图案化的抗体的微阵列将用于以夹心免疫测定格式检测多个所选择的生物制剂。因此,每个孔包含固定在板的工作电极上的且可选地具有干燥形式的一个或多个捕获抗体、标记检测抗体以及为分析试样并且执行正控制和负控制所需的所有另外的试剂。在一个示例中,具有单个孔内的多个结合表面的阵列允许重复测试以显著减少假阳性识别。
正控制方法被提供用于识别可能通过干扰信号生成而引起假阴性测量的条件或试样。根据该方面,正控制方法包括:使具有结合试剂(例如,抗体)的试样接触预期不会在环境试样中观察到的正控制物质(例如,接触无毒正控制物质);随后使具有标记检测试剂(例如,抗体)的试样接触正控制物质和数量受控的正控制物质,并且测量信号。因此,正控制应当总是提供恒定的正信号而与试样无关。明显减小的信号可以指示试样干扰抗体结合反应或信号生成过程,或者可以指示板或仪器中的故障。
负控制方法被提供为采用不与检测试剂匹配的捕获试剂(例如,抗体)。该方法包括在存在失配的检测试剂的情况下接触具有捕获试剂的试样并且测量信号。因此,负控制应当提供负信号而与试样无关。来自负控制的明显升高的信号指示试样中的诸如交联剂的材料的存在,其引起不匹配的检测试剂与负控制捕获试剂的非特异性结合。
提供了一种使用来自相同物种(例如,多克隆鼠、兔、山羊等)的非特异性抗体的混合物作为特定捕获抗体来识别将另外提供假阳性识别的任何非特异性结合效应的方法。该混合物可以被选择为包括实际测试测量中使用的抗体的物种。
提供了一种在交替独立可寻址孔中使用至少两个不同的捕获和检测试剂(例如,抗体)对以降低假阳性识别频率的方法。因此,第一结合试剂对被用作主识别,其在正的情况下触发使用第二结合试剂对的确认测试。这些对可以针对生物制剂的相同标志物或抗原表位,或者替选地,它们可以进一步通过针对生物制剂的不同的标志物或抗原表位来增加两个测量的正交性。将至少两个不同的抗体对布置在交替的孔中可以是特别有利的。根据该方面,这些对作为主识别集合交替,由此消除了将孔专用作确认测试的需要。替选地,如果基于最近的测试(基于第一或第二对)怀疑试样是正的,则通过运行后继的测试孔来简单地执行确认。
通过在单个孔中提供两种或更多种不同的捕获抗体可以进一步改进检测方法的可靠性,其中(a)两种或更多种不同的抗体识别相同生物目标的相同标志物和/或抗原表位;和/或(b)两种或更多种不同的抗体识别相同生物目标的不同标志物和/或抗原表位。
在一个实施例中,板具有结合试剂(例如,抗体或核酸)的固定阵列,并且试样中的生物制剂结合到相应的固定试剂和相应的标记检测试剂以形成夹心复合物。在一些情况下,阵列在电极上形成并且使用ECL测量来执行检测。在一个实施例中在添加ECL读取缓冲剂之后,通过将电压施加到工作电极诱发电极上的标记发射ECL,并且通过CCD相机使发射的ECL成像。可选地,可以在ECL测量之前添加清洗以特别为通过肮脏环境中的浮质采样器生成的光学混浊试样提供在化验灵敏度方面的优点。使用图像分析来确定阵列上的发射光的位置并且因此确定试样中的制剂的身份。图像分析还提供来自抗体阵列的每个元件的发射光的强度并且允许对每种生物制剂的精确量化。
本发明的装置采用多种化验耗材,例如试样管、管架、辅助板、测试板和液体试剂隔舱。在一个实施例中,化验耗材包括标识符(在说明书通篇中替选地称为标识符、耗材标识符或者化验耗材标识符)并且化验装置或其部件包括与标识符交互的标识符控制器。如这里描述的,标识符包括关于化验耗材的信息,其可以包括但不限于在使用之前如何制造和处置耗材以及如何在装置中使用耗材。因此,该装置被配置为在化验进行中使用化验耗材,并且该装置包括适于执行选自如下的操作的装置:(i)从与化验耗材相关联的化验耗材标识符读取信息;(ii)从化验耗材标识符擦除信息;和/或(iii)将信息写到化验耗材标识符。该信息可以由装置使用以执行多种操作,例如执行生物化验的任何方面,跟踪化验耗材和/或化验装置的使用和/或性能,使对该化验耗材唯一的特定信息与该耗材相关联以使得在相同或不同化验装置的后继应用中可以访问和使用该信息,和/或在装置进行化验之前、期间和/或之后调整由装置执行的一个或多个操作。关于使用化验耗材标识符以跟踪化验装置的使用和制造,参照在2009年7月27日提交的共同未决的美国临时专利申请序列第61/271,873号(卷号221000USPR00),其公开内容整体通过引用合并于此。
在一个实施例中,化验耗材标识符包括用于存储与耗材、其历史和/或其使用相关的信息的存储器。在一个实施例中,存储器是非易失性存储器。非易失性存储器是可以在没有电力的情况下保持所存储的信息的计算机存储器。在一个实施例中,本发明中使用的非易失性存储器选自由EEPROM、条形码、闪速存储器、ICC和它们的组合组成的组。在一个实施例中,非易失性存储器是EEPROM。在替选实施例中,非易失性存储器是RFID。在又一实施例中,非易失性存储器是条形码。
在另外的替选实施例中,在本发明中可以使用两个或更多个非易失性存储器部件。例如,可以在化验装置中使用包括第一标识符的第一化验耗材,并且还可以在化验装置中使用包括另外的标识符的另外的化验耗材。每个标识符可以包括相同或不同类型的存储器。然而,对于每个不同形式的存储器,将存在单独的标识符控制器。并且某些化验信息可以存储在一个标识符上并且其他化验信息可以存储在相同或不同类型的另一标识符上。例如,装置中使用的一个化验耗材可以包括作为标识符的EEPROM或RFID,而该装置还可以使用例如包括条形码的另外的化验耗材作为标识符。化验装置将包括能够与第一标识符即EEPROM或RFID交互的标识符控制器,并且该装置将进一步包括将与条形码交互的另外的控制器。
本发明的化验装置包括控制非易失性存储器和化验装置的其他部件的操作的标识符控制器。标识符控制器可选地包括用于在通信接口上与非易失性存储器接驳的微控制器,其可以并入诸如I2C、双线串行总线协议的传统的接口架构和协议。微控制器对非易失性存储器寻址并且针对存储器执行写入、读取和擦除操作。
耗材标识符可以位于耗材上或者可以是单独的部件。在任一情况下,该装置可以被设计为具有针对每个耗材的唯一标识符。替选地,该装置可以被配置为使得一个单独的耗材标识符用于保存与多个耗材相关的信息。在一个示例中,耗材的每个包装具有安装在包装上(或者替选地,在包装中提供)的包装特定标识符,其保存与包装中的多个耗材相关的信息。可选地,每个耗材还承载附着到耗材的另外的唯一耗材特定标识符。该耗材特定标识符主要用于唯一地识别耗材并且将其链接到包装特定标识符上的信息。在该实施例中,可以使用批次信息内容和/或不可编辑标识符,诸如条形码。
例如在制造过程期间或者在化验装置中使用之前的另一时间对标识符编程。标识符可以被编程有如下信息(这里替选地被称为“化验信息”或“化验耗材信息”),该信息在化验或多步骤化验的步骤之前、期间或之后使用以控制化验装置、装置或该化验装置的部件的操作。术语“化验信息”可以包括用于唯一地识别特定化验或化验步骤、化验耗材、(一个或多个)耗材域、生物试剂或试样或者用于使特定的化验、化验步骤、化验耗材、(一个或多个)耗材域、生物试剂或试样区别于其他化验耗材、耗材域、生物试剂或试样的任何信息。化验信息可以包括耗材信息、试样信息、监管链信息、耗材/测试孔信息、化验过程信息、耗材安全信息以及它们的组合。下文更详细地描述了每种类型的化验信息。
例如,化验信息可以包括耗材信息,耗材信息包括但不限于批次识别信息、批次特定的分析参数、制造过程信息、原材料信息、有效期、材料安全数据表(MSDS)信息、产品插入信息(即,将伴随化验耗材的产品插入中可能包括或描述的任何信息,例如化验类型、如何执行化验、化验耗材、化验试剂或者两者的使用指导等等)、化验耗材中或者化验或多步骤化验的步骤中使用的一种或多种试剂的阈值和/或校准数据、以及各个化验试剂和/或试样在化验耗材的一个或多个测试孔内的位置。
耗材标识符还可以包括批次识别信息,即用于识别化验耗材的特定批次的信息,其不同于批次特定的分析参数,批次特定的分析参数包括对给定批次是唯一的该信息,该给定批次可以被装置使用以例如用于利用来自该批次的耗材进行化验或者分析从来自该批次的耗材得到的化验结果。在一个实施例中,如果化验耗材是多孔化验板或盒,则批次特定的分析参数可以包括但不限于以下:(i)确定用于解释信息的图式(schema)的修订级别;(ii)耗材类型;(iii)制造日期;(iv)批号;(v)有效期;(vi)串扰校正矩阵,以考虑化学交叉反应;(vii)耗材和每个内部负控制中将进行的化验的阈值;(viii)每个内部正控制的范围;(ix)正控制试样的盒中将进行的每个化验的范围;(x)用于确保数据完整性的软件校验和;(xi)孔内(或测试孔内)控制接受范围;(xii)化验名称和/或标识符;(xiii)关于化验质量控制的信息,包括用于验证装置和耗材的操作的负和正质量控制材料;(xiv)诸如主校准曲线的校准信息;和(xv)化验校准剂数目和名称和/或化验校准剂接受范围。
化验信息可以包括试样信息,诸如试样在化验耗材的至少一个测试孔内的位置、在化验耗材上针对试样获得的化验结果、以及在化验耗材中已被和/或将被化验的试样的身份。
化验信息还可以涉及监管链,例如关于试样和/或化验耗材的控制、转移和/或分析的信息。监管链信息可以选自用户识别、试样识别、化验的时间和日期戳记、化验装置在化验期间在实验室中的位置、化验装置在化验期间的校准和QC(质量控制)状态、化验进行之前和之后的化验耗材的监管和/或位置信息、给定试样的化验结果、以及装置处理化验之前、期间或之后的用户创建的自由文本注释输入。此外,监管链信息可以包括化验耗材的制造期间的一个或多个步骤的时间、日期、制造人员或处理参数,化验耗材的制造期间的步骤之间和/或制造之后的化验耗材的监管、位置和/或存储条件。
化验信息还可以包括耗材/测试孔信息,诸如耗材类型和结构、化验耗材内包括的化验试剂的位置和身份(例如,结构、组分、序列、浓度和/或起源)、以及化验耗材的化验测试孔内的化验试剂的位置和身份。
此外,化验信息可以包括关于装置在化验期间应当施加的各个化验参数的化验过程信息。例如,这样的化验信息可以包括给定化验的步骤序列,在化验期间或者在特定的化验步骤期间应当使用或添加的化验试剂(例如,该化验中应当使用的缓冲剂、稀释剂和/或校准剂)的身份、浓度和/或数量。化验信息还可以包括:装置在化验或者多步骤化验的特定步骤期间应当施加和/或测量的光的类型或波长;装置在化验期间应当施加的温度;化验的培养时间;以及装置应当施加到在化验期间收集的原始数据的统计或其他分析方法。
在另外的实施例中,该信息包括耗材/测试孔/辅助孔信息,即关于装置先前在耗材的一个或多个测试或辅助孔上执行的化验的信息、以及关于装置将在耗材内的一个或多个测试或辅助孔上执行的化验的信息。因此,一旦装置进行化验,则控制器可以用于将化验结果写入标识符。该信息包括但不限于装置在化验期间收集的原始数据或分析数据(其中分析数据是已在收集之后经历统计分析的数据,而原始数据是未经历该统计分析的数据)、给定化验期间使用的化验耗材内的测试或辅助孔的列表、在化验耗材或者在化验耗材内的测试或辅助孔上将进行的事件的调度、未经历化验的化验设备的这些测试或辅助孔的列表、在给定化验或化验步骤期间得到的化验或装置误差、以及它们的组合。
此外,该信息包括直接或间接控制化验装置的部件的数据,例如一个或多个光电检测器、不透光外壳;用于将化验耗材运送进出装置的机构;用于使化验耗材与装置中的电接触和/或一个或多个光电检测器对准和取向的机构;用于跟踪和/或识别化验耗材的另外的机构和/或数据存储介质;用于诱发发光的一个或多个电能源;用于存储、堆叠、移动和/或分配一个或多个耗材的机构;用于在化验期间依次地、基本上同时地或同时地测量来自耗材的多个测试孔的来自耗材的光的机构;以及它们的组合。
此外,化验装置中的标识符/控制器可以用作例如用于确认装置中正在使用正确的化验耗材(这里称为“耗材安全信息”)的安全机构。化验信息可以包括用于证明耗材由指定供应商制造的数字签名。在一个实施例中,如果不适当的化验耗材出现在装置中,例如伪造的耗材或者另外与化验装置不兼容的耗材,则控制器将禁用装置或者其部件。此外或替选地,标识符/控制器可以用于检测化验耗材在装置中的适当安置,例如化验耗材或其一部分在化验装置中的适当取向,使得控制器将禁用装置或者其部件直至化验耗材安置在正确的取向上。此外,装置中的标识符/控制器还可以用于检测化验耗材或者测试或辅助孔中的缺陷,并且控制器将因此禁用该装置、其装置或部件。例如,根据化验耗材中的缺陷的性质,控制器可以不允许在整体上使用化验耗材或者引导该装置不允许使用化验耗材中的测试或辅助孔或者测试或辅助孔的集合。在一个实施例中,该装置可以对化验耗材和/或其中的测试或辅助孔执行诊断分析以识别其中的缺陷并且控制器将该诊断分析的结果写入耗材上的标识符。如果以后在不同的装置中使用该耗材,则该诊断分析的结果将由控制器读取并且由装置使用以因此调整该耗材或者该耗材中的测试或辅助孔的使用。在另一实施例中,化验耗材可以在其制造期间或之后经历质量控制过程并且该质量控制分析的结果可以被写入标识符用于以后由化验装置中的化验耗材的用户使用和/或验证。
化验信息还可以包括耗材或者其测试或辅助孔或者生物试剂的授权信息,诸如关于特定用户是否具有使用特定耗材或生物试剂的有效许可的信息,包括允许用户在特定化验中使用特定耗材或生物试剂的次数以及关于该使用的限制(如果有的话),例如用户的许可是否仅用于研究目的。这样的信息还可以包括关于特定耗材或生物试剂是否已经历回收或者另外变得不适用或者未被授权使用的批准信息。回收信息和可选的最后回收检查日期和/或时间戳记可以被写入标识符。
化验信息可以进一步包括关于化验耗材、测试或辅助孔中使用的生物试剂的起源的信息,包括例如从其得到它的最初试样的识别或者从最初试样将它去除的生成物号码。例如,如果化验中使用的化验试剂是抗体,则化验信息可以包括从其得到抗体的杂种细胞的识别,例如该杂种细胞的ATCC增补号码。
化验信息可以另外包括在例如耗材、测试或辅助孔或者生物试剂或试样的制造期间或者在对耗材、测试或辅助孔或者生物试剂或试样执行化验或步骤时对该耗材、测试或辅助孔或者生物试剂或试样执行各个操作时的关于耗材、测试或辅助孔或者生物试剂或试样的信息。例如,如果化验耗材包括多个测试或辅助孔,则化验装置可以在化验耗材的单个测试或辅助孔上执行化验或者多步骤化验的步骤。一旦化验装置完成该化验或化验步骤,则控制器将该化验的结果(例如在化验或化验步骤期间生成的原始或分析数据)记录到标识符,和/或控制器记录在化验或化验步骤期间使用了化验耗材的哪个测试或辅助孔和/或仍必须使用化验耗材的哪个测试或辅助孔。化验耗材可以被存储以备以后使用并且当用户准备好使用化验耗材的另一测试或辅助孔时,控制器读取化验耗材的标识符上存储的化验信息以识别哪个测试或辅助孔已被使用、仍必须被使用、和/或这些化验的结果。控制器随后可以指令化验装置、装置或其部件在未使用的测试或辅助孔上进行化验或化验步骤。
此外,所给出的化验方案可能需要特定类型的耗材集合。因此,如果用户输入用于在特定化验方案中使用的特定类型的化验耗材,例如多孔化验板,则可能需要一个或多个另外的化验耗材以执行装置中的该化验方案,例如,可能需要一种或多种试剂以及特殊配置的辅助板与该多孔化验板一起使用。每个所需耗材可以包括具有关于化验方案的耗材要求的信息的耗材标识符。当一个所需耗材被输入到化验装置中并且标识符控制器与该耗材的耗材标识符交互时,该装置将清点该装置中存在的部件并且将结果与存储到耗材标识符的耗材要求比较。如果任何所需耗材不存在或者存在供应不足,则该装置将基于所需耗材标识符上存储的信息来提示用户输入用于该化验方案的另外的所需耗材。如果在该装置中使用两个或更多化验耗材,则仪器将基于存储到与每个耗材相关联的标识符的耗材要求来正确地识别第一化验耗材以及任何相关联的耗材。该装置将检验在试样运行之前化验耗材和相关联的耗材被装载在该装置上。在其中仅第一化验耗材被装载到该装置中而没有相应的相关联的耗材的情况下,如果仪器在预先限定的时间段中没有识别到该装置内的相关联的耗材,则该装置将提示用户装载该相关联的耗材。该装置将通知用户是否不匹配的化验耗材被装载在仪器上。如果没有可用的化验耗材的匹配集合(例如,用于特定化验的多孔化验板和给定试剂),则该装置将不会运行试样。该装置将在化验开始之前检查化验耗材到期并且该装置将警告用户并且防止使用过期的耗材。如果耗材在试样抽吸之前已过期,则该装置将不会处理试样。如果部分使用的化验耗材被安装到不同的仪器中,则耗材使用将自动地开始于下一个可用的未使用的孔。
标识符还可以用于跟踪给定化验耗材存在于化验装置中的时间。因此,当化验耗材被插入到化验装置中或者与化验装置接触时,启动化验装置中的定时器并且开始时间被记录到标识符。当装置在耗材或者耗材内的测试或辅助孔上开始化验时,时间也被记录到标识符。如果仪器、装置或其部件关机(例如,通过关闭电源),则定时器停止并且该时间被记录到标识符。因此,当定时器停止时,累积的板载时间被记录到标识符。
根据各种实施例,从设计用于针对生物试剂操作的装置分离地许可在上述载体中提供的生物试样或试剂。在各种实施例中,化验装置、装置或其部件耦接到允许该装置在公共和/或私有网络上与计算机装置通信的网络,该计算机装置由用户,生物试剂、耗材或装置的制造商和/或许可颁发者操作或者代表用户,生物试剂、耗材或装置的制造商和/或许可颁发者操作。在各种实施例中,可以提供仅在许可的装置上使用许可的生物试剂、耗材或装置用于特定生物分析的有限许可。因此,如果特定用户具有有效许可,则装置可以基于例如与特定耗材相关联的标识符中包含的数字签名对生物试剂、耗材或装置进行认证。在各种实施例中,标识符还可以被编程以提供一次性使用,使得不能补充生物试剂用于相同认证。
在某些实施例中,当接入公共或私有数据网络的装置或其部件读取标识符(该公共或私有数据网络由用户,生物试剂、耗材或装置的制造商和/或许可颁发者操作或者代表用户,生物试剂、耗材或装置的制造商和/或许可颁发者操作)时,可以将某些化验信息传递到化验装置并且经由化验装置上的标识符/控制器本地读取、写入或擦除。例如,回收和/或许可信息可以是经由网络连接可获得的化验信息的子集,而另外的化验信息,例如批次特定、有效期、校准数据、耗材特定信息、化验域信息、化验结果信息、耗材安全信息或者它们的组合,可以本地存储在标识符上并且另外不可经由化验装置上的网络连接获得。在一个实施例中,回收、许可和/或耗材安全信息可以经由化验装置上的网络连接可获得并且剩余的化验信息本地存储在标识符上。化验装置包括装置硬件、装置固件、装置数据获取和控制软件、以及方法或耗材数据。在各种实施例中,装置硬件包括电子控制和数据处理电路,诸如微处理器或微控制器、存储器和非易失性存储。在各种实施例中,装置硬件还包括用于操纵生物试剂的物理设备,诸如机器人和试样泵。在各种实施例中,装置固件包括用于结合装置硬件执行基本操作的低级计算机可读指令。在各种实施例中,装置固件包括用于初始化装置硬件中的微处理器上的操作的微处理器指令。
装置数据获取和控制软件是与装置固件接驳以控制装置硬件用于更多特定操作的较高级软件,这些特定操作诸如操作电荷耦合器件(CCD)以获取关于特定生物分析的视觉发光信息。在各种实施例中,数据获取和控制软件包括软件实现的状态机,其提供例如如下状态:(i)闲置;(ii)运行;(iii)暂停;和(iv)错误。在各种实施例中,当状态机处于闲置状态时,其可以从通用机器接收指令以执行特定的数据获取或装置控制操作。在各种实施例中,通用计算机打开针对装置的TCP/IP槽连接,确定装置是否处于闲置状态并且随后开始传送指令和/或参数。在各种实施例中,使用例如SSH协议建立加密TCP/IP连接。指令和/或参数可以具有ASCII编码、人可读取耗材和/或方法信息的形式,其限定了生物装置的行为。在各种实施例中,耗材和/或方法以ASCII文本文件的形式存储。在各种实施例中,通用计算机使用FTP协议将ASCII文本文件转移到装置。在各种其他实施例中,方法和/或耗材信息存储在标识符中并且从其中读取。方法和/或耗材信息可以以ASCII文本文件的形式存储在标识符中,但是要理解,在不偏离本教导的情况下该信息可以被表示为其他数据格式。
在另一实施例中,化验装置使用多个不同的化验耗材,例如多孔化验板、辅助板、一个或多个试样管架和/或用于化验试剂的容器。装置中使用的单个化验耗材可以包括多个耗材标识符,例如包括涉及整个耗材的信息的第一标识符以及包括涉及该耗材的部件的信息的相同或不同类型的一个或多个另外的耗材标识符。例如,如果化验耗材是试样管架,则耗材包括具有对整个架特定的信息(例如,架的批次信息和/或批次特定参数)的EEPROM、条形码或RFID。试样管架还可以包括两个或更多个另外的标识符,例如条形码,其具有对架内的各个试样和/或位置特定的信息,例如对架中给定位置处存在的试样的信息。此外,装置可以使用另外的标识符用于识别架内的给定位置的试样或试剂的存在与否,例如如果另外的标识符是模糊的并且不能被装置读取,则在架中存在试样或试剂,并且如果另外的标识符被装置读取,则试样或试剂不存在。
对于化验装置使用的每种类型的耗材标识符,存在相应的标识符控制器。例如,如果装置使用具有EEPROM标识符的多孔化验板和具有条形码的用于化验试剂的容器,则该装置将包括EEPROM控制器和条形码控制器。每个控制器检测并且上载在给定标识符上存储的数据并且该装置可选地基于从该标识符上载的数据可选地调整一个或多个化验参数。一旦化验完成,则标识符控制器将信息写入关于该化验或者该装置中的该耗材的使用的标识符。仪器被编程为拒绝不具有可读标识符的任何耗材。
该装置将提示用户扫描试剂标识符并且将记录扫描信息。该装置将提示用户扫描控制、校准剂和试剂标识符并且记录扫描信息。该装置将持久地跟踪耗材状态,使得在电力丢失或者意外关机的情况下可以维持状态。该装置将估计试剂瓶中的流体体积并且其将估计试剂消耗。
在特定实施例中,本发明提供了一种化验装置,其被配置为在进行化验时使用多孔化验板、辅助板以及一个或多个试样管架。化验板和辅助板具有与各个耗材相关联的化验板和辅助板标识符。优选地,至少一个板标识符被配置用于读取/写入操作。在一个特定示例中,辅助板具有EEPROM标识符并且化验板具有条形码(或者反之亦然)。试样管架也具有与它们相关联的管架标识符(例如,条形码)以识别管架并且可选地识别管架位置(如本申请中早先所述的)。该化验装置包括适于执行如下操作的装置:(i)从与一个或多个试样管架相关联的管架标识符读取管架识别和管位置信息;(ii)读取与试样管架中的试样管相关联的管标识符(例如,条形码);(iii)读取与选自化验板或辅助板的第一化验耗材(优选是辅助板)相关联的标识符并且将信息写入该标识符;以及(iv)读取与选自化验板或辅助板的第二不同化验耗材(优选是化验板)相关联的标识符并且可选地将信息写入该标识符。与第一化验耗材相关联的标识符包括批次和/或化验特定处理和/或分析参数以及耗材使用信息。该信息和管位置信息用于在装置在多孔化验板上进行化验之前、期间和/或之后调整由化验装置执行的一个或多个操作。与第一耗材相关联的标识符上的信息由该装置更新以跟踪第一和第二耗材上的孔的使用并且可选地存储关于化验结果的信息,并且该装置被配置为擦除信息和/或将信息写入标识符。在一个实施例中,标识符上包括的化验信息选自由如下组成的组:(i)用于检验制造商身份的数字签名;(ii)辅助板或多孔化验板的批次代码;(iii)辅助板或多孔化验板的有效期;(iv)辅助板或多孔化验板的类型;(v)辅助板或多孔化验板的串行化识别;以及(vi)辅助板或多孔化验板的批次特定参数。此外,多孔化验板的批次特定参数选自由如下组成的组:(i)孔内控制接受范围;(ii)化验名称;(iii)化验标识符;(iv)化验阈值;(v)化验质量控制的数目和身份;(vi)化验质量控制接受范围;(vii)校准信息;(viii)化验校准剂的数目和身份;(ix)化验校准剂接受范围;(x)多孔化验板的化学串扰矩阵;以及(xi)它们的组合。第一耗材标识符可以包括非易失性存储器,例如RFID标签、条形码、ICC、EPROM、EEPROM。在一个实施例中,非易失性存储器是条形码。另外的耗材标识符包括非易失性存储器,例如RFID标签、条形码、ICC、EPROM以及EEPROM。在一个实施例中,另外的耗材标识符是EEPROM或RFID。
本发明提供了一种用于使用第一和第二耗材运行化验的装置,其被配置为执行包括如下步骤的方法:i)读取第一和第二耗材上的标识符;ii)根据批次和化验信息确定耗材是有效的、未过期的并且适于一起使用;iii)确定哪些孔可用于分析试样(例如,未使用);iv)使用耗材(可选地,使用标识符上的参数调整由装置执行的一个或多个操作)分析一个或多个试样;以及v)更新与第一耗材相关联的标识符。
使用化验耗材(例如,多域多孔板和辅助板)和化验装置的一个化验过程包括将耗材插入装置中以允许标识符控制器与固定到耗材或与耗材相关联的标识符交互。替选地,耗材包装包括固定到其或与其相关联的标识符,并且在将耗材插入到装置中之前,与耗材包装相关联的标识符与标识符控制器接触。该装置可以在开始化验之前基于保存到标识符的化验信息来调整化验参数。随后,该装置实现适当的与耗材的电、流体和/或光学连接(利用耗材和装置上的电、流体和/或光学连接器)并且使用耗材进行化验。在将耗材插入装置之前可以将试样引入到耗材中。替选地,在将耗材插入装置之后通过装置的部件引入试样。化验还可以牵涉将一种或多种化验试剂添加到耗材,并且用于添加这些各种化验试剂的指令可以保存到标识符,并且装置根据保存到化验耗材标识符的指令在化验之前或期间将这些试剂添加到耗材。
示例
示例1. 一种或多种目标分析物的一步基于ECL免疫测定
在这里描述并且例如图1中所示的装置中使用被配置用在基于ECL的化验中的16斑点96孔测试板(如图4(a)中所示并且在相应的文本中描述)。测试板具有适于执行电化学发光测量的集成的丝网印刷碳墨电极以及位于每个孔底部上的工作电极上的图案化介电层,其定义了工作电极上的16个“斑点”或暴露区域。所关注的一种或多种目标分析物的各个捕获抗体固定在测试板的每个孔内的不同斑点上。测试板包括覆盖板的孔的箔密封。
如这里描述并且例如图5(b)中所示的384孔辅助板包括96个四个辅助孔的集合。每个辅助孔集合包括至少一个如下的孔,其包括干燥的检测试剂,该试剂包括一种或多种检测抗体以及化验稀释剂的成分。检测抗体结合所关注的一种或多种目标分析物。检测抗体通过SULFO-TAG NHS酯(可获得自Meso Scale Diagnostics股份有限公司(Gaithersburg, MD)的分公司Meso Scale Discovery)(基于三联吡啶钌的磺化衍生物的电化学发光标记)进行标记。辅助孔集合中的第二孔包括干燥剂。每个集合的另外两个辅助孔可以可选地用于化验中的一个或多个稀释步骤。辅助板还包括覆盖板的孔的箔密封。
如这里描述的,辅助板被安置在辅助板子组件中并且测试板被安置在装置的不透光外壳的入口板引入孔隙中。通过移液臂子组件穿刺第一辅助孔的密封并且一定体积的试样由移液臂移液到第一辅助孔以重组辅助孔中的检测抗体。通过利用抽吸对溶液进行移液并且将溶液配送在孔中(这里还被称为“吐纳”),实现了彻底混合。试样可选地被培养预定的时间段。通过孔清洗子组件穿刺第一测试孔的密封(可选地在检测抗体正被重组时)。第一辅助孔中的一定体积的培养混合物被转移到第一测试孔并且通过间歇的晃动,该混合物在预设温度下被培养预定的时间段(根据正在进行的化验的性质)。通过缓冲剂清洗第一测试孔并且使其填充有ECL读取缓冲剂。使用板支架将第一测试孔重新设置在图像检测器下面。该仪器通过测试板底部上的接触而实现与第一测试孔中的电极的电接触并且使用线性电压扫描来诱发ECL,同时图像检测器使得到的ECL成像。通过计算在电压扫描的时段上测量的总积分光信号,使用图像分析软件对来自第一测试孔的每个斑点的ECL进行量化(在校正背景光水平和检测器偏移之后)。
对于板中的每个辅助孔集合和相应的化验测试孔重复上述过程。为了保持高吞吐量,该装置可以使用交错试样处理。
如果化验包括一个或多个试样稀释步骤,则首先将一定体积的试样从试样架子组件转移到辅助板的第一稀释孔,还将一定体积的稀释剂添加到该第一稀释孔并且使其与试样混合。可选地,为了实现更高水平的稀释,来自第一稀释孔的一定体积的稀释试样被转移到包含第二体积的稀释剂的第二稀释孔。通过孔清洗子组件穿刺第一测试孔的密封并且将一定体积的稀释试样移液到第一测试孔(而非如上文所述的未稀释试样)。替选地,可以通过在测试孔或第一辅助孔中向试样添加稀释剂来实现试样稀释。
示例2. 一种或多种目标分析物的两步基于ECL免疫测定
如示例1中的那样,在这里描述并且例如图1(a)中所示的装置中使用16斑点96孔多孔测试板和384孔辅助板。所关注的一种或多种目标分析物的各个捕获抗体固定在测试板的每个孔内的不同斑点上。每个辅助孔集合包括至少一个如下的孔,其包括化验稀释剂中的干燥的检测抗体。辅助孔集合中的第二孔包括干燥剂。包括辅助孔集合中的至少两个另外的辅助孔用于稀释步骤,例如串行稀释步骤。
如这里描述的,辅助板被安置在辅助板子组件中并且测试板被安置在装置的不透光外壳的入口板引入孔隙中。通过孔清洗子组件穿刺第一测试孔的密封并且一定体积的试样被移液到第一测试孔(可选地,在转移到测试孔之前,可以如示例1中描述的那样稀释试样)。通过在孔中重复地抽吸和配送溶液来对溶液移液,实现了彻底混合。通过间歇的晃动,试样在预设温度下被培养预定的时间段(根据正在进行的化验的性质)。通过清洗缓冲剂清洗第一测试孔。在制备第一测试孔的同时,通过移液臂子组件的移液臂穿刺第一辅助孔的密封并且一定体积的稀释剂被添加到辅助孔以重组检测抗体。一定体积的重组检测抗体被添加到第一测试孔,随后添加ECL读取缓冲剂并且通过间歇的晃动,混合物在预设温度下被培养预定的时间段。如示例1中所述,使用板支架将第一测试孔重新设置在图像检测器下面并且诱发ECL,并且分析和报告化验信号。
对于板中的每个辅助孔集合和相应的化验测试孔重复上述过程。为了保持高吞吐量,该装置可以使用交错试样处理。
示例3. 上呼吸道干扰抗原(包括亚型)的基于ECL的免疫测定
该示例描述了如示例1中的一步免疫测定,但是还说明了仪器设备的另外的处理能力:i)针对目标分析物的多个检验的同时试样分析;ii)仪器的板载自动化试样制备;以及iii)已被开发用于流行性感冒的检测和亚分型的特定处理步骤。在该示例中,16斑点96孔测试板包括两种类型的测试孔:(i)一半(48个)测试孔被设计用于流行性感冒的检测和分型(分型孔)并且分型孔包括具有流行性感冒核蛋白质A(NP A)和流行性感冒核蛋白质A(NP B)的固定捕获抗体的斑点;以及(ii)另一半(48个)测试孔被设计用于流行性感冒A的亚分型(亚分型孔)并且包括具有H1、H3、H5、H7和H9流行性感冒红血球凝聚素(HA)亚型的固定捕获抗体的斑点。这两种检验还包括负控制斑点和正控制斑点。相似地,384孔辅助板中的4孔集合还被分为如下表2中所示的48个分型集合和48个亚分型集合:
表2
该仪器使如下化验处理操作自动化。为了执行检测和分型,该仪器将试样从试样管转移到细胞溶解孔,在细胞溶解孔中混合试样以重组细胞溶解试剂和检测抗体,将试样转移到分型孔,通过间歇的晃动在孔中培养试样预定的时间段,使用清洗缓冲剂清洗孔,引入ECL读取缓冲剂并且诱发并测量来自孔的ECL。用于亚分型分析的过程是相似的,但是包括另外的试样制备步骤,其牵涉使试样酸化以最优地呈现通过抗HA抗体识别的抗原表位。为了执行检测和分型,该仪器将试样从试样管转移到细胞溶解孔,在细胞溶解孔中混合试样以重组细胞溶解试剂和检测抗体,将试样转移到分型孔,通过间歇的晃动在孔中培养试样预定的时间段,使用清洗缓冲剂清洗孔,引入ECL读取缓冲剂并且诱发并测量来自孔的ECL。
用于亚分析分析的过程是相似的,但是包括另外的试样制备步骤,其牵涉使试样酸化以最优地呈现通过抗HA抗体识别的抗原表位。为了执行亚分型,该仪器将试样从试样管转移到酸化孔,在酸化孔中混合试样以重组酸化试剂并且培养混合物预定的时间段。该仪器随后将酸化试样转移到中和孔,在中和孔中混合试样以重组中和试剂和检测抗体,将试样转移到亚分型孔,通过间歇的晃动在孔中培养试样预定的时间段,使用清洗缓冲剂清洗孔,引入ECL读取缓冲剂并且诱发并测量来自孔的ECL。
表3示出了一个过程块(如本申请的文本中定义)中的化验处理操作的调度。各种操作通过仪器中的不同的部件执行,它们在表中被分为移液器子组件、孔清洗子组件、ECL检测部件以及包括板平移台和外壳滑动门的不透光外壳(LTE)。序列被设计为利用不同部件独立地操作但是确保它们在需要时(例如,当移液器、清洗站或ECL检测部件需要接入化验板中的特定孔时)协调的能力。在该特定示例中,允许化验测试板的孔中的培养进行约60分钟,因此,i)对新的试样执行移液子组件的操作并且这些操作采用化验和辅助板的新的未使用的孔以及ii)对在先前过程块中引入到化验板的孔中的试样执行孔清洗和ECL检测部件的操作。
表3
上文描述的过程块连续重复,只要在过程中或者在用于处理的队列中存在试样,从而实现了高吞吐量的交错操作。使用新的辅助和化验测试孔集合处理队列中的每个新的试样。如果在队列中或者在需要过程块中的特定操作的过程中不存在试样,则省略该操作,尽管维持块的整体时序。
本公开中引用的专利、专利申请、公布和测试方法的整体内容通过引用合并于此。
本发明在范围上不受这里描述的特定实施例限制。事实上,根据前面的描述和附图,除了这里描述的那些以外的本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得明显。这些修改旨在落在权利要求的范围内。
记载“包括”的权利要求允许把其他元素包括在权利要求的范围内;本发明还通过记载过渡短语“基本上由…组成”(即,允许把其他元素包括在权利要求的范围内,如果它们在实质上不影响本发明的操作)或“由…组成”(即,除了与本发明普通相关联的杂质或无关紧要活动之外,仅允许权利要求中列出的元素)而不是“包括”术语的这些权利要求描述。任何这三种过渡可以用于要求保护本发明。
Claims (16)
1.一种孔清洗子组件,包括:
多管阵列,所述多管阵列包括被多个抽吸管元件围绕的中心配送管元件,其中,能够从所述中心配送管元件配送缓冲剂或稀释剂,并且所述抽吸管元件从多孔化验板的孔的四个角抽吸流体;以及
穿刺探针,配置为穿刺所述多孔化验板的孔上的密封。
2.根据权利要求1所述的孔清洗子组件,其中所述多管阵列包括阵列中心处的至少两个配送管元件。
3.根据权利要求2所述的孔清洗子组件,其中所述配送管元件包括用于在化验期间使用的缓冲剂和/或稀释剂的独立流体通道。
4.根据权利要求1所述的孔清洗子组件,其中所述抽吸管元件围绕配送管元件并且所述抽吸管元件被设置为与多孔测试板的孔底部的外部部分对准。
5.根据权利要求1所述的孔清洗子组件,其中所述抽吸管元件独立地连接到专用的流体线路。
6.根据权利要求1所述的孔清洗子组件,其中所述多管阵列包括至少四个抽吸管元件。
7.根据权利要求1所述的孔清洗子组件,其中所述穿刺探针包括:
穿刺部分,具有朝向尖端变细的外表面,该尖端配置为穿刺所述密封;以及
密封移置部分,其与所述穿刺部分相邻。
8.根据权利要求1所述的孔清洗子组件,其中所述穿刺探针配置滑动到所述孔开口中,并且针对孔壁按压被穿刺的密封的一部分。
9.根据权利要求8所述的孔清洗子组件,其中当所述穿刺探针滑动到所述孔内时,在所述穿刺探针与孔壁之间具有间隙距离。
10.根据权利要求9所述的孔清洗子组件,其中所述间隙距离小于0.1英寸。
11.根据权利要求1所述的孔清洗子组件,其中所述多管阵列还包括位于阵列中心处的两个配送管元件。
12.根据权利要求11所述的孔清洗子组件,其中所述两个配送管元件的每一个包含独立的流体通道。
13.根据权利要求11所述的孔清洗子组件,其中所述阵列还包括围绕所述两个配送管元件定位的抽吸管元件。
14.根据权利要求13所述的孔清洗子组件,其中所述抽吸管元件定位为与孔底部的外部部分对准。
15.根据权利要求9所述的孔清洗子组件,其中所述间隙距离小于0.2英寸。
16.根据权利要求9所述的孔清洗子组件,其中所述间隙距离小于0.3英寸。
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