BR122020017678B1 - Sistema para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal - Google Patents
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Abstract
a presente invenção proporciona dispositivos e sistemas para uso em testes laboratoriais remotos. os métodos e dispositivos da invenção são direcionados para detecção automática de analitos em um fluido corporal. os componentes do dispositivo são modulares para proporcionar a flexibilidade e robusteza de uso com os métodos revelados para uma variedade de aplicações médicas.
Description
[001] Este depósito reivindica o benefício do depósito Provisório dosE.U.A. n° 60/997,460, preenchido em 2 de outubro de 2007, cujo requerimento é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[002] A descoberta de um grande número de biomarcadores dedoença e o estabelecimento de sistemas médicos miniaturizados abriram novos caminhos para a previsão, o diagnóstico e o monitoramento do tratamento de doenças em uma configuração testes laboratoriais remotos. Sistemas de testes laboratoriais remotos podem rapidamente fornecer resultados de testes para o pessoal médico, outros profissionais médicos e pacientes. O diagnóstico precoce de uma doença ou progressão de uma doença pode permitir que o pessoal médico inicie ou altere o tratamento em tempo hábil.
[003] Medições múltiplas de biomarcadores podem fornecerconhecimento adicional da condição de um paciente. Por exemplo, quando monitorando os efeitos de uma droga, três ou mais biomarcadores podem ser medidos em paralelo. Tipicamente, placas de microtitulação e outros aparatos similares têm sido utilizados para realizar ensaios de separação de base multiplexado. A placa de microtitulação (por exemplo, uma placa microtitulação 384) pode realizar um grande número de ensaios em paralelo.
[004] Em um dispositivo de testes laboratoriais remotos, o númerode testes que podem ser executados em paralelo é muitas vezes limitado pelo tamanho do dispositivo e do volume da amostra a ser analisada. Em muitos dispositivos TLR, o número de ensaios realizados é de cerca de 2 a 10. Um dispositivo TLR capaz de realizar ensaios multiplexados em uma pequena amostra seria desejável.
[005] A lacuna de muitos dispositivos de ensaio TLR multiplexado éo alto custo de fabricação dos componentes do dispositivo. Se o dispositivo é descartável, o alto custo dos componentes pode fazer a fabricação de um dispositivo TLR impraticável. Além disso, para dispositivos TLR multiplexados que incorporam todos os reagentes necessários a bordo do dispositivo, se qualquer um dos reagentes apresentar instabilidade, um lote inteiro de dispositivos fabricados pode ter que ser descartado mesmo que todos os outros reagentes ainda sejam utilizáveis.
[006] Quando um cliente está interessado em uma personalização deum dispositivo TLR a um conjunto particular de analitos, os fabricantes de sistemas de ensaio TLR multiplexado são frequentemente confrontados com a necessidade de misturar e combinar os ensaios e os reagentes do dispositivo. Um ensaio TLR multiplexado adequado a cada cliente pode ser muito caro, difícil de calibrar, e difícil de manter o controle de qualidade.
[007] Métodos TLR provaram ser muito valiosos no monitoramentode doenças e tratamentos (por exemplo, sistemas de glicose no sangue no tratamento de diabetes, medição de tempo de protrombina em terapia anticoagulante usando Warfarin). Ao medir vários marcadores, acredita-se que doenças complexas (como câncer) e tratamentos tais como tratamentos com múltiplos medicamentos para o câncer podem ser melhor monitorados e controlados.
[008] Assim, continua a existir uma necessidade não atendida deprojetos alternativos de dispositivos TLR. Um projeto desejável fornece superfícies de captura modular e elementos de incubação de ensaio. Além disso, a superfície de captura modular e elementos de incubação de ensaio devem ser integrados em TLR descartáveis adequados para métodos de fabricação just-in-time (JIT). Seria desejável prever um dispositivo TLR personalizável com um custo praticável para o usuário e o fabricante. A presente invenção atende a essas necessidades e proporciona vantagens relacionadas também.
[009] Em um aspecto, um cartucho é divulgado para detecçãoautomática de um analito em uma amostra de fluido corporal que compreende: um arranjo de unidades de ensaio endereçáveis configuradas para executar uma reação química que produz um sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito; e um arranjo de unidades reagentes endereçáveis, no qual uma unidade reagente endereçável individual do arranjo é endereçada para corresponder a uma unidade de ensaio endereçável individual do arranjo de unidades de ensaio, em que a unidade reagente individual é configurada para ser calibrada em referência a correspondente unidade de ensaio individual antes dos arranjos serem montados nos cartucho. O dispositivo pode ainda incluir uma unidade de coleta de amostra configurada para receber uma amostra de fluido corporal.
[0010] Em outro aspecto, um cartucho é divulgado para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal que compreende: uma unidade de coleta de amostra configurada para receber uma amostra de fluido corporal, um arranjo de unidades de ensaio configuradas para receber uma porção da amostra da unidade de coleção de amostra e realizar uma reação química que gera um sinal detectável indicativo da presença do analito na amostra, e um arranjo de unidades reagentes contendo reagentes para realizar a reação química, onde uma unidade de ensaio individual do arranjo de unidades de ensaio e uma unidade reagente individual do arranjo de unidades reagentes são configuradas para serem móveis dentro da comunicação de fluído de modo tal que os reagentes para realizar as reações químicas são colocados em contato com a porção da amostra de fluido corporal na unidade de ensaio.
[0011] Uma unidade reagente individual pode ser configurada para receber uma unidade de ensaio móvel. Em algumas concretizações, a unidade de ensaio individual compreende um bico de ensaio. Em algumas concretizações, a unidade de ensaio individual é configurada para realizar um imunoensaio.
[0012] A amostra de fluido corporal pode ser uma amostra de sangue. Em alguns casos, uma unidade de coleta de amostra é configurada para receber um volume de amostra de fluido corporal cerca de 50, 20, 10, 5 ou 3 microlitros ou menos. Em um exemplo, a unidade de coleta de amostra é configurada para receber um volume de amostra de fluido corporal equivalente a uma única gota de sangue.
[0013] Um dispositivo, conforme descrito neste documento pode incluir uma unidade de pré-tratamento configurada para recuperar uma parte da amostra de fluido corporal para realizar a reação química para detectar o analito e a unidade de pré-tratamento pode ser configurada para recuperar o plasma a partir da amostra total de sangue recebido na unidade de coleta de amostra.
[0014] Em um aspecto, um sistema é aqui descrito para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal que compreende: um dispositivo, tal como descrito aqui; e uma montagem de detecção para detectar o sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito. O sistema pode ainda incluir um dispositivo mecânico programável configurado para mover a unidade de ensaio individual de uma primeira localização para uma segunda localização. Em alguns casos, um sistema compreende um dispositivo de transferência de fluido. O dispositivo de transferência de fluidos pode ser uma pipeta e pode ser automatizado. Um sistema também pode incluir uma montagem de comunicação para transmitir um protocolo baseado no analito a ser detectado. Em alguns casos, um sistema aqui compreende um bloco de aquecimento configurado para receber a unidade de ensaio individual e pode também incluir um bloco magnético, por exemplo, que pode ser usado para a separação de glóbulos vermelhos a partir da amostra.
[0015] Em outro aspecto, um sistema é divulgado para a detecção automática de uma pluralidade de analitos em uma amostra de fluido corporal, compreendendo: um dispositivo fluídico compreendendo: uma unidade de coleta de amostra configurada para conter uma amostra de fluido corporal, um arranjo e unidades de ensaio, em que uma unidade de ensaio individual de dito arranjo de unidades de ensaio é configurada para realizar uma reação química que gera um sinal indicativo de um analito individual de dita pluralidade de analitos sendo detectados, e um arranjo de unidades de reagente, em que uma unidade reagente individual de dito arranjo de unidades reagente contém um reagente, e um dispositivo de transferência de fluido compreendendo uma pluralidade de cabeças, em que uma cabeça individual da pluralidade de cabeças é configurada para engatar a unidade de ensaio individual, onde dito dispositivo de transferência de fluido inclui um processador programável configurado para dirigir a transferência de fluido da amostra de fluido corporal a partir de uma unidade de coleta de amostra e do reagente da unidade individual de reagente para a unidade de ensaio individual. Em algumas concretizações, a configuração do processador que dirige a transferência de fluidos afeta o grau de diluição da amostra de fluido corporal no arranjo de unidades de ensaio, para trazer os sinais indicativos da pluralidade de analitos sendo detectados para dentro de um intervalo detectável, de tal modo que dita pluralidade de analitos sejam detectáveis com dito sistema.
[0016] Em alguns casos, uma amostra de fluido corporal compreende ao menos dois analitos que estão presentes em concentrações que diferem em pelo menos 2, 5, 10, 15, 50 ou 100 ordens de magnitude. O grau de diluição da amostra de fluido corporal pode trazer os sinais indicativos de pelo menos dois analitos para dentro dos limites detectáveis.
[0017] Um sistema aqui pode ainda incluir um detector configurado para detectar intensidades de sinais de intervalo detectável. Um detector exemplar é um fotomultiplicador e um intervalo detectável do detector ser de cerca de 20 a 10 milhões de contagens.
[0018] Em algumas concretizações, em que a cabeça individual de um dispositivo de transferência de fluidos é configurada para aderir à unidade de ensaio individual. A unidade de ensaio individual pode proporcionar um local de reação de imunoensaio. Em alguns casos, a unidade de ensaio individual é um bico de pipeta. O dispositivo de transferência de fluidos pode ser uma pipeta como uma pipeta deslocamento de ar. O dispositivo de transferência de fluidos pode também compreender um motor em comunicação com o processador programável, onde o motor pode mover dita pluralidade de cabeças baseado em um protocolo de dito processador programável.
[0019] Em outro aspecto, um sistema é aqui descrito para detecção automática de uma pluralidade de analitos em uma porção de plasma de uma amostra de sangue completo, que compreende: um dispositivo configurado para receber e processar a amostra de sangue completo para gerar a porção de plasma, a partir do qual um sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito de interesse é gerado dentro do dispositivo, e uma montagem de detecção para detectar o sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito.
[0020] Em um aspecto, aqui fornecido é um método de detectar um analito em uma amostra de fluido corporal que compreende: proporcionar uma amostra de sangue para o dispositivo, tal como aqui descrito, permitindo a dita amostra reagir dentro de ao menos uma unidade de ensaio, e detectar dito sinal detectável gerado a partir de dito analito coletado de dita amostra de fluido corporal. A amostra de fluido corporal pode ser sangue e o método pode incluir a recuperação do plasma do sangue.
[0021] Em um aspecto, tal como previsto aqui, um método para montagem por demanda de um cartucho para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal, onde o dispositivo compreende um alojamento, dito alojamento compreendendo: um arranjo de unidades de ensaio endereçáveis, onde uma unidade de ensaio individual do arranjo é configurada para realizar uma reação química que gera um sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito, e um arranjo de unidades reagentes endereçáveis, dentro do que uma unidade reagente individual do arranjo é endereçada para corresponder a unidade de ensaio individual, dito método compreende: (i) posicionar de acordo com o analito a ser detectado um arranjo de unidades de ensaio endereçáveis, entre as quais uma unidade de ensaio individual do arranjo é configurada para realizar uma reação química que detecta um analito de interesse ordenado por dito usuário final, dentro do alojamento, (ii) posicionar de acordo com o analito a ser detectado um arranjo de unidades reagentes, entre os quais uma unidade reagente individual do arranjo corresponde a unidade de ensaio individual, dentro do alojamento, e (iii) segurar os arranjos de (i) e (ii) dentro do alojamento do dispositivo. O método pode compreender a seleção de um analito a ser detectado. Em algumas concretizações, o método compreende o selamento do cartucho. Em uma concretização, o método compreende a rotulagem do cartucho com uma etiqueta legível indicando o analito a ser detectado, por exemplo com um código de barras ou RFID.
[0022] Em um aspecto, um método é fornecido para a detecção automática de uma pluralidade de analitos em uma amostra de fluido corporal, compreendendo: proporcionar uma amostra de fluido corporal a um dispositivo fluídico, em que o dispositivo fluídico compreende: uma unidade de coleta de amostra configurada para conter a amostra de fluido corporal, um arranjo de unidades de ensaio, onde uma unidade de ensaio individual de dito arranjo de unidades de ensaio é configurada para realizar uma reação química que gera um sinal indicativo de um analito individual de dita pluralidade de analitos sendo detectados, e um arranjo de unidades reagentes, em que uma unidade reagente individual de dito arranjo de unidades reagentes contém um reagente; engatar a unidade de ensaio individual usando um dispositivo de transferência de fluido; transferir a amostra de fluido corporal da unidade de coleta de amostra para a unidade de ensaio individual usando o dispositivo de transferência de fluido; e transferir o reagente da unidade reagente individual para a unidade de ensaio individual, desse modo reagindo o reagente com a amostra de fluido corporal para gerar o sinal indicativo do analito individual da pluralidade de analitos sendo detectados.
[0023] Em uma concretização, o dispositivo de transferência de fluido compreende uma pluralidade de cabeças, em que uma cabeça individual da pluralidade de cabeças é configurada para engatar a unidade de ensaio individual; e onde dito dispositivo de transferência de fluido compreende um processador programável configurado para dirigir a transferência de fluido da amostra de fluido corporal a partir da unidade de coleta de amostra e do reagente da unidade reagente individual para a unidade de ensaio individual. O método pode ainda incluir o fornecimento de instruções para o processador programável, no qual as instruções podem dirigir o passo de transferência de amostra de fluido corporal para a unidade de ensaio individual.
[0024] Em uma concretização, o passo de transferência da amostra de fluido corporal afeta o grau de diluição da amostra de fluido corporal na unidade de ensaio individual para trazer o sinal indicativo do analito individual da pluralidade de analitos sendo detectados para dentro de um intervalo detectável. A amostra de fluido corporal pode compreender pelo menos dois analitos individuais que estão presentes em concentrações que diferem em pelo menos 2, 5, 10, 15, 50 ou 100 ordens de magnitude. Em alguns casos, o grau de diluição da amostra de fluido corporal traz os sinais indicativos de ao menos dois analitos individuais dentro de um intervalo detectável. Em uma concretização, o intervalo detectável é aproximadamente de 1000 a 1 milhão de contagens por segundo usando um fotomultiplicador.
[0025] Em uma concretização, o reagente dentro da unidade reagente individual é um substrato de enzima para um imunoensaio e o método pode ainda compreender a repetição do passo de transferência de reagente da unidade reagente individual após a reação para gerar o sinal indicativo do analito individual da pluralidade de analitos sendo detectados está completo, criando uma segunda reação para gerar um segundo sinal indicativo de um analito individual. Pode ser feita uma média da intensidade do primeiro sinal e da intensidade do segundo sinal indicativo do analito individual para calcular a intensidade final do sinal indicativo do analito individual.
[0026] Em um aspecto, um método é aqui descrito para medir um volume de uma amostra líquida, compreendendo: reagir uma quantidade conhecida de um analito de controle em uma amostra líquida com um reagente para gerar um sinal detectável indicativo do analito de controle; e comparar dito sinal detectável com um sinal detectável esperado, onde o sinal esperado é indicativo de um volume esperado de amostra líquida, e em que a dita comparação fornece uma medida de dito volume de dita amostra líquida sendo medida. Em alguns casos, o analito de controle normalmente não está presente na dita amostra líquida em uma quantidade detectável. O método pode compreender a verificação do volume de dita amostra líquida quando a medição do volume da amostra está cerca de 50% do volume esperado da amostra líquida. Em uma concretização, o método ainda compreende: reagir uma amostra de fluido corporal que contém um analito alvo com um reagente para gerar um sinal detectável indicativo do analito alvo; e medir a quantidade do analito alvo na amostra de fluido corporal usando uma intensidade de dito sinal detectável indicativo do analito alvo e a medição de dito volume de dita amostra líquida. A amostra líquida e a amostra de fluido corporal podem ser a mesma amostra e o analito de controle não reage com o analito alvo na amostra de fluido corporal. Em alguns casos, a amostra líquida e a amostra de fluido corporal são diferentes amostras líquidas. O analito de controle pode ser, por exemplo, albumina marcada com fluoresceína, IgG marcada com fluoresceína, anti-fluoresceína, antidigoxigenina, albumina marcada com digoxigenina, IgG marcada com digoxigenina, proteínas bionitiladas, IgG não humana.
[0027] Em um outro aspecto, um método para recuperar plasma a partir de uma amostra de sangue é aqui fornecido, que compreende: misturar uma amostra de sangue na presença de partículas magnetizáveis na unidade de coleta de amostra, onde as partículas magnetizáveis compreendem uma superfície de captura de anticorpos para ligar às porções de não-plasma da amostra de sangue; e aplicar um campo magnético sobre a área de coleta de plasma para a amostra de sangue misturada para efetuar a suspensão das porções de não-plasma da amostra de sangue sobre a área de coleta de plasma. Em alguns casos, a unidade de coleta de amostra é um tubo capilar. A amostra de sangue pode ser menos do que aproximadamente 20 microlitros e o plasma recuperado pode ser menos do que aproximadamente 10 microlitros. Em alguns casos, a amostra de sangue não é diluída. Em alguns casos, a mistura ocorre na presença de anticorpos livres de uma superfície sólida. A mistura pode compreender mistura por ação de uma seringa.
[0028] Em outro aspecto, um método é aqui fornecido de uso de imunoensaio automatizado para detectar um analito presente em uma porção de plasma de uma amostra de sangue completo, que compreende: proporcionar uma amostra de sangue completo a um dispositivo que é configurado para automaticamente receber e processar internamente a amostra de sangue completo para gerar uma porção de plasma, a partir da qual um sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito de interesse é gerado internamente; detector dito sinal que é indicativo da presença ou ausência do analito em dita amostra de fluido corporal; e transmitir o resultado de (b) para o usuário final. O imunoensaio pode ser um ELISA. Em alguns casos, o resultado é transmitido sem fio.
[0029] Em algumas concretizações, um método como aqui descrito é realizado em um sistema como aqui descrito.
[0030] Todas as publicações e depósitos de patentes mencionados nesta especificação estão aqui incorporados por referência, na mesma medida, como se cada publicação individual ou depósito de patente fosse específica e individualmente indicado para serem incorporados por referência.
[0031] Muitas novas características da invenção são adiante estabelecidas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da invenção será obtida por referência à seguinte descrição detalhada que define concretizações ilustrativas, em que muitos princípios da invenção são utilizados, e os desenhos anexos em que:
[0032] Figura 1 ilustra um dispositivo exemplar da invenção compreende unidades de ensaio, unidade reagentes e outros componentes modulares do dispositivo.
[0033] Figura 2 ilustra duas vistas em corte lateral do dispositivo exemplar da Figura 1 que compreende cavidades no alojamento do dispositivo de forma a acomodar uma unidade de ensaio, uma unidade reagente, e um bico de amostra.
[0034] Figura 3A mostra uma unidade de ensaio exemplar, que compreende um pequeno bico ou formação tubular.
[0035] Figura 3B mostra um exemplo de bico de amostra como aqui descrito.
[0036] Figuras 4A e 4B mostram dois exemplos de unidade reagente compreendendo um copo.
[0037] Figura 5 mostra um exemplo de um sistema compreendendo um dispositivo e um dispositivo de transferência de fluido.
[0038] Figura 6 ilustra um sistema exemplar da invenção compreende um bloco de aquecimento para controle de temperatura e um detector.
[0039] Figura 7 mostra um sistema exemplar em que um paciente fornece sangue a um dispositivo e em seguida o dispositivo é inserido em um leitor.
[0040] Figura 8 ilustra o fluxo do processo de construção de um sistema de avaliação do estado clínico do paciente.
[0041] Figuras 9A até 9E mostram um exemplo de um método de separação do plasma em que uma amostra de sangue complete foi aspirado em um bico de amostra e um reagente magnético é misturado e suspenso com a amostra, em seguida, um campo magnético é aplicado à amostra de sangue completo e a mistura de reagentes magnéticos. Amostra de plasma de sangue separado pode então ser distribuída em um poço de um dispositivo.
[0042] Figura 10 mostra um método exemplar de um ensaio de controle, conforme aqui descrito, compreendendo uma quantidade conhecida de analito de controle.
[0043] Figura 11 ilustra um fino filme, por exemplo, contaminação, no bico quando um líquido é expelido e um outro líquido aspirado.
[0044] Figura 12 ilustra uma curva de calibração correlacionando uma unidade de ensaio e uma unidade reagente para a realização de um ensaio para VEGFR2.
[0045] Figura 13 ilustra uma curva de calibração correlacionando os resultados de uma unidade de ensaio e uma unidade reagente para a realização de um ensaio para PIGF em um sistema, como medido com um luminómetro.
[0046] Figura 14 ilustra a concentração de PCR em função do sinal de ensaio (contagem de fótons) e os dados ajustados a uma função polinomial de 5 tempos para gerar uma função de calibração.
[0047] Figura 15 mostra um ajuste foi obtido entre um modelo e os valores dos parâmetros Smax, C0.5 e D, conforme aqui descrito.
[0048] Figura 16 exibe dados de acordo com a diluição usada para atingir a concentração final em um bico de ensaio.
[0049] Figura 17 ilustra a resposta do ensaio normalizado (B/Bmax) plotada contra a concentração normalizada log (C/C0.5) para diluições relativas: 1:1 (linha sólida), 5:1 (linha tracejada) e 25:1 (linha pontilhada).
[0050] Figuras 18 e 19 ilustram um exemplo similar à Figura 17, em diferentes concentrações normalizadas.
[0051] Figura 20 mostra a resposta do ensaio para um analito de controle após as etapas de: remoção do anticorpo detector, lavagem do ensaio, e adição de um substrato, como lido em um espectro luminómetro para 0,5 s.
[0052] Figura 21 mostra os resultados de um ensaio em que foi avaliada pela medição de fótons produzidos por cerca de 10s em um sistema. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0053] As concretizações e aspectos da invenção aqui descritos dizem respeito a dispositivos, sistemas e métodos para a detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal. A invenção é capaz de detectar e/ou quantificar os analitos que são associados com determinados processos biológicos, condições fisiológicas, doenças ou estágios de doenças, ou efeitos de agentes biológicos ou terapêuticos. As concretizações e exemplos da invenção aqui descritos não são destinados a limitar o escopo da invenção. Dispositivos
[0054] Em um aspecto da invenção, um dispositivo para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal compreende um arranjo de unidades de ensaio endereçáveis configuradas para realizar uma reação química que produz um sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito, e um arranjo de unidades reagentes endereçáveis, em que cada uma das quais é endereçada para corresponder a uma ou mais unidade de ensaio endereçável em dito dispositivo, em que a unidade reagente individual pode ser calibrada em referência a correspondente unidade(s) de ensaio antes dos arranjos serem montados no dispositivo.
[0055] Em um outro aspecto da invenção, um dispositivo para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal compreende um arranjo de unidades de ensaio configurado para realizar uma reação química que gera um sinal detectável indicativo da presença do analito, e um arranjo de unidades de reagente contendo reagentes para a realização da reação química, onde ao menos uma das unidades de ensaio e ao menos uma das unidades reagente são móveis umas em relação às outras dentro do dispositivo, tal que os reagentes para a realização da reação química são automaticamente levados ao contato com a amostra de fluido corporal na unidade de ensaio.
[0056] Em uma concretização de um dispositivo da invenção, o arranjo de unidades de ensaio ou unidades reagente podem ser endereçadas de acordo com a reação química a ser realizada pela unidade de ensaio configurada. Em outra concretização, ao menos uma das unidades de ensaio e ao menos uma das unidades reagente são móveis relativamente entre si dentro do dispositivo, tal que os reagentes para a realização da reação química são automaticamente levados ao contato com a amostra de fluido corporal na unidade de ensaio.
[0057] Em uma concretização, o dispositivo da invenção é auto- contido e compreende todos os reagentes, reagentes de fase líquida e fase sólida, necessários para realizar uma pluralidade de ensaios em paralelo. Caso desejado, o dispositivo é configurado para realizar ao menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 500, 1.000 ou mais ensaios. Um ou mais ensaios de controle também podem ser incorporados no dispositivo a ser realizadas em paralelo, se desejado.
[0058] Os ensaios podem ser imunoensaios quantitativos e podem ser realizados em um curto período de tempo. Outro tipo de ensaio pode ser realizado com um dispositivo da invenção, incluindo mas não limitado a, as medições de sequências de ácido nucléico e as medições de metabólitos, tal como o colesterol. Em algumas concretizações, o ensaio é concluído em não mais do que uma hora, preferencialmente em menos do que 30, 15, 10 ou 5 minutos. Em outras concretizações, o ensaio é realizado em menos de 5 minutos. A duração do ensaio de detecção pode ser ajustada de acordo com o tipo de ensaio que será realizado com o dispositivo da invenção. Por exemplo, se necessário, para maior sensibilidade, um ensaio pode ser incubado por mais de uma hora ou até mais de um dia. Em alguns exemplos, os ensaios que exigem uma longa duração podem ser mais práticos em outras aplicações TLR, tais como uso doméstico, que em um cenário TLR clínico.
[0059] Quaisquer fluidos corporais suspeitos de conter um analito de interesse podem ser usados em conjunto com o sistema ou dispositivo da invenção. Comumente empregados fluidos corporais incluem, mas não estão limitados ao sangue, soro, saliva, urina, fluido gástrico e digestivo, lágrimas, fezes, sêmen, fluido vaginal, fluidos intersticiais derivados de tecidos tumorais e fluidos cefalorraquidiano.
[0060] Um fluido corporal pode ser extraído de um paciente e fornecido a um dispositivo em uma variedade de maneiras, incluindo mas não limitado a, perfuração, injeção, ou pipetagem. Como usado aqui, os termos do assunto e paciente são usados de forma indiscriminada, e referem-se a um animal vertebrado, de preferência um mamífero, e mais preferencialmente um ser humano. Os mamíferos incluem, mas não estão limitados a, murinos, símios, seres humanos, animais de fazenda, animais de esporte, e animais de estimação. Em uma concretização, uma lanceta perfura a pele e retira uma amostra usando, por exemplo, a gravidade, a ação capilar, a aspiração, ou a força do vácuo. A lanceta pode ser parte do dispositivo, ou parte de um sistema, ou um componente autônomo. Sempre que necessário, a lanceta pode ser ativada por uma variedade de mecanismos de ativação mecânicos, elétricos, eletromecânicos, ou qualquer outro conhecido ou qualquer combinação de tais métodos. Em uma outra concretização, na qual não é necessário um mecanismo ativação, um paciente pode simplesmente fornecer um fluido corporal para o dispositivo, como por exemplo, poderia ocorrer com uma amostra de saliva. O fluido coletado pode ser colocado na unidade de coleta de amostras dentro do dispositivo. Em ainda outra concretização, o dispositivo compreende ao menos uma microagulha que perfura a pele.
[0061] O volume do fluido corporal a ser usado com um dispositivo é geralmente inferior a cerca de 500 microlitros, tipicamente entre cerca de 1 a 100 microlitros. Se desejado, uma amostra de 1 a 50 microlitros, de 1 a 40 microlitros, de 1 a 30 microlitros, de 1 a 10 microlitros, ou mesmo de 1 a 3 microlitros, pode ser usada para detectar um analito usando o dispositivo.
[0062] Em uma concretização, o volume de fluido corporal utilizado para detectar um analito utilizando os dispositivos de referência ou sistemas é uma gota de fluido. Por exemplo, uma gota de sangue de um dedo picado pode fornecer a amostra de fluido corporal a ser analisada com um dispositivo, sistema ou método aqui descrito.
[0063] Uma amostra de fluido corporal pode ser coletada a partir de um sujeito e entregue a um dispositivo da invenção como descrito a seguir.
[0064] Em uma concretização, os arranjos de unidades de ensaio e reagentes são configuradas para ser um conjunto de componentes de mistura e combinação. As unidades de ensaio podem compreender ao menos uma superfície de captura capaz de reagir com um analito da amostra de fluido corporal. A unidade de ensaio pode ser um bico tubular com uma superfície de captura no bico. Exemplos de bicos da invenção são aqui descritos. Uma unidade reagente geralmente armazena reagentes líquidos ou sólidos necessários para a realização de um ensaio que detecta um dado analito. Cada unidade individual de ensaio e reagente pode ser configurada para funcionar independentemente do ensaio. Para montar um dispositivo, as unidades podem ser montadas de forma just-in-time para uso em cartuchos integrados.
[0065] Componentes separados, ambas as fases líquida e sólida, podem ser feitos e, em seguida, ser testados para o desempenho e armazenado. Em uma concretização, a montagem do dispositivo é realizada de forma pela demanda no local de fabricação. O dispositivo pode ser modular e inclui componentes como alojamento, que é genérico para todos os ensaios, unidades de ensaio, tais como bicos, e unidades reagentes, tais como uma variedade de recipientes frangíveis ou instrumentos operáveis que encapsulam reagentes líquidos. Em alguns casos, um dispositivo montado é então testado para verificar a calibração (a relação da resposta do sistema para conhecidos níveis do analito). Dispositivos de ensaio podem ser montados a partir de uma biblioteca de elementos pré-fabricados e calibrados pela demanda. Em algumas concretizações, as vias fluídicas dentro de um dispositivo podem ser simples e prevenir qualquer possibilidade de interceptação de bolhas e fornecer uma maneira eficiente de eliminar o excesso de reagentes rotulados em ensaios de reagente em excesso como o ELISA.
[0066] Um alojamento para um dispositivo da invenção pode ser feito de poliestireno ou outro plástico moldável ou maquinável e pode ter locais definidos para colocar as unidades de ensaio e as unidades reagentes. Em uma concretização, o alojamento dispõe de meios para drenagem de bicos ou unidades de ensaio para remover o excesso de líquido. Os meios para drenagem podem ser uma membrana porosa, tais como acetato de celulose, ou um pedaço de material absorvente, tais como papel-filtro.
[0067] Em algumas concretizações, ao menos um dos componentes do dispositivo pode ser construído de materiais poliméricos. Exemplos não limitantes de materiais poliméricos incluem poliestireno, policarbonato, polipropileno, polidimetil siloxano (PDMS), poliuretano, cloreto de polivinil (PVC), polisulfona, de polimetilmetacrilato (PMMA), acrilonitrila-butadieno- estireno (ABS) e vidros.
[0068] O dispositivo ou os subcomponentes do dispositivo podem ser fabricados por vários métodos, incluindo, sem limitação, estampagem, moldagem por injeção, gravação em relevo, moldagem, moldagem por sopro, usinagem, solda, solda ultrassônica e colagem térmica. Em uma concretização, um dispositivo é fabricado por moldagem por injeção, colagem térmica e soldagem ultra-sônica. Os subcomponentes do dispositivo podem ser afixados à outra por colagem térmica, soldagem ultrassônica, montagem por fricção (montagem por pressão), adesivos ou, no caso de determinados substratos, por exemplo, vidro, substratos poliméricos semi-rígidos e não rígidos, uma adesão natural entre os dois componentes.
[0069] Um dispositivo exemplar como aqui descrito é ilustrado na Figura 1. O dispositivo 100 é também algumas vezes aqui referido como um cartucho 100. O dispositivo 100 compreende um alojamento 130 com lugares para acomodar unidades de ensaio 121 e unidades reagente 103, 122, 124, 125. Na concretização exemplar da Figura 1, unidades de ensaio 121 ocupam uma linha central do alojamento 130 do dispositivo 100. As unidades de ensaio 121 podem, opcionalmente, incluir ao menos uma unidade de calibração 126. Em um exemplo, as unidades de ensaio 121 são similares a bicos de pipetas e são referidas como bicos de ensaio 121 e as unidades de calibração 126 são aqui referidas como bicos de calibração 126, porém, as unidades de ensaio 121 podem ser de qualquer tamanho e formato como são acomodados em geral por um dispositivo 100, como descrito aqui. As unidades de ensaio 121 e as unidades de calibração 126 são unidades de ensaio 121 exemplares e são descritas aqui em mais detalhes. As unidades de ensaio 121 na Figura 1 podem incluir uma superfície de captura e são capazes, por exemplo, de realizar uma reação química, tais como ensaios de ácido nucléico e imunoensaios. As unidades de ensaio 121 podem ser montadas no alojamento de acordo com as instruções ou os ensaios que um usuário deseja realizar numa amostra.
[0070] Como mostrado na Figura 1, o alojamento do dispositivo 100 pode incluir uma unidade de coleta de amostra 110 configurada para conter uma amostra. A amostra, tal como uma amostra de sangue, pode ser colocada na unidade de coleta de amostra 110. Um bico de amostra 111 (por exemplo, um bico de pipeta que se acopla a um dispositivo de transferência de fluidos, como descrito em mais detalhes aqui) pode ocupar outra porção do alojamento 130. Quando um ensaio está para ser realizado o bico de amostra 111 pode distribuir a amostra para unidades reagentes de pré-tratamento ou unidades de pré-tratamento 103, 104, 105, 106, 107, ou unidades de ensaio 121. Unidades de pré-tratamento 103, 104, 105, 106 e 107 exemplares incluem, mas não estão limitadas, a: unidades de mistura 107, diluente ou unidades de diluição 103, 104, e se a amostra é uma amostra de sangue, unidades de remoção ou recuperação de plasma 105, 106. As unidades de pré- tratamento 103, 104, 105, 106 e 107 podem ser o mesmo tipo de unidades ou diferentes tipos de unidades. Outras unidades de pré-tratamento 103, 104, 105, 106, 107 podem ser incorporadas no dispositivo 100, se necessário para a realização da reação química, como seria óbvio para um técnico no assunto com conhecimento desta informação. As unidades 103, 104, 105, 106 e 107 podem conter várias quantidades de reagentes ou diluentes, flexíveis para o que for necessário para realizar o ensaio no atual cartucho 100.
[0071] Muitas vezes, as unidades de ensaio 121 podem ser fabricadas separadamente do alojamento 130 e, em seguida, inseridas no alojamento 130 com métodos de pick-and-place. As unidades de ensaio 121 podem caber confortavelmente dentro do alojamento 130 ou pode caber livremente dentro do alojamento 130. Em algumas concretizações, o alojamento 130 é fabricado de forma que ele mantém as unidades reagente 103, 122, 124, 125 e/ou unidades de ensaio 121 confortavelmente no local, por exemplo durante o transporte ou manipulação de um cartucho. Unidades reagentes 103, 122, 124, 125 são mostradas na Figura 1 que contém um reagente conjugado 122 (por exemplo, para uso com um imunoensaio), um reagente de lavagem 125 (por exemplo, para lavar dito conjugado das superfícies de captura), e um substrato 124 (por exemplo, um substrato de enzima). Outras concretizações do dispositivo 100 e os componentes do exemplo na Figura 1 são aqui descritos. Unidades reagente 103, 122, 124, 125 podem ser fabricadas e preenchidas separadamente do alojamento 130 e, em seguida, colocadas dentro do alojamento 130. Desta forma, um cartucho 100 pode ser construído de uma forma modular, aumentando assim a flexibilidade do cartucho 100 a ser usado para uma variedade de ensaios. Reagentes em uma unidade reagente 103, 122, 124, 125 podem ser escolhidos de acordo com o ensaio a ser realizado. Reagentes e ensaios exemplares são descritos a seguir.
[0072] Um dispositivo, como o exemplo mostrado na Figura 1, também pode compreender outras características que possam ser necessárias para realizar uma reação química. Por exemplo, se as unidades de ensaio 121 são bicos de ensaio 121, conforme aqui descrito, o dispositivo pode compreender dispositivo de remoção 112 para remover excesso de amostra ou reagente de um bico de ensaio 121 ou bico de amostra 111 após a transferência de fluidos, por exemplo, por um sistema como descrito aqui. O alojamento 130 também pode compreender unidades ou áreas 101, 102 no dispositivo 100 para disposição de um bico ou unidade usados, por exemplo, a fim de evitar a contaminação cruzada de um bico de amostra 111 ou unidade de ensaio 121. Na Figura 1, o dispositivo 100 compreende uma ponta de amostra 111 para transferência de uma amostra entre unidades do dispositivo 100. O dispositivo 100, como ilustrado na Figura 1 também compreende um bico de pré-tratamento 113 para transferir uma amostra que tenha sido pré- tratada em uma unidade do dispositivo 100 para outras unidades do dispositivo 100 para realizar uma reação química. Por exemplo, o bico de amostra 111 pode ser usado para remover uma amostra de sangue da unidade de coleta de amostra 110 e transferir a amostra de sangue para unidades de pré-tratamento 103, 104, 105, 106 e 107 conforme descrito. Eritrócitos podem ser retirados da amostra de sangue nas unidades de pré-tratamento 103, 104, 105, 106, 107 e os bicos de pré-tratamento 113 podem então ser utilizados para coletar o plasma do sangue das unidades de pré-tratamento 103, 104, 105, 106, 107 e transferir o plasma sanguíneo para outra unidade de pré- tratamento (por exemplo, uma unidade diluente) 103, 104, 105, 106, 107 e/ou ao menos uma unidade de ensaio 121. Em uma concretização, um bico de amostra 111 é a unidade de coleta de amostra 110. Em outra concretização, a unidade de coleta de amostra 110 é similar a um poço e é configurada para conter uma amostra recebida por um usuário.
[0073] Unidades de ensaio 121 e unidades reagente 103, 122, 124, 125, como mostrado na Figura 1, podem ser endereçáveis para indicar a localização das unidades no cartucho 100. Por exemplo, uma coluna do cartucho 100, como mostrado na Figura 1 pode conter uma unidade de ensaio 121 para realizar um ensaio configurado para detectar a proteína C-reativa, e a coluna pode conter unidades reagente 103, 122, 124, 125 correspondentes para este ensaio na mesma coluna, onde as unidades são endereçadas para corresponder umas as outras. Por exemplo, os endereços podem ser inseridos e armazenados em um sistema de computador, e ao cartucho 100 pode ser dado um rótulo, tal como um código de barras. Quando o código de barras do cartucho 100 é digitalizado para uso, o computador pode enviar os endereços das unidades para um sistema, tais como aqueles aqui descritos, para transferir os fluidos e realizar uma reação de acordo com os endereços digitados no computador. Os endereços podem ser parte de um protocolo enviado para operar o sistema. Os endereços podem estar em qualquer configuração e podem ser alterados em caso de necessidade de alterar o protocolo de funcionamento de um ensaio, que por sua vez, pode oferecer uma mudança no protocolo de ensaio ou passos para um usuário do cartucho que não tenha sido tipicamente disponível em técnicas anteriores de dispositivos TLR. Em algumas concretizações, o alojamento 130 e unidades são configuradas em um arranjo de 6 por 8 unidades, conforme mostrado na Figura 1. O layout das unidades pode ser de qualquer formato, por exemplo, arranjos retangulares ou layouts aleatórios. Um cartucho 100 pode compreender qualquer número de unidades, por exemplo, entre 1 e aproximadamente 500. Em algumas concretizações, um cartucho 100 tem entre 5-100 unidades. Como um exemplo conforme mostrado na Figura 1, o cartucho 100 tem 48 unidades.
[0074] Duas vistas em corte lateral do dispositivo 200 exemplar da Figura 1 são ilustrados nas Figuras 2A e 2B. A cavidade pode ser moldada em um alojamento 220 de um dispositivo para acomodar unidades de ensaio (por exemplo, bicos de ensaio) 201 em uma orientação vertical (alojamento horizontal), com seus bojos virados para o topo do dispositivo 200. Conforme mostrado na Figura 2, uma cavidade também pode ser moldada para acomodar uma unidade reagente 210, 212 ou urna unidade de coleta de amostras ou bico 202. Pode haver características no alojamento 220 para capturar as unidades com precisão e mantê-las firmemente. Tais características também podem ser projetadas para operar com um mecanismo para mover os bicos, tal como um bico pega e larga. Em outra concretização, a unidade de coleta de amostra compreende um elemento flexível ou frágil que serve para proteger um pequeno tubo de coleta durante o transporte e para manter um dispositivo de êmbolo no lugar dentro de um capilar. Também mostrado na Figura 2A estão duas concretizações exemplares de unidades reagente 210, 212 conforme aqui descritos. O fundo do alojamento 220 pode ser configurado para coletar os resíduos líquidos, por exemplo, reagentes de lavagem após o uso, que são transferidos de volta através de um buraco no alojamento 220 para o fundo. O alojamento 220 pode compreender uma almofada absorvente para coletar líquidos residuais. As unidades de ensaio 201 e unidades de amostra 202 podem ser posicionadas para caber através de uma cavidade do alojamento 220 do dispositivo 200 e estender-se além de uma estrutura interna de suporte. As unidades reagentes 210, 212 se encaixam perfeitamente dentro do alojamento como mostrado na Figura 2 e não se estendem além da estrutura interna de suporte. O alojamento 220 e as áreas em que as unidades de ensaio 201 e as unidades reagentes 210, 212 podem ser seguradas e posicionadas podem adaptar uma variedade de padrões.
[0075] Em algumas concretizações, cada bico fornecido para um único ensaio e pode ser pareado ou correspondido a um reagente apropriado, tal como reagentes necessários para realizar o ensaio designado. Alguns bicos fornecidos para unidades de controle de ensaio e tendo conhecidas quantidades conhecidas de analito ligados a suas superfícies de captura, tanto no processo de fabricação ou durante o desempenho do ensaio. No caso de uma unidade de ensaio de controle, a unidade é configurada para realizar um ensaio de controle para comparação. A unidade de ensaio de controle pode incluir, por exemplo, uma superfície de captura e analito que estão em um estado sólido ou líquido.
[0076] Em muitas concretizações, o dispositivo mantém todos os reagentes e líquidos requeridos pelo ensaio. Por exemplo, para um ensaio luminogênico ELISA os reagentes no dispositivo podem incluir um diluente de amostra, um conjugado de detector (por exemplo, três anticorpos marcado de enzima), uma solução de lavagem, e um substrato de enzima. Reagentes adicionais podem ser fornecidas conforme a necessidade.
[0077] Em algumas concretizações, os reagentes podem ser incorporados em um dispositivo para fornecer para amostra de pré-tratamento. Exemplos de reagentes pré-tratamento incluem, sem limitação, os reagentes lise de células brancas, reagentes para libertação de analitos de ligação de fatores na amostra, enzimas e detergentes. Os reagentes de pré-tratamento também podem ser adicionados a um diluente contido no dispositivo.
[0078] Uma unidade reagente individual pode ser configurada para receber uma unidade de ensaio móvel. Em algumas concretizações, a unidade de ensaio individual compreende um elemento cilíndrico oco de final aberto compreendendo uma superfície de captura e uma célula de reação. Uma unidade de ensaio cilíndrica pode ser referida aqui como um bico de ensaio. Em algumas concretizações, a unidade de ensaio individual está configurada para realizar um imunoensaio. Uma unidade de ensaio 301, que compreende um pequeno bico ou formação tubular é mostrada na Figura 3A. Em alguns casos, o bico 301 é configurado para fornecer uma superfície de captura interna cilíndrica 311 e um bojo 321 capaz de se engatar com o alojamento do dispositivo. Em alguns casos, o bojo 321 e o bico 301 são configurados para interagir com um mecanismo de movimento do bico 301, tal como um sistema, como aqui descrito, ou por exemplo, um dispositivo de transferência de fluidos. Um bico de ensaio 301, como mostrado na Figura 3A pode compreender uma abertura 331 na parte inferior do bico. A abertura 331 pode ser utilizada para transferir fluidos ou reagentes para dentro e para fora de uma unidade de ensaio 301. Em uma concretização, uma unidade de ensaio 301, conforme descrito é similar a um bico de pipeta com a melhoria de que a unidade de ensaio 301 compreende uma superfície de captura 311 configurada para detectar um analito em uma amostra.
[0079] O bico 301 pode ser fabricado por um processo de moldagem por injeção. Em uma concretização, o bico 301 é feito de poliestireno claro para o uso com ensaios de quimioluminescência. Conforme mostrado na Figura 3A, um bico 301 exemplar compreende um bojo (mostrado como a metade superior maior do que o bico 301), que pode se engatar com um alojamento e pode se engatar, por exemplo, com elementos cônicos de um dispositivo de transferência de fluidos e/ou dispositivos de pipetagem de modo a formar uma selagem por pressão. Também mostrado na Figura 3A, o bico 301 exemplar compreende uma pequena parte cilíndrica. Em muitas concretizações, uma superfície de captura de ensaio está contida dentro da menor parte cilíndrica. A superfície de captura de ensaio pode estar em qualquer lugar dentro do bico 301 ou do lado de fora do bico 301. A superfície do bico 301 pode ser de muitas geometrias, incluindo mas não limitado a, tubular, cúbica, ou piramidal. Em ensaios de quimioluminescência e de base fluorescência, o bico 301 pode servir como um meio conveniente para apresentar o produto do ensaio para ensaios ópticos.
[0080] Figura 3B mostra uma unidade de coleta de amostra 302 exemplar que compreende um bico de amostra 302. O bico de amostra 302 como mostrado na Figura 3B também pode ser separado de uma unidade de coleta de amostra 302 e usado para transferir a amostra das unidades de coleta de amostra para outras unidades em um dispositivo, tal como descrito aqui. O bico de amostra, como mostrado na Figura 3B compreende um bojo 322 como descrito aqui para acoplar o bico 302 com um alojamento de um dispositivo e um dispositivo de transferência de fluido. O bico de amostra 302 também compreende uma abertura 332 para permitir a transferência de fluidos ou amostras para dentro e para fora do bico de amostra. Em algumas concretizações, o bico de amostra 302 tem o mesmo formato de um bico de ensaio 301. Em outras concretizações (como aquelas mostradas nas Figuras 3A e 3B), o bico de amostra 302 tem uma forma diferente do bico de ensaio 301.
[0081] Em uma concretização, uma função de um bico é permitir que as amostras e reagentes líquidos entrem em contato com a superfície de captura da unidade de ensaio. O movimento pode ocorrer por uma variedade de meios, incluindo mas não limitado a, ação capilar, aspiração e bombeamento controlado. O pequeno tamanho dos bicos permite o rápido controle da temperatura necessária para uma reação química. Transferência e/ou manutenção do calor pode ser realizada simplesmente colocando o bico em um bloco de temperatura controlada.
[0082] Em algumas concretizações, o bico é capaz de conter cerca de 1 a 40 microlitros de fluido. Em uma concretização adicional, o bico é capaz de conter cerca de 5 a 25 microlitros de fluido. Em uma concretização, o bico contém 20 microlitros de fluido. Em alguns casos, um bico pode conter 1 microlitro de fluido ou menos. Em outros casos, um bico pode conter até 100 microlitros.
[0083] Sempre que desejado, o final do bico pode ser absorvido por um material absorvente (por exemplo, incorporados em um cartucho descartável) antes da introdução do próximo componente do ensaio para evitar a contaminação com uma pequena quantidade de amostra e/ou reagente. Devido às forças físicas, qualquer líquido extraído de um bico sujeito pode ser mantido em qualquer local desejado com um risco mínimo do líquido drenar, mesmo quando mantido em uma orientação vertical.
[0084] A unidade de ensaio (por exemplo, um bico de ensaio) pode ser revestido com um ensaio de captura de reagentes antes do uso, utilizando fluidos similares como no ensaio (por exemplo, aspiração controlada capilar ou mecânica).
[0085] Uma superfície de captura (também referida aqui como um local de reação) pode ser formada por uma ligação do anticorpo ou outros reagentes de captura ligados covalentemente ou por adsorção à unidade de ensaio. A superfície pode, então, secas e mantidas em condições secas até serem usadas em um ensaio. Em uma concretização, existe um local de reação para cada analito a ser medido.
[0086] Em uma concretização, a unidade de ensaio pode ser movida para uma comunicação fluida com a unidade reagente e/ou a unidade de coleta de amostra, de modo que um reagente ou amostra possa interagir com um local de reação em que as sondas vinculadas possam detectar um analito de interesse na a amostra de fluido corporal. Um local de reação pode então fornecer um sinal indicativo da presença ou concentração do analito de interesse, que pode então ser detectado por um dispositivo de detecção descritos aqui.
[0087] Em algumas concretizações, a localização e configuração de um local de reação são elementos importantes em um dispositivo de ensaio. A maioria, senão todos, os dispositivos de imunoensaio descartáveis foram configurados com a sua superfície de captura, como parte integrante do dispositivo.
[0088] Em uma concretização, uma unidade de ensaio de plástico moldado é tanto comercialmente disponível ou podem ser feitas por moldagem por injeção com formas e tamanhos precisos. Por exemplo, a característica da dimensão pode ser um diâmetro de 0,05 -3 mm ou pode ser um comprimento de 3 a 30 mm. As unidades podem ser revestidas com reagentes de captura usando método similar aos utilizados para revestir placas de microtitulação, mas com a vantagem de que elas podem ser processadas em massa colocando-os em um grande recipiente, acrescentando os reagentes de revestimento e processando utilizando peneiras, suportes, e similares para recobrir os pedaços e lave-os quando necessário.
[0089] A unidade de ensaio pode oferecer um suporte rígido no qual um reagente pode ser imobilizado. A unidade de ensaio também é escolhida para fornecer características adequadas no que diz respeito às interações com a luz. Por exemplo, a unidade de ensaio pode ser feita de um material, como vidro funcionalizado, Si, Ge, GaAs, Gap, Si02, SiN4, silício modificado, ou qualquer um de uma grande variedade de gel ou polímeros, tais como (poli) tetrafluoroetileno, (poli) difluoreto de vinilideno, poliestireno, policarbonato, polipropileno, PMMA, ABS, ou combinações dos mesmos. Em uma concretização, uma unidade de ensaio compreende poliestireno. Outros materiais apropriados podem ser utilizados em conformidade com a presente invenção. Um local de reação transparente pode ser vantajoso. Além disso, no caso em que há uma janela opticamente transmissiva permitindo a luz chegar a um detector óptico, a superfície pode ser vantajosamente opaca e/ou preferencialmente de espalhamento de luz.
[0090] Um reagente imobilizado na superfície de captura pode ser algo útil para a detecção de um analito de interesse em uma amostra de fluido corporal. Por exemplo, tais reagentes incluem, sem limitação, sondas de ácidos nucléicos, anticorpos, receptores da membrana celular, anticorpos monoclonais e soros reativos com um analito específico. Vários reagentes comercialmente disponíveis, tais como uma série de anticorpos policlonais e monoclonais especificamente desenvolvido para analitos específicos podem ser usados.
[0091] Uma pessoa hábil na técnica compreenderá que há muitas maneiras de imobilizar vários reagentes sobre um suporte onde a reação pode acontecer. A imobilização pode ser covalente ou não covalente, através de uma fração linker, ou o amarrando a uma molécula imobilizada. Não limitando, metades de ligação exemplares para anexar tanto ácidos nucléicos ou moléculas protéicas, tais como anticorpos a um suporte sólido incluem ligações avidina ou estreptavidina/biotina, ligações carbamato, ligações éster, amida, estertiol, (N)-funcionalizados tiouréia, maleimida funcionalizada, amino, dissulfeto, amida, ligações hidrazona, entre outros. Além disso, uma porção silil pode ser conectada a um ácido nucléico diretamente a um substrato tal como vidro, usando métodos conhecidos na técnica. Imobilização de superfície também pode ser feita através de um tirante de lisina poli-L, que prevê uma taxa de carga de acoplamento para a superfície.
[0092] As unidades de ensaio podem ser secas após a última etapa de incorporação de uma superfície de captura. Por exemplo, a secagem pode ser realizada por exposição passiva a uma atmosfera seca ou através da utilização de uma aspiração a vácuo e/ou aplicação de ar seco e limpo através de um distribuidor.
[0093] Em muitas concretizações, uma unidade de ensaio é projetada para permitir que a unidade possa ser fabricada em altos volumes e com processos de fabricação rápidos. Por exemplo, bicos podem ser montados em arranjos de larga escala para que o revestimento da superfície de captura por dentro ou por fora do bico seja feito por lote. Em outro exemplo, bicos podem ser colocados em uma esteira em movimento ou mesa em rotação para o processamento em série. Em outro exemplo ainda, um grande arranjo de bicos pode ser conectado a um distribuidor a vácuo e/ou pressão para simples processamento.
[0094] Em uma concretização, uma unidade de ensaio pode ser operativamente acoplada com um dispositivo de transferência de fluido. O dispositivo de transferência de fluido pode ser operado com controle automático, sem interação humana. Em unidades de ensaio compreendendo bicos, o controle da altura instalada de um bico de líquido descartável baseia- se na interferência cônica anexa do bico para o distribuidor de líquidos. Um dispositivo de transferência de fluido pode engatar o bico. Em alguns casos, o comprimento de imersão do bico no líquido a ser transferido deve ser conhecido para minimizar o contato do líquido com a parte externa do bico que pode ser não controlada. A fim de acoplar ou aderir um bico ao dispositivo de transferência de fluido uma parada dura pode ser moldada na parte inferior do conector cônico, que engata o bocal do distribuidor. Uma forte vedação de ar pode ser feita por um anel o-ring, que é metade do caminho até a tampa ou no fundo plano do bocal. Ao separar a função de vedação do bico da altura controlada do bico, ambos podem ser ajustados separadamente. O dispositivo modular e o dispositivo de transferência de fluido podem permitir que muitos ensaios a sejam executados em paralelo.
[0095] As unidades reagentes de um dispositivo podem armazenar reagentes que são necessários para realizar uma dada reação química para a detecção de um dado analito de interesse. Os reagentes líquidos podem ser armazenados em pequenas cápsulas que podem ser fabricadas a partir de uma variedade de materiais, incluindo, sem limitação, plásticos tais como poliestireno, polietileno ou polipropileno. Em algumas concretizações, as unidades reagente são copos cilíndricos. Dois exemplos de uma unidade reagente 401, 402 compreendendo um copo são mostrados nas Figuras 4A e 4B. Se desejado, as unidades 401, 402 se encaixam perfeitamente nas cavidades em um alojamento de um dispositivo. As unidades 401, 402 pode ser seladas na superfície aberta, para evitar derramamento de reagentes 411, 412 a bordo. Em algumas concretizações, o selo é um plástico aluminizado e pode ser selado com o copo por colagem térmica. A unidade pode ser de qualquer formato que for necessário para conter um reagente. Por exemplo, uma unidade reagente de forma cilíndrica 401 é mostrada na Figura 4A, e a unidade reagente contém um reagente líquido 411. Uma unidade reagente 402 de diferente formato é ilustrada na figura 4B e também contém um reagente líquido 412. Ambas unidades reagente 401, 402 exemplares compreendem pequenas modificações opcionais perto da superfície de cima que permitem que as unidades 401, 402 caibam perfeitamente em um alojamento de um dispositivo, tal como descrito aqui.
[0096] Em muitas concretizações da invenção as unidades reagente são modulares. A unidade reagente pode ser projetada para permitir que a unidade possa ser fabricada em grandes volumes e rápidos processos de fabricação. Por exemplo, muitas unidades reagente podem ser preenchidas e seladas simultaneamente em um processo de larga escala. As unidades reagente podem ser preenchidas de acordo com o tipo de ensaio ou ensaios a ser executado pelo dispositivo. Por exemplo, se um usuário deseja ensaios diferente de outro usuário, as unidades reagente podem ser fabricadas de acordo com as preferências de cada usuário, sem a necessidade de fabricar um dispositivo inteiro. Em outro exemplo, as unidades reagente podem ser colocadas em uma esteira em movimento ou mesa em rotação para o processamento em série.
[0097] Em outra concretização, as unidades reagente são alojados diretamente em cavidades no alojamento de um dispositivo. Nesta concretização, uma vedação pode ser feita em áreas do alojamento entorno das unidades.
[0098] Reagentes de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, buffers de lavagem, substratos de enzima, tampões de diluição, conjugados, conjugados marcados com enzima, amplificadores de DNA, diluentes de amostra, soluções de lavagem, reagentes de pré-tratamento de amostra incluindo os aditivos, tais como: detergentes, polímeros, agentes quelantes, reagentes de ligação de albumina, os inibidores de enzimas, enzimas, anticoagulantes, agentes aglutinantes de células vermelhas, anticorpos, ou outros materiais necessários para executar um ensaio em um dispositivo. Um conjugado marcado com enzima pode ser tanto um anticorpo policlonal ou monoclonal marcado com uma enzima que pode gerar um sinal detectável a reação com um substrato adequado. Exemplos não limitadores de tais enzimas são fosfatase alcalina e peroxidase. Em algumas concretizações, os reagentes compreendem reagentes de imunoensaio. Em geral, os reagentes, especialmente aqueles que são relativamente instáveis quando misturados com líquido, estão confinados separados em uma região definida (por exemplo, uma unidade reagente) dentro do dispositivo.
[0099] Em algumas concretizações, uma unidade reagente contém aproximadamente cerca de 5 microlitros a cerca de 1 ml de líquido. Em algumas concretizações, a unidade pode conter cerca de 20-200 microlitros de líquido. Em uma concretização adicional, a unidade reagente contém 100 microlitros de fluido. Em uma concretização, uma unidade reagente contém cerca de 40 microlitros de fluido. O volume de líquido em uma unidade reagente pode variar dependendo do tipo de ensaio a ser executado ou da amostra de fluido corporal fornecida. Em uma concretização, os volumes dos reagentes não têm que ser pré-determinados, mas devem ser mais do que um mínimo conhecido. Em algumas concretizações, os reagentes são armazenados inicialmente secos e dissolvidos no início do ensaio a ser executado no dispositivo.
[00100] Em uma concretização, as unidades reagente podem ser preenchidas através de um sifão, um funil, uma pipeta, uma seringa, uma agulha, ou uma combinação dos mesmos. As unidades reagente podem ser preenchidas com líquido, usando um canal de abastecimento e um canal a vácuo. As unidades reagente podem ser preenchidas individualmente ou como parte de um processo de fabricação em massa.
[00101] Em uma concretização, uma unidade reagente individual compreende um reagente diferente como uma forma de isolar os reagentes uns do outro. As unidades reagente podem também ser utilizadas para conter uma solução de lavagem ou um substrato. Além disso, as unidades reagente podem ser usadas para conter um substrato luminogênico. Em outra concretização, uma pluralidade de reagentes estão contidos dentro de uma unidade reagente.
[00102] Em alguns casos, a instalação do dispositivo permite a capacidade de pré-calibração da unidade de ensaio e das unidades reagente antes da montagem dos descartáveis do dispositivo em questão.Sistemas
[00103] Em um aspecto, um sistema da invenção compreende um dispositivo que inclui unidades de ensaio e unidades reagente compreendendo reagentes (reagentes em ambas as fases líquida e sólida). Em algumas concretizações, ao menos um de todo o dispositivo, uma unidade de ensaio, uma unidade reagente, ou uma combinação dos mesmos é descartável. Em um sistema da invenção, a detecção de um analito com um dispositivo é operada por um instrumento. Na maioria das concretizações, o instrumento, dispositivo e método oferecem um sistema de detecção automatizado. O sistema de detecção automática pode ser automatizado com base em um protocolo definido ou um protocolo fornecido para o sistema por um usuário.
[00104] Em um aspecto, um sistema de detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal compreende um dispositivo ou cartucho, e um conjunto de detecção ou detector para detectar os sinais detectáveis indicativos da presença ou ausência do analito.
[00105] Em uma concretização, o usuário aplica uma amostra (por exemplo, uma amostra de sangue avaliada ou não avaliada) no dispositivo e insere o dispositivo no instrumento. Todas as etapas subsequentes são automáticas, programadas tanto pelo instrumento (com fio), pelo usuário, pelo usuário remoto ou pelo sistema, ou modificação da operação do instrumento de acordo com um identificador (por exemplo, um código de barras ou RFID no dispositivo).
[00106] Exemplos de diferentes funções disso podem ser realizadas usando um sistema da invenção incluem, mas não estão limitados a, diluição de uma amostra, retirada de partes de uma amostra (por exemplo, os glóbulos vermelhos (hemácias)), reagir de uma amostra em uma unidade de ensaio, adição de reagentes líquidos na amostra e unidade de ensaio, lavagem dos reagentes da amostra e unidade de ensaio, e que contenção de líquidos durante e após o uso do dispositivo. Reagentes podem ser carregados no dispositivo em uma unidade reagente ou em uma unidade reagentes montada no dispositivo.
[00107] Um sistema automatizado pode detectar um analito particular em uma amostra biológica (por exemplo, sangue) por meio de um ensaio imunoenzimático (ELISA). O sistema é passível de multiplexação e é particularmente adequado para a detecção de um analito de interesse presente em um pequeno volume de uma amostra de sangue completo (por exemplo, 20 microlitros ou menos). O sistema pode também detectar analitos em diferentes diluições de uma única amostra, permitindo que diferentes sensibilidades sejam testadas no mesmo dispositivo, quando desejado. Todos os reagentes, insumos e resíduos podem estar contidos no dispositivo do sistema.
[00108] Em uso, uma amostra de um sujeito é aplicada ao dispositivo montado e o dispositivo é inserido em um instrumento. Em uma concretização, um instrumento pode iniciar o processamento da amostra por uma combinação de remoção de células vermelhas (amostra de sangue), diluição da amostra, e movimentação da amostra para a unidade de ensaio. Em uma concretização, com ensaios multiplexados, uma pluralidade de unidades de ensaio são usadas e uma parte da amostra é transferida para unidades de ensaio individual em sequência ou em paralelo. Os ensaios podem ser realizados por uma sequência controlada de incubações e aplicações de reagentes para a superfície de captura.
[00109] Um dispositivo de transferência de fluido exemplar é composto de qualquer componente necessário para realizar e/ou ler o ensaio. Exemplo de componentes incluem, mas não estão limitados a, bombas para aspirar e ejetar volumes precisamente conhecidos de fluidos de poços ou de unidades do dispositivo, ao menos um estágio de translação para melhorar a precisão e exatidão do movimento dentro do sistema, um detector para detectar um analito em uma unidade de ensaio, e meios de regulagem da temperatura para prover um ambiente com temperatura regulada para incubação de ensaios. Em uma concretização da invenção, o instrumento controla a temperatura do dispositivo. Em uma concretização adicional, a temperatura está na faixa de cerca de 30-40 graus Celsius. Em algumas concretizações, o controle de temperatura pelo sistema pode incluir arrefecimento ativo. Em alguns casos, o intervalo da temperatura é de cerca de 0-100 graus Celsius. Por exemplo, para ensaios de ácido nucléico, temperaturas de até 100 graus Celsius pode ser alcançadas. Em uma concretização, a faixa de temperatura é de cerca de 15-50 graus Celsius. Uma unidade de controle de temperatura do sistema pode compreender um dispositivo termoelétrico, tal como um dispositivo de Peltier.
[00110] Cartuchos, dispositivos e sistemas, como descrito aqui, podem oferecer muitos recursos que não estão disponíveis nos existentes sistemas TLR ou sistemas integrados de análise. Por exemplo, muitos cartuchos TLR baseiam-se em um sistema fluídico fechado ou voltas para lidar com pequenos volumes de líquidos de uma maneira eficiente. Os cartuchos e dispositivos fluídicos aqui descritos podem ter movimento aberto de fluido entre as unidades do cartucho. Por exemplo, um reagente pode ser armazenado em uma unidade, uma amostra em uma unidade de coleta de amostras, um diluente em uma unidade de diluente, e a superfície de captura pode ser em uma unidade de ensaio, onde em um estado de cartucho, nenhuma das unidades está em comunicação fluida com qualquer uma das outras unidades. Usando um dispositivo de transferência de fluido ou sistema, como descrito aqui, as unidades não têm de estar em comunicação fluida entre si em um estado. As unidades podem ser relativamente móveis entre si, a fim de trazer algumas unidades em comunicação fluida. Por exemplo, um dispositivo de transferência de fluido pode incluir uma cabeça que engata uma unidade de ensaio e move a unidade de ensaio em comunicação fluídica com uma unidade reagente.
[00111] Estes dispositivos e sistemas podem fornecer meios eficazes para a detecção de analitos presentes em um fluido corporal de um sujeito com alto rendimento e em tempo real. Os métodos de detecção podem ser utilizados em uma ampla variedade de circunstâncias, incluindo a identificação e quantificação de analitos que são associados com determinados processos biológicos, condições fisiológicas, doenças ou fases de doenças. Tal como, os sistemas têm um amplo espectro de utilidade, por exemplo, triagem de drogas, diagnóstico de doença, classificação filogenética, identificação dos pais e forenses, início de doença e de reincidência, resposta individual ao tratamento contra bases da população, e o acompanhamento de tratamento. Os dispositivos e sistemas em questão são também particularmente úteis para o avanço da fase pré-clínica e clínica do desenvolvimento de tratamentos, melhorando a adesão do paciente, acompanhamento de ADRs associadas a um medicamento prescrito, desenvolvimento da medicina individualizada, terceirização de exames de sangue para o laboratório central da casa ou em com base em uma receita e monitoramento de agentes terapêuticos seguindo a aprovação regulamentar. Os dispositivos e sistemas podem proporcionar um sistema flexível para a medicina personalizada. Usando o mesmo sistema, um dispositivo pode ser alterado ou trocado, juntamente com um protocolo ou instruções para um processador programável dos sistemas para executar uma grande variedade de ensaios, conforme descrito. Os sistemas e dispositivos daqui oferecem muitos recursos de um laboratório em um computador ou instrumento automatizado de menor tamanho.
[00112] Em algumas concretizações, um paciente pode ser provido com uma pluralidade de dispositivos a serem utilizados para a detecção de uma variedade de analitos. Um sujeito pode, por exemplo, utilizar diferentes dispositivos fluídicos em diferentes dias da semana. Em algumas concretizações o software no dispositivo externo associando o identificador com um protocolo pode incluir um processo para comparar o dia atual com o dia em que o dispositivo fluídico será usado com base num ensaio clínico, por exemplo. Em outra concretização, o paciente é provido de diferentes unidades reagentes e unidades de ensaio que podem ser posicionadas em um alojamento de um dispositivo intercambiável. Em contudo uma outra concretização, como descrito o paciente não precisa de um novo dispositivo para cada dia de testes, mas sim, o sistema pode ser programado ou reprogramado por baixar novas instruções a partir, por exemplo, um dispositivo externo, tal como um servidor. Se, por exemplo, os dois dias da semana não são idênticos, o dispositivo externo sem fio pode enviar uma notificação ao sujeito usando qualquer um dos métodos descritos aqui ou conhecidos na técnica para notificá-los do dispositivo apropriado e/ou instruções apropriadas para o do sistema. Este exemplo é apenas ilustrativo e pode ser facilmente estendido, por exemplo, notificando um sujeito que um dispositivo fluídico não está sendo usado no momento certo do dia.
[00113] Por exemplo, um cartucho, como ilustrado na Figura 1 pode compreender uma variedade de unidades de ensaios e unidades reagente. As unidades de ensaio podem incluir uma superfície de captura de acordo com um analito a ser detectado. As unidades de ensaio podem ser montadas com o restante do dispositivo de uma forma just-in-time. Em muitos dispositivos prévios na técnica TLR, a superfície de captura é parte integrante do dispositivo e se a superfície de captura está incorreta ou mal formada, o dispositivo inteiro se torna ruim. Usando um dispositivo, tal como aqui descrito, a superfície de captura e/ou unidade de ensaio pode ser individualmente qualitativamente controlada e personalizados de forma independente das unidades reagente e o alojamento do dispositivo.
[00114] Unidades reagente podem ser preenchidas com uma variedade de reagentes em uma forma similar just-in-time. Isso proporciona flexibilidade do dispositivo sendo personalizável. Além disso, as unidades reagente podem ser preenchidas com diferentes volumes de reagentes, sem afetar a estabilidade de um dispositivo ou as reações químicas a serem executadas dentro do dispositivo. Acoplado com um sistema como descrito com um dispositivo de transferência de fluido, os dispositivos e unidades aqui descritas oferecem flexibilidade nos métodos e protocolos dos ensaios a serem executados. Por exemplo, um lote de dispositivos similares contendo os mesmos reagentes podem ser atribuídos a um paciente para um estudo clínico. Meio caminho do ensaio clínico, um usuário identifica que o ensaio poderia ser otimizado, alterando a diluição da amostra e a quantidade de reagentes fornecidos para a unidade de ensaio. Como previsto aqui, o ensaio pode ser mudado ou aperfeiçoado apenas pela mudança das instruções para um processador programável do dispositivo de transferência de fluido. Por exemplo, o lote de cartuchos no poço do paciente teve excesso de diluente carregado no cartucho. O novo protocolo demanda quatro vezes mais diluente quanto o protocolo anterior. Devido aos métodos e sistemas fornecidos aqui, o protocolo pode ser alterado em um servidor central e enviado para todos os sistemas para executar os métodos com os dispositivos sem ter que fornecer novos dispositivos para o poço do paciente. Em outras palavras, um dispositivo TLR e sistema como descrito aqui pode oferecer muito mais da flexibilidade numa prática padrão de laboratório onde excesso de reagentes e muitas vezes excesso de amostra estão frequentemente presentes.
[00115] Em alguns casos, onde as unidades do cartucho são separadas, dispositivos e sistemas oferecem flexibilidade na construção dos sistemas descritos aqui. Por exemplo, um cartucho pode ser configurado para executar oito ensaios utilizando um arranjo de unidades de ensaio e um arranjo de unidades reagente. Devido aos recursos do cartucho, conforme descrito aqui, o mesmo alojamento, ou um alojamento do mesmo modelo pode ser usado para fabricar um cartucho com até oito diferentes ensaios que o cartucho anterior. Esta flexibilidade é difícil de conseguir em muitos modelos atuais de dispositivo TLR, por cause dos sistemas fechados e canais de fluido, e portanto, os dispositivos não podem ser modulares ou tão fácil de montar, tal como descrito.
[00116] Atualmente, existe uma necessidade para a detecção de mais de um analito onde os analitos estão presentes em ampla e variada faixa de concentração, por exemplo, um analito está no intervalo de concentração pg/ml e outro está no intervalo de concentração ug/ml. O sistema como descrito aqui tem a capacidade de análise simultaneamente de analitos que estão presentes na mesma amostra em urna ampla faixa de concentração. Outra vantagem de ser capaz de detectar concentrações de diferentes analitos presentes em uma ampla faixa de concentração é a capacidade de relacionar as razões da concentração dos analitos para a segurança e eficácia de múltiplas drogas administradas a um paciente. Por exemplo, interações inesperadas entre fármacos pode ser uma causa comum de reações adversas a medicamentos. Em tempo-real, a técnica de medição simultânea de analitos diferentes ajudaria a evitar as desastrosas consequências potenciais das interações medicamentosas adversas.
[00117] Ser capaz de controlar a taxa de variação de concentração de um analito e/ou concentração de PD ou marcadores PK, durante um período de tempo em um sujeito único, ou realizar a análise de tendências na concentração, ou marcadores de PD, ou PK , que são concentrações dos medicamentos ou seus metabólitos, pode ajudar a evitar situações potencialmente perigosas. Por exemplo, se a glicose for o analito de interesse, a concentração de glicose em uma amostra em um dado momento, bem como a taxa de variação da concentração de glicose durante um determinado período de tempo pode ser extremamente útil para prever e evitar, por exemplo, eventos hipoglicêmicos. Tal análise de tendência tem amplas implicações benéficas no regimento da dosagem dos medicamentos. Quando múltiplos medicamentos e seus metabólitos estão questão, a capacidade de detectar uma tendência e tomar medidas pró-ativas é frequentemente desejável.
[00118] Por conseguinte, os dados gerados com o uso dos dispositivos fluídicos sujeitos e sistemas podem ser utilizados para a realização de uma análise de tendências na concentração de um analito em um sujeito.
[00119] Muitas vezes, oito ensaios sobre o mesmo cartucho podem exigir diferentes diluições ou pré-tratamentos. A gama de diluição pode ser substancial entre os ensaios. Muitos dispositivos TLR atuais oferecem uma gama limitada de diluição e, portanto, um número limitado de ensaios que podem ser potencialmente efetuados no dispositivo TLR. No entanto, um sistema e/ou cartucho, conforme descrito aqui pode oferecer uma ampla gama de diluições, devido à capacidade de diluir uma amostra em série. Portanto, um grande número de ensaios potenciais pode ser realizado em um único cartucho ou uma pluralidade de cartuchos, sem modificar o detector ou instrumento de leitura para os ensaios.
[00120] Em um exemplo, um sistema tal como se prevê aqui é configurado para executar múltiplos (por exemplo, cinco ou mais) ensaios de detecção com diferentes analitos alvo. A fim de trazer a concentração esperada do analito para dentro da faixa de detecção de um imunoensaio, como descrito aqui e comumente utilizado no campo TLR, a amostra deve ser diluída por exemplo, 3:1, 8:1, 10:1, 100:1, e 2200:1, para executar cada um dos cinco ensaios. Como o dispositivo de transferência de fluido é capaz de armazenar e mover fluido dentro do dispositivo, diluições em série podem ser realizadas com um sistema como descrito aqui para conseguir estas cinco diluições diferentes e detectar todos os cinco diferentes analitos alvo. Como descrito acima, o protocolo para a realização dos ensaios também é também capaz de ser ajustado, sem modificar o dispositivo ou o sistema.
[00121] Em um laboratório de criação com pipetagem tradicional, geralmente são usados maiores volumes de amostra do que em um cenário TLR. Por exemplo, um laboratório pode analisar uma amostra de sangue retirada do braço de um paciente em um volume no intervalo mililitro. Em um cenário TLR, muitos dispositivos e usuários exigem que o processo seja rápido, fácil e/ou minimamente invasivo, portanto, pequenas amostras (na ordem de um volume na faixa de microlitros), como aquela obtida por uma picada no dedo, são tipicamente analisadas por um dispositivo TLR. Devido à diferença na amostra, os dispositivos TLR atuais podem perder a flexibilidade na execução de um ensaio que é oferecido em um ambiente de laboratório. Por exemplo, para executar ensaios múltiplos a partir de uma amostra, um certo volume mínimo pode ser requerido para cada ensaio para permitir a detecção precisa de um analito, portanto, colocando alguns limites em um dispositivo de cenário TLR.
[00122] Em outro exemplo, um sistema e/ou dispositivo de transferência de fluido, como descrito aqui fornece uma grande flexibilidade. Por exemplo, o dispositivo de transferência de fluido pode ser automatizado para mover uma unidade de ensaio, um bico de ensaio ou uma pipeta vazia de uma unidade do dispositivo a uma unidade separada do dispositivo, não em comunicação fluida entre si. Em alguns casos, isso pode evitar a contaminação cruzada das unidades de um dispositivo, tal como descrito. Em outros casos, permite a flexibilidade de mover vários fluidos dentro de um dispositivo, tal como descrito, em contato uns com os outros de acordo com um protocolo ou instruções. Por exemplo, um cartucho compreendendo 8 reagentes diferentes em 8 diferentes unidades reagente podem ser endereçados e engatados por um dispositivo de transferência de fluido em qualquer ordem ou combinação tal como seja instruído por um protocolo. Assim, muitas sequências diferentes podem ser executadas por qualquer reação química a ser executada no dispositivo. Sem alterar o volume dos reagentes no cartucho ou o tipo de reagente no cartucho, o protocolo de ensaio pode ser diferente ou modificado sem a necessidade de um segundo cartucho ou um segundo sistema.
[00123] Por exemplo, um usuário ordena um cartucho com um tipo específico de superfície de captura e reagentes específicos para executar um ensaio para detectar um analito (por exemplo, a proteína C-reativa (CRP)) em uma amostra. O protocolo inicialmente previsto pelo usuário exige duas etapas de lavagem e três etapas de diluição. Depois que o usuário recebeu o dispositivo e o sistema, o usuário decidiu que o protocolo deveria ter realmente cinco etapas de lavagem e apenas uma etapa de diluição. Os dispositivos e sistemas aqui podem permitir a flexibilidade necessária para esta mudança no protocolo, sem ter que reconfigurar o dispositivo ou o sistema. Neste exemplo, apenas um novo protocolo ou conjunto de instruções é enviado necessariamente para o processador programável do sistema ou do dispositivo de transferência de fluido.
[00124] Em outro exemplo, um sistema tal como previsto aqui é configurado para executar ensaios de detecção com cinco diferentes analitos alvo, onde cada ensaio necessita ser incubado a uma temperatura diferente. Em muitos dispositivos TLR da técnica anterior, a incubação de vários ensaios em temperaturas diferentes era uma tarefa difícil porque os ensaios múltiplos não são modulares e as superfícies de captura não pode ser movidas em relação ao dispositivo de aquecimento. Em um sistema como o aqui descrito, onde uma unidade de ensaio individual é configurada para executar uma reação química, uma unidade de ensaio individual pode ser posicionada em uma unidade de aquecimento individual. Em algumas concretizações, um sistema compreende uma pluralidade de unidades de aquecimento. Em alguns casos, um sistema compreende pelo menos tantas unidades de aquecimento quanto unidades de ensaio. Portanto, uma pluralidade de ensaios podem ser executados com uma pluralidade de temperaturas.
[00125] Sistemas e dispositivos, como descritos aqui também podem fornecer uma variedade de medidas de controle de qualidade, não disponíveis anteriormente em muitos dispositivos TLR da técnica anterior. Por exemplo, devido à modularidade de um dispositivo, as unidades de ensaio e unidades reagentes podem ser qualitativamente controladas separadamente umas das outras e/ou separadamente do alojamento e/ou separadamente de um sistema ou dispositivo de transferência de fluido. Métodos e sistemas exemplares de controle de qualidade oferecidos pelos sistemas e dispositivos são aqui descritos. Um sistema como descrito pode executar uma variedade de ensaios, independentemente do analito a ser detectado a partir de uma amostra de fluido corporal. Um protocolo dependente da identidade do dispositivo pode ser transferida de um dispositivo externo, onde pode ser armazenado em um leitor de montagem para permitir o leitor realizar o protocolo específico no dispositivo. Em algumas concretizações, o dispositivo possui um identificador (ID) que é detectado ou lido por um detector identificador descrito. O detector identificador pode comunicar-se com um conjunto de comunicação através de um controlador que transmite o identificador para um dispositivo externo. Se desejado, o dispositivo externo envia um protocolo armazenado no dispositivo externo para o conjunto de comunicação com base no identificador. O protocolo a ser executado no sistema pode incluir instruções para o controlador do sistema para executar o protocolo, incluindo, mas não limitado a, um ensaio especial a ser realizado e um método de detecção a ser executado. Uma vez que o ensaio é realizado pelo sistema, um sinal indicativo de um analito na amostra de fluido corporal é gerado e detectado por um conjunto de detecção do sistema. O sinal detectado pode então ser comunicado ao conjunto de comunicação, onde ele pode ser transmitido para o dispositivo externo para processamento, incluindo, sem limitação, o cálculo da concentração do analito na amostra.
[00126] Em algumas concretizações, o identificador pode ser um identificador de código de barras com uma série de linhas preto e branco, que pode ser lido por um detector identificador, como um leitor de código de barras, que são bem conhecidos. Outros identificadores poderiam ser uma série de valores alfanuméricos, cores, protuberâncias ou qualquer outro tipo de identificação que possa ser localizada em um dispositivo e ser detectada ou lida por um detector de identificação. O detector de identificação também pode ser um LED que emite luz que pode interagir com um identificador que reflete luz e é medido pelo detector identificador para determinar a identidade de um dispositivo. Em algumas concretizações o identificador pode compreender um dispositivo de armazenamento ou memória e pode transmitir informação a um detector de identificação. Em algumas concretizações uma combinação de técnicas podem ser utilizadas. Em algumas concretizações, o detector é calibrado pelo uso de uma fonte óptica, tal como um LED.
[00127] Em um exemplo, uma amostra de fluido corporal pode ser fornecida a um dispositivo, e o dispositivo pode ser inserido em um sistema. Em algumas concretizações o dispositivo é parcialmente inserido manualmente, e depois um comutador mecânico no conjunto leitor automaticamente posiciona adequadamente o dispositivo dentro do sistema. Pode ser usado também qualquer outro mecanismo conhecido na técnica de inserir um disco ou cartucho em um sistema. Em algumas concretizações, a inserção manual pode ser necessária.
[00128] Em algumas concretizações um método para selecionar automaticamente um protocolo a ser executado em um sistema compreende o fornecimento de um dispositivo que inclui um detector de identificação e um identificador; detectar o identificador, transferência de dito identificador para um dispositivo externo; e selecionar um protocolo a ser executado no sistema a partir de uma pluralidade de protocolos sobre o dito dispositivo externo associado com o dito identificador.
[00129] Em um aspecto, um sistema de detecção automática de uma pluralidade de analitos em uma amostra de fluido corporal revela que compreende: um dispositivo fluídico (tais como os descritos aqui) compreendendo: uma unidade de coleta de amostra configurada para conter a amostra de fluido corporal; um arranjo de unidades de ensaio, onde uma unidade de ensaio individual de ditos arranjos de unidades de ensaio está configurada para executar uma reação química que gera um sinal indicativo de um analito individual de dita pluralidade de analitos a serem detectados; e um arranjo de unidades reagente, onde uma unidade individual reagente de dito arranjo de unidades reagente contém um reagente. O sistema compreende ainda um dispositivo de transferência de fluido compreendendo uma pluralidade de cabeças, em que uma cabeça individual da pluralidade de cabeças é configurada para engatar a unidade de ensaio individual, e em que o dito dispositivo de transferência de fluido inclui um processador programável configurado para a transferência direta de fluido da amostra de fluido corporal da unidade de coleta de amostra e o reagente da unidade individual de reagente para unidade de ensaio individual. Por exemplo, uma unidade de ensaio individual compreende um reagente e é configurada para executar uma reação química com o reagente.
[00130] Em alguns casos, a configuração do processador para transferência direta de fluido afeta um grau de diluição da amostra de fluido corporal no arranjo de unidades de ensaio para trazer sinais indicativos da pluralidade de analitos a serem detectados dentro de uma escala detectável, de forma que dita pluralidade de analitos são detectáveis com dito sistema. Em um exemplo, a amostra de fluido corporal compreende ao menos dois analitos presentes em concentrações que diferem em ao menos 2, 5, 10, 15, 50 ou 100 ordens de magnitude. Em um exemplo, a amostra de fluido corporal é uma única gota de sangue. Em uma concretização, as concentrações de ao menos dois analitos presentes em uma amostra diferem em até 10 ordens de grandeza (por exemplo, um primeiro analito está presente em 0,1 pg/mL e um segundo analito está presente em 500 ug/mL). Em outro exemplo, alguns analitos de proteína são encontrados em concentrações superiores a 100 mg/mL, o que pode ampliar o intervalo de interesse para cerca de doze ordens de magnitude.
[00131] Um grau de diluição da amostra de fluido corporal pode trazer os sinais indicativos de ao menos dois analitos para dentro dos limites detectáveis. Em muitos casos, um sistema ainda inclui um detector, como um fotomultiplicador (PMT). Com um fotomultiplicador, por exemplo, uma intervalo detectável do detector pode ser cerca de 10 a 10 milhões de contagens por segundo. Cada contagem corresponde a um único fóton. Em alguns casos, PMTs não são 100% eficientes e taxa de contagem observada pode ser um pouco inferior, mas ainda próximo, do número real de fótons atingindo o detector por unidade de tempo. Em alguns casos, as contagens são medidas em intervalos de aproximadamente dez em cerca de um segundo e os resultados são uma média. Em algumas concretizações, os intervalos para os ensaios são 1000 - 1.000.000 de contagens por segundo quando usado um PMT como um detector. Em alguns casos, taxas de contagem tão baixas quanto 100 por segundo e taxas de contagem tão elevadas quanto 10 milhões são mensuráveis. O intervalo linear de resposta de PMTs (por exemplo, o intervalo onde a taxa contagem é diretamente proporcional à quantidade de fótons por unidade de tempo) pode ser cerca de 1000 - 3.000.000 contagens por segundo. Em um exemplo, um ensaio tem um sinal detectável na extremidade baixa de cerca de 200 - 1000 contagens por segundo e na parte alta de cerca de 10.000 - 2.000.000 contagens por segundo. Em alguns casos, para biomarcadores de proteína, a taxa de contagem é diretamente proporcional à fosfatase alcalina ligada à superfície de captura e também diretamente proporcional à concentração do analito. Outros detectores exemplares incluem fotodiodos, avalanche de arranjos fotodiodo, arranjos CCD, arranjos CCD super-resfriados. Muitos outros detectores têm uma saída que é digital e geralmente proporcional aos fótons atingindo o detector. O intervalo detectável para detectores exemplares podem ser adequados para o detector a ser utilizado.
[00132] Uma cabeça individual de um dispositivo de transferência de fluido pode ser configurada para aderir à unidade de ensaio individual. O dispositivo de transferência de fluido pode ser uma pipeta, como uma pipeta deslocamento de ar. O dispositivo de transferência de fluido pode ser automatizado. Por exemplo, um dispositivo de transferência de fluido pode ainda incluir um motor em comunicação com um processador programável e o motor pode mover a pluralidade de cabeças com base num protocolo do processador programável. Conforme descrito, uma unidade de ensaio individual pode ser um bico de pipeta, por exemplo, um bico de pipeta com uma superfície de captura ou placa de reação.
[00133] Muitas vezes, em um dispositivo TLR, tais como os sistemas e dispositivos aqui descritos, o fator de diluição deve ser estimado e razoavelmente preciso. Por exemplo, em ambientes onde usuários não especialistas operaram o sistema é necessário que haja formas de garantir uma diluição da amostra.
[00134] Tal como descrito aqui, um dispositivo de transferência de fluido pode afetar o grau de diluição de uma amostra para fornecer resultados de ensaio com precisão. Por exemplo, um dispositivo de transferência de fluido programável pode ser multi-cabeças para diluir ou diluir em série as amostras, bem como fornecer a mistura de uma amostra e diluente. Um dispositivo de transferência de fluido pode também fornecer o movimento de fluido em dispositivos TLR.
[00135] Como descrito, os sistemas e dispositivos podem ativar muitos recursos da flexibilidade de um laboratório em um ambiente TLR. Por exemplo, as amostras podem ser coletadas e manipuladas automaticamente em um tampo de mesa ou dispositivo menor ou sistema. Um problema comum em dispositivos TLR é alcançar escalas diferentes de diluição, quando realizando uma pluralidade de ensaios, em que os ensaios podem ter sensibilidade significativamente diferentes ou especificidade. Por exemplo, podem haver dois analitos em uma amostra, mas um analito tem uma elevada concentração na amostra e o outro analito tem uma concentração muito baixa. Como previsto, os sistemas e dispositivos aqui podem diluir a amostra para níveis significativamente diferentes, a fim de detectar ambos analitos. Por exemplo, se o analito está em alta concentração, a amostra pode ser diluída em série para o intervalo de detecção adequado e fornecido a uma superfície de captura para detecção. No mesmo sistema ou dispositivo, uma amostra com um analito numa concentração baixa, pode não precisar ser diluída. Desta forma, o intervalo de ensaio dos dispositivos e sistemas TLR fornecidos aqui podem ser expandidos a partir de muitos dos dispositivos TLR atuais.
[00136] Um dispositivo de transferência de fluido pode ser parte de um sistema que é um instrumento de bancada. O dispositivo de transferência de fluido pode incluir uma pluralidade de cabeças. Qualquer número de cabeças que seja necessário para detectar uma pluralidade de analitos em uma amostra é fornecido para um dispositivo de transferência de fluido da invenção. Em um exemplo, um dispositivo de transferência de fluido tem cerca de oito cabeças montadas em uma linha e separadas por uma distância. Em uma concretização, as cabeças tem um bocal cônico que engata por montagem por pressão uma variedade de bicos, tais como unidades de ensaio ou unidades de coleta da amostra, conforme descrito aqui. Os bicos podem ter um recurso que permite que eles sejam removidos automaticamente pelo instrumento e dispostos em um alojamento de um dispositivo após o uso, tal como descrito. Em uma concretização, os bicos de ensaio são claros e transparentes e podem ser similares a uma cuveta na qual é executado um ensaio que pode ser detectado por um detector óptico tal como um tubo fotomultiplicador.
[00137] Em um exemplo, o processador programável de um sistema pode incluir instruções ou comandos e pode operar um dispositivo de transferência de fluido de acordo com as instruções para transferência de amostras líquidas por uma retirada (para a extração de líquido em) ou extensão (para expelir líquidos) a pistão em um espaço aéreo fechado. Tanto o volume de ar deslocado e a velocidade do movimento pode ser controlado com precisão, por exemplo, pelo processador programável.
[00138] A mistura de amostras (ou reagentes) com diluentes (ou outros reagentes) pode ser obtida através de componentes de aspiração a serem misturados em um tubo comum e, em seguida, repetidamente aspirar uma fração significativa do volume de líquido combinado para cima e para baixo em um bico. Dissolução de reagentes secos em um tubo pode ser feita de forma semelhante. A incubação de amostras e reagentes líquidos com uma superfície de captura em que está vinculado um reagente de captura (por exemplo, um anticorpo) pode ser alcançada pela extração do líquido adequado no bico e segurá-lo lá por um tempo predeterminado. Remoção das amostras e reagentes pode ser alcançada pela expulsão do líquido para um reservatório ou um material absorvente em um dispositivo, tal como descrito. Outro reagente pode ser extraído para o bico de acordo com as instruções ou protocolo do processador programável.
[00139] Em um exemplo, conforme ilustrado na Figura 11, um líquido 1111 previamente em um bico 1101 podem deixar uma fina película 1113 no bico 1101 quando expulso. Portanto, um sistema pode usar a ação da porção de condução (por exemplo, a mais alta), do próximo líquido 1112 para limpar o líquido 1111 presente anteriormente no bico 1101. A porção do líquido subsequente contaminado com o líquido1113 presente anteriormente pode ser mantida no topo do bico 1101, onde ela não continua interagindo com a superfície de captura 1102. A superfície de captura 1102 pode estar em uma área definida do bico 1101 de tal forma que o líquido anterior 1111 não reaja com a superfície de captura 1102, por exemplo como mostrado na Figura 11, a superfície de captura 1102 ocupa uma porção definida da parte cilíndrica do bico 1101 não estendendo-se até o bojo do bico. Em muitos casos, o tempo de incubação é curto (por exemplo 10 minutos) e a separação da zona de líquido contaminado é relativamente grande (> 1 mm), então a difusão ou os componentes ativos da porção contaminada de líquido 1113 não ocorre com rapidez suficiente para reagir com a superfície de captura 1102 durante a incubação. Para muitos ensaios de alta sensibilidade, há uma exigência de retirar um reagente ou lavar a superfície de captura (por exemplo, um detector de anticorpos que é rotulado com o gerador de sinais de ensaio). Em um exemplo, um dispositivo de transferência de fluido de um sistema descrito aqui pode fornecer a lavagem pela adição de ciclos de transferência de fluido adicionais de remoção e de aspiração, por exemplo, usando um reagente de lavagem. Em um exemplo, quatro etapas de lavagem demonstraram que o detector de anticorpo não ligado em contato com a superfície de captura é reduzido por um fator superior a 106 vezes. Qualquer detector de anticorpo não especificamente ligados à superfície de captura (altamente indesejável) também pode ser removido durante o processo de lavagem.
[00140] Extensão do intervalo de um ensaio pode ser realizada através da diluição da amostra. Nos sistemas de ensaio TLR usando cartuchos descartáveis contendo o solvente há frequentemente um limite prático para a extensão da diluição. Por exemplo, se uma pequena amostra de sangue é obtida por punção digital (por exemplo, cerca de 20 microlitros), deve ser diluída e o volume máximo de solvente que pode ser colocado em um tubo é de 250 microlitros, o limite prático de diluição da amostra completa é de cerca de 10 vezes. Em um exemplo aqui, um sistema pode aspirar um menor volume de amostra (por exemplo, cerca de 2 microlitros), tornando o fator de diluição máxima de cerca de 100 vezes. Para muitos ensaios, tais fatores de diluição são aceitáveis, mas para um ensaio como o do CRP (como descrito nos exemplos aqui) há uma necessidade de diluir a amostra muito mais. Os ensaios ELISA baseado em separação podem ter uma limitação intrínseca na capacidade da superfície de captura para ligar o analito (por exemplo, cerca de algumas centenas de ng/ml para um analito típico de proteína). Alguns analitos estão presentes no sangue em centenas de microgramas/ml. Mesmo quando diluídos em 100 vezes, a concentração do analito pode estar fora do intervalo de calibração. Em uma concretização exemplar de um sistema, dispositivo e dispositivo de transferência de fluido aqui, múltiplas diluições podem ser alcançadas pela realização de múltiplas transferências de fluido do diluente em uma unidade de ensaio individual ou unidade de coleta de amostra. Por exemplo, se a concentração de um analito é muito alta em uma amostra, como descrito acima, a amostra pode ser diluída várias vezes até que a concentração do analito esteja dentro de um intervalo de detecção aceitável. Os sistemas e métodos aqui podem fornecer medições precisas ou estimativas das diluições, a fim de calcular a concentração inicial do analito.
[00141] Em uma concretização, um sistema aqui pode mover uma amostra líquida e mover uma unidade de ensaio. Um sistema pode compreender um bloco de aquecimento e um detector. Para mover uma amostra líquida, um sistema pode proporcionar ação por aspiração, seringa ou pipeta. Em uma concretização exemplar, um dispositivo de transferência de fluido para mover uma amostra líquida é uma pipeta e um sistema de cabeça de pipeta. O número de dispositivos de pipeta exigidos pelo sistema podem ser ajustados de acordo com o tipo de analito a ser detectado e o número de ensaios a serem realizados. As ações executadas pelo sistema de pipeta podem ser automatizadas ou operadas manualmente por um usuário.
[00142] Figura 5 demonstra um exemplo de um dispositivo de transferência de fluido 520 e do sistema 500 como descrito aqui. O sistema do dispositivo de transferência de fluido pode mover oito volumes iguais ou diferentes de líquido ao mesmo tempo usando oito cabeças 522 diferentes. Por exemplo, o cartucho (ou dispositivo, tal como descrito aqui) 510 compreende oito unidades de ensaio 501. As unidades de ensaio individual 501 são configuradas de acordo com o tipo de ensaio a ser executado dentro da unidade 501. Unidades de ensaio individual 501 podem exigir um determinado volume de amostra. Uma cabeça individual 522 pode ser usada para distribuir uma quantidade adequada de amostra para uma unidade de ensaio individual 501. Neste exemplo, cada cabeça 522 corresponde a uma unidade de ensaio individual 501 endereçada.
[00143] O mecanismo do dispositivo de transferência de fluido 520 também pode ser usado para distribuir os reagentes das unidades reagente. Diferentes tipos de reagentes incluem uma solução conjugada, uma solução de lavagem, e uma solução de substrato. Em um sistema automatizado, o estágio 530 no qual fica o dispositivo 510 pode ser movido para mover o dispositivo 510 em relação ao posicionamento das unidades de ensaio 501 e cabeças 522 e de acordo com as etapas necessárias para concluir um ensaio, como demonstrado na Figura 5. Alternativamente, as cabeças 522 e bicos 501 ou o dispositivo de transferência de fluidos 520 podem ser movidos em relação à posição do dispositivo 510.
[00144] Em algumas concretizações, um reagente é fornecido em forma seca e reidratado e/ou dissolvido durante o ensaio. Formas secas incluem materiais liofilizados e filmes revestidos em superfícies.
[00145] Um sistema pode compreender um suporte ou engate para mover as unidades de ensaio ou bicos. Um engate pode compreender um conjunto a vácuo ou um conjunto projetado para caber perfeitamente no bojo do bico de uma unidade de ensaio. Por exemplo, um meio para mover os bicos pode ser movido de uma maneira similar às cabeças do dispositivo de transferência de fluido. O dispositivo também pode ser movido em um estágio de acordo com a posição do suporte ou engate.
[00146] Em uma concretização, um instrumento para mover os bicos é o mesmo como um instrumento para mover um volume de amostra, tal como um dispositivo de transferência de fluido, como descrito aqui. Por exemplo, um bico de coleta de amostra pode ser encaixado em uma cabeça de pipeta de acordo com o bojo no bico de coleta. O bico de coleta pode então ser usado para distribuir o líquido ao longo do dispositivo e do sistema. Após o líquido ter sido distribuído, o bico de coleta pode ser descartado, e a cabeça da pipeta pode encaixada em uma unidade de ensaio de acordo com o bojo da unidade de ensaio. O bico da unidade de ensaio pode então ser movido de unidade reagente para unidade reagente, e reagentes podem ser distribuídos à unidade de ensaio de acordo com a ação do tipo de aspiração ou pipeta proporcionada pela cabeça da pipeta. A cabeça da pipeta também pode realizar a mistura dentro de um bico de coleta, unidade de ensaio, ou uma unidade reagente pela ação do tipo aspiração ou seringa.
[00147] Um sistema pode compreender um bloco de aquecimento para o aquecimento do ensaio ou da unidade de ensaio e/ou para o controle da temperatura de ensaio. O calor pode ser usado na etapa de incubação de uma reação do ensaio para promover a reação e encurtar o tempo necessário para a etapa de incubação. Um sistema pode compreender um bloco de aquecimento configurado para receber uma unidade de ensaio da invenção. O bloco de aquecimento pode ser configurado para receber uma pluralidade de unidades de ensaio de um dispositivo da invenção. Por exemplo, se desejado que oito ensaios sejam executados em um dispositivo, o bloco de aquecimento pode ser configurado para receber 8 unidades de ensaio. Em algumas concretizações, as unidades de ensaio podem ser movidas para contato térmico com um bloco de aquecimento usando os meios para mover as unidades de ensaio. O aquecimento pode ser realizado por meio de aquecimento conhecidos na técnica.
[00148] Um sistema 600 exemplar, conforme descrito aqui é mostrado na Figura 6. O sistema 600 compreende um estágio de translação 630 em que um dispositivo 610 (ou cartucho neste exemplo) é colocado tanto manualmente ou automaticamente ou uma combinação de ambos. O sistema 600 compreende também um bloco de aquecimento 640 que pode ser alinhado com as unidades de ensaio 611 do dispositivo 610. Conforme mostrado na Figura 6, o dispositivo 610 compreende uma série de 8 unidades de ensaio 611 e múltiplas unidades reagente 612 correspondentes, e o bloco de aquecimento 640 inclui também uma área 641 para o aquecimento simultâneo de ao menos oito unidades. Cada uma das áreas de aquecimento 641 pode fornecer temperaturas iguais ou diferentes para cada unidade de ensaio individual 611 de acordo com o tipo de ensaio a ser executado ou do tipo de analito a ser detectado. O sistema 600 também dispõe de um detector (tal como um tubo fotomultiplicador) 650 para a detecção de um sinal de uma unidade de ensaio 611 representante da detecção de um analito em uma amostra.
[00149] Em uma concretização, um sensor é fornecido para localizar uma unidade de ensaio em relação a um detector quando um ensaio é detectado.
[00150] Em uma concretização, o detector é um conjunto leitor alojando um conjunto de detecção para detectar um sinal produzido por ao menos um ensaio no dispositivo. O conjunto de detecção pode estar acima do dispositivo ou numa orientação diferente em relação à base do dispositivo, por exemplo, o tipo de ensaio sendo realizado e o mecanismo de detecção sendo empregado. O conjunto de detecção pode ser movido para comunicação com a unidade de ensaio ou a unidade de ensaio pode ser movida para comunicação com o conjunto de detecção.
[00151] Em muitos casos, um detector óptico é fornecido e usado como o dispositivo de detecção. Exemplos não limitantes incluem um fotodiodo, tubo fotomultiplicador (PMT), detector por contagem de fótons, fotodiodo avalanche, ou dispositivo de carga acoplado (CCD). Em algumas concretizações um pino diodo pode ser usado. Em algumas concretizações um pino diodo pode ser acoplado a um amplificador para criar um dispositivo de detecção com uma sensibilidade comparável a um PMT. Alguns ensaios podem gerar luminescência como aqui descrito. Em algumas concretizações quimiluminescência é detectada. Em algumas concretizações um conjunto de detecção pode incluir uma pluralidade de cabos de fibra óptica conectados como um feixe com um detector CCD ou com um arranjo PMT. O feixe de fibra ótica pode ser construído de fibras discretas ou de muitas pequenas fibras fundidas juntas para formar um feixe sólido. Esses feixes sólidos estão comercialmente disponíveis e facilmente interligados a detectores CCD.
[00152] Um detector pode também incluir uma fonte de luz, como uma lâmpada ou diodo emissor de luz (LED). A fonte de luz pode iluminar um ensaio, a fim de detectar os resultados. Por exemplo, o ensaio pode ser um ensaio de fluorescência ou um ensaio de absorção, como são comumente usados com ensaios de ácido nucléico. O detector também pode incluir ópticos para entregar a fonte de luz para o ensaio, como uma lente ou fibra óptica.
[00153] Em algumas concretizações, o sistema de detecção pode compreender detectores não-ópticos ou sensores para detectar um parâmetro em particular de um sujeito. Tais sensores podem incluir temperatura, condutividade, sinais potenciométricos, e sinais amperométricos, para compostos que são oxidados ou reduzidos, por exemplo, 02, H202, e 12, ou compostos orgânicos oxidáveis/redutíveis.
[00154] Um dispositivo e um sistema poderão, após a fabricação, ser enviados para o usuário final, em conjunto ou individualmente. O dispositivo ou sistema da invenção pode ser empacotado com um manual ou instruções de usuário. Em uma concretização, o sistema da invenção é genérico para os tipos de ensaios executados em dispositivos diferentes. Como os componentes do dispositivo podem ser modulares, um usuário pode precisar apenas de um sistema e uma variedade de dispositivos ou unidades de ensaio ou unidades reagente para executar uma série de ensaios em um ambiente de testes laboratoriais remotos. Neste contexto, um sistema pode ser usado várias vezes com múltiplos dispositivos, e pode ser necessário ter sensores em ambos o dispositivo e o sistema para detectar tais mudanças durante o transporte, por exemplo. Durante o transporte, as mudanças de pressão ou temperatura podem afetar o desempenho de uma série de componentes do sistema atual, e como tal um sensor localizado no dispositivo ou sistema pode retransmitir essas alterações, por exemplo, para o dispositivo externo para que os ajustes possam ser feitos durante a calibração ou durante o processamento de dados no dispositivo externo. Por exemplo, se a temperatura de um dispositivo fluídico é alterada para um determinado nível durante o transporte, um sensor localizado no dispositivo pode detectar essa alteração e transmitir esta informação para o sistema quando o dispositivo é inserido no sistema pelo usuário. Pode haver um dispositivo de detecção adicional no sistema para realizar estas tarefas, ou como um dispositivo pode ser incorporado em outro componente do sistema. Em algumas concretizações informações podem ser transmitidos sem fio tanto para o sistema ou dispositivo externo, como um computador pessoal ou uma televisão. Da mesma forma, um sensor no sistema pode detectar alterações similares. Em algumas concretizações, pode ser desejável ter um sensor também na embalagem de transporte, tanto ao em vez de nos componentes do sistema ou em adição aos mesmos. Por exemplo, condições adversas, que tornariam inválido um cartucho de ensaio ou sistema, que podem ser detectadas podem incluir exposição a uma temperatura superior à máxima tolerável ou violação da integridade do cartucho de tal forma que a haja penetração de umidade.
[00155] Em uma concretização, o sistema compreende um conjunto de comunicação capaz de transmitir e receber informações sem fio a partir de um dispositivo externo. Tal comunicação sem fio pode ser tecnologia Bluetooth ou RTM. Vários meios de comunicação podem ser utilizados, tais como uma conexão dial-up com um modem com fio, um link direto como um T1, ISDN, ou linha a cabo. Em algumas concretizações, uma conexão sem fio é estabelecida usando redes sem fio exemplares, tais como celular, satélite, ou redes de pager, GPRS, ou um sistema de transporte de dados locais, tais como Ethernet ou rede de sinal em uma rede de área local. Em algumas concretizações a informação é criptografada antes de ser transmitida através de uma rede sem fio. Em algumas concretizações o conjunto de comunicação pode incluir uma componente de comunicação sem fio infravermelho para envio e recebimento de informações. O sistema pode incluir placas de vídeo integradas para facilitar a visualização de informações.
[00156] Em algumas concretizações o conjunto de comunicação pode ter uma memória ou dispositivo de armazenamento, por exemplo, RAM localizada em que as informações coletadas podem ser armazenadas. Um dispositivo de armazenamento pode ser necessário se as informações não podem ser transmitidas em um dado momento devido, por exemplo, uma incapacidade temporária para se conectar a uma rede sem fio. A informação pode ser associada com o identificador do dispositivo no dispositivo de armazenamento. Em algumas concretizações o conjunto de comunicação pode repetir o envio das informações armazenadas após um certo período de tempo.
[00157] Em algumas concretizações um dispositivo externo se comunica com o conjunto de comunicação no conjunto leitor. Um dispositivo externo pode se comunicar fisicamente ou sem fio com um sistema, mas também pode se comunicar com um terceiro, incluindo, sem limitação um paciente, pessoal médico, médicos, pessoal de laboratório, ou outros na indústria de cuidados da saúde.
[00158] Um método e sistema exemplar é mostrado na Figura 7. No exemplo da Figura 7, um paciente doa uma amostra de sangue para um dispositivo, tal como descrito aqui e em seguida o dispositivo é inserido em um leitor, onde o leitor pode ser o sistema de desktop capaz de ler um analito na amostra de sangue. O leitor pode ser um sistema como descrito aqui. O leitor pode ser um sistema de bancada ou de mesa e pode ser capaz de ler uma pluralidade de diferentes dispositivos, como descrito aqui. O leitor ou sistema é capaz de realizar uma reação química e detectar ou ler os resultados da reação química. No exemplo da Figura 7, um leitor é automatizado de acordo com um protocolo enviado por um dispositivo externo (por exemplo, um servidor que inclui uma interface de usuário). O leitor também pode enviar os resultados da detecção da reação química para o servidor e interface de usuário. Em um sistema exemplar, o usuário (por exemplo, o pessoal médico, como um médico ou pesquisador) pode visualizar e analisar os resultados, bem como decidir ou desenvolver o protocolo utilizado para automatizar o sistema. Os resultados podem também ser armazenados localmente (no leitor) ou no sistema do servidor. O servidor também pode hospedar prontuários, um diário do paciente, e bases de dados da população doente.
[00159] A Figura 8 ilustra o fluxo do processo de construção de um sistema para avaliar o estado de saúde de um sujeito. As entradas de dados pessoais do paciente e ou medições a partir de um dispositivo, leitor, e/ou sistema, como aqui descrito em um banco de dados que podem estar presentes em um servidor como descrito. O sistema pode ser configurado para exibir os dados pessoais em um monitor na estação do paciente. Em algumas concretizações, o monitor na estação do paciente é interativo e o paciente pode modificar os dados introduzidos. O mesmo banco de dados ou outro contém dados de outros sujeitos com uma condição médica similar. Os dados de outros sujeitos podem ser dados históricos de instituições públicas ou privadas. Os dados de outros sujeitos também podem ser dados internos a partir de um estudo clínico.
[00160] Figura 8 ilustra também o fluxo de dados a partir do leitor de coleta de dados que inclui os dados do sujeito a um servidor que está conectado em uma rede pública. O servidor pode manipular os dados ou pode apenas fornecer os dados para uma estação de usuário. Os dados do paciente podem também ser introduzidos no servidor separadamente dos dados relativos a uma condição médica que está armazenada em um banco de dados. Figura 8 demonstra também um monitor da estação de usuário e o fluxo de informações ao pessoal médico ou um usuário. Por exemplo, usando o fluxo do processo exemplar da figura 8, um paciente em casa, pode introduzir uma amostra de fluido corporal em um cartucho da invenção como aqui descrito e colocá-lo em um sistema ou um leitor como aqui descritos. O paciente pode ver os dados do sistema em um monitor da estação do paciente e/ou modificar ou introduzir novos dados no fluxo do processo. Os dados do paciente pode, então, viajar através de uma rede pública, tais como a Internet, por exemplo, em um formato criptografado, para um servidor compreendendo uma interface de rede e um processador, no qual o servidor está localizado em uma plataforma de computação central ou em um centro de ensaio clínico. O servidor pode utilizar dados de condição médica para manipular e compreender os dados do usuário e, em seguida, enviar os resultados através de uma rede pública para uma estação de usuário, conforme descrito aqui. A estação de usuário pode estar em um consultório médico ou laboratório e tem um monitor da estação de usuário para exibir os resultados do ensaio e manipulação dos dados do paciente para o pessoal médico. Neste exemplo, o pessoal médico pode receber resultados e análise de uma amostra de um paciente a partir de um ensaio que o paciente administrou em um local alternativo, tal como a casa do paciente. Outras concretizações e exemplo de sistemas e componentes de sistemas são aqui descritos.
[00161] Em algumas concretizações o dispositivo externo pode ser um sistema de computador, um servidor ou outro dispositivo eletrônico capaz de armazenar ou processar informações. Em algumas concretizações o dispositivo externo compreende um ou mais sistemas de computadores, servidores ou outros dispositivos eletrônicos capazes de armazenar ou processar informações. Em algumas concretizações um dispositivo externo pode incluir uma base de dados de informações do paciente, por exemplo, mas não limitado a, registros médicos ou histórico do paciente, registros de ensaios clínicos, ou registros de ensaios pré-clínicos. Um dispositivo externo pode armazenar protocolos a serem executados em um sistema que podem ser transmitidos para o conjunto de comunicação de um sistema quando ele tiver recebido um identificador indicando qual dispositivo foi inserido no sistema. Em algumas concretizações um protocolo pode ser dependente de um dispositivo identificador. Em algumas concretizações o dispositivo externo armazena mais de um protocolo para cada dispositivo. Em outras concretizações as informação do paciente no dispositivo externo inclui mais de um protocolo. Em alguns casos, o servidor externo armazena algoritmos matemáticos para um processo de contagem de fótons enviados a partir de um conjunto de comunicação e em algumas concretizações para calcular a concentração do analito em uma amostra de fluido corporal.
[00162] Em algumas concretizações, o dispositivo externo pode incluir um ou mais servidores, como são conhecidos na técnica e disponíveis comercialmente. Tais servidores podem fornecer balanceamento de carga, gerenciamento de tarefas e capacidade de backup em caso de falha de um ou mais dos servidores ou outros componentes do dispositivo externo, para melhorar a disponibilidade do servidor. Um servidor também pode ser implementado em uma rede distribuída de armazenamento e as unidades de processamento, como é conhecido na técnica, onde o processamento dos dados de acordo com o presente invenção residem nas estações de trabalho, tais como computadores, o que elimina a necessidade de um servidor.
[00163] Um servidor pode incluir um banco de dados e processos do sistema. Um banco de dados pode residir no servidor ou ele pode residir em outro sistema do servidor que seja acessível para o servidor. Como as informações em um banco de dados podem conter informações sensíveis, um sistema de segurança pode ser implementado que previne que usuários não autorizados obtenham acesso ao banco de dados.
[00164] Uma vantagem de alguns dos recursos descritos neste documento é que a informação pode ser transmitida de um dispositivo externo de volta, não só para o conjunto leitor, mas para outras partes ou outros dispositivos externos, por exemplo, sem limitação, um PDA ou telefone celular. Tal comunicação pode ser realizada através de uma rede sem fio, tal como indicado aqui. Em algumas concretizações uma calculada concentração do analito ou outra informação do paciente podem ser enviadas para, por exemplo, mas não limitado a, o pessoal médico ou o paciente.
[00165] Assim, os dados gerados com o uso dos dispositivos e sistemas sujeitos podem ser utilizados para a realização de uma análise de tendências na concentração de um analito em um sujeito.
[00166] Outra vantagem, conforme descrito aqui é que os resultados de ensaios podem ser substancialmente imediatamente comunicados a terceiros que podem beneficiar a obtenção dos resultados. Por exemplo, uma vez que a concentração do analito é determinada no dispositivo externo, ela pode ser transmitida a um paciente ou pessoal médico que pode precisar tomar medidas adicionais. A etapa de comunicação a terceiros pode ser feita sem fios, tal como descrito aqui, e por transmitir os dados à um terceiro mantém o dispositivo à mão, o terceiro pode ser notificado sobre os resultados do teste virtualmente a qualquer hora e em qualquer lugar. Assim, em um cenário sensível ao tempo, um paciente pode ser contatado imediatamente em qualquer lugar em caso de necessidade de uma ação médica de urgência.
[00167] Ao detectar um dispositivo baseado em um identificador associado à um dispositivo fluídico após ser inserido no sistema, o sistema permite que os protocolos específicos do dispositivo fluídico sejam descarregado a partir de um dispositivo externo e executados. Em algumas concretizações um dispositivo externo pode armazenar um pluralidade de protocolos associados com o sistema ou associados a um paciente em particular ou grupo de pacientes. Por exemplo, quando o identificador é transmitido para o dispositivo externo, o software no dispositivo externo pode obter a identificação. Uma vez obtida, o software no dispositivo externo, tal como um banco de dados, pode usar o identificador para identificar protocolos armazenados no banco de dados associados ao identificador. Se apenas um protocolo está associado com o identificador, por exemplo, o banco de dados pode selecionar o protocolo e software no dispositivo externo pode então transmitir o protocolo para o conjunto de comunicação do sistema. A habilidade de usar protocolos especificamente associados a um dispositivo permite a qualquer componente de um dispositivo da invenção ser usado com um único sistema e, assim, praticamente qualquer analito de interesse pode ser detectado com um único sistema.
[00168] Em algumas concretizações vários protocolos podem ser associados com um único identificador. Por exemplo, se é benéfico para a detecção de um analito de um mesmo paciente uma vez por semana, e outro analito duas vezes por semana, protocolos no dispositivo externo associados ao identificador pode também cada um ser associado com um dia diferente da semana, para que quando o identificador é detectado, o software no dispositivo externo pode selecionar um protocolo específico que está associado com o dia da semana.
[00169] Em algumas concretizações um paciente pode ser provido com uma pluralidade de dispositivos a serem usados para detectar uma variedade de analitos. Um sujeito pode, por exemplo, utilizar diferentes dispositivos em dias diferentes da semana. Em algumas concretizações o software no dispositivo externo associando o identificador com um protocolo pode incluir um processo para comparar o dia atual com o dia em que o dispositivo deve ser utilizado com base num ensaio clínico, por exemplo. Se, por exemplo, a dois dias da semana não são idênticos, o dispositivo externo pode enviar via sem fio uma notificação ao sujeito usando qualquer um dos métodos descritos aqui ou conhecidas na técnica para notificar-lhes que um dispositivo incorreto está no sistema e também do dispositivo correto a ser usado naquele dia. Este exemplo é apenas ilustrativo e pode ser facilmente estendido, por exemplo, notificando um sujeito que um dispositivo não está sendo usado no momento certo do dia.
[00170] O sistema também pode utilizar um método de redes de acesso a condição médica de um sujeito. Um sistema de comunicação de informação pode ou não incluir um leitor para a leitura de dados de um sujeito. Por exemplo, se os dados de biomarcadores são adquiridos por um dispositivo microfluídico de testes laboratoriais remotos, os valores atribuídos a diferentes biomarcadores individuais podem ser lidos pelo próprio dispositivo ou um dispositivo separado. Outro exemplo de um leitor poderia ser um sistema de código de barras para fazer a varredura nos dados do sujeito que tenha sido inscrita em um prontuário medico eletrônico ou uma carta do médico. Um outro exemplo de um leitor poderia consistir de um banco de dados eletrônico dos registros do paciente do qual dados do sujeito poderiam ser obtidos diretamente através da rede de comunicações. Desta forma, a eficácia de determinados medicamentos pode ser demonstrada em tempo real, justificando, assim, o reembolso do tratamento.
[00171] Descumprimento de um tratamento médico, incluindo um ensaio clínico, pode prejudicar seriamente a eficácia do tratamento ou ensaio. Como tal, em algumas concretizações o sistema da presente invenção pode ser usado para monitorar a adesão do paciente e notificar o paciente ou outros profissionais médicos para tais descumprimentos. Por exemplo, um paciente tomando agentes farmacêuticos como parte de um tratamento médico pode tirar uma amostra de fluido corporal, que é ensaiada como descrito aqui, mas uma concentração do metabolito, por exemplo, detectado pelo sistema pode estar em um nível elevado em comparação a um conhecido perfil que indicará as doses múltiplas que foram tomadas do agente farmacêutico. O paciente ou pessoal médico pode ser notificado de tal descumprimento através de qualquer ou métodos sem fio discutidos aqui, incluindo, sem limitação, notificação por meio de um dispositivo portátil, um PDA ou telefone celular. Tal perfil conhecido pode ser localizado ou armazenado em um dispositivo externo descrito aqui.
[00172] Em uma concretização, o sistema pode ser usado para identificar sub-populações de pacientes que são beneficiados ou prejudicados por uma terapia. Desta forma, medicamentos com uma diversidade de toxicidade que poderiam ser forçados a deixar o mercado, podem ser salvos pela alocação dos mesmos apenas para aqueles que serão beneficiados.
[00173] Os dispositivos e métodos da invenção proporcionam um meio eficaz para a detecção de analitos presentes em um fluido corporal a partir de um sujeito em tempo real. Os métodos de detecção podem ser utilizados em uma ampla variedade de circunstâncias, incluindo a identificação e quantificação de analitos que são associados com determinados processos biológicos, condições fisiológicas, distúrbios, estágios de distúrbios ou fases do tratamento. Como tal, os dispositivos e métodos têm um amplo espectro de utilidade em, por exemplo, triagem de medicamentos, diagnóstico de doença, classificação filogenética, identificação dos pais e forense, início da doença e reincidência, resposta individual ao tratamento contra bases da população, e monitoramento do tratamento. Os dispositivos e métodos são também particularmente úteis para o avanço da fase pré-clínica e clínica do desenvolvimento de tratamentos, melhorando a adesão do paciente, monitorando ADRs associadas a um medicamentos prescrito, medicina individualizada, terceirização de exames de sangue do laboratório central para a residência do paciente. O dispositivo pode ser empregado em uma base da prescrição, utilizada pelas companhias farmacêuticas para o monitoramento de agentes terapêuticos após a aprovação regulamentar ou utilizados para terceirizações pagas de exames de sangue de um laboratório central.
[00174] Desta forma, em uma concretização, a presente invenção fornece um método de detectar um analito em uma amostra de fluido corporal compreendendo fornecimento de uma amostra de sangue para um dispositivo ou sistema da invenção, permitindo que a amostra reaja dentro de ao menos uma unidade de ensaio do dispositivo, e detectar o sinal detectável gerado a partir do analito na amostra de sangue.
[00175] A figura 1 ilustra uma concretização exemplar de um dispositivo da invenção compreendendo ao menos uma unidade de ensaio e ao menos uma unidade reagente. As unidades de ensaio (por exemplo, designadas como bicos de amostra e bicos calibradores na Figura 1) podem conter uma superfície de captura e as unidades reagente podem conter itens como conjugados, lavagens, e substratos. O dispositivo exemplificado na Figura 1 também inclui um bico de coleta de amostra de sangue completo, um bico de coleta de amostra de plasma, um poço de entrada de sangue, um manancial de grânulos ou de separação do plasma, assim, um bico sem toque ou almofada de borragem, uma boa diluição, uma amostra de plasma diluído ou diluente de plasma, áreas de eliminação de bicos de coleta.
[00176] Em uma concretização, um método compreende executar um ensaio imunoabsorvente de enzimas conectadas (ELISA). Em um exemplo, conforme descrito neste parágrafo, uma amostra é fornecida para uma unidade de coleta de amostras de um dispositivo, tal como descrito aqui. O dispositivo é então inserido em um sistema, onde o sistema detecta o tipo de cartucho ou o dispositivo que está inserido. O sistema pode então se comunicar com um dispositivo externo para receber um conjunto de instruções ou protocolo que permite que o sistema realize o desejado ensaio ou ensaios do cartucho. O protocolo pode ser enviado para o processador programável de um dispositivo de transferência de fluido do sistema. Em um exemplo, o dispositivo de transferência de fluidos acopla um bico de amostra do cartucho e pega um certo volume da amostra da unidade de coleta e move ele para uma unidade de pré-tratamento, onde as hemácias são removidas. O plasma da amostra pode então ser aspirado em um bico de plasma ou qualquer bico de ensaio pelo dispositivo de transferência de fluido de acordo com o protocolo. O bico que contém o plasma pode então escolher um diluente para diluir a amostra como for necessário para os ensaios a serem executados. Muitas diluições diferentes podem ser realizadas por meio de diluições seriadas da amostra. Por exemplo, cada bico de ensaio ou de uma unidade de ensaio pode conter uma amostra de uma diluição diferente. Após a amostra ser aspirada para dentro de uma unidade de ensaio pelo dispositivo de transferência de fluido, a unidade de ensaio pode então ser incubada com a amostra para permitir que qualquer analito alvo presente se anexe a superfície de captura. Incubações, conforme descrito neste exemplo, pode estar no sistema ou em temperatura ambiente durante um período de tempo, por exemplo, 10 minutos, ou podem estar em um dispositivo de aquecimento do sistema como descrito aqui. A unidade de ensaio pode engatar uma unidade reagente endereçada com um reagente correspondente ao ensaio a ser executado em cada unidade de ensaio individual, que tem uma superfície de captura para este ensaio. Neste exemplo, o primeiro reagente é uma solução detectora de um ELISA, por exemplo, compreendendo um anticorpo detector, tal como um anticorpo marcado anti-proteína diferente da superfície de captura. A solução detectora é então aspirada para fora da unidade de ensaio e, em seguida uma solução de lavagem pode ser aspirada para dentro da unidade de ensaio para remover qualquer excesso de solução detectora. Várias etapas de lavagem podem ser usadas. O reagente final a ser adicionado é um substrato enzimático que faz com que a solução detectora ligada a quimiofluorecência. O substrato enzimático é então expulso da unidade de ensaio e os resultados do ensaio são lidos por um detector do sistema. Em cada etapa, conforme descrito, incubações podem ocorrer na medida do necessário, como descrito aqui. Neste exemplo, o processo inteiro após a colocação do cartucho no sistema é automatizado e realizado por um protocolo ou conjunto de instruções para o sistema programável.
[00177] Um método exemplar procede com a entrega de uma amostra de sangue dentro do manancial de entrada de sangue. Uma amostra pode então ser pega por um bico de coleta e inserida no manancial de separação do plasma. Alternativamente, o sangue pode ser depositado diretamente em um manancial que contém um separador de sangue. Por exemplo, a separação do plasma pode ser realizada por uma variedade de métodos descritos neste documento. Neste exemplo, a separação do plasma procede usando grânulos magnetizáveis e anticorpos para remover os componentes do sangue que não são plasma. O plasma pode então ser transportado por um bico de coleta de plasma para não contaminar a amostra com o bico de coleta de sangue completo. Neste exemplo, o bico de coleta de plasma pode selecionar uma determinada quantidade de diluente e diluir a amostra de plasma. A amostra de plasma diluído é então distribuída para as unidades de ensaio (bicos de amostra) para ligar a uma superfície de captura. As unidades de ensaio podem ser incubadas para permitir que uma reação de captura seja realizada. A unidade de ensaio pode então ser utilizada para coletar um conjugado para ligar com a reação da unidade de ensaio. O conjugado pode compreender uma entidade que permite a detecção de um analito de interesse por um detector, como um detector óptico. Uma vez que o conjugado foi adicionado à unidade de ensaio, a reação pode ser incubada. Em um método exemplar usando um dispositivo exemplar da Figura 1, uma unidade reagente, contendo uma lavagem para o conjugado, é então acessada pela unidade de ensaio (bico de amostra) para remover o excesso de conjugado que pode interferir com a detecção de qualquer analito. Após a lavagem para retirar o excesso de conjugado, um substrato pode ser adicionado à unidade de ensaio para detecção. Além disso, no exemplo da Figura 1 e este método, um bico calibrador de unidade de ensaio pode ser usado para realizar todos os métodos descritos neste parágrafo, exceto a coleta e distribuição da amostra. Detecção e medições usando o bico calibrador da unidade de ensaio dica podem ser usadas para calibrar a detecção e medição do analito da amostra. Outros processos e métodos semelhantes aos utilizados neste exemplo são descritos a seguir.
[00178] Quaisquer fluidos corporais, suspeitos de conter um analito de interesse, podem ser usados em conjunto com o sistema ou dispositivo da invenção. Por exemplo, o manancial de entrada ou a unidade de coleta de amostra do exemplo da Figura 1 pode coletar ou conter qualquer tipo de fluidos corporais comumente empregados que incluem, mas não estão limitados a sangue, soro, saliva, urina, fluido gástrico e digestivo, lágrimas, fezes, sêmen, fluidos vaginais, fluidos intersticiais derivados de líquidos de tecido tumoral extraído de amostras de tecido, e fluidos cefalorraquidianos. Em uma concretização, o fluido corporal é sangue e pode ser obtido por uma picada no dedo. Em uma concretização, a amostra de fluido corporal é uma amostra de plasma sanguíneo.
[00179] Um fluido corporal pode ser extraído de um paciente e distribuído para o dispositivo em uma variedade de maneiras incluindo, mas não limitado a, perfuração, injeção ou pipetagem. Em uma concretização, uma lanceta perfura a pele e entrega a amostra para o dispositivo utilizando, por exemplo, a gravidade, ação capilar, aspiração, ou a força do vácuo. A lanceta pode estar a bordo do dispositivo, ou ser parte do conjunto leitor, ou um componente autônomo. Sempre que necessário, a lanceta pode ser ativada por uma variedade de mecanismos de ativação tais como, mecânicos, elétricos, eletromecânicos, ou qualquer outro conhecido ou qualquer combinação de tais métodos. Em uma outra concretização onde não é necessário nenhum mecanismo ativação, o paciente pode simplesmente fornecer um fluido corporal para o dispositivo, como poderia ocorrer, por exemplo, com uma amostra de saliva. O fluido coletado pode ser colocado em um manancial de coleta ou a unidade do dispositivo. Em algumas concretizações, há uma lanceta ativada pelo usuário e coleta de amostras capilares dentro do dispositivo.
[00180] O volume do fluido corporal a ser usado com um método ou dispositivo aqui descrito é geralmente inferior a cerca de 500 microlitros, pode ser ainda entre cerca de 1 a 100 microlitros. Se desejado, uma amostra de 1 a 50 microlitros, 1 a 40 microlitros, 1 a 30 microlitros, 1 a 10 microlitros ou mesmo 1 a 3 microlitros pode ser usada para a detecção de um analito utilizando o dispositivo fluídico sujeito. Em uma concretização, a amostra é de 20 microlitros.
[00181] Em uma concretização, o volume de fluido corporal utilizado para detectar um analito utilizando os dispositivos, sistemas ou métodos é uma gota de fluido. Por exemplo, uma gota de sangue de um dedo picado pode fornecer a amostra de fluido corporal a ser analisada com um dispositivo, sistema ou método da invenção.
[00182] Em algumas concretizações, os fluidos corporais são usados diretamente para a detecção dos analitos presentes nos fluidos corporais, sem processamento posterior. Se desejado, no entanto, os fluidos corporais podem ser pré-tratados antes de realizar a análise com um dispositivo. A escolha dos pré-tratamentos dependem do tipo de fluido corporal usados e/ou a natureza do analito sob investigação. Por exemplo, quando o analito está presente em baixo nível em uma amostra de fluido corporal, a amostra pode ser concentrada através de qualquer meio convencional para enriquecer o analito. Métodos de concentração de um analito incluem, mas não estão limitados a, secagem, evaporação, centrifugação, decantação, precipitação e amplificação. Quando o analito é um ácido nucléico, ele pode ser extraído utilizando várias enzimas líticas ou soluções químicas ou por meio de resinas de ligação de ácido nucléico seguindo as instruções fornecidas pelos fabricantes. Quando o analito é uma molécula presente na ou dentro de uma célula, a extração pode ser realizada usando agentes de lise, incluindo mas não limitado a, anticoagulantes como EDTA ou heparina, detergente desnaturado como SDS ou detergente não-desnaturado como Thesit, deoxilato de sódio, triton X-100 e Tween-20.
[00183] Em uma concretização, o sujeito coleta uma amostra de fluido corporal com uma seringa. A amostra pode entrar na seringa através de um tubo capilar. Em uma concretização medindo um analito em uma amostra de sangue, o sujeito realiza um picada no dedo e toca a extremidade externa do vidro capilar para o sangue de modo que o sangue é extraído por ação capilar e preenche o capilar com um volume. Em alguns casos, o volume da amostra é conhecido. Em algumas concretizações, o volume de amostra está na faixa de cerca de 5 a 20 microlitros ou outra faixa de volume conforme descrito aqui.
[00184] Em outra concretização, um método e sistema são fornecidos para obter uma amostra de plasma, substancialmente livre de glóbulos vermelhos, a partir de uma amostra de sangue. Ao se realizar um ensaio, osanalitos estão muitas vezes contidos no plasma do sangue e as célulasvermelhas do sangue podem interferir com a reação.
[00185] Muitas vezes, quando medindo uma amostra de sangue, osanalitos de interesse estão no soro ou plasma. Para fins clínicos, aconcentração final relatada de múltiplos exames de sangue, muitas vezes necessitam se relacionar com a concentração de soro ou plasma de sangue em uma amostra diluída. Em muitos casos, soro ou plasma de sangue é o meio de teste de escolha em laboratório. Duas operações podem ser necessárias antes de executar um ensaio, diluição e remoção dos glóbulos vermelhos. As amostras de sangue variam significativamente na proporção do volume da amostra ocupado pelos glóbulos vermelhos (o hematócrito que varia cerca de 20-60%). Além disso, em um ambiente de testes laboratoriais remotos quando os sistemas de ensaio são operados por pessoal não especializado, o volume da amostra obtido pode não ser o desejado. Se uma variação de volume não é reconhecida, ela pode conduzir a erros na relatada concentração do analito.
[00186] Em concretizações relacionadas, mas distintos, a presente invenção fornece um método de obtenção de plasma a partir de uma amostra de sangue é provido que compreende misturar uma amostra de sangue na presença de partículas magnetizáveis em uma unidade de coleta de amostra, onde as partículas magnetizáveis compreendem uma superfície de captura anticorpo para a ligação com porções de não-plasma da amostra de sangue, e aplicação de um campo magnético acima de uma área de coleta de plasma para a amostra de sangue misturado para o efeito de suspensão das porções de não-plasma não amostra de sangue em cima da área de coleta de plasma, assim recuperando o plasma a partir de uma amostra de sangue.
[00187] A fim de processar amostras de sangue, o dispositivo ou sistema da invenção pode incluir um reagente magnético ou objeto que se liga aos glóbulos vermelhos e permite a remoção magnética dos glóbulos vermelhos do plasma. O reagente pode ser fornecido na forma liofilizada, mas também pode estar presente como uma dispersão líquida. Um reagente composto de partículas magnetizáveis (por exemplo, no tamanho de aproximadamente 1 micrômetro) pode ser revestido com um anticorpo de um antígeno de hemácias ou de alguma molécula do adaptador. Em algumas concretizações, o reagente também contém anticorpos não ligados a antígenos de superfície de glóbulos vermelhos, que pode ser sem marcação ou marcados com uma porção adaptadora (como a biotina, digoxigenina, ou fluoresceína). Em uma concretização analisando uma amostra de sangue, os glóbulos vermelhos em uma amostra diluída co-aglutinada com as partículas magnetizáveis auxiliada por um solução de fase de anticorpo. Alternativamente, uma lectina que reconhece uma superfície de glóbulos vermelhos carboidratos pode ser usada como um agente de co-aglutinação. Às vezes, combinações de agentes aglutinantes de células vermelhas são usadas. Alternativamente, um dispositivo da invenção pode compreender um filtro do sangue, tal como uma almofada de fibra de vidro, para auxiliar na separação de glóbulos vermelhos a partir de uma amostra.
[00188] Quando o sangue é misturado com um reagente magnético, uma co-aglutinação pode ocorrer em que muitos, senão todos, os glóbulos vermelhos formam um aglutinado misturado com as partículas magnetizáveis. A dissolução dos reagentes e processo de mistura é conduzido por repetidas aspirações usando um bico ou bico de coleta de invenção ou um bico do tipo pipeta. Após a massa magnetizável se formar, a massa pode ser separada do plasma do sangue por meio de um ímã para segurar a massa, e permitir a saída do plasma do bico. Em uma concretização, o plasma sai do bico por gravidade em uma orientação vertical, enquanto que o ímã segura a massa no local. Em outra concretização, o plasma sai do bico por meio de vácuo ou pressão, enquanto a massa é mantida dentro do bico. O plasma pode ser depositado em um poço, em outro bico de coleta, ou unidade de ensaio da invenção.
[00189] Um exemplo de método de separação do plasma da invenção é demonstrado nas figuras 9A até 9E. Na Figura 9A, uma amostra de sangue completo 901 foi aspirado para dentro de um bico de amostra 910 como aqui descrito, por exemplo, no montante de cerca de 20 microlitros. A amostra de sangue completo 901 é então depositado em um poço de separação 920 (por exemplo, um poço contendo grânulos ou partículas magnéticas) de um dispositivo exemplar. Figura 9B ilustra um método de suspensão e mistura de reagentes magnéticos na amostra de sangue completo 902 em um poço de separação (por exemplo, partículas magnéticas e moléculas de ligação livres). Figura 9C demonstra um projétil de ar 930 de 10 microlitros que pode ser usado para evitar a perda do bico 910. A amostra de sangue completo e reagentes magnéticos 902 misturados são incubados durante vários segundos (por exemplo, 60 a 180 segundos) para permitir a ocorrência de uma reação de aglutinação.
[00190] Figura 9D demonstra a aplicação de um campo magnético 940 na célula de sangue completo e mistura de reagentes magnéticos 902. O campo magnético 940 pode ser aplicado por um colar magnético 942 que é incorporado com um sistema ou com qualquer meio magnético conhecido na técnica. O campo magnético 940 atrai quaisquer partículas que tenham se aderido ao reagente magnético. Desta forma, o plasma 903, que não adere com o reagente magnético, pode ser separado das porções não-plasma de uma amostra de sangue completo.
[00191] Figura 9E demonstra um método de distribuição de uma amostra de plasma de sangue 903, como separados pelo reagente magnético aqui descrito, em um poço ou uma unidade 950 de um dispositivo, tal como descrito aqui. A amostra de plasma de sangue 903 também pode ser distribuída a um bico de coleta ou uma unidade de ensaio, bem como qualquer outro tipo de dispositivo de ensaio óbvio para um técnico no assunto. Na Figura 9E, o campo magnético 940 é indicado para avançar com o bico 910 distribuindo as amostras de plasma de sangue 903. Neste exemplo, 5 a 8 microlitros de plasma foram retirados de uma amostra de sangue complete de 20 microlitros. 1 a 99% de uma amostra de sangue completo pode ser plasma separado utilizando um método da invenção. Em uma concretização, de 25 a 60% do volume da amostra de sangue completo é plasma que pode ser separado.
[00192] Outros passos exemplares de um método como descrito podem ser concluídos. Para mover a amostra de plasma de sangue para outro poço ou unidade, um bico de coleta capilar de plasma (que pode ser operado por um sistema robótico ou qualquer outro sistema da invenção) coleta a amostra de plasma de sangue por capilaridade e força de aspiração. Outro passo pode compreender a distribuição da amostra de plasma em um diluente, e a amostra pode ser diluída pelo diluente. A amostra de plasma de sangue diluída pode então ser coletada pelo bico de coleta em um volume predeterminado. A amostra de plasma de sangue diluída pode ser misturada e distribuída em um poço ou uma unidade de um dispositivo para ser distribuída a uma ou uma pluralidade de unidades de ensaio de um dispositivo da invenção. A amostra também pode ser distribuída em qualquer outro tipo de dispositivo, tal como uma placa de microtitulação, como seria óbvio para os qualificados na técnica.
[00193] O processo de exemplo demonstrado nas figuras 9A até 9E pode ser usado com outros dispositivos e sistemas, que não os divulgados aqui. Por exemplo, um bico de transferência de fluido pode conter a massa aglutinada e o plasma pode ser depositado em uma placa de microtitulação. Outros dispositivos e sistemas, como seria óbvio para aqueles especializados na técnica poderiam ser utilizados para executar o exemplo de separação de plasma de sangue, tal como indicado aqui.
[00194] A amostra de fluido corporal também pode ser diluída em uma variedade de outras maneiras, como através de um dispositivo de coleta de amostra capaz de diluição. O alojamento do dispositivo de coleta de amostras pode incluir um tubo. No tubo, dois selos móveis podem conter um volume de diluente. Em uma concretização preferível, o volume do diluente é pré- determinado, por exemplo, aproximadamente num intervalo entre 50 microlitros e 1 mililitro, de preferência no intervalo entre 100 microlitros e 500 microlitros.
[00195] Em um aspecto, um método para a detecção automatizada de uma pluralidade de analitos em uma amostra de fluido corporal é fornecido compreendendo: fornecer a amostra de fluido corporal a um dispositivo fluídico, onde o dispositivo fluídico compreende: uma unidade de coleta de amostra configurada para conter a amostra de fluido corporal; um arranjo de unidades de ensaio, onde uma unidade de ensaio individual de dito arranjo de unidades de ensaio está configurado para executar uma reação química que gera um sinal indicativo de um analito individual de dita pluralidade de analitos a serem detectados; e um arranjo de unidades reagente, no qual uma unidade reagente individual de dito arranjo de unidades reagente contém um reagente. O método pode também compreender o engate da unidade de ensaio individual usando um dispositivo de transferência de fluido. Dando continuidade ao método, amostra de fluido corporal pode ser transferida da unidade de coleta de amostras para a unidade de ensaio individual, utilizando o dispositivo de transferência de fluido e o reagente da unidade reagente individual pode ser transferido para a unidade de ensaio individual, reagindo assim o reagente com a amostra de fluidos corporais para gerar o sinal indicativo do analito individual da pluralidade de analitos a serem detectados. Em algumas concretizações, o dispositivo de transferência de fluido compreende uma pluralidade de cabeças, na qual uma cabeça individual da pluralidade de cabeças é configurada para acoplar a unidade de ensaio individual; e onde dito dispositivo de transferência de fluido compreende um processador programável configurado para a transferência direta dos fluidos da amostra de fluido corporal da unidade de coleta de amostra e do reagente da unidade reagente individual para a unidade de ensaio individual.
[00196] Em alguns casos, são fornecidas instruções para o processador programável, por exemplo, através de um usuário, um sujeito, ou o fabricante. As instruções podem ser fornecidas a partir de um dispositivo externo, como um dispositivo eletrônico pessoal ou um servidor. As instruções podem direcionar a etapa de transferência da amostra de fluido corporal para a unidade de ensaio individual. Por exemplo, a etapa de transferência da amostra de fluido corporal pode afetar um grau de diluição da amostra de fluido corporal na unidade de ensaio individual para levar o sinal indicativo do analito individual da pluralidade de analitos a serem detectados para dentro de um intervalo detectável. Em alguns exemplos, o grau de diluição da amostra de fluido corporal traz os sinais indicativos de pelo menos dois analitos individuais dentro de um intervalo detectável como aqui descritos.
[00197] Técnicas de reconhecimento de padrões podem ser usadas para determinar se a detecção de um analito ou uma pluralidade de analitos por um método como descrito aqui está dentro ou fora de um determinado intervalo. Por exemplo, os sinais detectados fora do intervalo reportável podem ser rejeitados. O certo intervalo pode ser estabelecido durante a calibração de um dispositivo fluídico e as unidades reagente e de ensaio. Por exemplo, o intervalo é estabelecido quando um dispositivo é montado em uma forma just-in-time.
[00198] Em alguns casos, se o sinal detectável de um analito detectado com um menor fator de diluição ou grau de diluição superior ao de um fator de diluição, o resultado da menor diluição pode ser rejeitado como inválido. Na maioria dos casos, a concentração de um analito em uma amostra como derivada de sinais a partir de amostras com diferentes graus de diluição diminui de acordo com que o grau de diluição se torna maior. Se isso acontecer, o resultado do ensaio pode ser verificado. Os sistemas, dispositivos e métodos aqui fornecem a flexibilidade das regras de controle de qualidade, tais como aquelas descritas que muitos dispositivos TLR não podem oferecer. Os sistemas, dispositivos e métodos fornecem muitos recursos do controle de qualidade, como seria esperado em um ambiente de laboratório.
[00199] Em uma concretização, uma amostra é diluída em uma relação que seja satisfatória para ambos os ensaios de alta e baixa sensibilidade. Por exemplo, uma razão de diluição de amostra para diluente pode ser na faixa de cerca de 1:10.000 a 1:1. O dispositivo pode permitir que uma amostra seja diluída em locais separados ou extensões. O dispositivo também pode permitir que a amostra seja submetida a diluições seriadas. Em outros casos, diluição serial no dispositivo ou sistema pode diluir a amostra até 10.000.000.000:1.
[00200] Em concretizações, uma amostra contendo um analito para detecção pode ser movida de um primeiro local para um segundo local por ação do tipo de aspiração, seringa ou pipeta. A amostra pode ser escorrida no bico de reação por ação capilar ou pressão atmosférica reduzida. Em algumas concretizações, a amostra é movida para muitos locais, incluindo um arranjo de unidades de ensaio de um dispositivo da invenção e diferentes poços no alojamento de um dispositivo da invenção. O processo de mover a amostra pode ser automatizado por um sistema da invenção, como aqui descrito.
[00201] As unidades de ensaio e/ou bicos de coleta contendo a amostra também podem ser movidas de um primeiro local para um segundo local. O processo de mover uma unidade de ensaio ou um bico de coleta pode ser automatizado e executado através de um protocolo definido pelo usuário.
[00202] Em uma concretização, as unidades de ensaio são movidas para coletar reagentes de uma unidade reagente da invenção. Em muitas concretizações, o movimento de uma unidade de ensaio é automatizado. Ação do tipo de aspiração, seringa ou pipeta pode ser usada para coletar reagentes de uma unidade reagente em uma unidade de ensaio.
[00203] Uma vez que uma amostra foi adicionada a uma unidade de ensaio que compreende uma superfície de captura, a unidade inteira pode ser incubada por um período de tempo para permitir uma reação entre a amostra e a superfície de captura da unidade de ensaio. A quantidade de tempo necessário para incubar a reação é quase sempre dependente do tipo de ensaio a ser executado. O processo pode ser automatizado por um sistema de invenção. Em uma concretização, o tempo de incubação é entre 30 segundos e 60 minutos. Em outra concretização, o tempo de incubação é de 10 minutos.
[00204] Uma unidade de ensaio também pode ser incubada a uma temperatura elevada. Em uma concretização, a unidade de ensaio é incubada a uma temperatura em um intervalo de 20 a 70 graus Celsius. A unidade de ensaio pode ser inserida em um bloco de aquecimento para elevar a temperatura da unidade de ensaio e/ou do conteúdo da unidade de ensaio.
[00205] Em uma concretização de um método da invenção, um conjugado é adicionado à unidade de ensaio, após uma amostra ser adicionada à unidade. O conjugado pode conter uma molécula para a marcação de um analito capturado por uma superfície de captura da unidade de ensaio. Exemplos de conjugados e superfícies de captura são descritos a seguir. O conjugado pode ser um reagente contido dentro de uma unidade reagente. O conjugado pode ser distribuído para a unidade de ensaio por ação do tipo de aspiração, seringa ou pipeta. Uma vez que um conjugado foi distribuído a uma unidade de ensaio, a unidade de ensaio pode ser incubada para permitir que o conjugado reaja com um analito dentro da unidade de ensaio. O período de incubação pode ser determinado pelo tipo de ensaio ou o analito a ser detectado. A temperatura de incubação pode ser qualquer temperatura adequada para a reação.
[00206] Em um aspecto, é fornecido um método de calibração de um dispositivo para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal. Um dispositivo pode compreender um arranjo de unidades de ensaio endereçáveis configurado para executar uma reação química que gera um sinal detectável indicativo da presença ou ausência do analito, e um arranjo de unidades reagente endereçáveis, cada uma das quais é endereçada para corresponder a uma ou mais unidades de ensaio endereçáveis em dito dispositivo, em que as unidades reagente individual são calibradas em referência a correspondente unidade de ensaio individual antes dos arranjos serem montados no dispositivo. O dispositivo é calibrado pela calibração das unidades de ensaio e unidades reagentes antes delas serem montadas no dispositivo. O dispositivo pode então ser montado utilizando os componentes calibrados, fazendo com que o dispositivo, e um método e sistema que utilize o dispositivo, componentes modulares.
[00207] A calibração pode ser pré-estabelecida através da medição do desempenho dos reagentes do ensaio, tais como conjugados, antes das unidades de ensaio e unidade reagente serem montados em um dispositivo da invenção. Informações de calibragem e algoritmos podem ser armazenados em um servidor sem fio vinculado com o sistema de ensaio. A calibração pode ser feita antecipadamente ou a posteriori através de ensaios realizados em sistemas replicados em um local separado ou através de informações obtidas quando o sistema de ensaio é usado.
[00208] Em um aspecto, um material de controle pode ser usado em um dispositivo ou sistema para medir ou verificar o grau de diluição de uma amostra de fluido corporal. Por exemplo, outro problema de ensaios com base em fase sólida, tais como ELISA é que um ensaio usa um reagente de fase sólida que é de difícil controle de qualidade, sem destruição de sua função. Os sistemas e métodos aqui fornecem métodos para determinar a diluição obtida em um sistema TLR usando um dispositivo descartável, com mistura e/ou diluição automatizada.
[00209] Em uma concretização, um método fornece uma análise retrospectiva, por exemplo, pelo uso de um servidor em tempo real para analisar os dados antes de comunicar os resultados. Por exemplo, um ensaio pode ser realizado e um ensaio de controle pode ser executado em paralelo com o ensaio. O ensaio de controle fornece uma medição de uma diluição esperada da amostra. Em alguns exemplos, o ensaio de controle pode verificar a diluição da amostra e, deste modo a diluição de uma amostra para o ensaio ou pluralidade de ensaios executados no sistema pode ser considerada precisa.
[00210] Um método para medir um volume de uma amostra líquida pode compreender: reagir uma quantidade conhecida de um analito de controle em uma amostra líquida com um reagente para gerar um sinal detectável indicativo do analito de controle; e comparar a intensidade do dito sinal detectável com a intensidade esperada do dito sinal detectável, onde a intensidade esperada do dito sinal é indicativa de um volume esperado da amostra líquida, e onde dita comparação fornece uma medição do dito volume de dita amostra líquida sendo medida. Em muitos casos, o analito de controle não está presente na dita amostra líquida em uma quantidade detectável.
[00211] Em uma concretização, um método pode ainda compreender a verificação do volume de dita amostra líquida quando a medição do volume da amostra está em cerca de 50% do volume esperado de amostra líquida.
[00212] Por exemplo, um método utilizando um dispositivo ou sistema descrito aqui pode ainda compreender: reagir uma amostra de fluido corporal contendo um analito alvo com um reagente para gerar um sinal detectável indicativo do analito alvo; e medir a quantidade do analito alvo na amostra de fluido corporal usando uma intensidade de dito sinal detectável indicativo do analito alvo e a medição de dito volume de dita amostra líquida. A amostra líquida e a amostra de fluido corporal podem ser a mesma amostra. Em algumas concretizações, o analito de controle não reage com o analito alvo na amostra de fluido corporal, assim proporcionando não interação com a detecção do analito alvo.
[00213] Em alguns casos, a amostra líquida e a amostra de fluido corporal são amostras líquidas diferentes. Por exemplo, um líquido de controle, como água, e uma amostra de sangue. Ou, em outro exemplo, uma amostra de saliva e sangue.
[00214] O analito de controle pode ser, sem limitação, albumina marcado com fluoresceína, IgG marcado com fluoresceína, antifluoresceína, anti-digoxigenina, albumina marcada com digoxigenina, IgG marcada com digoxigenina, proteínas biotiniladas, IgG não humana. Outros analitos de controle exemplares podem ser óbvios para um técnico no assunto. Em uma concretização, o analito de controle não ocorre em uma amostra de fluido corporal humano.
[00215] Em um sistema TLR, conforme descrito aqui, configurado para detectar uma pluralidade de analitos em uma amostra, o sistema pode ter capacidade para diluir e misturar os líquidos. Em muitos casos, um sistema automatizado ou usuário pode usar um ensaio de controle para medir a diluição realmente alcançada e o fator de diluição para a calibração do sistema. Por exemplo, um analito de controle não pode nunca ser encontrado na amostra de interesse e secos em uma unidade reagente. A quantidade do analito de controle seco pode ser conhecida e misturada com uma amostra na unidade reagente. A concentração do analito pode ser medida para indicar o volume de amostra e qualquer diluição realizada na amostra.
[00216] Exemplos de analitos de controle para um imunoensaio incluem, mas não estão limitados a: proteína marcada com fluoresceína, proteína biotinilado, marcado com fluoresceína, AxlexaTM marcada, Rhodamine marcado, Texas Red marcado, imunoglobulina. Por exemplo, a marcação pode ser alcançada tendo pelo menos dois haptenos ligados por molécula de proteína. Em algumas concretizações, 1 - 20 haptenos são ligados por molécula de proteína. Em uma concretização adicional, 4 - 10 haptenos são ligados por molécula de proteína. Muitas proteínas têm um grande número de grupos amino livres para que os haptenos podem ser anexados. Em muitos casos, proteínas haptenos modificadas são estáveis e solúveis. Além disso, haptenos como fluoresceína e Red Texas são suficientemente grandes e rígidos que os anticorpos com alta afinidade podem ser feitos (por exemplo, um hapteno é grande o suficiente para encher o local de ligação do anticorpo). Em algumas concretizações, os haptenos podem ser anexados às proteínas usando reagentes, tais como fluoresceína isotiocianato, e fluoresceína de ácido carboxílico NHS éster para criar analitos de controle em que a parte reconhecida pelo sistema de ensaio é o hapteno.
[00217] Em algumas concretizações, o método utiliza o analito de controle seco. Em alguns exemplos, um analito de controle seco evita a diluição da amostra e pode tornar o analito de controle mais estável. Analitos de controle secos podem ser formulados de modo que se dissolva rapidamente e/ou completamente na exposição a uma amostra líquida. Em algumas concretizações, um analito de controle pode ser um analito para que os anticorpos com alta afinidade. Em alguns casos, um analito de controle pode ser um analito que não tem nenhuma reação cruzada com qualquer componente da amostra endógena. Além disso, por exemplo, o analito pode ser barato e/ou fácil de fazer. Em algumas concretizações, o analito é estável durante a vida útil do dispositivo ou sistema descrito aqui. Transportadores exemplares usados para criar analitos com haptenos covalentemente ligados incluem proteínas, tais como, mas não limitado a: albumina, IgG e caseína. Transportadores de polímeros exemplares usados para criar analitos novos com haptenos covalentemente ligados incluem, mas não estão limitados a: Dextran, polivinilpirrolidona. Exemplares excipientes utilizados para formular e estabilizar os analitos de controle incluem, mas não estão limitados a: sacarose, sais e buffers (como fosfato de sódio e cloreto de tris).
[00218] Um analito de controle e método, como descrito aqui, pode ser usado em uma variedade de maneiras incluindo os exemplos aqui descritos. Por exemplo, um método pode medir um volume de uma amostra. Em algumas concretizações, um método mede diluição ou um fator de diluição ou um grau de diluição da amostra. Em alguns casos, um método fornece uma concentração do analito de controle em uma amostra. Em um sistema ou dispositivo descrito aqui, para detectar uma pluralidade de analitos, as medições de um método usando um analito de controle podem ser usadas para verificar ou descrever as medições de analitos alvo. Por exemplo, um dispositivo de transferência de fluido com múltiplas cabeças pode ser usado para distribuir líquido em uma pluralidade de unidades de ensaio, incluindo uma unidade de controle. Em alguns casos, pode se presumir que este montante de líquido distribuído na pluralidade de unidades é o mesmo ou similar entre as unidades individuais. Em algumas concretizações, um método descrito aqui com um analito de controle pode ser usado para verificar se o volume correto de amostra foi coletado ou utilizado dentro de um dispositivo ou sistema. Em outra concretização, um método verifica se o volume correto de diluente foi fornecido para a amostra. Além disso, o fator de diluição ou grau de diluição também pode ser verificado. Em ainda outra concretização, um método com um analito de controle verifica o volume correto da amostra diluída foi distribuído para a pluralidade de unidades.
[00219] Figura 10 demonstra um método exemplar de um ensaio de controle, conforme descrito aqui compreendendo uma quantidade conhecida de analito de controle. Uma unidade 1010 antes da montagem em um cartucho pode ser preenchida com uma solução de 1001 compreendendo uma massa conhecida de analito de controle 1002. O líquido da solução pode ser removido e a unidade 1010 ser seca para deixar o analito de controle 1002 na unidade 1010. A unidade 1010 pode então ser inserida em um dispositivo e transportada para o uso. Quando a unidade 1010 é usada e recebe uma amostra ou diluente 1003, a amostra 1003 pode ser entregue em um volume esperado e misturada com o analito de controle seco 1002 na unidade 1010 para criar uma solução de controle 1004 com uma concentração esperada. A solução de controle 1004 pode ser opcionalmente diluída. Em uma concretização, o analito de controle 1002 pode ser detectado pelas mesmas maneiras que um analito alvo no dispositivo. A concentração do analito de controle na solução de controle 1004 é medida. A medição da concentração pode ser usada para calcular o volume da amostra 1003 adicionado para criar a solução de controle 1004. Desta forma, um usuário pode comparar o volume medido da amostra 1003 com o volume esperado da amostra 1003.
[00220] Em um exemplo, os glóbulos vermelhos podem ser removidos de uma amostra de sangue. No entanto, se alguns glóbulos vermelhos do sangue permanecem, ou glóbulos vermelhos não são removidos de uma amostra de sangue, um método com um analito de controle pode ser usado para corrigir os efeitos dos glóbulos vermelhos do sangue na amostra de sangue. Porque o hematócrito pode variar significativamente (por exemplo, de 20 a 60% do volume total de uma amostra), a quantidade de um analito em um fixo ou esperado volume (v) de sangue pode ser uma função do hematócrito (H expresso aqui como uma fração decimal). Por exemplo, a quantidade de analito com uma concentração C em plasma é C*v*(1- H). Assim, a quantidade para uma amostra com hematócrito 0,3 é de 1,4 vezes maior que para uma amostra com hematócrito 0,5. Em uma concretização exemplar, o sangue puro pode ser dispensado em um dispositivo, tal como descrito e glóbulos vermelhos podem ser removidos. A concentração do analito de controle na fração de plasma pode ser medida para estimar o volume de amostra de plasma e determinar o hematócrito.
[00221] Em algumas concretizações, conjugado não ligado pode precisar ser lavado de um local de reação para evitar conjugados não ligados de produzir detecção imprecisa. O passo [imitante de muitos imunoensaios é uma etapa de lavagem. O compromisso de transição mínima e alta sensibilidade é dependente da remoção da lavagem de conjugados não ligados. A etapa de lavagem pode ser severamente limitada em um formato de placa de microtitulação, devido à dificuldade de remover o líquido de lavagem de um poço (por exemplo, por meios automáticos). Um dispositivo de unidade de ensaio e sistema da invenção pode ter uma série de vantagens na forma com que os líquidos são tratados. Uma vantagem pode ser uma melhoria na relação sinal/ruído de um ensaio.
[00222] Remoção do conjugado pode ser difícil se os conjugados estiverem aderindo às bordas das unidades de ensaio de um dispositivo se, por exemplo, não houver um excesso de uma solução de lavagem.
[00223] A lavagem do conjugado pode ocorrer tanto por empurramento da solução de lavagem de cima ou escorrimento da solução de lavagem para cima e expelir o líquido similar ao carregamento da amostra. A lavagem pode ser repetida tantas vezes quanto necessária.
[00224] Ao usar um estoque de lavagem em um ensaio, o dispositivo pode armazenar o estoque de lavagem em unidades reagentes e a unidade de ensaio pode ser posta em comunicação fluida com a lavagem. Em uma concretização, o reagente de lavagem é capaz de remover reagentes desvinculados das unidades de ensaio em aproximadamente 99, 99,9 ou 99,999% por lavagem. Em geral, é preferida uma alta eficiência de lavagem, resultando em um alto grau de redução dos sinais indesejados do passado. A eficácia da lavagem geralmente é definida pela razão do sinal de um dado ensaio ao montante total de sinal gerado por um ensaio sem etapa de lavagem e pode ser facilmente determinado através de experimentação de rotina. Pode ser geralmente preferido para aumentar o volume da solução de lavagem e tempo de incubação, mas sem sacrificar os sinais de um dado ensaio. Em algumas concretizações, a lavagem é realizada com cerca de 50 ul a cerca de 5000 ul de estoque de lavagem, de preferência entre cerca de 50 ul e cerca de 500 ul de estoque de lavagem, por cerca de 10 a cerca de 300 segundos.
[00225] Além disso, pode ser vantajosa a utilização de vários ciclos de pequenos volumes de solução de lavagem que são separados por períodos de tempo em que não é utilizada nenhuma solução de lavagem. Esta sequência permite a lavagem por difusão, onde os anticorpos marcados difusem ao longo do tempo na solução de lavagem em massa de partes protegidas da unidade de ensaio, tais como as bordas ou superfícies onde é frouxamente ligado e podem ser removidos quando a solução de lavagem é movida do local da reação.
[00226] Em muitas concretizações, o último passo é distribuir um substrato enzimático para a detecção do conjugado por meios ópticos ou elétricos. Exemplos de substratos são descritos a seguir.
[00227] Por exemplo, o reagente na unidade reagente individual de um dispositivo pode ser um substrato enzimático para um imunoensaio. Em outra concretização, a etapa de transferir o substrato reagente da unidade reagente individual pode ser repetida após uma reação no local de captura. Por exemplo, o substrato enzimático é transferido para um local de reação e incubado. Após a medição do sinal do ensaio produzido, o substrato utilizado pode ser removido e substituído por novo substrato e o sinal do ensaio recalculado. Um sinal indicativo do analito individual pode ser detectado usando um sistema como aqui descrito, tanto da primeira como da segunda aplicação de substrato. O segundo substrato geralmente é o mesmo que o substrato original. Em uma concretização, o segundo substrato é transferido para um local de reação de uma segunda unidade reagente de um dispositivo. Em outra concretização, o segundo substrato é transferido para um local de reação da mesma unidade reagente como o substrato original. A transferência de um segundo substrato, assim, cria uma segunda reação para gerar um segundo sinal indicativo do analito individual. A intensidade do sinal original e uma segunda intensidade do segundo sinal podem ser comparadas para calcular a intensidade final do sinal indicativo do analito individual e se o ensaio foi realizado corretamente.
[00228] Em uma concretização, as intensidades dos múltiplos sinais podem ser usadas para controle de qualidade de um ensaio. Por exemplo, se os sinais diferem em 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% ou mais, os resultados do ensaio podem ser ignorados.
[00229] Em uma concretização, um método como descrito aqui compreende re-carregamento da amostra e/ou do detector de conjugado (anticorpo marcado com enzima) e/ou do substrato enzimático e da amostra para corrigir ou confirmar um sinal de ensaio ou para usar como um controle interno. Por exemplo, a reutilização de um bico de ensaio ou unidade como descrito pode ser fornecida para verificar a função e/ou adicionar nova amostra ou materiais de controle obtendo um segundo sinal.
[00230] Em alguns casos, um método de re-carregamento de um substrato para uma unidade de enzima é capacitado pela habilidade de um sistema como descrito aqui de transferir automaticamente amostras e reagentes líquidos em unidades de ensaio. Alguns ensaios não exigem que o sistema entregue um resultado imediato ou em um agendamento, portanto, um método de controle como descrito oferece uma oportunidade para, eventualmente, aumentar a confiabilidade dos resultados. Uma resposta observada seguindo iterações de adição de um substrato enzimático pode ser utilizada para verificar a resposta inicial ou para calcular o ponto de recuperação.
[00231] Experimentos demonstraram que pela adição de um segundo substrato de enzima em uma unidade de ensaio, a reprodutibilidade dos resultados pode ser mantida. Em algumas concretizações, um método de controle fornece análises replicadas utilizando uma unidade de ensaio dando uma resposta significativamente mais baixa do que a esperada.
[00232] Com qualquer dos métodos de controle descritos aqui, existem vários possíveis erros que podem ser contabilizados para ou postulados da execução de um método de controle. Erros de ensaio exemplares incluem, mas não estão limitados a, produção inadequada de uma unidade de ensaio ou dispositivo, aspiração inadequada de uma amostra e/ou um ou mais reagentes, uma unidade de ensaio não estar posicionada corretamente em relação à fotomultiplicadora durante a detecção, e a falta de uma unidade de ensaio no dispositivo ou sistema.
[00233] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece um método de obtenção de dados farmacológicos úteis para avaliar a eficácia e/ou toxicidade de um agente farmacêutico a partir de um teste animal utilizando os dispositivos fluídicos sujeitos ou sistemas.
[00234] Ao utilizar animais de laboratório em testes pré-clínicos de um agente farmacêutico, muitas vezes é necessário matar o sujeito do teste para extrair sangue suficiente para realizar um ensaio para detectar um analito de interesse. Isto tem implicações tanto financeiras como éticas, e como isso pode ser vantajoso para poder tirar uma quantidade de sangue de um animal de teste de tal forma que o animal não precise ser morto. Além disso, isto também pode permitir que o mesmo animal de teste seja testado ao longo de vários momentos diferentes, permitindo assim uma avaliação mais eficaz dos efeitos de um agente em animais únicos. Em média, o volume total de sangue em um rato é, por exemplo, de 6-8 mL de sangue por 100 gramas de peso corporal. Uma vantagem da invenção atual é que é necessário apenas um volume muito pequeno de sangue para realizar ensaios pré-clínicos em ratos ou outros pequenos animais de laboratório. Em algumas concretizações são retirados entre cerca de 1 microlitro e 50 microlitros. Em uma concretização são retirados entre cerca de 1 microlitro e 10 microlitros. Em concretizações preferenciais são retirados cerca de 5 microlitros de sangue.
[00235] Uma outra vantagem de manter o animal vivo é evidente no tempo de curso de um estudo pré-clínico. Quando múltiplos ratos, por exemplo, são usados para monitorar os níveis de um analito em um teste sujeito de fluido corporal ao longo do tempo, a variável adicionada do uso de múltiplos sujeitos é introduzida no ensaio. Quando, porém, pode ser usado um único animal teste como seu próprio controle sobre um curso de tempo, pode ser realizada uma avaliação pré-clínica mais precisa e benéfica.
[00236] Em algumas concretizações é fornecido um método de monitoramento automático da adesão de um paciente com um tratamento médico usando os dispositivos sujeitos ou sistemas. O método compreende as etapas de permitir que uma amostra de fluido corporal reaja com reagentes do ensaio em um dispositivo para gerar um sinal detectável indicativo da presença de um analito em dita amostra; detecção de dito sinal com o dito dispositivo; comparação de dito sinal com um perfil conhecido associado com dito tratamento médico para determinar se dito paciente é cumpridor ou não de dito tratamento médico; e notificação de um paciente de dito cumprimento ou descumprimento.
[00237] Em outra concretização, o sistema e os métodos da invenção fornecem meios de descobrir novos biomarcadores e/ou validar por associação da evolução em tais marcadores com os resultados da doença e da terapia.
[00238] Em outra concretização, o sistema e os métodos da invenção podem identificar tendências nos níveis de biomarcadores e diariamente informar no diário do paciente ao longo do tempo o que pode ser usado para ajustar a dose do medicamento a um nível otimizado para pacientes particulares (por exemplo, intervalo de dose adaptativo).
[00239] Em algumas concretizações o descumprimento pode incluir tomar uma dose inadequada de um agente farmacêutico incluindo, sem limitação, doses múltiplas ou nenhuma dose, ou pode incluir a mistura indevida de agentes farmacêuticos. Em concretizações preferenciais um paciente é notificado substancialmente imediatamente após o sinal ser comparado com um perfil conhecido.
[00240] Um paciente ou sujeito de um ensaio clínico pode esquecer de tirar uma amostra de fluido corporal para análise, conforme descrito aqui. Em algumas concretizações um método de alertar o paciente para testar uma amostra de fluido corporal usando um dispositivo, tal como descrito aqui, compreende fornecer um protocolo a ser executado no dito dispositivo, dito protocolo localizado em um dispositivo externo, associado com dito paciente, e compreendendo uma hora e uma data para testar dita amostra de fluido corporal; e comunicar o paciente para testar dito fluido corporal em dita data e hora se dita amostra não tiver sido testada. Em algumas concretizações um paciente pode ser notificado via rede sem fio conforme descrito aqui. Adesão com regimes terapêuticos podem ser melhorada através da utilização de prompts em uma tela e obtendo respostas dos pacientes (por exemplo, através de um touchscreen).
[00241] Um paciente pode ser fornecido com um dispositivo quando da aquisição de uma prescrição de medicamentos por todos os métodos comuns, por exemplo, em uma farmácia. Da mesma forma, um sujeito de ensaio clínico pode ser fornecido com tais dispositivos quando iniciando um ensaio clínico. As informações de contato do paciente ou do sujeito, incluindo, sem limitação, telefone celular, endereço de e-mail, endereço de mensagens de texto, ou qualquer outro meio de comunicação sem fio, pode nesse momento ser inserido no dispositivo externo e associado com o paciente ou sujeito como aqui descrito, por exemplo, em um banco de dados. Software no dispositivo externo pode incluir um script ou outro programa que consegue detectar quando um sinal gerado a partir de um dispositivo de detecção ainda não foi enviado para o dispositivo externo, por exemplo, em um dado momento, e o dispositivo externo pode então enviar um alerta notificando o paciente para tirar uma amostra de fluido corporal.
[00242] Em uma concretização, o sistema é fornecido diretamente a um consumidor e é usado no estilo de vida e/ou gestão atlética. Dados relevantes do estilo de vida e de exercícios podem ser inseridos e podem ser feitas medições de parâmetros indicativos de lesão muscular, metabolismo anaeróbico (por exemplo, o ácido tático). Em algumas concretizações, o sistema pode ser suficientemente pequeno para ser portátil.
[00243] Em outra concretização, o sistema é particularmente adequado para a medição de marcadores no sangue de pequenos animais, tais como ratos e camundongos que são comumente usados em trabalhos pré-clínicos. Esses animais têm apenas um pequeno volume de sangue e desta forma ensaios que exigem volumes muito pequenos de amostra são particularmente úteis, especialmente em estudos longitudinais, onde várias amostras de um único animal são necessárias em rápida sucessão. Essas considerações podem ser especialmente importantes quando vários analitos precisam ser medidos em paralelo.
[00244] Em uma concretização, o sistema inclui uma forma conveniente para embalar os vários elementos necessários para múltiplos ensaios complexos de uma forma segura para o transporte. Por exemplo, elementos do ensaio se encaixam em um alojamento.Ensaios
[00245] Uma grande variedade de ensaios pode ser realizada em um dispositivo fluídico de acordo com a presente invenção para detectar um analito de interesse em uma amostra. Uma grande diversidade de rótulos está disponível na técnica que pode ser empregada para a realização dos ensaios sujeitos. Em algumas concretizações os rótulos são detectáveis por técnicas espectroscópicas, fotoquímica, bioquímica, eletroquímica, imunoquímica, ou outros meios químicos. Por exemplo, os rótulos úteis de ácido nucléico incluem o radioisótopos 32P, 35S, tinturas fluorescentes, reagentes elétron- denso, enzimas. Uma grande variedade de rótulos adequados para a marcação de componentes biológicos são conhecidos e são amplamente relatados tanto na literatura científica e de patentes e são geralmente aplicáveis a presente invenção para a rotulagem de componentes biológicos. Rótulos adequados incluem nucleotídeos de rádio, enzimas, substratos, cofatores, inibidores, moléculas fluorescentes, moléculas quimiluminescentes, rótulos bioluminescentes ou rótulos colorimétricos. Reagentes definindo a especificidade do ensaio, opcionalmente incluem, por exemplo, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, proteínas, sondas de ácidos nucléicos e outros polímeros, tais como matrizes de afinidade, carboidratos ou lipídios. Detecção pode proceder de qualquer de uma variedade de métodos conhecidos, incluindo o monitoramento espectrofotométrico ou óptico de marcadores radioativos, fluorescentes ou luminescentes, ou outros métodos que monitoram uma molécula com base em seu tamanho, carga ou afinidade. Uma molécula detectável pode ser de qualquer material com uma propriedade física ou química detectável. Tais rótulos detectáveis foram bem desenvolvidos no campo da eletroforese em gel, cromatografia de coluna, substratos sólidos, técnicas espectroscópicas, e similares, e em geral rótulos úteis em tais métodos podem ser aplicados para a presente invenção. Assim, um rótulo inclui, sem limitação, qualquer composição detectável por espectroscopia, fotoquímica, bioquímica, imunoquímica, sonda com base de ácido nucléico, elétricos, ópticos térmicos, ou outros meios químicos.
[00246] Em algumas concretizações o rótulo é acoplado diretamente ou indiretamente a uma molécula a ser detectada tal como um produto, substrato ou enzima, de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Como indicado acima, uma grande variedade de rótulos são usados, com a escolha do rótulo dependendo da sensibilidade requerida, a facilidade de conjugação dos compostos, requisitos de estabilidade, instrumentação disponível e disposição de eliminação. Rótulos não radioativos são muitas vezes associados por meios indiretos. Geralmente, um receptor específico para o analito está associado a um sinal de gerando molécula. Às vezes o receptor de analito está ligado a uma molécula adaptadora (como a biotina e avidina) e o conjunto de reagentes do ensaio inclui uma molécula de ligação (tais como um reagente biotinilado ou avidina) que liga ao adaptador e ao analito. O analito se liga a um receptor específico no local da reação. Um reagente marcado pode formar um complexo sanduíche em que o analito está no centro. O reagente também pode competir com o analito pelos receptores no local de reação ou se ligarem a receptores vagos no local da reação não ocupado por analito. O rótulo é tanto inerentemente detectável ou vinculado a um sistema de sinal, como uma enzima detectável, um composto fluorescente, um composto quimioluminescente, ou uma entidade quimioluminogênica como uma enzima com um substrato luminogênico. Uma série de ligantes e anti-ligantes podem ser utilizados. Onde um ligante tem um anti-ligante natural, por exemplo, biotina, tiroxina, digoxigenina e cortisol, que pode ser usado em conjunto com marcados, anti-ligantes. Alternativamente, qualquer composto haptênico ou antigênico pode ser usado em combinação com um anticorpo.
[00247] Em algumas concretizações o rótulo também pode ser conjugado diretamente a compostos de geração de sinal, por exemplo, pela conjugação com uma enzima ou fluoróforo. Enzimas de interesse como rótulos serão principalmente hidrolases, especialmente fosfatases, esterases e glicosidases, ou oxidoreductasas, particularmente peroxidases. Compostos fluorescentes incluem fluoresceína e seus derivados, rodamina e seus derivados, os grupos dansyl e umbelliferone. Compostos quimioluminescentes incluem dioxetanos, ésteres acridinium, luciferina, e 2,3-dihydrophthalazinediones, como luminol.
[00248] Métodos de detecção de rótulos são bem conhecidos aqueles qualificados na técnica. Assim, por exemplo, onde o rótulo é radioativo, meios de detecção incluem a contagem de cintilação ou filmes fotográficos como em autoradiografia. Quando o rótulo é fluorescente, pode ser detectado pela excitação do fluorocromo com luz de comprimento de onda adequado e detectar a fluorescência resultante, por exemplo, microscopia, inspeção visual, através de filme fotográfico, com o uso de detectores eletrônicos, tais como câmeras digitais, dispositivos de carga acoplada (CCDs) ou fotomultiplicadores e fototubos, ou outro dispositivo de detecção. Da mesma forma, os rótulos enzimáticos são detectados pelo fornecimento de substratos apropriados para a enzima e detectar o resultante produto da reação. Finalmente, rótulos colorimétricos simples são muitas vezes detectados apenas pela observação da cor associada ao rótulo. Por exemplo, o ouro conjugado frequentemente aparece rosa, enquanto várias esferas conjugados aparecem na cor da esfera.
[00249] Em algumas concretizações o sinal detectável pode ser fornecido por fontes de luminescência. Luminescência é o termo comumente usado para se referir a emissão de luz de um substrato por qualquer razão que não seja um aumento de sua temperatura. Em geral, átomos ou moléculas emitem fótons de energia eletromagnética (por exemplo, luz), quando então movidos de um estado excitado para um estado de energia mais baixa (normalmente o estado fundamental). Se a causa excitante é um fóton, o processo de luminescência é conhecido como fotoluminescência. Se a causa excitante é um elétron, o processo de luminescência pode ser referido como eletroluminescência. Mais especificamente, eletroluminescência resulta da injeção e remoção direta de elétrons para formar um par elétron-buraco, e posterior recombinação do par elétron-buraco para emitir um fóton. Luminescência que resulta de uma reação química é normalmente referida como quimiluminescência. Luminescência produzida por um organismo vivo é normalmente referida como bioluminescência. Se fotoluminescência é o resultado de uma transição de rotação permitida (por exemplo, uma transição singletesinglete, transição triplete-triplete), o processo de fotoluminescência é normalmente referida como fluorescência. Tipicamente, as emissões de fluorescência não persistem depois que a causa excitante é removida como resultado dos curtos estados de excitação que podem relaxar rapidamente através de tais transições de rotação permitidas. Se fotoluminescência é o resultado de uma transição de rotação proibida (por exemplo, uma transição singlete-triplete), o processo de fotoluminescência é normalmente referido como fosforescência. Tipicamente, as emissões de fosforescência persistem por muito tempo depois que a causa excitante é removida como resultado de longos estados de excitação que podem relaxar só através de tais transições de rotação proibidas. Um rótulo luminescente pode ter qualquer uma das propriedades acima descritas.
[00250] Fontes quimioluminescentes adequadas incluem um composto que se torna eletronicamente excitado por uma reação química e pode então emitir luz que serve de sinal detectável ou doa energia para um aceptor fluorescente. Um variado número de famílias de compostos foram encontradas para fornecer quimioluminescência sob uma variedade ou condições. Uma família de compostos é 2,3- diidro-1,4-phthalazinedione. Um composto frequentemente utilizado é o luminol, que é um composto 5-amino. Outros membros da família incluem os 5-amino-6,7,8-trimetóxi e o dimetilamino[ca]benz analógico. Esses compostos podem ser feitos para fluorescer com peróxido de hidrogênio alcalino ou hipoclorito de cálcio e base. Outra família de compostos é o 2,4,5-imidazoletrifenil, com lophine como o nome comum para o produto principal. Análogos quimioluminescentes incluem substituintes para-dimetilamino e-metoxi. Quimioluminescência pode também ser obtida com oxalatos, geralmente ésteres oxilo ativos, por exemplo, p-nitrofenil e peróxido como peróxido de hidrogênio, sob condições básicas. Outros compostos quimioluminescentes úteis que também são conhecidos incluem -N-alquil ésteres acridinum e dioxetanos. Alternativamente, luciferinas podem ser usadas em conjunto com luciferase ou lucigenina para fornecer bioluminescência.
[00251] O termo analitos como aqui utilizado inclui, sem limitação, medicamentos, pró-fármacos, agentes farmacêuticos, metabólitos, biomarcadores tais como proteínas expressas e marcadores de células, anticorpos, proteínas do soro, colesterol e outros metabólitos, polissacarídeos, ácidos nucléicos, analitos biológicos, biomarcadores , genes, proteínas ou hormônios, ou qualquer combinação destes. Analitos podem ser combinações de polipeptídeos, glicoproteínas, polissacarídeos, lipídios e ácidos nucléicos.
[00252] De particular interesse são os biomarcadores associados a uma determinada doença ou a um estágio específico da doença. Tais analitos incluem, mas não estão limitados a, aqueles associados com doenças auto- imunes, obesidade, hipertensão, diabetes, doenças degenerativas neuronais e/ou musculares, doenças cardíacas, distúrbios endócrinos, distúrbios metabólicos, inflamação, doenças cardiovasculares, sepse, angiogênese, câncer, doença de Alzheimer, complicações atléticas, e quaisquer combinações dos mesmos.
[00253] Também de interesse são biomarcadores que estão presentes em variável abundância em um ou mais tecidos do corpo, incluindo coração, fígado, próstata, pulmão, rim, medula óssea, sangue, pele, bexiga, cérebro, músculos, nervos e tecidos selecionados que são afetados por várias doenças, tais como diferentes tipos de câncer (maligno ou não-metastático), doenças auto-imunes, doenças inflamatórias ou degenerativas.
[00254] Também de interesse são analitos que são indicativos de um microorganismo, vírus ou Chlamydiaceae. Microorganismos exemplares incluem, mas não estão limitados a, bactérias, vírus, fungos e protozoários. Analitos que podem ser detectados pelo método sujeito também incluem agentes patogênicos originados do sangue selecionados de um grupo não limitador que consiste de Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus, Staphylococcus hominis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus capitis, Staphylococcus warneri, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus simulans, Streptococcus pneumoniae e Candida albicans.
[00255] Analitos que podem ser detectados pelo método sujeito também englobam uma variedade de doenças sexualmente transmissíveis selecionadas entre as seguintes opções: gonorréia (Neisseria gorrhoeae), sífilis (Treponena pallidum), clamídia (Clamyda tracomitis), uretrite não gonocócica (Ureaplasm urealyticum), infecção por fungos (Candida albicans), cancróide (Haemophilus ducreyi), tricomoníase (Trichomonas vaginalis), herpes genital (HSV tipo I e II), HIV I, HIV II e hepatite A, B, C, G, bem como hepatite causada pelo TTV.
[00256] Analitos adicionais que podem ser detectados pelos métodos sujeitos abrangem uma grande diversidade de patógenos respiratórios, incluindo, mas não limitado a, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MSRA), Klebsiella pneumoniae, Haemophilis influenzae, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilis parainfluenzae, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Serratia marcescens, Haemophilis parahaemolyticus, Enterococcus cloacae, Candida albicans, Moraxiella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterococcus faecium, Klebsella oxytoca, Pseudomonas fluorscens, Neiseria meningitidis, Streptococcus pyogenes, Pneumocystis carinii, Klebsella pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, e Mycobacterium tuberculosis.
[00257] Listados abaixo estão os marcadores exemplares adicionais de acordo com a presente invenção: Teofilina, CRP, CKMB, PSA, mioglobina, CAl25, progesterona, TxB2, 6-ceto-PGF-1-alpha, e teofilina, estradiol, hormônio luteinizante, triglicerídeos, triptase, colesterol de lipoproteínas de baixa densidade, colesterol de lipoproteínas de alta densidade, colesterol, IGFR.
[00258] Marcadores exemplares de fígado incluem, sem limitação, LDH, (LD5), (ALT), Arginase 1 (tipo fígado), alfafetoproteína (AFP), fosfatase alcalina, alanina aminotransferase, lactato desidrogenase e bilirrubina.
[00259] Marcadores exemplares de rim incluem, sem limitação, receptor TNFa, Cistatina C, lipocalin tipo urinária prostaglandina D, sintetase (LPGDS), receptor de fator de crescimento hepatócito, polycystin 2, polycystin 1, Fibrocystin, Uromodulin, alanina, aminopeptidase, N-acetil-B- D-glucosaminidase, albumina e proteína ligadora do retino! (RBP).
[00260] Marcadores exemplares de coração incluem, sem limitação, Troponina I (TnI), Troponina T (TnT), CK, CKMB, Mioglobina, proteínas de ligação de ácidos graxos (FABP), CRP, Ddímero, proteína S-100, BNP, NT- proBNP, PAPP-A, Mieloperoxidase (MPO), Glicogênio fosforilase isoenzima BB (GPBB), Trombina ativada inibidor de fibrinólise (TAFI), Fibrinogênio, albumina modificada isquemia (IMA), Cardiotrofina-1, e MLC-I (Cadeia de Luz Miosina-1 ).
[00261] Marcadores exemplares de pâncreas incluem, sem limitação, Amilase, proteína Associada a Pancreatite (PAP-1), e proteínas Regeneratein (REG).
[00262] Marcadores exemplares de tecido muscular incluem, sem limitação, Miostatina.
[00263] Marcadores exemplares de sangue incluem, sem limitação, Eritropoietina (EPO).
[00264] Marcadores exemplares ósseos incluem, sem limitação, N- telopeptides reticulado de colágeno ósseo tipo I (NTx), Carboxiterminal telopeptide reticulado de colágeno ósseo, Lisil piridinolina (desoxipiridinolina), Piridinolina, Fosfatase ácida resistente ao tartarato, Procolágeno tipo I C propeptide, Procolágeno tipo I N propeptide, Osteocalcina (Gla Proteína Óssea), Fosfatase alcalina, Catepsina K, COMP (Cartillage Oligimeric Matrix Protein), Osteocrin, Osteoprotegerina (OPG), RANKL, sRANK, TRAP 5 (TRACP 5), Osteoblasto fator específico 1 (03F- 1, Pleiotrophin), moléculas solúveis de adesão celular, sTfR, sCD4, sCD8, sCD44, e Osteoblasto fator específico 2 (OSF-2 , Periostin).
[00265] Em algumas concretizações marcadores de acordo com a presente invenção são específicos para doenças. Marcadores exemplares de câncer incluem, sem limitação, PSA (antígeno prostático específico total), Creatinina, Fosfatase ácida prostática, Complexos PSA, Gene-1 Prostrato específico, CA 12-5, Antígeno carcinoembrionário (CEA), Proteína alfa feto (AFP), hCG (gonadotrofina coriônica humana), Inibina, CAA ovariano C1824, CA 27.29, CA 15-3, CAA seios C1924, Her-2, Pancreático, CA 19-9, Antígeno carcinoembrionário, CAA pancreático, enolase neurônioespecífica, Angiostatina, DcR3 (receptor chamariz solúvel 3), Endostatina, Ep-CAM (MK-1), Imunoglobulina livre leve cadeia Kappa, Imunoglobulina livre leve cadeia lambda, Herstatina, Cromogranina A, Adrenomedulina, Integrina, receptor do fator de crescimento epidérmico, tirosina quinase receptor do fator de crescimento epidérmico, Pro-adrenomedulina N-terminal peptídeo 20, fator de crescimento vascular endotelial, receptor do fator de crescimento vascular endotelial, receptor do fator de célula-tronco, c-kit/KDR, KDR, e Midkine.
[00266] Exemplares condições de doença infecciosa incluem, sem limitação: Viremia, Bacteremia, Sepse e marcadores: Elastase PMN, Elastase PMN/complexo a1-PI, proteína surfactante D (SP-D), antígeno HBVc, antígeno HBVs, Anti-HBVc, Anti-HIV, antígeno celular T-supressor, razão antígeno T-célula, antígeno celular T-ajudante, Anti-HCV, Pirogênios, antígeno p24, Muramil dipeptídeo.
[00267] Marcadores exemplares de diabetes incluem, sem limitação, Peptídeo C, Hemoglobina Al c, albumina glicada, produtos finais de glicosilação avançada (AGEs), 1,5-anidroglucitol, Polipeptídeo Inibidor Gástrico, Glicose, Hemoglobina, ANGPTL3 e 4.
[00268] Marcadores exemplares de inflamação incluem, sem limitação, fator reumatóide (FR), anticorpo antinuclear (ANA), proteína C-reativa (CRP), Clara de Proteína Celular (Uteroglobina).
[00269] Marcadores exemplares de alergia incluem, sem limitação, IgE total e IgE específica.
[00270] Marcadores exemplares de autismo incluem, sem limitação, Ceruloplasmina, Metalotioneína, Zinco, Cobre, B6, B12, Glutationa, Fosfatase alcalina, e ativação da fosfatase alcalina apo.
[00271] Marcadores exemplares de distúrbios da coagulação incluem, sem limitação, b-Tromboglobulina, fator plaquetário 4, fator de Von Willebrand.
[00272] Em algumas concretizações um marcador pode ser específico da terapia. Inibidores de COX incluem, sem limitação, TxB2 (Cox-1), 6-ceto- PGF-1-alpha (Cox 2), 11-dehidro-TxB-1a (Cox-1).
[00273] Outros marcadores da presente incluem, sem limitação, Leptina, receptor de Leptina, e Procalcitonina, Proteína Cerebral S100, Substância P, 8-iso-PGF-2a.
[00274] Marcadores exemplares geriátricos incluem, sem limitação, enolase neurônio-específica, GFAP e S100B.
[00275] Marcadores exemplares do estado nutricional incluem, sem limitação, Pré-albumina, Albumina, Proteína ligadora do retinol (RBP), Transferrina, Proteína estimulante de acilação (ASP), Adiponectina, Proteína Relacionada à Agouti (AgRP), Angiopoietina tipo Proteína 4 (ANGPTL4 , FIAF), Peptídeo-C, AFABP (Proteína de ligação de ácidos graxos adipócito, FABP4), Proteína estimulante de acilação (ASP), EFABP (Proteína de ligação de ácidos graxos epidérmico, FABP5), Glicentina, Glucagon, Glucagon tipo peptídeo-1, Glucagon tipo peptídeo-2, Grelina, Insulina, Leptina, receptor de Leptina, PYY, RELMs, Resistina, e sTfR (receptor solúvel de Transferrina).
[00276] Marcadores exemplares do metabolismo lipídico incluem, sem limitação, Apo-lipoproteínas (várias), Apo-Al , Apo-B, Apo-C-CII, Apo-D, Apo-E.
[00277] Marcadores exemplares do estado de coagulação incluem, sem limitação, Fator I: Fibrinogênio, Fator II: Protrombina, Fator III: fator tecidual, Fator IV: Cálcio, Fator V: Proaccelerin, Fator VI, Fator VII: Proconvertin, Fator VIII, Fator Anti-hemolítico, Fator IX: fator Natal, Fator X: fator Stuart-Prower, Fator XI: antecedente plasma tromboplastina, Fator XII: fator Hageman, Fator XIII: fator de estabilização da fibrina, Pré- Calicreína, Cininogênio de alto peso molecular, Proteína C, Proteína S, D- dímero, tecido ativador de plasminogênio, Plasminogênio, a2-Antiplasmina, inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI1).
[00278] Anticorpos monoclonais exemplares incluem aqueles para EGFR, ErbB2 e IGFIR.
[00279] Inibidores exemplares da tirosina quinase incluem, sem limitação, Ab1, Kit, PDGFR, Src, ErbB2, ErbB4, EGFR, EphB, VEGFRI-4, PDGFRb, FLt3, FGFR, PKC, Met, Tie2, RAF, e TrkA.
[00280] Inibidores exemplares de Serina-Treonina Quinase incluem, sem limitação, AKT, Aurora A/B/B, CDK, CDK (pan), CDK1-2, VEGFR2, PDGFRb, CDK4/6, MEK1-2, mTOR e PKC-beta.
[00281] Alvos GPCR incluem, sem limitação, receptores de Histamina, receptores de Serotonina, receptores de Angiotensina, receptores Adrenérgicos, receptores de Acetilcolina Muscarínicos, receptores de GnRH, receptores de Dopamina, receptores de Prostaglandina, e receptores de ADP.
[00282] Em uma concretização separada, é fornecido um método de monitoramento de mais de um parâmetro farmacológico útil para avaliar a eficácia e/ou a toxicidade de um agente terapêutico. Por exemplo, um agente terapêutico pode incluir quaisquer substâncias que tenham utilidade e/ou potencial terapêutico. Tais substâncias incluem, mas não estão limitadas a, compostos químicos ou biológicos, tais como simples ou complexas moléculas orgânicas ou inorgânicas, peptídeos, proteínas (por exemplo, anticorpos) ou polinucleotídeos (por exemplo, anti-senso). Um vasto conjunto de compostos pode ser sintetizado, por exemplo, polímeros, tais como polipeptídeos e polinucleotídeos e compostos orgânicos sintéticos com base em estruturas nucleares variadas, e estes também podem ser incluídos como agentes terapêuticos. Além disso, várias fontes naturais podem fornecer compostos para a seleção, tais como extratos de plantas ou animais, e assim por diante. Deve ser entendido, embora nem sempre explicitamente que o agente é usado sozinho ou em combinação com outro agente, tendo a mesma ou diferente atividade biológica, como os agentes identificados pela tela inventiva. Os agentes e métodos também se destinam a serem combinados com outras terapias. Por exemplo, medicamentos de moléculas pequenas são frequentemente medidas por espectrometria de massa, que pode ser imprecisa. Os ensaios ELISA (baseados em anticorpos) podem ser muito mais exatos e precisos.
[00283] Os parâmetros fisiológicos de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, parâmetros como temperatura, frequência cardíaca/pulso, pressão arterial e frequência respiratória. Parâmetros farmacodinâmicos incluem as concentrações de biomarcadores tais como proteínas, ácidos nucléicos, células e marcadores celulares. Biomarcadores podem ser indicativos de doença ou poderia ser um resultado da ação de um medicamento. Parâmetros farmacocinéticos (PK) de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, concentração de medicamentos e de metabólitos de medicamentos. Identificar e quantificar os parâmetros PK em tempo real a partir de um volume de amostra é extremamente desejável para uma adequada segurança e eficácia dos medicamentos. Se as concentrações do medicamento e do metabólito estão fora de um intervalo desejado e/ou inesperados metabólitos são gerados devido a uma inesperada reação ao medicamento, uma ação imediata pode ser necessária para garantir a segurança do paciente. Da mesma forma, se qualquer um dos parâmetros farmacodinâmicos (PD), sobrecaiam fora do intervalo desejado durante um regime de tratamento, uma ação imediata pode ter que ser tomada também.
[00284] Ser capaz de controlar a taxa de variação de concentração de um analito ou parâmetros PD ou PK, durante um período de tempo em um único sujeito, ou realizar análises de tendência na concentração, parâmetros PD ou PK, onde eles são concentrações de medicamentos ou seus metabólitos, pode ajudar a evitar situações potencialmente perigosas. Por exemplo, se a glicose for o analito de interesse, a concentração de glicose em uma amostra em um dado momento, bem como a taxa de variação da concentração de glicose durante um determinado período de tempo pode ser extremamente útil para prever e evitar, por exemplo, eventos hipoglicêmicos. Tal análise de tendência tem amplas implicações benéficas no regime de dosagem de medicamentos. Quando múltiplos medicamentos e seus metabólitos estão em causa, a capacidade de detectar uma tendência e tomar medidas pró-ativas é frequentemente desejável.
[00285] Em algumas concretizações, a presente invenção fornece um método de trabalho de assistência a um médico em fornecer um tratamento médico individualizado. Um método de trabalho pode incluir acompanhamento pós prescrição da terapia de medicamento através da monitoramento da evolução dos biomarcadores ao longo do tempo. O método de trabalho pode incluir a coleta de pelo menos um parâmetro farmacológico de um indivíduo que está recebendo uma medicação, dita etapa de coleta é realizada submetendo uma amostra de fluido corporal a reagentes contidos em um dispositivo fluídico, que é fornecida ao dito indivíduo para gerar um sinal detectável indicativo do dito ao menos um parâmetro farmacológico, e fazendo a referência cruzada com o auxílio de um prontuário computadorizado do dito indivíduo com o ao menos um parâmetro farmacológico de dito indivíduo, ajudando assim dito médico em fornecer o tratamento médico individualizado.
[00286] Os dispositivos, sistemas e métodos aqui permitem a quantificação automática de um parâmetro farmacológico de um paciente, bem como a comparação automática do parâmetro com, por exemplo, registros médicos do paciente, que podem incluir um histórico do parâmetro monitorado, ou registros médicos de um outro grupo de indivíduos. Acoplamento em tempo real do monitoramento do analito com um dispositivo externo que pode armazenar dados, bem como realizar qualquer tipo de processamento de dados ou algoritmo, por exemplo, fornece um dispositivo que pode ajudar no tratamento de pacientes típicos que podem incluir, por exemplo, comparação dos dados atuais do paciente com os dados passados do paciente. Portanto, também é fornecido aqui um método de trabalho que efetivamente realiza pelo menos uma parte do monitoramento de um paciente que é atualmente realizado por pessoal médico.
[00287] Neste exemplo, um dispositivo, método e sistema da invenção são utilizados para realizar um ensaio para VEGFR2 humano. O exemplo demonstra um tipo de ensaio que pode ser realizado em testes laboratoriais remotos. A superfície de captura de uma unidade de ensaio pode ser revestida para a unidade de ensaio de acordo com o ensaio, neste exemplo um ensaio VEGFR2. A superfície interna da unidade de ensaio (feita de poliestireno moldado por injeção semelhante ao exemplo da Figura 3A) foi exposta a uma sucessão de reagentes de revestimento por aspiração e ejeção pneumática. Vinte microlitros de cada reagente de revestimento foram derramados nas unidades de ensaio e incubados em temperatura ambiente por 10 minutos. Os reagentes de revestimento utilizados neste exemplo são, tal como usados em sucessão, Neutravidin (2Oug/mL) em meio carbonato-bicarbonato (pH 9), "anticorpo de captura" biotinilado (um anticorpo monoclonal direcionado para VEGFR2 em 2Oug/mL) em meio salino Tris (pH 8), e um reagente "fixador" contendo 3% de soro de albumina bovina em solução salina Tris. Após a sucessão de revestimentos, as unidades de ensaio foram secas por exposição ao ar seco e armazenadas dessecadas.
[00288] Amostras para análises são então distribuídas para a unidade de ensaio diluída em uma solução de 50 mM Tris-buffer (pH 8), contendo soro de albumina bovina e sacarose isotônica durante 20 minutos. Em uma unidade reagente compreendendo um conjugado, uma solução de fosfatase alcalina (intestino bovino) marcada com anticorpo monoclonal direcionado para VEGFR2 (ligação a um distinto epítopo para o anticorpo da superfície de captura) de 250 ng/mL em um reagente estabilizador de Biostab é fornecido para a unidade de ensaio por 10 minutos. Após o conjugado ser autorizado a se ligar com o complexo do analito ligado à superfície de captura, a unidade de ensaio foi lavada com uma solução contida em uma unidade reagente (tampão de lavagem comercialmente disponível a partir de Modelos de Ensaio). A unidade de ensaio foi lavada 5 vezes. Em seguida, a unidade de ensaio foi movida para coletar e misturar com outro reagente contido em um reagente diferente, uma solução de um substrato luminogênico para fosfatase alcalina (KPL Phosphaglo) disponível comercialmente, e incubados por 10 minutos. A reação do ensaio na unidade de ensaio foi então detectada por um conjunto detector da invenção.
[00289] Figura 12 demonstra a resposta do ensaio VEGFR2 utilizando o método do exemplo. A escala do eixo x é a concentração VEGFR2 (pg/mL); a escala y é luminescência relativa (contagem). A curva foi usada para calibrar a unidade de ensaio modular e unidades reagente.
[00290] Um ensaio para PIGF humano foi realizada utilizando as unidades de ensaio e unidades reagentes da invenção e lido em um instrumento comercial. Em paralelo, um ensaio utilizando os mesmos reagentes foi feito em protótipos cartuchos descartáveis (como descrito abaixo) em um leitor protótipo. As concentrações dos analitos foram 0, 4, 80 e 400 pg/mL, respectivamente. As medições ilustradas na Figura 13 foram utilizadas para calibrar uma unidade de ensaio e unidade reagente necessária para a realização de um ensaio para PIGF humano.
[00291] Grânulos magnetizáveis são partículas magnéticas BioMag de 1,3u de diâmetro dos Laboratórios Bangs. Os grânulos são revestidos (pelo fabricante) com anti-Rabbit IgG. Grânulos são dispersos em 14 mg/mL em tampão tris-sacarose (ou, alternativamente, tampão tris-salino) contendo 3% de soro de albumina bovina e de coelho anti-humana de células vermelhas do sangue IgG, da CedarLane em >= 1,15 mg/mL. Alíquotas (10uL desta dispersão foram dispensadas em tubos cônicos e liofilizadas (congelada em líquido N2 e liofilizada por cerca de 24 horas a -70°C) antes da inserção em uma abertura do alojamento do cartucho. O anticorpo de coelho se liga tanto nos glóbulos vermelhos como nos grânulos revestidos com anti-Rabbit IgG e forma um co-aglutinado de grânulos e glóbulos vermelhos.
[00292] O grânulo magnetizável liofilizado pellet foi re-suspenso pela adição de 20uL de sangue completo, em seguida aspirando e dispensando ao menos oito vezes (cerca de 1,5 min) em um tubo cônico.
[00293] O sangue foi separado pela colocação do bico (na vertical) em um forte campo magnético orientado horizontalmente. Tipicamente 8uL de plasma essencialmente livre de células vermelhas sem hemólise observáveis foi recuperado a partir de uma amostra de sangue de 20 ul (rendimento de 70%). Recuperação de analitos (em comparação com plasma não expostos à separação magnética) foi próxima de 100% para a proteína-C, VEGF, PIGF, insulina, GIP e GLP-1.
[00294] Diluição serial de uma amostra para análise de um analito pode ser realizada em um sistema como descrito aqui. Proteína C-reativa (CRP) é um marcador de fase aguda. Os níveis normais estão em alta ng/mL para baixo ug/ml. Em qualquer processo de doença aguda, o fígado humano produz CRP e os níveis no sangue podem aumentar para centenas de ug/ml. CRP apresentou problemas para os sistemas analíticos TLR da técnica anterior devido à ampla faixa dinâmica do analito a ser medido (> 105 vezes).
[00295] Um sistema como aqui descrito compreendendo um dispositivo de transferência de fluido e um cartucho ou dispositivo com arranjos de unidades de ensaio e reagentes foi desenvolvido. Bicos de ensaio tendo anti-CRP monoclonal ligados à sua superfície interna foram montados no cartucho juntamente com uma solução de anticorpo detector (anti-CRP monoclonal marcado com fosfatase alcalina) tendo uma especificidade do epítopo diferente do que nos bicos, uma solução de lavagem e uma fosfatase alcalina quimioluminogênica (PhosphaGLOTM) substrato da KPL.
[00296] Para ensaio de CRP, os cartuchos são carregados com soluções pré-diluídas de CRP utilizadas sem diluição adicional. Os cartuchos foram processados pelo sistema. Sucessivamente a solução de CRP (10 uL), anticorpo detector (12 uL) foram atraídos para os bicos e incubadas por 10 min a 34°C, e em seguida descartados. Os bicos foram lavados por quatro aspirações de 20 uL de solução de lavagem antes de 15 uL do substrato ser aspirado para os bicos. Após 10 min a 37°C, a emissão de luz foi medida pelo instrumento por 5s. Concentração de CRP foi plotada em função do sinal do ensaio (contagem de fótons) e os dados ajustados a uma função de 5-termo polinomial, conforme mostrado abaixo para gerar uma função de calibração, como mostrado na Figura 14.
[00297] Um experimento foi então executado usando diluições seriadas de uma amostra contendo analito altamente concentrado para obter uma resposta do ensaio inequívoca em um sistema e dispositivo, tal como descrito aqui. Soluções de CRP (20 uL) foram carregadas em cartuchos e diluídas em série pelo instrumento (para diluições de 1:50, 250, 750 e 1500 vezes, respectivamente). As soluções diluídas foram então processados como no Exemplo 4. Quando a concentração de CRP diluído excedeu o intervalo de calibração do ensaio (300 ng/mL), uma resposta descendente foi verificada (como mostrado abaixo, dados de dois instrumentos).
[00298] A resposta, como mostrada na Figura 15 pode ser modelada usando uma modificação da isoterma de ligação Scatchard (S/Smax = C/(C + C0.5). A modificação supõe que a resposta do ensaio é linearmente proporcional à concentração do anticorpo de detecção, como é o caso neste exemplo (dados não mostrados). Qualquer resíduo de CRP na amostra diluída no próximo reagente (anticorpo detector) vai reagir rapidamente com o reagente tornando-o incapaz de se ligar ao antígeno ligado ao anticorpo da fase sólida. A redução na concentração efetiva é reduzida na proporção do CRP remanescente e pode ser considerada para com um fator (D - C * f)/D.
[00299] Portanto, S = Smax * (C/(C + C0.5)) * (D - C * f)/D, onde S é o sinal de ensaio, Smax é o sinal máximo (correspondente a zero resíduo), C é a concentração de analito, C0.5 é a concentração para meio sinal máximo (sem resíduo), D é a concentração de anticorpo detector, e f é a fração de resíduo.
[00300] Os valores utilizados para ajustar os dados, foram obtidos por meio da otimização de cada um dos quatro parâmetros a seguir utilizando a técnica de minimização das diferenças de mínimos quadrados entre os dados e a adequação do modelo. Como pode ser observado na Figura 15, um excelente ajuste foi obtido e os valores dos parâmetros Smax, CO.5 e D (ver tabela 2) estão próximos dos valores que podem ser estimados a partir do sinal máximo alcançado, o C0.5 observado e a conhecida concentração de anticorpo detector. Este modelo estima a extensão do resíduo de 0,034% (decimal 3.83E04). Tabela 1: Melhores parâmetros de ajuste para modelo que descreve a resposta bifásica de ensaio CRP
[00301] Os dados podem então ser visualizados de acordo com a diluição usada para atingir a concentração final em cada bico de ensaio, e para cada nível de diluição as respostas ajustam para a mesma resposta que mostra que as diluições são exatas e precisas como mostrado na Figura 16.
[00302] O modelo como descrito aqui pode ser usado para computar as respostas para qualquer diluição dada e criar algoritmos para garantir que a concentração do analito em qualquer bico esteja dentro do intervalo de calibração. Meios gráficos de representar os dados são mostrados na Figura 17, onde a resposta do ensaio normalizada (B/Bmax) são plotadas em relação a concentração log normalizada (C/C0.5) para diluições relativas: 1:1 (linha sólida), 5: 1 (linha tracejada) e 25:1 (linha pontilhada). Figuras 18 e 19 ilustram um exemplo semelhante ao da Figura 17, em diferentes concentrações normalizadas. Algoritmos de reconhecimento de padrão simples podem ser usados para identificar os dados válidos para amostras de alta concentração. Por exemplo, para a maioria das respostas da dose, o sinal diminui com a diluição. Quando o sinal para qualquer diluição é igual ou superior ao da diluição imediatamente superior, o resultado da menor diluição é rejeitado. Em outro exemplo, as concentrações derivadas do uso da função calibração mostrada no Exemplo 4, devem corresponder dentro de uma certa imprecisão do sistema com as conhecidas diluições. Se a concentração calculada para uma diluição baixa é inferior ao que corresponderia com as para diluições mais altas, o resultado da menor diluição pode ser rejeitado.
[00303] Quando a dose-resposta do ensaio se aproxima ao máximo, a inclinação da concentração (AC/AS) versus o sinal aumenta. Para ensaios em que a variação relativa do sinal (AS/S) é essencialmente constante (por exemplo, alguns casos do sistema como descrito), isso se traduz em uma maior variação no resultado calculado da concentração em concentrações mais elevadas. Como previsto aqui, diluição ou diluição serial pode fornecer uma precisão de concentração, tal como alcançada por imunoensaios em níveis de sinal significativamente maiores (por exemplo,> 10 vezes) maior do que o sinal branco (zero analito), mas não perto do sinal máximo (por exemplo <0,3 * Max. sinal). Diluição serial pode permitir que o sinal de ensaio esteja neste intervalo.
[00304] Ao fazer várias estimativas da concentração do analito a partir de diluições diferentes, um valor médio pode ser obtido. Um valor médio também pode ser alcançado fazendo medições repetidas em um nível de diluição único. Em alguns casos, uma abordagem de diluição em série como as oferecidas pelos métodos, sistemas e dispositivos aqui descritos podem muitas vezes eliminar erros devido a não-linearidade da diluição devido aos (por exemplo) efeitos da matriz da amostra.
[00305] Fluoresceína é uma substância química bem conhecida e anticorpos de alta afinidade específicos para a molécula são conhecidos. Anexando várias moléculas de fluoresceína a uma proteína, como albumina, é criado um analito artificial que pode ser medido pelo ELISA. O exemplo aqui é configurado em uma placa de microtitulação para mostrar a viabilidade de tal ensaio e é facilmente transponível para um dispositivo ou sistema da invenção como descrito aqui.
[00306] Anticorpo monoclonal de anti-fluoresceína foi anexado aos poços das placas de microtitulação 384 para criar uma superfície de captura. Um ensaio é realizado pela adição de uma série de soluções nos poços e incubado à temperatura ambiente por 10 minutos em cada etapa, quando necessário. Foram adicionados aos poços 30 ul de uma preparação comercialmente disponível de albumina bovina marcada com fluoresceína (amostra) de concentração conhecida e com uma taxa de cerca de cinco fluoresceínas por molécula. Após a remoção mecânica da amostra, 30 ul de anti-fluoresceína marcada com fosfatase alcalina (anticorpo detector) foi adicionado na concentração de 100 ng/ml. Após a remoção do anticorpo detector, os poços foram lavados três vezes com 40 ul da solução de lavagem ("Wash Buffer" Cat # 80-1351 [Assay Designs, Ann Arbor, Michigan] diluídas de 1:20 antes de usar). PhosphaGLOTM (40 uL) substrato foi então adicionado e a resposta do ensaio foi então lida em um espectrofotômetro luminómetro M5 por 0,5 s. A resposta do ensaio é mostrado na Figura 20.
[00307] Albumina marcada com fluoresceína (5 uL em diferentes concentrações de até 80 ng/mL) dissolvida em solução salina tamponada com Tris-albumina bovina a 3 mg/mL (tampão) foi colocada em tubos de polipropileno e secas por exposição à ar de baixa umidade durante a noite. Secagem completa foi verificada pela pesagem de muitos tubos antes e depois da secagem e verificar a perda de peso adequada e um peso final quase constante foi alcançado. O analito foi recuperado pela adição de 5 uL de água, 20 uL de soro humano e 180 uL tampão e misturados. Experimentos de controle foram feitos através da mistura de 5 uL alíquotas da solução de analito com 20 uL de soro e 180 uL tampão.
[00308] A recuperação do analito foi medida usando o ensaio conforme descrito aqui. Como mostrado abaixo, a recuperação do sinal de teste (e analito) é essencialmente quantitativa em todas as concentrações. Pode ser desejável ter boa recuperação (> 90%), que é precisa (<2% CV em recuperação). Em alguns casos, a dose-resposta do ensaio é linear em todo intervalo de interesse, tendo uma baixa concentração do analito e excesso de reagentes. Por exemplo, uma dose-resposta de ensaio linear pode ser alcançada tendo capacidade suficiente de ligação do antígeno na superfície de captura de tal forma que mesmo ao mais alto nível de analito apenas uma parte moderada (por exemplo, <30%) dos locais estão ocupados no final da reação de ligação. Conforme descrito aqui, para analitos no intervalo ng/mL e ensaios com tempos de incubação curtos (<30 m digamos), esta condição é alcançada com superfícies de captura revestidas conforme descrito anteriormente. Em outro exemplo, uma concentração suficiente de anticorpo detector tal que a concentração não é significativamente empobrecida durante a incubação do anticorpo detector (por exemplo, <30% do reagente se liga à superfície aos níveis mais elevados de antígeno), e esta condição pode ser satisfeita pelo uso de concentrações de anticorpo detector em cerca de 5 a 100 ng/mL. Em ainda outro exemplo, uma dose-resposta de ensaio linear pode ser alcançada por conta do desenvolvimento de um sinal menor do que a resposta linear do detector (por exemplo, um PMT com até cerca de 4 milhões de fótons por segundo). Como descrito aqui, sistemas e métodos podem cair dentro deste intervalo. Em ainda outro exemplo, uma dose-resposta de ensaio linear pode ser alcançada através do desenvolvimento de um sinal suficientemente elevado para ser medido com precisão (por exemplo, taxas de contagem de fótons superiores a cerca de 1.000 por segundo).
[00309] Bicos de ensaio (como descritos aqui) foram revestidos por aspiração da seguinte sucessão de reagentes: 20 uL 5 ug/mL de anti- fluoresceína de coelho (Molecular Probes # A6413) em tampão de carbonato pH 9, 20 uL de albumina bovina a 3% em solução tampão salina Tris pH 8, e 20 uL 2,5 ug/mL de albumina bovina marcada com fluoresceína (Sigma- Aldrich A9771), cada uma seguida de incubação por 10 minutos e ejeção de líquido. Os bicos foram então lavados três vezes por aspiração de albumina bovina em solução tampão salina Tris pH 8 seguida de incubação de 3% de albumina bovina em solução tampão salina Tris pH 8. Os bicos foram então secos como aqui descrito. Estes bicos foram usados para ensaio de amostras contendo anti-fluoresceína de cabra de incubação pela incubação de 20 uL alíquotas das soluções a seguir na sequência: anti-fluoresceína de cabra (amostra) em solução tampão salina Tris pH 8 contendo 3% de BSA, coelho- anti-cabra fluoresceína marcada com fosfatase alcalina em 100 ng/mL em StabilzymeTM (um solvente comercialmente disponível), lavagem quatro vezes com tampão de lavagem e PhosphaGLOTM substrato de fosfatase alcalina quimioluminogênica, cada uma com uma incubação a temperatura ambiente por 10 min. O ensaio foi avaliado através da medição de fótons produzidos por cerca de 10 s no instrumento, utilizando um tubo fotomultiplicador em luminómetro Molecular Devices M5, colocando cada bico em uma moldura personalizada que se encaixa na fase do instrumento de placa de microtitulação e os resultados são demonstrados na Figura 21. Neste exemplo, a Figura 21 mostra uma resposta linear semelhante aquela na Figura 20.Tabela 2: Configurações de ensaios para candidatos a analitos de controle
[00310] Este exemplo ilustra a previsibilidade da resposta de um imunoensaio para CRP usando bicos de ensaio como descritos aqui seguindo a adição inicial de reagentes, a remoção do produto da reação, a lavagem dos bicos, e em seguida, a reintrodução de alguns ou de todos os componentes do ensaio. A sequência de ensaio era: bicos foram incubados em instrumentos protótipos a 34°C por 10 min em sucessão com: (1) amostra (CRP 0.3, 3, 30, 150 e 300 ug/ml), diluída pelo instrumento 500 então 2000 vezes, (2) coelho- anti-cabra IgG marcada com fosfatase alcalina ["Dab"] (5 ng/mL), em seguida, lavadas três vezes e (3) com PhosphaGLOTM substrato de fosfatase alcalina quimioluminogênica ["substrato"]. O experimento foi realizado em vários instrumentos que também leram a taxa de produção de prótons durante 10 segundos depois do passo 3. Concentração final de CRP (no bico) foram 0,15, 0,6, 1,5, 6, 15, 60, 75, 300 e 600 ng/mL e níveis de brilho variam de 2.000 a 600.000 contagens/0.5 segundos. Em alguns experimentos, após a etapa (3) no ensaio, o produto da reação foi descartado e diversas etapas 3 (diamantes e linha sólida), etapas 2 + 3 (linha tracejada e quadrados), ou etapas 1 + 2 + 3 (linha pontilhada e triângulos) foram repetidas e os resultados são apresentados como sinal de ensaio re-processado versus sinal de ensaio original, como mostrado na Figura 22.
[00311] Os sinais de ensaio re-processados foram relacionadas linearmente (proporcional) ao sinal de ensaio original. A adição do segundo substrato deu um sinal maior em relação ao sinal original enquanto os ensaios reprocessados em que Dab e substrato foram ambos introduzidos ou aqueles onde a amostra, Dab e substrato foram todos reintroduzidos dando sinais menores do que o original. Em um exemplo usando este método, todos os passos de uma sequência de ensaio podem ser examinados para controle de qualidade para entender se eles foram como o esperado de acordo com a relação esperada entre as primeiras e subsequentes iterações das etapas do ensaio.
[00312] Por exemplo, como aqui descrito, se uma etapa de ensaio não aconteceu de forma adequada, então o resultado do ensaio pode tanto ser julgado incorreto ou iterações posteriores do resultado do ensaio podem ser usadas como as resposta adequada do ensaio.
[00313] Um imunoensaio para proteína C-reativa, foi realizado em um sistema como descrito aqui. Seis bicos de ensaio equivalentes foram incubados em sucessão com a amostra (200 ng/mL CRP), coelho-anti-cabra IgG marcada com fosfatase alcalina, em seguida, lavados e incubados com PhosphaGLOTM substrato de fosfatase alcalina quimioluminogênica. Incubações foram feitas por 10 min a 34°C. O experimento foi realizado em três instrumentos que também leram a taxa de produção de prótons durante 10 segundos em média de cerca de 40.000 contagens (fótons) por 0,5 segundo foram detectados por tempo de leitura. Neste exemplo, o nível de brilho nos bicos um e dois no instrumento três apresentaram resultados nitidamente diferentes, conforme mostrado na Tabela 3. O instrumento foi então usado para lavar os bicos e para introduzir PhosphaGLOTM substrato fresco (aspiração 2). Os resultados são apresentados como razões da taxa de brilho de cada bico com a média dos seis bicos em cada instrumento respectivo. Após a segunda aspiração, os bicos um e dois apresentaram resultados em linha com os outros quatro no instrumento três, indicando que qualquer problema que tenha sido responsável pelo baixo sinal nos bicos um e dois foram corrigidos. Tabela 3: Recuperação do sinal adequado para bicos com mau funcionamento
Claims (10)
1. Sistema para detecção automática de um analito em uma amostra de fluido corporal caracterizado por:um cartucho compreendendo um poço de amostra configurado para conter a amostra de fluido corporal e um poço de reagente configurado para conter um reagente;uma unidade de ensaio compreendendo um local de reação tendo um reagente de ligação imobilizado em uma superfície interior da unidade de ensaio, de maneira que uma reação ocorre dentro da unidade de ensaio que produz um sinal indicativo de uma presença do analito; eum conjunto leitor compreendendo:um dispositivo de transferência de fluido automatizado configurado para transferir fluido direto da amostra de fluido corporal e o reagente do cartucho para a unidade de ensaio,um estágio de translação configurado para receber o cartucho e posicionar de forma móvel o cartucho em relação à unidade de ensaio para colocar o poço de amostra ou o poço de reagente em comunicação fluida com a unidade de ensaio;uma montagem de detecção configurada para detectar o sinal indicativo da presença do analito.
2. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reagente de ligação imobilizado compreende um anticorpo.
3. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a unidade de ensaio compreende uma ponta tendo uma abertura.
4. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de transferência de fluido automatizado compreende uma cabeça configurada para engatar a unidade de ensaio.
5. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a unidade de ensaio é acoplada ao dispositivo de transferência de fluido automatizado.
6. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de transferência de fluido automatizado é configurado para mover a unidade de ensaio em relação ao cartucho.
7. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de transferência de fluido automatizado compreende um processador programável configurado para transferir fluido direto de acordo com um protocolo para realizar um ensaio para detectar o analito.
8. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a unidade de ensaio compreende um material transparente.
9. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação dentro da unidade de ensaio é uma reação imunoensaio.
10. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a montagem de detecção compreende um detector óptico.
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