RU2540424C2 - Патрон для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости и содержащая его система - Google Patents

Патрон для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости и содержащая его система Download PDF

Info

Publication number
RU2540424C2
RU2540424C2 RU2010117267/15A RU2010117267A RU2540424C2 RU 2540424 C2 RU2540424 C2 RU 2540424C2 RU 2010117267/15 A RU2010117267/15 A RU 2010117267/15A RU 2010117267 A RU2010117267 A RU 2010117267A RU 2540424 C2 RU2540424 C2 RU 2540424C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sample
analysis
analyte
individual
reagent
Prior art date
Application number
RU2010117267/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010117267A (ru
Inventor
Тэмми БЕРД
Ян ГИББОНС
Элизабет А. ХОЛМС
Гэри ФРЭНЗЕЛ
Энтони Джозеф НАГЕНТ
Original Assignee
Теранос, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Теранос, Инк. filed Critical Теранос, Инк.
Publication of RU2010117267A publication Critical patent/RU2010117267A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2540424C2 publication Critical patent/RU2540424C2/ru

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/5302—Apparatus specially adapted for immunological test procedures
    • G01N33/5304—Reaction vessels, e.g. agglutination plates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A61B5/150007—Details
    • A61B5/150755—Blood sample preparation for further analysis, e.g. by separating blood components or by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/15—Devices for taking samples of blood
    • A61B5/151—Devices specially adapted for taking samples of capillary blood, e.g. by lancets, needles or blades
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B01L3/0262—Drop counters; Drop formers using touch-off at substrate or container
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5025—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures for parallel transport of multiple samples
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/52—Containers specially adapted for storing or dispensing a reagent
    • B01L3/527—Containers specially adapted for storing or dispensing a reagent for a plurality of reagents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L9/00—Supporting devices; Holding devices
    • B01L9/54—Supports specially adapted for pipettes and burettes
    • B01L9/543—Supports specially adapted for pipettes and burettes for disposable pipette tips, e.g. racks or cassettes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/02—Apparatus for enzymology or microbiology with agitation means; with heat exchange means
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/26—Inoculator or sampler
    • C12M1/266—Magnetic separators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/38—Diluting, dispersing or mixing samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5091—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing the pathological state of an organism
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/5302—Apparatus specially adapted for immunological test procedures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
    • G01N33/54326—Magnetic particles
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54386—Analytical elements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00732—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00871—Communications between instruments or with remote terminals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G01N35/028—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations having reaction cells in the form of microtitration plates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/08—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a stream of discrete samples flowing along a tube system, e.g. flow injection analysis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G01N35/1074—Multiple transfer devices arranged in a two-dimensional array
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N37/00—Details not covered by any other group of this subclass
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/40—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for data related to laboratory analysis, e.g. patient specimen analysis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0038—Devices for taking faeces samples; Faecal examination devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
    • A61B10/0051—Devices for taking samples of body liquids for taking saliva or sputum samples
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
    • A61B10/0058—Devices for taking samples of body liquids for taking sperm samples
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
    • A61B10/007—Devices for taking samples of body liquids for taking urine samples
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/02—Instruments for taking cell samples or for biopsy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
    • A61B2010/0074—Vaginal or cervical secretions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/0045—Devices for taking samples of body liquids
    • A61B2010/0077—Cerebrospinal fluid
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00281—Individual reactor vessels
    • B01J2219/00283—Reactor vessels with top opening
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00281—Individual reactor vessels
    • B01J2219/00286—Reactor vessels with top and bottom openings
    • B01J2219/00292—Reactor vessels with top and bottom openings in the shape of pipette tips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
    • B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
    • B01J2219/00315—Microtiter plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00364—Pipettes
    • B01J2219/00367—Pipettes capillary
    • B01J2219/00369—Pipettes capillary in multiple or parallel arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00364—Pipettes
    • B01J2219/00371—Pipettes comprising electrodes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
    • B01J2219/00385—Printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00457—Dispensing or evacuation of the solid phase support
    • B01J2219/00459—Beads
    • B01J2219/00466—Beads in a slurry
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00495—Means for heating or cooling the reaction vessels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277—Apparatus
    • B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/005—Beads
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00693—Means for quality control
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/0068—Means for controlling the apparatus of the process
    • B01J2219/00702—Processes involving means for analysing and characterising the products
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/04—Exchange or ejection of cartridges, containers or reservoirs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0689—Sealing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/141—Preventing contamination, tampering
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/148—Specific details about calibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0654—Lenses; Optical fibres
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0829—Multi-well plates; Microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1805—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/043—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces magnetic forces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/021—Pipettes, i.e. with only one conduit for withdrawing and redistributing liquids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • B01L7/525—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples with physical movement of samples between temperature zones
    • B01L7/5255—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples with physical movement of samples between temperature zones by moving sample containers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00178—Special arrangements of analysers
    • G01N2035/00237—Handling microquantities of analyte, e.g. microvalves, capillary networks
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00732—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers
    • G01N2035/00821—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers nature of coded information
    • G01N2035/00851—Identification of carriers, materials or components in automatic analysers nature of coded information process control parameters
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N35/00722—Communications; Identification
    • G01N35/00871—Communications between instruments or with remote terminals
    • G01N2035/00881—Communications between instruments or with remote terminals network configurations
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/00584—Control arrangements for automatic analysers
    • G01N2035/0097—Control arrangements for automatic analysers monitoring reactions as a function of time
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1032—Dilution or aliquotting
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1048—General features of the devices using the transfer device for another function
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4737—C-reactive protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G01N2333/9129—Transferases for other substituted phosphate groups (2.7.8)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/26—Infectious diseases, e.g. generalised sepsis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T29/00—Metal working
    • Y10T29/49—Method of mechanical manufacture
    • Y10T29/49826—Assembling or joining
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/25375—Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.]

Abstract

Группа изобретений относится к области лабораторной диагностики. Устройство для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости содержит матрицу адресуемых блоков анализа для проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии аналита; матрицу адресуемых блоков реагентов, в которой обращаются к индивидуальному адресуемому блоку реагента, соответствующему индивидуальному адресуемому блоку анализа, и в которой индивидуальный блок реагента выполнен с возможностью калибровки по опорному сигналу соответствующего индивидуального блока анализа до сборки матриц на устройстве, причем индивидуальный блок анализа содержит наконечник для количественного анализа, имеющий внутреннюю поверхность, содержащую реагенты, фиксированные на поверхности, для обнаружения аналита. Группа изобретений относится также к варианту указанного устройства, дополнительно содержащему блок отбора пробы, а также к системам, содержащим указанные устройства, способам анализа с использованием указанных устройств, способу сборки указанного устройства и способу отбора плазмы из пробы крови в указанных системах. Группа изобретений обеспечивает повышение гибкости и надежности системы, а также предотвращает перекрестное загрязнение блоков устройства. 10 н. и 55 з.п. ф-лы, 21 ил., 3 табл., 7 пр.

Description

Предпосылки к созданию изобретения
Обнаружение большого числа биомаркеров болезней и разработка и внедрение миниатюризированных медицинских систем открыли новые пути для прогнозирования, диагностики и мониторинга лечения болезней в месте ухода за больным. Системы, расположенные в месте ухода за больным, позволяют быстро выдавать результаты испытаний медицинскому персоналу, другим медицинским профессионалам и пациентам. Ранняя диагностика заболевания или протекания заболевания позволяет медицинскому персоналу своевременно начинать или изменять терапию.
Мультиплексное измерение биомаркера позволяет получить дополнительные сведения о состоянии пациента. Например, при мониторинге воздействий лекарственного средства три или более биомаркеров могут быть измерены в параллель. Типично, используют титрационные микропланшеты и другие аналогичные устройства для проведения объединенных количественных анализов на базе разделения. Титрационный микропланшет (например, титрационный микропланшет с 384 лунками) позволяет проводить большое число количественных анализов в параллель.
В устройстве, расположенном в месте ухода за больным (в РОС устройстве), число проводимых в параллель количественных анализов часто ограничено размером устройства и объемом пробы, подлежащим анализу. Во многих РОС устройствах число проводимых количественных анализов составляет ориентировочно от 2 до 10. Желательно иметь РОС устройство, которое позволяет проводить объединенные количественные анализы на небольшом объеме пробы.
Недостатком многих РОС устройств для объединенного количественного анализа является высокая стоимость изготовления компонентов устройства. Если устройство является одноразовым, то высокая стоимость компонентов может сделать использование РОС устройства непрактичным. Кроме того, в случае объединенного РОС устройства, которое содержит все необходимые реагенты внутри устройства, если только один из этих реагентов окажется нестабильным, то приходится выбрасывать все устройство, даже если все другие реагенты еще можно использовать.
Когда потребитель заинтересован в изготовлении на заказ РОС устройства со специфическим набором аналитов, тогда изготовители РОС систем для объединенного количественного анализа часто сталкиваются с необходимостью смешения и подгонки (mix-and-match) количественных анализов и реагентов устройства. Объединенный РОС количественный анализ, подходящий для каждого потребителя, может быть очень дорогим, трудным для калибровки и сложным для поддержания контроля качества.
Было доказано, что РОС способы являются очень ценными при мониторинге заболевания и терапии (например, системы измерения глюкозы крови в лечении диабета, измерение времени протромбина в антикоагулянтной терапии с использованием зоокумарина). Можно полагать, что за счет измерения множества маркеров можно лучше контролировать комплексные заболевания (такие как рак) и терапии, такие как терапию с использованием множества лекарств.
Сущность изобретения
Таким образом, с учетом изложенного остается необходимость в альтернативном построении РОС устройств. Желательная конструкция должна иметь модульные поверхности захвата и инкубационные элементы для количественного анализа. Более того, модульные поверхности захвата и инкубационные элементы для количественного анализа необходимо встраивать в РОС расходные элементы, приспособленные для использования в способах изготовления с оперативной поставкой узлов. Было бы желательно создавать заказное РОС устройство по цене, устраивающей заказчика и изготовителя. Настоящее изобретение позволяет удовлетворить эти потребности, а также обеспечить соответствующие преимущества.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предлагается патрон для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, который содержит: матрицу адресуемых блоков анализа, сконфигурированную для проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии аналита; матрицу адресуемых блоков реагентов, в которой обращаются к индивидуальному адресуемому блоку реагента матрицы, соответствующему индивидуальному адресуемому блоку анализа матрицы блоков анализа, и в которой индивидуальные блоки реагентов сконфигурированы для калибровки по опорному сигналу соответствующего индивидуального блока анализа, ранее сборки матриц на (в) патроне. Устройство может дополнительно содержать блок отбора пробы, сконфигурированный для приема пробы телесной жидкости.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается патрон для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, который содержит: блок отбора пробы, сконфигурированный для приема пробы телесной жидкости; матрицу блоков анализа, сконфигурированную для приема порции пробы от блока отбора пробы и для проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии аналита в пробе; матрицу блоков реагентов, содержащих реагенты для проведения химической реакции; причем индивидуальный блок анализа матрицы блоков анализа и индивидуальный блок реагента матрицы блоков реагентов сконфигурированы подвижными и имеющими флюидную связь, так что реагенты для проведения химической реакции вводятся в контакт с порцией пробы в блоке анализа.
Индивидуальный блок реагента может быть сконфигурирован для приема подвижного блока анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, индивидуальный блок анализа содержит (представляет собой) наконечник для количественного анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, индивидуальный блок анализа сконфигурирован для проведения иммунологического анализа.
Проба телесной жидкости может быть пробой крови. В некоторых случаях, блок отбора пробы сконфигурирован для приема объема пробы телесной жидкости, составляющей ориентировочно 50, 20, 10, 5 или 3 мкл или меньше. В частности, блок отбора пробы сконфигурирован для приема объема пробы телесной жидкости, эквивалентного одной капли крови.
Описанное здесь устройство может иметь блок предварительной обработки, сконфигурированный для отбора порции пробы телесной жидкости для проведения химической реакции, чтобы обнаружить аналит, причем блок предварительной обработки может быть сконфигурирован для отбора плазмы из пробы цельной крови, введенной в блок отбора пробы.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается система для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, которая содержит: устройство, соответствующе описанному здесь выше; узел обнаружения, предназначенный для обнаружения различимого сигнала, несущего информацию о наличии или отсутствии аналита. Система может дополнительно содержать программируемое механическое устройство, сконфигурированное для перемещения индивидуального блока анализа от первого местоположения во второе местоположение. В некоторых случаях, система содержит устройство для переноса флюида. Устройством для переноса флюида может быть пипетка, а также может быть автоматизированное устройство. Система также может содержать узел связи для передачи протокола, основанного на аналите, подлежащем обнаружению. В некоторых случаях, указанная система содержит блок нагрева, сконфигурированный для приема индивидуального блока анализа, а также содержит магнитный блок, например, который может быть использован для выделения эритроцитов из пробы крови.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается система для автоматического обнаружения множества аналитов в пробе телесной жидкости, которая содержит: флюидное устройство, которое содержит: блок отбора пробы, сконфигурированный с возможностью содержания (хранения) пробы телесной жидкости; матрицу блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа указанной матрицы блоков анализа сконфигурирован для проведения химической реакции, которая дает сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите указанного множества подлежащих обнаружению аналитов; матрицу блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента указанной матрицы блоков реагентов содержит реагент; устройство для переноса флюида, которое содержит множество головок, причем индивидуальная головка множества головок сконфигурирована для входа в зацепление с индивидуальным блоком анализа, при этом указанное устройство для переноса флюида содержит программируемое обрабатывающее устройство, сконфигурированное для прямого переноса пробы телесной жидкости от блока отбора пробы и реагента от индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, конфигурация обрабатывающего устройства для прямого переноса флюида позволяет задавать степень разбавления пробы телесной жидкости в матрице блоков анализа, чтобы получить сигналы, несущие информацию о множестве аналитов, подлежащих обнаружению внутри диапазона обнаружения, так что указанное множество аналитов может быть обнаружено с использованием указанной системы.
В некоторых случаях, проба телесной жидкости содержит по меньшей мере два аналита, присутствующие при концентрациях, которые отличаются по меньшей мере на 2, 5, 10, 15, 50 или 100 порядков величины. Степень разбавления пробы телесной жидкости может давать сигналы, несущие информацию по меньшей мере о двух аналитах внутри диапазона обнаружения.
Предложенная система может дополнительно содержать устройство обнаружения, сконфигурированное для обнаружения интенсивностей сигнала в диапазоне обнаружения. Примерным устройством обнаружения является фотоумножитель, диапазон обнаружения которого составляет ориентировочно от 20 до 10 миллионов отсчетов (в секунду).
В соответствии с некоторыми вариантами, индивидуальная головка устройства для переноса флюида сконфигурирована для сцепления с индивидуальным блоком анализа. Индивидуальный блок анализа может обеспечивать место реакции иммунологического анализа. В некоторых случаях, индивидуальный блок анализа представляет собой наконечник пипетки. Устройством для переноса флюида может быть пипетка, такая как пипетка с вытеснением воздухом. Устройство для переноса флюида также может содержать двигатель, подключенный к программируемому обрабатывающему устройству, причем указанный двигатель может перемещать указанное множество головок на основании протокола от указанного программируемого обрабатывающего устройства.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается система для автоматического обнаружения множества аналитов в порции плазмы пробы цельной крови, которая содержит: устройство, сконфигурированное для автоматического приема и обработки пробы цельной крови, чтобы получить порцию плазмы крови, с использованием которой в устройстве генерируют различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии представляющего интерес аналита; и узел обнаружения, предназначенный для обнаружения различимого сигнала, несущего информацию о наличии или отсутствии аналита.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, который включает в себя следующие операции: подача пробы крови в описанное выше устройство; создание условий для реагирования указанной пробы внутри по меньшей мере одного блока анализа; и обнаружение указанного различимого сигнала, генерируемого за счет указанного аналита, собранного в указанной пробе телесной жидкости. Пробой телесной жидкости может быть проба крови, причем указанный способ может предусматривать отбор (извлечение) плазмы из пробы крови.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ сборки по запросу патрона для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, причем устройство содержит корпус, а указанный корпус содержит: матрицу адресуемых блоков анализа, в которой индивидуальный блок анализа матрицы сконфигурирован для проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии аналита; матрицу адресуемых блоков реагентов, в которой обращаются к индивидуальному блоку реагента матрицы, соответствующему индивидуальному блоку анализа матрицы, причем указанный способ включает в себя следующие операции: (i) размещение в корпусе, в соответствии с подлежащим обнаружению аналитом, матрицы адресуемых блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа матрицы сконфигурирован для проведения химической реакции, которая позволяет обнаружить представляющий интерес аналит, заказанный указанным конечным пользователем; (ii) размещение в корпусе, в соответствии с подлежащим обнаружению аналитом, матрицы блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента матрицы соответствует индивидуальному блоку анализа; и (iii) закрепление матриц (i) и (ii) внутри корпуса устройства. Способ может предусматривать выбор подлежащего обнаружению аналита. В соответствии с некоторыми вариантами, способ предусматривает герметизацию патрона. В одном варианте, способ предусматривает маркирование патрона удобочитаемой этикеткой, на которой указан подлежащий обнаружению аналит, например, в виде штрихкода или RFDD.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ автоматического обнаружения множества аналитов в пробе телесной жидкости, который включает в себя следующие операции: введение пробы телесной жидкости во флюидное устройство, причем флюидное устройство содержит: блок отбора пробы, сконфигурированный с возможностью содержания (хранения) пробы телесной жидкости; матрицу блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа указанной матрицы блоков анализа сконфигурирован для проведения химической реакции, которая дает сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите указанного множества обнаруживаемых аналитов; матрицу блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента указанной матрицы блоков реагентов содержит реагент; подсоединение индивидуального блока анализа с использованием устройства для переноса флюида; перенос пробы телесной жидкости от блока отбора пробы в индивидуальный блок анализа с использованием устройства для переноса флюида; и перенос реагента от индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа, чтобы провести реакцию реагента с пробой телесной жидкости и получить сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите множества подлежащих обнаружению аналитов.
В одном варианте, устройство для переноса флюида содержит множество головок, при этом индивидуальная головка множества головок сконфигурирована для входа в зацепление с индивидуальным блоком анализа; причем указанное устройство для переноса флюида содержит программируемое обрабатывающее устройство, сконфигурированное для прямого переноса пробы телесной жидкости от (из) блока отбора пробы и реагента от (из) индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа. Способ может дополнительно предусматривать подачу команд на программируемое обрабатывающее устройство, причем указанные команды могут управлять операцией переноса пробы телесной жидкости в индивидуальный блок анализа.
В одном варианте, операция переноса пробы телесной жидкости включает в себя изменение степени разбавления пробы телесной жидкости в индивидуальном блоке анализа, чтобы получить сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите множества подлежащих обнаружению аналитов внутри диапазона обнаружения. Проба телесной жидкости может содержать по меньшей мере два индивидуальных аналита, которые присутствуют при концентрациях, отличающихся по меньшей мере на 2, 5, 10, 15, 50 или 100 порядков величины. В некоторых случаях, степень разбавления пробы телесной жидкости позволяет получить сигналы, несущие информацию по меньшей мере о двух индивидуальных аналитах внутри диапазона обнаружения. В одном варианте, диапазон обнаружения составляет ориентировочно от 1000 до 1 миллиона отсчетов в секунду, когда используют фотоумножитель.
В одном варианте, реагент в индивидуальном блоке реагента представляет собой субстрат фермента для иммунологического анализа, а способ может дополнительно предусматривать повтор операции переноса реагента от индивидуального блока реагента, после завершения реакции, для получения сигнала, несущего информацию об индивидуальном аналите множества подлежащих обнаружению аналитов, за счет чего протекает вторая реакция для получения второго сигнала, несущего информацию об индивидуальном аналите. Интенсивность сигнала и вторую интенсивность второго сигнала, несущих информацию об индивидуальном аналите, усредняют, чтобы получить окончательную интенсивность сигнала, несущего информацию об индивидуальном аналите.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ измерения объема пробы жидкости (биологического флюида), который включает в себя следующие операции: реагирование известного количества контрольного аналита в указанной пробе с реагентом, чтобы получить различимый сигнал, несущий информацию о количестве контрольного аналита; и сравнение указанного различимого сигнала с ожидаемым различимым сигналом, причем ожидаемый сигнал несет информацию о ожидаемом объеме пробы, при этом указанное сравнение позволяет измерять указанный объем указанной пробы. В некоторых случаях, контрольный аналит обычно не присутствует в указанной жидкой пробе в обнаруживаемом количестве. Способ может предусматривать проверку объема указанной жидкой пробы, когда измеренный объем пробы составляет ориентировочно менее 50% ожидаемого объема пробы. В одном варианте, способ дополнительно предусматривает: реагирование с реагентом пробы телесной жидкости, содержащей заданный аналит, чтобы получить различимый сигнал, несущий информацию о заданном аналите; и измерение количества заданного аналита в пробе телесной жидкости с использованием интенсивности указанного различимого сигнала, несущего информацию о заданном аналите, и измерение указанного объема указанной жидкой пробы. Проба жидкости и проба телесной жидкости могут быть одной и той же пробой, причем контрольный аналит не реагирует с заданным аналитом в пробе телесной жидкости. В некоторых случаях, проба жидкости и проба телесной жидкости представляют собой разные пробы. Контрольным аналитом может быть, например, флуоресцеин-меченый (меченый флуоресцеином) альбумин, флуоресцеин-меченый IgG, анти-флуоресцеин, анти-дигоксигенин, дигоксигенин-меченый альбумин, дигоксигенин-меченый IgG, биотинилированные протеины и IgG не человека.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ отбора плазмы из пробы крови, который включает в себя следующие операции: перемешивание пробы крови в присутствии намагничиваемых частиц в блоке отбора пробы, причем намагничиваемые частицы содержат поверхность захвата антитела для связывания неплазменных порций пробы крови; и наложение магнитного поля поверх зоны сбора плазмы крови для перемешивания пробы крови, чтобы получить суспензию неплазменных порций пробы крови поверх зоны сбора плазмы крови. В некоторых случаях, блок отбора пробы представляет собой волосную трубку. Объем пробы крови может составлять ориентировочно меньше чем 20 мкл, причем плазму крови отбирают в объеме ориентировочно меньше чем 10 мкл. В некоторых случаях, пробу крови не разбавляют. В некоторых случаях, перемешивание протекает в присутствии антител, несвязанных с твердой поверхностью. Перемешиванием может быть перемешивание за счет действия шприца.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ использования автоматизированного иммунологического анализа для обнаружения аналита, присутствующего в порции плазмы пробы цельной крови, который включает в себя следующие операции: подача пробы цельной крови в устройство, которое сконфигурировано для автоматического приема и обработки пробы цельной крови, чтобы получить порцию плазмы крови, дающую различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии представляющего интерес аналита; обнаружение указанного сигнала, несущего информацию о наличии или отсутствии аналита в указанной пробе телесной жидкости; и передача результатов операции (b) конечному пользователю. Иммунологическим анализом может быть анализ ELISA. В некоторых случаях, результаты передают при помощи беспроводной связи (радиосвязи).
В соответствии с некоторыми вариантами, описанный здесь выше способ осуществляют в описанной здесь выше системе.
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в описании настоящего изобретения, включены в данное описание в качестве ссылки в том объеме, который соответствует объему каждой индивидуальной публикации или патентной заявки.
Указанные ранее и другие новые характеристики и преимущества изобретения будут более ясны из последующего детального описания, приведенного со ссылкой на сопроводительные чертежи.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 показано примерное устройство в соответствии с настоящим изобретением, которое содержит блоки анализа, блок реагентов, а также другие модульные компоненты устройства.
На фиг.2 показано срезанное с двух сторон примерное устройство, показанное на фиг.1, которое содержит полости в корпусе устройства, форма которых позволяет ввести в них блок анализа, блок реагента и наконечник отбора пробы.
На фиг.3А показан примерный блок анализа, который содержит небольшой наконечник или трубку.
На фиг.3В показан примерный наконечник для отбора пробы.
На фиг.4А и 4В показаны два примера блока реагента, который содержит колпачок.
На фиг.5 показан пример системы, которая содержит устройство в соответствии с настоящим изобретением и устройство для переноса флюида.
На фиг.6 показана примерная система в соответствии с настоящим изобретением, которая содержит блок нагрева для регулировки температуры и устройство обнаружения.
На фиг.7 показана примерная система, в которой пациент вводит кровь в устройство, после чего устройство вставляют в считывающее устройство.
На фиг.8 показана блок-схема системы для оценки медицинского состояния пациента.
На фиг.9А-9Е показан пример способа разделения плазмы крови, в котором пробу цельной крови всасывают в наконечник для отбора пробы и магнитный реагент перемешивают с пробой и образуют суспензию, после чего прикладывают магнитное поле к смеси пробы цельной крови и магнитного реагента. Затем отделенную от крови плазму распределяют в лунках устройства.
На фиг.10 показан примерный способ проведения контрольного количественного анализа, в котором используют известное количество контрольного аналита.
На фиг.11 показана тонкая пленка, например пленка загрязнения, внутри наконечника, когда выталкивают одну жидкость и всасывают другую жидкость.
На фиг.12 показана градуировочная кривая, коррелирующая блок анализа и блок реагента для проведения количественного анализа для VEGFR2.
На фиг.13 показана градуировочная кривая, коррелирующая результаты блока анализа и блока реагента для проведения количественного анализа для P1GF в системе, когда измерение проводят с использованием люминометра.
На фиг.14 показана концентрация CRP в функции сигнала количественного анализа (числа фотонов), причем данные подогнаны под пятичленную полиномиальную функцию, чтобы генерировать функцию калибровки.
На фиг.15 показано достигнутое соответствие между моделью и величинами описанных здесь параметров Smax, C0.5 и D.
На фиг.16 показаны данные после разбавления, использованного для достижения финальной концентрации в наконечнике для количественного анализа.
На фиг.17 показан нормализованный отклик количественного анализа (В/Втах) в функции логарифма нормализованной концентрации (С/С0.5), для следующих относительных разбавлений: 1:1 (сплошная линия), 5:1 (штриховая линия) и 25:1 (пунктирная линия).
На фиг.18 и 19 показан пример, аналогичный показанному на фиг.17, при других нормализованных концентрациях.
На фиг.20 показан отклик количественного анализа для контрольного аналита, после проведения следующих операций: удаление антитела обнаружения, промывка анализа и добавление субстрата при считывании с использованием спектролюминометра в течение 0.5 сек.
На фиг.21 показаны результаты анализа, полученные при помощи подсчета фотонов в течение ориентировочно 10 сек в предложенной системе.
Подробное описание изобретения
Описанные здесь варианты и аспекты настоящего изобретения относятся к устройствам, системам и способам автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости. Настоящее изобретение позволяет производить обнаружение и/или определение количества аналитов, которые связаны со специфическими биологическими процессами, физиологическими состояниями, расстройствами (нарушениями) или стадиями расстройств, или с воздействиями биологических или лечебных средств. Описанные здесь варианты и примеры настоящего изобретения не предназначены для ограничения объема патентных притязаний настоящего изобретения.
Устройства
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предлагается устройство для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, которое содержит матрицу адресуемых блоков анализа, сконфигурированную для проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии аналита, и матрицу адресуемых блоков реагентов, в которой обращаются к индивидуальному адресуемому блоку реагента матрицы, соответствующему одному или нескольким адресуемым блокам анализа в указанном устройстве, так что индивидуальные блоки реагентов могут быть откалиброваны по опорному сигналу соответствующего блока (блоков) анализа, ранее сборки матриц на (в) устройстве.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается устройство для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, которое содержит матрицу блоков анализа, сконфигурированную для проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии аналита, и матрицу блоков реагентов, содержащих реагенты для проведения химической реакции, причем по меньшей мере один из блоков анализа и по меньшей мере один из блоков реагентов выполнены с возможностью перемещения друг относительно друга внутри устройства, так что реагенты для проведения химической реакции автоматически вводятся в контакт с пробой телесной жидкости в блоке анализа.
В одном варианте устройства в соответствии с настоящим изобретением, обращение к матрице блоков анализа или блоков реагентов производят в соответствии с химической реакцией, проводимой при помощи сконфигурированного блока анализа. В другом варианте, по меньшей мере один из блоков анализа и по меньшей мере один из блоков реагентов выполнены с возможностью перемещения друг относительно друга внутри устройства, так что реагенты для проведения химической реакции автоматически вводятся в контакт с пробой телесной жидкости в блоке анализа.
В одном варианте, устройство в соответствии с настоящим изобретением является автономным и содержит все реагенты, в том числе реагенты в жидкой и твердой фазах, необходимые для проведения множества количественных анализов в параллель. По желанию, устройство может быть сконфигурировано для проведения по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30,40, 50, 100, 200, 500, 1000 или больше анализов. По желанию, один или несколько контрольных количественных анализов также могут быть выполнены в устройстве в параллель.
Количественными анализами могут быть количественные иммунологические анализы, которые могут быть проведены в течение короткого промежутка времени. Другой тип количественного анализа, который может быть осуществлен в устройстве в соответствии с настоящим изобретением, включает в себя (но без ограничения) измерения последовательностей (последовательностей нуклеотидов) нуклеиновых кислот и измерения метаболитов, таких как холестерин. В соответствии с некоторыми вариантами, количественный анализ завершают в течение времени не более одного часа, а преимущественно меньше чем за 30, 15, 10 или 5 минут. В соответствии с другими вариантами, количественный анализ проводят в течение времени меньше чем 5 минут. Длительность количественного анализа можно регулировать в зависимости от типа количественного анализа, который следует проводить в устройстве в соответствии с настоящим изобретением. Например, если необходима более высокая чувствительность, количественный анализ может быть проведен в течение времени более одного часа или более одного дня. В некоторых примерах, количественные анализы, которые требуют длительного времени, являются более практичными для проведения в других РОС применениях, таких как в домашних условиях, чем в клинических РОС применениях.
Любые телесные жидкости, в которых предположительно содержится представляющий интерес аналит, могут быть подвергнуты анализу в системе или в устройствах в соответствии с настоящим изобретением. Обычно используемые телесные жидкости включают в себя (но без ограничения) кровь, сыворотку крови, слюну, мочу, гастрические и дигестионные флюиды, слезы, кал, сперму, вагинальную жидкость, интерстициальные жидкости, полученные из опухолевой ткани, и цереброспинальную жидкость.
Телесные жидкости могут быть отобраны у пациента и введены в устройство при помощи различных средств, в том числе (но без ограничения) при помощи трубки, инъекции или пипетки. Использованные здесь термины субъект и пациент являются взаимозаменяемыми, которые используют для обозначения позвоночного животного, а преимущественно млекопитающего, а предпочтительнее, для обозначения человека. Млекопитающие включают в себя (но без ограничения) мышей или крыс, обезьян, человека, скотину, спортивных и домашних животных. В одном варианте, ланцет прокалывает кожу и отбирает пробу с использованием, например, силы тяжести, капиллярного действия, всасывания или вакуума. Ланцет может быть частью устройства, или частью системы, или отдельным компонентом. При необходимости ланцет может быть приведен в действие при помощи различных механических, электрических, электромеханических или любых других известных механизмов приведения в действие, или любой их комбинации. В другом варианте, никакой активный механизм не требуется, так как сам пациент может вводить телесную жидкость в устройство, например, когда вводят пробу слюны. Набранный флюид может быть помещен в блок отбора пробы внутри устройства. В соответствии с еще одним вариантом, устройство содержит по меньшей мере одну микроиглу для прокола кожи.
Объем телесной жидкости, который используют в устройстве, обычно составляет ориентировочно меньше чем 500 мкл, типично ориентировочно от 1 до 100 мкл. По желанию, пробы от 1 до 50 мкл, от 1 до 40 мкл, от 1 до 30 мкл, от 1 до 10 мкл или даже от 1 до 3 мкл могут быть использованы для обнаружения аналита с использованием устройства.
В одном варианте, объем телесной жидкости, использованный для обнаружения аналита в заявленных устройствах или системах, представляет собой одну каплю жидкости. Например, одна капля крови из уколотого пальца может образовать пробу телесной жидкости, анализ которой проводят при помощи описанных здесь устройства, системы или способа.
Проба телесной жидкости может быть отобрана у субъекта и введена в устройство в соответствии с настоящим изобретением так, как это описано далее более подробно.
В одном варианте, матрицы блоков анализа и блоков реагентов сконфигурированы в виде набора компонентов, полученных за счет смешения и подгонки (mix-and-match). Блоки анализа могут иметь по меньшей мере одну поверхность захвата, позволяющую вступать в реакцию с аналитом из пробы телесной жидкости. Блоком анализа может быть трубчатый наконечник с поверхностью захвата внутри наконечника. Далее описаны более подробно примеры наконечников в соответствии с настоящим изобретением. Блок реагента типично хранит жидкие или твердые реагенты, необходимые для проведения количественного анализа, позволяющего обнаружить данный аналит. Каждый индивидуальный блок количественного анализа и блок реагента может быть сконфигурирован для независимого проведения операции количественного анализа. Для сборки устройства блоки собирают с использованием оперативной поставки узлов для использования в объединенных патронах.
Могут быть изготовлены отдельные компоненты как в жидкой, так и в твердой фазе, после чего проверяют их характеристики и направляют на хранение. В одном варианте, сборку устройства проводят по запросу в месте изготовления. Устройство может быть модульным и может содержать такие компоненты, как корпус, который является общим для всех количественных анализов, блоки анализа, такие как наконечники, и блоки реагентов, такие как различные хрупкие или действующие при помощи инструмента (instrument operable) контейнеры, которые капсулируют (содержат) жидкие реагенты. В некоторых случаях, собранное устройство затем подвергают испытаниям для проверки калибровки (зависимости отклика системы от уровней известного аналита). Устройства (блоки) анализа могут быть собраны по запросу из библиотеки предварительно изготовленных и калиброванных элементов. В соответствии с некоторыми вариантами, флюидные проходы внутри устройства могут быть простыми и исключающими любую возможность захвата пузырьков, а также обеспечивающими эффективную промывку избытка меченых реагентов при проведении количественных анализов с избытком реагентов, таких как анализы ELISA.
Корпус для устройства в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлен из полистирола или другого формуемого или подвергаемого механической обработке пластика, и может иметь заданные местоположения для размещения блоков анализа и блоков реагентов. В одном варианте, корпус имеет средство для осушения (blotting) наконечников или блоков анализа, чтобы удалять избыток жидкости. Средством для осушения может быть пористая мембрана, например из ацетата целлюлозы, или кусок впитывающего материала, такого как фильтровальная бумага.
В соответствии с некоторыми вариантами, по меньшей мере один из компонентов устройства может быть изготовлен из полимерного материала. В качестве неограничительных примеров полимерных материалов можно привести полистирол, поликарбонат, полипропилен, полидиметоксисилоксаны (PDMS), полиуретан, поливинилхлорид (ПВХ), полисульфон, полиметилметакрилат (РММА), сополимер акрилонитрила, бутадиена и стирола (ABS) и стекло.
Устройство или субкомпоненты устройства могут быть изготовлены при помощи различных способов, в том числе (но без ограничения) при помощи штамповки, литьевого формования, выдавливания (embossing), литья, формования раздувом, механической обработки, сварки, ультразвуковой сварки и термической сварки. В одном варианте, устройство изготавливают при помощи литьевого формования, термической сварки и ультразвуковой сварки. Субкомпоненты устройства могут быть прикреплены друг к другу при помощи термической сварки, ультразвуковой сварки, фрикционной пригонки (пригонки под давлением), при помощи адгезивов или, в случае некоторых подложек, например, из стекла, или из полужестких и нежестких полимерных подложек, за счет естественного сцепления между двумя компонентами.
Примерное устройство, такое как описанное здесь, показано на фиг.1. Устройство 100 также иногда называют здесь патроном 100. Устройство 100 содержит корпус 130 с местоположениями для размещения блоков 121 анализа и блоков 103, 122, 124, 125 реагентов. В примерном варианте, показанном на фиг.1, блоки 121 анализа занимают центральный ряд корпуса 130 устройства 100. Блоки 121 анализа при необходимости могут содержать по меньшей мере один блок 126 калибровки. В соответствии с одним из примеров, блоки 121 анализа аналогичны наконечникам пипеток и могут быть названы наконечниками 121 для количественного анализа, а блоки 126 калибровки могут быть названы наконечниками 126 калибровки, однако следует иметь в виду, что блоки 121 анализа могут иметь любую форму и размеры, позволяющие ввести их в описанное здесь устройство 100. Блоки 121 анализа и блоки 126 калибровки представляют собой примерные блоки 121 анализа и описаны далее более подробно. Блоки 121 анализа, показанные на фиг.1, могут иметь поверхность захвата и позволяют, например, проводить химическую реакцию, например, необходимую для осуществления количественных анализов нуклеиновой кислоты и иммунологических анализов. Блоки 121 анализа могут быть собраны в корпусе в соответствии с инструкциями пользователя или в соответствии с количественными анализами, которые пользователь желает провести на пробе.
Как это показано на фиг.1, корпус 100 устройства может иметь блок 110 отбора пробы, сконфигурированный с возможностью содержания пробы. Проба, такая как проба крови, может быть размещена в блоке 110 отбора пробы. Наконечник 111 отбора пробы (например, наконечник пипетки, который соединен с устройством для переноса флюида, как это описано далее более подробно) может занимать другой участок корпуса 130. При проведении количественного анализа, наконечник 111 отбора пробы может распределять пробу в блоки предварительной обработки реагентов или блоки 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки, или в блоки 121 анализа. Примерные блоки 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки содержат (но без ограничения): блоки 107 перемешивания, блоки 103, 104 разбавления и, если проба представляет собой пробу крови, блоки 105, 106 отбора плазмы крови. Блоки 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки могут быть блоками одного типа или блоками разных типов. Специалисты легко поймут, что другие блоки 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки, необходимые для проведения химической реакции, также могут быть встроены в устройство 100. Блоки 103, 104, 105, 106, 107 могут содержать различные количества реагентов или разбавителей, необходимые для проведения количественного анализа в данном патроне 100.
Блоки 121 анализа часто могут быть изготовлены отдельно от корпуса 130 и затем вставлены в корпус 130 при помощи способов захвата и установки (pick-and-place). Блоки 121 анализа могут быть плотно вставлены в корпус 130 или могут быть свободно вставлены в корпус 130. В соответствии с некоторыми вариантами, корпус 130 изготовлен так, что он плотно удерживает блоки 103, 122, 124, 125 реагентов и/или блоки 121 анализа на месте, например, во время отгрузки или перемещения патрона. Блоки 103, 122, 124, 125 реагентов, показанные на фиг.1, содержат конъюгированный реагент 122 (например, для использования при иммунологическом анализе), промывочный реагент 125 (например, для промывки указанного конъюгата с поверхностей захвата) и субстрат 124 (например, субстрат фермента). Далее описаны другие варианты устройства 100 и компонентов в соответствии с одним из примеров на фиг.1. Блоки 103, 122, 124, 125 реагентов могут быть изготовлены и заполнены (реагентами) отдельно от корпуса 130 и затем размещены в корпусе 130. За счет этого патрон 100 может быть выполнен модульным, что повышает гибкость использования патрона 100 для проведения различных количественных анализов. Реагенты в блоке 103, 122, 124, 125 реагента могут быть выбраны в соответствии с проводимым количественным анализом. Далее описаны более подробно примерные реагенты и количественные анализы.
Устройство, такое как показанное на фиг.1, также может иметь другие характеристики, необходимые для проведения химической реакции. Например, если блоки 121 анализа представляют собой описанные здесь наконечники 121 для количественного анализа, тогда устройство может содержать осушающие подушки (touch-off pads) 112 для удаления избытка пробы или реагента с наконечника 121 для количественного анализа или с наконечника 111 отбора пробы после переноса флюида, например, при помощи описанной здесь системы. Корпус 130 также может иметь блоки или области 101, 102 внутри устройства 100 для размещения использованного наконечника или блока, например, чтобы избежать перекрестного загрязнения наконечника 111 отбора пробы или блока 121 анализа. На фиг.1 показано устройство 100, которое содержит наконечник 111 отбора пробы, предназначенный для перемещения пробы между блоками устройства 100. Устройство 100, показанное на фиг.1, также содержит наконечник 113 предварительной обработки, предназначенный для перемещения пробы, которая была предварительно обработана в одном блоке устройства 100, в другие блоки устройства 100, для проведения химической реакции. Например, наконечник 111 отбора пробы может быть использован для отбора пробы крови из блока 110 отбора пробы и для перемещения пробы крови в блоки 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки, как уже было указано здесь выше. Эритроциты могут быть удалены из пробы крови в блоках 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки и наконечник 113 предварительной обработки затем может быть использован для сбора плазмы крови из блоков 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки и переноса плазмы крови в другой блок 103, 104, 105, 106, 107 предварительной обработки (например, в блок разбавления) и/или по меньшей мере в один блок 121 анализа. В одном варианте, наконечник 111 отбора пробы представляет собой блок 110 отбора пробы. В другом варианте, блок 110 отбора пробы аналогичен лунке и может быть сконфигурирован для хранения пробы, полученной пользователем.
Блоки 121 анализа и блоки 103, 122, 124, 125 реагентов, показанные на фиг.1, могут иметь доступный адрес, чтобы указать местоположение блоков на патроне 100. Например, одна колонка патрона 100, как это показано на фиг.1, может содержать блок 121 анализа, предназначенный для проведения количественного анализа, сконфигурированного для обнаружения С-химически активного протеина, а другие колонки могут содержать соответствующие блоки 103, 122, 124, 125 реагентов для проведения количественного анализа в указанной ранее колонке, причем указанные блоки выполнены с возможностью обращения друг к другу. Например, адреса могут быть введены при помощи компьютерной системы и могут храниться в ней, а патрон 100 может иметь соответствующую этикетку, такую как штрих-код. После сканирования штрих-кода патрона 100, компьютер может посылать адреса блоков в заявленную здесь систему, чтобы перемещать флюиды и проводить реакцию в соответствии с адресами, введенными в компьютер. Адреса могут быть частью протокола, управляющего работой системы. Адреса могут иметь любую конфигурацию и могут быть изменены, если необходимо изменить протокол проведения количественного анализа или операции использования патрона, что обычно невозможно в известных ранее РОС устройствах. В соответствии с некоторыми вариантами, блоки в корпусе 130 образуют матрицу 6 на 8 блоков, как это показано на фиг.1. Формат расположения блоков может быть любым, например, это могут быть прямоугольные матрицы или случайные схемы расположения. Патрон 100 может иметь любое число блоков, например ориентировочно от 1 до 500. В соответствии с некоторыми вариантами, патрон 100 имеет 5-100 блоков. В примере, показанном на фиг.1, патрон 100 имеет 48 блоков.
На фиг.2А и 2В показано срезанное с двух сторон примерное устройство, показанное на фиг.1. В корпусе 220 устройства может быть образована полость для размещения блоков 201 анализа (например, наконечников для количественного анализа) в вертикальной ориентации (при горизонтальном корпусе) с бобышками, обращенными вверх в устройстве 200. Как это показано на фиг.2, также может быть образована полость для размещения блока 210, 212 реагента или блока отбора пробы или наконечника 202. Корпус 220 может быть выполнен так, чтобы точно захватывать блоки и прочно их удерживать. Эти характеристики также относятся к механизму для перемещения наконечников, который производит захват и установку (drop-off, сброс) наконечника. В другом варианте, блок отбора пробы содержит сгибаемый или отламываемый элемент, который служит для защиты небольшой сборной трубки при отгрузке и для удержания плунжера внутри капилляра. Также на фиг.2А показаны два примерных варианта заявленных блоков 210, 212 реагентов. Основание корпуса 220 может быть выполнено с возможностью сбора жидких отходов, например промывочных реагентов после их использования, когда они стекают в основание через отверстие в корпусе 220. Корпус 220 может иметь гигроскопическую прокладку для сбора жидких отходов. Блоки анализа 201 и блоки 202 отбора проб могут быть пропущены через полость корпуса 220 устройства 200 и могут выступать за внутреннюю опорную конструкцию. Блоки 210, 212 реагентов плотно входят в корпус, как это показано на фиг.2, и не выступают за внутреннюю опорную конструкцию. Корпус 220 и зоны, в которых установлены и удерживаются блоки 201 анализа и блоки 210, 212 реагентов, могут иметь различную конфигурацию.
В соответствии с некоторыми вариантами, каждый наконечник служит для проведения единственного количественного анализа и может быть спарен с надлежащим реагентом или может соответствовать надлежащему реагенту, который требуется для проведения заданного количественного анализа. Некоторые наконечники предназначены для контрольных блоков анализа и имеют известные количества аналита на их поверхностях захвата, нанесенные в процессе изготовления наконечников или при проведении количественного анализа. В случае контрольного блока анализа, этот блок сконфигурирован для проведения контрольного количественного анализа, который проводят для сравнения. Контрольный блок анализа может иметь, например, поверхность захвата и аналит в жидком или твердом состоянии.
Во многих случаях, устройство содержит все реагенты и жидкости, которые требуются для проведения количественного анализа. Например, для проведения люминогенного (luminogenic) количественного анализа ELISA реагенты внутри устройства могут содержать разбавитель пробы, средство обнаружения конъюгата (например, три меченых ферментом антитела), промывочный раствор и субстрат фермента. При необходимости могут быть введены дополнительные реагенты.
В соответствии с некоторыми вариантами, реагенты могут быть введены в устройство для предварительной обработки пробы. В качестве примеров реагентов для предварительной обработки можно привести (но без ограничения) реагенты лизиса лейкоцитов, реагенты для освобождения аналитов от связующих материалов в пробе, ферменты и детергенты. Реагенты для предварительной обработки также могут быть добавлены в разбавитель, который содержится внутри устройства.
Индивидуальный блок реагента может быть сконфигурирован для приема подвижного блока анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, индивидуальный блок анализа представляет собой полый цилиндрический элемент с открытым концом, который содержит поверхность захвата и реакционную кювету. Цилиндрический блок анализа также может быть назван наконечником для количественного анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, индивидуальный блок анализа сконфигурирован для проведения иммунологического анализа. Блок 301 анализа, который содержит небольшой наконечник или трубку, показан на фиг.3А. В некоторых случаях, наконечник 301 сконфигурирован так, что он имеет внутреннюю цилиндрическую поверхность 311 захвата и бобышку 321, выполненную с возможностью входа в зацепление с корпусом устройства. В некоторых случаях, бобышка 321 и наконечник 301 сконфигурированы с возможностью входа в зацепление с механизмом перемещения наконечника 301, таким как описанная здесь система или, например, устройство для переноса флюида. Наконечник 301 для количественного анализа, показанный на фиг.3А, может иметь отверстие 331 на нижнем конце. Это отверстие 331 может быть использовано для переноса флюидов или реагентов в блок анализа и от него. В одном варианте, описанный здесь блок 301 анализа аналогичен наконечнику пипетки, однако блок 301 анализа дополнительно содержит поверхность 311 захвата, сконфигурированную для обнаружения аналита в пробе.
Наконечник 301 может быть изготовлен при помощи процесса литьевого формования. В одном варианте, наконечник 301 изготовлен из прозрачного полистирола, который обычно используют в хемилюминесцентных количественных анализах. Как это показано на фиг.3А, примерный наконечник 301 содержит бобышку (показанную как более широкая верхняя часть наконечника 301), которая выполнена с возможностью входа в зацепление с корпусом и может, например, входить в зацепление с коническими элементами устройства для переноса флюида и/или с пипетками, с образованием герметичного уплотнения. Кроме того, как это показано на фиг.3А, примерный наконечник 301 имеет небольшую цилиндрическую часть. Во многих случаях, поверхность захвата находится внутри этой небольшой цилиндрической части, однако поверхность захвата может также находиться в любом другом месте внутри наконечника 301 или снаружи от наконечника 301. Поверхность наконечника 301 может иметь любую геометрическую форму, в том числе (но без ограничения) трубчатую, кубическую или пирамидальную. В основанных на хемилюминесценции и флуоресценции количественных анализах наконечник 301 является удобным средством для введения продукта количественного анализа в оптический тракт устройства.
На фиг.3В показан примерный блок 302 отбора пробы, который содержит наконечник 302 отбора пробы. Показанный на фиг.3В наконечник 302 отбора пробы также может быть выполнен отдельно от блока 302 отбора пробы и может быть использован для переноса пробы от блока отбора пробы в другие блоки заявленного устройства. Показанный на фиг.3В наконечник 302 отбора пробы содержит бобышку 322, позволяющую соединять наконечник 302 с корпусом заявленного устройства и с устройством для переноса флюида. Наконечник 302 отбора пробы также имеет отверстие 332, позволяющее вводить флюиды или пробы в наконечник отбора пробы и выводить их из него. В соответствии с некоторыми вариантами, наконечник 302 отбора пробы имеет такую же форму, что и наконечник 301 для количественного анализа. В других вариантах (таких как показанные на фиг.3А и 3В), наконечник 302 отбора пробы имеет другую форму, чем наконечник 301 для количественного анализа.
В одном варианте, одной из функций наконечника является введение в контакт проб и жидких реагентов с поверхностью захвата блока анализа. Перемещение может быть осуществлено при помощи различных средств, в том числе (но без ограничения) при помощи капиллярного действия, всасывания и контролируемого нагнетания насосом. Небольшой размер наконечников позволяет быстро регулировать температуру, необходимую для проведения химической реакции. Теплоперенос и/или поддержание температуры могут быть осуществлены просто за счет помещения наконечника в блок регулировки температуры.
В соответствии с некоторыми вариантами, наконечник может содержать ориентировочно от 1 до 40 мкл флюида. В соответствии с другими вариантами, наконечник может содержать ориентировочно от 5 до 25 мкл флюида. В одном варианте, наконечник содержит 20 мкл флюида. В некоторых случаях, наконечник может содержать 1 мкл флюида или меньше. В соответствии с другими вариантами, наконечник может содержать до 100 мкл флюида.
При необходимости кончик наконечника может быть осушен за счет контакта с поглощающим материалом (например, встроенным в одноразовый патрон), ранее введения следующего компонента количественного анализа, чтобы избежать загрязнения небольшим количеством пробы и/или реагента. За счет физических сил, любая жидкость, втянутая в данный наконечник, может удерживаться в любом желательном месте, с минимальным риском вытекания жидкости, даже при удержании наконечника в вертикальном положении.
Блок анализа (например, наконечник для количественного анализа) может быть покрыт до его использования реагентами захвата, с использованием таких же средств, что и при проведении количественного анализа (например, при помощи регулируемого капиллярного или механического всасывания).
Поверхность захвата (также называемая здесь местом реакции) может быть образована за счет связывающего антитела или других реагентов захвата, связанных ковалентно или за счет поглощения с блоком анализа. Поверхность затем может быть осушена и может поддерживаться в сухом состоянии, до момента использования в количественном анализе. В одном варианте, имеется место реакции для каждого измеряемого аналита.
В одном варианте, блок анализа может быть перемещен для введения во флюидную связь с блоком реагента и/или с блоком отбора пробы, таким образом, что реагент или проба могут взаимодействовать с местом реакции, где связанные пробы позволяют обнаруживать представляющий интерес аналит в пробе телесной жидкости. Место реакции позволяет затем создать сигнал, несущий информацию о наличии или концентрации представляющего интерес аналита, который затем может быть обнаружен при помощи описанного здесь устройства обнаружения.
В соответствии с некоторыми вариантами, местоположение и конфигурация места реакции являются важными элементами в устройстве для количественного анализа. Большинство, если не все, одноразовые устройства для иммунологического анализа выполнены так, что их поверхность захвата является неотъемлемой частью устройства.
В одном варианте, формованный пластмассовый блок анализа может быть закуплен или может быть изготовлен при помощи литьевого формования, с точными размерами и формой. Например, он может иметь диаметр 0,05-3 мм и длину от 3 до 30 мм. Блоки могут быть покрыты реагентами захвата с использованием способа, аналогичного тому, который используют для покрытия титрационных микропланшетов, но с тем преимуществом, что может быть проведена их обработка навалом, в большом резервуаре, путем введения покрывающих реагентов и обработки с использованием сит, держателей и т.п., чтобы извлекать детали и при необходимости их промывать.
Блок анализа образует жесткую опору, на которой может быть фиксирован реагент. Блок анализа также имеет соответствующие характеристики взаимодействия со светом. Например, блок анализа может быть изготовлен из такого материала, как специальное (functionalized) стекло, Si, Ge, GaAs, GaP, SiO2, SiN4, модифицированный кремний, или любой материал из широкого разнообразия гелей или полимеров, такой как (поли)тетрафторэтилен, (поли)винилидендифторид, полистирол, поликарбонат, полипропилен, РММА, ABS, или их комбинации. В одном варианте, блок анализа содержит полистирол. В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы и другие подходящие материалы. Прозрачное место реакции является предпочтительным. Кроме того, в том случае, когда имеется оптически пропускающее окно, которое позволяет свету доходить до фотоприемника, тогда поверхность преимущественно может быть светонепроницаемой и/или преимущественно рассеивающей свет.
Реагентом, фиксированным на поверхности захвата, может быть любой реагент, полезный для обнаружения представляющего интерес аналита в пробе телесной жидкости. Например, такие реагенты включают в себя (но без ограничения) пробы нуклеиновой кислоты, антитела, рецепторы клеточной мембраны, моноклоновые антитела и антисыворотки, химически активные относительно специфического аналита. Могут быть использованы различные покупные реагенты, такие как содержащие поликлоновые и моноклоновые антитела реагенты, специально разработанные для специфических аналитов.
Специалисты легко поймут, что имеются различные возможности фиксации (иммобилизации) различных реагентов на опоре, где протекает реакция. Иммобилизация может быть ковалентной или нековалентной, за счет доли линкера или за счет их привязки к иммобилизованной доле. В качестве неограничительных примеров связывающих компонентов для прикрепления нуклеиновых кислот или протеиновых молекул, таких как антитела, к твердой опоре можно привести, среди прочего, связи за счет стрептавидина или авидина/биотина, карбаматные связи, эфирные, амидные, тиолэфирные связи, связи за счет (N)-функциональной тиомочевины, связи за счет функционального малеимида, аминные, дисульфидные, амидные и гидразоновые связи. Кроме того, доля сиолила может быть прикреплена к нуклеиновой кислоте для прямого прикрепления к подложке, такой как стекло, с использованием известных способов. Поверхность иммобилизации также может быть получена с использованием фала (tether) роли-L лизина, который обеспечивает связь заряд-заряд с поверхностью.
Блоки анализа могут быть высушены после последней операции встраивания (введения) поверхности захвата. Например, сушка может быть осуществлена за счет пассивной выдержки в сухой атмосфере или за счет использования вакуумного коллектора, и/или за счет пропускания чистого сухого воздуха через коллектор.
Во многих случаях, блок анализа спроектирован так, что могут быть использованы массовые процессы изготовления с высокой производительностью. Например, наконечники могут быть установлены в больших матрицах для массового нанесения покрытия на поверхности захвата в или на наконечниках. В другом примере, наконечники могут быть размещены на ленточном конвейере или карусели для серийной обработки. В еще одном примере, большая матрица наконечников для упрощения обработки может быть соединена с вакуумным коллектором и/или с находящимся под давлением коллектором.
В одном варианте, блок анализа может быть оперативно связан с устройством для переноса флюида. Устройство для переноса флюида может работать с автоматическим управлением, без вмешательства человека. В случае блоков анализа, которые содержат наконечники, контроль установленной высоты одноразового наконечника основан на коническом прикреплении с натягом наконечника к распределителю жидкости. Устройство для переноса флюида может входить в зацепление с наконечником. В некоторых случаях, глубина погружения наконечника в переносимую жидкость должна быть известна, чтобы свести к минимуму контакт с внешней стороной наконечника, который может быть неконтролируемым. Для того чтобы соединять или сцеплять наконечник с устройством для переноса флюида, в основании конического соединителя может быть отформован твердый упор, который входит в зацепление с соплом распределителя. Воздухонепроницаемое уплотнение может быть образовано за счет уплотнительного кольца, которое расположено на половине высоты конуса или на плоском основании сопла. За счет разделения функции уплотнения наконечника от контролируемой высоты наконечника, можно раздельно производить их регулировку. Модульное заявленное устройство и устройство для переноса флюида позволяют производить множество количественных анализов в параллель.
Блоки реагентов устройства могут хранить реагенты, которые требуются для проведения данной химической реакции, чтобы обнаружить данный представляющий интерес аналит. Жидкие реагенты могут разливаться в небольшие капсулы, которые могут быть изготовлены из различных материалов, в том числе (но без ограничения) из пластмасс, таких как полистирол, полиэтилен или полипропилен. В соответствии с некоторыми вариантами, блоки реагентов содержат цилиндрические стаканы. Два примера блока 401, 402 реагента, который содержит стаканы, показаны на фиг.4А и 4В. При необходимости блоки 401, 402 могут плотно входить в полости в корпусе устройства. Блоки 401, 402 могут быть герметизированы на открытой поверхности, чтобы избежать разбрызгивания реагентов 411, 412 внутри устройства. В соответствии с некоторыми вариантами, стакан уплотняют с использованием алюминированного пластика при помощи термической сварки. Блок может иметь любую форму, позволяющую хранить реагент. Например, на фиг.4А показан блок реагента 401 цилиндрической формы, который может хранить жидкий реагент 411. Показанный на фиг.4В блок реагента 402 другой формы также позволяет хранить жидкий реагент 412. Оба примерных блока 401, 402 реагентов при необходимости могут иметь небольшие модификации поблизости от верхней поверхности, позволяющие плотно вводить блоки 401, 402 в корпус устройства, как уже было указано здесь выше.
В соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, блоки реагентов являются модульными. Блок реагента спроектирован так, что могут быть использованы массовые процессы изготовления с высокой производительностью. Например, множество блоков реагентов могут быть заполнены и герметизированы одновременно в массовом процессе. Блоки реагентов могут быть заполнены в соответствии с типом количественного анализа или количественных анализов, проводимых при помощи устройства. Например, если один пользователь желает провести иные количественные анализы, чем другой пользователь, то блоки реагентов могут быть изготовлены в соответствии с предпочтениями каждого пользователя, без необходимости изготовления иного всего устройства. В другом примере, блоки реагентов могут быть размещены на ленточном конвейере или карусели для серийной обработки.
В другом варианте, блоки реагентов введены непосредственно в полости в корпусе устройства. В этом варианте, уплотнение может быть сделано в областях корпуса, окружающих блоки.
Реагенты в соответствии с настоящим изобретением включают в себя (но без ограничения) промывочные буферные растворы, субстраты ферментов, буферные растворы для разведения, конъюгаты, меченые ферментом конъюгаты, усилители ДНК, разбавители пробы, промывочные растворы, реагенты для предварительной обработки пробы, в том числе добавки, такие как детергенты, полимеры, хелатные добавки, связывающие альбумин реагенты, ингибиторы фермента, ферменты, антикоагулянты, агглютинирующие агенты эритроцитов, антитела или другие материалы, необходимые для проведения количественного анализа в устройстве. Меченый ферментом конъюгат может быть поликлоновым антителом или моноклоновым антителом, меченым ферментом, что позволяет создать различимый сигнал за счет реакции с соответствующим субстратом. В качестве примеров таких ферментов можно привести (но без ограничения) щелочную фосфатазу и хреновую пероксидазу. В соответствии с некоторыми вариантами, реагенты представляют собой реагенты для иммунологического анализа. Как правило, реагенты, особенно те, которые являются относительно нестабильными при перемешивании с жидкостью, хранят отдельно в заданной области (например, в блоке реагента) внутри устройства.
В соответствии с некоторыми вариантами, блок реагента содержит ориентировочно от 5 мкл до 1 мл жидкости. В соответствии с некоторыми вариантами, блок реагента может содержать ориентировочно 20-200 мкл жидкости. В соответствии с другим вариантом, блок реагента содержит 100 мкл флюида. В одном варианте, блок реагента содержит около 40 мкл флюида. Объем жидкости в блоке реагента может изменяться в зависимости от типа проводимого количественного анализа или от объема имеющейся пробы телесной жидкости. В одном варианте, объемы реагентов не являются заданными, но должны превышать известный минимум. В соответствии с некоторыми вариантами, реагенты хранят в сухом виде и растворяют перед началом проведения количественного анализа в устройстве.
В одном варианте, блоки реагентов могут быть заполнены с использованием сифона, воронки, пипетки, шприца, иглы или их комбинации. Блоки реагентов могут быть заполнены с использованием канала заполнения и канала вакуумного отсоса. Блоки реагентов могут быть заполнены индивидуально или в массовом процессе изготовления.
В одном варианте, индивидуальный блок реагента содержит другой реагент в качестве средства изоляции реагентов друг от друга. Блоки реагентов также могут содержать промывочный раствор или субстрат. Кроме того, блоки реагентов могут содержать люминогенный субстрат. В другом варианте, внутри блока реагента содержится множество реагентов.
В некоторых случаях, настройка устройства предусматривает проведение предварительной калибровки блоков анализа и блоков реагентов, ранее сборки одноразовых компонентов данного устройства.
Системы
В соответствии с одним аспектом, система в соответствии с настоящим изобретением содержит устройство, содержащее блоки анализа и блоки реагентов, которые содержат реагенты (реагенты как в жидкой, так и твердой фазе). В соответствии с некоторыми вариантами, по меньшей мере все устройство, блок анализа, блок реагента или их комбинации являются одноразовыми. В системе в соответствии с настоящим изобретением, обнаружение аналита с использованием устройства проводят при помощи измерителя. В большинстве случаев, измеритель, устройство и способ позволяют получить автоматизированную систему обнаружения. Автоматизированная система обнаружения может быть автоматизирована на основании заданного протокола или протокола, введенного в систему пользователем.
В соответствии с одним аспектом, система для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости содержит устройство или патрон, а также узел обнаружения или устройство обнаружения, для обнаружения различимого сигнала, несущего информацию о наличии или отсутствии аналита.
В одном варианте, пользователь вводит пробу (например, замеренную или незамеренную пробу крови) в устройство и вставляет устройство в измеритель. Все последующие операции являются автоматическими, программируемыми при помощи измерителя (с жестким монтажом), пользователя, дистанционного пользователя или системы, или модификации измерителя, работающего в соответствии с идентификатором (например, со штрихкодом или RFID в устройстве).
В качестве примеров различных функций, которые можно осуществлять с использованием системы в соответствии с настоящим изобретением, можно привести (но без ограничения) разбавление пробы, удаление частей пробы (например, эритроцитов), проведение реакции пробы в блоке анализа, добавку жидких реагентов в пробу и блок анализа, промывку реагентов из пробы и блока анализа, и хранение жидкостей во время использования и после использования устройства. Реагенты могут быть введены внутри устройства в блок реагента или в блок реагента, который вводят в устройство при сборке.
Автоматизированная система позволяет обнаруживать специфический аналит в биологической пробе (например, в пробе крови) за счет количественного анализа со связанным ферментом иммуносорбентом (за счет анализа ELISA). Система поддается мультиплексированию и особенно хорошо подходит для обнаружения представляющего интерес аналита, присутствующего в небольшом объеме пробы цельной крови (например, 20 мкл или меньше). Система также позволяет обнаруживать аналиты при различных разбавлениях единственной пробы, что позволяет при необходимости проверять различные чувствительности на одном и том же устройстве. Все реагенты, запасы и отходы могут храниться в устройстве системы.
При использовании пробу от субъекта вводят в собранное устройство, после чего устройство вводят в измеритель. В одном варианте, измеритель может начинать обработку пробы за счет некоторой комбинации удаления эритроцитов (в случае пробы крови), разбавления пробы и перемещения пробы в блок анализа. В варианте с объединенными количественными анализами используют множество блоков анализа и порции пробы перемещают в индивидуальные блоки анализа последовательно или параллельно. Затем могут быть проведены количественные анализы с использованием контролируемой последовательности инкубации и нанесения реагентов на поверхности захвата.
Примерное устройство для переноса флюида содержит все компоненты, которые необходимы для осуществления количественного анализа и/или считывания результатов количественного анализа. В качестве примера компонентов можно привести (но без ограничения) насосы для всасывания точных объемов флюида из лунок или блоков устройства, по меньшей мере один каскад поступательного перемещения, позволяющий повысить точность перемещения внутри системы, устройство обнаружения аналита в блоке анализа и регулятор температуры, позволяющий регулировать температуру среды для инкубации количественных анализов. В одном варианте в соответствии с настоящим изобретением, измеритель регулирует температуру устройства. В соответствии с другим вариантом, температура лежит в диапазоне около 30-40 градусов Цельсия. В соответствии с некоторыми вариантами, регулировка температуры при помощи системы предусматривает активное охлаждение. В некоторых случаях, диапазон температур составляет ориентировочно 0-100 градусов Цельсия. Например, для количественных анализов нуклеиновой кислоты, температуры могут достигать 100 градусов Цельсия. В одном варианте, диапазон температур составляет ориентировочно 15-50 градусов Цельсия. Блок регулировки температуры системы может содержать термоэлектрическое устройство, такое как устройство Пельтье.
Описанные здесь патроны, устройства и системы обладают многими характеристиками, которые отсутствуют в существующих РОС системах или системах объединенного анализа. Например, во многих РОС патронах используют замкнутую флюидную систему или петлю, что позволяет производить эффективную обработку малых объемов жидкости. Описанные здесь патроны и флюидные устройства обеспечивают свободное движение флюида между блоками патрона. Например, реагент может храниться в блоке (реагента), проба - в блоке отбора пробы, разбавитель - в блоке разбавителя, а поверхность захвата может находиться в блоке анализа, причем, в одном из состояний патрона, ни один из блоков не имеет флюидной связи с другими блоками. При использовании описанных здесь устройства для переноса флюида или системы блоки в этом состоянии не имеют флюидной связи друг с другом. Блоки могут быть перемещены друг относительно друга для того, чтобы создать флюидную связь некоторых блоков друг с другом. Например, устройство для переноса флюида может иметь головку, которая входит в зацепление с блоком анализа и вводит блок анализа во флюидную связь с блоком реагента.
Описанные здесь устройства и системы эффективно позволяют обеспечивать высокую производительность и обнаружение в реальном масштабе времени аналитов, присутствующих в телесной жидкости субъекта. Предложенные здесь способы обнаружения могут быть использованы при самых разных обстоятельствах, в том числе для идентификации и определения количества аналитов, которые связаны со специфическими биологическими процессами, физиологическими состояниями, расстройствами (нарушениями) или стадиями расстройств. Как таковые, предложенные здесь системы имеют широкий диапазон использования, например, для лекарственного скрининга, диагностики заболевания, филогенетической классификации, отцовской и судебно-медицинской идентификации, начала и повтора заболевания, индивидуальной реакции на лечение различных групп населения и для мониторинга терапии. Предложенные здесь устройства и системы также особенно полезны для оценки преклинической и клинической стадии лечения, для улучшения соблюдения режима медицинского лечения пациентом, мониторинга эритроцитов, связанных с назначенным лекарством, для развития индивидуализированной медицины, что позволяет перевести проверку крови из центральной лаборатории в проверку на дому или на базе рецепта, и мониторинга терапевтических средств после получения разрешения на их применение. Устройства и системы позволяют создать гибкую систему для персонифицированной медицины. При использовании одной и той же системы устройство может быть заменено вместе с протоколом или командами на программируемое обрабатывающее устройство систем, для осуществления широкого разнообразия количественных анализов. Предложенные здесь системы и устройства могут быть использованы в лаборатории, в виде настольного автоматизированного измерителя небольшого размера.
В соответствии с некоторыми вариантами, пациент может иметь множество устройств, используемых для обнаружения различных аналитов. Пациент может, например, использовать различные флюидные устройства в разные дни недели. В соответствии с некоторыми вариантами, программа на внешнем устройстве, связывающая идентификатор с протоколом, может содержать процесс для сравнения текущего дня с тем днем, когда необходимо использовать флюидное устройство, например, на основании клинического обследования. В другом варианте, пациент имеет различные блоки реагентов и блоки анализа, которые попеременно могут быть введены в корпус устройства. В еще одном варианте, если пациент не нуждается в новом устройстве для каждого дня проверки, система может быть программирована или перепрограммирована за счет загрузки новой команды, например, от внешнего устройства, такого как сервер. Если, например, два дня недели не являются одинаковыми, то внешнее устройство по радиосвязи посылает уведомление пациенту о том, какое выбрать устройство и/или какую выбрать команду для системы. Это только один из примеров, причем в другом случае пациент может получать уведомление о том, что флюидное устройство не было использовано в надлежащее время дня.
Например, патрон, такой как показанный на фиг.1, может содержать множество блоков анализа и блоков реагентов. Блоки анализа могут иметь поверхность захвата в соответствии с подлежащим обнаружению аналитом. Блоки анализа затем могут быть оперативно (in just-in-time fashion) объединены с остальной частью устройства. Во многих известных ранее РОС устройствах поверхность захвата составляет одно целое с устройством, и если поверхность захвата образована неправильно, то все устройство является плохим. При использовании описанного здесь устройства можно изготавливать на заказ и контролировать качество поверхности захвата и/или блока анализа индивидуально и независимо от блоков реагентов и корпуса устройства.
Блоки реагентов также оперативно могут быть заполнены различными реагентами. Это обеспечивает гибкость устройства, изготавливаемого на заказ. Кроме того, блоки реагентов могут быть заполнены различными объемами реагентов, что не влияет на стабильность устройства или на химические реакции, протекающие внутри устройства. При соединении с описанной здесь системой, имеющей устройство для переноса флюида, описанные здесь устройства и блоки обеспечивают гибкость при осуществлении способов и протоколов проводимых количественных анализов. Например, партия аналогичных устройств, содержащих одинаковые реагенты, может быть передана пулу пациентов для клинического обследования. После проведения половины клинического обследования пользователь обнаруживает, что количественный анализ может быть оптимизирован за счет изменения разбавления пробы и количества реагента, вводимого в блок анализа. После этого количественный анализ может быть изменен или оптимизирован всего только за счет изменения команды, подаваемой в программируемое обрабатывающее устройство, являющееся частью устройства для переноса флюида. Например, партия патронов в пуле пациентов имеет избыток разбавителя в патроне. Тогда новый протокол требует в 4 раза больше разбавителя, чем предыдущий протокол. За счет использования предложенных здесь способов и систем, протокол может быть изменен в центральном сервере и послан на все системы для осуществления способов в устройствах, без необходимости поставки новых устройств пулу пациентов. Другими словами, описанные здесь РОС устройство и система обеспечивают намного большую гибкость стандартной лабораторной практики, когда часто имеются избыточные реагенты и избыточные пробы.
В некоторых случаях, когда блоки патрона являются отдельными, устройства и системы обеспечивают гибкость при конструировании описанных здесь систем. Например, патрон может быть сконфигурирован для проведения 8 количественных анализов с использованием матрицы блоков анализа и матрицы блоков реагентов. За счет характеристик описанного здесь патрона, один и тот же корпус, или корпус такой же конструкции может быть использован для изготовления патрона, позволяющего проводить до 8 количественных анализов других, чем в предыдущем патроне. Такую гибкость трудно получить во многих известных в настоящее время РОС устройствах по причине использования в них замкнутых систем и флюидных каналов, так что эти устройства не могут быть модульными или обеспечивающими легкую сборку.
В настоящее время существует необходимость обнаружения нескольких аналитов, которые присутствуют в диапазоне сильно изменяющихся концентраций, когда, например, один аналит лежит в диапазоне концентраций пг/мл, а другой аналит лежит в диапазоне концентраций мкг/мл. Описанная здесь система позволяет одновременно проводить количественный анализ аналитов, которые присутствуют в одной и той же пробе в диапазоне сильно изменяющихся концентраций. Другим преимуществом, связанным с возможностью проведения количественного анализа аналитов, которые присутствуют в диапазоне сильно изменяющихся концентраций, является возможность связывать отношения концентраций этих аналитов с безопасностью и эффективностью назначения множества лекарственных средств пациенту. Например, неожиданное взаимодействие лекарственных средств друг с другом является обычным случаем неблагоприятных реакций лекарственных средств. Проводимое в реальном масштабе времени, одновременное измерение различных аналитов позволяет избежать потенциально опасных последствий неблагоприятного взаимодействия лекарственных средств друг с другом.
Возможность текущего контроля степени изменения концентрации аналита и/или концентрации PD или РК маркеров в течение периода времени на одном пациенте, или анализ тренда концентрации аналита и/или концентрации PD или РК маркеров, когда концентрациями являются концентрации лекарственных средств или их метаболитов, позволяет предотвратить потенциально опасные ситуации. Например, если глюкоза является представляющим интерес аналитом, то концентрация глюкозы в пробе в данное время и скорость изменения концентрации глюкозы в течение заданного периода времени являются очень полезными, например, в прогнозировании и предупреждении гипогликемических событий. Такой анализ тренда концентрации является очень полезным при выборе режима дозировки лекарственных средств. Что касается множества лекарственных средств и их метаболитов, то часто является желательной возможность анализа тренда и возможность принятия профилактических мер.
Таким образом, данные, полученные за счет использования предложенных флюидных устройств и систем, могут быть использованы для осуществления анализа тренда концентрации аналита у пациента.
Очень часто проведение 8 количественных анализов в одном и том же патроне может потребовать различных разбавлений или предварительных обработок. Диапазон разбавления может сильно отличаться между количественными анализами. Многие известные РОС устройства часто имеют ограниченный диапазон разбавления и поэтому имеют ограниченное число количественных анализов, которые потенциально могут быть проведены на таком РОС устройстве. Однако описанные здесь система и/или патрон имеют широкий диапазон разбавлений за счет возможности последовательного разбавления пробы. Следовательно, большое число потенциальных количественных анализов могут быть проведены на единственном патроне или на множестве патронов, без необходимости модификации устройства обнаружения или считывающего измерителя для количественных анализов.
В соответствии с одним из примеров, предложенная здесь система сконфигурирована для проведения множества (например, пяти или больше) различных заданных количественных анализов аналита. Для того чтобы привести ожидаемую концентрацию аналита внутрь диапазона обнаружения за счет иммунологического анализа, обычно используемого в РОС поле, проба должна быть разбавлена, например, в соотношении 3:1, 8:1, 10:1, 100:1 и 2200:1 для проведения каждого из пяти количественных анализов. Так как устройство для переноса флюида позволяет хранить и перемещать флюид внутри устройства, то последовательные разбавления могут быть осуществлены внутри описанной здесь системы, чтобы получить эти пять различных разбавлений и обнаружить все пять различных заданных аналитов, как уже было описано здесь выше, причем протокол для проведения количественных анализов также может быть подстроен, без необходимости в модификации устройства или системы.
В лабораторных условиях, при традиционном использовании пипетки обычно отбирают большие объемы пробы, чем в случае РОС системы. Например, в лаборатории могут проводить анализ пробы крови, отобранной из руки пациента в объеме нескольких миллилитров. В случае РОС устройства, когда требуется, чтобы процесс был быстрым, легким и минимально инвазным, используют небольшие пробы (в объеме нескольких микролитров), обычно получаемые из кончика пальца. За счет разности в объемах проб, известные РОС устройства могут терять гибкость в проведении количественного анализа, которую имеют лабораторные устройства. Например, для проведения множества количественных анализов одной пробы может потребоваться заданный минимальный объем для каждого количественного анализа, чтобы осуществить точное обнаружение аналита, что накладывает некоторые ограничения на РОС устройство.
В другом примере описанные здесь система и/или устройство для переноса флюида обеспечивают большую гибкость. Например, устройство для переноса флюида может быть автоматизировано для перемещения блока анализа, наконечника для количественного анализа или пустой пипетки из одного блока устройства в отдельный блок устройства, причем эти блоки не имеют флюидной связи друг с другом. В некоторых случаях, это позволяет избежать перекрестного загрязнения блоков устройства. В других случаях, это обеспечивает гибкость для перемещения различных флюидов внутри устройства, которые входят в контакт друг с другом в соответствии с протоколом или командой. Например, при обращении к патрону, который содержит 8 различных реагентов в 8 различных блоках реагентов, с ним может быть введено в зацепление устройство для переноса флюида, в любом порядке или комбинации, в соответствии с протоколом. Таким образом, множество различных последовательностей могут быть использованы при проведении любой химической реакции в устройстве. Без изменения объема реагентов в патроне или типа реагентов в патроне протокол количественного анализа может быть изменен, без необходимости во втором патроне или во второй системе.
Например, пользователь заказывает патрон со специфическим типом поверхности захвата и специфическими реагентами для проведения количественного анализа, чтобы обнаружить аналит (например, С-химически активный протеин (CRP)) в пробе. Протокол пользователя первоначально планирует проведение 2 операций промывки и 3 операций разбавления. После получения пользователем устройства и системы пользователь решил, что протокол должен предусматривать 5 операций промывки и только 1 операцию разбавления. Предложенные здесь устройства и системы обладают гибкостью, позволяющей изменять протокол без изменения компоновки устройства или системы. В этом примере, только новый протокол или набор команд необходимо послать в программируемое обрабатывающее устройство системы или в устройство для переноса флюида.
В другом примере, предложенная здесь система сконфигурирована для проведения пяти различных количественных анализов заданного аналита, причем каждый количественный анализ необходимо инкубировать при различной температуре. Во многих известных ранее РОС устройствах инкубация множества количественных анализов при различных температурах представляет собой трудную задачу, так как множество количественных анализов не являются модульными и поверхности захвата не могут перемещаться относительно устройства нагрева. В описанной здесь системе, в которой индивидуальный блок анализа сконфигурирован для проведения химической реакции, индивидуальный блок анализа может быть установлен в индивидуальный блок нагрева. В соответствии с некоторыми вариантами, система содержит множество блоков нагрева. В некоторых случаях, система содержит по меньшей мере столько же блоков нагрева, сколько и блоков анализа. Следовательно, множество количественных анализов могут быть проведены при множестве температур.
Описанные здесь системы и устройства также позволяют производить контроль качества, который отсутствует во многих известных ранее РОС устройствах. Например, за счет модульности устройства, контроль качества блоков анализа и блоков реагентов может быть проведен раздельно друг от друга и/или отдельно от корпуса и/или отдельно от системы или устройства для переноса флюида. Далее описаны примерные способы и системы контроля качества, применяемые в описанных здесь системах и устройствах.
Описанная здесь система позволяет проводить различные количественные анализы, вне зависимости от аналита, обнаруженного в пробе телесной жидкости. Протокол, который зависит от природы устройства, может быть передан от внешнего устройства, где он хранится в считывающем узле устройства, что позволяет считывающему узлу использовать специфический протокол в устройстве. В соответствии с некоторыми вариантами, устройство имеет идентификатор (ID), который считывается при помощи обнаружителя идентификатора. Обнаружитель идентификатора может иметь связь с узлом связи при помощи контроллера, который передает идентификатор во внешнее устройство. При необходимости, внешнее устройство посылает, на основании идентификатора, протокол, который хранится во внешнем устройстве, в узел связи. Протокол, исполняемый в системе, может содержать команды для контроллера системы на исполнение протокола, в том числе (но без ограничения) для проведения специфического количественного анализа и осуществления способа обнаружения. После проведения количественного анализа системой возникает сигнал, несущий информацию об аналите в пробе телесной жидкости, который обнаруживает узел обнаружения системы. Обнаруженный сигнал затем через узел связи может быть передан во внешнее устройство для обработки, в том числе (но без ограничения) для вычисления концентрации аналита в пробе.
В соответствии с некоторыми вариантами, идентификатором может быть идентификатор штрихкода с группой черных и белых линий, который считывается при помощи обнаружителя идентификатора, такого как хорошо известное считывающее устройство штрихкода. Могут быть использованы и другие идентификаторы, которые содержат буквенно-цифровые последовательности, последовательности цветов и выпуклостей, и которые могут быть расположены в устройстве и могут считываться при помощи обнаружителя идентификатора. Обнаружителем идентификатора также может быть СИД, излучающий свет, который отражается от идентификатора и измеряется в обнаружителе идентификатора, чтобы определить идентичность устройства. В соответствии с некоторыми вариантами, идентификатор может иметь запоминающее устройство и может передавать информацию на обнаружитель идентификатора. В соответствии с некоторыми вариантами, может быть использована комбинация указанных средств идентификации. В соответствии с некоторыми вариантами, обнаружитель калибруют с использованием источника света, такого как СИД.
В соответствии с одним из примеров, проба телесной жидкости может быть введена в устройство, а устройство может быть вставлено в систему. В соответствии с некоторыми вариантами, устройство частично вставляют вручную, а затем механический переключатель в считывающем узле автоматически устанавливает устройство в заданное положение внутри системы. Однако могут быть использованы и другие известные средства введения устройства или патрона в систему. В соответствии с некоторыми вариантами, устройство вставляют в систему вручную.
В соответствии с некоторыми вариантами, предлагается способ автоматического выбора протокола, исполняемого в системе, который предусматривает использование устройства, которое содержит обнаружитель идентификатора и идентификатор; обнаружение идентификатора; передачу указанного идентификатора во внешнее устройство; и выбор протокола, исполняемого в системе, из множества протоколов в указанном внешнем устройстве, связанных с указанным идентификатором.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предлагается система для автоматического обнаружения множества аналитов в пробе телесной жидкости, которая содержит: флюидное устройство (такое как описанное здесь выше), которое содержит: блок отбора пробы, сконфигурированный с возможностью хранения пробы телесной жидкости; матрицу блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа указанной матрицы блоков анализа сконфигурирован для проведения химической реакции, которая дает сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите указанного множества аналитов, подлежащих обнаружению; матрицу блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента указанной матрицы блоков реагентов содержит реагент. Система дополнительно содержит устройство для переноса флюида, которое содержит множество головок, причем индивидуальная головка множества головок сконфигурирована для входа в зацепление с индивидуальным блоком анализа, при этом указанное устройство для переноса флюида содержит программируемое обрабатывающее устройство, сконфигурированное для прямого переноса пробы телесной жидкости из блока отбора пробы и реагента из индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа. Например, индивидуальный блок анализа содержит реагент и сконфигурирован для проведения химической реакции с этим реагентом.
В некоторых случаях, конфигурация обрабатывающего устройства, направляющего перенос флюида, позволяет изменять степень разбавления пробы телесной жидкости в матрице блоков анализа, чтобы получать сигналы, несущие информацию о множестве подлежащих обнаружению аналитов внутри диапазона обнаружения, так что указанное множество аналитов может быть обнаружено с использованием указанной системы. В соответствии с одним из примеров, проба телесной жидкости содержит по меньшей мере два аналита, присутствующие при концентрациях, которые отличаются по меньшей мере на 2, 5, 10, 15, 50 или 100 порядков величины. В соответствии с одним из примеров, проба телесной жидкости представляет собой одну каплю крови. В одном варианте, концентрации по меньшей мере двух аналитов, присутствующих в пробе, отличаются на 10 порядков величины (например, первый аналит присутствует при концентрации 0,1 пг/мл, а второй аналит присутствует при концентрации 500 мкг/мл. В другом примере, некоторые протеиновые аналиты присутствуют при концентрациях больше чем 100 мг/мл, что позволяет расширить представляющий интерес диапазон ориентировочно на 12 порядков величины.
Степень разбавления пробы телесной жидкости позволяет получать сигналы, несущие информацию по меньшей мере о двух аналитах внутри диапазона обнаружения. Во многих случаях, система дополнительно содержит устройство обнаружения, такое как фотоумножитель (ФЭУ). В случае фотоумножителя, диапазон обнаружения составляет, например, ориентировочно от 10 до 10 миллионов отсчетов в секунду. Каждый отсчет соответствует единичному фотону. В некоторых случаях, ФЭУ не является на 100% эффективным и наблюдаемая скорость подсчета слегка ниже действительного числа фотонов, поступающих на ФЭУ в единицу времени. В некоторых случаях, подсчеты проводят в 10 интервалах ориентировочно по одной секунде и результаты усредняют. В соответствии с некоторыми вариантами, диапазоны для количественных анализов соответствуют 1000-1,000,000 отсчетов в секунду, когда в качестве устройства обнаружения используют ФЭУ. В некоторых случаях, скорость подсчета может быть низкой и может составлять 100 отсчетов в секунду, или может быть высокой и может составлять 10,000,000 отсчетов в секунду. Линейный диапазон отклика ФЭУ (например, диапазон, в котором скорость подсчета прямо пропорциональна числу фотонов в единицу времени) может составлять ориентировочно 1000-3,000,000 отсчетов в секунду. В соответствии с одним из примеров, количественный анализ имеет различимый сигнал, составляющий около 200-1000 отсчетов в секунду на нижнем конце (диапазона), и составляющий около 10,000-2,000,000 отсчетов в секунду на верхнем конце (диапазона). В некоторых случаях для протеиновых биомаркеров скорость подсчета прямо пропорциональна щелочной фосфотазе, связанной с поверхностью захвата, а также прямо пропорциональна концентрации аналита. Другими примерными устройствами обнаружения могут быть лавинные фотодиоды, лавинные фотодиодные матрицы, ПЗС матрицы и переохлажденные ПЗС матрицы. Многие другие устройства обнаружения имеют цифровой выходной сигнал, который обычно пропорционален числу фотонов, воздействующих на устройство обнаружения. Диапазон обнаружения примерных устройств обнаружения выбирают в соответствии с обнаруживаемым аналитом.
Индивидуальная головка устройства для переноса флюида может быть сконфигурирована с возможностью сцепления с индивидуальным блоком анализа. Устройством для переноса флюида может быть пипетка, такая как пипетка с вытеснением воздухом. Устройство для переноса флюида может быть автоматическим. Например, устройство для переноса флюида может дополнительно содержать двигатель, подключенный к программируемому обрабатывающему устройству, причем указанный двигатель может перемещать множество головок на основании протокола от программируемого процессора. Как уже было описано выше, индивидуальным блоком анализа может быть наконечник пипетки, например наконечник пипетки с поверхностью захвата или с местом реакции.
Очень часто, в РОС устройстве, таком как описанные здесь системы и устройства, следует учитывать и разумно задавать коэффициент разбавления. Например, в средах, в которых с системой работают неквалифицированные пользователи, необходимо обеспечивать принудительное разбавление пробы.
Как уже было описано здесь выше, устройство для переноса флюида позволяет изменять степень разбавления пробы, чтобы выдавать точные результаты количественного анализа. Например, программируемое устройство для переноса флюида может иметь множество головок для разбавления или последовательного разбавления проб, а также для перемешивания пробы и разбавителя. Устройство для переноса флюида также обеспечивает перемещение флюида в РОС устройствах.
Как уже было описано здесь выше, описанные здесь системы и устройства обладают многими характеристиками гибкости лабораторных устройств в РОС условиях эксплуатации. Например, пробы могут отбираться и подвергаться обработке автоматически в настольных устройстве или системе или имеющих еще меньший размер. Общей характеристикой РОС устройств является достижение различных диапазонов разбавления при проведении множества количественных анализов, причем количественные анализы могут иметь сильно отличающиеся чувствительности или специфичности. Например, в пробе могут быть два аналита, но один аналит имеет высокую концентрацию в пробе, а другой аналит имеет очень низкую концентрацию. Предусмотрено, что описанные здесь системы и устройства позволяют разбавлять пробу до сильно отличающихся уровней, чтобы можно было обнаружить оба аналита. Например, если аналит имеет высокую концентрацию, проба может быть последовательно разбавлена до соответствующего диапазона обнаружения и нанесена на поверхность захвата для обнаружения. В этой же системе или в этом же устройстве, пробу с аналитом при низкой концентрации разбавлять не следует. Таким образом, может быть расширен диапазон количественного анализа предложенных здесь РОС устройств и систем по сравнению с многими известными ранее РОС устройствами.
Устройство для переноса флюида может быть частью системы, которая представляет собой настольный (стендовый) измеритель. Устройство для переноса флюида может иметь множество головок. Любое число головок, которое необходимо для обнаружения множества аналитов в пробе, может быть предусмотрено в устройстве для переноса флюида в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с одним из примеров, устройство для переноса флюида имеет 8 головок, установленных в линию с промежутком друг от друга. В одном варианте, головки имеют конические сопла, которые при помощи прессовой посадки могут быть введены в зацепление с различными наконечниками, такими как описанные здесь блок анализа или блоки отбора пробы. Наконечники могут быть удалены автоматически при помощи измерителя и после использования могут храниться в корпусе устройства. В одном варианте, наконечники для количественного анализа являются прозрачными и аналогичными кювете, внутри которой проводят количественный анализ, сигнал которого может быть обнаружен с использованием фотоприемника, такого как фотоумножитель.
В соответствии с одним из примеров, программируемый процессор системы может подавать команды на устройство для переноса флюида для переноса жидких проб, за счет всасывания или выталкивания жидкости при соответствующем перемещении поршня в замкнутом воздушном пространстве. Как объем перемещаемого воздуха, так и скорость перемещения точно контролируют, например, при помощи программируемого процессора.
Перемешивание проб (или реагентов) с разбавителями (или другими реагентами) может быть осуществлено за счет всасывания перемешиваемых компонентов в общую трубку и затем за счет многократного всасывания существенной фракции объединенного объема жидкости вверх и вниз в наконечник. Растворение сухих реагентов в трубке может быть осуществлено аналогичным образом. Инкубация жидких проб и реагентов с поверхностью захвата, на которой связан реагент захвата (например, антитело), может быть обеспечена за счет всасывания соответствующей жидкости в наконечник и удержания ее в течение заданного времени. Удаление проб и реагентов в описанном устройстве может быть осуществлено за счет выталкивания жидкости в резервуар или в гигроскопическую прокладку. Затем другой реагент может быть введен в наконечник в соответствии с командой или протоколом от программируемого котроллера.
В соответствии с одним из примеров, показанным на фиг.11, жидкость 1111, которая находилась ранее в наконечнике 1101, при ее выталкивании может оставлять тонкую пленку 1113 внутри наконечника 1101. Поэтому в системе используют действие первой (например, самой верхней) порции следующей жидкости 1112 для смывания предыдущей жидкости 1111 из наконечника 1101. Порция 1113 жидкости, загрязненной предыдущей жидкостью, может находиться в верхней части наконечника 1101, где она не взаимодействует с поверхностью 1102 захвата. Поверхностью 1102 захвата может быть заданная область наконечника 1101, выбранная так, что предыдущая жидкость 1111 не вступает в реакцию с поверхностью 1102 захвата; например, как это показано на фиг.11, поверхность 1102 захвата занимает заданный участок цилиндрической части наконечника 1101, который не доходит до бобышки наконечника. Во многих случаях, время инкубации является коротким (например, составляет 10 минут), а загрязненная зона жидкости является относительно длинной (более 1 мм), так что диффузия активных компонентов загрязненной порции 1113 жидкости не происходит достаточно быстро для того, чтобы вступать в реакцию с поверхностью 1102 захвата во время инкубации. В случае многих имеющих высокую чувствительность количественных анализов предъявляется требование удаления одного реагента или требование промывки поверхности захвата (например, в случае антитела обнаружения (detector), которое мечено генератором сигналов количественного анализа). В соответствии с одним из примеров, описанное здесь устройство для переноса флюида системы может обеспечивать промывку за счет введения дополнительных циклов удаления и всасывания при переносе флюида, например, с использованием промывочного реагента, В соответствии с одним из примеров, 4 операции промывки достаточны для того, чтобы концентрация несвязанного антитела обнаружения в контакте с поверхностью захвата снижалась больше чем в 106 раз. Любое антитело, которое неспецифически связано с поверхностью захвата (что в высшей степени нежелательно), также может быть удалено во время этого процесса промывки.
Расширение диапазона количественного анализа может быть достигнуто за счет разбавления пробы. В РОС системах анализа, в которых используют содержащие разбавитель одноразовые патроны, часто имеется практический предел увеличения разбавления. Например, если из кончика пальца получена небольшая проба крови (например, около 20 мкл), которую необходимо разбавить, а максимальный объем разбавителя, который может быть введен в трубку, составляет 250 мкл, то практический предел разбавления всей пробы ориентировочно является 10-кратным. В соответствии с одним из примеров, система может всасывать и меньший объем пробы (например, около 2 мкл), что позволяет получить ориентировочно 100-кратный максимальный коэффициент разбавления. Для многих количественных анализов такие коэффициенты разбавления являются приемлемыми, однако в случае такого количественного анализа, как CRP (описанного здесь в одном из примеров), существует необходимость еще большего разбавления пробы. Основанные на разделении количественные анализы ELISA имеют характерное ограничение способности поверхности захвата связывать аналит (например, ориентировочно несколько сот нг/мл в случае типичного протеинового аналита). Некоторые аналиты присутствуют в крови при концентрациях, составляющих сотни мкг/мл. Даже при 100-кратном разбавлении концентрация аналита может лежать вне диапазона калибровки. В примерном варианте заявленной системы, заявленного устройства и устройства для переноса флюида может быть осуществлено множество разбавлений за счет проведения множества переносов разбавителя в индивидуальный блок анализа или в блок отбора пробы. Например, если концентрация аналита в пробе является очень высокой, то проба может быть разбавлена несколько раз, пока концентрация аналита не будет находиться внутри приемлемого диапазона обнаружения. Описанные здесь системы и способы позволяют обеспечивать точное измерение или оценку разбавлений, чтобы рассчитать исходную концентрацию аналита.
В одном варианте, предложенная здесь система позволяет перемещать жидкую пробу и позволяет перемещать блок анализа. Система может содержать блок нагрева и устройство обнаружения. Чтобы перемещать жидкую пробу, система может осуществлять всасывание или действие типа действия шприца или пипетки. В примерном варианте, устройство для переноса флюида, которое перемещает жидкую пробу, представляет собой пипетку и пипеточную головку системы. Число устройств в виде пипеток, которое требуется в системе, зависит от типа подлежащего обнаружению аналита и от числа проводимых количественных анализов. Действия пипеток в системе могут быть автоматическими или осуществляемыми вручную пользователем.
На фиг.5 показан пример описанных здесь устройства 520 для переноса флюида и системы 500. Устройство для переноса флюида системы может перемещать 8 различных или одинаковых объемов жидкости одновременно, с использованием восьми различных головок 522. Например, патрон (или описанное здесь устройство) 510 содержит восемь блоков 501 анализа. Индивидуальные блоки 501 анализа сконфигурированы в соответствии с типом количественного анализа, проводимого внутри блока 501. Индивидуальные блоки 501 анализа могут потребовать определенного объема пробы. Индивидуальная головка 522 может быть использована для распределения надлежащих количеств пробы в индивидуальный блок 501 анализа. В этом примере, каждая головка 522 соответствует адресуемому индивидуальному блоку 501 анализа.
Механизм 520 устройства для переноса флюида также может быть использован для распределения реагентов от блоков реагентов. Различные типы реагентов включают в себя раствор конъюгата, промывочный раствор и раствор субстрата. В автоматизированной системе платформа 530, показанная на фиг.5, на которой сидит устройство 510, может перемещаться, чтобы перемещать устройство 510 относительно расположения блоков 501 анализа и головок 522, и в соответствии с операциями, необходимыми для проведения количественного анализа. Альтернативно, головки 522 и наконечники 501 или устройство 520 для переноса флюида могут быть перемещены относительно положения устройства 510.
В соответствии с некоторыми вариантами, реагент получают в сухом виде и растворяют его при проведении анализа. Сухими формами могут быть лиофилизированные материалы и нанесенные на поверхность пленки.
Система может иметь держатель для перемещения блоков анализа или наконечников. Держателем может быть вакуумный узел или узел, который может плотно заходить в бобышку наконечника для количественного анализа. Например, средство для перемещения наконечников может перемещаться аналогично перемещению головок устройства для переноса флюида. Устройство также может перемещаться на платформе до положения держателя.
В одном варианте, средство для перемещения наконечников является аналогичным средству для перемещения объема пробы, такому как описанное здесь устройство для переноса флюида. Например, наконечник отбора пробы может плотно заходить в головку пипетки до бобышки на наконечнике. Затем наконечник отбора пробы может быть использован для распределения жидкости по всему устройству и системе. После распределения жидкости наконечник отбора пробы может быть выброшен, а головка пипетки может быть плотно надета на блок анализа, до бобышки на блоке анализа. Затем наконечник для количественного анализа может быть перемещен от одного блока реагента к другому блоку реагента, и реагенты могут быть распределены в блок анализа за счет действия всасывания или действия пипетки, с использованием головки пипетки. Головка пипетки также может производить перемешивание внутри наконечника отбора пробы, блока анализа или блока реагента, за счет действия всасывания или действия шприца.
Система может иметь блок нагрева, предназначенный для нагрева блока анализа и/или для регулирования температуры количественного анализа. Теплота может быть использована в операции инкубации реакции количественного анализа, чтобы ускорить реакцию и уменьшить время, необходимое для операции инкубации. Система может иметь блок нагрева, сконфигурированный для приема блока анализа в соответствии с настоящим изобретением. Блок нагрева может быть сконфигурирован для приема множества блоков анализа от устройства в соответствии с настоящим изобретением. Например, если 8 количественных анализов желательно провести в устройстве, то блок нагрева может быть сконфигурирован для приема 8 блоков анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, блоки анализа могут быть перемещены (введены) в тепловой контакт с блоком нагрева при помощи средства перемещения блоков анализа. Нагревание может быть осуществлено при помощи средств нагрева, известных сами по себе.
Описанная здесь примерная система 600 показана на фиг.6. Система 600 содержит платформу 630 поступательного перемещения, на которую устройство 610 (или патрон в данном примере) устанавливают вручную или автоматически, или за счет комбинации того и другого. Система 600 также содержит блок 640 нагрева, который может быть совмещен с блоками 611 анализа устройства 610. Как это показано на фиг.6, устройство 610 содержит ряды по 8 блоков 611 анализа и множество соответствующих блоков 612 реагентов, причем блок 640 нагрева также содержит область 641, в которой по меньшей мере 8 блоков могут нагреваться одновременно. В каждой из областей 641 нагрева могут быть одинаковые или разные температуры для каждого из индивидуальных блоков 611 анализа, в соответствии с типом проводимого количественного анализа или типом подлежащего обнаружению аналита. Система 600 также содержит устройство обнаружения (такое как фотоумножитель) 650 для обнаружения сигнала от блока 611 анализа, который несет информацию относительно аналита в пробе.
В одном варианте предусмотрен датчик для локализации блока анализа относительно устройства обнаружения при проведении количественного анализа.
В одном варианте, устройство обнаружения представляет собой считывающее устройство, в корпусе которого расположен узел обнаружения для обнаружения сигнала, созданного за счет по меньшей мере одного количественного анализа в устройстве. Узел обнаружения может быть расположен над устройством или может иметь другую ориентацию относительно устройства, на основании, например, типа проводимого количественного анализа и использованного механизма обнаружения. Узел обнаружения может быть перемещен для создания связи с блоком анализа, или блок анализа может быть перемещен для создания связи с узлом обнаружения.
Во многих случаях в качестве устройства обнаружения используют фотоприемник. В качестве неограничительных примеров фотоприемников можно привести фотодиод, фотоумножитель (ФЭУ), детектор фотонов, лавинный фотодиод или прибор с зарядовой связью (ПЗС). В соответствии с некоторыми вариантами, может быть использован pin диод. В соответствии с некоторыми вариантами, pin диод может быть объединен с усилителем для создания устройства обнаружения, имеющего чувствительность, сопоставимую с чувствительностью ФЭУ. Некоторые описанные здесь количественные анализы могут возбуждать люминесценцию. В соответствии с некоторыми вариантами, обнаруживают хемилюминесценцию. В соответствии с некоторыми вариантами, узел обнаружения может иметь множество волоконно-оптических кабелей, пучок которых подключен к ПЗС датчику или к матрице ФЭУ. Жгут оптических волокон может состоять из отдельных волокон, или множество небольших волокон могут быть сплавлены вместе для образования жгута. Такие жгуты имеются в продаже, причем их легко состыковать с ПЗС датчиками.
Устройство обнаружения также может иметь источник света, такой как лампа накаливания или светоизлучающий диод (СИД). Источник света служит для подсветки (места проведения) количественного анализа, чтобы обнаружить результаты. Например, количественный анализ может быть флуоресцентным количественным анализом или поглощательным количественным анализом, что обычно используют в количественных анализах нуклеиновой кислоты. Устройство обнаружения также содержит оптику для ввода излучения от источника света в количественный анализ, такую как линза или волоконная оптика.
В соответствии с некоторыми вариантами, система обнаружения может иметь не оптические датчики для обнаружения специфических параметров субъекта. Такими датчиками могут быть датчики температуры, проводимости, потенциометрические датчики и амперометрические датчики, которые используют для обнаружения окисленных или восстановленных химических соединений, например О2, Н2О2 и I2, или же окисленных или восстановленных органических соединений.
Устройство и система после изготовления могут быть отгружены конечному пользователю, совместно или индивидуально. Устройство или система в соответствии с настоящим изобретением могут быть упакованы вместе с инструкцией по эксплуатации. В одном варианте, система в соответствии с настоящим изобретением является общей для всех типов количественных анализов, проводимых в различных устройствах. Так как компоненты устройства могут быть модульными, пользователь нуждается только в одной системе и в различных устройствах или блоках анализа или блоках реагентов для проведения множества количественных анализов в месте ухода за больным. В этом контексте, система может быть повторно использована с множеством устройства, однако могут потребоваться датчики как в устройстве, так и в системе, чтобы обнаруживать, например, изменения давления или температуры во время отгрузки. Во время отгрузки изменения давления или температуры могут влиять на характеристики различных компонентов данной системы, однако датчики, установленные в устройстве или системе, позволяют связать эти изменения, например, с внешним устройством, чтобы могли быть сделаны подстройки во время калибровки или во время обработки данных на внешнем устройстве. Например, если температура флюидного устройства изменилась на некоторую величину во время отгрузки, то датчик, расположенный в устройстве, может обнаруживать это изменение и передавать соответствующую информацию в систему, когда пользователь вставляет устройство в систему. Для осуществления этих задач в системе может быть предусмотрено дополнительное устройство обнаружения (датчик), или такое устройство может быть встроено в другой компонент системы. В соответствии с некоторыми вариантами, информация может быть передана с использованием радиосвязи в систему или во внешнее устройство, такое как персональный компьютер или дисплей. Аналогично, установленный в системе датчик может обнаруживать аналогичные изменения. В соответствии с некоторыми вариантами, желательно также иметь датчик в отгрузочной упаковке, вместо датчика в компонентах системы или в дополнение к нему. Например, неблагоприятные условия могут приводить к выходу из строя патрона анализа или системы, однако указанный датчик может исключить повышение температуры выше максимального допустимого уровня или исключить нарушение целостности патрона за счет проникновения влаги.
В одном варианте, система содержит узел связи, который позволяет передавать и принимать информацию от внешнего устройства при помощи беспроводной связи. В такой беспроводной связи могут быть использованы технологии Bluetooth или RTM. Могут быть использованы различные способы связи, такие как кодовый вызов с использованием модема, прямая связь, такая как T1, ISDN, или кабельная линия. В соответствии с некоторыми вариантами, беспроводное соединение устанавливают с использованием таких примерных беспроводных сетей, как сотовая сеть, спутниковая сеть или абонентская сеть, GPRS, или локальная система передачи данных, такая как Ethernet или кольцевая сеть с маркерным доступом внутри локальной сети. В соответствии с некоторыми вариантами, информацию кодируют ранее ее передачи по беспроводной сети. В соответствии с некоторыми вариантами, узел связи может иметь беспроводной инфракрасный компонент связи для передачи и приема информации. Система может иметь встроенные графические карты для облегчения индикации информации.
В некоторых вариантах, узел связи может иметь запоминающее устройство (ЗУ), например локализованное ЗУ с произвольной выборкой, в котором может храниться собранная информация. Запоминающее устройство может потребоваться, если информацию не передают в заданный момент времени, например, по причине временного отсутствия связи. Информация может быть объединена с идентификатором устройства в запоминающем устройстве. В соответствии с некоторыми вариантами, узел связи может повторно передавать запомненную информацию по истечении некоторого промежутка времени.
В некоторых вариантах, внешнее устройство имеет связь с узлом связи внутри считывающего устройства. Внешнее устройство может иметь беспроводную связь или физическую связь с системой, но также может иметь связь с третьей стороной, в том числе (но без ограничения) с пациентом, медицинским персоналом, клиницистами, лабораторным персоналом, или с другими лицами в сфере здравоохранения.
Примерные способ и система показаны на фиг.7. В соответствии с примером, показанным на фиг.7, пациент вводит пробу крови в описанное здесь устройство и затем вставляет устройство в считывающее устройство, причем считывающее устройство может быть настольной системой, которая позволяет считывать аналит в пробе крови. Считывающее устройство может быть выполнено в виде описанной здесь системы. Считывающее устройство может быть настольной системой, которая позволяет считывать множество описанных здесь различных устройств. Считывающее устройство или система способны проводить химическую реакцию и обнаруживать или считывать результаты химической реакции. В соответствии с примером, показанным на фиг.7, считывающее устройство автоматизировано в соответствии с протоколом, посланным от внешнего устройства (например, от сервера, который содержит интерфейс пользователя). Считывающее устройство также может посылать результаты химической реакции в сервер и интерфейс пользователя. В примерной системе, пользователь (например, медицинский работник, такой как врач или исследователь) может видеть результаты анализа и может принимать или развивать протокол, использованный для автоматизации системы. Результаты также могут храниться локально (в считывающем устройстве) или в сервере системы. В сервере также могут храниться записи пациента, регистрационный журнал пациента и база данных пациентов.
На фиг.8 показана блок-схема системы для оценки медицинского состояния пациента. Пациент вводит персональные данные и/или результаты измерений от описанных здесь устройства, считывающего устройства и/или системы в базу данных, которая имеется в описанном сервере. Система может быть сконфигурирована для индикации персональных данных на дисплее терминала пациента. В соответствии с некоторыми вариантами, дисплей терминала пациента является интерактивным и пациент может изменять введенные данные. Эта же база данных или другие базы данных содержат данные от других пациентов с аналогичным медицинским состоянием. Данные от других пациентов могут быть данными о протекании процесса, полученными от общественных или частных учреждений. Данные от других пациентов могут быть внутренними данными клинического обследования.
На фиг.8 также показан поток данных от считывающего устройства и поступающих в него данных, который содержит данные пациента, передаваемые в сервер, подключенный по сети общего пользования. Сервер может управлять данными или просто передавать данные на терминал пользователя. Данные пациента также могут быть введены в сервер отдельно, а именно могут быть введены данные относительно медицинского состояния, которые хранятся в базе данных. На фиг.8 также показан дисплей терминала пользователя и поток информации для медицинского персонала или пользователя. Например, с использованием системы, показанной на фиг.8, пациент дома может вводить пробу телесной жидкости в описанный здесь патрон в соответствии с настоящим изобретением и вставлять его в описанные здесь систему или считывающее устройство. Пациент может видеть данные, полученные от системы, на дисплее терминала пациента, и/или может изменять данные или вводить новые данные. Затем данные от пациента проходят по сети общего пользования, такой как Интернет, например, в кодированном виде, и поступают в сервер, который содержит интерфейс сети и процессор, причем сервер расположен в вычислительном центре или в клиническом испытательном центре. Сервер может использовать данные медицинского состояния для обработки и понимания полученных от пользователя данных, а затем может посылать результаты по сети общего пользования на терминал пользователя. Терминал пользователя может находиться в медицинском кабинете или в лаборатории, и может иметь дисплей для индикации результатов анализа и обработки данных пациента медицинским персоналом. В этом примере, медицинский персонал может получать результаты и анализы пробы от пациента, полученные за счет испытания, которое пациент провел в другом месте, например у себя дома. Могут быть использованы и другие варианты и примеры описанных здесь систем и компонентов систем.
В соответствии с некоторыми вариантами, внешним устройством может быть компьютерная система, сервер или другое электронное устройство, позволяющее хранить информацию или производить обработку информации. В соответствии с некоторыми вариантами, внешнее устройство содержит одну или несколько компьютерных систем, один или несколько серверов или одно или несколько других электронных устройств, позволяющих хранить информацию или производить обработку информации. В соответствии с некоторыми вариантами, внешнее устройство может иметь базу данных с информацией относительно пациента, например (но без ограничения) с медицинскими записями или историей болезни пациента, с записями клинических испытаний или с записями преклинических испытаний. Внешнее устройство может хранить протоколы, исполняемые в системе, которые могут быть переданы в узел связи системы, когда он получил идентификатор, указывающий, какое устройство было вставлено в систему. В соответствии с некоторыми вариантами, протокол может зависеть от идентификатора устройства. В соответствии с некоторыми вариантами, внешнее устройство хранит несколько протоколов для каждого устройства. В соответствии с другими вариантами, информация относительно пациента во внешнем устройстве включает в себя несколько протоколов. В некоторых случаях, внешний сервер хранит математические алгоритмы для обработки отсчетов фотонов, принятых от узла связи, и использует, в соответствии с некоторыми вариантами, математические алгоритмы для расчета концентрации аналита в пробе телесной жидкости.
В соответствии с некоторыми вариантами, внешнее устройство может иметь один или несколько покупных серверов, как это хорошо известно специалистам в данной области. Каждый сервер может обеспечивать выравнивание нагрузки, управление задачами и имеет емкость резервной памяти, которую используют в случае отказа одного или нескольких серверов или других компонентов внешнего устройства, чтобы повысить коэффициент готовности сервера. Сервер также может быть реализован в виде распределенной сети блоков хранения и обработки информации, что само по себе известно, причем обработку данных в соответствии с настоящим изобретением производят на рабочих станциях, таких как компьютеры, за счет чего исключается необходимость использования (отдельного) сервера.
Сервер может иметь базу данных и может подвергать обработке данные системы. База данных может постоянно находиться внутри данного сервера или может постоянно находиться в другом сервере системы, к которому имеет доступ данный сервер. Так как информация в базе данных может содержать секретную информацию, может быть обеспечена безопасность системы, не позволяющая незарегистрированному пользователю иметь доступ в базу данных.
Одним из преимуществ некоторых описанных здесь характеристик является то, что информация может быть передана от внешнего устройства назад, не только в узел считывающего устройства, но и в другие части системы или в другие внешние устройства, в том числе, например, (но без ограничения) в "карманный" компьютер (PDA) или на сотовый телефон. Некоторые виды связи могут быть осуществлены при помощи сети с беспроволочной связью, как уже было указано здесь выше. В соответствии с некоторыми вариантами, вычисленная концентрация аналита или другая касающаяся пациента информация может быть послана, например, (но без ограничения) медицинскому персоналу или пациенту.
Таким образом, данные, полученные за счет заявленных устройств и систем, могут быть использованы для осуществления анализа тренда концентрации аналита у пациента.
Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что результаты количественного анализа могут быть практически немедленно переданы любой третьей стороне, которая может получать выгоду от полученных результатов. Например, после определения концентрации аналита во внешнем устройстве она может быть передана пациенту или медицинскому персоналу, которые могут предпринять дополнительные действия. Операция передачи информации третьей стороне может быть осуществлена при помощи беспроводной связи, как уже было указано здесь выше, например, за счет передачи данных на мобильное устройство третьей стороны, так что третья сторона может получать результаты количественного анализа фактически в любое время и в любом месте. Таким образом, в сценарии с нехваткой времени контакт с пациентом может быть осуществлен немедленно, если требуется срочное медицинское действие.
За счет обнаружения устройства на основании идентификатора, связанного с флюидным устройством после его введения в систему, система позволяет загружать специфические для флюидного устройства протоколы от внешнего устройства и исполнять их. В соответствии с некоторыми вариантами, внешнее устройство может хранить множество протоколов, связанных с системой или связанных с конкретным пациентом или группой пациентов. Например, когда идентификатор передают по связи во внешнее устройство, программа во внешнем устройстве может получать идентификатор. После получения идентификатора, программные средства во внешнем устройстве, такие как база данных, могут использовать идентификатор для идентификации протоколов, которые хранятся в базе данных, связанной с идентификатором. Если с идентификатором связан только один протокол, то тогда, например, база данных может выбирать протокол и программные средства во внешнем устройстве и затем может передавать протокол в узел связи системы. Возможность использования протоколов, специфическим образом связанных с устройством, позволяет использовать любой компонент устройства в соответствии с настоящим изобретением в единственной системе, так что фактически любой представляющий интерес аналит может быть обнаружен в единственной системе.
В соответствии с некоторыми вариантами, множество протоколов могут быть связаны с единственным идентификатором. Например, если является предпочтительным обнаружение одного аналита пациента один раз в неделю, а другого аналита у этого же пациента два раза в неделю, то протоколы во внешнем устройстве, связанные с идентификатором, также могут быть связаны с разными днями недели, так что когда идентификатор обнаружен, программа во внешнем устройстве может выбирать соответствующий протокол, который связан с определенным днем недели.
В соответствии с некоторыми вариантами, пациент может иметь множество заявленных устройств, используемых для обнаружения различных аналитов. Пациент, например, может использовать различные устройства в разные дни недели. В соответствии с некоторыми вариантами, программа во внешнем устройстве, связывающая идентификатор с протоколом, может содержать процесс сравнения текущего дня с днем использования устройства, например, на основании клинического обследования. Если, например, два дня недели не являются одинаковыми, то внешнее устройство может с использованием беспроводной связи уведомить пациента, с использованием любого из описанных здесь способов или других известных способов, о том, что неправильное устройство вставлено в систему, а также о том, какое правильное устройство нужно использовать в этот день. Этот пример является только пояснительным и легко может быть распространен, например, на случай, когда уведомляют пациента о том, что устройство не было использовано в нужное время дня.
В системе также может быть использован способ подключения к сети для оценки медицинского состояния пациента. Система передачи информации может иметь или не иметь считывающее устройство для считывания данных пациента. Например, если данные биомаркера получены при помощи микрофлюидного РОС устройства, то тогда показатели, связанные с различными индивидуальными биомаркерами, могут быть считаны при помощи этого устройства или другого отдельного устройства. Другим примером считывающего устройства является система со штрихкодом, позволяющая сканировать данные пациента, которые были введены в электронную медицинскую запись или в карту терапевта. Еще одним примером считывающего устройства является база данных электронной записи пациента, из которой данные пациента могут быть непосредственно получены при помощи сети связи. В настоящее время эффективность специфических лекарственных средств можно оценить в реальном масштабе времени, что позволяет оправдать расходы на терапию.
Несоблюдение режимов лечения, в том числе заданных за счет клинического обследования, может серьезно понизить эффективность лечения. Поэтому, в соответствии с некоторыми вариантами, заявленная система может быть использована для контроля соблюдения режимов лечения пациентом и уведомления пациента или медицинского персонала о несоблюдении режимов. Например, если пациент, который принимает лекарственное средство, что является частью плана медицинского лечения, производит отбор пробы телесной жидкости для проведения описанного здесь количественного анализа, и при проведении анализа система обнаруживает, например, повышенный уровень концентрации метаболита по сравнению с известным профилем, это может свидетельствовать о (самовольном) приеме множества доз лекарственного средства. Пациент или медицинский персонал могут быть уведомлены о таком несоблюдении режимов лечения при помощи средств беспроводной связи, например, в том числе (но без ограничения) при помощи мобильного устройства, такого как "карманный" компьютер или мобильный телефон. Указанный известный профиль может храниться в описанном здесь внешнем устройстве.
В одном варианте, система может быть использована для идентификации субпопуляций пациентов, для которых терапия является благоприятной или вредной. За счет этого лекарственные средства с изменяющейся токсичностью, имеющиеся в продаже, будут назначаться только тем пациентам, для которых они не являются вредными.
Способы
Устройства и способы в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают эффективное средство обнаружения в реальном масштабе времени аналитов, присутствующих в телесной жидкости пациента. Заявленные способы обнаружения могут быть использованы в самых разных обстоятельствах, в том числе при идентификации и квантификации (количественном определении) аналитов, которые связаны со специфическими биологическими процессами, физиологическими состояниями, расстройствами (нарушениями) или стадиями расстройств, или со стадиями терапии. Как таковые, указанные устройства и способы имеют широкий спектр применения, например, для лекарственного скрининга, диагностики заболевания, филогенетической классификации, отцовской и судебно-медицинской идентификации, начала и повтора заболевания, индивидуальной реакции на лечение различных групп населения и для мониторинга терапии. Предложенные здесь устройства и системы также особенно полезны для оценки преклинической и клинической стадии терапии, для улучшения соблюдения режима медицинского лечения пациентом, мониторинга эритроцитов, связанных с назначенным лекарством, для развития индивидуализированной медицины, что позволяет перевести проверку крови из центральной лаборатории в проверку на дому пациента. Устройство также может быть использовано на базе рецепта (prescription basis), используемого фармацевтическими компаниями для мониторинга терапевтических средств после получения разрешения на их применение.Таким образом, в соответствии с одним вариантом настоящего изобретения, предлагается способ обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, который предусматривает введение (подачу) пробы крови в устройство или систему в соответствии с настоящим изобретением, создание условий для реагирования указанной пробы внутри по меньшей мере одного блока анализа, и обнаружение указанного различимого сигнала, генерируемого за счет указанного аналита в пробе крови.
На фиг.1 показан примерный вариант устройства в соответствии с настоящим изобретением, которое содержит по меньшей мере один блок анализа и по меньшей мере один блок реагента. Блоки анализа (например, выполненные как наконечники отбора пробы и наконечники для калибровки на фиг.1) могут иметь поверхность захвата, а блоки реагентов могут содержать такие средства, как конъюгаты, промывочные растворы и субстраты. Примерное устройство, показанное на фиг.1, также содержит наконечник для сбора пробы цельной крови, наконечник для отбора плазмы крови, лунку для приема крови, лунку для разделения плазмы крови, наконечник для осушения или впитывающую (гигроскопическую) прокладку, лунку для разбавления, лунку для разбавленной плазмы крови или лунку для разбавителя плазмы крови, а также области хранения отработавших наконечников.
В одном варианте, способ предусматривает осуществление количественного анализа со связанным ферментом иммуносорбентом (ELISA). В соответствии с одним из примеров, описанным в этом параграфе, пробу подают в блок отбора пробы описанного здесь устройства. Устройство затем вставляют в систему, причем система обнаруживает тип введенного устройства или патрона. Система затем может устанавливать связь с внешним устройством для приема набора команд или протокола, что позволяет системе осуществлять желательный количественный анализ или количественные анализы патрона (содержимого патрона). Протокол может быть послан в программируемый процессор устройства для переноса флюида системы. В соответствии с одним из примеров, устройство для переноса флюида входит в зацепление с наконечником пробы патрона, отбирает некоторый объем пробы из блока отбора пробы и перемещает его в блок предварительной обработки, где удаляют эритроциты. Затем может быть произведено всасывание пробы плазмы крови в наконечник для плазмы крови или в другой наконечник, для количественного анализа при помощи устройства для переноса флюида, в соответствии с протоколом. В наконечник, содержащий плазму крови, затем может быть введен разбавитель, чтобы разбавить пробу в соответствии с проводимыми количественными анализами. Множество различных разбавлений может быть осуществлено за счет использования последовательных разбавлений пробы. Например, каждый наконечник для количественного анализа или блок анализа может содержать пробу с различным разбавлением. После всасывания пробы в блок анализа при помощи устройства для переноса флюида, блок анализа затем может быть инкубирован пробой, чтобы создать условия для прикрепления любого присутствующего заданного аналита к поверхности захвата. Описанные в этом примере инкубации могут быть проведены при комнатной температуре в течение заданного периода времени, например, в течение 10 минут, или могут быть проведены при нагревании описанного здесь устройства системы. Блок анализа может быть введен в зацепление с блоком реагента, содержащим реагент, соответствующий проводимому количественному анализу в каждом индивидуальном блоке анализа, который имеет поверхность захвата для такого количественного анализа. В этом примере, первым реагентом является раствор для обнаружения при проведении анализа ELISA, например, который содержит антитело, такое как меченое анти-протеином антитело, отличающееся от поверхности захвата. Раствор для обнаружения затем удаляют из блока анализа и всасывают промывочный раствор в блок анализа для удаления любого избытка раствора для обнаружения. Может быть использовано множество операций промывки. Финальным добавляемым реагентом является субстрат фермента, который производит связывание раствора для обнаружения с хемилюминесценцией. Затем субстрат фермента удаляют из блока анализа и результаты анализа считывают при помощи устройства обнаружения системы. В каждой описанной здесь операции могут быть проведены необходимые описанные инкубации. В этом примере, весь процесс после установки патрона в систему является автоматическим и протекает в соответствии с протоколом или набором команд, вводимых в программируемую систему.
Один примерный способ начинают вводом пробы крови в лунку для крови. Проба затем может быть отобрана наконечником для отбора и введена в лунку для отделения плазмы крови. Альтернативно, кровь может быть непосредственно введена в лунку, которая содержит сепаратор крови. Например, отделение плазмы крови может быть осуществлено при помощи различных описанных здесь способов. В этом примере, отделение плазмы крови может быть осуществлено с использованием намагничиваемых шариков и антител, чтобы удалить компоненты крови, которые не являются плазмой крови. Плазма крови затем может быть перенесена при помощи наконечника отбора плазмы крови, чтобы не загрязнять пробу цельной кровью с наконечника отбора крови. В этом примере, наконечник отбора плазмы крови может отбирать заданное количество разбавителя для разбавления пробы плазмы крови. Разбавленную пробу плазмы крови затем распределяют в блоки (наконечники) анализа для связывания с поверхностью захвата. Блоки анализа могут быть инкубированы для создания условий для протекания реакции на поверхности захвата. Блок анализа затем может быть использован для сбора конъюгата для связывания с реакцией в блоке анализа. Конъюгат может иметь составную часть, которая позволяет обнаруживать представляющий интерес аналит при помощи устройства обнаружения, такого как фотоприемник. После добавления конъюгата в блок анализа, реакция может быть инкубирована. В примерном способе использования примерного устройства, показанного на фиг.1, блок реагента, содержащий промывочный раствор для конъюгата, затем вводят в контакт с блоком анализа для удаления любого избытка конъюгата, который может помешать обнаружению аналита. После промывки избытка конъюгата, в блок анализа может быть добавлен субстрат для обнаружения. Кроме того, в соответствии с одним из примеров, показанным на фиг.1, в данном способе может быть использован блок (наконечник) калибровки, который используют во всех описанных в этом параграфе операциях, за исключением отбора и распределения пробы. Обнаружение и измерения с использованием блока калибровки могут быть использованы для калибровки обнаружения и измерений аналита в пробе. Далее описаны другие процессы и способы, аналогичные описанным в этом примере.
Любые телесные жидкости, которые могут содержать представляющий интерес аналит, могут быть использованы для анализа в системе или устройстве в соответствии с настоящим изобретением. Например, во входной лунке или блоке отбора пробы в соответствии с одним из примеров, показанным на фиг.1, можно собирать и хранить любой тип обычно используемых телесных жидкостей, в том числе (но без ограничения) кровь, сыворотку крови, слюну, мочу, гастрические и дигестионные флюиды, слезы, кал, сперму, вагинальную жидкость, интерстициальные жидкости, полученные из опухолевой ткани, и цереброспинальную жидкость. В одном варианте, телесная жидкость представляет собой кровь, которая может быть отобрана из кончика пальца. В одном варианте, проба телесной жидкости представляет собой пробу плазмы крови.
Телесная жидкость может быть отобрана у пациента и распределена в устройстве при помощи различных средств, в том числе (но без ограничения) при помощи трубки, инъекции или пипетки. В одном варианте, ланцет прокалывает кожу и отбирает пробу с использованием, например, силы тяжести, капиллярного действия, всасывания или вакуума. Ланцет может быть частью устройства или частью системы, или отдельным компонентом. При необходимости, ланцет может быть приведен в действие при помощи различных механических, электрических, электромеханических или любых других известных механизмов приведения в действие, или любой их комбинации. В другом варианте, никакой активный механизм не требуется, так как сам пациент может вводить телесную жидкость в устройство, например, когда вводят пробу слюны. Набранный флюид может быть помещен в лунку или блок для сбора пробы устройства. В соответствии с некоторыми вариантами, пользователь приводит в действие ланцет и капиллярную трубку для сбора пробы внутри устройства.
Объем телесной жидкости, используемый в описанном здесь способе или устройстве, обычно составляет ориентировочно меньше чем 500 мкл, и может составлять ориентировочно от 1 до 100 мкл. При необходимости проба от 1 до 50 мкл, от 1 до 40 мкл, от 1 до 30 мкл, от 1 до 10 мкл или даже от 1 до 3 мкл может быть использована для обнаружения аналита с использованием заявленного флюидного устройства. В одном варианте, объем пробы составляет 20 мкл.
В одном варианте, объем телесной жидкости, используемой для обнаружения аналита с использованием заявленных устройств, систем или способов, равен объему одной капли жидкости. Например, одна капля крови из уколотого пальца может образовать пробу телесной жидкости для анализа с использованием устройства, системы или способа в соответствии с настоящим изобретением.
В соответствии с некоторыми вариантами, телесные жидкости используют непосредственно для обнаружения аналитов, присутствующих в телесной жидкости, без дополнительной обработки. Однако при необходимости может быть проведена предварительная обработка телесных жидкостей до проведения анализа в устройстве. Выбор вида предварительной обработки зависит от типа использованной телесной жидкости и/или от природы исследуемого аналита. Например, когда аналит присутствует при низком уровне в пробе телесной жидкости, проба может быть концентрирована при помощи любого обычного средства, чтобы повысить концентрацию аналита. Способы повышения концентрации аналита включают в себя (но без ограничения) сушку, выпаривание, центрифугирование, седиментацию, осаждение и амплификацию. Когда аналитом является нуклеиновая кислота, она может быть экстрагирована с использованием различных литических ферментов или химических растворов, или с использованием полимеров для связывания нуклеиновой кислоты, в соответствии с инструкциями фирм-производителей. Когда аналитом является молекула на поверхности или внутри клетки, экстрагирование может быть осуществлено с использованием различных литических ферментов, в том числе (но без ограничения) антикоагулянтов, таких как этилендиаминтетраацетат или гепарин, денатурированный детергент, такой как SDS, или не денатурированный детергент, такой как Thesit, деоксилат натрия, тритон Х-100 и tween-20.
В одном варианте, пациент отбирает пробу телесной жидкости при помощи шприца. Проба может быть введена в шприц через волосную (капиллярную) трубку. В варианте измерения аналита в пробе крови, пациент прокалывает кончик пальца и касается внешнего края стеклянной капиллярной трубки, так чтобы произвести всасывание крови за счет капиллярного действия и ввести необходимый объем крови в капиллярную трубку. В некоторых случаях, объем пробы известен. В соответствии с некоторыми вариантами, объем пробы лежит в диапазоне ориентировочно 5-20 мкл, или же это может быть другой подходящий диапазон.
В другом варианте, способ и систему используют для получения пробы плазмы крови, главным образом не содержащей эритроцитов. При проведении количественного анализа, аналиты часто содержатся в плазме крови, а эритроциты могут помешать реакции.
При измерении пробы крови, представляющие интерес аналиты часто находятся в сыворотке крови или в плазме крови. Для клинических целей, часто необходимо связать окончательную концентрацию множества испытаний крови с концентрацией сыворотки крови или плазмы крови в разбавленной пробе. Во многих случаях, сыворотка крови или плазма крови представляют собой предпочтительную контрольную среду в лаборатории. Две операции могут потребоваться ранее проведения количественного анализа, а именно, разбавление пробы и удаление эритроцитов. Пробы крови могут иметь существенно отличающиеся объемы, занимаемые эритроцитами (при изменении гематокрита ориентировочно 20-60%). Более того, в устройстве, в месте ухода за больным, когда систему анализа использует не квалифицированный персонал, объем полученной пробы может не соответствовать необходимому объему. Если не произвести изменение этого объема, то это может привести к ошибке в измеренных концентрациях аналитов.
В соответствии со связанным, но отдельным вариантом осуществления, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ отбора плазмы крови из пробы крови, который предусматривает перемешивание пробы крови в присутствии намагничиваемых частиц в блоке отбора пробы, причем намагничиваемые частицы содержат поверхность захвата антитела для связывания не плазменных порций пробы крови, и наложение магнитного поля поверх зоны сбора плазмы крови, для перемешивания пробы крови, чтобы получить суспензию не плазменных порций пробы крови поверх зоны сбора плазмы крови, за счет чего отбирают плазму из пробы крови.
Для обработки проб крови, устройство или система в соответствии с настоящим изобретением может иметь магнитный реагент, который связывает эритроциты и позволяет произвести магнитное удаление эритроцитов из плазмы крови. Реагент может иметь лиофилизированную форму или может иметь вид жидкой дисперсии. Реагент, содержащий намагничиваемые частицы (например, размером около 1 мкм), может быть покрыт антителом антигена эритроцита или молекулы адаптера. В соответствии с некоторыми вариантами, реагент также содержит антитела, несвязанные с антигенами поверхности эритроцита, которые могут быть немечеными или мечеными долей адаптера (такой как биотин, дигоксигенин или флуоресцеин). В варианте анализа пробы крови, эритроциты в разбавленной пробе совместно агглютинируют с намагничиваемыми частицами, добавленными за счет фазы раствора антитела. Альтернативно, лектин, который идентифицирует углевод поверхности эритроцита, может быть использован в качестве агента совместной агглютинации. Иногда используют комбинацию агентов совместной агглютинации. Иногда используют также комбинации агентов агглютинации эритроцитов. Альтернативно, устройство в соответствии с настоящим изобретением может иметь фильтр крови, такой как прокладка из стекловолокна, помогающая отделению эритроцитов из пробы крови.
Когда кровь перемешивают с магнитным реагентом, может происходить совместная агглютинация, в которой многие, если не все, эритроциты образуют смешанный агглютинат с намагничиваемыми частицами. Процесс растворения и перемешивания реагента осуществляют за счет многократного всасывания с использованием наконечника в соответствии с настоящим изобретением или наконечника в виде пипетки. После образования намагничиваемой массы, эта масса может быть отделена от плазмы крови за счет использования магнита, который удерживает массу на месте во время выхода плазмы крови из наконечника. В одном варианте, плазма крови выходит из наконечника самотеком в вертикальном направлении, пока магнит удерживает массу на месте. В другом варианте, плазма крови выходит из наконечника за счет приложения вакуума или давления, пока масса удерживается внутри наконечника. Плазма крови может быть введена в лунку, в другой наконечник или в блок анализа в соответствии с настоящим изобретением.
Пример способа отделения плазмы крови в соответствии с настоящим изобретением показан на фиг.9А-9Е. На фиг.9А показано, что пробу 901 цельной крови всасывают в описанный здесь наконечник 910 отбора пробы, например, в объеме около 20 мл. Затем пробу 901 цельной крови вводят в разделительную лунку 920 (например, в лунку, которая содержит намагничиваемые шарики или частицы) примерного устройства. На фиг.9В показан способ суспендирования и перемешивания магнитного реагента в пробе 902 цельной крови в разделительной лунке (например, реагента, содержащего круглые магнитные частицы и свободные связующие молекулы). На фиг.9С показана воздушная пробка 930 объемом 10 мкл, которая может быть использована для исключения потери материала из наконечника 910. Смесь 902 пробы цельной крови и магнитного реагента инкубируют в течение нескольких секунд (например, от 60 до 180 секунд), чтобы провести реакцию агглютинации.
На фиг.9D показано приложение магнитного поля 940 к смеси 902 пробы цельной крови и магнитного реагента. Магнитное поле 940 может быть приложено при помощи магнитного кольца 942, встроенного в систему, или при помощи других известных магнитных средств. Магнитное поле 940 притягивает любые частицы, которые прилипли к магнитному реагенту. За счет этого, плазма 903 крови, которая не прилипает к магнитному реагенту, может быть отделена от не плазменных порций пробы цельной крови.
На фиг.9Е показан способ распределения пробы 903 плазмы крови, полученной за счет описанного разделения за счет магнитного реагента, в лунку или блок 950 описанного устройства. Проба 903 плазмы крови также может быть введена в наконечник или блок анализа, а также в любую другую часть устройства для количественного анализа, что известно специалистам в данной области. На фиг.9Е показано магнитное поле 940, которое перемещается вместе с наконечником 910 при распределении пробы 903 плазмы крови. В этом примере, отбирают от 5 до 8 мкл плазмы крови из 20 мкл пробы цельной крови. С использованием способа отделения плазмы крови в соответствии с настоящим изобретением, от 1 до 99% пробы цельной крови образуют плазму крови, которую можно отделить. В одном варианте, от 25 до 60% объема пробы цельной крови образуют плазму крови, которую можно отделить.
Для завершения описанного способа могут быть использованы другие примерные операции. Для перемещения пробы плазмы крови в другую лунку или другой блок, может быть использован капиллярный наконечник сбора плазмы крови (которым можно управлять при помощи роботизированной системы или любой другой системы в соответствии с настоящим изобретением), позволяющий собирать пробу плазмы крови за счет капиллярного действия и силы всасывания. Другой операцией может быть разбавление пробы плазмы крови разбавителем. Заданный объем разбавленной пробы плазмы крови затем можно отбирать при помощи соответствующего наконечника. После этого, разбавленная проба плазмы крови может быть перемешана и введена в лунку или блок устройства, для распределения в один или множество блоков анализа устройства в соответствии с настоящим изобретением. Проба также может быть распределена в устройство другого типа, такое как титрационный микропланшет, как это хорошо известно специалистам в данной области.
Примерный способ, показанный на фиг.9А-9Е, может быть использован с другими устройствами и системами, которые отличаются от описанных здесь. Например, наконечник для переноса флюида может содержать агглютинированную массу, а плазма крови может находиться в титрационном микропланшете. Другие известные устройства и системы, как это хорошо известно специалистам в данной области, могут быть использованы также для осуществления отделения плазмы крови.
Проба телесной жидкости также может быть разбавлена иным образом, например, с использованием устройства для отбора пробы, позволяющего произвести разбавление. Корпус устройства для отбора пробы может иметь камеру. В этой камере, между двумя подвижными уплотнительными прокладками, может находиться объем разбавителя. В соответствии с предпочтительным вариантом, объем разбавителя является заданным, например, составляет ориентировочно от 50 мкл до 1 мл, а преимущественно ориентировочно от 100 мкл до 500 мкл.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предлагается способ автоматического обнаружения множества аналитов в пробе телесной жидкости, который включает в себя следующие операции: введение пробы телесной жидкости во флюидное устройство, причем флюидное устройство содержит: блок отбора пробы, сконфигурированный для хранения пробы телесной жидкости; матрицу блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа указанной матрицы блоков анализа сконфигурирован для проведения химической реакции, которая дает сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите указанного множества обнаруживаемых аналитов; и матрицу блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента указанной матрицы блоков реагентов содержит реагент. Способ также может предусматривать введение в зацепление индивидуального блока анализа с использованием устройства для переноса флюида. Для продолжения процесса, проба телесной жидкости может быть перенесена из блока отбора пробы в индивидуальный блок анализа с использованием устройства для переноса флюида, а реагент из индивидуального блока реагента может быть перенесен в индивидуальный блок анализа, в результате чего происходит реакция реагента с пробой телесной жидкости, дающая сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите множества подлежащих обнаружению аналитов. В соответствии с некоторыми вариантами, устройство для переноса флюида содержит множество головок, причем индивидуальная головка множества головок сконфигурирована для входа в зацепление с индивидуальным блоком анализа; при этом указанное устройство для переноса флюида содержит программируемое обрабатывающее устройство, сконфигурированное для прямого переноса флюида пробы телесной жидкости из блока отбора пробы и реагента из индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа.
В некоторых случаях, команды, поступающие в программируемое обрабатывающее устройство, задает, например, пользователь, пациент или фирма-изготовитель. Команды могут поступать от внешнего устройства, такого как персональное электронное устройство или сервер. Команда может управлять операцией переноса пробы телесной жидкости в индивидуальный блок анализа. Например, операция переноса пробы телесной жидкости может изменять степень разбавления пробы телесной жидкости в индивидуальном блоке анализа, для того, чтобы получить сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите множества аналитов, подлежащем обнаружению внутри диапазона обнаружения. В некоторых примерах, степень разбавления пробы телесной жидкости позволяет получить сигналы, несущие информацию по меньшей мере о двух индивидуальных аналитах внутри диапазона обнаружения.
Техника распознавания образов может быть использована для определения того, что обнаружение аналита или множества аналитов при помощи описанного здесь способа произведено внутри заданного диапазона или вне него. Например, могут быть отброшены различимые сигналы, если они находятся вне заданного диапазона. Заданный диапазон может быть образован при калибровке флюидного устройства, а также блоков реагентов и блока анализа. Например, диапазон может быть задан при сборке и настройке (just-in-tune fashion) устройства.
В некоторых случаях, если различимый сигнал аналита, обнаруженный при меньшем коэффициенте разбавления или степени разбавления, превышает сигнал при более высоком коэффициенте разбавления, тогда результат, полученный при меньшем коэффициенте разбавления, должен быть отброшен, как недействительный. В большинстве случаев, концентрации аналита в пробах с различными коэффициентами разбавления дают сигналы, которые уменьшаются при повышении степени разбавления. Если этого не происходит, результаты количественного анализа необходимо проверить. Описанные здесь системы, устройства и способы обеспечивают гибкость при проведении контроля качества, которая отсутствует у многих известных ранее РОС устройств. Описанные здесь системы, устройства и способы обладают многими характеристиками, которые необходимы в лабораторных устройствах.
В одном варианте, пробу разбавляют в таком отношении, которое подходит для количественных анализов как с высокой, так и с низкой чувствительностью. Например, коэффициент разбавления пробы разбавителем может лежать в ориентировочном диапазоне 1:10,000-1:1. Устройство позволяет производить разбавление пробы в различных местах или в разных отношениях. Устройство также позволяет производить последовательные разбавления пробы. В соответствии с другими вариантами, последовательное разбавление внутри устройства или системы позволяет разбавлять пробу до отношения 10,000,000,000:1.
В одном из вариантов, содержащая обнаруживаемый аналит проба может быть перемещена из первого местоположения во второе местоположение за счет всасывания или действия шприца или пипетки. Проба может быть втянута в реакционный наконечник за счет капиллярного действия или пониженного атмосферного давления. В соответствии с некоторыми вариантами, пробу перемещают в различные местоположения, в том числе в матрицу блоков анализа устройства в соответствии с настоящим изобретением и в различные лунки в корпусе устройства в соответствии с настоящим изобретением. Процесс перемещения пробы может быть автоматизирован при помощи описанной здесь системы в соответствии с настоящим изобретением.
Блоки анализа и/или содержащие пробу наконечники также могут быть перемещены из первого местоположения во второе местоположение. Процесс перемещения блока анализа или наконечника отбора пробы может быть автоматизирован и может быть осуществлен при помощи заданного пользователем протокола.
В одном варианте, блоки анализа перемещают для отбора реагента из блока реагента в соответствии с настоящим изобретением. Во многих случаях, перемещение блока анализа может быть автоматизировано. Отбор реагента из блока реагента в блок анализа может быть осуществлен за счет всасывания или действия шприца или пипетки.
После ввода пробы в блок анализа, который содержит поверхность захвата, весь блок может быть инкубирован в течение заданного периода времени, чтобы создать условия для реакции между пробой и поверхностью захвата блока анализа. Период времени, необходимый для инкубации реакции, часто зависит от типа проводимого количественного анализа. Процесс может быть автоматизирован при помощи системы в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте, время инкубации составляет от 30 секунд до 60 минут. В другом варианте, время инкубации составляет 10 минут.
Блок анализа также может быть инкубирован при повышенной температуре. В одном варианте, блок анализа инкубируют при температуре в диапазоне ориентировочно от 20 до 70 градусов Цельсия. Блок анализа может быть вставлен в блок нагрева, чтобы повысить температуру блока анализа и/или температуру содержимого блока анализа.
В варианте способа в соответствии с настоящим изобретением, конъюгат добавляют в блок анализа после введения пробы в блок анализа. Конъюгат может иметь молекулу для маркирования аналита, захваченного поверхностью захвата в блоке анализа. Далее описаны примеры конъюгатов и поверхностей захвата. Конъюгатом может быть реагент, который находится внутри блока реагента. Конъюгат может быть распределен в блок анализа за счет всасывания или действия шприца или пипетки. После ввода конъюгата в блок анализа, блок анализа может быть инкубирован, чтобы создать условия для реакции конъюгата с аналитом внутри блока анализа. Время инкубации зависит от типа проводимого количественного анализа или от типа подлежащего обнаружению аналита. Температурой инкубации может быть любая температура, необходимая для протекания реакции.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ калибровки устройства для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости. Устройство может иметь матрицу адресуемых блоков анализа, сконфигурированную для проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии аналита, и матрицу адресуемых блоков реагентов, в которой обращаются к каждому из блоков реагентов, соответствующему одному или нескольким адресуемым блокам анализа в указанном устройстве, так что индивидуальные блоки реагентов калибруют по опорному сигналу соответствующего блока (блоков) анализа, ранее сборки матриц в устройстве. Устройство калибруют путем калибровки блоков анализа и блоков реагентов ранее их установки в устройство. Устройство затем может быть собрано с использованием калиброванных компонентов, что делает устройство, а также способ и систему, в которых используют устройство, модульными компонентами.
Калибровка может быть проведена с использованием предварительного измерения характеристик реагентов для количественного анализа, таких как конъюгаты, ранее сборки блоков анализа и блока реагента в устройство в соответствии с настоящим изобретением. Информация и алгоритмы калибровки могут храниться в сервере, подключенном при помощи беспроводной связи к системе для количественного анализа. Калибровка может быть произведена заранее или ретроспективно, за счет количественных анализов, проведенных в копиях системы в отдельном местоположении, или за счет использования информации, полученной во время использования системы для количественного анализа.
В одном аспекте, контрольный материал может быть использован в устройстве или системе для измерения или проверки степени разбавления пробы телесной жидкости. Например, количественные анализы на базе твердой фазы, такие как ELISA, представляют собой количественный анализ, в котором используют реагент в твердой фазе, контроль качества которого затруднен без разрушения его функции. Описанные здесь системы и способы позволяют определять разбавление, полученное в РОС системе, с использованием одноразового устройства с автоматизированным перемешиванием и/или разбавлением.
В одном варианте, способ предусматривает проведение ретроспективного анализа, например, за счет использования сервера в реальном масштабе времени для анализа данных ранее выдачи результатов. Например, количественный анализ и контрольный количественный анализ могут проводиться одновременно. Контрольный количественный анализ позволяет произвести измерение ожидаемого разбавления пробы. В некоторых примерах, контрольный количественный анализ позволяет проверить разбавление пробы и, таким образом, разбавление пробы для количественного анализа или множества количественных анализов, проводимых внутри системы, которую можно считать точной.
Способ измерения объема жидкой пробы может предусматривать: реагирование известного количества контрольного аналита в жидкой пробе с реагентом, чтобы получить различимый сигнал, несущий информацию о контрольном аналите; сравнение интенсивности указанного различимого сигнала с ожидаемой интенсивностью указанного различимого сигнала, причем ожидаемая интенсивность указанного сигнала несет информацию об ожидаемом объеме жидкой пробы, при этом указанное сравнение позволяет произвести измерение указанного объема указанной жидкой пробы. Во многих случаях, контрольный аналит отсутствует в указанной жидкой пробе в обнаруживаемом количестве.
В одном варианте, способ может дополнительно предусматривать проверку объема указанной жидкой пробы, когда результаты измерения объема пробы составляют ориентировочно меньше 50% ожидаемого объема жидкой пробы.
Например, способ, в котором используют описанные здесь устройство или систему, может дополнительно предусматривать: реагирование пробы телесной жидкости, содержащей заданный аналит, с реагентом, чтобы получить различимый сигнал, несущий информацию о заданном аналите; и измерение количества заданного аналита в пробе телесной жидкости с использованием интенсивности указанного различимого сигнала, несущего информацию о заданном аналите, и измерение указанного объема указанной жидкой пробы. Жидкой пробой и пробой телесной жидкости может быть одна и та же проба. В соответствии с некоторыми вариантами, контрольный аналит не реагирует с заданным аналитом в пробе телесной жидкости, так что отсутствует взаимодействие при обнаружении заданного аналита.
В некоторых случаях, проба жидкости и проба телесной жидкости представляют собой различные пробы. Например, контрольной жидкостью является вода, а пробой телесной жидкости является проба крови или, в другом примере, контрольной жидкостью является проба слюны, а пробой телесной жидкости является проба крови.
Контрольным аналитом может быть (но без ограничения) меченый флуоресцеином альбумин, меченый флуоресцеином IgG, анти-флуоресцеин, анти-дигоксигенин, меченый дигоксигенином альбумин, меченый дигоксигенином IgG, биотинилированные протеины, и IgG не человека. Специалистам в данной области известные и другие примерные контрольные аналиты. В одном варианте, контрольный аналит не содержится в пробе телесной жидкости человека.
Описанная здесь РОС система, сконфигурированная для обнаружения множества аналитов внутри пробы, может иметь возможности для разбавления и перемешивания жидкостей. Во многих случаях, автоматизированная система позволяет использовать или пользователь может использовать контрольный количественный анализ для измерения действительно достигнутого разбавления и коэффициента разбавления в системе калибровки. Например, контрольный аналит никогда не может быть обнаружен в представляющей интерес пробе и высушен в блоке реагента. Известное количество высушеного контрольного аналита может быть перемешано с пробой в блоке реагента. Концентрация аналита может быть измерена для того, чтобы определить объем пробы и любое проведенное разбавление пробы.
В качестве примеров контрольных аналитов для иммунологического анализа можно привести (но без ограничения): меченый флуоресцеином протеин, биотинилироапнный протеин, меченый флуоресцеином, меченый Axlexa™, меченый родамином, меченый красный пигментом Texas Red, иммуноглобулин. Например, маркирование может быть обеспечено за счет по меньшей мере двух гаптенов, связанных с каждой молекулой протеина. В соответствии с некоторыми вариантами, 1-20 гаптенов связаны с каждой молекулой протеина. В соответствии с другим вариантом, 4-10 гаптенов связаны с каждой молекулой протеина. Многие протеины имеют большое число свободных аминогрупп, с которыми могут быть связаны гаптены. Во многих случаях, модифицированные гаптенами протеины являются стабильными и растворимыми. Кроме того, такие гаптены, как флуоресцеин и красный пигмент Texas Red являются достаточно большими и жесткими и позволяют создавать антитела с высоким сродством (например, гаптен является достаточно большим, чтобы заполнить место связывания антитела). В соответствии с некоторыми вариантами, гаптены могут быть прикреплены к протеинам с использованием реагентов, таких как изотиоцианат флуоресцеина и эфир NHS флуоресцеин карбоновой кислоты, чтобы создать контрольные аналиты, в которых опознаваемой при помощи системы количественного анализа частью является гаптен.
В соответствии с некоторыми вариантами, в способе используют высушенный контрольный аналит. В некоторых примерах, высушенный контрольный аналит избегает разбавления пробы, что позволяет сделать контрольный аналит более стабильным. Композиция высушенного контрольного аналита может быть выбрана так, что он быстро и/или полностью растворяется при воздействии жидкой пробы. В соответствии с некоторыми вариантами, контрольным аналитом может быть аналит с высоким сродством с антителами. В некоторых случаях, контрольным аналитом может быть аналит, который не имеет побочной реакции с любым эндогенным компонентом пробы. Кроме того, аналит является дешевым и/или легким в изготовлении. В соответствии с некоторыми вариантами, контрольный аналит является стабильным в течение срока службы описанных здесь устройства или системы. В качестве примерных носителей, используемых для создания аналитов с ковалентно связанными гептанами, можно привести протеины, такие как (но без ограничения) альбумин, IgG и казеин. В качестве примерных полимерных носителей, используемых для создания новых аналитов с ковалентно связанными гептанами, можно привести (но без ограничения) декстран и поливинилпирролидон. В качестве примерных наполнителей, используемых для образования и стабилизации контрольных аналитов, можно привести (но без ограничения) сахарозу, соли и буферные растворы (такие как фосфат натрия и трис хлорид).
Описанные здесь контрольный аналит и способ калибровки могут быть использованы различным образом, в том числе в соответствии с описанными здесь примерами. Например, способ позволяет измерять объем пробы. В соответствии с некоторыми вариантами, способ позволяет измерять разбавление или коэффициент разбавления или степень разбавления пробы. В некоторых случаях, способ позволяет измерять концентрацию контрольного аналита в пробе. В описанных здесь системе или устройстве для обнаружения множества аналитов, измерения по данному способу с использованием контрольного аналита могут быть использованы для проверки измерений заданных аналитов. Например, устройство для переноса флюида с множеством головок может быть использовано для распределения жидкости в множество блоков анализа, в том числе и в контрольный блок. В некоторых случаях полагают, что, при распределении жидкости в множество блоков, индивидуальные блоки получают одинаковые количества жидкости. В соответствии с некоторыми вариантами, описанный здесь способ проверки с контрольным аналитом может быть использован для проверки того, что был отобран или использован правильный объем пробы внутри устройства или системы. В другом варианте, указанный способ может быть использован для проверки объема разбавителя, введенного в пробу. Кроме того, могут быть проверены коэффициент разбавления или степень разбавления. В соответствии с еще одним вариантом, способ проверки с контрольным аналитом может быть использован для проверки того, что правильный объем пробы был распределен в множество блоков.
На фиг.10 показан примерный способ описанного здесь контрольного количественного анализа, в котором используют известное количество контрольного аналита. Блок 1010 ранее введения (сборки) в патрон может быть заполнен раствором 1001, который содержит известную массу контрольного аналита 1002. Жидкость из раствора может быть удалена и блок 1010 высушен, чтобы оставить контрольный аналит 1002 в блоке 1010. Блок 1010 затем может быть вставлен в устройство и направлен для использования. Когда блок 1010 используют и вводят в него пробу или разбавитель 1003 в ожидаемом количестве, проба 1003 перемешивается с высушенным контрольным аналитом 1002 внутри блока 1010 для создания контрольного раствора 1004 с ожидаемой концентрацией. Контрольный раствор 1004 при необходимости может быть разбавлен. В одном варианте, контрольный аналит 1002 может быть обнаружен аналогично обнаружению заданного аналита в устройстве. Измеряют концентрацию контрольного аналита в контрольном растворе 1004. Измерение концентрации может быть использовано для расчета объема пробы 1003, добавленной для создания контрольного раствора 1004. Таким образом, пользователь может сравнивать измеренный объем пробы 1003 с ожидаемым объемом пробы 1003.
В соответствии с одним из примеров, эритроциты могут быть удалены из пробы крови. Однако, если некоторая часть эритроцитов осталась или если эритроциты не удаляют из пробы крови, то способ с контрольным аналитом может быть использован для корректировки влияния эритроцитов в пробе крови. Так как гематокрит может существенно изменяться (например, от 20-60% полного объема пробы), то количество аналита в фиксированном или ожидаемом объеме (v) крови может быть функцией гематокрита (Н выражен здесь в виде десятичной дроби). Например, количество аналита с концентрацией С в плазме крови составляет C*v*(l-H). Таким образом, количество пробы с гематокритом 0.3 в 1.4 раза больше, чем количество пробы с гематокритом 0.5. В примерном варианте, неразбавленная кровь может быть распределена в описанном здесь устройстве и эритроциты могут быть удалены. Затем может быть измерена концентрация контрольного аналита во фракции плазмы крови, чтобы оценить объем пробы плазмы крови и определить гематокрит.
В соответствии с некоторыми вариантами, может потребоваться смыть несвязанный конъюгат с места реакции, чтобы исключить неверное обнаружение несвязанных конъюгатов. Ограничивающей операцией многих иммунологических анализов является операция промывки. Компромисс минимального переноса и высокой чувствительности зависит от удаления промывкой несвязанного конъюгата. Операция промывки может быть сильно ограничена в формате титрационного микропланшета из-за трудности удаления промывочной жидкости из лунки (например, при помощи автоматического средства). Блок анализа устройства и системы в соответствии с настоящим изобретением обладает рядом преимуществ в проведении обработки жидкостей. Одним из преимуществ является повышение отношения сигнал - шум количественного анализа.
Удаление конъюгата может быть затруднено, если конъюгаты прилипают к краям блоков анализа устройства и когда, например, нет избытка промывочного раствора.
Промывка конъюгата может быть осуществлена за счет нагнетания промывочного раствора сверху или всасывания промывочного раствора вверх и удаления жидкости аналогично загрузке пробы. Промывка при необходимости может быть повторена несколько раз.
Когда в количественном анализе используют промывочный буферный раствор, устройство может хранить промывочный буферный раствор в блоках реагентов, и блок анализа может быть введен во флюидную связь с промывкой. В одном варианте, промывочный реагент позволяет удалять за счет промывки ориентировочно до 99,99.9 или 99.999% несвязанного реагента из блоков анализа. Как правило, предпочтительной является высокая промывочная способность, позволяющая получить высокую степень снижения нежелательных фоновых сигналов. Эффективность промывки, которую типично определяют как отношение сигнала от данного количественного анализа к полному значению сигнала, полученного за счет количественного анализа без операции промывки, легко может быть определена при помощи стандартных экспериментов. Обычно является предпочтительным увеличение объема промывочного раствора и времени инкубации, но без снижения сигналов от данного количественного анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, промывку осуществляют с использованием ориентировочно от 50 мкл до 5000 мкл промывочного буферного раствора, а преимущественно, ориентировочно от 50 мкл до 500 мкл промывочного буферного раствора, в течение времени ориентировочно от 10 до 300 секунд.
Кроме того, предпочтительным является использование нескольких циклов промывки небольшими объемами промывочного раствора, которые разделены промежутками времени, когда промывочный раствор не используют. Эта последовательность позволяет осуществить диффузионную промывку, в которой меченые антитела диффундируют со временем в объем промывочного раствора от защищенных частей блока анализа, таких как их края или поверхности, с которыми эти антитела слабо связаны, после чего они могут быть удалены, когда промывочный раствор удаляют от места реакции.
Во многих случаях, последней операцией является распределение субстрата фермента для обнаружения конъюгата при помощи оптических или электрических средств. Далее описаны примеры субстратов.
Например, реагентом в индивидуальном блоке реагента заявленного устройства может быть субстрат фермента для иммунологического анализа. В другом варианте, операция переноса реагента в виде субстрата от индивидуального блока реагента может быть повторена после реакции в месте захвата. Например, субстрат фермента переносят в место реакции и инкубируют. После измерения полученного сигнала количественного анализа, использованный субстрат может быть удален и заменен свежим субстратом, после чего вновь измеряют сигнал количественного анализа. Сигнал, несущий информацию об индивидуальном подлежащем обнаружению аналите при помощи описанной здесь системы, получают с использованием первого и второго введения субстрата. Второй субстрат обычно является таким же, как первый субстрат. В одном варианте, второй субстрат переносят в место реакции от второго блока реагента заявленного устройства. В другом варианте, второй субстрат переносят в место реакции от того же самого блока реагента, что и первый субстрат. Перенос второго субстрата создает вторую реакцию, позволяющую получить второй сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите. Интенсивность исходного сигнала и вторую интенсивность второго сигнала сравнивают, чтобы вычислить окончательную интенсивность сигнала, несущего информацию об индивидуальном аналите, и оценить правильность проведения количественного анализа.
В одном варианте могут быть использованы интенсивности множества сигналов для контроля качества количественного анализа. Например, если сигналы отличаются на 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или больше, то результаты количественного анализа можно игнорировать (отбросить).
В одном варианте, описанный здесь способ предусматривает повторную загрузку пробы и/или конъюгата обнаружения (меченого ферментом антитела) и/или субстрата фермента и пробы, чтобы подтвердить сигнал количественного анализа или провести внутреннюю проверку. Например, можно повторно использовать описанные здесь наконечник для количественного анализа или блок анализа, чтобы проверить функциональную зависимость, и/или чтобы ввести дополнительную пробу или контрольные материалы, чтобы получить второй сигнал.
В некоторых случаях, способ повторной загрузки субстрата в блок фермента может быть осуществлен при помощи описанной здесь системы, которая позволяет автоматически переносить жидкие пробы и реагенты в блоки анализа. В случае некоторых количественных анализов не требуется, чтобы система выдавала результаты немедленно или вовремя, поэтому описанный здесь способ проверки позволяет повысить надежность результатов. Отклик, наблюдаемый после итераций добавки субстрата фермента, может быть использован для проверки исходного отклика или для вычисления восстановления пика.
Проведенные эксперименты показали, что за счет добавления второго субстрата фермента в блок анализа можно поддерживать воспроизводимость результатов. В соответствии с некоторыми вариантами, контрольный способ с использованием блока анализа позволяет провести повторные анализы, которые дают отклик существенно ниже ожидаемого.
При осуществлении любых описанных здесь контрольных способов могут возникать различные ошибки (погрешности). В качестве примеров ошибок количественного анализа можно привести (но без ограничения) погрешности за счет неточного изготовления блока анализа или устройства, за счет неточного всасывания пробы и/или одного или нескольких реагентов, за счет неточной установки блока анализа относительно фотоумножителя при обнаружении, и за счет пропуска блока анализа в устройстве или системе.
В соответствии с некоторыми вариантами настоящего изобретения, предлагается способ получения фармакологических данных, полезных для оценки эффективности и/или токсичности лекарственного средства, на лабораторных животных, с использованием заявленных флюидных устройств или систем.
Когда используют лабораторных животных в преклинической оценке лекарственного средства, часто необходимо умерщвлять животное для отбора количества крови, достаточного для проведения количественного анализа, чтобы обнаружить представляющий интерес аналит. Это вызывает финансовые и этические отрицательные последствия, поэтому предпочтительным является отбор такого количества крови, чтобы лабораторное животное не нужно было умерщвлять. Кроме того, это также позволяет использовать одно и то же животное для испытаний в различные моменты времени, что позволяет произвести более эффективную оценку воздействия лекарства на одно и то же животное. В среднем, например, у мыши отбирают 6-8 мл крови на 100 г веса тела. Преимуществом настоящего изобретения является очень малый объем крови, который требуется для осуществления преклинических испытаний на мышах или других небольших лабораторных животных. В соответствии с некоторыми вариантами, отбирают ориентировочно от 1 мкл до 50 мкл крови. В одном из вариантов, отбирают ориентировочно от 1 мкл до 10 мкл крови. В соответствии с предпочтительными вариантами, отбирают около 5 мкл крови.
Другое преимущество, связанное с тем, что лабораторное животное остается живым, становится очевидным в ходе преклинических исследований. Когда, например, множество мышей используют для контроля уровней аналита в течение времени в телесной жидкости лабораторных животных, тогда в результаты испытания вводится переменный параметр за счет использования множества животных. Если же для контроля уровней аналита в течение времени использовать только одно лабораторное животное, то может быть проведено более точное преклиническое испытание.
В соответствии с некоторыми вариантами настоящего изобретения, предлагается способ автоматического мониторинга соблюдения пациентом режимов лечения с использованием заявленных устройств или систем. Способ включает в себя следующие операции: создание условий для реагирования пробы телесной жидкости с реагентами количественного анализа в устройстве, чтобы получить различимый сигнал, несущий информацию о наличии аналита в указанной пробе; обнаружение указанного сигнала с использованием указанного устройства; сравнение указанного сигнала с известным профилем, связанным с указанным лечением, чтобы определить, что указанный пациент соблюдает или не соблюдает режим лечения; и уведомление пациента об указанном соблюдении или не соблюдении.
В другом варианте, система и способы в соответствии с настоящим изобретением образуют средство обнаружения новых биомаркеров и/или средство для оценки связи трендов таких маркеров с результатами лечения заболеваний.
В другом варианте, система и способы в соответствии с настоящим изобретением позволяют идентифицировать тренды уровней биомаркеров и снабдить пациента информацией о ежедневной регулировке дозы лекарства до оптимального уровня для этого пациента (например, при адаптивном выборе диапазона дозы).
В соответствии с некоторыми вариантами, несоблюдение пациентом режимов лечения связано с приемом неверной дозы лекарственного средства, в том числе (но без ограничения) с приемом множества доз или с полным отсутствием приема дозы, или с не надлежащим перемешиванием лекарственных средств. В соответствии с предпочтительными вариантами, пациенту немедленно сообщают о несоблюдении режимов лечения, после сравнения сигнала с известным профилем.
Пациент или субъект при проведении клинического испытания может забыть отобрать пробу телесной жидкости для описанного здесь анализа. В соответствии с некоторыми вариантами, предлагается способ предупреждения пациента о необходимости отбора пробы телесной жидкости с использованием описанного здесь устройства, который включает в себя следующие операции: использование протокола, исполняемого на указанном устройстве, причем указанный протокол находится во внешнем устройстве, связанном с указанным пациентом, и который содержит время и дату испытания указанной пробы телесной жидкости; и уведомление пациента о необходимости испытания указанной телесной жидкости в указанные дату и время, если указанная проба еще не была испытана. В соответствии с некоторыми вариантами, пациент может быть уведомлен с использованием беспроводной связи, как уже было указано здесь выше. Соблюдение терапевтических режимов может быть улучшено за счет использования подсказок на дисплее и получения ответов от пациентов (например, при помощи сенсорного экрана).
Пациент может быть снабжен устройством, когда ему выписывают лекарства, при помощи любого из известных способов, например, он может получить устройство в аптеке. Аналогично, проходящий клиническое обследование субъект может получить такие устройства при начале клинического обследования. Контактная информация о пациенте или субъекте, в том числе (но без ограничения) номер сотового телефона, адрес электронной почты, адрес текстовых сообщений или адрес другого средства беспроводной связи, в это время может быть введен во внешнее устройство и объединен, например, с базой данных пациента или субъекта. Программное обеспечение на внешнем устройстве может содержать драйвер или другую программу, которая позволяет обнаруживать, что сигнал, генерируемый при помощи устройства обнаружения, еще не получен внешним устройством, например, в заданное время, и тогда внешнее устройство может послать предупреждение пациенту о необходимости взять пробу телесной жидкости.
В одном варианте, систему непосредственно передают потребителю, который использует ее в стиле жизни или при занятиях спортом. Подходящий стиль жизни и данные физических упражнений могут быть введены в систему, так что могут быть проведены измерения параметров, свидетельствующих о растяжении мышц и об анаэробном метаболизме (например, об уровне молочной кислоты). В соответствии с некоторыми вариантами, система может быть достаточно малой, так что она может быть переносной.
В другом варианте, система особенно хорошо подходит для измерения маркеров в крови небольших животных, таких как крысы и мыши, которых обычно используют в преклинических испытаниях. Такие животные имеют небольшой объем крови. Так что системы количественного анализа, требующие очень малых объемов пробы, являются особенно полезными, особенно при проведении длительных испытаний, когда необходимо взять несколько проб у одного животного с малыми промежутками времени друг от друга. Эти соображения являются особенно важными, когда необходимо измерять в параллель несколько аналитов.
В одном варианте, система позволяет производить удобную упаковку, в надежном для отгрузки виде, нескольких элементов, которые требуются для проведения множества сложных количественных анализов. Например, элементы для количественного анализа могут быть введены в корпус с защелкиванием.
Количественные анализы
Различные виды количественного анализа могут быть выполнены с использованием флюидного устройства в соответствии с настоящим изобретением, для обнаружения представляющего интерес аналита в пробе. Широкое разнообразие маркеров, используемых в настоящее время, может быть использовано при проведении заявленных количественных анализов. В соответствии с некоторыми вариантами, маркеры обнаруживают при помощи спектроскопических, фотохимических, биохимических, электрохимических, иммунохимических или других химических средств. Например, полезные маркеры нуклеиновой кислоты включают в себя радиоизотопы 32Р, 35S, флуоресцентные красители, реагенты с плотными электронами (electron-dense) и ферменты. В научной и патентной литературе описано широкое многообразие маркеров, подходящих для маркирования биологических компонентов, которые обычно применимы для маркирования биологических компонентов в соответствии с настоящим изобретением. В качестве подходящих маркеров можно привести радионуклеотиды, ферменты, субстраты, кофакторы, ингибиторы, флуоресцентные компоненты, хемилюминесцентные компоненты, биолюминесцентные маркеры или колориметрические маркеры. Реагентами, определяющими специфичность количественного анализа, могут быть, например, моноклоновые антитела, поликлоновые антитела, протеины, пробы нуклеиновой кислоты или другие полимеры, такие как матрицы сродства, углеводы или липиды. Обнаружение может быть проведено с использованием любых известных способов, в том числе с использованием спектрофотометрического или оптического прослеживания радиоактивного, флуоресцентного или люминесцентного маркеров, или с использованием других способов, в которых прослеживают молекулу на основании ее размера, заряда или сродства. Обнаруживаемым параметром может быть любой материал, который имеет обнаруживаемое физическое или химическое свойство. Такие обнаруживаемые маркеры широко используют в областях электрофореза геля, колоночной хроматографии, твердых субстратов, спектроскопических исследований и т.п., причем, как правило, используемые в таких областях маркеры могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, маркер содержит без ограничения любую композицию, которая может быть обнаружена при помощи спектроскопических, фотохимических, биохимических, иммунохимических, основанных на пробах нуклеиновой кислоты, электрических, оптико-термических или других химических средств.
В соответствии с некоторыми вариантами, маркер может быть связан прямо или косвенно с подлежащей обнаружению молекулой, такой как продукт, субстрат или фермент, в соответствии с хорошо известными способами. Как уже было указано здесь выше, используют широкое разнообразие маркеров, причем выбор маркера зависит от требуемой чувствительности, легкости конъюгации соединения, от требований стабильности, от имеющихся измерительных средств и возможностей удаления отходов. Не радиоактивные маркеры часто прикрепляют при помощи косвенных средств. Как правило, специфический для аналита рецептор связывают с генерирующим сигнал компонентом. Иногда рецептор аналита связывают с молекулой адаптера (такого как биотин или авидин), при этом набор реагентов для количественного анализа содержит связующий компонент (такой как биотинилированный реагент или авидин), который образует связь с адаптером и с аналитом. Аналит связан со специфическим рецептором в месте реакции. Меченый реагент может образовывать комплекс с сандвичевой структурой, в которой аналит находится в центре. Реагент может также образовывать комплекс с аналитом для рецепторов на месте реакции или связывать свободные рецепторы на месте реакции, не занятом аналитом. Маркер сам по себе является обнаруживаемым или может быть связан с сигнальной системой, такой как обнаруживаемый фермент, флуоресцентное соединение, хемилюминесцентное соединение или хемилюминогенный компонент, такой как фермент с люминогенным субстратом. Может быть использовано несколько лигандов и анти-лигандов. Когда лиганд имеет природный анти-лиганд, например, биотин, тироксин, дигоксигенин и кортизол, тогда он может быть использован в сочетании с мечеными анти-лигандами. Альтернативно, любое гаптеновое или антигеновое соединение может быть использовано в комбинации с антителом.
В соответствии с некоторыми вариантами, маркер также может быть конъюгирован непосредственно для соединений, генерирующих сигнал, например, за счет конъюгации с ферментом или флуорофором. Представляющими интерес ферментами, такими как маркеры, в первую очередь являются гидролазы, в особенности фосфатазы, эстеразы и гликозидазы, или оксиредуктазы, в особенности пероксидазы. Флуоресцентные соединения включают в себя флуоресцеин и его производные, родамин и его производные, дансильные группы и умбеллиферон. Хемилюминесцентные соединения включают в себя диокситаны, акридиниум эфиры, луциферин и 2,3-дигидрофталазиндионы, такие как люминол.
Способы обнаружения маркеров хорошо известны специалистам в данной области. Так, например, когда маркер является радиоактивным, средством обнаружения является подсчет вспышек или использование фотопленки в случае авторадиографии. Когда маркер является флуоресцентным, он может быть обнаружен за счет возбуждения флуорохрома светом соответствующей длины волны и за счет обнаружения результирующей флуоресценции, например, при помощи микроскопии, визуального контроля, фотопленки, а также при помощи электронных средств обнаружения, таких как цифровые фотокамеры, устройства с зарядовой связью (ПЗС) или фотоумножители и фотоэлементы, или при помощи других устройств обнаружения. Аналогично, ферментные маркеры могут быть обнаружены за счет использования соответствующих субстратов для фермента и обнаружения соответствующего продукта реакции. Наконец, простые колориметрические маркеры часто могут быть просто обнаружены за счет наблюдения, связанного с маркером цвета. Например, конъюгатный золотой часто становится розовым, в то время как различные конъюгатные шарики получают цвет шариков.
В соответствии с некоторыми вариантами, различимый сигнал может быть создан с использованием источников люминесценции. Термин люминесценция обычно используют для обозначения излучения света от вещества, возникающего по любым причинам, кроме повышения его температуры. Как правило, атомы или молекулы излучают фотоны электромагнитной энергии (например, свет), когда они перемещаются из возбужденного состояния в состояние более низкой энергии (обычно в основное квантовое состояние). Если возбуждение создает фотон, то процесс люминесценции называют фотолюминесценцией. Если возбуждение создает электрон, то процесс люминесценции называют электролюминесценцией. Более конкретно, электролюминесценция возникает за счет прямого ввода и удаления электронов, чтобы образовать электронно-дырочную пару, и последующей рекомбинации электронно-дырочной пары с излучением фотона. Люминесценцию, которая возникает за счет химической реакции, обычно называют хемилюминесценцией. Люминесценцию, которую создают живые организмы, называют биолюминесценцией. Если фотолюминесценция является результатом разрешенного спином перехода (например, перехода синглет-синглет или перехода триплет-триплет), то процесс фотолюминесценции может быть назван флуоресценцией. Обычно флуоресцентное излучение пропадает при устранении источника возбуждения, по причине кратковременных возбужденных состояний, которые быстро релаксируют за счет разрешенных спином переходов. Если фотолюминесценция является результатом запрещенного спином перехода (например, перехода триплет-триплет), то процесс фотолюминесценции обычно называют фосфоресценцией. Обычно фосфоресцентное излучение сохраняется длительное время после устранения источника возбуждения, по причине длительных возбужденных состояний, которые могут релаксировать только через такие запрещенные спином переходы. Люминесцентный маркер может иметь любое одно из описанных выше свойств.
Подходящие хемилюминесцентные источники содержат химическое соединение, которое становится электронно возбужденным за счет химической реакции и может затем излучать свет, который служит обнаруживаемым сигналом или донором энергии для флуоресцентного акцептора. Различные семейства химических соединений могут создавать хемилюминесценцию при различных обстоятельствах. Одним из таких семейств химических соединений является 2,3-дигидро-1,4-фталазиндион. Часто используемым соединением является люминол, который представляет собой 5-амино соединение. Другие соединения из указанных семейств включают в себя 5-амино-6,7,8-тримтокси- и диметиламино[са]бенц аналог. Эти соединения могут быть сделаны люминесцентными с использованием щелочного пероксида водорода или гипохлорита кальция и основания. Другим семейством указанных соединений являются 2,4,5-трифенилимидазоли, причем лофин является общепринятым названием для исходного продукта. Хемилюминесцентными аналогами являются пара-диметиламино и -метокси заместители. Хемилюминесценция также может быть получена при помощи оксалатов, а обычно при помощи оксалил активных эфиров, например, р-нитрофенила и пероксида, такого как пероксид водорода, при основных состояниях. Другими также известными полезными хемилюминесцентными соединениями являются -N-алкил акридиниум эфиры и диоксетаны. Альтернативно, луциферины могут быть использованы в сочетании с луциферазой или луцигенинами, чтобы получить биолюминесценцию.
Использованные здесь термин «аналит» включает в себя (но без ограничения) лекарственные средства, пролекарства, фармацевтические препараты, лекарственные метаболиты, биомаркеры, такие как выраженные протеины и клеточные маркеры, антитела, протеины сыворотки крови, холестерин и другие метаболиты, полисахариды, нуклеиновые кислоты, биологические аналиты, биомаркеры, гены, протеины или гормоны, или любую их комбинацию. Аналитами могут быть комбинации полипептидов, гликопротеинов, полисахаридов, липидов и нуклеиновых кислот.
Особый интерес представляют биомаркеры, связанные со специфическим заболеванием или со специфической стадией заболевания. Такие аналиты включают в себя (но без ограничения) аналиты, связанные с аутоиммунными болезнями, ожирением, с повышенным кровяным давлением, диабетами, неврональными болезнями и/или дегенеративными заболеваниями мышц, с болезнями сердца, эндокринными заболеваниями, метаболическими нарушениями, с воспалением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, с сепсисом, с заболеваниями кровеносных сосудов, с различными видами рака, с болезнью Альцгеймера, и с любыми их комбинациями.
Также особый интерес представляют биомаркеры, которые в различных количествах присутствуют в одной или нескольких тканях тела, в том числе в сердце, печени, простате, в легких, почках, в костном мозге, в крови, коже, в мочевом пузыре, в мозгу, в мышцах, нервах и в избранных тканях, пораженных различными заболеваниями, такими как различные виды рака (злокачественного или не метастатического), аутоиммунные заболевания, воспалительные или дегенеративные заболевания.
Также особый интерес представляют аналиты, которые свидетельствуют о микроорганизме, вирусе или хламидии (chlamydiaceae). Примерные микроорганизмы включают в себя (но без ограничения) бактерии, вирусы, грибы и протозоа. Аналиты, которые могут быть обнаружены при помощи заявленного способа, также включают в себя зарождающиеся в крови патогены, выбранные из группы, в которую входят (но без ограничения) Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, стойкий к метициллину Staphylococcus aureus (MSRA), Staphylococcus aureus, Staphylococcus hominis, Enterococcus faecalis, Pscudomonas aeruginosa, Staphylococcus capitis, Staphylococcus warneri, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus simulans, Streptococcus pneumoniae и Candida albicans.
Аналиты, которые могут быть обнаружены при помощи заявленного способа, также включают в различные передаваемые половым путем заболевания, выбранные из группы, в которую входят: гонорея (Neisseria gorrhoeae), сифилис (Treponena pallidum), хламидии (Clamyda tracomitis), не гонококковый уретрит (Ureaplasm urealyticum), дрожжевая инфекция (Candida albicans), мягкий шанкр (Haemophilus ducreyi), трихомониаз (Trichomonas vaginalis), генитальный герпес (HSV типа I & II), ВИЧ I, ВИЧ II и гепатит А, В, С, G, а также гепатит, вызванный TTV.
Дополнительные аналиты, которые могут быть обнаружены при помощи заявленных способов, включают в себя различные респираторные патогены, в том числе (но без ограничения) Pseudomonas aeruginosa, стойкий к метициллину Staphlococccus aureus (MSRA), Klebsiella pneumoniae, Haemophilis influenzae, Staphlococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilis parainfluenzae, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Serratia marcescens, Haemophilis parahaemolyticus, Enterococcus cloacae, Candida albicans, Moraxiella catarrhalis. Streptococcus pneumoniae, Citrobacter freundii, Enterococcus faecium, Klebsella oxytoca, Pseudomonas fluorscens, Neiseria meningitidis, Streptococcus pyogenes, Pneumocystis carinii, Klebsella pneumoniae Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Mycobacterium tuberculosis.
Дополнительные примерные маркеры, которые могут быть обнаружены при помощи заявленных способов, включают в себя: теофиллин, CRP, CKMB, PSA, миоглобин, СА125, прогестерон, ТхВ2, 6-keto-PGF-l-alpha, и теофиллин, эстрадиол, латинизированный гормон, триглицериды, триптазу, липопротеин холестерин низкой плотности, липопротеин холестерин высокой плотности, холестерин и IGFR.
Примерные маркеры печени включают в себя (но без ограничения) LDH, (LD5), (ALT), аргиназу 1 (типа печени), альфа-фетопротеин (AFP), щелочную фосфатазу, аланиновую аминотрансферазу, лактат дигидрогеназу и билирубин.
Примерные маркеры почек включают в себя (но без ограничения) TNFa рецептор, цистатин С, мочевой простагландин D липокалинового типа, синтатазу (LPGDS), рецептор фактора роста гепатоцита, полицистин 2, полицистин 1, фиброцистин, уромодулин, аланин, аминопептазу, N-ацетил-В-D-глюкозаминодазу, альбумин и связывающий ретинол протеин (RBP).
Примерные маркеры сердца включают в себя (но без ограничения) тропонин I (TnI), тропонин Т (TnT), CK, CKMB, миоглобин, связывающий жирную кислоту протеин (FABP), CRP, D-димер, S-100 протеин, BNP, NT-proBNP, PAPP-A, миелопероксидазу (МРО), гликоген фосфорилаза изофермент BB (GPBB), активируемый тромбином ингибитор фибринолизы (TAFI), фибриноген, модифицированный ишемией альбумин (IMA), кардиотропин-1, и MLC-I (легкая цепь - I миозина).
Примерные маркеры поджелудочной железы включают в себя (но без ограничения) амилазу, связанный с панкреатитом протеин (РАР-1) и протеины регенерации (regeneratein) (REG).
Примерные маркеры мышечной ткани включают в себя (но без ограничения) миостатин.
Примерные маркеры крови включают в себя (но без ограничения) эритропоэтин (ЕРО).
Примерные маркеры костей включают в себя (но без ограничения), сшитые N-телопептиды коллагена кости типа I (NTx), карбокситерминальный сшивающий телопептид костного коллагена, лизил-пиридинолин (деоксипиридинолин), пиридинолин, стойкую к тетрату кислую фосфатазу, проколлаген пропетида типа I С, проколлаген пропетида типа I N, остеокальцин (гла-протеин кости), щелочную фосфатазу, катепсин К, СОМР (хрящевой олигометрический матричный протеин), остеокрин остеопротегерин (OPG), RANKL, sRANK, TRAP 5 (TRACP 5), специфический фактор 1 остеобласта (OSF-1, плеиотропин), молекулы адгезии растворимой клетки, sTfR, sCD4, sCD8, sCD44 и специфический фактор 2 остеобласта (OSF-2, периостин).
В соответствии с некоторыми вариантами настоящего изобретения, маркеры являются специфическими для заболевания. Примерные маркеры рака включают в себя (но без ограничения) PSA (полный специфический антиген простаты), креатинин, кислую фосфатазу простаты, PSA комплексы, специфический ген 1 простаты, СА 12-5, карциноэмбриональный антиген (СЕА), альфа фето протеин (AFP), hCG (хорионический гонадотропин человека), ингибин, САА овариан С 1824, СА 27.29, СА 15-3, САА грудной клетки С 1924, Her-2, панкреатический, СА 19-9, карциноэмбриональный антиген, панкреатический САА, нейрон-специфическую энолазу, ангиостатин DcR3 (растворимый приманивающий (decoy) рецептор 3), эндостатин, Ер-САМ (МК-1), свободный иммуноглобулин легкой цепи каппа, свободный иммуноглобулин легкой цепи лямбда, херстатин, хромогранин А, адреномедуллин, интегрин, рецептор фактора роста эпидермы, рецептор фактора роста эпидермы - тирозинкиназу, про-адреномедуллин N-терминал 20 пептид, васкулярный эндотелиальный фактор роста, рецептор васкулярного эндотелиального фактора роста, рецептор фактора роста стволовых клеток, c-kit/KDR, KDR и Midkine.
Примерными состояниями инфекционного заболевания являются (но без ограничения) виремия, бактериемия и сепсис, для обнаружения которых могут быть использованы следующие маркеры: PMN эластаза, комплекс PMN эластаза/ al-PI, поверхностно-активный протеин D (SP-D), HBVc антиген, HBVs антиген, анти-HBVc, анти-HIV, Т-подавитель антигена клетки, отношение антигенов Т-клетки, Т- помощник антигена клетки, анти-HCV, пирогены, антиген р24, мюрамил-дипептид.
Примерные маркеры диабетов включают в себя (но без ограничения) С-пептид, гемоглобин Ale, гликатный альбумин, конечные продукты углубленного гликозилирования (AGEs), 1,5-ангидроглюцитол, гастрический ингибиторный полипептид, глюкозу, гемоглобин, ANGPTL 3 и 4.
Примерные маркеры воспаления включают в себя (но без ограничения) ревматоидный фактор (RF), антинуклеарное антитело (ANA), С-химически активный протеин (CRP), протеин клетки Клара (утероглобин).
Примерные маркеры аллергии включают в себя (но без ограничения) полный IgE и специфический IgE.
Примерные маркеры аутизма включают в себя (но без ограничения) церулоплазмин, металлотионеин, цинк, медь, В6, В 12, глутатион, щелочную фосфатазу и активатор апо-щелочной фосфатазы.
Примерные маркеры нарушений свертывания крови включают в себя (но без ограничения) b-тромбоглобулин, фактор 4 бляшек и фактор Фон Виллебрандта.
В соответствии с некоторыми вариантами, маркер может быть специфическим для терапии. СОХ ингибиторы включают в себя (но без ограничения) ТхВ2 (Сох-1), 6-keto-PGF-1-альфа (Сох 2), 11-дегидро-ТхВ-1a (Cox-1).
Другие маркеры в соответствии с настоящим изобретением включают в себя (но без ограничения) лептин, рецептор лептина, а также прокальцитонин. Brain S100 протеин. Substance P и 8-Iso-PGF-2a.
Примерные гериатрические маркеры включают в себя (но без ограничения), нейрон-специфическую энолазу, GFAP и S100B.
Примерные маркеры состояния питания включают в себя (но без ограничения) преальбумин, альбумин, связывающий ретинол протеин (RBP), трансферрин, стимулирующий ацилирование протеин (ASP), адипонектин, связанный с агути протеин (AgRP), аналогичный ангиопоэтину протеин 4 (ANGPTL4, FIAF), С-пептид, AFABP (протеин, связывающий адипоцит жирной кислоты, FABP4), EFABP (протеин, связывающий эпидермическую жирную кислоту, FABP5), глицентин, глюкагон, аналогичный глюкагону пептид-1, аналогичный глюкагону пептид-2, грелин, инсулин, лептин, рецептор лептина, PYY, RELMs, резистин и sTfR (рецептор растворимого трансферрина).
Примерные маркеры липидного обмена веществ включают в себя (но без ограничения) различные апо-липопротеины, Apo-Al, Apo-B, Apo-C-CII, Apo-D, Apo-E.
Примерные маркеры состояния свертывания крови включают в себя (но без ограничения) фактор I: фибриноген, фактор II: протромбин, фактор III: тканевой фактор, фактор IV: кальций, фактор V: проакселерин, фактор VI, фактор VII: проконвертин, фактор VIII: анти-гемолитический фактор, фактор IX: Christmas фактор, фактор X: Stuart-Prower фактор, фактор XI: тромбопластин антецедент плазмы крови, фактор XII: фактор Хагемана, фактор XIII: стабилизирующий фибрин фактор, прекалликреин, кининоген с высоким молекулярным весом, протеин С, протеин S, D-димер, активатор профибринолизина ткани, профибринолизин, а2-антиплазмин, ингибитор 1 активатора профибринолизина (РАН).
Примерные моноклоновые антитела включают в себя антитела для EGFR, ErbB2, и igfir.
Примерные ингибиторы тирозинкиназы включают в себя (но без ограничения) Abl, Kit, PDGFR, Src, ErbB2, ErbB4, EGFR, EphB, VEGFR1-4, PDGFRb, FLt3, FGFR, PKC, Met, Tie2, RAF и TrkA.
Примерные ингибиторы серин/ треолин киназ включают в себя (но без ограничения) АКТ, Aurora А/В/В, CDK, CDK (pan), CDK1-2, VEGFR2, PDGFRb, CDK4/6, MEK1-2, mTOR и РКС-бета.
GPCR мишени включают в себя (но без ограничения) рецепторы гистамина, рецепторы серотонина, рецепторы ангиотензина, адренорецепторы, рецепторы мускаринового ацетилхолина, GnRH рецепторы, рецепторы допамина, рецепторы простагландина и ADP рецепторы.
В соответствии с отдельным вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ мониторинга нескольких фармакологических параметров, полезных для оценки эффективности и/или токсичности лечебного средства. Например, лечебное средство может содержать любые вещества, которые обладают терапевтической эффективностью и/или имеют терапевтический потенциал. Такие вещества включает в себя (но без ограничения) биологические или химические соединения, такие как простые или сложные органические молекулы, пептиды, протеины (например, антитела) или полинуклеотиды (например, антисыворотка (anti-sense)). Может быть синтезировано широкое разнообразие соединений, в том числе, например, полимеры, такие как пептиды и полинуклеотиды, а также синтетические органические соединения на основании различных стержневых структур, которые также могут быть использованы в качестве лечебных средств. Кроме того, различные природные источники, такие как экстракты растений или животных, могут давать соединения для скрининга. Следует иметь в виду, что, несмотря на то, что это не всегда ясно выражено, агент (лечебное средство) может быть использован изолированно или в комбинации с другим агентом, имеющим такую же или другую биологическую активность. Кроме того, предложенные здесь агенты и способы также предназначены для комбинации с другими видами терапии. Следует также иметь в виду, что небольшие молекулы лекарственных средств часто измеряют при помощи масс спектрометрии, которая может быть неточной. Основанные на измерении антител количественные анализы ELISA являются намного более точными.
Физиологические параметры в соответствии с настоящим изобретением включают в себя (но без ограничения) такие параметры, как температура, сердечный ритм/ пульс, кровяное давление и частота дыхания. Фармакодинамические параметры включают в себя концентрации биомаркеров, таких как протеины, нуклеиновые кислоты, клетки и клеточные маркеры. Биомаркеры могут нести информацию о заболеваниях или могут быть результатом действия лекарственных средств. Фармакокинетические параметры (РК параметры) в соответствии с настоящим изобретением включают в себя (но без ограничения) концентрации лекарственных средств и метаболитов лекарственных средств. Идентификация и квантификация РК параметров в реальном масштабе времени из объема пробы является крайне желательной для оценки безопасности и эффективности лекарственных средств. Если концентрации лекарственных средств и их метаболитов находятся вне желательного диапазона и/или если возникают непредвиденные метаболиты за счет непредвиденных реакций с лекарственным средством, то следует предпринять немедленное действие для обеспечения безопасности пациента. Аналогично, если фармакокинетические параметры (PD) выпадают из желательного диапазона во время режима лечения, тогда также следует предпринять немедленное действие.
Возможность мониторинга степени изменения концентрации аналита или PD или РК параметров в течение периода времени на одном и том же объекте, или возможность анализа тренда концентрации, PD или РК параметров, когда они являются концентрациями лекарственных средств и их метаболитов, может помочь предотвращать потенциально опасные ситуации. Например, если глюкоза представляет собой представляющий интерес аналит, то концентрация глюкозы в пробе в данный момент времени, а также скорость изменения концентрации глюкозы в течение заданного периода времени, может быть крайне полезной, например, в прогнозировании и исключении гипогликемических событий. Такой анализ тренда имеет широко распространенные полезные последствия в режиме дозирования лекарственных средств. В случае использования множества лекарственных средств и их метаболитов, способность оценки тренда и возможность принятия превентивных мер часто является весьма желательной.
В соответствии с некоторыми вариантами настоящего изобретения, предлагается коммерческий способ содействия клиницисту в проведении индивидуализированного лечения. Коммерческий способ может включать в себя, после назначения лекарства, мониторинг лекарственной терапии, чтобы произвести оценку трендов биомаркеров в течение времени. Коммерческий способ может предусматривать получение по меньшей мере одного фармакологического параметра от принимающего лекарство пациента, причем указанную операцию получения (сбора) осуществляют за счет введения пробы телесной жидкости в реакцию с реагентами, которые содержатся во флюидном устройстве, которое было передано указанному пациенту и которое позволяет получить различимый сигнал, несущий информацию об указанном по меньшей мере одном фармакологическом параметре; и обращение для сравнения, с использованием хранящихся в памяти компьютера медицинских записей указанного пациента, по меньшей мере к одному фармакологическому параметру указанного пациента, чтобы помочь указанному клиницисту в проведении индивидуализированного лечения.
Описанные здесь устройства, системы и способы позволяют производить автоматическую квантификацию фармакологического параметра пациента, а также автоматическое сравнение указанного параметра, например, с медицинскими записями пациента, которые могут содержать историю контролируемого параметра, или с медицинскими записями другой группы пациентов. Мониторинг аналита в реальном масштабе времени за счет подключения внешнего устройства, которое может хранить данные, а также осуществлять любой тип обработки данных или использовать любой алгоритм обработки, позволяет, например, получить устройство, которое помогает в лечении типичного пациента и позволяет, например, сравнивать текущие данные пациента с предыдущими данными пациента. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается коммерческий способ, который позволяет эффективно осуществлять по меньшей мере часть мониторинга пациента, который в настоящее время осуществляет медицинский персонал.
Пример 1
В этом примере, устройство, способ и систему в соответствии с настоящим изобретением использовали для осуществления количественного анализа для VEGFR2 человека. Этот пример демонстрирует тип количественного анализа, который может быть осуществлен в месте ухода за больным. Поверхность захвата блока анализа может быть покрыта (реагентами) в блоке анализа в соответствии с проводимым количественным анализом, а в этом примере, в соответствии с количественным анализом VEGFR2. Внутренняя поверхность блока анализа (изготовленная из полистирола при помощи литьевого формования в соответствии с примером, показанным на фиг.3А) была открыта для нанесения последовательности покрывающих реагентов за счет всасывания и пневматического удаления. В блоки анализа вводили по 20 мкл каждого покрывающего реагента и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. В этом примере использовали покрывающие реагенты в такой последовательности: нетравидин (neutravidin) (20 мкг/мл) в карбонат-бикарбонатном буферном растворе (рН 9), биотинилированное "антитело захвата" (моноклоновое антитело, введенное в VEGFR2 при концентрации 20 мкг/мл) в три раза забуференном (в тройном) солевом растворе (рН 8), и "фиксирующий" реагент, содержащий 3% альбумина коровьей сыворотки крови в три раза забуференном солевом растворе. После нанесения последовательностей покрытий, блоки анализа были высушены при помощи сухого воздуха и хранились высушенными.
Пробы для анализа затем были распределены (введены) в блок анализа в растворе 50 мМ тройного буфера (рН 8), содержащего альбумин коровьей сыворотки крови и изотоническую сахарозу, в течение 20 минут. Блок реагента, который содержит конъюгат, раствор щелочной фосфатазы и меченое коровьим кишечником моноклоновое антитело, предназначенное для VEGFR2 (для связывания ясно выраженного эпитопа с антителом на поверхности захвата) при концентрации 250 нг/мл в стабилизирующем реагенте (фирма Biostab), вводили в контакт с блоком анализа на 10 минут. После создания условий для связывания конъюгата с комплексом аналита, связанным с поверхностью захвата, блок анализа был промыт раствором, содержащимся в блоке реагента (покупным промывочным буферным раствором фирмы Assay Designs). Блок анализа был промыт 5 раз. Затем блок анализа был перемещен для ввода и перемешивания с другим реагентом, содержащимся в другом блоке реагента, а именно, с раствором покупного люминогенного субстрата для щелочной фосфатазы (KPL Phosphaglo), и инкубирован в течение 10 минут. Затем реакцию количественного анализа в блоке анализа обнаруживали с использованием узла обнаружения в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг.12 показан отклик количественного анализа VEGFR2 с использованием описанного выше примерного способа. По оси х отложена концентрация (пг/мл) VEGFR2; а по оси у отложена относительная люминесценция (число фотонов). Полученный график был использован для калибровки модульных блока анализа и блоков реагентов.
Пример 2
Количественный анализ для P1GF человека был проведен с использованием блоков анализа и блоки реагентов в соответствии с настоящим изобретением, а результаты были считаны (получены) с использованием покупного измерителя. Параллельно был проведен количественный анализ с использованием тех же самых реагентов с использованием макета описанных здесь ниже одноразовых патронов в макете считывающего устройства. Использованные концентрации аналита составляют соответственно 0,4, 80 и 400 пг/мл. Показанные на фиг.13 результаты измерений были использованы для калибровки блока анализа и блока реагента, необходимых для проведения количественного анализа P1GF человека.
Пример 3
Были использованы намагничиваемые частицы BioMag диаметром 1.3 мкм фирмы Bangs Laboratories, покрытые материалом anti-rabbit IgG. Частицы были диспергированы при концентрации 14 мг/мл в три раза забуференном растворе сахарозы (или, альтернативно, в три раза забуференном солевом растворе), который содержит 3% альбумина коровьей сыворотки крови и эритроциты rabbit anti-human IgG фирмы CedarLane, при концентрации более 1.15 мг/мл. Аликвоты (10 мкл этой дисперсии) были распределены в конические трубки и лиофилизированы (заморожены в жидком N2 и лиофилизированы в течение времени около 24 часов при температуре -70С), ранее введения в паз в корпусе патрона. Антитело кролика (rabbit) связывает как эритроциты, так и покрытые материалом anti-rabbit IgG частицы, и образует совместный агглютинат частиц и эритроцитов.
Лиофилизированные намагничиваемые частицы были повторно суспендированы за счет добавления 20 мкл цельной крови, а затем было проведено их всасывание и распределение по меньшей мере 8 раз (в течение ориентировочно 1,5 мин) в коническую трубку.
Кровь была разделена за счет установки наконечника (в вертикальном положении) в сильное, горизонтально ориентированное магнитное поле. Типично получали 8 мкл главным образом не содержащей эритроцитов плазмы крови без наблюдаемого гемолиза из 20 мкл пробы крови (выход 70%). Выделение аналитов (по сравнению с плазмой крови без магнитного разделения) было близко к 100% для протеина-С, VEGF, P1GF, инсулина, GIP и G1P-1.
Пример 4
Было осуществлено последовательное разбавление пробы для анализа аналита в описанной здесь системе. С-химически активный протеин (CRP) представляет собой маркер острой фазы заболевания. Нормальные уровни содержатся в диапазоне от нг/мл (верхний конец диапазона) до мкг/мл (нижний конец диапазона). В любой острой фазе заболевания, печень человека производит CRP, причем его уровни в крови могут повышаться до сотен мкг/мл. Измерение CRP создает проблемы в известных ранее РОС аналитических системах, по причине необходимости измерения широкого динамического диапазона аналита (уровень которого изменяется более чем в 105 раз).
Описанная здесь система содержит устройство для переноса флюида и патрон или устройство с матрицами блоков анализа и блоков реагентов. Наконечники для количественного анализа, которые имеют моноклоновый анти-CRP, связанный с их внутренней поверхностью, были установлены в патроне вместе с раствором обнаружения антитела (меченый щелочной фосфотазой моноклоновый анти-CRP (имеющий другую специфичность эпитопа, чем на наконечниках), промывочным раствором и субстратом хемилюминогенной щелочной фосфотазы (PhosphaGLOTM) фирмы K.PL.
Для проведения количественного анализа CRP, в патроны были введены предварительно разбавленные растворы CRP, которые используют без дальнейшего разбавления. Затем была проведена обработка патронов при помощи системы. Последовательно отбирали CRP раствор (10 мкл) и антитело обнаружения (12 мкл) в наконечники, инкубировали в течение 10 мин при 34°С, а затем выбрасывали. Наконечники промывали за счет всасывания 4 раза 20 мкл промывочного раствора, до того, пока не будет осуществлено всасывание 15 мкл субстрата в наконечники. После выдержки в течение 10 мин при 37°С, измеряли световое излучение при помощи измерителя в течение 5 сек. Откладывали CRP концентрацию в функции сигнала количественного анализа (числа фотонов) и данные подгоняли под 5-членную полиномную функцию, чтобы получить функцию калибровки, как это показано на фиг.14.
Пример 5
Затем были проведены эксперименты с использованием последовательных разбавлений пробы, содержащей аналит с высокой концентрацией, чтобы получить однозначный отклик количественного анализа в описанных здесь системе и устройстве. Растворы CRP (20 мкл) были загружены в патроны и последовательно разбавлены при помощи измерителя (до разбавлений соответственно в 1: 50, 250, 750 и 1500 раз). Разбавленные растворы были обработаны в соответствии с примером 4. Если концентрация разбавленного CRP превышает диапазон калибровки количественного анализа (300 нг/мл), то наблюдается убывающий отклик (как это показано ниже; данные двух измерителей).
Показанный на фиг.15 отклик моделировали с использованием модификации связывающей изотермы Scatchard (S/Smax=C/(C+С0.5). Модификация допускает, что отклик количественного анализа является линейно пропорциональным концентрации антитела обнаружения, как в этом примере (данные не показаны). Любой перенос CRP в разбавленной пробе в следующий реагент (антитело обнаружения) будет быстро реагировать с реагентом, что не позволяет ему образовать связь с антигеном, связанным с антителом твердой фазы. Снижение эффективной концентрации в пропорции переноса CRP может быть учтено при помощи коэффициента (D-C*f)/D.
Следовательно, S=Smax*(C/(C+C0.5))*(D-C*f)/D, в котором S представляет собой сигнал количественного анализа, Smax представляет собой максимальный сигнал (соответствующий нулевому переносу), С представляет собой концентрацию аналита, С0. 5 представляет собой концентрацию половины максимального сигнала (без переноса), D представляет концентрацию антитела обнаружения, a f представляет собой фракционный перенос.
Значения, которые используют для подгонки данных, были получены за счет оптимизации каждого из указанных ниже четырех параметров с использованием техники минимизации среднеквадратических расхождений между данными и моделью подгонки. Как это показано на фиг.15, была получена отличная подгонка, при этом значения параметров Smax, С0.5 и D (см. таблицу 2) были близки к значениям, которые можно ожидать при максимальном полученном сигнале, наблюдаемой С0.5 и известной концентрации антитела обнаружения. В этой модели принятая степень переноса составляет 0.034% (децимальное значение 3.83Е-04).
Таблица 1
Параметры лучшей подгонки для модели, описывающей двухфазный отклик CRP количественного анализа
Параметр Значение Единицы измерения
Smax 7.24Е+05 число фотонов
С0.5 5.02Е+01 нг/мл
D 5.72Е+00 нг/мл
f 3.83Е-04  
Затем могут быть рассмотрены данные в соответствии с разбавлением, использованным для достижения окончательной концентрации в каждом наконечнике для количественного анализа, причем для каждого уровня разбавления были получены такие же отклики, показывающие, что разбавления являются точными, как это показано на фиг.16.
Описанная здесь модель может быть использована для вычисления откликов при любом заданном разбавлении и для отладки алгоритмов, обеспечивающих нахождение концентрации аналита в любом наконечнике внутри диапазона калибровки. Графические средства отображения данных показаны на фиг.17, причем нормализованный отклик количественного анализа (В/Втах) отложен в функции логарифма нормализованной концентрации (С/С0.5) для следующих относительных разбавлений: 1:1 (сплошная линия), 5:1 (штриховая линия) и 25:1 (пунктирная линия). На фиг.18 и 19 показан пример, аналогичный показанному на фиг.17, при других нормализованных концентрациях. Простые алгоритмы распознавания образов могут быть использованы для идентификации достоверных данных при высокой концентрации проб. Например, для большинства откликов дозы, сигнал уменьшается при разбавлении. Если сигнал при любом разбавлении будет равным или большим, чем при следующем более высоком разбавлении, то результат анализа при этом разбавлении следует отбросить. В другом примере, концентрации, полученные с использованием функции калибровки, приведенной в примере 4, должны иметь такую же системную погрешность, что и известные разбавления. Если расчетная концентрация для меньшего разбавления меньше, чем концентрация для более высоких разбавлений, то результат меньшего разбавления следует отбросить.
Когда отклик дозы количественного анализа приближается к максимуму, увеличивается угол наклона концентрации (ΔС/ΔS) к сигналу. В случае количественных анализов, в которых относительное изменение сигнала (ΔS/S) является главным образом постоянным (например, как в описанной здесь системе), это может приводить к большему изменению результата расчета концентрации при более высоких концентрациях. Предложенное здесь разбавление или последовательное разбавление позволяет получить точность концентрации, достигаемую при иммунологических анализах, но при существенно более высоких уровнях сигнала (например, более чем в 10 раз), чем для сигнала нулевого аналита, но не близко к максимальному сигналу (например, менее 0.3 максимального сигнала). Последовательное разбавление позволяет получить сигнал количественного анализа в этом диапазоне.
За счет осуществления нескольких оценок концентрации аналита при различных разбавлениях, может быть получено среднее (усредненное) значение. Среднее значение также может быть получено за счет проведения параллельных измерений при единственном уровне разбавления. В некоторых случаях, подход с использованием последовательного разбавления, который обеспечивают описанные здесь способы, системы и устройства, позволяет оценивать погрешность за счет нелинейности разбавления, вызванной, например, воздействием матрицы на пробу.
Пример 6
Флуоресцеин представляет собой хорошо известный химикат, причем известны также антитела с высоким сродством, специфические для его молекулы. За счет прикрепления нескольких долей флуоресцеина к такому протеину, как альбумин, создается искусственный аналит, который может быть измерен при помощи анализа ELISA. Приведенный здесь пример, который реализован на титрационном микропланшете, чтобы показать возможность осуществления такого количественного анализа, легко может быть переведен в описанные здесь устройство или систему в соответствии с настоящим изобретением.
Анти-флуоресцеиновое моноклоновое антитело было прикреплено к стенкам лунок титрационного микропланшета с 384 лунками, для создания поверхности захвата. Количественный анализ был осуществлен за счет добавления серий растворов в лунки и инкубирования при комнатной температуре в течение 10 мин на каждой стадии, когда это необходимо. Затем в лунки добавляли 30 мкл покупного препарата, с известными концентрациями, меченого флуоресцеином коровьего альбумина (проба), с соотношением около пяти флуоресцеинов на молекулу. После механического удаления пробы, добавляли 30 мкл меченого щелочной фосфатазой анти-флуоресцеина (антитела обнаружения), с концентрацией 100 нг/мл. После удаления антитела обнаружения, лунки промывали три раза с использованием 40 мкл промывочного раствора ("Wash Buffer" Cat#80-1351 [фирма Assay Designs, Ann Arbor, Michigan]), разбавленного перед использованием в отношении 1:20. Затем добавляли субстрат PhosphaGLO™ (40 мкл) и считывали отклик количественного анализа с использованием спектролюминометра М5 в течение 0.5 сек. Отклик количественного анализа показан на фиг.20.
Меченый флуоресцеином альбумин (5 мкл, при различных концентрациях, вплоть до 80 нг/мл) растворяли в три раза забуференном солевом растворе, который содержит коровий альбумин при концентрации 3 мг/мл (буфер), вводили в полипропиленовые трубки и сушили в течение ночи сухим воздухом. Полное высушивание проверяли путем взвешивания трубок до и после сушки и проверки соответствующей потери в массе, пока не будет достигнут почти постоянный окончательный вес. Аналит покрывали за счет добавки 5 мкл воды, 20 мкл сыворотки крови человека и 180 мкл буфера, после чего производили перемешивание. Контрольные эксперименты были проведены за счет перемешивания 5 мкл аликвотов раствора аналита с 20 мкл сыворотки крови и 180 мкл буфера.
Выделение аналита измеряли с использованием описанного здесь количественного анализа. Как это описано далее более подробно, получение сигнала количественного анализа (и выделение аналита) является главным образом количественным при всех концентрациях. Может быть желательно иметь хорошее выделение (>90%) с высокой точностью (<2% CV при выделении). В некоторых случаях, отклик дозы количественного анализа может быть сделан линейным в представляющем интерес в диапазоне за счет использования низкой концентрации аналита и избытка реагентов. Например, линейный отклик дозы количественного анализа может быть обеспечен за счет наличия существенной способности связывания антигена на поверхности захвата, так что даже при самом высоком уровне аналита только умеренная пропорция (например, <30%) мест (сайтов) будет занята в конце реакции связывания. Как уже было указано здесь выше, для аналитов в диапазоне нг/мл и при количественных анализах с малыми временами инкубации (например, <30 мин), это условие может быть обеспечено при описанном здесь выше покрытии поверхностей захвата. В соответствии с другим примером, используют достаточную концентрацию антитела обнаружения, так что эта концентрация главным образом не обедняется во время инкубации антитела обнаружения (например, <30% реагента будет связано с поверхностью при самых высоких уровнях антигена), причем это условие может быть обеспечено за счет использования концентраций антитела обнаружения, составляющих ориентировочно от 5 до 100 нг/мл. В соответствии с еще одним примером, линейный отклик дозы количественного анализа может быть обеспечен за счет выработки сигнала, который меньше, чем линейная характеристика устройства обнаружения (например, ФЭУ с линейной характеристикой до 4 миллионов фотонов в секунду). Описанные здесь системы и способы позволяют работать внутри этого диапазона. В соответствии с еще одним примером, линейный отклик дозы количественного анализа может быть обеспечен за счет выработки достаточно мощного сигнала, чтобы его можно было точно измерить (например, со скоростью подсчета фотонов ориентировочно выше 1,000 фотонов в секунду).
Описанные здесь наконечники для количественного анализа покрывают путем всасывания следующей последовательности реагентов: 20 мкл при концентрации 5 мкг/мл анти-флуоресцеина кролика (Molecular Probes # A6413) в карбонатном буферном растворе рН 9, 20 мкл 3% коровьего альбумина в три раза забуференном солевом растворе рН 8, и 20 мкл при концентрации 2.5 мкг/мл коровьего альбумина, меченого флуоресцеином (Sigma-Aldrich A9771), причем после каждого всасывания проводят инкубацию в течение 10 мин и удаление жидкости. Наконечники затем промывают три раза за счет всасывания коровьего альбумина в три раза забуференном солевом растворе рН 8, с последующей инкубацией 3% коровьего альбумина в три раза забуференном солевом растворе рН 8. После этого наконечники сушат в соответствии с описанным здесь выше. Эти наконечники были использованы для количественного анализа проб, содержащих козий (goat) анти-флуоресцеин, за счет инкубации 20 мкл аликвотов следующих растворов в последовательности: козий анти-флуоресцеин (проба) в три раза забуференном солевом растворе рН 8, содержащий 3% BSA; меченый щелочной фосфатазой rabbit-anti-goat флуоресцеин при концентрации 100 нг/мл в растворителе Stabilzyme™ (имеющийся в продаже), с промывкой четыре раза промывочным раствором Wash Buffer; и PhosphaGLO™ хемидюминогенный субстрат щелочной фосфатазы, с проведением каждой инкубации при комнатной температуре в течение 10 мин. Оценку количественного анализа проводили путем подсчета фотонов, полученных в течение времени около 10 сек, в измерителе с использованием фотоумножителя (люминометр М5 фирмы Molecular Devices), при установке каждого наконечника в изготовленную по заказу рамку, которая стыкуется с платформой титрационного микропланшета. Полученные в этом примере результаты приведены на фиг.21. На фиг.21 показана линейная характеристика, аналогичная показанной на фиг.20.
Таблица 2
Конфигурации количественных анализов для возможных контрольных аналитов
Поверхность захвата реагента 1 Поверхность захвата реагента 2 Аналит Средство обнаружения: меченое фазой
Анти-флуоресцеин   Меченый флуоресцеином альбумин Анти-флуоресцеин
Анти-флуоресцеин Меченый флуоресцеином альбумин Анти-флуоресцеин (разновидности X) Анти X-Ig
Авидин   Биотинилированные разновидности X-IgG Анти X-Ig
Анти-биотин Меченый биотином альбумин   Анти-биотин или стрептавидин
Анти-дигоксин Меченый дигоксином альбумин   Анти-дигоксин
Меченый флуоресцеином альбумин   Анти-флуоресцеин (разновидности X) Анти-X-Ig
Анти-биотин Биотинилированный анти-флуоресцеин Анти-флуоресцеин (разновидности X) Анти-X-Ig
Пример 7
В этом примере показана предсказуемость отклика иммунологического анализа для CRP с использованием описанных здесь наконечников для количественного анализа, когда проводят начальную добавку реагентов, удаление продукта реакции, промывку наконечников и затем повторное введение некоторых или всех компонентов количественного анализа. При этом используют следующую последовательность операций количественного анализа: инкубация наконечников в макете измерителей при 34°С в течение 10 мин, последовательно: (1) с пробой (CRP 0.3,3, 30, 150 и 300 мкг/мл), разбавленной с использованием измерителя в 500, а затем в 2000 раз; (2) с меченым щелочной фосфатазой rabbit anti-goat IgG ["Dab"] (5 нг/мл), с промывкой три раза; и (3) с PhosphaGLO™, хемилюминогенным субстратом щелочной фосфатазы ["Субстрат"]. Эксперимент был проведен на нескольких измерителях, при считывании скорости появления фотонов в течение 10 сек после операции 3. Окончательные (в наконечнике) CRP концентрации составляли 0.15, 0.6, 1.5, 6, 15, 60, 75, 300 и 600 нг/мл, а уровни свечения составляли от 2,000 до 600,000 отсчетов (фотонов) в течение 0.5 сек. В некоторых экспериментах, после операции (3) количественного анализа, производили удаление продукта реакции и осуществляли различным образом повтор: операций 3 (ромбики и сплошная линия на фиг.22), операций 2+3 (квадраты и штриховая линия) или операций 1+2+3 (треугольники и пунктирная линия). Полученные результаты были представлены на фиг.22 как сигнал повторного количественного анализа в функции сигнала исходного количественного анализа.
Сигналы повторного количественного анализа связаны линейно (являются пропорциональными) с сигналом исходного количественного анализа. Вторая добавка субстрата дает более сильный сигнал по сравнению с исходным сигналом, в то время как повторные количественные анализы, в которых вводили вместе Dab и субстрат, и в которых вводили вместе пробу, Dab и субстрат, дают более слабые сигналы по сравнению с исходным сигналом. В соответствии с одним из примеров использования указанного способа, все операции в последовательности операций количественного анализа могут быть подвергнуты контролю качества, чтобы понять, что они протекают в соответствии с ожидаемыми соотношениями между первой и последующими итерациями операций количественного анализа.
Например, как описано здесь, если операция количественного анализа не протекает надлежащим образом, тогда результат количественного анализа может быть отброшен как неправильный или же результат более поздних итераций количественного анализа может быть использован в качестве надлежащего отклика количественного анализа.
Иммунологический анализ для С-химически активного протеина был проведен в описанной здесь системе. Шесть эквивалентных наконечников для количественного анализа были инкубированы последовательно пробой (200 нг/мл CRP); меченым щелочной фосфатазой rabbit anti-goat IgG, с промывкой; и PhosphaGLO™, хемилюминогенным субстратом щелочной фосфатазы. Инкубации проводили в течение 10 мин при 34°С. Эксперимент был проведен на трех измерителях, при считывании (скорости появления) фотонов в течение 10 сек. В среднем было обнаружено около 40,000 отсчетов (фотонов) в течение времени считывания 0.5 сек. В этом примере, уровень свечения на наконечниках 1 и 2 измерителя 3 дает совсем другие результаты, как это показано в приведенной ниже Таблице 3. Измеритель был затем использован для промывки наконечников и для введения свежего PhosphaGLO™ субстрата (всасывание 2). Полученные результаты были представлены как отношения степени свечения для каждого наконечника к среднему значению для шести наконечников на каждом соответствующем измерителе. После второго всасывания, наконечники 1 и 2 дают результаты, линейно связанные с другими четырьмя наконечниками в измерителе 3, что говорит о том, что была решена проблема, связанная с низким сигналом в наконечниках 1 и 2.
Таблица 3
Восстановление соответствующего сигнала наконечников с низким сигналом
  Сигнал, отношение к среднему  
Измеритель # 1 2 3 3
Всасывание # 1 1 1 2
Наконечник #        
1 1.002 0.988 0.460 1.043
2 0.848 1.045 0.917 0.929
3 0.959 0.893 1.141 1.035
4 1.062 1.067 1.103 1.028
5 1.049 0.981 1.171 1.022
6 1.079 1.025 1,207 0.942
CV, % 8.6 6.2 28J 5.0

Claims (65)

1. Устройство для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, которое содержит:
матрицу адресуемых блоков анализа, выполненную с возможностью проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии аналита;
матрицу адресуемых блоков реагентов, в которой обращаются к индивидуальному адресуемому блоку реагента матрицы, соответствующему индивидуальному адресуемому блоку анализа матрицы блоков анализа, и в которой индивидуальный блок реагента выполнен с возможностью калибровки по опорному сигналу соответствующего индивидуального блока анализа, до сборки матриц на устройстве, причем индивидуальный блок анализа содержит наконечник для количественного анализа, и при этом наконечник для количественного анализа имеет внутреннюю поверхность, имеющую реагенты, фиксированные на поверхности, для обнаружения аналита.
2. Устройство для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, которое содержит:
блок отбора пробы, выполненный с возможностью приема пробы телесной жидкости;
матрицу блоков анализа, выполненную с возможностью приема порции пробы от блока отбора пробы и выполненную с возможностью проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии аналита в пробе; и
матрицу блоков реагентов, выполненную с возможностью содержать реагенты для проведения химической реакции;
причем индивидуальный блок анализа матрицы блоков анализа содержит наконечник для количественного анализа, выполненный с возможностью принимать реагенты, когда по меньшей мере один из блоков анализа и по меньшей мере один из блоков реагента вступают во флюидную связь друг с другом, и при этом наконечник для количественного анализа имеет внутреннюю поверхность, имеющую реагенты, фиксированные на поверхности, для обнаружения аналита.
3. Устройство по п.1, которое дополнительно содержит блок отбора пробы, сконфигурированный для приема пробы телесной жидкости.
4. Устройство по п.1 или 2, в котором индивидуальный блок реагента выполнен с возможностью приема подвижного блока анализа.
5. Устройство по п.1 или 2, в котором индивидуальный блок анализа выполнен с возможностью проведения иммунологического анализа.
6. Устройство по п.1 или 2, в котором проба телесной жидкости представляет собой пробу крови.
7. Устройство по п.2 или 3, в котором блок отбора пробы сконфигурирован для приема объема пробы телесной жидкости около 20 мкл или меньше.
8. Устройство по п.2 или 3, в котором блок отбора пробы сконфигурирован для приема объема пробы телесной жидкости, которая представляет собой одну каплю крови.
9. Устройство по п.1 или 2, которое дополнительно содержит блок предварительной обработки, сконфигурированный для отбора порции пробы телесной жидкости для проведения химической реакции, чтобы обнаружить аналит.
10. Устройство по п.9, в котором проба телесной жидкости представляет собой пробу цельной крови, а порция пробы представляет собой плазму крови.
11. Система для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, которая содержит:
a. устройство по п.1 или 2; и
b. узел обнаружения, предназначенный для обнаружения различимого сигнала, несущего информацию о наличии или отсутствии аналита.
12. Система по п.11, которая дополнительно содержит программируемое механическое устройство, сконфигурированное для перемещения индивидуального блока анализа внутри устройства.
13. Система по п.11, которая дополнительно содержит устройство для переноса флюида.
14. Система по п.13, в которой устройство для переноса флюида представляет собой пипетку.
15. Система по п.13, в которой устройство для переноса флюида представляет собой автоматизированное устройство.
16. Система по п.11, которая дополнительно содержит узел связи для передачи информации об аналите, подлежащем обнаружению.
17. Система по п.11, которая дополнительно содержит блок нагрева, сконфигурированный для приема индивидуального блока анализа.
18. Система по п.11, которая дополнительно содержит магнитный блок.
19. Система для автоматического обнаружения множества аналитов в пробе телесной жидкости, которая содержит:
флюидное устройство, которое содержит:
блок отбора пробы, выполненный с возможностью содержания пробы телесной жидкости;
матрицу блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа указанной матрицы блоков анализа сконфигурирован для проведения химической реакции, которая дает сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите указанного множества подлежащих обнаружению аналитов; и
матрицу блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента указанной матрицы блоков реагентов содержит реагент;
причем индивидуальный блок анализа содержит наконечник для количественного анализа, и при этом наконечник для количественного анализа имеет внутреннюю поверхность, имеющую реагенты, фиксированные на поверхности, для обнаружения аналита; и
устройство для переноса флюида, которое содержит множество головок, причем каждая головка выполнена с возможностью входа в зацепление с индивидуальным блоком анализа, при этом устройство для переноса флюида содержит программируемое обрабатывающее устройство, выполненное с возможностью прямого переноса пробы телесной жидкости от блока отбора пробы и реагента от индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа.
20. Система по п.19, в которой конфигурация обрабатывающего устройства для прямого переноса флюида позволяет задавать степень разбавления пробы телесной жидкости в матрице блоков анализа, чтобы получить сигналы, несущие информацию о множестве аналитов, подлежащих обнаружению внутри диапазона обнаружения.
21. Система по п.20, в которой проба телесной жидкости содержит по меньшей мере два аналита, присутствующие при концентрациях, которые отличаются по меньшей мере на 2 порядка.
22. Система по п.20, в которой проба телесной жидкости содержит по меньшей мере два аналита, присутствующие при концентрациях, которые отличаются по меньшей мере на 5 порядков.
23. Система по п.21, в которой заданная степень разбавления пробы телесной жидкости позволяет осуществлять регистрацию сигналов, несущих информацию по меньшей мере о двух аналитах.
24. Система по п.20, которая дополнительно содержит устройство обнаружения, выполненное с возможностью обнаружения интенсивностей сигнала в диапазоне обнаружения.
25. Система по п.24, в которой устройство обнаружения представляет собой фотоумножитель.
26. Система по п.25, в которой диапазон обнаружения составляет ориентировочно от 20 до 10 миллионов отсчетов в секунду.
27. Система по п.19, в которой проба телесной жидкости имеет объем ориентировочно меньше чем 20 мкл.
28. Система по п.19, в которой проба телесной жидкости представляет собой одну каплю крови.
29. Система по п.19, в которой индивидуальная головка сконфигурирована для соединения с индивидуальным блоком анализа.
30. Система по п.19, в которой индивидуальный блок анализа обеспечивает место реакции иммунологического анализа.
31. Система по п.19, в которой наконечник индивидуального блока анализа представляет собой наконечник пипетки.
32. Система по п.19, в которой устройство для переноса флюида представляет собой пипетку.
33. Система по п.32, в которой пипетка представляет собой пипетку с вытеснением воздухом.
34. Система по п.19, в которой устройство для переноса флюида дополнительно содержит двигатель, подключенный к программируемому обрабатывающему устройству.
35. Система по п.34, в которой двигатель перемещает указанное множество головок на основании информации от программируемого обрабатывающего устройства.
36. Система для автоматического обнаружения аналита в порции плазмы пробы цельной крови, которая содержит:
a. устройство по п.10; и
b. узел обнаружения, предназначенный для обнаружения различимого сигнала, несущего информацию о наличии или отсутствии аналита.
37. Способ обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, который включает в себя следующие операции:
a. подача пробы крови в устройство по п.1 или 2;
b. создание условий для реагирования указанной пробы внутри по меньшей мере одного блока анализа; и
c. обнаружение указанного различимого сигнала о наличии аналита в указанной пробе телесной жидкости.
38. Способ по п.37, в котором проба телесной жидкости представляет собой пробу крови, а способ дополнительно предусматривает отбор плазмы из пробы крови.
39. Способ сборки устройства для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости, содержащего корпус, который содержит: матрицу адресуемых блоков анализа, в которой индивидуальный блок анализа матрицы выполнен с возможностью проведения химической реакции, которая дает различимый сигнал, несущий информацию о наличии или отсутствии аналита; матрицу адресуемых блоков реагентов, в которой обращаются к индивидуальному блоку реагента матрицы, соответствующему индивидуальному блоку анализа матрицы, причем способ включает в себя следующие операции:
(i) размещение в корпусе, в соответствии с подлежащим обнаружению аналитом, матрицы адресуемых блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа матрицы выполнен с возможностью проведения химической реакции, которая позволяет обнаружить представляющий интерес аналит, причем индивидуальный блок анализа содержит наконечник для количественного анализа, который включает внутреннюю поверхность, имеющую реагенты, фиксированные на поверхности, для обнаружения аналита;
(ii) размещение в корпусе, в соответствии с подлежащим обнаружению аналитом, матрицы блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента матрицы реагентов соответствует индивидуальному блоку анализа; и
(iii) закрепление матриц (i) и (ii) внутри корпуса устройства.
40. Способ по п.39, который дополнительно предусматривает выбор подлежащего обнаружению аналита.
41. Способ по п.39, который дополнительно предусматривает герметизацию устройства.
42. Способ по п.39, который дополнительно предусматривает маркирование устройства этикеткой, на которой указан подлежащий обнаружению аналит.
43. Способ по п.42, в котором этикеткой является штрихкод или RFID.
44. Способ автоматического обнаружения множества аналитов в пробе телесной жидкости, который включает в себя следующие операции:
a. введение пробы телесной жидкости во флюидное устройство, причем флюидное устройство содержит: блок отбора пробы, выполненный с возможностью содержания пробы телесной жидкости; матрицу блоков анализа, причем индивидуальный блок анализа указанной матрицы блоков анализа выполнен с возможностью проведения химической реакции, которая дает сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите указанного множества обнаруживаемых аналитов; матрицу блоков реагентов, причем индивидуальный блок реагента указанной матрицы блоков реагентов содержит реагент, причем индивидуальный блок анализа содержит наконечник для количественного анализа, и при этом наконечник для количественного анализа имеет внутреннюю поверхность, имеющую реагенты, фиксированные на поверхности, для обнаружения аналита;
b. подключение индивидуального блока анализа к устройству для переноса флюида;
c. перенос пробы телесной жидкости от блока отбора пробы в индивидуальный блок анализа с использованием устройства для переноса флюида; и
d. перенос реагента от индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа, чтобы провести реакцию реагента с пробой телесной жидкости и получить сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите из множества подлежащих обнаружению аналитов.
45. Способ по п.44, в котором указанное устройство для переноса флюида содержит множество головок, при этом каждая головка сконфигурирована для входа в зацепление с индивидуальным блоком анализа; причем программируемое обрабатывающее устройство, сконфигурированное для прямого переноса пробы телесной жидкости от блока отбора пробы и реагента от индивидуального блока реагента в индивидуальный блок анализа.
46. Способ по п.45, который дополнительно предусматривает введение команд в программируемое обрабатывающее устройство.
47. Способ по п.46, в котором команда управляет операцией переноса пробы телесной жидкости в индивидуальный блок анализа.
48. Способ по п.44, в котором операция переноса пробы телесной жидкости включает в себя изменение степени разбавления пробы телесной жидкости в индивидуальном блоке анализа, чтобы получить сигнал, несущий информацию об индивидуальном аналите множества подлежащих обнаружению аналитов внутри диапазона обнаружения.
49. Способ по п.44, в котором проба телесной жидкости содержит по меньшей мере два индивидуальных аналита, которые присутствуют при концентрациях, отличающихся по меньшей мере на 2 порядка.
50. Способ по п.44, в котором проба телесной жидкости содержит по меньшей мере два индивидуальных аналита, которые присутствуют при концентрациях, отличающихся по меньшей мере на 5 порядков.
51. Способ по п.49, в котором заданная степень разбавления пробы телесной жидкости позволяет осуществлять регистрацию сигналов, несущих информацию по меньшей мере о двух индивидуальных аналитах.
52. Способ по п.44, в котором диапазон обнаружения составляет ориентировочно от 1000 до 1 миллиона отсчетов в секунду при использовании фотоумножителя.
53. Способ по п.44, в котором объем пробы телесной жидкости составляет ориентировочно меньше чем 20 мкл.
54. Способ по п.44, в котором проба телесной жидкости представляет собой одну каплю крови.
55. Способ по п.44, в котором реагент в индивидуальном блоке реагента представляет собой субстрат фермента для иммунологического анализа.
56. Способ отбора плазмы из пробы крови с использованием системы по п.19, который включает в себя следующие операции:
a. перемешивание пробы крови в присутствии намагничиваемых частиц в блоке отбора пробы, причем намагничиваемые частицы содержат поверхность захвата антитела для связывания не плазменных порций пробы крови; и
b. наложение магнитного поля поверх зоны сбора плазмы крови, для перемешивания пробы крови, чтобы получить суспензию не плазменных порций пробы крови поверх зоны сбора плазмы крови.
57. Способ по п.56, в котором блок отбора пробы представляет собой волосную трубку.
58. Способ по п.56, в котором объем пробы крови составляет ориентировочно меньше чем 20 мкл.
59. Способ по п.56, в котором отбирают плазму крови в объеме ориентировочно меньше чем 10 мкл.
60. Способ по п.56, в котором пробу крови не разбавляют.
61. Способ по п.56, в котором перемешивание протекает в присутствии антител, несвязанных с твердой поверхностью.
62. Способ по п.56, в котором перемешивание представляет собой перемешивание за счет действия шприца.
63. Способ автоматизированного иммунологического анализа для обнаружения аналита, присутствующего в порции плазмы пробы цельной крови, который включает в себя следующие операции:
a. подача пробы цельной крови в устройство по п.10;
b. обнаружение сигнала, несущего информацию о наличии или отсутствии аналита в указанной пробе телесной жидкости; и
c. передача результатов операции (b) пользователю.
64. Способ по п.63, в котором иммунологический анализ представляет собой анализ ELISA.
65. Способ по п.63, в котором результаты передают при помощи беспроводной связи.
RU2010117267/15A 2007-10-02 2008-10-02 Патрон для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости и содержащая его система RU2540424C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99746007P 2007-10-02 2007-10-02
US60/997,460 2007-10-02
PCT/US2008/078636 WO2009046227A1 (en) 2007-10-02 2008-10-02 Modular point-of-care devices and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013127796A Division RU2669767C2 (ru) 2007-10-02 2013-06-19 Система и способ для автоматического переноса реагента в блок анализа

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010117267A RU2010117267A (ru) 2011-11-10
RU2540424C2 true RU2540424C2 (ru) 2015-02-10

Family

ID=40509067

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010117267/15A RU2540424C2 (ru) 2007-10-02 2008-10-02 Патрон для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости и содержащая его система
RU2013127796A RU2669767C2 (ru) 2007-10-02 2013-06-19 Система и способ для автоматического переноса реагента в блок анализа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013127796A RU2669767C2 (ru) 2007-10-02 2013-06-19 Система и способ для автоматического переноса реагента в блок анализа

Country Status (17)

Country Link
US (22) US8088593B2 (ru)
EP (4) EP2657699B1 (ru)
JP (9) JP5511669B2 (ru)
KR (5) KR20180032684A (ru)
CN (6) CN108333379B (ru)
AU (2) AU2008308686B2 (ru)
BR (2) BR122020017678B1 (ru)
CA (5) CA2934220C (ru)
DK (2) DK2657699T3 (ru)
ES (2) ES2447875T3 (ru)
HK (4) HK1150175A1 (ru)
IL (8) IL204877A (ru)
MX (2) MX2010003578A (ru)
NZ (1) NZ584963A (ru)
RU (2) RU2540424C2 (ru)
SG (3) SG10201606120XA (ru)
WO (1) WO2009046227A1 (ru)

Families Citing this family (227)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060264783A1 (en) 2005-05-09 2006-11-23 Holmes Elizabeth A Systems and methods for monitoring pharmacological parameters
AU2008308686B2 (en) 2007-10-02 2015-01-22 Labrador Diagnostics Llc Modular point-of-care devices and uses thereof
JP5749156B2 (ja) * 2008-04-05 2015-07-15 シングル セル テクノロジー, インコーポレイテッドSingle Cell Technology, Inc. 生理活性物質の生産のための単一細胞を選抜する方法
US20100056766A1 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 Abbott Laboratories Purification of biological conjugates by size exclusion chromatography
EP2389247B1 (en) 2009-01-23 2017-03-01 Biotix, Inc. Anti-static pipette tip trays
US8790916B2 (en) 2009-05-14 2014-07-29 Genestream, Inc. Microfluidic method and system for isolating particles from biological fluid
BR112012009196B1 (pt) 2009-10-19 2021-03-30 Labrador Diagnostics Llc Sistema para modelar a progressão de uma doença dentro de uma população
JP5570240B2 (ja) * 2010-02-22 2014-08-13 アークレイ株式会社 試料の分析処理におけるデータ出力方法、分析装置、分析システム、前記方法を実施するためのプログラム、およびこのプログラムの記憶媒体
US9322835B2 (en) 2010-03-31 2016-04-26 Abbott Point Of Care, Inc. Method and apparatus for selectively admixing reagents in a substantially undiluted biologic fluid sample analysis
DE102010022017A1 (de) * 2010-05-29 2011-12-01 Gerstel Systemtechnik Gmbh & Co.Kg Verfahren zur Probenvorbereitung bei chromatographischen Trennmethoden und Vorrichtungen zur Durchführung einer Probenvorbereitung
US9180448B2 (en) 2010-07-06 2015-11-10 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for identification of bacteria
DE102010031240A1 (de) * 2010-07-12 2012-01-12 Hamilton Bonaduz Ag Pipettierspitze mit hydrophober Oberflächenausbildung
CN102375055A (zh) * 2010-08-19 2012-03-14 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 一种多重检测免疫层析芯片
US9433939B2 (en) 2010-08-27 2016-09-06 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Liquid dispensing assembly frame
US9645162B2 (en) * 2010-08-27 2017-05-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Automated assay fluid dispensing
JP5694726B2 (ja) 2010-09-30 2015-04-01 富士フイルム株式会社 検査方法および装置
US8951781B2 (en) 2011-01-10 2015-02-10 Illumina, Inc. Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
AR085087A1 (es) 2011-01-21 2013-09-11 Theranos Inc Sistemas y metodos para maximizar el uso de muestras
AU2013205020B2 (en) * 2011-01-21 2015-12-10 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for sample use maximization
JP2014521060A (ja) * 2011-06-28 2014-08-25 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ 体液の検査用手段
FI20115785A0 (fi) 2011-08-08 2011-08-08 Thermo Fisher Scientific Oy Menetelmä ja laite automaattiseen analyysiin
WO2013021101A1 (en) * 2011-08-08 2013-02-14 Thermo Fisher Scientific Oy Method and apparatus for automated analysis
US20140170735A1 (en) * 2011-09-25 2014-06-19 Elizabeth A. Holmes Systems and methods for multi-analysis
US8475739B2 (en) 2011-09-25 2013-07-02 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid handling
US9619627B2 (en) 2011-09-25 2017-04-11 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US8435738B2 (en) 2011-09-25 2013-05-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US9664702B2 (en) 2011-09-25 2017-05-30 Theranos, Inc. Fluid handling apparatus and configurations
US9268915B2 (en) 2011-09-25 2016-02-23 Theranos, Inc. Systems and methods for diagnosis or treatment
US8380541B1 (en) 2011-09-25 2013-02-19 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US9632102B2 (en) 2011-09-25 2017-04-25 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-purpose analysis
US8840838B2 (en) 2011-09-25 2014-09-23 Theranos, Inc. Centrifuge configurations
US10012664B2 (en) 2011-09-25 2018-07-03 Theranos Ip Company, Llc Systems and methods for fluid and component handling
US9810704B2 (en) * 2013-02-18 2017-11-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US20140308661A1 (en) * 2011-09-25 2014-10-16 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
CN103946364B (zh) 2011-09-25 2018-04-24 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于多重分析的系统和方法
US9250229B2 (en) * 2011-09-25 2016-02-02 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US9417210B2 (en) 2011-09-30 2016-08-16 Pandora Genomics, LLC System, apparatus and method for evaluating samples or analytes using a point-of-care device
AU2012339621B2 (en) * 2011-11-16 2016-02-18 Leica Biosystems Melbourne Pty Ltd Biological sample treatment apparatus
JP6240615B2 (ja) 2012-01-24 2017-11-29 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． 流体を処理するカートリッジ
EP2856110B1 (en) * 2012-06-05 2018-04-18 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. System for serum sample quality determination
US10408786B2 (en) 2012-06-14 2019-09-10 ChemiSensor, LLP Distributable chemical sampling and sensing system
US20130334045A1 (en) * 2012-06-14 2013-12-19 ChemiSensor LLP Distributable Chemical Sampling and Sensing System
EP2874754B1 (en) 2012-07-18 2023-01-18 Labrador Diagnostics LLC High speed, compact centrifuge for use with small sample volumes
US9500639B2 (en) * 2012-07-18 2016-11-22 Theranos, Inc. Low-volume coagulation assay
CA2878957A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Theranos, Inc. Image analysis and measurement of biological samples
US9427184B2 (en) 2012-09-06 2016-08-30 Theranos, Inc. Systems, devices, and methods for bodily fluid sample collection
US9636062B2 (en) 2012-09-06 2017-05-02 Theranos, Inc. Systems, devices, and methods for bodily fluid sample collection
EP3375425B1 (en) 2012-09-06 2022-03-09 Labrador Diagnostics LLC Sample collection device
EP2895622A4 (en) 2012-09-11 2016-05-18 Theranos Inc INFORMATION MANAGEMENT SYSTEMS AND METHODS WITH A BIOLOGICAL SIGNATURE
US20140114676A1 (en) 2012-10-23 2014-04-24 Theranos, Inc. Drug Monitoring and Regulation Systems and Methods
US20150293085A1 (en) * 2012-10-31 2015-10-15 Astute Medical, Inc. Quantitative lateral flow assay
CN103808916B (zh) * 2012-11-13 2017-06-16 中国科学院深圳先进技术研究院 体液检测装置
US9386948B2 (en) 2012-12-05 2016-07-12 Theranos, Inc. Systems, devices, and methods for bodily fluid sample transport
EP3666188A1 (en) 2012-12-05 2020-06-17 Theranos IP Company, LLC Systems, devices, and methods for bodily fluid sample collection and transport
CA2891513A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Theranos, Inc. Systems devices, and methods for bodily fluid sample collection, transport, and handling
US10248765B1 (en) 2012-12-05 2019-04-02 Theranos Ip Company, Llc Systems, devices, and methods for bodily fluid sample collection, transport, and handling
US20140358036A1 (en) * 2012-12-05 2014-12-04 Theranos, Inc. Bodily Fluid Sample Collection and Transport
US9051599B2 (en) 2012-12-10 2015-06-09 Theranos, Inc. Rapid, low-sample-volume cholesterol and triglyceride assays
WO2014093397A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Green Domain Design, Llc Assay apparatus
US11320418B2 (en) 2012-12-12 2022-05-03 Iassay, Inc. Modular hand-held point of care testing system
EP2743694A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-18 Numares GmbH Method for supplementing a sample with specific information and sample tube system
US9599610B2 (en) * 2012-12-19 2017-03-21 Dnae Group Holdings Limited Target capture system
US9995742B2 (en) * 2012-12-19 2018-06-12 Dnae Group Holdings Limited Sample entry
US9805407B2 (en) 2013-01-25 2017-10-31 Illumina, Inc. Methods and systems for using a cloud computing environment to configure and sell a biological sample preparation cartridge and share related data
CN109813923A (zh) * 2013-02-18 2019-05-28 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于采集和传输测定结果的系统和方法
US10401373B1 (en) * 2013-02-18 2019-09-03 Theranos Ip Company, Llc Systems and methods for analyte testing and laboratory oversight
US11008628B1 (en) * 2013-02-18 2021-05-18 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for analyte testing and laboratory oversight
EP4220120A3 (en) * 2013-02-18 2024-01-10 Labrador Diagnostics LLC Systems and methods for multi-analysis
CN112924453A (zh) 2013-02-18 2021-06-08 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 生物样品的图像分析及测量
US10408828B2 (en) 2013-02-26 2019-09-10 Astute Medical, Inc. Lateral flow assay with test strip retainer
AU2014225907A1 (en) 2013-03-04 2015-09-17 Theranos Ip Company, Llc Network connectivity methods and systems
US20140252079A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Promega Corporation Analyzer with machine readable protocol prompting
US9623409B2 (en) 2013-03-11 2017-04-18 Cue Inc. Cartridges, kits, and methods for enhanced mixing for detection and quantification of analytes
KR102435654B1 (ko) 2013-03-11 2022-08-25 큐 헬스 인코퍼레이티드 분석물의 검출 및 정량을 위한 시스템 및 방법
US10545161B2 (en) 2013-03-11 2020-01-28 Cue Health Inc. Systems and methods for detection and quantification of analytes
AU2013202778A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Gen-Probe Incorporated Systems, methods, and apparatuses for performing automated reagent-based assays
WO2014145296A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Theranos, Inc. Nuclei acid amplification
WO2014145269A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Theranos, Inc. Thermostable blunt-end ligase and methods of use
EP2970961B1 (en) 2013-03-15 2019-04-24 Theranos IP Company, LLC Nucleic acid amplification
EP3564370B1 (en) 2013-03-15 2022-01-12 Labrador Diagnostics LLC Nucleic acid amplification
US9416776B2 (en) * 2013-03-15 2016-08-16 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Microfluidic distributing device
WO2014151450A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Microfluidic distributing device
KR20150130452A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 테라노스, 인코포레이티드 체액 표본 수집을 위한 시스템, 장치 및 방법
JP6389868B2 (ja) 2013-03-15 2018-09-12 ジーピービー デット ホールディングス トゥー エルエルシー サンプルの発光及び蛍光測定を行うための装置及び関連する方法
US9359632B2 (en) 2013-03-15 2016-06-07 Theranos, Inc. Devices, systems and methods for sample preparation
CA2906810A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Theranos, Inc. Methods and devices for sample collection and sample separation
MX368673B (es) 2013-03-15 2019-10-10 Theranos Ip Co Llc Dispositivos, sistemas y métodos para preparar muestras.
AU2014241170A1 (en) 2013-03-27 2015-09-24 Theranos Ip Company, Llc Methods, devices, and systems for sample analysis
WO2014160903A2 (en) 2013-03-27 2014-10-02 Theranos, Inc. Biological sample processing
EP3570040B1 (en) 2013-04-05 2024-02-14 F. Hoffmann-La Roche AG Analysis method for a biological sample
US20150309025A1 (en) * 2013-07-17 2015-10-29 Gold Standard Diagnostics Process and machine for automated agglutination assays
US10222375B2 (en) 2013-07-17 2019-03-05 Gold Standard Diagnostics Process and machine for automated agglutination assays with image automated evaluation
US10422806B1 (en) 2013-07-25 2019-09-24 Theranos Ip Company, Llc Methods for improving assays of biological samples
WO2015021031A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Cam Med Llc Conformable patch pump
CN111378568A (zh) 2013-09-06 2020-07-07 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于检测感染性疾病的系统和方法
US10943689B1 (en) 2013-09-06 2021-03-09 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for laboratory testing and result management
SG11201601608TA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Theranos Inc Devices, systems, methods and kits for receiving a swab
US11545241B1 (en) 2013-09-07 2023-01-03 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for analyte testing and data management
US20180020823A1 (en) * 2013-09-08 2018-01-25 Theranos, Inc. Methods and systems for obtaining clinical samples
AU2014317896A1 (en) * 2013-09-08 2016-03-03 Theranos, Inc. Methods and systems for obtaining clinical samples
CN105764490B (zh) * 2013-09-24 2020-10-09 加利福尼亚大学董事会 用于生物测定和诊断的胶囊封装的传感器和感测系统及其制造和使用方法
EP3061062B1 (en) 2013-10-24 2022-11-16 Labrador Diagnostics LLC Systems and methods for ordering laboratory tests and providing results thereof
CN105899133A (zh) 2013-11-11 2016-08-24 赛拉诺斯股份有限公司 针对具有新奇外观的样品收集装置的方法和系统
ES2716909T3 (es) * 2013-11-12 2019-06-17 Boditechmed Inc Cubeta de múltiples pocillos dotada de medios integrados de reacción y de detección
US11360107B1 (en) 2014-02-25 2022-06-14 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for sample handling
CN106574883B (zh) 2014-03-05 2021-11-12 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于样品收集和样品分离的方法和装置
CN113331832A (zh) 2014-03-12 2021-09-03 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于体液样品收集的装置和方法
US10139348B2 (en) 2014-03-20 2018-11-27 Universal Bio Research Co., Ltd. Lightguide aggregate inspection device and inspection method of the same
USD745423S1 (en) 2014-05-12 2015-12-15 Cue Inc. Automated analyzer test cartridge and sample collection device for analyte detection
CA2951558A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 Theranos, Inc. Methods, devices, and systems for sample analysis
JP6474840B2 (ja) * 2014-06-23 2019-02-27 ザ・チャールズ・スターク・ドレイパ・ラボラトリー・インコーポレイテッド トレーサ粒子を使用する注入井識別
US10690661B2 (en) 2014-07-11 2020-06-23 Northwestern University Yeast-based biosensor
CN106574926B (zh) * 2014-08-06 2019-04-19 雀巢产品技术援助有限公司 用于预测体重减轻程度的生物标志物
EP3189154B1 (en) 2014-09-04 2023-03-22 Labrador Diagnostics LLC Pathogen and antimicrobial resistance testing
EP2995937A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-16 Sensirion AG Integrated chemical sensor chip
CA2961209A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Theranos, Inc. Diagnostic methods and compositions
US9921182B2 (en) 2014-10-06 2018-03-20 ALVEO Technologies Inc. System and method for detection of mercury
US10627358B2 (en) 2014-10-06 2020-04-21 Alveo Technologies, Inc. Method for detection of analytes
US10352899B2 (en) 2014-10-06 2019-07-16 ALVEO Technologies Inc. System and method for detection of silver
US9506908B2 (en) 2014-10-06 2016-11-29 Alveo Technologies, Inc. System for detection of analytes
US10196678B2 (en) 2014-10-06 2019-02-05 ALVEO Technologies Inc. System and method for detection of nucleic acids
EP3204773A4 (en) 2014-10-08 2018-10-10 Theranos, Inc. Methods and devices for real-time diagnostic testing (rdt) for ebola and other infectious diseases
US10730053B2 (en) 2014-12-10 2020-08-04 Biotix, Inc. Static-defeating apparatus for pipette tips
USD865216S1 (en) * 2014-12-10 2019-10-29 Biotix, Inc. Pipette tip sheet
USD849962S1 (en) 2014-12-10 2019-05-28 Biotix, Inc. Pipette tip retention sheet
US10137453B2 (en) 2014-12-10 2018-11-27 Biotix, Inc. Static-defeating apparatus for pipette tips
USD815753S1 (en) 2014-12-10 2018-04-17 Biotix, Inc. Pipette tip sheet
WO2016130962A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Abbott Laboratories Automated storage modules for diagnostic analyzer liquids and related systems and methods
CA2977479C (en) 2015-02-27 2022-11-29 Mastaplex Limited A sample receptacle, sample container and method of use
CA3017108A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania System, method, and device for high-throughput, automated culturing of genetically modified organisms
JP2016191668A (ja) * 2015-03-31 2016-11-10 ソニー株式会社 電気的特性測定方法、電気的特性測定装置、及び血液状態解析システム
AU2016245891B2 (en) 2015-04-08 2021-06-10 Becton, Dickinson And Company Device and apparatus for collecting microbial growth from a semi-solid surface
KR102602334B1 (ko) * 2015-04-29 2023-11-16 퍼킨엘머 헬스 사이언시즈, 아이엔씨. 샘플 수집 및 전달 장치
EP3093656A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-16 ARKRAY, Inc. Analytical tool and analytical system
CN104865395A (zh) * 2015-05-21 2015-08-26 上海儒克生物科技有限公司 生物应用机器人、机器人执行模块及执行方法
ES2806498T3 (es) 2015-06-08 2021-02-17 Arquer Diagnostics Ltd Métodos para el análisis de una muestra de orina
ES2911415T3 (es) 2015-06-08 2022-05-19 Arquer Diagnostics Ltd Métodos y kits
CA3224549A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Cue Health Inc. Systems and methods for enhanced detection and quantification of analytes
US10775370B2 (en) * 2015-07-17 2020-09-15 Stat-Diagnostica & Innovation, S.L. Fluidic system for performing assays
CN108025308A (zh) 2015-07-21 2018-05-11 赛拉诺斯股份有限公司 用于体液样品收集、运输和处理的系统、装置和方法
US10371606B2 (en) 2015-07-21 2019-08-06 Theraos IP Company, LLC Bodily fluid sample collection and transport
CN113358860A (zh) 2015-07-23 2021-09-07 中尺度技术有限责任公司 自动化分析系统及在该系统中实施分析的方法
EP3331557B1 (en) 2015-08-04 2021-04-07 Duke University Genetically encoded intrinsically disordered stealth polymers for delivery and methods of using same
US11247208B2 (en) 2015-09-09 2022-02-15 Labrador Diagnostics Llc Methods and devices for sample collection and sample separation
EP3859425B1 (en) 2015-09-17 2024-04-17 S.D. Sight Diagnostics Ltd. Methods and apparatus for detecting an entity in a bodily sample
WO2017062892A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Theranos, Inc. Bodily fluid sample collection and transport
US11752213B2 (en) 2015-12-21 2023-09-12 Duke University Surfaces having reduced non-specific binding and antigenicity
JP2017185192A (ja) * 2016-03-31 2017-10-12 カシオ計算機株式会社 電子機器、報知方法及びプログラム
JP7109374B2 (ja) 2016-04-14 2022-07-29 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 体液の試料中の標的分析物の濃度を決定するための方法
CN105865873A (zh) * 2016-05-05 2016-08-17 柳州市妇幼保健院 滤纸干血斑血红蛋白制备盒
US11307196B2 (en) 2016-05-11 2022-04-19 S.D. Sight Diagnostics Ltd. Sample carrier for optical measurements
WO2017210476A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Duke University Nonfouling biosensors
JP7223577B2 (ja) 2016-06-17 2023-02-16 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 流体試料の再使用により流体試料を多重化するための装置、方法およびキット
JP2019525152A (ja) * 2016-07-29 2019-09-05 アボット ラボラトリーズ 実験室管理システムにおける在庫共有のためのシステム及び方法
US11112418B1 (en) * 2016-07-29 2021-09-07 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for multi-analysis
US10989724B1 (en) 2016-07-29 2021-04-27 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for multi-analysis
JP7146743B2 (ja) 2016-09-23 2022-10-04 アルヴェオ テクノロジーズ インコーポレイテッド 分析種を検出するための方法および組成物
TWI638178B (zh) * 2016-10-05 2018-10-11 旺矽科技股份有限公司 電測裝置、電測方法及針座電路結構
US20180135456A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-17 General Electric Company Modeling to detect gas turbine anomalies
US10945713B2 (en) * 2016-11-23 2021-03-16 C. R. Bard, Inc. Single insertion multiple sample biopsy apparatus
LU93333B1 (en) * 2016-12-06 2018-06-08 Stratec Biomedical Ag Transfer Tool for use in automated analyser systems
BE1024369B1 (nl) * 2016-12-12 2018-01-31 Anne Vanaken Apparaat voor oogonderzoek
WO2018132732A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Duke University Genetically encoded lipid-polypeptide hybrid biomaterials that exhibit temperature triggered hierarchical self-assembly
US11237161B2 (en) 2017-01-25 2022-02-01 Cue Health Inc. Systems and methods for enhanced detection and quantification of analytes
US11207685B2 (en) * 2017-02-13 2021-12-28 Bio-Rad Laboratories, Inc. System, method, and device for forming an array of emulsions
CN110402383B (zh) 2017-03-08 2023-01-17 奥普图弗卢迪克生物鉴定有限责任公司 光流控诊断系统
US11857966B1 (en) 2017-03-15 2024-01-02 Labrador Diagnostics Llc Methods and devices for sample collection and sample separation
WO2018187720A2 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Lifehealth, Llc Point of care test cartridge
WO2018213320A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Duke University Recombinant production of hybrid lipid-biopolymer materials that self-assemble and encapsulate agents
US11680083B2 (en) 2017-06-30 2023-06-20 Duke University Order and disorder as a design principle for stimuli-responsive biopolymer networks
US10660619B2 (en) 2017-07-19 2020-05-26 Evanostics Llc Cartridges for oral fluid analysis and methods of use
KR20190016011A (ko) * 2017-08-07 2019-02-15 울산과학기술원 자성 입자를 이용한 유체 분리 시스템 및 방법
ES2781880T3 (es) * 2017-08-18 2020-09-08 Ctc Analytics Ag Cartucho para ensayos químicos o biológicos
CN107356587B (zh) * 2017-08-24 2024-03-01 北京贝泰科技有限公司 一种光激化学发光即时检测系统
CN107679286A (zh) * 2017-09-11 2018-02-09 广东昭信光电科技有限公司 一种实现led阵列均匀照明的透镜设计方法及控制系统
US20210060543A1 (en) * 2017-09-27 2021-03-04 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Dilution dispensing
EP3470141A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-17 F. Hoffmann-La Roche AG Method for processing a biological sample with magnetic particles
WO2019087176A1 (en) * 2017-11-02 2019-05-09 Memed Diagnostics Ltd. Cartridge and system for analyzing body liquid
AU2018369859B2 (en) * 2017-11-14 2024-01-25 S.D. Sight Diagnostics Ltd Sample carrier for optical measurements
WO2019117366A1 (ko) * 2017-12-14 2019-06-20 (주)이노진 혈액기반 체외진단장치 및 진단방법
EP3724636A4 (en) 2017-12-15 2021-08-18 Evanostics, LLC OPTICAL READER FOR ANALYTE TEST
US11255868B2 (en) 2018-02-12 2022-02-22 Electronics And Telecommunications Research Institute Fluid control equipment for bio-reaction, bio-reaction system and fluid control method for bio-reaction
US11541396B2 (en) 2018-03-30 2023-01-03 Idexx Laboratories, Inc. Point-of-care diagnostic systems and containers for same
US11358148B2 (en) 2018-03-30 2022-06-14 Idexx Laboratories, Inc. Point-of-care diagnostic systems and containers for same
MX2020009199A (es) 2018-03-30 2021-01-20 Idexx Lab Inc Control de calidad para sistemas de diagnostico de punto de atencion.
CN112424604A (zh) * 2018-06-25 2021-02-26 瓦斯库技术公司 用于检测11-脱氢-血栓烷b2的方法和试剂盒
WO2020008715A1 (ja) * 2018-07-03 2020-01-09 株式会社島津製作所 試料注出補助具及び試料注出方法
WO2020028806A1 (en) 2018-08-02 2020-02-06 Duke University Dual agonist fusion proteins
EP3608676B1 (de) * 2018-08-08 2022-01-19 CTC Analytics AG Einfüllen der probe in den pipettenspitzenbehälter zur weiteren bearbeitung
CN109223050B (zh) * 2018-08-23 2021-08-10 郑州大学第一附属医院 一种内分泌科临床抽检装置
USD888269S1 (en) 2018-09-02 2020-06-23 Memed Diagnostics Ltd. Capillary blood collector device
USD951482S1 (en) 2018-09-02 2022-05-10 Memed Diagnostics Ltd. Cartridge device
EP3644064B1 (en) * 2018-10-23 2021-08-18 Roche Diagnostics GmbH Method of handling laboratory sample containers and apparatus for handling laboratory sample containers
EP3644063B1 (en) * 2018-10-23 2023-07-26 Roche Diagnostics GmbH Method of handling laboratory sample containers
CN109394241B (zh) * 2018-10-30 2022-07-08 宁静 一种医疗用内分泌科临床取检装置
KR20200056536A (ko) 2018-11-14 2020-05-25 현대자동차주식회사 차량용 열교환기
TWI692777B (zh) * 2018-11-16 2020-05-01 長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院 智能化急性腎損傷藥物警示系統
CN109307540B (zh) * 2018-11-29 2020-04-21 郑州安图生物工程股份有限公司 一种酶标板单孔残液的体积测量方法
CN109307541B (zh) * 2018-11-29 2020-03-24 郑州安图生物工程股份有限公司 一种发光板单孔残液的体积测量方法
EP3908827A4 (en) * 2019-01-07 2022-08-03 1866402 Ontario Limited DEVICE AND METHOD FOR SEPARATION AND ANALYSIS OF BLOOD
WO2020148593A1 (en) * 2019-01-14 2020-07-23 Russak Zeev Multi-test kit
DK3709024T3 (da) * 2019-03-12 2024-03-04 Radiometer Medical Aps Apparat til analyse af biologiske prøver
EP3941626A4 (en) * 2019-03-19 2022-07-20 Siemens Healthcare Diagnostics, Inc. <SUP2/>? <SUB2/>?1C?HBA-ASSAY SUPPORT AND METHOD FOR ITS PRODUCTION
CN110082519A (zh) * 2019-04-17 2019-08-02 迪瑞医疗科技股份有限公司 胱抑素c化学发光免疫检测试剂盒及其制备方法
CN110142068B (zh) * 2019-06-12 2024-02-02 杭州华得森生物技术有限公司 一种上皮间质混合型循环肿瘤细胞检测试剂盒及方法
US11512314B2 (en) 2019-07-12 2022-11-29 Duke University Amphiphilic polynucleotides
CN110376023B (zh) * 2019-07-26 2022-05-17 重庆德方信息技术有限公司 应用于智能马桶的控制系统及方法
KR102204918B1 (ko) * 2019-07-30 2021-01-19 피씨엘 주식회사 다중 바이오마커 동시 분석 기기 및 다중 바이오마커 동시 분석 방법
KR20210020518A (ko) * 2019-08-16 2021-02-24 한국전자통신연구원 바이오 물질 검출 방법
CN113993623B (zh) * 2019-09-02 2023-12-15 陈笃生医院私人有限公司 进行化验的磁性数字微流体系统和方法
US20230341422A1 (en) * 2019-09-27 2023-10-26 Epinex Diagnostics, Inc. A Home Test for Measuring Glucose Control and Kidney Function in Patients
CN113219192B (zh) * 2020-01-21 2023-10-20 深圳迎凯生物科技有限公司 反应器转移方法
US20210231566A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Precision Healing, Inc. Exudate analysis using optical signatures
US20230028665A1 (en) * 2020-04-03 2023-01-26 Revosketch Inc. Cartridge for sandwich elisa pre-loaded with antigen customized detection reagent and sandwich elisa device using the cartridge
WO2021255268A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Gentian As Methods for determining the concentration of an analyte in the plasma fraction of a sample of whole blood
WO2022026704A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Smart Ink Technology Corporation Viral and biochemical early detection test kits
WO2022021377A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 杭州九洋生物科技有限公司 移液器和移液方法
US11914131B1 (en) * 2020-08-16 2024-02-27 Gregory Dimitrenko Optical testing system for detecting infectious disease, testing device, specimen collector and related methods
CN112175808A (zh) * 2020-10-09 2021-01-05 张晓芬 一种用于检测血液病相关细胞突变的装置
US20240081790A1 (en) * 2020-11-11 2024-03-14 DIANA Biotechnologies, a.s. Sample collection device
US20240044919A1 (en) * 2020-12-08 2024-02-08 Varun Akur Venkatesan System, method and device for detecting and monitoring polycystic ovary syndrome
CN112932553B (zh) * 2021-02-01 2023-06-13 宁津县人民医院 一种用于妇科临床的阴道分泌物取样装置
CA3233168A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Richard D. Oleschuk Method and apparatus for rapid mass spectrometric calibration
WO2023121101A1 (ko) * 2021-12-24 2023-06-29 한국과학기술원 진단을 위한 자동화 장치 및 이를 이용한 진단방법
USD970036S1 (en) 2022-05-05 2022-11-15 Singular Genomics Systems, Inc. Reagent cartridge
USD979093S1 (en) 2022-05-05 2023-02-21 Singular Genomics Systems, Inc. Reagent cartridge
USD981591S1 (en) 2022-05-05 2023-03-21 Singular Genomics Systems, Inc. Sample cartridge

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291249B1 (en) * 1999-03-02 2001-09-18 Qualigen, Inc. Method using an apparatus for separation of biological fluids
RU2179887C1 (ru) * 1997-11-26 2002-02-27 Сайберлэб, Инк. Многоканальное пипетирующее устройство
RU2237426C2 (ru) * 2000-03-31 2004-10-10 Лайфскен, Инк. Медицинское диагностическое устройство с регулированием потока через капилляр

Family Cites Families (883)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2398234A (en) 1942-12-11 1946-04-09 Horton & Converse Adjustable automatic pipette
US3600900A (en) 1969-11-03 1971-08-24 North American Rockwell Temperature controlled centrifuge
US3640434A (en) 1970-05-15 1972-02-08 Sherwood Medical Ind Inc Variable capacity fluid-dispensing device
US3696971A (en) 1970-09-24 1972-10-10 Electro Nucleonics Mechanism for simultaneously metering and dispensing liquids
US3756920A (en) 1971-04-30 1973-09-04 Nasa In biological samples my measuring light reactions automatic instrument for chemical processing to dedect microorganisms
GB1332207A (en) 1971-05-07 1973-10-03 Ass Elect Ind Apparatus for charged particle spectroscopy
BE793544A (fr) 1972-01-31 1973-04-16 American Hospital Supply Corp Centrifugeur
CA972183A (en) 1973-02-23 1975-08-05 Georges Revillet Microspectrophotometer
US3953172A (en) 1974-05-10 1976-04-27 Union Carbide Corporation Method and apparatus for assaying liquid materials
NL179870C (nl) 1974-08-16 1986-12-01 Sarstedt Kunststoff Vat voor het afnemen van bloed met een capillair mondstuk.
US4010893A (en) 1975-06-20 1977-03-08 Becton, Dickinson And Company Triac centrifuge
GB1562900A (en) 1975-09-24 1980-03-19 Aes Scient Ltd Preparation of blood plasma and serum samples
SU598649A1 (ru) 1976-05-04 1978-03-25 Предприятие П/Я В-2262 Центрифуга
US4269604A (en) * 1976-09-01 1981-05-26 Snowden Jr James E Method for the on-site determination of the presence of corrosive material in lubricating oil
US4157781A (en) 1978-07-19 1979-06-12 Hitoshi Maruyama Self balancing centrifuge
US4276383A (en) 1979-08-02 1981-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education & Welfare Clot lysing timer
US4270921A (en) 1979-09-24 1981-06-02 Graas Joseph E Microchromatographic device and method for rapid determination of a desired substance
US4250830A (en) 1979-10-03 1981-02-17 Leif Robert C Swinging buckets
EP0030086B2 (en) * 1979-11-13 1990-03-14 TECHNICON INSTRUMENTS CORPORATION (a New York corporation) Test-tube assembly, kit for making it and method of manual immunoassay
US4276258A (en) 1980-01-28 1981-06-30 Coulter Electronics, Inc. Sample and stat feeding system and sample tray
US4362698A (en) 1980-03-07 1982-12-07 Sherman-Boosalis Corporation Closures for fluid sample cups
US4327595A (en) 1980-07-07 1982-05-04 Hamilton Company Method and apparatus for simultaneous dilution and dispensation
US4344563A (en) 1980-12-23 1982-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Centrifuge rotor having vertically offset trunnion pins
FR2498331A1 (fr) * 1981-01-20 1982-07-23 Kadouche Jean Recipient reactif pour analyse notamment immunologique
JPS5822254B2 (ja) 1981-07-03 1983-05-07 株式会社 久保田製作所 遠心分離機用ロ−タ
US4488814A (en) 1981-09-28 1984-12-18 Miles Laboratories, Inc. Apparatus for and method of optical absorbance and fluorescent radiation measurement
US4486315A (en) 1982-03-11 1984-12-04 Ortho Diagnostic Systems Inc. Immunoassay microparticle washing system and method of use
US4437586A (en) 1982-03-29 1984-03-20 Eastman Kodak Company Mechanically actuated pipette dispenser
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4554839A (en) 1983-10-14 1985-11-26 Cetus Corporation Multiple trough vessel for automated liquid handling apparatus
US5171534A (en) 1984-01-16 1992-12-15 California Institute Of Technology Automated DNA sequencing technique
US4545497A (en) 1984-11-16 1985-10-08 Millipore Corporation Container cap with frangible septum
JPS61202141A (ja) 1985-03-06 1986-09-06 Nec Corp 吸光光度計
JPS61202142A (ja) 1985-03-06 1986-09-06 Teijin Ltd 吸光度を用いた分析方法および分析装置
US4593837A (en) 1985-03-15 1986-06-10 Eastman Kodak Company Variable volume pipette
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
JPS61254833A (ja) 1985-05-08 1986-11-12 Toyo Soda Mfg Co Ltd 液定量取出し装置
US4756884A (en) 1985-08-05 1988-07-12 Biotrack, Inc. Capillary flow device
JPS6247555A (ja) 1985-08-23 1987-03-02 エフ．ホフマン　―　ラ　ロシュ　アーゲー シンチレ−シヨン近接定量法
US4725406A (en) * 1985-10-21 1988-02-16 American Bionetics, Inc. Apparatus and method for diagnostic analysis of biological fluids
DE3614085A1 (de) 1985-12-12 1987-06-19 Hirschmann Glasgeraete Pipette
CH671526A5 (ru) 1985-12-17 1989-09-15 Hamilton Bonaduz Ag
JPH0652227B2 (ja) 1986-04-25 1994-07-06 梅谷 陽二 微小注入量測定装置
GB2190195A (en) * 1986-05-09 1987-11-11 Cambridge Life Sciences Microtitre plate reader
JPH0727700Y2 (ja) 1986-06-16 1995-06-21 日本電気株式会社 Ｐｌｌシンセサイザの制御回路
US4744955A (en) 1986-08-08 1988-05-17 Shapiro Justin J Adjustable volume pipette sampler
US5310652A (en) 1986-08-22 1994-05-10 Hoffman-La Roche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerase-high temperature reverse transcription
US5322770A (en) 1989-12-22 1994-06-21 Hoffman-Laroche Inc. Reverse transcription with thermostable DNA polymerases - high temperature reverse transcription
JPH0816675B2 (ja) 1986-09-26 1996-02-21 株式会社島津製作所 ガスクロマトグラフ装置
US4933291A (en) 1986-12-22 1990-06-12 Eastman Kodak Company Centrifugable pipette tip and pipette therefor
US4902969A (en) 1987-06-01 1990-02-20 Reliability Incorporated Automated burn-in system
JPH0697231B2 (ja) 1987-07-15 1994-11-30 富士写真フイルム株式会社 生化学分析装置
US4822331A (en) 1987-11-09 1989-04-18 Taylor David C Centrifuge
US5055263A (en) 1988-01-14 1991-10-08 Cyberlab, Inc. Automated pipetting system
US5130238A (en) 1988-06-24 1992-07-14 Cangene Corporation Enhanced nucleic acid amplification process
US4925629A (en) * 1988-07-28 1990-05-15 Bioquant, Inc. Diagnostic device
ES2085854T3 (es) * 1988-08-02 1996-06-16 Abbott Lab Metodo y dispositivo de produccion de datos de calibrado para analisis.
US5281540A (en) * 1988-08-02 1994-01-25 Abbott Laboratories Test array for performing assays
US5320808A (en) 1988-08-02 1994-06-14 Abbott Laboratories Reaction cartridge and carousel for biological sample analyzer
JPH0275959A (ja) 1988-09-12 1990-03-15 Nittec Co Ltd 自動分折装置
US5186162A (en) 1988-09-14 1993-02-16 Interpore Orthopaedics, Inc. Ultrasonic transducer device for treatment of living tissue and/or cells
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE59006495D1 (de) 1989-05-01 1994-08-25 Schweizerische Viscose Verfahren zur herstellung von feinen monofilamenten und monofilament hergestellt nach diesem verfahren.
US5326445A (en) * 1989-05-01 1994-07-05 Hewlett-Packard Company Vacuum injection capillary electrophoresis
WO1990013668A1 (en) 1989-05-05 1990-11-15 Lifecodes Corporation Method for genetic analysis of a nucleic acid sample
AU650622B2 (en) 1989-07-11 1994-06-30 Gen-Probe Incorporated Nucleic acid sequence amplification methods utilizing a transcription complex
CA2020958C (en) 1989-07-11 2005-01-11 Daniel L. Kacian Nucleic acid sequence amplification methods
US5683888A (en) 1989-07-22 1997-11-04 University Of Wales College Of Medicine Modified bioluminescent proteins and their use
IL94212A0 (en) 1989-07-24 1991-01-31 Tri Tech Partners And Triton B Automated analytical apparatus and method
US5061449A (en) 1989-07-25 1991-10-29 Matrix Technologies, Corp. Expandable multi-channel pipetter
US5005981A (en) 1989-09-08 1991-04-09 Becton, Dickinson And Company Apparatus for method for causing vortices in a test tube
US4991433A (en) * 1989-09-21 1991-02-12 Applied Acoustic Research Phase track system for monitoring fluid material within a container
US5072382A (en) 1989-10-02 1991-12-10 Kamentsky Louis A Methods and apparatus for measuring multiple optical properties of biological specimens
US5089229A (en) 1989-11-22 1992-02-18 Vettest S.A. Chemical analyzer
JP2731613B2 (ja) * 1989-12-12 1998-03-25 株式会社クラレ 酵素免疫測定用カートリツジ、それを用いた測定方法及び測定装置
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5292658A (en) 1989-12-29 1994-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center Cloning and expressions of Renilla luciferase
SU1722603A1 (ru) 1990-01-02 1992-03-30 Специальное конструкторское бюро биофизической аппаратуры Московского научно-производственного объединения "Биофизприбор" Центрифуга
US5061381A (en) 1990-06-04 1991-10-29 Abaxis, Inc. Apparatus and method for separating cells from biological fluids
US5242606A (en) 1990-06-04 1993-09-07 Abaxis, Incorporated Sample metering port for analytical rotor having overflow chamber
US5173193A (en) 1991-04-01 1992-12-22 Schembri Carol T Centrifugal rotor having flow partition
US5122284A (en) 1990-06-04 1992-06-16 Abaxis, Inc. Apparatus and method for optically analyzing biological fluids
US5270163A (en) 1990-06-11 1993-12-14 University Research Corporation Methods for identifying nucleic acid ligands
WO1991019813A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 The University Of Colorado Foundation, Inc. Nucleic acid ligands
US5527670A (en) 1990-09-12 1996-06-18 Scientific Generics Limited Electrochemical denaturation of double-stranded nucleic acid
EP0478319B1 (en) 1990-09-28 1997-04-02 Kabushiki Kaisha Toshiba Gene detection method
JP2969935B2 (ja) 1990-11-30 1999-11-02 東ソー株式会社 液定量取出し装置
DE4041905A1 (de) 1990-12-27 1992-07-02 Boehringer Mannheim Gmbh Testtraeger-analysesystem
US5455166A (en) 1991-01-31 1995-10-03 Becton, Dickinson And Company Strand displacement amplification
FR2673183B1 (fr) 1991-02-21 1996-09-27 Asulab Sa Complexes mono, bis ou tris (2,2'-bipyridine substituee) d'un metal choisi parmi le fer, le ruthenium, l'osmium ou le vanadium et leurs procedes de preparation .
US5273905A (en) 1991-02-22 1993-12-28 Amoco Corporation Processing of slide mounted material
WO1992015673A1 (en) 1991-03-11 1992-09-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Cloning and expression of renilla luciferase
US5264184A (en) 1991-03-19 1993-11-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device and a method for separating liquid samples
US5230864A (en) 1991-04-10 1993-07-27 Eastman Kodak Company Gravity assisted collection device
US5112574A (en) 1991-04-26 1992-05-12 Imanigation, Ltd. Multititer stopper array for multititer plate or tray
US5324481A (en) * 1991-06-03 1994-06-28 Abbott Laboratories Carousel for assay specimen carrier
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
DE69233254T2 (de) 1991-06-14 2004-09-16 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierter Heregulin Antikörper
FR2679661B1 (fr) 1991-07-26 1994-10-14 Sfri Appareil d'analyse automatique d'echantillons.
US5266272A (en) 1991-10-31 1993-11-30 Baxter Diagnostics Inc. Specimen processing and analyzing systems with a station for holding specimen trays during processing
DE69220888T2 (de) 1991-11-05 1998-01-29 Perkin Elmer Corp Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung von Biopolymeren
US6136535A (en) * 1991-11-14 2000-10-24 Digene Corporation Continuous amplification reaction
US5270184A (en) 1991-11-19 1993-12-14 Becton, Dickinson And Company Nucleic acid target generation
US5960160A (en) 1992-03-27 1999-09-28 Abbott Laboratories Liquid heater assembly with a pair temperature controlled electric heating elements and a coiled tube therebetween
US5507410A (en) 1992-03-27 1996-04-16 Abbott Laboratories Meia cartridge feeder
US5288390A (en) 1992-03-30 1994-02-22 Sun Company, Inc. (R&M) Polycyclic aromatic ring cleavage (PARC) process
WO1993019827A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Abaxis, Inc. Analytical rotor with dye mixing chamber
JP3558294B2 (ja) 1992-05-01 2004-08-25 トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア 微細加工装置を用いたポリヌクレオチド増幅分析
US5380487A (en) 1992-05-05 1995-01-10 Pasteur Sanofi Diagnostics Device for automatic chemical analysis
US5357953A (en) 1992-05-21 1994-10-25 Puritan-Bennett Corporation Measurement device and method of calibration
JP3420765B2 (ja) 1992-09-14 2003-06-30 エス・アール・アイ・インターナシヨナル レーザー励起技術を用いる生物学的および他の分析のためのアップコンバート性レポータ
US5674698A (en) 1992-09-14 1997-10-07 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays using laser excitation techniques
EP0619476B1 (de) 1992-12-19 1999-09-22 Boehringer Mannheim Gmbh Vorrichtung zur Detektion einer Flüssigkeitphasengrenze in einem lichtdurchlässigen Messrohr
DE4305581A1 (de) 1993-02-24 1994-08-25 Hettich Andreas Fa Rotor für eine Schwenkbecherzentrifuge
FI96143C (fi) * 1993-03-16 1996-05-10 Wallac Oy Biospesifinen määritysmenetelmä
US5416879A (en) 1993-03-29 1995-05-16 World Precision Instruments, Inc. Apparatus and method for measuring light absorption in small aqueous fluid samples
US5478750A (en) 1993-03-31 1995-12-26 Abaxis, Inc. Methods for photometric analysis
JP3563140B2 (ja) 1995-01-19 2004-09-08 株式会社日立製作所 キャピラリーアレイ電気泳動装置
DK0702728T3 (da) 1993-06-09 1998-06-02 Gamera Bioscience Corp Magnetisk cyklusreaktion
US5578269A (en) 1993-06-11 1996-11-26 Ortho Diagnostic Systems Inc. Automated blood analysis system with an integral centrifuge
DE69430152T2 (de) 1993-06-25 2002-10-31 Edward W Stark Verfahren und Vorrichtung zum Messen von Glukoseverwandten Substanzen
JP3343156B2 (ja) 1993-07-14 2002-11-11 アークレイ株式会社 光学式成分濃度測定装置および方法
GB9315671D0 (en) 1993-07-29 1993-09-15 Dow Corning Sa Foam control agents and their use
ITMI931761A1 (it) 1993-08-03 1995-02-03 Healtech Sa Dispositivo di supporto di informazioni associabile a pazienti ambulatoriali o ospedalieri per la loro identificazione automatica ed
KR960704064A (ko) * 1993-08-13 1996-08-31 죠나단 에스. 도르딕 생물학적 활성 화합물의 합성 및 검사를 위한 생체 촉매적 방법(Biocatalytic Methods for Synthesizing and ldentifying Biologically Active Compounds)
TW265262B (en) 1993-08-13 1995-12-11 Nat Science Committee Mother-and-child interconnected centrifuge tube used for solution separation
CA2170402C (en) 1993-08-24 2000-07-18 Michael P. Allen Novel disposable electronic assay device
CA2129787A1 (en) 1993-08-27 1995-02-28 Russell G. Higuchi Monitoring multiple amplification reactions simultaneously and analyzing same
US5397709A (en) 1993-08-27 1995-03-14 Becton Dickinson And Company System for detecting bacterial growth in a plurality of culture vials
US6235531B1 (en) 1993-09-01 2001-05-22 Abaxis, Inc. Modified siphons for improved metering precision
US5591643A (en) 1993-09-01 1997-01-07 Abaxis, Inc. Simplified inlet channels
EP0759170B1 (en) 1993-09-10 2008-07-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of green fluorescent protein
JPH0783936A (ja) 1993-09-10 1995-03-31 Taitetsuku Kk 理化学実験方法
ES2259277T3 (es) * 1993-09-24 2006-10-01 Abbott Laboratories Metodo de operar de un sistema analitico automatico de acceso aleatorio continuo capaz de efectuar simultaneamente ensayos multiples en una pluralidad de muestras de liquidos.
JP3391862B2 (ja) 1993-10-05 2003-03-31 株式会社日立製作所 クロマトグラム解析方法
JPH07120393A (ja) 1993-10-13 1995-05-12 Nippon Tectron Co Ltd 蛍光検出法
US5525300A (en) 1993-10-20 1996-06-11 Stratagene Thermal cycler including a temperature gradient block
EP0892444B1 (en) 1993-11-02 2004-04-21 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd Semiconductor device comprising an aggregate of semiconductor micro-needles
US5403415A (en) 1993-11-17 1995-04-04 Abaxis, Inc. Method and device for ultrasonic welding
JPH07151101A (ja) 1993-11-29 1995-06-13 Kazuo Sugimura ダイヤフラム接触面が渦巻状の容器
JPH07196314A (ja) 1993-12-28 1995-08-01 Maruo Calcium Co Ltd チューブ状合成無機微粒子
WO1995021191A1 (en) 1994-02-04 1995-08-10 William Ward Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein
US5551241A (en) 1994-03-02 1996-09-03 Boeckel; John W. Thermoelectric cooling centrifuge
EP0750680B1 (en) 1994-03-15 1999-01-13 Scientific Generics Ltd Electrochemical denaturation of double-stranded nucleic acid
US5590052A (en) 1994-04-14 1996-12-31 Abaxis, Inc. Error checking in blood analyzer
US5648211A (en) 1994-04-18 1997-07-15 Becton, Dickinson And Company Strand displacement amplification using thermophilic enzymes
CA2147560A1 (en) 1994-04-22 1995-10-23 Donald H. Devaughn Aerosol and liquid transfer resistant pipette tip apparatus and method
US5483799A (en) 1994-04-29 1996-01-16 Dalto; Michael Temperature regulated specimen transporter
JP3584990B2 (ja) 1994-05-09 2004-11-04 タカラバイオ株式会社 抗ヒトインフルエンザウイルス抗体
US5976896A (en) * 1994-06-06 1999-11-02 Idexx Laboratories, Inc. Immunoassays in capillary tubes
US6403367B1 (en) 1994-07-07 2002-06-11 Nanogen, Inc. Integrated portable biological detection system
JP2637695B2 (ja) 1994-07-12 1997-08-06 株式会社バイオセンサー研究所 溶液吸引器具および吸引式溶液内微量物質測定装置
US5639428A (en) 1994-07-19 1997-06-17 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for fully automated nucleic acid amplification, nucleic acid assay and immunoassay
WO1996003637A1 (en) 1994-07-25 1996-02-08 Molecular Devices Corporation Determination of light absorption pathlength in a vertical-beam photometer
US5891734A (en) 1994-08-01 1999-04-06 Abbott Laboratories Method for performing automated analysis
US5527257A (en) 1994-09-14 1996-06-18 Piramoon Technologies, Inc. Rotor having endless straps for mounting swinging buckets
JP3403839B2 (ja) * 1994-10-27 2003-05-06 プレシジョン・システム・サイエンス株式会社 カートリッジ容器
JP3652424B2 (ja) * 1994-10-27 2005-05-25 日本政策投資銀行 自動分析装置及びその方法
US5777079A (en) 1994-11-10 1998-07-07 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
JP3571092B2 (ja) * 1994-12-20 2004-09-29 富士写真フイルム株式会社 乾式分析フィルム片への試料液点着方法
US5932110A (en) * 1995-02-13 1999-08-03 Aksys, Ltd. Dialysate conductivity adjustment in a batch dialysate preparation system
US6484897B1 (en) 1995-02-13 2002-11-26 Amcad Holdings Limited Containers with variable volume
US5557596A (en) 1995-03-20 1996-09-17 Gibson; Gary Ultra-high density storage device
US5578270A (en) 1995-03-24 1996-11-26 Becton Dickinson And Company System for nucleic acid based diagnostic assay
US5874214A (en) 1995-04-25 1999-02-23 Irori Remotely programmable matrices with memories
US6340588B1 (en) 1995-04-25 2002-01-22 Discovery Partners International, Inc. Matrices with memories
US6352854B1 (en) 1995-04-25 2002-03-05 Discovery Partners International, Inc. Remotely programmable matrices with memories
US5582705A (en) 1995-05-19 1996-12-10 Iowa State University Research Foundation, Inc. Multiplexed capillary electrophoresis system
US5772962A (en) 1995-05-29 1998-06-30 Hitachi, Ltd. Analyzing apparatus using disposable reaction vessels
US5518923A (en) 1995-06-06 1996-05-21 Becton Dickinson And Company Compact blood culture apparatus
JP3839524B2 (ja) 1995-06-07 2006-11-01 アジレント・テクノロジーズ・インク 小型化全分析システム
US6274288B1 (en) 1995-06-12 2001-08-14 California Institute Of Technology Self-trapping and self-focusing of optical beams in photopolymers
US6168948B1 (en) 1995-06-29 2001-01-02 Affymetrix, Inc. Miniaturized genetic analysis systems and methods
JP3985872B2 (ja) 1995-07-31 2007-10-03 プレシジョン・システム・サイエンス株式会社 容器
JP3927570B2 (ja) * 1995-07-31 2007-06-13 プレシジョン・システム・サイエンス株式会社 容器
JPH0968533A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Brother Ind Ltd 薬品投与量を表示可能な生化学物質測定装置
JP3515646B2 (ja) 1995-09-18 2004-04-05 大塚電子株式会社 マルチキャピラリ電気泳動装置
DE19535046C2 (de) 1995-09-21 1998-04-16 Eppendorf Geraetebau Netheler Handgerät zum Pipettieren und photometrischen Messen von Proben
US5628890A (en) 1995-09-27 1997-05-13 Medisense, Inc. Electrochemical sensor
JPH09113511A (ja) 1995-10-18 1997-05-02 Kdk Corp グリコアルブミン測定用乾式試験片
US5687716A (en) 1995-11-15 1997-11-18 Kaufmann; Peter Selective differentiating diagnostic process based on broad data bases
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US20060074063A1 (en) 1995-12-29 2006-04-06 Fernandez-Pol Jose A Pharmacological agent and method of treatment
JPH09192218A (ja) 1996-01-16 1997-07-29 Hitachi Ltd 血糖値管理システム
US5874304A (en) 1996-01-18 1999-02-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Humanized green fluorescent protein genes and methods
US5863502A (en) 1996-01-24 1999-01-26 Sarnoff Corporation Parallel reaction cassette and associated devices
CN1096185C (zh) 1996-01-27 2002-12-11 三星电子株式会社 使用运动和空间相关的隔行向逐行转换装置和方法
US5804387A (en) 1996-02-01 1998-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP)
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
US5670375A (en) 1996-02-21 1997-09-23 Biomerieux Vitek, Inc. Sample card transport method for biological sample testing machine
US20010044588A1 (en) 1996-02-22 2001-11-22 Mault James R. Monitoring system
JP2988362B2 (ja) 1996-03-11 1999-12-13 株式会社日立製作所 多検体分析システム
JPH09244055A (ja) 1996-03-14 1997-09-19 Hitachi Ltd 液晶表示装置
DE19610538A1 (de) 1996-03-18 1997-09-25 Deutsches Krebsforsch Strahlungsermittlungsvorrichtung
EP0888546A1 (en) * 1996-03-19 1999-01-07 University Of Utah Research Foundation Oscillation apparatus and methods for multi-analyte homogeneous fluoro-immunoassays
US6114122A (en) 1996-03-26 2000-09-05 Affymetrix, Inc. Fluidics station with a mounting system and method of using
JP2783277B2 (ja) 1996-03-27 1998-08-06 日本電気株式会社 患者監視装置及び患者監視システム
DE69735053T2 (de) * 1996-03-29 2006-08-31 Byk Gulden Italia S.P.A. Automatische diagnosevorrichtung
EP0801309A3 (en) 1996-04-08 1998-08-12 SANYO ELECTRIC Co., Ltd. Pipetting apparatus
JPH09281078A (ja) 1996-04-09 1997-10-31 Hitachi Electron Eng Co Ltd Ｄｎａ塩基配列決定装置
US5896297A (en) 1996-04-15 1999-04-20 Valerino, Sr.; Fred M. Robotube delivery system
US5942443A (en) 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5885470A (en) 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
US6399023B1 (en) 1996-04-16 2002-06-04 Caliper Technologies Corp. Analytical system and method
JP3213566B2 (ja) 1996-04-26 2001-10-02 アークレイ株式会社 検体分析用具およびそれを用いた検体分析方法並びに検体分析装置
US5851170A (en) 1996-04-30 1998-12-22 Dade Behring Inc. Centrifuge with cam selectable rotational angles and method for unloading same
US5879628A (en) 1996-05-06 1999-03-09 Helena Laboratories Corporation Blood coagulation system having a bar code reader and a detecting means for detecting the presence of reagents in the cuvette
US5980830A (en) 1996-05-20 1999-11-09 Sendx Medical, Inc. Portable modular blood analyzer with simplified fluid handling sequence
US6509193B1 (en) * 1996-05-20 2003-01-21 Precision System Science Co., Ltd. Method and apparatus for controlling magnetic particles by pipetting machine
IL118432A (en) 1996-05-27 1999-12-31 Yissum Res Dev Co Electrochemical and photochemical electrodes and their use
ES2215230T3 (es) 1996-06-04 2004-10-01 University Of Utah Research Foundation Sistema y metodo para llevar a cabo y supervisar reacciones de cadena de polimerasa.
US5939291A (en) 1996-06-14 1999-08-17 Sarnoff Corporation Microfluidic method for nucleic acid amplification
NZ333346A (en) 1996-06-28 2000-03-27 Caliper Techn Corp High-throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5807523A (en) 1996-07-03 1998-09-15 Beckman Instruments, Inc. Automatic chemistry analyzer
US6060022A (en) 1996-07-05 2000-05-09 Beckman Coulter, Inc. Automated sample processing system including automatic centrifuge device
EP0818547A1 (en) 1996-07-10 1998-01-14 Autoliv ASP, Inc. Recovery of metals values from air bag inflators
US5925558A (en) 1996-07-16 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates
US6145688A (en) 1996-07-17 2000-11-14 Smith; James C. Closure device for containers
US6101488A (en) 1996-09-04 2000-08-08 Fujitsu Limited Intelligent information program generation and retrieval system
US5854684A (en) 1996-09-26 1998-12-29 Sarnoff Corporation Massively parallel detection
GB9620209D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Cemu Bioteknik Ab Method of sequencing DNA
US5976796A (en) 1996-10-04 1999-11-02 Loma Linda University Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes
US5874046A (en) 1996-10-30 1999-02-23 Raytheon Company Biological warfare agent sensor system employing ruthenium-terminated oligonucleotides complementary to target live agent DNA sequences
JP3390793B2 (ja) 1996-11-06 2003-03-31 日本電信電話株式会社 曲げ剛性測定方法及びその装置
US6379929B1 (en) 1996-11-20 2002-04-30 The Regents Of The University Of Michigan Chip-based isothermal amplification devices and methods
GB9624096D0 (en) 1996-11-20 1997-01-08 Microbial Systems Ltd Apparatus and method of use thereof
US6027459A (en) 1996-12-06 2000-02-22 Abbott Laboratories Method and apparatus for obtaining blood for diagnostic tests
CA2271717A1 (en) 1996-12-12 1998-06-18 Prolume, Ltd. Apparatus and method for detecting and identifying infectious agents
JPH10239240A (ja) 1997-02-25 1998-09-11 Hitachi Ltd 自動ｄｎａプローブ装置
HUP0003152A3 (en) 1997-02-28 2002-09-30 Burstein Lab Inc Irvine Laboratory in a disk
US8293064B2 (en) 1998-03-02 2012-10-23 Cepheid Method for fabricating a reaction vessel
US6565815B1 (en) 1997-02-28 2003-05-20 Cepheid Heat exchanging, optically interrogated chemical reaction assembly
US6013528A (en) 1997-03-11 2000-01-11 Ortho-Clinical Diagnostis, Inc. Analyzer throughput featuring through-the-tip analysis
US5846492A (en) 1997-03-11 1998-12-08 Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. Sample quality measurement and/or analyte measurement in the dispensing tip of an analyzer
JP3393361B2 (ja) 1997-03-24 2003-04-07 国立身体障害者リハビリテーションセンター総長 バイオセンサ
GB9706654D0 (en) 1997-04-02 1997-05-21 Scient Generics Ltd Disassociation of interacting molecules
US6277605B1 (en) 1997-04-04 2001-08-21 Innogenetics N.V. Isothermal polymerase chain reaction by cycling the concentration of divalent metal ions
US6235471B1 (en) 1997-04-04 2001-05-22 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
US5961451A (en) 1997-04-07 1999-10-05 Motorola, Inc. Noninvasive apparatus having a retaining member to retain a removable biosensor
US6696286B1 (en) * 1997-04-09 2004-02-24 3M Innovative Properties Company Method and devices for detecting and enumerating microorganisms
JP3181853B2 (ja) 1997-04-10 2001-07-03 キヤノン株式会社 密着型イメージセンサ及び情報処理装置
EP0871034B1 (en) 1997-04-10 2007-03-07 Hitachi, Ltd. Automatic analyzer and support system therefor
DE19717023C2 (de) 1997-04-23 2003-02-06 Micronas Gmbh Vorrichtung zum Behandeln von malignen, tumorösen Gewebebereichen
WO1998049548A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Caliper Technologies Corporation Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
US6429007B1 (en) 1997-05-02 2002-08-06 BIOMéRIEUX, INC. Nucleic acid amplification reaction station for disposable test devices
US6406845B1 (en) 1997-05-05 2002-06-18 Trustees Of Tuft College Fiber optic biosensor for selectively detecting oligonucleotide species in a mixed fluid sample
JPH10305016A (ja) 1997-05-08 1998-11-17 Casio Comput Co Ltd 行動情報提供システム
US5985214A (en) 1997-05-16 1999-11-16 Aurora Biosciences Corporation Systems and methods for rapidly identifying useful chemicals in liquid samples
ES2249818T3 (es) * 1997-06-09 2006-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dispositivo desechable despues de su uso en un proceso.
US6115545A (en) 1997-07-09 2000-09-05 Hewlett-Packard Company Automatic internet protocol (IP) address allocation and assignment
WO1999004043A1 (en) 1997-07-14 1999-01-28 Abbott Laboratories Telemedicine
US7475965B2 (en) 1997-07-15 2009-01-13 Silverbrook Research Pty Ltd Inkjet printer with low droplet to chamber volume ratio
US6589789B1 (en) 1997-07-21 2003-07-08 Quest Diagnostics Incorporated Automated centrifuge loading device
JPH1137845A (ja) 1997-07-22 1999-02-12 Matsushita Electric Ind Co Ltd 血清量測定装置
US5876675A (en) 1997-08-05 1999-03-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems
US6294331B1 (en) 1997-08-08 2001-09-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for assessing genetic and phenotypic markers by simultaneous multicolor visualization of chromogenic dyes using brightfield microscopy and spectral imaging
US6368871B1 (en) 1997-08-13 2002-04-09 Cepheid Non-planar microstructures for manipulation of fluid samples
JPH1157560A (ja) 1997-08-27 1999-03-02 Shin Meiwa Ind Co Ltd 液体散布車
US6042909A (en) 1997-09-03 2000-03-28 Circe Biomedical, Inc. Encapsulation device
EP0902290B1 (en) 1997-09-11 2008-11-05 Hitachi, Ltd. Sample handling system for automatic analysers
US6597450B1 (en) * 1997-09-15 2003-07-22 Becton, Dickinson And Company Automated Optical Reader for Nucleic Acid Assays
GB9719673D0 (en) * 1997-09-17 1997-11-19 Glaxo Group Ltd Novel apparatus
US6825921B1 (en) 1999-11-10 2004-11-30 Molecular Devices Corporation Multi-mode light detection system
US6902703B2 (en) 1999-05-03 2005-06-07 Ljl Biosystems, Inc. Integrated sample-processing system
US6982431B2 (en) 1998-08-31 2006-01-03 Molecular Devices Corporation Sample analysis systems
US5842787A (en) 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
DE19745373A1 (de) * 1997-10-14 1999-04-15 Bayer Ag Optisches Meßsystem zur Erfassung von Lumineszenz- oder Fluoreszenzsignalen
FI107080B (fi) 1997-10-27 2001-05-31 Nokia Mobile Phones Ltd Mittauslaite
US6121054A (en) * 1997-11-19 2000-09-19 Trega Biosciences, Inc. Method for separation of liquid and solid phases for solid phase organic syntheses
US6174675B1 (en) 1997-11-25 2001-01-16 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
AUPP058197A0 (en) 1997-11-27 1997-12-18 A.I. Scientific Pty Ltd Pathology sample tube distributor
US6083682A (en) * 1997-12-19 2000-07-04 Glaxo Group Limited System and method for solid-phase parallel synthesis of a combinatorial collection of compounds
ES2326145T3 (es) * 1997-12-22 2009-10-01 Roche Diagnostics Operations, Inc. Aparato medidor.
AU758407B2 (en) 1997-12-24 2003-03-20 Cepheid Integrated fluid manipulation cartridge
US6074616A (en) 1998-01-05 2000-06-13 Biosite Diagnostics, Inc. Media carrier for an assay device
US5993417A (en) * 1998-01-06 1999-11-30 Yerfino; Daniel Alberto Disposable syringe with an automatically retractable hypodermic needle
US5972615A (en) * 1998-01-21 1999-10-26 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
WO1999039829A1 (en) * 1998-02-04 1999-08-12 Merck & Co., Inc. Virtual wells for use in high throughput screening assays
US6420143B1 (en) * 1998-02-13 2002-07-16 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for performing superheated reactions in microscale fluidic systems
US6861035B2 (en) 1998-02-24 2005-03-01 Aurora Discovery, Inc. Multi-well platforms, caddies, lids and combinations thereof
US6369893B1 (en) 1998-05-19 2002-04-09 Cepheid Multi-channel optical detection system
US20110130740A1 (en) 1998-03-06 2011-06-02 Abner Levy Medication Bottle for Use with Oral Syringe
US6752965B2 (en) 1998-03-06 2004-06-22 Abner Levy Self resealing elastomeric closure
US6030582A (en) 1998-03-06 2000-02-29 Levy; Abner Self-resealing, puncturable container cap
CA2324096A1 (en) 1998-03-10 1999-09-16 Strategic Diagnostics, Inc. Integrated assay device and methods of production and use
US6979424B2 (en) 1998-03-17 2005-12-27 Cepheid Integrated sample analysis device
US7188001B2 (en) 1998-03-23 2007-03-06 Cepheid System and method for temperature control
WO1999049019A2 (en) 1998-03-27 1999-09-30 Prolume, Ltd. Luciferases, fluorescent proteins, nucleic acids encoding the luciferases and fluorescent proteins and the use thereof in diagnostics
US6235534B1 (en) 1998-04-27 2001-05-22 Ronald Frederich Brookes Incremental absorbance scanning of liquid in dispensing tips
US6175752B1 (en) 1998-04-30 2001-01-16 Therasense, Inc. Analyte monitoring device and methods of use
ATE363339T1 (de) 1998-05-01 2007-06-15 Gen Probe Inc Rührvorrichtung für den fluiden inhalt eines behälters
ES2229465T3 (es) 1998-05-04 2005-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Tremo-variador que tiene una tapa que se coloca automaticamente en posicion.
US6200531B1 (en) 1998-05-11 2001-03-13 Igen International, Inc. Apparatus for carrying out electrochemiluminescence test measurements
US7394363B1 (en) 1998-05-12 2008-07-01 Bahador Ghahramani Intelligent multi purpose early warning system for shipping containers, components therefor and methods of making the same
US7498164B2 (en) 1998-05-16 2009-03-03 Applied Biosystems, Llc Instrument for monitoring nucleic acid sequence amplification reaction
US6287765B1 (en) 1998-05-20 2001-09-11 Molecular Machines, Inc. Methods for detecting and identifying single molecules
EP0962773A1 (en) 1998-06-03 1999-12-08 Mark Howard Jones Electrochemical based assay processes instrument and labels
JP3389106B2 (ja) 1998-06-11 2003-03-24 松下電器産業株式会社 電気化学分析素子
US6780617B2 (en) 2000-12-29 2004-08-24 Chen & Chen, Llc Sample processing device and method
US6743605B1 (en) 1998-06-24 2004-06-01 Enzo Life Sciences, Inc. Linear amplification of specific nucleic acid sequences
AU1399499A (en) 1998-07-06 2000-01-24 Coca-Cola Company, The Basket with integrally-formed receptacle
GB9816088D0 (en) 1998-07-23 1998-09-23 Axis Biochemicals Asa System
US6091490A (en) 1998-07-30 2000-07-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Fiber-optic pipette (FOP) for rapid long pathlength capillary spectroscopy
DE19835833A1 (de) 1998-08-07 2000-02-17 Max Planck Gesellschaft Dosierkopf zur parallelen Bearbeitung einer Vielzahl von Fluidproben
US6562300B2 (en) 1998-08-28 2003-05-13 Becton, Dickinson And Company Collection assembly
US6132582A (en) * 1998-09-14 2000-10-17 The Perkin-Elmer Corporation Sample handling system for a multi-channel capillary electrophoresis device
US6517475B1 (en) 1998-09-25 2003-02-11 Baldwin Filters, Inc. Centrifugal filter for removing soot from engine oil
US6159368A (en) * 1998-10-29 2000-12-12 The Perkin-Elmer Corporation Multi-well microfiltration apparatus
EP2287338B1 (en) 1998-11-09 2012-09-05 Eiken Kagaku Kabushiki Kaisha Process for synthesizing nucleic acid
US20100262432A1 (en) 1998-11-13 2010-10-14 Anuthep Benja-Athon Computer-created-consensus-based health-care system
US6309828B1 (en) 1998-11-18 2001-10-30 Agilent Technologies, Inc. Method and apparatus for fabricating replicate arrays of nucleic acid molecules
US20030012699A1 (en) * 1998-11-18 2003-01-16 Thomas Moore Simultaneous handling of magnetic beads in a two-dimensional arrangement
RU2147123C1 (ru) 1998-12-16 2000-03-27 Боев Сергей Федотович Способ анализа клеточного состава крови по мазку
US7914994B2 (en) 1998-12-24 2011-03-29 Cepheid Method for separating an analyte from a sample
US6887693B2 (en) 1998-12-24 2005-05-03 Cepheid Device and method for lysing cells, spores, or microorganisms
CA2702148C (en) 1999-01-06 2014-03-04 Genenews Inc. Method of profiling gene expression in a human subject having an infectious disease
US6197254B1 (en) 1999-01-11 2001-03-06 International Food Protection Self-contained assaying apparatus
US8005314B2 (en) 2005-12-09 2011-08-23 Amnis Corporation Extended depth of field imaging for high speed object analysis
US7450229B2 (en) 1999-01-25 2008-11-11 Amnis Corporation Methods for analyzing inter-cellular phenomena
JP3330929B2 (ja) * 1999-01-25 2002-10-07 浜松ホトニクス株式会社 ピペットアダプタ、吸光度測定用ピペット、チップ、吸光度測定装置及び吸光度測定方法
US8885913B2 (en) 1999-01-25 2014-11-11 Amnis Corporation Detection of circulating tumor cells using imaging flow cytometry
US6348176B1 (en) 1999-02-11 2002-02-19 Careside, Inc. Cartridge-based analytical instrument using centrifugal force/pressure for metering/transport of fluids
GB9903906D0 (en) 1999-02-19 1999-04-14 Microbiological Res Authority Method and apparatus for nucleic acid strand separation
US6215894B1 (en) 1999-02-26 2001-04-10 General Scanning, Incorporated Automatic imaging and analysis of microarray biochips
US8636648B2 (en) 1999-03-01 2014-01-28 West View Research, Llc Endoscopic smart probe
EP1129772A3 (en) 1999-03-03 2001-11-07 Symyx Technologies, Inc. Fluid distribution for chemical processing microsystems
JP3524419B2 (ja) 1999-03-08 2004-05-10 アロカ株式会社 吸光度測定装置
US20020176801A1 (en) 1999-03-23 2002-11-28 Giebeler Robert H. Fluid delivery and analysis systems
US6305804B1 (en) 1999-03-25 2001-10-23 Fovioptics, Inc. Non-invasive measurement of blood component using retinal imaging
EP1041386B1 (en) * 1999-03-25 2007-10-17 Tosoh Corporation Analyzer
US6699669B2 (en) * 1999-04-09 2004-03-02 Space Hardware Optimization Technology, Inc. Multistage electromagnetic separator for purifying cells, chemicals and protein structures
US6143252A (en) 1999-04-12 2000-11-07 The Perkin-Elmer Corporation Pipetting device with pipette tip for solid phase reactions
US20050100943A1 (en) * 2000-04-11 2005-05-12 Hideki Kambara Method of producing probe arrays for biological materials using fine particles
US20040053290A1 (en) 2000-01-11 2004-03-18 Terbrueggen Robert Henry Devices and methods for biochip multiplexing
US20020177135A1 (en) 1999-07-27 2002-11-28 Doung Hau H. Devices and methods for biochip multiplexing
JP4085514B2 (ja) 1999-04-30 2008-05-14 株式会社島津製作所 電気泳動チップ
WO2000067776A1 (en) 1999-05-11 2000-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of erythropoietin administration
US6582964B1 (en) 1999-05-12 2003-06-24 Cme Telemetrix Inc. Method and apparatus for rapid measurement of HbA1c
US6716396B1 (en) 1999-05-14 2004-04-06 Gen-Probe Incorporated Penetrable cap
US7056661B2 (en) 1999-05-19 2006-06-06 Cornell Research Foundation, Inc. Method for sequencing nucleic acid molecules
US6544732B1 (en) 1999-05-20 2003-04-08 Illumina, Inc. Encoding and decoding of array sensors utilizing nanocrystals
US6818185B1 (en) 1999-05-28 2004-11-16 Cepheid Cartridge for conducting a chemical reaction
WO2000073413A2 (en) 1999-05-28 2000-12-07 Cepheid Apparatus and method for cell disruption
US7068361B2 (en) 1999-06-03 2006-06-27 Baxter International Apparatus, systems and methods for processing and treating a biological fluid with light
US6056661A (en) 1999-06-14 2000-05-02 General Motors Corporation Multi-range transmission with input split planetary gear set and continuously variable transmission unit
JP2003502655A (ja) 1999-06-22 2003-01-21 アジレント・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 微小流体デバイスの操作用装置
US7195670B2 (en) 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US7951612B2 (en) * 1999-07-08 2011-05-31 Lee H. Angros In situ heat induced antigen recovery and staining apparatus and method
US7179651B1 (en) 1999-07-09 2007-02-20 Genevac Limited Centrifugal sample evaporator with direct-heat shield and uniform heating
US20020010145A1 (en) * 1999-07-12 2002-01-24 Willson Richard C. Apparatus, methods and compositions for biotechnical separations
US6353475B1 (en) 1999-07-12 2002-03-05 Caliper Technologies Corp. Light source power modulation for use with chemical and biochemical analysis
US7138254B2 (en) * 1999-08-02 2006-11-21 Ge Healthcare (Sv) Corp. Methods and apparatus for performing submicroliter reactions with nucleic acids or proteins
US6423536B1 (en) * 1999-08-02 2002-07-23 Molecular Dynamics, Inc. Low volume chemical and biochemical reaction system
US6244119B1 (en) 1999-08-03 2001-06-12 Wallac Oy Multichannel pipette system and pipette tips therefor
EP1250602A2 (en) 1999-08-06 2002-10-23 Thermo Biostar, Inc. An automated point of care detection system including complete sample processing capabilities
DE60035199T2 (de) 1999-08-11 2008-02-14 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Analysenkassette und flüssigkeitsförderkontroller
US6858185B1 (en) 1999-08-25 2005-02-22 Caliper Life Sciences, Inc. Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source
JP2001065458A (ja) 1999-08-25 2001-03-16 Matsushita Electric Ind Co Ltd 圧縮機
RU2148438C1 (ru) 1999-08-31 2000-05-10 Корчагин Александр Васильевич Центрифуга
AU5976699A (en) 1999-09-09 2001-04-10 Nokia Corporation Determination of data rate, based on power spectral density estimates
US20030175993A1 (en) * 1999-09-10 2003-09-18 Anthony Toranto Ketone assay
CA2384838C (en) 1999-09-13 2006-07-18 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for linear isothermal amplification of polynucleotide sequences
DE19944516B4 (de) 1999-09-16 2006-08-17 Brainlab Ag Dreidimensionale Formerfassung mit Kamerabildern
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US6675037B1 (en) 1999-09-29 2004-01-06 Regents Of The University Of Minnesota MRI-guided interventional mammary procedures
WO2001023610A2 (en) 1999-09-29 2001-04-05 Solexa Ltd. Polynucleotide sequencing
US6368275B1 (en) 1999-10-07 2002-04-09 Acuson Corporation Method and apparatus for diagnostic medical information gathering, hyperthermia treatment, or directed gene therapy
JP3481578B2 (ja) 1999-10-12 2003-12-22 松下電器産業株式会社 電子放出素子およびそれを利用した電子源、電界放出型画像表示装置、蛍光灯、並びにそれらの製造方法
US7329388B2 (en) * 1999-11-08 2008-02-12 Princeton Biochemicals, Inc. Electrophoresis apparatus having staggered passage configuration
US6471916B1 (en) 1999-11-09 2002-10-29 Packard Instrument Company Apparatus and method for calibration of a microarray scanning system
US6361958B1 (en) 1999-11-12 2002-03-26 Motorola, Inc. Biochannel assay for hybridization with biomaterial
US6750053B1 (en) 1999-11-15 2004-06-15 I-Stat Corporation Apparatus and method for assaying coagulation in fluid samples
US6491666B1 (en) 1999-11-17 2002-12-10 Microchips, Inc. Microfabricated devices for the delivery of molecules into a carrier fluid
JP3441058B2 (ja) 1999-12-03 2003-08-25 理化学研究所 キャピラリーゲル電気泳動用マイクロチップおよびその製造方法
JP2001165752A (ja) 1999-12-06 2001-06-22 Hitachi Ltd 血清量測定装置および測定方法
GB9930000D0 (en) 1999-12-21 2000-02-09 Phaeton Research Ltd An ingestible device
JP4497335B2 (ja) 1999-12-22 2010-07-07 ベックマン・コールター・インコーポレーテッド 分析装置
US7747312B2 (en) 2000-01-04 2010-06-29 George Mason Intellectual Properties, Inc. System and method for automatic shape registration and instrument tracking
EP1246699B1 (en) 2000-01-11 2007-01-03 Clinical Micro Sensors, Inc. Cartridge comprising a biochip
US6361486B1 (en) 2000-02-29 2002-03-26 Agilent Technologies, Inc. Coaxial-drive centrifuge providing tilt control relative to centrifugal force
WO2001064344A2 (en) 2000-03-02 2001-09-07 Microchips, Inc. Microfabricated devices for the storage and selective exposure of chemicals and devices
US7041206B2 (en) 2000-03-09 2006-05-09 Clinical Analysis Corporation Medical diagnostic system
EP1297478A2 (en) 2000-03-15 2003-04-02 Emedicalfiles, Inc. Web-hosted healthcare medical information management system
DE10013511A1 (de) 2000-03-20 2001-10-11 Brand Gmbh & Co Kg Mehrkanal-Pipettiereinrichtung sowie Pipettenschaft dafür
US6413213B1 (en) 2000-04-18 2002-07-02 Roche Diagnostics Corporation Subscription based monitoring system and method
NZ521840A (en) 2000-04-28 2004-11-26 St Development of a multi-plasmid pol I - pol II based system for the generation of infectious influenza RNA viruses from cloned DNA
DE10022693C1 (de) 2000-05-05 2001-10-11 Cybio Instr Gmbh Pipettierautomat mit einem Einreihigen-Mehrkanal-Pipettierkopf
US20020052761A1 (en) 2000-05-11 2002-05-02 Fey Christopher T. Method and system for genetic screening data collection, analysis, report generation and access
JP2003533682A (ja) 2000-05-15 2003-11-11 テカン・トレーディング・アクチェンゲゼルシャフト 双方向流動遠心ミクロ流体装置
US7006858B2 (en) 2000-05-15 2006-02-28 Silver James H Implantable, retrievable sensors and immunosensors
US6917726B2 (en) 2001-09-27 2005-07-12 Cornell Research Foundation, Inc. Zero-mode clad waveguides for performing spectroscopy with confined effective observation volumes
US6943035B1 (en) 2000-05-19 2005-09-13 Genetix Limited Liquid dispensing apparatus and method
IL163684A0 (en) 2000-05-31 2005-12-18 Given Imaging Ltd Measurement of electrical characteristics of tissue
AU2001265012B2 (en) 2000-06-01 2006-07-13 Georgetown University Systems and methods for monitoring health and delivering drugs transdermally
US8071051B2 (en) 2004-05-14 2011-12-06 Honeywell International Inc. Portable sample analyzer cartridge
WO2001093743A2 (en) 2000-06-07 2001-12-13 Healthetech, Inc. Breath ketone analyzer
US7276158B1 (en) 2000-06-09 2007-10-02 Ashok K Shukla Incision-based filtration/separation pipette tip
JP3638503B2 (ja) * 2000-06-12 2005-04-13 アークレイ株式会社 カートリッジ式容器を用いる測定装置および測定方法並びに記録媒体
US6465953B1 (en) 2000-06-12 2002-10-15 General Electric Company Plastic substrates with improved barrier properties for devices sensitive to water and/or oxygen, such as organic electroluminescent devices
FR2810407B1 (fr) 2000-06-16 2002-08-02 Philippe Escal Appareil pour l'analyse d'echantillons
AU2001271323A1 (en) * 2000-06-16 2001-12-24 Martek Biosciences Corporation Recombinant phycobiliprotein and phycobiliprotein linker fusion proteins and uses therefore
US6859830B1 (en) 2000-06-23 2005-02-22 Microsoft Corporation Method and system for detecting a dead server
US6468474B2 (en) 2000-07-06 2002-10-22 Varian, Inc. Saliva testing and confirmation device
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6806604B2 (en) 2000-07-13 2004-10-19 Kendro Laboratory Products Gmbh Centrifuge with a magnetically stabilized rotor for centrifugal goods
JP2002031055A (ja) 2000-07-14 2002-01-31 Matsushita Electric Ind Co Ltd 密閉型圧縮機
WO2002007064A2 (en) 2000-07-17 2002-01-24 Labnetics, Inc. Method and apparatus for the processing of remotely collected electronic information characterizing properties of biological entities
WO2002007598A1 (en) 2000-07-24 2002-01-31 Motorola, Inc. Ingestible electronic capsule
JP2002044007A (ja) 2000-07-26 2002-02-08 Ricoh Elemex Corp 携帯電話機
US20040005582A1 (en) 2000-08-10 2004-01-08 Nanobiodynamics, Incorporated Biospecific desorption microflow systems and methods for studying biospecific interactions and their modulators
US6905886B2 (en) 2000-08-11 2005-06-14 Quest Diagnostics Investments Incorporated Preservative solutions
US6797518B1 (en) 2000-09-11 2004-09-28 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Analysis method with sample quality measurement
DE10046110B8 (de) 2000-09-18 2006-07-06 Siemens Ag Medizinisches Diagnosegerät mit Patientenerkennung
AU2002211821A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-08 Cobe Cardiovascular, Inc. Disposable cartridge for a blood perfusion system
US6689615B1 (en) * 2000-10-04 2004-02-10 James Murto Methods and devices for processing blood samples
GB2384309B8 (en) 2000-10-13 2016-03-02 Irm Llc High throughput processing system and method of using
CA2360194C (en) 2000-10-25 2008-10-07 Micronix, Inc. A solid state microcuvette using dry films
WO2002079762A2 (en) 2000-10-27 2002-10-10 Dumas David P Apparatus for fluorescence detection on arrays
US20020142483A1 (en) 2000-10-30 2002-10-03 Sequenom, Inc. Method and apparatus for delivery of submicroliter volumes onto a substrate
US6929636B1 (en) 2000-11-08 2005-08-16 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Internal drug dispenser capsule medical device
WO2002040161A1 (de) 2000-11-17 2002-05-23 Tecan Trading Ag Verfahren und vorrichtung zur bestimmung des volumens einer flüssigkeitsprobe
US6905816B2 (en) * 2000-11-27 2005-06-14 Intelligent Medical Devices, Inc. Clinically intelligent diagnostic devices and methods
JP2002161856A (ja) 2000-11-28 2002-06-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd シャフトおよびシャフトの製造方法
US6783649B2 (en) 2000-12-01 2004-08-31 Cetek Corporation High throughput capillary electrophoresis system
EP1363736B1 (en) 2000-12-18 2011-03-02 Protedyne Corporation Extruding gel material for gel electrophoresis
GB0030929D0 (en) 2000-12-19 2001-01-31 Inverness Medical Ltd Analyte measurement
US6312929B1 (en) 2000-12-22 2001-11-06 Cepheid Compositions and methods enabling a totally internally controlled amplification reaction
AU2002243360A1 (en) 2000-12-26 2002-08-06 C. Frederick Battrell Microfluidic cartridge with integrated electronics
JP2003144176A (ja) 2000-12-27 2003-05-20 Inst Of Physical & Chemical Res 遺伝子多型の検出方法
US6870797B2 (en) 2001-01-04 2005-03-22 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Media storage system using a transponder for transmitting data signal
WO2002054052A1 (en) 2001-01-08 2002-07-11 Leonard Fish Diagnostic instruments and methods for detecting analytes
US7205157B2 (en) 2001-01-08 2007-04-17 Becton, Dickinson And Company Method of separating cells from a sample
CA2366802A1 (en) 2001-01-17 2002-07-17 Bayer Corporation Method and apparatus for using infrared readings to detect misidentification of a diagnostic test strip in a reflectance spectrometer
US6484104B2 (en) 2001-02-15 2002-11-19 Klaus Abraham-Fuchs Network for evaluating data obtained in a biochip measurement device
US7315784B2 (en) 2001-02-15 2008-01-01 Siemens Aktiengesellschaft Network for evaluating data obtained in a biochip measurement device
US7567913B2 (en) 2001-02-16 2009-07-28 Quest Diagnostics Inc. Method and system for ordering a laboratory test for a patient and obtaining results thereof
US6612985B2 (en) 2001-02-26 2003-09-02 University Of Rochester Method and system for monitoring and treating a patient
US6899848B1 (en) 2001-02-27 2005-05-31 Hamilton Company Automated sample treatment system: apparatus and method
US6341490B1 (en) * 2001-03-03 2002-01-29 Gilson, Inc. Heat transfer apparatus for sample containing well plates
US6949377B2 (en) 2001-03-05 2005-09-27 Ho Winston Z Chemiluminescence-based microfluidic biochip
JP2002266762A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 冷凍サイクル装置
ZA200210369B (en) 2001-03-09 2004-07-08 Nugen Technologies Inc Methods and compositions for amplification or RNA sequences.
US6893612B2 (en) 2001-03-09 2005-05-17 Gen-Probe Incorporated Penetrable cap
JP2002263185A (ja) 2001-03-12 2002-09-17 Sanyo Electric Co Ltd 投薬システム及び方法及び投薬装置
US6748337B2 (en) 2001-03-14 2004-06-08 Wardlaw Partners, Lp Method and apparatus for providing quality control in an instrument for medical analysis
JP2002282217A (ja) 2001-03-27 2002-10-02 Sysmex Corp 測定装置及びそれを含む測定結果管理システム
US7010391B2 (en) 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
US20040044560A1 (en) 2001-04-05 2004-03-04 Joe Giglio Kiosk with body fat analyzer
US7458483B2 (en) 2001-04-24 2008-12-02 Abbott Laboratories, Inc. Assay testing diagnostic analyzer
WO2002089972A1 (en) * 2001-05-03 2002-11-14 Commissariat A L'energie Atomique Microfluidic device for analyzing nucleic acids and/or proteins, methods of preparation and uses thereof
WO2002089767A1 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Implantable drug delivery device and use thereof
US20030211618A1 (en) 2001-05-07 2003-11-13 Patel Gordhandhai Nathalal Color changing steam sterilization indicator
BR0209540B1 (pt) 2001-05-09 2014-01-21 Aparelho, cartucho e dispositivo de exame e uso do aparelho de exame
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US20050009101A1 (en) 2001-05-17 2005-01-13 Motorola, Inc. Microfluidic devices comprising biochannels
US6919046B2 (en) 2001-06-07 2005-07-19 Nanostream, Inc. Microfluidic analytical devices and methods
JP2002371955A (ja) 2001-06-15 2002-12-26 Sanuki Kogyo Kk 往復駆動装置及び該装置を使用した送液ポンプ
EP1270078B1 (en) 2001-06-22 2004-09-15 Jouan Italia S.R.L. Apparatus and method for automatic loading and unloading of centrifuge buckets
CA2764307C (en) 2001-06-29 2015-03-03 Meso Scale Technologies, Llc. Assay plates, reader systems and methods for luminescence test measurements
AUPR604101A0 (en) 2001-06-29 2001-07-26 Unisearch Limited Aptamers
US20030208113A1 (en) 2001-07-18 2003-11-06 Mault James R Closed loop glycemic index system
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US20030190690A1 (en) 2001-08-10 2003-10-09 Mie Takahashi Biosensor and method for analyzing blood components using it
WO2003014381A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Ahram Biosystems Inc. System for detecting protease
JP3775263B2 (ja) 2001-08-10 2006-05-17 ニプロ株式会社 記録媒体およびこの記録媒体を用いた血糖測定システム
US20030095897A1 (en) * 2001-08-31 2003-05-22 Grate Jay W. Flow-controlled magnetic particle manipulation
US6751491B2 (en) 2001-09-01 2004-06-15 M Biotech Inc Analyte measuring biosensor chip using image scanning system
US8024395B1 (en) 2001-09-04 2011-09-20 Gary Odom Distributed processing multiple tier task allocation
WO2003021853A2 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Genicon Sciences Corporation Apparatus for reading signals generated from resonance light scattered particle labels
US8021848B2 (en) * 2001-09-06 2011-09-20 Straus Holdings Inc. Rapid and sensitive detection of cells and viruses
US20030052074A1 (en) 2001-09-17 2003-03-20 Chang Min Shuan Closure for container for holding biological samples
US7854896B2 (en) 2001-09-25 2010-12-21 Becton, Dickinson And Company Closed system storage plates
JP4754746B2 (ja) * 2001-09-28 2011-08-24 オリンパス株式会社 棒状担体およびこれを具備するシリンダー反応容器
US6805842B1 (en) 2001-10-12 2004-10-19 Mds Sciex Repuncturable self-sealing sample container with internal collapsible bag
US6966880B2 (en) 2001-10-16 2005-11-22 Agilent Technologies, Inc. Universal diagnostic platform
US20060121502A1 (en) * 2001-11-09 2006-06-08 Robert Cain Microfluidics apparatus for cantilevers and methods of use therefor
US7794994B2 (en) * 2001-11-09 2010-09-14 Kemeta, Llc Enzyme-based system and sensor for measuring acetone
JP2003222611A (ja) 2001-11-20 2003-08-08 Nec Corp 分離装置、分離方法および分離装置の製造方法
US7635588B2 (en) 2001-11-29 2009-12-22 Applied Biosystems, Llc Apparatus and method for differentiating multiple fluorescence signals by excitation wavelength
JP2003166910A (ja) 2001-11-30 2003-06-13 Asahi Kasei Corp 送液機構及び該送液機構を備える分析装置
JP2003167960A (ja) 2001-12-04 2003-06-13 Ikuo Kondo 健康管理システム
US20030157723A1 (en) 2001-12-04 2003-08-21 Dave Smith Immunoassay chemistry cassette barcode for system customization
US20050027182A1 (en) 2001-12-27 2005-02-03 Uzair Siddiqui System for monitoring physiological characteristics
US6583879B1 (en) 2002-01-11 2003-06-24 X-Rite, Incorporated Benchtop spectrophotometer with improved targeting
JP2003207454A (ja) 2002-01-15 2003-07-25 Minolta Co Ltd 透過光検出装置
US7133547B2 (en) 2002-01-24 2006-11-07 Tripath Imaging, Inc. Method for quantitative video-microscopy and associated system and computer software program product
WO2003065030A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Irm, Llc Fluid handling methods and systems
FI112093B (fi) 2002-01-30 2003-10-31 Boreal Plant Breeding Ltd Menetelmä ja testipakkaus geneettisen identiteetin osoittamiseksi
US20040109793A1 (en) 2002-02-07 2004-06-10 Mcneely Michael R Three-dimensional microfluidics incorporating passive fluid control structures
US7004928B2 (en) 2002-02-08 2006-02-28 Rosedale Medical, Inc. Autonomous, ambulatory analyte monitor or drug delivery device
US20030212379A1 (en) 2002-02-26 2003-11-13 Bylund Adam David Systems and methods for remotely controlling medication infusion and analyte monitoring
US20040174821A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-09 Christian Eggeling Method for detecting the impacts of interfering effects on experimental data
CA2419200C (en) 2002-03-05 2015-06-30 Bayer Healthcare Llc Fluid collection apparatus having an integrated lance and reaction area
JP2003315348A (ja) 2002-04-22 2003-11-06 Hitachi High-Technologies Corp 検体処理システム及びそれを用いた検体検査自動化システム
WO2003090614A1 (fr) 2002-04-25 2003-11-06 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Dispositif de determination de dose, injecteur et systeme de gestion sanitaire
JP2003322653A (ja) 2002-05-07 2003-11-14 Toshiba Corp プローブ固定支持体及びプローブ固定担体
US20030143113A2 (en) 2002-05-09 2003-07-31 Lifescan, Inc. Physiological sample collection devices and methods of using the same
JP3839349B2 (ja) 2002-05-15 2006-11-01 株式会社堀場製作所 化学発光酵素免疫測定装置
WO2003097808A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Becton, Dickinson And Company Automated system for isolating, amplyifying and detecting a target nucleic acid sequence
US7055368B2 (en) 2002-05-21 2006-06-06 Kendro Laboratory Products, Inc. Automatic calibration of an imbalance detector
US7151167B2 (en) * 2002-06-10 2006-12-19 Phynexus, Inc. Open channel solid phase extraction systems and methods
CA2489177C (en) 2002-06-11 2013-08-13 Chempaq A/S A disposable cartridge for characterizing particles suspended in a liquid
US7272252B2 (en) 2002-06-12 2007-09-18 Clarient, Inc. Automated system for combining bright field and fluorescent microscopy
FR2841249A1 (fr) 2002-06-19 2003-12-26 Genfit S A Compositions et methodes pour le dosage de l'apo b48 et de l'apo b100
JP4106977B2 (ja) 2002-06-21 2008-06-25 株式会社日立製作所 分析チップ及び分析装置
US6730510B2 (en) 2002-07-02 2004-05-04 Organogenesis, Inc. Culture dish and bioreactor system
US7438857B2 (en) 2002-07-23 2008-10-21 Protedyne Corporation Liquid handling tool having porous plunger
FR2842912B1 (fr) 2002-07-25 2004-09-10 Junior Instruments Procede et dispositf pour le pretraitement par centrifugeage d'echantillons.
US20040029266A1 (en) 2002-08-09 2004-02-12 Emilio Barbera-Guillem Cell and tissue culture device
US8200438B2 (en) 2002-08-19 2012-06-12 Escreen, Inc. Method and computer program for creating electronic custody and control forms for human assay test samples
US6780645B2 (en) 2002-08-21 2004-08-24 Lifescan, Inc. Diagnostic kit with a memory storing test strip calibration codes and related methods
CN2559986Y (zh) 2002-08-23 2003-07-09 上海博昇微晶科技有限公司 集成微流体和微阵列探针的微芯片
US20070166725A1 (en) 2006-01-18 2007-07-19 The Regents Of The University Of California Multiplexed diagnostic platform for point-of care pathogen detection
US7188731B2 (en) 2002-08-26 2007-03-13 The Regents Of The University Of California Variable flexure-based fluid filter
US20040038385A1 (en) 2002-08-26 2004-02-26 Langlois Richard G. System for autonomous monitoring of bioagents
JP2004101381A (ja) 2002-09-10 2004-04-02 Nittec Co Ltd 自動分析装置用の複光路セル及びこの複光路セルを用いた分析方法
ATE414792T1 (de) 2002-09-20 2008-12-15 New England Biolabs Inc Helicase-abhungige amplifikation von nukleinsuren
US7177767B2 (en) 2002-10-18 2007-02-13 Abaxis, Inc. Systems and methods for the detection of short and long samples
US20040086872A1 (en) 2002-10-31 2004-05-06 Childers Winthrop D. Microfluidic system for analysis of nucleic acids
US7390457B2 (en) 2002-10-31 2008-06-24 Agilent Technologies, Inc. Integrated microfluidic array device
US20040115720A1 (en) 2002-11-08 2004-06-17 Mcwilliams Diana R. High throughput automatic nucleic acid isolation and quantitation methods
US6915919B2 (en) 2002-11-21 2005-07-12 American Bio Medica Corporation Container closure cap with self-sealing slot
JP3799323B2 (ja) 2002-11-29 2006-07-19 Ｎｅｃインフロンティア株式会社 情報端末装置及びｐｃカード
WO2004055198A2 (en) 2002-12-12 2004-07-01 Chiron Corporation Device and method for in-line blood testing using biochips
CN1173182C (zh) 2002-12-18 2004-10-27 陕西超英生物医学研究开发有限公司 糖尿病自身免疫抗体检测蛋白芯片、其制备及检测方法
US20060094108A1 (en) 2002-12-20 2006-05-04 Karl Yoder Thermal cycler for microfluidic array assays
WO2004059312A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Corning Incorporated Capillary assay device and method
US7648678B2 (en) 2002-12-20 2010-01-19 Dako Denmark A/S Method and system for pretreatment of tissue slides
US20040120848A1 (en) 2002-12-20 2004-06-24 Maria Teodorczyk Method for manufacturing a sterilized and calibrated biosensor-based medical device
CA2941139C (en) * 2002-12-26 2021-07-20 Meso Scale Technologies, Llc. Assay cartridges and methods of using the same
US20040129676A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Tan Roy H. Apparatus for transfer of an array of liquids and methods for manufacturing same
DE10307030A1 (de) 2003-02-20 2004-09-09 Eppendorf Ag Dosiersystem
GB0303913D0 (en) 2003-02-21 2003-03-26 Sophion Bioscience As Robot centrifugation device
DE10312197A1 (de) 2003-03-19 2004-09-30 Roche Diagnostics Gmbh Probenbehandlungsgerät, insbesondere automatisches Analysegerät
JP4464172B2 (ja) 2003-03-31 2010-05-19 キヤノン株式会社 生化学反応カートリッジ及びその使用方法
CN1767899A (zh) 2003-04-04 2006-05-03 皇家飞利浦电子股份有限公司 多微通道中的流体分隔
US20050010098A1 (en) 2003-04-11 2005-01-13 Sigmund Frigstad Method and apparatus for knowledge based diagnostic imaging
JP4260541B2 (ja) 2003-05-12 2009-04-30 旭化成ファーマ株式会社 糖化タンパク質測定用試験片
US20040230400A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Tomasso David Angelo Analyzer having concentric rotors
US20040228766A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Witty Thomas R. Point of care diagnostic platform
AU2003902422A0 (en) 2003-05-19 2003-06-05 Intellirad Solutions Pty. Ltd Access security system
US7185551B2 (en) 2003-05-22 2007-03-06 Schwartz H Donald Pipetting module
JP2004348496A (ja) 2003-05-23 2004-12-09 Hitachi Ltd 通信システム
US20040241048A1 (en) 2003-05-30 2004-12-02 Applera Corporation Thermal cycling apparatus and method for providing thermal uniformity
WO2004108270A2 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Bioprocessors Corp. System and method for process automation
US7258673B2 (en) 2003-06-06 2007-08-21 Lifescan, Inc Devices, systems and methods for extracting bodily fluid and monitoring an analyte therein
US7604592B2 (en) 2003-06-13 2009-10-20 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a point of care device
US7702524B1 (en) 2003-06-16 2010-04-20 Scheduling.Com, Inc. Method and system for online secure patient referral system
KR20060024808A (ko) 2003-06-20 2006-03-17 유니바사루 바이오 리사치 가부시키가이샤 시료배열ㆍ집적화 장치, 그 방법, 및 시료 집적체 사용장치
JP3918178B2 (ja) 2003-06-23 2007-05-23 大阪瓦斯株式会社 高純度ナノスケールカーボンチューブ含有炭素質材料の製造法
US7824623B2 (en) 2003-06-24 2010-11-02 Millipore Corporation Multifunctional vacuum manifold
US8039686B2 (en) * 2003-07-07 2011-10-18 Pioneer Hi-Bred International, Inc. QTL “mapping as-you-go”
US20050009191A1 (en) 2003-07-08 2005-01-13 Swenson Kirk D. Point of care information management system
CA2532023A1 (en) * 2003-07-08 2005-01-13 Inverness Medical Switzerland Gmbh Particle agglutination detection method and device
JP2005030983A (ja) 2003-07-09 2005-02-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd 測定装置
JP4087302B2 (ja) 2003-07-10 2008-05-21 日本電子株式会社 検査装置
WO2005008255A1 (ja) 2003-07-17 2005-01-27 Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc. 自動測定用カートリッジおよびそれを用いる測定装置
US7860727B2 (en) 2003-07-17 2010-12-28 Ventana Medical Systems, Inc. Laboratory instrumentation information management and control network
US7381370B2 (en) 2003-07-18 2008-06-03 Dade Behring Inc. Automated multi-detector analyzer
US8346482B2 (en) 2003-08-22 2013-01-01 Fernandez Dennis S Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy
JP3888342B2 (ja) 2003-08-29 2007-02-28 ブラザー工業株式会社 ネットワーク装置
US9133024B2 (en) 2003-09-03 2015-09-15 Brigitte Chau Phan Personal diagnostic devices including related methods and systems
US20060292039A1 (en) 2003-09-05 2006-12-28 Kazuhiro Iida Measuring system
US20050074873A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Shanler Michael S. Tissue culture vessel
EP2489437A1 (en) 2003-09-09 2012-08-22 BioGenex Laboratories Sample processing system
US7682833B2 (en) 2003-09-10 2010-03-23 Abbott Point Of Care Inc. Immunoassay device with improved sample closure
EP3851030B1 (en) 2003-09-11 2024-01-17 Labrador Diagnostics LLC Medical device for analyte monitoring
US20060115384A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-01 Vici Gig Harbor Group, Inc. Pipette tip surface sorption extraction
US7570443B2 (en) 2003-09-19 2009-08-04 Applied Biosystems, Llc Optical camera alignment
US20050225751A1 (en) 2003-09-19 2005-10-13 Donald Sandell Two-piece high density plate
DE10344700A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Hirschmann Laborgeräte GmbH & Co. KG Mehrkanal-Pipettiervorrichtung
JP2005104750A (ja) 2003-09-29 2005-04-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd ナノチューブの精製方法
JP4441618B2 (ja) 2003-10-06 2010-03-31 独立行政法人産業技術総合研究所 インフルエンザウイルスの検出方法
WO2005037293A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Univ Monash Immunomodulating compositions and uses therefor
PT1678509E (pt) 2003-10-28 2008-06-20 Diesse Diagnostica Senese Spa Dispositivo para a realização de análises de fluídos biológicos e método relacionado
JP4073023B2 (ja) 2003-11-07 2008-04-09 財団法人新産業創造研究機構 微小流路デバイスおよびその作製方法
EP1694210B1 (en) 2003-11-26 2012-03-28 Koninklijke Philips Electronics N.V. Workflow optimization for high throughput imaging environment
WO2005121780A2 (en) * 2003-12-09 2005-12-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and apparatus for characterizing, measuring, and dispensing fluids
WO2005065157A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-21 Fastraq, Inc. Point of care diagnostic platform
US20070148759A1 (en) 2003-12-26 2007-06-28 Yoshinori Amano Biological sample discrimination device, biological sample discriminating method, and biological sample discriminating plate
JP4057539B2 (ja) 2004-01-09 2008-03-05 浜松ホトニクス株式会社 シースフローセルキュベット及びその製造方法
US7150995B2 (en) * 2004-01-16 2006-12-19 Metrika, Inc. Methods and systems for point of care bodily fluid analysis
PL1709750T3 (pl) 2004-01-27 2015-03-31 Altivera L L C Diagnostyczne czujniki identyfikacji radiowej i ich zastosowanie
US20050164204A1 (en) 2004-01-27 2005-07-28 Reed Thomas D. Single use lyophilized rnase reagents, and kits and methods for using same
US20050177057A1 (en) 2004-02-05 2005-08-11 Mitchell Friedman Automated breath collection device
US20050227370A1 (en) 2004-03-08 2005-10-13 Ramel Urs A Body fluid analyte meter & cartridge system for performing combined general chemical and specific binding assays
JP2005291954A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Olympus Corp 使い捨て試薬パックとその試薬パックを用いる分析装置
EP1582874B1 (en) * 2004-03-31 2008-07-09 Roche Diagnostics GmbH Modular analysing apparatus
WO2005100980A2 (en) 2004-04-06 2005-10-27 Bio/Data Corporation Disposable test device with sample volume measurement and mixing methods
US20080166753A1 (en) 2004-04-12 2008-07-10 University Technologies International Inc. Microbial Growth Assay
US20050236317A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Millipore Corporation Pendant drop control in a multiwell plate
US7887750B2 (en) 2004-05-05 2011-02-15 Bayer Healthcare Llc Analytical systems, devices, and cartridges therefor
EP1751314B1 (en) 2004-05-13 2019-09-18 Nanobiosym, Inc. Nano-pcr: methods and devices for nucleic acid amplification and detection
US8323564B2 (en) 2004-05-14 2012-12-04 Honeywell International Inc. Portable sample analyzer system
FR2871150B1 (fr) 2004-06-04 2006-09-22 Univ Lille Sciences Tech Dispositif de manipulation de gouttes destine a l'analyse biochimique, procede de fabrication du dispositif, et systeme d'analyse microfluidique
US8211386B2 (en) * 2004-06-08 2012-07-03 Biokit, S.A. Tapered cuvette and method of collecting magnetic particles
TWI356036B (en) 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
EP1766417B1 (en) 2004-06-14 2013-04-03 Parker-Hannifin Corporation Robotic handling system and method with independently operable detachable tools
US20060057559A1 (en) 2004-06-23 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. High-throughput cell migration screening assay
JP4416579B2 (ja) 2004-06-23 2010-02-17 株式会社日立ハイテクノロジーズ 自動分析装置
US7609654B2 (en) 2004-07-01 2009-10-27 Mcdata Corporation Method of evaluating network connectivity between network resources
US8886272B2 (en) 2004-07-13 2014-11-11 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US7494814B2 (en) 2004-07-13 2009-02-24 Separation Technology, Inc. Apparatus and method for obtaining rapid creamatocrit and caloric content values of milk
US7196719B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Vision Robotics Corporation Angled axis machine vision system and method
EP1775574B1 (en) 2004-07-27 2018-03-14 LSI Medience Corporation Method for automatic determination of sample
US20060026040A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Reeves Anthony P System and method for providing remote analysis of medical data
EP1626281A1 (en) 2004-08-03 2006-02-15 The Automation Partnership (Cambridge) Limited Pipetting device
US20060027586A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 Longhany Ronald K Freezer storage container with ventilation openings
US20060036619A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Oren Fuerst Method for accessing and analyzing medically related information from multiple sources collected into one or more databases for deriving illness probability and/or for generating alerts for the detection of emergency events relating to disease management including HIV and SARS, and for syndromic surveillance of infectious disease and for predicting risk of adverse events to one or more drugs
US7690275B1 (en) 2004-08-26 2010-04-06 Elemental Scientific, Inc. Automated sampling device
JP4943334B2 (ja) 2004-09-02 2012-05-30 バイオニア コーポレイション 小型リアルタイムモニタリング装置
CN1311239C (zh) 2004-09-07 2007-04-18 李人 免疫层析测试条及其制造方法
EP1794581A2 (en) 2004-09-15 2007-06-13 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
US7170050B2 (en) 2004-09-17 2007-01-30 Pacific Biosciences Of California, Inc. Apparatus and methods for optical analysis of molecules
US7744821B2 (en) 2004-09-21 2010-06-29 Andreas Hettich Gmbh & Co. Kg Blood bag cup for centrifuges
AT500882A3 (de) * 2004-10-06 2009-12-15 Greiner Bio One Gmbh In-vitro diagnostikum zur speichelvolumsbestimmung
DE102004048864A1 (de) 2004-10-07 2006-04-13 Roche Diagnostics Gmbh Analytisches Testelement mit drahtloser Datenübertragung
JP2006125868A (ja) * 2004-10-26 2006-05-18 Arkray Inc 自動測定用カートリッジおよび測定方法
JP2006125855A (ja) 2004-10-26 2006-05-18 Kusano Kagaku:Kk 分注装置
JP2006125978A (ja) * 2004-10-28 2006-05-18 Arkray Inc 試薬カートリッジ容器用押さえ具
US20060095429A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Eastman Kodak Company Networked system for routing medical images
JP2008519285A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 インヴィトロジェン コーポレーション 生物科学において無線周波数識別子を使用するための組成物および方法
US7604985B2 (en) 2004-11-10 2009-10-20 Becton, Dickinson And Company System and method for determining fill volume in a container
US20120053068A1 (en) 2004-11-18 2012-03-01 Eppendorf Array Technologies Real-time pcr of targets on a micro-array
WO2006083367A2 (en) 2004-11-23 2006-08-10 Response Biomedical Corporation Immunoassay employing two-step internal calibration reaction
US20060111620A1 (en) 2004-11-23 2006-05-25 Squilla John R Providing medical services at a kiosk
WO2006057768A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Battelle Memorial Institute Optical system for cell imaging
KR100601974B1 (ko) * 2004-11-25 2006-07-18 삼성전자주식회사 비드의 상이한 레이저 흡수에 의한 핵산의 정제 장치 및방법
KR100581356B1 (ko) 2004-11-25 2006-05-17 재단법인서울대학교산학협력재단 싸이토메트리, 빌로시메트리 및 세포 분류에 사용하기위한 폴리전해질 염다리를 사용하는 마이크로칩
US20060121491A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Wolber Paul K Partially degenerate oligonucleotide standards and methods for generating the same
US7978665B1 (en) 2004-12-13 2011-07-12 Verizon Laboratories Inc. Systems and methods for providing connection status and location information in a wireless networking environment
ITMI20042434A1 (it) 2004-12-21 2005-03-21 Paolo Giordano Metodo e dispositivo per l'estrazione rapida di antigeni
JP4203469B2 (ja) 2004-12-24 2009-01-07 アロカ株式会社 液体試料の攪拌装置
US20080206751A1 (en) 2005-01-26 2008-08-28 Enigma Diagnostics Ltd Method For Carrying Out A Multi-Step Reaction, Breakable Container For Storing Reagents And Method For Transferring Solid Reagent Using An Electrostatically Charged Wand
US8614101B2 (en) 2008-05-20 2013-12-24 Rapid Pathogen Screening, Inc. In situ lysis of cells in lateral flow immunoassays
US20060195045A1 (en) 2005-02-14 2006-08-31 Gable Jennifer H Fluid handling cassette having a fluid transport network
WO2006087574A2 (en) 2005-02-19 2006-08-24 Geneform Technologies Limited Isothermal nucleic acid amplification
GB0503836D0 (en) 2005-02-24 2005-04-06 Axis Shield Asa Method
JP2006276003A (ja) 2005-03-03 2006-10-12 Juki Corp 分注装置
CA2600934A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Novx Systems Inc. Automated analyzer
US7932081B2 (en) 2005-03-10 2011-04-26 Gen-Probe Incorporated Signal measuring system for conducting real-time amplification assays
US7650395B2 (en) 2005-03-18 2010-01-19 Microsoft Corporation Network connectivity management
EP1865305A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-12 Kabushiki Kaisha Toshiba Fluorescent measuring device, fluorescent measuring method, container for fluorescent measurement, and method for manufacturing the container for fluorescent measurement
US20060223178A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-05 Tom Barber Devices and methods for magnetic enrichment of cells and other particles
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
GB2425974A (en) 2005-05-09 2006-11-15 Orion Diagnostica Oy Sonication of a medium
WO2006121997A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Idaho Technology, Inc. Self-contained biological analysis
US20060264783A1 (en) 2005-05-09 2006-11-23 Holmes Elizabeth A Systems and methods for monitoring pharmacological parameters
IES20050304A2 (en) 2005-05-11 2006-11-15 Haemoglobal Biotech Ltd A mobile chemistry and haematology analyser with an intergrated diagnostic databank
JP4520359B2 (ja) * 2005-05-13 2010-08-04 日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社 粒子捕捉装置、並びに粒子配列方法及び粒子配列装置
JP4657803B2 (ja) 2005-05-19 2011-03-23 富士フイルム株式会社 送液システム及びその送液方法並びに流路ユニット。
GB0510362D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Univ Greenwich Device for detecting mycotoxins
BRPI0609898A2 (pt) * 2005-05-24 2011-10-11 Lee H Angros aparelho de recuperação e manchamento de antìgeno in situ, módulo de reação, método para tratar uma lámina de microscópio, e, tira de dispensação de reagente reconfigurável
US20060281187A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-14 Rosedale Medical, Inc. Analyte detection devices and methods with hematocrit/volume correction and feedback control
US20070031283A1 (en) * 2005-06-23 2007-02-08 Davis Charles Q Assay cartridges and methods for point of care instruments
WO2006138743A2 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Bioprocessors Corp. Fluid transfer device
EP2508867A1 (en) 2005-06-24 2012-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Systems and methods including self-contained cartridges with detection systems and fluid delivery systems
US20070004577A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Gabor Lederer Centrifuge assembly
US7663750B2 (en) 2005-06-30 2010-02-16 Applied Biosystems, Llc Two-dimensional spectral imaging system
JP2007017354A (ja) 2005-07-08 2007-01-25 Sumitomo Bakelite Co Ltd 化学反応検出システム
JP2007032234A (ja) 2005-07-29 2007-02-08 Sekisui Chem Co Ltd 二重床構造
US7422554B2 (en) 2005-08-10 2008-09-09 The Drucker Company, Inc. Centrifuge with aerodynamic rotor and bucket design
WO2007024778A2 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Applera Corporation Device, system and method for depositing processed immiscible-fluid-discrete-volumes
BRPI0621957A2 (pt) 2005-08-24 2011-12-27 Telechemistry Oy mÉtodo para testar uma amostra lÍquida, unidade de teste e um sistema automatizado de uma pluralidade de unidades de teste
KR20080043343A (ko) * 2005-08-24 2008-05-16 제임즈 에이 칼더우드 개선된 굴착 부츠
DE102005047131A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-12 Evotec Technologies Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Manipulation von sedimentierenden Partikeln
FR2891625B1 (fr) 2005-10-03 2007-12-21 Francois Melet Analyseur compact de biochimie seche pour l'analyse d'echantillons sanguins.
US7733224B2 (en) 2006-06-30 2010-06-08 Bao Tran Mesh network personal emergency response appliance
US8652421B2 (en) 2005-11-03 2014-02-18 Emd Millipore Corporation Immunoassay product and process
US7581660B2 (en) 2005-11-09 2009-09-01 Hamilton Bonaduz Ag Drip-resistant pipetting device and drip-resistant pipetting method
GB0523231D0 (en) 2005-11-15 2005-12-21 Redfern Jonathan Liquid photometer using disposable pipette tip vessel
US20070118399A1 (en) 2005-11-22 2007-05-24 Avinash Gopal B System and method for integrated learning and understanding of healthcare informatics
WO2007064597A2 (en) 2005-11-28 2007-06-07 Pacific Biosciences Of California, Inc. Uniform surfaces for hybrid material substrates and methods for making and using same
GB2432660A (en) 2005-11-29 2007-05-30 Bacterioscan Ltd System for counting bacteria and determining their susceptibility to antibiotics
JP2007152157A (ja) 2005-11-30 2007-06-21 Hitachi Koki Co Ltd 遠心機
US20070125677A1 (en) 2005-12-06 2007-06-07 Neil Oronsky Thermal and/or light protective container assemblies and their methods of use
US20070131870A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-14 Combisep Multiplexed CE fluorescence system
CN101389960B (zh) * 2005-12-21 2013-03-27 梅索斯卡莱科技公司 具有分析试剂的分析模块及其制备和使用方法
CN101379404A (zh) 2005-12-22 2009-03-04 霍尼韦尔国际公司 具有活动式盒的血液学分析仪系统
JP2007178328A (ja) * 2005-12-28 2007-07-12 Shimadzu Corp 反応容器キット及び反応容器処理装置
EP1966366A4 (en) 2005-12-29 2011-06-15 I Stat Corp AMPLIFICATION SYSTEM AND METHODS FOR MOLECULAR DIAGNOSIS
US8030080B2 (en) * 2006-01-18 2011-10-04 Argos Therapeutics, Inc. Systems and methods for processing samples in a closed container, and related devices
US7876935B2 (en) 2006-01-30 2011-01-25 Protedyne Corporation Sample processing apparatus with a vision system
US7711800B2 (en) 2006-01-31 2010-05-04 Microsoft Corporation Network connectivity determination
WO2007092713A2 (en) 2006-02-02 2007-08-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Microfluidic system and method for analysis of gene expression in cell-containing samples and detection of disease
US20070192138A1 (en) 2006-02-16 2007-08-16 Motoaki Saito Medical record system in a wide-area network environment
CN101400297A (zh) 2006-03-10 2009-04-01 哈达斯·莱维 使用个人取样器装置进行自动化取样和分析的方法和系统
JP5053256B2 (ja) 2006-03-14 2012-10-17 株式会社根本杏林堂 医療画像システム
US8741230B2 (en) 2006-03-24 2014-06-03 Theranos, Inc. Systems and methods of sample processing and fluid control in a fluidic system
JP5415253B2 (ja) 2006-03-24 2014-02-12 ハンディラブ・インコーポレーテッド 微小流体サンプルを処理するための一体化システム及びその使用方法
CA2645065A1 (en) 2006-04-24 2007-11-08 Richard Fuisz Bodily fluid analyzer, and system including same and method for programming same
US7624557B2 (en) 2006-05-02 2009-12-01 Box Partition Technologies, Inc. Assembling machine with continuous periodic assembly motion
CA2643767A1 (en) 2006-05-03 2007-11-08 Ncl New Concept Lab Gmbh Device and method for chemical, biochemical, biological and physical analysis, reaction, assay and more
US8007999B2 (en) 2006-05-10 2011-08-30 Theranos, Inc. Real-time detection of influenza virus
US8232091B2 (en) 2006-05-17 2012-07-31 California Institute Of Technology Thermal cycling system
CA2657970A1 (en) 2006-05-17 2007-11-29 Luminex Corporation Chip-based flow cytometer type systems for analyzing fluorescently tagged particles
JP2007309889A (ja) 2006-05-22 2007-11-29 Olympus Corp 異物検出装置及び異物検出方法
JP2007322324A (ja) 2006-06-02 2007-12-13 Olympus Corp 分析装置
EP2030013B1 (en) 2006-06-06 2009-12-16 Roche Diagnostics GmbH Ready-to-use whole blood collection vessel
KR100772969B1 (ko) 2006-06-08 2007-11-02 양현진 원심분리기 및 원심분리방법
US20080026483A1 (en) 2006-06-14 2008-01-31 Oldenburg Kevin R Thermal-cycling devices and methods of using the same
ATE552505T1 (de) 2006-06-30 2012-04-15 Univ Southern California Quantifizierbare interne referenzstandards für immunhistochemie und verwendung
US7972786B2 (en) 2006-07-07 2011-07-05 Brandeis University Detection and analysis of influenza virus
JP2009544083A (ja) 2006-07-13 2009-12-10 アイ−スタット コーポレイション 医療データ取得および患者管理のシステムおよび方法
SE531041C2 (sv) 2006-07-17 2008-11-25 Hemocue Ab Räkning av trombocyter
SE530192C2 (sv) 2006-07-19 2008-03-25 Hemocue Ab Apparat för avbildning av prov där provhållaren är flyttbar medelst magnetisk växelverkan
US20080020469A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Lawrence Barnes Method for scheduling samples in a combinational clinical analyzer
DE102006034245C5 (de) 2006-07-21 2014-05-28 Stratec Biomedical Systems Ag Positioniereinrichtung zur Positionierung von Pipetten
EP1882948A2 (de) * 2006-07-28 2008-01-30 Qiagen GmbH Vorrichtung zur Probenverarbeitung
JP4979305B2 (ja) 2006-08-22 2012-07-18 シスメックス株式会社 分析装置
ES2629330T3 (es) 2006-08-22 2017-08-08 Sysmex Corporation Analizador de muestras
WO2008025016A2 (en) 2006-08-25 2008-02-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods for high-throughput, minimally-invasive radiation biodosimetry
JP2008064701A (ja) 2006-09-11 2008-03-21 Matsushita Electric Ind Co Ltd 回転分析デバイス及び計量方法及び検査方法
US7674616B2 (en) 2006-09-14 2010-03-09 Hemosense, Inc. Device and method for measuring properties of a sample
US7745149B2 (en) * 2006-09-14 2010-06-29 National Taiwan University Tumor markers for ovarian cancer diagnosis
US20100240544A1 (en) 2006-09-29 2010-09-23 Liu David J Aptamer biochip for multiplexed detection of biomolecules
WO2008037499A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Leukocare Ag Method for the detection of an activation of the immune system or the extent of cell death
JP5221549B2 (ja) 2006-10-12 2013-06-26 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 試薬層を有した高速バイオセンサ
US20110001036A1 (en) 2006-10-24 2011-01-06 Koninklijke Philips Electronics N.V. system for imaging an object
US7662344B2 (en) 2006-10-24 2010-02-16 Viaflo Corporation Locking pipette tip and mounting shaft
US7312042B1 (en) 2006-10-24 2007-12-25 Abbott Diabetes Care, Inc. Embossed cell analyte sensor and methods of manufacture
US7662343B2 (en) 2006-10-24 2010-02-16 Viaflo Corporation Locking pipette tip and mounting shaft
US7910354B2 (en) 2006-10-27 2011-03-22 Complete Genomics, Inc. Efficient arrays of amplified polynucleotides
WO2008055257A2 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Vectrant Technologies Inc. Cartridge for conducting diagnostic assays
US20080113391A1 (en) 2006-11-14 2008-05-15 Ian Gibbons Detection and quantification of analytes in bodily fluids
DE102006057300A1 (de) 2006-12-05 2008-06-19 Siemens Ag Anordnung zur Aufbereitung einer Mehrzahl von Proben für eine Analyse
WO2008077007A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Cytyc Corporation Method for analyzing blood content of cytological specimens
GB0625595D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Oxford Gene Tech Ip Ltd Sample analyser
RU2365622C2 (ru) * 2006-12-22 2009-08-27 Закрытое акционерное общество "Научно-исследовательский институт Аджиномото-Генетика" (ЗАО АГРИ) СПОСОБ ПРОДУКЦИИ ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ И НУКЛЕОТИДОВ МЕТОДОМ ФЕРМЕНТАЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БАКТЕРИЙ, ПРИНАДЛЕЖАЩИХ К РОДУ Escherichia ИЛИ Bacillus
US7955867B2 (en) * 2007-01-31 2011-06-07 Millipore Corporation High throughput cell-based assays, methods of use and kits
US20100323404A1 (en) 2007-02-09 2010-12-23 Richard Lathrop Method for recombining dna sequences and compositions related thereto
US20090137047A1 (en) 2007-03-02 2009-05-28 John Frederick Regan Automated Diagnostic Kiosk for Diagnosing Diseases
US20080228107A1 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Venkateshwara N Reddy Bio-testing booth
US8143554B2 (en) 2007-03-16 2012-03-27 Amerigon Incorporated Air warmer
US8557588B2 (en) 2007-03-27 2013-10-15 Schlumberger Technology Corporation Methods and apparatus for sampling and diluting concentrated emulsions
US20080243394A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Theranostics Llc System, method and computer program product for manipulating theranostic assays
US20090227005A1 (en) 2007-03-27 2009-09-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods for pathogen detection
GB0706281D0 (en) 2007-03-30 2007-05-09 Guy S And St Thomas Nhs Founda Apparatus and method for recovering fluid from a fluid absorbing element
US8877507B2 (en) 2007-04-06 2014-11-04 Qiagen Gaithersburg, Inc. Ensuring sample adequacy using turbidity light scattering techniques
US8387811B2 (en) 2007-04-16 2013-03-05 Bd Diagnostics Pierceable cap having piercing extensions
CN101681455A (zh) 2007-04-23 2010-03-24 三星电子株式会社 远程医学诊断系统和方法
JP4876027B2 (ja) 2007-05-30 2012-02-15 株式会社日立ハイテクノロジーズ 分注装置
US20100174181A1 (en) 2007-05-30 2010-07-08 Nemoto Kyorindo Co., Ltd. Liquid injector, fluoroscopic imaging system, and computer program
EP2000528A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-10 The Automation Partnership (Cambridge) Limited Shaking apparatus for cell culture incubator or the like
AU2008265610B2 (en) 2007-06-21 2012-08-23 Gen-Probe Incorporated Instrument and receptacles for performing processes
JP4982266B2 (ja) 2007-06-22 2012-07-25 株式会社日立ハイテクノロジーズ 分注処理装置
US20090004754A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Oldenburg Kevin R Multi-well reservoir plate and methods of using same
US8133671B2 (en) 2007-07-13 2012-03-13 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US8287820B2 (en) 2007-07-13 2012-10-16 Handylab, Inc. Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system
US9186677B2 (en) 2007-07-13 2015-11-17 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US20090148941A1 (en) 2007-07-30 2009-06-11 Peter Florez Disposable mini-bioreactor device and method
US8158430B1 (en) 2007-08-06 2012-04-17 Theranos, Inc. Systems and methods of fluidic sample processing
EP2860247A1 (en) 2007-08-21 2015-04-15 Nodality, Inc. Methods for diagnosis, prognosis and methods of treatment
US8783484B2 (en) 2007-08-31 2014-07-22 Saint-Gobain Performance Plastics Corporation Septa
US7843560B2 (en) 2007-08-31 2010-11-30 Dow Global Technologies Inc. Stable turbidity calibration standards
AU2008308686B2 (en) 2007-10-02 2015-01-22 Labrador Diagnostics Llc Modular point-of-care devices and uses thereof
JP5451623B2 (ja) 2007-10-03 2014-03-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 微生物濃縮プロセス
US9083722B2 (en) 2007-10-05 2015-07-14 Qualcomm Incorporated Session initiation protocol registration with ping
CN104777291B (zh) * 2007-10-10 2017-09-12 普凯尔德诊断技术有限公司 用于鉴定尿中细菌的系统
US7947234B2 (en) 2007-10-17 2011-05-24 Rainin Instrument, Llc Liquid end assembly for a handheld multichannel pipette with adjustable nozzle spacing
CA2703526A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Lotus Bio (Nymphaea) Ltd. Biologic sample assay device
AU2008317329B2 (en) * 2007-10-24 2014-10-02 Biomarker Strategies, Llc Improved methods and devices for cellular analysis
US20090117009A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Richard Cote Multi-channel electronic pipettor
US8463167B2 (en) 2007-11-09 2013-06-11 Canon Kabushiki Kaisha Image heating apparatus and image heating rotational body to be mounted on the image heating apparatus
US20090124284A1 (en) 2007-11-14 2009-05-14 Shimon Scherzer System and method for providing seamless broadband internet access to web applications
US8057376B2 (en) 2007-12-18 2011-11-15 Caridianbct, Inc. Blood processing apparatus with sealed diffuser in optical control apparatus
CN101925821B (zh) 2008-01-22 2014-09-24 株式会社岛津制作所 测定装置及具有其的液体提取测定系统
US20090204435A1 (en) 2008-01-31 2009-08-13 Brian Gale System for automating medical imaging diagnostic service delivery
WO2009099512A2 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Micropoint Biosciences, Inc. Centrifugal fluid analyzer rotor
CN110967298A (zh) 2008-02-05 2020-04-07 普凯尔德诊断技术有限公司 用于鉴定生物样品中细菌的系统
US8034568B2 (en) 2008-02-12 2011-10-11 Nugen Technologies, Inc. Isothermal nucleic acid amplification methods and compositions
WO2009111316A2 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Northwestern University Barriers for facilitating biological reactions
JP5198094B2 (ja) 2008-03-07 2013-05-15 シスメックス株式会社 分析装置
US7850917B2 (en) 2008-03-11 2010-12-14 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Particle agglutination in a tip
JP5511095B2 (ja) 2008-03-20 2014-06-04 アバクシス， インコーポレイテッド ゾル粒子特異的結合アッセイの多波長分析
KR101806432B1 (ko) 2008-03-26 2017-12-07 테라노스, 인코포레이티드 임상 결과를 평가하기 위한 방법 및 시스템
WO2009120372A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Pacific Biosciences Of California, Inc. Compositions and methods for nucleic acid sequencing
EP2261632B1 (en) 2008-03-31 2019-09-11 Sysmex Corporation Sample preparation device, and cell analyzing device with the same
JP5749156B2 (ja) * 2008-04-05 2015-07-15 シングル セル テクノロジー, インコーポレイテッドSingle Cell Technology, Inc. 生理活性物質の生産のための単一細胞を選抜する方法
EP2112514A1 (en) 2008-04-24 2009-10-28 bioMérieux BV Method and apparatus for checking the fluid in a pipet tip
US20090274348A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Immunodiagnostic test apparatus having at least one imager to provide agglutination evaluations during centrifugration cycle
US8029742B2 (en) 2008-05-05 2011-10-04 Integra Biosciences Corp. Multi-channel pipettor with repositionable tips
JP2010133924A (ja) 2008-10-28 2010-06-17 Sysmex Corp 液体吸引機構および試料分析装置
WO2010006291A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Nodality, Inc. Methods for diagnosis, prognosis and treatment
KR100978912B1 (ko) 2008-07-10 2010-08-31 주식회사 한랩 자동 평형형 원심분리기
US20100015690A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Use of fluid aspiration/dispensing tip as a microcentrifuge tube
EP2313767B1 (en) 2008-07-16 2014-02-26 International Technidyne Corporation Cuvette-based apparatus for blood coagulation measurement and testing
US9779213B2 (en) 2008-07-25 2017-10-03 Fundacao D. Anna Sommer Champalimaud E Dr. Carlos Montez Champalimaud System for evaluating a pathological stage of prostate cancer
EP2214011B1 (en) 2008-08-01 2019-01-02 Sysmex Corporation Blood sample analyzing apparatus
JP5465850B2 (ja) 2008-08-01 2014-04-09 シスメックス株式会社 試料分析システム
US9034257B2 (en) 2008-10-27 2015-05-19 Nodality, Inc. High throughput flow cytometry system and method
WO2010053587A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Mlc Dx Incorporated Methods of monitoring conditions by sequence analysis
US8309306B2 (en) 2008-11-12 2012-11-13 Nodality, Inc. Detection composition
US8900878B2 (en) 2008-11-28 2014-12-02 Roche Molecular Systems Inc. Pipetting device, modular pipetting unit, pipetting system and method for pipetting of fluid samples
WO2010063834A2 (de) 2008-12-05 2010-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zum herstellen eines reagenzbehälterverbunds und reagenzbehälterverbund
JP2010145252A (ja) 2008-12-18 2010-07-01 Nippon Soken Inc 液体燃料性状検出装置
US9290731B2 (en) 2008-12-19 2016-03-22 Stemcell Technologies Inc. Filter apparatus and filter plate system
JP2012515534A (ja) 2009-01-21 2012-07-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス核酸を増幅する方法
JP2010175342A (ja) 2009-01-28 2010-08-12 Hitachi High-Technologies Corp 自動分析装置及び反応容器
US20100215644A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Nodality, Inc. A Delaware Corporation Analysis of nodes in cellular pathways
US20100246416A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Amit Sinha Systems and methods for remote testing of wireless lan access points
US8320985B2 (en) 2009-04-02 2012-11-27 Empire Technology Development Llc Touch screen interfaces with pulse oximetry
CN102414554B (zh) 2009-04-22 2014-11-26 威斯康星校友研究基金会 采用液晶的分析物检测
GB2473868A (en) 2009-09-28 2011-03-30 Invitrogen Dynal As Apparatus and method of automated processing of biological samples
EP2253958B1 (en) 2009-05-18 2013-04-17 F. Hoffmann-La Roche AG Centrifugal force based microfluidic system and method for the automated analysis of samples
DE102009022972A1 (de) 2009-05-28 2010-12-02 Gea Westfalia Separator Gmbh Zentrifuge mit einem Schmiermittelsystem
US8426214B2 (en) 2009-06-12 2013-04-23 University Of Washington System and method for magnetically concentrating and detecting biomarkers
US20110143947A1 (en) 2009-07-27 2011-06-16 Meso Scale Technologies, Llc Assay Apparatuses, Consumables and Methods
EP2311563A1 (en) 2009-08-07 2011-04-20 F. Hoffmann-La Roche AG Processing units and methods for the processing of liquid samples
US7982201B2 (en) 2009-09-08 2011-07-19 Jadak, Llc System and method for detection of liquid level in a vessel
BR112012009196B1 (pt) 2009-10-19 2021-03-30 Labrador Diagnostics Llc Sistema para modelar a progressão de uma doença dentro de uma população
US8372657B2 (en) 2009-10-20 2013-02-12 Agency For Science, Technology, And Research Microfluidic system for detecting a biological entity in a sample
DK2490814T3 (en) 2009-10-22 2015-04-20 Brian Page Pipettes, apparatus and kit for metering and procedure
US9521055B2 (en) 2009-11-13 2016-12-13 Verizon Patent And Licensing Inc. Network connectivity management
US20120206587A1 (en) 2009-12-04 2012-08-16 Orscan Technologies Ltd System and method for scanning a human body
CA3157087A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Meso Scale Technologies, Llc Assay cartridges and methods of using the same
US8748186B2 (en) 2009-12-22 2014-06-10 Abbott Laboratories Method for performing a blood count and determining the morphology of a blood smear
US9486803B2 (en) 2010-01-22 2016-11-08 Biotix, Inc. Pipette tips
JP5564980B2 (ja) 2010-02-23 2014-08-06 日本電気株式会社 セキュリティスクリーニングシステムおよびセキュリティスクリーニング方法
JP6058399B2 (ja) 2010-02-23 2017-01-11 レオニックス，インコーポレイテッド 自己完結的生物学的アッセイ装置、方法及び応用
US20110213564A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Henke Tom L Method and apparatus for code verified testing
US20110213579A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Henke Tom L Method and apparatus for verifying test results
WO2011106512A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Quickcheck Health, Inc. Method and apparatus for code verified testing
US20110213619A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Henke Tom L Method and system for online medical diagnosis
US20110218428A1 (en) 2010-03-04 2011-09-08 Medical Scan Technologies, Inc. System and Method for Three Dimensional Medical Imaging with Structured Light
US8588807B2 (en) 2010-04-28 2013-11-19 Palm, Inc. System and method for dynamically managing connections using a coverage database
CN103551212B (zh) 2010-07-23 2016-01-20 贝克曼考尔特公司 试剂盒
US20120059664A1 (en) 2010-09-07 2012-03-08 Emil Markov Georgiev System and method for management of personal health and wellness
TW201219400A (en) 2010-09-24 2012-05-16 Array Biopharma Inc Compounds for treating neurodegenerative diseases
US9568575B2 (en) 2010-10-22 2017-02-14 T2 Biosystems, Inc. Conduit-containing devices and methods for analyte processing and detection
AU2011317073B2 (en) 2010-10-22 2016-04-07 T2 Biosystems, Inc. NMR systems and methods for the rapid detection of analytes
US8804114B2 (en) 2010-11-03 2014-08-12 Pocared Diagnostics Ltd. Optical cup
US9821306B2 (en) 2010-11-23 2017-11-21 Andrew Alliance S.A. Devices and methods for programmable manipulation of pipettes
US20130243794A1 (en) 2010-12-03 2013-09-19 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for predicting and treating infection-induced illnesses and predicting the severity of infection-induced illnesses
WO2012075256A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Abbott Point Of Care Inc. Sample metering device and assay device with integrated sample dilution
EP2661485A4 (en) 2011-01-06 2018-11-21 Meso Scale Technologies, LLC Assay cartridges and methods of using the same
AR085087A1 (es) 2011-01-21 2013-09-11 Theranos Inc Sistemas y metodos para maximizar el uso de muestras
WO2012158997A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 3M Innovative Properties Company Systems and methods for detecting the presence of a selected volume of material in a sample processing device
EP2710385B1 (en) 2011-05-20 2016-10-19 PerkinElmer Health Sciences, Inc. Liquid handling systems and methods including same
JP5299981B1 (ja) 2011-09-08 2013-09-25 独立行政法人理化学研究所 プライマーセット及びそれを用いた標的核酸配列の増幅方法並びに変異核酸の検出方法
US20130080071A1 (en) 2011-09-25 2013-03-28 Theranos, Inc., a Delaware Corporation Systems and methods for sample processing and analysis
US8435738B2 (en) 2011-09-25 2013-05-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US8475739B2 (en) 2011-09-25 2013-07-02 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid handling
WO2013043203A2 (en) 2011-09-25 2013-03-28 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-purpose analysis
US9268915B2 (en) 2011-09-25 2016-02-23 Theranos, Inc. Systems and methods for diagnosis or treatment
US9632102B2 (en) 2011-09-25 2017-04-25 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-purpose analysis
US8380541B1 (en) 2011-09-25 2013-02-19 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US9664702B2 (en) 2011-09-25 2017-05-30 Theranos, Inc. Fluid handling apparatus and configurations
US20140170735A1 (en) * 2011-09-25 2014-06-19 Elizabeth A. Holmes Systems and methods for multi-analysis
US8840838B2 (en) 2011-09-25 2014-09-23 Theranos, Inc. Centrifuge configurations
US9619627B2 (en) 2011-09-25 2017-04-11 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US20130074614A1 (en) 2011-09-25 2013-03-28 Theranos, Inc., a Delaware Corporation Container configurations
US9810704B2 (en) 2013-02-18 2017-11-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US9250229B2 (en) * 2011-09-25 2016-02-02 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US10012664B2 (en) 2011-09-25 2018-07-03 Theranos Ip Company, Llc Systems and methods for fluid and component handling
US11249799B2 (en) 2011-09-26 2022-02-15 Labrador Diagnostics Llc Methods, systems, and devices for real time execution and optimization of concurrent test protocols on a single device
US20140308661A1 (en) 2011-09-25 2014-10-16 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US20140335505A1 (en) 2011-09-25 2014-11-13 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US20160084863A1 (en) 2011-09-25 2016-03-24 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US20160320381A1 (en) 2011-09-25 2016-11-03 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
CN103946364B (zh) 2011-09-25 2018-04-24 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于多重分析的系统和方法
US8392585B1 (en) 2011-09-26 2013-03-05 Theranos, Inc. Methods and systems for facilitating network connectivity
US20160069919A1 (en) 2011-09-25 2016-03-10 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US9994891B2 (en) 2011-10-11 2018-06-12 Qiagen Gmbh Sample processing method and sample processing cartridge
JP5854218B2 (ja) 2012-01-24 2016-02-09 日立工機株式会社 遠心分離機
US9073052B2 (en) 2012-03-30 2015-07-07 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Lab members and liquid handling systems and methods including same
US20150130463A1 (en) 2012-06-25 2015-05-14 T2 Biosystems, Inc. Portable device for nmr based analysis of rheological changes in liquid samples
US9389229B2 (en) 2012-07-18 2016-07-12 Theranos, Inc. Methods for detecting and measuring aggregation
EP2874754B1 (en) 2012-07-18 2023-01-18 Labrador Diagnostics LLC High speed, compact centrifuge for use with small sample volumes
EP2895622A4 (en) 2012-09-11 2016-05-18 Theranos Inc INFORMATION MANAGEMENT SYSTEMS AND METHODS WITH A BIOLOGICAL SIGNATURE
CN102974474B (zh) 2012-11-13 2014-02-26 湖南航天机电设备与特种材料研究所 一种超速离心机
US20140342371A1 (en) 2012-12-05 2014-11-20 Theranos, Inc. Bodily Fluid Sample Collection and Transport
US9051599B2 (en) 2012-12-10 2015-06-09 Theranos, Inc. Rapid, low-sample-volume cholesterol and triglyceride assays
US20140170678A1 (en) 2012-12-17 2014-06-19 Leukodx Ltd. Kits, compositions and methods for detecting a biological condition
EP4220120A3 (en) 2013-02-18 2024-01-10 Labrador Diagnostics LLC Systems and methods for multi-analysis
US20160054343A1 (en) 2013-02-18 2016-02-25 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
EP2970961B1 (en) 2013-03-15 2019-04-24 Theranos IP Company, LLC Nucleic acid amplification
WO2014145296A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Theranos, Inc. Nuclei acid amplification
US9359632B2 (en) 2013-03-15 2016-06-07 Theranos, Inc. Devices, systems and methods for sample preparation
CN111378568A (zh) 2013-09-06 2020-07-07 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于检测感染性疾病的系统和方法
SG11201601608TA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Theranos Inc Devices, systems, methods and kits for receiving a swab
US10828636B2 (en) 2016-10-25 2020-11-10 Fannin Partners Llc Automated remotely instructed driving of an assay

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2179887C1 (ru) * 1997-11-26 2002-02-27 Сайберлэб, Инк. Многоканальное пипетирующее устройство
US6291249B1 (en) * 1999-03-02 2001-09-18 Qualigen, Inc. Method using an apparatus for separation of biological fluids
RU2237426C2 (ru) * 2000-03-31 2004-10-10 Лайфскен, Инк. Медицинское диагностическое устройство с регулированием потока через капилляр

Also Published As

Publication number Publication date
IL260063A (en) 2018-07-31
CA2701794A1 (en) 2009-04-16
RU2669767C2 (ru) 2018-10-16
JP2020073941A (ja) 2020-05-14
AU2013205047A1 (en) 2013-05-16
BRPI0820328B1 (pt) 2021-01-05
IL223602A0 (en) 2013-02-03
CN103323610B (zh) 2016-12-28
MX2010003578A (es) 2010-06-09
BRPI0820328A2 (pt) 2016-08-16
IL223599A (en) 2014-11-30
KR20150063603A (ko) 2015-06-09
CA3042430C (en) 2022-10-11
JP2018136345A (ja) 2018-08-30
ES2447875T3 (es) 2014-03-13
DK2657699T3 (en) 2017-07-10
BR122020017678B1 (pt) 2021-08-03
US20140335506A1 (en) 2014-11-13
US20220283150A1 (en) 2022-09-08
US20150355169A1 (en) 2015-12-10
EP2205968A1 (en) 2010-07-14
CA2934220A1 (en) 2009-04-09
US20130244898A1 (en) 2013-09-19
DK2205968T3 (en) 2014-02-17
IL223604A0 (en) 2013-02-03
KR20160126090A (ko) 2016-11-01
HK1209185A1 (en) 2016-03-24
SG10202100638XA (en) 2021-02-25
IL223601A (en) 2017-10-31
US9435793B2 (en) 2016-09-06
US20150198588A1 (en) 2015-07-16
CA3138078C (en) 2024-02-13
US20150377871A1 (en) 2015-12-31
JP2014186038A (ja) 2014-10-02
CN101874205B (zh) 2014-10-01
US20160139138A1 (en) 2016-05-19
AU2013205047B2 (en) 2015-01-22
CN103323610A (zh) 2013-09-25
IL223599A0 (en) 2013-02-03
CN101874205A (zh) 2010-10-27
AU2013205047A8 (en) 2013-05-30
CA2701794C (en) 2017-10-31
KR20100097103A (ko) 2010-09-02
US20210156848A1 (en) 2021-05-27
US20130252320A1 (en) 2013-09-26
US8697377B2 (en) 2014-04-15
EP3181228B1 (en) 2020-07-29
US20160266163A1 (en) 2016-09-15
US11143647B2 (en) 2021-10-12
WO2009046227A1 (en) 2009-04-09
EP2657699B1 (en) 2017-03-22
US20170016904A1 (en) 2017-01-19
KR101669323B1 (ko) 2016-10-25
CN104297506A (zh) 2015-01-21
CA3170924A1 (en) 2009-04-09
JP2023181301A (ja) 2023-12-21
BRPI0820328B8 (pt) 2021-07-27
SG188082A1 (en) 2013-03-28
EP3181228A1 (en) 2017-06-21
US20150377914A1 (en) 2015-12-31
CN104502579B (zh) 2018-04-13
US20160025721A1 (en) 2016-01-28
JP7412215B2 (ja) 2024-01-12
AU2008308686A1 (en) 2009-04-09
HK1206424A1 (en) 2016-01-08
US20120149035A1 (en) 2012-06-14
CA3042430A1 (en) 2009-04-09
IL223601A0 (en) 2013-02-03
US20180231536A1 (en) 2018-08-16
AU2008308686B2 (en) 2015-01-22
EP3756767A1 (en) 2020-12-30
US20090088336A1 (en) 2009-04-02
IL204877A0 (en) 2010-11-30
RU2013127796A (ru) 2014-12-27
EP2205968B1 (en) 2013-11-20
US9012163B2 (en) 2015-04-21
US11137391B2 (en) 2021-10-05
CA2934220C (en) 2019-11-05
IL204877A (en) 2014-08-31
IL223602A (en) 2015-11-30
KR101670621B1 (ko) 2016-10-28
US9581588B2 (en) 2017-02-28
US9588109B2 (en) 2017-03-07
KR101844172B1 (ko) 2018-03-30
US20160266158A1 (en) 2016-09-15
SG10201606120XA (en) 2016-09-29
US8088593B2 (en) 2012-01-03
JP2016186495A (ja) 2016-10-27
JP2021103185A (ja) 2021-07-15
CN108333379B (zh) 2021-09-07
US11366106B2 (en) 2022-06-21
HK1206422A1 (en) 2016-01-08
US20130274139A1 (en) 2013-10-17
US20160161513A1 (en) 2016-06-09
US10634667B2 (en) 2020-04-28
EP2205968A4 (en) 2010-09-29
ES2818194T3 (es) 2021-04-09
IL223604B (en) 2018-07-31
US8822167B2 (en) 2014-09-02
KR20130119006A (ko) 2013-10-30
US20160266108A1 (en) 2016-09-15
EP2657699A1 (en) 2013-10-30
NZ584963A (en) 2012-11-30
US11899010B2 (en) 2024-02-13
JP2018151399A (ja) 2018-09-27
IL223600A (en) 2015-08-31
MX352987B (es) 2017-12-15
JP5511669B2 (ja) 2014-06-04
JP2010540971A (ja) 2010-12-24
US11199538B2 (en) 2021-12-14
JP2013145247A (ja) 2013-07-25
IL223603A0 (en) 2013-02-03
US9285366B2 (en) 2016-03-15
CN104297507A (zh) 2015-01-21
HK1150175A1 (en) 2011-11-04
IL223603A (en) 2015-08-31
IL223600A0 (en) 2013-02-03
US9121851B2 (en) 2015-09-01
US11061022B2 (en) 2021-07-13
KR101579327B1 (ko) 2015-12-21
KR20180032684A (ko) 2018-03-30
US10670588B2 (en) 2020-06-02
US11092593B2 (en) 2021-08-17
US10900958B2 (en) 2021-01-26
CN104297507B (zh) 2017-10-10
RU2010117267A (ru) 2011-11-10
CA3138078A1 (en) 2009-04-09
US20180238864A1 (en) 2018-08-23
CN108333379A (zh) 2018-07-27
CN104297506B (zh) 2017-05-03
CN104502579A (zh) 2015-04-08
US20170014064A1 (en) 2017-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2540424C2 (ru) Патрон для автоматического обнаружения аналита в пробе телесной жидкости и содержащая его система
AU2017235899A1 (en) Modular point-of-care devices and uses thereof
AU2013205052B2 (en) Modular point-of-care devices and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201003