KR20050008720A - 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 자동화 시스템 - Google Patents

표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 자동화 시스템 Download PDF

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Abstract

표적 핵산의 준비 및 시험을 위한 시스템 및 방법을 제공한다. 시스템은, 피펫터 (522), 추출기 (516), 분석 판독기 (502), 및 기타의 구성 요소를 통합하며, SCARA(selectively compliant articulated robot arm)을 포함한다. 종래에 분리되어 있던 진단 도구들의 상기와 같은 상승작용적 통합으로 인하여, 사람의 개입이 최소한도로 요구되는 방법 및 시스템이 창출된다. 결과적인 시스템은, 질병 진단용 표적 핵산의 분리, 증폭 및 검출을 위한, 실질적으로 더욱 정확하고 정밀한 방법을 제공한다.

Description

표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 자동화 시스템{Automated system for isolating, amplifying and detecting a target nucleic acid sequence}
본 명세서에 인용된 또는 기재된 참고문헌은 어떠한 것도, 청구 발명에 대한 선행기술로 인정하지 않는다.
핵산 시퀀싱, 핵산 하이브리다이제이션에 의한 특정 핵산 서열의 직접 검출 및 핵산 서열 증폭 기술과 같은 분자 생물학의 다양한 방법론들은, 핵산 (DNA 또는 RNA)을 나머지 세포 성분들로부터 분리하는 것이 필요하다. 이 과정은 일반적으로, 샘플 튜브 내에 세포를 수집하는 단계, 및 튜브 내에서 세포를 파열시켜 용액 내로 핵산 (DNA 또는 RNA)을 방출할 수 있게 하는 열 및/또는 시약으로써 세포를 용해하는 단계를 포함한다. 그리고 나서 상기 튜브를 원심분리기에 놓고 샘플을 회전시켜서, 세포의 다양한 성분들을 튜브 내에서 밀도 층으로 분리시킨다. 핵산 층은 피펫 또는 기타의 적절한 도구에 의해 샘플로부터 제거할 수 있다. 그리고 나서, 샘플을 세척하고 플루오레신 프로브와 같은 적절한 시약으로 처리함으로써, 참고문헌으로 전체 내용이 포함되어 있는 미국 특허 제 6,043,880 호에서 Andrews 외에 의해 기재된 바와 같이, Becton Dickinson and Company 사에서 제조한 BDProbeTecET system과 같은 장치로 핵산을 검출할 수 있다.
세포 샘플로부터 핵산을 분리하기 위한 현재의 기술도 일반적으로 적절하기는 하지만, 그러한 방법들은 보통 시간이 오래 걸리고 복잡하다. 수동으로 수행하는 경우, 핵산에 기초한 분석과 관련된 공정 단계가 다단계이고 복잡하면, 실무자가 실수할 기회를 제공하며, 병원균에 노출시키며, 분석 간의 교차 감염을 일으킨다. 더욱이, 다른 세포 성분으로부터 핵산을 분리하는 데에 일반적으로 원심분리법이 효과적이긴 하지만, 핵산과 유사한 또는 같은 밀도를 갖는 어떤 불순물들도 핵산층에 모일 수 있으며, 이것은 핵산을 포함하는 세포 샘플로부터 제거해야만 한다.
나머지 세포 성분들로부터 핵산을 보다 효과적으로 분리할 수 있는 기술들이 최근 개발되고 있다. 이러한 기술은 상자성(paramagnetic) 입자를 이용하며, 참고문헌으로서 그 전체 내용이 통합되어 있는 미국 특허 제 5,973,138 호에서 MathewP. Collis에 의해 설명되고 있다.
상기 방법에 따르면, 상자성인 또는 다르게는 자성인 또는 자화가능한 입자를 세포 샘플과 함께 산성 용액 내에 둔다. 상기 세포 샘플을 용해하여 핵산을 방출시키면, 핵산은 가역적으로 입자에 결합된다. 그리고 나서, 상기 입자들은, 원심분리법, 여과법 또는 자기력 방법과 같은 알려진 기술에 의해 용액의 나머지로부터 분리할 수 있다. 그리고 나서 핵산이 결합된 입자들을 용액으로부터 제거하여 적당한 완충 용액 내에 두면, 입자로부터 핵산이 떨어지게 된다. 그리고 나서, 입자들은 상술한 방법 중 어떤 것에 의해 핵산으로부터 분리할 수 있다.
자성 입자를 조작하기 위한 시스템 및 방법의 예는, 참고문헌으로 그 전체 내용이 포함되어 있는, 미국 특허, 제, 3,988,240, 4,895,650, 4,936,687, 5,681,478, 5,804,067 및 5,567,326호, 그리고 유럽 특허 출원 제 EP905520A1, 그리고 PCT 출원 공개 WO 96/09550에 기재되어 있다.
테스트 튜브, 샘플 웰 등과 같이, 용기 간 용액의 이동을 위한 기술들도 존재한다. 테스트 튜브와 같은 샘플 용기로부터 액체를 인출하는 피펫터 장치를 적절하게 제어하기 위한 자동화된 피펫팅 기술에 있어서, 튜브 내 샘플 액체의 수위를 알아서 피펫을 적절한 깊이로 내리는 것이 필요하다. 또한, 피펫 팁이 피펫터 장치에 적절하게 연결되어 있는지 검지하는 것도 필요하다. 용기 내 액체의 수위를 검지하는 종래 방법에는, 전기 전도 검지법의 이용이 포함된다. 이 방법은, 이온성 액체와 접촉 시 피펫 팁의 전기적 커패시턴스의 미세 변화를 검지하는 고감도 증폭기에 연결된 전기 전도성 피펫 팁의 이용을 요구한다. 이러한 공지의 시스템에서의 피펫 팁 검지는, 접지된 도체에 전도성 피펫 팁의 말단을 접하게 함으로써 수행된다. 이러한 접근법의 단점은, 전도성 피펫 팁의 비용이 높다는 것이며, 또한 이 방법은 이온성 액체에 대하여만 효과적으로 수행된다는 것이다. 다시 말하면, 만약 액체가 비전도성이라면, 피펫 팁 내 도체들 간의 순환을 수행할 수 있는 적절한 전기적 통로를 제공하지 않을 것이다.
피펫 튜브 내 액체 레벨의 측정을 위한 시스템 및 방법은, 참고문헌으로 그 내용이 포함되어 있는 미국 특허 제 4,780,833 호에서 Atake에 의해 기재되어 있다. Atake의 시스템 및 방법은, 측정하고자 하는 액체에 흡인을 가하고, 마이크로-피펫 튜브(들) 내에서 액체를 유지하며, 큰 내경을 갖는 수용부와 보다 작은 직경을 갖는 가느다란 관상부를 갖는 튜브를 제공하는 것을 포함한다. 튜브(들) 내에서 잠재적인 헤드를 측정하기 위하여 압력 게이지가 포함된다. 피펫 튜브 내의 측정된 수두(hydraulic head)와 액체의 비중을 알면, 피펫 튜브 내에 포함된 액체의 양을 알 수 있다.
분자생물학적 방법론에서 사용되는 장치는, 로봇 공학에 의한 상기 피펫 장치를 포함할 수 있으며, 이는 한 용기로부터 다른 용기로 생물학적 샘플 액체를 주의깊고 안전하게 옮길 수 있는 정확히 제어된 이동을 제공한다. 통상적으로, 상기 로봇 장치는 전술한 피펫 팁 중 하나 이상과 짝지을 수 있으며, 피펫 팁 내로 생물학적 샘플 액체를 인출할 수 있는 에어 펌프, 또는 기타의 적절한 가압 장치를 채용한다.
환자로부터 취한 샘플 내의 독특한 박테리아 DNA 서열의 존재에 대해 테스트함으로써 특정 박테리아를 확인할 수 있는 DNA 프로브의 출현은, 임상 진단 테스트의 속도와 신뢰성을 상당히 증가시켰다. 투베르쿨로시스 미코박테리움(tuberculosis mycobacterium)에 대한 테스트는, 예를 들어, DNA 프로브 기술을 이용하여 몇 시간 안에 완수할 수 있다. 이로써 치료가 보다 신속하게 개시될 수 있으며, 환자 격리 시간이 길어지는 것을 피할 수 있다. 상술한 핵산 서열 분리 기술 및 피펫팅 기술을 이용함으로써, 진단 목적을 위해 DNA 프로브 기술과 연관지어서 사용할 샘플을 제조할 수 있다.
임상 진단 목적으로 DNA 프로브를 이용함에 있어서, 표적 핵산을 많은 수의 카피 또는 증폭산물(amplicon)로 증가시키기 위하여 핵산 증폭 반응을 일반적으로 수행한다. 핵산 증폭 반응의 예로는, 스트랜드 치환 증폭(strand displacement amplification, SDA), 롤링 서클 증폭(rolling sircle amplification, RCA), 자가-지속 서열 복제(self-sustained sequence replication, 3SR), 전사-매개 증폭(transcription-mediated amplification, TMA), 핵산-서열에 기초한 증폭(nucleic acid-sequence-based amplification, NASBA), 리가아제 연쇄 반응(ligase chain reaction, LCR) 및 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction, PCR) 등이 있다. 핵산 증폭 방법도 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, PCR 증폭은, Mullis 외에 의해, 미국 특허 제 4,683,195, 4,683,202 및 4,800,159 호에 기재되어 있으며, 또한 Methods in Enzymology, 155: 335-350 (1987)에 기재되어 있다. SDA의 예는, Walker, PCR Methods and Applications, 3: 25-30 (1993), Walker 외., Nucleic Acids Res., 20: 1691-1996 (1992) 및 Proc. Natl. Acad. Sci., 89: 392-396(1991)에 나타나 있다. LCR은 미국 특허 제 5,427,930 및 5,686,272 호에 기재되어 있다. 그리고 상이한 TAA 형식들은 Burg 외., 미국 특허 제 5,437, 990 호; Kacian 외., 미국 특허 제 5,399, 491 및 5,554,516 호; 및 Gingeras 외., 국제 특허 출원 PCT/US87/01966 및 국제 공개 WO88/01302, 및 국제 출원 PCT/US88/02108 및 국제 공개 WO88/10315과 같은 문헌에 제공되어 있다.
핵산 증폭 산물의 검출은 몇 가지 방법으로 수행되는데, 그 방법들은 모두 표적 DNA와 특정 프로브 사이의 하이브리다이제이션(결합)을 수반한다. 많은 통상의 DNA 프로브 검출 방법은 플루오레신 염료를 이용한다. 한 검출 방법은 형광 에너지 전이이다. 이 방법에 있어서, 검출 프로브는, 외부 소스에 의해 여기될 때 빛을 방출하는 플루오레신 염료와, 자연 상태에서 플루오레신 염료로부터 빛의 방출을 억제하는 소광 물질(quencher) 둘 다로 표지한다. DNA 증폭산물이 존재하면, 플루오레신-표지된 프로브는 증폭산물에 결합하고 확장되어, 형광방출이 일어나도록 한다. 형광의 증가는 질환-유발 세균이 환자 샘플 내에 존재한다는 것을 의미하는 것으로 여겨진다.
다른 검출 방법들도 당업자가 잘 알 것이다. 예를 들어, 리포터 모이어티 상에 단일 형광 표지를 채용하여, 리포터 모이어티의 보체(complement)의 존재 하에 형광 편광의 변화를 검지한다(미국 특허 제5,593,867호). 비-형광 표지도 사용된다. 예를 들어, 리포터 모이어티는 친지질성 염료로 표지되며, 리포터 모이어티의 보체의 존재 하에 분열되는 제한 부위를 포함할 수 있다(미국 특허 제 5,550,025). 대안적으로, 리포터 프로브는 방사성 표지할 수도 있고, 리포터 모이어티의 보체의 합성으로부터 유래한 생성물은 전기영동에 의해 분해하며, 방사선 사진에 의해 볼 수 있다. 면역 표지 또한 채용될 수 있다. 합텐으로 표지된 리포터 프로브를 검출할 수 있는데, 리포터 모이어티의 보체의 합성 후에, 먼저 반응하지 않은 리포터 프로브를 제거한 후(예를 들면, 고체 상에서의 적응기-특이적 포착에 의해), 표준 화학발광 또는 측색 ELISA를 이용하여, 반응한 리포터 프로브 상의 합텐 표지를 검출함으로써 행한다. 합텐 대신에 비오틴 표지로 대체할 수도 있으며, 이것도 당업계에 공지된 방법을 이용하여 검출한다. 화학발광 화합물은 아크리디움(acridiuium) 에스테르를 포함하며, 하이브리다이제이션 보호 분석(HPA)에 이용하여 발광계(luminometer)로 검출할 수 있다.(미국 특허 제 4,950,613 및 4,946,958 호 참조).
본 발명의 다양한 실시예에서 이용될 수 있는 검출 장치의 넓은 하나의 카테고리는(하기에서 더욱 상세히 설명됨), 광학 판독기 및 스캐너이다. 액체 샘플을 빛으로 여기시키고, 그리고 나서 여기에 응답하여 액체 샘플에 의해 생성된 어떠한 빛을 검출할 수 있는 몇 가지 유형의 광학 판독기 또는 스캐너가 존재한다. 예를 들면, PerSeptive Biosystems에서 제조된 CytoFluor Series 4000과 같은 X-Y 플레이트 스캐닝 장치는 마이크로 웰의 어레이 또는 플레이트 내에 수용된 복수의 액체 샘플을 스캐닝할 수 있다. 상기 장치는 특정 샘플로 빛을 방출시키고 그 샘플로부터 생성된 빛을 검출하는 스캐닝 헤드를 포함한다. 상기 장치는 제 1 및 제 2 광학 케이블을 포함하며, 각 케이블은 제 1 및 제 2 말단을 갖는다. 상기 광학 케이블들의 제 1 말단들은 통합되어서, 단일의 Y-형상의 "분기된(bifurcated)" 케이블을 형성한다. 스캐닝 헤드는 분기된 광학 케이블의 상기 말단을 포함한다. 분기된 케이블의 제 1 광학 케이블의 제 2 말단은, 램프와 같은 발광 장치로부터 빛을 받는 형태로 되어 있고, 분기된 케이블의 제 2 케이블의 제 2 말단은, 광전자 증배관(photomultiplier tube)과 같은 검출기로 빛이 전달되는 형태로 되어 있다.
조작하는 동안, 분기된 광 섬유의 통합된 말단이 마이크로웰 중 하나에 대하여 적절한 위치에 오도록, 상기 광학 헤드를 위치시킨다. 발광 장치를 구동하여 분기된 광학 케이블의 제 1 광학 케이블을 통하여 빛을 전달시켜서, 그 빛이 분기된 광학 케이블의 통합된 말단으로부터 샘플 웰로 방출되도록 한다. 만약 액체 샘플이 방출된 빛에 응답하여 형광을 낸다면, 형광에 의해 생성된 빛이 광섬유의 통합된 말단에 의해 수용되고 제 2 광섬유를 통하여 광학 검출기로 전달된다. 검출된 빛은 광학 검출기에 의해 전기적 신호로 변환되고, 그 크기는 검출된 빛의 강도를 의미하게 된다. 전기적 신호는 컴퓨터에 의해 처리되어, 표적 DNA가 액체 샘플에 존재하는지 부재하는지 여부를, 전기적 신호의 크기에 기초하여 결정하게 된다.
현존하는 또 다른 유형의 장치는 미국 특허 제 5,473,437 호에서, Blumenfeld 외.에 의해 기재되어 있다. 이 장치는 액체 샘플 병을 수용하기 위한 개구부를 갖는 트레이를 포함한다. 상기 트레이는, 트레이의 각 개구부에서 끝나는 말단을 각각 갖는 복수의 광 섬유를 포함한다. 상기 트레이는 휠에 연결되어 있고, 휠의 회전과 연결되어 회전한다. 광섬유의 다른 말단은 휠에 대하여 이어져서 주변으로 배치되고, 발광 장치는 휠로 빛을 방출하도록 하는 형태로 되어 있음으로써, 휠이 회전하면 순차적으로 광 섬유의 상기 말단이 발광 장치에 의해 방출되는 빛을 받도록 된다. 즉, 휠이 제 1 위치로 회전할 때, 휠에서부터 개구부 중 하나로 연장된 섬유는 발광 장치의 광축과 나란하게 되며, 따라서 방출된 빛이 그 섬유로 들어가서 상기 개구부로 전달될 것이다. 상기 장치는 더 나아가, 방출된 빛의 광축과 나란한 광축을 갖는 광 검출기를 포함한다. 따라서, 만약 개구부 내에 수용된 상기 병 안의 샘플이 여기광으로 인하여 형광을 방출한다면, 샘플로부터 방출된 빛은 광섬유를 통하여 전달되어 검출기에 의해 검출될 것이다. 그리고 나서 휠은, 다른 광섬유의 말단이 광방출기 및 광 검출기의 광축과 나란하게 되는 위치로 계속하여 회전하고, 상기 섬유와 연결된 개구부 내에 수용된 병 안의 액체 샘플 샘플에 대하여 광 방출 및 검출 과정이 반복된다.
광학 테스트 장치의 또 다른 유형은 미국 특허 제 5,518,923 호에 Berndt 외.에 의해 기재되어 있다. 상기 장치는, 복수의 액체 샘플을 테스트하기 위한 복수의 광 방출기/광 검출기 장치를 포함한다. 상기 액체 샘플은, 원반-형상의 트레이의 개구부 내에 놓여진 병(jar) 내에 들어있다. 복수의 광 방출기/검출기 장치를 트레이의 방사상 방향으로 배치한다. 따라서, 트레이가 회전하면, 각 원형 열 내의 샘플들은 그 각각의 광 방출기/검출기 장치를 지나갈 것이고, 이로써 빛을 샘플 내로 전달하고, 방출되는 빛에 응답하여 샘플에 의해 생성되는 어떠한 빛을 검출할 것이다. 이론적으로, 이 장치는 주어진 시간에 하나 이상의 샘플을 테스트할 수 있다. 그러나, 이러한 복수 샘플 테스트 능력을 갖기 위해서는, 그 시스템은 복수의 광검출기와 복수의 광 방출기를 채용해야만 한다. 이러한 추가의 구성 요소들은 시스템의 비용을 상당히 증가시킨다. 예를 들어, 일반적으로 상당히 고가인 광전자 증배관을 상기 유형의 장치에서 광 검출기 장치로 종종 사용한다. 따라서, 만약 하나 이상의 광전자 증배관을 사용한다면, 상기 장치의 비용은 전체적으로 상당히 증가한다. 그러나, 장치의 가격 경쟁력을 유지하기 위해서는, 광전자 증배관을 가능한 한 거의 쓰지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 단일의 검출기(예를 들어, 광전자 증배관)를 채용하는 장치는, 각 테스트에 있어서 어떠한 유형의 기계적 동작 없이는 복수의 샘플을 테스트할 수 없다.
검출기 장치는 또한 미국 특허, 제 4,343,991 호에 Fujiwara 외.에 의해서도 기재되어 있다. 상기 장치는 단일의 광 검출기와 복수의 광 방출 장치를 채용하여, 거의 투명한 매체인 샘플 캐리어 상에서 샘플을 판독한다. 상기 장치에서, 복수의 광 방출 장치는 해당 광 섬유를 통하여 빛을 전달한다. 광 섬유에 의해 전달되는 빛은 캐리어를 통하여 지나가고, 캐리어의 반대쪽의 해당 광 섬유에 의해 수용된다. 상기 수용하는 섬유는 단일의 광 검출기에서 끝나고, 상기 광 방출기는 상이한 시점에서 빛을 방출하도록 작동된다. 따라서, 어떠한 주어진 시점에서는 방출기 중 오직 하나로부터의 빛만 캐리어를 통과하여 지나가고 검출기에 의해 검출되며, 이는 검출된 빛의 강도에 비례하는 신호를 출력한다. 그러므로, 단일의 검출기를 이용하여 복수의 광 방출 장치로부터의 빛을 검출할 수 있다. 빛이 샘플을 포함하는 캐리어 부분을 통과하여 지나갈 때, 샘플에 의해 빛의 일부가 흡수되기 때문에, 빛의 강도가 감소한다. 빛의 강도의 감소량은 샘플 내 샘플 재료의 농도에 비례한다. 검출기에 의한 신호 출력은 검출된 빛의 강도에 비례하기 때문에, 샘플 농도는 출력 신호에 기초하여 측정될 수 있다.
상술한 핵산 분리 기술, 피펫팅 기술 및 감지 기술은 따로 떨어져서 존재하기는 하지만, 상기 도구 및 기타의 도구들을 상승효과를 내게끔 조합하여, 액체 샘플을 조작하여 질병을 진단할 수 있는, 조작이 쉽고 발전된, 표적 핵산의 분리, 증폭 및 검출 시스템을 창출해 낼 수 있는 통합된 시스템은 부족하다. 샘플 공정을 자동화하기 위한 과거의 접근 방법들은, 공정의 일부만을 자동화함으로써, 조작자에 의해 수행되어야 하는 잔여 작업들이 남는다는 한계가 있었다. 예를 들어, 다수의 종래 시스템은, 조작자가 샘플 튜브를 외부 원심분리기 안으로 또는 밖으로 옮길 것을 요구하는 수동의 원심 분리 단계를 채용하였다. 기타의 시스템은 조작자가 추출 산물을 핵산 추출 장치로부터 증폭 및/또는 검출 장치로 이동시킬 것을 요구한다.
샘플 조작 시스템에 제한된 자동화를 제공하는 것에 관해서는 몇몇 시도들이 행해졌다. 예를 들어, 어떤 시스템은 샘플을 한 위치로부터 다른 위치로 이동시키기 위해 직각좌표 로봇(cartesian robot)을 이용한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 직각좌표 로봇은 X, Y, 및 Z 방향으로 이동할 수 있으며, 직선 삽입을 수행할 수 있으며, 프로그래밍이 쉽다. 직각좌표 로봇은 주어진 길이에 대하여 가장 휘지 않는 로봇 구조를 갖는데, 이는 그 축이 양 말단에서 지지될 수 있기 때문이다. 그러한 휘지 않는 구조로 인하여, 직각좌표 로봇은 비교적 고부하량을 조작할 수 있다. 이는 로봇을 픽-앤-플레이스 적용, 기계 툴 로딩, 및 저장소로의 적재에 이용할 수 있도록 한다. 조립체 조작 및 액체 분배 시스템에도 직각좌표 로봇을 이용할 수 있다. 그러한 이용의 예는, 실험실용 적용(유전학적 연구)에서 또는 대용량 및 반복성을 띠는 어떠한 작업에서 볼 수 있다.
그러나, 직각좌표 로봇의 한 가지 단점은, 조작을 위해 넒은 면적의 공간이 필요하다는 것이며, 바꿔 말하면, 작업 공간에 비해 큰 발자국을 갖는다. 또 다른 단점은 직각좌표 로봇이, 습하거나, 부식되기 쉽거나, 분진이 있는 환경으로부터 밀폐하기가 어렵고 오염을 제거하기 어려운 노출된 기계 요소를 포함한다는 점이다.
또한, SCARA(selectively compliant articulated robot arms) 로봇이 게놈 분야에서, 콜로니를 떠서 배지 플레이트로부터 샘플 플레이트로 옮기는 데 이용되어 왔다.
상술한 시스템이 특정 능력에 있어서는 유용할 지 몰라도, 원하는 성분을 처리하기 위한 완전히 자동화된 시스템에 대한 요구는 여전히 존재한다. 상기 처리에는 분리, 증폭 및 검출이 포함되며, 또한 상기 원하는 성분에는 특정 또는 비특정 핵산 서열 및/또는 단백질이 포함된다. 하나의 분석법의 여러 공정 단계를 자동화함으로써 얻을 수 있는 중요한 장점은, 효율을 증가시키면서도, 사용자의 실수 위험, 병원균 노출, 오염, 및 엎지를 위험을 줄일 수 있다는 것을 포함한다. 분석의 단계들을 자동화하면, 또한 실험자에게 요구되는 훈련량이 줄어들 것이고, 대용량 적용으로 인해 생길 수 있는 부상의 근원을 실질적으로 없앨 것이다.
본 발명은 핵산의 검출에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 표적 핵산을 검출하기 위한, 피펫터, 추출기 및 분석 판독기와 기타 다수의 장비들을 포함하는 완전 자동화된 통합 시스템 내에서 표적 핵산을 분리, 증폭 및 검출하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다. 관련된 주제에 관하여는 2002년 5월 17일자로 출원되어 동시-계류 중인 미국 가출원 제 60/380,859호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체 내용이 참고문헌에 의해 통합되어 있다. 관련된 주제에 관하여는 2002년 5월 17일자로 출원되어 동시-계류 중인 미국 가출원 제 60/380,859호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 그 전체 내용이 참고문헌에 의해 통합되어 있다.
본 발명의 신규한 특징 및 장점은, 첨부된 도면과 연관지어서 볼 때, 하기하는 구체적인 구현예의 상세한 설명을 참고로 하여 가장 잘 이해될 것이다.
도 1은 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 복수의 표본 샘플을 수동으로 준비하기 위한 공지의 방법을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 구현예에 따른, 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 자동화된 복수 표본 준비 시스템의 사시도를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 구현예에 따른, 도 2에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 완전히 통합되고 자동화된 복수 표본 준비 시스템의 내부도를 나타낸 것이다.
도 4는 도 2에 도시되어 있고, 도 3 및 관련 도면에 상세히 기재되어 있는 완전히 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템의 주요 구성요소의 시스템 블록도를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 구현예에 따른, 표적 핵산 서열의 분리, 증폭, 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수의 표본 시스템에 사용되는 SCARA 로봇 암의 사시도를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 본 발명의 구현예에 따른, 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 도 2에 도시된 자동화되고 통합된 복수 표본 시스템에서 사용된 6 채널 피펫터 조립체의 상이한 사시도를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 구현예에 따른, 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 도 2에 도시된 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템 내의, 도 6 및 도 7에 도시된 피펫터 조립체에 사용되는 피펫터 팁의 예를 도시한 것이다.
도 9는, 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한 확인 시스템의 튜브 선반의 사시도를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 구현예에 따른, 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한 도 9에 도시된 튜브 선반 확인 스테이션의 부분 사시도를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 구현예에 따른, 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 도 2 및 도 3에 도시된 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한 도 9에 도시된 튜브 선반 확인 스테이션 조립체의 일부를 나타내는 분해 사시도이다.
도 12는 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한 피펫 팁 홀더 스테이션의 사시도를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한 팁 교환 스테이션의 피펫터 팁 홀더의 사시도를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한 시발(priming) 히터 플레이트의 사시도를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한추출기 시스템의 분해 사시도를 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템에 사용하기 위한 분석 판독기 스테이지의 사시도를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템 내에서, 도 16의 분석 판독에 사용하기 위한 웰을 갖는 다중 위치 마이크로티터 플레이트의 사시도를 나타낸 것이다.
도 18은 도 17에 도시된 다중 위치 마이크로티터 플레이트의 사시도를 나타낸 것이다.
도 19는 도 17에 도시된 마이크로티터 웰 조립체의 부분 사시도를 나타낸 것이다.
도 20은 본 발명의 구현예에 따른, 도 2 및 도 3에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템 내의 도 17에 도시된 마이크로티터 플레이트에 플레이트 씰링(sealing)을 가하는 데 사용하기 위한 플레이트 씰러 그리퍼 툴의 사시도를 나타낸 것이다.
도 21은 도 2에 도시된 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 완전히 통합되고 자동화된 복수 표본 시스템을 작동시키기 위한 방법의 단계들의 예를 나타낸 흐름도이다.
바람직한 구현예에 대한 상세한 설명
바람직한 구현예의 다양한 특징들을 이하 도면을 참조로 하여 설명할 것이며, 동일한 부재는 동일한 참조 번호로 구분한다.
도 1은 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 복수의 표본 샘플을 수동으로 준비하기 위한 공지의 방법을 도시한 것으로서, 상기 방법은, 임상 샘플로부터 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis ,CT) 및 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae,GC)를 고감도로 특이적으로 검출할 수 있는 BDProbeTecTMET System을 채용한다. 상기 기술은 균일한 스트랜드 치환 증폭(Strand Displacement Amplification, SDA) 및 표적 DNA의 검출에 기초한다. 현재는, 샘플을 처리하고, 용해하고, 샘플 튜브로부터 시발 및 증폭 웰로 수동으로 피펫팅한다. 도2 에 도시된(하기에서 더 상세히 설명됨) 시스템 (200)은 BDProbeTecTMET CT/GC 분석법과 관련된 수동작업 시간을 줄이고 피펫팅을 최소화하기 위하여 개발된 것으로서, 샘플 튜브로부터 추출기로의 피펫팅, 목적 성분의 분리, 그리고 그 후 목적 성분을 시발 웰로, 그리고 시발 웰로부터 증폭 웰로 이동시키는 것을 자동화함으로써 행한다.
이하에서 더욱 상세히 설명하는 바와 같이, 시스템 (200)은 산업용 등급 로봇 암 (524)(도 3 및 도 5 참조)의 이용을 통하여 신뢰성 있는 자동화를 달성하며, 본 구현예에서, 이것은 20,000 시간 이내의 평균 수명 또는 1회 쉬프트 사용 시 10년의 수명을 갖는 SCARA(selectively compliant articulated robot arm)이다. 피펫터 조립체 (522)는 피펫터 팁 (528)과 다른 구성 요소들로 이루어져 있으며, 이것은 1년 이상의 PMI(Preventative Maintenance Interval) 또는 1,000,000 사이클의 경우에 20-1100 μL ± 10%의 범위를 갖는다. 다른 임상적 장치와 달리, 시스템 (200)은 액체 이동을 위해 분해성 관 장치를 이용하지 않는다.
시스템 (200)의 셋팅 과정
먼저, 시스템 (200)의 전원을 켠다. 두 번째로, 피펫 팁을 시스템 (200)에 로딩한다. 세 번째, 시발 및 증폭 마이크로웰을 시스템 (200) 상에 로딩한다. 그리고 나서, 네 번째 단계로, 샘플을 장치 데크 상에 로딩한다. 다섯 번째 단계에서 터치 스크린을 통하여 샘플 파라미터 및 분석 유형을 선택하고, 여섯 번째 단계에서 시스템 (200)으로 하여금 처리 프로그램을 실행하도록 한다.
시스템 (200)은 수동 피펫팅을 최소화하면서, 동시에 BDProbeTecTMET 수동 시스템과 동일한 쉬프트 당 CT/GC 표본 결과를 얻는다.
이하 설명하는 바와 같이, 도 2에 도시된 시스템 (200)은 본 발명의 한 구현예에 따라 목적하는 성분의 분리, 증폭 및 검출에 사용될 수 있다. 상기 목적하는 성분들은 핵산 및/또는 단백직의 특이적 또는 비 특이적 포착을 포함할 수 있다. 도 3은 본 발명의 구현예에 따른, 표적 핵산 서열의 분리, 증폭 및 검출을 위한 완전히 통합되고 자동화된 복수 표본 준비 시스템의 블록도를 나타낸 것이다. 도 3에 도시된 자동화된 복수 표본 준비 시스템(들)(200)은, 분석 판독기 스테이지 (502), 플레이트 씰 (504), LCD 터치 스크린 (506), 키보드 서랍 (508), 확인 시스템을 갖는 튜브 선반 (튜브 ID 선반) (510), 피펫 팁 홀더 (512), 투입 샘플 튜브선반 (514), 추출기 (516), 5 위치 팁 선반 시약 홈통 (518), 폐기 포트 (520), 로봇 암 (524), 및 시발 히터 플레이트 (526)(진공 툴과 함께)를 포함한다.
당업자라면 생각해 낼 수 있듯이, 이하 상세하게 설명되는 바와 같이 본 발명에 따라 사용될 수 있는 추출 장치는 하나 이상의 유형이 존재한다. 그 중 하나의 추출 장치는 추출기 (516)이며, 이것은, 미국 특허 출원 제 09/573,540호의 "System and Method for Manipulating Magnetic Particles in Fluid Samples to Collect DNA orRNA from a Sample"에서 T. Hansen 외.에 의해, 그리고 미국 특허 출원 제 09/858,889 호의 "System and Method for Manipulating Magnetic Particles in FluidSamples to Collect DNA or RNA from a Sample"에서 T. Hansen 외.에 의해 상세히 기재되어 있다. 또한 피펫터 조립체 (522)는, 미국 특허 출원 제 10/073,207 호의 "A System and Method for Verifying the Integrity of the Condition and Operation of a Pipetter Device For Manipulating Fluid Samples"에서 T. Hansen 외.에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다.
당업자라면 생각할 수 있듯이, 이하 더욱 상세히 설명되는 본 발명의 구현예에 따라 사용될 수 있는 검출 장치도 하나 이상의 유형이 존재한다. 그러한 검출 장치 중 하나는 분석 판독기 (502)이며, 이것은 미국 특허 제 6,043,880호의 "Automated Optical Reader for Nucleic Acid Assays"에서 J. Andrews 외.에 의해 더욱 상세히 기재되어 있다. 상기 및 기타 유형의 검출 장치는 본 발명의 배경 기술에서 간략하게 설명하였다. 상기 인용된 미국 특허 출원 및 미국 특허의 각 내용은 참고문헌으로써 본 명세서에 통합되어 있다.
도 4는 시스템 (200)의 주요 구성요소와, 샘플이 어떻게 처리되는지를 나타내는 시스템 (200)에서의 개념적인 블록도를 나타낸 것이다. 점선은 로봇 암 (524)을 사용하여 샘플 재료(피펫 팁 (528)으로써) 및 기타 장치를 옮기는 경우를 나타낸 것이다. 도 4는 마이크로-컨트롤러("로컬" 또는 "리모트" PC 일 수도 있다) (564), 또는 기타의 적절한 컨트롤러를 포함할 수 있다. 하기 논의를 통하여, 그리고 특히 도 21에 도시된 방법의 수반된 설명과 연결되어, 시스템 (200)의 작동은 자체적으로 및/또는 원격으로 저장되고 작동될 수 있는 프로그램에 의해 제어된다. 당해 그리고 관련 분야의 당업자라면 그 작동을 이해할 수 있을 것이므로, 상기 작동 방법 및 장치의 상세한 설명은 제외시킨다. 상기 컨트롤러는 디스플레이 (560), 프린터 (562), 마이크로-컨트롤러 (564), 마우스 (568) 및/또는 키패드 (566), 메모리 (558), I/O 인터페이스 (570) 및 데이터/컨트롤 버스 (556)를 포함한다.
상술한 바와 같이, 자동화된 시스템 (200)은 로봇 암 (524)을 이용하여, 액체 샘플로부터 핵산을 분리하고 증폭하는데 요구되는 모든 단계를 수행한다. 구성 요소에는, 샘플 고정 메카니즘을 갖는 투입 샘플 튜브 선반 (510)(도 9-11), 투입 샘플로부터 핵산을 분리하고 농축하는데 사용되는 추출기 하위 시스템(도 15), 분리된 핵산의 증폭에 사용되는 가열된 시발 및 증폭 스테이션(도 14), 및 특정 표적 검체의 증폭을 모니터링하는 판독기(도 16)가 포함된다. 과정의 모든 단계들은, 1회용 피펫 팁 (528)을 사용하여 액체를 옮길 수 있는 피펫팅 장치(도 6-8, 12 및 13)가 부착된 산업용 등급 로봇 암(도 5)을 이용함으로써 완전히 자동화되어, 액체샘플의 교차 감염을 예방한다. 피펫팅 조립체 (522)는, 피펫터의 노즐 상의 여과된 피펫 팁 (528)의 존재를 검출하고, 샘플 테스트 튜브(도 9-11) 내의 액체 수위를 감지하는 압력 변환기를 이용한다. 실행-특이적 입력정보가, 통합된 LCD 터치 스크린 모니터 (506)를 통하여 입력될 수 있도록 하는 컴퓨터 프로그램이 모든 처리 단계를 제어한다.
시스템 (200)은, 움직이는 로봇 암 (524)으로부터 조작자를 보호하고 액체 샘플 내에 존재할 수 있는 에어로졸이 새는 것을 방지할 수 있는 슬라이딩 아크릴 윈도우를 갖는 포위물 내에서 완전히 독립적(self-contained)이다. 장치 아래로부터 접근가능한, 대체가능 용기를 이용하여 더러워진 피펫 팁 (528)과 액체 폐기물을 수집한다.
SCARA 로봇 암 (524)을 채용하는 시스템 (200)의 작동을 이하에서 설명한다. 당업자가 알 수 있듯이, SCARA 로봇은 인체와 매우 비슷한 움직임을 갖는다. 이 장치는 어깨 및 팔꿈치 관절 뿐만 아니라 손목관절 축 및 수직 동작이 모두 합체되어 있다. SCARA 로봇은 1960년대 초반 일본에서 발명되었으며, 그후로 많은 상이한 산업 분야에서 광범위하게 사용되어 왔다.
SCARA 로봇은 신속하고, 반복가능하며, 분절된 포인트-투-포인트 이동이 요구되는 일반적인 목적의 다양한 적용분야에 이상적이다. 그러한 이용의 예에는, 팔레타이징(palletizing) & 디팔레타이징, 로딩 & 언로딩 및 조립이 포함된다. 그것의 독특한 "팔꿈치" 움직임 때문에, SCARA 로봇은, 분배 동작 및 개스킷-포밍 인-플레이스(gasket-forming in-place)와 같이, 원 운동을 통한 일정한 가속화를 요구하는 적용에도 이상적이다. SCARA 로봇 관절은 회전이 모두 가능하고, 완전한 씰링 및 보호가 가능하며, 이것은 먼지가 있고 부식이 가능한 환경에 로봇이 배치될 경우 필요하다. SCARA 로봇은 일반적으로 직각좌표 로봇보다 빠르며, 그 관절에서 복수의 동작을 수행할 수 있다. 도 7에 도시된, 로봇 암 (524)은 SCARA-유형의 로봇 암의 예이다. 시스템 (200)은 SCARA의 이용으로 한정되는 것은 아니며, 관절 로봇(articulated robot)과 같은 다른 기타의 적절한 형태의 로봇 장치도 사용이 가능하고, 이것은 시스템 (200)으로 하여금 원하는 기능을 수행할 수 있도록 한다는 것을 기억해야 한다.
이하, 도 21에 나타낸 방법을 설명하는데, 본 발명의 구현예 중 하나인 표적 핵산의 처리의 구체적 이용에 관해 설명한다. 그러나, 상기 설명한 바와 같이, 그리고 당업자라면 알 수 있듯이, 본 발명은 이러한 특정 구현예로, 표적 핵산의 처리로 한정되는 것은 아니며, 본 발명은 몇 가지 상이한 구현예를 포함하며, 표적 또는 비표적 핵산 및/또는 표적 또는 비표적 단백질의 처리에 대신 이용할 수도 있다. 도 21을 보면, 시스템 (200)을 작동시키는 방법은 단계 (102)에서 시작하며, 여기서, 사용자는 먼저 1회용 피펫 팁 (528), 추출기 튜브, 액체 시약, 시발 및 증폭 마이크로웰 및 플레이트 씰을 로딩한다. 그 다음, 빈 샘플 튜브 선반 (510)을 스테이션 내의 튜브 선반 로그 내로 놓는다. 조작자는 소형 바 코드 완드(wand)를 통하여 튜브 선반 바 (510) 코드를 스캔하고, 그리고 나서, 테스트할 각 샘플 튜브를 스캔하고, 그 튜브를 튜브 선반 (510)에 놓는다. 각 튜브를 튜브 선반 (510)에 놓고, 튜브 선반 (510) 아래에 장착된 멤브레인 키패드 (554)를 구동시켜서, 튜브의 위치를 컴퓨터에 전해준다. 조작자는, 처리할 모든 튜브가 로딩될 때까지 계속하여 각 튜브를 완드로 스캔하여 튜브 선반 (510)에 놓는다. 과정의 마지막에, 컴퓨터는 튜브 선반 (510) 확인 내용 및 튜브 선반 (510)에 로딩된 각 튜브의 위치 및 환자 정보를 기록한다.
그리고 나서 튜브 선반 (510)을 튜브 처리 스테이션 (546) 내에 놓는다. 튜브 선반 (510) 아래에 위치한 고정된 바 코드 판독기는 튜브 선반 (510)을 판독하여 확인하고, 그 튜브 선반 (510) 확인 내용을 특정 튜브 선반 (510)에 대하여 기록된 환자 정보의 데이터베이스에 연관시킨다. 상기 정보는, 환자 결과가 인쇄되는 본 과정의 마지막 단계까지 끌고 간다. 다음, 사용자는 아크릴 윈도우를 닫고, LCD 터치 스크린 (506)을 통하여 실행을 개시한다.
단계 (104)에서, 로봇 암 (524)은 피펫 팁 (528)을 픽업하여, 각 샘플 튜브로부터 액체를 해당 추출 튜브 (548)로 이동시킨다. 상기 추출 튜브는 자성 입자 및 용해 시약으로 미리 채워 놓고 호일 필름으로 덮어 놓는데, 이 호일 필름은 로봇 암 (524)이 액체 샘플을 튜브로 분배할 때 구멍을 뚫게 된다. 로봇 암 (524)은 샘플을 혼합하여, 추출 튜브 구성성분들을 재현탁시킨다. 모든 혼합 단계는, 입자 분산을 용이하게 하는 자화제거 장(degaussing field)의 영향 하에서 수행할 수 있는데 반드시 필수적인 것은 아니다. 각 샘플 이동 후, 로봇 암 (524)은 피펫 팁 (528)을 폐기하고, 새로운 피펫 팁 (528)을 수용한다. 상기 과정은 모든 샘플이 그 해당하는 추출기 튜브 내로 이동할 때까지 계속된다. 대안적으로는, 샘플은 추출기 장치 내로 직접 로딩될 수도 있다. 이러한 구현예에서는, 샘플은, 추출에 필요한 시약 및/또는 재료로 미리 채워진 용기 내에 둔다.
다음 단계인 단계 (106) 동안, 추출기 하위시스템 (516) 내의 히터 (572)는, 생물학적 샘플 내에 함유된 미생물로부터 핵산의 방출을 일으킬 수 있는 적절한 온도로 샘플을 가열한다. 그리고 나서 히터 (572)를 정지시켜 용해된 샘플이 냉각되도록 한다. 대안적으로, 가열을 이용하거나 가열과 병행하는 대신, 화학적 방법에 의하여 생물학적 샘플 내에 함유된 미생물로부터 핵산을 방출시킬 수도 있다. 화학적 추출 방법은, 미국 특허 제 10/359,180 호의 "Chemical Pre-treatment of Plasma for Nucleic Acid AmplificationAssays"에, 그리고, 미국 특허 제 10/359,179 호의 "Pretreatment Method for Extraction of Nucleic Acid from Biological Samples and Kits Therefor"에 기재되어 있다.
냉각 시킨 후, 단계 (108)에서 로봇 암 (524)은 새로운 피펫 팁 (528)을 집어 올리고, 결합제를 흡출하고, 각 샘플에 대하여 상이한 피펫 팁 (528)을 사용하여 제 1 그룹의 추출 튜브 내로 결합제를 분배, 혼합한다. 상기 과정은 핵산을 자성 입자 상에 비 특이적으로 결합시킨다. 다음, 단계 (110)에서, 추출기 하위시스템 (516) 내의 자석 (550)을, 자성 입자를 튜브 측면으로 모을 수 있는 위치로 자동적으로 이동시킨다. 로봇 암 (524)은, 동일한 피펫 팁 (528)을 사용하여, 각 추출기 튜브로부터 폐 액체를 흡출하고, 핵산 전체가 부착된 자성 입자는 튜브 측면에 부동화시킨다(단계 (111)). 그리고 나서 자석 (550)을 튜브 아래의 그 본래 위치로 이동시켜서 튜브 측으로부터 입자를 방출시킨다. 단계 (112)에 있어서, 로봇 암 (524)은 새로운 피펫 (528)을 집어 올려서 세척제를 흡출하고, 분배한 후, 자석입자 및 결합된 핵산 물질과 세척제를 혼합한다. 그리고 나서, 단계 (114)에서, 튜브 측면으로 입자들을 부동화시킬 수 있는 위치로 자석 (550)을 이동시키고, 로봇 암 (524)은 동일한 피펫 팁 (528)을 이용하여 세척제 액체 폐기물을 제거하여(단계 115), 세척된 핵산 결합 입자들이 튜브 측면에 부동화된 채로 있게 한다. 그리고 나서, 자석 (550)을 튜브 아래의 위치로 이동시킨다. 단계 (116)에서, 용출 버퍼를 피펫 팁 (528)으로 흡출한다. 그리고 나서 용출 버퍼를 자성 입자에 분배하고 혼합하여, 자성 입자로부터 핵산 전체를 방출시킨다(단계 (117)). 투입 샘플 용량에 비하여 낮은 용출 버퍼 용량을 이용하여, 핵산을 효과적으로 농출할 수 있다. 단계 (118)에서, 자석 (550)을 록-다운 위치로 상향 이동시키고, 로봇 암 (524)은 농축된 핵산을 포함하는 용출된 샘플을 시발 웰 내로 피펫팅한다(단계 (119)). 비-특이적 핵산 결합 공정의 더 상세한 사항은, 상기 인용된 미국 특허 출원 제 09/858,889 호에 설명되어 있다.
20 분 동안 실온에서 인큐베이팅 한 후에, 시발 가열 플레이트 (526)를 가동시켜서, 시발 웰의 온도를 적절한 열 스파이크 온도로 상승시키면, 비-특이적으로 하이브리다이징된 올리고뉴클레오타이드가 분열된다(단계 (120)). 그리고 나서 단계 (121)에서, 로봇 암(524)은 시발 웰로부터 적당량의 샘플을 흡출하여 그것을 증폭/판독 웰로 분배한다. 샘플을 시발 히터 플레이트 (526)로부터 증폭 플레이트 (530)로 모두 옮긴 뒤, 로봇 암 (524)은 플레이트 씰 그리퍼 툴 (544)을 들어 올리고, 플레이트 실 (504)을 집어 올린 후 플레이트 씰 (504)을 증폭 플레이트 (530) 상에 놓는다. 밀폐된 증폭 플레이트 (530)를 분석 판독기 챔버 (502)로 이동시키고, 표적 핵산의 증폭에 요구되는 일련의 온도로 유지시킨다(단계 (122)).
단계 (124)에서, 분석 판독기 챔버 (502)는 밀폐된 증폭 플레이트 (530)를 판독기 헤드 (552) 위로 이동시켜서, 핵산 증폭 산물을 검지한다. 분석 판독기 챔버 (502)에서 테스트 결과를 측정하고, 그 데이터를 출력 인쇄를 통하여 제공한다. 테스트 결과의 위치를 원래의 샘플 튜브의 위치에 매칭시킨다. 샘플 하나 당 1회 또는 2회의 테스트를 가능하게 하기 위하여 시발 플레이트 두 셋트, 증폭/판독기 플레이트 두 셋트가 제공된다. 분석 판독기에 대해 더욱 상세한 사항은 참고문헌으로 인용된 미국 특허, 제 6,043,880 호에 설명되어 있다.
샘플 처리의 또 다른 방법은, 실리카 멤브레인을 이용하여 핵산 추출을 자동화하는 방법이 있다. 이 경우, 용해된 샘플 액체를 결합제와 혼합하여, 중심에서 부유하는 실리카 멤브레인을 갖는 개방 용기 내로 피펫팅한다. 진공을 사용하여 멤브레인을 통해 샘플을 인출하여, 핵산은 멤브레인 내에 붙잡아 두고, 남은 폐액은 폐기되도록 한다. 그리고 나서 시약을 사용하여 멤브레인으로부터 핵산을 방출시킨다. 이러한 접근 방법을 자동화함에 있어서의 문제는, 진공 챔버의 조립 및 분해를 요구한다는 것이다. 특히 모든 부품들이 밀폐 상태로 있어야 하기 때문에, 상기 복잡한 작업을 수행함에 있어서 자동화를 이용하는 것은 문제가 있을 수 있다. 게다가, 상기 장치의 사용하지 않는 부분은 차단되어(보통 수동으로 테이프를 사용), 장치의 작용 부분 상에서는 균일한 진공 상태가 이루어지도록 할 수 있어야만 한다.
핵산 전체(목적하는 특정 타겟의 낮은 카피를 포함)의 효율적인 포착은, 플라스마와 같이 점도가 높고 고단백질인 샘플의 경우에 특히 곤란하다. 추출 공정의 최적화를 통해, 우리는 시스템 (200)을 이용하는 프로토콜을 개발하였으며, 이는 플라스마 및 질 면봉 테스트의 스며나온 액체와 같은 점성 샘플에서의 핵산의 효과적인 포착을 가능하게 한다. 중요한 장점으로는, 플라스마 처리 후 입자를 도입함으로써 입자의 단백질 예비-코팅을 최소화할 수 있다는 것이 포함된다. 이것은 잠재적인 결합 부위에 대한 단백질과 핵산의 경쟁을 감소시키며, 단백질-단백질 상호작용에 기인한 입자의 응집을 감소시킨다. 입자 응집이 최소화됨으로써, 이어서 보다 효율적인 입자 혼합이 용이하게 된다. 흡출 혼합 동안 자화제거장을 제공함으로써, 잔류 입자 자성에 기인한 입자 응집을 최소화하여 혼합 효율을 증가시킨다. 상기 장점들이 합해져서, 카오트로픽 염의 도움 없이도 점성, 단백질성 샘플로부터 효율적인 핵산 추출이 가능하게 된다.
본 발명은 특정한 예시적 구현예를 참조로 하여 설명되었다. 그러나, 상기한 예시적인 구현예 외의 특정 형태로 본 발명을 구현하는 것이 가능하다는 것은 당업자라면 쉽게 알 것이다. 이것은 본 발명의 정신을 벗어나서 행해져서는 안 된다. 예시적인 구현예는 단지 설명을 위한 것일 뿐이며, 어떤 식으로든 한정적인 의미로 생각되어서는 안 된다. 본 발명의 범위는 선행된 상세한 설명이 아닌, 첨부된 특허청구범위에 의해 정해진다.
발명의 요약
그러므로, 본 발명의 전체적인 목적은 앞서 기술한 형태의 문제점들을 예방하거나 최소화할 수 있는 신규한 공정 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적을 달성하기 위하여, 샘플 내 포함된 원하는 성분들을 처리하기 위한 자동화 시스템이 제공되는데, 이 시스템은 샘플을 함유하는 하나 이상의 용기를 수용하기에 적합한 샘플 선반, 상기 샘플로부터 목적 성분들을 추출하기에 적합한 추출 장치, 상기 추출 장치에 의해 추출된 상기 목적 성분의 존재를 검출하기에 적합한 검출 장치, 및 상기 샘플을 추출 장치로 자동으로 이송하고, 상기 추출된 목적 성분을 상기 추출 장치로부터 상기 검출 장치로 자동으로 이송하기에 적합한 로봇을 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상술한 원심분리 단계는 없애고, 대신, 자성 입자 추출기(magnetic particle extractor) 하위시스템을 이용하여 수행한다. 비-특이적 핵산 포착을 이용하면, 시약 비용을 낮출 수 있는 이점을 제공하며, 보다 복잡한 특이적 포착 시스템에 비하여 거칠기(robustness)를 개선시킨다. 비-특이적 포착 입자(산화 철)의 비용이 낮기 때문에, 비용에 큰 영향을 주지 않고, 유연성을 통하여 포착 기질(matrix) 및 스캐일 결합 능력이 증가되도록 할 수 있다. 또한, 상기 시스템은, 신뢰성이 떨어지는 로봇 구성요소를 이용하는 실험실용 액체 조작 로봇 플랫폼과는 상반되게, 정확하고 반복가능하며 신뢰성이 높은 피펫터의 위치설정을 제공하는 산업용 등급(SCARA) 로봇 암을 이용한다.

Claims (33)

  1. 하나 이상의 샘플 내에 함유된 목적 성분을 처리하기 위한 자동화 시스템으로서,
    샘플로부터 상기 목적 성분을 추출하기에 적합한 추출 장치;
    상기 추출 장치에 의해 추출된 상기 목적 성분의 존재에 대해 검출하기에 적합한 검출 장치; 및
    상기 추출된 목적 성분을 상기 추출 장치로부터 상기 검출 장치로 자동으로 이송하기에 적합한 로봇으로서, 상기 로봇은 SCARA(selectively compliant articulated robot arm)인 것을 특징으로 하는 로봇;
    을 포함하는 자동화 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 목적 성분은 핵산을 포함하고;
    상기 추출 장치는 샘플로부터 상기 핵산을 추출하기에 적합하고;
    상기 검출 장치는 상기 추출된 핵산의 존재를 검출하기에 적합하고; 그리고
    상기 로봇은 상기 추출된 핵산을 상기 검출 장치로 자동으로 이송하기에 적합한 것;
    을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 추출된 목적 성분은 핵산을 포함하고; 그리고
    상기 검출 장치는 상기 핵산을 증폭하기 위한 장치를 포함하는 것;
    을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 증폭 장치는 히터를 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 추출 장치는, 상기 목적 성분의 비-특이적 포착을 수행함으로써 샘플로부터 상기 목적 성분을 추출하기에 적합한 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 목적 성분은 핵산인 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 목적 성분은 단백질인 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 로봇은, 또한 상기 추출기로부터 액체를 제거하거나 이송함으로써 상기목적 성분의 추출 시 상기 추출기를 보조하도록 적합화된 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 추출 장치 및 검출 장치는 하나의 장치로 통합된 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  10. 제 1 항에 있어서,
    샘플을 포함하는 하나 이상의 용기를 수용하기에 적합한 샘플 선반; 및
    샘플을 용기로부터 추출 장치로 자동으로 이송하기에 적합한 상기 로봇;을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  11. SCARA(selectively compliant articulated robot arm); 및
    샘플로부터 핵산을 추출하기에 적합한 추출기;
    를 포함하는, 샘플로부터 핵산을 추출하기 위한 자동화 시스템.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 SCARA는 용기로부터 추출기로 샘플을 이동시키기에 적합한 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 SCARA는 상기 추출된 핵산을, 상기 추출기로부터, 핵산의 존재에 대해검출하기에 적합한 검출기로 이송하기에 적합한 것을 또한 특징으로 하는 자동화 시스템.
  14. 샘플로부터 표적 핵산을 추출하기 위한 자동화 시스템으로서,
    표적 핵산의 비-특이적 포착을 수행함으로써, 샘플 내에 존재할 수 있는 비-표적 핵산으로부터 표적 핵산을 분리함 없이 샘플로부터 핵산을 추출하기에 적합한 추출기;
    상기 추출된 핵산을 증폭하기에 적합한 증폭기; 및
    상기 추출된 핵산을 증폭기로 자동으로 이송하도록 적합화된 로봇;
    을 포함하는 자동화 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 로봇은 샘플을 용기로부터 상기 추출기로 이송하도록 더 적합화된 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 로봇은 액체를 추출기로 이송하여 표적 핵산의 추출 시 추출기를 보조하도록 더 적합화된 것을 특징으로 하는 자동화 시스템.
  17. 샘플 내 포함된 목적 성분을 처리하기 위한 방법으로서,
    추출 장치를 작동하여 샘플로부터 상기 목적 성분을 추출하는 단계;
    검출기를 작동하여 상기 추출 장치에 의해 추출된 상기 목적 성분의 존재에 대해 검출하는 단계; 및
    상기 추출된 목적 성분을 상기 추출 장치로부터 상기 검출 장치로 자동으로 이송하는 단계로서, 상기 자동 이송은 SCARA(selectivity compliant articulated robot arm)를 작동시킴으로써 상기 이송을 수행하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 단계;
    를 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 목적 성분은 핵산을 포함하며;
    상기 추출 장치 작동 단계는 샘플로부터 상기 핵산을 추출하며;
    상기 검출 장치 작동 단계는 상기 추출된 핵산의 존재를 검출하며; 그리고
    상기 자동 이송 단계는, 샘플을 추출 장치로 이송하며, 상기 추출된 핵산을 상기 검출 장치로 자동으로 이송하는 것;
    을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 추출된 목적 성분은 핵산이며; 그리고
    상기 검출 장치 작동 단계는 상기 핵산을 증폭시키는 과정을 포함하는 것;을특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 증폭은 상기 핵산을 가열하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 17 항에 있어서,
    상기 추출 장치 작동 단계는 상기 목적 성분의 비-특이적 포착을 수행함으로써 샘플로부터 상기 목적 성분을 추출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 목적 성분은 핵산인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 목적 성분은 단백질인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 17 항에 있어서,
    액체를 상기 추출기로 자동 이송함으로써, 상기 목적 성분의 추출 시 상기 추출기를 보조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 17 항에 있어서, 상기 추출 장치 및 검출 장치는 하나의 장치로 통합되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 17 항에 있어서,
    샘플을 함유하는 하나 이상의 용기를 샘플 선반에 수용하는 단계; 및
    상기 SCARA를 이용하여 샘플을 용기로부터 추출 장치로 자동으로 이송하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. SCARA(selectively compliant articulated robot arm)를 작동시키는 단계; 및
    추출기를 이용하여 상기 샘플로부터 핵산을 추출하는 단계;
    를 포함하는, 샘플로부터 핵산을 자동으로 추출하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 SCARA를 작동시키는 단계는, 샘플을 용기로부터 추출기로 이동시키는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 SCARA를 작동시켜서, 상기 추출된 핵산을 상기 추출기로부터 상기 핵산의 존재를 검출하기에 적합한 검출기로 이동시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 샘플로부터 표적 핵산을 자동으로 추출하는 방법으로서,
    추출기를 작동시켜서 표적 핵산에 대한 비-특이적 포착을 수행함으로써, 샘플 내에 존재할 수 있는 비-표적 핵산으로부터 표적 핵산을 분리함 없이 샘플로부터 핵산을 추출하는 단계;
    증폭기를 작동하여 상기 추출된 핵산을 증폭시키는 단계; 및
    상기 추출된 핵산을 상기 추출기로부터 증폭기로 자동으로 이송하는 단계;를 포함하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    샘플을 용기로부터 상기 추출기로 자동으로 이송하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    액체를 추출기로 자동으로 이송함으로써 표적 핵산의 추출 시 추출기를 보조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 샘플 내 존재할 수 있는 표적 핵산 서열의 분리 및 증폭을 위한 자동화된 방법으로서, 상기 방법은,
    샘플 내 존재할 수 있는 비-표적 서열로부터 표적 서열을 분리할 필요 없이, 표적 서열에 대한 비-특이적 결합을 수행함으로써, 분리 스테이션에서 액체 샘플로부터 표적 서열을 자동으로 분리하는 단계; 및
    분리된 표적 서열을 분리 스테이션으로부터 증폭 인큐베이션 스테이션으로 자동으로 운반하는 단계;
    를 포함하는 방법.
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