CN1653338A - 用于分离、放大和检测目标核酸序列的自动化系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种准备和检测目标核酸的系统和方法。该系统集成了移液管(522)、提取器(516)、化验读数器(502)以及其它部件，包括选择性适应关节式机器臂(SCARA)(524)。以前单独存在诊断工具的协同集成产生了一种系统和方法，借助于它只需要最低程度的人工干预。本发明的系统提供了精确得多的分离、放大和检测目标核酸的方法。

Description

用于分离、放大和检测目标 核酸序列的自动化系统
技术领域
本发明涉及核酸的检测。具体地，本发明涉及在完全自动化和集成的系统中分离、放大和检测目标核酸的系统和方法，所述自动化集成系统包括移液管、提取器以及化验读数器(assay reader)，以及许多其它设备，用于检测目标核酸。相关的主题公开于同时待审的美国临时专利申请Serial No.60/380,859(申请日2002年5月17日)，其全部内容在此引为参考。
背景技术
这里所描述和引用的文献是所请求保护的发明的现有技术。
许多分子生物学技术，比如核酸排序，通过核酸杂交(杂化)来直接检测特定核酸序列，以及核酸序列放大技术，要求将核酸(DNA或者RNA)与其余的细胞成份分离开。这个过程通常包括下述步骤：收集样本试管中的细胞，用热或者使细胞破裂而将核酸(DAN或者RNA)释放到试管中的溶液中的试剂来使细胞分解。然后将试管置于离心机中，然后旋转样本，使得洗把的各种成份在试管中分成密度层。可以用移液管或者合适的一起将核酸层从样本中取出。然后可以洗涤样本，用合适的试剂比如荧光探测剂(fluorescein probe)加以处理，以便可以在设备比如Becton Dickinson and Company制造的BDProbeTecET系统中检测到核酸。该系统在授予Andrews等人的美国专利No.6,043,880中有描述。该专利的全部内容在此引为参考。
尽管从细胞样本中分离核酸的现有技术是普通适用的，但是这样的方法一般比较耗时和复杂。当手工操作时，由于其复杂性和与基于核酸的化验的处理步骤的数量多，也会引入操作误差、病原体暴露以及化验之间的交叉污染。另外，尽管离心处理在从其它细胞成份中分离核酸方面通常是有效的，但是某些杂质与核酸具有相同或者类似的密度，也会被收集到核酸层中，从而必须从具有核酸的细胞样本中去除。
最近已经开发了一种技术，能够更有效地从细胞的其余成份中分离核酸。这种技术涉及使用顺磁性微粒，在授予Mathew P.Collis的美国专利No.5,973,138中有描述。该专利的全部内容在此引为参考。
在这种技术中，顺磁性或者词性或者可磁化微粒与细胞样本一起被置入酸溶液中。当细胞样本被溶解而释放出核酸时，核酸被可逆地结合到所述微粒上。然后用已知的技术比如离心分离、过滤或者用磁力，将所述微粒与溶液的其余部分分离。这样就可以从溶液中去除结合了核酸的微粒，将其置入合适的缓冲溶液中，使得核酸与所述微粒脱离。然后可以用上述任何技术将微粒与核酸分离。
在专利3,988,240，4,895,650，4,936,687，5,681,478，5,804,067以及5,567,326，欧洲专利申请EP905520A1以及公开的PCT申请WO96/09550中描述了操纵磁微粒的系统和方法的例子。这些文献的内容在此引为参考。
还存在在容器之间移动溶液的技术，比如用试管、样本井(samplewell)等。在一种自动化移液技术中，为了适当地控制移液装置以从样本容器比如试管中抽取液体，需要直到试管中的样本液体的页面高度，以便可以将移液管下降到合适的深度。还需要检测移液管管嘴是否合适地连接到了移液设备。现有的检测容器中的液面高度的方法包括使用导电性检测。该方法要求使用连接到敏感放大器的导电移液管管嘴，该放大器检测移液管管嘴接触离子溶液时电容的微小变暖。这种已知系统中的移液管管嘴检测是通过将导电移液管管嘴的末端与接地导体接触而实现的。这种方法的缺点包括：导电移液管管嘴的成本高，并且该方法只是对离子溶液能够有效工作。换句话说，如果液体是非导电的，则不能提供合适的电路来接通移液管管嘴中的导体之间的电路。
在授予Atake的美国专利No.4,780,833中描述了测量移液管中的页面高度的系统和方法，该专利的内容在此引为参考。该系统和方法涉及吸取要测量的液体，将液体保持在微移液管中，并对移液管提供一个具有大的内径的存储部分和直径较小的纤细管形部分。还包括一个压力计来测量移液管中的势头。如果直到移液管中的测得的液压头以及液体的具体重力，就可以确定移液管中所包含的液体的量。
用在分子生物学方法中的设备可以包括上述移液设备，连同机器人设备一起，提供精确控制的运动以安全、细致地将生物学液体从一个容器移动到另一个容器。一般，这些机器人设备能够耦合一个或者多个上述移液管管嘴，并使用气泵或者其它合适的加压设备来将样生物学样本液体抽入移液管端部中。
能够通过在从患者获得的样本中检测特有细菌DNA序列的存在而识别特定细菌的DNA探测剂的出现，已经极大地提高了临床诊断测试的速度和可靠性。例如，使用DNA探测剂技术，对结核杆菌的测试可以数小时内完成。这允许更迅速地开始治疗，而不需要更长的患者隔离时间。核酸序列分离技术和上述移液技术可以用来准备要在用于诊断目的的DNA探测剂技术中使用的样本。
在用于临床诊断目的的DNA探测剂的出现过程中，通常进行核酸放大反应，以将目标核酸倍增为许多拷贝或者放大体(amplicons)。核酸放大反应的离子包括线位移放大(strand displacementamplification(SDA))、滚动循环放大(rolling circle amplification(RCA))、自持序列复制(self-sustained sequence replication(3SR))、转录中介放大(transcription-mediated amplification(TMA))、基于核酸序列的放大(nucleic acid-sequence-based amplification(NASBA))、连接酶链反应(ligase chain reaction(LCR))以及聚合酶链反应(polymerase chain reaction(PCR))。在文献中对核酸放大的方法有描述。例如，PCR放大在Mullis等人的美国专利4,683,195，4,683,202和4,800,159中，以及在Methods in Enzymology，155：335-350(1987)中有描述。SDA的例子可以在Walker，PCR Methods andApplications；325-30-(1-993)；Walker et.al.的Nucleic Acids Res.，20：1691-1996(1992)以及Proc.Nall.Acad.Sci.，89：392-396(1991)中找到。LCR在美国专利5,427,930和5,686,272中有描述。在出版物中还提供了不同的TAA格式，比如Burg等人的美国专利5,437,990，Kacian等人的美国专利5,399,491和5,554,516以及Gurgeras等人的国际申请PCT/US87/01966以及国际申请WO 88/01302，还有国际申请PCT/US88/02108和国际申请WO 88/10315。
核酸放大体(amplicons)的检测可以以多种方式进行，这些方式都包括目标DNA和特定探测剂之间的杂化(结合)(hybridization(binding))。许多通用的DNA探测剂探测方法涉及使用荧光染料。一种检测方法是荧光能量转移。在该方法中，用在受到外部源的激励时发光的荧光燃料和抑制荧光染料在自然状态下发光的压制剂标记检测用的探测剂。当存在DNA放大体时，经过荧光标记的探测剂结合到放大体，被伸展，允许发出荧光。荧光的增加被当作在患者样本中存在致病细菌的指标。
对于本领域普通技术人员来说，其它检测方法是显而易见的。例如，可以在信息部分(reporter moiety)上仅使用单独的荧光标记，探测在存在信息部分的互补物(complement)时荧光极性的变化(见美国专利5,593,867)。非荧光标记也是有用的。例如，可以用亲脂染料标记信息部分，信息部分包含限制位置(restriction site)，在存在信息部分的互补物的情况下，所述限制位置被分解(见美国专利5,550,025)。或者，可以对信息探测剂(reporter probe)极性辐射标记(radiolabeled)，可以使用电泳来溶解信息部分的互补物的合成导致的产物，并用自动射线照相术进行可视化。也可以使用免疫学标记(immunological labels)。在信息部分的互补物的合成之后，通过首先去除未反应的信息探测剂(例如通过在固相进行的适应剂特定的(adapter-specific)捕获)，然后使用标准化学发光或者比色分析ELISA来检测反应了的信息探测剂上的半抗原标记，从而可以检测用半抗原标记了的信息探测剂。可以用生物素代替半抗原，并使用现有技术中已知的方法进行检测。化学发光化合物包括acridiuium ester，后者可以用在杂化保护化验(hybridization protection assay(IAA))中，然后用照度计进行检测(见美国专利4,950,613和4,946,955)。
有各种检测设备可以用在本发明的各种实施例中(在下面进行更详细的描述)，一大类这样的设备是光学读取器和扫描仪。存在几种光学读取器或者扫描仪能够用光激励液体样本，然后检测响应于所述激励由液体样本生产的光。例如，X-Y平板扫描设备，比如PerSeptiveBiosystems制造的CytoFluor Series 4000，能够扫描储存在微井阵列或者微井板中的多个液体样本。该设备包括一个扫描头，用于向特定的样本发出光线，并检测从该样本产生的光线。该设备包括第一和第二光缆，它们分别具有第一和第二端部。光缆的第一端部被结合形成单个Y形的分叉光缆。着色头(staining head)包括所述分叉光缆的这一端。所述分叉光缆的第一光缆的第二端部被配置为接收来自发光设备比如灯的光线，所述分叉光缆的第二光缆的第二端部被配置为将光线传播到检测器，比如光电倍增管。
在操作中，光头被定位为使得分叉光纤的集成端部相对于微井之一在合适的位置。激励所述发光设备以通过所述分叉光缆的第一光缆传播光，使得所述光从所述分叉光缆的所述集成端部射向样本井。如果响应于所发射的光，液体样本发出荧光，则荧光物质发出的光被所述光纤的集成端部接收到，并通过所述第二光纤被传递到所述光检测器。所检测到的光被光探测器转化为电信号，电信号的幅度指示检测到的信号的强度。用计算机处理所述电信号以根据电信号的幅度确定在流体样本中是否存在目标DNA。
在授予Blumenfeld等人的美国专利5,473.437中描述了另一种现有类型的设备。该设备包括一个具有用于接纳液体样本瓶的开口的托盘。该托盘包括多个光纤，每一个光纤具有终止于托盘中的相应开口的端部。所述托盘连接到一个轮子，并同轮子的旋转一起旋转。光纤的另一端部围绕所述轮子相继按照圆周方形设置，一个发光设备被配置为向所述轮子发射光纤，使得当轮子旋转时，光纤的端部顺序接收发光设备发射的光。也就是，当轮子旋转到第一位置时，从轮子延伸到所述开口之一的光纤与发光设备的光轴对准，从而发出的光进入该光纤从而被传递到该开口。所述设备还包括一个光轴与发射的光的光轴对准的光检测器。从而，如果容纳在开口中的瓶子中的样本由于光的激励而发出荧光，则从样本发出的光会通过光纤传递，被检测器检测到。所述轮子然后继续旋转到使得其它光纤的端部与光发射器和光检测器对准，从而重复所述光发射和检测过程，对容纳在与所述光纤相关的开口中的瓶子中的液体样本采样。
在授予Berndt等人的美国专利5,518,923中描述了另一种光检测设备。该设备包括多个光发射器/光检测器，用于检测多个液体样本。液体样本被容纳在瓶子中，瓶子被放置在一个盘形托盘的开口中。所述多个光发射器和光检测器设备被设置在托盘的径向。这样，当托盘旋转时，每一个圆周列中的样本通过相应的光发射器/光检测器，光发射器/光检测器向样本发射光并检测样本响应于所述发射光产生的光。理论上，该设备能够在任何给定时间检测多于一个的样本。但是，为了实现多样本检测能力，系统必须使用多个光检测器和多个光发射器。这些附加的部件会极大地增加系统的成本。例如，常常使用通常非常昂贵的光电倍增管作为这种设备中的光检测单元。这样，如果使用多于一个的光电倍增管，则设备的成本通常会增加。但是，为了使设备的价格有竞争力，希望使用尽可能少的光电倍增管。但是，只使用单个检测器(例如光电倍增管)的设备如果对于每一个检测没有某种类型的机械运动就不能检测多个样本。
在授予Fujiwara等人的美国专利4,343,991中还描述了一种检测器设备。该设备使用单个光检测器和多个光发射装置以读取样本载台上的样本，样本载台基本上是透明的介质。在该设备中，所述多个光发射装置通过相应的光纤传播光。光纤发出的光穿过所述载台，载台另一侧的相应光纤接收。所述接收光纤终止于单个光检测器，操作所述光发射器以在不同的时间发射光。这样，仅来自一个发射器的光在任何给定时间通过所述载台，被检测器检测到，检测器输出与检测到的广的强度成比例的信号。因此，可以用单个检测器检测来自多个光发射装置的光。当光透过载台的包括样本的部分时，光的强度降低，引为某些光被样本吸收。光强度被减小的量正比于样本中的样本材料的浓度。因为检测器输出的信号正比于检测到的光的强度，因此可以基于输出的信号确定样本浓度。
尽管上述核酸分离技术、移液技术和传感技术分别单独存在，但是缺乏一种将这些技术以及其它工具协同地组合起来的集成系统，以建立一种先进的、易于操作的系统以进行目标核酸的分离、放大和检测，以通过操作液体样本来诊断疾病。过去的是样本处理自动化的方法限于是处理的某些部分自动化，而其余部分仍然由技术人员进行。例如，许多早期的系统使用手工离心分离步骤，要求技术人员将样本试管装入外部离心机中，然后从中去除。其它的系统要求技术人员将提取产物从核酸提取设备中转移到放大和/或检测设备中。
已经进行了一些努力来对样本处理系统进行优先的自动化。例如，某些系统使用笛卡儿坐标机器人来将样本从一个位置移动到另一个位置。现有技术中已知，笛卡儿坐标机器人能够在X、Y和Z方形移动，能够执行直线插入，并容易编程。笛卡儿坐标机器人对于给定长度具有最有刚性的机器臂结构，因为轴可以在两端得到支撑。由于其刚性结构，笛卡儿坐标机器人可以操纵较高的负荷。这使得其可以用于装卸用途、机械加工装载以及将部件堆积到箱子中。笛卡儿坐标机器人还可以用于组装操作和液体分配系统。这些用途的例子可以是在实验室应用中(基因研究)，或者任何高容量、高重复性的任务。
但是，笛卡儿坐标机器人的一个缺点是需要大的空间面积进行操作，或者，换句话说，占地面积要占用比较大比例的工作场所。另一个缺点是笛卡儿坐标机器人具有暴露的机械部件，难以与潮湿、侵蚀性或者多灰尘的环境隔绝，并难以进行消毒。
另外，在基因组领域，已经开始使用选择性地适应的关节式机器臂(选择性适应关节式机器臂，selectively compliant articulated robotarms(SCARA))机器人设备来抓取菌落并将它们从介质盘转移到样本盘。
尽管上述系统在某些能力方面可以是有用的，仍然需要有一种完全自动化的系统用于处理感兴趣的组分，其中，这样的处理包括分离、放大和检测，所述感兴趣的组分包括特定的或者非特定的核酸序列和/或蛋白质。通过是化验的各个处理步骤自动化，可以实现重大的优势，包括降低使用者出错、病原体暴露、污染以及泄漏的风险，同时提高效率。使化验的步骤自动化还会降低对操作者进行培训的量，从实质上消除因为大容量应用而导致的伤害源。
发明内容
因此，本发明总的目的是提供一种新的处理系统，能够消除前面所述类型的问题或者使所述问题减到最低程度。
为了实现本发明的该目的以及其它目的，提供了一种处理包含在样本中的感兴趣的组分的自动化系统，包括适合接纳至少一个装有样本的容器的样本架：提取装置，适合从所述样本中提取所述感兴趣的组分；检测装置，适合检测由所述提取装置提取的所述感兴趣的组分的存在；以及机器人设备，适合自动地将所述样本转移到所述提取装置，并自动地将所提取的所述感兴趣的组分从所述提取装置转移到所述检测装置。
根据本发明的一个实施例，取消上述离心分离步骤，而是使用磁微粒提取子系统来完成。使用非特定核酸捕获的优点是降低了试剂成本，并且对于更为复杂的特定捕获系统来说改善了鲁棒性。非特定捕获微粒(氧化铁)的低成本使得可以灵活地增加捕获基质(capturematrix)，缩放结合能力，而不会对成本有显著影响。另外，系统使用工业级(SCARA)机器臂，提供精确的、可重复的和可靠的移液管定位，这与使用不那么可靠的机器人部件的实验室液体操纵机器人平台不同。
附图说明
参考结合附图对具体实施例的详细说明可以理解本发明的新特征和优点。附图中：
图1图示了一种已知的方法，用于手工处理多个样本以进行目标核酸序列的分离、放大和检测；
图2图解了本发明的一个实施例的自动化多样本准备系统的立体图，该系统用于分离、放大和检测目标核酸；
图3图解了根据本发明的一个实施例的如图2所示的用于分离、放大和检测目标核酸的完全集成的自动化多样本系统的内部图；
图4图解了图2所示的、结合图3和有关附图进行了更详细描述的完全集成的自动化多样本系统的主要部件的系统框图；
图5图解了本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的集成的、自动化多样本系统中使用的SCARA机器臂的立体图；
图6和图7图解了根据本发明的一个实施例的如图2所示的用于分离、放大和检测目标核酸的完全集成的自动化多样本系统中使用的六通道移液管组件的不同的立体图；
图8图解了根据本发明的一个实施例的如图2所示的用于分离、放大和检测目标核酸的集成的自动化多样本系统中的如图6和图7所示的移液管组件所使用的移液管管嘴的例子；
图9图解了根据本发明的一个实施例的如图2和图3所示的用于分离、放大和检测目标核酸序列的集成的自动化多样本系统中使用的具有标识系统的试管架的立体图；
图10图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的集成的自动化多样本系统中使用的如图9所示的试管架标识站(台)的一部分的立体图；
图11图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中使用的如图9所示的试管架标识站(台)组件的一部分的分解立体图；
图12图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中使用的移液管管嘴保持站(台)的立体图；
图13图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中使用的具有管嘴更换站(台)的移液管管嘴保持架的立体图；
图14图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中使用的激活(活化)加热板(priming heater plate)的立体图；
图15图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中使用的提取器系统的分解立体图；
图16图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中使用的化验读数台(assay reader stage)的立体图；
图17图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中的如图16所示的化验读数器中使用的具有井的多位置微量滴定板的立体图；
图18图解了如图17所示的多位置微量滴定板的立体图；
图19图解了如图17所示的微量滴定井组件的一部分的立体图；
图20图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的如图2和3所示的集成的自动化多样本系统中，用于将密封板覆盖到图17所示的微量滴定板上的密封板抓取工具的立体图；
图21的流程图图解了操作图2所示的用于分离、放大和检测目标核酸序列的完全集成的自动化多样本系统的方法的步骤的一个例子。
具体实施方式
下面结合附图描述优选实施例的各项特征，附图中相同的部件用相同的附图标记标识。
图1图示了一种已知的方法，用于手工准备多个样本以进行目标核酸序列的分离、放大和检测，该方法使用BDProbeTecTM ET系统，该提供可以从临床样本中进行沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis(CT)和淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae(GC))的灵敏和特定检测。该技术是基于目标DNA的均质线位移放大(homogeneousStrand Displacement Amplification(SDA))和检测。当前，对样本进行处理、溶解并手工从样本试管移液到激活(活化)和放大井。开发出了图示于图2(将在下面详细说明)的系统200，以将移液操作减少到最低程度，并通过使从样本试管到提取器的移液操作、分离感兴趣的组分的操作以及将感兴趣的组分转移到激活(活化)井(primingwell)然后从激活(活化)井转移到放大井的操作自动化，减少与BDProbeTecTM ET CT/GC化验相关的操作时间。
下面将要详细说明，系统200通过使用工业级机器臂524(见图3和图5)而实现可靠的自动化，该机器臂在本实施例中是一种选择性适应关节式机器臂(SCARA)，其具有20000小时的平均故障间时间，或者在单位移使用(single shift use)的情况下为10年。移液管组件522由移液管管嘴528以及其它部件构成，范围为20-1100μL±10％，具有＞1年的预防性维护间隔(PMI)或者1,000,000次循环。与其它临床设备不同，系统200使用易腐试管进行液体移动。
设置系统200的过程
首先，打开系统200的电源。其次，将移液管管嘴载入系统200。第三，将激活(活化)和放大微井载入系统200。然后，在第四步，将样本载入设备台。在第五步，通过触摸屏选择样本参数和化验类型。在第六步，启用系统200运行处理程序。
系统200使移液操作时间最小化，同时实现了与BDProbeTecTMET手动系统相同的每次移动的CT/GC样本结果。
下面将要说明，工具本发明的一个实施例，示于图2的相同200可以用于分离、放大和检测感兴趣的组分。这些感兴趣的组分可以包括核酸和/或蛋白质的特定的或者非特定的捕获(capture)。图3图解了根据本发明的一个实施例的用于分离、放大和检测目标核酸序列的完全集成的自动化多样本系统的框图。示于图3的自动化多样本准备系统(系统)200由化验读数台502、密封板504、LCD触摸屏506、键盘抽屉508、具有表示系统的试管架(试管ID架)510、移液管管嘴保持架512、输入样本试管架514、提取器516、5位置管嘴架试剂槽518、废物口520、机器臂524以及激活(活化)加热板526(具有真空工具)。
根据本发明的实施例，存在多于一种的提取装置，这将在下面详细描述，本领域的普通技术人员也能理解。一种这样的提取装置是提取器516，其在美国专利申请Serial No.09/573,540″System andMethod for Manipulating Magnetic Particles in Fluid Samples toCollect DNA or RNA from a Sample，″T.Hansen et al.，以及美国专利申请Serial No.09/855,889″System and Method for ManipulatingMagnetic Particles in Fluid Samples to Collect DNA or RNA from aSample，″T.Hansen et al.中有描述。另外，在美国专利申请Serial No.10/073,207″A System and Method for Verifying the Integrity of theCondition and Operation of a Pipetter Device For Manipulating FluidSamples，″T.Hansen et al.中更详细地描述了移液管组件522。
各行业部分呢的实施例，存在不止一种的检测装置可以使用，这将在下文详细说，并且本领域普通技术人员可以理解。一种这样的检测装置是化验读数器502，它在美国专利6,043,880″AutomatedOptical Reader for Nucleic Acid Assays″，J.Andrews et al.中有更全面的说明，在该方面的背景技术部分简要描述了这些以及其它类型的检测装置。上述引用的美国专利申请和美国专利的内容在此引为参考。
图4图解了系统200的概念框图，图示了系统200的主要部件，以及如何处理样本。虚线表示合适使用机器臂524来移动样本材料(使用移液管管嘴528)以及其它设备。图4包括微控制器(可以是本地或者远程PC)564或者其它任何合适的控制器。在整个说明书中，尤其是结合图示于图21的方法的说明，系统200的操作由可以在本地或者远程存储和操作的程序控制。这种设备和操作方法的详细描述省略了，引为本领域和相关领域的普通技术人员能够理解其操作。这样的控制器可以包括显示器560、打印机562、微控制器564、鼠标568和/或键盘566、存储器558、输入输出接口570以及数据/控制总线556。
如上所述，自动化系统200利用机器臂526执行从液体样本中分离和放大核酸所需的所有步骤。部件包括具有样本定位机制的输入样本试管架510(图9-11)、用于从输入样本中分离和浓缩核酸的提取器子系统、用于放大分离的核酸的加热激活(活化)和放大站(台)(图14)以及监视特定目标分析物的放大的读数器(图16)。通过使用工业级机器臂(图5)并在上面连接能够使用可丢弃的移液管管嘴528转移液体以防止液体样本的交叉污染的移液设备(图6-8、12和13)，使处理的所有步骤都完全自动化。所述移液组件522利用压力换能器检测移液管的管嘴上的被过滤的移液管管嘴的存在，以感测样本试管中的液面高度(图9到11)。一个计算机程序控制所有处理步骤，该程序允许对运行特定的输入通过集成LCD触摸屏监视器506被输入。
该系统200完全自包含在一个具有滑动聚丙烯窗口的外壳中，该外壳保护操作者不受运动的机器臂524的影响，并防止可能存在于液体样本中的气溶胶逸出。使用可更换的、可从设备下方进入的容器来收集被污染的移液管管嘴528以及液体废物。
下面说明使用SCARA机器臂524的系统200的操作。本领域的普通技术人员理解，SCARA机器人的运动非常类似于人的身体。这些设备具有肩、肘关节以及腕轴和竖直运动。SCARA机器人是在日本于1960年代发明的，从那时起已经在许多不同的工业领域得到广泛的使用。
SCARA机器人对于很多需要快速、可重复；关节式的、点到点的运动的通用应用是很理想的。它们的用途的例子包括码垛和拆除码垛以及装卸、组装。由于其独特的“肘部”运动，SCARA机器人对于要求通过圆周运动实现恒定加速度的应用，比如分配和现场密封垫形成的应用，也是理想的。SCARA机器人关节都能够旋转，并能够完全密封和防护，如果机器人被部署在多尘或者侵蚀性环境中，则完全密封和防护是必要的。SCARA机器人通常比笛卡儿坐标机器人快，并能在其关节处执行多种运动。示于图7的机器臂524是SCARA型机器臂的一个例子。应当注意，系统200不限于使用SCARA，而可以使用任何合适类型的机器人设备比如关节式机器人能够使系统200执行想要的功能。
下面描述图21所示的方法，其中要参考本发明的一个实施例的特定用途，也就是对目标核酸的处理。但是，如前所述，并且本领域的普通技术人员能够理解，本发明不限于这样的具体实施例，也不限于处理目标核酸，相反，本发明具有多种不同的实施方式，可以用于目标或者非目标核酸和/或目标和非目标蛋白质的处理。见图21，操作系统200的方法始于步骤102，其中，用户首先载入一次性使用的移液管管嘴528、提取试管、液体试剂、激活(活化)和放大微井和密封板。接下来，将一个空的样本试管架510置入站(台)中的试管架计程仪(tube rack log)。操作者通过手持的条码读入器扫描试管架条码然后扫描要测试的每一个样本，并将试管置入试管架510中。随着每一试管被置入试管架510，激励安装在试管架510下方的薄膜键盘554，将试管的位置通知给计算机。操作者继续用条码读入器读每一个试管，将其置入试管架510，直到所有要处理的试管都被载入。在该过程的结束，计算机已经记录了试管架510标识(身份)和患者信息以及载入试管架510的每一个试管的位置。
然后将试管架510置入试管处理站(台)546。位于试管架510下方的固定条码阅读器读取试管架510标识，并将试管架510标识与对该特定试管架510记录的患者信息数据库关联起来。跟踪该信息，直到处理的最后阶段，此时将患者的结果打印出来。接下来，用户关闭所述聚丙烯窗口，通过LCD触摸屏506启动运行。
在步骤104，机器臂524抓取移液管端部528，将液体从每一个样本试管转移到一个相应的提取寺观548中。用磁微粒和溶解试剂预先填充提取试管并用箔膜覆盖所述提取试管，以便在将液体样本分配到试管中时，机器臂524可以穿过。机器臂524混合样本，使得提取试管成份重新悬浮。可以在消磁场中(但是不是必须在消磁场中)的影响下进行所有的混合步骤，以利于微粒的分散。所述机器臂524处理移液管管嘴528，在每一次样本转移后获取新的移液管管嘴528。继续这个过程，直到所有的样本都被转移到相应的提取试管。或者，可以将样本直接载入提取装置。在本实施例中，样本是在容器中，可以用必要的试剂和/或用于提取的物质预装所述容器。
在下一步(步骤106)中，提取器子系统516中的加热器572将样本加热到合适的温度，使得核酸从被包含在生物样本中的微生物中释放出来。然后停用加热器572，使得溶解的样本冷却。或者，可以不使用热，或者可以结合使用热，用化学手段使得核酸从生物样本所包含的微生物中释放出来。化学提取手段在美国专利申请Serial No.10/359,180″Chemical Pre-treatment of Plasma for Nucleic AcidAmplification Assays，″以及美国专利申请Serial No.10/359,179″Pretreatment Method for Extraction of Nucleic Acid from BiologicalSamples and Kits Therefor″中有描述。
在冷却之后，在步骤108，机器臂524抓取新的移液管管嘴528，吸取结合试剂，通过对每一个样本使用不同的移液管管嘴528将结合试剂分配到第一组提取试管中，并混合。这个过程将核酸非特定地结合到磁微粒上。接下来，在步骤110，提取器子系统516中的磁体550被自动移动到将磁微粒收集到试管的侧面的位置。所述机器臂524使用相同的移液管管嘴528，从每一个提取试管中吸出废液，留下被“锁”在试管侧面的结合有全部核酸的磁微粒(步骤111)。然后将磁体550移动到在试管之下的初始位置，这样就将微粒从试管的侧面释放开。
在步骤112，机器臂524抓取新的移液管管嘴528，吸出洗涤试剂，分配洗涤试剂，然后将洗涤试剂与结合了核酸材料的磁微粒混合。然后，在步骤114，磁体550被移动到将微粒锁定到试管侧面的位置，机器臂524使用相同的移液管管嘴528将液体的废洗涤试剂移走(步骤115)，留下洗涤后的、被锁定到试管侧面的结合了核酸的微粒。然后将磁体550移动到试管之下的位置。在步骤116，将洗脱缓冲剂(elution buffer)吸入移液管管嘴528。然后将洗脱缓冲剂分配到磁微粒中并与之混合，从而将全部核酸从磁微粒释放(步骤117)。使用的洗脱缓冲剂的量可以小于输入的样本量，以有效地浓缩核酸。在步骤118，将磁体550移动到下落通过位置(lock-down position)，机器臂524对洗脱的包含浓缩的核酸的样本进行移液操作，移动到活化井中(步骤119)。在上面已引用的美国专利申请Serial no.09/858,859中描述了非特定核酸结合方法的进一步的细节。
在20分钟的室温培养时间之后，启用活化加热板，将活化井的温度升高到合适的加热峰值温度，这个温度破坏非特定杂化的(non-specifically hybridized)低聚核苷酸(步骤120)。然后，在步骤121，机器臂524从活化井中吸出适当量的样本，将其分配到放大/读数井中。在所有的样本都从活化加热板526转移都放大板530之后，机器臂524拾起密封板抓取工具544，抓取密封板504并将密封板504放置到放大板530上。将被密封的放大板530转移到化验读数室502，后者维持放大目标核酸所需的系列温度(步骤122)。
在步骤124，化验读数室502将密封的放大板530移动到读数头522上以检测核酸放大产物。该化验读数室502确定检测结果，并通过打印输出提供数据。检测结果的位置与原始样本试管的位置匹配。提供两组或合并和两组放大/读数板以对每一个样本进行一个或者两个检测。前面所引用的美国专利No.6,043,880对化验读数器进行了详细的说明。
另外的样本处理方法包括使用二氧化硅薄膜(硅膜，silicamembrane)使核酸的提取自动化。在这种情况下，对混合了结合试剂的已溶解的样本液体进行移液操作，将其移动到中央悬有硅膜的开口容器中。使用真空将样本抽吸通过所述薄膜，核酸被收集到所述薄膜中，余下的废液被废弃。然后使用试剂将核酸从所述薄膜上释放。这个方法的自动化问题要求组装和拆卸真空室。运用自动化来实现这个复杂的任务可能存在问题，尤其是引为所有部件都必须是气密的。另外，装置的不使用的部分必须被阻塞(通常是手工地用带子进行)，以允许在装置的使用部分上实现均匀的真空。
在更有粘性的、高蛋白质样本比如血浆中，有效地捕获全部核酸(包括感兴趣的特定目标的低拷贝(low copies))尤其具有挑战性。通过优化提取工艺，我们开发了使用系统200的规程，允许有效地捕获粘性样本比如血浆和压榨阴道拭子得到的样本中的核酸。关键性的进步包括通过在血浆处理之后引入所述微粒，在使微粒的蛋白质预覆盖最小化。这减小了蛋白质和核酸之间对潜在的结合位置的竞争，降低了由于蛋白质-蛋白质相互作用导致的微粒的聚合。将微粒的聚合减到最低程度接下来又有利于更有效的微粒混合。在吸出混合物期间使用消磁场也提高了混合效率，因为消磁场使得由于残余微粒词性导致的微粒聚合降到最低程度。这些优点的结合使得能够从粘性的有蛋白质的样本中有效地提取核酸而不用借助于离液序列高的盐(chaotropicsalts)。
上面结合特定的举例性的实施方式对本发明进行了说明。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，可以用不同于上述实施例的具体方式实现本发明，而不超出本发明的实质范围。上面的实施例指示说明性的，而不应视为限制性的。本发明的范围仅由所附权利要求及其等效方案限定而不是由说明书限定。

Claims (33)

1.一种处理包含在至少一个样本中的感兴趣的组分的自动化系统，包括：
提取装置，适合从所述样本中提取所述感兴趣的组分；
检测装置，适合检测由所述提取装置提取的所述感兴趣的组分的存在；以及
机器人设备，适合自动地将所提取的所述感兴趣的组分从所述提取装置转移到所述检测装置，其中，所述机器人设备包括一个选择性适应关节式机器臂(SCARA)。
2.如权利要求1所述的自动化系统，其中：
所述感兴趣的组分包括核酸；
所述提取装置适合从所述样本中提取所述核酸；
所述检测装置适合检测所提取出的所述核酸的存在；并且，
所述机器人设备适合将所述提取出的核酸自动转移到所述检测装置。
3.如权利要求1所述的自动化系统，其中：所述提取出的感兴趣的组分包括核酸，所述检测装置包括用于放大所述核酸的装置。
4.如权利要求3所述的自动化系统，其中：所述放大装置包括加热器。
5.如权利要求1所述的自动化系统，其中：所述提取装置适合所述感兴趣的组分的非特定捕获，以从所述样本中提取所述感兴趣的组分。
6.如权利要求5所述的自动化系统，其中，所述感兴趣的组分是核酸。
7.如权利要求5所述的自动化系统，其中，所述感兴趣的组分是蛋白质。
8.如权利要求1所述的自动化系统，其中，所述机器人设备还适合将流体转移到所述提取器中并从所述提取器中去除所述流体，以辅助所述提取器提取所述感兴趣的组分。
9.如权利要求1所述的自动化系统，其中，所述提取装置和所述检测装置被集成为单个单元。
10.如权利要求1所述的自动化系统，还包括：
样本架，适合接纳至少一个装有所述样本的容器；并且，
所述机器人设备适合将所述样本从所述容器自动转移到所述提取状纸。
11.一种用于从样本中提取核酸的自动化系统，包括：
选择性适应关节式机器臂(SCARA)；以及
提取器，适合从所述样本中提取核酸。
12.如权利要求11所述的自动化系统，其中，所述SCARA适合将样本从容器移动到提取器。
13.如权利要求11所述的自动化系统，其中：
所述SCARA还适合将所提取出来的核酸从所述提取器移动到检测器，检测器适合检测所述核酸的存在。
14.一种用于从样本中提取目标核酸的自动化系统，包括：
提取器，适合进行目标核酸的非特定捕获，以从所述样本中提取核酸而不将目标核酸与可能存在于样本中的非目标核酸分离开；
放大器，适合放大所提取出来的核酸；以及
机器人设备，适合将所提取出来的核酸自动传输到所述放大器。
15.如权利要求14所述的自动化系统，其中，所述机器人设备还适合将所述样本从容器转移到所述提取器。
16.如权利要求14所述的自动化系统，其中，所述机器人设备还适合将流体转移到所述提取器以辅助提取器提取目标核酸。
17.一种处理包含在样本中的感兴趣的组分的方法，包括：
操作提取装置以从所述样本中提取所述感兴趣的组分；
操作检测装置以检测由所述提取装置提取的所述感兴趣的组分的存在；以及
自动地将所提取的所述感兴趣的组分从所述提取装置转移到所述检测装置，其中，该自动转移操作包括操作一个选择性适应关节式机器臂(SCARA)以进行所述转移。
18.如权利要求17所述的方法，其中：
所述感兴趣的组分包括核酸；
所述提取装置操作步骤从所述样本中提取所述核酸；
所述检测装置操作步骤检测所提取出的所述核酸的存在；并且，
所述自动转移步骤将所述样本转移到所述提取装置，并将提取出的核酸自动转移到所述检测装置。
19.如权利要求17所述的方法，其中：所述提取出的感兴趣的组分包括核酸，所述检测装置操作步骤包括放大所述核酸。
20.如权利要求19所述的方法，其中：所述放大操作包括加热所述核酸。
21.如权利要求17所述的方法，其中：所述提取装置操作进行所述感兴趣的组分的非特定捕获，以从所述样本中提取所述感兴趣的组分。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述感兴趣的组分是核酸。
23.如权利要求21所述的方法，其中，所述感兴趣的组分是蛋白质。
24.如权利要求17所述的方法，还包括：将流体自动转移到所述提取器以辅助所述提取器提取所述感兴趣的组分。
25.如权利要求17所述的方法，其中，所述提取装置和所述检测装置被集成为单个单元。
26.如权利要求17所述的方法，还包括：
将至少一个装有所述样本的容器置于一个样本架中；并且，
使用所述SCARA将所述样本从所述容器自动转移到所述提取状纸。
27.一种用于从样本中自动提取核酸的方法，包括：
操作选择性适应关节式机器臂(SCARA)；以及
从所述样本中提取核酸。
28.如权利要求27所述的方法，其中，操作所述SCARA的步骤包括：将样本从容器移动到提取器。
29.如权利要求27所述的方法，还包括：操作所述SCARA将所提取出来的核酸从所述提取器移动到检测器，检测器适合检测所述核酸的存在。
30.一种用于从样本中自动提取目标核酸的方法，包括：
操作提取器进行目标核酸的非特定捕获，以从所述样本中提取核酸而不将目标核酸与可能存在于样本中的非目标核酸分离开；
操作放大器放大所提取出来的核酸；以及
将所提取出来的核酸从所述提取器自动转移到到所述放大器。
31.如权利要求30所述的方法，还包括将所述样本从容器转移到所述提取器。
32.如权利要求30所述的方法，还包括将流体自动转移到所述提取器以辅助提取器提取目标核酸。
33.一种分离和放大可能存在于样本中的目标核酸序列的自动化方法，包括：
通过对目标序列进行非特定结合而在分离站(台)从流体样本中自动分离目标序列，而不需要将目标序列从可能存在于样本中的非目标序列分离开；以及
从所述分离站(台)将所分离出来的目标序列自动传输到放大培育站(台)。
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