BRPI0310060B1 - sistema automatizado para isolar, amplificar e detectar uma seqüência de ácido nucléico alvo ou uma proteína - Google Patents

sistema automatizado para isolar, amplificar e detectar uma seqüência de ácido nucléico alvo ou uma proteína Download PDF

Info

Publication number
BRPI0310060B1
BRPI0310060B1 BRPI0310060A BR0310060A BRPI0310060B1 BR PI0310060 B1 BRPI0310060 B1 BR PI0310060B1 BR PI0310060 A BRPI0310060 A BR PI0310060A BR 0310060 A BR0310060 A BR 0310060A BR PI0310060 B1 BRPI0310060 B1 BR PI0310060B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
sample
nucleic acid
interest
component
automatically
Prior art date
Application number
BRPI0310060A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0310060B8 (pt
BR0310060A (pt
Inventor
Thomas Bradley
Collis Matthew
Fort Thomas
Hansen Timothy
Original Assignee
Becton Dickinson Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Becton Dickinson Co filed Critical Becton Dickinson Co
Publication of BR0310060A publication Critical patent/BR0310060A/pt
Publication of BRPI0310060B1 publication Critical patent/BRPI0310060B1/pt
Publication of BRPI0310060B8 publication Critical patent/BRPI0310060B8/pt

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/0099—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor comprising robots or similar manipulators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5085—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B01L3/50855—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates using modular assemblies of strips or of individual wells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0829—Multi-well plates; Microtitration plates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00346—Heating or cooling arrangements
    • G01N2035/00356—Holding samples at elevated temperature (incubation)
    • G01N2035/00366—Several different temperatures used
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G01N35/04—Details of the conveyor system
    • G01N2035/0401—Sample carriers, cuvettes or reaction vessels
    • G01N2035/0403—Sample carriers with closing or sealing means
    • G01N2035/0405—Sample carriers with closing or sealing means manipulating closing or opening means, e.g. stoppers, screw caps, lids or covers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N2035/1025—Fluid level sensing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1048—General features of the devices using the transfer device for another function
    • G01N2035/1053—General features of the devices using the transfer device for another function for separating part of the liquid, e.g. filters, extraction phase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/0098—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor involving analyte bound to insoluble magnetic carrier, e.g. using magnetic separation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G01N35/026—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations having blocks or racks of reaction cells or cuvettes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G01N35/028—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations having reaction cells in the form of microtitration plates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G01N35/1074—Multiple transfer devices arranged in a two-dimensional array
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/142222—Hetero-O [e.g., ascorbic acid, etc.]
    • Y10T436/143333—Saccharide [e.g., DNA, etc.]

Abstract

"sistema automatizado para isolar, amplificar e detectar uma seqüência de ácido nucléico alvo". são apresentados um sistema e um método para preparar e testar ácidos nucléicos objetivados. o sistema integra uma pipeta (522), extrator (516), leitora (502) de ensaio, e outros componentes, incluindo um braço (524) de robô articulado seletivamente submisso (scara) . essa integração sinérgica de ferramentas de diagnóstico previamente separadas cria um sistema e método de modo que um mínimo de intervenção humana é exigido. o sistema resultante provê um método substancialmente mais exato e preciso de se isolar, amplificar e detectar ácidos nucléicos objetivados para o diagnóstico de doenças.

Description

"SISTEMA AUTOMATIZADO PARA ISOLAR, AMPLIFICAR E DETECTAR UMA SEQÜÊNCIA DE ÁCIDO NUCLÉICO ALVO OU UMA PROTEÍNA" Campo da Invenção A invenção se refere à detecção de ácidos nucléi-cos. Mais especificamente, a invenção se refere a um sistema e método para o isolamento, amplificação e detecção de ácidos nucléicos objetivados, em um sistema totalmente automatizado, e integrado, compreendendo uma pipeta, um extrator e uma leitora de ensaio, assim como muitos outros dispositivos, para detectar os ácidos nucléicos objetivados. Matéria correlata é revelada no pedido de patente provisório copen-dente US 60/380.859, depositado em 17 de maio de 2002, cujo conteúdo completo é incorporado como referência. Matéria correlata é revelada no pedido de patente provisório copen-dente US 60/380.859, depositado em 17 de maio de 2002, cujo conteúdo completo é incorporado como referência.
Antecedentes da Invenção Nenhuma das referências descritas ou referidas aqui é admitida como sendo técnica anterior à invenção reivindicada .
Uma variedade de metodologias de biologia molecular, tal como ação de seqüenciar ácido nucléico, detecção direta de seqüências de ácidos nucléicos específicos mediante hibridização de ácido nucléico, e técnicas de amplificação de seqüência de ácido nucléico, exigem que os ácidos nucléicos (DNA ou RNA) sejam separados dos componentes celulares restantes. Esse processo geralmente inclui as etapas de coletar as células em um tubo de amostra e lisar as células com calor e/ou reagente(s) que faz com que as células estourem e liberem os ácidos nucléicos (DNA ou RNA) para dentro da solução no tubo. 0 tubo é então colocado em uma centrífuga, e a amostra é girada de modo que os vários componentes das células são separados em camadas de densidade dentro do tubo. A camada dos ácidos nucléicos pode ser removida da amostra através de uma pipeta ou qualquer instrumento adequado. As amostras podem ser então lavadas e tratadas com reagentes apropriados, tais como sondas de fluoresceína, de modo que os ácidos nucléicos podem ser detectados em um aparelho tal como o sistema BDProbeTec® ET, fabricado pela Becton Dickinson and Company e descrito na Patente US 6.043.880 de Andrews et al., cujo conteúdo completo é incorporado aqui como referência.
Embora as técnicas existentes para separar ácidos nucléicos de amostras de célula possam ser geralmente adequadas, tais métodos são tipicamente demorados e complexos. Quando realizado manualmente, a complexidade e o número de etapas de processamento associadas ao ensaio baseado em ácido nucléico também introduzem oportunidades para erro médico, exposição aos patógenos e contaminação cruzada entre ensaios. Além disso, embora o processo de centrifugação geralmente seja eficaz para a separação dos ácidos nucléicos a partir dos outros componentes da célula, determinadas impurezas tendo a mesma densidade ou densidade similar a dos ácidos nucléicos também podem ser coletadas na camada de ácido nucléico, e devem ser removidas da amostra de célula com os ácidos nucléicos.
Recentemente foi desenvolvida uma técnica que é capaz de separar de forma mais eficaz os ácidos nucléicos a partir dos componentes restantes das células. Essa técnica envolve o uso de partículas paramagnéticas, e é revelada na Patente US 5.973.138 de Mathew P. Collis, cujo conteúdo completo é incorporado aqui como referência.
Nessa técnica, partículas paramagnéticas ou de outro modo partículas magnéticas ou magnetizáveis são colocadas em uma solução ácida junto com amostras de célula. Quando as amostras de célula são lisadas para liberar os ácidos nucléicos, os ácidos nucléicos são ligados reversivelmente às partículas. As partículas podem ser então separadas do restante da solução mediante técnicas conhecidas tais como centrifugação, filtragem ou força magnética. A partícula à qual os ácidos nucléicos são ligados pode ser então removida da solução e colocada em uma solução compensadora apropriada, que faz com que os ácidos nucléicos se tornem desligados da partícula. As partículas podem ser então separadas dos ácidos nucléicos mediante quaisquer das técnicas descritas acima.
Exemplos de sistemas e método para manipular partículas magnéticas são descritos nas Patentes US 3.988.240; 4.895.650; 4.936.687; 5.681.478; 5.804.067 e 5.567.326, Pedido de Patente Européia EP905520A1, e no Pedido PCT publicado WO 96/09550, os conteúdos completos de cada um dos documentos sendo incorporados aqui como referência.
Também existem técnicas para mover as soluções en- tre recipientes, tais como tubos de teste, reservatórios de amostra, e assim por diante. Em uma técnica de pipetar automatizada, para controlar adequadamente um dispositivo de pi-peta para puxar o fluido a partir de um recipiente de amostra tal como um tubo de teste é necessário conhecer o nível do fluido de amostra no tubo de modo que a pipeta possa ser abaixada até a profundidade apropriada. Também é necessário detectar se a ponta da pipeta foi conectada adequadamente ao dispositivo de pipeta. Métodos anteriores para detectar o nivel de um fluido em um recipiente incluem o uso de detecção de condutividade elétrica. Esse método exige o uso de pontas de pipeta eletricamente condutivas conectadas a um amplificador sensível que detecta pequenas mudanças na capa-citância elétrica da ponta de pipeta quando a mesma entra em contato com um fluido iônico. Detecção de ponta de pipeta nesse sistema conhecido é obtida mediante ação de tocar a extremidade da ponta de pipeta condutiva em um condutor aterrado. Empecilhos dessa abordagem incluem o custo superior das pontas de pipeta condutiva, e o fato de que o método funciona eficazmente apenas com fluidos iônicos. Em outras palavras, se o fluido é não-condutivo, ele não proporcionará um caminho elétrico adequado para completar o circuito entre os condutores na ponta de pipeta.
Um sistema e método para a medição do nível de fluido em um tubo de pipeta foram descritos na Patente US 4.780.833, emitida para Atake, cujo conteúdo é incorporado aqui como referência. O sistema e método de Atake envolvem aplicar sucção ao líquido a ser medido, mantendo líquido em um tubo ou tubos de micropipeta, e prover os tubos com uma parte de armazenamento tendo um diâmetro interno grande e uma parte tubular delgada com um diâmetro menor. Um manôme-tro é incluído para medir altura de carga potencial no tubo ou tubos. Conhecendo-se a altura de carga hidráulica medida no tubo de pipeta e a gravidade específica do líguido, a guantidade do fluido contido no tubo de pipeta pode ser averiguada .
Dispositivos usados em metodologias de biologia molecular podem incorporar o dispositivo de pipeta mencionado acima, com robótica, para proporcionar movimentos precisamente controlados para mover segura e cuidadosamente os fluidos biológicos de amostra a partir de um recipiente para um outro recipiente. Tipicamente, esses dispositivos robóti-cos são capazes de acoplar uma ou mais das pontas de pipeta anteriormente mencionadas, e empregar uma bomba de ar ou outro dispositivo de pressurização adeguado para puxar o fluido biológico de amostra para dentro das pontas de pipeta. 0 advento de sondas de DNA, as guais podem identificar bactérias específicas mediante teste para a presença de uma següência bacteriana única de DNA na amostra obtida a partir do paciente, aumentou muito a velocidade e a confiabilidade de testes de diagnóstico clínico. Um teste para a tuberculosis mycobacterium, por exemplo, pode ser concluído em uma guestão de horas utilizando-se a tecnologia de sonda de DNA. Isso permite gue o tratamento comece mais rapidamente e evita a necessidade de longos períodos de tempo de isolamento do paciente. A técnica de separação de següência de ácido nucléico e a técnica de pipetar descrita acima podem ser usadas para se preparar amostras a serem usadas em conjunto com tecnologia de sonda de DNA para fins de diagnóstico.
No uso de sondas de DNA para fins de diagnóstico clinico, uma reação de amplificação de ácido nucléico é normalmente realizada para multiplicar o ácido nucléico alvo em muitas cópias ou amplicons. Exemplos de reações de amplificação de ácido nucléico incluem amplificação de deslocamento de filamento (DAS), amplificação de circulo rolante (RCA), replicação de seqüência autônoma (3SR), amplificação mediada por transcrição (TMA), amplificação baseada em seqüência de ácido nucléico (NASBA), reação de cadeia de ligase (LCR) e reação de cadeia de polimerase (PCR). Métodos de amplificação de ácido nucléico são descritos na literatura. Por exemplo, amplificação PCR, é descrita por Mullis et al., nas Patentes US 4.683.195; 4.683.202 e 4.800.159, e em Methods in Enzymology, 155:335-350(1987). Exemplos de DAS podem ser encontrados em Walker, PCA Methods and Applications, 3:25-30(1993), Walker et al. em Nucleic Acids Res., 20:1691-1996(1992) andProc. Natl. Acad. Sei., 89:392-396(1991). LCR é descrito nas Patentes US 5.427.930 e 5.686.272. E formatos TAA diferentes são providos nas publicações tais como Burg et al. nas Patentes US 5.437.990; Kacian et al. na Patente US 5.399.491 e 5.554.516; e Gingeras et al. no Pedido Internacional PCT/US 87/01966 e Publicação Internacional WO 88/01302, e Pedido Internacional PCT/US88/02108 e Publicação Internacional WO 88/10315.
Detecção dos amplicons de ácido nucléico pode ser realizada de diversas formas, todas envolvendo a hibridiza-ção (ligação) entre o DNA alvo e sondas específicas. Muitos métodos comuns de detecção de sonda de DNA envolvem o uso de tinturas de fluoresceína. Um método de detecção é a transferência de energia de fluorescência. Nesse método, uma sonda detectora é rotulada com uma tintura de fluoresceína que emite luz quando excitada por uma fonte externa, assim como com um supressor que suprima a emissão de luz a partir da tintura de fluoresceína em seu estado nativo. Quando ampli-cons de DNA estão presentes, a sonda rotulada com fluoresceína se liga aos amplicons, é estendida, e permite que ocorra emissão de fluorescência. 0 aumento de fluorescência é considerado como uma indicação de que a bactéria causadora de doença está presente na amostra do paciente.
Outros métodos de detecção serão evidentes àqueles versados na técnica. Por exemplo, um único rótulo fluorescente pode ser empregado no quinhão informante com detecção de uma mudança em polarização de fluorescência na presença do complemento do quinhão informante (vide Patente US 5.593.867). Rótulos não-fluorescentes também são úteis. Por exemplo, o quinhão informante pode ser rotulado com uma tintura lipofílica e conter um local de restrição o qual é cli-vado na presença do complemento do quinhão informante (vide Patente US 5.550.025). Alternativamente, a sonda informante pode ser rádio rotulada e os produtos resultantes da síntese do complemento do quinhão informante podem ser resolvidos mediante eletroforese e visualizados por auto-radiografia. Rótulos imunológicos também podem ser empregados. Uma sonda informante rotulada com um hapteno pode ser detectada após síntese do complemento do quinhão informante mediante remoção primeiramente da sonda informante não reagida (por exemplo, mediante captura de adaptador específico em uma fase sólida) e então se detectando o rótulo de hapteno na sonda informante reativa utilizando-se ELISA quimiluminescente ou colorimétrica padrão. Um rótulo de biotina pode ser substituto do hapteno e detectado utilizando-se métodos conhecidos na arte. Compostos quimiluminescentes os quais incluem éste-res de acridiuium podem ser usados em um ensaio de proteção de hibridização (HPA) e então detectados com um luminímetro (vide Patentes US 4.950.613 e 4.946.958).
Uma ampla categoria de dispositivos de detecção os quais podem ser usados nas várias modalidades da invenção (descritos mais completamente em detalhe abaixo), são as leitoras óticas e os dispositivos de varredura. Existem vários tipos de leitoras óticas e de dispositivos de varredura os quais são capazes de excitar com luz as amostras de fluido, e então detectar qualquer luz que seja gerada pelas amostras de fluido em resposta à excitação. Por exemplo, um aparelho de varredura de chapa X-Y, tal como o CytoFluor Series 4000 feito pelo PerSeptive Biosystems, é capaz de explorar uma pluralidade de amostras de fluido armazenadas em um conjunto ou chapa de micro reservatórios. O aparelho inclui uma cabeça de varredura para emitir luz em direção a uma amostra específica, e para detectar luz gerada a partir daquela amostra. O aparelho inclui primeiro e segundo cabo ótico cada um tendo primeira e segunda extremidade. As pri- meiras extremidades dos cabos óticos são integradas para formar um único cabo "bifurcado" no formato de Y. A cabeça de varredura inclui essa extremidade do cabo ótico bifurcado. A segunda extremidade do primeiro cabo ótico do cabo bifurcado é configurada para receber luz a partir de um dispositivo emissor de luz, tal como uma lâmpada, e a segunda extremidade do segundo cabo do cabo bifurcado é configurada para transmitir luz para um detector, tal como um tubo foto-multiplicador.
Durante operação, a cabeça ótica é posicionada de modo que a extremidade integrada da fibra ótica bifurcada está em uma posição adequada com relação a um dos micros reservatórios. 0 dispositivo emissor de luz é ativado para transmitir luz através do primeiro cabo ótico do cabo ótico bifurcado de tal modo que a luz é emitida para fora da extremidade integrada do cabo ótico bifurcado em direção ao reservatório de amostra. Se a amostra de fluido fluorescer em resposta à luz emitida, a luz produzida pela fluorescência é recebida pela extremidade integrada da fibra ótica e é transmitida através da segunda fibra ótica para o detector ótico. A luz detectada é convertida pelo detector ótico em um sinal elétrico, cuja magnitude é indicativa da intensidade da luz detectada. 0 sinal elétrico é processado por um computador para determinar se o DNA alvo está presente ou ausente na amostra de fluido com base na magnitude do sinal elétrico.
Um outro tipo de aparelho existente é descrito na Patente US 5.473.437 de Blumenfeld et al. Esse aparelho in- clui uma bandeja com aberturas para receber garrafas de amostras de fluido. A bandeja inclui uma pluralidade de fibras óticas cada uma das quais tem uma extremidade que termina em uma abertura respectiva na bandeja. A bandeja é conectada a uma roda, e gira em conjunto com a rotação da roda. As outras extremidades das fibras óticas são dispostas de modo circunferente, em sucessão, em torno da roda, e um dispositivo emissor de luz é configurado para emitir luz em direção à roda de modo que à medida que a roda gira, as extremidades das fibras óticas recebem seqüencialmente a luz sendo emitida pelo dispositivo emissor de luz. Isto é, quando a roda gira para uma primeira posição, uma fibra que se estende a partir da roda até uma das aberturas se torna alinhada com o eixo ótico do dispositivo emissor de luz e dessa forma, a luz emitida entrará nessa fibra e será transmitida para a abertura. 0 aparelho inclui ainda um detector de luz que tem um eixo ótico alinhado com o eixo ótico da luz emitida. Conseqüentemente, se a amostra na garrafa alojada na abertura fluorescer devido à luz de excitação, a luz emitida a partir da amostra será transmitida através da fibra ótica e será detectada pelo detector. A roda, então, continua a girar para posições onde as extremidades das outras fibras óticas se tornam alinhadas com o eixo ótico do emissor de luz e detector de luz, e o processo de emissão e detecção de luz é repetido para amostragem das amostras de fluido nas garrafas alojadas nas aberturas associadas àquelas fibras.
Um outro tipo de aparelho de teste ótico é descrito na Patente US 5.518.923 de Berndt et al. 0 aparelho inclui uma pluralidade de dispositivos de emissão/detecção de luz para testar uma pluralidade de amostras de fluido. As amostras de fluido são contidas em jarros que são colocados nas aberturas de uma bandeja no formato de disco. Os vários dispositivos emissores/detectores de luz são dispostos na direção radial da bandeja. Portanto, à medida que a bandeja gira, as amostras em cada fileira circular passarão pelo seu respectivo dispositivo emissor/detector de luz, o qual transmitirá luz para dentro da amostra e detectará qualquer luz que for gerada pela amostra em resposta à luz emitida. Na teoria, esse aparelho é capaz de testar mais do que uma amostra em qualquer tempo determinado. Contudo, para se conseguir essa capacidade de teste de múltiplas amostras, o sistema deve empregar uma pluralidade de detectores de luz e uma pluralidade de emissores de luz. Esses componentes adicionais aumentam muito o custo do sistema. Por exemplo, tubos fotomultiplicadores, os quais geralmente são muito caros freqüentemente são usados como unidades detectoras de luz em dispositivos desse tipo. Portanto, o custo da unidade é geralmente aumentado se mais do que um tubo fotomultiplicador for utilizado. Contudo, é conveniente utilizar o menor número possível de tubos fotomultiplicadores para se manter um preço competitivo para o aparelho. Contudo, dispositivos que empregam um único detector (por exemplo, tubo fotomultiplicador) são incapazes de testar uma pluralidade de amostras sem algum tipo de movimento mecânico para cada teste.
Um aparelho detector é descrito também na Patente US 4.343.991 de Fujiwara et al. Esse aparelho emprega um único detector de luz e uma pluralidade de dispositivos emissores de luz para ler uma amostra em um suporte de amostra, o qual é um meio substancialmente transparente. Neste aparelho, os vários dispositivos emissores de luz transmitem luz através de fibras óticas correspondentes. A luz emitida pelas fibras óticas passa através do suporte e é recebida pelas fibras óticas correspondentes no lado oposto do transportador. As fibras receptoras terminam em um único detector de luz e os emissores de luz são operados para emitir luz em tempos diferentes. Portanto, a luz a partir de apenas um dos emissores passa através do transportador em qualquer tempo determinado e é detectada pelo detector, que emite um sinal proporcional à intensidade da luz detectada. Portanto, um único detector pode ser usado para detectar luz a partir de uma pluralidade de dispositivos emissores de luz. Quando a luz passa através de uma parte do transportador que inclui uma amostra, a intensidade da luz é diminuída porque parte da luz é absorvida pela amostra. 0 montante no qual a intensidade da luz é reduzida é proporcional à concentração do material de amostra na amostra. Devido ao fato da saida de sinal pelo detector ser proporcional à intensidade da luz detectada, a concentração de amostra desse modo pode ser determinada com base no sinal de saida.
Embora as técnicas de separação de ácido nucléico, as técnicas de pipetar, e as técnicas sensórias discutidas acima existam separadamente, o que está faltando, é um sistema integrado que combine de modo sinérgico esses e outros instrumentos para criar um sistema avançado, fácil de ope- rar, para o isolamento, amplificação e detecção de ácidos nucléicos objetivados para diagnosticar doenças mediante manipulação de amostras de fluido. Abordagens passadas para processamento automatizado de amostras eram limitadas às partes de automação do processo deixando as tarefas restantes para serem realizadas por um técnico. Por exemplo, muitos sistemas anteriores empregam uma etapa de centrifugação manual gue exige gue um técnico carregue tubos de amostra em uma centrifuga externa e remova os mesmos da centrifuga externa. Outros sistemas exigem gue um técnico transfira os produtos de extração a partir de um instrumento de extração de ácido nucléico para um instrumento de amplificação e/ou detecção.
Certas tentativas foram feitas para proporcionar automação limitada aos sistemas de manejo de amostras. Por exemplo, certos sistemas utilizam robôs cartesianos para mover amostras de um local para um outro. Como conhecido na técnica, os robôs cartesianos podem se deslocar na direção X, Y e Z, são capazes de realizar inserções em linha reta e são fáceis de programar. Os robôs cartesianos têm uma estrutura robótica mais rigida para um determinado comprimento, uma vez gue os eixos podem ser sustentados em ambas as extremidades. Devido à estrutura rigida dos mesmos, os robôs cartesianos podem manipular cargas relativamente elevadas. Isso permite gue eles sejam usados em aplicações de pegar-e-colocar, carregamento de ferramentas de máguina, e empilhar peças em reservatórios. Os robôs cartesianos também podem ser usados em operações de montagem e em sistemas de distri- buição de líquido. Exemplos de tais usos ocorrem em aplicações de laboratório (pesquisa qenética) , ou qualquer tarefa que seja de alto volume e repetitiva.
Uma desvantaqem dos robôs cartesianos, contudo, é que eles exigem uma grande área de espaço para operar, ou, em outras palavras, têm uma relação grande de área ocupa-da/espaço de trabalho. Uma outra desvantagem é que os robôs cartesianos têm elementos mecânicos expostos que são difíceis de vedar a partir de ambientes úmidos, corrosivos ou empoeirados, e são de difícil descontaminação.
Além disso, robôs com braços de robô articulados seletivamente submissos (SCARA) têm sido usados na área de genoma para pegar colônias e transferir as mesmas a partir de uma chapa de meios para uma chapa de amostra.
Embora os sistemas discutidos acima possam ser úteis em certas capacidades, existe a necessidade de se ter um sistema completamente automatizado para processar um componente de interesse, em que tal processamento inclui isolar, amplificar e detectar; e o componente de interesse inclui uma seqüência de ácido nucléico, específica ou não específica e/ou proteína. Vantagens significativas podem ser realizadas mediante automatização das várias etapas de processo de um ensaio, incluindo reduzir muito o risco de erro do usuário, exposição de patógeno, contaminação, e derramamento, enquanto aumentando a eficiência. Etapas de automatização de um ensaio também reduzirão o montante de treinamento exigido para os médicos e virtualmente eliminarão as fontes de ferimento que são atribuídas às aplicações de alto volume .
Sumário da Invenção É, portanto, um objetivo geral da invenção prover um sistema de processamento inovador que obviará ou minimizará os problemas do tipo anteriormente descrito.
Para atingir esses e outros objetivos da presente invenção, é provido um sistema automatizado para processar um componente de interesse contido em uma amostra compreendendo uma prateleira de amostras, adaptada para receber pelo menos um recipiente contendo a amostra, um dispositivo de extração, adaptado para extrair o componente de interesse a partir da amostra, um dispositivo de detecção, adaptado para detectar a presença do componente de interesse extraído pelo dispositivo de extração, e um robô, adaptado para transferir automaticamente a amostra para o dispositivo de extração, e para transferir automaticamente o componente de interesse extraído a partir do dispositivo de extração para o dispositivo de detecção.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, a etapa de centrifugação discutida acima é eliminada e em vez disso é realizada com o uso de um subsistema extrator de partículas magnéticas. Utilização de captura de ácido nu-cléico não-específico proporciona vantagens de menor custo de reagente e robustez aperfeiçoada em relação aos sistemas mais complexos de captura específica. 0 baixo custo das partículas de captura não-específica (óxido de ferro) permite flexibilidade para aumentar a matriz de captura e redimensi-onar a capacidade de ligação sem afetar significativamente o custo. Adicionalmente, o sistema utiliza um braço robótico do tipo industrial (SCARA) que proporciona posicionamento preciso, repetivel e confiável da pipeta ao contrário das plataformas robóticas de manipulação de liquido de laboratório que utilizam componentes robóticos menos confiáveis.
Descrição Resumida dos Desenhos As características inovadoras e vantaqens da presente invenção serão mais bem-entendidas mediante referência à descrição detalhada das modalidades especificas que se sequem, quando lidas em conjunto com os desenhos anexos, nos quais: A Fiqura 1 ilustra um método conhecido para preparar manualmente múltiplas amostras de espécime para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nu-cléico objetivado; A Fiqura 2 ilustra uma vista em perspectiva de um sistema automatizado de preparação de múltiplos espécimes para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado de acordo com uma modalidade da invenção; A Fiqura 3 ilustra uma vista interna do sistema de múltiplos espécimes completamente inteqrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado como mostrado na Fiqura 2 de acordo com uma modalidade da invenção; A Fiqura 4 ilustra um diaqrama de blocos de sistema dos componentes principais de um sistema de múltiplos espécimes totalmente inteqrado e automatizado como mostrado na Figura 2 e descrito mais completamente com referência à Figura 3 e figuras correlatas; A Figura 5 ilustra uma vista em perspectiva de um braço robótico SCARA usado no sistema de múltiplos espécimes integrado automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado de acordo com uma modalidade da invenção;
As Figuras 6 e 7 ilustram vistas em perspectivas diferentes de uma montagem de pipeta de seis canais, usada no sistema de múltiplos espécimes, integrado e automatizado, mostrado na Figura 2, para isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 8 ilustra um exemplo de uma ponta de pipeta usada com a montagem de pipeta mostrada nas Figuras 6 e 7 no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado mostrado na Figura 2 para isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 9 ilustra uma vista em perspectiva de uma prateleira de tubos com um sistema de identificação para uso no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado como mostrado nas Figuras 2 e 3 de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 10 ilustra uma perspectiva de uma parte da estação de identificação de prateleira de tubos, como mostrado na Figura 9, para uso no sistema de múltiplos espé- cimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 11 ilustra uma vista em perspectiva explodida mostrando uma parte da montagem de estação de identificação de prateleira de tubos, como mostrado na Figura 9, para uso no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 12 ilustra uma vista em perspectiva de uma estação de suporte de ponta de pipeta para uso no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 13 ilustra uma vista em perspectiva de um suporte de ponta de pipeta com estação de troca de ponta para uso no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 14 ilustra uma vista em perspectiva de chapas aquecedoras de iniciação para uso no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 15 ilustra uma vista em perspectiva explodida de um sistema extrator para uso no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de següências de ácido nucléico objetivado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 16 ilustra uma vista em perspectiva de um estágio de leitora de ensaio para uso no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de següências de ácido nucléico objetivado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 17 ilustra uma vista em perspectiva de chapa de micro titulo de múltiplas posições com reservatórios para uso na leitora de ensaio da Figura 16 no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de següências de ácido nucléico objetivado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, de acordo com uma modalidade da invenção; A Figura 18 ilustra uma vista em perspectiva de uma chapa de micro titulo de múltiplas posições como mostrado na Figura 17; A Figura 19 ilustra uma vista em perspectiva de uma parte de uma montagem de reservatório de micro titulo como mostrado na Figura 17; A Figura 20 ilustra uma vista em perspectiva de uma ferramenta de aperto de selador de chapa para uso em aplicar uma chapa de vedação a uma chapa de micro titulo mostrada na Figura 17 no sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado, como mostrado nas Figuras 2 e 3, de acordo com uma modalidade da invenção; e A Figura 21 ilustra um fluxograma ilustrando um exemplo de etapas de um método para operar o sistema de múltiplos espécimes integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado, como mostrado na Figura 2.
Descrição Detalhada da Modalidade Preferida As várias características da modalidade preferida serão descritas agora com referência às figuras, nas quais partes semelhantes são identificadas com os mesmos caracteres de referência. A Figura 1 ilustra um método conhecido para manualmente preparar amostras de múltiplos espécimes para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado que emprega o Sistema BDProbeTec™ que provê detecção sensível e específica de Chlamydia trachama-tis (CT) e Neisseria gonorrhoeae (GC) a partir de amostras clinicas. A tecnologia se baseia na Amplificação de Deslocamento de Filamento homogênea (DAS) e detecção de DNA alvo. Atualmente, as amostras são processadas, lisadas e manualmente pipetadas a partir de tubos de amostra para reservatórios de iniciação e amplificação. 0 sistema 200, ilustrado na Figura 2 (e discutido em detalhe abaixo) foi desenvolvido para minimizar a ação de pipetar e reduzir o tempo de mani- pulação associado aos ensaios GT/GC BDProbeTec™ mediante ação de pipetar automatizada a partir dos tubos de amostra para o extrator, isolando o componente de interesse e então transferindo o componente de interesse para reservatórios de iniciação e a partir dos reservatórios de iniciação para reservatórios de amplificação.
Como discutido em mais detalhe abaixo, o sistema 200 consegue automação confiável através do uso de um braço 524 robótico do tipo industrial (vide Figuras 3 e 5) o gual nessa modalidade é um braço de robô articulado seletivamente submisso (SCARA) que tem um tempo médio entre falhas de 20.000 horas ou 10 anos de uso em turno único. A montagem 522 de pipeta é compreendida de pontas 528 de pipeta, bem como outros componentes, os quais têm uma faixa de 20-1100μύ ± 10% com Intervalo de Manutenção Preventiva (PMI) > 1 ano ou um milhão de ciclos. Diferente de outra instrumentação clinica, o sistema 200 não utiliza tubagem perecível para movimento de fluido.
Procedimento para Montar o Sistema 200 Primeiramente, a energia é ligada no sistema 200. Em segundo lugar, as pontas de pipeta são carregadas no sistema 200. Em terceiro lugar, os micro-reservatórios de iniciação e amplificação são carregados no sistema 200. Então, na etapa 4, as amostra são carregadas sobre um estrado de instrumentos. Parâmetros de amostra e de tipo de ensaio são escolhidos através de uma tela de toque na etapa 5, e na etapa 6 o sistema 200 está habilitado a executar o programa de processamento. 0 sistema 200 minimiza ação manual de pipetar enquanto obtendo os mesmos resultados de espécime de CT/GC por turno que o sistema manual BDProbeTec™ ET. Como será descrito aqora, o sistema 200 mostrado na Figura 3 pode ser usado para o isolamento, amplificação e detecção de componentes de interesse de acordo com uma modalidade da invenção. Esses componentes de interesse podem incluir a captura especifica ou não especifica de ácidos nucléicos e/ou proteínas. A Figura 3 ilustra um diagrama de blocos de um sistema de múltiplos espécimes totalmente integrado e automatizado para o isolamento, amplificação e detecção de seqüências de ácido nucléico objetivado de acordo com uma modalidade da invenção. O sistema automatizado de preparação de múltiplos espécimes (sistema) 200 mostrado na Figura 3 é compreendido de um estágio 502 de leitora de ensaio, vedações 504 de chapa, tela 506 de toque LCD, gaveta 508 de teclado, prateleira de tubos com sistema de identificação (prateleira com ID de tubo) 510, suporte 512 de ponta de pipeta, prateleira 514 de tubos de amostra de entrada, extrator 516, calha 518 de rea-gente de prateleira de ponta de cinco posições, orifício 520 dissipador, braço robótico 524 e chapas 526 de aquecedor de iniciação (com ferramenta de vácuo).
Existe mais do que um tipo de dispositivo de extração que pode ser usado de acordo com as modalidades da invenção, descritos mais completamente abaixo, como aqueles versados na técnica poderão considerar. Um tal dispositivo de extração é o extrator 516, o qual é descrito em detalhe no Pedido de Patente US 09/573.540 "System and Method for Manipulating Magnetic Particles in Fluid Samples to Collect DNA or RNA from a Sample", T. Hansen et al., e Pedido de Patente US 09/858.889 "System and Method for Manipulating Magnetic Particles in Fluid Samples to Collect DNA or RNA from a Sample", T. Hansen et al. Adicionalmente, a montagem 522 de pipeta é descrita mais completamente no Pedido de Patente US 10/073.207 "A System and Method for Verifying the Integrity of the Condition and Operation of a Pipetter Device For Manipulating Fluid Samples", T. Hansen et al.
Existe mais do gue um tipo de dispositivo de detecção gue pode ser usado de acordo com as modalidades da invenção, descritos mais completamente abaixo, como agueles versados na técnica podem considerar. Um tal dispositivo de detecção é a leitora 502 de ensaio, gue é descrita mais completamente na Patente US 6.043.880 "Automated Optical Reader for Nucleic Acid Assays", J. Andrews et al., esses e outros tipos de dispositivos de detecção foram descritos resumidamente em antecedentes da invenção. O conteúdo de cada um dos pedidos de patente US, citados acima, e de Patentes US são incorporados expressamente aqui como referência. A Figura 4 ilustra um diagrama conceptual de blocos no sistema 200, mostrando os componentes principais do sistema 200, e como as amostras são processadas. As linhas tracejadas ilustram quando o braço robótico 524 é usado para mover o material de amostra (com pontas 528 de pipeta) e outros dispositivos. A Figura 4 inclui um micro-controlador (o qual também pode ser um PC "local" ou "remoto") 56 4, ou qualquer outro controlador adequado. Por toda a discussão que se segue, e especialmente em conjunto com a descrição anexa do método ilustrado na Figura 21, a operação do sistema 200 é controlada por um programa que pode ser armazenado e operado localmente e/ou remotamente. Uma descrição detalhada de tais dispositivos e do método de operação é excluída, uma vez que aqueles versados na técnica pertinente e correlata podem entender sua operação. Um tal controlador pode incluir um vídeo 560, impressora 562, micro-controladora 564, com mouse 568 e/ou teclado compacto 566, memória 558, interface E/S 570 e barramento 556 de da-dos/controle.
Como discutido acima, o sistema automatizado 200 faz uso de um braço robótico 524 para realizar todas as etapas exigidas para isolar e amplificar ácido nucléico a partir de uma amostra de fluido. Os componentes incluem uma prateleira 510 de tubos de amostra de entrada com mecanismo de inclusão de amostra (Figuras 9-11), um subsistema extra-tor usado para isolar e concentrar ácido nucléico a partir da amostra de entrada (Figura 15), estações de iniciação e amplificação aquecidas (Figura 14) usadas para a amplificação de ácido nucléico isolado, e leitoras que monitoram a amplificação de analisados alvo, específicos (Figura 16). Todas as etapas do processo são totalmente automatizadas através do uso de um braço robótico do tipo industrial (Figura 5) com um aparelho de pipetar anexado (Figuras 6-8, 12 e 13) capaz de transferir fluidos utilizando pontas 528 de pipeta descartáveis para prevenir contaminação cruzada de amostras de líquido. A montagem 522 de pipetar faz uso de transdutores de pressão para detectar a presença de pontas 528 de pipeta filtradas no bico da pipeta e para detectar niveis de liquido nos tubos de teste de amostra (Figuras 911) . Um programa de computador que permite que entrada de execução especifica seja introduzida através de um monitor 506 de tela de toque LCD integrada controla todas as etapas de processamento. O sistema 200 é completamente autônomo em um encerramento com janelas corrediças de acrílico que protegem o operador contra o braço 524 robótico móvel e impede que escapem quaisquer aerossóis que possam estar presentes nas amostras de líquido. Recipientes substituíveis, que podem ser acessados a partir de baixo do instrumento são utilizados para coletar as pontas 528 de pipeta, contaminadas, e refugo líquido.
Operação do sistema 200 empregando o braço 524 robótico SCARA será discutida agora. Como pode ser considerado pelos versados na técnica, um robô SCARA tem movimentos muito semelhantes ao de um corpo humano. Esses dispositivos incorporam articulações de ombro e de cotovelo bem como um eixo de pulso e um movimento vertical. Robôs SCARA foram inventados no Japão no início da década de 60 e têm sido, desde então, amplamente utilizados em muitas indústrias diferentes .
Robôs SCARA são ideais para uma variedade de aplicações de uso geral que exigem movimentos rápidos, repetitivos, e articulados, de ponto a ponto. Exemplos de usos dos mesmos incluem colocação em paleta e remoção de paleta, car- regamento e descarregamento, e montagem. Devido aos seus movimentos singulares de "cotovelo", os robôs SCARA também são ideais para aplicações que exigem aceleração constante através de movimentos circulares, tal como distribuição e formação de gaxeta no local. Articulações de robô SCARA são capazes de rotação e podem ser rigorosamente vedadas e protegidas, o que é necessário se o robô for empregado em ambientes corrosivos e empoeirados. Os robôs SCARA geralmente são mais rápidos do que os robôs cartesianos e podem realizar múltiplos movimentos em suas articulações. 0 braço robótico 524, ilustrado na Figura 7, é um exemplo de um braço robótico do tipo SCARA. Também deve ser observado que o sistema 200 não é limitado ao uso de um SCARA, mas mais propriamente pode usar qualquer outro tipo adequado de dispositivo robótico, tal como um robô articulado, que permitirá que o sistema 200 realize suas funções pretendidas. O que se segue é uma descrição do método descrito na Figura 21, na qual se faz referência a um uso especifico de uma das modalidades da invenção, que é o processamento de um ácido nucléico objetivado. Contudo, como descrito acima, e como aqueles versados na técnica podem considerar, a invenção não é limitada a essa modalidade especifica, nem ao processamento de um ácido nucléico objetivado, porém a invenção tem várias modalidades diferentes, e pode em vez disso ser usada para o processamento de ácidos nucléicos objetivados ou não-objetivados e/ou proteínas objetivadas ou não-objetivadas. Com referência à Figura 21, o método para operar o sistema 200, começa com a etapa 102, na qual o usu- ário primeiramente carrega as pontas 528 de pipeta descartáveis, tubos extratores, reagentes líquidos, micro-reservatórios de iniciação e amplificação e vedações de chapa. A seguir, uma prateleira 510 de tubos de amostra vazia é colocada na estação de registro de prateleira de tubos. O operador explora o código da barra 510 de prateleira de tubos através da caneta portátil de leitura de código de barras e então explora cada tubo de amostra a ser testado e coloca o tubo dentro da prateleira 510 de tubo. À medida que cada tubo é colocado na prateleira 510 de tubos, um teclado compacto 554 de membrana, montado abaixo da prateleira 510 de tubos, é ativado, comunicando a posição do tubo ao computador. O operador continua a leitura de cada tubo e coloca o mesmo na prateleira 510 de tubos até que todos os tubos a serem processados sejam carregados. No fim desse processo o computador registrou a identidade da prateleira 510 de tubos e a informação do paciente e a posição de cada tubo carregado na prateleira 510 de tubos. A prateleira 510 de tubos é então colocada na estação 546 de processamento de tubos. Uma leitora de código de barras estacionária localizada abaixo da prateleira 510 de tubos lê a identificação da prateleira 510 de tubos e relata a identificação da prateleira 510 de tubos para o banco de dados de informação do paciente registrada para aquela especifica prateleira 510 de tubos. Essa informação é monitorada até o estágio final do processo quando os resultados do paciente são impressos. A seguir o usuário fecha as janelas de acrílico e inicia a execução através da tela 506 de toque LCD.
Na etapa 104, o braço robótico 524 pega as pontas 528 de pipeta e transfere fluido a partir de cada tubo de amostra para um tubo 548 de extração correspondente. Os tubos de extração são preenchidos com partículas magnéticas e reagentes de lisar e cobertos com um filme de folha que o braço robótico 524 perfura ao distribuir a amostra de fluido para dentro do tubo. O braço robótico 524 mistura a amostra para suspender outra vez os componentes do tubo de extração. Todas as etapas de misturar podem ser conduzidas, porém não necessariamente, sob a influência de um campo de desmagneti-zação para facilitar a dispersão das partículas. O braço robótico 524 descarta as pontas 528 de pipeta e adquire novas pontas 528 de pipeta após cada transferência de amostra. Esse processo continua até que todas as amostras tenham sido transferidas para seus tubos extratores correspondentes. Alternativamente, a amostra pode ser carregada diretamente no dispositivo extrator. Nessa modalidade a amostra está em um recipiente o qual pode ser preenchido com os reagentes necessários e/ou com o material para extração.
Durante a próxima etapa, etapa 106, aquecedores 572 dentro do subsistema extrator 516 aquecem a amostra até uma temperatura adequada que causa a liberação de ácido nu-cléico a partir dos microorganismos contidos na amostra biológica. Os aquecedores 572 são então desativados permitindo que as amostras lisadas esfriem. Alternativamente, em vez de usar calor, ou em combinação com calor, o ácido nucléico pode ser liberado a partir dos microorganismos contidos na amostra biológica mediante meio químico. Meios de extração química são descritos na "Chemical Pre-treatment of Plasma for Nucleic Acid Amplification Assays", US 10/359.180 e "Pretreatment Method for Extraction of Nucleic Acid from Biological Samples and Kits Therefor", US 10/359.179.
Após esfriamento, o braço robótico 524, na etapa 108, pega novas pontas 528 de pipeta, aspira o reagente de ligação, distribui e mistura o reagente de ligação no primeiro grupo de tubos de extração utilizando uma ponta 528 de pipeta diferente para cada amostra. Esse processo liga de modo não especifico o ácido nucléico sobre partículas magnéticas. A seguir, na etapa 110, ímãs 550 dentro do subsistema extrator 516 são automaticamente movidos para posição para agrupar as partículas magnéticas para os lados dos tubos. O braço robótico 524, utilizando as mesmas pontas 528 de pipeta, aspira o líquido de refugo a partir de cada tubo extrator deixando as partículas magnéticas com ácido nucléico total anexado presas no lado do tubo (etapa 111). Os ímãs 550 são então movidos para sua posição original abaixo dos tubos, desse modo liberando as partículas a partir dos lados dos tubos.
Na etapa 112, o braço robótico 524 pega novas pontas 528 de pipeta, aspira o reagente de lavagem, distribui, e então mistura o reagente de lavagem com as partículas magnéticas e o material de ácido nucléico ligado. Na etapa 114 os ímãs 550 são então movidos para a posição para prender as partículas nos lados do tubo e o braço robótico 524, utilizando as mesmas pontas 528 de pipeta, remove o reagente de lavagem de refugo líquido (etapa 115), deixando as partículas lavadas, ligadas de ácido nucléico, presas no lado dos tubos. Os ímãs 550 são então movidos para a posição abaixo dos tubos. Na etapa 116 compensador de eluição é aspirado para dentro das pontas 528 de pipeta. O compensador de eluição é então distribuído para, e misturado com, as partículas magnéticas, dessa forma liberando o ácido nucléico total a partir das partículas magnéticas (etapa 117). Um volume de compensador de eluição o qual é inferior em relação ao volume de amostra de entrada pode ser utilizado para concentrar eficazmente os ácidos nucléicos. Na etapa 118 os ímãs 550 são movidos para cima para a posição travada e o braço robó-tico 524 pipeta a amostra eluída contendo ácido nucléico concentrado para dentro dos reservatórios de iniciação (etapa 119). Detalhes adicionais dos processos de ligação de ácido nucléico não específico são apresentados no Pedido de Patente US 09/858.889, citado acima.
Após um período de incubação em temperatura ambiente de 20 minutos, as chapas 526 aquecedoras de iniciação são ativadas, elevando a temperatura dos reservatórios de iniciação até uma temperatura de ponta de calor adequada, a qual desarranja os oligonucleotídios não especificamente hi-bridizados (etapa 120). Na etapa 121, o braço robótico 524 aspira então o volume apropriado de amostra a partir dos reservatórios de iniciação e distribui o mesmo para dentro dos reservatórios de amplificação/leitura. Após todas as amostras terem sido transferidas a partir da chapa 526 aquecedora de iniciação para a chapa 530 de amplificação, o braço robótico 524 pega a ferramenta 544 de aperto de vedação de chapa, pega uma vedação 504 de chapa e coloca a vedação 504 de chapa sobre a chapa 53 0 de amplificação. A chapa 53 0 de amplificação vedada é transferida para dentro da câmara 502 de leitora de ensaio, a mantém uma série de temperaturas exigidas para amplificação de ácidos nucléicos alvos (etapa 122).
Na etapa 124, a câmara 502 de leitora de ensaio move a chapa 530 de amplificação vedada sobre as cabeças 552 de leitura para detectar produtos de amplificação de ácido nucléico. A câmara 502 de leitora de ensaio determina o resultado de teste, e proporciona os dados através de uma cópia impressa. Os locais dos resultados de teste combinam com o local original dos tubos de amostra. Dois conjuntos de chapas de iniciação e dois conjuntos de chapas de amplifica-ção/leitura são providos para suportar um ou dois testes por amostra. Detalhes adicionais da leitora de ensaio são apresentados na Patente US 6.043.880 que foi citada acima. Métodos alternativos de processamento de amostra incluem extração automatizada de ácido nucléico com o uso de membranas de silica. Neste caso, fluidos de amostra lisadas misturados com reagentes de ligação são pipetados para dentro de um recipiente aberto com uma membrana de silica suspensa no centro. Um vácuo é empregado para puxar a amostra através da membrana, prendendo o ácido nucléico na membrana e permitindo que o fluido de refugo restante seja descartado. Reagentes são então usados para liberar o ácido nucléico a partir da membrana. Problemas com automatização dessa abordagem exigem a montagem e desmontagem de uma câmara de vácuo. Utilizar automação para realizar essa tarefa complexa pode ser problemático especialmente uma vez que todas as partes devem ser herméticas ao ar. Adicionalmente, seções não utilizadas do dispositivo devem ser bloqueadas (normalmente de forma manual com fita) para permitir que um vácuo homogêneo seja obtido na parte ativa do dispositivo.
Captura eficiente de ácidos nucléicos totais (incluindo cópias inferiores de alvos específicos de interesse) é particularmente difícil nas amostras mais viscosas com elevado teor de proteína tal como plasma. Através da otimização do processo de extração, desenvolvemos protocolos utilizando o sistema 200, que permitem a captura eficiente de ácidos nucléicos em amostras viscosas tais como plasma e tampões vaginais comprimidos. Avanços essenciais incluem minimizar pré-revestimento de proteína das partículas mediante introdução das partículas após tratamento de plasma. Isso reduz a competição por locais de ligação potenciais entre proteína e ácidos nucléicos e reduz agregação de partículas devido a interações de proteína-proteína. Minimização de agregação de partículas, por sua vez, facilita a mistura mais eficiente das partículas. A implementação de um campo de desmagnetização durante mistura de aspiração também otimiza a eficiência de mistura através da ação de minimizar a agregação de partículas devido ao magnetismo residual das partículas. A combinação desses avanços permite extração eficiente de ácido nucléico a partir de amostras viscosas, proteináceas sem o auxílio de sais caotrópicos. A presente invenção foi descrita com referência a certas modalidades exemplares da mesma. Contudo, será facilmente evidente àqueles versados na técnica que é possível incorporar a invenção em formas específicas diferentes daquelas das modalidades exemplares descritas acima. Isto pode ser feito sem se afastar do espírito da invenção. As modalidades exemplares são simplesmente ilustrativas e não devem ser, absolutamente, consideradas como restritivas. 0 escopo da invenção é definido pelas reivindicações anexas e seus equivalentes, mais propriamente do que pela descrição precedente .
REIVINDICAÇÕES

Claims (23)

1. Sistema totalmente automatizado para processar um componente alvo de interesse compreendendo um ácido nu-cléico ou uma proteína, contido (a) em pelo menos uma amostra, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: uma estação de separação compreendendo um dispositivo de extração (516), adaptado para receber e extrair o referido componente de interesse a partir da amostra, quando a amostra é colocada em um tubo; uma estação de incubação de amplificação compreendendo um aquecedor (526) e adaptado para receber uma chapa de amplificação (530) compreendendo uma pluralidade de reservatórios ; uma estação de detecção (502), adaptada para detectar a presença do referido componente de interesse extraído pelo referido dispositivo de extração (516), a estação de detecção (502) adaptada para receber a chapa de amplificação (530) a partir da estação de amplificação; e um robô (524), adaptado para transferir automaticamente a referida amostra para dentro do tubo (548) no dispositivo de extração (516) e transferir automaticamente o referido componente de interesse extraído a partir do referido dispositivo de extração (516) para a estação de amplificação e transferir automaticamente a chapa de amplificação (530) a partir da estação de amplificação para a referida estação de detecção (502), em que, o referido robô (524) inclui um braço de robô articulado seletivamente submisso (SCARA), em que o SCARA é ainda adaptado para transferir fluido e remover fluido a partir do dispositivo de extração (516) para auxiliar o dispositivo de extração (516) na extração do componente de interesse.
2. Sistema automatizado de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: o referido componente de interesse inclui um ácido nucléico; o referido dispositivo de extração (516) é adaptado para extrair o referido ácido nucléico a partir da amostra; a referida estação de detecção (502) é adaptada para detectar a presença do referido ácido nucléico extraído ; e o referido SCARA (524) é adaptado para transferir automaticamente o referido ácido nucléico extraído para a referida pluralidade de reservatórios na chapa de amplificação (530) .
3. Sistema automatizado de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: o referido dispositivo de extração (516) é adaptado para realizar captura não-especifica do referido componente de interesse para extrair o referido componente de interesse a partir da amostra.
4. Sistema automatizado de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido componente de interesse é um ácido nucléico.
5. Sistema automatizado de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido componen- te de interesse é uma proteína.
6. Sistema automatizado de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de extração (516) e o dispositivo de detecção (502) são integrados como uma só unidade.
7. Sistema automatizado de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente : uma prateleira de amostra (510), adaptada para receber pelo menos um recipiente contendo a amostra; em que o SCARA (524) transfere automaticamente a amostra a partir do recipiente para o dispositivo de extração (516).
8. Método para processar um componente de interesse alvo compreendendo um ácido nucléico ou uma proteína, contido (a) em uma amostra, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: receber pelo menos um tubo contendo uma amostra em uma prateleira de amostra (510); transferir automaticamente a amostra a partir do tubo para um dispositivo de extração (516) compreendendo um tubo (548) usando um braço de robô articulado seletivamente submisso (SCARA) (524); operar o dispositivo de extração (516) para extrair o referido componente de interesse a partir da amostra enquanto que a amostra é colocada no tubo do dispositivo de extração (548) ; transferir automaticamente o componente de interesse extraído a partir do tubo de extração (548) no dispo- sitivo de extração (516) para um reservatórios de iniciação e a partir dos reservatórios de iniciação para um reservatório amplificação/leitor colocado em uma chapa de amplificação (530), em que a transferência automática inclui operar o SCARA (524) para realizar a referida transferência; escolher automaticamente uma ferramenta de aperto de vedação de chapa (544) e selar a chapa de amplificação (530) usando o SCARA (524); mover a chapa de amplificação (530) para um detector (502), em que a chapa de amplificação (530) é movida usando o SCARA (524); e operar um detector (502) para detectar a presença do referido componente de interesse extraído pelo referido dispositivo de extração.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: o referido componente de interesse inclui um ácido nucléico; e a referida etapa de operação do dispositivo de extração (516) a extrai o referido ácido nucléico a partir da amostra; a referida etapa de operação do dispositivo de detecção (502) detecta a presença do referido ácido nucléico extraído.
10. Método de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: o referido componente de interesse extraído inclui um ácido nucléico; e a referida etapa de operação do dispositivo de de- tecção inclui amplificar o referido ácido nucléico.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que: a referida amplificação inclui aquecer o referido ácido nucléico.
12. Método de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: a referida etapa de operação do dispositivo de extração realiza captura não-especifica do referido componente de interesse para extrair o referido componente de interesse a partir da amostra.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido componente de interesse é um ácido nucléico.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido componente de interesse é uma proteína.
15. Método de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente: transferir automaticamente fluido para o referido extrator para auxiliar o referido extrator na extração do referido componente de interesse.
16. Método de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo de extração e o dispositivo de detecção são integrados como uma só unidade.
17. Método de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente: receber pelo menos um recipiente contendo a amos- tra em uma prateleira de amostra (510); e transferir automaticamente a amostra a partir do recipiente para o dispositivo de extração (516) usando o referido SCARA (524).
18. Método para extrair automaticamente ácido nu-cléico a partir de uma amostra, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: extrair o ácido nucléico a partir da amostra com um extrator (516).
19. Método de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de operar o referido SCARA compreende: mover a amostra a partir de um recipiente para o extrator (516) .
20. Método para extrair automaticamente um ácido nucléico alvo a partir de uma amostra, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: operar um extrator (516) compreendendo um tubo (548) para realizar a captura não-especifica no ácido nucléico alvo para extrair o ácido nucléico a partir da amostra sem separar o ácido nucléico alvo do ácido nucléico não-alvo que pode existir na amostra; operar um amplificador para amplificar o referido ácido nucléico extraído; transferir automaticamente o referido ácido nucléico extraído a partir do extrator (516) para os reservatórios das amostras em uma chapa do amplificador (530); selar automaticamente a chapa do amplificador (530); e transferir automaticamente a chapa do amplificador (530) para um detector (502), onde as etapas que transferem automaticamente e a etapa de selar automaticamente usam um braço de robô articulado seletivamente submisso (SCARA) (524) para realizar as etapas.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente: transferir automaticamente a amostra a partir de um recipiente para o referido extrator (516).
22. Método de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente: transferir automaticamente fluido para o extrator (516) para auxiliar o extrator (516) na extração do ácido nucléico alvo.
23. Processo automatizado para isolar e amplificar uma sequência de ácido nucléico alvo que pode estar presente em uma amostra, o referido processo sendo CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: separar automaticamente a seqüência alvo a partir da amostra de fluido em uma estação de separação mediante realização de ligação não-especifica na seqüência alvo sem a necessidade de separar a seqüência alvo a partir de qualquer seqüência não-alvo que possa existir na amostra; e transportar automaticamente a seqüência alvo separada a partir da estação de separação para uma estação de incubação de amplificação usando um braço de robô articulado seletivamente submisso (SCARA)(524); escolher automaticamente uma ferramenta de aperto de vedação de chapa (544) e selar a chapa de amplificação usando o SCARA; e transportar automaticamente uma chapa de amplificação (530) tendo reservatórios contendo a sequência alvo separada a partir da estação de incubação de amplificação (526) para uma estação de detecção (502) usando o SCARA.
BRPI0310060A 2002-05-17 2003-05-19 sistema automatizado para isolar, amplificar e detectar uma seqüência de ácido nucléico alvo ou uma proteína BRPI0310060B8 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38085902P 2002-05-17 2002-05-17
PCT/US2003/015602 WO2003097808A2 (en) 2002-05-17 2003-05-19 Automated system for isolating, amplyifying and detecting a target nucleic acid sequence

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0310060A BR0310060A (pt) 2005-02-15
BRPI0310060B1 true BRPI0310060B1 (pt) 2017-01-31
BRPI0310060B8 BRPI0310060B8 (pt) 2021-07-27

Family

ID=29550028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0310060A BRPI0310060B8 (pt) 2002-05-17 2003-05-19 sistema automatizado para isolar, amplificar e detectar uma seqüência de ácido nucléico alvo ou uma proteína

Country Status (14)

Country Link
US (4) US20040029260A1 (pt)
EP (1) EP1506413B1 (pt)
JP (1) JP4532264B2 (pt)
KR (1) KR20050008720A (pt)
CN (2) CN103399162B (pt)
AU (1) AU2003233555B2 (pt)
BR (1) BRPI0310060B8 (pt)
CA (1) CA2483694C (pt)
ES (1) ES2594333T3 (pt)
MX (1) MXPA04011083A (pt)
NO (1) NO20045307L (pt)
RU (1) RU2004137103A (pt)
WO (1) WO2003097808A2 (pt)
ZA (1) ZA200409089B (pt)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048734A (en) 1995-09-15 2000-04-11 The Regents Of The University Of Michigan Thermal microvalves in a fluid flow method
ATE363339T1 (de) * 1998-05-01 2007-06-15 Gen Probe Inc Rührvorrichtung für den fluiden inhalt eines behälters
US6692700B2 (en) 2001-02-14 2004-02-17 Handylab, Inc. Heat-reduction methods and systems related to microfluidic devices
US7323140B2 (en) 2001-03-28 2008-01-29 Handylab, Inc. Moving microdroplets in a microfluidic device
US7010391B2 (en) 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
US8895311B1 (en) 2001-03-28 2014-11-25 Handylab, Inc. Methods and systems for control of general purpose microfluidic devices
US7829025B2 (en) 2001-03-28 2010-11-09 Venture Lending & Leasing Iv, Inc. Systems and methods for thermal actuation of microfluidic devices
US6852287B2 (en) 2001-09-12 2005-02-08 Handylab, Inc. Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections
US20040157219A1 (en) * 2003-02-06 2004-08-12 Jianrong Lou Chemical treatment of biological samples for nucleic acid extraction and kits therefor
US7601491B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Becton, Dickinson And Company Pretreatment method for extraction of nucleic acid from biological samples and kits therefor
US7731906B2 (en) * 2003-07-31 2010-06-08 Handylab, Inc. Processing particle-containing samples
AU2005241080B2 (en) * 2004-05-03 2011-08-11 Handylab, Inc. Processing polynucleotide-containing samples
US8852862B2 (en) 2004-05-03 2014-10-07 Handylab, Inc. Method for processing polynucleotide-containing samples
JP4143046B2 (ja) * 2004-06-02 2008-09-03 株式会社東芝 核酸検出基板および該装置を使用する核酸検出方法
WO2006017427A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Becton, Dickinson And Company Use of magnetic material to fractionate samples
JP5053089B2 (ja) * 2004-08-03 2012-10-17 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー 化合物の直接単離および多成分サンプルの分別のための磁性材料の使用
US7932081B2 (en) 2005-03-10 2011-04-26 Gen-Probe Incorporated Signal measuring system for conducting real-time amplification assays
JP4328788B2 (ja) * 2005-10-04 2009-09-09 キヤノン株式会社 核酸試料検査装置
WO2007044917A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Handylab, Inc. Polynucleotide sample preparation device
US8030080B2 (en) 2006-01-18 2011-10-04 Argos Therapeutics, Inc. Systems and methods for processing samples in a closed container, and related devices
JP4548359B2 (ja) * 2006-02-20 2010-09-22 株式会社島津製作所 反応キット処理装置
US8883490B2 (en) 2006-03-24 2014-11-11 Handylab, Inc. Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system
US11806718B2 (en) 2006-03-24 2023-11-07 Handylab, Inc. Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system
JP5415253B2 (ja) 2006-03-24 2014-02-12 ハンディラブ・インコーポレーテッド 微小流体サンプルを処理するための一体化システム及びその使用方法
US7998708B2 (en) * 2006-03-24 2011-08-16 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US10900066B2 (en) 2006-03-24 2021-01-26 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
EP2021807B1 (en) * 2006-04-24 2013-06-12 Protedyne Corporation Robotic system with autonomously operable tools
WO2008061165A2 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge and method of making same
EP2171098B1 (en) * 2007-06-29 2018-03-28 Becton, Dickinson and Company Methods for extraction and purification of components of biological samples
US8287820B2 (en) 2007-07-13 2012-10-16 Handylab, Inc. Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system
US9186677B2 (en) 2007-07-13 2015-11-17 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US9618139B2 (en) 2007-07-13 2017-04-11 Handylab, Inc. Integrated heater and magnetic separator
WO2009012185A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Handylab, Inc. Polynucleotide capture materials, and methods of using same
US8105783B2 (en) 2007-07-13 2012-01-31 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US8133671B2 (en) 2007-07-13 2012-03-13 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US8182763B2 (en) 2007-07-13 2012-05-22 Handylab, Inc. Rack for sample tubes and reagent holders
AU2008308686B2 (en) 2007-10-02 2015-01-22 Labrador Diagnostics Llc Modular point-of-care devices and uses thereof
US20100009351A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Handylab, Inc. Polynucleotide Capture Materials, and Method of Using Same
USD787087S1 (en) 2008-07-14 2017-05-16 Handylab, Inc. Housing
JP5623888B2 (ja) * 2009-12-10 2014-11-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュアーゲーＦ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 分析対象物を分離して検出する方法
EP2363713B1 (en) * 2010-03-04 2015-06-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Hardware architecture of analyzers
CN103551212B (zh) 2010-07-23 2016-01-20 贝克曼考尔特公司 试剂盒
AR085087A1 (es) 2011-01-21 2013-09-11 Theranos Inc Sistemas y metodos para maximizar el uso de muestras
CN106190806B (zh) 2011-04-15 2018-11-06 贝克顿·迪金森公司 扫描实时微流体热循环仪和用于同步的热循环和扫描光学检测的方法
US9664702B2 (en) 2011-09-25 2017-05-30 Theranos, Inc. Fluid handling apparatus and configurations
US20140170735A1 (en) 2011-09-25 2014-06-19 Elizabeth A. Holmes Systems and methods for multi-analysis
US9632102B2 (en) 2011-09-25 2017-04-25 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-purpose analysis
US8475739B2 (en) 2011-09-25 2013-07-02 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid handling
US10012664B2 (en) * 2011-09-25 2018-07-03 Theranos Ip Company, Llc Systems and methods for fluid and component handling
US9810704B2 (en) 2013-02-18 2017-11-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
KR102121853B1 (ko) 2011-09-30 2020-06-12 벡톤 디킨슨 앤드 컴퍼니 일체화된 시약 스트립
USD692162S1 (en) 2011-09-30 2013-10-22 Becton, Dickinson And Company Single piece reagent holder
CN104040238B (zh) 2011-11-04 2017-06-27 汉迪拉布公司 多核苷酸样品制备装置
KR20140091032A (ko) 2011-11-07 2014-07-18 베크만 컬터, 인코포레이티드 검체 수송 시스템의 자기 감쇠
ES2844324T3 (es) 2011-11-07 2021-07-21 Beckman Coulter Inc Brazo robótico
JP6062449B2 (ja) 2011-11-07 2017-01-18 ベックマン コールター， インコーポレイテッド 標本コンテナ検出
BR112014011035A2 (pt) 2011-11-07 2017-06-13 Beckman Coulter, Inc. sistema de aliquotagem e fluxo de trabalho
WO2013070755A2 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Beckman Coulter, Inc. Centrifuge system and workflow
EP2776848B1 (en) 2011-11-07 2019-12-25 Beckman Coulter, Inc. System and method for transporting sample containers
CN107881219B (zh) 2012-02-03 2021-09-10 贝克顿·迪金森公司 用于分子诊断测试分配和测试之间兼容性确定的外部文件
RU2627383C2 (ru) 2012-04-13 2017-08-08 Бектон, Дикинсон Энд Компани Дополнительное исследование проб с применением остаточных материалов от предыдущего теста
AU2013202808B2 (en) 2012-07-31 2014-11-13 Gen-Probe Incorporated System and method for performing multiplex thermal melt analysis
MX2012010986A (es) * 2012-09-24 2014-03-24 Diana Elizabeth Calva Mendez Equipo de pipeteo escalable de (nxm)-canales.
AU2013202805B2 (en) 2013-03-14 2015-07-16 Gen-Probe Incorporated System and method for extending the capabilities of a diagnostic analyzer
US20160319329A1 (en) * 2013-09-12 2016-11-03 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Dynamic assay selection and sample preparation apparatus and methods and machine-readable mediums thereof
WO2015192331A1 (zh) * 2014-06-17 2015-12-23 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 核酸提取装置及其工作方法
EP3174970A1 (en) * 2014-07-30 2017-06-07 F. Hoffmann-La Roche AG Automated system for processing particles
CN108027379B (zh) 2015-06-26 2021-07-23 雅培实验室 用于诊断分析设备的反应容器交换装置
US9988624B2 (en) 2015-12-07 2018-06-05 Zymergen Inc. Microbial strain improvement by a HTP genomic engineering platform
US11208649B2 (en) 2015-12-07 2021-12-28 Zymergen Inc. HTP genomic engineering platform
US11112418B1 (en) * 2016-07-29 2021-09-07 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for multi-analysis
JP6474369B2 (ja) * 2016-08-29 2019-02-27 ファナック株式会社 ワーク搬送システムおよびワーク搬送方法
KR102256775B1 (ko) * 2016-09-29 2021-05-27 (주)바이오니아 생물학적 시료 처리장치
US10427162B2 (en) 2016-12-21 2019-10-01 Quandx Inc. Systems and methods for molecular diagnostics
WO2018144814A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 Infinitesimal Llc Electroporation system with micromanipulator and probe
CN108410729B (zh) * 2017-02-10 2021-10-26 Ｓｃｌ生物科技有限公司 初代细胞萃取设备及其使用方法
US10473591B2 (en) * 2017-05-01 2019-11-12 Wyatt Technology Corporation High throughput method and apparatus for measuring multiple optical properties of a liquid sample
ES2913457T3 (es) * 2017-06-30 2022-06-02 Inscripta Inc Métodos, módulos, instrumentos y sistemas de procesamiento celular automatizados
EP4286055A3 (en) * 2017-07-10 2024-02-28 Gen-Probe Incorporated Analytical systems and methods for nucleic acid amplification using sample assigning parameters
WO2019014306A2 (en) * 2017-07-13 2019-01-17 Argos Therapeutics, Inc. SYSTEMS, APPARATUS, METHODS AND ASSOCIATED DEVICES FOR AUTOMATED PROCESSING
CN111699242A (zh) * 2017-10-11 2020-09-22 上海仁度生物科技有限公司 自动化核酸样品制备、检测和分析系统
CN112020564A (zh) * 2018-03-20 2020-12-01 纽亘技术公司 用于线性样品加工的方法
CN109628441A (zh) * 2018-12-07 2019-04-16 山东森芃生物科技有限公司 一种全自动核酸纯化仪
CN110437970A (zh) * 2019-05-15 2019-11-12 湖北微伞医疗科技有限公司 肠道菌群核酸提取系统
EP4029929A4 (en) * 2019-09-10 2023-12-06 Jiaxing Accunome Biotechnology Co., Ltd. INSTRUMENT AND METHOD FOR EXTRACTING AND DETECTING NUCLEIC ACIDS
CN111426666A (zh) * 2020-02-27 2020-07-17 中国科学院上海技术物理研究所 多种类病毒同时高通量自动检测仪
US11255762B1 (en) * 2020-08-11 2022-02-22 Specialty Diagnostic (SDI) Laboratories, Inc. Method and system for classifying sample data for robotically extracted samples
CN112951230A (zh) * 2021-02-08 2021-06-11 谈斯聪 一种远端及自主实验机器人装置、管理系统及方法
US20220326173A1 (en) * 2021-04-07 2022-10-13 Cibus Biotechnologies, Inc. Methods for manufacturing an electrochemical sensor for effective diagnostic oligonucleotide detection
JP7421806B2 (ja) * 2021-04-13 2024-01-25 株式会社パイプシェルナノセカンズ 実行情報記録方法、実行情報記録装置、プログラム、記録媒体、実行情報送信方法及び実行情報送信装置
CN113624985B (zh) * 2021-08-16 2023-06-30 优爱宝智能机器人(浙江)有限公司 基于多关节或scara机器人的高通量加样处理装置
WO2024043764A1 (ko) * 2022-08-25 2024-02-29 주식회사 씨젠 용기 위치 표시 장치 및 이를 이용한 조립형 진단 시스템

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1198488A (en) * 1966-08-23 1970-07-15 Hans Peter Olof Unger Improvements in or relating to Automated Analysis
US4002909A (en) * 1967-09-28 1977-01-11 Packard Instrument Company, Inc. Data analyzing system having provision for optimizing counting conditions and thus improving statistical counting validity for enabling accurate computation of sample activity levels in liquid scintillation spectrometry
US3627431A (en) * 1969-12-22 1971-12-14 John Victor Komarniski Densitometer
US3722719A (en) * 1970-04-10 1973-03-27 Packard Instrument Co Inc Method of and apparatus for sample vial transferring and changing
US3792276A (en) * 1971-10-12 1974-02-12 Packard Instrument Co Inc Method and apparatus for programming liquid scintillation spectrometers
US3898457A (en) * 1971-10-26 1975-08-05 Packard Instrument Co Inc Methods and apparatus for handling flexible liquid sample containers for scintillation spectrometry
US3773426A (en) * 1972-02-22 1973-11-20 Department Of Health Educ Welf Bacterial growth detector
US3844428A (en) * 1972-04-07 1974-10-29 Packard Instrument Co Inc Tray storage and handling system for scintillation spectrometers and the like
US3899673A (en) * 1972-05-24 1975-08-12 Packard Instrument Co Inc Data processing system employing quench simulation for enabling accurate computation of sample activity levels in liquid scintillation spectrometry
US3857485A (en) * 1972-06-05 1974-12-31 Packard Instrument Co Inc Flexible containers for liquid sample spectrometry and methods and apparatus for forming, filling and handling the same
US3924128A (en) * 1972-06-05 1975-12-02 Packard Instrument Co Inc Apparatus for handling flexible containers for liquid sample spectrometry
CA1024425A (en) * 1972-11-17 1978-01-17 William E. Cunningham Automatic determination of the concentration of bacteria in liquids
US3988240A (en) 1973-04-05 1976-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior Alternating field magnetic separator
US3885879A (en) * 1973-06-25 1975-05-27 Fisher Scientific Co Dual beam spectrophotometer utilizing a spectral wedge and bifurcated fiber optic bundle
US3852599A (en) * 1973-07-09 1974-12-03 Packard Instrument Co Inc Vial transfer mechanism
US3890505A (en) * 1973-07-27 1975-06-17 Packard Instrument Co Inc Scintillation counter; photomultiplier tube alignment
US3883742A (en) * 1973-07-27 1975-05-13 Packard Instrument Co Inc Scintillation counter, segmented shield
US4004150A (en) * 1975-05-01 1977-01-18 Samuel Natelson Analytical multiple component readout system
US4115010A (en) * 1976-02-03 1978-09-19 Merck & Co., Inc. Automated plate reader
FR2368709A1 (fr) * 1976-10-19 1978-05-19 Pasteur Institut Photometre automatique
US4147250A (en) * 1977-03-25 1979-04-03 Packard Instrument Company, Inc. Storage and indexing mechanism for multiple sample containers
US4101174A (en) * 1977-03-25 1978-07-18 Continental Oil Company Slurry control system
FI59934C (fi) * 1978-07-05 1981-11-10 Suovaniemi Finnpipette Foerflyttningsanordning foer analysanlaeggningar
US4240751A (en) * 1978-11-09 1980-12-23 Akzona Incorporated Method and apparatus for specific binding substances
JPS55136958A (en) * 1979-04-14 1980-10-25 Olympus Optical Co Ltd Automatic analyzer
JPS55156840A (en) * 1979-05-25 1980-12-06 Olympus Optical Co Ltd Specimen detector
US4349510A (en) * 1979-07-24 1982-09-14 Seppo Kolehmainen Method and apparatus for measurement of samples by luminescence
EP0030086B2 (en) * 1979-11-13 1990-03-14 TECHNICON INSTRUMENTS CORPORATION (a New York corporation) Test-tube assembly, kit for making it and method of manual immunoassay
JPS56164958A (en) 1980-05-23 1981-12-18 Aloka Co Ltd Automatic dispenser
US4340390A (en) * 1980-06-16 1982-07-20 Eastman Kodak Company Method and apparatus for metering biological fluids
US4358203A (en) * 1980-12-10 1982-11-09 Becton Dickinson And Company Apparatus for analyzing and evaluating tests in a plurality of wells
JPS57132038A (en) * 1981-02-10 1982-08-16 Olympus Optical Co Ltd Photometric device
JPS57182651A (en) * 1981-05-07 1982-11-10 Olympus Optical Co Ltd Detection apparatus of particle agglomeration pattern
US4498782A (en) * 1981-05-29 1985-02-12 Science Research Center, Inc. Assembly for determining light transmissiveness of a fluid
FI63596C (fi) * 1981-10-16 1983-07-11 Orion Yhtymae Oy Mikrobdiagnostiskt foerfarande som grundar sig pao skiktshybridisering av nukleinsyror och vid foerfarandet anvaenda kombinationer av reagenser
US4431307A (en) * 1981-11-19 1984-02-14 Labsystems Oy Set of cuvettes
GB2112779B (en) * 1981-12-11 1986-10-15 Welsh Nat School Med Aryl acridinium esters as luminescent labelling materials
JPS58105065A (ja) * 1981-12-17 1983-06-22 Olympus Optical Co Ltd 免疫学的凝集反応に基く分析装置
US4483825A (en) * 1982-07-09 1984-11-20 Fatches Keith R Pipette and filter combination
US4472352A (en) * 1982-09-24 1984-09-18 Biosys S.A. Device for biochemical quantitative analysis of successive samples
US4557726A (en) * 1982-12-27 1985-12-10 Consolidated Controls Corporation Precision medication dispensing system and method
US5500188A (en) * 1984-03-01 1996-03-19 Molecular Devices Corporation Device for photoresponsive detection and discrimination
US4968148A (en) * 1984-03-01 1990-11-06 Molecular Devices Corporation Single source multi-site photometric measurement system
US5112134A (en) * 1984-03-01 1992-05-12 Molecular Devices Corporation Single source multi-site photometric measurement system
JPS60206028A (ja) 1984-03-30 1985-10-17 Hitachi Ltd プラズマ制御装置
US4794085A (en) * 1984-07-19 1988-12-27 Eastman Kodak Company Apparatus and method for detecting liquid penetration by a container used for aspirating and dispensing the liquid
IT1177253B (it) * 1984-11-19 1987-08-26 Instrumentation Lab Spa Fotometro analitico, in particolare multicanale applicato ad un sistema centrifugo atto alla determinazione praticamente simultanea della presenza di differenti sostanze in un certo numero di campioni
JPH0823558B2 (ja) * 1984-11-27 1996-03-06 オ−ジエニクス リミテツド 検定装置
US4772453A (en) * 1985-03-01 1988-09-20 Lisenbee Wayne F Luminiscence measurement arrangement
US5333675C1 (en) 1986-02-25 2001-05-01 Perkin Elmer Corp Apparatus and method for performing automated amplification of nucleic acid sequences and assays using heating and cooling steps
US5656493A (en) 1985-03-28 1997-08-12 The Perkin-Elmer Corporation System for automated performance of the polymerase chain reaction
US4683202A (en) * 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) * 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US5146093A (en) * 1985-04-08 1992-09-08 Packard Instrument Company, Inc. Liquid scintillation measurement system with active guard shield
US4651006A (en) * 1985-04-08 1987-03-17 Packard Instrument Company, Inc. Reduced background scintillation counting
DE3513086A1 (de) * 1985-04-12 1986-10-16 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Vorrichtung fuer eine brennkraftmaschine zur beeinflussung von betriebsparametern
JPS61241639A (ja) * 1985-04-19 1986-10-27 Hitachi Ltd 反応試料分析装置
US4751177A (en) * 1985-06-13 1988-06-14 Amgen Methods and kits for performing nucleic acid hybridization assays
JPS6264912A (ja) 1985-09-17 1987-03-24 Minoru Atake 分注方式
US4737464A (en) * 1985-09-26 1988-04-12 Molecular Devices Corporation Solid-state optical assay imaging apparatus
US4730921A (en) * 1985-10-31 1988-03-15 Genetic Systems, Inc. Photodensitometer for minimizing the refractive effects of a fluid sample
US4672200A (en) * 1985-11-05 1987-06-09 Emhart Industries, Inc. Optical inspection of transparent layers
US4800159A (en) * 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US4778451A (en) * 1986-03-04 1988-10-18 Kamen Dean L Flow control system using boyle's law
GB8607975D0 (en) * 1986-04-01 1986-05-08 Fisons Plc Devices
SE8601528D0 (sv) * 1986-04-07 1986-04-07 Leo Ab Mixing apparatus and method
US4864856A (en) * 1986-07-14 1989-09-12 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liquid level detecting device
JPS6329251A (ja) * 1986-07-23 1988-02-06 Takeda Chem Ind Ltd 酵素反応の自動分析方法および装置
JPS6329253A (ja) * 1986-07-23 1988-02-06 Takeda Chem Ind Ltd 自動希釈反応装置
ATE88762T1 (de) 1986-08-11 1993-05-15 Siska Diagnostics Inc Methoden und zusammensetzungen fuer tests mit nukleinsaeuresonden.
JPS6375565A (ja) * 1986-09-18 1988-04-05 Toshiba Corp サンプリングモニタ
US5750338A (en) * 1986-10-23 1998-05-12 Amoco Corporation Target and background capture methods with amplification for affinity assays
US5714380A (en) * 1986-10-23 1998-02-03 Amoco Corporation Closed vessel for isolating target molecules and for performing amplification
ZA877772B (en) 1986-10-23 1988-04-20 Amoco Corporation Target and background capture methods and apparatus for affinity assays
DE3720733A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-13 Lufthansa Service Gmbh Verfahren zur mikrobiologischen untersuchung von proben
CA1321940C (en) * 1987-05-02 1993-09-07 Teruaki Itoh Apparatus for distributing sample liquid
US4800750A (en) * 1987-06-10 1989-01-31 Goran Enhorning Device for accurately displacing fluid
IL86724A (en) 1987-06-19 1995-01-24 Siska Diagnostics Inc Methods and kits for amplification and testing of nucleic acid sequences
WO1988010313A1 (en) 1987-06-26 1988-12-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Affinity removal of contaminating sequences from recombinant cloned na using capture beads
WO1989001050A1 (en) 1987-07-31 1989-02-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective amplification of target polynucleotide sequences
JPS6438636A (en) * 1987-08-05 1989-02-08 Ajinomoto Kk Fluorescent analyzer
JPH01145552A (ja) * 1987-12-02 1989-06-07 Olympus Optical Co Ltd 自動分析装置
US4895650A (en) 1988-02-25 1990-01-23 Gen-Probe Incorporated Magnetic separation rack for diagnostic assays
US4950613A (en) * 1988-02-26 1990-08-21 Gen-Probe Incorporated Proteted chemiluminescent labels
US4929828A (en) * 1988-02-29 1990-05-29 Emhart Industries, Inc. Inspecting glass containers for line-over finish defects with bifurcated fiber optic bundle
US4846003A (en) * 1988-06-08 1989-07-11 Beckman Instruments, Inc. Acoustic impedance system for pipette tip detection
US4892409A (en) * 1988-07-14 1990-01-09 Smith Harry F Photometric apparatus for multiwell plates having a positionable lens assembly
US5075077A (en) * 1988-08-02 1991-12-24 Abbott Laboratories Test card for performing assays
US5281540A (en) * 1988-08-02 1994-01-25 Abbott Laboratories Test array for performing assays
US5320808A (en) * 1988-08-02 1994-06-14 Abbott Laboratories Reaction cartridge and carousel for biological sample analyzer
JP2656564B2 (ja) * 1988-08-26 1997-09-24 株式会社日立製作所 免疫分析方法
US5325295A (en) * 1989-05-04 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Adaptation of microtiter plate technology to measurement of platelet aggregation
CA2020958C (en) * 1989-07-11 2005-01-11 Daniel L. Kacian Nucleic acid sequence amplification methods
US5281394A (en) * 1989-07-21 1994-01-25 Icn Biomedicals, Inc. Data collection and sample handling apparatus
US5192692A (en) * 1989-07-25 1993-03-09 Olympus Optical Co., Ltd. Method of judging particle agglutination pattern
US5124041A (en) * 1989-07-28 1992-06-23 Applied Biosystems, Inc. Biomolecule sample immobilization
EP0416148A1 (de) * 1989-09-07 1991-03-13 RSM ANALYTISCHE INSTRUMENTE GmbH Einrichtung zum gleichzeitigen Messen von Mehrfachproben-Partikel-oder Quanten-Strahlungen
US5198670A (en) * 1989-09-29 1993-03-30 Packard Instrument Company Scintillation counting system for in-situ measurement of radioactive samples in a multiple-well plate
GB8927744D0 (en) 1989-12-07 1990-02-07 Diatec A S Process and apparatus
US5427930A (en) 1990-01-26 1995-06-27 Abbott Laboratories Amplification of target nucleic acids using gap filling ligase chain reaction
US5195282A (en) * 1990-01-29 1993-03-23 Campbell E Logan Low cost-modular element housing
GB9003253D0 (en) 1990-02-13 1990-04-11 Amersham Int Plc Precipitating polymers
US5073029A (en) * 1990-02-16 1991-12-17 Eqm Research, Inc. Multisource device for photometric analysis and associated chromogens
US5139745A (en) * 1990-03-30 1992-08-18 Block Medical, Inc. Luminometer
WO1991016675A1 (en) * 1990-04-06 1991-10-31 Applied Biosystems, Inc. Automated molecular biology laboratory
US5169601A (en) * 1990-04-27 1992-12-08 Suzuki Motor Corporation Immunological agglutination detecting apparatus with separately controlled supplementary light sources
US5252296A (en) * 1990-05-15 1993-10-12 Chiron Corporation Method and apparatus for biopolymer synthesis
JPH0678978B2 (ja) * 1990-05-25 1994-10-05 スズキ株式会社 凝集パターン検出装置
US5114858A (en) * 1990-06-26 1992-05-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cellular component extraction process in a disposable filtration vessel
JPH0477669A (ja) * 1990-07-20 1992-03-11 Nittec Co Ltd 自動分析装置
FI86340C (fi) * 1990-10-31 1992-08-10 Labsystems Oy Foerfarande foer ledning av ljus.
CA2095152C (en) 1990-11-09 2003-02-18 Charles W. Brentz Sample pipetting method
US5463895A (en) 1990-11-09 1995-11-07 Abbott Laboratories Sample pipetting method
US5133392A (en) * 1991-04-10 1992-07-28 Eastman Kodak Company Liquid injection using container bottom sensing
US5240856A (en) 1991-10-23 1993-08-31 Cellpro Incorporated Apparatus for cell separation
SE469198B (sv) 1991-10-29 1993-05-24 Perstorp Analytical Ab Luminometeranordning
US5304492A (en) * 1991-11-26 1994-04-19 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Spectrophotometer for chemical analyses of fluids
JPH05157684A (ja) * 1991-12-02 1993-06-25 Seikagaku Kogyo Co Ltd 吸光光度計
US5304130A (en) * 1992-02-26 1994-04-19 Baxter International Inc. Container for the controlled administration of a beneficial agent
JP2725940B2 (ja) * 1992-03-03 1998-03-11 アロカ株式会社 分注装置
US5376313A (en) * 1992-03-27 1994-12-27 Abbott Laboratories Injection molding a plastic assay cuvette having low birefringence
CA2135073C (en) 1992-05-06 2002-11-19 Daniel L. Kacian Nucleic acid sequence amplification method, composition and kit
US5319436A (en) 1992-05-28 1994-06-07 Packard Instrument Company, Inc. Microplate farming wells with transparent bottom walls for assays using light measurements
AU4387193A (en) 1992-05-29 1993-12-30 Abbott Laboratories Ligase chain reaction starting with rna sequences
US5314825A (en) * 1992-07-16 1994-05-24 Schiapparelli Biosystems, Inc. Chemical analyzer
US5270210A (en) * 1992-07-16 1993-12-14 Schiapparelli Biosystems, Inc. Capacitive sensing system and wash/alignment station for a chemical analyzer
AU668951B2 (en) 1992-07-17 1996-05-23 Becton Dickinson & Company Method and apparatus for detecting bacterial growth by spectrophotometric sampling of a fiber-optic array
US5714127A (en) * 1992-10-08 1998-02-03 Warner-Lambert Company System for multiple simultaneous synthesis
WO1994008759A1 (en) * 1992-10-16 1994-04-28 Thomas Jefferson University Method and apparatus for robotically performing sanger dideoxynucleotide dna sequencing reactions
US5508200A (en) * 1992-10-19 1996-04-16 Tiffany; Thomas Method and apparatus for conducting multiple chemical assays
US5298753A (en) * 1992-11-12 1994-03-29 Wallac Oy Arrangement for counting liquid scintillation samples on bottom-window multi-well sample plates
US5538849A (en) * 1992-12-29 1996-07-23 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Apparatus for automated assay of DNA probe and method for assaying nucleic acid in sample
AU687363B2 (en) 1993-03-19 1998-02-26 Ciba Corning Diagnostics Corp. Luminometer
US5342581A (en) * 1993-04-19 1994-08-30 Sanadi Ashok R Apparatus for preventing cross-contamination of multi-well test plates
US5407638A (en) * 1993-04-28 1995-04-18 Shell Oil Company Detector-cell adapted for continuous-flow absorption detection
US5483347A (en) * 1993-05-19 1996-01-09 Hughes Aircraft Company Non-contact measurement apparatus using bifurcated optical fiber bundle with intermixed fibers
US5468453A (en) 1993-06-14 1995-11-21 Cirrus Diagnostics, Inc. Low carryover pipette probe
JP3318629B2 (ja) * 1993-06-18 2002-08-26 ソニー株式会社 液体の吸引／排出装置及び方法
CA2129787A1 (en) 1993-08-27 1995-02-28 Russell G. Higuchi Monitoring multiple amplification reactions simultaneously and analyzing same
US5540081A (en) 1993-08-31 1996-07-30 Abbott Laboratories Pipetting apparatus with clot detection
EP1245286B1 (en) * 1993-10-22 2009-11-25 Abbott Laboratories Reaction tube and method of use to minimize contamination
US5451373A (en) * 1994-02-16 1995-09-19 Akzo N.V. Obstruction detector for a fluid flow line of a medical laboratory instrument
JP3351615B2 (ja) * 1994-03-17 2002-12-03 ソニー株式会社 液の境界検出方法と液分離方法
US5547861A (en) * 1994-04-18 1996-08-20 Becton, Dickinson And Company Detection of nucleic acid amplification
JP2909216B2 (ja) 1994-04-29 1999-06-23 パーキン‐エルマー コーポレイション 核酸増幅生成物のリアルタイム検出装置
US5496523A (en) * 1994-05-06 1996-03-05 Sorenson Bioscience Filtered micropipette tip for high/low volume pipettors
US5503036A (en) * 1994-05-09 1996-04-02 Ciba Corning Diagnostics Corp. Obstruction detection circuit for sample probe
ATE190727T1 (de) 1994-05-11 2000-04-15 Genera Tech Ltd Verfahren zum einfangen von einem ligand aus einer flüssigkeit und vorrichtung zur dessen ausführung
US5686271A (en) 1994-06-09 1997-11-11 Gamera Bioscience Corporation Apparatus for performing magnetic cycle reaction
US5567326A (en) 1994-09-19 1996-10-22 Promega Corporation Multisample magnetic separation device
US5490971A (en) * 1994-10-25 1996-02-13 Sippican, Inc. Chemical detector
US5814275A (en) 1995-02-15 1998-09-29 Akzo Nobel N.V. Obstruction detector for a fluid flow line of a medical laboratory instrument
JP3962789B2 (ja) * 1995-02-21 2007-08-22 ダブリュー． シディキー，イクバール 磁性粒子を利用した混合／分離装置及びその方法
EP0763739B1 (en) * 1995-03-20 2005-06-01 Precision System Science Co., Ltd. Method and apparatus for liquid treatment utilizing dispenser
US5578270A (en) * 1995-03-24 1996-11-26 Becton Dickinson And Company System for nucleic acid based diagnostic assay
US5604130A (en) * 1995-05-31 1997-02-18 Chiron Corporation Releasable multiwell plate cover
US5518923A (en) * 1995-06-06 1996-05-21 Becton Dickinson And Company Compact blood culture apparatus
US5918291A (en) * 1995-06-07 1999-06-29 Inacu; Fulga Method for liquid aspiration from a sealed container
US5537880A (en) * 1995-06-07 1996-07-23 Abbott Laboratories Automatic pipetting apparatus with leak detection and method of detecting a leak
US5750881A (en) 1995-07-13 1998-05-12 Chiron Diagnostics Corporation Method and apparatus for aspirating and dispensing sample fluids
US6158269A (en) 1995-07-13 2000-12-12 Bayer Corporation Method and apparatus for aspirating and dispensing sample fluids
US5550025A (en) 1995-07-19 1996-08-27 Becton, Dickinson And Company Detection of hydrophobic amplification products by extraction into an organic phase
KR19990067304A (ko) 1995-11-03 1999-08-16 윌리암 제이. 버크 검정을 수행하기 위한 검정 시스템 및 방법
US5915282A (en) * 1995-12-14 1999-06-22 Abbott Laboratories Fluid handler and method of handling a fluid
US5965828A (en) 1995-12-14 1999-10-12 Abbott Laboratories Fluid handler and method of handling a fluid
US5723795A (en) * 1995-12-14 1998-03-03 Abbott Laboratories Fluid handler and method of handling a fluid
AU1811197A (en) * 1996-02-25 1997-09-10 Precision System Science Co., Ltd. Method for treating biopolymers, microorganisms or materials by using more than one type of magnetic particles
CA2173315C (en) 1996-04-02 2000-01-04 W. John Mcdonald Method and apparatus for magnetic treatment of liquids
US6083762A (en) 1996-05-31 2000-07-04 Packard Instruments Company Microvolume liquid handling system
EP0810438B1 (en) 1996-05-31 2004-02-04 Packard Instrument Company, Inc. Microvolume liquid handling system
US6008055A (en) 1998-06-30 1999-12-28 Transgenomic, Inc. Modular component fiber optic fluorescence detector system, and method of use
US5882903A (en) * 1996-11-01 1999-03-16 Sarnoff Corporation Assay system and method for conducting assays
US5851491A (en) 1997-06-13 1998-12-22 Labcon, North America Pipette tip and filter for accurate sampling and prevention of contamination
US6043880A (en) * 1997-09-15 2000-03-28 Becton Dickinson And Company Automated optical reader for nucleic acid assays
US5853665A (en) 1997-09-16 1998-12-29 Coulter International Corp. Apparatus and method for monitoring vent line vacuum
EP1712921A2 (en) 1997-09-29 2006-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Apparatus for separating magnetic particles
AR017411A1 (es) 1997-11-19 2001-09-05 Grifols Sa Aparato para la realizacion automatica de pruebas de laboratorio
US6060320A (en) * 1997-12-05 2000-05-09 Bayer Corporation Method of verifying aspirated volume in automatic diagnostic system
US6121049A (en) 1997-12-05 2000-09-19 Bayer Corporation Method of verifying aspirated volume in automatic diagnostic system
ATE363339T1 (de) 1998-05-01 2007-06-15 Gen Probe Inc Rührvorrichtung für den fluiden inhalt eines behälters
EP1080177B1 (de) * 1998-05-29 2002-10-02 Deutsches Ressourcenzentrum für Genomforschung GmbH Neues verfahren zum transfer von biologischem material
US6022747A (en) * 1998-07-10 2000-02-08 Bayer Corporation Blood clot detector
ATE303598T1 (de) * 1998-07-31 2005-09-15 Tecan Trading Ag Magnetseparator
US6413780B1 (en) * 1998-10-14 2002-07-02 Abbott Laboratories Structure and method for performing a determination of an item of interest in a sample
US5973138A (en) 1998-10-30 1999-10-26 Becton Dickinson And Company Method for purification and manipulation of nucleic acids using paramagnetic particles
US6216049B1 (en) * 1998-11-20 2001-04-10 Becton, Dickinson And Company Computerized method and apparatus for analyzing nucleic acid assay readings
KR20010101573A (ko) * 1999-01-19 2001-11-14 소마로직, 인크. 핵산 리간드의 자동 발생을 위한 방법 및 장치
US6296702B1 (en) * 1999-03-15 2001-10-02 Pe Corporation (Ny) Apparatus and method for spotting a substrate
US6245297B1 (en) * 1999-04-16 2001-06-12 Pe Corporation (Ny) Apparatus and method for transferring small volumes of substances
CA2373741C (en) * 1999-05-27 2006-02-07 Pe Corporation (Ny) Apparatus and method for the precise location of reaction plates
WO2001010554A2 (de) * 1999-08-09 2001-02-15 Bilatec Ag Labor-roboter und verfahren und reagenzienkit zur isolierung von nukleinsäuren
WO2001031317A1 (en) * 1999-10-26 2001-05-03 Genometrix Genomics Incorporated Method and apparatus for selectively retrieving biological samples for processing
JP4071907B2 (ja) * 1999-11-29 2008-04-02 オリンパス株式会社 自動核酸検査装置
JP2001169771A (ja) * 1999-12-15 2001-06-26 Olympus Optical Co Ltd 自動分注装置
US6936414B2 (en) * 1999-12-22 2005-08-30 Abbott Laboratories Nucleic acid isolation method and kit
US6672458B2 (en) * 2000-05-19 2004-01-06 Becton, Dickinson And Company System and method for manipulating magnetically responsive particles fluid samples to collect DNA or RNA from a sample
ATE419919T1 (de) * 2000-05-19 2009-01-15 Becton Dickinson Co System und verfahren zur behandlung von magnetpartikeln in test-flüssigkeiten zum sammeln von dna und rna
KR100391200B1 (ko) 2000-08-02 2003-07-12 기아자동차주식회사 가공물 디버링 장치
JP2002098704A (ja) * 2000-09-25 2002-04-05 Olympus Optical Co Ltd 細菌類の自動分析装置
GB2384309B8 (en) * 2000-10-13 2016-03-02 Irm Llc High throughput processing system and method of using
US20040149015A1 (en) 2002-02-13 2004-08-05 Hansen Timothy R. System and method for verifying the integrity of the condition and operation of a pipetter device for manipulating fluid samples
US20040157219A1 (en) 2003-02-06 2004-08-12 Jianrong Lou Chemical treatment of biological samples for nucleic acid extraction and kits therefor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003233555A1 (en) 2003-12-02
JP4532264B2 (ja) 2010-08-25
US20110200991A1 (en) 2011-08-18
JP2005525816A (ja) 2005-09-02
EP1506413B1 (en) 2016-07-06
BRPI0310060B8 (pt) 2021-07-27
CN103399162A (zh) 2013-11-20
NO20045307L (no) 2004-12-03
CN103399162B (zh) 2016-04-27
MXPA04011083A (es) 2005-02-14
EP1506413A2 (en) 2005-02-16
US20120282603A1 (en) 2012-11-08
US20090155808A1 (en) 2009-06-18
KR20050008720A (ko) 2005-01-21
BR0310060A (pt) 2005-02-15
CA2483694A1 (en) 2003-11-27
RU2004137103A (ru) 2005-11-20
ZA200409089B (en) 2005-02-08
US20040029260A1 (en) 2004-02-12
EP1506413A4 (en) 2005-08-17
WO2003097808A3 (en) 2004-07-15
WO2003097808A9 (en) 2004-02-19
ES2594333T3 (es) 2016-12-19
AU2003233555B2 (en) 2009-11-26
US9696328B2 (en) 2017-07-04
CN1653338A (zh) 2005-08-10
CA2483694C (en) 2016-04-19
WO2003097808A2 (en) 2003-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0310060B1 (pt) sistema automatizado para isolar, amplificar e detectar uma seqüência de ácido nucléico alvo ou uma proteína
JP5908613B2 (ja) 生体試料の自動分析装置及び方法
JP5038004B2 (ja) 分析装置
TWI571241B (zh) 檢體檢查裝置及檢體檢查方法
CA2988128C (en) A component of a device, a device, and a method for purifying and testing biomolecules from biological samples
EP1102994B1 (en) Automated immunoassay apparatus with flexible pick-up arm
JP2005523692A (ja) 生物学的検定において磁性粒子を処理するための構造体および方法
CA3045249A1 (en) Biologic sample preparation system and related method
US20220258168A1 (en) Diagnostic cartridge for microfluidics and on-site molecular diagnosis system including same
CN116396850A (zh) 一种全自动核酸样品处理系统
JP2016223919A (ja) クロマトグラフィー処理用チップ、クロマトグラフィー処理装置およびクロマトグラフィー処理方法
JP5848233B2 (ja) 核酸試験のための改善された方法
JP2023074493A (ja) 生物学的サンプルを処理するための自動分析システム
CN212340790U (zh) 一种用于生物大分子分离和检测的自动化装置
TWI767250B (zh) 自動化核酸檢測系統與自動化核酸分配系統
AU2022297174A1 (en) Automated analysis system using individually operated biological devices, analysis method and storage medium

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO POR NAO SE ENQUADRAR NO ART. 229-C DA LPI.

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]
B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/05/2003, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE.