CN104040238B - 多核苷酸样品制备装置 - Google Patents

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Abstract

本文公开了配置用于从样品扩增和检测多个靶标的装置，以及使用所述装置的方法。本文公开的装置包括具有第一级(扩增)和第二级(检测)的微流体盒。该盒的两级设计能够对样品即来自单个核酸扩增反应内的多个靶标进行测试。本文还公开了从样品扩增和检测多种靶核酸的方法。

Description

多核苷酸样品制备装置
关于联邦资助R&D的说明
产生本发明的研究至少部分得到来自国家卫生研究院的基金的支持。因此，政府可以具有本发明中的一定权利。
技术领域
一般而言，本文公开的设备和方法涉及基于核酸的测定法诸如聚合酶链式反应(PCR)在微流体盒中的高通量自动执行。
背景技术
医疗诊断工业是当今医疗保健基础建设的关键要素。然而目前，体外诊断分析，哪怕是常规的，都已经成为了患者保健的瓶颈。对此存在数种原因。首先，许多诊断性分析仅可以利用高度专业化设备来完成，而此高度专业化设备不仅是昂贵的并且仅可由受训练的临床医生操作。此类设备仅见于少数场所中——在任何指定的城区中经常就一台。这需要医院向这些场所发送样品进行分析，由此导致运输费用和运输延迟，并且可能甚至样品丢失或不当处理。其次，所讨论的设备典型地不是“按需”可用的，而是分批运转的，由此延误许多样品的处理时间，因为它们必须等待机器达到容量才可以运转。
理解到对生物样品的诊断测定法可能分成数个关键步骤，经常期望自动进行一个或多个步骤。例如，生物样品，诸如从患者获得的那些，可以在核酸扩增测定中使用，以便扩增靶核酸(例如，DNA、RNA等)。一旦被扩增，可以检测反应器中靶核酸，或靶核酸的扩增产物(例如，靶扩增子)的存在，其中靶核酸和/或靶扩增子的存在用来鉴定和/或量化靶标(例如，靶微生物等)的存在。核酸扩增测定法经常涉及多个步骤，其可以包括核酸提取、核酸扩增和检测。自动进行这些过程的某些步骤是期望的。
对用于对多个生物样品平行地执行诊断测定法的改进方法和装置存在需求。本文所述的实施方式解决了这种需求并且可以有利地在高通量和多重扩增和检测中使用。
发明内容
本文公开的某些实施方式考虑了具有多个样品泳道的微流体盒，每个泳道包括微流体网络，所述微流体网络具有彼此流体连通的入口；扩增室；所述扩增室上游的第一扩增阀门和所述扩增室下游的第二扩增阀门；所述扩增室上游的第一扩增闸门和所述扩增室下游的第二扩增闸门；第一通道，所述第一通道从所述入口，经由所述第一扩增阀门和第一扩增闸门，通向所述扩增室；多个检测室；所述多个检测室上游的第一检测阀门和所述多个检测室下游的第二检测阀门；和第二通道，所述第二通道从所述扩增室，经由所述第二扩增闸门和第一检测阀门，通向所述多个检测室。
某些实施方式可以进一步在每个微流体网络中包括第三通道，所述第三通道从所述扩增室，经由所述第二扩增阀门，通向第一出口。某些实施方式可以进一步在每个微流体网络中包括第四通道，所述第四通道从所述多个检测室，经由所述第二检测阀门，通向第二出口。
多个样品泳道中的每一个可以被配置成独立于其他泳道扩增一种或多种多核苷酸，并且扩增可通过在扩增室中实时扩增来进行。每一个入口可以被配置成从移液管吸头接收一定量的样品，并且每个样品的量可以为0.01-50μl，例如1-20μl，诸如0.1μl、0.2μl、0.3μl、0.4μl、0.5μl、0.6μl、0.7μl、0.8μl、0.9μl、1μl、2μl、3μl、4μl、5μl、6μl、7μl、8μl、9μl、10μl、11μl、12μl、13μl、14μl、15μl、16μl、17μl、18μl、19μl、20μl或更多，或其间的任意量。各个多个样品泳道的入口可以彼此间隔开以容许从多移液管头分配器同时上样。扩增阀门可以包含温度响应物质，所述温度响应物质在加热时熔化以密封与扩增室连通的通道。检测阀门可以包含温度响应物质，所述温度响应物质在加热时熔化以密封与多个检测室连通的通道。扩增闸门可以包含温度响应物质，所述温度响应物质在加热时熔化以打开与扩增室连通的通道。检测闸门可以包含温度响应物质，所述温度响应物质在加热时熔化以打开与多个检测室连通的通道。扩增室可以具有1-25，例如5-10μl的体积。多个检测室可以各自具有小于相应扩增室体积的体积，例如，大约1μl-5μl。在一些实施方式中，微流体盒可以具有12个样品泳道。在一些实施方式中，微流体盒可以包括布置在检测室上方的一个或多个检测窗。
本文公开的某些实施方式考虑了由微流体盒构成的诊断设备，并且其进一步包括与扩增室热耦联的多个可分开控制的扩增热源。所述设备可以进一步包括与检测室热耦联的多个检测热源，其中各个扩增阀门和各个检测阀门包括与其热耦联的可分开控制的阀门热源，并且各个扩增闸门包括与其热耦联的可分开控制的闸门热源。
该设备可以进一步包括多移液管头分配器，其中分配器可以配置成将多个样品同时引入多个样品泳道中。分配器可以配置成向微流体盒施加物理压力以便使该盒和加热器彼此热连通。分配器可以配置成将流体压力引入多个样品泳道中，以便移动多个样品。
在一些实施方式中，用于各个检测室的检测热源可以是可单独和分开控制的。在其他实施方式中，其中检测热源也可以是成对地、三个一组地、四个一组地、五个一组地、六个一组地、七个一组地、八个一组地、九个一组地、十个一组地、十一个一组地、十二个一组地等可分开控制的。在一些实施方式中，检测热源本身也可以作为与一个(或多个)样品泳道的检测室相连的一组热源是可分开控制的。
该设备可以进一步包括具有多个检测器对的检测器头，其中每个检测器对由LED和光电二极管组成，并且每个检测器对可以配置成检测在检测室中经扩增的样品的一种或多种分析物，例如靶核酸的存在。检测器头的两个检测器对可以共线地对准并且被配置成检测与一个样品泳道相连的多个(例如，六个)检测室的两个检测室中一种或多种分析物的存在。
本公开的某些实施方式包括扩增样品中的靶核酸的方法，包括提供微流体网络，将样品引入微流体网络中，所述网络包括扩增室和在扩增室下游的多个检测室；通过关闭微流体网络中的在扩增室上游和下游的扩增阀门来隔离扩增室中的样品；使扩增室在扩增条件下热循环以产生经扩增的样品，其中当样品包含靶核酸时，经扩增的样品包含靶扩增子；打开扩增室上游的扩增闸门；以及将经扩增的样品向下游移动至多个检测室。
在某些实施方式中，通过关闭扩增阀门来隔离扩增室中的样品可以包括加热温度响应物质以密封与扩增室连通的一个或多个通道，并且打开扩增室上游的扩增闸门可以包括加热温度响应物质从而将所述物质从与扩增室连通的上游通道移除。使经扩增的样品向下游移动可以包括向所述网络施加流体压力，并且向所述网络施加流体压力可以包括将流体从移液管吸头排放至所述网络的入口。从移液管吸头排放的流体可以是气体。
扩增靶核酸的方法还可以包括通过关闭多个检测室上游和下游的检测阀门来隔离多个检测室中的样品，并且使多个检测室中的一个或多个中的经扩增的样品与检测探针接触，其中所述检测探针对靶扩增子是特异性的。该方法还可以包括检测在至少一个检测室中样品中靶扩增子的存在，其可以通过使经扩增的样品与检测探针接触来进行，其中检测探针对靶扩增子是特异性的。检测探针可以包括荧光部分，并且检测经扩增的样品中靶扩增子的存在可以包括从光源发射光以活化检测探针，并且用光电二极管测量检测探针的荧光。
在本公开的某些实施方式中，该方法还可以包括向微流体网络施加物理压力以便将所述网络和一个或多个热源布置成热连通。施加物理压力可以包括由移液管头分配器对微流体网络施加力。扩增样品中的靶核酸的方法可以对多个网络同时进行，所述多个网络包括微流体盒。
该方法可以进一步包括扩增样品中的第二靶核酸，其中当样品包含第二靶核酸时经扩增的样品包含第二靶扩增子。该方法可以进一步包括检测在至少一个检测室中靶扩增子、第二靶扩增子或两者的存在。检测第二靶扩增子的存在可以包括使经扩增的样品与第二检测探针接触，其中第二检测探针对第二靶扩增子是特异性的。第二检测探针可以是第二荧光部分，并且检测经扩增的样品中第二靶扩增子的存在可以包括从光源发射光以活化第二检测探针，和用光电二极管测量第二检测探针的荧光。第一荧光部分和第二荧光部分可以是相同的或第一荧光部分和第二荧光部分可以是不同的。检测探针和第二检测探针可以分别是捕获核酸和第二捕获核酸，并且检测探针和第二检测探针的Tm可以是不同的。检测探针可以进一步包含猝灭剂部分。第二检测探针可以包含第二猝灭剂部分。
热循环可以是选自下列的测定法：聚合酶链式反应、连接酶链式反应、基于核酸序列的扩增、自动维持序列扩增、链置换扩增和分支DNA信号扩增。热循环可以是多重聚合酶链式反应。多个网络中的每一个的热循环可以是独立控制的。
附图简述
图1A是在某些实施方式中使用的诊断设备的正视平面图。
图1B是图1A的诊断设备的俯视透视图，其示出该设备的某些内部组件。
图1C图示了图1A和1B的诊断设备的内部视图。
图2是某些实施方式中使用的微流体盒的俯视平面图。
图3示出在某些实施方式中使用的单个样品泳道，所述样品泳道是图2的微流体盒的微流体网络的一部分。
图4A是在图3的微流体网络的某些实施方式中使用的阀门的图示。
图4B示出处于打开状态的图4A的阀门。
图4C示出处于关闭状态的图4A的阀门。
图5是在图3的微流体网络的某些实施方式中使用的闸门的图示。
图6示出该诊断设备的内部视图，其中流体分配器位于盒的上方。
图7A图示了加热器/光学模块的外部视图。
图7B图示了图7A的加热器/光学模块的光学单元的等距视图，光学单元的边盖已被去除。
图7C图示了图7A的光学模块的仰视图。
图8图示了在光学单元内使用的检测器头的剖视图，所述剖视图沿图7B的线8获取。
图9图示了加热器基板的俯视平面图。
图10A–10D图示了在微流体盒的样品泳道中流体的移动。
图11A–11D图示了检测器头跨越微流体盒的移动。
具体实施方式
在进一步描述实施方式前，应理解本发明不限于所描述的具体实施方式，因为这些实施方式当然可以改变。还应理解本文中使用的术语仅用于描述具体实施方式的目的，并且不意在是限制性的。
在提供数值范围的情况下，应理解在该范围的上限和下限之间的每个居间的值——除非上下文另外明确地指定至下限的十分位，和在该所述范围内的任何其他提到的或居间的值包涵在该实施方式内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包涵在该实施方式内，服从所述范围中任何具体排除的限值。在所述的范围包括限值中的一个或两个的情况下，不包括那些包括的限值的任两个的范围也包括在该实施方式中。
除非另外指定，本文中使用的所有技术和科学术语语具有与该实施方式所属领域中普通技术人员所共同理解的相同含义。尽管在所述实施方式的实施或测试中也可以使用与本文中所述的那些相似或等效的任何方法和材料，但现在描述优选的方法和材料。本文中提及的所有出版物通过引用并入本文中，以结合所引用的出版物来公开和描述所述方法和/或材料。
必须注意的是当在本文中和所附的权利要求中使用时，单数形式“一个(a)”、“和(and)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指定。因此，例如，提及“一种方法”包括本领域技术人员已知的多种此类方法及其等效形式，等等。
提供本文中讨论的出版物仅因为其在本申请提交日之前的公开。本文中的任何内容不应被解释为承认本发明由于在先发明而没有权利占先这些出版物。此外，提供的公开日可能不同于实际公开日，其可能需要单独确认。
定义
在下面的描述中，许多术语被广泛地使用。提供下面的定义以有助于对本发明的理解。
当在本文中使用时，术语“微流体(microfluidic)”是指小于1ml的体积，优选地小于0.9ml，例如0.8ml、0.7ml、0.6ml、0.5ml、0.4ml、0.3ml、0.2ml、0.1ml、90μl、80μl、70μl、60μl、50μl、40μl、30μl、20μl、10μl、5μl、4μl、3μl、2μl、1μl、0.9μl、0.8μl、0.7μl、0.6μl、0.5μl、0.4μl、0.3μl、0.2μl、0.1μl或更小，例如10-500纳升范围内的纳升体积，诸如100纳升。
当在本文中使用时，术语“盒(cartridge)”是指这样的单元，其可以是一次性的，或是整体或部分可再利用的，并且被配置成与一些其他设备结合使用，所述其他设备已经被合适地和补充地配置成接纳所述盒并对所述盒操作(诸如向盒递送能量)。
当在本文中使用时，术语“TRS”、“热-响应物质”或“温度响应物质”是指在加热时改变物理特性的物质，并且其在第一温度下是相对不能移动的且在第二温度下是较可移动的。TRS团块可以是基本上固体的团块或较小粒子的结块。TRS的实例包括，但不限于共晶合金(例如焊料)、蜡(例如烯烃)、聚合物、塑料及其组合。TRS也可以是多种材料的共混物，诸如与空气微泡(使得能够较高的热膨胀，以及可逆的膨胀和收缩)共混的热弹性聚合物的乳液、与expancel(微球发泡剂)材料(赋予较高的热膨胀)共混的聚合物、与导热微球(赋予较快的导热，并且因此较快的熔融特性)共混的聚合物或与磁性微球(以容许熔融的热响应材料的磁激励)共混的聚合物。
当在本文中使用时，术语“靶核酸”是指感兴趣核酸。术语核酸可以指多核苷酸诸如脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)、寡核苷酸、通过聚合酶链式反应(PCR)产生的片段和通过任意的连接、切断、内切核酸酶作用和外切核酸酶作用产生的片段。核酸分子可以由单体组成，所述单体是天然发生的核苷酸(诸如DNA和RNA)，或天然发生的核苷酸的类似物(例如，天然发生的核苷酸的α-对映体形式)，或两者的组合。修饰的核苷酸可以在糖部分和/或在嘧啶或嘌呤碱基部分中具有改变。核酸单体可以通过磷酸二酯键或此类键的类似物连接。磷酸二酯键的类似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、硫代苯胺磷酸酯(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酯(phosphoranilidate)、氨基磷酸酯键等。术语“核酸分子”还包括所谓的“肽核酸”，其包含附连于聚酰胺骨架的天然发生的或修饰的核酸碱基。核酸可以是单链的或双链的。
“核酸扩增测定法”是指由模板扩增靶核酸的任何程序，包括但不限聚合酶链式反应例如多重PCR、连接酶链式反应(LCR)、基于转录的扩增系统(TAS)、自动维持序列扩增(3SR)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、链置换扩增(SDA)和分支DNA(bDNA)(Persing等人，(1993)Diagnostic Molecular Microbiology:Principles and Applications(AmericanSociety for Microbiology,Washington,DC)。
Tm或“解链温度”是指给定数目的核酸双链体的一半已经分离成单链(也称为“变性”或“去复性(de-annealing)”的现象)时的温度。探针或引物——更准确地，由探针或引物和互补的寡核苷酸单链形成的双链体——的解链温度代表在涉及杂交的测定法中指导探针和引物设计的最广泛使用的单个参数。许多市售的软件包可获得用于此目的，例如OLIGOTM、VISUALOMPTM、PRIMERSELECTTM、ARRAY DESIGNERTM、PRIMER3TM等等。
诊断设备
本文提供了诊断装置或诊断设备，其被配置成测试感兴趣分析物例如靶核酸是否存在于样品中。更具体地，本文公开的诊断装置被配置成在微流体盒内扩增和/或检测样品中的靶核酸。
根据本文公开的实施方式，提供了一种诊断装置或诊断设备，其包括下列组件中的一个或多个：微流体盒、多个热源、移液管-头分配器和光学模块。所述组件可以集成于所述诊断装置。可选地，所述组件可以可拆卸地并入所述装置中。例如，所述装置的微流体盒可以代表作为整体的所述装置的可拆卸的/一次性的组件，而热源可以集成于所述装置。
本文公开的诊断装置优选地配置成在微流体盒内的多个微流体扩增室中执行多个核酸扩增反应，以及在微流体盒内的多个检测室内检测多种靶核酸。
在一些实施方式中，所述装置被配置成使得能够在微流体盒内进行扩增室和/或检测室的热循环(例如加热和冷却的循环)。反应室和检测室的热循环可以用来使得能够进行核酸例如靶核酸的扩增，以及核酸的检测，例如，通过观察经扩增的样品的解链曲线。
PCR方案可以包括用于在检测前在反应室中进行多核苷酸的连续复性和变性的指南。这种指南，包括用于加热所述室的时间表，可以称为“方案(protocol)”。在某些实施方式中，所述设备可以包括隙缝板(aperture plate)，其通过向微流体盒施加压力而有助于微流体盒内的各种反应室，例如，扩增室和/或检测室的一致加热和冷却。
转到附图，图1A和1B示出某些本发明实施方式的诊断设备10。在图1A中图示的实施方式中，诊断设备包括设备外壳30。外壳30可以确保用于加工微流体样品和用于防止不期望的光进入检测空间的受控环境。外壳30可以包括罩子16，其包括手柄14和半透明窗12。罩子16可以被落下以便当诊断设备10处于运转状态时关闭诊断设备10前方的开口。
如图1A和1B中所示的实施方式中所见，诊断设备10可以在诊断设备10的前部中容纳两个样本支架24a、24b。然而，专业技术人员将理解图1A和1B中对诊断设备的描绘仅是示例性的，并且在一些实施方式中，所述设备可以配置成容纳多于两个样本支架，例如，三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个样本支架。优选地，所述设备被配置成容纳与微流体盒相同数目的样本支架，例如两个。
在一些实施方式中，每个样本支架24a、24b可以包括多个支座26。支座26可以包括用于容纳诊断试剂诸如核酸扩增试剂的容器。支架24还可以包括样本管(未示出)和混合管(未示出)，用于准备诊断性-准备(ready)样品，诸如扩增-准备样品。设备10可以在支架24a、24b中使用分配器400准备所需的试剂。对各种流体分配器的进一步描述可以见于例如，美国专利申请公开号2009-0130719和美国专利申请公开号2009-0155123中，这些申请均以它们的整体通过引用并入本文中。然后可将制备的流体转移到微流体盒中并被插入到加热器/光学模块500a、500b中，用于加工和分析。
在一些实施方式中，微流体盒(一个或多个)内的反应室(在下面讨论)可以包含一种或多种在本文所述的测定法(例如，扩增和/或检测)中使用的试剂、缓冲液等。例如，在一些实施方式中，微流体盒的反应室可以包含，例如，扩增引物、探针、核苷酸、酶诸如聚合酶等。作为例子，在一些实施方式中，反应室可以包括冻干试剂，可以向其添加经加工的生物样品(例如，提取的核酸的溶液)。
图1A是某些实施方式的诊断设备10的正视平面图。如图1A中所示，诊断设备10可以包括流体分配器400，其安装在侧轨20上。侧轨20可以是电动机驱动的台架(gantry)18的一部分，其还可以包括前后轨道(fore-aft rail)22(未示出)。前后轨道22可以连接到侧轨20并且在诊断设备10中垂直于侧轨20安装。
图1A进一步图示了在加热器/光学模块500a、500b上方的罩子28。接纳托盘520a和520b可以位于加热器/光学模块500a、500b的外壳下方或之内。接纳托盘520a以打开的位置图示，使得其可被用于接纳微流体盒200。接纳托盘520b以关闭的位置图示。关闭托盘不仅将试剂置于合适的位置进行加工，而且进一步保护加热器/光学模块的内部不会接纳不需要的或杂散光。杂散光或不需要的光引入检测区域可能导致错误的荧光水平，例如，包含来自不由反应室发出的光的荧光。
图1B是诊断设备10的透视图，其示出存在于某些实施方式中的某些内部组件。为了更好地图示某些特征，存在于图1A中的设备外壳30、罩子16和加热器/光罩28在图1B中未示出。在图1B中显示台架18，其包括侧轨20和前后轨道22。流体分配器400可以安装在侧轨20上，并且可以沿长侧轨20横向滑动。侧轨20可以连接至前后轨道22，后者本身可以在前后方向上移动。以此方式，流体分配器400可用于在x和y轴的平面上在整个诊断装置10上移动。如下所述，在一些实施方式中，流体分配器400还可以在侧轨20上在z-平面中上下移动，由此赋予分配器400在整个诊断装置10上以三个方向度(directional degree)移动的能力。
图1B中还显示了加热器/光学模块500a、500b。在图1B中，加热器/光学模块显示为没有罩子28。接纳托盘520a和520b以打开的位置绘制，并且各自容纳微流体盒200。在一些实施方式中，接纳托盘可以各自包括加热器基板600(未示出)，其位于每个微流体盒200的下方并与其热连通。加热器/光学模块500a、500b也可以各自包括检测器头700(未示出)，其在下面更详细地描述。
如下面更详细描述的，诊断设备10可以被配置成对一个或多个样品进行实时分析。待测试的样品可以首先放置在支架24a或24b上的样本管(未示出)中。试剂诸如扩增试剂(例如扩增引物、缓冲液、核苷酸等)和/或检测试剂(例如探针等)可以位于诊断设备10内的支架24a上的支座26中。流体分配器400可以混合和制备样品，用于诊断测试，并且然后可以将制备好的样品递送至微流体盒200，用于在加热器/光学模块500a、500b中热循环和靶核酸检测。可选地，流体分配器400可以将核酸样品递送至微流体盒的反应室，其中微流体盒的反应室例如扩增室或检测已经包含用于扩增反应或检测的试剂。用于加工多核苷酸的某些细节和方法可以参见例如美国专利申请公开号2009-0131650、美国专利申请公开号2010-0009351、美国专利申请公开号2009-0134069，所有这些申请均以它们的整体通过引用并入本文中。
图1C图示了诊断设备10的内部视图，示出装有许多样品管32和试剂支座26的支架24a。图1C还示出了位于接纳托盘520a中的盒200。接纳托盘520a处于打开位置，从连接罩子28的加热器/光学模块500a延伸。接纳托盘520b处于关闭位置。有利地，在一些实施方式中，接纳托盘520a、520b可以允许由使用者或通过自动加样装置容易地放置微流体盒200。这种设计也可以适应于使用自动流体分配器400对样品的多路移液。
如图1C中所示，内凹隔间(recessed bay)524可以是接纳托盘520的一部分，其被配置成选择性地接纳微流体盒200。盒200可以在接纳托盘520的内凹隔间524中对准，使得当盒200被接纳在接纳托盘520的内凹隔间524中时，可以对微流体盒200操作的设备10的各个组件(诸如，热源、检测器、力构件等)被定位以对微流体盒200正确地操作。例如，加热器基板600(未示出)上的接触热源可以被定位在内凹隔间524中，使得所述热源可以与微流体盒200上的不同位置热连通。
盒200可以包括与盒200的顶侧附连的标记204。标记204可以包括窗部分210，如下面进一步详细讨论的，通过所述窗部分210，检测室可以被检测器头光学进入，用于检测靶核酸，例如靶扩增子。
微流体盒
图2是微流体盒200的俯视平面图。某些实施方式考虑一个或多个样品可以被引入微流体盒200中以进行分析。诊断性分析可以包括热循环样品以实现从一个或多个样品对一个或多个靶多核苷酸的核苷酸扩增，诸如通过PCR，并且可以包括对样品中的经扩增的靶核酸的检测。
术语“盒”当在本文中使用时，是指这样的单元，其可以是一次性的，或是整体或部分可再利用的，并且可被配置成与一些其他设备结合使用，所述其他设备已经被合适地和补充地配置成接纳所述盒并对所述盒操作(诸如向盒递送热、光等)。对于微流体，当在本文中使用时，意指样品、和/或试剂、和/或经扩增的多核苷酸的体积为约0.001μl至约999μl，诸如1-100μl或2-25μl，如上所定义的。类似地，当应用于盒时，术语微流体意指盒的各种组件和通道，如本文进一步描述的，被配置成接收和/或保留和/或有助于样品、试剂、或经扩增的多核苷酸的微流体体积通过。本文中的某些实施方式还可以利用纳升体积(在10-500纳升的范围内，诸如100纳升)发挥作用。
盒200可以包括多个样品泳道。图2中所示的微流体盒200包括12个独立的样品泳道300a-l。然而，专业技术人员将理解图2中所示的盒是示例性的，并且本实施方式涵盖具有1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或更多个样品泳道的盒。微流体盒200可以被配置使得可以平行地，例如同时地，在两个或更多的样品泳道中进行样品分析，并且其中各个样品泳道300a-l可以与给定的样品独立地相连。在各个样品泳道300a-l中的待分析的样品可以是相同的或彼此不同。各个样品泳道300a-l可以配置成对其中可以确定一种或多种靶多核苷酸存在或不存在的样品进行扩增。
如下面关于图3更详细描述的，各个样品泳道300a-l可以包括微流体网络，所述微流体网络具有入口、微流体阀门、微流体闸门、通道和反应室，诸如一个或多个扩增室和多个检测室。各个样品泳道300a-l可以从概念上分成第一级206和第二级208。微流体盒200可以包括配准构件202，例如切槽(cutout)，其对应于加热器/光学模块500a、500b的接纳托盘520a、520b的内凹隔间524中的互补边缘526。微流体盒200的配准构件202和内凹隔间524的互补边缘526的配对允许微流体盒200在接纳托盘520a、520b中的牢固和正确的放置和定向。
微流体盒200可以由许多层构造而成。因此，本实施方式的一个方面涉及微流体盒，其包括第一、第二、第三、第四和第五层，其中一层或多层限定多个微流体网络，每个网络具有各种组件，所述组件被配置成对其中待确定一种或多种多核苷酸的存在或不存在的样品进行扩增和检测。在另一个实施方式中，微流体盒200可以包括多个泳道，每个泳道包括反应室，其在单个平面上蚀刻或模制，诸如在模制的塑料基板中，每个泳道被覆盖层诸如粘性塑料膜层封闭。考虑每个盒具有1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、28、30或更多个泳道的实施方式。例如，一种合适的设计是具有12个样品泳道的单个盒200，每个泳道具有扩增室和6个检测室。
在理解盒200的相对方位时，样品泳道300可以被认为是盒200上的列，沿y-轴延长，并且多个泳道300a-l可以在x-轴的方向上并排地排列。在本文公开的某些实施方式中，对盒200指定的x和y轴可以对应于对图1A-C中的诊断设备10指定的x和y轴，使得理解当盒200定位在诊断设备10中时其的相对空间方位。
图3示出了微流体盒例如图2中所示的微流体盒200中的单个样品泳道300。样品泳道300包括微流体网络，所述微流体网络包括入口302，微流体阀门330a、330b、370a和370b，微流体闸门310a和310b，微流体通道360、364、366和374，扩增室362和6个检测室372a-f。
可以保持图3中所示的样品泳道的空间排列方式，使得样品泳道300构成沿y-轴的列。以此方式，样品泳道300可以由三列检测室组成(第一列检测室372a和372d；第二列检测室372b和372e；和第三列检测室372c和372f)。同样，样品泳道300可以由两排检测室组成(底排检测室372a-372c和顶排检测室372d-372f)。因此，在图3中所示的实施方式中，在样品泳道300内存在6个检测室。然而，专业技术人员将理解，图3中所示的样品泳道是示例性的，并且本文公开的实施方式可以在样品泳道内具有更少或更多的检测室，例如，2、4、6、8、10、12、14、16或更多个。
在样品泳道300的微流体网络中，入口302是样品由流体分配器400输入至微流体网络中的点。微流体网络的各种组件在样品泳道300中空间排列，使得入口302可以被认为是微流体网络的最上游部分，这意味着在沿整个微流体网络的流体移动的进展中，所有其他组件可以是入口302的下游。出口368和376是微流体网络的最下游组件，这意味着在沿样品泳道300的整个微流体网络的流体移动的进展中，当流体在微流体网络的不同路径中行进时，出口368和376是最后到达的微流体网络中的组件。
入口302可以被制造成在形状上为具有合适的锥角的截头锥体，使得工业标准移液管吸头(例如2μl、10μl、20μl、200μl、体积等)紧密地配合，从入口的最宽点进入。因此，在某些实施方式中，入口包括至少1mm高的倒截头锥体结构，且在其最宽点处具有接收移液管吸头进入的1-5mm的直径。本文的设备可以适应于适合本文未另外描述的其他、以后出现的移液管吸头的工业标准品。典型地，经由入口被接收进入样品泳道中的微流体网络的样品体积为0.1-20μl，例如，5-10μl。流体分配器400可以用来将移液管吸头适当地放置在样品泳道300的入口302中。入口孔可以被设计成紧密地配合移液管吸头，并且在入口孔的圆锥体内围绕移液管吸头形成良好的密封。一旦移液管吸头坐落(landing)在圆锥体内，则锥形形状引导移液管并且机械地密封所述组合，以提供流体进入盒200中的无误差分配或取回。然而，圆锥体被设计，使得密封是可逆的，以避免当在完成分配操作后提升移液管吸头时牵拉盒200远离接纳托盘520中的内凹隔间524。
作为第一级206的一部分，微流体网络从入口302沿第一通道360向下游延伸。第一通道360延伸经过扩增闸门310a和扩增阀门330a，并与其流体连通。在扩增闸门310a和扩增阀门330a的下游，第一通道可以延伸至扩增室362，并且与扩增室362流体连通。第二通道364可以与扩增室362流体连通，其可以在样品泳道300的第二级208中，从扩增室362通过第二扩增闸门310b和通过第一检测阀门370a延伸。以此方式，第二通道364从样品泳道300的微流体网络的第一级206延伸至第二级208。在第一级206中，第三通道366与第二通道364流体连通，并且可以在第二扩增闸门310b上游的点处从第二通道364向下延伸。第三通道366可以与第二扩增阀门330b流体连通，并且可以从第二通道364延伸至第一出口368，并且可以与第一出口368流体连通。
在微流体网络的第二级208中，第二通道364可以通过第一检测阀门370a向下游延伸，并且与第一检测阀门370a流体连通。延伸经过第一检测阀门370a，第二通道364可以分成两个子通道365a和365b，两者均与第二通道364流体连通。子通道365a、365b可以各自再分别分成额外的子通道365a1-3和365b1-3。子通道365a1-3可以分别延伸通过检测室372a-c，并且可以与检测室372a-c流体连通。同样，子通道365b1-3可以延伸通过检测室372d-f，并且可以与检测室372d-f流体连通。从检测室372a-c延伸，子通道365a1-3可以再次在检测室372a-c的下游连接在一起作为子通道367a。从检测室372d-f延伸，子通道365b1-3可以再次在检测室372d-f的下游连接在一起作为子通道367b。进一步的下游，子通道367a和367b可以连接在一起形成第四通道374，第四通道374可以延伸至第二出口376，并且可以与第二出口376流体连通。沿第四通道374，在第二出口376的上游，可以布置与第四通道374流体连通的第二检测阀门370b。出口368和376可以被配置成从微流体网络排出过多的样品，并且防止使用者将任何过量的液体引入微流体盒200中。
扩增室362可以具有约5-10μl的体积，并且扩增室362的具体实施方式具有约8μl的体积。对于约8μl的扩增室，样品的输入体积可以为大约10μl。样品输入体积可以大于扩增室362的体积，以便考虑位于通道和检测室372a-f中的样品体积。过多的体积也可以从微流体网络通过出口368和376排出。
在某些实施方式中，检测室372a-f可以各自具有约1μl的体积。在一些实施方式中，检测室372a-f的体积彼此相等。在一些实施方式中，检测室372a-f可以具有不同的体积。检测室372a-f可以单独地具有小于扩增室362的体积的体积。在一些实施方式中，检测室372a-f可以总体地具有小于扩增室362的体积的体积。
在一些实施方式中，扩增室362和检测室372a-f中的通道的内壁可以在制造过程中被制成为非常光滑并且被抛光成为有光泽的抛光面(例如，使用诸如SPI A1、SPI A2、SPIA3、SPI Bl或SPI B2的抛光)。扩增室362和检测室372a-f可以被抛光以便使室表面中的任何微细的空气捕集最小化，所述空气捕集可能导致热循环过程中起泡。气泡的存在——特别是在检测室372a-f中，可能导致错误的读数。此外，扩增362和检测室372a-f可以制成浅的，使得跨室深度的温度梯度最小化。
现在转到图4A，图4A是示例性扩增阀门例如在图3的微流体网络中显示的第一扩增阀门330a的图示。阀门是微流体网络的组件，其可以设定为初始打开状态，并且因此，当打开时，允许包含多核苷酸的样品沿通道从阀门一侧上的位置(例如，阀门的上游)经过到达阀门另一侧上的位置(例如，阀门的下游)。需注意微流体网络中的其他阀门(诸如，第二扩增阀门330b以及第一和第二检测阀门370a和370b)可以设置具有相同的结构，并且可以以与第一扩增阀门330a相似的方式操作，如本文所述的。
如图4A中所示的，阀门330a可以包括阀门加样端口332、阀门加样通道334和阀门接头336。阀门接头336是第一扩增阀门330a的阀门加样通道334与第一通道360相交的点。图4A中显示的第一通道360的部分与第一扩增阀门330a、第一通道360的上游侧338和第一通道360的下游侧340在空间上关联。
如图4B和4C中所示，阀门330a可以包括热响应物质(TRS)345的一个或多个团块，其在阀门加样通道334中在第一温度下基本上是不移动的，并且在第二温度下较可移动的。TRS的团块可以是实质上固体的团块或较小粒子的结块，所述粒子在激励时协作地阻塞通路。TRS 345的实例包括共晶合金(例如焊料)、蜡(例如烯烃)、聚合物、塑料及其组合。
TRS 345可以沉积在微流体盒200的微流体基板中机器加工的加样端口332中。微流体盒200的加样端口332的尺寸可以以这样的方式确定使得可以使用例如压缩空气将TRS的小滴精确地推进至加样端口332的底部。微流体盒200可以保持在TRS的熔点之上的温度，从而容许TRS在被分配后立刻停留在熔融状态。在该滴落到加样端口332的底部后，熔融的TRS 345通过毛细管作用被抽吸到阀门加样通道334中。被分配到加样端口332中的TRS 345的量可以大约等于阀门加样通道334的体积。阀门加样通道334可以被构造成使得即使分配到加样端口332中的TRS 345可以在最小和最大分配量之间变化，TRS也总是向上填充至阀门接头336，并且在阀门接头336处停止，因为接头336提供的横截面大于加样通道334的横截面并由此减少了毛细力。当微流体盒200冷却至第一温度时，不移动的TRS的团块位于阀门加样通道334中，不阻挡阀门接头336处的第一通道360。
图4B示出处于初始打开状态的第一扩增阀门330a，其容许样品350通过第一通道360从阀门330a的上游侧338行进到阀门330a的下游侧340。在激励时，例如通过向第一扩增阀门330a施加热量，阀门330a可以从打开状态转变为关闭状态。
图4C示出处于关闭状态的第一扩增阀门330a，使得在加热时，TRS 345的至少一部分已经从加样通道334移动到阀门接头336中。阀门330a通过加热TRS和加样端口332中捕集的空气来操作。加样端口332中加热空气的膨胀迫使可移动的TRS 345以使得其移动进入阀门接头336中的方式向前。当TRS 345一旦再次冷却并且固化时，其再次变得不可移动，并且可以由此阻挡第一通道360中的样品350的通路，阻止该部分样品350从阀门330a的上游侧338行进至阀门330a的下游侧340。
图5是示例性扩增闸门例如图3的微流体网络中所示的第一扩增闸门310a的图示。闸门是微流体网络的组件，其不像阀门，可以设定为初始的关闭状态，这意味着闸门可以初始地发挥作用以阻止样品经过到达与闸门流体连通的通道的下游部分。在打开时，扩增闸门310a则可以允许样品经过到达通道的下游部分。需注意，微流体网络的第二闸门310b可以设置具有相同的结构，并且可以以与第一扩增闸门310a类似的方式操作，如本文所述的。
如图5中所示，闸门310a可以由加样端口314、闸门加样通道312和闸门接头316组成。闸门接头316是第一扩增闸门310a的闸门加样通道312与第一通道360相交的点。在图5中显示了第一通道360的上游部分318和下游部分320。
TRS 345的团块可以沉积在加样端口314中并进入闸门加样通道312中。加样端口314和闸门加样通道312的尺寸可以以这样的方式确定使得沉积的TRS 345不在闸门加样通道312中变成不移动的，而是延伸至闸门接头316中。在一些实施方式中，闸门接头316可以比与其流体连通的第一通道360的上游318和下游320部分更窄(例如，大约150μm宽和100μm深)。闸门接头316的上游侧318以及下游侧320可以制成为宽的(例如，大约500μm)和深的(例如，大约500μm)以帮助确保蜡在闸门接头316处停止。
在诊断设备10的操作期间，加热器可以置于盒200的外部，并且可以与闸门310a热连通。在诊断设备的操作过程中所需的时间时，外部加热器可以用来熔化闸门310a中的TRS345。熔融的TRS 345可以被上游的流体压力推向下游并且可以与样品350一起向下游移动。熔化并从闸门接头316中移出的TRS 345的量可以最小化，以用于最适的闸门310打开。
在多个实施方式中，闸门310a可以配置成使网络内的闸门的有效面积或占用空间最小化，诸如通过如图3和图5中所示的弯曲。使网络内的闸门的有效面积或占用空间最小化可以增加指定微流体网络的密度并且可以由此减少每个部件的成本，提供更紧凑的网络，并最小化网络通道长度或体积。
流体分配器
如上所述，本文公开的装置可以包括流体分配器。转向图6，显示了具有布置在盒200上方的流体分配器400的诊断设备10的内部视图。微流体盒200被配置成经由一个或多个入口302接收由流体分配器400递送的样品(一种或多种)。与本文的诊断设备10一起使用的液体分配器400描述在于2008年9月17日提交的美国专利申请号12/212,403中，该申请整体地通过引用并入本文。
在多个实施方式中，在诊断设备10中扩增-准备样品的准备可以包括下列步骤中的一个或多个：使来自样品管32的多核苷酸样品与扩增试剂混合物在支座26中的一个或多个容器中接触，所述试剂混合物包含聚合酶和多种核苷酸(在一些实施方式中，扩增试剂混合物可以进一步包含阳性对照多核苷酸和选择性用于所述部分的至少一部分的荧光杂交探针)；在一些实施方式中，扩增试剂混合物可以为一个或多个冻干小丸的形式，如保存在支座上的容器中，并且所述方法可以进一步包括用液体重构所述小丸以形成扩增试剂混合物溶液。与前述步骤相关的多个诸如一个或多个液体转移操作可以通过具有多个移液管吸头402的自动流体分配器400在微处理器(未示出)的控制下实现。如下所讨论的，在一些实施方式中，用于准备扩增-准备样品的试剂、缓冲液等被布置在微流体盒本身内，例如，在扩增室内。分配器可以将样品引入微流体网络中，其中在所述网络内样品与试剂等混合。
流体分配器400可以配置成将(例如，制备的样品、扩增试剂和探针等的)溶液分配至微流体盒200中。流体分配器400可以配置成从在支架24和具有保存试剂等的多个容器的支座26上方的第一组位置行进到盒200上方的第二组位置，其中移液管吸头402可以插入至微流体盒200的入口302中。盒200可以布置在接纳托盘520中。第二组位置示意性地绘制在图6中。流体分配器400可以在第一组位置和第二组位置之间通过在沿台架18的侧轨20(x-轴，图1B的)和前后轨道22(y-轴)的水平面中的两个正交方向上和在垂直方向(z-轴)上移动而行进以到达支座26和盒200。多个，例如，4个移液管吸头402可以将流体分配至微流体盒200的入口302中。
在一些实施方式中，流体分配器400可以配置成在单次操作中接收或分配1.0ml或更小量的流体，诸如在10nl-l ml的范围内的量的流体。具体地，流体分配器400可以在单次操作中接收和分配约5-15μl量的样品。当例如使用流体分配器400将包含提取核酸的样品从移液管吸头402转移到微流体盒200上的入口302时，也可以将一定体积的空气或其他气体引入样品泳道300的微流体网络中，以提供对样品的推进或样品向下游的移动。引入微流体网络中的空气或气体的体积可以为约0.5ml至约5ml，但取决于移液管吸头402的体积和在微流体网络内移动样品所需的空气或气体的体积。
加热器/光学模块
图7A-C图示了在某些实施方式中存在的检测设备10的加热器/光学模块500。加热器/光学模块500可以包括光学单元502和接纳托盘520或所述接纳托盘的一部分。图7A示出了封装的光学单元502的一个实施方式，其具有与其在外部连接的电动机504，用于驱动检测器头700的移动。检测器头700可以安置在光学模块502内部。图7A图示了与光学单元502的底侧506耦联的空接纳托盘520。接纳托盘520和光学单元502一起包括加热器/光学模块500。接纳托盘520可以在内凹隔间524中接纳盒200，盒200本身接收可以对其进行扩增和检测的样品。例如，内凹隔间524可以具有边缘526，所述边缘526在形状上与微流体盒200上的配准构件202互补，使得微流体盒200被选择性地以例如单一方位接纳。配准构件202可以是例如盒200的边缘上的切槽或在一个或多个边上制成的一个或多个缺口。通过选择性地接纳盒200，内凹隔间524可以帮助使用者安置盒200，使得光学模块502可以正确地对盒200操作。以此方式，可以实现盒200的无误差对准。
在接收样品后，接纳托盘520可以在轨道522上移动(例如，机械地或手动地)至光学单元502下方的位置。在一些实施方式中，接纳托盘520可以包括自动加样装置，其一旦安置在光学模块502下方就自动地对准盒。在一些实施方式中，接纳托盘520的内凹隔间524可以包含加热器基板600，所述加热器基板600可以与盒200热连通或物理连通以激励特定的盒组件并且进行核苷酸扩增和检测所必需的热循环。在一些实施方式中，接纳托盘520可以随后被提升以将盒200置于与光学单元502热接触和/或物理接触，诸如与光学单元502的底侧506上的隙缝板540接触。
图7B图示了光学单元502的一个实施方式，所述光学单元502的前面板508被移除以显示光学单元502的内部。图7B中显示了检测器头700。如下面所详述的，检测器头700的移动可以通过电动机504驱动从而横向跨过光学单元502的内部移动，以当盒200布置在接纳托盘520中的光学模块502下面时对盒200提供光学扫描和检测。图7B中显示了隙缝板540，其布置在光学单元502的底侧506处。
图7C提供了光学单元502的仰视平面图。图7C中显示了隙缝板540和与光学模块502的底侧506附连的规范器板(normalizer plate)546。规范器板546可以用来校准检测器头700的光源-光检测器对。规范器板546优选地包括一个或多个组件，所述组件具有已知的标准化光学特性，并且被配置成校准、标准化和/或确认检测器头700以及相关的检测器对和光学单元502电路的正确操作。在一些实施方式中，在开始检测过程之前，检测器头700可以被布置在规范器板546上方并且使用规范器板546的已知性质校准。检测器头700中的特定光源可以被激励以将光照射在规范器板546的相应部分上。光可以从规范器板546被反射回至与检测器对的光源相关的检测器(例如，光电二极管)。可以记录由光检测器接收到的光透射，并将其与规范器板546的光学特性的已知值相比较。如果记录的值与已知的值不相关，则可以采取校正动作，诸如包括测量中的偏置或将错误通知给用户。在一些实施方式中，规范器板546可以由光学透明材料制成，所述光学透明材料诸如与高荧光染料混合的聚碳酸酯，或其他标准化的发色团或荧光团。在一个实施方式中，规范器板包括用于每个通道的标准化发色团或荧光团或用于通过检测器头700检测的颜色。
如图7C中所示，隙缝板540含有隙缝557。隙缝557的尺寸为使得当检测器移动到光学单元502内的多个位置时，检测器的光源和光检测器可以接近(光激发或观察)盒200的检测室中的内容物。例如，当检测器700的光源-光检测器对位于特定隙缝557上方的位置时，光可以从光源传播并通过隙缝557到达盒200中的检测室。然后检测室中的荧光试剂可以经由隙缝557对于光检测器是可见的。
图8图示了沿图7B的线8所取的检测器头700的横截面。检测器头700可以被配置成结合盒200中的反应室诸如扩增室362和/或检测室372a-f中存在的靶多核苷酸的检测，光激发和/或监测发射的荧光。注意阳性结果(靶扩增子的存在)可以由增加的荧光或减少的荧光来指示，这取决于测定设计。例如，当测定涉及荧光团和猝灭剂时，当存在靶标时，猝灭剂可以猝灭荧光，或在其他测定设计中，当不存在靶标时，猝灭剂可以猝灭荧光。
该装置可以包括多个检测器对，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多对，诸如光源-光检测器对726。每个检测器对726可以由光源726a诸如发光二极管(LED)和相应的光检测器726b诸如光电二极管构成。光源726a可以选择性地发射荧光部分的吸收带中的光，并且光检测器726b可以选择性地检测荧光部分的发射带中的光。
在某些实施方式中，光源726a可以包括带通滤光二极管，其选择性地发射荧光探针的吸收带中的光。光检测器726b可以包括带通滤光光电二极管，其选择性地检测荧光探针的发射带中的光。在某些实施方式中，滤光器726a1诸如带通滤光器可以应用于光源726a的光。来自光源726a的光在通过反应室中的样品之前通过滤光器。在某些实施方式中，对于光从反应室至光检测器726b的光程长度可以是非常小的。来自光源726a的入射光在反应室中生成荧光。来自反应室的光然后传播至光检测器726b。某些实施方式寻求减少任何不需要的光进入检测器并由此不利地影响来自反应室的光信号。
出于解释的原因，沿盒的长度(x-轴)的盒或检测器对的集合被称为“排”，并且沿宽度(y-轴)的那些被称为“列”。在一些实施方式中，两个或多个检测器对，例如图8中的检测器对726和727，可以在检测器头700中作为列并排地共线布置。在一些实施方式中，多个检测器对或一列检测器对中的每一个可以沿检测器头700的长度按排布置。例如，在图8中图示的检测器对726和727后面可以是以相似或相同方位布置的另一列检测器对。某些实施方式考虑6列或更多列的这种检测器对，每列中具有两个以上的检测器对。例如，在一些实施方式中，将总共存在12个检测器对(两排和六列)，每列两个检测器对，这容许在12个分开的检测室内同时检测样品。
每个光源诸如例如光源726a可以被配置成产生对反应室例如检测室中包含的特异性荧光部分特异性的波长的光。每个光检测器诸如例如726b可以被配置成检测与由检测器对中的光发射器产生的光相关的荧光部分发射的光。检测器对可以被配置成独立地检测具有不同的荧光发射谱的多个荧光部分，其中在每个反应室(例如，检测室)中，来自每个荧光部分的发射可以被追踪并且与一个特定的靶多核苷酸的存在或不存在相关联。尽管可以使用折叠的光程，但一个实施方式利用检测器和发射器对，其中每个与反应(检测)室直接光学接触，优选地同时处于这样的接触。任选地，检测器对的光检测器和光源与反应室沿在反应室处基本上以锐角相交的线对准。所述角度可以是例如约5和70度之间，优选地约8和60度之间，更优选地约10和50度之间。
图8还图示了诊断设备10的加热器光学/模块500以及盒200的相关接纳托盘520和加热器基板600的某些实施方式中存在的平板排列方式(plating arrangement)。当盒200接近光学模块502的隙缝层540时，加热器基板600、盒200和隙缝层540可以如图8的实施方式中所绘制的定位。为了简单起见，图8中未示出加热器基板600可以装在其中的接纳托盘520。如上所述，盒200可以包括多个反应室，所述反应室可以布置成彼此分开地热控制，或成组地热控制。如上所述，加热器基板600可以包括多个加热器。当力构件(未示出)将接纳托盘520向上推动时，隙缝板540可以向盒200提供压力，以便促进通过加热器基板600的加热和冷却。
在某些实施方式中，接纳托盘520将盒200置于加热器基板600或隙缝层540附近，但不机械耦联和/或由此使所述层彼此接触。以此方式，盒200可以与加热器基板600热耦联但不机械耦联。在其他实施方式中，接纳托盘520将加热器基板600置于与盒200机械接触和热接触并且盒200与隙缝层540机械接触。在多个实施方式中，该设备可以包括一个或多个力构件(未示出)，所述力构件被配置成向接纳托盘520施加压力，以便使加热器基板600中的热源与位于接纳托盘520中的微流体盒200热耦联。施加压力可以是重要的，以确保加热器基板与微流体盒200中的反应室、闸门和阀门等之间的一致热接触。当接纳托盘520处于关闭位置，由此位于光学单元502的隙缝板540下方时，位于接纳托盘520下面的力构件诸如电动机组件可以开始朝向光学单元502的底侧506向上行进，由此使接纳托盘520更靠近光学单元502。当接纳托盘520朝向光学单元502向上行进时，盒200可以开始与隙缝板540的底面506接触。盒200可以向上继续行进，直至在盒200上接收到足够的压力。隙缝板540可以被配置成跨越盒200的顶部的所有点施加同等的压力，并且因此均匀的压力可以使盒200压靠加热器基板600。可以选择隙缝板540以具有有助于此操作的性质。例如，隙缝板540的材料选择可以在盒200被压靠在隙缝板540上时提供盒200的非常小的偏移。
抵靠加热器基板600向盒200施加均匀的压力可以允许当需要时对盒200的每个组件进行均匀的加热。尽管均匀的压力和接触可以在加热器基板600中的加热器和盒200中微流体网络的各个组件(阀门、闸门、室等)之间获得，但加热器不需要同时启动。因此，在某些实施方式中，施加均匀的压力不需要导致对盒200的不同组件的同等加热。在一些实施方式中，加热器基板600中的特定加热器的启动连同隙缝板540向盒200施加的压力两者激励盒200的特定组件。
图9示出示例性加热器基板600的俯视平面图，加热器基板600可以位于接纳托盘520的内凹隔间524的底部。在多个实施方式中，盒200的样品泳道300中的微流体网络的组件可以使它们与加热器基板600中的加热器热耦联而被加热。例如，加热器基板可以被布置成加热(和/或冷却)微流体盒200内的反应室诸如扩增室或检测室。更具体地，加热器基板600可以配置成热循环包含扩增试剂和扩增-准备多核苷酸的样品混合物，从而产生适于从扩增-准备样品形成扩增子的条件。加热器基板600也可以被配置成热循环检测室中的样品混合物，例如，以便进行熔融-曲线分析等。
在优选的实施方式中，加热器基板600中的每个加热器可以是接触加热器，诸如电阻加热器(或其网络)、散热器、流体热交换器和珀尔帖装置等。接触热源可以配置在内凹隔间524中，以便独立地与接纳在接纳托盘520中的微流体盒200的一个或多个不同位置热耦联，由此选择性地加热(和/或冷却)不同位置。接触热源可以各自配置在加热器基板600中从而独立地与接纳在接纳托盘520中的微流体盒200中的差别不同位置热耦联，由此独立地加热不同位置。接触热源可以配置成与接纳在接纳托盘520中的微流体盒200的不同位置直接物理接触。
如图9中所示，加热器基板600可以包括一个或多个加热器泳道602，其数目可以对应于微流体盒200中样品泳道300的数目。在一些实施方式中，加热器基板600可以包括12个加热器泳道602以对应于可以在微流体盒200中的12个样品泳道300。
加热器泳道602中的加热器可以从概念上分成第一级加热器606和第二级加热器608，以对应于微流体盒200的第一级206和第二级208。第一级606中的加热器中可以是第一扩增闸门加热器610a、第二扩增闸门加热器610b、第一扩增阀门加热器630a、第二扩增阀门加热器630b和扩增室加热器662。第二级加热器608中可以包括第一检测阀门加热器670a、第二检测阀门加热器670b和检测室加热器672a-f。
当微流体盒200置于接纳托盘520的内凹隔间524中时，盒200的样品泳道300中的微流体网络的各种组件(例如反应室、阀门和闸门)邻近加热器基板600中的相应加热器并在其上方对准，并且因此可以与加热器基板600中的相应加热器热接触。当微流体盒200放置在内凹隔间524中时，加热器基板600的加热器可以与各自组件物理接触。例如，第一扩增闸门加热器610a可以邻近第一扩增闸门310a对准；第二扩增闸门加热器610b可以邻近第二扩增闸门310b对准；第一扩增阀门加热器630a可以邻近第一扩增阀门330a对准；第二扩增阀门加热器630b可以邻近第二扩增阀门330b对准；以及扩增室加热器662可以邻近扩增室362对准。类似地，第一检测阀门加热器670a可以邻近第一检测阀门370a对准；第二检测阀门加热器670b可以邻近第二检测阀门370b对准；和检测室加热器672a-f可以邻近各自检测室372a-f对准。
在一些实施方式中，多个加热器可以配置成同时和一致地启动以加热微流体盒200中的微流体网络的它们各自相应的盒组件。各个加热器可以由与本文所述的设备10结合使用的处理器和/或控制电路独立地控制。通常，微流体盒200中的微流体组件(闸门、阀门、室等)的加热通过使电流通过适当配置的微制造的加热器来控制，如图9中所示。在合适电路的控制下，多泳道盒的泳道300然后可以被独立地加热，并且由此彼此独立地被控制。此外，如下面更详细地描述的，样品泳道300中的单个阀门330a、330b、370a、370b，闸门310a、310b，扩增室362和检测室372a-f可以在指定的样品泳道300中独立地被加热，并且由此彼此独立地被控制。这可以导致设备10的更大的能量效率和控制，因为不是所有的加热器同时进行加热，并且指定的加热器仅在其需要加热时的该部分时间接收电流。
加热器基板600还可以包括一个或多个热传感器。为了减少控制加热器泳道602中的加热器所需的传感器或加热器的数目，加热器可以用来感测温度以及提供热量，并且因此消除了对每个加热器具有分开的专用传感器的需求。例如，一些材料的阻抗和/或电阻随周围温度而变化。因此，当传感器未被主动加热时，加热器/传感器的电阻可以用作温度的指示。
在一些实施方式中，加热器基板600中的加热器可以被设计成具有足够的瓦特数，以允许加热器串联或并联地分组以减少可电控制元件的数目，由此减少对相关电子电路的负担。以此方式分组在一起的加热器将在同步化和基本上同时控制下运转。
在一些实施方式中，第一和第二扩增阀门加热器630a、630b可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。在一些实施方式中，第一和第二扩增闸门加热器610a、610b可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。在一些实施方式中，第一和第二扩增阀门加热器630a、630b和扩增室加热器662可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。在一些实施方式中，第一和第二检测阀门加热器670a、670b可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。在一些实施方式中，检测室加热器672a-f可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。在一些实施方式中，第一和第二检测阀门加热器670a、670b和检测室加热器672a-f可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。在一些实施方式中，第一级加热器606可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。在一些实施方式中，第二级加热器608可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。
在一些实施方式中，检测室加热器672a-f的不同组合可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。例如，第二级加热器608的同侧上的检测室加热器可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。例如，在一些实施方式中，检测室加热器672a-c可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。例如，在一些实施方式中，检测室加热器672d-f可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。
在一些实施方式中，第二级加热器的对侧上的检测室加热器可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。例如，在一些实施方式中，成列的检测室加热器，诸如检测室加热器672a和672d，可以被分组并且被配置成在同步化控制下运转。类似的分组和配置可以适用于包括检测室加热器672b和672e的加热器组和包括检测室加热器672c和672f的加热器组。检测加热器672a-f可以配置成单独地和独立地运转，或它们可以配置成两个一组(成对)地、三个一组的(三个的)、四个一组地、五个一组地或六个一组地等或类似形式运转。
在一些实施方式中，加热器基板600中的加热可以通过用变化的脉冲宽度调制(PWM)周期性地开启和关闭至各自加热器的电流来控制，其中脉冲宽度调制指的是电流的开启时间/关闭时间的比率。可以通过将微制造的加热器连接到高电压源(例如，30V)而供给电流，这可以用PWM信号来控制(gate)。在一些实施方式中，所述装置包括48个PWM信号发生器。在一些实施方式中，将存在两个与各个反应室相连的PWM信号发生器。PWM发生器的操作包括产生具有选择的编程周期(结束计数)和粒度的信号。例如，信号可以是具有1μs粒度的4000μs(微秒)，在所述情况下，PWM发生器可以保持在零开始并且以1μs增量进行直到它达到4000μs，此时它返回到零的计数器。因而，产生的热量可以通过调节结束计数而调节。高结束计数对应于更大的时间长度，其间微制造加热器接收电流并且因此产生更大量的热量。
在多个实施方式中，除上述结束计数和粒度之外，PWM发生器的操作还可以包括可编程的起始计数。在这样的实施方式中，多个PWM发生器可以产生信号，所述信号可以是选择性非重叠的(例如，通过多路调制多个加热器的接通时间)，以致不超过高电压电源的电流容量。
可以利用变化的起始和结束计数通过不同的PWM信号发生器来控制多个加热器。加热器可以被分成多个系列(banks)，其中一个系列限定一组相同起始计数的加热器。
检测靶核酸的方法
在另一个方面，本文提供了使用本文公开的装置检测分析物，例如，来自样品的靶核酸的方法。本文公开的装置可以有利地用来同时分析单个样品或多个样品的多种靶多核苷酸。具体地，微流体盒的“两级”设计能够测试和检测比以前在其中在同一室中进行扩增和检测的具有“一级”设计的微流体盒中可能测试和检测多许多的靶标。
当在本文中使用时，术语“样品”可以指来自一个或任意数目的来源的临床样本或样品，包括但不限于，实际上任何生物体的体液(包括但不限于血液、尿、血清、淋巴、唾液、肛门和阴道分泌物、汗液、腹腔液、胸腔积液、渗出液、腹水和脓性分泌物、灌洗液、引流液、脱落细胞学样本、活检组织、移植的医疗装置、感染的导管、脓、生物膜和精液)，在本发明中使用哺乳动物样品，特别是人样品，和环境样品(包括，但不限于空气、农业、水和土壤样品)。另外，样品可以取自食物加工，其可以包括输入样品(例如谷物、奶或动物尸体)，加工的中间步骤中的样品，以及准备消费者使用的成品食品。
图3中显示的每个样品泳道300中的微流体网络有利地被配置成对扩增-准备样品——诸如含有已经从样品提取的核酸的样品——进行扩增，诸如通过PCR。在本文公开的实施方式中可用的几种核酸提取方法在本领域中是已知的。对核酸提取的示例性讨论可见，例如，于2008年7月11日提交的美国专利申请号12/172,214、于2008年7月11日提交的美国专利申请号12/172,208，和于2005年11月16日提交的美国专利申请号12/281,247，所有这些申请通过引用以它们的整体并入本文。
扩增-准备样品可以通过将样品核酸(例如，已提取的样品核酸)与扩增试剂混合来准备。在一些实施方式中，混合不在微流体盒的微流体网络内进行。例如，在一些实施方式中，扩增-准备样品通过在试剂支座26中的容器内混合样品核酸和扩增试剂来准备。在其他实施方式中，扩增-准备样品在微流体网络内准备，例如，在微流体网络的混合室内混合样品核酸和扩增试剂。不管是否是在微流体网络内还是在微流体网络的外部，例如，在试剂支座26中的容器中形成样品核酸和试剂的混合物，样品核酸都经由入口端口302被引入微流体网络中。将样品(扩增-准备与否)分配至微流体网络中可以手动地，或例如通过自动分配器400来实现。
如上所述，扩增-准备样品通过将来自待分析样品的核酸与扩增试剂混合以形成扩增-准备样品来准备。例如，扩增-准备样品可以包括扩增试剂混合物，其包含聚合酶、阳性对照核酸、对阳性对照核酸特异性的荧光部分、和多种核苷酸、以及至少一种对靶多核苷酸序列选择性的荧光部分。
扩增
在一些实施方式中，待分析的样品经由入口端口302分配在微流体网络内并且移动穿过至扩增室362，如本文其他地方所述的。通过关闭分别在扩增室362上游和下游的微流体网络中的扩增阀门330a、330b来在扩增室362内隔离扩增-准备样品。在一些实施方式中，这通过加热TRS 345以密封一个或多个通道(例如，与扩增室362连通的第一和第二通道360、364)来实现。一旦在扩增室362中隔离，该装置可以启动以热循环扩增室362内的扩增-准备样品，如本文其他地方所述的，从而产生经扩增的样品。具体地，如本文其他地方所述的，微流体网络的扩增室362与外部热源(例如，加热器基板600)热连通或热偶联。热循环扩增-准备样品形成经扩增的样品，当经分析所述样品中存在靶核酸时，所述经扩增的样品包括靶核酸的扩增子，即靶扩增子。
在一些实施方式中，样品或样本与一组扩增引物在标准PCR条件下接触。对于应用于临床微生物学的PCR技术的综述——包括标准PCR条件，参见DNA Methods in ClinicalMicrobiology(临床微生物学中的DNA方法)，Singleton P.,由Dordrecht出版；Boston:Kluwer Academic,(2000)Molecular Cloning to Genetic Engineering(遗传工程的分子克隆)White,B.A.编辑，Methods in Molecular Biology(分子生物学方法)67:HumanaPress,Totowa(1997)和“PCR Methods and Applications(PCR方法和应用)”,1991-1995(Cold Spring Harbor Laboratory Press)。“PCR条件”的非限制性实例包括本文所引用的参考文献中公开的条件，诸如，例如50mM KCl,10mM Tris-HCl(pH 9.0),0.1％Triton X-100,2.5mM MgCl2,复性温度为72℃；或4mM MgCl2,100mM Tris,pH 8.3,10mM KCl,5mM(NH4)2SO4,0.15mg BSA,4％海藻糖，复性温度为59℃，或50mM KCl,10mM Tris-HCl(pH9.0),0.1％Triton X-100,2.5mM MgCl2,复性温度为55℃等。
在一些实施方式中，扩增-准备样品在扩增室362内通过聚合酶链式反应(PCR)扩增。通常，在PCR中，靶多核苷酸序列通过与至少一个寡核苷酸引物或寡核苷酸引物对的反应来扩增。在其中样品核酸通过PCR扩增的实施方式中，扩增准备样品最小地包含模板核酸(例外是如下所述的阴性对照的情况中)和寡核苷酸引物和/或探针，结合合适的缓冲液、盐等，以及适当浓度的核酸聚合酶。当在本文中使用时，“核酸聚合酶”是指催化三磷酸核苷聚合的酶。通常，该酶将在与靶序列复性的引物的3'-端处启动合成，并将沿模板在5'-方向上前进直至合成结束。适当浓度包括在本申请描述的方法中催化此反应的浓度。在本文公开的方法中可用的已知DNA聚合酶包括，例如大肠杆菌DNA聚合酶I、T7DNA聚合酶、嗜热菌(Tth)DNA聚合酶、嗜热脂肪芽孢杆菌DNA聚合酶、栖热球菌(Thermococcus litoralis)DNA聚合酶、栖热水生菌(Thermus aquaticus)(Taq)DNA聚合酶、极端嗜热菌(Pyrococcusfuriosus)(Pfu)DNA聚合酶等。
除了上述组分以外，本发明方法的反应混合物还包含引物、探针和脱氧核糖核苷三磷酸(dNTPs)。通常地，反应混合物将进一步包含四种不同类型的dNTPs，对应于四种天然发生的核苷碱基，即，dATP、dTTP、dCTP和dGTP。在本文公开的一些实施方式中，每种dNTP将典型地以约10-5000μM、通常约20-1000μM、约100-800μM或约300-600μM范围的量存在。
当在本文中使用时，术语“引物”和“探针”包括，但不限于寡核苷酸或核酸。术语“引物”和“探针”涵盖为核苷酸类似物的分子以及核苷酸。核苷酸和多核苷酸，当在本文中使用时应当泛指多脱氧核糖核苷酸(包含2-脱氧-D-核糖)、多核糖核苷酸(包含D-核糖)、任何其他类型的多核苷酸——其为嘌呤或嘧啶碱基的N-或C-糖苷、以及包含非核苷酸骨架的其他聚合物，例如聚酰胺(例如肽核酸(PNA))和聚吗啉代(作为NEUGENETM聚合物可从Anti-Virals,Inc.,Corvallis,Oreg.商购)以及其他合成的序列特异性核酸聚合物，条件是所述聚合物含有处于允许碱基配对和碱基堆积的构型的核碱基，诸如在DNA和RNA中存在的。
在一些实施方式中，本文公开的“引物”或“探针”可以包含锁定核酸(LNA)。“锁定核酸”(LNAs)是含有亚甲基桥的核糖核苷酸，所述亚甲基桥连接核糖的2'氧与4'碳。Braasch D.A.和Corey,D.R.(2001),Locked nucleic acid(LNA)；fine-tuning therecognition of DNA和RNA(锁定核酸(LNA)：精细调节对DNA和RNA的识别).Chem.Biol.8,1-7,提供了对LNA的综述。此文章特别地通过引用整体地并入本文。LNA可商购自，例如公司Proligo,Boulder,Colo.,USA。硫代磷酸酯对于本领域技术人员也是已知的，并且可从例如MWG-Biotech AG,Ebersberg,Germany订购。因此，在一些实施方式中，本文公开的“引物”或“探针”可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个LNA。
术语核苷酸和多核苷酸包括例如3'-脱氧-2',5'-DNA、寡脱氧核糖核苷酸N3'→P5'氨基磷酸酯、2'-O-烷基取代的RNA、双链和单链DNA、以及双链和单链RNA、DNA:RNA杂交体以及PNA与DNA或RNA之间的杂交体。该术语还包括已知类型的修饰，例如，本领域中已知的标记、甲基化、“帽”、用类似物对一个或多个天然发生的核苷酸的取代、核苷酸间修饰，诸如例如，具有不带电荷连接的那些(例如，磷酸甲酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)、具有带负电荷连接的那些(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)和具有带正电荷连接的那些(例如氨基烷基氨基磷酸酯、氨基烷基磷酸三酯)、含有悬垂部分(pendant moieties)的那些，诸如例如，蛋白(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)、具有嵌入剂的那些(例如，吖啶、补骨脂素等)、包含螯合剂的那些(例如，金属、放射性金属、硼、氧化金属等)、包含烷化剂的那些、具有修饰的连接的那些(例如，α异头核酸等)、以及未修饰形式的多核苷酸或寡核苷酸。
要理解，当在本文中使用时，术语“核苷”和“核苷酸”将包括不仅包含已知的嘌呤和嘧啶碱基，而且包含已经被修饰的其他杂环碱基的那些部分。这种修饰包括甲基化嘌呤或嘧啶、酰基化嘌呤或嘧啶、或其他杂环。修饰的核苷或核苷酸还将包括在糖部分上的修饰，例如其中一个或多个羟基基团被卤素、脂族基团替代，或被官能化为醚、胺等。对核苷酸或多核苷酸的其他修饰涉及重排、附加、取代或以另外的方式改变嘌呤或嘧啶碱基上的官能团，所述官能团与各自互补的嘧啶或嘌呤形成氢键。得到的修饰的核苷酸或多核苷酸可以与其他此类修饰的核苷酸单元形成碱基对，但不与A、T、C、G或U形成碱基对。例如，鸟嘌呤(2-氨基-6-氧基-9-β-D-核糖呋喃糖基-嘌呤)可以被修饰以形成异鸟嘌呤(2-氧基-6-氨基-9-β-D-核糖呋喃糖基-嘌呤)。这种修饰产生将不再与胞嘧啶有效形成标准碱基对的核苷碱基。然而，修饰胞嘧啶(1-β-D-核糖呋喃糖基-2-氧基-4-氨基-嘧啶)以形成异胞嘧啶(1-β-D-核糖呋喃糖基-2-氨基-4-氧基-嘧啶)产生将不与鸟嘌呤有效形成碱基对，而是将与异鸟嘌呤形成碱基对的修饰核苷酸。异胞嘧啶可获自Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)；异胞苷可以通过由Switzer等人，(1993)Biochemistry 32:10489-10496和其中所引用的参考文献中所述的方法制备；2'-脱氧-5-甲基-异胞苷可以通过Tor等人，(1993)J.Am.Chem.Soc.115:4461-4467和其中所引用的参考文献中的方法制备；以及异鸟嘌呤核苷酸可以使用由Switzer等人，(1993)，见前和Mantsch等人，(1993)Biochem.14:5593-5601所述的方法制备，或通过Collins等人的美国专利号5,780,610中所述的方法制备。称为κ和π的非天然碱基对可以通过在Piccirilli等人(1990)Nature 343:33-37中描述用于合成2,6-二氨基嘧啶及其互补体(1-甲基吡唑并[4,3]-嘧啶-5,7-(4H,6H)-二酮)的方法合成。形成独特碱基对的其他此类修饰核苷酸单元已经记述在Leach等人(1992)J.Am.Chem.Soc.114:3675-3683和Switzer等人中，见前，或对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
引物和/或探针的长度优选为10和45个之间的核苷酸。例如，引物和或探针的长度可以为至少10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45或更多个核苷酸。引物和/或探针可以以任何合适的形式提供，包括例如，结合于固相载体、液体，和冻干。在一些实施方式中，引物和/或探针包括在寡核苷酸序列的整个长度上与靶核酸序列杂交的寡核苷酸。这种序列可以称为相对于彼此“完全互补”。在本文中在寡核苷酸被称为相对于核酸序列“基本上互补的”情况下，所述两个序列可以是完全互补的，或它们可以在杂交时形成错配，但保留了在严格条件或如下所述的标准PCR条件下杂交的能力。当在本文中使用时，术语“标准PCR条件”包括，例如，本文公开的或本领域中已知的任意PCR条件，如记述于，例如PCR 1:A PracticalApproach(PCR 1:实用方法),M.J.McPherson,P.Quirke，和G.R.Taylor,Ed.,(c)2001,Oxford University Press,Oxford,England，以及PCR Protocols:Current Methods andApplications(PCR方案：现代方法和应用),B.White,Ed.,(c)1993,Humana Press,Totowa,NJ。
当在本文中使用时，术语“基本上互补”是指两个核酸例如捕获探针的互补区和靶序列之间的互补性，和/或捕获探针的连接序列和竞争核酸的互补区之间的互补性。互补性不一定是完美的；在两个核酸之间可以存在任意数目的碱基对错配。然而，如果突变数目如此大使得甚至在最小严格杂交条件下都不能发生杂交，则该序列不是基本上互补的序列。当在本文中两个序列被称为“基本上互补”时，则其意味着所述序列彼此充分互补足以在所选择的反应条件下杂交。核酸互补性和足以实现特异性的杂交严格性的关系在本领域中是众所周知的，并且在下面参照序列同一性、解链温度和杂交条件进一步描述。因此，基本上互补的序列可以在本文所述的任意检测方法中使用。这种探针可以是例如完美的互补或可以包含1至许多错配，只要杂交条件足以允许例如区分靶序列和非靶序列。因此，基本上互补的序列可以指与参考序列相比，同一性百分比的范围为100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、85、80、75或更小，或其间的任何数目的序列。
“严格条件”或“高严格性条件”，如本文所定义，可以通过下述来确定：(1)采用低离子强度和高温用于洗涤，例如0.015M氯化钠/0.0015M柠檬酸钠/0.1％十二烷基硫酸钠，在50℃；(2)在杂交期间采用变性剂，诸如甲酰胺，例如，50％(v/v)甲酰胺，含有0.1％牛血清白蛋白/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/含有750mM氯化钠、75mM柠檬酸钠的50mM磷酸钠缓冲液，pH 6.5，在42℃；或(3)采用50％甲酰胺，5x SSC(0.75M NaCl,0.075M柠檬酸钠)、50mM磷酸钠(pH6.8)、0.1％焦磷酸钠、5x Denhardt溶液、超声处理鲑鱼精DNA(50μg/ml)、0.1％SDS和10％硫酸葡聚糖，在42℃，在42℃0.2x SSC(氯化钠/柠檬酸钠)中洗涤和在55℃50％甲酰胺中洗涤，接着在55℃由含EDTA的0.1x SSC组成的高严格性洗涤液中洗涤。
“中等严格条件”可以如由Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(分子克隆：实验室指南),New York:Cold Spring Harbor Press,1989所述来确定，并且包括使用比上面所述那些的严格性差的洗涤溶液和杂交条件(例如温度、离子强度和％SDS)。中等严格条件的实例为在37℃在包含下列的溶液中温育过夜：20％甲酰胺、5xSSC(150mM NaCl、15mM柠檬酸三钠)、50mM磷酸钠(pH 7.6)、5x Denhardt溶液、10％硫酸葡聚糖和20mg/ml变性剪切鲑鱼精DNA，接着在约37-50℃在1x SSC中洗涤滤液。专业技术人员将明白如何根据需要调整温度、离子强度等以适应诸如探针长度等的因素。
在本文公开的实施方式的方法的第一步骤中准备的扩增-准备样品还包含水性缓冲介质，其包含单价离子源、二价阳离子源和缓冲剂。可以采用单价离子诸如氯化钾、乙酸钾、乙酸铵、谷氨酸钾、氯化铵、硫酸铵等的任何便利来源。二价阳离子可以是镁、锰、锌等，其中所述阳离子将典型地是镁。可以采用镁阳离子的任何便利来源，包括氯化镁、乙酸镁等。缓冲液中存在的镁含量范围可以为0.5-10mM，并且范围可以为约1-约6mM或约3-约5mM。可以在缓冲液中存在的代表性缓冲剂包括Tris、Tricine、HEPES、MOPS等，其中缓冲剂的量的范围将典型地为约5-150mM，通常约10-100mM，和更通常约20-50mM，其中在某些优选实施方式中，缓冲剂将以足以提供约6.0-9.5的pH范围，例如，约pH 6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0或9.5的量存在。可以在缓冲介质中存在的其他试剂包括螯合剂，诸如EDTA、EGTA等。在一些实施方式中，反应混合物可以包括BSA等。
在制备反应混合物中，多种组成成分可以以任何便利的次序合并。例如，缓冲液可以与引物、聚合酶合并，然后与模板核酸合并，或所有各种组成成分可以同时合并以产生反应混合物。
可选地，在本文公开的方法中可以根据制造商的说明书利用市售预混合试剂，或修改以改良反应条件(例如如果需要修改缓冲液浓度、阳离子浓度或dNTP浓度)，包括例如，Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems),或(Cepheid),IQ&#8482；Supermix(Bio-Rad Laboratories),FastStart(Roche Applied Science,Indianapolis,IN)或QPCR Master Mix(Stratagene,La Jolla,CA)。在一些实施方式中，所述试剂可以预混合并且布置在本文公开的系统的反应室例如扩增室和/或检测室中。在一些实施方式中，试剂可以被冻干并且预先布置在试剂支架中的容器等内。
在制备反应混合物后，该反应混合物可以经历引物延伸反应条件(“足以提供基于聚合酶的核酸扩增产物的条件”)，即容许通过使用模板链作为模板将核苷酸添加至引物分子的末端来进行聚合酶介导的引物延伸的条件。在许多实施方式中，引物延伸反应条件是扩增条件，所述条件包括多个反应循环，其中每个反应循环包括：(1)变性步骤、(2)复性步骤和(3)聚合步骤。在一些实施方式中，反应循环不包括分配用于复性的特定时间量，而是组合了复性和聚合步骤。反应循环的次数将根据进行的应用而变化，但将通常为至少15个，更通常至少20个，并且可以高达60个以上，其中不同循环的次数范围将典型地为约20-40个。对于其中进行多于约25个，通常多于约30个循环的方法，将额外的聚合酶引入反应混合物中使得保持适合于酶促引物延伸的条件可以是便利的或期望的。
变性步骤包括将反应混合物加热至升高的温度并且将该混合物保持在该升高的温度持续足以使反应混合物中存在的任何双链或杂交的核酸解离的时间段。对于变性，反应混合物的温度将通常升高至并保持在约85-100℃，通常约90-98℃，和更通常约93-96℃的温度范围，持续约3-120秒的时间段范围，通常约3秒。
变性后，反应混合物可经历足以与混合物中存在的模板核酸(如果存在的话)引物复性，并以使得使用其作为模板杂交的核酸使引物在5'-3'方向上延伸的方式将核苷酸聚合至引物末端的条件，即，足以进行酶促产生引物延伸产物的条件。在此实施方式中，在同一步骤中进行复性和延伸过程。通常选择为实现这些条件而使反应混合物所降低到的温度以提供最佳效率和特异性，并且范围通常为约50-75℃，通常为约55-70℃，且更通常为约60-68℃，更特别地为约60℃。复性条件将保持约15秒-30分钟，通常约20秒-5分钟，或约30秒-1分钟，或约30秒的时间段范围。
此步骤可以任选地包括复性步骤和延伸步骤中每一个之一，对于每个步骤改变和优化温度和时间长度。在两步复性和延伸中，允许复性步骤如上进行。在引物与模板核酸复性后，反应混合物将进一步经历足以提供如上核苷酸与引物末端聚合的条件。为了实现聚合条件，反应混合物的温度将典型地升高至或保持在约65-75℃，通常约67-73℃的温度范围并维持约15秒-20分钟，通常约30秒-5分钟的时间段范围。
在一些实施方式中，循环可以包括15-分钟在95℃的初步变性，其仅进行一次，接着进行在95℃的变性步骤1秒，和在60℃的复性/延伸步骤25秒。此两步循环可以重复多次，例如，约45次。在一些实施方式中，可以增加在72℃的最终延伸步骤10分钟。
在一些实施方式中，循环可以包括15-分钟的95℃初步变性，之后是下列的多个循环(例如，约45个循环)：在95℃变性1秒，在60℃复性9秒和在72℃延伸9秒。可以增加72℃的最终延伸步骤10分钟。
核酸扩增领域的技术人员知晓存在其他快速扩增程序诸如连接酶链式反应(LCR)、基于转录的扩增系统(TAS)、自动维持序列扩增(3SR)、基于核酸序列的扩增(NASBA)、链置换扩增(SDA)和分支DNA(bDNA)(Persing等人(1993)Diagnostic MolecularMicrobiology:Principles and Applications(诊断性分子微生物学：原理和应用)(American Society for Microbiology,Washington,DC)。本文公开的实施方式的范围不限于利用PCR扩增，而是包括利用任何快速核酸扩增方法或本文所述的可以容易地在本文公开的系统上进行的任何其他程序。
检测
扩增后，然后将经扩增的样品在微流体网络内移动至一个或多个检测室372a-f。在一些实施方式中，将等量的经扩增样品移动至多个检测室。例如，在一些实施方式中，将等量的经扩增的样品转移至2、4、6、8、10、12或更多个检测室。经扩增的样品在微流体网络内的移动在本文其他地方描述，并且可以包括打开扩增室362上游的扩增闸门310a。在一些实施方式中，扩增闸门310a包括TRS，并且打开闸门包括向TRS施加热量。在一些实施方式中，在扩增闸门310a内加热TRS将TRS从上游通道例如与扩增室362连通的第一通道360移出。
流体压力例如来自将流体或气体排放至网络中的压力，可以施加到所述网络，以便有助于经扩增的样品在微流体网络内的移动。例如，施加流体压力可以通过将流体(例如，气体或液体)从移液管排放至位于样品上游的微流体网络入口中，从而迫使样品进入微流体网络内的下游来实现。一旦经扩增的样品被转移至检测室372a-f中，在微流体网络的检测室372a-f内隔离经扩增的样品。在一些实施方式中，在检测室372a-f内隔离经扩增的样品可以包括关闭位于检测室372a-f的上游和下游的检测阀门370a、370b。在一些实施方式中，位于检测室(一个或多个)上游和下游的检测阀门370a、370b包含TRS，并通过加热TRS以分别密封与检测室370a、370b连通的上游和下游通道来关闭。
一旦在检测室372a-f内部隔离，经扩增的样品可以与对靶核酸和靶扩增子特异性的荧光部分接触或混合，以形成检测混合物。在一些实施方式中，荧光部分可以包括与荧光部分可操作连接的寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针与靶扩增子内的核苷酸序列互补或基本上互补。在一些实施方式中，术语“对…特异性”，关于寡核苷酸和探针，是指排他性地或仅与同源靶序列在如本文其他地方所述的标准PCR/复性条件下杂交的寡核苷酸或探针。
在一些实施方式中，微流体盒200在检测室372a-f中可以包括寡核苷酸探针，例如为冻干形式。在一些实施方式中，在待分析样品已经被引入微流体盒中后，可以将寡核苷酸探针添加至微流体网络。在一些实施方式中，在盒制造过程期间，冻干珠形式的探针可以置于盒200的检测室372a-f中。在此实施方式中，冻干珠的直径大于通向检测室372a-f的子通道365a1-365a3和365b1-365b3和通向检测室372a-f外的子通道367a、367b的直径。以此方式，在最终制造盒200后冻干珠被阻挡不能离开检测室372a-f，并且在运输和使用期间保留在检测室372a-f中。
在一些实施方式中，在使用干燥工艺制造盒200期间将探针插入至检测室372a-f中。在此实施方式中，将液体溶液中的一定量的探针加入至每个检测室372a-f；然后使液体干燥，蒸发溶剂并使其上干燥的探针留在每个检测室372a-f。不管使用的探针是冻干珠还是其上干燥的，过量的探针都可以被置于检测室372a-f中以补偿可能溶解在穿过检测室372a-f并进入子通道367a、367b和第四通道374的样品350中的部分。
专业技术人员要理解几种探针技术可用于本文所述的实施方式中。作为例子，本文公开的实施方式可以利用TAQMANTM探针、分子信标探针、SCORPIONTM探针、Sunrise探针等。
TaqManTM测定法是用于检测多核苷酸的均相测定法(参见美国专利号5,723,591)。在TAQMANTM测定法中，两个扩增引物在中央TAQMANTM探针寡核苷酸的两侧。探针寡核苷酸包含荧光团和猝灭剂。在扩增过程的聚合步骤期间，聚合酶的5'核酸酶活性切割探针寡核苷酸，这导致荧光团部分与猝灭剂物理分开，这增加荧光发射。当形成更多的扩增子时，新波长处的发射强度增加。
分子信标是用于检测多核苷酸的TAQMANTM探针的替代方式(参见美国专利号6,277,607；6,150,097；和6,037,130)。分子信标是在与完美匹配的模板结合时经历构象改变的寡核苷酸发夹。寡核苷酸的构象改变增加了寡核苷酸上存在的荧光团部分和猝灭剂部分之间的物理距离。这种物理距离的增加导致猝灭剂的效应消失，从而增加了来源于荧光团的信号。
可用于本文公开的实施方式中的另一种检测方法包括“邻接探针法”。在此方法中，在与靶序列的邻近区域杂交的两个核酸探针的存在下使用PCR来扩增靶序列。探针之一用受体荧光团标记，另一个探针用荧光能量转移对的供体荧光团标记。在两个探针与靶序列杂交时，供体荧光团与受体荧光团相互作用以产生可检测的信号。然后用被供体荧光团吸收的波长下的光激发样品，并且检测来自荧光能量转移对的荧光发射，以确定该靶标量。“邻接探针法”公开在例如美国专利号6,174,670B1中。
可用于本文公开的实施方式中的另一种方法包括使用“sunrise引物”。Sunrise引物利用类似于分子信标的发夹结构，但与分子信标相反，其连接到充当引物的靶结合序列。当合成引物互补链时，发夹结构被破坏，由此消除了猝灭。这些引物检测经扩增的产物，并不需要使用具有5'外切核酸酶活性的聚合酶。Sunrise引物由Nazarenko等人(NucleicAcid Res.25:2516-21(1997)和在美国专利号5,866,336中)描述。
可用于本文公开的实施方式中的又另一种方法包括使用SCORPIONTM探针。SCORPIONTM探针将引物与附加的发夹结构组合在一起，所述附加的发夹结构类似于Sunrise引物。然而，通过互补链的合成不打开SCORPIONTM探针的发夹结构，但一部分发夹结构和与引物杂交的部分下游的靶标部分杂交会打开该发夹结构。
DzyNA-PCR是在本文公开的实施方式中可用的另一种方法，其涉及使用含有DNA核酶(DNAzyme)的反义序列的引物，其是能够切割特异性RNA磷酸二酯键的寡核苷酸。该引物结合靶序列并且驱动扩增反应，产生含有有活性DNA核酶的扩增子。然后有活性的DNA核酶切割反应混合物中的通用报告底物。该报告底物含有荧光团-猝灭剂对，并且底物的切割产生随靶序列的扩增而增加的荧光信号。DzyNA-PCR描述在Todd等人,Clin.Chem.46:625-30(2000)和在美国专利号6,140,055中。
本文公开的又其他实施方式包括使用“Q-PNA探针”，其是quenchere-标记的肽核酸，结合有荧光团标记的寡核苷酸引物。Q-PNA与引物的5'端处的标签序列杂交。Q-PNA探针的使用记述于Fiandaca等人Genome Research.11:609-613(2001)中。
Li等人描述了双链探针，其在相对的寡核苷酸链上具有猝灭剂和荧光团。Li等人，Nucleic Acids Research.30:1-9。当不结合靶标时，链彼此杂交，并且探针被猝灭。然而，当存在靶标时，至少一条链与靶标杂交，产生荧光信号。
荧光部分
如上所述，本文公开的一些实施方式包括使经扩增的样品与荧光部分，例如，与对靶扩增子内存在的多核苷酸序列特异性的寡核苷酸可操作连接的荧光部分接触。在本文公开的实施方式中可用的几种荧光部分在本领域中是已知的。作为例子，在本文公开的实施方式和探针中可用的荧光团标记和部分包括，但不限于，荧光素家族、羧基罗丹明家族、花菁家族和罗丹明家族的染料。可以在本发明中使用的其他染料家族包括，例如多卤荧光素(polyhalofluorescein)-家族染料、六氯荧光素-家族染料、香豆素-家族染料、嗪-家族染料、噻嗪-家族染料、方酸菁-家族染料、螯合的镧系-家族染料、以商标Alexa Fluor J可获自Molecular Probe的染料家族和以商标Bodipy J可获自Invitrogen(Carlsbad,Calif.)的染料家族。荧光素家族的染料包括，例如，6-羧基荧光素(FAM)、2',4',1,4-四氯荧光素(TET)、2',4',5',7',1,4-六氯荧光素(HEX)、2',7'-二甲氧基-4',5'-二氯-6-羧基罗丹明(JOE)、2'-氯-5'-氟-7',8'-稠合的苯基-1,4-二氯-6-羧基荧光素(NED)、2'-氯-7'-苯基-1,4-二氯-6-羧基荧光素(VIC)、6-羧基-X-罗丹明(ROX)和2',4',5',7'-四氯-5-羧基-荧光素(ZOE)。羧基罗丹明家族的染料包括四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)、四丙基-6-羧基罗丹明(ROX)、Texas Red、R110和R6G。花菁家族的染料包括Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5和Cy7。荧光团容易商购自，例如Perkin-Elmer(Foster City,Calif.)、Molecular Probe,Inc.(Eugene,Oreg.)和Amersham GE Healthcare(Piscataway,N.J.)。
如上所述，在一些实施方式中，在本文公开的方法中使用的探针可以包括猝灭剂。猝灭剂可以是荧光猝灭剂或非荧光猝灭剂。荧光猝灭剂包括，但不限于TAMRA、ROX、DABCYL、DABSYL，花菁染料包括硝基噻唑蓝(NTB)、蒽醌、孔雀绿、硝基噻唑和硝基咪唑化合物。消散从荧光团吸收的能量的示例性非荧光猝灭剂包括以商标BlackHoleTM可获自BiosearchTechnologies,Inc.(Novato,Calif.)的那些、以商标EclipseTM.Dark可获自EpochBiosciences(Bothell,Wash.)的那些、以商标Qx1J可获自Anaspec,Inc.(San Jose,Calif.)的那些和以商标IowaBlackTM可获自Integrated DNA Technologies(Coralville,Iowa)的那些。
典型地，荧光团和猝灭剂一起使用，并且可以是在相同的或不同的寡核苷酸上。当一起配对时，荧光团和荧光猝灭剂可以分别称为供体荧光团和受体荧光团。许多适宜的荧光团/猝灭剂对在本领域中是已知的(参见，例如，Glazer等人，Current Opinion inBiotechnology,1997；8:94-102；Tyagi等人,1998,Nat.Biotechnol.,16:49-53)并且容易地商购自，例如，Molecular Probe(Junction City,Oreg.)和AppliedBiosystems(FosterCity,Calif.)。可以与多种受体荧光团一起使用的供体荧光团的实例包括，但不限于荧光素、萤光黄、B-藻红蛋白、9-吖啶异硫氰酸酯、萤光黄VS、4-乙酰氨基-4'-异硫代-氰酰芪-2,2'-二磺酸、7-二乙基氨基-3-(4'-异硫代氰酰苯基)-4-甲基香豆素、1-芘丁酸琥珀酰亚胺酯和4-乙酰氨基-4'-异硫代氰酰芪-2-,2'-二磺酸衍生物。受体荧光团典型地取决于使用的供体荧光团。受体荧光团的实例包括，但不限于LC-Red640、LC-Red 705、Cy5、Cy5.5、丽丝胺罗丹明B磺酰氯、四甲基罗丹明异硫代氰酸酯、罗丹明x异硫代氰酸酯、赤藓红异硫代氰酸酯、荧光素、二亚乙基三胺五乙酸盐或镧系离子(例如，铕或铽)的其他螯合物。供体和受体荧光团容易商购自，例如Molecular Probe或SigmaChemical Co.(St.Louis,MO)。
在一些实施方式中，在扩增反应物已经与探针(一种或多种)混合后，使检测反应物进行检测热循环反应。检测热循环可以涉及加热检测反应物以便使双链多核苷酸变性，接着在设定的时间段内连续逐步升高或降低温度并分析解链和再复性曲线。使用荧光解链曲线来监测杂交已经记述于，例如L.E.Morrison&L.M.Stols,Sensitive fluorescence-based thermodynamic and kinetic measurements of DNA hybridization in solution(对溶液中的DNA杂交的基于敏感性荧光的热力学和动态测量),32Biochemistry 3095-3104,1993)、美国专利号6,174,670和美国专利号6,140,054，它们的全部内容通过引用各自合并于本文中。
在一些实施方式中，检测包括用一定波长的光照射检测反应物诱发荧光部分发射荧光，并连续监测发射的荧光作为温度的函数。在一些实施方式中，多于一种的荧光部分，例如2、3、4、5、6或更多种，其中每种荧光部分对靶扩增子中存在的不同核酸序列特异性，可以在检测室372a-f与经扩增的样品混合。使用多于一种的荧光部分——其中每种荧光部分对不同的核酸序列特异性，能够进行与多于一种的靶核酸序列的特异性杂交(并且因此对其进行检测)，无论是否所述不同的靶核酸序列存在于单个扩增子内，或是否所述不同的靶核酸序列位于不同的扩增子内，例如，在反应的扩增阶段中通过多重PCR反应生成的多个扩增子。
在一些实施方式中，与不同的靶核酸序列(在单个扩增子内，或在不同的扩增子中)基本上互补并且各自与单一荧光部分可操作连接的不同寡核苷酸探针可以用来在单个检测反应中检测多个靶序列(例如，单个扩增子内的不同基因座或不同的扩增子)。例如，不同的寡核苷酸——优选地具有不同的Tm，可以各自与单一类型的荧光部分可操作地连接。因为每个不同的寡核苷酸探针具有不同的Tm，因此扩增子(一个或多个)内靶核苷酸序列的存在可以通过在单一发射波长处测量荧光发射作为温度的函数来监测。作为例子，在一些实施方式中，每个检测室372a-f可以包含寡核苷酸探针，所述寡核苷酸探针包含两个、三个、四个或多个不同的核酸序列，各自具有不同的Tm，并且每个寡核苷酸与相同类型的荧光部分可操作地连接。
可选地，单个检测反应可以包括许多不同的寡核苷酸探针，每个寡核苷酸探针具有不同的寡核苷酸序列，其中每个不同的寡核苷酸序列与不同类型的荧光部分可操作连接。这样，基于荧光部分的可区分的发射光谱，可以将检测反应物内的每个不同的探针与其他探针相区分。优选地，不同的荧光部分的发射光谱不重叠，或不具有显著重叠，使得不同的荧光部分可以容易区分。
在一些实施方式中，检测室372a-f中使用的方案可以包括使检测反应物进行初始循环，以将包含任何靶扩增子的双链核酸解链，并降低温度以允许一个或多个寡核苷酸探针与单链扩增子DNA的互补(或基本上互补的)序列复性，以形成双链体。作为例子，在一些实施方式中，检测反应物可以被加热以便确保检测混合物中的双链核酸的完全变性，包括靶扩增子序列的变性。仅作为例子，检测反应物可以被加热至约90-100℃持续一定的时间段，例如，约15秒-约1分钟。变性后，将检测混合物的温度降低以允许探针(一种或多种)与靶序列(一种或多种)复性。仅作为例子，复性步骤可以包括将检测反应物冷却至约45℃持续一定的时间段，例如，约15秒至1分钟，或更长，或其间的任意时间段，例如，30秒。
复性步骤后，在检测室372a-f内可以缓慢地升高检测混合物的温度，同时连续观察荧光信号，以便监测(和记录)探针和扩增子序列形成的双链体的解离或解链。具体地，检测混合物的温度可以从复性温度递增地逐步升高至第二温度(例如，变性温度)。例如，在一些实施方式中，检测反应物从复性温度(或低于检测混合物中任意探针的Tm的第一温度)以0.05℃、0.1℃、0.2℃、0.3℃、0.4℃、0.5℃、0.6℃、1.0℃、1.5℃、2.0℃、2.5℃、3.0℃、3.5℃、4.0℃、4.5℃、5.0℃或更高的增量，或其间的任意增量逐步升高至第二温度。使用本文公开的装置，在每个温度增量发射的荧光信号使用本文公开的加热器/检测器模块来测量。在一些实施方式中，从复性温度逐步升高至第二温度(例如，解链温度)，被称为“解链方案”。在整个解链方案过程中荧光探针与同源靶序列的解离所引起的荧光改变可以在解链方案期间随时间/温度来监测，并且可以用来确定靶序列的存在和/或量。
在一些实施方式中，检测室372a-f的加热可以被同步化和交错，以便实现所需的检测器循环时间。例如，在一些实施方式中，解链方案/检测的总时间小于30分钟，例如，约8-27分钟、10-26分钟、15-25分钟、20-25分钟等。作为例子，在一些实施方式中，解链方案花费约22-25分钟。在一些实施方式中，样品泳道300内的每个检测室372a-f进行相同的解链方案。在一些实施方式中，样品泳道300内的一些检测室372a-f进行不同的解链方案。
在一些实施方式中，在相同的检测室内可以使用具有单一种类的荧光部分的多于一种的探针，其中每种探针包含不同的寡核苷酸序列，并且其中每种探针具有不同的Tm。例如，在一些实施方式中，具有相同种类的荧光部分的两种、三种、四种或多种不同的探针可以在相同的检测室内使用，以便检测两种、三种、四种或多种不同的靶核酸序列。
因此，在一些实施方式中，每个泳道300可以用来检测许多种靶核酸序列。仅作为例子，在一些实施方式中，在每个泳道中可以检测108种不同的靶核酸序列。具体地，每个检测室372a-f可以包括多种不同的探针，例如18种不同的探针，其中所述探针包含对18种不同的靶核酸序列特异性的18种不同的寡核苷酸序列，并且其中所述探针总共地包含6种不同类型的荧光部分(即，具有不同的Tm的三种不同的寡核苷酸序列可以与单一类型的荧光部分连接)。以此方式，6种不同的荧光部分乘以三种不同的寡核苷酸探针/每种部分乘以6个不同的检测室，可以用来检测108种不同的靶核酸。
图10A-D提供了样品泳道300，诸如位于盒200中的样品泳道300的微流体网络的图示。图10A-D图示了当样品350在扩增室362和检测室372a-f中经历热循环和检测时，随着样品350在微流体网络中被加工样品350的移动。
在将样品350引入样品泳道300中之前，盒200可以被布置成接纳来自流体分配器400的样品350。参照图1C，接纳托盘520a可以被打开，盒200位于接纳托盘520a的内凹隔间524中。流体分配器400可以将制备的样品350从支架24中的加工管32移回至流体分配器400的移液管402并将移液管402中的样品350携带至接近接纳托盘520中的盒200的位置。流体分配器400可以将移液管吸头402布置在入口302中。然后流体分配器400可以将一定体积的样品350从移液管吸头402通过样品泳道300的入口302分配至样品泳道300。引入入口302中的样品350的体积可以为例如大约10μl。图10A图示了在将样品350通过样品泳道300的入口302引入样品泳道300后，在微流体网络内加工的样品的状态。
在一些实施方式中，在将样品350引入样品泳道300之前，样品泳道300的第一和第二扩增闸门310a，b可以处于关闭状态，使得TRS(例如蜡)345位于第一通道360中以阻挡样品350通过闸门310a，310b的通道。在一些实施方式中，在将样品350引入样品泳道300之前，样品泳道300的第一和第二扩增闸门330a，330b可以处于打开状态，使得TRS 345保持在蜡加样通道334中，并且因此不阻挡靠近阀门330a，b的第一通道360中样品350的通道。因此，当样品350被引入微流体网络中时，样品350可以通过沿着第一通道360的经过第一通道360中的打开的第一扩增阀门330a的路线绕过关闭的扩增闸门310a(包括扩增闸门310a的上游318和下游320侧)。以此方式，样品350可以从入口302，通过第一通道360，行进进入扩增室362中，由此将扩增室362填充至容量。在一些实施方式中，扩增室的体积容量为8μl。初始引入样品350中的样品350的体积可以是超出扩增室362体积的体积。超出扩增室362体积的任意体积的样品350可以在扩增室362的下游侧离开扩增室362并且可以进入第二通道364。
第二通道364可以从扩增室362延伸经过第二扩增闸门310b进入样品泳道300的微流体网络的第二级208。因为当样品350被引入样品泳道300中时第二扩增闸门310b可以初始地关闭，因此样品350可以被第二通道364中的第二扩增闸门310b阻挡，并转道进入第三通道366中。在第三通道366中，样品可以经过第二扩增阀门330b移动至第一出口368。超出第三通道366的体积的任意体积的第三通道中的样品350可以从微流体网络通过第一出口368排出并移除。
在一些实施方式中，在将样品350引入微流体网络中时，液体分配器400的移液管吸头402可以从入口302移除，并且可以关闭接纳托盘520，从而使接纳托盘520在光学模块502下方滑动。然后力构件(未示出)可以将接纳托盘520朝向光学模块502的底侧506向上提升，以便将盒200压靠在光学模块502的隙缝板540上。将盒200向上压靠隙缝板540可以使盒200经历压靠隙缝板540的物理压力。由隙缝板540施加于盒200的物理压力也可以使盒200同样地压靠接纳托盘520中的加热器基板600施加向下的压力。由隙缝板540施加于盒200的顶侧上的压力和由加热器基板600施加于其底侧上的压力可以以基本上均匀的方式在整个盒200上施加，使得接纳托盘520的内凹隔间524中的盒200的所有部分可以经历相同程度的压力。
利用位于接纳托盘520的内凹隔间524中的盒200，加热器基板600的多个加热器可以与盒200中的样品泳道300的相应组件(例如，阀门和闸门)物理和/或热接触。在将样品350通过入口302引入样品泳道300中且将样品350布置于样品泳道300的第一级206中，如图10A中所示，并且在盒200和加热器基板600之间施加物理压力后，可以通过向加热器发送必需的电子信号来开启第一和第二扩增阀门加热器630a、630b。如图10B中所示，启动第一和第二扩增阀门加热器630a、630b，同时使启动的加热器与第一和第二扩增阀门330a、330b物理和/或热接触，可以使第一和第二扩增阀门330a、330b中的TRS(例如蜡)345熔化并变得可移动。如关于图4A-C所述，可移动的TRS 345然后可以通过例如第一和第二扩增阀门330a、b的每个的阀门加样端口332中的加热空气的膨胀，而从加样通道334被排出。TRS 345然后可以在各自阀门330a、b的阀门接头336处进入第一和第二通道360和364。然后可以关闭第一和第二扩增阀门加热器630a、b，并且TRS 345可以冷却、固化并在阀门接头336中变成不移动的，由此关闭第一和第二扩增阀门330a、330b并密封第一和第二通道360、364以防止样品350在样品泳道300的第一级206中的上游或下游方向上进一步移动。因此，在样品加工的此阶段，第一和第二扩增阀门330a、b以及第一和第二扩增闸门310a、b处于关闭位置，由此隔离样品泳道300的第一级206中的样品350。隔离的样品350的大部分容纳在扩增室362中。因此，样品345在微流体网络的第一级206中隔离，具体地，在扩增室362中隔离以便经历热循环以通过例如PCR扩增样品350中存在的靶多核苷酸。
在扩增室362中完成扩增方案后，经扩增的样品350然后可以移动至中样品泳道300中的微流体网络的第二级208。样品350从第一级206移动到第二级208的检测室372a-f图示在图10C中。为了实现样品350移出第一级206并进入第二级208，初始关闭的第二扩增闸门310b可以打开，并且可以向样品350施加动力以推动样品350通过第二通道364到达检测室372a-f。
在样品350从样品泳道300的第一级206前进至样品泳道300的第二级208之前，且作为其一部分，接纳托盘520可以被打开以便允许流体分配器400作用于盒200。对于在盒200中同时被加工的每个样品泳道300，流体分配器400的移液管吸头402可以再次被布置在样品泳道300的入口302中。流体分配器400对盒200的作用可以是双重的(two-fold)。流体分配器400可以用来向盒200供给物理压力和空气压力两者。
当接纳托盘520被打开且盒200不再处于隙缝板540下方的位置时，盒200不再接收来自隙缝板540的压力将其压靠于加热器基板600。当接纳托盘520打开且当移液管吸头402被插入至样品泳道300的入口302中时，流体分配器可以被启动以利用额外的压力将移液管吸头402压入入口302中，以便将盒200压靠于加热器基板600。因此在样品加工的此阶段，盒200和加热器基板600之间的物理压力由在将移液管压入入口302中时流体分配器400的物理压力提供。
当移液管402插入入口302中时，流体分配器400可以将空气或另一种气体通过入口302引入样品泳道300的微流体网络中，由此向微流体网络供给空气压力。如图10C中所示，供给至微流体网络的空气压力可以推动位于第一通道360中的部分样品350，所述部分样品350在第一扩增闸门310a和第一扩增阀门330a上游隔离，在样品加工的此阶段第一扩增闸门310a和第一扩增阀门330a两者都处于关闭位置。与将空气或气体分配至微流体网络中同时，流体分配器400可以下降以迫使移液管吸头402抵靠入口302以对盒302供给额外的物理压力，由此保持第一和第二扩增闸门310a、b与各自的扩增闸门加热器610a、b物理接触。第一和第二扩增闸门加热器610a、b然后可以被启动，以便将热量供给至第一和第二扩增闸门310a、310b。来自扩增闸门加热器610a、610b的热量可以熔化第一和第二通道360、364中第一和第二扩增闸门310a、310b的闸门接头316处的TRS 345，因此使TRS 345变成可移动的。由流体分配器360供给至第一通道360中的样品350的空气压力向第一扩增闸门310a的闸门接头316处的此刻可移动的TRS 345提供力量。来自流体分配器400的空气压力足以驱除第一扩增闸门310a中的可移动的TRS 345以便开始将TRS 345通过第一通道360向下移动。当第一扩增闸门310a中的TRS 345被驱除时，对样品350的压力然后向下传播至第二扩增闸门310b的接头316中的熔化的和可移动的TRS 345，因此也驱除第二扩增闸门310b中的TRS 345。随着TRS 345从第一和第二扩增闸门310a、b的接头316被移除，由流体分配器400供给的空气压力能够推动大部分样品350向下游进入样品泳道300的第二级208。当样品350占据检测室372a-f时，从第一和第二扩增闸门310a、310b驱除的TRS 345可以与样品350一起向下游移动。超出检测室372a-f的体积的任何样品350体积可以继续行进至检测室372a-f外进入检测室372a-f下游的子通道367a、367b中。超出检测室372a-f的容量的额外过量样品350体积也可以沿检测室372a-f的下游行进，通过子通道367a、367b，并经过第二检测阀门370b，进入第四通道374中。额外过量样品350可以通过在第四通道374的下游并与第四通道374流体连通的第二出口376从微流体网络排出。第一和第二扩增闸门310a、310b下游的检测室372a-f中的任何TRS 345不干扰在检测室372a-f中进行的任何热循环或检测过程。
当如上所述，样品350移动至检测室372a-f中时，样品350与探针接触，所述探针在使用前或在制造盒200期间被初始地布置于检测室372a-f中。在样品进入检测室372a-f时，如本文所述，所述探针溶解在样品350溶液中并与样品350中的多核苷酸结合。因为过多部分的样品350将经过检测室372a-f进入至子通道367a、367b和第四通道374，因此过量的探针也可以初始地被放置在检测室372a-f中以补偿当其被过多部分的样品350吸收并且与过多部分的样品350一起经过下游时可能损失的部分。
需注意当第一和第二扩增闸门310a、310b打开时第一和第二扩增阀门330a、330b可以保持关闭。这是可能的，因为当第一和第二扩增闸门加热器610a、610b启动以加热闸门接头316中的TRS 645时，第一和第二扩增阀门加热器630a、630b不启动，因此使得阀门接头336中的TRS为固化状态。此外，关闭的第一和第二扩增阀门330a、b足够稳定从而当流体分配器400施加空气压力时不再次打开，部分原因是阀门接头336比闸门接头316宽，并且因此可以保持较大量的TRS345，所述较大量的TRS 345更难以从阀门接头336驱除。因此，关闭初始打开的第一和第二扩增阀门330a、330b是样品350在扩增室362中被隔离的机制。相反地，打开初始关闭的第一和第二扩增闸门310a、310b(连同供给空气压力)是样品350从样品泳道300的第一级206移动至样品泳道300的第二级208的机制。
图10C示出在样品350已经从样品泳道300的第一级206移走后样品350主要位于样品泳道300的第二级208。在样品加工中的此点时，液体分配器400的移液管吸头402可以从入口302移出并且接纳托盘520可以再次被关闭，由此使接纳托盘520在加热器/光学单元500的光学模块502下方滑动。再次使用力构件以对接纳托盘520施加向上的压力，其中加热器基板600抵靠盒200施加压力并且盒200同样抵靠隙缝板540施加压力。当在盒200与加热器基板600和隙缝板540之间施加物理压力时，也可以通过向加热器发送必需的电子信号来启动第一和第二检测阀门加热器670a、b。
如图10D中所示，启动第一和第二检测阀门加热器670a、670b，同时使加热器与第一和第二检测阀门370a、b物理和/或热接触，可以使第一和第二检测阀门370a、b中的TRS(例如蜡)345熔化和变成可移动的。然后可移动的TRS 345可以通过例如，第一和第二检测阀门370a、b的每个的阀门加样端口332中的加热空气的膨胀而从加样通道334被排出。TRS345然后可以在各自阀门370a、b的阀门接头336处进入第二和第四通道364、374。然后关闭第一和第二检测阀门加热器670a、670b，并且TRS 345可以冷却、固化，并在阀门接头336中变成不移动的，由此关闭第一和第二检测阀门370a、370b并密封第二和第四通道364、374以防止样品350在样品泳道300的第二级208中的上游或下游方向上进一步移动。因此，第一和第二检测阀门370a、370b现在关闭，隔离样品泳道300的第二级208的检测室372a-f中的大部分样品350。样品350在检测室372a-f中隔离以便经历热循环程序用于分析物检测，如本文其他地方所述的。
在扩增室362中加工样品350并在样品泳道300的检测室372a-f中沉积经扩增的样品后，光学模块502中的检测器头700可以对检测室372a-f中的样品350进行检测程序，以确定是否特异性分析物扩增子存在于样品350中。
再次参照图7B，检测器头700装在加热器/光学模块500的光学单元502中。如图8中所示，检测器头700能够将来自光源726a、727a的光通过隙缝板540的隙缝557投射到盒200中，并使用光检测器726b、727b检测从盒200中的检测室372a-f发射的任何荧光。
图11A-11D图示在分析物检测程序期间光学单元500中的检测器头700在微流体盒200上方的移动。在图11A-11D中显示的实施方式中，检测器头700由两排和6列检测器对组成，每列由两个检测器对组成。标记722a-733a代表检测器头700中的检测器对722-733的光源。
图11A示出处于盒200上方的位置中的检测器头700，使得检测器头700已经部分沿盒200的长度(x-轴)推进。在图11A中所示的布置之前，在使用规范器板546校准检测器头700后，检测器头700可以在使得检测器对732、733的第一列C1位于样品泳道300a中的第一列检测室372a、372d上方的位置处开始检测程序。利用布置于样品泳道300a的检测室372a、372d上方的列C1，光源732a和733a可以将光分别发射至检测室372a、372d中。光检测器732b和733b将检测从检测室372a、372d发射的光，以确定样品350中一种或多种分析物多核苷酸扩增子的存在或不存在。在样品泳道300a的第一列检测室——检测室372a、372d处进行光发射和检测后，检测器头700可以在盒200上方纵向地(沿x-轴)前进。检测器头700可以前进以将检测器对732、733的列C1置于样品泳道300a的第二列检测室——检测室372b、372e的上方。检测器对732、733的列C1然后可以在检测室372b、372e上进行分析物检测，并且然后前进至样品泳道300a的第三列检测室——检测室372c、372f。在样品泳道300a的所有检测室上进行分析物检测后，检测器头700可以前进以将检测器对732、733的列C1布置在样品泳道300b中的第一列检测室372a，372d上方。当检测器对732、733的列C1被布置于样品泳道300b中的检测室列上方时，检测器对730、731的列C2可以布置在样品泳道300a中的相应第一列检测室372a、372d上方。检测器头700可以继续跨盒200纵向(沿x-轴)前进，从而将检测器对的每列C1-C6布置于盒200的样品泳道300a-300l的每个中的每一列检测室上方。由每个检测器对722-733产生和检测的光的波长可以是不同的，由此允许使用与不同的标志物相关的不同的荧光团探针检测多个不同的多核苷酸标志物。
图11A示出布置于盒200上方的检测器头700，使得检测器对的列C1布置于样品泳道300f的第一列检测室372a、372d上方。同样，其他列C2-C6中的每一个被分别布置于样品泳道300f-300a的每一个中的第一列检测室372a、372d上方。图11B示出检测器头700跨越盒200的前进，使得检测器对的列C1-C6中每一个分别布置于样品泳道300f-300a的每一个中的第二列检测室372b、372e上方。图11C示出检测器头700跨越盒200的前进，使得检测器对的列C1-C6中每一个分别布置于样品泳道300f-300a的每一个中的第三列检测室372c、372f上方。
图11D示出检测器头700跨越盒200的继续前进，使得检测器对的列C1-C6中每一个再次布置于样品泳道中的第一列检测室上方。图11D示出布置于盒200上方，使得检测器对的列C1-C6中每一个分别布置于样品泳道300b-300g的每个中的第一列检测室372a、372d上方的检测器头700。利用如图11D中所示布置的检测器头700，检测器头700在样品泳道300a的6个检测室372a-f中已经完成了检测程序。在此点时，样品泳道300a的每个检测室372a-f已经被6个检测器对光学扫描。更具体地，样品泳道300a中的顶侧组检测室中的检测室372d-f已经被检测器头700的排R1的检测器对733、731、729、727、725和723光学扫描；样品泳道300a中的底侧组检测室中的检测室372a-c已经被检测器头700的排R2的检测器对732、730、728、726、724和722光学扫描。检测器头700可以继续跨越盒200前进直至样品泳道300a-300l的每一个中的检测室372a-f的每一个已经被检测器头700光学扫描。
由于检测室372a-f排列成排和列，样品泳道300中的各个样品350可以经历多重扩增子检测。例如，每个检测室372a-f可以被6个不同的检测器对光学扫描，检测室372a-c被排R1中的检测器对扫描，且检测室372d-f被检测器头700的排R2中的检测器对扫描。在某些实施方式中，每列中的检测器对可以配置成发射和检测彼此相同波长(颜色)的光，但其中所述波长不同于由其他列中的检测器对发射和检测的光。每列检测器对可以发射和检测独特波长的光，并且因此检测器700可以发射和检测6种不同波长的光。因此，样品泳道300a-l每一中的各个检测室372a-f可以被6种不同波长的光光学扫描。可选地，每列C1-C6中的检测器对可以单独地发射和检测独特波长的光。因此，检测器可以发射和检测由每个检测器对722-733发射和检测的12种不同波长、不同长度的光。
样品泳道300a-l的每一个中的检测室372a-f的每一个可以预先装载荧光探针，每一荧光探针可以与特定的波长(颜色)相关联；每一探针也特异性地结合(例如，在严格条件下)待检测的特定序列(例如，靶扩增子、阳性对照序列等)。当样品350移动至检测室372a-f(如图10C中所示)中时，如果分析物真正存在于样品350中，则存在于检测室372a-f中的一种或多种探针可以结合于与探针相关联的分析物。检测室372a-f的每一个可以预先装载6种不同的探针。因此，每一样品泳道300的检测室372a-f可以含有总共36种不同的探针。此外，每一探针可以在检测室中可以经历三次解链。因此，每一样品泳道300可以对至多达108个分析物进行检测。
从检测器头700获得的检测数据可以被记录并与样品泳道300a-l中的样品350相关联。在完成检测程序后，样品350可以在样品泳道300a-l的第二级208中的检测室372a-f中保持隔离。在完成检测程序后，接纳托盘520可以再次打开，并且可以以手动或自动的方式将盒200从接纳托盘520的内凹隔间524中移出。盒200可以被丢弃。
上面的描述公开了本文公开的实施方式的几种方法和系统。本文公开的实施方式易于进行方法和材料的修改，以及制造方法和设备的改变。考虑到对本文公开的发明的这种公开或实施，这种修改对本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，并不意在将本文公开的实施方式限于本文公开的具体实施方式，而是其涵盖本发明的真实范围和精神内的所有修改和替代方式。
本文引用的所有参考文献包括，但不限于，公布和未公布的申请、专利和文献参考资料以它们的整体通过引用合并于本文中，并且由此成为本发明的一部分。当通过引用合并的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相矛盾时，本说明书意在取代和/或占先任何这些相矛盾的材料。

Claims (56)

1.一种微流体盒，包括：
多个样品泳道，每个泳道包括微流体网络，所述微流体网络具有：
入口；
扩增室，在所述扩增室中扩增液体样品中的多核苷酸；
在引入样品之前处于初始打开位置的所述扩增室上游的第一扩增阀门和在引入样品之前处于初始关闭位置的所述扩增室上游的第一扩增闸门；
在引入所述样品之前处于初始打开位置的所述扩增室下游的第二扩增阀门和在引入样品之前处于初始关闭位置的所述扩增室下游的第二扩增闸门；
第一通道，所述第一通道从所述入口，经由所述第一扩增阀门和第一扩增闸门通向所述扩增室；
所述第二扩增闸门下游的多个检测室，用于接受所述经扩增的多核苷酸进行检测；
所述多个检测室上游的第一检测阀门和所述多个检测室下游的第二检测阀门，在引入样品之前所述第一检测阀门和第二检测阀门每个处于初始打开位置；和
第二通道，所述第二通道从所述扩增室，经由所述第二扩增闸门和第一检测阀门，通向所述多个检测室。
2.权利要求1所述的微流体盒，还包括每个所述微流体网络中的第三通道，所述第三通道从所述扩增室，经由所述第二扩增阀门，通向第一出口。
3.权利要求2所述的微流体盒，还包括每个所述微流体网络中的第四通道，所述第四通道从所述多个检测室，经由所述第二检测阀门，通向第二出口。
4.权利要求1所述的微流体盒，其中所述多个样品泳道中的每一个被配置成独立于其他泳道扩增一种或多种多核苷酸。
5.权利要求4所述的微流体盒，其中所述扩增通过在所述扩增室中实时扩增来进行。
6.权利要求1所述的微流体盒，其中所述入口的每一个被配置成从移液管吸头接收一定量的样品。
7.权利要求6所述的微流体盒，其中所述样品的量为1-20μl。
8.权利要求1所述的微流体盒，其中各自多个样品泳道的入口彼此隔开以容许从多移液管头分配器同时上样。
9.权利要求1所述的微流体盒，其中所述扩增阀门包含温度响应物质，所述温度响应物质在加热时熔化以密封与所述扩增室流体连通的至少所述第一和第二通道中的一个。
10.权利要求3所述的微流体盒，其中所述检测阀门包含温度响应物质，所述温度响应物质在加热时熔化以密封与所述多个检测室流体连通的至少所述第二和第四通道中的一个。
11.权利要求1所述的微流体盒，其中所述扩增室具有5-10μl的体积。
12.权利要求1所述的微流体盒，其中所述多个检测室每个具有大约1μl的体积。
13.权利要求1所述的微流体盒，其中所述多个样品泳道为12个泳道。
14.权利要求1所述的微流体盒，还包括布置在所述检测室上方的一个或多个荧光检测窗。
15.一种靶标检测设备，其包括权利要求1所述的微流体盒。
16.权利要求15所述的设备，还包括与所述扩增室热耦联的多个可分开控制的扩增热源。
17.权利要求15所述的设备，还包括与所述检测室热耦联的多个检测热源。
18.权利要求15所述的设备，其中每个扩增阀门和每个检测阀门包括与其热耦联的可分开控制的阀门热源。
19.权利要求15所述的设备，其中每个扩增闸门包括与其热耦联的可分开控制的闸门热源。
20.权利要求15所述的设备，还包括多移液管头分配器。
21.权利要求20所述的设备，其中所述分配器被配置成将多个样品同时引入所述多个样品泳道中。
22.权利要求20所述的设备，其中所述分配器被配置成向所述微流体盒施加物理压力以便使所述盒和加热器彼此热连通。
23.权利要求20所述的设备，其中所述分配器被配置成将流体压力引入所述多个样品泳道中，以便移动所述多个样品。
24.权利要求17所述的设备，其中用于每个检测室的所述检测热源是可单独和分开控制的。
25.权利要求17所述的设备，其中所述检测热源是成对地可分开控制的。
26.权利要求17所述的设备，其中所述检测热源是三个一组地可分开控制的。
27.权利要求17所述的设备，其中所述检测热源作为与一个样品泳道的检测室相连的一组热源是可分开控制的。
28.权利要求15所述的设备，还包括具有多个检测器对的检测器单元，其中每个检测器对由LED和光电二极管组成。
29.权利要求28所述的设备，其中每个检测器对被配置成检测所述检测室中的所述样品中靶核酸的存在。
30.权利要求28所述的设备，其中所述检测器单元的两个检测器对共线地对准并且被配置成检测与一个样品泳道相关联的两个检测室中靶核酸的存在。
31.一种扩增样品中的靶核酸的方法，所述方法包括：
提供微流体网络；
将所述样品引入所述微流体网络中，所述网络包括扩增室和在所述扩增室下游的多个检测室；
在将所述样品引入所述扩增室之后通过关闭所述扩增室上游的初始打开的第一扩增阀门和通过关闭所述扩增室下游的初始打开的第二扩增阀门来隔离所述扩增室中的所述样品；
使所述扩增室在扩增条件下热循环以形成经扩增的样品，其中当所述样品包含所述靶核酸时，所述经扩增的样品包含靶扩增子；
打开所述扩增室下游的扩增闸门；以及
将所述经扩增的样品向下游移动至所述多个检测室，用于检测所述靶扩增子。
32.权利要求31所述的方法，其中通过关闭第一和第二扩增阀门来隔离所述扩增室中的所述样品包括加热温度响应物质以密封与所述扩增室连通的一个或多个通道。
33.权利要求31所述的方法，其中所述扩增闸门包含温度响应物质，所述温度响应物质在加热时熔化以打开与所述扩增室连通的通道。
34.权利要求31所述的方法，其中使所述经扩增的样品向下游移动包括向所述网络施加流体压力。
35.权利要求34所述的方法，其中向所述网络施加流体压力包括将流体从移液管排放至所述网络的入口。
36.权利要求35所述的方法，其中所述流体是气体。
37.权利要求31所述的方法，还包括通过关闭所述多个检测室上游和下游的检测阀门来隔离所述多个检测室中的所述样品。
38.权利要求37所述的方法，还包括使所述多个检测室中的一个或多个中的所述经扩增的样品与检测探针接触，其中所述检测探针对所述靶扩增子是特异性的。
39.权利要求38所述的方法，还包括检测在所述检测室的至少一个中所述样品中所述靶扩增子的存在。
40.权利要求39所述的方法，其中所述检测所述靶扩增子的存在包括使所述经扩增的样品与检测探针接触，其中所述检测探针对所述靶扩增子是特异性的。
41.权利要求40所述的方法，其中所述检测探针包含荧光部分，并且其中检测所述经扩增的样品中所述靶扩增子的存在包括从光源发射光以活化所述检测探针，并且用光电二极管测量所述检测探针的荧光。
42.权利要求31所述的方法，还包括向所述微流体网络施加物理压力以便将所述网络和一个或多个热源布置成热连通。
43.权利要求42所述的方法，其中施加物理压力包括由移液管头分配器对所述微流体网络施加力。
44.权利要求31所述的方法，还包括对多个网络同时执行所述方法，所述多个网络包括微流体盒。
45.权利要求41所述的方法，其中所述方法包括扩增第二靶核酸，其中当所述样品包含所述第二靶核酸时所述经扩增的样品包含第二靶扩增子。
46.权利要求45所述的方法，还包括检测在所述检测室的至少一个中所述靶扩增子、所述第二靶扩增子、或两者的存在。
47.权利要求46所述的方法，其中所述检测所述第二靶扩增子的存在包括使所述经扩增的样品与第二检测探针接触，其中所述第二检测探针对所述第二靶扩增子是特异性的。
48.权利要求47所述的方法，其中所述第二检测探针包含第二荧光部分，并且其中检测所述经扩增的样品中所述第二靶扩增子的存在包括从光源发射光以活化所述第二检测探针，和用光电二极管测量所述第二检测探针的荧光。
49.权利要求48所述的方法，其中所述荧光部分和所述第二荧光部分是相同的。
50.权利要求48所述的方法，其中所述荧光部分和所述第二荧光部分是不同的。
51.权利要求47所述的方法，其中所述检测探针和所述第二检测探针分别包含捕获核酸和第二捕获核酸，并且其中所述检测探针和所述第二检测探针的解链温度是不同的。
52.权利要求41所述的方法，其中所述检测探针还包含猝灭剂部分。
53.权利要求48所述的方法，其中所述第二检测探针还包含第二猝灭剂部分。
54.权利要求31所述的方法，其中所述热循环包括选自由下列的测定法：聚合酶链式反应、连接酶链式反应、基于核酸序列的扩增、自动维持序列扩增、链置换扩增和分支DNA信号扩增。
55.权利要求45所述的方法，其中所述热循环包括多重聚合酶链式反应。
56.权利要求44所述的方法，还包括其中所述多个网络中的每一个的热循环是独立控制的。
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