JP7019303B2

JP7019303B2 - 液滴分注装置

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Publication number: JP7019303B2
Application number: JP2017059798A
Authority: JP
Inventors: 正顕樋口; 敏海宝; 竜太郎楠
Original assignee: Toshiba TEC Corp
Current assignee: Toshiba TEC Corp
Priority date: 2017-03-24
Filing date: 2017-03-24
Publication date: 2022-02-15
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Description

本発明の実施形態は、液滴分注装置に関する。

生物学、薬学などの分野の研究開発や医療診断や検査、農業試験において、ピコリットル（ｐＬ）からマイクロリットル（μＬ）の液体を分注するマイクロプレートを有する液滴噴射装置がある。

この液滴噴射装置は、マイクロプレートの各ウエルの１つの開口部に対して複数のノズルから同時に液体を滴下することで、液体の滴下時間を短縮することが考えられている。

米国特許出願公開第２０１４／０１９３３０９号明細書

マイクロプレートなどの各ウエルの１つの開口部に対して複数のノズルから同時に液体を滴下する場合、複数のノズルのうちの一部が不吐出となる可能性がある。このような場合、目的量の液体を所定量滴下することができない。そのため、誤評価などの問題が生じる可能性がある。

本実施形態の課題は、目的量の液体を所定量滴下することができる液滴分注装置を提供することである。

実施形態の液滴分注装置は、液滴を吐出するノズル群を有するとともに液滴を受けるマイクロプレートに向けて液滴を噴射する液滴噴射部と、前記液滴噴射部から前記マイクロプレートへ前記液滴を滴下する滴下動作時に、前記ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態を検出する不吐出状態検出部と、前記不吐出状態検出部による検出結果に基づいて前記マイクロプレートへ追加して前記液滴を滴下する追加動作を制御する制御部と、を具備し、前記不吐出状態検出部は、滴下される前記液滴の滴下量を検出する滴下量検出部を有し、前記滴下量検出部は、前記マイクロプレートの重量を検知する重量測定器を有し、前記制御部は、前記マイクロプレートに前記液滴が滴下された際の前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の初期実測値と、前記初期実測値の検出時から所定時間経過後の前記マイクロプレートの前記重量の実測値とから乾燥による前記液滴の前記重量の減少値を検出するとともに、次回の前記液滴の滴下処理時に、前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の前記実測値が前記液滴の乾燥による前記マイクロプレート内の前記液滴の重量の減少値よりも小さい場合に前記ノズル群からの前記ノズルの不吐出状態と判断する。

図１は、第１の実施形態の液滴分注装置の全体の概略構成を示す斜視図である。図２は、液滴分注装置の液滴噴射装置を示す上面（液滴保持容器側）の平面図である。図３は、液滴分注装置の液滴噴射装置を示す下面（液滴吐出側）の平面図である。図４は、図２のＦ４－Ｆ４線断面図である。図５は、液滴噴射装置の液滴噴射アレイを示す平面図である。図６は、図５のＦ６－Ｆ６線断面図である。図７は、液滴分注装置の不吐出状態検出部の概略構成図である。図８は、液滴分注装置の液滴噴射部からマイクロプレートへの液滴の滴下処理の流れを説明するためのフローチャートである。図９は、液滴分注装置のマイクロプレートからの乾燥がある場合の実際の測定曲線を説明するための説明図である。図１０は、第１の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の動作を説明するためのフローチャートである。図１１は、第２の実施形態の液滴分注装置の制御部の接続状態を示す概略構成図である。図１２は、第２の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の動作を説明するためのフローチャートである。図１３は、第３の実施形態の液滴分注装置の制御部の接続状態を示す概略構成図である。図１４は、第３の実施形態の液滴分注装置の位置決め動作を説明するための説明図である。図１５は、第４の実施形態の液滴分注装置の位置決め動作を説明するための説明図である。図１６は、第５の実施形態の液滴分注装置の位置決め動作を説明するための説明図である。

以下実施形態について説明する。
（第１の実施形態）
第１の実施形態の液滴分注装置１の一例について図１乃至図１０を参照して説明する。図１は、第１の実施形態の液滴分注装置１の全体の概略構成を示す斜視図である。図２は、液滴分注装置１に装着される液滴噴射装置２の上面図であり、図３は液滴噴射装置２の液滴を噴射する面である下面図を示す。図４は、図２のＦ４－Ｆ４線断面図を示す。図５は、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７を示す平面図である。図６は、図５のＦ６－Ｆ６線断面図である。図７は、液滴分注装置の不吐出状態検出部の概略構成図である。図８は、液滴分注装置の液滴噴射部からマイクロプレートへの液滴の滴下処理の流れを説明するためのフローチャートである。図９は、液滴分注装置のマイクロプレートからの乾燥がある場合の実際の測定曲線を説明するための説明図である。図１０は、第１の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の動作を説明するためのフローチャートである。図１１は、第１の実施形態の液滴分注装置の制御部の接続状態を示す概略構成図である。

液滴分注装置１は、矩形平板状の基台３と、液滴噴射装置装着モジュール５と、を有する液滴分注装置１の本体１Ａを備える。本実施形態では、生化学分野の分析や臨床検査などで一般的に用いられているマイクロプレートの中で、９６穴のマイクロプレート（受部）４へ溶液を滴下する実施形態について説明する。マイクロプレート４は９６穴に限定されず、３８４穴、１５３６穴、３４５６穴、６１４４穴等であっても良い。

マイクロプレート４は、基台３の中央位置に配置され、基台３のプレート取付け部３ａに着脱可能に固定されている。基台３の上には、マイクロプレート４の両側に、Ｘ方向に延設された左右一対のＸ方向ガイドレール６ａ、６ｂを有する。各Ｘ方向ガイドレール６ａ、６ｂの両端部は、マイクロプレート４上に突設された、固定台７ａ、７ｂに固定されている。

Ｘ方向ガイドレール６ａ、６ｂ間には、Ｙ方向に延設されたＹ方向ガイドレール８が架設されている。Ｙ方向ガイドレール８の両端は、Ｘ方向ガイドレール６ａ、６ｂに沿ってＸ方向に摺動可能なＸ方向移動台９にそれぞれ固定されている。

Ｙ方向ガイドレール８には、液滴噴射装置装着モジュール５がＹ方向ガイドレール８に沿ってＹ方向に移動可能なＹ方向移動台１０が設けられている。このＹ方向移動台１０には、液滴噴射装置装着モジュール５が装着されている。この液滴噴射装置装着モジュール５には、液滴噴射部である液滴噴射装置２が固定されている。これにより、Ｙ方向移動台１０がＹ方向ガイドレール８に沿ってＹ方向に移動する動作と、Ｘ方向移動台９がＸ方向ガイドレール６ａ、６ｂに沿ってＸ方向に移動する動作との組み合わせにより、液滴噴射装置２は、直交するＸＹ方向の任意の位置に移動可能に支持されている。

第１の実施形態の液滴噴射装置２は、平板状のベース部材２１を有する。図２に示すようにこのベース部材２１の表面側には、複数、本実施形態では８個の溶液保持容器２２がＹ方向に一列に並設されている。溶液保持容器２２は、図４に示すように上面が開口された有底円筒形状の容器である。ベース部材２１の表面側には、各溶液保持容器２２と対応する位置に円筒形状の凹陥部２１ａが形成されている。溶液保持容器２２の底部は、この凹陥部２１ａに接着固定されている。さらに、溶液保持容器２２の底部には、中心位置に溶液出口となる開口部２２ａが形成されている。上面開口部２２ｂの開口面積は、溶液出口の開口部２２ａの開口面積よりも大きくなっている。

図３に示すようにベース部材２１の裏面側には、溶液保持容器２２と同数の電装基板２３がＹ方向に一列に並設されている。電装基板２３は、矩形状の平板部材である。ベース部材２１の裏面側には、図４に示すように電装基板２３の装着用の矩形状の凹陥部２１ｂと、この凹陥部２１ｂと連通する液滴噴射アレイ部開口２１ｄとが形成されている。凹陥部２１ｂの基端部は、ベース部材２１の図３中で上端部位置（図４中で右端部位置）まで延設されている。凹陥部２１ｂの先端部は、図４に示すように溶液保持容器２２の一部と重なる位置まで延設されている。電装基板２３は、凹陥部２１ｂに接着固定されている。

電装基板２３には、凹陥部２１ｂとの接着固定面とは反対側の面に電装基板配線２４がパターニング形成されている。この電装基板配線２４には、後述する下部電極１３１の端子部１３１ｃ及び上部電極１３３の２つの端子部１３３ｃとそれぞれ接続される３つの配線パターン２４ａ、２４ｂ、２４ｃが形成されている。

電装基板配線２４の一端部には、外部からの制御信号を入力するための制御信号入力端子２５が形成されている。電装基板配線２４の他端部には、電極端子接続部２６を備える。電極端子接続部２６は、図５に示す後述する液滴噴射アレイ２７に形成された下部電極端子部１３１ｃ及び上側電極端子部１３３ｃと接続するための接続部である。

また、ベース部材２１には、液滴噴射アレイ部開口２１ｄの貫通穴が設けられている。液滴噴射アレイ部開口２１ｄは、図３に示すように矩形状の開口部で、ベース部材２１の裏面側に凹陥部２１ａと重なる位置に形成されている。

溶液保持容器２２の下面には、溶液保持容器２２の開口部２２ａを覆う状態で図５に示す液滴噴射アレイ２７が接着固定されている。この液滴噴射アレイ２７は、ベース部材２１の液滴噴射アレイ部開口２１ｄと対応する位置に配置されている。

図６に示すように液滴噴射アレイ２７は、ノズルプレート１００と、圧力室構造体２００とが積層されて形成されている。ノズルプレート１００は、薬液を吐出するノズル１１０と、振動板１２０と、駆動部である駆動素子１３０と、保護層である保護膜１５０と、撥液膜１６０とを備える。振動板１２０と駆動素子１３０によってアクチュエータ１７０が構成されている。本実施形態では、アクチュエータ１７０は、鉛成分を含まない無鉛材料（非鉛材料）でも鉛を含む材料で作成された圧電素子でもよい。

本実施形態の液滴噴射アレイ２７は、図５に示すように交差する第１方向と第２方向との２方向にそれぞれ複数並べたノズル群を有する。図５では、１例として図中上下方向を第１方向、第１方向と直交する左右方向を第２方向と定義する。そして、本実施形態では、第１方向に３個のノズル１１０が配置され、第２方向に４個のノズル１１０が配置され、３×４列に配列された１２個のノズル１１０の１つの組をノズル群と呼ぶ。すなわち、本実施形態では、図５に示すように第１方向及び第２方向それぞれに複数のノズル１１０が配置されている。下部電極１３１の端子部１３１ｃが設けられている方向を第１方向、端子部１３１ｃの配列方向が第２方向である。

さらに、本実施形態の液滴噴射アレイ２７は、８個の溶液保持容器２２の開口部２２ａと対応する位置にそれぞれ１組のノズル群が配置されている。本実施形態においては、液滴噴射アレイ２７は、９６穴のマイクロプレート４の直上に配置した際、９６穴のマイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂの開口内に１つのノズル群が配置される。このため、液滴噴射アレイ２７の１つのノズル群の１２個のノズル１１０は、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂの開口内のみに配置されている。

振動板１２０は、例えば圧力室構造体２００と一体に形成される。振動板１２０は、シリコンウエハ２０１の表面にＣＶＤ法（化学的気相成膜法）でＳｉＯ_２（酸化シリコン）膜を成膜して形成しても良い。

振動板１２０の膜厚は、１～３０μｍの範囲が好ましい。振動板１２０は、ＳｉＯ_２（酸化シリコン）膜に代えて、ＳｉＮ（窒化シリコン）等の半導体材料、或いは、Ａｌ_２Ｏ_３（酸化アルミニウム）等を用いることもできる。

駆動素子１３０は、各ノズル１１０毎に形成されている。駆動素子１３０は、ノズル１１０を囲む円環状の形状である。駆動素子１３０の形状は限定されず、例えば円環の一部を切り欠いたＣ字状でも良い。

振動板１２０は、面状の駆動素子１３０の動作により厚み方向に変形する。液滴噴射装置２は、振動板１２０の変形により圧力室構造体２００の圧力室２１０内に発生する圧力変化によって、ノズル１１０に供給された溶液を吐出する。

本実施形態の液滴分注装置１の本体１Ａは、図７に示す不吐出状態検出部２３０を具備する。この不吐出状態検出部２３０は、マイクロプレート４の重量を検知する、例えば水晶振動子を用いた重量測定器２３１を有する。

この重量測定器２３１は、液滴噴射装置２の動作、または液滴分注装置１の全体の動作を制御する制御部２３２に接続されている。そして、重量測定器２３１による検出データは、制御部２３２に入力される。制御部２３２には、例えば液滴分注装置１のモニターなどの表示部２３３が接続されているとともに、後述する乾燥減少曲線Ｄを検出するＤ曲線検出部２３４が内蔵されている。

制御部２３２は、図８に示すフローチャートに沿って液滴分注装置１の液滴噴射装置２からマイクロプレート４への液滴の滴下処理を制御する。まず、液滴分注装置１の図示しないスタートボタンが押されて吐出指示が行われる（Ａｃｔ１）。制御部２３２は、この吐出指示を受けて吐出処理制御を行う（Ａｃｔ２）。

この吐出処理時には、制御部２３２は、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ液滴を滴下する滴下動作時に、ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態の有無を検出する後述する不吐出状態検出部２３０の制御を行う（Ａｃｔ３）。なお、制御部２３２は、不吐出状態検出部２３０を後述する図１０のフローチャートに沿って制御する。

また、制御部２３２は、Ａｃｔ３で、ノズル群からのノズル１１０の不吐出ありの状態と判断しない場合（ノズル１１０の不吐出がない場合）には、液滴の滴下処理を正常終了する（Ａｃｔ４）。

制御部２３２は、Ａｃｔ３で、不吐出ありの状態と判断した場合には、不吐出量の確認制御を行う（Ａｃｔ５）。この不吐出量の確認は、重量測定器２３１による検出データに基づいて例えば制御部２３２の図示しない滴下量検出部で検出される。ここで、不吐出量が確認されない場合は、制御部２３２は、不吐出のノズル１１０があるマイクロプレート４のウエル開口４ｂの情報を表示部２３３に表示する（Ａｃｔ６）。

また、制御部２３２は、Ａｃｔ５で、不吐出量が確認された場合には、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ追加して液滴を滴下する追加動作を制御する（Ａｃｔ７）。

次に、上記構成の本実施形態の液滴分注装置１の作用について説明する。液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７は、液滴噴射装置装着モジュール５に固定して使用される。液滴噴射装置２の使用時には、まず、溶液保持容器２２の上面開口部２２ｂから図示しないピペッターなどにより、溶液を所定量、溶液保持容器２２に供給する。溶液は、溶液保持容器２２の内面で保持される。溶液保持容器２２の底部の開口部２２ａは、液滴噴射アレイ２７と連通している。溶液保持容器２２に保持された溶液は、溶液保持容器２２の底面の開口部２２ａを介して液滴噴射アレイ２７の各圧力室２１０へ充填される。

この状態で、電装基板配線２４の制御信号入力端子２５に入力された電圧制御信号は、電装基板配線２４の電極端子接続部２６から下部電極１３１の端子部１３１ｃ及び上部電極１３３の端子部１３３ｃへ送られる。このとき、駆動素子１３０への電圧制御信号の印加に対応して、振動板１２０が変形して圧力室２１０の容積を変化させることにより、液滴噴射アレイ２７のノズル１１０から溶液が溶液滴として吐出される。このとき、本実施形態では、１２個のノズル１１０から同時に溶液滴がマイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに滴下される。そして、ノズル１１０から、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂに所定量の液体を滴下する。

各ノズル１１０から吐出される１滴の液滴の滴下回数を制御することにより、各ウエル開口４ｂにｐＬからμＬのオーダーの液体を滴下制御することが可能となる。

本実施形態の液滴分注装置１では、液滴分注処理時には、制御部２３２は、図１０のフローチャートに示す不吐出状態検出部２３０の制御を行う。まず、液滴分注装置１の図示しないスタートボタンなどが押されると制御部２３２は、初期測定制御を行う（Ａｃｔ１１）。この初期測定では、図９に示すように始動直後のｔ１時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の１回目の滴下動作制御を行う。この１回目の滴下動作後、制御部２３２は、重量測定器２３１が検知したマイクロプレート４の重量ｗ０を取得する。図９は、上記初期実測時から所定時間経過後のマイクロプレート４の乾燥による液体減少量を考慮した実際曲線を示している。

その後、次のｔ２時点の２回目の滴下動作の前に、制御部２３２は、マイクロプレート４の乾燥による液体減少状態を取得する（Ａｃｔ１２）。ここでは、制御部２３２は、初期測定時から複数の設定時間（ｔ１１、ｔ１２、ｔ１３、…）経過後のマイクロプレート４の重量ｗの変化（ｗ０１、ｗ０２、ｗ０３、…）状態を取得する。そして、制御部２３２は、ｗ０、ｗ０１、ｗ０２、ｗ０３、…を結ぶ特性曲線を検出し、この特性曲線を乾燥減少曲線Ｄと定義する。

また、制御部２３２は、Ａｃｔ１２で、乾燥減少曲線Ｄを検出した後、次のＡｃｔ１３の吐出処理に進む。このＡｃｔ１３の吐出処理では、制御部２３２は、図９中のｔ２時点で、２回目の滴下動作制御を行う。図９中で、直線ｅは、マイクロプレート４の重量ｗの予想値（吐出期待値）ｗ１である。上記２回目の滴下動作時には、マイクロプレート４の重量ｗは、マイクロプレート４の中の液体の乾燥によって減少している。このため、２回目の滴下動作時には、マイクロプレート４の中の液体の重量ｗ２１は、ｗ２１＜ｗ０（ｗ０１、ｗ０２、ｗ０３）である。このとき、重量ｗ２１は、乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる。そして、制御部２３２は、この重量ｗ２１のマイクロプレート４の中に２回目の滴下動作制御を行う。そのため、制御部２３２は、ｔ２時点でのマイクロプレート４の重量ｗの予想値（吐出期待値）ｗ２２は、ｗ２２＜ｗ１と予想する。

その後、上記２回目の滴下動作時から所定時間経過後のｔ３時点で、マイクロプレート４の重量ｗの実測値ｗ３１を重量測定器２３１が実測し、制御部２３２は、実測値ｗ３１を取得する（Ａｃｔ１４）。次のＡｃｔ１５では、制御部２３２は、ｗ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じか否かを判断する。ここでは、制御部２３２は、ｔ３時点で、実測した実測値ｗ３２が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値ｗ３１よりも小さい（ｗ３１＞ｗ３２）場合は、ノズル群の中のいずれかのノズル１１０に不吐出がある状態と判断する（Ａｃｔ１６）。この場合は、Ａｃｔ１８の不吐出量の確認制御を行う。この不吐出量の確認は、重量測定器２３１による検出データに基づいて例えば制御部２３２の図示しない滴下量検出部で検出される。ここで、不吐出量が確認されない場合は、制御部２３２は、不吐出のノズル１１０があるマイクロプレート４のウエル開口４ｂの情報を表示部２３３に表示する（Ａｃｔ２０）。
また、制御部２３２は、Ａｃｔ１８で、不吐出量が確認された場合には、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ追加して液滴を滴下する追加動作を制御する（Ａｃｔ１９）。
また、制御部２３２は、Ｗ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じであれば、ノズル群のノズル１１０の不吐出がない成功状態と判断する（Ａｃｔ１７）。この場合は、制御部２３２は、次のＡｃｔ２１に進み、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されるまで液滴の滴下処理を継続し（Ａｃｔ１３）、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されたことを確認すると正常終了する。

上記構成の第１の実施形態の液滴分注装置１においては、液滴噴射アレイ２７のノズル１１０から液滴がマイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに滴下する液滴分注処理時に駆動される不吐出状態検出部２３０を設けている。制御部２３２は、この不吐出状態検出部２３０によって重量測定器２３１によるマイクロプレート４の重量の実測値から乾燥による液滴の重量の減少値を検出する。そして、実際の液滴の滴下処理時に、制御部２３２は、重量測定器２３１によるマイクロプレート４の重量（ｗ）の実測値が液滴の乾燥によるマイクロプレート４内の液滴の重量の減少値（乾燥減少曲線Ｄを考慮した修正値）よりも小さい場合にノズル群の中のいずれかのノズル１１０が不吐出ありの状態と判断する。これにより、制御部２３２は、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに対し、液滴噴射アレイ２７のノズル群から液滴が滴下される滴下処理時にノズル１１０の不吐出がない不吐出なしの状態と、不吐出ありの状態とを判別することができる。その結果、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに対して１つのノズル群の１２個のノズル１１０から同時に液体を滴下する場合に、１２個のノズル１１０うちの一部が不吐出となる吐出不良を検出することができる。

本実施形態では、吐出不良を検出した場合には、制御部２３２は、図１０のフローチャートに沿ってＡｃｔ１８で、不吐出量を確認したのち、Ａｃｔ１９で液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ追加して液滴を滴下する追加動作を行う。このとき、制御部２３２は、滴下量検出部による検出結果に基づいて液滴の滴下動作時にあらかじめ設定された規定量の液滴が検出されない場合に規定量に対して不足する液滴の不足量と同量の液滴を滴下する追加動作を行う。

したがって、本実施形態では、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ液滴を滴下する滴下処理時に１つのノズル群の複数のノズル１１０うちの一部で吐出不良を検出したとしても、正常なノズル１１０を介して不足分を追加で吐出することができる。そのため、液滴噴射アレイ２７からマイクロプレート４のウエル開口４ｂに目的量の液体を所定量に滴下することができるため、実験のやり直しを防止でき、誤評価を防止することができる。

また、本実施形態では、ノズル群のノズル１１０の数がａ×ｂ［個］、不吐出状態のノズル１１０の数がｎ［個］、１ノズルからの１回の液滴滴下動作時の想定吐出量がｔ［ｐｌ］、吐出回数がＸ１、追加回数がＸ２とすると、
滴下処理時の不吐出量：Ｙ１＝ｔ×ｎ×Ｘ１
追加動作時の追加量：Ｙ２＝ｔ×（ａ×ｂ－ｎ）×Ｘ２
である。リカバリーは、「Ｙ１－Ｙ２」の絶対値がもっとも小さくなるようにＸ２の回数を選択することである。Ｘ１、Ｘ２ともに整数であるため、Ｙ１＝Ｙ２とならない場合もある。その際の誤差は、「Ｙ１－Ｙ２」の絶対値となる。

（第２の実施形態）
図１１および図１２は、第２の実施形態を示す。本実施形態は、第１の実施形態（図１乃至図１０参照）の液滴分注装置１の不吐出状態検出部２３０の構成を次の通り変更した変形例である。なお、第２の実施形態にあって、前述の第１の実施形態と同一部分については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

図１１は、第２の実施形態の液滴分注装置１の不吐出状態検出部２４１の概略構成図である。図１２は、第２の実施形態の液滴分注装置１の不吐出状態検出部２４１の動作を説明するためのフローチャートである。

本実施形態では、第１の実施形態で示した重量測定器２３１による不吐出状態検出部２３０に替えてスキャナ部２４０を有する不吐出状態検出部２４１を設けたものである。このスキャナ部２４０は、例えばＣＭＯＳセンサーによって形成され、マイクロプレート４の透明度を検出する。

このスキャナ部２４０は、液滴噴射装置２の動作、または液滴分注装置１の全体の動作を制御する制御部２４２に接続されている。そして、スキャナ部２４０による検出データは、制御部２４２に入力される。この制御部２４２には、例えば液滴分注装置１のモニターなどの表示部２４３が接続されているとともに、スキャナ部２４０による検出データからマイクロプレート４の透明度を検出する後述する透明度検出部２４４が内蔵されている。この制御部２４２は、スキャナ部２４０による検出データからノズル群のノズル１１０からの吐出の有無を検知する。

制御部２４２は、第１の実施形態と同様に、図８に示すフローチャートに沿って液滴分注装置１の液滴噴射装置２からマイクロプレート４への液滴の滴下処理を制御する。

次に、上記構成の本実施形態の液滴分注装置１の作用について説明する。液滴分注処理時には、制御部２４２は、図１２のフローチャートに示す不吐出状態検出部２４１の制御を行う。

液滴分注装置１の図示しないスタートボタンなどが押されると制御部２４２は、初期測定制御を行う（Ａｃｔ３１）。この初期測定では、制御部２４２は、始動直後のｔ１時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の１回目の滴下動作を行う。この１回目の滴下動作後、制御部２４２は、スキャナ部２４０が検知したマイクロプレート４の透明度ｖ０を取得する。

この後、制御部２４２は、上記初期実測時から所定時間経過後のマイクロプレート４の乾燥状態による液体の透明度の減少を考慮した第１の実施形態と同様の特性を示す次の乾燥減少曲線Ｄを検出する制御を行う（Ａｃｔ３２）。ここで、マイクロプレート４の透明度（ｖ）は、マイクロプレート４の乾燥が進むにしたがって徐々に暗くなる。

乾燥減少曲線Ｄを検出する動作時には、制御部２４２は、初期実測時から次のｔ２時点の２回目の滴下動作の前に、マイクロプレート４の乾燥による液体の透明度の減少状態を検出する。ここでは、制御部２４２は、初期測定時から複数の設定時間（ｔ１１、ｔ１２、ｔ１３、…）経過後のマイクロプレート４の透明度（ｖ）の変化状態を検出する。そして、制御部２４２は、透明度（ｖ）の変化状態を結ぶ特性曲線を検出し、この特性曲線を乾燥減少曲線Ｄと定義する。

その後、制御部２４２は、Ａｃｔ３３の吐出処理に進む。このＡｃｔ３３の吐出処理では、制御部２４２は、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の２回目の滴下動作制御を行う。

上記２回目の滴下動作時には、マイクロプレート４の透明度（ｖ）は、マイクロプレート４の中の液体の乾燥によって減少している。このとき、透明度（ｖ）は、乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる。そして、制御部２４２は、この透明度（ｖ）のマイクロプレート４の中に２回目の滴下動作制御を行う。制御部２４２は、ｔ２時点でのマイクロプレート４の透明度（ｖ）の予想値（吐出期待量）ｖ３２は、ｖ３２＜ｖ０と予想する。

その後、制御部２４２は、上記２回目の滴下動作時から所定時間経過後のｔ３時点で、スキャナ部２４０が実測したマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値ｖ３１を取得する（Ａｃｔ３４）。次のＡｃｔ３５では、制御部２４２は、このときの実測値ｖ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じか否かを判断する。ｔ３時点で、実測した実測値ｖ３２が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値ｖ３１よりも小さい（ｖ３１＞ｖ３２）場合は、制御部２４２は、ノズル群の中のいずれかのノズル１１０に不吐出がある状態と判断する（Ａｃｔ３６）。この場合は、Ａｃｔ３９の不吐出量追加処理に進む。また、制御部２４２は、ｖ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じであれば、ノズル群のノズル１１０の不吐出がない成功状態と判断する（Ａｃｔ３７）。この場合は、制御部２４２は、次のＡｃｔ４１に進み、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されるまで液滴の滴下処理を継続し（Ａｃｔ３３）、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されたことを確認すると正常終了する。

上記構成の第２の実施形態の液滴分注装置１においては、制御部２４２は、スキャナ部２４０によるマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値から乾燥による液滴の透明度の減少値を取得する。そして、制御部２４２は、実際の液滴の滴下処理時に、スキャナ部２４０によるマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値が液滴の乾燥によるマイクロプレート４内の液滴の透明度（ｖ）の減少値（乾燥減少曲線Ｄを考慮した修正値）よりも小さい場合にノズル群の中のいずれかのノズル１１０が不吐出ありの状態と判断する。これにより、制御部２４２は、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに対し、液滴噴射アレイ２７のノズル群から液滴が滴下される滴下処理時にノズル１１０の不吐出がないと判断される不吐出なしの状態と、不吐出ありの状態とを判別することができる。

そして、本実施形態では、吐出不良を検出した場合には、制御部２４２は、第１の実施形態と同様に図１２のフローチャートに沿ってＡｃｔ３８で、不吐出量を確認したのち、Ａｃｔ３９で液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ追加して液滴を滴下する追加動作制御を行う。このとき、制御部２４２は、滴下量検出部による検出結果に基づいて規定量に対して不足する液滴の不足量と同量の液滴を滴下する追加動作制御を行う。

したがって、本実施形態では、第１の実施形態と同様に液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ液滴を滴下する滴下処理時に１つのノズル群の複数のノズル１１０うちの一部で吐出不良を検出したとしても、不足分を追加で吐出することができる。そのため、液滴噴射アレイ２７からマイクロプレート４のウエル開口４ｂに目的量の液体を所定量に滴下することができるため、実験のやり直しを防止でき、誤評価を防止することができる。

（第３の実施形態）
図１３および図１４は、第３の実施形態を示す。本実施形態は、第１の実施形態（図１乃至図１０参照）の液滴分注装置１の変形例である。なお、第３の実施形態にあって、前述の第１の実施形態と同一部分については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

図１３は、第３の実施形態の液滴分注装置１の制御部２５４の接続状態を示す概略構成図である。図１４は、第３の実施形態の液滴分注装置１の位置決め動作を説明するための説明図である。

本実施形態は、液滴分注装置１の本体１Ａに図１３に示す位置補正装置２５０を設けたものである。この位置補正装置２５０は、Ｘ方向移動機構２５１と、Ｙ方向移動機構２５２と、回転機構２５３と、制御部２５４と、位置検出部２５６とを有する。本体１Ａの基台３の上面側には、Ｙ方向移動機構２５２を配置する。このＹ方向移動機構２５２は、基台３に対してＹ方向に移動可能な移動プレートを有する。Ｘ方向移動機構２５１は、Ｙ方向移動機構２５２の上に配置され、Ｙ方向と直交するＸ方向に移動可能な移動プレートを有する。Ｘ方向移動機構２５１の上には、マイクロプレート４を着脱可能に固定するプレート取付け部２５５が設けられている。

回転機構２５３は、基台３の下側に配置され、鉛直方向に延設された図示しない回転軸を中心に基台３全体を回転駆動する。位置検出部２５６は、例えばスキャナ部２４０（図１１参照）を有し、このスキャナ部２４０によってマイクロプレート４の位置を検出する。制御部２５４には、Ｘ方向移動機構２５１と、Ｙ方向移動機構２５２と、回転機構２５３と、位置検出部２５６とが接続されている。

本実施形態の位置補正装置２５０は、液滴分注装置１の始動時に駆動される。そして、位置補正装置２５０は、液滴噴射装置２からマイクロプレート４に液滴が滴下される滴下処理を開始する前に液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを補正する機能を有する。

位置補正装置２５０の駆動時には、位置検出部２５６によってマイクロプレート４の位置を検知する。このとき、本実施形態では、スキャナ部２４０は、図１４に示すようにマイクロプレート４の左右の角部４Ｃ１、４Ｃ２の位置を検知する。この検出データは、制御部２５４に入力される。制御部２５４では、この検出データに基づいて位置補正装置２５０のＸ方向移動機構２５１と、Ｙ方向移動機構２５２と、回転機構２５３とをそれぞれ駆動して液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを補正する。

そこで、上記構成のものにあっては次の効果を奏する。すなわち、本実施形態では、液滴分注装置１の始動時に位置補正装置２５０が駆動される。そして、液滴噴射装置２からマイクロプレート４に液滴が滴下される滴下処理が開始される前に液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを補正することができる。このとき、液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを自動で補正することにより、高速に液体吐出ずれを抑制できる。その結果、高密度のマイクロプレート４へ液滴を吐出する際、ズレにより隣接のウエル開口４ｂに液体が吐出されることを防止でき、最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価を防止できる効果がある。

なお、本実施形態では、位置補正装置２５０による液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを補正する機能は、液滴分注装置１の始動時に駆動される構成を示した。これに替えて、液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）からの吐出時にマイクロプレート４の位置ズレを検知し、マイクロプレート４の位置ズレを自動補正しながら吐出する構成にしてもよい。

（第４の実施形態）
図１５は、第４の実施形態を示す。本実施形態は、第３の実施形態（図１３および図１４参照）の液滴分注装置１の位置補正装置２５０の構成を次の通り変更した変形例である。なお、第４の実施形態にあって、前述の第３の実施形態と同一部分については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

図１５に示すように本実施形態は、液滴噴射装置２の一端に位置センサ２５７を設け、この位置センサ２５７によってマイクロプレート４の一端側の端縁部２５８の位置を検出する。このマイクロプレート４の一端側の端縁部２５８の位置に合わせて液滴噴射装置２の位置を図１５中で矢印Ａ方向と、この矢印Ａ方向と直交する矢印Ｂ方向とに移動する。これにより、液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを補正することができる。したがって、本実施形態でも第３の実施形態と同様に液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを自動で補正することにより、高速に液体吐出ずれを抑制できる。その結果、高密度のマイクロプレート４へ液滴を吐出する際、ズレにより隣接のウエル開口４ｂに液体が吐出されることを防止でき、最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価を防止できる効果がある。

（第５の実施形態）
図１６は、第５の実施形態を示す。本実施形態は、第３の実施形態（図１３および図１４参照）の液滴分注装置１の位置補正装置２５０の構成を次の通り変更した変形例である。なお、第５の実施形態にあって、前述の第３の実施形態と同一部分については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

図１６に示すように本実施形態は、位置検出部２５６によってマイクロプレート４の位置を検知する。このとき、本実施形態では、図１６に示すようにマイクロプレート４の右上角の端縁部５７９の位置を検出する。このマイクロプレート４の右上角の端縁部５７９の位置の検出データは、制御部２５４に入力される。制御部２５４では、この検出データに基づいて位置補正装置２５０のＸ方向移動機構２５１と、Ｙ方向移動機構２５２と、回転機構２５３とをそれぞれ駆動して液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを補正する。

これにより、液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを補正することができる。したがって、本実施形態でも第３の実施形態と同様に液滴噴射装置２の吐出部（ノズル１１０）に対するマイクロプレート４の位置ズレを自動で補正することにより、高速に液体吐出ずれを抑制できる。その結果、高密度のマイクロプレート４へ液滴を吐出する際、ズレにより隣接のウエル開口４ｂに液体が吐出されることを防止でき、最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価を防止できる効果がある。

本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
（１）
溶液を吐出するノズル群を有するとともに液滴を受けるマイクロプレートに向けて液滴を噴射する液滴噴射部と、
前記液滴噴射部から前記マイクロプレートへ前記液滴を滴下する滴下動作時に、前記ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態を検出する不吐出状態検出部と、
前記不吐出状態検出部による検出結果に基づいて前記マイクロプレートへ追加して前記液滴を滴下する追加動作を制御する制御部と、
を具備する液滴分注装置。
（２）
前記不吐出状態検出部は、前記マイクロプレートの１つの開口部に対し、前記ノズル群から滴下される前記液滴の滴下量を検出する滴下量検出部を有し、
前記制御部は、前記滴下量検出部による検出結果に基づいて前記液滴の滴下動作時にあらかじめ設定された規定量の前記液滴が検出されない場合に前記規定量に対して不足する前記液滴の不足量と同量の前記液滴を前記液滴噴射部から前記マイクロプレートへ追加して前記液滴を滴下する追加動作を制御する（１）に記載の液滴分注装置。
（３）
前記滴下量検出部は、前記マイクロプレートの重量を検知する重量測定器を有し、
前記制御部は、前記マイクロプレートに前記液滴が滴下された際の前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の初期実測値と、前記初期実測値の検出時から所定時間経過後の前記マイクロプレートの前記重量の実測値とから乾燥による前記液滴の前記重量の減少値を検出し、次回の前記液滴の滴下処理時に、前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の前記実測値が前記液滴の乾燥による前記マイクロプレート内の前記液滴の重量の減少値よりも小さい場合に前記ノズル群からの前記ノズルの不吐出状態と判断する（２）に記載の液滴分注装置。
（４）
前記滴下量検出部は、前記マイクロプレートの透明度を検知するスキャナ部を有し、前記制御部は、前記マイクロプレートに前記液滴が滴下された際の前記スキャナ部による前記マイクロプレートの前記透明度の初期実測値と、前記初期実測値の検出時から所定時間経過後の前記マイクロプレートの前記透明度の実測値とから乾燥による前記液滴の前記透明度の減少値を検出し、次回の前記液滴の滴下処理時に、前記スキャナ部による前記マイクロプレートの前記透明度の実測値が前記減少値よりも小さい場合に前記ノズル群からの前記ノズルの不吐出状態と判断する（２）に記載の液滴分注装置。
（５）
前記ノズル群のノズルの数がａ×ｂ［個］
前記不吐出状態のノズルの数がｎ［個］
１ノズルからの１回の前記滴下動作時の想定吐出量がｔ［ｐｌ］
吐出回数がＸ１、追加回数がＸ２とすると、
不吐出量Ｙ１は、Ｙ１＝ｔ×ｎ×Ｘ１
追加量Ｙ２は、Ｙ２＝ｔ×（ａ×ｂ－ｎ）×Ｘ２
とすると、リカバリーは、Ｙ１－Ｙ２の絶対値がもっとも小さくなるようにＸ２の回数を選択するとともに、
Ｘ１、Ｘ２ともに整数であるため、Ｙ１＝Ｙ２とならない場合の誤差は、「Ｙ１－Ｙ２」の絶対値となる（１）に記載の液滴分注装置。

１…液滴分注装置、２…液滴噴射装置、４…マイクロプレート、４ｂ…ウエル開口、５…液滴噴射装置装着モジュール、２７…液滴噴射アレイ、１００…ノズルプレート、１１０…ノズル、２３０…不吐出状態検出部、２３１…重量測定器、２３２…制御部、２３４…Ｄ曲線検出部、２４０…スキャナ部、２４１…不吐出状態検出部、２４２…制御部、２４４…透明度検出部。

Claims

液滴を吐出するノズル群を有するとともに液滴を受けるマイクロプレートに向けて液滴を噴射する液滴噴射部と、
前記液滴噴射部から前記マイクロプレートへ前記液滴を滴下する滴下動作時に、前記ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態を検出する不吐出状態検出部と、
前記不吐出状態検出部による検出結果に基づいて前記マイクロプレートへ追加して前記液滴を滴下する追加動作を制御する制御部と、
を具備し、
前記不吐出状態検出部は、滴下される前記液滴の滴下量を検出する滴下量検出部を有し、
前記滴下量検出部は、前記マイクロプレートの重量を検知する重量測定器を有し、
前記制御部は、前記マイクロプレートに前記液滴が滴下された際の前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の初期実測値と、前記初期実測値の検出時から所定時間経過後の前記マイクロプレートの前記重量の実測値とから乾燥による前記液滴の前記重量の減少値を検出するとともに、次回の前記液滴の滴下処理時に、前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の前記実測値が前記液滴の乾燥による前記マイクロプレート内の前記液滴の重量の減少値よりも小さい場合に前記ノズル群からの前記ノズルの不吐出状態と判断する液滴分注装置。
液滴を吐出するノズル群を有するとともに液滴を受けるマイクロプレートに向けて液滴を噴射する液滴噴射部と、
前記液滴噴射部から前記マイクロプレートへ前記液滴を滴下する滴下動作時に、前記ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態を検出する不吐出状態検出部と、
前記不吐出状態検出部による検出結果に基づいて前記マイクロプレートへ追加して前記液滴を滴下する追加動作を制御する制御部と、
を具備し、
前記不吐出状態検出部は、滴下される前記液滴の滴下量を検出する滴下量検出部を有し、
前記滴下量検出部は、前記マイクロプレートの透明度を検知するスキャナ部を有し、
前記制御部は、前記マイクロプレートに前記液滴が滴下された際の前記スキャナ部による前記マイクロプレートの前記透明度の初期実測値と、前記初期実測値の検出時から所定時間経過後の前記マイクロプレートの前記透明度の実測値とから乾燥による前記液滴の前記透明度の減少値を検出するとともに、次回の前記液滴の滴下処理時に、前記スキャナ部による前記マイクロプレートの前記透明度の実測値が前記液滴の乾燥による前記マイクロプレート内の前記液滴の透明度の前記減少値よりも小さい場合に前記ノズル群からの前記ノズルの不吐出状態と判断する液滴分注装置。
前記滴下量検出部は、前記マイクロプレートの１つの開口部に対し、前記ノズル群から滴下される前記液滴の滴下量を検出し、
前記制御部は、前記滴下量検出部による検出結果に基づいて前記液滴の滴下動作時にあらかじめ設定された規定量の前記液滴が検出されない場合に前記規定量に対して不足する前記液滴の不足量と同量の前記液滴を前記液滴噴射部から前記マイクロプレートへ追加して前記液滴を滴下する追加動作を制御する請求項１または２に記載の液滴分注装置。
前記ノズル群のノズルの数がａ×ｂ［個］
前記不吐出状態のノズルの数がｎ［個］
１ノズルからの１回の前記滴下動作時の想定吐出量がｔ［ｐｌ］
吐出回数がＸ１、追加回数がＸ２とすると、
不吐出量Ｙ１は、Ｙ１＝ｔ×ｎ×Ｘ１
追加量Ｙ２は、Ｙ２＝ｔ×（ａ×ｂ－ｎ）×Ｘ２
とすると、リカバリーは、Ｙ１－Ｙ２の絶対値がもっとも小さくなるようにＸ２の回数を選択するとともに、
Ｘ１、Ｘ２ともに整数であるため、Ｙ１＝Ｙ２とならない場合の誤差は、「Ｙ１－Ｙ２」の絶対値となる請求項１または２に記載の液滴分注装置。