BR122013002340A2 - cartucho de teste - Google Patents

cartucho de teste

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BR122013002340A2
BR122013002340A2 BR122013002340A BR122013002340A BR122013002340A2 BR 122013002340 A2 BR122013002340 A2 BR 122013002340A2 BR 122013002340 A BR122013002340 A BR 122013002340A BR 122013002340 A BR122013002340 A BR 122013002340A BR 122013002340 A2 BR122013002340 A2 BR 122013002340A2
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BR
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reagent
sample
test cartridge
cartridge
well
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Application number
BR122013002340A
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English (en)
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N Johnson Alan
d wilson Brian
R Schmidt Daniel
L Anderson David
A Maurer Garrick
D Wiltsie Joshua
F Sauerburger Mark
D Erickson Matthew
S Davis Matthew
J Rosen Michael
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Beckman Coulter Inc
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    • G01F23/24—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by measuring physical variables, other than linear dimensions, pressure or weight, dependent on the level to be measured, e.g. by difference of heat transfer of steam or water by measuring variations of resistance of resistors due to contact with conductor fluid
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    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/30—Staining; Impregnating ; Fixation; Dehydration; Multistep processes for preparing samples of tissue, cell or nucleic acid material and the like for analysis
    • G01N1/31—Apparatus therefor
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Abstract

cartucho de teste. a presente invenção refere-se a sistemas e métodos para processamento e análise de amostras. o sistema pode processar amostras, tais como, fluidos biológicos, usando cartuchos de teste que podem ser processados em locais de processamento diferentes. em alguns casos, o sistema pode ser usado para processamento de pcr. os locais de processamento diferentes podem incluir um local de prepraração onde as amostras podem ser preparadas e um local de análise onde as amostras podem ser analisadas. para auxiliar a preparação de amostras, o sistema também pode incluir inúmeras estações de processamento que podem incluir linhas de processamento. durante a análise de amostras, em alguns casos, os módulos termocicladores e um sistema de detecção óptica apropriado podem ser usados para detectar a presença ou ausência de determinadas sequências de ácido nucleico nas amostras. o sistema pode ser usado para processar as amostras de maneira rápida e precisa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CARTUCHO DE TESTE".
Dividido do BR 112013001647-7 depositado em 22 de julho de 2011.
Referência Remissiva aos Pedidos de Depósito Correlatos Este pedido reivindica a prioridade de pedido provisório U.S. 61/367.343, depositado em 23 de julho de 2010, que está aqui incorporado em sua totalidade para todos os propósitos.
Antecedentes Muitas sequências de ácido nucleico possuem relevância clínica. Por exemplo, as sequências de ácido nucleico associadas a organismos infecciosos fornecem indicações da presença de uma infecção pelo organismo. As sequências de ácido nucleico normalmente não expressas em uma amostra de paciente podem indicar a ativação de rotas associadas a uma doença ou outras condições. Ainda outras sequências de ácido nucleico podem indicar diferenças em uma provável resposta do paciente às terapias propostas. A determinação de ácidos nucleicos clinicamente relevantes geralmente depende da amplificação controlada de sequências de ácido nucleico específicas e da detecção dos produtos de amplificação. A amplificação aprimora a sensibilidade analítica ao gerar cópias suficientes de ácidos nucleicos encontrados na amostra para rápida determinação. A amplificação também pode aprimorar a especificidade analítica ao gerar seletivamente apenas aqueles ácidos nucleicos de interesse clínico. Um problema com determinações baseadas em amplificação, particularmente quando a amplificação gera grandes números de cópias de uma sequência de ácido nucleico-alvo, é a possibilidade que algumas dessas cópias de uma amostra podem contaminar outras amostras para produzir resultados aparentemente elevados quando nenhuma das sequências de ácido nucleico-alvo estiver originalmente presente na amostra.
Outras fontes de contaminação poderíam afetar as determinações de ácido nucleico. A transferência entre as amostras pode contribuir para a contaminação de material. Uma mistura de amplificação pode receber materiais contaminantes de fontes ambientais transferidas sobre superfícies ou por técnicos de laboratório ou por aerossóis. Em alguns casos, as transferências no intencionais de reagentes, como primers de amplificação ina-propriados, podem contaminar as misturas e causar resultados errôneos. As misturas de amplificação também podem reter substâncias interferentes originalmente presentes na amostra através da purificação incompleta de ácidos nucleicos-alvo. Assim, há a necessidade de automação de análise de ácido nucleico que evita a transferência e retenção de material contaminante a partir de uma variedade de fontes. O fluxo de trabalho de laboratório clínico é uma consequência de prestação de cuidados de saúde médica e varia entre instituições. Uma clínica ou grande prática de grupo pode gerar espécimes de paciente ao longo de um dia em uma taxa relativamente constante. Em contrapartida, um laboratório de referência clínica pode receber todos os seus espécimes em uma ou duas entregas e um hospital grande pode gerar espécimes através de uma grande retirada de sangue de manhã suplementados por um fluxo irregular de amostras ao longo do dia. A maior parte de espécimes de análise de ácido nucleico chega a um laboratório clínico em uma sequência não relacionada ao tipo de análise solicitada. Em alguns casos, os espécimes selecionados podem ser de alta prioridade com decisões de tratamento imediato ou crítico dependentes do resultado. Outros espécimes podem ser de prioridade mais rotineira. Amostras de não espécime como controles de laboratório podem ser intercaladas entre os espécimes clínicos de acordo com a prática laboratorial individual. Em alguns casos, a exaustão de reagentes ou de vários reagentes particulares pode ditar a inserção de controles e amostras de calibração independente de outras amostras em fila.
Assim, há a necessidade de um sistema analítico que possua capacidade operacionais flexíveis e ajustáveis para satisfazer a demanda imprevisível de laboratórios clínicos. A análise de ácido nucleico determina múltiplos analitos de diversos organismos de origem utilizando uma mistura de tipos de espécime.
Essas entradas induzem diversas exigências de processamento. Por exemplo, RNA e DNA possuem propriedades químicas e estabilidades diferentes; sua preparação pode usar regimes de processamento diferentes, enzimas diferentes, e condições térmicas diferentes. A sequência de base e o comprimento de analitos alvo afetam a energia de ligação, e então o processamento. O comprimento e sequência de oligonucleotídeos complementares usados para amplificação afetam as condições de amplificação.
Organismos de origem diferentes para alvos analíticos podem exigir diferentes etapas para liberar ou isolar as sequências de ácido nuclei-co. Por exemplo, a liberação de sequências de DNA de bactéria gram-positivas deve usar temperaturas elevadas não usadas para a liberação de sequências de DNA de glóbulos brancos relativamente labeis.
Assim, há a necessidade de um sistema analítico capaz de misturar livremente uma variedade de protocolos de processamento, cada um composto de uma variedade de etapas de processamento. Há tecnologias que tentam atender alguns dos problemas descritos acima.
Russel/Higuchi em US 5994056, Homogeneous Methods for Nu-cleic Acid Amplification and Detection, descreveu métodos aperfeiçoados para detecção de ácido nucleico utilizando métodos como a reação em cadeia da polimerase (PCR). Higuchi descreveu métodos para amplificação e detecção simultânea de modo a aumentar a velocidade e precisão de métodos anteriores. Os métodos proporcionam meios para monitorar o aumento no DNA de produto durante uma reação de amplificação. De acordo com a descrição, os ácidos nucleicos amplificados são detectados sem a abertura do recipiente de reação uma vez que a reação de amplificação é iniciada e sem qualquer manipulação adicional ou etapas manipulativas subsequentes à reação. K. Rudi et al. descreve Rapid, Universal Method to Isolate PCR-Ready DNA Using Magnetic Beads in BioTechniques 22(3) 506-511, March 1997. Rudi et al. descreveu a aplicação de um kit baseado em cápsulas magnéticas para rápido isolamento de DNA (Dynabeads® DNA DIRECT™; Dynal A.S.) a diversos organismos e tecidos para produzir uma abordagem geral para a purificação de PCR-ready DNA. O DNA adequado para PCR foi preparado em menos de 30 minutos.
Os sistemas que automatizam a análise de ácido nucleico possuem um longo histórico. As plataformas integradas demonstraram a faixa total de etapas analíticas e preparativas automatizadas, inclusive o isolamento de ácido nucleico, amplificação do material isolado, e detecção do produto de amplificação.
Por exemplo, Bienhaus et al. em US 5746978, Device for Trea-ting Nucleic Acids from a Sample, descreveu um único dispositivo para ligar as etapas de tratamento que separam os ácidos nucleicos de outros componentes de amostra com etapas para a amplificação dos ácidos nucleicos. O dispositivo inclui câmaras de reação para etapas de tratamento individuais com a saída de uma câmara fixada na entrada de outra. Um instrumento de pipetagem convencional transfere o líquido de amostra contendo ácido nucleico e todos os reagentes possivelmente necessários de amostra e recipientes de armazenamento de reagente no dispositivo. Bienhaus et al. descreveu a separação magnética, amplificação por PCR ou NASBA, e utilizando uma sonda de hibridização complementar à amplificação de PCR em uma medida de reação de detecção utilizando um analisador ES (fabricado por Boehringer Mannheim). P. Belgrader, et al. descreveu Automated DNA Purification and Amplification from Blood-Stained Cards Using a Robotic Workstation in BioTechniques 19(3) 427-432 1995. Belgrader et al. introduziu um protótipo que poderia realizar a purificação de DNA acoplado e amplificação que não exige a participação de usuário uma vez que o processo foi iniciado. O método foi implementado em um sistema automatizado de rendimento elevado utilizando uma estação de trabalho robótica Biomek® 1000 (Beckman Instruments) utilizando fenol e isopropanol para purificar o DNA em placas tingidas de sangue. Biomek® 1000 realizou a purificação e amplificação de DNA utilizando uma HCU (Biomek® on-board heater-cooler unit) como um termociclador. Belgrader et al. descreve que o próximo objetivo é integrar uma etapa de detecção para um sistema de tipagem de DNA completamente automatizado.
Patrick Merel et al. descreveu Completely Automated Extraction of DNA from Whole Blood in Clinicai Chemistry 42, No. 8, p 1285-6 1996. Merel et al. descreveram a utilização do Biomek® 2000 (Beckman Instru-ments) e DNA DIRECT™ (Dynal France S.A.) em combinação para automatizar completamente o procedimento de extração de DNA utilizando a separação de partículas magnéticas. Merel et al. usou diversos protocolos PCR diferentes para avaliar a quantidade e qualidade do DNA obtido. Merel et al. usou rotineiramente os materiais descritos para um procedimento de extração de DNA automatizado de 10 min., uma etapa de configuração de PCR automatizada de 10 min. para 96 tubos, PCR durante 80 min., e uma análise de eletroforese simples de 15 min.
Ammann et al. US 6335166 Automated Process for Isolating and Amplifying a Target Nucleic Acid Sequence descreve um analisador automático que inclui múltiplas estações, ou módulos, em que aspectos distintos da análise são realizados em amostras de fluido contidas em receptáculos de reação. O analisador inclui estações para preparar automaticamente uma amostra de espécime, incubar a amostra em temperaturas prescritas durante períodos prescritos, realizar um procedimento de isolamento de analito, e verificar a presença de um analito-alvo. Um sistema de transporte de receptáculo automático move os receptáculos de reação a partir de uma estação para a próxima. Ammann também descreve um método para realizar uma análise de diagnóstico automatizada que inclui um processo automatizado para isolar e amplificar um analito-alvo. O processo é realizado ao mover automaticamente cada um entre uma pluralidade de receptáculos de reação contendo um material de suporte sólido e uma amostra de fluido entre as estações para incubar os conteúdos do receptáculo de reação e para separar o analito-alvo ligado ao suporte sólido da amostra de fluido. Um reagente de amplificação é adicionado ao analito separado após a etapa de separação de analito e antes de uma etapa de incubação final.
Mesmo que esses sistemas automatizados estejam disponíveis, aprimoramentos adicionais são desejados. Em particular, múltiplas fontes de contaminação continuam a ter o rico de resultados errôneos. Ademais, com- plexidades de processos de múltiplas etapas que precisam da análise completa de ácido nucleico produzem obstruções de processamento e degradam a capacidade de repetição, limitando o retorno de relatório de resposta e flexibilidade de processamento. O retorno de relatório de resposta limitado pode aumentar o tempo para estabelecer o tratamento clínico adequado. A falta de flexibilidade de processamento limita o suporte de variações em protocolos de análise para um menu de teste amplo e expansível. A falta de flexibilidade de processamento também pode exigir que os laboratórios sequen-ciem ou reúnam amostras e reagentes de maneira divergente com a necessidade clínica.
As modalidades da invenção atendem esses e outros problemas, individual e coletivamente.
Sumário As modalidades da invenção se referem a sistemas, métodos, e dispositivos associados ao processamento de amostras, que podem conter DNA ou RNA. As modalidades da invenção incluem um sistema de acesso aleatório totalmente automatizado para determinar sequências de ácido nucleico específicas.
Uma modalidade da invenção se refere a um sistema para processar uma amostra. O sistema compreende um local de preparação adequado para processar a amostra em um cartucho de teste que inclui um primeiro compartimento e um segundo compartimento. O sistema também inclui um primeiro pipetador configurado para transferir líquidos a partir do primeiro compartimento para o segundo compartimento do cartucho de teste. O sistema compreende ainda um local de armazenamento de materiais que é diferente do local de preparação. Esse também compreende um segundo pipetador disposto para se deslocar entre o local de armazenamento de materiais e o local de preparação. O sistema também compreende um controlador configurado para instruir o primeiro pipetador a transferir um primeiro reagente a partir do primeiro compartimento para o segundo compartimento do cartucho de teste, e instruir o segundo pipetador a transferir um segundo reagente a partir do local de armazenamento de materiais para o segundo compartimento.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende fornecer um cartucho de teste contendo um primeiro compartimento e um segundo compartimento com um guia de cartucho, transferir um primeiro reagente a partir de um primeiro compartimento para um segundo compartimento em um cartucho de teste utilizando um primeiro pipetador em um local de preparação, e transferir um segundo reagente a partir de uma embalagem de reagente em uma unidade de armazenamento de reagente para o segundo compartimento utilizando um segundo pipetador.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema de sensor que compreende um mandril e um circuito de captação. O circuito de captação é configurado para determinar uma característica do mandril ou de um elemento de extensão sobre o mandril. O circuito de captação compreende um ou mais canais sensores, acoplados a um processador configurado para determinar a característica do elemento de extensão com base no sinal de erro.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema para processar uma amostra. O sistema compreende um primeiro pipetador, um segundo pipetador, e um controlador acoplado de maneira operacional ao primeiro pipetador e ao segundo pipetador. O controlador é configurado para instruir o primeiro pipetador a transferir um fluido a partir de um primeiro compartimento em um cartucho de teste ou a partir de uma embalagem de reagente em uma unidade de armazenamento de reagente para um recipiente de reação no cartucho de teste, e instruir o segundo pipetador a remover o recipiente de reação do cartucho de teste.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende fornecer um cartucho de teste contendo um primeiro compartimento e um segundo compartimento com um guia de cartucho, transferir um primeiro reagente a partir de um primeiro compartimento ou a partir de uma embalagem de reagente em uma unidade de armazenamento de reagente para um recipiente de reação em um cartucho de teste utilizando um primeiro pipetador, e remover o recipiente de reação do cartucho de teste utilizando o segundo pipetador.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema de sensor configurado para determinar pelo menos duas propriedades associadas a um mandril. O sistema de sensor compreende um circuito de captação que compreende um processador e um mandril. O circuito de captação é configurado para gerar um primeiro sinal e um segundo sinal, sendo que o primeiro sinal e o segundo sinal estão relacionados a pelo menos uma entre resistência, capacitância, e indutância do mandril. O processador é adicionalmente configurado para comparar o primeiro sinal com um primeiro valor de referência armazenado para determinar o contato de um elemento de extensão com um líquido. O processador é adicionalmente configurado para comparar o segundo sinal com um segundo valor de referência armazenado para determinar um entre a presença de um elemento de extensão no mandril, o nível de preenchimento do elemento de extensão, ou a proximidade do mandril de um alvo condutor.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema, que pode servir para determinar a presença de um ácido nucleico em uma amostra. O sistema pode compreender uma unidade de carregamento de cartucho para aceitar uma pluralidade de cartuchos de teste. A unidade de carregamento de cartucho pode incluir um local de armazenamento para sustentar a pluralidade de cartuchos de teste, uma linha de carregamento acoplada ao local de armazenamento, e um transporte de carregamento acoplado ao local de armazenamento e à linha de carregamento e configurada para mover um cartucho de teste a partir do local de armazenamento para a linha de carregamento. O sistema também pode incluir uma pluralidade de linhas de processamento para processar um cartucho de teste, sendo que cada linha de processamento é configurada para operar em um cartucho de teste, um obturador para mover o cartucho de teste entre a linha de carregamento e a pluralidade de linhas de processamento. O obturador pode ser posicionado em alinhamento com a linha de carregamento e em alinhamento com cada uma entre a pluralidade de linhas de processamento. Um controlador pode ser acoplado de maneira operacional ao transporte de carregamento, ao obturador, e à pluralidade de linhas de processamento.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende carregar uma pluralidade de cartuchos de teste em um local de armazenamento em uma unidade de carregamento de cartucho, em que cada cartucho de teste inclui um poço de reação e um poço de reagente contendo um reagente. O método também inclui mover um cartucho de teste da pluralidade de cartuchos de teste para uma linha de carregamento utilizando um transporte de carregamento, mover o cartucho de teste para um obturador, e mover o cartucho de teste para uma entre uma pluralidade de linhas de processamento. Cada linha de processamento pode ser configurada para processar o cartucho de teste utilizando um processo diferente.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema que compreende uma primeira linha de processamento, uma segunda linha de processamento, uma terceira linha de processamento, e um obturador de transferência acoplado de maneira operacional às primeira, segunda, e terceira linhas de processamento. O sistema compreende adicionalmente um controlador acoplado de maneira operacional a cada uma das primeira, segunda e terceira linhas de processamento e ao obturador de transferência. O controlador pode ser configurado para executar um primeiro protocolo e um segundo protocolo. O controlador ao executar o primeiro protocolo instrui o obturador de transferência a mover um primeiro cartucho de teste a partir da primeira linha de processamento para a segunda linha de processamento. O controlador ao executar o segundo protocolo instrui o obturador de transferência a mover um segundo cartucho de teste a partir da primeira linha de processamento para a terceira linha de processamento sem mover o cartucho de teste para a segunda linha de processamento.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende executar um primeiro protocolo por um controlador, em que no primeiro protocolo, o controlador instrui um obturador de transferência a mover um primeiro cartucho de teste a partir da primeira linha de processamento para a segunda linha de processamento; e executar um segundo protocolo pelo controlador, em que no segundo protocolo, o controlador instrui o obturador de transferência a mover um segundo cartucho de teste a partir da primeira linha de processamento para a terceira linha de processamento sem mover o cartucho de teste para a segunda linha de processamento.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema que compreende um local de preparação para processar amostras, um recipiente de reação para conter a amostra processada, um local de análise para caracterizar a amostra processada, e um dispositivo de transporte para transferir o recipiente de reação entre o local de preparação e o local de análise. O sistema também pode compreender uma pluralidade de linhas de processamento não idênticas no local de preparação, as linhas de processamento são configuradas para realizar funções de processamento diferentes, e uma pluralidade de unidades analíticas idênticas no local de análise.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende carregar uma amostra em um sistema, e carregar um cartucho de teste em um local de preparação. O cartucho de teste inclui um poço de reação e um compartimento. Um recipiente de reação está no compartimento. O método também inclui extrair o ácido nucleico no poço de reação, transferir o ácido nucleico extraído do poço de reação para o recipiente de reação, mover o recipiente de reação para um módulo termociclador, e detectar o ácido nucleico no módulo termociclador.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema para determinar a presença de um ácido nucleico em uma amostra, sendo que o sistema compreende uma primeira linha de processamento configurada para realizar operações em uma amostra em um cartucho de teste, um obturador de transferência configurado para mover os cartuchos de teste para dentro e para fora da primeira linha de processamento, e um controlador para conduzir a operação do sistema. O controlador pode ser acoplado de maneira operacional à primeira linha de processamento e ao obturador de transferência, e pode ser configurado para executar um primeiro protocolo e um segundo protocolo. O controlador, ao executar o primeiro protocolo, instrui o obturador de transferência a mover um primeiro cartucho de teste para dentro da primeira linha de processamento, e após um intervalo fixo, instrui o obturador de transferência a mover o primeiro cartucho de teste para fora da primeira linha de processamento, e dentro do intervalo fixo instrui a primeira linha de processamento a executar uma primeira sequência de operações. O controlador, ao executar o segundo protocolo, instrui o obturador de transferência a mover um segundo cartucho de teste para dentro da primeira linha de processamento, após o intervalo fixo, instrui o obturador de transferência a mover o segundo cartucho de teste para fora da primeira linha de processamento, e instrui a primeira linha de processamento a executar uma segunda sequência de operações que se difere da primeira sequência de operações.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende executar um primeiro protocolo por um controlador, para instruir um obturador de transferência a mover um primeiro cartucho de teste para dentro de uma primeira linha de processamento, após um intervalo fixo, instruir o obturador de transferência a mover o primeiro cartucho de teste para fora da primeira linha de processamento, e dentro do intervalo fixo instruir a primeira linha de processamento a executar uma primeira sequência de operações. O método também inclui executar um segundo protocolo pelo controlador, para instruir o obturador de transferência a mover um segundo cartucho de teste para dentro da primeira linha de processamento, após o intervalo fixo, instruir o obturador de transferência a mover o segundo cartucho de teste para fora da primeira linha de processamento, e instruir a primeira linha de processamento a executar uma segunda sequência de operações que se difere da primeira sequência de operações.
Outra modalidade da invenção pode se referir a um pipetador para transferir líquidos em um instrumento automatizado, que compreende um atuador linear e um pistão encerrado dentro de um barril. O pistão compreende uma vedação à prova de fluidos com a parede interna do barril, o pistão e o barril cooperativamente configurados para permitir o movimento do pistão dentro do barril. O pipetador pode compreender um acoplamento compatível interposto entre o atuador linear e o pistão, sendo que o acoplamento compatível possui um primeiro recurso de conexão que fixa o acoplamento compatível no atuador linear, um segundo recurso de conexão que fixa o acoplamento compatível no pistão, e um elemento compressível inter- posto entre o primeiro recurso de conexão e o segundo recurso de conexão.
Outra modalidade da invenção se refere a um cartucho de teste que compreende um poço de reação que inclui uma primeira parede lateral, uma segunda parede lateral, uma primeira parede de extremidade, uma segunda parede de extremidade, e um piso de poço disposto para receber uma mistura de reação. A primeira parede lateral, a segunda parede lateral, a primeira parede de extremidade e a segunda parede de extremidade formam uma extremidade aberta. A primeira parede de extremidade inclui um primeiro segmento e um segundo segmento. Os primeiro e segundo segmentos são unidos por uma dobra, e pelo menos um entre o primeiro segmento e o segundo segmento é afunilado de modo que o corte transversal do poço de reação diminua mais próximo ao piso de poço.
Outra modalidade da invenção se refere a um método para misturar os conteúdos de um poço. O método compreende conduzir um pipeta-dor até um primeiro local em um cartucho de teste que possui um poço com uma parede de extremidade compreendendo um segmento, uma primeira parede lateral, e uma segunda parede lateral, onde o segmento da parede de extremidade se estende em direção ao centro do poço em um ângulo relativo ao eixo geométrico vertical e possui um raio em torno de um plano médio para criar um tubo, sendo que o plano médio é definido pela primeira parede lateral e a segunda parede lateral. O método também inclui dispensar um líquido a partir do pipetador sobre o tubo do poço, em que o raio do tubo coleta o líquido dispensado e conduz o líquido dispensado em direção à linha média do tubo de modo que a turbulência seja induzida no fluxo do líquido dispensado.
Outra modalidade da invenção se refere a uma unidade de carregamento de cartucho para carregar os cartuchos de teste em um sistema automatizado. Essa inclui uma linha de apresentação que inclui um transportador para receber um cartucho de teste, a linha de apresentação configurada para transportar o cartucho de teste para dentro do sistema automatizado para processamento. Essa também inclui uma primeira linha de carregamento que inclui uma cavidade para receber um cartucho de teste de DNA e transferir o cartucho de teste de DNA para o transportador da linha de apresentação. O cartucho de teste de DNA inclui um poço de reação e um compartimento de reagente, sendo que o compartimento de reagente contém um reagente usado para a extração de DNA de uma amostra.
Outra modalidade da invenção pode se referir a um analisador automatizado que compreende um pipetador, uma embalagem de reagente que compreende um poço contendo um reagente, e uma unidade de armazenamento de reagente. A unidade de armazenamento de reagente é configurada para reter a embalagem de reagente, e inclui uma cavidade contendo a embalagem de reagente, uma trava disposta em torno da cavidade, a trava configurada para fixar e alinhar a embalagem de reagente dentro da cavidade, sendo que a trava inclui um recurso de liberação, uma cobertura disposta sobre a cavidade e trava, sendo que a trava inclui uma primeira e uma segunda abertura, em que a primeira abertura se alinha sobre o poço da embalagem de reagente proporcionando assim ao pipetador acesso ao reagente contido no poço. A segunda abertura se alinha sobre o recurso de liberação fornecendo assim ao pipetador acesso para atuar o recurso de liberação de modo a desprender a embalagem de reagente da trava.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende alinhar uma embalagem consumível em uma unidade de armazenamento. A embalagem consumível compreende consumíveis que são manipulados utilizando um pipetador. O método também inclui prender a embalagem consumível dentro da unidade de armazenamento ao engatar uma trava dotada de um recurso de liberação com um recurso de encaixe da embalagem consumível, e liberar a embalagem consumível ao alinhar o pipetador com o recurso de liberação, mover o pipetador em direção ao recurso de liberação, e contatar o recurso de liberação ao pipetador. Isso faz com que a trava se desengate do encaixe da embalagem consumível.
Outra modalidade da invenção se refere a um cartucho de reagente que compreende uma seção de contenção que compreende um piso de contenção horizontalmente plano e uma parede de contenção que se estende verticalmente a partir da periferia do piso de contenção, sendo que o piso inclui uma abertura de acesso de um receptáculo de reagente. Esse também inclui um manipulo de aperto que é fixado em uma porção de isolamento, a porção de isolamento é fixada na seção de contenção e assim proporciona uma separação entre o manipulo de aperto e o receptáculo de reagente, e uma unidade de memória.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema que compreende: um transportador de cartucho móvel para engatar um cartucho de teste. O cartucho de teste compreende um poço que contém uma partícula magneticamente responsiva, sendo que o poço inclui uma parede em um ângulo relativo ao eixo geométrico vertical. O sistema também inclui um trole magnético móvel, sendo que o trole magnético móvel compreende um ímã de separação montado em um ângulo complementar ao ângulo de parede de cartucho de teste, e um dispositivo de acoplamento reversível configurado para unir de maneira reversível o transportador de cartucho móvel e o trole magnético móvel. O ímã de separação é alinhado próximo à parede de cartucho de teste quando o transportador de cartucho móvel for acoplado ao trole magnético móvel.
Outra modalidade da invenção se refere a um cartucho de teste que inclui um poço de reação, uma ponta de pipeta, e um poço de reagente em uma disposição linear, em que a ponta de pipeta se situa entre o poço de reação e o poço de reagente; e uma linha de processamento que compreende um aquecedor de linha, em que o aquecedor de linha compreende uma pluralidade de zonas de aquecimento que estão em comunicação térmica com o cartucho de teste. A primeira zona de aquecimento é justaposta com o poço de reação e uma segunda zona de aquecimento é justaposta com o poço de reagente.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema para processar um cartucho de teste. O sistema compreende um primeiro cartucho de teste que compreende reagentes para processar um primeiro analito, um segundo cartucho de teste que compreende reagentes para processar um segundo analito, uma primeira linha de processamento que compreende um conjunto de aquecimento configurado para transferir calor para um cartucho de teste de modo a aumentar a temperatura de um cartucho de teste, e uma segunda linha de processamento que compreende um conjunto de aquecimento para transferir calor para um cartucho de teste de modo a manter a temperatura de um cartucho de teste. A temperatura do primeiro cartucho de teste pode ser aumentada para uma primeira temperatura na primeira linha de processamento e a primeira temperatura mantida na segunda linha de processamento e o segundo cartucho de teste pode ser elevado para uma segunda temperatura na primeira linha de processamento e a segunda temperatura mantida na segunda linha de processamento. As primeira e segunda temperaturas são diferentes.
Outra modalidade da invenção pode se referir a um cartucho de teste que compreende um corpo alongado dotado de uma extremidade distai e uma extremidade proximal, e uma pluralidade de compartimentos dispostos linearmente entre a extremidade distai e a extremidade proximal. Pelo menos um dos compartimentos é um poço de reação. O poço de reação compreende primeira e segunda paredes laterais, e primeira e segunda paredes de extremidade, e um piso de poço que une pelo menos as primeira e segunda paredes de extremidade. A primeira parede de extremidade compreende uma pluralidade de dobras.
Outra modalidade da invenção se refere a uma unidade de carregamento de cartucho para carregar cartuchos de teste em um sistema automatizado. A unidade de carregamento de cartucho compreende um trilho para sustentar um cartucho de teste. O cartucho de teste compreende um recurso de chaveamento. A unidade de carregamento de cartucho também compreende uma barra de identificação, e uma placa de base acoplada ao trilho e à barra de identificação. A barra de identificação fica posicionada sobre a placa de base para se encaixar com a estrutura de chaveamento, permitindo assim que o cartucho de teste se apoie sobre o trilho.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende: colocar um cartucho de teste na unidade de carregamento de cartucho, e encaixar um recurso de chaveamento do cartucho de teste com a barra de identificação. O encaixe do recurso de chaveamento do cartucho de teste com a barra de configuração permite que o cartucho de teste se apoie sobre um trilho na unidade de carregamento de cartucho em alinhamento com um propulsor. O método também inclui propelir o cartucho alinhado em direção a uma linha de apresentação utilizando o propulsor.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende: alinhar uma sonda com uma abertura em uma unidade de armazenamento que sustenta os consumíveis de embalagem, inserir a sonda através da abertura, e empurrar uma trava à medida que a sonda é inserida a-través da abertura. Isso faz com que a trava se desengate de um bolso de trava de uma embalagem consumível mantida dentro da unidade de armazenamento.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema que compreende: um transportador de cartucho deslizável configurado para engatar um cartucho de teste, sendo que o transportador de cartucho engata uma faixa de transportador; um trole magnético deslizável, sendo que o trole magnético deslizável engata a faixa de transportador e compreende um ímã de separação; e um dispositivo de acoplamento reversível configurado para acoplar de maneira reversível o transportador de cartucho deslizável e o trole magnético deslizável.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema que compreende: um cartucho de teste que compreende uma pluralidade de compartimentos; e um aquecedor de linha, em que o aquecedor de linha é cooperativamente configurado com o cartucho de teste. O aquecedor de linha está em contato térmico com uma pluralidade dos compartimentos do cartucho de teste quando o cartucho de teste for engatado com o aquecedor de linha.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema que compreende uma faixa linear, um braço de pipetagem acoplado à faixa linear, e um manipulador de bloqueio deslizante acoplado à faixa linear e configurado para se estender longe da faixa linear e se retrair em direção à faixa linear.
Outra modalidade da invenção se refere a um método que compreende: adquirir um recipiente de reação com um braço de pipetagem, abrir uma unidade analítica com um manipulador de bloqueio deslizante, alinhar o braço de pipetagem com a unidade analítica; e liberar o recipiente de reação do braço de pipetagem.
Outra modalidade da invenção se refere a um módulo termoci-clador para realizar PCR em tempo real dentro de um recipiente de reação PCR. Esse pode compreender um bloco térmico que compreende um receptáculo para receber um recipiente de reação PCR, e uma tampa deslizável. A tampa se sobrepõe ao bloco térmico e possui uma posição aberta e uma posição fechada. Essa é capaz de se mover entre as posições aberta e fechada. Essa também pode incluir um conjunto óptico de excitação, o conjunto óptico de excitação é configurado para passar luz de excitação para o recipiente de reação PCR quando o recipiente de reação PCR estiver localizado no receptáculo, e um conjunto óptico de emissão, o conjunto óptico de emissão é configurado para receber luz do recipiente de reação PCR quando o recipiente de reação PCR estiver localizado no receptáculo no bloco térmico.
Outra modalidade da invenção se refere a uma pluralidade de módulos termocicladores. Cada módulo termociclador inclui um bloco térmico que possui uma superfície superior e um receptáculo definido. O receptáculo pode ser afunilado para se conformar a um recipiente de reação. Cada módulo termociclador também compreende um aquecedor termicamente acoplado ao bloco térmico, um sensor de temperatura termicamente acoplado ao bloco térmico, e um controlador de temperatura eletricamente acoplado ao aquecedor e ao sensor de temperatura e configurado para iniciar o ciclo do bloco térmico entre pelo menos duas temperaturas independentemente dos outros módulos termocicladores. Cada módulo termociclador também inclui um conjunto óptico de excitação. O conjunto óptico de excitação é configurado para passar luz de excitação para o recipiente de reação PCR quando o recipiente de reação PCR estiver localizado no receptáculo no bloco térmico. Cada módulo termociclador também pode incluir um conjunto óptico de emissão, em que o conjunto óptico de emissão é configurado para receber luz do recipiente de reação quando o recipiente de reação estiver localizado no receptáculo no bloco térmico.
Outra modalidade da invenção se refere a um método para conduzir um processo de reação PCR utilizando um módulo termociclador, sendo que o módulo termociclador compreende um bloco térmico, e o bloco térmico compreende um receptáculo configurado para receber um recipiente de reação PCR, e uma tampa deslizável. O método compreende: inserir o recipiente de reação PCR no receptáculo; e deslizar a tampa deslizável a partir da posição aberta para a posição fechada.
Outra modalidade da invenção se refere a um recipiente para PCR em tempo real que compreende: uma base de reação radialmente simétrica, e um tampão que compreende um recurso de manipulação, o recurso de manipulação é configurado para receber um mandril de pipeta, em que a base de reação compreende uma porção cilíndrica superior que recebe o tampão e uma porção inferior, e em que a porção inferior se abre dentro da porção cilíndrica superior e compreende um segmento frustocônico.
Outra modalidade da invenção se refere a um sistema que compreende: uma pluralidade de módulos termocicladores, sendo que cada módulo termociclador inclui um bloco térmico que possui uma superfície superior e um receptáculo, o receptáculo é afunilado para se conformar a um recipiente de reação; um aquecedor termicamente acoplado ao bloco térmico; um sensor de temperatura termicamente acoplado ao bloco térmico; e, um controlador de temperatura eletricamente acoplado ao aquecedor e ao sensor de temperatura e configurado para iniciar o ciclo do bloco térmico entre pelo menos duas temperaturas independentemente de outros blocos térmicos em outras unidades de termociclador; um conjunto óptico de excitação, o conjunto óptico de excitação é configurado para passar luz de excitação para o recipiente de reação quando o recipiente de reação estiver localizado no receptáculo no bloco térmico; e um conjunto óptico de emissão, o conjunto óptico de emissão é configurado para receber luz do recipiente de reação quando o recipiente de reação estiver localizado no receptáculo no bloco térmico.
Outra modalidade da invenção pode se referir a um processo para determinar um ácido nucleico em uma amostra utilizando um sistema que uma área de processamento e um termociclador, o processo compre-as etapas de: fornecer na área de processamento um tampão de recipiente um recurso de aperto e uma base de recipiente configurada para se tar de maneira bloqueável com o tampão de recipiente; pipetar um reagente de amplificação até a base do recipiente jma ponta de pipeta mantida sobre um mandril; pipetar o ácido nucleico até a base de recipiente; levantar o tampão de recipiente utilizando o mandril para agarrar urso de aperto; engatar o tampão de recipiente na base de recipiente; e mover o tampão de recipiente engatado e a base de recipiente o termociclador.
Outra modalidade da invenção se refere um recipiente para PCR impo real que compreende: uma base de reação radialmente simétrica, i tampão que compreende um recurso de manipulação, o recurso de pulação é configurado para receber um mandril de pipeta.
Outra modalidade da invenção se refere a um método para ope-n módulo termociclador, sendo que o método compreende: obter um perfil de temperatura vs. tempo predeterminado asso-• a um módulo termociclador selecionado em uma matriz de módulos jcicladores, sendo que a matriz de módulos termocicladores compreen-módulo termociclador selecionado e um conjunto de módulos termoci-ires; e controlar, por meio de um processador, os módulos termocicla-j no conjunto de módulos termocicladores de modo que seu desempe-:orresponda ao perfil de temperatura vs. tempo predeterminado, cada os módulos termocicladores no conjunto de módulos termocicladores é olado utilizando uma fonte de variação entre os módulos termociclado-a matriz.
Outra modalidade da invenção se refere um método para acio-im primeiro termociclador em um perfil térmico predeterminado (B(t)), sendo que o primeiro termociclador inclui um bloco térmico, um aquecedor termicamente acoplado ao bloco térmico, e um soprador para direcionar o ar para o bloco térmico, sendo que o método compreende: determinar a taxa de alteração do bloco térmico temperatura em relação ao tempo (dB/dt) como uma função de saída de aquecedor (ha), de transferência de calor de soprador (k), e de temperatura ambiente (Ta); medir a temperatura de bloco térmico; medir a temperatura ambiente no termociclador; e ajustar uma entre a saída de aquecedor e a transferência de calor de soprador de acordo com uma relação modelada de: dB/dt = ha + k(Ta-B(t)).
Essas e outras modalidades da invenção serão descritas em mais detalhes abaixo.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1(a) mostra uma vista em perspectiva frontal de um instrumento de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 1 (b) mostra uma vista plana superior do esboço dos componentes do instrumento. A Figura 1(c) é uma vista plana superior do instrumento. A Figura 1(d) mostra uma vista frontal parcial do instrumento. A Figura 2(a) mostra uma vista em perspectiva frontal de uma unidade de apresentação de amostra de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 2(b) mostra uma vista em perspectiva frontal de um cartucho propulsor de unidade de apresentação de amostra de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 3(a) mostra uma vista em perspectiva frontal de um pi-petador de amostra de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 3(b) mostra uma vista em perspectiva frontal do pipeta-dor de amostra em mais detalhes. A Figura 3(c) mostra uma vista em perspectiva de um acoplamento compatível. A Figura 4(a)-1 mostra uma vista em perspectiva superior de um cartucho de teste de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 4(a)-2 mostra uma vista em perspectiva superior de um cartucho de teste de acordo com outra modalidade da invenção. A Figura 4(b) mostra uma vista em corte transversal lateral de um poço de reação. A Figura 4(c)- 1 mostra uma vista plana superior de um poço de reação de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 4(c)-2 mostra uma vista plana superior de um poço de reação de acordo com outra modalidade da invenção. A Figura 4(d) mostra uma extremidade do cartucho de teste com uma aba de suporte, que engata um recurso de propulsão de um transportador de cartucho. A Figura 4(e) mostra uma vista em perspectiva frontal de um perfurador de filme de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 4(f) mostra uma vista em corte transversal lateral do perfurador de filme na Figura 4(d) conforme usado com um cartucho de teste. A Figura 4(g) mostra uma vista em perspectiva em corte transversal de uma cobertura em uma porção de um cartucho de teste. A Figura 4(h) mostra uma vista plana superior de uma cobertura em uma porção de um cartucho de teste. A Figura 4(i) mostra uma vista em perspectiva inferior de uma cobertura que pode cobrir uma porção de um cartucho de teste. A Figura 4(j) mostra inúmeras vistas em corte transversal lateral de modalidades de poço de reação. Uma microponta é mostrada com cada desenho de poço de reação. A Figura 5(a) mostra uma vista em perspectiva superior de um recipiente de reação de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 5(b) mostra uma vista explodida de um recipiente de reação de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 5(c) mostra uma vista em corte transversal em perspectiva de uma modalidade da invenção. A Figura 5(d) mostra uma vista em perspectiva de um recipiente de reação de acordo com outra modalidade da invenção. A Figura 6(a) mostra uma vista em perspectiva de uma miliponta de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 6(b) mostra uma vista em corte transversal de uma a-bertura de montagem de uma ponteira miliponta. A Figura 6(c) mostra uma porção de uma ponteira miliponta fixada em um mandril de pipetador. A Figura 7(a) mostra uma vista em perspectiva superior de uma unidade de carregamento de cartucho. A Figura 7(b) mostra uma vista em perspectiva superior parcial de uma unidade de carregamento de cartucho. A Figura 7(c) mostra uma vista em perspectiva de uma linha de apresentação de unidade de carregamento de cartucho. A Figura 8(a) mostra uma vista em perspectiva frontal de uma unidade de armazenamento de reagente de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 8(b) mostra uma vista em perspectiva frontal de uma porção da unidade de armazenamento de reagente. A Figura 8(c) mostra a parte interna de uma parede distai 148 de uma unidade de armazenamento de reagente. A Figura 8(d) mostra uma vista em perspectiva frontal de uma unidade de armazenamento de reagente de acordo com outra modalidade da invenção. A Figura 8(e) mostra uma porção de uma vista em perspectiva frontal de uma unidade de armazenamento de reagente de acordo com outra modalidade da invenção. A Figura 8(f) mostra uma vista em corte transversal em perspectiva lateral de uma unidade de armazenamento de reagente. A Figura 8(g) outra vista em corte transversal em perspectiva lateral de uma unidade de armazenamento de reagente. A Figura 8(h) mostra uma vista em corte transversal em perspec- tiva que mostra uma porção posterior de uma unidade de armazenamento de reagente. A Figura 8(i) mostra uma porção de uma cobertura de unidade de armazenamento de reagente à medida que essa faz interface com um recurso de contenção de uma embalagem de reagente 400. A Figura 9(a) mostra a vista em perspectiva superior de uma porção de uma embalagem de reagente. A Figura 9(b) mostra uma vista explodida de uma embalagem de reagente de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 9(c) mostra uma porção de extremidade de uma embalagem de reagente. A Figura 9(d) mostra uma vista em perspectiva superior de uma tampa de barreira.
Figura 9(e) mostra uma vista em corte transversal de uma extremidade de uma embalagem de reagente.
As Figuras 10(a) e 10(b) mostram um cartucho de teste em uma linha de processamento. A Figura 10(c) mostra um cartucho de teste em uma linha de a-quecimento.
As Figuras 10(d) e 10(e) mostram uma vista em perspectiva de um aquecedor de linha de processamento. A Figura 10(e) mostra uma vista frontal de um aquecedor de linha de processamento. A Figura 11 mostra uma vista lateral de outra modalidade de a-quecedor de linha. A Figura 12(a) mostra uma microponta em um mandril de pipetador. A Figura 12(b) mostra uma vista em perspectiva de uma microponta. A Figura 12(c)-1 mostra uma vista em perspectiva de uma microponta com recursos de ventilação. A Figura 12(c)-2 mostra uma vista lateral de outra modalidade de ponteira microponta. A Figura 13(a) mostra uma unidade de armazenamento de ponteira microponta. A Figura 13(b) mostra uma porção de uma unidade de armazenamento de ponteira microponta. A Figura 13(c) mostra uma vista plana de uma porção de uma unidade de armazenamento de ponteira microponta. A Figura 13(d) mostra uma vista explodida de um suporte de microponta. A Figura 13(e) mostra um suporte de microponta. A Figura 13(f) mostra uma braçadeira de suporte em uma unidade de armazenamento de microponta. A Figura 14(a) mostra componentes em uma linha de descarte. A Figura 14(b) mostra um conjunto hidropneumático. A Figura 14(c) mostra uma vista em perspectiva de uma linha de descarte. A Figura 14(d) mostra uma vista em perspectiva de um obturador de transferência. A Figura 14(e) mostra uma vista em perspectiva ampliada de um obturador de transferência. A Figura 14(f) mostra uma vista frontal de uma linha de processamento. A Figura 14(g) mostra outro obturador de transferência de acordo com outra modalidade da invenção. A Figura 15(a) mostra um dispositivo de transporte XYZ. A Figura 15(b) mostra um braço no eixo geométrico Y de dispositivo de transporte XYZ. A Figura 15(c) mostra um elevador no eixo geométrico Z do dispositivo de transporte XYZ. A Figura 15(d) mostra um eixo geométrico X'. A Figura 15(e) mostra um sistema de sensor de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 16(a) mostra uma vista em perspectiva lateral de um módulo termociclador. A Figura 16(b) mostra uma vista em corte transversal lateral de um módulo termociclador. A Figura 16(c) mostra uma garagem com uma pluralidade de células de ciclagem térmica. A Figura 16(d) mostra um obturador de ciclagem térmica. A Figura 16(e) mostra uma vista em perspectiva de uma porção de um módulo termociclador com o obturador em uma posição fechada. A Figura 16(f) mostra uma vista lateral interna de uma porção de um módulo termociclador com o obturador em uma posição aberta enquanto uma tampa deslizável correspondente está em uma posição fechada. A Figura 16(g) mostra uma vista lateral interna de uma porção de um módulo termociclador com o obturador em uma posição fechada, enquanto a tampa deslizável correspondente está em uma posição aberta. A Figura 16(h)-1 mostra uma vista em perspectiva interna parcial de componentes internos de uma tampa deslizável. A Figura 16(h)-2 mostra uma vista em perspectiva lateral de componentes internos de uma tampa deslizável. A Figura 16(i)-1 mostra uma vista em corte transversal lateral de uma tampa deslizável em um módulo termociclador, quando a tampa deslizável estiver em uma posição fechada.
[00144] Figura 16(i)-2 mostra uma vista em corte transversal lateral de uma tampa deslizável em um módulo termociclador, em que a tampa deslizável está em uma posição aberta.
As Figuras 16(j)-16(m) mostram um recurso de aperto que é configurado para manipular uma tampa deslizável. A Figura 16(n) mostra uma vista em corte transversal lateral de um conjunto óptico de excitação, em posição abaixo de um bloco térmico. A Figura 16(o) mostra uma vista em perspectiva lateral de um bloco térmico. A Figura 16(p) mostra uma vista superior de um bloco térmico. A Figura 16(q) mostra uma vista em corte transversal lateral de travas de mola de óptica de emissão e excitação, visto que essas podem sustentar os conjuntos ópticos de emissão e excitação. A Figura 17(a) mostra um diagrama de bloco de alguns componentes em um módulo termociclador. A Figura 17(b) mostra um gráfico de sinais de temperatura vs. tempo de termocicladores diferentes. A Figura 17(c) mostra outro gráfico de sinais de temperatura vs. tempo para termocicladores diferentes. A Figura 17(d) mostra um fluxograma que ilustra um método de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 17(e) mostra um exemplo de sinais de temperatura produzidos em resposta a sinais de tensão calibrada. A Figura 18(a) mostra um diagrama de bloco de óptica de detecção. A Figura 18(b) mostra uma trajetória de luz óptica de detecção. A Figura 18(c) mostra um conjunto óptico de detecção. A Figura 19 mostra um diagrama de fluxo de processo que ilustra os métodos de acordo com as modalidades da invenção. A Figura 20(a) mostra uma modalidade de um aquecedor de cartucho. A Figura 20(b) mostra uma seção de uma modalidade de um aquecedor de cartucho. A Figura 20(c) mostra uma modalidade de um aquecedor de cartucho em uma posição aberta. A Figura 20(d) mostra uma modalidade de um aquecedor de cartucho em uma posição fechada. A Figura 20(e) mostra uma seção de uma modalidade de um aquecedor de cartucho. A Figura 20(f) mostra componentes de um aquecedor de cartucho. A Figura 20(g) mostra uma modalidade de um cartucho de teste que pode ser usado com um aquecedor de cartucho. A Figura 20(h) mostra uma vista plana superior de um esboço dos componentes de um instrumento de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 20(i) mostra uma modalidade de um processo de troca de cartucho. A Figura 20(j) mostra uma modalidade de uma linha com um a-quecedor de linha. A Figura 20(k) mostra uma seção de uma modalidade de uma linha com um aquecedor de linha. A Figura 21 mostra um diagrama que ilustra partes de um aparelho de computador de uso geral.
Descrição Detalhada PCR ou "Reação em Cadeia da Polimerase" se refere a um método usado para amplificar o DNA através de ciclos repetidos de replicação enzimática seguida pela desnaturação do dúplex de DNA e formação de novos dúplexes de DNA. A desnaturação e renaturação do dúplex de DNA podem ser realizadas ao alterar a temperatura da mistura de reação de amplificação de DNA. A PCR em tempo real se refere a um processo de PCR em que um sinal que é relacionado à quantidade de DNA amplificado na reação é monitorado durante o processo de amplificação. Esse é geralmente fluorescência. Entretanto, outros métodos de detecção são possíveis. Em uma modalidade exemplificativa, um subsistema de PCR adota um recipiente de reação preparado e vedado e realiza uma análise de reação em cadeia da polimerase completa em tempo real, iniciando o ciclo térmico da amostra várias vezes e relatando a intensidade de luz fluorescente emitida em cada ciclo.
Um "local de preparação" pode incluir qualquer local adequado ou combinação de locais que possa preparar uma amostra para análise. Os locais de preparação podem incluir um ou mais entre uma unidade de apresentação de amostra, um pipetador de amostra, e várias linhas de processamento.
Um "guia de cartucho" pode incluir qualquer estrutura adequada para guiar um cartucho de teste. Em alguns casos, esse pode incluir uma estrutura geralmente linear para guiar o cartucho de teste em uma trajetória linear.
Um "local de análise" pode se referir a qualquer local adequado ou combinação de locais onde as amostras são analisadas.
Um "local de processamento" pode ser um local onde as amostras são processadas. Um local de processamento pode ser dentro de um local de preparação. Por exemplo, um local de processamento pode possuir uma pluralidade de linhas de processamento que podem processar uma amostra.
Uma "unidade de armazenamento de reagente" pode se referir a uma unidade que é configurada para armazenar reagentes.
Uma "embalagem de reagente" pode incluir qualquer recipiente adequado que possa armazenar um reagente. Um exemplo de uma embalagem de reagente pode incluir um corpo alongado geralmente retangular formado para incluir múltiplos receptáculos de reagente que incluem um ou mais receptáculos de reagente grandes, e um ou mais receptáculos de reagente relativamente menores, bem como recursos para facilitar a manipulação e automação.
Um "processador" pode compreender qualquer dispositivo de processamento de dados adequado que possa ser usado para processar dados. Esses processadores podem incluir um ou mais microprocessadores que funcionam em conjunto para processar dados e fornecer instruções.
Um "controlador" também pode ser um dispositivo de processamento de dados que pode ser usado para processar dados ou fornecer funções de controle. Um controlador pode incluir um ou mais microprocessadores, ou podería ser um computador de uso geral em algumas modalidades. A. Esboço de Sistema Geral Um instrumento automatizado para a determinação de ácidos nucleicos de acordo com uma modalidade da presente invenção é mostrado na Figura 1(a), designado pela referência numérica 100. Como mostrado na Figura 1(a), uma modalidade do instrumento da invenção inclui um alojamento geralmente retangular 102 com lados que definem os lados dianteiro, traseiro, esquerdo e direito, superior e inferior como ilustrado. O instrumento automatizado pode ser um único sistema embutido, e pode incluir uma plataforma de trabalho horizontal que incorpora áreas facilmente acessíveis 110 para um operador adicionar amostras para análise e consumíveis para uso no processamento das amostras. Esse também inclui um dispositivo de entrada de dados 106 e um display 108. As modalidades da invenção incluem um sistema de acesso aleatório totalmente automatizado para determinar sequências de ácido nucleico específicas em amostras. O sistema inclui consumíveis que incorporam reagentes necessários para o desempenho de uma variedade de testes, sítios de reação, e dispositivos de transferência. O espaço de armazenamento suficiente para consumíveis é fornecido no sistema para permitir que o mesmo seja executado com mínima intervenção do operador durante um período de tempo prolongado. O sistema pode combinar duas funções: preparação de amostra sob a forma de isolamento de ácidos nucleicos da matriz de amostra, e detecção de sequências específicas dentro desses ácidos nucleicos isolados. Para este fim, o sistema pode possuir pelo menos duas áreas funcionais distintas: uma que inclui a instrumentação para processar amostras utilizando os consumíveis e uma segunda que inclui a instrumentação e reagentes para a amplificação e detecção de ácido nucleico. O sistema também inclui suportes para amostras, recipientes para resíduos, e conexões para alimentação e informações. Esses são integrados em uma única unidade para proporcionar um sistema que realiza as principais funções de manipulação de amostra, isolamento, e amplificação e detecção de ácido nucleico, além de funções de suporte de fornecimento e gerenciamento de consumíveis, gerenciamento de informações, e manutenção. Em algumas modalidades, para sustentar o rendimento da amostra enquanto mantém a flexibilidade de programação, a porção de preparação de amostra do sistema processa as a-mostras de maneira sequencial à medida que essas entram no sistema enquanto a porção de detecção do sistema realiza a amplificação e detecção em paralelo. A combinação dessas funções em um único sistema independente altamente automatizado proporciona uma integração perfeita de diagnósticos moleculares no fluxo de trabalho do laboratório clínico. Um propósito adicional é realizar todas as etapas de determinação de ácido nucleico para produzir resultados clinicamente aceitáveis sem a necessidade de intervenção do usuário. O sistema permite vantajosamente que os usuários carreguem as amostras conforme essas se tomam disponíveis, e realizem determinações nessas amostras como ditado pelas necessidades do paciente e seu médico, sem que restrições na ordem de amostra ou analito sejam impostas pelo sistema. A Figura 1(b) mostra uma vista plana da modalidade da Figura 1(a) a partir de cima, com alguns componentes removidos para explicar os módulos estruturais e funcionais básicos. A Figura 1(b) também mostra três locais distintos que incluem um local de análise 96 onde a análise de amostra pode ocorrer, e um local de preparação 98 onde a amostra pode ser preparada para análise. A Figura 1 (b) também mostra três locais distintos que incluem um local de análise 96 onde a análise da amostra ocorre, um local de preparação 98 onde a amostra pode ser preparada para análise, e um local de armazenamento de material 92 onde os materiais de preparação e análise podem ser armazenados. Os três locais ilustrados podem ser adjacentes uns aos outros. O sistema mostrado na Figura 1 (b) pode ser usado para realizar uma variedade de métodos, inclusive um método que compreende fornecer um cartucho de teste que compreende um primeiro compartimento e um segundo compartimento com um guia de cartucho, transferir um primeiro reagente a partir de um primeiro compartimento para um segundo compartimento em um cartucho de teste utilizando um primeiro pipetador em um local de preparação, e transferir um segundo reagente a partir de uma embalagem de reagente em uma unidade de armazenamento de reagente ou em um local de armazenamento de materiais para o segundo compartimento utilizando um segundo pipetador. O sistema pode incluir um instrumento, que pode incluir uma unidade de apresentação de amostra 110 para carregar as amostras, um pipetador de amostra 70 para transferir as amostras, uma unidade de carregamento de cartucho 112 para carregar cartuchos de teste descartáveis no sistema, uma unidade de armazenamento de reagente 10 para armazenar reagentes, um conjunto de linhas de processamento 116 para processar as amostras, um obturador de transferência 50 para transferir os cartuchos de teste, um dispositivo de transporte XYZ 40 para transferir os materiais, uma unidade de armazenamento de microponta 20 para armazenar pontas de pipeta descartáveis, uma coleção de módulos termocicladores 30 para amplificação, e um detector óptico (não mostrado) para a detecção de produtos a partir da reação de detecção. O dispositivo de transporte XYZ 40 pode incluir um pórtico XYZ, bem como um pipetador XYZ. As linhas de processamento podem estar presentes no local de preparação 98. O pórtico pode realizar inúmeras funções. Por exemplo, essa pode ser configurada para: posicionar o mandril de modo a remover o tampão de recipiente do segundo compartimento; posicionar o de modo a encaixar o tampão de recipiente na base de recipiente no primeiro compartimento; posicionar o atuador de modo a mover a tampa a partir da posição fechada para a posição aberta; posicionar o mandril para assentar o recipiente de amplificação no bloco; e posicionar o atuador de modo a mover a tampa a partir da posição aberta para a posição fechada. O sistema pode incluir linhas de processamento 116 que reali- zam as etapas operacionais necessárias para a extração e purificação de ácido nucleico a partir de uma amostra biológica ou de paciente. Cada linha de processamento 116 pode acomodar um cartucho de teste 200. Quando o sistema usar um cartucho de teste linearmente disposto 200, cada linha de processamento pode se estender linearmente em relação ao eixo geométrico longo do cartucho de teste. Essas linhas de processamento 116 podem refletir as dimensões do cartucho de teste 200, reduzir a necessidade de orientar o cartucho de teste e permitir que o sistema acondi-cione múltiplas linhas de processamento de maneira paralela e compacta. Em algumas modalidades, o sistema inclui linhas de processamento que são fisicamente dispostas em uma ordem que se aproximada de sua ordem de uso em pelo menos alguns protocolos. Isso reduz vantajosamente a distância e o tempo que o sistema precisa para transferir os cartuchos de teste entre as linhas de processamento. Alternativamente, o sistema pode incluir linhas de processamento com funções similares agrupadas. Isso reduz vantajosamente o tempo usado para realizar funções repetitivas, como, por exemplo, lavagem.
Como mostrado na Figura 1(b) o sistema pode incluir tipos diferentes de linhas de processamento que contêm funções adequadas para diferentes etapas de processamento. Em algumas modalidades, o sistema inclui réplicas de alguns tipos de linha, permitindo o processamento de múltiplos cartuchos de teste 200 em paralelo. Exemplos de tipos de linha de processamento incluem uma linha de carregamento de cartucho 116(f), uma linha de transferência 50, uma linha de estabilização de temperatura aquecida 116(j), uma linha de lavagem 116(a) e 116(b), uma linha de eluição 116(e), uma linha de preparação de amplificação 116(g), e uma linha de descarte 116(c). Em algumas modalidades, o sistema inclui 13 linhas de processamento na seguinte sequência: POSIÇÃO DE LINHA TIPO DE LINHA
1 LINHA DE PREPARAÇÃO DE AMPLIFICAÇÃO
2 LINHA DE CARREGAMENTO DE CARTUCHO
3 LINHA DÊ ELUIÇÃO
4 LINHA DE DESCARTE
5 LINHA DE ESTABILIZAÇÃO DE TEMPERATURA AQUECIDA
6 LINHA DE ESTABILIZAÇÃO DE TEMPERATURA AMBIENTE
7 LINHA DE ESTABILIZAÇÃO DE TEMPERATURA AMBIENTE
8 LINHA DE LAVAGEM
9 LINHA DE LAVAGEM
10 LINHA DE LAVAGEM
11 LINHA DE LAVAGEM
12 LINHA DE LAVAGEM
13 LINHA DE LAVAGEM A primeira posição de linha pode estar próxima ao centro do instrumento, com as sucessivas linhas numeradas voltadas para o lado direito do sistema como observado de frente. As sucessivas posições de linha podem ser dispostas adjacentes à posição de linha anterior. Alternativamente, o sistema pode incorporar uma ou mais linhas de processamento que incorporam individualmente todas as ferramentas de processamento necessárias para realizar cada etapa de processamento.
Em algumas modalidades, o instrumento inclui uma área para se conectar a um dispositivo de automação laboratorial 80 para a entrega automatizada de amostras a partir de um local central no laboratório. Uma estrutura de instrumento convencional proporciona suporte físico e operacional a esses módulos. A estrutura proporciona componentes de suporte, inclusive fontes de alimentação elétrica; componentes de controle de fluxo de ar como ventiladores, sopradores, dutos para direcionar o fluxo de ar, e filtros de ar; e componentes de comunicação e controle como monitores, um ou mais computadores de controle, rede elétrica, e outras interconexões. As seções abaixo descrevem cada um dos módulos estruturais e funcionais básicos em mais detalhes. A Figura 1 (c) mostra uma vista superior detalhada de uma modalidade do instrumento, com alguns componentes removidos para propósitos de clareza. Os componentes mostrados nas Figuras 1(a) a 1(c) são descritos em mais detalhes abaixo. O sistema de acordo com uma modalidade da invenção pode incluir um local de preparação 98 para processar uma amostra. O local de preparação 98 pode ser qualquer local adequado onde ocorre a preparação de amostra. Em algumas modalidades, o local de preparação se encontra no lado direito do instrumento quando voltado para frente. O local de preparação 98 pode incluir uma unidade de apresentação de amostra 110 onde as amostras são carregadas no sistema, um conjunto de linhas de processamento 116 onde ocorre a preparação de a-mostra e um pipetador de amostra 70 para a transferência de amostra para um cartucho de teste para processamento. O cartucho de teste pode ser transferido no sistema e no local de preparação 98 utilizando um guia de cartucho (que é descrito em mais detalhes abaixo). As amostras são preparadas para amplificação em um cartucho de teste descartável que inclui um primeiro compartimento e um segundo compartimento. Em algumas modalidades, o segundo compartimento pode ser um poço de reação, enquanto o primeiro compartimento pode ser um poço de reagente pequeno, médio, ou grande. As linhas de processamento 116 podem incluir recursos para reter, aquecer, e guiar o cartucho de teste, e um primeiro pipetador configurado para transferir líquidos pelo menos a partir do primeiro compartimento para o segundo compartimento. O sistema também pode incluir uma unidade de armazenamento de reagente 10 que é configurada para armazenar pelo menos uma embalagem de reagente. Em alguns casos, a unidade de armazenamento de reagente compreende uma pluralidade de embalagens de reagente para armazenar reagentes de modo a realizar um processo PCR. Em algumas modalidades da invenção, a unidade de armazenamento de reagente 10 e suportes de microponta 120 pode estar no local de armazenamento de materiais 92. Um segundo pipetador (não mostrado) pode ser associado ao dispositivo de jporte XYZ 40 e pode ficar disposto para se deslocar entre a unidade de izenamento de reagente 124 e o local de armazenamento de materiais ab a direção de um controlador central 94 do sistema. O controlador central 94 pode conduzir a operação de qualquer los componentes descritos aqui ao fornecer instruções a vários subcon-dores dentro do sistema. O controlador central 94 pode incluir qualquer ios componentes mostrados na Figura 20 (essa descreve um aparelho omputador). O controlador central 94 pode ser acoplado de maneira opera-al ao primeiro pipetador e ao segundo pipetador e é configurado para □ir o primeiro pipetador a transferir um primeiro reagente a partir do pri-o compartimento (por exemplo, poço de reagente pequeno, médio, ou de) do cartucho de teste para o segundo compartimento e instruir o selo pipetador a transferir um segundo reagente a partir da embalagem de ente para o segundo compartimento (por exemplo, um poço de reação), nplos adequados dos primeiro e segundo reagentes (por exemplo, flui-de lavagem, buffers, etc.) são fornecidos abaixo. O uso de um primeiro tador e um segundo pipetador permite vantajosamente que o sistema 3nse rápida e precisamente pequenos e grandes volumes para o cartu-de teste, evitando o risco de imprecisão devido à tentativa de transferir jenos volumes utilizando um pipetador de grande volume e o risco de ecisão devido à tentativa de distribuir grandes volumes através de dis-»ações repetidas utilizando um pipetador de pequeno volume. Essa fle-dade operacional sustenta o processamento ou volumes de amostra ivamente grandes e o uso de embalagens de reagente compactas que azenam reagentes concentrados.
Após o término da preparação de amostra, a amostra tratada, i dos reagentes adicionais, é transferida para a porção de detecção e lificação do sistema. A porção de detecção e amplificação do sistema ; estar em um local de análise 96. O local de análise 96 pode conter pluralidade de análises ou unidades analíticas, como termocicladores, e j ficar posicionado em qualquer local dentro do sistema. Em algumas modalidades, o local de análise 96 se encontra no lado esquerdo do sistema quando voltado para frente. Esse local aumenta a distância entre a porção de preparação e as porções de detecção e amplificação do sistema. Isso permite a introdução de barreiras para reduzir a contaminação, inclusive, porém sem caráter limitativo, fluxo de ar direcionado, luz ultravioleta, e barreiras físicas como divisões ou filtros, enquanto permite fácil acesso para reparo. Em outra modalidade, a porção de detecção e amplificação do sistema pode ser encerrada dentro do alojamento de instrumento, abaixo da plataforma de trabalho.
Na modalidade mostrada na Figura 1(c), a amplificação e detecção são fornecidas por um banco de módulos termocicladores 30. Os módulos termocicladores dentro do banco 30 podem processar amostras independentemente, porém simultaneamente, com cada módulo termociclador que processa uma única amostra de cada vez. A programação de processamento nos módulos termocicladores no banco 30 pode ser equilibrada para equalizar o grau de desgaste entre termocicladores diferentes. Um ou mais módulos termocicladores podem ser reservados para uso em casos onde módulos adicionais além daqueles exigidos para operações normais são necessários. E-xemplos desses casos atípicos incluem a falha de um módulo termociclador e o processamento de uma amostra urgente ou STAT. O número desses módulos termocicladores pode variar entre diferentes modalidades da invenção, sendo otimizados para o rendimento desejado do sistema. A necessidade de processamento de acesso aleatório e a possibilidade de contaminação entre os produtos de amplificação e amostras torna o uso de consumíveis acessível para a operação do sistema. Em algumas modalidades, os consumíveis do sistema incluem cartuchos de teste usados para o armazenamento de reagentes selecionados e isolamento e purificação de ácidos nucleicos de amostras; recipientes de reação para amplificação e detecção; embalagens de reagente para armazenar os reagentes selecionados; milipontas para operações de pipetagem de grande volume; micropontas para operações de pipetagem de pequeno volume; e suportes de microponta para reter as micropontas.
Como mostrado na Figura 1(d), o sistema fornece áreas de ar-izenamento para usar consumíveis. Essas áreas de armazenamento po-τί estar abaixo da plataforma de trabalho para reduzir as chances de con-ninação de resíduos armazenados. Como descrito em mais detalhes abai-os líquidos residuais podem ser armazenados em um recipiente de resí-3 líquido designado 94.
Similarmente, os resíduos sólidos podem ser temporariamente nazenados no sistema em um recipiente de resíduo sólido designado 92. recipientes de resíduos podem ser mantidos dentro de gabinetes encer-los na porção inferior do sistema. Esses gabinetes podem ser mantidos i pressão negativa para impedir que aerossóis e particulados dos recipien-í de resíduos atinjam a plataforma de trabalho do sistema, e podem ser ivenientemente acessados para que o usuário esvazie os recipientes de scarte. As áreas de armazenamento de resíduos também podem incluir ícanismos para inativar contaminantes após a liberação inadvertida, inclu-e fontes de luz ultravioleta.
Outra modalidade da invenção pode se referir a um sistema que mpreende um primeiro pipetador e um segundo pipetador, bem como um ntrolador acoplado de maneira operacional ao primeiro pipetador e ao sendo pipetador. O controlador é configurado para instruir o primeiro pipeta-r a transferir um fluido a partir de um primeiro compartimento em um car-:ho de teste ou a partir de uma embalagem de reagente em uma unidade armazenamento de reagente para um recipiente de reação no cartucho teste, e instruir o segundo pipetador a remover o recipiente de reação do rtucho de teste. No sistema, um cartucho de teste que compreende um meiro compartimento e um segundo compartimento pode ser guiado com 1 guia de cartucho, e um fluido (como uma amostra processada) é transfe-o a partir do primeiro compartimento (que pode ser um poço de reação) ou jartir de uma embalagem de reagente em uma unidade de armazenamen-de reagente para um recipiente de reação em um cartucho de teste utili-ndo um primeiro pipetador. O recipiente de reação é então removido do rtucho de teste, e então transferido para um módulo termociclador utili- zando o segundo pipetador. O primeiro pipetador pode ser um pipetador de miliponta e o segundo pipetador pode ser um pipetador de microponta. Outros detalhes adequados referentes a essas modalidades da invenção podem ser encontrados abaixo. O segundo pipetador pode possuir vantajosamente múltiplos u-sos inclusive transferir fluidos bem como mover recipientes de reação dentro do sistema. Visto que os dispositivos separados não são necessários para realizar essas e outras funções, o sistema de acordo com as modalidades da invenção pode ser compacto e menos complexo que outros tipos de sistemas.
Ainda outra modalidade da invenção se refere a um sistema, que pode servir para determinar a presença de um ácido nucleico em uma amostra. O sistema pode compreender uma unidade de carregamento de cartucho 112 para aceitar uma pluralidade de cartuchos de teste. A unidade de carregamento de cartucho 112 pode incluir um local de armazenamento para sustentar a pluralidade de cartuchos de teste, uma linha de carregamento acoplada ao local de armazenamento, e um transporte de carregamento acoplado ao local de armazenamento e à linha de carregamento e configurado para mover um cartucho de teste a partir do local de armazenamento para a linha de carregamento. O sistema também pode incluir uma pluralidade de linhas de processamento (por exemplo, 116(a), 116(b), 116(c), 116(e), 116(g), etc.) para processar um cartucho de teste, cada linha de processamento é configurada para operar em um cartucho de teste, e um obturador 50 para mover o cartucho de teste entre a linha de carregamento e a pluralidade de linhas de processamento, o obturador posicionável em alinhamento com a linha de carregamento 116(f) e em alinhamento com cada uma entre a pluralidade de linhas de processamento; e um controlador 94 acoplado de maneira operacional ao transporte de carregamento, ao obturador 50, e à pluralidade de linhas de processamento. Como mostrado na Figura 1(b), as linhas de processamento (por exemplo, 116(a), 116(b), 116(c), 116(e), 116(g), etc.) e a linha de carregamento 116(f) são paralelas, e essas são perpendiculares às trajetórias de deslocamento do obturador de transferência 50.
Nessa modalidade, um método para usar o sistema pode compreender carregar uma pluralidade de cartuchos de teste em um local de armazenamento em uma unidade de carregamento de cartucho, mover um cartucho de teste para uma linha de carregamento utilizando um transporte de carregamento, mover o cartucho de teste para um obturador, e mover o cartucho de teste para uma entre uma pluralidade de linhas de processamento, sendo que cada linha de processamento é configurada para processar o cartucho de teste utilizando um processo diferente. A disposição particular de uma linha de carregamento e várias linhas de processamento com um obturador de transporte de cartucho de teste proporciona inúmeras vantagens. Em modalidades da invenção, os cartuchos de teste podem ser fornecidos a um obturador de transferência, que pode acessar várias linhas de processamento conforme exigido por protocolos particulares. Isso proporciona flexibilidade durante o processamento, enquanto fornece um sistema compacto.
Ainda outra modalidade da invenção pode se referir a um sistema que compreende um local de preparação 98 para processar amostras, um recipiente de reação para conter a amostra processada, um local de análise 96 para caracterizar a amostra processada, e um dispositivo de transporte para transferir o recipiente de reação entre o local de preparação e o local de análise. Um exemplo de um dispositivo de transporte pòde ser o dispositivo de transporte XYZ 40. O sistema também pode compreender uma pluralidade de linhas de processamento não idênticas 116 no local de preparação 98, as linhas de processamento 116 são configuradas para realizar diferentes funções de processamento, e uma pluralidade de unidades analíticas idênticas no local de análise. As unidades analíticas podem compreender módulos termocicladores, que são descritos em mais detalhes abaixo.
Essa disposição de sistema particular pode proporcionar flexibilidade durante o processamento, enquanto fornece um rendimento satisfatório.
Ainda outra modalidade da invenção se refere a um sistema para determinar a presença de um ácido nucleico em uma amostra, o sistema compreende uma primeira linha de processamento configurada para realizar operações em uma amostra em um cartucho de teste, um obturador de transferência 50 configurado para mover os cartuchos de teste para dentro e para fora da primeira linha de processamento, e um controlador 94 para conduzir a operação do sistema. A primeira linha de processamento podería ser qualquer uma das linhas de processamento descritas 116 mostradas na Figura 1(b). O controlador 94 pode ser acoplado de maneira operacional à primeira linha de processamento e ao obturador de transferência 50, e pode ser configurado para executar um primeiro protocolo e um segundo protocolo. Os primeiro e segundo protocolos podem envolver qualquer número ou tipo adequado de etapas de processamento, onde a primeira íinha de processamento é usada em ambos os protocolos, onde os dois protocolos processam amostras diferentes em cartuchos de teste diferentes. O controlador 94, durante a execução do primeiro protocolo, instrui o obturador de transferência 50 a mover um primeiro cartucho de teste para dentro da primeira linha de processamento, e após um intervalo fixo, instruir o obturador de transferência a mover o primeiro cartucho de teste para fora da primeira linha de processamento, e dentro do intervalo fixo, instruir a primeira linha de processamento a executar uma primeira sequência de operações. O intervalo fixo pode compreender qualquer período de tempo adequado. O controlador 94, durante a execução do segundo protocolo, instrui o obturador de transferência 50 a mover um segundo cartucho de teste para dentro da primeira linha de processamento, após o intervalo fixo, instrui o obturador de transferência a mover o segundo cartucho de teste para fora da primeira linha de processamento, e instrui a primeira linha de processamento a executar uma segunda sequência de operações. A primeira sequência de operações pode ser diferente da segunda sequência de operações. Os primeiro e segundo protocolos e sua sequência de operações podem se diferir de qualquer maneira adequada. Por exemplo, os primeiro e segundo protocolos podem incluir etapas de processamento comuns, porém podem ser diferentes de acordo com a duração de processamento ou os parâmetros usados para o processamento. Por e- xemplo, em algumas modalidades, dois protocolos diferentes podem possuir etapas de processamento similares, porém as etapas de processamento podem se diferir, pois essas são realizadas em temperaturas diferentes e/ou períodos de tempo diferentes. Em outro exemplo, dois protocolos podem possuir etapas similares, porém essas podem ser realizadas em ordens diferentes. Por exemplo, um primeiro protocolo pode incluir as etapas A, B, e C realizadas naquela ordem. Um segundo protocolo pode incluir as etapas B, A, e C realizadas naquela ordem. Por fim, ainda em outro exemplo, protocolos diferentes podem incluir conjuntos diferentes de etapas. Por exemplo, um primeiro protocolo pode compreender as etapas A, B, C, e D, enquanto um segundo protocolo pode compreender as etapas B, D, E, F, e G. B. Unidade de Apresentação de Amostra A Figura 2(a) mostra uma vista em perspectiva de uma modalidade da unidade de apresentação de amostra. A Figura 2(b) mostra uma modalidade do transportador propulsor.
Como mostrado na Figura 2(a) a unidade de apresentação de amostra 110 pode possuir múltiplas funções relacionadas à manipulação de amostras que serão analisadas no sistema. A unidade de apresentação de amostra 110 pode atuar como um buffer entre o usuário e o instrumento, proporcionando uma área de retenção para o armazenamento de amostras quando essas não estiverem sendo ativamente processadas pelo instrumento. A unidade de apresentação de amostra 110 também pode proporcionar um mecanismo para apresentar as amostras ou volumes obtidos das amostras para processar porções do instrumento. Um usuário pode colocar as amostras sobre a unidade de apresentação de amostra 110 à medida que essas se tornam disponíveis no laboratório; o instrumento pode acessar subsequentemente as amostras carregadas conforme os processos exigem. Esse mecanismo de buffering incorpora vantajosamente o sistema no fluxo de trabalho de laboratório ao integrar o surgimento essencialmente aleatório de amostras que exigem teste com as exigências de tempo programadas do sistema.
Uma modalidade da unidade de apresentação de amostra 110 processa as amostras apresentadas em suportes de amostra 616. A unidade de apresentação de amostra 110 pode incluir, entre outros componentes, uma base de amostra 602, uma fila de entrada 628, uma fila de saída 640, um transportador de apresentação 634, e um leitor de código de barras de amostra 622. A unidade de apresentação de amostra 110 pode incluir uma linha de retorno de amostra para rotear as amostras a partir da fila de saída 640 de volta para a fila de entrada 628. Essa disposição adota o teste secundário de amostras específicas como designado pelo sistema em resposta aos resultados do teste inicial, também conhecido como teste de reflexo. Esse teste secundário pode ser uma repetição do teste inicial (por exemplo, em resposta a uma condição de erro relatada) ou um teste diferente. Em algumas modalidades, a unidade de apresentação de amostra pode incluir um leitor de código de barras para gravar informações de amostra antes de colocar uma amostra no sistema. Esse leitor de código de barras pode ser uma unidade portátil. Em uma modalidade alternativa, a unidade de apresentação de amostra pode possuir uma disposição vertical, com filas de entrada e saída compreendidas de conjuntos de elevador que conduzem as amostras para dentro do sistema para análise e para fora do sistema para remoção, respectivamente.
Em algumas modalidades, a unidade de apresentação de amostra 110 pode aceitar amostras em uma variedade de recipientes sob a forma de tubos de amostra. Os tubos de amostra podem ser de vários tipos diferentes que se diferem por tamanho, por tipo de amostra, ou por algum outro atributo ou alguma combinação de atributos. Exemplos de tubos de amostra são tubos de coleta de sangue primários, tubos de coleta de amostra, tubos de cultura de amostra, recipientes e tubos secundários contendo amostras divididas em partes iguais de tubos primários. Essas amostras apresentadas nesses tubos de amostra podem incluir, porém sem caráter limitativo, sangue, soro, plasma, líquido raquidiano, saliva, urina, amostras de tecido, e espécime fecais. As amostras também podem incluir materiais purificados ou parcialmente purificados gerados pelo processamento de espécimes antes da apresentação para o sistema. Além de amostras, os tubos de amostra também podem conter amostras e outros dispositivos de coleta de amostra que são utilizados para coletar amostras de superfície de feridas e outras áreas de teste. Esses tubos de amostra podem incluir um código de barras ou outros indícios legíveis por máquina que designam o paciente a partir da amostra originada, tipo de amostra, teste que será realizado, ou outras informações. Essas informações podem ser inseridas no sistema através de um leitor adequado antes ou após o carregamento da amostra no sistema. Em algumas modalidades da invenção, o usuário carrega as amostras no sistema como tubos individuais. Em outras modalidades, o usuário pode carregar as amostras no sistema como tubos individuais que são sustentados em porta-amostras 616.
Os porta-amostras 616 podem acomodar uma pluralidade de tubos de amostra. Isso reduz vantajosamente o esforço do usuário ao reduzir o número de operações de carregamento e descarregamento exigidos, visto que cada operação pode envolver múltiplas amostras. O uso de porta-amostras 616 reduz adicionalmente o nível de atenção do usuário exigido para operar o sistema visto que os porta-amostras 616 podem ser autossus-tentáveis, enquanto tubos de amostra individuais tipicamente não são. Isso é útil para evitar derramamentos acidentais, isso reduz as chances de contaminação e preserva a integridade da amostra. Ademais, algumas amostras, como tubos de sangue integral tratados para separar as células de plasma ou soro, podem gerar resultados errôneos se a inclinação ou gotejamento misturar novamente os conteúdos.
Os porta-amostras 616 podem ser de uma variedade de formas inclusive discos, anéis, setores, ou suportes lineares. Em algumas modalidades, os porta-amostras 616 são suportes lineares com abas de suporte em cada extremidade para maximizar a densidade de acondicionamento. Em algumas modalidades da invenção os porta-amostras 616 estão sob a forma de suportes lineares que sustentam quatro tubos de amostra, como aqueles mostrados na Figura 2A. Os usuários podem manipular facilmente esses porta-amostras 616 com uma das mãos, e rotores de centrífuga espe- cializados permitem a centrifugação de tubos de amostra enquanto mantidos nesses porta-amostras 616. Em uma modalidade alternativa, os porta-amostras podem ser carregados na unidade de apresentação de amostra enquanto mantidos em um suporte que sustenta múltiplos porta-amostras. Ainda em outra modalidade, os porta-amostras podem ser carregados na unidade de apresentação de amostra enquanto mantidos em um dispositivo que une múltiplos suportes. Em outra modalidade, o cartucho de teste 200 pode incluir um recurso que sustenta um tubo de amostra, desse modo, que também serve como um suporte de tubo de amostra de posição única. A base de amostra 602 pode sustentar e proporcionar pontos de conexão para outros componentes da unidade de apresentação de amostra 110. Em algumas modalidades, a base de amostra 602 é uma superfície essencialmente plana horizontalmente disposta abaixo dos outros componentes da unidade de apresentação de amostra 110. A base de amostra 602 pode definir a parte inferior da unidade de apresentação de amostra 110. Em algumas modalidades, a base de amostra 602 possui um formato de "T”, com uma haste relativamente estreita 626 que se une próximo ao ponto médio e perpendicular a uma barra transversal mais larga 608. Essa haste 626 pode sustentar a faixa de apresentação 624 e o transportador de apresentação 634 que se desloca sobre a faixa de apresentação 624. A haste 626 pode se projetar em uma direção para dentro, em direção à parte posterior do sistema. A barra transversal 608 pode sustentar a fila de entrada 628 e a fila de saída 640. Um terminal da barra transversal 608 define o ponto de entrada e a direção de entrada de porta-amostras 616 no sistema. A terminação oposta pode definir o ponto de saída e a direção de saída dos porta-amostras 616. A fila de entrada 628 pode servir como um local de armazenamento para um ou mais porta-amostras 616 contendo amostras que ainda não foram processadas. Em algumas modalidades, a fila de entrada 628 pode sustentar até 12 (ou mais) porta-amostras 616. A fila de entrada 628 pode sustentar os porta-amostras 616 em uma disposição ordenada de modo que o instrumento processe os porta-amostras 616 sequencialmente, conforme carregados pelo usuário. Isso permite vantajosamente que um usuário determine a ordem de processamento simplesmente ao carregar os porta-amostras 616 na fila de entrada 628 na ordem desejada. Em alguns casos, primeiro os usuários podem carregar amostras de maior prioridade. Em algumas modalidades, a fila de entrada 628 pode possuir uma área de retenção temporária e uma fila de carregamento que alimenta os porta-amostras no sistema. Essa disposição permite que o sistema altere a sequência de carregamento dos porta-amostras ao desviar temporariamente um ou mais porta-amostras da fila de carregamento para dentro da área de retenção temporária, reinserir os porta-amostras desviados na fila de carregamento em um momento posterior para priorizar as amostras. Em uma modalidade alternativa, a fila de entrada pode incluir uma posição dedicada para o carregamento de uma ou mais amostras de alta prioridade ou STAT. Em algumas modalidades, a fila de entrada 628 inclui um suporte de entrada, uma bandeja de derramamento de entrada 620, e uma placa propulsora 617. O suporte de entrada pode ser uma porção da barra transversal 608 da base de amostra 602 que se estende próximo à extremidade de entrada da unidade de apresentação de amostra 110 até próximo à junção da haste 626 e da barra transversal 608. O suporte de entrada pode incluir um par de trilhos de suporte dispostos paralelos um ao outro em uma distância de separação correspondente à distância entre as abas de suporte dispostas em extremidades opostas de porta-amostras 616. Os trilhos de suporte podem definir os limites da região ativa da fila de entrada 628 e podem se conectar à base de amostra 602. Em operação, os porta-amostras 616 podem se situar sobre os trilhos de suporte, e podem estar livres para deslizar ao longo dos trilhos de suporte com os porta-amostras 616 carregados anteriormente no processo empurrados ao longo dos trilhos de suporte por porta-amostras adjacentes 616 carregados posteriormente. Em modalidades alternativas, os porta-amostras 616 podem ser movidos ao repousar os porta-amostras sobre uma correia móvel ou um conjunto de rodas motrizes. A bandeja de derramamento de entrada 620 pode se situar entre e abaixo dos trilhos de suporte, e serve para controlar a contaminação ao conter quaisquer derramamentos, pingos, ou vazamento de tubos de amostra. A bandeja de derramamento de entrada 620 pode ser uma estrutura oblonga ou essencialmente retangular, e pode incluir um piso com paredes de contenção nos dois lados e a extremidade de entrada. A bandeja de derramamento de entrada 620 pode ser aberta na parte superior e na extremidade de saída da fila de entrada 628. Em algumas modalidades, o piso inclui uma região de reservatório mais profunda próxima à extremidade de entrada. O piso pode se inclinar em direção a essa região de reservatório para proporcionar a coleta e contenção de líquidos derramados em um local para fácil remoção. A bandeja de derramamento de entrada 620 pode ser removível, e pode se situar sobre outros componentes de apresentação de amostra inclusive a base de amostra 602. O propulsor de fila pode incluir um transportador propulsor 612 que inclui uma placa propulsora 617 para empurrar contra o porta-amostra 616 mais próximo à extremidade de entrada da fila de entrada 628, uma faixa de fila 654 para guiar o movimento do transportador propulsor 612, e um acionador de fila 614 para mover o transportador propulsor 612 ao longo da faixa de fila 654. O sistema pode incluir uma função por meio da qual o usuário pode sinalizar o sistema para mover o propulsor de fila distante do porta-amostra de terminal, permitindo que o usuário manipule a fila de porta-amostra para carregar um porta-amostra inclusive tubos de amostra contendo STAT ou amostras urgentes na frente da fila de porta-amostra, para a-presentação inicial para o sistema em reengate do propulsor de fila. Em uma modalidade, a fila de entrada pode incluir um propulsor de fila STAT que manipula a fila de porta-amostra para permitir que um usuário carregue um porta-amostra que inclui tubos de amostra contendo amostras STAT ou urgentes. Em uma modalidade alternativa, o propulsor de fila pode incluir retentores que prendem o porta-amostra de terminal, permitindo que o propulsor de fila manipule a fila de porta-amostra para permitir que um usuário carregue um porta-amostra que inclui tubos de amostra contendo amostras STAT ou urgentes. O transportador propulsor 612 pode incluir um ou mais mancais 650 para engatar a faixa de fila 654, e uma placa propulsora 617 para engatar o lado plano do último porta-amostra dentro da fila de entrada 628, e um suporte 652 para conectar a placa propulsora 617 ao mancai 650. A placa propulsora 617 é empurrada contra o último porta-amostra na fila, que por sua vez empurra os sucessivos porta-amostras 616, se presentes, para mover todos os porta-amostras carregados 616 em direção à extremidade de saída da fila de entrada 628.
Como mostrado na Figura 2(a) e Figura 2(b), a placa propulsora 617 pode ser uma folha plana verticalmente orientada dentro da bandeja de derramamento de entrada 620, e pode se estender através da maior parte da largura da bandeja de derramamento de entrada 620. O apoio 652 pode incluir um elemento horizontal superior 646, um elemento vertical 648, e um elemento horizontal inferior 649. O elemento horizontal superior 646 se estende a partir da placa propulsora 617 acima da parede de extremidade fechada da bandeja de derramamento de entrada 620. O elemento vertical 648 se estende a partir de uma borda do elemento horizontal superior 646 até abaixo do nível da bandeja de derramamento de entrada 620. O elemento horizontal inferior se estende a partir da borda inferior do elemento vertical 648 em direção à faixa de fila 654 e se acopla ao mancai 650. Uma porção do apoio 652 pode ser conduzida para dentro de um vão entre a bandeja de derramamento de entrada 620 e um dos trilhos de suporte. Essa disposição permite vantajosamente que a placa propulsora 617 se mova dentro da bandeja de derramamento interna sem exigir uma abertura na bandeja de derramamento interna. A ausência de aberturas na bandeja de derramamento interna ajuda na contenção de derramamentos e reduz uma possível contaminação. A faixa de fila 654 pode se estender sob a fila de entrada 628 ao longo da barra transversal 608 da base de amostra 602. A faixa de fila 654 é fixada na base de amostra 602 e guia o movimento do transportador propulsor 612 ao longo da trajetória de movimento propulsor. A faixa de fila 654 se conecta ao transportador propulsor 612 através de mancais complementares 650. Em algumas modalidades, a faixa de fila 654 é um trilho de guia linear e os mancais 650 são blocos de mancai de gaiola de esferas ou blocos de mancai de gaiola de rolos. O acionador de fila 614 pode mover o transportador propulsor 612 ao longo da faixa de fila 654 por meio de qualquer entre inúmeros métodos de acionamento, inclusive o uso de um parafuso de avanço e uma porca, um motor linear, ou um atuador pneumático. Em algumas modalidades, o instrumento usa um motor que é fixado na base de amostra 602 próximo a uma extremidade da faixa de fila 654, e é acoplado a uma polia de transmissão. Uma polia intermediária pode ser fixada na base de amostra 602, ou alternativamente nos trilhos de suporte, próximo à extremidade oposta da faixa de fila 654 por uma fixação que permite o ajuste da separação entre a polia intermediária e a polia de transmissão. Uma correia sincronizadora substancialmente paralela à faixa de fila 654 passa a partir da polia de transmissão até a polia intermediária e se acopla ao transportador propulsor 612. O ajuste da separação entre as polias intermediária e de transmissão permite o ajuste da força aplicada aos porta-amostras 616 através da placa propulsora 617. A rotação do motor aciona a correia sincronizadora e move o transportador propulsor 612 ao longo da faixa de fila 654.
Conforme observado acima, em algumas modalidades da invenção, os tubos de amostra podem ser transportados sobre o sistema através de uma fila de entrada individualmente, sem o uso de um porta-amostra. Nessa modalidade, a fila de entrada pode utilizar reservatórios individuais que sustentam um tubo de amostra; esses reservatórios podem ser impelidos utilizando um acionador magnético. Alternativamente, os tubos individuais podem ser transportados utilizando uma transmissão por correia ou um conjunto de rodas motrizes. Em outras modalidades, a fila de entrada pode incluir um local de armazenamento para sustentar os tubos de amostra individuais, que são transportados sobre o sistema utilizando um dispositivo pick and place. Essa modalidade simplifica vantajosamente a priorização de teste de amostra pelo sistema ao permitir que a mesma selecione os tubos de amostra independente da ordem na qual esses são carregados pelo usuário. A fila de saída 640 é um local de armazenamento para tubos de amostra após a remoção de uma alíquota que é utilizada para propósitos de teste. A fila de saída também pode servir como um local para o descarrega-mento de alíquotas de amostra que foram processadas pelo sistema, para recuperação pelo usuário para teste adicional. Em algumas modalidades, a fila de saída 640 sustenta o porta-amostras 616 em uma disposição ordenada similar àquela da fila de entrada 628. A fila de saída 640 pode incluir um suporte de saída 638 e uma bandeja de derramamento de saída 604. O suporte de saída 638 se estende próximo à área onde a haste 626 e a barra transversal 608 da base de amostra 602 se unem até próximo à extremidade de saída da unidade de apresentação de amostra 110. O suporte de saída 638 pode ser similar em estrutura e função ao suporte de entrada. Em algumas modalidades, o suporte de saída 638 inclui trilhos de suporte paralelos, um desses pode ser contíguo com um dos trilhos de suporte do suporte de entrada. Em algumas modalidades, os sensores montados em um dos trilhos de suporte paralelos podem indicar quando a fila de saída 640 atingiu um nível de preenchimento predeterminado. Esses sensores podem ser sensores ópticos. A bandeja de derramamento de saída 604 pode ser similar em forma à bandeja de derramamento de entrada 620 e realiza uma função similar. entretanto, essa é sustentada pelo suporte de saída 638. A bandeja de derramamento de saída 604 repousa dentro do suporte de saída 638 em uma orientação aproximadamente inversa àquela da bandeja de derramamento de entrada 620, com a parede vertical de extremidade orientada em direção à extremidade de saída da unidade de apresentação de amostra 110. O reservatório da bandeja de derramamento de saída 604 pode estar, portanto, próximo à extremidade de saída, com a extremidade aberta do derramamento de saída voltada para a extremidade de entrada. Isso cria vantajosamente uma trajetória aberta para os porta-amostras 616 se deslocaram direta ou indiretamente a partir da fila de entrada 628 até a fila de saída 640. O processo de fabricação pode empregar qualquer um entre uma variedade de métodos para formar as bandejas de derramamento de entrada e saída 604. Em algumas modalidades, as bandejas de derramamento são de plástico formado a vácuo. A fila de entrada 628 e a fila de saída 640 podem ser alinhadas, separadas por um vão que é aproximadamente a largura de um porta-amostra. Um obturador de apresentação 656 pode ser introduzido dentro desse vão e se estender em direção à extremidade interna da base de a-mostra 602. O obturador de apresentação 656 transporta os porta-amostras 616 ao longo de uma trajetória de movimento de amostra que se estende ao longo de várias posições operativas. Essa trajetória de movimento de amostra pode ser orientada transversal à trajetória do pipetador de amostra 700. As posições operativas podem incluir uma posição de transferência 642, uma posição de identificação de amostra 644, e uma posição de aspiração 632. A posição de identificação de amostra 644 pode ser disposta entre a posição de transferência 642 e a posição de aspiração 632. A posição de transferência 642 pode ser disposta dentro do vão anteriormente mencionado entre a fila de entrada 628 e a fila de saída 640. A posição de aspiração 632 pode ser disposta próxima à extremidade interna da trajetória de movimento de amostra, onde a trajetória de movimento de amostra intersecta a trajetória do pipetador de amostra. A posição de identificação de amostra 644 pode ser disposta entre a posição de transferência 642 e a posição de aspiração 632 e é alinhada com um leitor de amostra 622. O obturador de apresentação 656 pode incluir um transportador de apresentação 634 para engatar o porta-amostra 616, uma faixa de apresentação 624 para guiar o movimento do transportador de apresentação 634, um acionador de apresentação para mover o transportador de apresentação 634 ao longo da faixa de apresentação 624, um canal de aspiração 630 para sustentar o porta-amostra durante a aspiração, uma porta de a-mostra 606 para impedir o movimento involuntário de porta-amostras 616, e uma passagem 636 para proteger os porta-amostras 616 e reduzir a contaminação. O transportador de apresentação 634 engata uma superfície controlada de um porta-amostra para mover o porta-amostra dentro do guia de cartucho. Em algumas modalidades, a superfície controlada é uma borda es-sencialménte vertical do porta-amostra que fica disposta dentro de uma das abas de suporte. Em algumas modalidades, o transportador de apresentação 634 é um corpo "em forma de U" que inclui um par de elementos verticais e um elemento de base de conexão. O elemento de base pode incluir um ou mais mancais (não mostrados) para conectar o transportador de apresentação 634 à faixa de apresentação 624. Os elementos verticais podem ser elevados a partir de cada extremidade do elemento de base e terminar em protrusões verticais curtas que engatam as abas de suporte dos porta-amostras 616. O corpo em forma de U pode possuir uma largura que se aproxima daquela de um porta-amostra. Quando posicionado dentro da posição de transferência 642 entre a fila de entrada 628 e a fila de saída 640, o transportador de apresentação 634 une efetivamente o suporte de entrada ao suporte de saída 638 como uma trajetória contínua. Os vãos entre o transportador de apresentação 634 e o suporte de entrada entre o transportador de apresentação 634 e o suporte de saída 638 podem ser mais estreitos do que a largura de um porta-amostra. Como resultado, quando o transportador de apresentação 634 estiver dentro dessa posição de transferência 642, o movimento do propulsor de amostra (617) pode propelir um porta-amostra facilmente a partir da fila de entrada 628 até o transportador de apresentação 634 enquanto propele simultaneamente um porta-amostra diferente mantido dentro do transportador de apresentação 634 até a fila de saída 640. O movimento cooperativo entre o propulsor de amostra e o transportador de apresentação 634 serve para carregar e descarregar os porta-amostras 616 no transportador de apresentação 634 e também pode servir para transferir os porta-amostras 616 diretamente a partir da fila de entrada 628 para a fila de saída 640 sem intervir no movimento ao longo de uma trajetória de movimento de amostra associada ao processamento e análise da amostra. Em uma modalidade alternativa, a fila de saída pode possuir um mecanismo de acionamento dedicado para descarregar os suportes de amostra a partir da posição de transferência. A faixa de apresentação 624 pode se estender ao longo da haste 626 da base de amostra 602 e define a trajetória de movimento de amostra. A faixa de apresentação 624 pode ser fixada na haste 626 da base de amostra 602, e guia o movimento do transportador de apresentação 634 ao longo da trajetória de movimento de amostra. A faixa de apresentação 624 pode se conectar ao transportador de apresentação 634 através de mancais complementares 650. Em algumas modalidades, a faixa de apresentação 624 é um trilho de guia linear e os mancais são blocos de mancai de gaiola de esferas ou blocos de mancai de gaiola de rolos. O acionador de apresentação move o transportador de apresentação 634 ao longo da faixa de apresentação 624, e pode fazê-lo por meio de qualquer entre inúmeros métodos de acionamento. Esses métodos de transmissão incluem, porém sem caráter limitativo, um parafuso de avanço e uma porca, um motor linear, ou um atuador pneumático. Em algumas modalidades, o instrumento usa um motor fixado na base de amostra 602 próximo a uma extremidade da faixa de apresentação 624, e é acoplado a uma polia de transmissão. Uma polia intermediária pode ser fixada na base de amostra 602 próxima à extremidade oposta da faixa de apresentação 624 por uma fixação que permite o ajuste da separação entre a polia intermediária e a polia de transmissão. Uma correia sincronizadora substancialmente paralela à faixa de apresentação 624 pode passar a partir da polia de transmissão até a polia intermediária e se acopla ao transportador de apresentação 634. A tensão da correia sincronizadora pode ser alterada ao ajustar a separação entre a polia intermediária e a polia de transmissão. A rotação do motor a-ciona a correia sincronizadora e impele o transportador de apresentação 634 ao longo da faixa de apresentação 624.
Em algumas modalidades, o canal de aspiração 630 pode ser um túnel retangular. O comprimento do canal de aspiração 630 pode se a-proximar do comprimento de um porta-amostra com uma largura ligeiramente maior do que a largura do porta-amostra. O canal de aspiração 630 se situa ao longo da trajetória de movimento de amostra e pode se estender além da posição de aspiração 632. Uma abertura na superfície superior do canal de aspiração 630 na posição de aspiração 632 fornece acesso ao pipetador de amostra (não mostrado na Figura 2(a)). Essa disposição do canal de aspiração 630 sustenta vantajosamente um porta-amostra em uma posição definida que é consistente com cada tubo de amostra na porta-amostra e necessária para a pipetagem precisa. O canal de aspiração 630 pode incluir uma ou mais molas de amostra para impelir um porta-amostra que está dentro do canal de aspiração 630 contra um aspecto interno do canal de aspiração 630 para controlar melhor a posição lateral e vertical. As molas de amostra podem ser tiras de um material relativamente rígido, porém elástico, como aço para molas, montado em uma parede de canal de aspiração 630. Alternativamente, as molas de amostra montadas dentro da linha de apresentação na posição de aspiração podem ser usadas para estabilizar a posição lateral e vertical do cartucho de teste sem um canal de aspiração. A porta de amostra 606 pode ser um elemento geralmente "em forma de L" com aproximadamente a mesma largura que o transportador de apresentação 634, e pode possuir uma extremidade arredondada. O braço oposto do L pode ser montado na base de amostra 602 próximo à posição de transferência 642. A montagem pode conectar o elemento à base de amostra 602 através de um pivô próximo à extremidade do braço. Esse pivô pode incluir uma mola. Quando o transportador de apresentação 634 estiver fora da posição de transferência 642, a porta de amostra 606 gira para ocupar pelo menos uma porção da área de transferência, impedindo assim o movimento de um porta-amostra para dentro da área de transferência. O transportador de apresentação 634, ao retornar para a posição de transferência 642, comprime a extremidade livre arredondada da porta de amostra 606 para empurrar a porta de amostra 606 para fora da posição de transferência 642. Essa disposição permite vantajosamente o carregamento da fila de entrada 628 enquanto o transportador de apresentação 634 é engatado em operações de transferência de amostra. Isso possui o efeito benéfico de desacoplar adicionalmente as operações de instrumento programadas a partir da ação de usuário, liberando o usuário para carregar e descarregar as amostras sem preocupação com a sincronização de instrumento.
Em algumas modalidades, o formato da porta de amostra 606 pode ter um formato aproximadamente retangular, orientado com o eixo geométrico vertical longo. Um corte em formato de lua crescente grande pode ser removido para se estender a partir do canto superior direito até o meio da borda curta inferior. Esse pode ser caracterizado como um "C” modificado, em vez de um formato de "L" como mostrado na Figura 2(a).
Em algumas modalidades, uma passagem protetora 636 pode cobrir a trajetória de movimento de amostra para impedir a contaminação dos tubos de amostra. A passagem 636 pode ser um protetor de metal de plástico ou folha formado para se estender acima e nos lados de porta-amostras 616 à medida que esses passam ao longo da trajetória de movimento de amostra. A passagem 636 pode incluir aberturas para permitir o acesso ao pipetador de amostra e ao leitor de amostra 622. A unidade de apresentação de amostra 110 também pode possuir um leitor de amostra 622 para identificar os tubos de amostra individuais à medida que esses entram no sistema ao ler uma identificação de amostra exclusiva associada a cada tubo de amostra. A identificação de amostra inclui tipicamente uma forma de informações legíveis por máquina, como um código de barras ou outro código gráfico. A prática bem estabelecida abrange o uso desses códigos em laboratórios clínicos.
Em algumas modalidades, o leitor de amostra 622 é um leitor de código de barra baseado em imagem ou varredura posicionado ao longo da trajetória de movimento de amostra na posição de identificação de amostra 644. O leitor de amostra 622 é orientado de modo que o scanner possua uma visualização de quaisquer etiquetas de identificação de amostra fixados nos tubos de amostra ou porta-amostras 616 à medida que os porta-amostras 616 são transportados sobre o obturador de apresentação 656. O leitor de amostra 622 pode se conectar ao controlador de instrumento para passar informações de identificação de amostra para o controlador de instrumento. O controlador de instrumento, por sua vez, pode consultar siste- mas de computador não integrados ou m banco de dados integrado para determinar o teste ou testes que serão realizados na amostra identificada. A unidade de apresentação de amostra 110 pode incluir uma cobertura de amostra. A cobertura de amostra controla o acesso de usuário à fila de entrada 628 e à fila de saída 640, e também pode servir para reduzir a contaminação e evaporação da amostra. A cobertura de amostra pode incluir uma trava mecanizada e pelo menos um comutador de controle. A cobertura de amostra pode ser pelo menos parcialmente transparente para permitir que os usuários estimem o nível de trabalho em progresso e a ocupação das filas de entrada e saída 640. A unidade de apresentação de amostra 110 também pode incluir uma ou mais coberturas. Em uma modalidade, a unidade de apresentação de amostra 110 pode possuir uma cobertura articulada ou deslizante para proteger os tubos de amostra. Ademais, a cobertura poderia ser travada quando a unidade de apresentação de amostra 110 estiver em operação.
Em algumas modalidades, a cobertura de amostra é uma tampa substancialmente plana articulada nas bordas internas da fila de entrada 628 e da fila de saída 640. A cobertura de amostra pode ser disposta em uma posição aberta ou fechada: Quando a cobertura de amostra estiver fechada, o instrumento opera normalmente e os usuários não podem acessar a unidade de apresentação de amostra 110. Quando a cobertura de amostra for aberta, o instrumento pode continuar a processar os testes, porém não pode transferir nenhum porta-amostra 616 para dentro ou para fora de cada fila. Em algumas modalidades, a cobertura de amostra se estende completamente através da fila de entrada 628 e da fila de saída 640. Em outras modalidades, uma parte superior fixa pode cobrir partes da fila de entrada 628 e a fila de saída 640 próxima à posição de transferência 642, e a cobertura de a-mostra na posição aberta revela apenas uma porção limitada das filas. A trava mecanizada pode incluir um atuador montado na base de amostra 602, um ou mais ganchos de trava montados nos trilhos de suporte externos, e uma ligação que conecta o atuador aos ganchos de trava. O atuador pode ser qualquer um entre inúmeros atuadores lineares ou rota- tivos, inclusive como motores solenoides, lineares, motores de passo, ou atuadores pneumáticos. Os ganchos de trava podem se alinhar com lingue-tas incorporadas na cobertura de amostra quando a cobertura de amostra estiver na posição fechada. O propósito da trava mecanizada é impedir que o usuário tenha acesso à unidade de apresentação de amostra 110 enquanto os porta-amostras 616 estiverem em movimento. Em operação, o usuário solicita o acesso ao ativar um comutador de controle. O comutador de controle pode ser implementado utilizando uma interface de usuário exibida em um monitor do sistema. O sistema pode responder ao completar qualquer transferência de porta-amostra em progresso, inverter o propulsor de amostra para proporcionar espaço para adicionar novos porta-amostras 616, cortar a alimentação de mecanismos na fila de entrada 628, e liberar a trava mecanizada. O usuário pode então abrir a cobertura de amostra para carregar, descarregar, ou reorganizar os porta-amostras 616. As operações podem reiniciar mediante o fechamento da cobertura de amostra.
Em uma modalidade alternativa, a fila de entrada, a fila de saída ou tanto as filas de entrada como saída podem sustentar os porta-amostras em uma disposição radial ou circular. Um exemplo dessa disposição circular é uma plataforma giratória. Em outra modalidade, uma única fila radial ou circular pode servir como uma fila de entrada e saída combinada, armazenando as amostras que foram acessadas pelo sistema e as amostras não acessadas.
Em algumas modalidades, um recurso foi adicionado para sustentar o uso de tubos cobertos seguros durante a pipetagem. Esses tubos podem possuir um conjunto de válvulas que serve para proteger os conteúdos de tubo de amostra, esse é tipicamente aberto pela ponta de pipeta durante uma operação de pipetagem. Esses tubos também podem possuir uma tampa, abaixo da qual pode haver uma crista circunferencial que é fixada na parede externa do tubo. Pode haver um estabilizador de tubo que é inserido no vão entre a tampa e a crista circunferencial para manter os tubos cobertos no lugar durante a pipetagem. Ainda em outras modalidades, um tubo de amostra pode possuir uma cobertura ou filme perfurável para proteger os conteúdos de tubo de amostra. Nessa disposição, a unidade de apresentação de amostra 110 pode utilizar uma ponta de pipeta como uma ferramenta de perfuração dedicada para penetrar através da cobertura ou filme perfurá-vel para facilitar o acesso à amostra contida no tubo de amostra.
As modalidades da invenção também podem incluir sensores de porta-amostra na fila de saída 640 e na fila de entrada 628. Os sensores podem incluir um sistema de visão, um leitor de código de barras, etc. Esses sensores também podem verificar que o porta-amostra é adequadamente orientado. A unidade de apresentação de amostra também pode incluir recursos que sustentam o uso de tubos de amostra com meios fechamento. Esses recursos incluem sensores que detectam a presença de tampas de tubo de amostra, e dispositivos para a remoção ou perfuração de capas de tubo de amostra para proporcionar acesso aos conteúdos de tubo de amostra por um pipetador de amostra. Em algumas modalidades, a unidade de apresentação de amostra inclui recursos que aumentam a estabilidade de conteúdos de tubo de amostra. A temperatura de tubo de amostra pode ser controlada ao incorporar uma ou mais zonas controladas por temperatura, que podem ser ajustadas a temperaturas diferentes. A unidade de apresentação de amostra também pode incluir dispositivos, como sensores infravermelhos, para determinar a temperatura dos tubos de amostra mantidos nesses. A unidade de apresentação de amostra também pode incluir dispositivos para misturar os conteúdos de tubos de amostra, como mecanismos de agitação. C. Pipetador de Amostra e Bombas de Pipeta A Figura 3(a) mostra uma vista em perspectiva de um pórtico com um conjunto de bombas de pipeta. A Figura 3(b) mostra outra vista em perspectiva da bomba de pipeta em mais detalhes. A Figura 3(c) mostra detalhes de um acoplamento compatível usado em bombas de pipeta.
Uma bomba de pipeta ou pipetador pode ser usada para transferir líquidos de um lugar para outro ao longo do sistema. Um pipetador de amostra pode transferir líquidos que incluem amostras de paciente armazenadas em tubos de amostra, esses podem incluir soro, plasma, sangue integral, urina, fezes, fluido cerebrospinal, saliva, suspensões de tecido, e secreções de feridas. Os líquidos transferidos também podem incluir reagentes líquidos. Esses tubos de amostra podem ser fornecidos por um usuário através de colocação na SPU 110 descrita acima. Alternativamente, os tubos de amostra podem ser direcionados para um pipetador de amostra por um sistema de automação laboratorial 80 ou por SPU e um sistema de automação laboratorial. O pipetador de amostra também pode interagir com o tampão de recipiente de reação 222 e perfurador 262 (essas são descritos em mais detalhes abaixo).
Os pipetadores também podem incluir detectores de obstrução (não mostrados) para detecção de pedaços em amostras e outras obstruções. Os detectores de obstrução podem usar um sensor de pressão que monitora o perfil de pressão dentro do pipetador durante eventos de pipetagem. Determinados perfis de pressão podem estar associados a condições de pipetador específicas, inclusive obstruções e a presença de itens fixados no pipetador. Itens que podem ser fixados em pipetadores incluem pontas de pipeta, tampões de recipiente de reação 222, e recipientes de reação vedados. Os detectores de obstrução também podem detectar se um filtro está presente em uma ponta de pipeta, se as pontas de pipeta possuírem defeitos de moldagem.
Os pipetadores também podem possuir circuitos de captação, como circuitos de sensor de nível de líquido, que podem ser usados para detectar o contato com uma superfície de líquido. Os sensores de nível de líquido também podem ser usados para determinar o volume de amostra disponível quando usados em conjunto com informações de codificador do motor de elevador 730. Esses também podem ser usados para determinar se há volume de amostra suficiente para realizar um teste, e um pode ser usado para verificar que o volume de amostra correto foi removido do tubo.
Para reduzir a contaminação, essas bombas de pipeta usam tipicamente pontas de pipeta descartáveis para contatar fluidos. Um mandril de pipeta 728 pode atuar como o ponto para a fixação de pontas de pipeta descartáveis ao pipetador. A fixação pode ser mantida no lugar ativamente por um retentor ou mantida no lugar passivamente por atrito entre a superfície interna da ponta de pipeta e a superfície externa do mandril de pipetador. O mandril de pipeta 728 também permite que os conjuntos de bomba de pipeta se fixem e subsequentemente transportem outros consumíveis que possuem interfaces adequadas, como um tampão de recipiente de reação ou um perfurador de filme, entre locais diferentes no sistema. O circuito de captação observado acima e descrito em mais detalhes abaixo pode ser u-sado para detectar a presença de pontas de pipeta descartáveis, e outros consumíveis que possuem interfaces adequadas, no mandril de pipetador. Alternativamente, as bombas de pipeta com sondas de transferência de fluido fixadas podem ser usadas para a manipulação de fluido, em conjunto com mecanismos de lavagem de sonda.
Uma bomba de pipeta de acordo com uma modalidade da invenção pode ser especificamente construída para aspirar e dispensar precisamente fluidos dentro de uma faixa definida de volumes. Bombas de pipeta diferentes podem possuir um desenho substancialmente idêntico, com componentes específicos que possuem dimensões diferentes para aspirar e dispensar precisamente dentro de faixas de volume diferentes. Em uma modalidade, uma bomba de pipeta de miliponta ou pipetador pode ser construída para aspirar e dispensar precisamente volumes de fluido que variam de cerca de 50 pL a cerca de 1.200 pL (1,2mL), e uma bomba de pipeta de micro-ponta ou pipetador pode ser construída para aspirar e dispensar precisamente volumes de fluido que variam de cerca de 5 pL a cerca de 200 pL. Em algumas modalidades, o sistema pode utilizar bombas de pipeta de resolução dupla, que são capazes de aspirar e dispensar precisamente por uma ampla gama de volumes, em vez de uma ou mais bombas de pipeta convencionais. Em uma modalidade alternativa, os líquidos podem ser transferidos utilizando uma bomba de pipeta com uma sonda fixa ou ponta fixa, em combinação com uma estação de lavagem para a remoção de líquidos residuais após a transferência.
Um exemplo de um conjunto de bomba de pipeta é o pipetador de amostra 700 mostrado na Figura 3(a). Também faz-se referência a determinados componentes nas Figuras 4(a)-4(f). O pipetador de amostra 700 pode ser usado para transferir alíquotas de amostras de tubos de amostra para os cartuchos de teste 200. O pipetador de amostra 700 também pode servir para transferir fluidos de poço para poço dentro do cartucho de teste 200, adicionar reagentes a um tubo de amostra antes de transferir uma alíquota de um tubo de amostra para um cartucho de teste, misturar fluidos dentro do cartucho de teste 200 (ou tubos), perfurar furos através de um filme de barreira 205 utilizando um perfurador 262, e dispor de um perfurador 262. O pipetador de amostra 700 pode ficar localizado dentro do sistema de modo que esse possa acessar as amostras na unidade de apresentação de amostra 110 na posição de aspiração 632 (veja a Figura 2(a)) e possa alcançar os cartuchos de teste na unidade de carregamento de cartucho na posição de dispensa de amostra. Em algumas modalidades, o pipetador de amostra 700 pode acessar uma calha de descarte para facilitar o descarte seguro de resíduos sólidos, inclusive, porém sem caráter limitativo, um perfurador 262. O pipetador de amostra 700 pode incluir um pórtico de amostra 718, um transportador de pipetador 712 que sustenta um pipetador de mili-ponta 704, e um sensor de líquido 702. O sensor de líquido 702 pode ser baseado em capacitância, e pode detectar a proximidade e o contato com líquidos e sólidos que são condutores. Em algumas modalidades, o pórtico de amostra 718 inclui um transportador de pipetador 712 que conduz um elevador de amostra 710 e fica disposto para alcançar os tubos de amostra e a linha de carregamento de cartucho. O elevador de amostra 710 eleva e rebaixa o pipetador de miliponta 704 como exigido para pipetagem, mistura, ressuspensão, e transferência de miliponta. Alternativamente, o pórtico de amostra 718 pode ser qualquer estrutura capaz de alcançar o tubo de amostra e o poço de reação como um transporte giratório, um transporte de faixa guiado, um transporte em Cartesiano XYZ, ou um braço articulado. Um sensor de líquido 702 pode ser incorporado no pórtico de amostra 718, conec- tando-se ao pipetador miliponta 704 e a extensões desse. Tais extensões incluem pontas de pipeta descartáveis, tampões de recipiente de reação, e perfuradores de filme, que podem ser construídos de materiais condutores. O pórtico de amostra 718 posiciona o pipetador miliponta 704 adjacente a cada local operativo, o elevador de amostra 710 eleva e rebaixa o pipetador miliponta 704, e o pipetador miliponta 704 aspira, dispensa, ou ejeta a miliponta.
Uma modalidade do transportador de pipetador 712 é mostrada na Figura 3(b). O transportador de pipetador pode incluir uma faixa de pipetador 715, e um acionador de pipetador 714. A faixa de pipetador 715 pode ser uma seção de trilho de guia linear fixada no pórtico de amostra 718 na direção de deslocamento do transportador de pipetador 712. O transportador de pipetador 712 sustenta o elevador de amostra 710 e se move ao longo da faixa de pipetador 715 em resposta à operação do acionador de pipetador 714. A faixa de pipetador 715 se conecta a o transportador de pipetador 712 através de mancais complementares. Em algumas modalidades, os mancais são blocos de mancai de gaiola de esferas ou blocos de mancai de gaiola de rolos. Embora mostrado com um único transportador de pipetador 712 em algumas modalidades, o pórtico de amostra 718, pode sustentar múltiplos transportadores de pipetador, que podem por sua vez conduzir os pipetadores com faixas de volume diferentes.
Com referência às Figuras 3(a) e 3(b), o acionador de pipetador 714 pode mover o transportador de pipetador 712 ao longo da faixa de pipetador 715 por meio de qualquer um entre inúmeros métodos de acionamento. Métodos de acionamento exemplares incluem um parafuso de avanço e uma porca, um motor linear, ou um atuador pneumático. Em uma modalidade mostrada na Figura 3(a), o instrumento usa um motor fixado no pórtico de amostra 718 próximo a um terminal da faixa de pipetador, sendo que o motor é acoplado a uma polia de transmissão. Uma polia intermediária pode ser fixada no pórtico de amostra 718 próximo à terminação oposta da faixa de pipetador 715, por uma fixação que permite o ajuste da distância de separação entre a polia intermediária e a polia de transmissão. Uma correia sincro- nizadora substancialmente paralela à faixa de pipetador pode conectar a polia de transmissão à polia intermediária acoplada ao transportador de pipetador 712. A tensão dessa correia sincronizadora pode ser alterada ao ajustar a separação entre a polia intermediária e a polia de transmissão. A rotação do motor aciona a correia sincronizadora e move o transportador de pipetador 712 ao longo da faixa de pipetador 715. O elevador de amostra 710 pode ser um transporte linear que inclui uma faixa de elevador 708, um transportador de elevador 706, e um acionador de elevador 720. A faixa de elevador 708 pode ser uma seção de trilho de guia linear fixada no elevador de amostra 710 na direção de deslocamento do transportador de elevador 706. O elevador de amostra 710 pode se mover em uma direção vertical para mover o pipetador de miliponta 704 para a posição de modo a acessar os tubos de amostra; a faixa de elevador 708 é similarmente disposta.
Em uma modalidade da invenção, o transportador de elevador 706 sustenta o pipetador miliponta 704, e se move ao longo da faixa de elevador 708 em resposta à operação do acionador de elevador 720. O acionador de elevador 720 pode mover o transportador de elevador 706 ao longo da faixa de elevador 708 por qualquer um entre inúmeros métodos de acionamento. Métodos exemplificativos incluem o uso de um parafuso de a-vanço e uma porca, um motor linear, ou um atuador pneumático. Em algumas modalidades, o instrumento usa um motor fixado no elevador de amostra 710 próximo a uma extremidade da faixa de elevador 708 e acoplado a uma polia de transmissão. Uma polia intermediária 734 pode ser fixada no elevador de amostra 710 próximo à extremidade oposta da faixa de elevador 708, por uma fixação que permite o ajuste da distância de separação entre a polia intermediária 734 e a polia de transmissão. Uma correia sincronizadora 732 substancialmente paralela à faixa de elevador 708 passa a partir da polia de transmissão para a polia intermediária 734 e se acopla ao transportador de elevador 706. A tensão dessa correia sincronizadora 732 pode ser alterada ao ajustar a separação entre a polia intermediária 732 e a polia de transmissão. A rotação do motor 730 aciona a correia sincronizadora 732 e move o transportador de elevador 706 ao longo da faixa de elevador 708, resultando no movimento vertical do pipetador. O motor de elevador 730 conduz o mandril 728 para dentro da abertura da ponta descartável, formando uma vedação à prova de ar. A ponta é mantida no lugar por atrito, e o desprendimento pode ser passivo ou ativo. O pipetador de amostra 700 pode incluir recursos adicionais que sustentam as funções de manipulação de amostra. O pipetador de amostra 700 pode incluir um dispositivo de perfuração de filme reutilizável, configurado para perfurar o filme protetor que cobre uma porção do cartucho de teste 200 em um ou mais locais para proporcionar acesso aos conteúdos. Em algumas modalidades, o pipetador de amostra 700 inclui dispositivos de mistura, como pás de mistura ou sondas ultrassônicas, que podem servir para misturar os conteúdos de tubos de amostra ou o cartucho de teste 200. O pipetador de amostra também pode incluir áreas para o armazenamento de frascos de reagente.
Como mostrado na Figura 3(b), o pipetador miliponta 704 pode incluir um motor de passo linear 722 que é conectado ao atuador linear 723, que por sua vez é acoplado a um pistão 726. O pistão 726 se situa parcialmente dentro de um barril 727 que serve como uma câmara de pressão. Uma vedação se situa entre o pistão 726 e uma parede interna do barril 727. O barril 727 pode ser cooperativamente configurado para permitir o movimento do pistão dentro do barril. O pipetador 704 também pode compreender um mandril 728 que está em conexão fluida com o barril 727. O movimento do pistão 726 através do motor de passo linear 722 gera alterações de pressão dentro do barril 727. Essas alterações de pressão são comunicadas com o mandril 728 e subsequentemente com uma ponta de pipeta fixada no mandril 728, resultando na absorção de fluidos dentro da ponta de pipeta ou na dispensação de fluidos anteriormente retidos nessa. Após o uso a ponta da pipeta pode ser removida do mandril 728 por um ejetor pneumaticamente pressurizado, que aplica pressão a uma superfície superior da ponta da pipeta. Alternativamente, uma placa extratora que é acionada pelo mo- tor de elevador 730 pode ser usada para remover a ponta da pipeta. A ponta da pipeta mantida no lugar por um retentor pode ser removida do mandril ao liberar o dispositivo de preensão. A força de ejeção da ponta da pipeta pode ser controlável; por exemplo, a pressão aplicada a uma ponta da pipeta montada por um ejetor ou placa extratora pode ser variada. Isso permite vantajosamente ejeções lentas de ponta que minimizam o potencial de formação de gotículas e a contaminação subsequente e ejeções rápidas de ponta que facilitam o rendimento.
Em algumas modalidades, a conexão entre o motor de passo linear 722 e o pistão 726 incorpora um acoplamento compatível 724 que conecta esses recursos. O acoplamento compatível 724 simplifica vantajosamente a substituição do motor de passo linear 722, pistão 726, alojamento, e outros componentes de um pipetador, permitindo o acoplamento mecânico do acionador e dos componentes de manipulação de fluido do dispositivo sem a necessidade de alinhamento preciso e tolerâncias de construção. A Figura 3(c) mostra uma modalidade do acoplamento compatível 724, onde o acoplamento compatível 724 pode se deformar ligeiramente ao longo do eixo geométrico do motor de passo linear 722 e do pistão 726 e restringir o movimento lateral em relação a esse eixo geométrico. O acoplamento compatível 724 pode possuir uma placa superior 736 (que é um e-xemplo de um primeiro recurso de conexão) e uma placa inferior 740 (que é um exemplo de um segundo recurso de conexão), essas placas são separadas por um vão, e conectáveis por um elemento intermediário 725. A placa superior 736 pode ser fixada no motor de passo linear 722. Em algumas modalidades, a placa inferior 740 possui um canal, e a porção superior do pistão 726 se estreita para passar através desse canal, e então se alarga a um diâmetro maior do que a largura do canal uma vez dentro do vão. A placa inferior 740 é pelo menos parcialmente disposta em torno do pistão 726. A conformidade é fornecida por um mecanismo de mola 738 (ou outro tipo de elemento compressível) que se situa entre a porção alargada do pistão 726 e a placa inferior 740 do acoplamento compatível 724. A conformidade também pode ser fornecida por um mecanismo de mola 738 que fica localizado ora dessa interface e na periferia do acoplamento. Em uma modalidade al-ernativa, a conformidade é fornecida por um polímero elastomérico em vez le um mecanismo de mola 738. Essa conformidade fornece a força deseja-la para uma conexão de firme entre o motor de passo linear 722 e o pistão '26, que é desejada para a dispensação de fluido precisa, enquanto reduz a lecessidade de construir esses componentes com tolerâncias rigorosas, kdicionalmente, essa conformidade simplifica a substituição do motor de >asso linear 722 ou do pistão 726 visto que essa reduz a necessidade de ilinhamento cuidadoso desses componentes. O uso do acoplamento compa-ível 724 pode não ser restrito ao pipetador miliponta de amostra 704, porém >ode ser usado em mecanismos de pipetagem ao longo do sistema, ou ain-la em sistemas que são diferentes dos sistemas descritos aqui. O pipetador miliponta 704 no pipetador de amostra 700 pode u->ar uma ponta da pipeta descartável miliponta associada a cada cartucho de este 200 para transferir a amostra a partir do tubo de amostra para o poço le reação de cartucho de teste 202. Isso reduz vantajosamente a possibili-lade de contaminação, visto que uma miliponta diferente é usada em cada ;aso de processamento de amostra. O uso de miliponta de volume relativa-nente grande permite a transferência de um grande volume de amostra. Em ilgumas modalidades, o pipetador de amostra 700 levanta a miliponta trans->ortada dentro de um cartucho de teste, transfere a alíquota de amostra para > poço de reação 202 daquele cartucho de teste, mistura a amostra com ouros materiais presentes no poço de reação 202, e então retorna a miliponta >ara uma posição de armazenamento do cartucho de teste 200.
Em algumas modalidades, um pipetador usado no sistema pode isar um circuito de captação, como um sensor de líquido 702, para detectar ) contato com o líquido durante as operações de pipetagem. O líquido pode »er a amostra retida dentro de um tubo de amostra ou reagentes líquidos nantidos dentro de um cartucho de teste 200 ou uma embalagem de rea-jente. Essa detecção pode ser combinada com as informações relacionadas i posição do pipetador para determinar a altura do líquido. O sensor de líquido 702 pode incorporar um circuito baseado em capacitância. A captação de líquido pode ocorrer através de uma ponta da pipeta condutora, como uma miliponta ou microponta, mantida no mandril 728 do pipetador. Em operação, a ponta da pipeta pode ser submersa ligeiramente abaixo da superfície de líquido para limitar a contaminação da parte externa. Em algumas modalidades, o pipetador descende durante a aspiração para manter a ponta da pipeta em uma profundidade relativamente constante abaixo da superfície de amostra. Um aparelho de captação é descrito em mais detalhes abaixo. D. Cartucho de teste Os cartuchos de teste podem ser consumíveis descartáveis, ou podem ser reutilizáveis. Pode haver muitas modalidades de cartucho de teste diferentes. Em uma modalidade, o cartucho de teste compreende um corpo alongado que compreende uma extremidade distai e uma extremidade proximal, e uma pluralidade de compartimentos dispostos linearmente entre a extremidade distai e a extremidade proximal, em que pelo menos um dos compartimentos é um poço de reação. O poço de reação compreende primeira e segunda paredes laterais, e primeira e segunda paredes de extremidade, e um piso de poço que une pelo menos as primeira e segunda paredes de extremidade. A primeira parede de extremidade compreende uma pluralidade de dobras, que podem formar um formato facetado.
Os vários compartimentos no cartucho de teste podem incluir compartimentos de reagente de DNA para armazenar os reagentes para a extração de DNA de uma amostra, ou compartimentos de reagente de RNA para armazenar os reagentes para a extração de RNA de uma amostra.
Em uma modalidade específica, o cartucho de teste compreende um poço de reação que inclui uma primeira parede lateral, uma segunda parede lateral, uma primeira parede de extremidade, uma segunda parede de extremidade, e um piso de poço disposto para receber uma mistura de ração. A primeira parede lateral, a segunda parede lateral, a primeira parede de extremidade e a segunda parede de extremidade formam uma extremidade aberta. A primeira parede de extremidade inclui um primeiro segmento e um segundo segmento. O primeiro e o segundo segmento são unidos por uma dobra, e pelo menos um dos primeiro segmento e segundo segmento é afunilado de modo que o corte transversal do poço de reação diminua mais próximo ao piso de poço. A Figura 4(a)-1 mostra uma modalidade de um cartucho de teste 200. O cartucho de teste 200 compreende um corpo alongado 201 formado para incluir múltiplos compartimentos, que podem conter fluidos (por exemplo, reagentes) e dispositivos (por exemplo, milipontas) necessários para realizar várias análises. Exemplos de compartimentos podem incluir um ou mais poços de reação 202, um ou mais porta-milipontas 203, um ou mais poços de reagente grandes 204, um ou mais poços de reagente médios 208, e um ou mais poços de reagente pequenos 209. Em algumas modalidades, o cartucho de teste 200 pode estar sob a forma de um corpo monolítico, e pode ser formado de plástico (ou qualquer outro material adequado). Em alguns casos, um processo de moldagem por injeção de plástico pode ser usado para formar o cartucho de teste 200. Alternativamente, o cartucho de teste 200 pode ser construído ao ajustar componentes individuais em uma estrutura rígida.
Cada cartucho de teste também pode incluir uma região de contenção 212, uma cobertura (por exemplo, um filme de barreira 205) que fica disposta em torno de vários compartimentos, recursos para facilitar a manipulação e automação (por exemplo, um recurso de detecção 210), reagentes selecionados, rotulagem, e componentes removíveis que podem ser usados durante o processamento. O cartucho de teste 200 pode possuir uma extremidade proximal 230 e uma extremidade distai 232 em extremidades opostas do corpo alongado 201. A orientação dos compartimentos define as porções superiores e inferiores do cartucho de teste 200. Em algumas modalidades, os compartimentos podem ser abertos na parte superior e fechados na parte inferior e nos lados.
Como mostrado na Figura 4(a)-1, os compartimentos dentro de um cartucho de teste podem se alinhar em uma única fila. Esse esboço linear permite que o simples movimento linear alinhe cada compartimento do cartucho de teste com locais operativos em linhas de processamento lineares. Alternativamente, os cartuchos de teste podem assumir outros formatos como um arco, uma grade de múltiplas fileiras, ou um círculo, entre outros. A seleção do formato de um cartucho de teste pode depender do desenho de sistema total, como do número e sequência de locais operativos que precisam acessar os compartimentos individuais dentro de um cartucho de teste. O desenho de cartucho de teste linear descrito é vantajoso, pois esse suporta o armazenamento compacto de cartuchos de teste, o esboço compacto de linhas de processamento que operam nos cartuchos de teste, e fácil manipulação de usuário de múltiplos cartuchos de teste. Esse também é relativamente simples de fabricar.
Em algumas modalidades, as extremidades superiores de compartimentos dentro de um cartucho de teste formam aberturas que se alinham em uma altura comum. Em alguns casos, as extremidades inferiores de compartimento geralmente não se alinham, pois os compartimentos se diferem em profundidade e as partes inferiores do compartimento podem possuir formatos diferentes. A altura comum facilita o uso de meios de fechamento para reduzir o risco de contaminação com custo menor. Essa também reduz o efeito de tolerância de cartucho de teste empilhado em alinhamento de sistema, visto que o sistema pode suportar cartuchos de teste durante o processamento de uma superfície controlada próxima à parte superior de cartucho de teste.
Em algumas modalidades, os cartuchos de teste possuem uma região de contenção contornada 212 que circunda as aberturas de cada compartimento. A região de contenção 212 pode ser definida por uma primeira parede longitudinal 206, uma segunda parede longitudinal 207 substancialmente paralela à primeira parede longitudinal 206, uma primeira parede transversal 213, e uma segunda parede transversal 214. As paredes 206, 207, 213, e 214 podem ser referidas como "paredes contornadas" em algumas modalidades da invenção. Em algumas modalidades, o cartucho de teste 200 pode possuir múltiplas paredes de contorno que servem para conter os conteúdos de poço de teste que podem ser de outro modo fontes de contaminação. As primeira e segunda paredes transversais 213, 214 podem ser substancialmente perpendiculares às primeira e segunda paredes longitudi- nais 206, 207, de modo que a região de contenção 212 seja definida por um retângulo nessa modalidade. As paredes longitudinais 206, 207, e as paredes transversais 213, 214 podem se estender acima das aberturas superiores dos vários compartimentos. As paredes transversais 213, 214 ajudam a conter quaisquer gotejamentos ou derramamentos que podem ocorrer durante o processamento de cartucho de teste. As paredes transversais 213, 214 circundam as aberturas dos compartimentos para criar uma cavidade estendida aberta na parte superior e contígua com a parte interna de um ou mais compartimentos. A região de contenção 212 pode ser adicionalmente definida por uma manta horizontal 228, que pode se conectar entre as aberturas de compartimento e as paredes transversais 213, 214. A manta horizontal 228 forma um piso para a região de contenção 212 e um suporte para as paredes de compartimento 206, 207, 213, 214. A superfície inferior da manta horizontal 228 pode ser uma superfície controlada que o sistema usa para sustentar cada cartucho de teste durante o processamento.
Os compartimentos dentro do cartucho de teste podem realizar uma variedade de funções. Por exemplo, os compartimentos de armazenamento de componente podem armazenar componentes removíveis como milipontas. Os poços de reagente podem armazenar os reagentes. Um poço de reação pode fornecer um local de reação. Ademais, alguns compartimentos podem realizar mais de uma função. Por exemplo, os poços de reagente contêm inicialmente reagentes usados no processamento do cartucho de teste, e alguns poços de reagente podem então reter resíduos produzidos durante o processamento de cartucho de teste. Os compartimentos usados podem reter os componentes descartados (micropontas, perfurador, e cobertura de recipiente) além de fluidos descartados.
Geralmente, os compartimentos em algumas modalidades são desprovidos de paredes comuns para impedir o arraste de líquidos entre os compartimentos. Isso possui o benefício de reduzir a possibilidade de contaminação entre os compartimentos. A ausência de paredes comuns também suporta o teste de vazamento de poços de reagente durante a fabricação de cartucho de teste. Em algumas modalidades, o perfil externo de cada compartimento quase atravessa o perfil interno de cavidade. Ou seja, as paredes podem possuir uma espessura relativamente constante e podem ser finas em relação ao tamanho do compartimento. Isso possui o benefício de reduzir a quantidade de material usado e então reduz o custo de fabricação do cartucho de teste. Um benefício adicional de paredes finas de compartimento e espessura constante é a transferência de calor mais eficiente e consistente, isso pode ser desejado para o controle de temperatura. Os cortes transversais relativamente constantes também contribuem para partes mais consistentes com cartuchos de teste moldados por injeção. As paredes que definem cada compartimento podem se estender como aros acima da manta horizontal para impedir a incursão de fluidos gotejados ou derramados na região de contenção, e atuar como orientadores de energia para fixar os meios de fechamento nos compartimentos. Esses aros também suportam o teste de vazamento de poços de reagente durante a fabricação de cartucho de teste. As paredes dos compartimentos podem se estender ligeiramente acima da manta horizontal para atuar como orientadores de energia para a fixação de meios de fechamento. Essas também podem atuar como contatos de vedação térmica.
Em algumas modalidades, uma manta vertical 226 disposta geralmente ao longo do eixo geométrico longitudinal do cartucho de teste pode conectar as paredes de compartimento. A manta vertical 226 pode se estender além dos compartimentos para definir pelo menos parcialmente o perfil externo do cartucho de teste 200. Isso possui os benefícios de conferir rigidez ao cartucho de teste, de controlar o ajuste de cartuchos de teste na área de carregamento de instrumento, e de proporcionar espaço para etiquetas e outros indícios. Um benefício adicional da manta vertical 226 é ajudar no fluxo de plástico através do molde durante o processo de moldagem por injeção. A manta vertical 226 também pode fornecer um local para recursos de chaveamento usados para designar o tipo de cartucho e impedir a inserção na linha errada da unidade de carregamento de cartucho. Essa também pode ser um suporte para informações legíveis por humano e máquina como códigos de barras uni- e bidimensionais legíveis por máquina. O cartucho de teste 200 também pode incluir outras extensões verticais que fornecem estabilidade lateral e permitem que o mesmo seja portátil.
Os compartimentos de armazenamento de componente dentro de cartuchos de teste podem sustentar componentes distintos usados no processo de extração e purificação ou no processo de amplificação. Em algumas modalidades, um compartimento pode ser um porta-miliponta 203, que sustenta uma ponta da pipeta de miliponta 220. Outros compartimentos podem incluir porta-componentes de recipiente de reação 219, que podem sustentar os componentes de um recipiente de reação. Os componentes de um recipiente de reação podem compreender uma base de recipiente 246 e um tampão de recipiente 222, que podem se ajustar dentro da base de reci-piente246.
Em algumas modalidades, cada compartimento de armazenamento sustenta seu componente distinto associado em uma altura de operação comum. A altura de operação é a altura na qual o componente distinto interage com as ferramentas de instrumento. Em algumas modalidades, uma ou mais paredes 213 se estendem entre pelo menos alguns compartimentos de armazenamento e se conectam às paredes longitudinais 206, 207 para segregar pelo menos alguns componentes distintos.
Os poços de reagente dentro dos cartuchos de teste podem ser de vários tipos. Entre esses podem estar os poços de reagente pequenos 209 que retêm pequenos volumes de reagentes, poços de reagente médios 208 para reter micropartículas em fase sólida ou conter volumes intermediários de reagentes, e poços de reagente grandes 204 que podem reter fluidos de lavagem, buffers, outros reagentes, ou amostra. Os reagentes armazenados em poços de reagente podem estar sob a forma de líquidos ou partículas suspensas em líquido. Em algumas modalidades, os reagentes armazenados em poços de reagente estão sob a forma de sólidos liofilizados, péle-tes liofilizados, ou filmes secos aderidos às paredes internas dos poços de reagente. Alguns poços de reagente podem estar vazios. Um filme de barreira 205 pode fechar as partes superiores dos poços de reagente.
Os poços de reagente pequenos 209 podem reter os materiais usados em pequenas quantidades. Os poços de reagente pequenos 209 podem ser cilíndricos com partes inferiores conicamente afuniladas. Esse formato minimiza o volume vazio e permite que um pipetador colete todo, ou quase todo, o reagente contido. Em algumas modalidades, cada cartucho de teste 200 possui um poço de reagente pequeno 209 com um volume de preenchimento de cerca de 200 microlitros (ou mais) com uma concessão de espaço livre de cerca de 7,6 mm (ou mais). Os poços de reagente pequenos também podem ser retangulares com partes inferiores piramidais para (a) dirigir os volumes líquidos para a parte inferior do poço e (b) aprimorar a transferência de calor condutivo quando um elemento de aquecimento for aplicado às paredes externas. Os poços de reagente pequenos também podem possuir um corte transversal retangular em algumas modalidades da invenção. As partes inferiores podem possuir um ponto mais profundo central, e podem ser arredondadas, cônicas, piramidais. Um benefício de poço com um corte transversal retangular é que as áreas de contato planas fornecem um contato térmico/controle de temperatura aprimorado.
Os poços de reagente médios 204 retêm os reagentes necessários em volumes relativamente pequenos ou reagentes que podem precisar ser misturados durante o uso. Por exemplo, os poços de reagente médios 204 podem reter as micropartículas em fase sólida. Em algumas modalidades, o sistema armazena micropartículas em fase sólida em suspensão, porém o armazenamento seco pode prolongar a vida em prateleira. Em cada caso, as micropartículas em fase sólida podem exigir mistura antes do uso para ressuspender as micropartículas que se assentam em armazenamento ou para dispersar uma suspensão reidratada. Outros poços de reagente médios podem reter reagentes que não exigem mistura ou outra mistura, como uma mistura de amostra e um diluente, que o sistema pode formar antes da transferência para dentro do poço de reação. Em algumas modalidades, cada cartucho de teste 200 possui dois poços de reagente médios, cada um com um volume de preenchimento de cerca de 350 microlitros (ou mais) com uma concessão de espaço livre de cerca de 7,6 mm (ou mais). Os poços de reagente médios também podem possuir um corte transversal retangular em algumas modalidades da invenção. As partes inferiores podem possuir um ponto mais profundo central, e podem ser arredondadas, cônicas, ou pirami-dais. Um benefício de poço com um corte transversal retangular é que as áreas de contato planas proporcionam um contato térmico/controle de temperatura aprimorado.
Os poços de reagente médios 208 podem possuir um corte transversal retangular, com partes inferiores piramidais. Essa conformação dirige vantajosamente os volumes líquidos para a parte inferior do poço e aprimora a transferência de calor condutivo quando um elemento de aquecimento for aplicado às paredes externas. Em outras modalidades, os poços de reagente médios podem ser cilíndricos com partes inferiores arredondas, e em alguns casos com partes inferiores hemisféricas. Em algumas modalidades, o sistema mistura os conteúdos de poço de reagente médio utilizando mistura de ponta. A mistura de ponta pode incluir um ou mais ciclos de aspiração e redispensa dos conteúdos. Por exemplo, a ponta poderia ser uma miliponta e a aspiração e redispensa dos conteúdos podem ser realizadas utilizando a miliponta. A mistura de ponta agita os conteúdos de modo que elementos diferentes do fluido interajam em uma pequena escala. As partes inferiores piramidais ou hemisféricas dos poços de reagente médios 208 sustentam a agitação e rotação limitada dos conteúdos redispensados com um mínimo de volume não envolvido. O processo de redispensa usa a energia cinética do fluido redispensado para impelir a agitação de fluido. O poço de reagente médio 208 possui um diâmetro que é uma fração relativamente grande da largura do cartucho de teste para reduzir os efeitos de forças capilares durante a mistura. O poço de reagente médio 208 possui uma profundidade maior que seu diâmetro para conter melhor qualquer respingo. Em algumas modalidades, a profundidade do poço de reagente médio é pelo menos duas vezes seu diâmetro; o diâmetro pode ser pelo menos cerca de 1 mm (por exemplo, entre cerca de 1 e 10 mm) e em alguns casos pelo menos cerca de 5 mm. O sistema pode usar qualquer um entre inúmeros outros métodos para misturar os conteúdos de poço de reagente. Por exemplo, o siste- ma pode acelerar o cartucho de teste 200 em uma ou mais dimensões para agitar os conteúdos, ou pode usar uma ponta da pipeta ou outro dispositivo disposto no fluido como uma ferramenta de mistura. Outros métodos de mistura podem incluir mistura magnética, ultrassom, e pás giratórias ou dispositivos similares que são inseridos nos poços.
Poços de reagente grandes 204 podem reter fluidos de lavagem, buffers, outros reagentes, resíduos, ou amostra. Geralmente, o sistema usa poços de reagente grandes 204 para acomodar volumes relativamente grandes de reagentes ou acomodar reagentes que são suficientemente homogêneos que não exigem mistura. Então, o sistema pode misturar os materiais em poços de reagente grandes, por exemplo, pelo processo de mistura de ponta descrito acima. Os poços de reagente grandes 204 podem se estreitar para minimizar o volume vazio e então permitir que um pipetador colete todo, ou quase todo, o reagente contido. Em algumas modalidades, o cone é pelo menos um cone de duas partes para permitir que uma ponta da pipeta de volume relativamente grande com um afunilamento superficial para atingir a parte inferior do poço de reagente grande 204. O cone possui o beneficio adicional de atuar como uma saída que facilita a ejeção do cartucho de teste 200 durante a fabricação. Em algumas modalidades, os cartuchos de teste possuem sete poços de reagente grandes, cada um com um volume de preenchimento de cerca de 2000 microlitros com uma concessão de espaço livre de cerca de 7,6 mm. Os poços de reagente grandes também podem possuir um corte transversal retangular em algumas modalidades da invenção. As partes inferiores podem possuir um ponto mais profundo central, e podem ser arredondadas, cônicas, piramidais. Um benefício de poço com u m corte transversal retangular é que as áreas de contato planas proporcionam um contato térmico/controle de temperatura aprimorado. As paredes externas planas dos poços de reagente grandes podem ser usadas para sustentar etiquetas, códigos de barras, e outros indícios.
Um filme de barreira 205 pode vedar os poços de reagente individualmente para preservar os reagentes e impedir a contaminação cruzada de reagente. Em algumas modalidades, um único filme de barreira 205 pode cobrir todos os poços de reagente. Em outra modalidade, os poços de reagente do cartucho de teste 200 podem possuir vedações individuais. O filme de barreira 205 pode ser um compósito de múltiplas camadas de polímero e folhas, e pode incluir folhas metálicas. Em algumas modalidades, o filme de barreira 205 inclui pelo menos um componente de folha que possui uma força de perfuração baixa e rigidez suficiente para manter uma abertura no filme de barreira 205 uma vez que o dispositivo de perfuração é removido. A-dicionalmente, o filme de barreira 205 pode ser construído de modo que nenhum fragmento do componente de folha seja liberado do filme de barreira mediante perfuração. Um material adequado para o filme de barreira pode ser Part No. AB-00559 fornecido junto à Thermo Scientific, Inc. of Epsom, UK. O filme de barreira 205 pode ser uma parte contínua que transpõe todos os poços de reagente. Em operação, uma ponta da pipeta perfura o filme de barreira para acessar os conteúdos de poço de reagente. O processo de fabricação pode pré-pontuar o filme de barreira de modo que qualquer rasgo mediante perfuração ocorra em locais previsíveis. Em algumas modalidades, o processo de fabricação solda a laser o filme de barreira nos aros de cada poço de reagente. Alternativamente, o processo de fabricação pode usar outros métodos de fixação para fixar o filme de barreira nos poços de reagente. Outros processos adequados podem incluir vedação térmica, solda-gem ultrassônica, soldagem por indução, ou ligação adesiva. A Figura 4(a)-2 mostra uma vista em perspectiva superior de outro cartucho de teste de acordo com outra modalidade da invenção. O cartucho de teste 200 mostrado na Figura 4(a)-2 é similar ao cartucho de teste 200 na Figura 4(a)-1, exceto que as paredes laterais dos poços de reagente médios 208' são substancialmente planas e as aberturas dos poços de regente 208' são substancialmente paralelepípedos (por exemplo, quadrados). As paredes laterais dos poços de regente 208' e 209' são substancialmente curvadas e as aberturas dos poços de regente 208 e 209 são substancialmente arredondadas no cartucho de teste 200 na Figura 2. As paredes laterais planas dos poços de reagente 208' podem estar vantajosamente em contato térmico melhor com um aquecedor comparadas com as paredes Ia- terais curvadas dos poços de reagente 208 fornecendo assim melhor transferência de calor para os reagentes nos poços de reagente 208'. A Figura 4(b) mostra uma vista em corte transversal lateral e uma vista plana superior de um poço de reação 202 no cartucho de teste 200.
Com referência às Figuras 4(a) e 4(b), o cartucho de teste 200 inclui pelo menos um poço de reação 202 que contém misturas de reação durante o processo de extração e purificação. Embora o sistema opere em outros compartimentos de cartucho de teste principalmente da parte superior, o poço de reação 202 também pode interagir com ferramentas como í-mãs e aquecedores através de seus lados e bordas. Por esse motivo, em uma modalidade, o poço de reação 202 pode se situar próximo a uma extremidade (a extremidade proximal) do cartucho de teste 200. Esse posicionamento de extremidade permite vantajosamente a operação de ferramenta ao mover o cartucho de teste 200 para posicionar o poço de reação 202 próximo às ferramentas. O posicionamento de extremidade possui o benefício adicional de reduzir a possibilidade de contaminação ao evitar o transporte do poço de reação sob uma ponta da pipeta ativa, exceto durante a pipetagem para ou a partir do poço de reação 202. O posicionamento de poço de reação em uma extremidade também reduz o risco de contaminação do recipiente de reação durante as atividades de mistura. O poço de reação 202 possui um formato facetado (que pode ser formado por segmentos retangulares) desenhado para conter um volume de reação relativamente grande, permitir a mistura eficaz de seus conteúdos, permitir a aspiração com volume vazio mínimo, garantir um contato térmico satisfatório com aquecedores externos, e interagir com ímãs externos em volumes de preenchimento altos ou baixos. O poço de reação 202 pode possuir uma capacidade de cerca de 4500 microlitros com uma concessão de espaço livre de cerca de 7,6 mm. Essa capacidade relativamente grande sustenta o processamento de volumes de amostra na faixa de mililitro. A capacidade de processar grandes volumes de amostra reduz o erro de amostragem e aprimora a detecção de sequências raras que podem estar presen- tes apenas em algumas cópias por mililitro de amostra. Em outras modalidades, o poço de reação pode possuir um desenho de transição gradual em vez de um formato facetado. Em algumas modalidades, a combinação de volume de poço de reação e seu formato facetado permite o processamento de grandes volumes de amostra e a recuperação de pequenos volumes, permitindo que essa seja usada para concentração de amostra e então detecção de sequências raras.
Como mostrado na Figura 4(c)-1, o poço de reação 202 pode possuir um corte transversal geralmente retangular (no plano da manta horizontal) com o eixo geométrico longo do retângulo alinhado com o eixo geométrico longo do cartucho de teste 202. O poço de reação 202 pode ser pelo menos grande o suficiente para acomodar a ponta da pipeta miliponta 220. O poço de reação 202 se estreita com a profundidade de suas paredes laterais (geralmente paralelas ao eixo geométrico de cartucho de teste), isso pode incluir primeira e segunda paredes laterais 202(c), 202(d), e de suas paredes de extremidade (geralmente perpendiculares ao eixo geométrico de cartucho de teste), isso pode incluir primeira e segunda paredes de extremidade 202(a), 202(b). As primeira e segunda paredes laterais 202(c), 202(d) possuem um afunilamento duplo com uma saída rasa (mais próxima à vertical) para a maior parte da altura e uma saída mais acentuada (mais próxima à horizontal) próximo ao piso de poço de reação 240 (mostrado na Figura 4(b)). As primeira e segunda paredes laterais 202(c), 202(d) se convergem na porção de saída mais acentuada para estreitar o poço de reação próximo a seu piso 240.
Na seção longitudinal ao longo do eixo geométrico do cartucho de teste, o poço de reação 202 pode ser assimétrico, com uma porção mais profunda alinhada relativamente próxima à parede de extremidade 202(b) distai da extremidade proximal de cartucho de teste 230 (veja a Figura 4(a)-1). Como mostrado na Figura 4(b), essa porção mais profunda ajusta uma ponta da pipeta miliponta 220 de modo que a miliponta 220 possa atingir a porção mais profunda sem tocar as paredes laterais quando a miliponta estiver em uma posição de aspiração 236 (que pode corresponder a um segun- do local em alguns casos). O perfil de seção longitudinal do poço de reação pode ser poligonal, e a parte inferior pode se elevar de maneira linear por partes para unir a parede de extremidade proximal à extremidade proximal 230 do cartucho de teste 200. Cada segmento sucessivo (começando no piso de poço de reação 240 e respectivamente delimitado pela primeira dobra 202(a)-1, pela segunda dobra 202(a)-2, e pela terceira dobra 202(a)-3), se alinha próximo à vertical. Os ângulos desses segmentos sucessivos podem ser obtusos em relação ao eixo geométrico vertical. Em uma modalidade, o ângulo da superfície interna do primeiro segmento (que se estende a partir do piso de poço de reação 240 até a dobra 202(a)-1) varia de 100° a 120° em relação ao eixo geométrico vertical, o ângulo da superfície interna do segundo segmento varia de 135° a 155° em relação ao eixo geométrico vertical, e o ângulo da superfície interna do terceiro segmento varia de 150° a 170° em relação ao eixo geométrico vertical. O segmento que se estende além da terceira dobra 202(a)-3 pode ser aproximadamente paralelo ao eixo geométrico vertical. Em outra modalidade, o ângulo da superfície interna do primeiro segmento é cerca de 110° em relação ao eixo geométrico vertical, o ângulo do segundo segmento é cerca de 145° em relação ao eixo geométrico vertical, e o ângulo do terceiro segmento é cerca de 160° em relação ao eixo geométrico vertical. Em algumas modalidades, o perfil de corte longitudinal de poço de reação ao longo do plano de eixo geométrico de cartucho de teste inclui quatro segmentos lineares (definidos pelas primeira, segunda, e terceira dobras 202(a)-1, 202(a)-2, 202(a)-3) entre o ponto mais profundo e a parte superior de poço de reação na extremidade proximal. Dois segmentos lineares podem conectar o ponto mais profundo e a parte superior de poço de reação na extremidade distai. As dobras anteriormente descritas podem ser transições arredondadas que ligam os segmentos lineares sucessivos. Entretanto, as transições que ligam os segmentos sucessivos podem ser angulares onde desejado para confinar os líquidos em repouso.
Em modalidades da invenção, um primeiro segmento (acima da dobra 202(a)-3) está mais próximo à extremidade aberta do poço de reação e possui um primeiro cone, o segundo segmento (por exemplo, abaixo da dobra 202(a)-2) está mais distante da extremidade aberta e possui um segundo cone. O segundo cone pode ser maior que o primeiro cone para reduzir o corte transversal do poço de reação em uma taxa maior. A parede de extremidade proximal (isto é, a primeira parede de extremidade 202(a)) se afunila em direção à extremidade proximal da extremidade do cartucho de teste e em direção à parte inferior do poço de reação. À medida que a parede de extremidade proximal 202(a) se aproxima do piso de poço de reação 240, as paredes laterais 202(c) e 202(d) se convergem em direção à linha média de poço de reação (ou plano médio). O corte transversal do poço de reação pode diminuir em direção ao piso de poço 240. Os segmentos inferiores de parede de extremidade proximal 202(a) e as paredes laterais convergentes 202(c) e 202(d) podem se cruzar em uma curva suave. O raio dessa curva diminui em direção ao piso de poço de reação 240, formando assim um segmento de uma superfície frustocônica que define o tubo 211. As paredes lisas do tubo 211 servem para canalizar o fluido em direção ao piso de poço de reação 240. O tubo 211 dirige o fluido adicionado a partir de cima em direção à linha média de poço de reação para envolver e induzir a turbulência para limpar quaisquer materiais localizados na parede de extremidade proximal inferior. Em algumas modalidades, os materiais localizados na parede de extremidade proximal inferior incluem partículas magneticamente responsivas. O tubo 211 também pode intensificar a mistura de misturas de reação. A geometria facetada do poço de reação 202 pode permitir a mistura eficaz de conteúdos de poço de reação utilizando um protocolo de mistura de ponta modificado. O sistema pode realizar a mistura ao aspirar os conteúdos de poço de reação com a miliponta 220 na ou próximo à porção mais profunda do poço de reação 220. O sistema então redispensa o material aspirado com a miliponta 220 mais próxima à parede lateral proximal em uma posição de dispensa 234 (isso pode corresponder a um primeiro local em alguns casos), agita e mistura o fluido. Em algumas modalidades, o sistema redispensa o material aspirado com a miliponta 220 sobre o tubo 211, induzindo a turbulência enquanto agita e mistura o líquido. Os particulados, como micropartículas, que foram depositados no tubo podem ser suspensos por tal mistura. Essas ações de mistura podem ser repetidas ao reaspirar o líquido dispensado e redispensar o mesmo. O sistema pode realizar a aspiração a partir do poço de reação utilizando uma miliponta ou uma microponta. A aspiração com a miliponta 220 no ou próximo ao ponto mais profundo minimiza o volume vazio. O piso angulado do poço de reação 202 nessa região impede a formação de uma vedação entre a miliponta 220 e o piso de poço de reação 240 que de outro modo pode bloquear a miliponta durante a aspiração. As interseções que definem as dobras entre os segmentos lineares das facetas podem servir para segregar volumes de líquido de materiais localizados dentro do tubo 211. O tubo 211 também aumenta vantajosamente o efeito de lavagem de fluido adicionado a materiais em fase sólida úmidos e ressuspensos. O formato estreito e curvado do tubo dirige volumes mesmo pequenos de fluido com velocidade aumentada para ajudar a ressuspender os materiais magnéticos anteriormente puxados para a porção inferior do tubo. A primeira parede de extremidade proximal 202(a) pode se curvar para fora de maneira proximal para fornecer ao tubo um corte transversal oval. Essa atua para conter os materiais localizados contra essa porção da parede de extremidade proximal em uma área definida ao longo da linha média, aumentando a ação de lavagem do fluido adicionado e isolar fisicamente esses materiais contidos de pequenos volumes de eluente. Isso é particularmente vantajoso nas últimas etapas de isolamento de ácido nucleico quando um pequeno volume de eluente for desejado. A Figura 4(c)-2 mostra uma vista plana superior de outro poço de reação de acordo com outra modalidade. Nas Figuras 4(c)-1 e 4(c)-2, referências numéricas similares designam elementos similares. Na Figura 4(c)-2, o tubo 211 é formado por limites laterais relativamente retos, enquanto o tubo 211 na Figura 4(c)-1 possui limites laterais curvados.
Em algumas modalidades, o perfil externo do poço de reação 202 quase rastreia o perfil interno de cavidade. Ou seja, as paredes 202(a)- 202(d) possuem uma espessura relativamente constante e são finas em relação ao tamanho do poço de reação 202. Além dos benefícios discutidos acima, isso aprimora vantajosamente a condução térmica entre os aquecedores externos e conteúdos de poço de reação. Uma condução térmica melhor reduz o tempo que os conteúdos de poço de reação levam para atingir as temperaturas desejadas, reduz a duração de processamento e garante condições mais uniformes dentro do poço de reação. Condições mais uniformes contribuem para melhor capacidade de repetição em isolamento de ácido nucleico e então para respostas mais precisas. Alternativamente, o poço de reação 202 pode possuir paredes de espessura relativamente uniforme, porém de espessura reduzida em regiões de contato com os aquecedores externos. O formato facetado do poço de reação 202 também sustenta a interação com ímãs externos em volumes de preenchimento altos ou baixos ao fornecer uma região estendida para acoplamento magnético. A região estendida pode ser uma faceta do poço de reação 202 que forma um segmento da primeira parede de extremidade proximal. A superfície externa de um segmento de parede de extremidade pode ser disposta em um ângulo agudo em relação ao eixo geométrico vertical do poço de reação. Em algumas modalidades, o ângulo agudo pode ser entre cerca de 20 graus e cerca de 70 graus e em alguns casos cerca de 35 graus. Esse ângulo agudo permite vantajosamente a justaposição de um ímã relativamente grande ou um ímã menor próximo à faceta. Cada ímã então disposto estabelece um campo magnético que coleta e peletiza as micropartículas magneticamente responsivas adjacentes à primeira parede de extremidade 202(a) de poço de reação interno no tubo 211. Um ímã menor pode coletar as micropartículas magneticamente responsivas ao longo da superfície do tubo próxima à parte inferior do poço de reação 202. Um ímã grande também coleta as micropartículas magneticamente responsivas ao longo do tubo 211, porém as distribui sobre uma porção maior da superfície interna. O ímã maior pode coletar as micropartículas magneticamente responsivas mais rapidamente, e o sistema pode ressuspender mais facilmente o péletes distribuído. Esses atribu- tos reduzem o tempo de processamento. O ímã menor limita espacialmente a distribuição de micropartículas magneticamente responsivas de modo que a adição de um pequeno volume de fluido atinja essencialmente todo o péle-tes menor. Isso é vantajoso quando a etapa de processamento subsequente adicionar apenas um pequeno volume de fluido. Isso pode ocorrer, por e-xemplo, pouco antes da eluição do ácido nucleico onde um volume de elui-ção mínimo é desejado. A Figura 4(j) mostra inúmeras vistas em corte transversal lateral de modalidades alternativas de poço de reação 202-1, 202-2, 202-3, 202-4, 202-5. Cada desenho possui uma configuração de parede de extremidade diferente. Uma miliponta 220 é mostrada com cada desenho de poço de reação. A modalidade de poço de reação 202-1 possui uma configuração que é um tanto similar ao poço de reação mostrado na Figura 4(b). As modalidades de poço de reação 202-2, 202-3 possuem menos porções anguladas na parede de extremidade conduzidas até a parte inferior do que a modalidade de poço de reação 202-1. As modalidades de poço de reação 202-4, 202-5 mostram modalidades onde as porções de parede de extremidade dos poços de reação são curvadas. A modalidade de poço de reação 202-4 é mias curta e possui menos volume que o poço de reação 202-5. O cartucho de teste 200 pode ser feito de qualquer material adequado. Por exemplo, o cartucho de teste 200 pode compreender um polímero hidrofóbico, como polipropileno. Se esse for o caso, a interface entre buf-fers aquosos e o cartucho de teste pode possuir um alto ângulo de incidência. Esse alto ângulo de incidência pode localizar a interface ar/líquido de um volume adequado de buffer ao longo da linha definida por uma interseção angular entre a faceta de tubo e uma faceta adjacente. Esse volume pode ser entre cerca de 1 microlitro e cerca de 100 microlitros, e em uma modalidade preferida é cerca de 25 microlitros. O cartucho de teste 200 poderia compreender alternativamente polietileno, fluoropolímeros, poliestireno, silicone, e copolímeros desses, e esses e outros materiais poderíam ser aplicados como filmes ou camadas sobre outros materiais.
Os cartuchos de teste podem incluir uma cobertura de cartucho removível (não mostrada) para proteger os conteúdos antes do uso. As coberturas podem ser feitas de plástico, papel ou papelão que se ajustam na ou próximo à parte superior de uma parede de contenção do cartucho de teste. A cobertura reduz vantajosamente a possibilidade de contaminação durante o armazenamento e manipulação. Em algumas modalidades, o usuário remove a cobertura de cartucho quase no momento de o mesmo carregar os cartuchos de teste no sistema. Alternativamente, a embalagem de cartucho de teste pode integrar a cobertura de cartucho de modo que a remoção do cartucho de teste da embalagem também remova a cobertura de cartucho. A cobertura de cartucho pode se aderir ao cartucho de teste por encaixe por pressão ou método similar, porém em alguns casos, a cobertura de cartucho forma uma tira "destacável" aderida à parte superior das paredes contornadas. Um material de barreira flexível como papel, Tyvek®, ou um filme polimérico pode formar o corpo da tira destacável. A adesão da tira destacável às paredes contornadas pode ser qualquer uma entre uma variedade de técnicas como união adesiva ou soldagem ultrassônica, e em alguns casos união térmica. Em uso, um usuário pode simplesmente descolar a tira destacável do cartucho de teste. Opcionalmente, a cobertura de cartucho pode incluir instruções pré-impressas ou outras informações.
Com referência à Figura 4(d), o cartucho de teste 200 inclui recursos para facilitar a manipulação e automação. Esses recursos incluem superfícies controladas durante a fabricação para estabelecer uma ou mais referências de posicionamento, abas de suporte 218 para sustentar o cartucho de teste 200 durante o armazenamento e posicionar um cartucho de teste durante o processamento, um flange de cartucho para reter o cartucho de teste durante a retirada de uma ponta da pipeta, um recurso de detecção (veja o elemento 210 na Figura 4(a)-1) para discriminar os cartuchos de teste adjacentes, recursos assimétricos para impedir o carregamento invertido de cartuchos de teste, recursos de chaveamento para distinguir os tipos de cartuchos de teste, e elementos de marcação para transferir informações relacionadas aos cartuchos de teste.
As superfícies controladas facilitam o posicionamento do cartu cho de teste ao fornecer locais de referência que o processo de fabricação mantém para tolerâncias rigorosas. Em algumas modalidades, uma superfície controlada é a borda verticalmente disposta da manta vertical na extremidade distai do cartucho de teste. A superfície inferior da manta horizontal pode ser uma superfície controlada. A Figura 4(d) mostra uma extremidade do cartucho de teste 200 com uma aba de suporte 218, que engata um recurso propulsor 303 de um transportador de cartucho.
Em modalidades da invenção, um par de abas de suporte 218 pode sustentar o cartucho de teste 200 no sistema. As abas de suporte 218 se projetam a partir de cada extremidade do cartucho de teste, e cada aba de suporte 218 inclui um elemento horizontal e um elemento vertical. Trilhos paralelos dentro do sistema (por exemplo, dentro de uma unidade de carregamento de cartucho) podem reter os cartuchos de teste ao fornecer suporte para os elementos horizontais a partir de baixo. Os elementos verticais se estendem para baixo dos elementos horizontais. Um espaçamento similar dos elementos verticais e dos trilhos paralelos alinha os cartuchos de teste sobre os trilhos paralelos. Em algumas modalidades, os elementos verticais estão mais distantes do ponto médio de cartucho de teste do que os elementos horizontais. Ou seja, os elementos horizontais se estendem periferica-rriente a partir do cartucho de teste e terminam nos elementos verticais. Isso possui o benefício de impedir que um cartucho de teste mal alinhado cais entre os trilhos paralelos.
As abas de suporte 218 também podem posicionar o cartucho de teste durante o processamento dentro das linhas de processamento. Embora o sistema possa empurrar ou puxar os cartuchos de teste de cada extremidade, evitando o acúmulo de tolerância favorece a pressão ou tração consistentemente a partir de uma única extremidade. Consequentemente, os cartuchos de teste podem possuir uma aba de suporte mais robusta em uma extremidade para fornecer maior rigidez para tal uso mais exigente. Em algumas modalidades, essa aba de suporte mais robusta integra uma estrutura de vida em I vertical no elemento vertical e se conecta à parte inferior do compartimento mais distai. A aba de suporte 218 na extremidade distai do cartucho de teste 200 depende do cartucho de teste uma pequena distância distai até a superfície controlada que define um vão.
As abas de suporte 218 no cartucho de teste também podem ser usadas para sustentar os cartuchos de teste quando mantidos dentro da embalagem. O vão entre a aba de suporte 218 e a superfície distai do cartucho de teste 200 também pode ser afunilado para facilitar as transferências do cartucho de teste dentro do sistema. O cartucho de teste 200 também pode incluir recursos para reter o cartucho de teste durante a remoção de uma ponta da pipeta. Esses recursos podem ser de benefício particular quando o sistema remover uma ponta da pipeta 220 de um poço de reagente coberto por um filme de barreira 205. Os recursos de retenção de cartucho de teste também são úteis quando se utiliza o perfurador para penetrar a vedação sobre os compartimentos. Como discutido acima, o filme de barreira 205 pode incluir componentes que exercem atrito sobre uma ponta da pipeta 220 à medida que o sistema remove a ponta da pipeta do poço de reação. Sem a retenção dos recursos, o cartucho de teste 200, a ponta da pipeta 220 podem suspender todo o cartucho de teste 200 a partir de seu suporte, deslocar o mesmo ou causar respingos e derramamentos subsequentes quando o cartucho de teste 200 voltar para o suporte. O filme de barreira 205 também pode conter componentes frágeis ou rígidos, como folhas metálicas, que sustentam o furo na abertura de filme após a perfuração para não interferir nas operações de pipetagem subsequentes.
Em algumas modalidades, o cartucho de teste 200 inclui um flange de cartucho disposto em pelo menos uma borda do cartucho de teste 200. Esse flange de cartucho pode ser uma extensão da manta horizontal que se estende além da parede de contorno ao longo de pelo menos uma porção do comprimento do cartucho de teste. O flange de cartucho pode se projetar em uma altura ligeiramente menor que a manta horizontal até o suporte mais próximo à embalagem de cartuchos de teste quando dispostos lado a lado. Em algumas modalidades, o flange de cartucho se estende substancialmente ao longo de todo o comprimento do cartucho de teste. O sistema também pode ou alternativamente usar algum outro recurso, como a parte superior da parede de contorno, para reter o cartucho de teste. A presença do flange de cartucho também sustenta a manipulação manual de múltiplos cartuchos de teste.
Os cartuchos de teste podem incluir recursos de detecção 210 para discriminar os cartuchos de teste adjacentes quando o instrumento armazenar múltiplos cartuchos de teste juntamente. O propósito desses recursos de detecção 210 é permitir que o instrumento capte a presença de cartuchos de teste carregados dentro da área de carregamento. Por exemplo, as primeira e segunda paredes longitudinais 206, 207 pode se estender em torno de todo o cartucho de teste 200 sobre a manta horizontal 228. As primeira e segunda paredes longitudinais 206, 207 podem determinar a distância de separação entre os cartuchos de teste quando dispostos lado a lado de modo que um sensor externo responsivo à parede longitudinal em uma extremidade dos cartuchos de teste não possa distinguir facilmente um cartucho de teste do outro. Em algumas modalidades, a parede longitudinal na extremidade distai possui extensão reduzida comparada com a distância entre as paredes longitudinais ao longo dos lados do cartucho de teste. A porção de extremidade distai da parede longitudinal pode incluir dois ou mais segmentos, onde um segmento é disposto na ou próximo à extremidade distai do cartucho de teste e outros segmentos são dispostos dentro da extremidade distai. Os segmentos podem se conectar por segmentos transversais curtos da parede longitudinal dispostos geralmente paralelos ao eixo geométrico do cartucho de teste. Essa geometria segmentada mantém a contenção completa da parede longitudinal e permite que um sensor externo colocado próximo à extremidade distai discrimine o segmento disposto próximo à extremidade distai do restante do cartucho de teste.
Os cartuchos de teste podem incluir recursos assimétricos para impedir que um usuário carregue inadvertidamente os cartuchos de teste de trás, isto é, com a extremidade invertida. O sistema pode incluir recursos na área de carregamento de cartucho de teste complementares a esses recur- sos assimétricos, porém não complementares a um cartucho de teste invertido. Assim, os cartuchos de teste pode se ajustar apenas em uma orientação na área de carregamento. Os recursos assimétricos do cartucho de teste podem ser uma consequência natural da distribuição de compartimentos diferentemente dimensionados e conformados. Por exemplo, a ponta da pipeta miliponta possui capacidade suficiente para transferir o conteúdo de um poço de reagente em uma única aspiração, porém o diâmetro de miliponta pode ser menor que o diâmetro de poço de reagente para alcançar os conteúdos de poço de reagente. A miliponta pode ser, portanto, mais longo do que a profundidade do poço de reagente, e o compartimento dentro do cartucho de teste que sustenta a miliponta é mais profundo do que o poço de reagente. Visto que cada cartucho de teste inclui uma única ponta da pipeta miliponta, e visto que a miliponta pode ser adjacente ao poço de reação próximo à extremidade proximal do cartucho de teste, o cartucho de teste pode possuir uma altura maior próximo à sua extremidade proximal do que próximo à sua extremidade distai. Alternativamente, a manta vertical d cartucho de teste pode possuir um formato assimétrico.
Os cartuchos de teste podem incluir recursos de chaveamento 224 para distinguir os tipos de cartuchos de teste durante o carregamento de cartuchos de teste realizado pelo usuário dentro da área de carregamento. O propósito desse chaveamento é evitar o carregamento inadvertido de tipos diferentes de cartucho de teste. O chaveamento impede que os cartuchos de teste de um tipo se ajustem em uma porção da área de carregamento designada para um segundo tipo. Em algumas modalidades, os recursos de chaveamento são cortes retangulares na parte inferior da manta vertical. A posição dos cortes ao longo do comprimento do cartucho de teste pode ser exclusiva para cada tipo de cartucho de teste.
Os cartuchos de teste podem incluir elementos de marcação para transferir informações. A marcação pode incluir informações legíveis por máquina em qualquer uma entre uma variedade de formas como códigos de barras, códigos de pontuação, caracteres de identificação de radiofrequência (RFID) ou memória eletrônica de leitura direta. Ademais, informações legí- veis por humano como texto ou ilustrações também podem estar presentes. Em algumas modalidades, cada cartucho de teste inclui um código de barras na manta vertical e texto na manta vertical, nas paredes longitudinais, e na cobertura removível. A marcação pode incluir informações sobre o tipo de cartucho de teste, informações de fabricação, números de série, datas de expiração, instruções de uso, e informações similares.
Os cartuchos de teste podem conter pelo menos alguns reagentes usados no isolamento e purificação de ácidos nucleicos. Os cartuchos de teste também podem conter alguns reagentes usados na amplificação e detecção. Entre os reagentes podem estar fluidos de lavagem, buffers, diluen-tes, eluentes, micropartículas, enzimas, cofatores, ou outros reagentes. Em algumas modalidades, o sistema usa primeiramente materiais de poços de reagente mais próximos ao poço de reação. Quando se remove os resíduos, o sistema primeiramente deposita o material residual em poços vazios mais próximos ao poço de reação. Isso reduz vantajosamente a possibilidade de contaminação, visto que as gotículas que caem de uma ponta da pipeta podem cair apenas nos poços que o sistema já utilizou.
Durante o processamento, os compartimentos de cartucho de teste contêm materiais em processo. Embora a maior parte dos materiais em processo se situe no poço de reação, outros, como amostras puras ou diluídas, reagentes reconstituídos, ácidos nucleicos eluídos, resíduos, ou outros, podem estar situados em outros compartimentos em vários momentos durante o processamento. Entre os resíduos retidos podem se encontrar resíduos líquidos como reagentes usados e resíduos sólidos como pontas da pipeta usadas. O posicionamento do porta-miliponta próximo ao poço de reação reduz as chances de contaminação de poços de reagente abertos pela miliponta, visto que esse é feito no porta-miliponta após o processamento de conteúdos do poço de reação em que respingos potencialmente contaminan-tes caem na parte inferior do porta-miliponta mediante a ejeção da miliponta Em algumas modalidades, o sistema usa materiais de poços de reagente em uma sequência que é baseada na posição dos poços de reagente no cartucho de teste. O sistema pode limitar as transferências (exceto a mistura de ponta) a uma única aspiração de cada poço de reagente para evitar o uso de material possivelmente contaminado por uma aspiração anterior. O sistema pode usar primeiramente materiais de poços de reagente mais próximos ao poço de reação. Quando se remove os resíduos, o sistema primeiramente deposita o material residual em poços vazios mais próximos ao poço de reação. Esse sequenciamento de uso de poço reduz vantajosamente a possibilidade de contaminação. Quaisquer pingos que caiam do pipetador podem caria apenas nos poços que o sistema já utilizou.
Antes do carregamento no sistema, os cartuchos de teste podem ser armazenados em caixas de transporte. Uma caixa de transporte mantém vários cartuchos de teste em orientação comum, agrupados para fácil preen-são em um único carregamento. Em algumas modalidades, as caixas de transporte incluem uma base de suporte, etiqueta, e uma tampa em forma de concha para proteger os cartuchos de teste durante a manipulação. As ranhuras de armazenamento na base de suporte podem agrupar os cartuchos de teste como dois conjuntos de três a cinco com um vão entre os conjuntos. Os processos de fabricação úteis para produzir caixas de transporte incluem pelo menos termoformação de plástico e moldagem por injeção de plástico.
Algumas modalidades da invenção também se referem a um perfurador de filme descartável. Como observado acima, o cartucho de teste 200 possui um filme de barreira 205 que se situa sobre o mesmo e veda os poços de reagente 204, 208, 209 antes do uso. A ponta da pipeta de miliponta 220 pode ser usada para penetrar o filme. A miliponta 220 pode possuir recursos incorporados na ponta para equalizar a pressão do ar à medida que é empurrada através do filme de barreira 205. Em alguns casos, isso podería causar problemas de contaminação. Por exemplo, em protocolos onde a miliponta primeiramente retira a amostra do paciente; alguma amostra residual pode ficar retida na superfície externa da miliponta e nos recursos de equali-zação de pressão. Quando o filme 205 for subsequentemente penetrado pela miliponta, o estiramento inicial do filme pressiona a parte interna do poço vedado. Isso pode gerar uma pequena explosão de ar que sai em torno da parte externa da miliponta durante a penetração real, isso pode atomizar tal amostra residual. É possível que a amostra do paciente possa se espalhar além de sua área pretendida. Para ajudar a resolver esse problema, algumas modalidades da invenção podem usar um perfurador de filme separado. A Figura 4(e) mostra uma vista em perspectiva de um perfurador de filme 262 de acordo com uma modalidade da invenção. Como mostrado, o perfurador de filme 262 compreende um elemento de perfuração linear 266 que compreende uma extremidade de elemento de perfuração 266(a), que é afiada, e uma interface de mandril de pipeta 267. A interface de mandril de pipeta 267 pode definir uma abertura que pode receber um mandril de pipeta. Uma saia 264 pode ser acoplada ao elemento de perfuração 266. A interface de mandril de pipeta, elemento de perfuração 266, e a saia 264 podem ser uma peça unitária. Em algumas modalidades, o perfurador 262 pode compreender um material de plástico moldados por injeção ou similar. A saia 264 do perfurador de filme 262 também pode atuar como uma cobertura de contaminação para o poço de reação. O perfurador de filme 262 pode incluir uma lâmina piramidal, com bordas afiadas que cortam o filme à medida que esse é verticalmente movido. Outras configurações, como um corte transversal quadrado ou formato cônico geral com uma ponta afiada são possíveis. Os materiais adequados para o perfurador de filme 262 podem ser similares àqueles observados acima das pontas da pipeta, e podem incluir polímeros condutores que permitem a detecção por meio de um circuito de captação de líquido. Esses também podem incluir um recurso de manipulação, que é configurado para fazer interface com um dispositivo de pipetagem que é normalmente usado com a miliponta. A Figura 4(f) mostra um perfurador de filme 262 conforme usado com um cartucho de teste 200. Como mostrado aqui, o perfurador de filme 262 pode perfurar um filme de barreira, e o elemento de perfuração pode ser dimensionado para se ajustar dentro de um poço de reagente. A saia 262 pode possuir dimensões laterais inferiores que são maiores que a área que define a parte superior do poço de reação. Como mostrado na Figura 4(f), a saia 262 pode permitir que o perfurador se assente sobre a parte superior do poço de reação. Em algumas modalidades, o perfurador de filme 262 pode possuir recursos que retêm o mesmo no cartucho de teste 200 durante a manipulação, inclusive recursos mecânicos que proporcionam um encaixe por interferência, encaixe por pressão, ou encaixe por atrito. O perfurador de filme 262 também pode ser retido no cartucho de teste 200 utilizando um adesivo.
Em uso, o perfurador de filme 262 pode ser manipulado utilizando um mandril de pipeta, esse é inserido na interface de mandril de pipeta 267. Em uma modalidade preferida, o pipetador de miliponta de amostra 704 é usado para manipular o perfurador de filme 262. Após a aquisição pelo mandril de pipeta, o perfurador de filme é dirigido para dentro em uma taxa controlada para colocar o elemento de perfuração 266 em contato com o filme de barreira 205 que sobrepõe pelo menos um dos poços de reagente do cartucho de teste 200. Em uma modalidade, o filme de barreira 205 que sobrepõe cada poço de reagente é perfurado em operações em série única. Em modalidades alternativas, o filme de barreira 205 sobre uma porção dos poços de reagente pode ser perfurado em operações em série única e o cartucho de teste 200 retornado após as etapas intervenientes para a perfuração de porções adicionais do filme de barreira 205. O perfurador de filme 262 pode ser descartado ao ejetar o mesmo de maneira similar a uma ponta da pipeta, como descrito acima. Em uma modalidade, o perfurador de filme 262 é ejetado em uma posição no cartucho de teste 200, e é eventualmente descartado mediante o descarte do cartucho de teste usado 200 após o processamento de amostra. Em outra modalidade, o perfurador de filme 262 é descartado ao mover o pipetador que conduz o perfurador de filme 262 para uma calha de descarte de resíduos designada que leva a um recipiente de resíduos sólidos 92. Essa calha de descarte pode ficar localizada dentro da trajetória do pipetador de amostra 700. O perfurador de filme 262 pode ser ejetado para dentro dessa calha de descarte ao mover um mandril de pipeta que conduz o mesmo através de um dispositivo de remoção passiva orientado para dirigir o perfurador de fil- me 262 para uma calha de descarte de resíduos. Isso permite vantajosamente a remoção lenta e gradual do perfurador de filme 262, reduz a chance de liberação descontrolada acidental desse dispositivo afiado. A Figura 4(g) mostra uma porção de um cartucho de teste 200 com uma base de recipiente 246 e um tampão de recipiente 246 disposto dentro dos porta-componentes de recipiente de reação 219. A Figura 4(h) mostra uma vista plana superior de uma cobertura de cartucho 229 que está sobre o cartucho de teste 200. A Figura 4(i) é uma vista em perspectiva inferior da cobertura de cartucho 229. Nessa modalidade, uma cobertura de cartucho 229 está presente e pode ser configurada para se ajustar sobre a parte superior da porção do cartucho de teste 200. A cobertura de cartucho 229 pode compreender uma porção principal de cobertura 229 que pode ser substancialmente plana. Essa também pode compreender uma protrusão de cobertura 229(a) que se ajusta dentro da base de recipiente 246 quando essa estiver sobre o cartucho de teste 200. Como mostrado, a cobertura de cartucho 229 pode se estender para a primeira parede transversal 213 do cartucho de teste 200 até uma extremidade do cartucho de teste 200, enquanto é lateralmente coextensiva com as paredes longitudinais do cartucho de teste 200. Em algumas modalidades, uma cobertura similar pode ser u-sada para proteger o poço de reação 202 sem incorporar a função de perfuração do perfurador de filme 262.
Com referência à Figura 4(h), a protrusão de cobertura 229(b) pode definir uma reentrância oca 229(b)-1 na parte superior da cobertura 229. A reentrância oca 229(b)-1 pode servir como um recurso de manipulação, que pode permitir que um dispositivo, como um pipetador ou outro dispositivo manipule a cobertura 229.
Com referência às Figuras 4(g) e 4(i), quatro elementos de ajuste de canto 229(c) podem ser posicionados em torno da protrusão de cobertura 229(b). Esses elementos de ajuste de canto 229(c) podem ser usados para posicionar a cobertura em uma região de componente de recipiente 231, esses podem se unir dentro dos porta-componentes de recipiente de reação 219. A cobertura de cartucho 229 pode ser feita de qualquer material adequado e pode possuir qualquer configuração adequada. Por exemplo, essa pode incluir qualquer material plástico moldado adequado. Essa também pode incluir qualquer número adequado de protrusões (por exemplo, duas ou mais), e pode possuir quaisquer dimensões laterais e longitudinais adequadas. A cobertura de cartucho 229 pode ser vantajosamente usada para cobrir a base de recipiente 246 e o tampão de recipiente 246 durante o processamento, de modo que esses sejam protegidos contra fontes potenciais de contaminação.
As modalidades da invenção também podem compreender um filme de retenção de plástico pré-cortado que circunda as bordas dos compartimentos que sustentam a base de recipiente de reação e o tampão de recipiente de reação, esse proporciona atrito suficiente para sustentar esses itens no lugar durante a manipulação enquanto permite que os mesmos sejam facilmente removidos utilizando um mandril de pipetador. E. Recipiente de Reação A Figura 5 mostra uma modalidade da invenção, essa pode se referir a um recipiente de reação 221 para PCR em tempo real. Em algumas modalidades, o recipiente de reação 221 pode ser um recipiente de amplificação, um recipiente de reação PCR, ou um recipiente de PCR. O recipiente de reação 221 pode ser vedado ou não vedado. Especificamente, a Figura 5(a) mostra uma vista em perspectiva superior de um recipiente de reação 221 de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 5(b) mostra uma vista explodida de um recipiente de reação de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 5(c) mostra uma vista em corte transversal em perspectiva de um recipiente de reação de acordo com uma modalidade da invenção.
Como mostrado na Figura 5(a), o recipiente de reação 221 pode ser um recipiente de duas partes usado para conter a mistura de amplificação durante a amplificação e detecção de ácido nucleico. Cada parte reside em um compartimento separado dentro do cartucho de teste (veja a Figura 4(a)-1). Alternativamente, as bases de recipiente de reação 246 e tampões 222 podem ser fornecidos em suportes similares aos suportes de microponta 550 descritos abaixo. O recipiente de reação 221 inclui uma base de recipiente 246 e um tampão de recipiente 222. O sistema carrega a base de recipiente 246 com mistura de amplificação e então assenta o tampão de recipiente 222 sobre a base de recipiente 246. A mistura de amplificação pode compreender uma mistura de amostra processada e enzimas, primers, sondas, e outros materiais necessários para a amplificação de ácido nucleico. Uma vez que o tampão de recipiente é assentado, o tampão de recipiente 222 trava a base de recipiente 246 e veda a mistura de amplificação dentro do recipiente de reação montado 221. O recipiente de reação 221 pode permanecer vedado e travado até a conclusão do ensaio para reduzir o risco de contaminação. Em uma modalidade alternativa, a base de recipiente 246 e o tampão de recipiente 222 podem ser fornecidos como uma única unidade, com as duas porções unidas por uma corda flexível.
Com referência às Figuras 5(a), 5(b), e 5(c), o recipiente de reação 221 pode incluir uma base de reação radialmente simétrica 246, e um tampão de recipiente 222. A base de reação 246 pode compreender uma porção de base de recipiente superior 246(a) que recebe o tampão de recipiente 222 e uma porção de base de recipiente inferior 246(b), que pode ser uma porção inferior da base de recipiente. A porção de base de recipiente inferior 246(b) se abre na porção de base de recipiente superior (cilíndrica) 246(a) e compreende um formato frustocônico. Os termos "inferior" e "superior" podem se referir às posições relativas das porções da base de recipiente, quando a base de recipiente for usada no sistema. O tampão de recipiente 222 também pode incluir um recurso de manipulação 222(f). O recurso de manipulação 222(f) pode compreender um invólucro cilíndrico configurado para receber um mandril de pipeta (não mostrado). A natureza simétrica da base 246 pode permitir que o sistema posicione o recipiente de reação em uma orientação arbitrária em torno do eixo geométrico da região de reservatório. Ou seja, quando um recipiente radialmente simétrico for colocado em uma cavidade complementarmente conformada, diferente de um recipiente com um corte transversal retangular, não importa como o recipiente é orientado, desde que os eixos primários do recipiente de reação e da cavidade sejam alinhados. O recipiente de reação 221 pode incluir qualquer número ou tipo adequado de recursos ou materiais distintos. Por exemplo, o material que forma a base 246 e/ou tampão 222 pode incluir um material que possui as seguintes características: uma condutividade térmica maior que cerca de 0,1 W/m-K; um módulo de Young de cerca de 1,5 GPa a cerca de 2 GPa; e um coeficiente de atrito menor que cerca de 0,25. O material pode compreender um polímero como polipropileno e pode possuir propriedades elastoméricas com uma dureza que varia de 20 a 50 durômetro (Shore) A, e também pode ser condutivo. Em uma modalidade, o polímero possui uma dureza de cerca de 30 durômetro (Shore) A. Os materiais adequados para a base de recipiente podem ser transparentes bem como translúcidos. Outros materiais alternativos adequados para a base de recipiente podem incluir polietileno, poliestireno, poliacrilato, policarbonato, silicone, e copolímeros e misturas desses. A base 246 também pode incluir qualquer geometria ou recursos adequados. Por exemplo, em algumas modalidades, a porção de base de recipiente inferior 246(b) da base de recipiente 246 possui uma geometria onde as paredes (em uma vista em corte transversal radial) a partir de um ângulo entre cerca de 4 graus e cerca de 8 graus, ou cerca de 6 graus. A-demais, a porção de base de recipiente inferior 246(b) pode incluir um volume de cerca de 10 pl_, a cerca de 70 pL, e um terminal da porção inferior 246(b) do base de recipiente de reação 246 pode possuir uma janela óptica. Uma espessura de parede da porção inferior 246(b) pode possuir cerca de 0,0005 polegada (0,0012 cm) a cerca de 0,02 polegada (0,050 cm).
Em alguns casos, a porção de base de recipiente superior 246(a) compreende um recurso de travamento 246(a)' que engata o tampão 222 mediante inserção, de modo que o recurso de travamento 246(a)' prenda de maneira irreversível o tampão 222. Nesse exemplo, o recurso de travamento 246(a)' pode ser a porção de travamento. O tampão 222 pode for- mar uma vedação que é resistente a uma pressão de pelo menos cerca de 50 psi quando o tampão 222 for engatado na porção de base de recipiente superior 246(a) da base de recipiente de reação 246. O recurso de trava-mento 246(a)' da porção cilíndrica superior pode compreender uma ou uma pluralidade de abas de bloqueio flexíveis, que podem estar sob a forma de cristas, onde as abas de bloqueio flexíveis se projetam para dentro e centralmente, se deslocam para fora mediante a inserção inicial do tampão 222, se movem centralmente mediante o assentamento do tampão 222 na base de recipiente de reação 246, e engatam o tampão 222 mediante movimento central. O recurso de travamento 246(a)' da porção cilíndrica superior 246 pode compreender uma crista circunferencial, onde essa se projeta centralmente. Esse também pode se expandir radialmente mediante a inserção inicial do tampão 222. Esse também pode se contrair radialmente mediante o assentamento do tampão 222 na base de recipiente de reação 246. A crista circunferencial engata o tampão mediante a contração radial da porção cilíndrica superior da base de recipiente de reação 246. O recurso de travamento 246(a)' da porção de base de recipiente superior 246(a) também pode compreender uma pluralidade de cristas arqueadas, em que as cristas arqueadas se projetam centralmente. A porção de base de recipiente superior 246(a) da base de recipiente de reação 246 pode se expandir radialmente mediante a inserção inicial do tampão 222, pode se contrair radialmente mediante o assentamento do tampão 222(f) na base de recipiente de reação 246, e pode engatar o tampão 222 mediante a contração radial da porção de base de recipiente superior 246(a) do recipiente de reação 221.
Em algumas modalidades, o tampão 222 compreende um bloco de elastômero com um diâmetro maior que aquele da abertura da porção inferior da base de reação. Esse também pode incluir um recurso de manipulação 222(f), que pode compreender uma superfície interna, uma superfície externa, e um sulco longitudinal 222(e). Um invólucro cilíndrico do recurso de manipulação 222(f) pode possuir um diâmetro interno de cerca de 0,125 (0,31 cm) a cerca de 0,4 polegada (1,01 cm) em algumas modalidades, e a superfície interna do invólucro cilíndrico pode compreender uma pluralidade de projeções 222(d) (como protrusões), que pode ser hemisférica. A base de recipiente 246 pode ser adicionalmente caracterizada para incluir uma região de reservatório e uma região de bloqueio. A região de bloqueio pode corresponder à porção de base de recipiente superior 246(a), enquanto a região de reservatório pode corresponder à porção de base de recipiente inferior 246(b). A região de reservatório sustenta a mistura de amplificação, e a região de bloqueio coopera para bloquear e reter o tampão de recipiente 222 uma vez assentado. A base de recipiente 246 pode ser feita de qualquer material a-dequado. Um material adequado para a base de recipiente 246 é um polímero translúcido capaz de suportar as temperaturas e pressões elevadas do processo de amplificação e compatível com suas condições químicas. Os materiais adequados incluem homopolímero de polipropileno PD702 fabricado por LyondellBasell Industries of Rotterdam, Holanda. A região de reservatório correspondente à porção de base de recipiente inferior 246(b) pode incluir um cone truncado de parede fina que retém até cerca de 50 microlitros de mistura de amplificação. Em algumas modalidades, a região de reservatório é um tronco de um cone, um formato que serve para aprimorar o contato térmico entre a região de reservatório e um bloco de calor termociclador. O formato cônico aprimora o contato com uma região complementarmente formada do bloco de calor tanto na escala macroscópica como na escala microscópica. Na escala macroscópica, o formato cônico reduz as exigências de tolerância utilizando uma única superfície estendida para alinhamento. Na escala microscópica, o formato cônico permite que a pressão para baixo simples aumente o contato de aspereza sobre toda a superfície. O contato térmico aprimorado reduz o tempo de resposta a mudanças de temperatura e então diminui o comprimento de cada ciclo térmico. A duração do ciclo térmico mais curta pode possuir um efeito benéfico sobre o tempo total para produzir resultados, visto que o ciclo térmico pode se repetir muitas vezes durante cada teste. O formato cônico da região de reservatório pode possuir um pe queno ângulo de abertura. Ou seja, os lados estão próximos à paralela com o eixo geométrico da região de reservatório. Um pequeno ângulo de abertura proporciona um volume cônico onde cada elemento de volume ao longo do eixo geométrico é relativamente equidistante da parede mais próxima. Visto que os elementos de volume ao longo do eixo geométrico são os mais distantes das paredes, e visto que a transferência térmica diminui com a distância, esses elementos são os últimos a atingir a temperatura alvo. Um pequeno ângulo de abertura aprimora as uniformidades de temperatura ao longo do eixo geométrico ao garantir que cada elemento de fluido axial tenha aproximadamente a mesma distância térmica da parede que o outro elemento de fluido axial. A uniformidade de temperatura aprimorada pode contribuir diretamente para a precisão de teste ao reduzir as variações entre regiões na mistura de amplificação. Em algumas modalidades, o ângulo de abertura é menor que cerca de 15 graus e em alguns é cerca de 6 graus.
Em algumas modalidades, uma superfície inferior substancialmente plana trunca a porção cônica da região de reservatório. A porção inferior plana da região de reservatório pode ser uma janela óptica que pode ser usada para monitorar ou caracterizar os conteúdos de recipiente. Por exemplo, a parte inferior plana pode ser uma janela óptica para luz excitada ou emitida para entrar no recipiente de reação ou para luz emitida para sair do recipiente de reação 221. Em algumas modalidades, a borda circunferencial da parte inferior da região de reservatório se estende ligeiramente além da superfície externa da parte inferior plana para rebaixar a superfície inferior. A superfície rebaixada pode reduzir a probabilidade de dano à janela óptica durante a manipulação. Alternativamente, a superfície inferior pode se curvar para atuar como a superfície de confinamento de uma lente. Essa lente pode concentrar luz em um padrão desejado dentro do recipiente de reação 221 ou pode aumentar a coleta de luz de dentro do recipiente de reação em modalidades onde a janela óptica coleta a luz emitida do recipiente de reação 221. A região de reservatório pode ter paredes finas para sustentar o contato térmico íntimo entre os conteúdos de região de reservatório e os a- quecedores externos. Conforme a porção inferior da região de reservatório, as paredes laterais da região de reservatório também podem ser uma janela óptica que pode ser usada para monitorar ou caracterizar os conteúdos do recipiente. Em algumas modalidades, a espessura de parede de região de reservatório é tão fina quanto prática com base na resistência dos materiais usados, em considerações de processo de produção, e em clareza uniforme. O material de parede pode ser forte o suficiente para suportar pressões e temperaturas elevadas durante a amplificação. A parede pode amolecer e se deformar durante a amplificação, possivelmente fazendo com que essa se conforme e se adira ao bloco de calor termociclador. O material de parede pode possuir resistência suficiente de modo que, uma vez deformado, o sistema possa separar o recipiente de reação do bloco de calor sem romper o recipiente de reação 221.
Como observado acima, visto que as amostras de sistema emitem luz através da parede da região de reservatório, qualquer porção da parede em uma banda na altura de amostragem de luz pode atuar como uma janela óptica. O processo de produção controla o preenchimento de molde para manter a uniformidade óptica ao longo dessa banda. Mediante a utilização de polipropileno moldado por injeção, a espessura de parede de região de reservatório pode ser menor que cerca de 0,50 mm e em alguns casos cerca de 0,10 mm, ou menor.
Em algumas modalidades, o monitoramento de amplificação envolve fornecer luz de excitação que ilumina a mistura de amplificação e detecta a luz emitida que a mistura de amplificação produz em resposta à luz de excitação. Pelo menos a base de recipiente 246 é parcialmente transparente ou translúcida à luz de excitação e luz emitida para permitir o monitoramento de progresso de amplificação. Tanto a luz de excitação como emitida precisam atravessar a parede de base de recipiente; a natureza translúcida da parede de base de recipiente 246 torna isso possível. Qualquer outra parte adequada do recipiente de reação também pode ser transparente ou translúcida.
Considerações adicionais relativas à seleção de material de pa- rede incluem compatibilidade química, nitidez, conformidade, e custo. Os materiais de parede podem ser quimicamente compatíveis com as condições de reação. Em algumas modalidades, os materiais de parede possuem pelo menos alguma conformidade para aprimorar o contato térmico quando comprimidos dentro do termociclador. Essa conformidade também pode ajudar a travar a base de recipiente no tampão de recipiente. Uma variedade de polímeros, inclusive poliolefinas, poliestireno, PEEK, polímeros de fluorocarbone-to, e outros polímeros podem ser adequados. Em uma modalidade preferida, o material de parede é polipropileno. Os materiais de recipiente de reação podem ser isentos de contaminantes que podem interferir nas reações de amplificação ou detecção. Isso pode ser realizado utilizando quaisquer matérias-primas na fabricação do recipiente de reação, ao eliminar a manipulação desprotegida de componentes de recipiente de reação ou de equipamento usado em sua produção, e através do tratamento de equipamento com materiais que destroem contaminantes potenciais. Em algumas modalidades, o recipiente pode compreender um polímero como PD702, que é uma resina de homopolímero de polipropileno de reologia controlada de alto fluxo.
Outras modalidades da invenção se referem ao processo de fabricação do recipiente de reação. Em algumas modalidades, a base de recipiente de reação é feita por moldagem por injeção. Isso é geralmente realizado ao injetar o plástico em uma posição onde a espessura da parte moldada é maior e permite que o mesmo flua para onde a espessura é menor, entretanto, as seções finas podem produzir alta resistência a fluxo de polímero fundido em moldagem por injeção de plástico. Essa alta resistência de fluxo pode contribuir para o preenchimento incompleto, particularmente quando as partes misturam seções grossas e finas. O recipiente de reação pode ser formado ao injetar o plástico fluido através de uma porta correspondente ao terminal inferior do recipiente, onde as paredes são mais finas. Isso evita problemas geralmente observados em métodos de moldagem por injeção convencionais, onde as folhas finas de plástico de resfriamento rápido não conseguem se misturar completamente e formam áreas parcialmente opacas ou mecanicamente fracas. A região de bloqueio da base de recipiente 246 se conecta à região de reservatório e é anularmente disposta para cima e para fora da abertura de reservatório. Em algumas modalidades, a região de bloqueio e a região de reservatório formam uma única parte integrada feita de um único material em um único processo de formação. A região de bloqueio pode incluir uma porção de recebimento de tampão 251, uma porção de vedação 252, e uma porção de travamento 250. A porção de vedação 252 se estende para cima e para fora da região de reservatório, conecta a região de reservatório à porção de recebimento de tampão 251 da região de bloqueio. A porção de vedação 252 atua como uma transição para a porção de recebimento de tampão 251 de diâmetro maior e proporciona uma superfície de vedação ao tampão de recipiente 222 para vedação. A porção de vedação 252 pode formar um espaço anular cônico que se alarga para fora da região de reservatório e continua como as paredes da porção de recebimento de tampão. O ângulo interno do espaço anular cônico é maior que 90 graus e em alguns casos cerca de 120 graus. Em algumas modalidades, a porção de vedação 252 possui paredes mais grossas que a região de reservatório para resistir à deformação enquanto vedadas. Em alguns casos, as paredes de porção de vedação possuem aproximadamente duas vezes a espessura das paredes de região de reservatório. A porção de vedação 252 se une dentro da porção de reservatório em uma transição suave, inclusive uma ligeira protuberância de modo que o diâmetro da abertura no espaço anular de porção de vedação seja menor que o diâmetro da porção superior da porção de reservatório. A protuberância pode ser suficientemente pequena de modo que o processo de produção possa "agitar" as partes do molde. Em algumas modalidades, a protuberância é menor que cerca de 0,1 mm e em alguns casos cerca de 0,06 mm. Essa protuberância deforma vantajosamente a vedação elastomé-rica do tampão de recipiente 222 para vedar mais firmemente o recipiente de reação. A vedação feita pelo tampão 222 quando o mesmo for inserido no recipiente 221 pode ser caracterizada como uma vedação híbrida, que possui características de uma vedação radial (como um anel em O) e uma vedação face a face (onde uma vedação é simplesmente comprimida contra uma superfície). A porção de recebimento de tampão 251 da região de bloqueio pode se estender para cima da porção de vedação 252 para formar um segmento aproximadamente cilíndrico coaxial com a região de reservatório e com a porção de vedação 252. O segmento pode se afunilar para fora em direção à parte superior para fácil liberação de molde. O propósito da porção de recebimento de tampão 251 é conectar a porção de vedação 252 aos recursos de travamento e reter a porção de corpo de tampão do tampão de recipiente 222. A distância entre a porção do tampão de recipiente 222 que engata a porção de travamento 250 e a vedação elastomérica do tampão de recipiente determina o comprimento da porção de recebimento de tampão 251; a porção de recebimento de tampão 251 pode ser longa o suficiente para permitir que o tampão de recipiente se engate na posição travada com compressão suficiente da vedação elastomérica para vedar adequadamente o recipiente de reação 221. A porção de recebimento de tampão 221 se a-copla nessa parte superior à porção de travamento. A porção de travamento 250 coopera com recursos de engate no tampão de recipiente 222 para travar e reter o tampão de recipiente 222 na base de recipiente 246. A porção de travamento 250 pode se estender para fora e para cima próxima à parte superior da porção de recebimento de tampão 251 como um flange de base que se conecta a uma parede lateral substancialmente cilíndrica. A parede lateral pode se estender ligeiramente abaixo do flange de base. Os cortes verticais podem dividir a parede lateral cilíndrica em duas ou mais seções para aumentar a flexibilidade radial. Em algumas modalidades, três cortes verticais dividem a parede lateral cilíndrica em três seções simétricas. Cada seção pode incluir uma porção mediai cir-cunferencialmente disposta flanqueada por porções laterais simétricas. Cada porção mediai pode incluir um recurso de travamento 246(a)' que se projeta para dentro da parede lateral cilíndrica. A superfície superior do recurso de travamento 246(a)' pode se inclinar para baixo em direção ao centro da parte para permitir que o tampão de recipiente 222, à medida que entra, desvie a parede lateral cilíndrica para fora. A superfície inferior do recurso de trava-mento 246(a)' é substancialmente perpendicular ao eixo geométrico da base de recipiente 246. Uma vez que o recurso de engate (correspondente à terceira poção de tampão de recipiente 222(c)) do tampão de recipiente 222 descende abaixo da superfície inferior do recurso de travamento 246(a), a parede lateral cilíndrica se recupera ao se encaixar em direção à linha central. A ação de encaixe prende o recurso de engate do tampão de recipiente 222 abaixo da superfície inferior de cada recurso de travamento 246(a)'. Em uma modalidade alternativa, a parede lateral cilíndrica da porção de travamento 250 não é dividida por cortes verticais, e uma crista circunferencial se estende de maneira mediai para formar um recurso de travamento anular. Em uma segunda modalidade alternativa, a parede lateral cilíndrica da porção de travamento 250 é dividida em uma pluralidade de seções simétricas, sendo que cada seção possui um recurso de travamento 246(a)' que é contínuo com o aro superior da parede lateral cilíndrica e se estende de forma mediai e em direção à base de recipiente 246. Esses recursos de travamento 246(a)' são desviados para fora à medida que o tampão de recipiente descende através da porção de travamento, e se recupera ao se encaixar em direção à linha central à medida que o tampão de recipiente descende abaixo da superfície inferior do recurso de travamento. Essa ação de encaixe prende o recurso de engate do tampão de recipiente 222 abaixo das superfícies inferiores dos recursos de travamento 246(a)'.
As aberturas de alívio podem perfurar o flange que conecta a parede lateral à porção de recebimento de tampão 261. As aberturas de alívio sustentam cada recurso de travamento 246(a)' para impedir cortes inferiores na base de recipiente e evitar operações de molde mais complexas. O restante do flange se conecta à parede lateral e pode continuar como as porções laterais das seções de parede lateral. Essas porções laterais proporcionam rigidez para produzir a ação de encaixe que engata a base de recipiente 246 no tampão de recipiente 222.
Em algumas modalidades, a abertura superior da porção de tra- vamento 250 inclui um chanfro voltado para baixo contíguo com a superfície superior do recurso de travamento. Esse chanfro ajuda a centralizar o tampão de recipiente 222. O tampão de recipiente 222 fecha e veda a base de recipiente para reter os conteúdos de recipiente de reação. Essa vedação pode ser resistente a pressões de até 50 libras por polegada quadrada. A retenção é desejada para impedir a perda evaporativa que pode alterar as concentrações durante a amplificação e impedir que o ácido nucleico amplificado contamine outras análises. Em uma modalidade, o tampão de recipiente 222 inclui uma vedação elastomérica e um corpo de tampão que sustenta a vedação elastomérica. Em uma modalidade alternativa, a superfície de vedação da base de recipiente de reação 246 incorpora um anel em O elastomérico e a vedação é formada pelo meio de fechamento do tampão de recipiente 222 contra esse anel em O. Em outra modalidade, a superfície de vedação da base de recipiente de reação 246 e o tampão de recipiente 222 possuem um encaixe por atrito mediante a inserção do tampão de recipiente 222, sendo que o encaixe por atrito forma uma vedação. Em outra modalidade, a base de recipiente de reação 246 e o tampão de recipiente 222 incorporam regiões de vedação dobráveis que formam uma vedação mediante a inserção do tampão de recipiente 222 na base de recipiente de reação 246. Os tampões de recipiente 222 podem ser pelo menos parcialmente opacos para excluir a luz interferente durante o processamento.
Em algumas modalidades, o corpo de tampão é eletricamente condutivo. Esse possui o benefício de realizar medidas por um circuito de captação, como um sensor de líquido. Esse circuito de captação pode estar associado a um pipetador que é usado para transportar um tampão de recipiente 222, fornecendo vantajosamente um meio para verificar a aquisição do tampão de recipiente 222 ou a perda de sinal durante o transporte. Um método preferido para produzir condutividade elétrica no corpo de tampão é a mistura de um polímero de base com um material condutivo como carbono ou partículas metálicas.
Para algumas modalidades, a vedação elastomérica pode ser um elastômero termoplástico com dureza de 30-40 durômetro (Shore) A. Em outras modalidades, a dureza pode ser 20-50 (Shore) A, ou cerca de 30 (Shore) A. Os elastômeros se deformam suficientemente para formar uma vedação impermeável com a base de recipiente. Os elastômeros termoplás-ticos são vantajosos devido à sua compatibilidade com processos de molda-gem por injeção de plástico.
Os tampões de recipiente 222 podem ser formados de qualquer maneira adequada. Em algumas modalidades, o processo de formação de tampões de recipiente é a moldagem por injeção de plástico em duas partes. O processo sobremolda a vedação elastomérica em torno do corpo de tampão pré-formado. O polímero para a vedação elastomérica pode ser injetado no mesmo molde enquanto o polímero do corpo de tampão ainda está no lugar e quente, permitindo que os dois polímeros fluam para dentro um do outro e para ligações químicas que sustentam a vedação elastomérica firmemente no lugar sem adesivo. Isso possui a vantagem de produzir partes de alta qualidade em custo relativamente baixo. Em algumas modalidades, o processo de moldagem forma o corpo de tampão de um polipropileno carregado com carbono como RTP 199 X 106053 A produzido junto à RTP Com-pany of Winona, Minnesota. O material preferido para a vedação elastomérica é Dynaflex™ G7930-1001 produzido junto à PolyOne Corporation of M-cHenry, lllinois.
Em algumas modalidades, a vedação elastomérica pode ser substancialmente cilíndrica com uma extremidade inferior chanfrada. A extremidade superior pode se estender para dentro de uma abertura de retenção na parte inferior do corpo de tampão, de modo que a extremidade superior se infiltre na abertura de retenção, capturando a vedação elastomérica no corpo de tampão. Em algumas modalidades, a abertura de retenção é escareada com o maior diâmetro distai a partir do volume da vedação elastomérica de modo que o elastômero possa se expandir para dentro do furo rebaixado para melhor retenção. Alternativamente, o processo de fabricação pode formar a vedação elastomérica como uma peça separada do corpo de tampão e pode ligar a vedação elastomérica ao corpo de tampão através de outro método como um encaixe por atrito ou um adesivo. A vedação elastomérica pode ser grande o suficiente para proporcionar compressão adequada sem encostar na porção de vedação da base de recipiente 246. A dureza e dimensões podem cooperar para permitir a vedação elastomérica na porção de vedação com força de vedação razoável. Em algumas modalidades, o diâmetro de vedação elastomérica é pequeno o suficiente de modo que, quando comprimido por engate do tampão de recipiente na base de recipiente, esse conforme à porção de vedação sem contatar a parede interna da porção de recebimento de tampão. Isso concentra vantajosamente a força de vedação na porção de vedação de base de recipiente e distribui a força de vedação uniformemente para impedir vazamentos. Em algumas modalidades, a força de vedação é cerca de 44 newtons (cerca de 9,9 Ibs) e produz uma pressão sobre a superfície de vedação de cerca de 300 (cerca de 43,5 libras por polegada quadrada) a cerca de 1000 kPa (145,0 libras por polegada quadrada). O tampão de recipiente 222 possui funções de sustentar a vedação elastomérica, engatar com os recursos de travamento 246(a)' da base de recipiente 246, transmitir as forças de engate a partir dos recursos de travamento 246(a)' para a vedação elastomérica, se encaixar em um mandril de pipetador para manipulação, e indicar encaixe satisfatório. O tampão de recipiente 222 pode compreender um tubo substancialmente cilíndrico que sustenta a vedação elastomérica na parte inferior do tubo. Uma porção do tampão de recipiente 222 pode se estender acima da parte superior do recipiente de reação 221 quando esse estiver engatado, para garantir que as forças de assentamento aplicadas pela cabeça de compressão 1342 da tampa deslizável 1315 (veja a Figura 16(i)) sejam transmitidas através do tampão de recipiente e ainda fixem a vedação elastomérica durante a cicla-gem térmica. Em algumas modalidades, duas ou mais ranhuras de tampão verticais dividem o corpo de tampão em uma fração do comprimento do corpo de tampão para proporcionar flexibilidade radial. O tubo termina na extremidade superior em um ou mais recursos de engate. Os recursos de en gate podem corresponder a partes de uma terceira porção de tampão de recipiente 222(c). Como mostrado na Figura 5(c), a terceira porção de tampão de recipiente 222(c) pode ser acoplada a uma primeira porção de tampão de recipiente 222(a), e uma segunda porção de tampão de recipiente 222(b). As primeira, segunda, e terceira porções de tampão de recipiente 222(a), 222(b), 222(c) podem ser integralmente formadas umas em relação às outras.
Os recursos de engate engatam os recursos de travamento 246(a)' sobre a base de recipiente 246 para assentar o tampão de recipiente 222 na base de recipiente 246. Uma vez assentado, em algumas modalidades, o sistema não remove o tampão de recipiente 222, nem o tampão 222 é projetado para ser removível por um usuário. A intenção é unir as partes e vedar a região de reservatório durante pelo menos o tempo em que as partes permanecerem no sistema e desde que as partes permaneçam em algum lugar dentro do laboratório. Isso impede vantajosamente o escape de quaisquer ácidos nucleicos amplificados que possam de outro modo contaminar as análises ou amostras. Em algumas modalidades, os recursos de engate são segmentos de um flange de bloqueio que se estende para fora da extremidade superior do corpo de tampão. A altura do flange de bloqueio é ligeiramente menor que a distância de vão da base de recipiente 246 entre a superfície superior do flange de base e a superfície inferior do recurso de travamento. O flange de bloqueio se ajusta, desse modo, dentro da distância de vão. A conformidade das partes, particularmente a conformidade da vedação elastomérica, podem assumir variações dentro das tolerâncias de produção de componente. O corpo de tampão também pode incluir uma parede de localização circular 222(g) que se estende para cima da superfície superior do flange de bloqueio com o diâmetro externo complementar ao diâmetro interno dos recursos de travamento 246(a)' da base de recipiente 246. A parede de localização limita vantajosamente o movimento relativo do tampão de recipiente e da base de recipiente para manter a vedação. Duas ou mais ranhuras de flange verticais podem segmentar o flange de bloqueio e a parede de localização. Essas ranhuras de flange continuam conforme as ranhuras de tampão que segmentam uma porção do corpo de tampão e fornecem flexibilidade à parte. O tampão de recipiente 222 também pode incluir uma a-bertura escareada como descrito acima.
Os recursos de engate são travados nos recursos de travamento complementares 246(a)' na base de recipiente 246 e dispõem a vedação elastomérica em contato vedante com a superfície de vedação de base de recipiente. Como observado acima, os recursos de engate podem corresponder às partes de uma terceira porção de tampão de recipiente 222(c). a conformidade da vedação elastomérica empurra o tampão de recipiente para cima de modo que a superfície superior do flange de bloqueio no tampão de recipiente 222 contate a superfície inferior do recurso de travamento na base de recipiente 246. A eficácia do contato vedante depende da cooperação de várias dimensões e propriedades de material, porém uma grande variedade de dimensões ainda pode realizar um contato vedante aceitável. Algumas dimensões podem mudar sem afetar a vedação. Por exemplo, um corpo de tampão mais longo combinado com uma porção de recebimento de tampão mais longa podería ter somente um efeito menor sobre a eficácia de vedação. Similarmente, uma vedação elastomérica mais macia deve compensar um corpo de tampão mais longo ou um material de corpo de tampão mais rígido deve trabalhar com um corpo de tampão mais curto. Em algumas modalidades, a interação com outras partes determina pelo menos parcialmente o comprimento do corpo de tampão, e esse comprimento por sua vez pode determinar o tamanho da porção de recebimento de tampão. A disponibilidade comercial de elastômeros termoplásticos úteis determina pelo menos parcialmente a dureza de vedação elastomérica. O determinante primário das dimensões e combinação de propriedade de material é que a combinação proporciona a eficácia de vedação exigida. A parte interna de corpo de tampão pode aceitar e prender um mandril de pipetador para permitir que o sistema mova o tampão de recipiente ou o recipiente de reação fechado. O diâmetro interno do corpo de tampão pode ser ligeiramente menor que o diâmetro externo do mandril, porém as ranhuras de tampão permitem que o corpo de tampão se flexione e se expanda radialmente à medida que o mandril entra. O comprimento de corpo de tampão, rigidez de material, e comprimento de ranhura de tampão cooperam para abrir o corpo de tampão com força descendente razoável do mandril e proporcionar resistência de aperto adequada. A força de restauração do corpo de tampão flexionado serve para fixar o mandril. A geometria adicional dentro do corpo de tampão pode servir para aumentar a fixação. Em algumas modalidades, quatro protrusões hemisféricas do material de parede de tubo dentro do lúmen do corpo de tampão ajudam a fixar o mandril de pipetador. Essas protrusões concentram vantajosamente a força de restauração para produzir um contato de alta pressão com o mandril. O contato de alta pressão aumenta o atrito entre o mandril e o corpo de tampão para reter melhor o corpo de tampão sobre o mandril. O tampão 222 pode ser feito de plástico condutivo, permitindo que o tampão seja detectado pelo pipetador com um circuito de captação adequado, como um sensor de líquido. Alternativamente, um pipetador pode detectar a presença de um tampão de recipiente 222 utilizando um sensor de pressão que mede a pressão dentro do pipetador, gerar um perfil de pressão que é característico da presença de um tampão de recipiente 222 sobre o mandril de pipeta. Em algumas modalidades, um sensor de líquido e um sensor de pressão são usados para detectar a presença de um tampão de recipiente 222 em um pipetador. A Figura 5(d) mostra uma vista em perspectiva de um recipiente de reação 221 de acordo com outra modalidade da invenção. A configuração do recipiente de reação 221 mostrada na Figura 5(d) é geralmente similar à configuração do recipiente de reação mostrada nas Figuras 5(a)-5(c). Na modalidade mostrada na Figura 5(d), o tampão 222 agora possui um aro que se estende até a borda da base de recipiente 246 quando inserido. Isso garante que quando a tampa deslizável de um módulo termociclador for fechada, a mesma comprima o tampão 222 para baixo, fixando-o firmemente. A superfície superior do tampão 222 pode se estender em qualquer distância adequada (por exemplo, pelo menos cerca de 1 mm) sobre a superfície su- perior da base de recipiente 245 quando o tampão 222 for inserido na base de recipiente 245.
As modalidades alternativas do recipiente de reação incluem um recipiente que é feito de um material flexível que se conforma ao formato do bloco de aquecimento, em vez de um material maleável que dobra somente ligeiramente. Ainda em outras modalidades, o recipiente pode possuir um corte transversal não circular, com configurações que possuem formato de cunha, retangular, ou poligonal. O recipiente de reação descrito acima pode ser usado em um processo para determinar um ácido nucleico em uma amostra utilizando um sistema que inclui um local de preparação e um módulo termociclador. O processo pode incluir fornecer no local de preparação um tampão de recipiente com um recurso de manipulação e uma base de recipiente configurada para se engatar de maneira bloqueável com o tampão de recipiente; pipetar um reagente de amplificação até a base de recipiente com uma ponta da pipeta mantida sobre um mandril; pipetar o ácido nucleico até a base de recipiente; levantar o tampão de recipiente utilizando o mandril para fixar o recurso de manipulação; engatar o tampão de recipiente na base de recipiente; e mover o tampão de recipiente engatado e a base de recipiente até o módulo termociclador. Cada um dos recursos desse processo é descrito em mais detalhes acima e abaixo. Esse e outros processos descritos aqui podem proporcionar um processamento eficiente de ácidos nucleicos, visto que um mandril de pipeta pode ser usado para realizar múltiplas funções. F. Miliponta As modalidades da invenção também podem incluir o uso de mi-lipontas. A Figura 6(a) mostra uma miliponta de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 6(b) mostra uma abertura de montagem de uma miliponta. A Figura 6(c) mostra uma miliponta sobre um mandril.
Em modalidades da invenção, uma miliponta 220 pode ser uma ponta da pipeta com capacidade relativamente grande conduzida dentro de cada cartucho de teste e usada durante a fase de isolamento. Múltiplos pro- cessos dentro do sistema podem usar a miliponta, porém o sistema pode usar cada miliponta para transferências que envolvem um único cartucho de teste. Em alguns casos, cada miliponta é apenas usada para transferências que envolvem um único cartucho de teste. Isso reduz a possibilidade de contaminação entre amostras. Em algumas modalidades, a miliponta possui uma capacidade de pelo menos um mililitro e se afunila em um orifício de pipetagem. As milipontas podem se acoplar a pipetadores através de um cone de acoplamento compatível que sustenta operações de remoção e substituição repetidas. O comprimento da miliponta pode ser suficiente para atingir a profundidade de um tubo de 100 mm ou outros recipientes de amostra usados no sistema quando montados em um mandril de pipeta adequado. As milipontas podem incorporar recursos de barreira e ventilação. Os materiais preferidos são polímeros não reativos eletricamente condutivos.
Como mostrado nas Figuras 6(a)-6(c), a miliponta 220 pode ser um corpo oco geralmente cônico aberto nas extremidades com simetria axi-al. O lúmen central se abre dentro de um orifício de pipetagem 220(b) no ápice da miliponta e dentro de uma abertura de montagem 220(f) na base da miliponta. A abertura de montagem 220(f) se acopla a um mandril de pipetador durante o uso; os fluidos pipetados entram e saem através do orifício de pipetagem 220(b).
Em algumas modalidades, as paredes que formam a miliponta 220 são finas e afuniladas; as paredes podem possuir cerca de 0,8 mm de espessura próximo à base e cerca de 0,5 mm de espessura no ápice. A espessura de parede pode ser suficiente para proporcionar à miliponta 220 resistência mecânica suficiente para penetrar nos filmes de barreira em recipientes, ou para abrir as válvulas (por exemplo, uma válvula "bico de pato" de um tubo coberto). O corpo cônico pode se afunilar em vários segmentos. O afunilamento segmentado permite vantajosamente que um orifício de pipetagem estreito se acople a uma ponta da pipeta de grande capacidade. A ponta da pipeta de grande capacidade suporta a transferência em única etapa de reagentes, economizando tempo e aprimorando a precisão de transferência. O orifício de pipetagem estreito suporta a precisão de transferência satisfatória, que aprimora diretamente a precisão de análise. Os afunilamen-tos intermediários permitem uma precisão de alta capacidade e satisfatória em uma ponta da pipeta de comprimento prático.
Em algumas modalidades, um cone de acoplamento 220(a) se estende a partir da abertura de montagem 220(f) até um passo diametral inferior que forma uma superfície de assentamento 220(a)-2. Em outras modalidades, a superfície de assentamento pode ser nervuras ou outras protrusões que se estendem ligeiramente a partir da extremidade da ponta. A miliponta 220 continua abaixo da superfície de assentamento como um cone superior que se estende até a maioria do comprimento da parte. Um cone inferior 220(c) forma a extremidade apical de parte que em algumas modalidades termina em um espaço anular plano de 1,3 mm de diâmetro que circunda um orifício de pipetagem de 0,8 mm. O espaço anular fica disposto perpendicular ao eixo geométrico longo da miliponta 220. Um cone intermediário 220(d) conecta o cone inferior 220(c) e o cone superior 220(e). As paredes da miliponta podem possuir espessura constante (cerca de 0,8 mm) ao longo de toda a parte, exceto para o cone inferior 220(c) e a abertura de montagem 220(f). As paredes do cone inferior 220(c) podem diminuir em direção ao ápice. Os ângulos de cone interno que definem o lúmen podem aumentar em passos em direção ao ápice. Os ângulos podem possuir cerca de 0,8 grau no cone de acoplamento, cerca de 2,8 graus no cone superior 220(e), cerca de 3,2 graus no cone intermediário, e cerca de 6,0 graus no cone inferior 220(c) (todos medidos em relação ao eixo geométrico da miliponta). O cone de acoplamento 220(a) pode ser um cone compatível com uma superfície interna lida e sem nervuras de suporte. A ausência de nervuras aumenta a conformidade e contribui para uma superfície interna lisa em partes moldadas por injeção de plástico ao eliminar marcas superficiais associadas a seções de espessura variável. As paredes mais finas (cerca de 0,45 mm) contribuem para a conformidade aumentada no cone de acoplamento. A conformidade no cone de acoplamento 220(a) possui o bene- fício de permitir que uma miliponta se deforme elasticamente com resistência mínima quando se acopla a um mandril de pipetagem. A deformação elástica permite vantajosamente a recuperação para o formato quase original, permitindo que o sistema carregue e descarregue a miliponta de vários mandris de pipetador diferentes enquanto preserva uma vedação à prova de fluidos em cada uso.
Em algumas modalidades, o cone de acoplamento 220(a) pode mudar abruptamente o diâmetro na parte superior do cone superior que forma uma superfície de assentamento perpendicular ao eixo geométrico da miliponta 220. Essa superfície de assentamento pode se situar sobre uma superfície complementar no cartucho de teste e sustentar a miliponta 220 em uma altura controlada e dentro de um local controlado. Em algumas modalidades, a interação da miliponta 220 na altura da superfície de assentamento e do cartucho de teste controla o local suficientemente para permitir o avanço nos recursos sobre o mandril de pipetador descendente para alinhar a miliponta 220 com o mandril durante a retirada da miliponta. Em algumas modalidades, a superfície de assentamento forma um espaço anular plano de cerca de 0,7 mm de largura que circunda um núcleo de 7 mm. A extremidade aberta do cone de acoplamento 220(a) que forma as extremidades de abertura de montagem em um espaço anular de bloqueio 220(a)-1 disposto perpendicularmente ao eixo geométrico da miliponta 220. O espaço anular de bloqueio pode interagir com os recursos em um mandril de pipetador para proporcionar uma relação fixa entre a altura do mandril e a altura da miliponta 220. Isso localiza vantajosamente o orifício de pipetagem em relação à altura controlada do pipetador para aspirar, dispensar, e misturar líquidos mais precisamente.
As milipontas podem incorporar uma barreira de aerossol 220(h). Em algumas modalidades, a seção de cone superior 220(e) da miliponta 220 inclui uma redução diametral interna abrupta ligeiramente abaixo da superfície de assentamento (com a miliponta orientada na posição de operação normal com o orifício de pipetagem na parte inferior). Essa redução diametral forma um passo que pode reter um substrato poroso autossustentado como uma barreira de aerossol. A barreira de aerossol reduz a probabilidade de contaminação durante a pipetagem ao impedir que quaisquer aerossóis ou respingos escapem da parte superior da miliponta 220.
As milipontas podem incorporar recursos de ventilação. Os recursos de ventilação podem servir para equalizar a pressão em um poço de reagente à medida que uma miliponta aspira ou dispensa os conteúdos de um poço de reagente através de uma vedação de barreira compatível. Visto que esse filme de barreira pode se vedar efetivamente em torno de uma miliponta, a operação de pipetagem pode alterar a pressão no poço de reagente. Uma alteração na pressão de poço de reagente pode afetar a precisão de pipetagem ou gerar aerossóis que são uma fonte potencial de contaminação. Os recursos de ventilação mantêm vantajosamente uma trajetória de fluxo de ar clara através do filme de barreira enquanto a miliponta estiver no poço. Essa trajetória de fluxo de ar clara permite uma equalização de pressão mais rápida sobre o filme de barreira, isso reduz o efeito de interferência de filme de barreira com precisão de pipetagem. A precisão de pipetagem aprimorada pode aprimorar diretamente a precisão de análise. Em algumas modalidades, os recursos de ventilação incluem desvios abruptos da parede externa cônica lisa da miliponta. Esses desvios podem se estender na direção vertical para pelo menos sobrepor o local do filme de barreira durante a pipetagem. Os recursos de ventilação podem incluir cantos afiados no diâmetro externo, nervuras de projeção, canais cortados, ou recursos similares. Ademais, a parte externa do orifício de pipeta de miliponta pode ser um espaço anular, cujo plano está em ângulos retos em relação ao eixo geométrico central da miliponta. Essa configuração impede a formação de uma vedação impermeável quando o terminal inferior da miliponta estiver em contato com a parte inferior de um poço angulado, como o poço de reação do cartucho de teste, aprimorando assim a precisão de pipetagem.
Em algumas modalidades, as milipontas são eletricamente con-dutivas. Isso possui os benefícios de dissipar os efeitos de eletricidade estática e realizar medidas por um circuito de captação, como um sensor de líquido, como descrito em mais detalhes abaixo. A eletricidade estática pode fazer com que partes leves sem uma trajetória de descarga acumulem carga causando interações desfavoráveis com outras estruturas. Por exemplo, uma ponta da pipeta que adquire uma carga (como por engate deslizante com um mandril de pipetador) pode repelir outras pontas da pipeta carregadas a um nível que as pontas carregadas são deslocadas de locais conhecidos. As pontas deslocadas podem se tornar indisponíveis para uso e podem interferir em outros mecanismos. Um método preferido para produzir condu-tividade elétrica em milipontas é a mistura do polímero de base com um material condutivo como carbono ou partículas metálicas.
Também observa-se que as medidas realizadas por um circuito de captação associado a um mandril de pipeta podem ser usadas para indicar a fixação satisfatória da ponta condutora no mandril, e o desprendimento da ponta condutora do mandril. Isso também pode permitir a captação de líquido através do mandril por meio da ponta da pipeta condutora, e fornecer uma indicação do nível de preenchimento de uma ponta da pipeta condutora que conduz o líquido. Um circuito de captação é descrito em mais detalhes abaixo. O processo de formação preferido para milipontas é a moldagem por injeção de plástico. Isso possui a vantagem de produzir partes de alta qualidade em baixo custo. Em algumas modalidades, o processo de moldagem forma cada miliponta de um polipropileno carregado com carbono como RTP 199 X 106053 A produzido junto à RTP Company of Winona, Minneso-ta. G. Unidade de Carregamento de Cartucho A Figura 7(a) mostra uma vista em perspectiva superior de uma unidade de carregamento de cartucho de teste. A Figura 7(b) mostra una vista em perspectiva parcial superior de uma unidade de carregamento de cartucho de teste. A Figura 7(c) mostra uma vista em perspectiva de uma linha de apresentação de cartucho de teste de uma unidade de carregamento de cartucho de teste. A unidade de carregamento de cartucho de teste 112 serve co- mo uma área para carregamento e armazenamento temporário de cartuchos de teste 200 no sistema. Em operação, o operador pode carregar novos cartuchos de teste 200 dentro do sistema na unidade de carregamento de cartucho 112, também denominada CLU 112, sem interromper a operação normal de instrumento. Após o carregamento, a CLU 112 pode ler indícios de identificação, como código de barras, que são anexados aos cartuchos de teste carregados. O cartucho de teste 200 pode ser então transportado para permitir a adição de amostra a partir do pipetador de amostra 700 e o processamento por um dispositivo de transporte XYZ (descrito em mais detalhes abaixo). A CLU 112 pode então transferir o cartucho de teste 200 para o obturador de transferência 898 (mostrado na Figura 14) para processamento adicional.
Como mostrado na Figura 7(a), a CLU 112 pode incluir dois subconjuntos: um módulo de carregamento 119 e uma linha de apresentação 113. Em algumas modalidades, a CLU 112 pode possuir uma porta móvel (não mostrada) que pode impedir seletivamente que os cartuchos se movam a partir de uma linha de carregamento do módulo de carregamento 119 até a linha de apresentação 113. Essa porta pode ser pneumaticamente atuada. Uma porta de acesso (não mostrada) também pode ser fornecida para proporcionar outro acesso à CLU 112. A alimentação dos motores de linha de carregamento da CLU pode ser cortada quando a porta de acesso for aberta, como um recurso de segurança.
Esses dois subconjuntos podem ser separados até serem montados no sistema principal. O módulo de carregamento 119 pode ser acoplado e orientado perpendicular à linha de apresentação 113. A linha de apresentação pode ser um exemplo de uma linha de carregamento. Os cartuchos de teste 200 podem ser carregados no módulo de carregamento 119. Em uma modalidade, o módulo de carregamento 119 pode incluir um local de armazenamento que compreende uma cavidade configurada para sustentar o cartucho de teste 200. Essa cavidade pode ser incorporada como o espaço interno de uma linha de cartucho. Em algumas modalidades, o local de armazenamento compreende duas linhas de carregamento (112(b) e 112(c)) que suportam um ou mais cartuchos de teste cada, uma cobertura integrada 112(a) (que pode ser uma cobertura articulada ou deslizável), uma almofada de toque para interação com o operador, e um leitor de código de barras (não mostrado). Embora o local de armazenamento compreenda duas linhas de cartucho nessa modalidade, em outras modalidades, o local de armazenamento pode compreender apenas uma, ou ainda três ou mais linhas de cartucho. Em modalidades da invenção, a cobertura deslizante da CLU está bloqueada a menos que as linhas de carregamento estejam inativas e a porta móvel está fechada para impedir que operador force acidentalmente os cartuchos de teste para dentro da linha de apresentação durante o carregamento. As modalidades da invenção também podem impedir a obstrução.
Cada linha pode incluir uma placa de base de CLU 118 para sustentar e alinhar os componentes da unidade de carregamento de cartucho 112, os trilhos de CLU 122 onde os cartuchos de teste estão situados, um transporte de carregamento como um propulsor 112(d) montado em um trilho linear, e sensores que detectam a presença dos cartuchos de teste 200. Esses sensores podem ser sensores ópticos, elétricos, magnéticos, ou eletromagnéticos. Embora o transporte de carregamento nessa modalidade seja um propulsor, em outras modalidades, o transporte de carregamento poderia ser um dispositivo que puxa os cartuchos de teste em direção à linha de apresentação de cartucho.
Os propulsores 112(d) podem ser acionados por um motor de passo e uma correia de maneira similar à placa propulsora 617 anteriormente descrita da unidade de apresentação de amostra 110, e pode possuir uma posição inicial dentro do módulo de carregamento 119. O motor de passo pode possuir um codificador. O sistema pode determinar o número de cartuchos de teste carregados ao acondicionar os cartuchos utilizando o propulsor e utilizando a posição de codificador. Qualquer tipo adequado de codificador pode ser usado.
Em uma modalidade, o módulo de carregamento 119 pode ser controlado por temperatura. O controle de temperatura do módulo de carregamento 119 pode ser realizado pela inclusão de aquecedores de filme fino, emissores de infravermelho, dispositivos termoelétricos, um fluxo de ar a-quecido ou refrigerado através da unidade, ou outro meio. Os dispositivos de controle de temperatura podem ser incorporados ou fixados em uma porção da placa de base de CLU 118 que é adjacente às linhas de carregamento (112(b) e 112(c)). Porções diferentes da CLU podem ser mantidas em temperaturas diferentes. Embora duas linhas de carregamento 112(b), 112(c) sejam mostradas, entende-se que as modalidades da invenção podem incluir qualquer número adequado de linhas de carregamento. O módulo de carregamento 119 também pode incluir um sensor de cobertura e uma trava. A trava fecha a cobertura 112(a) e é destravada quando o propulsor 112(d) se move além de uma posição designada. Alternativamente, a trava pode ser movida para a posição travada e destravada utilizando um atuador linear, cilindro pneumático, ou solenoide. Em uma modalidade, como um recurso de segurança quando a cobertura (112(a)) for aberta, os sensores de cartucho perdem a potência.
Em operação, o usuário pode carregar os cartuchos de teste 200 na CLU (112) conforme exposto a seguir: (a) O usuário indica sua intenção de adicionar cartuchos de teste 200 à CLU 112 ao pressionar um botão de "carregamento" (físico ou virtual). (b) O sistema aguarda as linhas de carregamento se tornarem inativas. (c) A porta móvel entre as linhas de carregamento e apresentação fecha. (d) Os propulsores de CLU 112(d) se movem para suas posições iniciais. (e) O propulsor de CLU 112(d) na linha de cartucho frontal 112(c) se move para uma posição de Cobertura Aberta designada para des-travar a cobertura 112(a). (f) O usuário abre a cobertura 112(a), adiciona os cartuchos de teste 200 a uma ou mais linhas de cartucho (112(b) e 112(c)), e fecha a cobertura 112(a). (g) O propulsor de CLU 112(d) na linha de cartucho frontal 112(c) retorna para a posição inicial para travar novamente a cobertura 112(a). (h) O propulsor (112(d)) move os cartuchos de teste 200 para frente até parar contra a porta móvel.
Em algumas modalidades, cada linha (112(b) e 112(c)) da unidade de carregamento de cartucho 112 pode sustentar até 50 cartuchos de teste 200. Em outras modalidades, o número de cartuchos de teste sustentados por cada linha pode ser mais ou menos 50. Em algumas modalidades, os cartuchos de teste podem ser carregados em uma linha de cartucho utilizando um depósito de cartuchos, em vez de individualmente.
Como mostrado na Figura 7(b) cada linha de cartucho (112(b) e 112(c)) pode ser configurada para incluir tipos específicos de cartuchos de teste 200. Em uma modalidade, um tipo de cartucho de teste 200 é usado para o isolamento de DNA e um segundo tipo de cartucho de teste 200 é usado para o isolamento de RNA. Essa configuração pode ser adicionada ou alterada por um usuário. Por exemplo, se o operador geralmente estudar apenas amostras de DNA, as linhas de cartucho (112(b) e 112(c)) podem ser configuradas para cartuchos de teste de DNA 200. A configuração pode ser realizada ao fixar uma barra de identificação 112(f) à linha de cartucho (112(b) e 112(c)) em um dos dois locais. Por exemplo, a fixação da barra de identificação 112(f) em direção à parte frontal do sistema pode configurar a linha de cartucho (112(b) ou 112(c)) para cartuchos de teste de RNA; a fixação da barra de identificação 112(f) em direção à parte posterior do sistema pode configurar a linha de cartucho (112(b) ou 112(c)) para cartuchos de teste de DNA. Alternativamente, as linhas de cartucho (112(b) e 112(c)) podem ser configuradas sem uma barra de identificação 112(f) ou com barras de identificação 112(f) em ambas as posições para designar os tipos adicionais de cartucho de teste. Em algumas modalidades, as barras de identificação 112(f) podem possuir um corte transversal quadrado, entretanto, outras configurações, inclusive cortes transversais assimétricos, são possíveis. Também pode haver um sensor sob cada posição de barra de identificação 112(f) para cada linha de cartucho (112(b) e 112(c)) que pode detectar a configuração especificada. Cada barra de identificação 112(f) também pode incluir indícios para alertar o operador sobre a configuração.
Embora as barras de identificação sejam descritas em detalhes, entende-se que as modalidades da invenção não são limitadas ao uso de barras de identificação e que qualquer dispositivo de identificação de cartucho adequado pode ser usado. Por exemplo, em vez de barras de identificação, cada cartucho poderia possuir uma etiqueta RFID (ou outro dispositivo de identificação) que poderia ser detectado por um sensor em cada linha de cartucho 112(b), 112(c). Esse mecanismo de identificação pode possuir natureza mecânica, ou pode usar algum modo de operação elétrico, óptico, ou magnético.
Como mostrado na Figura 4(a)-1 um cartucho de teste 200 pode ser desenhado para possuir um recurso de chaveamento 224, que pode ser colocado em locais diferentes na manta vertical 226 ou outros locais adequados do cartucho de teste 200 para fazer interface com a barra de identificação 112(f) e designa tipos diferentes de cartucho de teste 200. Quando um cartucho de teste 200 for colocado em uma linha de cartucho corretamente configurada (112(b) e 112(c)) da CLU 112, a barra de identificação 112(f) insere esse recurso de chaveamento. A falha de um cartucho de teste 200 em se assentar corretamente dentro da linha de cartucho (112(b) e 112(c))) pode alertar o operador sobre o uso de um cartucho de teste incorreto. Outros tipos de cartucho de teste 200 podem ser designados ao incorporar um recurso de chaveamento 224 que inclui um entalhe grande que acomoda múltiplas barras de identificação 112(f) dentro de uma linha de cartucho (112(b) e 112(c)). Os cartuchos de teste 200 também podem ser desenhados sem um recurso de chaveamento, para a ocupação de linha de cartucho (112(b) e 112(c)) configurada sem uma barra de identificação 112(f). O uso dos recursos de chaveamento e da barra de identificação descritos acima possui inúmeras vantagens. Devido ao fato de os recursos de chaveamento e barra de identificação serem visíveis ao usuário, o usuário não pode cometer um erro ao colocar o cartucho errado na linha de car- tucho errada. Ademais, se um cartucho de teste for colocado na posição errada, então pode não ser possível fechar a cobertura Da CLU. Desse modo, as modalidades da invenção reduzem a chance de erro do operador.
Como observado na Figura 7(a), a linha de apresentação de CLU 113 pode ser colocada adjacente ao módulo de carregamento 119. Uma modalidade da linha de apresentação de CLU 113 é mostrada em mais detalhes na Figura 7(c). A linha de apresentação 113 pode incluir um transportador de apresentação 113(b) que se move ao longo de um trilho de a-presentação de CLU 113(c), um guia de apresentação de CLU 113(a) que fornece o local preciso do cartucho de teste 200 na direção X e Z, e um suporte vertical de apresentação de CLU 113(d) que é acoplado e fornece suporte para as estruturas anteriormente mencionadas. O transportador de apresentação de CLU 113(b) pode ser acionado por um motor de passo e uma correia sincronizadora de maneira similar àquela usada pelo transportador de apresentação da unidade de apresentação de amostra 110. Em uma modalidade, a linha de apresentação de CLU 113 aceita um cartucho de teste 200 das duas linhas de cartucho (112(b) e 112(c)) e então transporta o cartucho de teste 200 para dentro do sistema para processamento. A linha de apresentação de cartucho 113 pode estar na trajetória de movimento do pipetador de amostra 700. Nessa modalidade, a linha de apresentação de cartucho 113 pode incluir um orifício ou vão 111 (também mostrado na Figura 7(a)) n guia de apresentação 113(a) através do qual o pipetador de miliponta 704 do pipetador de amostra 700 pode acessar o cartucho de teste 200. Outro vão 113(f) também pode estar presente no guia de apresentação 113(a) para permitir o acesso a um dispositivo de transporte XYZ. A linha de apresentação de CLU 113 pode incluir múltiplos pontos de interface com um dispositivo externo, como o pórtico XYZ 130, para atender as necessidades de programação e reduzir problemas de contaminação. Em algumas modalidades, o sistema pode possuir linhas de apresentação de cartucho dispostas em ambas as extremidades das linhas de carregamento.
Um conjunto de acionamento 113(e) pode ser acoplado ao suporte vertical 113(a). Esse pode ser usado para conduzir o transportador de cartucho 113(b) ao longo da linha de apresentação de CLU 113. Esse pode incluir componentes como uma polia de transmissão, um tensionador de mola, e uma correia de transmissão.
Em algumas modalidades, a linha de apresentação 113 pode ser controlada por temperatura. O controle de temperatura da linha de apresentação 113 pode ser realizado pela inclusão de aquecedores de filme fino, emissores de infravermelho, dispositivos termoelétricos, um fluxo de ar a-quecido através da unidade, ou outro meio. Esses dispositivos podem ser fixados no suporte vertical de apresentação de CLU 113(d). Alternativamente, o guia de apresentação de CLU 113(a) pode incluir uma ou mais saias que estão próximas ao cartucho de teste 200 e permitem a incorporação de dispositivos de controle de temperatura por meios similares. A linha de apresentação 113 também pode incluir um dispositivo para medir a temperatura da embalagem de reagente. Os dispositivos de captação de temperatura adequados incluem sensores de temperatura infravermelhos.
As modalidades da invenção podem incluir outras variações. Por exemplo, embora duas linhas de carregamento sejam mostradas nas modalidades que são descritas acima, outras modalidades da invenção podem incluir uma a três linhas de carregamento para tipos de cartucho diferentes. Ademais, outras modalidades da invenção podem compreender uma linha de contorno dedicada ou uma posição de carregamento para um cartucho "isolado”. Por exemplo, se o sistema for normalmente carregado apenas com cartuchos de DNA e houver uma necessidade imprevista de realizar uma análise de RNA; um único cartucho de RNA poderia ser carregado em uma linha de carregamento de contorno (ou outra posição separada, designada) em vez de ter que descarregar e re-chavear uma das linhas de carregamento. Ainda em outra modalidade, poderia haver uma posição ou linha STAT dedicada STAT (tempo de resposta curto) para um cartucho de teste designado para uso com uma amostra STAT. Ainda em outra modalidade da invenção, a unidade de carregamento de cartucho pode sustentar os cartuchos de teste 200 em uma disposição radial ou circular como, por exemplo, sustentados por uma plataforma giratória.
Ainda outras modalidades da invenção podem se referir ao uso de uma linha de carregamento não específica que sustenta tipos de cartucho misturados, onde o sistema utiliza um dispositivo pick-and-place para selecionar e transferir cartuchos individuais para dentro da linha de apresentação. Um sistema de visão também pode ser usado para distinguir tipos de cartucho de teste diferentes.
Outros recursos funcionais podem ser incluídos na CLU. Por e-xemplo, pode ser desejado incorporar um dispositivo de mistura na CLU para suspender os conteúdos de cartucho. Por exemplo, um misturador orbital ou misturador ultrassônico poderia ser usado em algumas modalidades da invenção. H. Unidade de Armazenamento de Reagente A Figura 8(a) mostra uma vista em perspectiva superior de uma unidade de armazenamento de reagente. A Figura 8(b) mostra uma vista ampliada da parte frontal de uma unidade de armazenamento de reagente A Figura 8(c) mostra uma parede interna de uma unidade de armazenamento de reagente. A unidade de armazenamento de reagente 124, ou RSU, pode ser usada como um repositório para embalagens de reagente 400 no sistema. A unidade de armazenamento de reagente 124 pode facilitar o armazenamento no sistema de embalagens de reagente 400, aprimorar vantajosamente a estabilidade de reagentes no sistema e reduzir a necessidade de armazenar reagentes em um dispositivo separado quando o sistema não estiver em uso. A RSU pode possuir um sensor de pressão (não mostrado) para captar a pressão de ar ambiente.
Em uma modalidade da invenção, a unidade de armazenamento de reagente 124 possui uma placa de base 132, uma parede proximal 130 de um corpo disposto na placa de base 132, uma parede distai 148 oposta à parede proximal 130, e uma cobertura 128. A placa de base 132, parede distai 148, e a parede proximal 130 podem definir uma cavidade. A cobertura pode incluir uma mola de amortecimento para controlar a taxa de abertura. A superfície interna da unidade de armazenamento de reagente 124 pode incorporar recursos de guia 136 que alinham as embalagens de reagente de teste mediante inserção. A unidade pode ser controlada por temperatura para manter a integridade dos reagentes. Áreas diferentes da unidade de armazenamento de reagente 124 podem ser mantidas em temperaturas diferentes. O controle de temperatura pode ser fornecido por uma ou mais unidades elétricas térmicas 134 que estão em comunicação térmica com a placa de base 132 da unidade de armazenamento de reagente 124. Outros meios para proporcionar controle de temperatura incluem o uso de canais dentro da placa de base 132 que conduzem fluidos, direcionam gases resfriados para dentro da unidade de armazenamento de reagente 124 ou contra uma superfície em contato térmico com a unidade, e posicionar uma unidade de refrigeração mecânica em contato térmico com a unidade de armazenamento de reagente 124. Esses dispositivos de controle de temperatura podem incorporar adicionalmente trocadores de calor e ventiladores ou dispositivos similares para remover mais eficientemente o calor da unidade de armazenamento de reagente 124. Outros recursos para manter a integridade de reagente durante o armazenamento, como dispositivos de mistura para manter os conteúdos de embalagem de reagente 400 misturados e em suspensão, podem ser incorporados na unidade de armazenamento de reagente 124. Esses dispositivos de mistura incluem agitadores, misturadores orbitais, e dispositivos ultrassô-nicos. A cobertura 128 da unidade de armazenamento de reagente 124 pode incluir uma ou mais portas de acesso 126, como mostrado na Figura 8(a). Essas podem ser abertas para adicionar ou remover embalagens de reagente e fechadas durante a operação normal. Em uma modalidade, a porta de acesso 126 da unidade de armazenamento de reagente 124 é construída em uma ou mais seções que são fixadas na cobertura 128 por uma dobradiça. Alternativamente, a porta de acesso 126 pode se mover ao longo de uma faixa incorporada na unidade de armazenamento de reagente 124. Essa porta 126 serve para reduzir a contaminação, evaporação de con trole, e ajudar a controlar a temperatura dentro da unidade de armazenamento de reagente 124. Em algumas modalidades, as portas de acesso 126 podem ser opacas para proteger os reagentes sensíveis à luz.
Como mostrado na Figura 8(b), a parede proximal 130 da unidade de armazenamento de reagente 124 também pode incluir um ou mais indicadores de estado 140 que indicam a condição de embalagens de reagente de teste mantidas dentro da unidade. Esses indicadores de estado 140 podem indicar a presença ou ausência de uma embalagem de reagente de teste em um local particular dentro da unidade de armazenamento de reagente 124, indicar que uma embalagem de reagente de teste 400 precisa ser substituída, ou de outro modo fornecer ao usuário dicas para a operação da unidade. Em uma modalidade, os indicadores de estado 140 são LEDs codificados por cores; as modalidades alternativas incluem, porém sem caráter limitativo, lâmpadas incandescentes, um monitor LCD, ou outros indicadores visuais adequados. Em outra modalidade, a unidade de armazenamento de reagente 124 pode incorporar alarmes audíveis para indicar o estado de embalagens de reagente 400 armazenadas nessa. Ainda em outra modalidade, a unidade de armazenamento de reagente 124 pode fornecer informações ao sistema controlador relacionadas ao estado de embalagens de reagente 400 armazenadas nesse. Ainda em outra modalidade, os indicadores de estado 140 podem ser substituídos por notificações de usuário no monitor de sistema ou em um dispositivo remoto (por exemplo, um dispositivo móvel). A parede distai 148 pode incluir mecanismos que fixam as embalagens de reagente dentro da unidade de armazenamento de reagente 124 e meios para dirigir os dispositivos de memória de leitura/gravação incorporados nas embalagens de reagente 400, como mostrado na Figura 8(c). A parte interna da parede distai 148 da unidade de armazenamento de reagente 124 pode incluir um ou mais conjuntos trava 144 para fixar a embalagem de reagente 400, que podem incluir uma trava mecânica. O conjunto de trava RSU 144 pode ser similar em desenho à braçadeira de suporte 554 da unidade de armazenamento de microponta 120 mostrada na Figura 13(d).
Em uma modalidade, mediante o contato com a embalagem de reagente 400, o conjunto de trava 144 é propelido contra essa, e pressão é fornecida por um elemento maleável como uma mola. A mola também pode atuar como uma trajetória de solo para outros componentes da unidade de armazenamento de reagente 124, como uma unidade elétrica térmica 134. A embalagem de reagente 400 pode ser liberada desse conjunto de trava 144 quando pressão for aplicada ao mecanismo de travamento pelo pipetador de pórtico XYZ, utilizando uma microponta descartável 542. Em uma modalidade alternativa, a parede distai pode incluir aberturas posicionadas de modo que a adição de uma nova embalagem de reagente 400 a uma posição ocupada por uma embalagem de reagente usada empurre a embalagem de reagente através da abertura associada àquela posição de armazenamento. Nessa modalidade, a embalagem de reagente usada poderia ser dirigida para um recipiente de descarte.
Em uma modalidade, a parede distai 148 da unidade de armazenamento de reagente 124 também pode incluir um leitor de embalagem de reagente 146, que inclui um dispositivo para interrogar as unidades de memória endereçáveis 426 incorporadas nas embalagens de reagente de teste 400, como mostrado na Figura 9(c). As unidades de memória endereçáveis 426 podem incluir chips RFID, dispositivos de memória de contato como dispositivos 1-Wire, e dispositivos iButton. Essas podem armazenar informações relacionadas a lotes específicos de reagente, informações relacionadas ao cartucho na unidade de memória são anexadas, ou ambas. A parede distai 148 da unidade de armazenamento de reagente 124 também pode incluir dispositivos para detectar a presença de uma embalagem de reagente de teste 400, que inclui, porém sem caráter limitativo, um sensor de efeito Hall, um sensor óptico, ou um sensor gravimétrico.
As temperaturas reduzidas dentro da unidade de reagente podem resultar na formação de condensação na superfície interna da cobertura 128, particularmente em ambientes úmidos. Visto que essa condensação pode ser uma fonte de contaminação que poderia se encontrar dentro de uma embalagem de reagente 400, a cobertura de unidade de armazenamen- to de reagente 128 pode estar em contato térmico com um ou mais dispositivos de aquecimento. Esses dispositivos de aquecimento esquentam a cobertura 128, impedindo vantajosamente o acúmulo de condensação sem subjugar a capacidade de dispositivos de resfriamento que estão em contato térmico com a placa de base 132. Os dispositivos de aquecimento adequados podem incluir aquecedores de resistência, aquecedores de filme fino, e e-missores de infravermelho. A temperatura interna da unidade de armazenamento de reagente 124 pode ser mantida através do uso de um ou mais sensores de temperatura que formam parte de um circuito de realimentação de temperatura.
Em uma modalidade, a cobertura de unidade de armazenamento de reagente 128 também inclui furos, perfurações, canais, ou meios de entrada similares para um dispositivo de pipetagem acessar os conteúdos de embalagens de reagente de teste 400 mantidas dentro da unidade de armazenamento de reagente 124 sem a necessidade de abrir a unidade e expor seus conteúdos ao ambiente. Essas aberturas também podem ser fornecidas em ordem para o pórtico XYZ liberar um conjunto de trava 144 que fixa uma embalagem de reagente 400 dentro da RSU 124, como observado acima. Em algumas modalidades, a cobertura de unidade de armazenamento de reagente 128 é protegida por um conjunto de portas atuadas, essa cobre as perfurações ou outros meios de entrada quando a unidade de armazenamento de reagente 124 não estiver sendo acessada. A Figura 8(d) mostra uma vista em perspectiva frontal de uma unidade de armazenamento de reagente de acordo com outra modalidade da invenção. A Figura 8(e) mostra uma porção de uma vista em perspectiva frontal de uma unidade de armazenamento de reagente de acordo com outra modalidade da invenção. Nas Figuras 8(d) e 8(e), a cobertura de RSU 128, a parede distai de RSU 148, a porta de acesso 126, a placa de base 132, a placa fria 138, o recurso de guia 136, e a parede proximal 130 na unidade de armazenamento de reagente 124, bem como a embalagem de reagente 400 e o manipulo de embalagem de reagente 406, são discutidos acima, e as descrições acima estão incorporadas aqui. A Figura 8(d) mostra adicionalmente uma barreira de ruído acústico 166 em uma parte frontal da unidade de armazenamento de reagente 124, e pinos de alinhamento 164 em uma parte posterior da unidade de armazenamento de reagente 124. A barreira de ruído acústico 166 pode compreender qualquer material de isolamento de som adequado (por exemplo, uma espuma de redução de ruído), para reduzir o ruído gerado por componentes internos (por exemplo, um ventilador) da unidade de armazenamento de reagente 124. A Figura 8(f) mostra uma vista em corte transversal em perspectiva lateral de uma unidade de armazenamento de reagente. A Figura 8(g) mostra outra vista em corte transversal em perspectiva lateral de uma unidade de armazenamento de reagente. Como mostrado nessa, a unidade de armazenamento de reagente 124 pode possuir uma fonte de calor em uma região superior da unidade de armazenamento de reagente 124, e uma fonte fria em uma região inferior. Como mostrado na Figura 8(f), a parte superior pode incluir um aquecedor 172, que pode servir para reduzir a condensação que pode ser uma fonte de contaminação. Essa pode usar qualquer dispositivo de calor adequado que inclui uma bobina de aquecimento elétrica, bobinas de aquecimento com fluidos quentes que passam através dessas, e um ou mais aquecedores de filme fino. A unidade de armazenamento de reagente 124 pode incluir um piso afunilado 170 que serve para guiar o condensado para fora da unidade, e pode ser acoplado de maneira operacional a um dissipador de calor provido de aletas 174 e um ventilador 180. O ventilador 180 pode ser controlado por um controlador (por exemplo, em uma placa de dados168) que utiliza dados fornecidos por sensores para modular a velocidade de ventilador e então reduzir o ruído, e pode ser acoplado a um coletor de admissão 186 (mostrado na Figura 8(g)), e um coletor de escape 188. Esses sensores podem monitorar a temperatura ambiente, umidade ambiente, e temperatura interna da unidade de armazenamento de reagente 124. Uma vedação 184 pode impedir a mistura de ar de entrada e saída. Com referência novamente à Figura 8(f), uma cuba de condensado 173, uma porta de condensado 176, e uma bandeja de condensado 178 podem ser usados para remover o condensado do piso afunilado 170 da placa fria 130.
Em modalidades da invenção, um algoritmo pode utilizar informações sobre a pressão de ar ambiente, temperatura ambiente, e a temperatura de dissipador de calor para controlar a velocidade do ventilador. Isso pode reduzir vantajosamente o ruído e o consumo de energia. A lógica para o algoritmo pode se encontrar em uma unidade de memória (por exemplo, um chip de memória) em uma placa de dados 168 na unidade de armazenamento de reagente 124 ou distante dessa. A Figura 8(h) mostra uma vista em corte transversal em perspectiva que mostra uma porção posterior de uma unidade de armazenamento de reagente. Como mostrado, o conjunto de trava anteriormente descrito 144 pode compreender uma trava 144(a), que pode ser inclinada em uma posição para diante por uma mola de trava 144(b). A mola de trava 144(b) poderia ser uma tira flexível de metal, uma mola de torção, ou outro elemento de propensão. A Figura 8(h) também mostra um sensor de pressão de embalagem 192, bem como um contato elétrico 190. Esses elementos podem captar a presença da embalagem de reagente 400. O contato elétrico 190 também pode ser usado para ler informações de um elemento de memória fixado à embalagem de reagente 400. A Figura 8(h) também mostra uma primeira abertura 128(a) e uma segunda abertura 128(b) na cobertura 128. A primeira abertura 128(a) é disposta sobre um poço 400(a) da embalagem de reagente 400. Um pipetador (não mostrado) pode acessar um reagente no poço de reagente 400(a). A segunda abertura 128(b) fornece acesso a uma extremidade da trava 144(a), de modo que uma sonda (como uma ponta da pipeta) possa ser inserida na segunda abertura 128(b) e possa fornecer força descendente, fazendo assim com que um recurso de liberação posterior 144(a)-2 da trava 144(a) se mova para baixo enquanto o prendedor frontal 144(a)-1 da trava 144(a) gira para cima. Uma porção de pivô 144(a)-3 se encontra entre o prendedor 144(a)-1 e o recurso de liberação 144(a)-2. Uma vez que isso acontece, a trava 144(a) se desengata do bolso de trava 430 (esse pode ser um exem- pio de um recurso de encaixe) da embalagem de reagente 400. A embalagem de reagente 400 é empurrada para fora (ejetada) e em direção à parte frontal da unidade de armazenamento de reagente 124 pela placa de ejeção de mola 194 presa a uma parede posterior 149 da unidade de armazenamento de reagente 124. Isso distingue vantajosamente a embalagem de reagente 400 que será removida da unidade de armazenamento de reagente, simplificando essa tarefa para o usuário. A placa de ejeção de mola 194 poderia ser qualquer outro elemento resiliente adequado (por exemplo, uma mola).
Assim, uma modalidade da invenção se refere a um método que compreende alinhar uma sonda com uma abertura em uma unidade de armazenamento. A unidade de armazenamento poderia ser uma unidade de armazenamento de reagente. Então, o método inclui inserir a sonda através de uma abertura na unidade de armazenamento e empurrar uma trava à medida que sonda é inserida através da abertura, fazendo assim com que a trava se desengate de um bolso de trava de uma embalagem consumível mantida dentro da unidade de armazenamento. A embalagem consumível pode ser uma embalagem de reagente ou uma embalagem de pontas da pipeta, etc. Essas modalidades usam vantajosamente uma sonda (por e-xemplo, uma pipeta) que pode possuir outros usos inclusive pipetar ou mover componentes dentro do sistema.
Em uma modalidade alternativa, uma trava 144(a) poderia ser girada para fora do bolso de trava 430 de uma embalagem de reagente 400 ao aplicar pressão utilizando um atuador linear. Esses atuadores lineares podem incluir um solenoide, transmissão de motor, aríete hidráulico ou pneumático, ou outro atuador adequado.
Em algumas modalidades, como mostrado acima, a embalagem de reagente compreende adicionalmente um segundo poço, e a cobertura inclui adicionalmente uma terceira abertura, e a terceira abertura da cobertura se alinha com o segundo poço fornecendo assim ao pipetador acesso ao segundo poço. A primeira, a segunda, e a terceira abertura são dispostas linearmente nessas modalidades (por exemplo, como mostrado na Figura 8(h), as aberturas na cobertura 128 acima dos poços de reagente inclusive poço de reagente 400(a) e o recurso de liberação 144(a)-2 são alinhados de maneira linear). A Figura 8(i) mostra uma porção de uma cobertura de unidade de armazenamento de reagente à medida que essa faz interface com um recurso de contenção 197 de uma embalagem de reagente 400. Ambos os lados da embalagem de reagente 400 podem incluir recursos de contenção em formato de L (ou outro formato) que podem se conformar a uma parede de cobertura interna 128(b). Como mostrado, pode haver múltiplas paredes paralelas 128(b) que se estendem para baixo de uma porção horizontal principal da cobertura 128. Esses recursos podem ajudar a garantir que a embalagem de reagente 400 seja adequadamente situada em sua ranhura correspondente na unidade de armazenamento de reagente 124.
Como uma alternativa para unidades de armazenamento de reagente que sustentam a embalagem de reagente em uma posição fixa, outras modalidades incluem uma unidade de armazenamento de reagente em que as embalagens de reagente são armazenadas em uma unidade de armazenamento controlada por temperatura, como um refrigerador, e movidas até uma área de pipetagem de reagente conforme necessário. Ainda em outra modalidade da invenção, a unidade de armazenamento de reagente pode sustentar embalagens de reagente 400 em uma disposição radial ou circular como, por exemplo, sustentadas por uma plataforma giratória. Ainda em outra modalidade da invenção, a unidade de armazenamento de reagente pode sustentar embalagens de reagente 400 em uma disposição radial ou circular como, por exemplo, sustentadas por uma plataforma giratória. Nessa modalidade, as embalagens de reagente 400 podem ser armazenadas em um transportador rotativo que gira sobre seu eixo geométrico central para apresentar uma embalagem de reagente específica a um dispositivo de pipetagem. Alternativamente, as embalagens de reagente 400 podem ser armazenadas em locais fixos e acessadas por dispositivos de transferência com múltiplos graus de liberdade. Os dispositivos de transferência dessa modalidade incluem um manipulador XYZ ou braço articulado com um recurso de aperto ou suporte adequado. I. Embalagem de Reagente A Figura 9(a) mostra uma vista em perspectiva superior de uma porção de uma embalagem de reagente. A Figura 9(b) mostra uma vista em corte de uma embalagem de reagente. A Figura 9(c) mostra uma vista explodida de uma embalagem de reagente. A Figura 9(d) mostra uma tampa de barreira de uma embalagem de reagente. A Figura 9(e) mostra uma porção de extremidade de uma embalagem de reagente. O sistema pode armazenar reagentes sob a forma de uma embalagem de reagente 400. Em algumas modalidades, como mostrado na Figura 9(a), uma embalagem de reagente 400 pode ser um consumível mul-tiuso que contém reagentes úteis para realizar um tipo de análise várias vezes. A embalagem de reagente 400 pode armazenar reagentes suficientes para sustentar o desempenho de 20 a 100 análises individuais de um tipo especificado. Em uma modalidade, a embalagem de reagente 400 armazena reagente suficiente para sustentar o desempenho de 50 (ou mais ou menos que isso) análises individuais de um tipo especificado. O sistema dedica cada embalagem de reagente a um único tipo de análise e exige apenas uma única embalagem de reagente 400, em combinação com um cartucho de teste 200, para fornecer todos os reagentes necessários para uma análise. Em algumas modalidades, as embalagens de reagente 400 armazenam reagentes usados para múltiplos tipos de análises.
Os reagentes armazenados na embalagem de reagente 400 podem ser estáveis em temperaturas ambientes. Alternativamente, os reagentes armazenados na embalagem de reagente 400 podem usar armazenamento refrigerado para estabilidade. O desenho de sistema pode alocar o armazenamento de reagente entre as embalagens de reagente 400 e os cartuchos de teste 200, com base em necessidades de especificidade de análise e condição de ar- mazenamento. Em algumas modalidades, os reagentes armazenados nos cartuchos de teste 200 podem ser determinados por tipo de espécime. Por exemplo, um cartucho de teste de DNA pode armazenar reagentes relacionados à extração e purificação de DNA independente se o sistema usar esse cartucho de teste para realizar uma análise de Chlamydia trachomatis ("CT") e Neissería gonorrhoeae ("NG") ou uma análise de citomegalovírus ("CMV"). Em uma modalidade, as embalagens de reagente 400 armazenam reagentes que são específicos para um analito particular. Em outra modalidade, as embalagens de reagente 400 armazenam reagentes que exigem armazenamento refrigerado. Em ainda outra modalidade, as embalagens de reagente 400 armazenam os reagente que são específicos para um analito particular e reagentes que exigem armazenamento refrigerado. Exemplos incluem, porém sem caráter limitativo: (1) uma embalagem de reagente CMV que armazena primers de amplificação específicos para uma análise CMV, (2) uma embalagem de reagente que armazena as enzimas acromopeptidase ou pro-teinase K que são usadas para múltiplos tipos de análises e exigem armazenamento refrigerado, e (3) uma embalagem de reagente que armazena (a) primers de amplificação para uma análise CT e Ne (b) enzimas acromopeptidase ou proteinase K que são usadas para múltiplos tipos de análises. Outros tipos de reagentes podem ser usados em outras modalidades da invenção.
Os materiais podem ser transferidos entre os receptáculos de reagente (408, 414) de uma determinada embalagem de reagente 400 enquanto são armazenados na unidade de armazenamento de reagente 124. Em algumas modalidades os materiais podem ser transferidos entre os receptáculos de reagente (408, 414) de diferentes embalagens de reagente 400 enquanto as embalagens de reagente são armazenadas na unidade de armazenamento de reagente 124.
Como mostrado na Figura 9(a), a embalagem de reagente 400 pode incluir um corpo alongado geralmente retangular formado para incluir múltiplos receptáculos de reagente inclusive um ou mais receptáculos de reagente grandes 408, e um ou mais receptáculos de reagente relativamente menores 414, bem como recursos para facilitar a manipulação e automação. Os receptáculos grandes e pequenos 408, 414 são alinhados em uma matriz linear nessa modalidade.
Em algumas modalidades, a embalagem de reagente 400 pode ser fabricada por moldagem por injeção. Alternativamente, a embalagem de reagente 400 pode ser fabricada ao montar receptáculos de reagente individuais 408, 414. Nessa modalidade individual, os receptáculos de reagente 408, 414 podem ser unidos utilizando adesivos, por soldagem, ou por fixação a uma estrutura. A embalagem de reagente pode possuir uma extremidade proximal 450 e uma extremidade distai 404 nos terminais opostos do corpo a-longado. A orientação dos receptáculos de reagente define a parte superior e a parte inferior da embalagem de reagente; os receptáculos de reagente são abertos na parte superior e fechados na parte inferior e nos lados. A embalagem de reagente 400 pode ser opaca para proteger os reagentes fotossensíveis contra a luz. Em uma modalidade, a embalagem de reagente 400 é feita de um plástico carregado com carbono, esse pode ser condutivo ou possuir propriedades antiestéticas.
Em algumas modalidades, os receptáculos de reagente (408, 414) se alinham em uma única fileira (ou estão em uma matriz linear) ao longo do eixo geométrico longo da embalagem de reagente. Isso proporciona vantajosamente um armazenamento compacto, e ainda permite que as superfícies de transferência de calor flanqueiem dois lados de cada receptáculo de reagente durante o armazenamento. Essa proximidade de dois lados ajuda a manter os reagentes na temperatura de armazenamento desejada, aprimora a estabilidade de reagente e ajuda a garantir a qualidade de reagente. Os receptáculos de reagente 408, 414 podem ser recipientes abertos na parte superior de corte transversal geralmente retangular, orientados paralelos ao eixo geométrico maior da embalagem de reagente 400. Essa disposição produz contato térmico satisfatório com as superfícies de transferência de calor fixas quando um usuário deslizar as embalagens de reagente para dentro da unidade de armazenamento de reagente 124.
Os receptáculos de reagente 408, 414 podem ser definidos por paredes relativamente finas para permitir uma rápida troca de calor. Uma parede vertical 447 pode separar os receptáculos de reagente adjacentes 408, 414. Em uma modalidade, os receptáculos de reagente individuais 408, 414 não compartilham as paredes com outros receptáculos de reagente 408, 414. Paredes separadas impedem vantajosamente o arraste de fluido entre os receptáculos de reagente 408, 414 adjacentes reduzindo a possibilidade de contaminação do reagente. As paredes do receptáculo de reagente podem se estender abaixo das partes inferiores para formar recursos de repouso 444 que terminam em uma altura comum e sustentam a embalagem de reagente sobre superfícies de trabalho planas.
Os receptáculos de reagente 408, 414 podem se afunilar em direção à parte inferior para moldagem mais fácil. Como mostrada na Figura 9(b), a parte inferior de cada receptáculo de reagente 408, 414 também pode se angular para baixo centralmente para reduzir o volume vazio durante a pipetagem. Em algumas modalidades, a porção inferior 446 de cada receptáculo possui uma configuração piramidal inversa.
Uma embalagem de reagente 400 de acordo com uma modalidade da invenção pode acomodar volumes suficientes de reagentes para múltiplas instâncias de uma análise. Em algumas modalidades, cada embalagem de reagente 400 inclui reagentes para cerca de 20 a cerca de 100 instâncias de uma análise e em alguns casos cerca de 50 instâncias. Em algumas modalidades, uma embalagem de reagente 400 pode ser fornecida com receptáculos de reagente vazios ou parcialmente preenchidos (408, 414), par os quais os reagentes são subsequentemente transferidos de recipientes de volume, como frascos. Os receptáculos de reagente individuais podem se diferir em dimensão para acomodar as exigências de um tipo de análise. Os fatores que podem determinar o tamanho de um receptáculo de reagente incluem o número de usos desejado para o tipo de embalagem de reagente, problemas de estabilidade dependentes de concentração com componentes de reagente, e a necessidade de reduzir o volume da mistura de reação final. Conforme observado acima, em algumas modalidades, cada embalagem de reagente pode incluir um receptáculo de reagente grande 408 e uma pluralidade de receptáculos de reagente pequenos 414. Em uma modalidade, uma embalagem de reagente 400 possui seis ou mais receptáculos de reagente pequenos 414. Cada receptáculo de reagente 408, 414 pode ser grande o suficiente para acomodar uma microponta 542 usada para remover um volume de reagente para uso em uma análise. Em uma modalidade preferida, os receptáculos de reagente grandes 408 possuem a capacidade de armazenar cerca de 3,0 mL de fluido e os receptáculos de reagente pequenos 414 possuem a capacidade de armazenar cerca de 1,2 mL de fluido. Cada receptáculo de reagente 408, 414 pode incluir uma capacidade adicional para manter pelo menos um espaço livre de 7 mm 452 entre a superfície de líquido de um reagente 448 e uma tampa de barreira 418 que sobrepõe o receptáculo de reagente 408, 414 quando preenchido com o reagente 448. O espaço livre 452 (que pode ser preenchido com ar) pode servir para isolar o reagente armazenado do calor aplicado à parte superior da embalagem de reagente 400 quando mantido dentro da unidade de armazenamento de reagente 124.
Como mostrado na Figura 9(a) e 9(c), a embalagem de reagente 400 pode incluir recursos para facilitar a manipulação e automação, inclusive uma seção de contenção 412 (que inclui os receptáculos 408, 414), um manipulo de aperto 406, uma tampa de barreira 418, uma cobertura de armazenamento 416, uma memória eletrônica 426, rotulagem, recursos para engatar a unidade de armazenamento de reagente 124, e reagentes selecionados. Em algumas modalidades, a parte posterior do corpo do reagente 400 pode ser feita por um processo de fabricação que inclui moldagem por injeção.
Uma embalagem de reagente 400 de acordo com uma modalidade da invenção pode incluir uma seção de contenção 412. A seção de contenção 412 pode ser definida pelo menos em parte por paredes de contenção 422 que definem partes dos lados da embalagem de reagente 400. As paredes de contenção 422 também podem ser adjacentes ou coincidir com a extremidade distai 404 e a extremidade proximal 450, e podem cir- cundar as aberturas superiores dos receptáculos de reagente 408, 414. A-demais, um piso de contenção 410 também pode conectar a parede de contenção 422 às aberturas de cada receptáculo de reagente. Em uma modalidade, o piso de contenção 410 é uma manta horizontal que é contígua com 5 ambas as aberturas dos receptáculos de reagente 408, 414 e as paredes de contenção 422. A seção de contenção 412 pode servir para impedir a contaminação através de contenção de gotas ou respingos de líquidos que podem ocorrer durante o processamento ou manipulação. Uma manta vertical centralmente disposta pode conectar as paredes de receptáculo de reagente 0 abaixo do piso de contenção para adicionar rigidez. As paredes que definem cada receptáculo de reagente 408, 414 podem se estender verticalmente como aros sobre o piso de contenção 410 para impedir a incursão de fluidos gotejados ou respingados na região de contenção dentro dos receptáculos de reagente 408, 414. Em algumas modalidades, esses aros também podem 5 ser orientadores de energia 428 (veja as Figuras 9(b) e 9(e)) usados durante a fixação de meios de fechamento, como a tampa de barreira 418, em um ou mais receptáculos de reagente 408, 414. Esses aros também podem suportar o teste de vazamento dos receptáculos de reagente vedados 408, 414 durante a fabricação de embalagem de reagente 400. :0 A tampa de barreira 418 pode vedar individualmente os receptá- culos de reagente para proteger os reagentes contra fatores ambientais e impedir a contaminação cruzada de reagente. A tampa de barreira 418 pode ser uma única parte que transpõe todas as aberturas de receptáculo de reagente 408, 414. Alternativamente, a tampa de barreira 418 pode ser uma .5 série de elementos de vedação individuais que cobrem as aberturas de receptáculo de reagente individuais 408, 414. Em outra modalidade, a tampa de barreira 418 pode ser uma combinação de uma única parte que transpõe múltiplas aberturas de receptáculo de reagente 408, 414 e elementos de vedação individuais que cobrem as aberturas de receptáculo de reagente indi-Ό viduais 408, 414 ou um elemento de vedação individual que cobre um único receptáculo de reagente 408, 414. Ainda em outra modalidade, a tampa de barreira 418 pode ser um compósito de múltiplas camadas de folhas de po- límero e um suporte polimérico formado. O suporte polimérico pode conferir rigidez à tampa de barreira 418, pode fornecer recursos para alinhar a tampa de barreira 418 com os receptáculos de reagente 408, 414, e pode fornecer recursos de isolamento adicionais, como rebordos levantados 418(b) em torno de cada local de receptáculo de reagente na tampa de barreira, como mostrado na Figura 9(d). Esses rebordos levantados 418(b) podem ajudar a impedir que os dedos do usuário toquem e contaminem a porção da tampa de barreira 418 imediatamente no topo dos receptáculos de reagente 408, 414. Em algumas modalidades, a tampa de barreira 418 inclui pelo menos um componente elastomérico compatível que permite que a tampa de barreira 418 seja vedada novamente pelo menos parcialmente após a perfuração. O componente elastomérico compatível pode estar sob a forma de uma tira de tampas pré-formadas 418(a) unidas por portas e canais (veja a Figura 9(d)). A Figura 9(d) mostra que a tampa de barreira 418 pode incluir uma aba de orientação 418(c) que se projeta assimetricamente a partir de uma extremidade para impedir que a tampa seja colocada na embalagem de reagente na orientação incorreta durante a fabricação. Em uma modalidade, o processo de fabricação é a sobremoldagem do suporte polimérico formado no componente elastomérico. Os materiais adequados para o suporte polimérico incluem polipropileno, como PURELL X50109 natural fabricado junto à LyondellBasell Industries of Rotterdam, Holanda. Outros materiais adequados para o suporte polimérico incluem, porém sem caráter limitativo, po-lietileno, náilon, poliestireno, e outros polímeros com rigidez adequada. Os materiais adequados para o componente elastomérico podem ser um elastômero termoplástico como DYNAFLEX® G7930, GLS grade G7930- 1001-00 fabricado junto à GLS Corporation of McHenry, lllinois. Outros materiais adequados para o componente elastomérico da tampa de barreira 418 incluem, porém sem caráter limitativo, elastômero de silicone, látex, e borracha natural.
Em operação, uma ponta da pipeta (não mostrada) perfura uma tampa de barreira 418 (por exemplo, uma capa pré-formada 418(a) da tampa de barreira 418) para acessar os conteúdos do receptáculo de reagente 408, 414. O processo de fabricação pode pré-pontuar a tampa de barreira 418 de modo que um rasgo ocorra durante a perfuração em locais previsíveis. Em algumas modalidades, o processo de fabricação solda a laser a tampa de barreira 418 nos aros de cada poço de reagente 408, 414. Alternativamente, o processo de fabricação pode usar outros métodos de fixação adequados para fixar a tampa de barreira 418 nos receptáculos de reagente 408, 414, inclusive, porém sem caráter limitativo, vedação térmica, soldagem ultrassô-nica, soldagem por indução, ou união adesiva.
As embalagens de reagentes podem incluir uma cobertura de armazenamento 416 desenhada para proteger os conteúdos da embalagem de reagente durante o transporte, armazenamento fora do sistema, ou manipulação, como mostrado na Figura 9(c). A cobertura de armazenamento 416 pode ser uma cobertura "destacável” de uso único livremente fixada na superfície superior das paredes de contenção 422. Em algumas modalidades, a cobertura de armazenamento é uma cobertura substituível que é mantida no lugar por atrito ou por um “encaixe por pressão” por interferência nas paredes de contenção 422. Isso permite vantajosamente que um usuário substitua a cobertura de armazenamento se a embalagem de reagente 400 for removida do sistema. A cobertura de armazenamento 416 pode incluir a i-dentificação ou rotulagem instrucional. A Figura 9(a) mostra adicionalmente que o manipulo de aperto 406 pode se estender a partir da extremidade proximal 450 da embalagem de reagente 400 para simplificar a inserção e remoção do sistema. O posicionamento do manipulo de aperto 406 em uma extremidade permite vantajosamente que um usuário deslize a embalagem de reagente 400 para dentro da unidade de armazenamento de reagente 124 através de uma abertura relativamente pequena, reduzindo as flutuações de temperatura na unidade de armazenamento de reagente 124 durante a inserção. Ademais, o posicionamento de extremidade ajuda a manter as mãos do usuário, uma possível fonte de contaminação de ácido nucleico, distantes dos reagentes. O manipulo de aperto pode incluir uma extensão ao longo do eixo geométrico da embalagem de reagente com uma reentrância ao longo da superfície inferior para servir como um porta-dedo. Em uma modalidade, essa extensão é oca, isso reduz vantajosamente o peso da embalagem de reagente 400. O desenho do manipulo de aperto 406, juntamente com o baixo peso da embalagem de reagente 400, permite que o usuário fixe firmemente a embalagem de reagente 400. O manipulo de aperto 406 pode incluir uma superfície de etiqueta que permanece visível quando a embalagem de reagente 400 for instalada na unidade de armazenamento de reagente 124. Essa local de etiqueta permite que um usuário identifique embalagens de reagente individuais por inspeção simples sem interromper a operação do sistema.
Em algumas modalidades, uma porção de isolamento 420, mostrada na Figura 9(c), separa adicionalmente o manipulo de aperto dos receptáculos de reagente (408, 414) dentro da embalagem de reagente 400. A porção de isolamento 420 pode ser um segmento oco estendido com uma parede superior e paredes laterais paralelas, com as paredes laterais dispostas paralelas ao eixo geométrico da embalagem de reagente. A porção de isolamento 420 pode servir para separar o manipulo de aperto 406 dos receptáculos de reagente (408, 414) de modo a reduzir a probabilidade de contaminação de reagente pela manipulação de usuário. A porção de isolamento pode possuir de 0,5 polegada (1,27 cm) a 1,5 polegada (3,81 cm) de comprimento. Em uma modalidade, a porção de isolamento possui cerca de 1 polegada (2,54 cm) de comprimento. A porção de isolamento 420 também pode servir para estabilizar a embalagem de reagente 400 quando a mesma for colocada sobre uma superfície plana. A porção de isolamento pode possuir de 0,5 polegada (1,27 cm) a 1,5 polegada (3,81 cm) de comprimento. Em uma modalidade, a porção de isolamento possui cerca de 1 polegada (2,54 cm) de comprimento. A porção de isolamento 420 também pode servir para estabilizar a embalagem de reagente 400 quando a mesma for colocada sobre uma superfície plana. Um propósito secundário pode ser fornecer superfícies para sustentar a rotulagem de embalagem de reagente. A embalagem de reagente 400 também pode incluir memória e-letrônica 426 para armazenar informações relacionadas à embalagem de reagente 400 e transferir informações sobre a embalagem de reagente 400 para e a partir do sistema, como mostrado na Figura 9(c). A memória eletrônica 426 pode se comunicar por contato elétrico ou de forma sem fio. Em algumas modalidades, a memória eletrônica 426 é um dispositivo de memória de contato que utiliza o protocolo 1-wire fabricado por Maxim Integrated Products, Inc. of Sunnyvale, Califórnia. Em outras modalidades, a memória eletrônica 426 pode ser um dispositivo RFID, um dispositivo iButton (marca registrada de Maxim Integrated Products, Inc. of Sunnyvale, Califórnia), ou outro dispositivo de memória eletrônica de dimensões adequadas. A memória eletrônica pode ser montada em algum lugar na embalagem de reagente. Em uma modalidade, a memória eletrônica 426 é fixada em um recurso de localização 432, mostrado na Figura 9(e) próximo à extremidade distai 404 da embalagem de reagente 400. Mediante o carregamento na unidade de armazenamento de reagente 124, a reentrância pode ser disposta próxima a um leitor de embalagem de reagente 146 (Figura 8(c)) que fornece energia e informações. O dispositivo de memória 426 pode incluir informações inseridas durante a fabricação de embalagem de reagente 400 e informações transferidas durante o uso. As informações usadas no dispositivo de memória 426 inseridas durante a fabricação podem incluir: tipo de análise, número de série de cartucho de reagente, número de lote, e expiração de reagente, e informações relacionadas à estabilidade dos conteúdos da embalagem de reagente uma vez que essas foram acessadas pelo sistema. As informações inseridas durante a fabricação também podem ser codificadas em um código de barras unidimensional, um código de barras bidimensional, ou através de rotulagem similar. As informações transferidas durante o uso podem incluir: a data que a embalagem de reagente foi primeiramente carregada no sistema, a quantidade de tempo que a embalagem de reagente foi armazenada no sistema, o número de testes realizados a partir da embalagem de reagente, e o número de testes que permaneceram na embalagem de reagente, e um histórico de sistemas individuais que foram carregados na embalagem de reagente. Em algumas modalidades, o sistema grava novas informações na memória eletrônica 426 após cada acesso da embalagem de reagente 400 e lê informações sempre que um usuário carregar uma embalagem de reagente. A Figura 9(e) mostra que a embalagem de reagente 400 pode incluir recursos para engatar a unidade de armazenamento de reagente 124 inclusive recursos de introdução afunilados 438 para guiar a embalagem de reagente durante a inserção, um ombro de embalagem 440 para sustentar a embalagem de reagente dentro da unidade de armazenamento de reagente 124, um bolso de trava 430 para travar a embalagem de reagente na unidade de armazenamento de reagente 124, um engatador de mola 434 para ajudar a ejetar a embalagem de reagente uma vez que o sistema libera a embalagem de reagente 400 da unidade de armazenamento de reagente 124, e um indicador de sensor 466 para indicar a presença de uma embalagem de reagente 400 em uma ranhura de reagente.
Os recursos de introdução 438 pode se estender a partir das paredes laterais do receptáculo de reagente mais próximo à extremidade distai da embalagem de reagente 404. Em uma modalidade, os recursos de introdução 438 são extensões das paredes laterais que se angulam em direção à linha média da embalagem de reagente, formando um cone que ajuda o u-suário a centralizar a embalagem de reagente durante a inserção na unidade de armazenamento de reagente 124. O piso de contenção 410 da embalagem de reagente pode se estender além das paredes de contenção laterais 422 como um ombro de embalagem 440. Em algumas modalidades, o ombro de embalagem 440 é uma superfície controlada. O ombro de embalagem 440 pode se estender de maneira lateral aproximadamente 1-2 mm a partir de cada lado das paredes de contenção 422 e podem servir para localizar a embalagem de reagente 400 verticalmente dentro da unidade de armazenamento de reagente 124. A superfície inferior do ombro de embalagem 440 pode sustentar a embalagem de reagente 440 sobre a placa fria RSU 138 na unidade de armazenamento de reagente 124 (veja a Figura 8(b)). Isso reduz vantajosamente o efeito de acúmulo de tolerância ao localizar a embalagem de reagente 400 em relação à placa fria RSU 138 com base em uma superfície controlada. A superfície superior do ombro de embalagem 440 prende a embalagem de reagente 400 durante operações de pipetagem, quando a porção compatível da tampa de barreira 418 puder fixar uma microponta ascendente 542. Uma extremidade do ombro de embalagem 440 também pode incluir recursos de introdução afunilados.
Como descrito em mais detalhes acima, o sistema pode prender as embalagens de reagente 400 dentro da unidade de armazenamento de reagente 124 utilizando um conjunto de trava carregado por mola 144 (veja a Figura 8(c)). A embalagem de reagente 400 pode incluir um recurso de encaixe, como um bolso de trava 430 que é complementar a uma porção de travamento do conjunto de trava RSU 144. Como mostrado na Figura 9(e) o bolso de trava 430 pode ser uma cavidade retangular aberta próxima à extremidade distai 404 da embalagem de reagente 400. Em uma modalidade, uma porção da parede de contenção 422 circunda o bolso de trava; uma porção frontal da parede de contenção unida às porções laterais estendidas da parede de contenção pode definir uma abertura retangular perpendicular ao eixo geométrico da embalagem de reagente, definir um bolso de trava 430 que é complementar à porção de travamento do conjunto de trava RSU 144. O bolso de trava 430 pode ser coberto pela cobertura de armazenamento 416 antes do uso, impedindo que o usuário carregue satisfatoriamente uma embalagem de reagente 400 no sistema sem remover primeiramente a cobertura de armazenamento 416.
Como descrito em mais detalhes acima, o sistema pode ejetar as embalagens de reagente liberadas. A Figura 9(e) mostra uma extensão da parede vertical 424 na extremidade distai da embalagem de reagente 404 que pode atuar como um engatador de mola 434 que interage com uma mola de ejeção. Em uma modalidade, o engatador de mola 434 fica localizado próximo à superfície inferior da embalagem de reagente próximo à linha média. A porção superior dessa extensão da parede vertical também pode incorporar um indicador de sensor 46 que interage com um sensor de embalagem de reagente dentro da unidade de armazenamento de reagente 124 para indicar a presença de uma embalagem de reagente dentro da unidade de armazenamento de reagente 124.
Também pode haver inúmeras outras modalidades alternativas da invenção. Por exemplo, os reagentes comuns usados em todas as análises ou processos de amostra poderíam ser mantidos fora das embalagens de reagente em frascos de volume, ou as embalagens de reagente poderíam ser de uso único. J. Linhas de Processamento A Figura 10(a) mostra uma vista em perspectiva de uma linha de processamento com um cartucho de teste engatado. A Figura 10(b) mostra uma vista lateral de uma linha de processamento com um cartucho de teste engatado. A Figura 10(c) mostra uma vista em perspectiva de uma linha de processamento que possui controle térmico com um cartucho de teste engatado. A Figura 10(d) e 10(e) mostram vistas em perspectiva diferentes de uma modalidade de um aquecedor de linha de processamento. A Figura 11 mostra uma vista em corte transversal lateral de uma linha de processamento de um aquecedor de linha de processamento de acordo com uma modalidade alternativa da invenção.
Os cartuchos de teste 200 descritos acima são processados pelo sistema em uma ou mais áreas de processamento, esses incorporam mecanismos para realizar etapas específicas necessárias para processar uma amostra de paciente. Esses mecanismos podem incluir dispositivos de transferência de fluido adaptados a um volume de cerca de 1 mL, ou dispositivos de transferência de fluido adaptados a um volume de 100 pL a 200 pL, ou ainda abaixo de 10 pL ou menos, dispositivos de controle de temperatura, dispositivos magnéticos, e dispositivos para realizar outras funções necessárias. Uma área de processamento pode incluir um ou mais desses dispositivos. Essas áreas de processamento podem incluir uma ou mais linhas que processam o cartucho de teste 200 de maneira linear. Em algumas modalidades, as linhas que processam o cartucho de teste 200 podem ser dispostas de maneira radial ou circular. Em outras modalidades, as áreas de processamento podem incluir carrosséis giratórios, áreas onde o cartucho de teste é imóvel e acessadas por mecanismos de processamento em um sistema de pórtico ou braço articulado, ou outras configurações que permitem o acesso ao cartucho de teste por mecanismos de processamento de maneira controlada.
Novamente com referência à Figura 1(b), a Figura 1(b) mostra uma modalidade do sistema que inclui inúmeras linhas de processamento 116 para processar os cartuchos de teste 200. O sistema pode incluir uma primeira, segunda, terceira, etc. linhas de processamento configuradas para processar uma amostra em um cartucho de teste 200. Esse também pode incluir um obturador de transferência 50, esse move os cartuchos de teste 200 entre as linhas de processamento 116.
Em algumas modalidades, um controlador 94 conduz as operações das linhas de processamento 116 e do obturador de transferência 50. Em uma modalidade, o controlador pode armazenar e executar um ou mais protocolos para dirigir os cartuchos de teste 200 através de uma série de linhas de processamento especificadas 116 em uma ordem especificada utilizando o obturador de transferência 50. Por exemplo, o controlador 94 pode ser configurado para executar um primeiro protocolo e um segundo protocolo. Em uma modalidade, o controlador 94, ao executar o primeiro protocolo, instrui o obturador de transferência 50 a mover um cartucho de teste 200 a partir de uma primeira linha de processamento (por exemplo, uma linha de carregamento de cartucho) para uma segunda linha de processamento (por exemplo, uma linha de aquecimento). Ao executar o segundo protocolo, o controlador pode instruir o obturador de transferência 50 a mover um cartucho de teste 200 a partir da primeira linha de processamento (por exemplo, a linha de carregamento de cartucho) para uma terceira linha de processamento (por exemplo, uma linha de lavagem) sem mover o cartucho de teste para a segunda linha de processamento (por exemplo, a linha de aquecimento). Assim, em modalidades da invenção, os cartuchos podem ser transferidos entre linhas adjacentes ou não adjacente de qualquer maneira adequada. Exemplos não limitativos de primeira, segunda, e terceira linhas de processamento podem ser selecionados a partir do grupo que con siste em uma linha de aquecimento configurada para aquecer um cartucho de teste, uma linha de preparação de amplificação, uma linha de aquecimento de estabilização de temperatura configurada para manter a temperatura de um cartucho de teste, uma linha de eluição e uma linha de lavagem.
Em outras modalidades da invenção, o sistema inclui uma primeira linha de processamento configurada para realizar operações em uma amostra em um cartucho de teste 200, um obturador de transferência 50 para mover os cartuchos de teste para dentro e para fora da primeira linha de processamento, e um controlador 771 para conduzir a operação do sistema. O controlador 94 pode ser configurado para controlar as operações na primeira linha de processamento e no obturador de transferência 50. Esse controlador pode ser configurado para executar um primeiro protocolo e um segundo protocolo. O controlador, ao executar o primeiro protocolo, instrui o obturador de transferência a mover um primeiro cartucho de teste 200 para dentro da primeira linha de processamento. Após um intervalo fixo, o controlador instrui o obturador de transferência 50 a mover o primeiro cartucho de teste 200 para fora da primeira linha de processamento. Dentro do intervalo fixo, o controlador instrui a primeira linha de processamento a executar uma primeira sequência de operações. O controlador, ao executar o segundo protocolo, instrui o obturador de transferência 50 a mover um segundo cartucho de teste 200 para dentro da primeira linha de processamento. Após o intervalo fixo, o controlador 94 instrui o obturador de transferência 50 a mover o segundo cartucho de teste para fora da primeira linha de processamento e instrui a primeira linha de processamento a executar uma segunda sequência de operações. Essa sequência de operações do primeiro protocolo pode ser diferente da sequência de operações do segundo protocolo. A flexibilidade no roteamento de cartuchos de teste 200 entre as linhas de processamento individuais 116 e nas operações realizadas dentro de uma determinada linha de processamento fornece ao sistema um alto grau de adaptabilidade operacional. O sistema pode incluir linhas de processamento 116 que realizam as etapas operacionais necessárias para a extração e purificação de ácido nucleico a partir de uma amostra biológica ou de paciente. Cada linha de processamento 116 pode acomodar um cartucho de teste 200. Quando o sistema usar um cartucho de teste linearmente disposto 200 cada linha de processamento pode se estender linearmente em relação ao eixo geométrico longo do cartucho de teste. Essas linhas de processamento 116 podem refletir as dimensões do cartucho de teste 200, reduzir a necessidade de orientar o cartucho de teste e permitir que o sistema acondicione múltiplas linhas de processamento de maneira paralela e compacta. Em algumas modalidades, o sistema inclui linhas de processamento que são fisicamente dispostas em uma ordem que se aproxima de sua ordem de uso em pelo menos alguns protocolos. Isso reduz vantajosamente a distância e o tempo que o sistema precisa para transferir os cartuchos de teste entre as linhas de processamento. Alternativamente, o sistema pode incluir linhas de processamento com funções similares reunidas. Isso reduz vantajosamente o tempo gasto para realizar funções repetitivas, como, por exemplo, lavagem.
Como mostrado na Figura 1(b) o sistema pode incluir diferentes tipos de linhas de processamento que sustentam funções adequadas para etapas de processamento diferentes. Em algumas modalidades, o sistema inclui múltiplas réplicas de alguns tipos de linhas, permitindo o processamento de múltiplos cartuchos de teste 200 em paralelo. Exemplos de tipos de linha de processamento incluem uma linha de carregamento de cartucho 116(f), uma linha de transferência 50, uma linha de estabilização de temperatura aquecida 116(j), uma linha de lavagem 116(a) e 116(b), uma linha de eluição 116(e), uma linha de preparação de amplificação 116(g), e uma linha de descarte 116(c). Em algumas modalidades, o sistema inclui 13 linhas de processamento na seguinte sequência: POSIÇÃO DE LINHA TIPO DE LINHA
1 LINHA DE PREPARAÇÃO DE AMPLIFICAÇÃO
2 LINHA DE CARREGAMENTO DE CARTUCHO
3 LINHA DE ELUIÇÃO
4 LINHA DE DESCARTE
5 LINHA DE ESTABILIZAÇÃO DE TEMPERATURA AQUECIDA
6 LINHA DE ESTABILIZAÇÃO DE TEMPERATURA AMBIENTE
7 LINHA DE ESTABILIZAÇÃO DE TEMPERATURA AMBIENTE
8 LINHA DE LAVAGEM
9 LINHA DE LAVAGEM
10 LINHA DE LAVAGEM
11 LINHA DE LAVAGEM
12 LINHA DE LAVAGEM
13 LINHA DE LAVAGEM A primeira posição de linha pode estar próxima ao centro do instrumento, com as sucessivas linhas numeradas voltadas para o lado direito do sistema como observado de frente. As sucessivas posições de linha podem ser dispostas adjacentes à posição de linha anterior. Alternativamente, o sistema pode incorporar uma ou mais linhas de processamento que incorporam individualmente todas as ferramentas de processamento necessárias para realizar cada etapa de processamento.
Outra modalidade de um sistema com tipos diferentes de linhas de processamento configuradas para realizar diferentes etapas é mostrada na Figura 20(h). Nessa modalidade, o sistema inclui uma linha de aquecimento de cartucho que serve para colocar rapidamente a temperatura do cartucho e seus conteúdos na temperatura exigida para processamento de amostra consistente. Nessa modalidade, o sistema pode possuir 10 linhas de processamento, algumas dessas são réplicas, na seguinte sequência: POSIÇÃO DE LINHA TIPO DE LINHA
1 LINHA DE PREPARAÇÃO DE AMPLIFICAÇÃO
2 LINHA DE CARREGAMENTO DE CARTUCHO
3 LINHA DE ELUIÇÃO
4 LINHA DE AQUECIMENTO DE CARTUCHO 5 LINHA DE LAVAGEM (ÍMÃ PEQUENO) 6 LINHA DE DESCARTE 7 LINHA DE LAVAGEM (ÍMÃ GRANDE) 8 LINHA DE LAVAGEM (ÍMÃ GRANDE) 9 LINHA DE LAVAGEM (ÍMÃ GRANDE) 10 LINHA DE ESTABILIZAÇÃO DE TEMPERATURA COM BOMBA DE PIPETA
As modalidades da invenção podem usar uma ou mais das linhas descritas acima, em qualquer combinação adequada.
Com referência às Figuras 10(a)- 10(c), uma linha de processamento pode incluir um suporte de linha 834 para reter os componentes de linha de processamento, um guia de cartucho 800 para sustentar e guiar um cartucho de teste 200, um transportador de cartucho 816 para mover um cartucho de teste 200 ao longo de uma trajetória de movimento de linha dentro da linha de processamento, e uma posição de transferência para interagir com o obturador de transporte 898 (mostrado na Figura 14(e)). O suporte de linha 834 (veja a Figura 20(j)) fornece pontos de fixação e sustenta os componentes de linha de processamento uns em relação aos outros. Em algumas modalidades, o suporte de linha forma uma parede vertical disposta geralmente paralela ao eixo geométrico de um cartucho de teste 200 na linha de processamento 116. A configuração do suporte de linha 834 pode ser diferente em linhas de processamento diferentes 116, se conformando ao formato de outros componentes de linha de processamento. O suporte de linha 834 pode incluir locais de montagem para pelo menos alguns desses componentes. O guia de cartucho 800 sustenta um cartucho de teste 200 en- quanto estiver em uma linha de processamento. O propósito desse pode ser reter o cartucho de teste 200 durante o movimento. Esse também pode servir para localizar consistentemente o cartucho de teste 200 para interação com ferramentas de processamento. Em algumas modalidades, o guia de cartucho 800 sustenta uma superfície controlada que é parte do cartucho de teste 200. Em uma modalidade, a superfície controlada do cartucho de teste 200 é a superfície inferior da manta horizontal 228 como discutido acima. O guia de cartucho 800 pode sustentar o cartucho de teste 200 ao fornecer uma superfície que se desloca dentro de um canal de guia 862 (veja a Figura 10(c)), esse canal de guia possui um corte transversal que é aproximadamente complementar ao corte transversal de pelo menos uma porção do cartucho de teste 200.
Em algumas modalidades, o corte transversal do canal de guia 862 é ligeiramente maior que o tamanho nominal de um cartucho de teste 200 para reduzir o atrito, impedir a obstrução, ou ambos. Em algumas modalidades, o canal de guia 862 do guia de cartucho 800 é o formato aproximado de um "U" invertido, fixado no suporte de linha com a porção aberta do U voltada para baixo. Esse formato de U invertido inclui uma parede superior fechada, paredes laterais fechadas apoiadas em torno de ângulos retos a partir da parede superior, e uma parede inferior aberta conectada em torno de um ângulo reto às paredes laterais. A parede inferior aberta pode incluir dois segmentos de parede horizontal separados por um vão, com cada segmento conectado a uma das paredes laterais. Esse vão forma uma abertura de canal. Os vários compartimentos de cartucho de teste e sua manta vertical podem se projetar através da abertura de canal. A Figura 14(f) mostra a parte interna de um canal de obturador 892 e os recursos nesse podem ser similares àqueles no canal de guia 862. O aspecto superior da parede inferior forma uma superfície de deslocamento. O cartucho de teste se desloca sobre a superfície de deslocamento, que pode sustentar a manta horizontal de cartucho de teste 228 em um lado e a superfície inferior de um flange de cartucho 906 no outro lado. Visto que a superfície de deslocamento sustenta os recursos de cartucho de teste que podem estar em duas alturas diferentes, os dois segmentos de parede horizontal também pode estar em alturas diferentes.
Como mostrado na Figura 14(f), uma parede de indexação 893 pode ser colocada abaixo do aro superior do cartucho de teste 200 para minimizar a contaminação por transferência de fluido. O guia de cartucho 800 pode cobrir o cartucho de teste sempre que possível para minimizar a contaminação. O guia de cartucho 800 pode possuir um recurso anti-rotação secundário 891 para impedir a rotação ascendente do cartucho de teste durante a operação de pipetagem.
Em algumas modalidades, o guia de cartucho 800 inclui uma reentrância de retenção formada dentro da parte interna do canal de guia em forma de U 862 como mostrado na Figura 10(c). Uma vista externa do guia de cartucho 800 também é mostrada na Figura 14(e). A reentrância de retenção se estende ao longo de uma parede do canal em forma de U e é a-proximadamente complementar em formato ao flange de cartucho 906. A reentrância de retenção pode atuar para restringir o movimento vertical do cartucho de teste 200 durante as operações de pipetagem. Como discutido acima, esse movimento vertical pode ocorrer devido ao atrito entre uma ponta da pipeta e um filme de barreira 205; esse movimento afeta adversamente a precisão de operações de pipetagem e pode resultar em derramamento com a contaminação subsequente do sistema. O guia de cartucho 800 pode se estender ao longo de menos que a trajetória de movimento total de uma linha de processamento. Em uma modalidade preferida, o guia de cartucho 800 não atinge a posição de transferência. Em outras modalidades, como a linha de descarte mostrada na Figura 14(a), o guia de cartucho não se estende para dentro de outros locais operativos. O obturador de transferência 50 pode realizar a função de guia de cartucho 800 quando um cartucho de teste 200 estiver na posição de transferência como descrito em mais detalhes abaixo. O guia de cartucho 800 pode terminar adjacente a determinados locais operativos, como os a-quecedores de linha 840 (Figura 10(c)) e 1104 (Figura 11), onde o contato íntimo entre uma porção do cartucho de teste 200 e o local operativo é dese- jado para a operação. O comprimento estendido do cartucho de teste estilo linear permite que o guia de cartucho 800 sustente o cartucho de teste 200 quando apenas uma porção do cartucho de teste estiver engatada dentro do guia de cartucho. O guia de cartucho 800 pode incluir molas de índice para comprimir o cartucho de teste 200 contra um aspecto interno de uma das paredes laterais do canal de guia 862 para controlar melhor o posicionamento lateral do cartucho de teste. As molas de índice podem ser tiras de um material relativamente rígido, porém elástico, como aço de mola, montado em uma parede lateral de guia de cartucho 862. Em algumas modalidades, as molas de índice são montadas em aberturas dentro da parede lateral de guia de cartucho 862.
Qualquer uma das paredes do canal de guia 800 pode incluir aberturas ou perfurações em um ou mais locais. Em algumas modalidades, as aberturas na parede superior de canal de guia, fornecem às ferramentas de processamento acesso aos compartimentos de cartucho de teste 200. Outras aberturas, como aquelas descritas acima para a montagem de mola de índice, podem executar outras funções.
Um propulsor de cartucho (que pode ser um exemplo de um transporte de carregamento) pode ser usado para posicionar um cartucho de teste em qualquer uma entre várias posições operativas dentro de uma linha de processamento. O propulsor de cartucho pode incluir um transportador de cartucho 816 para engatar o cartucho de teste 200, uma faixa de transportador 818 para guiar o movimento do transportador de cartucho, e um acionador de transportador (não mostrado) para mover o transportador de cartucho ao longo da faixa de transportador.
Em uma modalidade, o transportador de cartucho 816 engata uma superfície controlada de um cartucho de teste 200 para mover o cartucho de teste dentro do guia de cartucho 800. O transportador de cartucho 816 também pode descarregar o cartucho de teste do obturador de transferência 898 (veja a Figura 14(d)), e retornar o mesmo. Em algumas modalidades, a superfície controlada utilizada pelo transportador de cartucho 816 é uma borda verticalmente disposta da manta vertical 226 na extremidade distai do cartucho de teste 200. Um recurso de aba de suporte 218 pode ser fornecido na extremidade distai do cartucho de teste, se inclinando a partir do cartucho de teste a uma pequena distância distai em relação à superfície controlada anteriormente mencionada e então definindo um vão. O transportador de cartucho 816 pode incluir um recurso de propulsão 304 (veja as Figuras 4(d) e 10(b)) que se ajusta dentro desse vão. Nessa configuração, o movimento do transportador de cartucho 816 em direção à extremidade proximal do cartucho de teste 200 conduz o recurso de propulsão 304 contra a superfície controlada.
Alternativamente, o movimento do transportador de cartucho 816 distante da extremidade proximal do cartucho de teste 200 induz o recurso de propulsão 304 contra o aspecto proximal da aba de suporte 218.
Em algumas modalidades, o transportador de cartucho 816 posiciona um cartucho de teste 200 em um local operativo ao conduzir o mesmo a partir de uma única direção, ao induzir o recurso de propulsão 304 contra a superfície controlada. Isso possui o benefício de compensar o retrocesso na trajetória de movimento de linha e de reduzir o efeito de acúmulo de tolerância no cartucho de teste; aprimorando a capacidade do sistema de posicionar o cartucho de teste 200 dentro de uma linha de processamento 116 consistentemente.
Em algumas modalidades, o transportador de cartucho 816 pode engatar um cartucho de teste 200 utilizando abas de suporte 218 próximo às extremidades. Em outras modalidades, o transportador de cartucho 816 pode engatar um cartucho de teste 200 utilizando uma aba de suporte 218 localizada próximo a apenas uma extremidade. Essa modalidade permite vantajosamente o uso de linhas de processamento 116 que incluem ferramentas que operam na superfície externa do cartucho de teste 200. Essa disposição pode reduzir a interferência entre as ferramentas de linha de processamento e o transportador de cartucho 816. Por exemplo, uma linha de descarte 116(c) ou uma linha de processamento que incorpora um aquecedor de linha 116(j) pode engatar um cartucho de teste a partir de apenas uma extremidade. O transportador de cartucho 816 pode se conectar à faixa de transportador 818 através de uma conexão móvel como um mancai de faixa. Em algumas modalidades, o transportador de cartucho 816 inclui uma placa de referência magneticamente responsiva 814 em sua extremidade proximal para se acoplar a um trole magnético 808, como descrito em mais detalhes abaixo. Em pelo menos algumas linhas de processamento, o transportador de cartucho 816 pode incluir um porta-microponta para armazenar uma ou mais micropontas 542. O porta-microponta pode ser uma prateleira que se estende a partir do transportador de cartucho 816, e inclui pelo menos um recurso de sustentação de microponta. Em algumas modalidades, esse recurso de sustentação de microponta é um furo ou perfuração através da prateleira. O porta-microponta pode ser disposto na trajetória de movimento de linha de modo que o propulsor de cartucho possa posicionar uma microponta 542 (veja a Figura 13(f)) sob um pipetador em uma linha de processamento. Voltado para essa extremidade, o porta-microponta pode ficar localizado próximo ao terminal distai do transportador de cartucho 816. Alternativamente, os recursos de sustentação de microponta podem ser colocados em outras posições dentro de uma linha de processamento em que esses são a-cessíveis por um pipetador adequado. Esses locais incluem, porém sem caráter limitativo, o guia de cartucho 800 e porções do suporte de linha 834. O transportador de cartucho 816 também pode servir como um plano de solo para aprimorar a precisão de um sensor de líquido. As porções do transportador de cartucho 816 podem ser estendidas para ficarem em estreita proximidade aos poços do cartucho de teste 200. Em modalidades da invenção, os sensores de líquido podem ser baseados em capacitância; nessas modalidades, aproximando um objeto de metal da parte inferior de um poço preenchido com líquido e podem proporcionar uma mudança maior na capacitância que poderia ser observada com o líquido individualmente. Um circuito de captação que pode incluir capacidade de captação de líquido é descrito em mais detalhes abaixo. O transportador de cartucho 816 pode ficar disposto abaixo do guia de cartucho 800 para engatar e acionamento a partir do lado inferior de um cartucho de teste 200. Essa disposição facilita o processamento do cartucho de teste 200 utilizando ferramentas de processamento localizadas a-cima do cartucho. O guia de cartucho 800 e o transportador de cartucho 816 precisam acessar o cartucho de teste. Embora algumas modalidades incluam um guia de cartucho 800 que fica geralmente disposto acima de um cartucho de teste 200 e um transportador de cartucho 816 que fica disposto a-baixo de um cartucho de teste, essa é meramente uma entre inúmeras disposições que podem obter um resultado similar. Em modalidades alternativas, o sistema pode incluir um guia de cartucho 800 que fica disposto abaixo de um cartucho de teste 200 e um transportador de cartucho 816 que fica disposto acima do cartucho de teste, um guia de cartucho e um transportador de cartucho que se opõem em cada lado de um cartucho de teste, um guia de cartucho e um transportador de cartucho em uma disposição intercalada, ou alguma combinação desses. Uma disposição na qual o transportador de cartucho 816 fica disposto abaixo do guia de cartucho 800 para engatar e acionar um cartucho de teste 200 a partir do lado inferior limita vantajosamente a largura de linhas de processamento 116, subsequentemente reduzindo a distância entre as linhas de processamento e reduzindo o tamanho de um conjunto de linhas de processamento. Em disposições onde um grande número de linhas de processamento 116 está presente em resposta a uma necessidade para o alto rendimento de sistema, por exemplo, uma pequena redução na largura da linha de processamento pode produzir uma redução considerável no tamanho do sistema. Ademais, visto que algumas ferramentas de processamento, como pipetadores, exigem acesso ao cartucho de teste 200 a partir de cima da disposição do transportador de cartucho 816 abaixo do guia de cartucho 800, isso evita a interferência potencial com ferramentas de processamento.
Em algumas modalidades, em pelo menos algumas linhas de processamento 116, o cartucho de teste não se situa completamente sobre o transportador de cartucho 816 durante o movimento. Nessas modalidades, o guia de cartucho 800 sustenta o cartucho de teste 200 e o transportador de cartucho 816 proporciona força motriz para mover o mesmo ao longo da tra- jetória de movimento. Visto que uma disposição pode simplificar a liberação do cartucho de teste 200 a partir de uma linha de processamento configurada dessa maneira, por exemplo, para transferência para um recipiente de descarte após o uso.
Uma faixa de transportador 818 pode ser usada para guiar o movimento do transportador de cartucho 816 e, em algumas linhas de processamento, pode guiar o movimento de outros componentes como troles magnéticos 808. Em algumas modalidades, a faixa de transportador 818 se fixa no suporte de linha 834, orientado de forma paralela à direção de e se estende ao longo de pelo menos uma porção da trajetória de movimento dentro da linha de processamento. A faixa de transportador 818 pode se ligar aos componentes móveis como o transportador de cartucho 816 através de mancais complementares. Em algumas modalidades, a faixa de transportador 816 é um trilho de guia linear e os mancais podem ser blocos de mancai de gaiola de esferas, blocos de mancai de gaiola de rolos, ou dispositivos equivalentes. O acionador de transportador pode mover o transportador de cartucho 816 ao longo da faixa de transportador 818 por qualquer um entre inúmeros métodos de acionamento como um parafuso de avanço e uma porca, um motor linear, ou um atuador pneumático. Em algumas modalidades, o sistema usa um motor de acionamento 801 fixado no suporte de linha 834 próximo a uma extremidade da faixa de transportador 818 e acoplado a uma polia de transmissão. Uma polia intermediária 810 pode ser fixada no suporte de linha 834 próximo à extremidade oposta da faixa de transportador 818, por uma fixação que permite o ajuste da distância de separação entre a polia intermediária 810 e a polia de transmissão. Nessa modalidade, uma correia sincronizadora 868 pode conectar a polia de transmissão à polia intermediária e se conectar ao transportador de cartucho 864 através de um dispositivo de acoplamento 864. A rotação do motor 800 aciona a correia sincronizadora 868, resultando no movimento do transportador de cartucho 816 ao longo da faixa de transportador 818.
Tipos específicos de linhas de processamento, inclusive linhas de transferência 116(h), linhas de aquecimento 116(j), e linhas de lavagem 116(b) podem incluir um conjunto de pipetador de miliponta 704. Esse serve para transferir fluidos entre os compartimentos do cartucho de teste 200 enquanto estiver na linha de processamento. Esse conjunto de pipetador de miliponta 704 pode incluir um pipetador de miliponta que é similar ao pipetador de miliponta usado para transferir amostras, como descrito acima. O conjunto de pipetador de miliponta pode incluir um sensor de líquido, um sensor de pressão para captar a pressão dentro do pipetador de miliponta, ou ambos os tipos de sensores. Em algumas modalidades, o conjunto de pipetador de miliponta 704 fica disposto acima do guia de cartucho 800 em uma posição fixa ao longo da trajetória de movimento de linha. Assim, em algumas modalidades da invenção, o guia de cartucho pode ficar posicionado para alinhar um cartucho de teste com um primeiro pipetador como um pipetador de miliponta (ou alternativa ou adicionalmente, um segundo pipetador como um pipetador de microponta). A parede superior de canal de guia 862 pode incluir uma perfuração na posição fixa para permitir que o pipetador de miliponta acesso o cartucho de teste. Alternativamente, o canal de guia pode ser descontínuo, com um vão em uma posição fixa para permitir o acesso de pipetador de miliponta ao cartucho de teste 200. Outros componentes do conjunto de pipetador de miliponta 704 podem incluir um elevador de linha 832 que serve para levantar e rebaixar o pipetador de miliponta em relação ao guia de cartucho 800, um mandril de miliponta para engatar uma miliponta 220 a partir do cartucho de teste, um aspirador de miliponta para induzir a ação de pipetagem, um ejetor de miliponta para desengatar uma miliponta 220 de um mandril após o uso, um sensor de líquido 702 para detectar fluidos, milipontas, e recursos de alinhamento. Uma descrição de cada um desses componentes de um conjunto de pipetador de miliponta é fornecida em mais detalhes abaixo.
Algumas linhas de processamento 116 podem incluir um conjunto de pipetador de microponta para transferir fluidos entre os compartimentos do cartucho de teste na linha de processamento. O conjunto de pipetador de microponta pode incluir um sensor de líquido, um sensor de pressão para captar pressão dentro do pipetador de microponta, ou ambos os tipos de sensores. Em algumas modalidades, o conjunto de pipetador de microponta é substancialmente similar ao conjunto de pipetador de miliponta 704 e disposto da mesma maneira. Entretanto, o conjunto de pipetador de microponta inclui um pipetador de microponta 1142 similar àquele utilizado no dispositivo de transporte XYZ 1100 descrito abaixo. Os recursos do pipetador de microponta podem ser substancialmente similares àqueles do pipetador de miliponta 704 usado para a aspiração de amostras. O conjunto de pipetador de microponta pode incluir um elevador de linha, um sensor de nível de fluido, um mandril de microponta para engatar uma microponta 542, um aspirador de microponta para ativar a ação de pipetagem, e um ejetor de microponta para liberar as micropontas do conjunto de pipetador de microponta. Em algumas modalidades, o conjunto de pipetador de microponta pode acessar as micropontas 542 mantidas em um porta-microponta no transportador de cartucho 816, e pode retornar as micropontas 542 para o transportador de cartucho após o uso. Um conjunto de pipetador de microponta pode ser usado para transferir um recipiente de reação tampão 222 para uma base de recipiente de reação 246. Nessa modalidade, o conjunto de pipetador de microponta também pode remover um recipiente de reação tampado do cartucho de teste, e transportar um recipiente de reação tampado entre diferentes á-reas do sistema. As linhas de processamento 116 que incorporam um conjunto de pipetador de microponta podem incluir uma linha de eluição 116(e) ou outras linhas de processamento onde a transferência de pequenos volumes de líquido é necessária.
Em uma modalidade alternativa, as linhas de processamento 116 podem incorporar bombas de pipeta de resolução dupla, que são capazes de aspiração e dispensação precisas de uma ampla gama de volumes. Em algumas modalidades, as funções de pipetagem podem ser fornecidas por um sistema de pórtico que sustenta um ou mais transportadores de pipetador, similares ao transportador de pipetador 712 do pipetador de amostra 700 que posiciona um pipetador sobre uma linha de processamento quando necessário. A Figura 10(b) mostra um exemplo de uma linha de processamento 116 que inclui um mecanismo de separação magnética que incorpora um ímã de separação 804 para aplicar seletivamente um campo magnético aos conteúdos de um poço do cartucho de teste 200, permitindo que o sistema remova os conteúdos líquidos sem remover uma fase sólida ou particu-lada magneticamente responsiva ou. Exemplos dessas linhas de processamento podem incluir uma linha de temperatura ambiente 116(h), uma linha de lavagem 116(b), uma linha de eluição 116(e), ou outra linha de processamento onde a manipulação de uma fase sólida ou particulada magneticamente responsiva é necessária. O campo magnético aplicado puxa a fase sólida ou particulada magneticamente responsiva para uma superfície interna do cartucho de teste 200 próximo à região onde o campo magnético 804 é aplicado. Em algumas modalidades, essa região está dentro do tubo 211 no aspecto proximal inferior do poço de reação 202. Isso permite que um pipetador entre no poço de reação 202 e remova os conteúdos líquidos em um ponto distante do tubo 211, no ponto de maior profundidade do poço de reação. Esse posicionamento relativo de um pipetador e do ímã de separação 804 permite vantajosamente a remoção de uma grande fração do fluido mantido no poço de reação com risco mínimo de aspiração não intencional da fase sólida ou particulada magneticamente responsiva. A remoção de uma grande geração de fluido é benéfica, pois o fluido residual degrada a eficácia de lavagem. A retenção de uma porção significativa de fluido residual dentro de um poço pode exigir o uso de etapas de processamento adicionais para reduzir suficientemente a contaminação. Isso por sua vez exige um tempo de processamento adicional e o consumo de reagentes adicionais. Os ímãs de separação 804 de linhas de processamento diferentes 116 podem ser de formatos e tamanhos diferentes, permitindo vantajosamente que o sistema gere "péletes" de materiais em fase sólida ou particulada magneticamente responsiva com tamanhos e geometrias diferentes quando o campo do ímã de separação for aplicado a um cartucho de teste 200, permitindo vantajosamente a otimização de dimensões de pélete para etapas de processamento específicas. Um ímã de separação pode incluir um dispositivo de apoio que ajuda a conformar e concentrar o campo magnético. Esses dispositivos de apoio podem ser feitos com aço inoxidável magnético.
Algumas modalidades da invenção podem se referir a um sistema que compreende um transportador de cartucho deslizável configurado para engatar um cartucho de teste, sendo que o transportador de cartucho engata uma faixa de transportador. Esse também pode incluir um trole magnético deslizável, sendo que o trole magnético deslizável engata a faixa de transportador e compreende um ímã de separação, e um dispositivo de acoplamento reversível (por exemplo, um ímã) configurado para acoplar de forma reversível o transportador de cartucho deslizável e o trole magnético deslizável. Em uma modalidade alternativa, um ímã pode ser colocado em proximidade a um cartucho de teste utilizando um mecanismo de rotação que gira o ímã na posição. Em outra modalidade, um imã pode ser movido verticalmente para ser colocado em proximidade a um cartucho de teste. Nessa modalidade, o ímã pode ser acoplado a um atuador linear verticalmente montado, um sistema de trilho, ou outro transporte vertical adequado.
De forma ilustrativa, em algumas modalidades, cada linha de processamento 116 que incorpora um ímã de separação 804 inclui um trole magnético móvel 808 disposto para se deslocar paralelamente ou ao longo da faixa de transportador 818. Uma modalidade de um trole magnético é mostrada na Figura 10(b). Ao dispor o trole magnético 808 em distâncias diferentes do cartucho de teste 200, o sistema pode aplicar seletivamente um campo magnético aos conteúdos do cartucho de teste. O trole magnético 808 pode ser colocado em uma extremidade da linha de processamento que fornece acesso ao poço de reação 202 de um cartucho de teste 200 mantido dentro daquela linha de processamento. Alternativamente, o sistema pode aplicar seletivamente campos magnéticos utilizando um eletroímã controlável próximo ao poço de reação. Em outra modalidade, o sistema pode aplicar seletivamente campos magnéticos ao mover uma blindagem magnética entre uma fonte de campo magnético e o cartucho de teste.
Em uma modalidade, o trole magnético 808 usa o movimento do mesmo acionador de transportador usado para mover o transportador de cartucho 816 para aplicar um campo magnético ao cartucho de teste 200. Alternativamente, o sistema pode mover o trole magnético independentemente do acionador de transportador. Em algumas modalidades, o trole magnético 808 inclui um ímã de travamento secundário 812 que acopla o trole magnético 808 ao transportador de cartucho 816. O ímã de travamento 812 é um exemplo de um acoplamento reversível. Outros acoplamentos reversíveis adequados podem incluir dispositivos mecânicos como travas que podem ser mecanicamente atuadas.
Em operação, o sistema move o transportador de cartucho 816 para uma primeira posição adjacente ao trole magnético 808, ativa um mecanismo de travamento, e então remove o transportador de cartucho para o próximo local operativo com o trole magnético rebocado. Para desengatar o trole magnético 808, o transportador de cartucho 816 pode ser movido para uma segunda posição que alinha o trole magnético com um mecanismo de bloqueio que, quando ativado, impede que o trole magnético se mova.
Subsequentemente, o movimento do transportador de cartucho 816 libera o ímã de travamento 812 e remove o cartucho de teste 200 do campo do ímã de separação 804. A primeira posição e a segunda posição podem ser substancialmente idênticas em algumas modalidades.
Em algumas modalidades, o mecanismo de travamento inclui um ímã de travamento 812 e uma placa de referência magneticamente responsiva 814. Um entre o ímã de travamento 812 e a placa de referência 814 pode ficar disposto sobre o trole magnético 808 e o outro no transportador de cartucho 816. Em algumas modalidades, o ímã de travamento 812 fica disposto no trole magnético 808 para reduzir a influência do campo magnético do ímã de travamento sobre os conteúdos de cartucho de teste 200. Alternativamente, o transportador de cartucho ou uma porção desse pode ser composto de um material magneticamente responsivo. Em algumas modalidades, o mecanismo de bloqueio pode incluir um atuador de bloqueio 806, posicionado no suporte de linha 834 de modo que esse possa ser alinhado com o trole magnético 808. Esse atuador de bloqueio 806 pode ser ativado para fixar o trole magnético 808 no suporte de linha 834 ou desativado para permitir que o trole magnético se mova com o transportador de cartucho 816.
Em uma modalidade da operação do mecanismo de separação magnético, o trole magnético 808 pode residir normalmente em uma posição inicial próxima a um terminal da faixa de transportador 818. O propulsor de cartucho pode posicionar o transportador de cartucho 816 adjacente ao trole magnético 808, permitindo que o ímã de travamento 812 engate a placa de referência 814 e desse modo fixe o trole magnético 808 no transportador de cartucho 816. Quando fixado no transportador de cartucho 816, o trole magnético 808 pode alinhar o ímã de separação 804 imediatamente adjacente ao poço de reação 202, aplicando assim um campo magnético aos conteúdos de poço de reação, a separação pode ser mantida em um ângulo que é complementar àquele de uma parede do poço de reação. O movimento subsequente pelo propulsor de cartucho move o transportador de cartucho 816 e o trole magnético fixado 808 como uma unidade substancialmente única, mantendo a proximidade do ímã de separação 804 ao cartucho de teste 200 durante etapas de processamento subsequentes. Essas etapas de processamento podem incluir a remoção de líquido de um poço do cartucho de teste 200 ou dispensação de fluido dentro de um poço do cartucho de teste.
Para desprender o trole magnético 808, o propulsor de cartucho posiciona o transportador de cartucho 816 de modo que o trole magnético retorna para sua posição inicial. O atuador de bloqueio 806 pode então ser ativado para engatar um recurso que impede que o trole magnético 808 se mova. O propulsor de cartucho então move o transportador de cartucho 816 distante da posição inicial. Ao dispor o atuador de bloqueio 806 para exercer uma força maior sobre o trole magnético 808 do que aquela do ímã de travamento 812 na placa de referência 814, o movimento faz com que o transportador de cartucho 816 se separe do trole magnético. Em algumas modalidades, o atuador de bloqueio 806 é um atuador linear como um cilindro pneumático ou solenoide disposto no suporte de linha 834. O recurso que engata o atuador de bloqueio 806 pode ser um furo ou perfuração no trole magnético 808 disposto para se alinhar com o atuador de bloqueio quando o trole magnético estiver em sua posição inicial.
Uma consequência dessa disposição do trole magnético 808 e do transportador de cartucho 816 é que o ímã de separação 804 pode apenas se aproximar do cartucho de teste 200 no poço de reação 202. Isso impede vantajosamente interações indesejadas entre o ímã de separação e outros compartimentos de cartucho de teste, em particular poços de reagente utilizados para armazenamento de fase solida ou micropartículas magneticamente responsiva.
Conforme observado acima, diferentes linhas de processamento 116 podem utilizar ímãs de separação 804 com dimensões diferentes. Os ímãs podem ser encontrados em linhas de estabilização de temperatura, linhas de lavagem, linhas de eluição, linhas prep. PCR, linhas de transferência, etc. Por exemplo, linhas de temperatura ambiente 116(h), linhas de lavagem 116(a), e linhas de eluição 116(e) podem usar um ímã de separação relativamente grande 804. Um ímã de separação grande 804 pode aplicar um campo magnético mais forte para coletar mais rapidamente a fase sólida ou micropartículas magneticamente responsivas dispersadas por todo um volume de líquido, reduzindo assim o tempo exigido para processamento. Um ímã de separação grande 804 pode aplicar um campo magnético para coletar a fase sólida ou micropartículas magneticamente responsivas dos conteúdos de poço de reação sobre uma área relativamente grande da superfície interna de poço de reação 202. Essa área grande dispersa vantajosamente a fase sólida ou micropartículas magneticamente responsivas, reduzindo as oportunidades de interação entre essas de modo que a ressus-pensão subsequente da fase sólida ou micropartículas magneticamente responsivas possa ser menos vigorosa e mais completa. Isso por sua vez reduz o tempo exigido para processamento e reduz as chances de contaminação resultante de fluidos que podem ficar aprisionados dentro de nódulos de material agregado.
Outras linhas de processamento 116, como algumas linhas de lavagem 116(b), podem usar um ímã de separação relativamente pequeno 804. Um ímã de separação pequeno 804 concentra o campo magnético sobre uma área relativamente pequena de superfície do cartucho de teste. Em algumas modalidades, a pequena área pode sobrepor a área do poço de reação 202 que é afetada por um ímã de separação grande 804 e fica disposta próxima à parte inferior do poço de reação, um ímã de separação pequeno 804 sustenta vantajosamente as etapas de processamento onde se deseja coletar micropartículas magneticamente responsivas em uma pequena área. Essas etapas de processamento incluem a ressuspensão da fase sólida ou micropartículas magneticamente responsivas em um volume relativamente pequeno de fluido. Por exemplo, a eluição de ácidos nucleicos a partir da fase sólida ou micropartículas magneticamente responsivas utilizando um volume muito pequeno de fluido permite que o sistema concentre efetivamente o ácido nucleico eluído resultante como descrito abaixo. O processamento em uma linha de lavagem 116(b) pode preceder a eluição em muitos protocolos de modo que o volume de eluente relativamente pequeno posas ressuspender mais facilmente as micropartículas coletadas.
As linhas de processamento 116 também podem incluir recursos usados para confirmar o alinhamento de vários componentes de linha. Esses recursos podem incluir indicadores de alinhamento. Na Figura 10(c), um primeiro indicador de alinhamento 900 fixado no guia de cartucho 800 e um segundo indicador de alinhamento 897 fixado no transportador de cartucho 816 são mostrados. Esses indicadores de alinhamento são descritos em mais detalhes abaixo. O processamento consistente de amostras pode precisar de controle da temperatura de conteúdos de cartucho de teste 200 durante o processamento. Para realizar isso, a linha de processamento 116 pode incluir um conjunto de aquecimento, por exemplo, um aquecedor de linha, de configuração variada. Com referência às Figuras 10(d)-l 1, algumas linhas de processamento 116 podem incluir um aquecedor de linha 840, 1103 que a-quece pelo menos uma porção do cartucho de teste 200. O aquecedor de linha 840, 1 103 pode aquecer o poço de reação 202, como mostrado nas Figuras 4(a) e 10(b), os poços usados para armazenar reagentes de análise 204, 208, 209, ou uma combinação desses, como mostrado na Figura 10(d). Isso permite vantajosamente o desempenho de etapas de processamento específicas em temperaturas elevadas, se desejado, e pode permitir o pré-aquecimento de reagentes antes da adição ao poço de reação 202 para controlar firmemente a temperatura de reação. Em algumas modalidades, o poço de reação 202 e os grandes poços de reagente 204 são aquecidos. O aquecedor de linha 840, 1103 pode ficar disposto na extremidade proximal da trajetória de movimento de linha e ser configurado de modo que o transportador de cartucho 816 possa conduzir o cartucho de teste 200 para dentro do aquecedor de linha 840, 1103. Em uma modalidade, o aquecedor de linha 840 ou uma porção desse pode ser de construção em forma de concha flutuante, com dois lados independentes configurados para se ajustar confortavelmente em torno de uma extremidade do cartucho de teste 200, e uma extremidade aberta para permitir a entrada do cartucho de teste. O aquecedor de linha 840, 1103 pode possuir uma parte superior aberta 850 para a-comodar o poço de reação 202. Em algumas modalidades, os dois lados independentes contêm um bloco de calor 854 para proporcionar calor, pelo menos um sensor de temperatura 860 para controlar a temperatura de a-quecedor, uma cobertura isolada 856 no aspecto externo para conter o calor, e uma mola para acoplar os lados independentes contra o cartucho de teste 200. Os dois blocos de calor 854 podem se acoplar em uma conexão pivo-tante 858 na extremidade oposta à extremidade aberta 852. A cavidade entre os blocos de calor 854 pode ser ligeiramente mais estreita do que a largura do poço de reação 202 de modo que a mola conduza os dois blocos de calor 854 em contato térmico mais estreito com as paredes do cartucho de teste 200.
Em uma modalidade mostrada na Figura 11, o aquecedor de linha 1103 possui dois dispositivos de aquecimento 1104 e 1106, com um dispositivo de aquecimento 1104 que aplica calor ao poço de reação 202 e um segundo dispositivo de aquecimento 1106 que aplica calor a poços de armazenamento de reagente 204 de um cartucho de teste inserido 200. Os dispositivos de aquecimento 1104 e 1106 podem ser configurados de modo que as superfícies de aquecimento não entrem em contato com o cartucho de teste, porém estão em estreita proximidade, fornecendo calor através de radiação e convecção. Alternativamente, o dispositivo de aquecimento de poço de reação 1104 pode ser configurado de forma similar ao aquecedor de linha 840 mostrado na Figura 10(c), que contata a parede externa do poço de reação 202 e é descrito em detalhes abaixo. Esses dispositivos de aquecimento podem atuar em adaptação ou serem independentemente controlados. O aquecedor de linha 840 pode ser montado no suporte de linha 834 por uma conexão flutuante de modo que um ligeiro desalinhamento ou flexão do cartucho de teste 200 não impeça a inserção no aquecedor de linha. O formato afunilado do poço de reação 202, que pode ser refletido por um contorno interno do aquecedor de linha 840, serve para guiar a inserção. O guia de cartucho 800 termina distai ao aquecedor de linha 840 para não interferir na inserção.
Em algumas modalidades, em operação, o propulsor de cartucho move o transportador de cartucho 816 em direção ao aquecedor de linha 840 de modo que a borda de avanço do poço de reação 202 engate o cone correspondente no bloco de calor 854. À medida que o poço de reação entra, as paredes laterais do poço de reação 202 engatam as paredes internas do bloco de calor 854, aumentando a cavidade ao girar os blocos de calor em torno de seu ponto de conexão 858. A posição do bloco de calor 854 se ajusta para fazer pressão dentro das paredes externas do poço de reação 202 quando o cartucho de teste 200 for completamente inserido. O aquecedor de linha 840, 1102 pode manter a temperatura por qualquer um entre inúmeros métodos, porém a temperatura pode ser mantida ao controlar os aquecedores com um circuito PID conectado aos sensores de temperatura 860. O propulsor de cartucho pode desengatar o cartucho de teste 200 do aquecedor de linha 840 simplesmente ao reposicionar o transportador de cartucho 816 na direção distai. A eficiência de um processo de instrumento pode ser afetada pe- Ia temperatura do ambiente de teste. O ambiente de teste pode causar impacto sobre a temperatura dos conteúdos do cartucho de teste 200 (mantidos em armazenamento antes do uso) e a temperatura das amostras que estão sendo processadas. Por exemplo, a eficiência ou capacidade de reprodução de processos químicos pode ser negativamente afetada se as a-mostras que estão sendo processadas forem muito frias. Os aquecedores podem ser integrados em desenhos de linha que exigem o acesso aos conteúdos de cartucho de teste 200 (como discutido acima), porém enquanto esses aquecedores podem ser adequados para manter a temperatura de um cartucho de teste, esses podem não ser suficientes para trazer os conteúdos de cartucho de teste da temperatura ambiente para processamento dentro de um único intervalo. Assim, em algumas modalidades da invenção, um instrumento ou processo descrito aqui inclui adicionalmente um ou mais componentes ou etapas de aquecimento direto ou dedicado para esse propósito. Por exemplo, um instrumento pode incluir um ou ambos os aquecedores de cartucho acoplados a um cartucho de teste para elevar a temperatura de um cartucho de teste e seus conteúdos e um ou mais aquecedores de linha integrados em linhas de processamento para manter a temperatura de um cartucho de teste e seus conteúdos.
Um instrumento descrito aqui pode incluir um ou mais aquecedores de cartucho, configurados para transferir calor para um cartucho de teste 200, transferindo assim calor para uma amostra e outros componentes líquidos contidos em um cartucho de teste. O aquecedor de cartucho pode estar sob o controle ativo, de modo que o calor aplicado a um cartucho de teste seja controlado por um controlador que executa um software de computador. Por exemplo, o controlador pode acessar um protocolo especificando, para um, alguns ou todos os cartuchos de teste: uma amostra ou temperatura de reagente ou faixa de temperatura desejada, uma amostra ou perfil de temperatura de reagente desejado (por exemplo, que a amostra seja aquecida a partir de uma primeira temperatura para uma segunda temperatura durante um determinado período de tempo ou durante um determinado estágio de processamento), ou uma saída de um aquecedor de cartucho, permitindo vantajosamente que o sistema realize uma ampla gama de processos dependentes de temperatura. Por exemplo, um protocolo pode exigir que uma primeira etapa seja realizada em uma temperatura elevada, por exemplo, a lise de bactérias gram-positivas, que é incompatível com processos realizados em outras etapas. Esses protocolos podem realizar a primeira etapa em uma primeira linha de processamento e a segunda etapa em uma segunda linha de processamento. Em uma modalidade desse protocolo, uma primeira etapa pode ser realizada a 60°C a 80°C e uma segunda etapa a 30°C a 50°C. Em outra modalidade desse protocolo, uma primeira etapa pode ser realizada a 65°C a 75°C e uma segunda etapa a 35°C a 45°C. Ainda em outra modalidade desse protocolo, uma primeira etapa pode ser realizada a cerca de 70°C e uma segunda etapa a cerca de 37°C. Se um protocolo exigir uma determinada temperatura, o controlador, utilizando o software de computador, pode determinar uma tensão ou um perfil temporal de tensão que será fornecido para um ou mais aquecedor de cartuchos. Essa determinação pode ser baseada, por exemplo, em temperaturas medidas de um cartucho de teste ou amostra ou reagentes nesse, características físicas de um cartucho de teste (por exemplo, um tamanho, formato ou material), um calor específico de um reagente ou amostra, uma temperatura inicial de um reagente ou amostra, e/ou uma temperatura ambiente. A Figura 20(a) mostra uma modalidade de um aquecedor de cartucho 3005. O aquecedor de cartucho pode ser um exemplo de um conjunto de aquecimento. O aquecedor de cartucho 3005 pode ser configurado para aplicar calor a um ou mais lados de um cartucho de teste 200. O aquecedor de cartucho 3005 pode compreender uma parede frontal 3007(a) e uma parede posterior 3007(b), como mostrado na Figura 20(b). A parede frontal 3007(a) pode ser posicionada adjacente a um primeiro lado do cartucho de teste 200, e a parede posterior 3007(b) pode ser posicionada adjacente a um segundo lado do cartucho de teste 200 oposto ao primeiro lado. As primeira e segunda paredes 3007(a) e 3007(b) podem ser conectadas, por exemplo, por uma parede superior 3007(c). Como mostrado na Figura 20(a), a parede superior pode incluir uma dobradiça que permite que a parede frontal 3007(a) gire em relação à parede posterior de aquecedor 3007(b). O aquecedor de cartucho 3005 também pode incluir elementos de montagem 3010 na Figura 20(a), que incluem montagens de mola que podem ser observadas se projetando através da parede 3007(a) do aquecedor na Figura 20(b). Essas servem para pressionar o componente de aquecedor interno direito 3027 contra a parede externa do cartucho de teste 200, e, portanto, pressionar o cartucho de teste 200 contra o componente de aquecedor interno esquerdo. O aquecedor de cartucho 3005 pode ser movido entre as posições aberta e fechada pelo atuador de aquecedor 3015, como mostrado nas Figuras 20(c) e 20(d). O atuador de aquecedor 3015 pode ser um atuador linear. A parede posterior de aquecedor de cartucho 3007(b) pode ser substancialmente fixada na posição. O instrumento pode determinar que um cartucho 200 foi movido para uma posição de aquecimento entre as paredes frontal e posterior 3007(a) e 3007(b). Por exemplo, o controlador pode captar o cartucho de teste 200 (por exemplo, através de um detector óptico ou um detector de movimento) ou esse pode receber um sinal indicando a nova presença de cartucho. O controlador pode determinar se o aquecedor de cartucho 3005 está em uma posição aberta ou uma posição fechada (por exemplo, utilizando um sensor). A parede frontal 3007(a) está mais distante do cartucho 200 e a parede posterior 3007(b) na posição aberta quando comparada com a posição fechada. Se o aquecedor de cartucho 3005 estiver em uma posição aberta, o atuador de aquecedor 3015 pode mover uma porção do aquecedor de cartucho 3005 (por exemplo, a parede frontal 3007(a)) para uma posição fechada mais próxima ao aquecedor de cartucho de teste. Em alguns casos, a superfície frontal 3007(a) está em contato com o cartucho de teste em uma posição fechada, porém não em uma posição aberta.
As Figuras 20(c) e 20(d) mostram uma modalidade na qual o a-tuador 3015 move a parede frontal 3007(a) angularmente para reduzir um ângulo entre as paredes frontal e posterior 3007(a) e 3007(b). Assim, a parede frontal 3007(a) se move mais próxima à direção do centro da linha e se fixa no cartucho 200. O aquecedor 3005 pode estar então em contato térmi co íntimo com o cartucho de teste 200 e pode aquecer o cartucho de teste 200 utilizando as paredes frontal e posterior 3007(a) e 3007(b). Visto que as paredes 3007(a), 3007(b) podem estar em contato físico com o cartucho de teste 200, o calor pode ser rapidamente transferido para líquidos no cartucho 200 por condução térmica. Em algumas modalidades, o atuador 3015 move a parede frontal 3007(a) de forma horizontal e/ou vertical. A Figura 20(e) mostra uma seção de uma modalidade de um aquecedor de cartucho 3005. Como mostrado, o aquecedor de cartucho 3005 pode incluir uma pluralidade de zonas de aquecedor. As zonas de a-quecedor podem corresponder a porções diferentes de um cartucho de teste 200. Por exemplo, o aquecedor de cartucho 3005 pode incluir um primeiro aquecedor zone 3005(a) configurado para aquecer grandes poços de reagente 204 e uma segunda zona de aquecedor 3005(b) configurada para a-quecer poços de reagente médios 209 do cartucho de teste 200. Ao incluir zonas diferentes, as amostras e reagentes depositados em poços diferentes de um cartucho podem ser elevados para temperaturas diferentes. Adicionalmente, as zonas podem permitir que os poços sejam elevados para a mesma temperatura (por exemplo, considerando os formatos de poço e/ou locais relativos de poços dentro do cartucho). Uma zona pode ser configurada para fornecer calor substancialmente uniforme em toda a zona, para proporcionar calor variado através da zona (por exemplo, pra aplicar mais calor a porções de zona externa do que a porções intermediárias), ou fornecer calor em regiões distintas. O aquecedor de cartucho 3005 pode compreender uma pluralidade de elementos de aquecimento 3020. Cada elemento de aquecimento 3020 pode ser dimensionado e posicionado para aquecer um ou mais poços no cartucho 3200. Cada elemento de aquecimento 3020 pode estar sob o controle separado, de modo que esse possa produzir saída de aquecimento independente. A Figura 20(f) mostra os componentes de um aquecedor de cartucho 3005. Como descrito acima, o aquecedor de cartucho 200 pode incluir uma parede frontal 3007a e uma parede posterior 3007b. Cada parede pode incluir um invólucro de aquecedor 3025. O invólucro de aquecedor 3025 pode encapsular parcialmente um componente de aquecedor interno 3027. O componente de aquecedor interno 3027 pode ser conectado a um invólucro de aquecedor 3025 utilizando um ou mais conectores 3010, como mostrado na Figura 20(e).O componente de aquecedor interno 3027 pode incluir um ou mais elementos de aquecimento 3020. O invólucro 3025 pode impedir que o calor dos elementos de aquecimento 3020 escape em uma direção que não a direção do cartucho 200. Isso também pode refletir o calor para aprimorar a eficiência do aquecedor de cartucho 3005.
Os elementos de aquecimento 3020 podem ser parcialmente cobertos por um isolante 3017, como um isolante de espuma. O isolante 3017 pode compreender furos, em que podem residir um elemento de corte térmico 3012 (veja abaixo). Os furos podem fornecer acesso a outros componentes de sistema ou permitir que o calor produzido pelos elementos de aquecimento 3020 sejam aplicado principalmente em locais distintos e almejados. Um ou ambos os componentes de aquecedor internos podem incluir um ou mais termistores (não mostrados). Os termistores podem monitorar a temperatura do componente de aquecedor interno 3027, e uma saída do elemento de aquecimento 3020 pode ser ajustada com base na temperatura monitorada. O elemento de corte térmico 3012 pode ser um comutador sensível à temperatura que atua como um recurso de segurança local ao interromper a alimentação do elemento de aquecimento cuja temperatura deve exceder um limite pré-ajustado. A Figura 20(g) mostra uma porção de uma modalidade de um cartucho de teste 200 que pode ser usada com o aquecedor de cartucho 3005. O cartucho de teste 200 inclui poços de reagente grandes 204 e poços de reagente médios 208, porém não em poços de reagente pequenos. O cartucho de teste também inclui porta-componentes de recipiente de reação 219. Os poços 204 e 208 podem possuir um corte transversal com um lado substancialmente plano e vertical ao longo do lado longo do cartucho de teste 200. Por exemplo, os poços 3204 e 3208 podem possuir um corte transversal substancialmente retangular. Isso pode aumentar a área de su- perfície que faceia o aquecedor de cartucho 3005 e, desse modo, aumenta a eficiência de aquecimento. Os componentes aquecedores internos 3027 podem ser configurados para contatar uma superfície externa plana dos poços de reagente grandes e médios 204 e 208. Em alguns casos, os porta-componentes de recipiente de reação 219 não incluem um lado que é substancialmente plano e vertical. Assim, pode haver uma distância nominal entre os porta-componentes de recipiente de reação 219 e o aquecedor de cartucho 3005 durante o aquecimento.
Todos os poços que correspondem a uma particular zona de aquecimento podem ter um tamanho, formato e/ou perfis de superfície adjacentes ao aquecedor substancialmente similares. Isto pode permitir que os poços sejam uniformemente aquecidos por uma saída de calor uniforme em uma zona de aquecimento. Por exemplo, um cartucho de teste 200 pode incluir uma pluralidade de poços de reagente grandes 204, e um aquecedor de cartucho 3005 pode incluir uma primeira zona de aquecimento 3005a com uma área e posição complementares a uma área superficial lateral de uma porção de poço grande do cartucho 200. A primeira zona de aquecimento pode ser justaposta ao poço de reação no cartucho de teste, em algumas modalidades. De maneira similar, um cartucho de teste 200 pode incluir uma pluralidade de poços de reagente médios 208, e um a-quecedor de cartucho 3005 pode incluir uma segunda zona de aquecimento 3005b com uma área e posição complementares a uma área superficial lateral de uma porção de poço médio do cartucho 200. A segunda zona de aquecimento pode ser justaposta a um poço de reagente no cartucho de teste. O aquecedor de cartucho 3005 nas Figuras 20(a) e 20(b) se encontra em uma posição relativamente fixa dentro de um instrumento, móvel apenas em distâncias relativamente pequenas em direção e para longe do centro de uma linha. Em algumas modalidades, um aquecedor de cartucho 3005 se move junto com um cartucho de teste 200 à medida que o cartucho de teste 200 avança através de diferentes linhas e estágios de processamento. Por exemplo, um aquecedor de cartucho 3005 pode ser posicionado em uma superfície superior do cartucho de teste 200 após amostras e/ou reagentes terem sido adicionados aos poços. A Figura 20(h) mostra uma vista em planta superior de um esboço dos componentes de um instrumento de acordo com uma modalidade da invenção, com alguns componentes removidos a fim de esclarecer os módulos estruturais e funcionais básicos. Muitas linhas, unidades e componentes do instrumento paralelos àqueles nas modalidades descritas acima e referências numéricas similares podem se referir a recursos similares. Deste modo, os detalhes descritos acima de componentes similares também podem se referir às linhas, unidades e componentes mostrados na Figura 20(h). O esboço mostrado na Figura 20(h) inclui uma linha de aquecimento de cartucho 3116(i). Nesta linha, um ou mais cartuchos de teste 200 podem ser aquecidos por um ou mais aquecedores de cartucho 3005, conforme descrito acima. A linha de aquecimento 3116(i) pode incluir uma bomba para transferir fluidos (por exemplo, amostras) de um poço para o outro.
Em algumas modalidades, um ou mais aquecedores de linha 3040 (distintos do aquecedor de cartucho 3005) são integrados a uma ou mais linhas de processamento e linhas de carregamento de cartucho. Os aquecedores de linha 3040 podem ser configurados para manter principalmente uma temperatura de um cartucho de teste e/ou seus conteúdos e/ou regular a temperatura dentro de uma pequena faixa em relação à faixa de regulação do aquecedor de cartucho. Deste modo, um aquecedor de cartucho 3005, que pode entrar em contato ou se encontrar muito próximo a uma grande área superficial do cartucho de teste 200, pode aquecer de maneira inicialmente rápida e confiável o cartucho de teste 200. Os aquecedores de linha 3040, que podem ser adicionalmente posicionados a partir do cartucho de teste 200 podem, então, ser encarregados com a regulação de temperatura dentro de uma faixa menor de temperaturas. Em algumas instâncias, um aquecedor de cartucho 3005 é configurado para aquecer um cartucho de teste 200 principalmente por condução, enquanto um aquecedor de linha 3040 é configurado para aquecer um cartucho de teste 200 principalmente por convecção e/ou radiação. Deste modo, o aquecedor de cartucho 3005 pode aquecer o cartucho de teste 200 mais rápido, de maneira mais eficiente e mais confiável que um aquecedor de linha 3040. Apesar das vantagens estruturais e eficiência de uso de um aquecedor de cartucho 3005, em outras modalidades, um instrumento inclui apenas aquecedores de linha 3040 e nenhum aquecedor de cartucho 3050.
Os aquecedores de linha 3040 podem ser incluídos em uma, mais ou todas as linhas (por exemplo, mostradas na Figura 1(b) ou Figura 20(g)). Em algumas modalidades, a linha de eluição 116(e), linhas de lavagem 50, 116(a) e 116(a)', e linha de estabilização de temperatura 116(j) incluem um aquecedor de linha 3040. Os aquecedores de linha 3040 podem ser estruturalmente iguais ou similares ao longo das linhas. Em algumas instâncias, os aquecedores de linha 3040 diferem ao longo das linhas, por e-xemplo, com base no processamento anterior, atual ou subsequente. Por exemplo, o tamanho, número de posições de elementos de aquecimento do aquecedor de linha 3020 podem variar dependendo de quais poços provavelmente têm conteúdos na linha. Tal especificidade de elemento de aquecimento pode reduzir o ruído de sistema e aprimorar a eficiência energética do sistema.
As Figuras 200) e 20(k) mostram as modalidades de um instrumento com um aquecedor de linha 3040. O aquecedor de linha 3040 pode compreender partes estruturais e/ou características similares ou iguais àquelas descritas em relação ao aquecedor de cartucho 3005. Conforme mostrado na Figura 200), o aquecedor de linha 3040 pode ser posicionado substancialmente abaixo do guia de cartucho 800, de modo que os componentes aquecedores interiores 3027 posam aquecer os poços do cartucho de teste 200. Em algumas modalidades, o componente aquecedor interior 3027 é fixado e posicionado para transpor os lados do cartucho 200. Portanto, diferente do aquecedor de cartucho 3005, o aquecedor de linha 3040 - em algumas instâncias - pode não incluir um atuador 3015 para mover uma das paredes do aquecedor de linha. Em vez de se fixar sobre um cartucho de teste 200, o aquecedor de linha 3040 pode ser posicionado e configurado para se encontrar próximo aos lados do cartucho de teste 200. Em algumas modalidades, o aquecedor de linha 3040 não fica em contato direto com o cartucho de teste 200 (isto é, existe um vão entre os componentes aquecedores interiores 3027 e o cartucho 200).
Embora a transferência de calor para o cartucho de teste 200 possa ser menos eficiente, esta configuração elimina a necessidade de ter uma parte de aquecedor móvel que, deste modo, reduz as dificuldades mecânicas potenciais, os requisitos de espaço e o tempo de processamento. Deste modo, um cartucho de teste 200 pode se mover ao longo do guia de cartucho 800 abaixo da linha até este ser posicionado entre as paredes do aquecedor de linha 3040. O aquecedor de linha 3040 pode ajustar ou manter a temperatura do cartucho de teste em uma faixa desejada enquanto, ou antes, de o processamento apropriado ocorrer.
Em algumas modalidades, o aquecedor de cartucho 3005 e/ou aquecedor de linha 3040 descrito acima pode ser configurado para resfriar um cartucho e/ou seus conteúdos. Por exemplo, os elementos de aquecimento 3005 podem ser substituídos por elementos de resfriamento que podem resfriar um cartucho próximo ou em contato 200 usando fluido resfriado em ciclos e/ou resfriamento termoelétrico.
Embora acima se descrevam diversos projetos de aquecedor baseados em aquecedores de resistência, outras modalidades podem incorporar métodos de aquecimento alternativos para realizar as mesmas metas. Tais métodos de aquecimento incluem aquecedores infravermelhos, aquecedores por convecção ou ar forçado, dispositivos Peltier, e aquecedores flexíveis que se adaptam à superfície do cartucho de teste 200. De maneira alternativa, os líquidos podem ser aquecidos dentro de pontas de pipeta antes de serem dispensados.
As linhas de processamento 116 podem proporcionar acesso para as ferramentas de processamento no sistema que são externas às linhas de processamento, de modo que elas possam operar nos cartuchos de teste 200. Por exemplo, conforme mostrado na Figura 1(b), a linha de carregamento de cartucho 116(f) pode receber cartuchos de teste 200 a partir da unidade de carregamento de cartucho 112 e pode apresentar o cartucho de teste recebido para o pipetador de amostra 70 para adição da amostra, e para o pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40 para adição de reagentes a partir da embalagens de reagente 400. A linha de eluição 116(e) pode trocar as micropontas 542 com o pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40. Uma linha de preparação de amplificação 116(g) pode apresentar o cartucho de teste 200 par o pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40 para transferência de materiais entre compartimentos, para adição de reagentes a partir das embalagens de reagente 400, para tamponamento de recipientes de reação 221, e para a remoção de recipientes de reação. A linha de descarte 116(c) pode transferir conteúdos líquidos do cartucho de teste 200 até o armazenamento de resíduos líquidos 94 e pode mover o cartucho de teste usado para o armazenamento de descarte de sólido 92, conforme mostrado na Figura 1(d).
As linhas de processamento 116 podem realizar qualquer operação disponível em um cartucho de teste 200 presente na linha de processamento durante um intervalo operacional fixo ou especificado, ou "passo". Uma operação encontra-se disponível se a linha de processamento 116 tiver acesso às ferramentas de processamento necessárias para a operação. Algumas operações, tal como, simplesmente armazenar um cartucho de teste 200 durante uma reação prolongada, não requerem ferramentas de processamento. A transferência de materiais entre compartimentos de um cartucho de teste 200 pode precisar acessar as ferramentas de processamento que possam ser residentes na linha de processamento 116. Ainda outras operações, tal como, a transferência de reagentes de fora do cartucho de teste 200, podem requerer o acesso às ferramentas de processamento externas à linha de processamento 116. Uma vez que tais ferramentas de processamento externas podem ser, de outro modo, engatadas, tais operações podem introduzir limitações na flexibilidade da programação de operação de linha de processamento; uma linha de processamento 116 tem acesso a uma ferramenta de processamento externa apenas enquanto esta ferramenta não estiver sendo utilizada para outras tarefas. Em algu- mas modalidades, diferentes tipos de linhas de processamento 116 podem ter acesso às ferramentas de processamento, conforme descrito abaixo. A linha de carregamento de cartucho 116(f) pode ter acesso à unidade de carregamento de cartucho 112, ao pipetador de amostra 70, ao pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40, e ao obturador de transferência 50. As funções disponíveis da linha de carregamento de cartucho 116(f) podem incluir carregar os cartuchos de teste 200 a partir da unidade de carregamento de cartucho 112 e apresentar estes cartuchos para a res-suspensão da fase sólida, micropartículas, reagentes liofilizados, adição de fluido, perfuração do filme de barreira 205, e mistura através do pipetador de amostra 70 e do pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40. O pipetador de amostra 70 ou o pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40 pode transferir um fluido para, a partir de, ou para dentro de um cartucho de teste 200 na linha de carregamento de cartucho 116(f). A linha de carregamento de cartucho 116(f) pode compartilhar um cartucho propulsor estendido com a unidade de carregamento de cartucho 112. Na interseção do caminho de movimento de pipetador de amostra 70, o guia de cartucho 800 na linha de carregamento de cartucho 116(f) pode ter uma abertura ou vão para admitir o pipetador de amostra 70. Em uma posição acessível ao pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40, o guia de cartucho 800 na linha de carregamento de cartucho 116(f) pode ter uma abertura ou vão para admitir o pipetador XYZ.
Uma linha de estabilização de alta temperatura 116(j) pode ter acesso a um aquecedor de linha (840, 1103), a um pipetador de miliponta 704, e ao obturador de transferência 50. As funções disponíveis de uma linha de estabilização de temperatura incluem aquecer o cartucho de teste 200 conteúdos, ressuspensão de micropartículas ou fase sólida, mistura e transferência de materiais entre os compartimentos de um cartucho de teste.
Uma linha de estabilização de baixa temperatura 116(h), que pode proporcionar calor a uma temperatura mais baixa que a linha de estabilização de alta temperatura 116(j), pode ter acesso a um pipetador de miliponta 704, a um ímã de separação 804, e ao obturador de transferência 50.
As funções disponíveis de uma linha de estabilização de baixa temperatura (por exemplo, uma linha de temperatura ambiente) 116(h) incluem a ressus-pensão de micropartículas ou reagentes de fase sólida, mistura e transferência de materiais entre os compartimentos de um cartucho de teste 200. De maneira adicional, a linha de estabilização de baixa temperatura (por exemplo, uma linha de temperatura ambiente) 116(h) pode aplicar um campo magnético ao cartucho de teste 200 para facilitar a separação e lavagem de fases sólidas ou micropartículas magneticamente responsivas.
Uma linha de lavagem 116(b) pode ter acesso a um pipetador de miliponta 704, a um ímã de separação 804, e ao obturador de transferência 50. O ímã de separação 804 de uma linha de lavagem 116(b) pode ser menor que o ímã de separação de uma linha de estabilização de baixa temperatura 116(h). As funções disponíveis da linha de lavagem 116(b) incluem a ressuspensão de micropartículas ou reagentes de fase sólida, mistura e transferência de materiais entre os compartimentos de um cartucho de teste 200. De maneira adicional, a linha de lavagem pode aplicar um campo magnético ao poço de reação para facilitar a separação e lavagem das micropartículas magnéticas. As linhas de lavagem podem incluir, em geral, ímãs grandes ou pequenos.
Uma linha de eluição 116(e) pode ter acesso a um pipetador de microponta 1142 similar aquele utilizado pelo dispositivo de transporte XYZ 1100 das Figuras 15(a)-15(c), a um ímã de separação 804, a um pipetador XYZ em um dispositivo de transporte XYZ 40, e a um obturador de transferência 50. Esta também descartar micropontas dentro dos poços usados do cartucho de teste. As funções disponíveis da linha de eluição incluem a ressuspensão de micropartículas, mistura e transferência de materiais entre os compartimentos de um cartucho de teste. De maneira adicional, uma linha de eluição 116(e) pode aplicar um campo magnético ao cartucho de teste 200 para facilitar a coleta de fases sólidas ou micropartículas magneticamente responsivas suspensas. A linha de eluição 116(e) também pode ter a capacidade de captar, soltar e assentar o tampão de recipiente 222 para fechar o recipiente de reação 221. Devido ao fato de esta proporciona acesso ao pipetador XYZ 40, a linha de eluição 116(e) pode transferir materiais entre o cartucho de teste 200 e a unidade de armazenamento de reagente 124 e transferir materiais entre o cartucho de teste e qualquer um dos módulos termocicladores 1300 (vide Figura 16(a)). A linha de eluição 116(e) pode ter uma fonte e método de descarte para micropontas 542. Em algumas modalidades, as micropontas são dispostas por ejeção em um poço de um cartucho de teste 200. Em outras modalidades, o pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40, que tem acesso tanto ao local de fonte como de descarte de micropontas 542, distribui uma ou mais micropontas 542 para a linha de eluição. Após o pipetador de microponta na linha de eluição usar as micropontas 542, o pipetador XYZ no dispositivo de transporte XYZ 40 pode captar e, então, descartar as micropontas usadas 542.
Uma linha de preparação de amplificação 116(g) pode ter acesso ao pipetador XYZ do dispositivo de transporte XYZ 40 e ao obturador de transferência 50. As funções disponíveis da linha de preparação de amplificação 116(g) podem incluir a ressuspensão de micropartículas ou fases sólidas, mistura e transferência de materiais entre os compartimentos de um cartucho de teste 200, transferência de materiais entre o cartucho de teste e a unidade de armazenamento de reagente 124, e transferência de materiais entre o cartucho de teste e qualquer um dos módulos termocicladores 1300. De maneira adicional, o pipetador XYZ do dispositivo de transporte XYZ 40 pode captar, soltar e assentar o tampão de recipiente 222 para fechar o recipiente de reação 221 e transportar o recipiente de reação. O guia de cartucho 800 da linha de preparação de amplificação pode ter uma abertura ou vão em um local dentro do alcance do pipetador XYZ do dispositivo de transporte XYZ 40 a fim de admitir o pipetador XYZ. A linha de preparação de amplificação 116(g) pode ter um sensor de detecção de recipiente, que pode captar o tampão condutor de um recipiente de reação vedado. Tal sensor de detecção de recipiente pode utilizar um circuito de captação de nível de líquido para detectar a presença de um tampão condutor. De maneira alternativa, o sensor de detecção de recipiente pode utilizar um sensor de pressão que monitora a pressão interna da bomba de pipeta. Como outra alternativa, o sensor de detecção de recipiente pode utilizar tanto um circuito de captação de nível de líquido como um sensor de pressão para detectar a presença de um recipiente de reação vedado em um mandril de pipeta. A linha de preparação de amplificação 116(g) também pode ter uma conexão com a calha de descarte - utilizada para coletar micropontas e recipientes de reação usados (isto é, após o ciclo térmico). A armação XYZ pode utilizar uma rotina de "ejeção suave" que diminui lentamente a pressão destes itens do mandril de pipeta, de modo que eles caiam de uma maneira controlada. A linha de descarte 116(c) pode incluir acesso a uma sonda de aspiração 986, a um ejetor de descarte de sólido 874, e a um obturador de transferência 50, conforme mostrado na Figura 14(a) e 14(c). As funções disponíveis da linha de descarte 116(c) incluem a drenagem dos líquidos dos compartimentos de cartucho de teste 200 e o descarte de cartuchos de teste.
Submetida a restrições de conflito no uso de ferramentas externas, e a restrições de temporização do intervalo de passo e janelas de transferência, conforme discutido abaixo, uma linha de processamento pode realizar qualquer operação disponível em qualquer sequência. Um primeiro protocolo e um segundo protocolo podem especificar que as mesmas operações sejam realizadas e uma determinada linha de processamento 116, ou o primeiro protocolo pode especificar operações em uma determinada linha que difere daquela especificada por um segundo protocolo. Este conceito de linha de processamento proporciona capacidades para a execução de protocolo flexível através de uma combinação desta sequência de operação sele-cionável dentro de uma linha de processamento e através da capacidade de rotear um cartucho de teste através da sequência selecionável de linhas de processamento.
Outras modalidades da invenção podem incluir inúmeros outros recursos, além de ou como alternativas aos recursos descritos acima. Por exemplo, as modalidades da invenção podem ser uma ou mais linhas multifuncionais, cada linha capaz de realizar todas as etapas de processamento amostra em um cartucho inserido. Tal linha de processamento pode incluir um módulo termociclador. K. Micropontas A Figura 12(a) mostra uma vista em corte transversal lateral de um mandril pipetador 460 engatado a um colar 490(a) de uma microponta 490. A Figura 12(b) mostra uma vista em perspectiva da microponta 490 mostrada na Figura 12(a).
Nas modalidades da invenção, uma microponta 490 pode ser uma ponta de pipeta de capacidade relativamente pequena, por exemplo, que tem uma capacidade não maior que cerca de 100 ou 200 pL. A microponta 490 pode ser usada para um ou mais usos descritos acima em relação à miliponta 220, tal como, para uso durante a fase de isolamento. A microponta 490 pode compartilhar qualquer uma ou todas as características físicas descritas acima em relação à miliponta 220. Por e-xemplo, a microponta 490 pode afunilar em um orifício de pipetagem e pode se acoplar a um pipetador através de um cone de acoplamento que suporta operações de remoção e substituição. Um comprimento da microponta 490 pode ser suficiente para alcançar a profundidade de um tubo de 100 mm ou outros recipientes de amostra usados no sistema quando montados em um mandril de pipeta adequado. Em algumas modalidades, o comprimento da microponta 490 é de cerca de 30-80 mm, por exemplo, cerca de 50 mm.
Conforme mostrado nas Figuras 12(a) e 12(b), a microponta 490 pode incluir uma abertura de montagem que se acopla a um mandril pipetador 460 durante o uso. A microponta 490 pode ser afunilada, por exemplo, em uma pluralidade de segmentos. Deste modo, um cone de acoplamento 490(a) pode se estender a partir de uma abertura de montagem até um passo diametral inferior que forma uma superfície de assentamento 490(a)-2. Como no caso da miliponta 220, a microponta 490 pode incluir um cone superior 490(e), um cone intermediário 490(d) e um cone inferior 490(c). Estes segmentos afunilados podem ter um ou mais segmentos descritos acima em relação às milipontas. Em algumas modalidades, para a microponta 490, o cone intermediário 490(d) (não o cone superior 490(e)) se estende na maior parte do comprimento, conforme mostrado na Figura 12(b). Em algumas modalidades, o cone de acoplamento 490(a) se estende cerca de 5-15 mm (por exemplo, cerca de 7,5 mm) a partir do topo da microponta, o cone superior 490(e) se estende cerca de 5-15 mm (por exemplo, cerca de 7.2 mm) a partir da extremidade do cone de acoplamento, o cone intermediário 490(d) se estende cerca de 15-45 mm (por exemplo, cerca de 28,8 mm) a partir da extremidade do cone superior e o cone inferior 490(c) se estende cerca de 3-10 mm (por exemplo, cerca de 6.3 mm) a partir da extremidade do cone intermediário. O cone inferior 490(c) pode formar a extremidade apical da parte que termina em um espaço anular (por exemplo, um espaço anular plano com um diâmetro de cerca de 0,5 mm a cerca de 1 mm) que circunda um orifício de pipetagem (por exemplo, com um diâmetro de cerca de 0,1 mm a cerca de 0,5 mm). Em algumas modalidades, o diâmetro do espaço anular é de cerca de 0,8 mm e o diâmetro do orifício é de cerca de 0,3 mm.
Como no caso da miliponta 220, o cone de acoplamento 490(a) da microponta 490 pode ser um cone compatível com uma superfície interior lisa e sem nervuras de suporte. As paredes do cone de acoplamento 490(a) podem ter uma espessura de cerca de 0,1-1,0 mm (por exemplo, cerca de 0,5 mm).
Como no caso da miliponta 220, cone de acoplamento da microponta 490(a) pode alterar abruptamente o diâmetro no topo do cone superior que forma uma superfície de assentamento perpendicular ao eixo geométrico da microponta 490. A superfície de assentamento pode formar um espaço anular plano que tem uma largura de cerca de 0,05-0,5 mm (por exemplo, cerca de 0,10 mm) que circunda um núcleo que tem um diâmetro de cerca de 1 mm-5mm (por exemplo, cerca de 3 mm). A extremidade aberta do cone de acoplamento 490(a) que forma a abertura de montagem pode terminar em um espaço anular de retenção, conforme descrito acima para a miliponta 220. A microponta 490 pode incluir uma barreira de aerossol e/ou uma redução diametral interna abrupta no cone superior 490(a), conforme descrito acima em relação à miliponta 220.
Conforme mostrado na Figura 12(c)-l, a microponta também pode incluir um ou mais recursos de ventilação 491 em um cone inferior 490(c). A Figura 12(c)-2 mostra uma vista lateral de uma porção do cone inferior 490(c). As dimensões mostradas na Figura 12(c)-2 são em polegadas, porém, as dimensões podem variar em outras modalidades. Nas modalidades da invenção, os recursos de ventilação podem compreender deslocamentos abruptos da parede externa lisa da microponta. Os deslocamentos podem se estender na direção vertical ao longo de um eixo geométrico principal da microponta, e pode incluir cantos agudos no diâmetro externo, nervuras protu-berantes, canais cortados, ou recursos similares. Além disso, o exterior do orifício de pipeta de microponta pode ser um espaço anular, o plano deste se encontra em ângulos retos em relação ao eixo geométrico central da microponta. Em algumas modalidades, um ou mais recursos ou canais de ventilação não se estendem até a ponta distai da microponta. Por exemplo, um canal de ventilação pode terminar entre cerca de 0,1-0,5 mm (por exemplo, cerca de 0,25 mm) a partir da extremidade da ponta. A microponta 490 pode compreender um ou mais materiais (por exemplo, uma mistura de um polímero de base com um material condutor) ou propriedades (eletricamente condutoras), conforme descrito acima em relação à miliponta 220. A microponta 490 pode ser fabricada usando um processo de formação, conforme descrito acima em relação à formação da miliponta. L. Armazenamento de Microponta A Figura 13(a) mostra uma vista anterior em perspectiva de uma unidade de armazenamento de microponta, de acordo com uma modalidade da invenção, com uma cobertura de acesso em uma configuração aberta. A Figura 13(b) mostra uma porção de uma unidade de armazenamento de microponta, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 13(c) mostra uma vista em planta superior de uma porção de uma unidade de armazenamento de microponta. A Figura 13(d) mostra uma braçadeira de suporte em uma unidade de armazenamento de microponta, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 13(e) mostra uma vista em perspectiva de um suporte de microponta, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 13(f) mostra uma vista explodida de um suporte de microponta, de acordo com uma modalidade da invenção.
Conforme mostrado na Figura 13(f), as micropontas 542 podem ser proporcionadas na forma de uma pluralidade de pontas presas em um suporte de microponta 550. Os suportes de microponta 550 podem, por sua vez, ser armazenados no sistema em uma unidade de armazenamento de microponta 120. Em algumas modalidades, o suporte de microponta 550 e a unidade de armazenamento de microponta 120 têm similaridades estruturais com a embalagem de reagente 400 e a unidade de armazenamento de reagente 124 (vide Figura 9(a)-9(e) e Figura 8(a)-8(c)), respectivamente.
Referindo-se à Figura 13(a), a unidade de armazenamento de microponta 120 pode incluir uma plataforma que acomoda um ou mais suportes de microponta 550. O armazenamento de múltiplos suportes de microponta 550 permite de maneira vantajosa a substituição de suportes de microponta usados 550 sem interromper as operações de sistema. Em uma modalidade, a unidade de armazenamento de microponta 120 acomoda até quatro suportes de microponta 550. Isto permite de maneira vantajosa que o sistema use todas as micropontas 542 em um único suporte de microponta 550 sem se preocupar que micropontas insuficientes 542 permaneçam em testes em progresso. A unidade de armazenamento de microponta 120 pode incluir um caminho condutor entre sistema de ligação à terra e quaisquer suportes de microponta carregados 550. Isto dissipa de maneira vantajosa as cargas estáticas que podem de outro modo acumular e deslocar as micropontas 542 dos suportes de microponta 550. Para suportar esta função, pelo menos uma porção do suporte de microponta 550 pode ser produzida de um plástico condutor ou antiestático. Tais plásticos condutores ou anties-táticos incluem polipropileno, poliacetileno, polipirrol, polianilina, e polímeros carregados com carbono misturados ou tratados com agentes antiestáticos, tais como, aminas alifáticas, amidas alifáticas, sais de amônio quaternário, ésteres de ácido fosfórico, polióis, poliol ésteres, PEDOT:PSS, e nanofibras de polianilina.
Cada suporte 550 pode conter qualquer número adequado de micropontas. Em algumas modalidades, cada suporte pode incluir uma matriz 6x20 de micropontas. Os suportes podem incluir mais ou menos micropontas em outras modalidades da invenção. Em algumas modalidades, as micropontas mantidas em um suporte de microponta 550 podem ser aninhadas dentro umas das outras.
Conforme mostrado na Figura 13(a) e Figura 13(b), em algumas modalidades, a unidade de armazenamento de microponta 120 pode incluir três ou mais (por exemplo, quatro ou mais) ranhuras paralelas definidas por paredes de ranhura 520, uma parede posterior 558, um guia de dedo 532 e uma cobertura de acesso 556. Cada uma das ranhuras paralelas acomoda um suporte de microponta 550. Uma mola de amortecimento pode ser adicionada à cobertura de acesso 556 para controlar o movimento da cobertura de acesso 556. A unidade de armazenamento de microponta também pode incluir uma placa de base 522 perpendicular e conectada às paredes de ranhura paralelas 520 e à parede posterior 558. Cada ranhura pode incluir guias de suporte 530 que se estendem a partir das paredes de ranhura 520 para suportar o aspecto inferior do flange de suporte de microponta 560. Os guias de suporte 530 em cada lado podem suportar, deste modo, cada suporte de microponta 550. Uma ou mais molas de polarização 528 (ou outros tipos de e-lemento de polarização) em um lado de cada ranhura pode forçar o suporte de microponta 550 contra a parede de ranhura oposta 520 para estabilizar o suporte de microponta 550 e assegurar a precisão posicionai. A borda anterior dos guias de suporte pode incluir recursos de introdução 526 que servem para direcionar os suportes de microponta 550 a compensar os desalinhamentos durante o processo de carregamento. Uma parede exterior da unidade de armazenamento de microponta pode servir como um ponto de montagem para uma calha de descarte que leva a uma área de depósito de resíduos.
Referindo-se à Figura 13(c), a parede posterior 558 pode incluir um pino de centralização 534 que engata uma ranhura de centralização 536 no suporte de microponta 550 mediante a inserção. Este pino de centralização 534 pode servir para fixar a localização do suporte de microponta 550 dentro da unidade de armazenamento de microponta. 120. A unidade de armazenamento de microponta 120 pode manter adicionalmente cada suporte de microponta carregado no lugar usando uma braçadeira de suporte carregada por mola 554 (Figura 13(d)), que é similar ao conjunto de trava RSU, conforme mostrado na Figura 8(c). Em algumas modalidades, a braçadeira de suporte 554 articula em um pivô de braçadeira 570 e pode engatar uma reentrância de braçadeira complementar 552 no suporte de microponta 550 (Figura 13(e)). A parede posterior 558 também pode incluir uma mola de e-jeção (ou outro elemento de polarização) de modo que o suporte de microponta 550 possa ser ejetado quando a braçadeira 554 não segura o suporte de microponta 550.
Um único pivô de trava 570 pode se estender ao longo da parede posterior 558 para montar uma pluralidade de travas de suporte 554 dentro da unidade de armazenamento de microponta 120. A trava de suporte 554 pode operar de uma maneira substancialmente idêntica à unidade de armazenamento de reagente 124, que assenta dentro de um recurso de encaixe, tal como, rebaixo de trava 552, ao carregar o suporte de microponta 550 e manter o suporte de microponta 550 no lugar até ser liberado. O suporte de microponta 550 pode ser liberado da unidade de armazenamento de microponta 120 através da aplicação de pressão descendente na aba de trava de suporte 568, que faz com que a trava de suporte 554 gire ao redor do eixo geométrico definido pelo pivô de trava 570 retirando, deste modo, a trava de suporte 554 a partir da reentrância de braçadeira 552 do suporte de microponta 550. Em uma modalidade, a pressão descendente é fornecida pelo elevador XYZ 1120 (mostrado na Figura 15(c)), conforme aplicada através de uma microponta 542. Conforme descrito para a unidade de armazenamento de reagente 124 acima, a parede posterior da unidade de armazenamento de microponta 120 pode incluir aberturas que se alinham aos suportes de microponta armazenados 550, que podem permitir que os suportes de microponta usados sejam descartados através da parte posterior da unidade de armazenamento de microponta mediante o carregamento de um novo suporte de microponta na mesma ranhura. A unidade de armazenamento de microponta 120 pode incluir sensores que detectam a presença de suportes de microponta 550. Os sensores adequados incluem, porém, não se limitam aos sensores de efeito Hall, sensores ópticos, ou sensores gravimétricos, e podem ser fixados à parede posterior 558 da unidade de armazenamento de microponta 120. Em uma modalidade, o sensor é um sensor óptico, tal como, o sensor com ranhura Opto, disponível junto a Optek of Carrollton, Texas. De maneira alternativa, o sistema pode detectar uma presença de um suporte de microponta 550 con-firmando-se o carregamento bem sucedido de uma microponta 542 em um pipetador XYZ (por exemplo, elemento 1136 mostrado na Figura 15(a)).
Conforme mostrado na Figura 13(b), um guia de dedo 532 pode se estender ao longo do aspecto superior da porção anterior da unidade de armazenamento de microponta 120. Este pode atuar como um guia e como um limite físico durante o processo de carregamento. Em uma modalidade, a fim de carregar um suporte de microponta 550 na unidade de armazenamento de microponta 120, o usuário desliza um suporte de microponta 550 em uma ranhura paralela alinhando-se a extremidade distai 566 do suporte de microponta 550 acima do guia de suporte 530, porém, abaixo do guia de dedo 532. Conforme mostrado na Figura 13(a), uma cobertura de acesso 556 pode proteger a porção anterior da unidade de armazenamento de microponta 120. Em uma modalidade, a cobertura de acesso 556 pode ser fixada ao guia de dedo 532 com dobradiças, para permitir a abertura para o usuário carregar e descarregar os suportes de microponta 550. A cobertura de acesso 556 pode incluir um conjunto de indicadores associados a cada ranhura que informa o usuário sobre o estado de suportes de microponta carregados 550. Em algumas modalidades, estes indicadores são um conjunto de LEDs, a cor destes indica a presença e o estado de suportes de microponta carregados. Em outras modalidades, o estado dos suportes de microponta carregados 550 pode ser indicado em uma exibição de sistema como parte da interface de usuário do sistema. As modalidades alternativas incluem, porém, não se limitam a lâmpadas incandescentes, uma tela de LCD display, ou outros indicadores visuais adequados.
Em algumas modalidades, um pipetador XYZ pode ser acessível à unidade de armazenamento de microponta 120. Em algumas modalidades, a unidade de armazenamento de microponta 120 se situa próxima à parte anterior do sistema para permitir que um operador carregue e descarregue facilmente os suportes de microponta.
Em uma modalidade preferida, as micropontas 542 armazenadas na unidade de armazenamento de microponta 120 são mantidas nos suportes de microponta 550. A Figura 13(e) mostra um suporte de microponta 550 que tem uma extremidade proximal 562 e uma extremidade distai 566. A extremidade proximal 562 pode incluir um conjunto de manipulo 564, que dota o usuário com um ponto de preensão para a inserção e remoção do suporte. A extremidade distai 566 pode incluir uma reentrância de braçadeira 552, que faz interface com a braçadeira de suporte 554 da unidade de armazenamento de microponta 120 na inserção do suporte de microponta 550. O suporte de microponta 550 também pode incluir um código de barra, chip RFID, um dispositivo com fio, ou outros dispositivos que transmitam informações relacionadas ao suporte de microponta 550 para o sistema. Cada suporte de microponta 550 inclui uma pluralidade de micropontas 542. Em uma modalidade, um suporte de microponta 550 inclui 161 micropontas 542 em uma matriz 7 X 23. Um suporte de microponta 550 pode ser formado u-nindo-se os componentes entre si (por exemplo, como na Figura 13(f)), ou eles podem ser encaixados por atrito, soldados ou colados entre si. A fim de dissipar as cargas estáticas acumuladas nas micropontas 542, as porções do suporte de microponta 550 que entram em contato com as micropontas 542, podem ser construídas por materiais condutores ou antiestáticos, pelo menos em parte. Tais plásticos condutores ou antiestá-ticos incluem polipropileno, poliacetileno, polipirrol, polianilina, e polímeros carregados com carbono misturados ou tratados com agentes antiestáticos, tais como, aminas alifáticas, amidas alifáticas, sais de amônio quaternário, ésteres de ácido fosfórico, polióis, poliol ésteres, PEDOT:PSS e nanofibras de polianilina. Em algumas modalidades apenas o suporte de ponta 546 é produzido a partir de materiais condutores ou antiestáticos. A base de supor te 538 do suporte de microponta 550 é projetada para confinar as micropontas 542, a fim de evitar a contaminação. Em uma modalidade, a base de suporte 538 inclui uma reentrância de braçadeira 552 para prender o suporte de microponta 550 dentro da unidade de armazenamento de microponta 120. A base de suporte 538 também pode ser produzida de materiais condutores ou antiestáticos. A relação entre o suporte de microponta 546, micropontas 542, e a base de suporte de microponta 538 também é mostrada na vista explodida do suporte de microponta 550 mostrada na Figura 13(f). As micropontas 542 podem ser adicionalmente protegidas da contaminação através da colocação de uma cobertura de suporte 544 ao longo das micropontas 542. A cobertura de suporte 544 é fixada ao suporte de microponta 550; em uma modalidade, a cobertura de suporte 544 é fixada à periferia superior do suporte de microponta 550 usando um adesivo. A cobertura de suporte 544 pode ser composta por múltiplas camadas, e pode ser mantida no lugar usando adesivo.
Um suporte de microponta 550 pode servir para armazenar itens além de micropontas.
Tais itens incluem bases de recipiente de reação 246, tampões de recipiente de reação 222, recipientes de reação vedados aguardando o processamento adicional, e dispositivos de teste para caracterização de desempenho de ciclo térmico. Em algumas modalidades, as micropontas podem ser retornadas para o suporte de microponta 550 após o uso, para reutilização ou descarte eventual. M. Processamento de resíduos: Linha de processamento de resíduos A Figura 14(a) mostra uma vista em perspectiva de uma linha de processamento de resíduos, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 14(b) mostra uma vista em perspectiva de um conjunto de armazenamento de resíduos líquidos, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 14 (c) mostra uma vista em perspectiva de uma linha de processamento de resíduos em associação com um recipiente de resíduos sólidos, de acordo com uma modalidade da invenção.
Seguindo o processamento de uma amostra, pode ser desejável que o sistema tenha um dispositivo para descartar o cartucho de teste usado 200 e seus conteúdos, junto com outros bens de consumo, de uma maneira que minimize o risco de contaminação e que assegure a segurança do usuário. Conforme explicado acima, referindo-se à Figura 1(b), pelo menos uma das linhas de processamento 116 pode ser usada para descarte de cartuchos de teste usados 200 seguindo o processamento da amostra. A linha de descarte 116(c) tem acesso ou inclui ferramentas para o descarte tanto de resíduos sólidos como líquidos. A Figura 14(a) mostra uma modalidade uma linha de descarte 870 que inclui acesso a uma sonda de aspiração 986, a uma garagem de resíduos sólidos 874, e a um transportador de cartucho de descarte 872. As funções de uma linha de descarte 870 podem incluir a remoção de líquidos dos cartuchos de teste 200 e o descarte de cartuchos de teste 200. De maneira alternativa, uma linha de descarte 870 pode se desfazer dos cartuchos de teste 200 sem remoção anterior de fluidos de descarte.
Conforme mostrado na Figura 14(a), uma linha de descarte 870 pode incluir uma sonda de aspiração 986 que remove os resíduos líquidos acessíveis de um cartucho de teste 200. Em algumas modalidades, uma sonda de aspiração 986 é disposta acima de um guia de cartucho de descarte 990 em uma posição fixa ao longo do caminho de movimento de linha. A sonda de aspiração 986 pode ser montada em um elevador de sonda 988 que facilita o movimento vertical da sonda de aspiração 986. A parede superior do guia de cartucho de descarte 990 pode incluir uma abertura ou vão na posição fixa que é alinhada a um elevador de sonda 988 para permitir que a sonda de aspiração 986 acesse o cartucho de teste 200.
Alguns componentes da linha de descarte 870 podem se situar na área de processamento do sistema enquanto outros podem se situar em outro lugar no sistema, ambos por uma questão de conveniência de projeto e para minimizar o risco de contaminação. Por exemplo, o risco de contaminação dos materiais de descarte é reduzido colocando-se um recipiente de descarte em um compartimento que seja pelo menos parcialmente isolado da porção do sistema dedicado ao processamento e análise de amostra.
Em uma modalidade mostrada na Figura 14(b), os componentes de uma linha de descarte 870 incluem uma bomba peristáltica 909, um recipiente de resíduos líquidos 908, e um sensor de preenchimento 907. Estes são parte funcional da linha de descarte, porém, conforme mostrado na Figura 1 (d), podem ser armazenados em um armário fechado na base do sistema.
Em operação, a sonda de aspiração 986 entra e drena o cartucho de teste 200 de resíduos ou líquidos residuais. A sonda de aspiração 986 pode incluir um tubo oco que é fluidicamente conectado a uma bomba peristáltica 909, que proporciona sucção. De maneira alternativa, a sucção pode ser proporcionada através da conexão com uma fonte de pressão negativa, tal como, uma bomba de vácuo. Em algumas modalidades, o tubo oco da sonda de aspiração é carregado por mola. Esta disposição impele a sonda de aspiração 986 para baixo até o tubo oco atingir um batente vertical pré-ajustado ou colidir com o fundo de um compartimento de cartucho de teste 200, assegurando que todos os conteúdos de fluido sejam removidos enquanto minimiza o dano à sonda de aspiração 986. Em algumas modalidades, o tubo oco da sonda de aspiração 986 é condutor e fica em comunicação com um circuito de captação de nível de líquido. Isto permite que o sistema verifique que a sonda de aspiração entrou em contato com os resíduos líquidos e verifique sua remoção bem sucedida. Em uma modalidade alternativa, a linha de descarte 870 pode incluir um pipetador de miliponta 704, e utilize uma miliponta 220 para transferir os fluidos de descarte a partir de um cartucho de teste 200.
Conforme mostrado na Figura 14(b), a bomba peristáltica 909 pode acionar a ação de drenagem transferindo-se o fluido através da sonda de aspiração 986 em um recipiente de resíduos líquidos 908. Em algumas modalidades, o recipiente de resíduos líquidos 908 pode ser conectado à sonda de aspiração 986 e incluir uma conexão com uma fonte de pressão negativa evitando, deste modo, o USP de um mecanismo de bombeamento ativo. O recipiente de resíduos líquidos 908 serve para armazenar os fluidos de descarte e se conecta através de tubulação à bomba peristáltica 909. Em algumas modalidades, o recipiente de resíduos líquidos 908 inclui um sensor de preenchimento 907 que monitora o nível de líquido armazenado neste. Este sensor de preenchimento 907 pode ser qualquer entre inúmeros tipos de sensor, incluindo uma válvula de boia, uma balança para monitor o peso do recipiente de resíduos líquidos 908, ou um sensor capacitivo. Em uma modalidade, o sensor de preenchimento 907 é um sensor óptico de feixe atravessante. De maneira alternativa, o sistema pode estimar o nível de preenchimento do recipiente de resíduos líquidos 908 agregando-se o volume de preenchimento conhecido de cada compartimento de cartucho de teste 200 que foi drenado. A bomba peristáltica 909 e o recipiente de resíduos líquidos 908 são partes funcionais da linha de descarte 870, porém, podem se situar fora da linha de descarte. Em uma modalidade alternativa, os resíduos líquidos podem ser transferidos a partir do cartucho de teste 200 para um dreno externo, evitando a necessidade de armazenar resíduos líquidos no sistema.
Em uma modalidade, a linha de descarte 870 funciona movendo-se o cartucho de teste usado 200, de modo que a sonda de aspiração 986 drene compartimentos sucessivos do cartucho de teste 200, transferindo os fluidos drenados para um recipiente de resíduos líquidos 908. O transportador de cartucho de descarte 816 na linha de descarte 870 pode avançar para mover um compartimento até uma posição sob a sonda de aspiração 986 e fazer com que o elevador de sonda 988 abaixe a sonda de aspiração dentro do compartimento. O elevador de sonda 988 abaixa a sonda de aspiração 986 dentro de um compartimento em uma profundidade suficiente para alcançar o fundo do compartimento mais profundo. O carregamento por mola pode interromper a sonda de aspiração 986 no fundo do compartimento independente da profundidade real. Isto acomoda de maneira vantajosa o a-cúmulo de tolerâncias que pode contribuir com incertezas relacionadas à profundidade de compartimento. De maneira alternativa, o elevador de sonda 988 pode abaixar seletivamente a sonda de aspiração 986 em profundidades apropriadas aos compartimentos específicos. À medida que o eleva- dor de sonda 988 abaixa a sonda de aspiração 986, o sistema pode monitorar um sensor de nível de líquido para determinar o nível de preenchimento do compartimento, e ativar uma bomba peristáltica 909 ou outra fonte de pressão negativa para começar a drenagem, uma vez que a sonda de aspiração entra em contato com o fluido. Uma vez que a sonda de aspiração conjunto 870 drena um compartimento, o sensor de nível de líquido pode confirmar a eficácia do processo de drenagem captando-se o nível de preenchimento reduzido. Após a drenagem, o elevador de sonda 988 eleva a sonda de aspiração 986 e o cartucho transportador 816 avança para reposi-cionar o cartucho de teste 200, de modo que a sonda de aspiração seja alinhada ao próximo compartimento.
Conforme mostrado na Figura 14(c), uma linha de descarte 870 pode incluir um ejetor de resíduos sólidos, que serve para descarte do cartucho de teste 200. O ejetor de resíduos sólidos é alinhado ao guia de cartucho de descarte 800 e pode ser disposto na extremidade proximal do guia de cartucho de descarte. O ejetor de resíduos sólidos aceita um cartucho de teste 200 a partir do guia de cartucho 800 e armazena este para a remoção pelo operador. Os componentes do ejetor de resíduos sólidos podem incluir uma garagem de descarte 874 para aceitar e acomodar temporariamente um cartucho de teste gasto durante a ejeção, uma calha de descarte 880 para direcionar o cartucho de teste gasto a fim de evitar interferência, e um recipiente de resíduos sólidos 882 para reter os cartuchos de teste gastos. Em algumas modalidades, a garagem de descarte 874 e a calha de descarte 880 podem ser combinadas em um único componente. O recipiente de resíduos sólidos 882 pode ser parte funcional da linha de descarte 116(c), porém, pode se situar fora da linha de descarte. Conforme mostrado na Figura 1(d) os resíduos sólidos 92 podem ser armazenados em um gabinete de descarte embaixo do sistema. O sistema pode incorporar os recursos que reduzem a probabilidade de ou minimizam o impacto de liberação inadvertida de contaminantes. Este gabinete de descarte pode incluir fontes de luz ultravioleta, em uma modalidade, o gabinete de descarte é mantido em pressão negativa, com ar de entrada, ar de saída, ou ambos passando através de filtros HEPA. Tal filtro HEPA pode ser montado em uma tubulação que direciona o fluxo de ar para ou a partir de diferentes partes do sistema através de regiões diferentes de um único filtro. A pressão de ar pode ser monitorada em ambos os lados de tal filtro HEPA para determinar se o filtro HEPA precisa ser trocado. Em algumas modalidades, o recipiente de resíduos sólidos pode ser descartável. Em outras modalidades, o recipiente de resíduos sólidos pode ser reutilizável e usado em conjunto com um forro descartável. A fim de ajudar a assegurar a contenção de resíduos sólidos o sistema pode incluir um sensor de lixeira que monitora a capacidade de corrente da lata de lixo, permitindo que o sistema notifique o usuário quando a lata de lixo requer esvaziamento. Em algumas modalidades, o sistema inclui um sensor de lata de lixo que permite que o sistema notifique um usuário sobre a falha para substituir a lata de lixo no gabinete de descarte após o esvaziamento. A garagem de descarte 874 pode ser um corpo oco alongado, que é aberto na extremidade que faz face com o guia de cartucho 800 e que é aberto no fundo, onde este se acopla à calha de descarte 880. Em algumas modalidades, a garagem de descarte 874 e a calha de descarte 880 podem ser combinadas em uma única parte que é removível para limpeza fácil. Em algumas modalidades, o transportador de cartucho de descarte 872 move o cartucho de teste 200 para dentro da garagem de descarte 874 à medida que a linha de descarte 870 drena sucessivos compartimentos de cartucho de teste. Uma vez que um cartucho de teste 200 se encontra totalmente dentro da garagem de descarte 874, o guia de cartucho de descarte 990 não proporciona mais suporte; como um resultado, o cartucho de teste 200 cai através do fundo aberto dentro da calha de descarte conectada 880. Em outras modalidades, o cartucho de teste 200 é movido para dentro da garagem de descarte 874 sem remoção de líquidos residuais de alguns ou de todos os compartimentos de cartucho de teste 200, combinando efetivamente as funções de descarte de resíduos líquidos e sólidos e simplificando a operação do sistema. A calha de descarte 880 pode ser um corpo oco que forma um canal grande o bastante para acomodar um cartucho de teste 200. As paredes da calha de descarte 880 podem girar de modo que o canal mude a direção de substancialmente vertical para um ângulo descendente e lateral à direção do caminho de movimento de linha de descarte 870. A seção angular direciona os cartuchos de teste 200 que caem através da calha de descarte 880 lateralmente no recipiente de resíduos sólidos 882 disposto abaixo. Isto reduz o empilhamento indesejável de cartuchos de teste gastos 200 dentro do recipiente de resíduos sólidos 882, à medida que é menos provável que os cartuchos de teste direcionados desta maneira se alojem verticalmente entre si. Isto impede de maneira vantajosa que os cartuchos de teste 200 bloqueiem a calha de descarte quando o recipiente de descarte estiver apenas parcialmente cheio. A calha de descarte 880 pode incluir uma porta que, quando fechada, proporciona uma barreira entre o recipiente de resíduos sólidos 882 e a linha de descarte 870 a fim de isolar adicionalmente os resíduos contaminados.
Uma vez que um cartucho de teste cai verticalmente uma vez que este sai do guia de cartucho 800, o transportador de cartucho de descarte 816 da linha de descarte 870 pode não manipular o cartucho de teste a partir da superfície controlada normal. Conforme notado acima, em outras linhas de processamento o recurso de propulsão 303 do cartucho transportador 816 se situa dentro de um vão definido por uma superfície controlada 248 e uma aba de suporte 218 do cartucho de teste 200. Na linha de descarte 870 esta disposição pode apresentar um risco de travamento à medida que o cartucho de teste 200 cai. Em uma modalidade preferida, isto é evitado quando o cartucho transportador 816 pressiona o cartucho de teste 200 a partir da superfície distai da aba de suporte 218. Nesta disposição, o cartucho transportador 816 não tem a capacidade de retrair um cartucho de teste 200 uma vez que este se encontra na linha de descarte 116(c), e pode apenas avançar o mesmo. Isto reduz de maneira vantajosa as alterações de contaminação ou mau funcionamento do sistema devido à reintrodução i-nadvertida de um cartucho de teste usado 200 nas linhas de processamento 116 ou obturador de transferência 898. Este sistema pode reduzir adicional- mente a possibilidade de travamento proporcionando-se espaço suficiente dentro do guia de cartucho 800, de modo que um cartucho de teste drenado não entre totalmente na garagem. O processamento do próximo cartucho de teste 200 em sucessão pode, então, pressionar o cartucho de teste drenado anterior totalmente para dentro da garagem de descarte 874 e para baixo da calha de descarte 880.
Em algumas modalidades, o sistema tem uma ou mais calhas de descarte acessórias que direcionam os resíduos sólidos até o recipiente de resíduos sólidos 882. Uma das calhas de descarte acessórias pode ser a-cessível através do conjunto de pipetador de amostra 700, e pode incluir um dispositivo de remoção passivo para a remoção do perfurador de filme 268 seguindo a perfuração do filme protetor que sobrepõe o cartucho de teste 200. Este dispositivo de remoção passivo pode ser um conjunto bifurcado rígido que arqueia verticalmente, com o vão central alinhado à trajetória de deslocamento do conjunto de pipetador de amostra 700. Em tal disposição, o movimento lateral simples do conjunto de pipetador de amostra 700 permite que o dispositivo de remoção passivo engate o perfurador de filme 268 e libere gentilmente o mesmo do mandril de pipeta 728. Isto permite de maneira vantajosa a liberação controlada do perfurador de filme, que pode ter uma borda afiada, em uma calha de descarte acessória. Uma calha de descarte acessória pode ser acessível através do pipetador XYZ 1142. Em tal modalidade, o pipetador XYZ 1142 pode ser usado para descarte de micropontas usadas 542 e recipientes de reação usados 221. N. obturador de transferência A Figura 14(d) mostra uma vista em perspectiva de um obturador de transferência, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 14(e) mostra um obturador de transferência alinhado a uma linha de processamento. O processamento ode cartuchos de teste 200 ao longo de múltiplas linhas de processamento 116 pode incluir um mecanismo para transferência do cartucho de teste entre linhas. Conforme mostrado na Figura 1(c), em algumas modalidades, os cartuchos de teste 200 são transferidos entre linhas de processamento 116 usando o obturador de transferência 118 em uma posição de transferência. Algumas linhas de processamento, tal como, a linha de carregamento de cartucho 116(f), podem usar apenas a posição de transferência para descarregar um cartucho de teste 200. Outras linhas de processamento, tal como, a linha de descarte 116(c), pode usar a posição de transferência apenas para carregar ou aceitar um cartucho de teste 200. Outras linhas de processamento, tal como, uma linha de preparação de amplificação (116g), uma linha de eluição (116e), e uma linha de lavagem (116b) podem tanto carregar como descarregar os cartuchos de teste 200 na posição de transferência. Em algumas modalidades, a posição de transferência de uma linha de processamento específica 116 é próxima à interseção do caminho de movimento de obturador de transferência 118 com o caminho de movimento de linha desta linha de processamento. O obturador de transferência 118 pode ser movido entre linhas por qualquer meio adequado, incluindo, por exemplo, um sistema de pórtico, uma ponte rolante, uma correia transportadora, ou uma faixa com rodas de acionamento. O obturador de transferência 118 move os cartuchos de teste 200 entre linhas de processamento 116, conforme discutido acima. Em uma modalidade mostrada na Figura 14(d), o obturador de transferência 898 pode incluir um pórtico de obturador 908 e um canal de obturador 892. O pórtico de obturador 908 suporta o canal de obturador 892 e move o mesmo entre as linhas de processamento. O canal de obturador 892 pode incluir sensores de alinhamento 894 para detectar indicadores de alinhamento 900 nos guias de cartucho 816 das linhas de processamento, que asseguram o alinhamento apropriado entre o canal de obturador e cada guia de cartucho. Indicadores de alinhamento similares 897 também podem ser posicionados no cartucho transportador 816 de uma linha de processamento 116. Em algumas modalidades, os sensores de alinhamento 894 são sensores ópticos.
De maneira alternativa, os sensores de alinhamento podem ser colocados nos guias de cartucho 816 das linhas de processamento 116 e indicadores de alinhamento posicionados no canal de obturador 892. O pórtico de obturador 908 pode ser um transporte linear de úni co eixo geométrico disposto perpendicular ao caminho de movimento de linha das linhas de processamento 116. Em algumas modalidades, o pórtico de obturador 908 que inclui um transporte linear que inclui uma faixa de obturador 896 que é fixada ao pórtico de obturador se estende na direção de percurso. A faixa de obturador 896 pode se estender o comprimento total do percurso desejado, e incorporar um acionador de obturador 890. Uma variedade de sistemas de acionamento pode ser adequada a este propósito, incluindo parafuso e porca de avanço, um motor linear ou um atuador pneumático. Em algumas modalidades, o acionador de obturador 890 inclui uma polia intermediária que é fixada à faixa de obturador 896 próxima a uma extremidade de percurso e um motor fixo conectado a uma polia de acionamento que é conectada à faixa de obturador próxima à extremidade oposta de percurso. Uma correia de temporização pode se estender entre a polia intermediária e a polia de acionamento, e se conectar ao pórtico de obturador 908. A distância entre a polia de acionamento e a polia intermediária pode ser ajustável para simplificar a instalação da correia de temporização e permitir o ajuste da tensão para o desempenho ótimo. O pórtico de obturador 908 pode incluir um rolamento de faixa configurado para se situar em uma porção da faixa de obturador 896. Nesta configuração, uma rotação do motor aciona a correia de temporização através da polia de acionamento e move o canal de obturador 892 em diversas posições ao longo da faixa de obturador 896. De maneira alternativa, o obturador de transferência 898 pode ser qualquer estrutura capaz de alcançar cada uma das linhas de processamento, tal como, um transporte giratório, um transporte de faixa guiado, um elevador, um transporte Cartesiano XYZ ou um braço articulado. O canal de obturador 892 pode ser uma seção de um canal em formato de U similar a uma porção do canal de guia 862 de um guia de cartucho 800. Como no caso do guia de cartucho 800, o aspecto interior da parede inferior do canal de obturador 892 pode suportar uma manta de cartucho de teste horizontal 228 em um lado e a superfície inferior de um flange de cartucho 906 no outro lado. A abertura ou vão na parede inferior permite que os poços e uma manta vertical 226 de um cartucho de teste 200 se es tendam abaixo do canal de obturador 892. Uma mola linear pode servir para alinhar e reter um cartucho de teste 200 dentro do canal de obturador 892. Em algumas modalidades, conforme mostrado na Figura 14(e), o canal de obturador 892 inclui recursos de afunilamento ou introdução em ângulo 904. Tais lead-in recursos 904 podem servir para compensar os desalinhamentos menores entre o canal de obturador 892 e o canal de guia 862 de uma linha de processamento 116 evitando, deste modo, o dano no cartucho de teste 200 durante a transferência e redução da frequência de falhas de sistema devido aos cartuchos de teste desalinhados.
Em um exemplo de como o obturador de transferência 898 pode funcionar, o pórtico de obturador 908 posiciona o canal de obturador 892 na posição de transferência em uma primeira linha de processamento. O cartucho transportador 816 da primeira linha de processamento, então, se move até a posição de transferência para posicionar o cartucho de teste 200 no canal de obturador 892. O pórtico de obturador 908, então, reposi-ciona o canal de obturador 892 no ponto de transferência de uma segunda linha de processamento. O cartucho transportador 816 da segunda linha de processamento, então, move o cartucho de teste a partir do canal de obturador 892 até o canal de guia 862 da segunda linha. O cartucho transportador da segunda linha de processamento pode se mover até a posição de transferência antes da chegada do canal de obturador, a fim de simplificar a transferência do cartucho de teste 200. Durante a transferência, o sistema pode controlar a velocidade de transferência do obturador de transferência 898 a fim de reduzir o salpicamento dos conteúdos do cartucho de teste 200.
Em outro exemplo de como o obturador de transferência 898 pode funcionar, um obturador de transferência que tem mais de um canal de obturador posiciona um primeiro canal de obturador em uma posição de transferência de uma primeira linha de processamento. O cartucho transportador da primeira linha de processamento, então, transfere um primeiro cartucho de teste para um primeiro canal de obturador do obturador de transferência. O pórtico de obturador, então, reposiciona o obturador de transferên cia, alinhando um segundo canal de obturador do obturador de transferência à posição de transferência de uma segunda linha de processamento. O cartucho transportador da segunda linha de processamento transfere um segundo cartucho de teste para o segundo canal de obturador do obturador de transferência. O pórtico de obturador, então, reposiciona o obturador de transferência para alinhar o primeiro canal de obturador à posição de transferência da segunda linha de processamento. O cartucho transportador da segunda linha de processamento, então, recupera o primeiro cartucho de teste a partir do primeiro canal de obturador do obturador de transferência para processamento dentro da segunda linha de processamento. O pórtico de obturador, então, reposiciona o obturador de transferência para transferir o segundo cartucho de teste para outra linha de processamento, que pode ser a primeira linha de processamento. Esta operação pode ser referida como uma troca de cartucho. Uma troca de cartucho pode ocorrer em um único passo operacional, que é descrito em maiores detalhes abaixo. Em algumas modalidades, a primeira linha de processamento é a linha de apresentação de cartucho. Em algumas modalidades, a segunda linha de processamento é uma linha de aquecimento. A Figura 14(g) mostra outro obturador de transferência 898 de acordo com uma modalidade da invenção. Nesta modalidade, dois canais de obturador 892 podem ser acoplados a um pórtico de obturador 908, de modo que dois cartuchos possam ser transportados de maneira simultânea. Ainda em outras modalidades, três ou mais canais de obturador podem estar presentes no obturador de transferência. Esta modalidade é vantajosa, conforme pode aumentar a produtividade à medida que mais cartuchos de teste podem ser transferidos.
O. Dispositivo de Transporte XYZ A Figura 15(a) mostra uma vista em perspectiva de um dispositivo de transporte de eixo geométrico XYZ, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 15(b) mostra uma vista em perspectiva de uma porção de um dispositivo de transporte de eixo geométrico Y. A Figura 15(c) mostra um elevador de eixo geométrico Z para o dispositivo de transporte de eixo geométrico XYZ. A Figura 15(d) mostra um dispositivo de transporte de eixo geométrico X'.
Conforme mostrado na Figura 1(c), um dispositivo de transporte XYZ 40 é posicionado para acessar tanto porções de processamento de amostra como de análise de amostra do sistema. De acordo com uma modalidade mais específica da invenção mostrada na Figura 15(a), um dispositivo de transporte XYZ 1100 pode compreender inúmeros sistemas de movimento independentes. O primeiro pode ser um aparelho de transporte de eixo geométrico XYZ 1132. Em uma modalidade, o aparelho de transporte de eixo geométrico XYZ 1132 pode ser associado (por exemplo, acoplado a) a um braço de pipetagem 1136. O aparelho de transporte de eixo geométrico XYZ 1132 pode se mover em uma direção X, uma direção Y ou uma direção Z. Um segundo sistema de movimento independente pode ser um dispositivo de transporte de eixo geométrico X' 1134. Em uma modalidade, o dispositivo de transporte de eixo geométrico X' 1134 é associado a um manipulador de bloqueio deslizante 1138 que é usado para acessar os termocicladores 1300. Outro sistema de movimento independente pode incluir um elemento de transporte de eixo geométrico X 1133. Este pode incluir uma faixa linear, assim como, um dispositivo de acionamento para fazer com que o aparelho de transporte de eixo geométrico XYZ 1132 se mova em uma direção X. A-inda outro sistema de movimento independente pode incluir um elemento de transporte de eixo geométrico Y 1131. Este pode incluir uma faixa linear, assim como, um dispositivo de acionamento para fazer com que o elemento de transporte de eixo geométrico X 1133 se mova em uma direção Y. O braço de pipetagem 1136 pode se mover tanto ao longo do eixo X como do eixo Y ao longo dos planos principais do sistema, e (conforme mostrado na Figura 15(c)) pode incluir um transportador de bomba 1140 que pode se mover de maneira vertical no eixo geométrico Z. O transportador de bomba 1140 pode incluir um pipetador de microponta 1142 similar àquele utilizado em algumas linhas de processamento 116 do sistema. Este pipeta- dor 1142 pode ser usado para carregar e tirar micropontas 542, reagentes de pipeta entre a unidade de armazenamento de reagente 124 e as linhas de processamento 116, colocar tampões 222 na base de recipientes de reação 221, e transferir recipientes de reação de PCR 221 para e a partir da garagem de célula de termociclador 1200. O transporte XYZ pode incluir dispositivos que facilitam o processamento de recipientes de reação, incluindo dispositivos de mistura capazes de liberar bolhas de ar aprisionadas contra o interior de um recipiente de reação. Tais dispositivos incluem misturadores orbitais, dispositivos ultrassônicos, e dispositivos que giram o recipiente de reação. Em algumas modalidades, o transporte XYZ pode incluir múltiplos transportadores de bomba, que transportam bombas de pipeta com faixas de volume efetivo diferentes.
As modalidades alternativas do sistema podem utilizar um dispositivo dedicado para a transferência de recipientes de reação, tampões de recipiente de reação e micropontas. Tais dispositivos dedicados podem incluir um retentor configurado para aplicação "pick and place" de itens, tais como, recipientes de reação, tampões de recipiente de reação e micropontas, O dispositivo de transporte XYZ 1100 também pode incluir codificadores posicionais e um leitor de codificador posicionai 1104 que proporciona informações posicionais e realimentação para um controlador, conforme mostrado na Figura 15(b). Os exemplos de tais codificadores incluem codificadores lineares magnéticos que podem ser incorporados em pórticos e outras estruturas de suporte e codificadores que são diretamente incorporados em motores de acionamento 1112, tais como, codificadores giratórios ópticos.
Para refinar adicionalmente o movimento e a orientação no sistema, o pipetador 1142 pode incluir um circuito de captação que sinaliza a proximidade e o contato com objetos ou fluidos, através do pipetador 1142 ou de uma extensão do pipetador, tal como, uma microponta descartável 542. Tal circuito de captação é descrito em detalhes adicionais abaixo, e pode ser responsivo a objetos ou fluidos condutores. Outros mecanismos de captação possíveis incluem sensores ópticos, acústicos e de radiofrequência. Os exemplos de objetos condutores incluem pontas de pipeta conduto-ras, condutores de tampão 222 para recipientes de reação de PCR, e superfícies condutores no próprio sistema. Este circuito de captação pode proporcionar a confirmação da presença de uma ponta de pipeta condutora 542, tampão 222, ou recipiente de reação de PCR tamponado 221 no pipetador, e permite o uso de recursos condutores conhecidos no sistema para calibra-ção da posição do dispositivo de transporte XYZ 1100. A Figura 15(b) também mostra válvulas de ar 1106 para controlar o fluxo de ar em sistemas pneumáticos, um sensor de posição inicial 1110 para indicar uma posição inicial para o braço de pipetagem 1136, assim como, um suporte de transportador para o braço de pipetagem 1136. O dispositivo de transporte XYZ 1100 pode incluir sistemas de movimento independente adicionais que podem incluir codificadores posicionais, tal como, um dispositivo de transporte de eixo geométrico X' 1134 conforme descrito acima e conforme mostrado na Figura 15(a) e 15(d). Tais sistemas de movimento independente podem incluir um manipulador de bloqueio deslizante 1138, que se move ao longo de um eixo geométrico X' podem ser usados para manipular uma cobertura ou porta deslizável que se situa em seu caminho de movimento. Em uma modalidade, a cobertura deslizante é uma tampa deslizável de um módulo termociclador (vide Figuras 16(j)-16(m)).
Um sistema, de acordo com uma modalidade da invenção, pode compreender uma faixa linear, um braço de pipetagem acoplado à faixa linear, e um atuador acoplado à faixa linear e configurado para se estender para longe da faixa linear e retrair em direção à faixa linear. Em uma modalidade, o atuador pode se mover de maneira independente do braço de pipetagem ao longo de um eixo geométrico X'. De acordo com as modalidades da invenção, o eixo geométrico X' pode ser paralelo ao eixo geométrico longo da garagem de módulo termociclador. A Figura 15(d) mostra uma modalidade onde o manipulador de bloqueio deslizante 1138 inclui um atuador linear 1124 que termina em um recurso de aperto 1142. A Figura 15(d) também mostra um motor de eixo geométrico motor X' com um codificador giratório, um reilho 1128, e uma cobertura de conduto 1122 (por exemplo, para cobrir fios e outros condutos). Em uma modalidade alternativa, o atuador é um manipulador de bloqueio deslizante que se move em conjunto com o braço de pipetagem e é acoplado ao mesmo mecanismo de movimento.
Um cilindro pneumático pode fazer com que o atuador 1124 se estenda e retraia para longe e em direção ao elemento de transporte de eixo geométrico X 1133. O cilindro pneumático pode se estender em qualquer eixo geométrico que seja adequado a esta função. Em uma modalidade, o cilindro pneumático se estende ao longo do eixo geométrico Y. Na modalidade descrita acima, este recurso de aperto 1142 pode ser sob a forma de um cilindro, e pode engatar de maneira reversível a tampa deslizável de um módulo termociclador (ou outra unidade analítica). Em tal modalidade, o transporte XYZ pode incluir sensores que determinam a posição de tal tampa deslizável. O movimento dos resultados de atuador linear 1124 permite que o sistema mova a tampa deslizável abrindo ou fechando, deste modo, o módulo termociclador. O atuador linear 1124 pode ser um cilindro pneumático, embora outros mecanismos que proporcionem movimento linear, tais como, cilindros hidráulicos, motores de passo linear, motores de rosca sem fim, correia de temporização e conjuntos de polia, e solenoides também podem ser usados. O recurso de aperto 1142 pode ser uma seção expandida do terminal do atuador linear 1124, a seção expandida que tem raio suficiente e seção fina o bastante para engatar um recurso complementar na tampa deslizável do módulo termociclador. Em uma modalidade, o dispositivo de transporte de eixo geométrico X' 1134 move o manipulador de bloqueio deslizante 1138 em uma posição adjacente ao módulo termociclador. O manipulador de bloqueio deslizante 1138, então, estende o atuador linear 1124 para engatar a tampa deslizável com o recurso de aperto 1142. O recurso de aperto 1142 pode ser liberado da tampa deslizável revertendo esta operação. O recurso de aperto 1124 pode ter uma seção em corte transversal aproximadamente circular, com uma borda arredondada e uma espessura que aumenta em direção ao centro, entretanto, outras geometrias, que incluem poliedros, es-feroides, seções cônicas, e combinações dos formatos são possíveis.
De maneira alternativa, o recurso de aperto 1124 pode incorporar duas ou mais extensões que engatem de maneira passiva ou ativa um recurso na tampa deslizável. O manipulador de bloqueio deslizante pode ser usado em outras modalidades da invenção. Por exemplo, o manipulador de bloqueio deslizante pode ser usado em um método que compreende: adquirir um recipiente de reação (por exemplo, recipiente de reação 221 na Figura 5(c)) com um braço de pipetagem (por exemplo, braço de pipetagem 1136 na Figura 15(a)), que abre a unidade analítica (por exemplo, o módulo termociclador 1300 na Figura 16(b)) com um manipulador de bloqueio deslizante (por e-xemplo, 1138 na Figura 15(a)), que alinha o braço de pipetagem à unidade analítica, e libera o recipiente de reação do braço de pipetagem. Deste modo, o dispositivo de transporte particular XYZ 1100 é mostrado na Figura 15(a). P. Sistema de Sensor Conforme notado acima, o sistema pode incluir um sistema de sensor. Em alguns subconjuntos, um controlador secundário pode ser associado a um sistema de sensor que inclui um circuito de captação que proporciona realimentação para o sistema. Em uma modalidade, a subconjunto que é associado a um sistema de sensor é um dispositivo de pipetagem. Um sistema de sensor, de acordo com uma modalidade da invenção, pode compreender um mandril (por exemplo, elemento 4110 na Figura 15(e)), que pode formar parte de um dispositivo de pipetagem, e um circuito de captação configurado para determinar uma característica de um elemento de extensão no mandril. O circuito de captação compreende um ou mais canais de sensor, acoplados a um processador (por exemplo, controlador 4600 na Figura 15(e)) configurado para determinar a característica do elemento de extensão baseada no sinal de erro. O circuito de captação pode compreender um loop travado por fase (também conhecido como um PLL), uma pluralidade de canais de captação, um processador ou controlador, e outros componentes.
Um sistema de captação exemplificativo que compreende um circuito de captação (por exemplo, um circuito de captação de nível de líquido) é mostrado na Figura 15(e). O circuito de captação, de acordo com uma modalidade da invenção, proporciona um sinal que indica quando uma porção do subconjunto entra em contato com ou se aproxima de uma desconti-nuidade na permissividade, condutividade ou uma fonte de indução eletromagnética (eletroestática). Um exemplo de uma descontinuidade detectável na permissividade consiste em uma interface de ar-líquido; por esta razão, tal circuito de captação pode ser referido como um sensor de líquido. Um exemplo de uma descontinuidade detectável na condutividade inclui um bom condutor que se conecta fisicamente a um material com resistividade mais alta. Os exemplos de fontes detectáveis de indução eletromagnética incluem quaisquer elementos de retenção de carga condutivos em posição relativamente próxima à porção do subconjunto em discussão. Estas descontinui-dades na permissividade, condutividade ou fontes de capacitância mútua, de maneira individual ou combinada, modificam a quantidade de capacitância "observada" pelo circuito que resulta em uma modulação ou alteração detectável no sinal. Por exemplo, uma modulação ou alteração detectável pode ser indicada como um sinal de "erro" PLL.
Em algumas modalidades, o circuito de captação pode ser um circuito de envio de nível de líquido, conforme descrito no sensor de líquido de radiofrequência, ou RFLS. Um exemplo de um RFLS é encontrado na patente U.S. número 4.912.976, que é incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade, para todos os propósitos. Este descreve um circuito de captação de líquido baseado em capacitância que inclui um elemento reativo que forma parte de um circuito sintonizado em um osci-lador controlado por tensão. A modalidade atual incorpora um circuito de captação de líquido baseado em capacitância relacionado que inclui um e-lemento reativo distribuído que forma parte de um circuito sintonizado em um oscilador controlado por tensão. O elemento reativo pode ser modelado de modo grosseiro como uma combinação de capacitância, resistência e indu-tância que inclui condutores dielétricos e terminais. O elemento reativo não precisa ser continuamente independente ou localizado, porém, pode alterar de acordo com a aplicação. As propriedades do elemento reativo podem ser alteradas (e consequentemente detectadas) efetuando-se a alteração em qualquer um dos constituintes básicos, por exemplo, alterações para condutores terminais dielétricos ou para o ambiente de capacitância mútua.
Alterações no ambiente local que circunda um terminal da quantidade de elemento reativo para uma alteração dielétrica do elemento reativo. Quando a permissividade das alterações dielétricas, a capacitância captada pelo circuito pode ser alterada resultando em uma alteração na frequência. Tal alteração na frequência pode ser detectada em comparação a uma referência de frequência fixa. Tal alteração indica que um dos terminais do elemento reativo encontrou, por exemplo, um líquido.
Em algumas modalidades, um dos terminais de elemento reativo é uma sonda de manipulação de líquidos que forma parte do circuito RFLS. De maneira alternativa, um terminal do elemento reativo pode ser alterado adicionando uma extensão condutora do subconjunto que é descartado após o uso. Os exemplos de elementos de extensão condutores descartáveis incluem, porém, não se limitam a, milipontas e micropontas. Em tal modalidade, o circuito de captação pode proporcionar um sinal que indica a fixação bem sucedida, e liberação subsequente, de uma miliponta (220 da Figura 6), microponta (490 da Figura 12(b)), perfurador de filme (262 na Figura 4(e)), ou tampão de recipiente de reação (222 da Figura 5) no mandril de pipeta. O circuito de captação também pode ser configurado para detectar volumes diferentes de líquido em uma ponta de pipeta fixada a um mandril, assim como, proporcionar informações que se referem ao tipo de líquido.
Como um exemplo para alterar o ambiente de capacitância mútua, outra modalidade do circuito de captação de nível de líquido pode ser usada para detectar a aproximação de um mandril de pipeta (que forma um dos terminais de elemento reativo) de um ou mais alvos condutores (que podem formar outros terminais de elemento reativo) que são colocados no caminho do pipetador. Esta aproximação pode ser uma série padronizada de movimentos que compreende uma busca por um alvo condutor no espaço tridimensional que é iniciado, uma vez que o mandril de pipeta é colocado em proximidade com o alvo condutor. Tais informações, quando combinadas com as informações que se referem à posição de motores de passo associados, podem ser usadas para automatizar o alinhamento do pipetador dentro do sistema. Os alvos condutores podem ser componentes de sistema ou alvos condutores casualmente localizados incorporados no sistema para este propósito. Os alvos condutores podem incluir projeções que se estendem a partir de um componente de sistema. Os exemplos de alvos condutores de projeção incluem abas substancialmente planas pinos cilíndricos. De maneira alternativa, um alvo condutor pode ser um furo ou vão em uma superfície de outro modo condutora contínua. Qualquer descontinuidade ou arranjo de descontinuidades em um elemento condutor pode ser usado para propósitos de detecção. O sinal modulado detectado pode ser usado para medir o alinhamento, proximidade, contato, velocidade, aceleração, direção e vibração além de outros parâmetros. Isto pode ser útil na caracterização de uma faixa de especificações de desempenho mecânico. A Figura 15(e) é um diagrama em bloco simplificado de um sistema de sensor 4000, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O sistema de sensor 4000 pode ser incorporado ou associado ao braço de pipetagem 1136 mostrado na Figura 15(a). O sistema de sensor 4000 pode ser configurado para realizar múltiplas funções que incluem detecções de nível de líquido, funções de alinhamento de instrumento básicas, detecções de ponta de pipeta (ou outra detecção de dispositivo; conforme descrito acima) e detecções de descontinuidades na permissividade, condutividade, e fontes de indução eletromagnética (eletroestática). O sistema de sensor 4000 inclui um sensor baseado em loop travado por fase ("sensor PLL" ou "circuito de captação") 4100, um canal de captação de nível 4200, um primeiro canal de alinhamento 4300, um segundo canal de alinhamento 4400, um canal de captação de corrente direta ("DC") 4500, um multiplexador ("mux") 4550, um conversor analógico-digital (ADC) 4560, um conversor digi-tal-analógico (DAC) 4570, um processador 4600, um bloco de memória 4620, um potenciômetro digital 4640, e um extensor de porta de entrada- saída ("1/0") 4660, todos operativa e/ou eletricamente acoplados entre si. O sensor PLL 4100 inclui um elemento reativo 4110, um bloco de filtro e relé 4115, um circuito de tanque indutivo-capacitivo-resistivo ("LCR") 4120, um oscilador controlado por tensão ("VCO") 4130, um detector de frequência de fase ("PFD") 4140, um oscilador de referência 4150, e um filtro 4160. O circuito de tanque 4120 inclui um primeiro conjunto de varatores 4124 e um segundo conjunto de varatores 4122. O primeiro conjunto de varatores 4124 é conectado ao VCO 4130 e ao elemento reativo 4110 através do bloco de filtro e relé 4115. O ponto médio do primeiro conjunto de varatores é conectado ao processador 3600 através do DAC 4570. O sistema de sensor 4000 pode compreender adicionalmente uma pluralidade de canais de captação. Por exemplo, o sistema de sensor 4000 pode compreender um canal de captação de nível 4200, que inclui um circuito amplificador 4210 e um filtro 4220. Este também pode incluir um primeiro canal de alinhamento 4300, que inclui um circuito amplificador 4310 e um filtro 4320, e um segundo canal de alinhamento 4400, que inclui um circuito amplificador 4410 e um buffer 4420. Este pode incluir adicionalmente um canal de captação DC 4500, que inclui um circuito amplificador 4510 e um filtro 4520. O elemento reativo 4110 pode compreender um mandril de pipeta, ou um mandril de pipeta em combinação com um elemento de extensão, tal como, uma ponta de pipeta, perfurador, ponta de pipeta com líquido, etc. O elemento reativo 4110 pode ser configurado para captar alterações nas alterações dielétricas e de captação circundantes devido à indução eletromagnética. Além disso, o sistema de sensor 4000 pode ser configurado para determinar uma característica de um elemento de extensão do mandril pipetador. Por exemplo, o elemento reativo 4110 pode incluir um elemento de extensão, tal como, um perfurador de filme ou um recipiente de reação, cada um com propriedades elétricas diferentes, e o sistema de sensor 4000 pode determinar se o elemento de extensão está presente ou alterou de qualquer modo. Outros elementos reativos 4110 e elementos de extensão podem ser usados e podem ser conhecidos e avaliados por alguém com conhecimento comum na técnica com o benefício desta descrição. Em determinadas modalidades, o elemento reativo 4110 (por exemplo, mandril) pode ter uma resistência, uma reatância (por exemplo, reatância capacitiva ou reatância indutiva), ou uma combinação de ambas (por exemplo, uma impedância). O PFD 4140 é um detector de frequência de fase multiestado configurado para aplicações de loop travado por fase onde uma diferença de fase e frequência mínima entre uma referência e um VCO é obtida quando o loop for travado. O PFD 4140 é adicionalmente configurado para comparar a frequência do VCO 4130 com a frequência do oscilador de referência 4150 (isto é, um oscilador fixo) e gerar uma diferença de sinal de tensão ou erro correspondente. O sinal de erro é proporcional em magnitude e direção à diferença entre o VCO e as frequências de saída de referência. Conforme adicionalmente descrito abaixo, o sinal de erro PLL (a partir do PLL 4100) pode ser usado como a fonte de todos os canais de medição (por exemplo, canal de captação de nível 4200) no sistema de sensor 4000. O sinal de erro gerado pelo PFD 4140 pode ser realimentado no VCO 4130 através do filtro 4160, onde o VCO 4130 ajusta sua frequência de operação até esta corresponder à frequência do oscilador de referência 4150. Nesta condição "travada", a tensão de erro é relativamente constante (sem alteração) e é continuamente monitorada pelo processador 4600. Em uma modalidade, o filtro 4160 é um filtro ativo para proporcionar uma ampla faixa de tensões de ajuste VCO 4130. Em algumas modalidades, a frequência de operação do VCO 4130 ou do oscilador de referência pode ser multiplicada ou dividida. Em outra modalidade, a frequência de operação VCO 4130 é uma função do circuito de tanque 4120, do bloco de relé-filtro 4115 e do elemento reativo 4110. O circuito de tanque LCR 4120 controla a frequência do VCO 4130 e inclui o elemento reativo 4110. Este elemento reativo pode ser distribuído; em um exemplo, tal como, um elemento reativo distribuído inclui o bloco de filtro 4115. Quando o elemento reativo 4110 sofre uma alteração na capacitância, a frequência do circuito de tanque LCR 4120 também altera. Uma alteração em qualquer elemento do circuito de tanque LCR 4120 (isto é, capacitância, resistência ou indutância) causa uma alteração na frequência do VCO 4130 que altera, deste modo, a tensão de erro PLL monitorada pelo processador 4600. As alterações na capacitância do circuito de tanque LCR 4120 podem ser causadas por inúmeros eventos que incluem o líquido que toca as pontas de pipeta, os mandris que passam em posição próxima aos alvos condutores, e a colocação de uma ponta de pipeta em um mandril. O circuito de tanque LCR 4120 inclui dois conjuntos de varatores, que funcionam como capacitores controlados por tensão. O primeiro conjunto de varatores 4124 é configurado para ajustar a sensibilidade do sistema 4000. A sensibilidade é alterada efetuando-se ajustes no ponto de operação do sistema de sensor 4000. O ajuste de sensibilidade é realizado alterando-se o ponto de interação entre os primeiro e segundo conjuntos de varatores que proporciona, deste modo, respostas muitos sensíveis para todas as alterações pequenas em capacitância, assim como, respostas menores para alterações grandes em capacitância. Por exemplo, a polarização 4124 a uma capacitância alta, força 4122 a uma baixa capacitância devido à condição travada PLL. Qualquer alteração requerida na capacitância 4122 devido à operação do PLL requer uma tensão relativamente alta devido à posição do ponto de operação. Isto resulta em sensibilidade aumenta. Da mesma maneira, a polarização 4124 a uma capacitância baixa, força 4122 a uma capacitância alta. Qualquer alteração requerida na capacitância 4122 devido à operação do PLL requer uma tensão relativamente baixa devido à posição do ponto de operação. Isto resulta em sensibilidade reduzida. O primeiro conjunto de varatores 4124 é configurado para explorar o formato das curvas de característica de varator para aprimorar o desempenho de sensor em uma ampla faixa de aplicações. A operação e exploração de curvas de característica de varator para aprimorar a sensibilidade do sensor 4000 devem ser conhecidas e avaliadas por alguém com conhecimento comum na técnica. O segundo conjunto de varatores 4122 é configurado para proporcionar uma entrada de tensão variável para ajustar a frequência de saída VCO 4130. Em uma modalidade alternativa, o sensor PLL 4100 é configurado para comparar a fase do VCO 4130 com a fase do oscilador de referência 4150 para gerar uma tensão de diferença correspondente. Tais comparações de fase podem ser efetuadas usando um detector de fase de tensão. Em uma modalidade, o VCO 4130 é configurado para operar em uma frequência nominal de 6MHz. Em outra modalidade, o oscilador de referência 4150 é um oscilador de cristal. As modalidades adicionais podem incluir diferentes configurações de detector de fase/frequência, do filtro de malha, a bomba de carga (combinada com o filtro de malha) e o circuito de tanque, que inclui dispositivos ativos ou passivos adicionais, que podem ser avaliadas por alguém com conhecimento comum na técnica. O bloco de filtro e relé 4115 é configurado para filtrar tanto a e-nergia de radiofrequência ("RF") radiada como recebida, de acordo com uma modalidade da invenção. O filtro pode ser ajustado para calibrar a resposta do sensor 4000. O bloco de filtro e relé 4115 inclui adicionalmente um relé configurado tanto para remover qualquer carga potencial no mandril como proporcionar um pulso de partida transitório para o loop PLL se necessário. O filtro 4160 é configurado como um filtro ou integrador multipolo com uma função de bomba de carga, de acordo com uma modalidade da invenção. O filtro 4160 é configurado para receber a saída do PFD 4140 e gerar um sinal de erro DC proporcional à diferença entre a frequência de oscilador de referência 4150 e a frequência VCO 4130. O nível de erro DC de estado estacionário é realimentado nos varatores VCO para manter uma diferença de fase e frequência mínima em relação à frequência de saída de oscilador de referência. O canal de captação de nível 4200 é configurado para responder aos erros PLL pequenos transitórios que são induzidos quando uma ponta de pipeta entra ou sai de um líquido, de acordo com uma modalidade da invenção. O sinal de erro PLL pode ser um AC acoplado ao ganho programá-vel, circuito amplificador de fornecimento único 4210 e filtro atravessante 4220. O sinal de erro PLL pode ser caracterizado como uma tensão de erro de loop travado por fase acoplada a AC, que pode ser um exemplo de um primeiro sinal de erro ou segundo sinal de erro. Em uma modalidade da invenção, o amplificador pode se encontrar em uma configuração não invertí- da. Em outras modalidades, o filtro 4220 pode ser um filtro passa baixa de múltiplos estágios Sallen-Key. A saída do canal de captação de nível 4200 se refere tanto a uma interface analógica totalmente diferencial (por exemplo, mux 4550) conectada a um remoto (por exemplo, processador 4600) ADC como a um ADC local 4560. A constante de tempo desta cadeia de sinal permite que o sistema de sensor 4000 responda aos eventos de captação de nível de líquido de entrada e saída transitórios encontrados por uma ponta de pipeta condutora fixada a um mandril condutor (isto é, elemento reativo 4110). Em eventos de entrada e saída, o sinal de saída do canal de captação de nível 4200 é configurado para produzir um sinal positivo ou negativo (em relação ao fornecimento médio), respectivamente. Em uma modalidade, o canal de captação de nível 4200 sinal de saída é enviado para o processador 4600 para processamento adicional por meio do mux 4550 e/ou do ADC 4560. O processador 4600 é configurado para determinar, por e-xemplo, se o elemento reativo 4110 (por exemplo, uma ponta de pipeta) entra ou são de um líquido com base nas características elétricas do sinal de saída de canal de captação de nível 4200. Com o propósito de ilustração, o sinal de erro PLL opera em um valor nominal quando a ponta de pipeta (por exemplo, elemento reativo 4110) não estiver em contato com outros meios ou objetos. Em outras palavras, o sinal de erro PLL pode ter tensão substancialmente constante quando a ponta de pipeta não estiver tocando nada. Conforme descrito acima, uma excursão de sinal positivo (por exemplo, “pico” de tensão positiva) ocorre quando a pipeta entra em contato com um líquido. A magnitude do pico depende de diversas características elétricas do líquido. O canal de captação de nível 4200 é configurado para detectar o pico de tensão positiva ou negativa e, deste modo, determinar que a pipeta entrou em contato com o líquido. Existe uma variedade de maneiras nas quais o canal de captação de nível 4200 pode detectar um pico de tensão positiva ou negativa. Em uma modalidade, o canal de captação de nível 4200 compara a magnitude do pico de tensão (isto é, contato com um líquido) com a magnitude da tensão nominal (isto é, sem contato) e mede a tensão de diferença. A tensão nominal pode ser referida como uma tensão de referência. Em outra modalidade, o canal de captação de nível 4200 pode desviar a tensão de referência positive ligeiramente mais alta que o valor nominal para filtrar quaisquer picos de tensão positiva pequenos que podem ocorrer devido ao ruído no canal. De maneira similar, o canal de captação de nível 4200 pode desviar a tensão de referência negativa ligeiramente mais baixa que o valor nominal para filtrar quaisquer picos de tensão negativa pequenos devido ao ruído no canal. Em algumas modalidades, o sistema de sensor 400 pode armazenar o valor de referências (isto é, tensões de referência, tensões de referência de deslocamento, etc.) no bloco de memória 4620. Outras configurações de sinal de saída podem ser usadas e devem ser conhecidas e avaliadas por alguém com conhecimento comum na técni- ca.
Em determinadas modalidades, o canal de captação de nível 4200 também pode detectar um nível de preenchimento de um elemento de extensão (por exemplo, uma ponta de pipeta). Por exemplo, determinados elementos de extensão podem conter um determinado volume de um líquido. As características elétricas do elemento de extensão irão alterar dependendo de quanto líquido esteja presente dentro do elemento de extensão. Para o propósito de ilustração um elemento de extensão sem líquido no interior pode ter uma determinada reatância que pode produzir uma determinada tensão de erro PLL. Um elemento de extensão carregado com um líquido pode ter uma reatância diferente e, deste modo, uma tensão de erro PLL diferente. O canal de captação de nível 4200 é configurado para medir e quantificar a diferença entre as duas tensões (que incluem outros níveis de água e tensão de erro detectáveis entre si). Deve-se notar que este tipo de medição é diferente da detecção de um contato inicial com um líquido. Conforme descrito acima, quando o elemento de extensão entra em contato inicial com um líquido, o canal de captação de nível 4200 mede um pico de tensão na tensão de erro PLL em relação a um valor nominal. Em contrapartida, o canal de captação de nível 4200 está medindo a alteração no valor nominal à medida que a quantidade de água no elemento de extensão altera. Por exemplo, adicionar lentamente um líquido no elemento de extensão pode fazer com que o sinal de erro PLL (isto é, o valor nominal) aumente ou diminua lentamente dependendo das características elétricas do líquido. A quantificação e/ou calibração do canal de captação de nível 4200 para medir precisamente um nível de preenchimento de um elemento de extensão com base na alteração de sinal de erro PLL pode ser entendida por aqueles com conhecimento comum na técnica com o benefício desta descrição. Em outras modalidades, o canal de captação DC 4500 pode detectar o nível de preenchimento de um elemento de extensão (por exemplo, uma ponta de pipeta) conforme descrito em mais detalhes abaixo. O primeiro canal de alinhamento 4300 é configurado para otimizar a resposta de sistema de sensor 4000 aos alvos de alinhamento de instrumento, de acordo com uma modalidade da invenção. O circuito amplificador 4310 inclui um amplificador de dois estágios de fornecimento único acoplado a AC com ganhos programáveis. De maneira mais específica, o amplificador de dois estágios inclui uma seção de alto ganho e baixo ganho seguida por um filtro 4320. O primeiro canal de alinhamento 4300 é configurado para receber um loop travado por fase tensão de erro acoplado a AC, que pode ser um exemplo de um primeiro sinal de erro ou segundo sinal de erro. Em uma modalidade, o filtro 4220 realiza uma função passa baixa simples. A saída do primeiro canal de alinhamento 4300 se refere tanto a uma interface analógica totalmente diferencial (por exemplo, mux 4550) conectada a um conversor analógico-digital microcontrolador remoto (por exemplo, processador 4600) ("ADC") e a um local ADC 4560. A constante de tempo da cadeia de sinal permite que o sistema de sensor 4000 responda aos eventos de alinhamento transitórios de frequência mais alta conforme captados pelo movimento de um mandril condutor (por exemplo, elemento reativo 4110) em posição próxima a um alvo condutor. Em um exemplo não limitativo, o sinal de saída do primeiro canal de alinhamento 4300 produz uma resposta negativa quando um mandril (isto é, elemento reativo 4110) se aproxima de um alvo condutor, e uma resposta positiva quando o mandril se move para longe do alvo. Em uma modalidade, o sinal de saída do primeiro canal de alinhamento 4300 é enviado ao processador 4600 para processamento adicional por meio do mux 4550 e/ou do ADC 4560. O processador 4600 é configurado, em um exemplo não limitativo, para otimizar a resposta de sistema de sensor 4000 aos alvos de alinhamento de instrumento com base nas características elétricas do primeiro sinal de saída de canal de alinhamento 4400. Em algumas modalidades, o circuito amplificador 4310 pode compreender um ou mais estágios de more amplificador e podem ou não incluir o filtro 4320. Em uma modalidade, o ganho de amplificador é ajustado pelo poten-ciômetro digital programável 4640. O segundo canal de alinhamento 4400 é configurado para otimizar a resposta de sistema de sensor 4000 aos alvos de alinhamento de instrumento, de acordo com uma modalidade da invenção. O circuito amplificador 4410 inclui um amplificador de dois estágios de fornecimento único acoplado a AC com ganhos programáveis. De maneira mais específica, o amplificador de dois estágios inclui uma seção de alto ganho e baixo ganho seguida por um filtro 4420. Em uma modalidade, o filtro 4420 realiza uma função passa baixa simples. A saída do segundo canal de alinhamento 4400 se refere tanto a uma interface analógica totalmente diferencial (por exemplo, mux 4550) conectada a um microcontrolador remoto (por exemplo, processador 4600) ADC como a um local ADC 4560. O segundo canal de alinhamento 4400 também inclui uma função de deslocamento programável. A constante de tempo desta cadeia de sinal permite que o sistema de sensor 4000 responda aos eventos de alinhamento transitórios de frequência inferior conforme captados pelo movimento de um mandril condutor (por exemplo, elemento reativo 4110) em posição próxima a um alvo condutor. No exemplo não limitativo, o canal 4400 produz uma resposta negativa quando um mandril (isto é, elemento reativo 4110) se aproxima de um alvo condutor, e uma reposta positiva quando o mandril se move para longe do alvo. Em uma modalidade, o sinal de saída do segundo canal de alinhamento 4400 é enviado para o processador 4600 para processamento adicional por meio do mux 4550 e/ou ADC 4560. O processador 4600 é configurado, em um exemplo não limitativo, para otimizar a resposta de sistema de sensor 4000 aos alvos de alinhamento de instrumento com base nas características elétricas do segundo sinal de saída de canal de alinhamento 4400. Em algumas modalidades, o circuito amplificador 4410 pode compreender um ou mais estágios de amplificador e podem ou não incluir o filtro 4420. Em uma modalidade, o ganho de amplificador é ajustado pelo potenciômetro digital programável 4640. O ganho do segundo canal de alinhamento 4400 pode diferir do ganho do primeiro canal de alinhamento 4300. Em outra modalidade, o segundo canal de alinhamento não inclui o filtro 4420. Os ganhos de cada canal de alinhamento são tipicamente adaptados a aplicações de alvo diferentes. O canal de captação DC 4500 é configurado para captar líquidos, alvos, pontas e algumas condições ambientais, de acordo com uma modalidade da invenção. O canal 4500 é adicionalmente configurado para avaliar e rastrear o desempenho do sistema de sensor 4000 à medida que este interage com uma pluralidade de estímulos (por exemplo, ambientes líquidos, sólidos e gasosos, alterações em permissividade, etc.). O canal de captação DC 4500 inclui um circuito amplificador 4510 que compreende um amplificador totalmente diferencial de fornecimento único acoplo a DC configurado para comparar o sinal de erro PLL com uma tensão de polarização de referência programável para ampliar a diferença, de acordo com uma modalidade da invenção. O sinal de diferença resultante passa através de um filtro 4520. O canal de captação DC 4500 é configurado para receber um loop travado por fase tensão de erro acoplado a DC, que pode ser um e-xemplo de um primeiro sinal de erro ou segundo sinal de erro. Em uma modalidade, o filtro 4520 é um filtro passa-baixa. A saída do canal de captação DC 4500 se refere tanto a uma interface analógica totalmente diferencial (por exemplo, mux 4550) conectada a um microcontrolador remoto (por exemplo, processador 4600) ADC como a um local ADC 4560. A constante de tempo da cadeia de sinal permite que o sistema de sensor 4000 responda tanto a eventos transitórios como a condições estacionárias conforme captados pela condição de movimento ou estática de um mandril ou sonda condutora (por exemplo, elemento reativo 4110).
Além disso, o canal de captação DC 4500 produz um sinal de saída DC contínuo que permite que este capte os efeitos que são semi- persistentes, tais como, pontas instaladas em um mandril, o nível de preenchimento de um elemento de extensão, tal como, uma ponta de pipeta, etc. Por exemplo, as pontas de mandril podem alterar as propriedades elétricas do elemento reativo 4110 causando, deste modo, uma mudança na tensão de saída de canal DC. Uma tensão de polarização de referência DC pode ser programada para compensar tais alterações semi-persistentes no sinal de erro PLL. Em uma modalidade, o sinal de saída do canal de captação DC 4500 é enviado ao processador 4600 para processamento adicional por meio do mux 4550 e/ou ADC 4560. O processador 4600 é configurado, no exemplo não limitativo, para captar líquidos, alvos, pontas e condições ambientais com base nas características elétricas do sinal de saída de canal de captação DC 4500. Para o propósito de ilustração um elemento de extensão no mandril sem líquido no interior pode ter uma determinada reatância que pode produzir uma determinada tensão de erro PLL. DAC 4570 pode aplicar uma tensão de polarização de referência DC para compensar a reatância do elemento de extensão. Mediante o preenchimento, um elemento de extensão preenchido com um líquido pode ter uma reatância diferente e, deste modo, uma tensão de erro PLL diferente. O canal de captação DC 4500 é configurado para medir e quantificar a diferença entre as duas tensões (a tensão de polarização de referência que compensa a tensão de erro PLL atribuível ao elemento de extensão sozinho e a tensão de erro PLL atribuível ao elemento de extensão que inclui o líquido de preenchimento). Em algumas modalidades, isto pode incluir comparar a saída do canal de captação DC 4500 com um ou mais valores de referência armazenados estabelecidos por um procedimento de calibração. A quantificação e/ou calibração do canal de captação DC 4500 para medir de maneira precisa um nível de preenchimento de um elemento de extensão com base no sinal de erro PLL pode ser entendida por aqueles com conhecimento comum na técnica com o benefício desta descrição. De maneira alternativa, outras configurações de amplificador e filtro podem ser usadas e podem ser conhecidas por alguém com conhecimento comum na técnica com o benefício desta descrição. O DAC 4570 é configurado para ajustar a sensibilidade de sen sor, deslocamento de canal de alinhamento, deslocamento de canal DC e referência de canal DC. Em uma modalidade, o DAC 4570 é um dispositivo de 4-canais. O local ADC 4560 é um dispositivo de 8-canais posicionado na placa de sensor (não mostrada) configurada para amostrar os sinais de sensor a partir dos diversos canais previamente discutidos (por exemplo, primeiro canal de alinhamento 4300). O ADC 4560 inclui a funcionalidade de gerar interrupções com base nos eventos captados em um microcontrolador ou computador associado, tal como, processador 4600. O mux 4550 pode compreender dois multiplexadores configurados para direcionar diversos sinais de sensor (por exemplo, a partir do primeiro ou segundo canais de alinhamento) para um dos dois buffers diferenciais analógicos. Estes canais analógicos são remotamente conectados (fora do PCB) ao ADC do microcontrolador (processador 4600). O processador 4600 manipula as comunicações de sistema e tarefas de processamento de sinal associadas ao sistema de sensor 4000 (por exemplo, que implementa as funções de pipetagem). Além disso, o processador 4600 proporciona a interface ao sistema de sensor 4000 para tarefas de gerenciamento de comunicação e dados, e o processador 4600 pode ser um microcontrolador remote ou local. O processador 4600 pode ser configurado para receber saídas analógicas (por exemplo, a partir do canal de captação de nível 4200) através do MUX 4550 ou a partir da saída digital do ADC 4560. O processador 4600 é adicionalmente configurado para digitalizar sinais analógicos e proporcionar funções de controle adicionais para diversos canais incluindo o segundo canal de alinhamento 4400 e o canal de captação DC 4500, conforme mostrado na Figura 15(e). Em uma modalidade, o processador 4600 se situa dentro de um mesmo módulo que a placa de sensor (não mostrada).
Em uma modalidade, o processador 4600 é configurado para se comunicar com o bloco de memória 4620, potenciômetro digital 4640, e ex-tensor de porta l/O 4660. O bloco de memória 4620 é configurado como a memória local para armazenamento de dados. O potenciômetro digital 4640 é configurado para ajustar os ganhos de canal de medição, conforme descri to acima. O extensor de porta l/O 4660 é configurado para aplicar o controle aos multiplexadores, bloco de relé e detector de fase-frequência (conexão não mostrada).
Existem inúmeras vantagens para as modalidades da invenção que incluem o uso de um circuito PLL para detectar uma impedância de uma sonda. Conforme descrito acima, a impedância do elemento reativo 4110 (por exemplo, a sonda), e através da extensão da impedância medida no circuito de tanque 4120, determina a frequência de operação do VCO 4130. Uma impedância descreve uma medida de oposição à corrente alternada (AC) que compreende uma medição da amplitude e fase relativa da tensão (V) e corrente (I). Uma impedância tem tipicamente um elemento complexo que pode ser descrito como uma resistência (R) mais uma reatância (X). A reatância pode ser, por exemplo, uma reatância capacitiva ou indutiva. Tipicamente, a fim de medir a impedância da sonda, uma fonte de sinal AC, uma medição de tensão de alimentação e uma medição de corrente são necessárias. A medição de corrente pode ser transformada em uma medição de tensão secundária (através da conversão l-V) onde as medições resultantes podem ser expressas em coordenadas de vetor (magnitude e fase). Deste modo, o sensor PLL 4100 proporciona uma estrutura conveniente bem adequada para realizar medições de impedância porque esta pode ser configurada para alinhar automaticamente a fase e realizar uma única medição de tensão para indicar, com alta precisão, quaisquer alterações na impedância complexa (R + iX) conforme requerida pelo sistema de sensor 4000.
As modalidades da invenção podem incorporar diversos recursos que possam resultar na utilização bem sucedida do elemento reativo distribuído na captação de descontinuidades em permissividade, condutivi-dade ou fonte de indução eletromagnética. 1. Os circuitos de captação podem usar tanto modos de operação AC como DC que permitem a detecção tanto de sinais transitórios como estacionários. O modo AC é útil quando busca apenas alterações ou eventos transitórios na presença de ruído, tal como, quando entra ou sai de um líquido. O modo DC é útil quando o rastreamento contínuo de condições for ne cessário. Isto pode ocorrer, por exemplo, quando o mandril for rastreado para determinar se toca ou se conecta (em graus variados) a qualquer elemento condutor. Estes modos podem ser aplicáveis ao longo de sensibilidades de sensor diferentes. Por exemplo, o modo DC é útil na quantização de efeitos ambientais em alta sensibilidade enquanto em baixa sensibilidade, o modo DC é útil para a detecção de ponta. 2. Os circuitos de captação podem incorporar métodos para a-justar a sensibilidade sem ganho de ajuste. Isto permite a acomodação em uma faixa muito ampla de aplicações de captação com o mesmo hardware enquanto proporciona desempenho de ruído aumentado. Isto também permite que o hardware funcione fora de sua faixa normal esperada de aplicação estendendo, deste modo, sua utilidade. Isto é efetuado através da capacitância dependente de tensão. A dependência de tensão do espaçamento entre cargas nos dois lados de uma junção pode ser usada para facilitar a-justes de sensibilidade. 3. A realização de um terminal do elemento reativo incorpora proteção de tal modo que aumente o desempenho de ruído. Isto impõe comprimentos específicos na conexão de antena entre o sensor e o mandril. 4. A inclusão de um dispositivo de comutação elétrica nesta modalidade permite diversas funções adicionais, incluindo a descarga do mandril de pipeta e um mecanismo para inicialização confiável do loop travado por fase. Q, Módulos Termocicladores Conforme notado acima, PCR ou "Reação em Cadeia de Poli-merase" se refere a um método usado para amplificar o DNA através de ciclos repetidos de replicação enzimática seguida pela desnaturação do dú-plex de DNA e formação de novos dúplex de DNA. A desnaturação e renatu-ração do dúplex de DNA podem ser realizadas alterando-se a temperatura da mistura de reação de amplificação de DNA. A PCR em tempo real se refere a um processo de PCR em que um sinal que é relacionado à quantidade de DNA amplificado na reação é monitorado durante o processo de amplificação. Este sinal muitas vezes é fluorescente; entretanto, outros métodos de detecção são possíveis. Em uma modalidade exemplificativa, um subsistema de PCR captura um recipiente de reação preparado e vedado e realiza uma análise de reação em cadeia de polimerase em tempo real completa, a ci-clagem térmica de uma amostra múltiplas vezes e relata a intensidade de luz fluorescente emitida em cada ciclo. O subsistema de PCR pode compreender diversos subsistemas incluindo um subsistema de excitação óptica, um subsistema de detecção óptica, um recipiente de reação de PCR que inclui tampão, um ou mais módulos termocicladores 1300 e uma garagem de termociclador 1200. O subsistema de PCR pode ser suportado por um dispositivo de transporte, tal como, um dispositivo de transporte XYZ.
Nas modalidades da invenção, um ciclo térmico pode se referir a um ciclo de amplificação completo, em que uma amostra se move através de um perfil de temperatura versos tempo, também, conhecida como um perfil de temperatura, que inclui: aquecer a amostra em uma temperatura de desnaturação de dúplex de DNA, resfriar a amostra em uma temperatura de anelamento de DNA, e excitar a amostra com uma fonte de excitação enquanto monitora a fluorescência emitida. Uma temperatura de desnaturação de DNA típica pode ser de cerca de 90°C a 95°C. Uma temperatura de anelamento de DNA pode ser de cerca de 60°C a cerca de 70°C. A temperatura de anelamento de DNA típica pode ser de cerca de 68°C. O tempo requerido para mudar entre estas temperaturas é referido como um tempo de aumento gradual de temperatura. De maneira ideal, cada ciclo térmico irá amplificar uma sequência alvo de ácido nucleico por um fator de dois. Na prática, entretanto, a eficiência de amplificação é geralmente menor que 100%. O sistema pode compreender uma ou mais unidades analíticas. Em algumas modalidades, as unidades analíticas podem compreender módulos termocicladores. Por exemplo, um ou mais módulos termocicladores podem ser alojados em uma estrutura de hardware chamada de garagem de termociclador, que proporciona energia, comunicação e suportes de chassi para uma garagem de termociclador pode alojar cerca de 20 módulos termo- cicladores, embora o número possa variar dependendo dos requisitos de rendimento do sistema.
Um recipiente de reação pode se referir a um artigo de consumo de plástico contendo RNA ou DNA de uma amostra de paciente, sondas e primers de sequência alvo específica, uma "mistura principal" que inclui mo-nômeros de nucleotídeos e enzimas necessários para a síntese de novas fitas de DNA, e materiais de controle de processo. Pequenos volumes de fluido facilitam a transferência de calor rápida, de modo que o volume de líquido total contido no recipiente de reação seja mínimo. Um volume típico pode ser 40 pl_ a 50 pL.
Em geral, o módulo termociclador pode: (1) aceitar um recipiente de reação vedado e preparado com a amostra e reagentes, (2) pressionar o recipiente em um bloco térmico controlado por temperatura, (3) iniciar rapidamente o ciclo do bloco e da amostra associada através de um perfil de temperatura definido, (4) expor a amostra a uma ou mais fontes de luz de excitação na porção apropriada do ciclo de temperatura, e (5) acomodar o caminho e coleta óptica da fluorescência emitida a ser enviada para o detector.
Conforme mostrado em detalhes adicionais abaixo, um módulo termociclador para realizar a PCR em tempo real em um recipiente de reação de PCR pode compreender um bloco térmico com um receptáculo para receber um recipiente de reação de PCR. Uma tampa deslizável pode sobrepor o bloco térmico e pode ter uma posição aberta e uma posição fechada, a tampa deslizável que se move longitudinalmente entre as posições a-berta e fechada. Esta também pode incluir um conjunto óptico de excitação, o conjunto óptico de excitação situado embaixo do bloco térmico. Este It pode incluir adicionalmente um conjunto óptico de emissão, que pode se situar adjacente ao bloco térmico. As localizações destes conjuntos podem ser invertidas em algumas modalidades. A Figura 16(a) mostra uma vista em perspectiva lateral de um módulo termociclador 1300. O módulo termociclador 1300 compreende um invólucro 1312 sob a forma de uma estrutura semelhante a uma caixa retan- guiar. A estrutura semelhante a uma caixa retangular pode permitir que um grande número de módulos termocicladores seja colocado em uma área relativamente pequena. Embora o módulo termociclador 1300 seja sob a forma de uma estrutura semelhante a uma caixa, este pode ser em qualquer outro formato ou configuração adequada.
Um conjunto óptico de excitação 1304 é usado para proporcionar radiação de excitação para uma amostra no módulo termociclador 1300. O conjunto óptico de emissões 1302 é usado para receber e transmitir radiação de emissões da amostra no módulo termociclador 1300. Tanto o conjunto óptico de excitação 1312 como o conjunto óptico de emissões 1302 são mecânica e operacionalmente acoplados ao invólucro 1312. A Figura 16(b) mostra uma vista em corte transversal lateral de um módulo termociclador. O invólucro 1312 do módulo termociclador 1300 pode incluir uma reentrância de invólucro 1312(a), que pode ser cooperativamente configurada para receber uma tampa deslizável 1315. A tampa deslizável 1315 pode compreender um corpo 1315(a), que pode definir uma cavidade 1341. Um elemento de polarização 1344, tal como, uma mola pode ser conectado a uma porção superior do corpo 1315(a). Uma cabeça de compressão 1342 pode ser acoplada ao elemento de polarização 1344, e pode ser perpendicularmente orientada em relação à orientação do elemento de polarização 1344. Conforme será explicado em detalhes adicionais abaixo, a cabeça de compressão 1342 pode fazer pressão para baixo em um recipiente de reação 221, de modo que fique em bom contato térmico com um conjunto de bloco térmico 1311 que compreende um bloco térmico. Um conjunto eletrônico e soprador 1313 no módulo termociclador 1300 pode a-quecer e resfriar o bloco térmico no conjunto de bloco térmico 1311 que, deste modo, aquece e resfria a amostra no recipiente de reação 221. Quando uma amostra no recipiente de reação 221 for submetida à ciclagem térmica, a luz do conjunto óptico de excitação 1304 pode proporcionar luz para uma amostra no recipiente de reação 221. A luz emitida a partir da amostra no recipiente de reação 221 pode sair do módulo termociclador 1300 através do conjunto óptico de emissões 1302. A Figura 16(c) mostra uma garagem 1200 com uma pluralidade de módulos termocicladores 1300. A garagem 1200 pode compreender inúmeras estruturas de trilho de garagem lineares 1200(a), e pares adjacentes destas estruturas de trilho de garagem 1200(a) podem definir uma porta de garagem 1200(b). As estruturas de trilho 1200(a) podem ser sob a forma de vigas em formato de "T" invertido, que pode engatar as reentrâncias laterais no módulo termociclador 1300. A garagem 1200 pode conter um, dois, três, quatro ou cinco ou mais módulos termocicladores 1300. O número de módulos termocicladores 1300 no sistema pode ser otimizado para atender as necessidades de rendimento. Em uma modalidade, a garagem de termociclador 1200 contém 20 módulos termocicladores 1300. Eles podem ser alinhados uns aos outros, e podem formar um arranjo compacto. Em outra modalidade, a garagem de termociclador pode conter módulos termocicladores 1300 em uma disposição radial ou circular. Os módulos termocicladores 1300 podem se situar em uma base 1202, que pode ter inúmeras ranhuras 1204 formadas nesta. As ranhuras permitem que os cabos ópticos de conjuntos ópticos de excitação 1304 passem através.
Conforme notado, a garagem de termociclador 1200 proporciona energia, comunicações e suportes de chassi que fixam os módulos termocicladores 1300 (por exemplo, células de PCR) no sistema. O número de módulos termocicladores 1300 alojado na garagem de termociclador 1200 pode ser uma função dos requisitos de rendimento para o sistema. Em uma modalidade, a garagem de termociclador 1200 aloja cerca de 20 módulos termocicladores. A garagem de termociclador 1200 também pode incorporar indicadores (não mostrados na Figura 16(c)), tais como, LEDs, que indicam o estado de módulos termocicladores individuais 1300. Estes indicadores podem dotar o usuário com sinais visuais, por exemplo, cor, que significam a temperatura ou porção real do perfil de temperatura nos módulos termocicladores 1200. Energia e comunicações são proporcionadas por um ou mais circuitos impressos.
Referindo-se à Figura 16(b), o módulo termociclador 1300 também pode incluir a tampa deslizável 1315 que geralmente é fechada durante a ciclagem térmica, porém, abre para proporcionar acesso a um bloco térmico de um conjunto de bloco térmico 1311. Em uma modalidade, a tampa deslizável 1315 pode ser uma tampa de bloqueio deslizante que desliza no topo do módulo termociclador 1300, que se move paralelo ao plano do sistema. O movimento de uma tampa deslizável 1315 pode ser utilizado para realizar operações adicionais além fechar o módulo termociclador 1300. Tal operação inclui a vedação do recipiente de reação 221 no receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311, que libera o módulo termociclador 1300 do receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311, que manipula um mecanismo obturador óptico que reduz a quantidade de luz ambiente que entra na óptica de detecção quando a tampa deslizante for aberta, e que proporciona um alvo fluorescente que pode ser utilizado para o alinhamento do subsis-tema óptico do sistema. A Figura 16(d) mostra um obturador óptico, que pode ser referido de maneira alternativa como um elemento obturador 1320 que pode ser incorporado em uma tampa deslizável 1315. Este inclui uma primeira porção estreita 1320(a), e uma segunda porção mais larga 1320(b) que é integralmente formada com a primeira porção 1320(a). A primeira porção mais estreita 1320(a) é uma parte intermediária de uma extremidade da segunda porção mais larga 1320(b). O elemento obturador termociclador 1320 pode ser produzido a partir de qualquer material adequado (por exemplo, metal, plástico, etc.) que podem flexionar e podem ter resiliência. A Figura 16(e) mostra uma vista em perspectiva de uma porção de um módulo termociclador com o elemento obturador 1320 em uma posição fechada. A primeira porção 1320(a) do elemento obturador 1320 pode ser posicionada entre um par de elementos ópticos, e pode se encontrar próximo a um conjunto de bloco térmico 1311. A Figura 16(f) mostra uma vista lateral interna de uma porção de um módulo termociclador com o elemento obturador 1320 em uma posição fechada enquanto uma tampa deslizável correspondente 1315 se encontra em uma posição aberta. A tampa deslizável é um exemplo de uma tampa móvel. Outros tipos de tampas móveis, podem se mover, porém, não preci sam deslizar. Conforme mostrado, a tampa deslizável 1315 pode ter uma reentrância interna 1315(c), que pode receber a segunda porção 1320(b) do elemento obturador 1320. Um elemento de fixação 1321 no módulo termociclador 1300 pode fixar uma extremidade da segunda porção 1320(b). Como um resultado, a primeira porção mais estreita 1320(a) suspende, a luz pode passar a partir da amostra no recipiente de reação 221 para o tubo de luz de emissão de luz 1401. A Figura 16(g) mostra uma vista lateral interna de uma porção de um módulo termociclador com o elemento obturador 1320 em uma posição fechada, enquanto a tampa deslizável correspondente se encontra em uma posição aberta. Conforme mostrado, uma superfície inferior da tampa deslizável 1315 pressionar para baixo a segunda porção 1320(b) do elemento obturador 1320, de modo que a primeira porção 1320(a) seja pressionada para baixo. Posteriormente, a primeira porção 1320(a) bloqueia a entrada de qualquer luz no tubo de luz de emissão 1401. Esta configuração evita, de maneira vantajosa, que a luz difusa entre no sistema de detecção óptica a jusante (não mostrado) quando o módulo termociclador estiver aberto e não em uso Em outras modalidades, o elemento obturador 1320 evita que a luz difusa entre no sistema de detecção óptica a jusante quando o conjunto de bloco térmico for exposto, em vez de quando o módulo termociclador 1300 não estiver em uso. Por exemplo, um módulo termociclador aberto 1300 pode se encontrar em uso para manter temporariamente um recipiente de reação 221, a fim de acomodar a programação do pipetador XYZ em outro lugar no sistema. A Figura 16(h)-l mostra uma vista em perspectiva interna parcial de componentes internos de uma tampa deslizável 1315. A Figura 16(h)-2 mostra uma vista em perspectiva lateral da tampa deslizável 1315. A tampa deslizável 1315 pode incluir um corpo 1315(a), que pode definir uma abertura alongada 1341 (metade da qual é mostrada na Figura 16(h)-l). A abertura alongada 1341 pode alojar um elemento de polarização 1344, que é acoplado a uma cabeça de compressão 1342. Uma abertura 1340 para receber um recipiente de reação (não mostrado) se encontra em uma porção de topo da tampa deslizável 1315. A abertura 1340 permite que o recipiente de reação passe através da tampa deslizável 1315. A Figura 16(i)-l mostra uma vista em corte transversal lateral de uma tampa deslizável 1315 em um módulo termociclador, onde a tampa deslizável 1315 se encontra em uma posição fechada. Conforme mostrado, uma porção anterior da tampa deslizável 1315 se encaixa na reentrância de invólucro 1312(a) do invólucro de módulo termociclador 1312. A cabeça de compressão 1342, impelida por um elemento de polarização 1344, pressione para baixo o recipiente de reação 221 forçando este, deste modo, em um bloco de calor e proporcionado bom contato térmico com o bloco de calor. Em uma modalidade, a cabeça de compressão 1342 é colocada em contato com o recipiente de reação 221 quando a tampa deslizável 1315 for fechada. A Figura 16(i)-2 mostra uma vista em corte transversal lateral de uma tampa deslizável 1315 em um módulo termociclador, em que a tampa deslizável 1315 se encontra em uma posição aberta. Para mover a tampa deslizável 1315 até uma posição aberta, esta é retirada da reentrância de invólucro 1312(a). À medida que é retirada a cabeça de compressão 1342 não fica mais em contato com o recipiente de reação 221, e a pressão descendente não é mais aplicada. Ademais, à medida que a tampa deslizável 1315 é retirada, uma crista ascendentemente afunilada aumenta em uma terceira porção de tampão de recipiente mais larga 222(c), de modo que esta seja pressionada para cima desengatando, deste modo, o recipiente de reação 221 do bloco térmico do conjunto de bloco térmico 1311.
Devido ao fato de que o recipiente de reação 221 pode ser pressionado para baixo em contato próximo ao bloco térmico por um tempo prolongado, este pode ser difícil de ser removido do bloco térmico após a cicla-gem térmica. O desenho mostrado na Figura 16(i)-2 proporciona de maneira vantajosa e eficiente a separação automática do recipiente de reação 221 do bloco térmico. O sistema pode utilizar um atuador com um recurso de aperto para abrir e fechar a tampa deslizável 1315. As Figuras 16(j)-16(k) mostram um recurso de aperto que é configurado para manipular uma tampa deslizável. O recurso de aperto 1350(a) pode fazer parte de um pórtico XYZ, em algumas modalidades da invenção, conforme descrito acima. Conforme mostrado nestas Figuras, um recurso de aperto 1350(a) pode se encontrar em uma posição retraída na Figura 16(j). Na Figura 16(k), o recurso de aperto 1350(a) se encontra em uma posição estendida e é manipulado, de modo que este se encontre entre dois módulos termocicladores. Este, então, se move lateralmente para engatar uma porção de extremidade da tampa deslizável 1315. Conforme mostrado na Figura 16(1) e 16(m), após engatar a porção de extremidade da tampa deslizável 1315, o mesmo pode retrair e também puxar a tampa deslizável 1315 separando, deste modo, a tampa deslizável 1315 do invólucro previamente descrito no conjunto termociclador. A Figura 16(n) mostra uma vista em corte transversal lateral de um conjunto óptico de excitação, na posição embaixo de um bloco térmico 1311 (a) em um conjunto de bloco térmico 1311. O bloco térmico 1311 (a) também pode definir um receptáculo de bloco térmico, que pode conter e ser cooperativamente estruturado com o recipiente de reação 221. Um conjunto óptico de excitação pode ser localizado embaixo do recipiente de reação 221.
As descrições mais detalhadas da operação seguem com referência às Figuras 16(a)-16(n). Uma operação acessória da tampa deslizável 1315 pode ser assentar um recipiente de reação 221 dentro de um receptáculo em um conjunto de bloco térmico 1311 de um módulo termociclador 1300. A transferência térmica é facilitada pelo contato próximo entre o conjunto de bloco térmico 1311 e a superfície do recipiente de reação 221. O formato cônico do receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311 pode proporcionar o contato desejado quando uma força vertical descendente for a-plicada em um recipiente de reação inserido 221.
Esta força descendente pode ser proporcionada por uma tampa i deslizável 1315 que compreende um elemento de polarização 1344. O elemento de polarização 1344 pode sobrepor o conjunto de bloco térmico 1311. Este pode compreender um segmento de tubulação resiliente, uma mola, um cilindro pneumático, ou outro dispositivo adequado. Em uma modalidade, o elemento de polarização 1344 pode ser interposto entre um orientador de força curvo sob a forma de uma càbeça de compressão 1342, e a superfície interna do topo da tampa deslizável 1315. Conforme mostrado na Figura 16(i), a cabeça de compressão 1342 e o elemento de polarização 1344 podem ser posicionados dentro da tampa deslizável 1315, de modo que o ápice do orientador de força é orientado em direção ao bloco térmico e é posicionado ao longo do receptáculo 221 do bloco térmico quando a tampa deslizável 1315 se encontra na posição fechada. Nesta configuração, a cabeça de compressão 1342 é impelida par cima à medida que a tampa deslizável 1315 fecha se um recipiente de reação 221 for engatado no receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311. A resistência do elemento de polarização 1344 impõe uma força descendente contra o topo do tampão de recipiente 222 que impele o recipiente de reação 221 no receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311, assenta firmemente tanto o tampão de recipiente 222 no recipiente de reação base 248 como o recipiente de reação 221 no bloco térmico 1331, e mantém o recipiente de reação 221 no lugar durante a cicla-gem térmica. A quantidade de força voltada contra o recipiente de reação 221 pode ter 2,27 kg (5 libras) ou mais, de preferência, aproximadamente 5,44 kg (12 libras). A força descendente pode ser aplicada por outros mecanismos. A tampa deslizável 1315 pode incluir um plano inclinado que aumenta longitudinalmente em espessura, orientado, de modo que o plano inclinado entre em contato e aplique força ao recipiente de reação 221 à medida que a tampa deslizável é fechada. A tampa deslizável 1315 pode alojar um segmento de mola linear, posicionado para entrar em contrato e aplicar uma força descendente contra o recipiente de reação 221. Em outra modalidade, a tampa deslizável 1315 pode incorporar um atuador linear, posicionado para se alinhar ao recipiente de reação 221 quando a tampa deslizável 1315 for fechada. O assentamento firme de um recipiente de reação 221 dentro do receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311 é desejável para a transfe rência de calor ótima. Entretanto, esta prática pode levar à dificuldade na remoção de um recipiente de reação 221 após a ciclagem térmica. O movimento da tampa deslizável 1315 pode ser utilizado para assegurar que um recipiente de reação inserido 221 pode ser liberado do conjunto de bloco térmico 1311 para transferir em outro lugar no sistema. O recipiente de reação 221 pode ser, por exemplo, recuperado usando o conjunto de pipetador do dispositivo de transporte XYZ.
Conforme mostrado na Figura 16(i)-l, em uma modalidade, uma tampa deslizável 1315 inclui uma placa de base de tampa que se situa imediatamente acima do conjunto de bloco térmico 1311. A placa de base de tampa 1347 pode compreender uma abertura alongada 1341, a abertura a-longada 1341 que compreende um terminal proximal, um terminal distai e bordas paralelas que se estendem entre o terminal proximal e o terminal distai. O terminal distai da abertura alongada 1341 pode ser alinhado ao receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311 quando a tampa deslizável 1315 se encontrar na posição fechada. A espessura das bordas laterais da abertura alongada 1341 pode aumentar progressivamente a partir do terminal distai até o terminal proximal da abertura alongada 1341 para formar uma crista afunilada 1346 que pode engatar uma porção de topo de um recipiente de reação 221 que é assentado no receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311. A placa de base de tampa 1347 pode ser orientada, de modo que esta crista afunilada engate e proporcione um impulso ascendente para o recipiente de reação inserido 221 à medida que a tampa deslizável 1315 se move da posição fechada para a aberta. Este impulso é suficiente para soltar o recipiente de reação 221 dentro do receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311 seguindo a ciclagem térmica, o que permite que o conjunto de pipetador do dispositivo de transporte XYZ engate e remova o recipiente de reação 221 da célula de termociclador 1300. Um furo 1351 pode ser proporcionado na tampa deslizável 1315, de modo que um dispositivo de transporte XYZ possa recuperar o recipiente de reação 221.
Conforme mostrado nas Figuras 16(f) e 16(g), a tampa deslizável 1315, quando fechada, pode servir para impedir que a luz exterior que pode interferir na detecção entre no módulo termociclador 1300. Quando múltiplos módulos termocicladores 1300 forem usados existe a possibilidade adicional de a luz exterior que entra através da óptica de detecção de um módulo termociclador aberto 1300 interferir nas medições que são efetuadas nos módulos termocicladores fechados adjacentes 1300. Em uma modalidade, o módulo termociclador 1300 pode compreender adicionalmente um elemento obturador 1320, que pode ser um obturador de mola. O elemento obturador 1320 que é posicionado em proximidade ao conjunto óptico de detecção do módulo termociclador 1300. O elemento obturador 1320 é responsivo ao movimento da tampa deslizável 1315 e pode ser resi-liente. O movimento da tampa deslizável 1315 até a posição aberta pode deslocar o elemento obturador 1320, de modo que este se estenda no conjunto óptico de detecção, impedindo que pelo menos uma porção da luz ambiente entre no detector. O movimento da tampa deslizável 1315 até a posição fechada pode permitir subsequentemente que o elemento obturador 1320 retraia a partir do conjunto óptico de detecção, permitir a medição de fluorescência do recipiente de reação 221 durante a ciclagem térmica. A tampa deslizável 1315 pode ter funções acessórias que são independentes de seu movimento. A tampa deslizável 1315 pode incluir um alvo fluorescente que pode ser utilizado para calibrar o subconjunto óptico do sistema, à medida que as porções deste podem se encontrar dentro da faixa da óptica de emissão e detecção quando não existe recipiente de reação 221 engatado no receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311. O alvo fluorescente pode ser um orientador de força curva, tal como, uma cabeça de compressão 1342 compreendida por um material fluorescente adequado. De maneira alternativa, toda a tampa deslizável 1315 pode compreender um material fluorescente, a fim de simplificar o processo de fabricação. Os materiais fluorescentes adequados incluem polímeros fluorescentes e materiais estruturais com revestimentos fluorescentes. Também, a tampa deslizável 1315 também pode compreender um aquecedor, em algumas modalidades. Tal aquecedor pode ser usado para evitar que a condensação se forme den- tro de um recipiente de reação 221 que é engatado no receptáculo do conjunto de bloco térmico 1311. A Figura 16(o) mostra uma vista em perspectiva lateral de um conjunto de bloco térmico. A Figura 16(p) mostra uma vista em perspectiva superior de um conjunto de bloco térmico 1311. Conforme mostrado, o conjunto de bloco térmico 1311 pode incluir um bloco térmico 1311 (a), um aquecedor de filme fino 1319 fixado ao bloco térmico 1311 (a), e uma abertura lateral 1362. O bloco térmico 1311 (a) pode definir um receptáculo 1311 (b) para um recipiente de reação (não mostrado). A abertura lateral 1362 pode permitir que a luz passe a partir de uma amostra para a óptica de detecção a jusante do recipiente de reação no bloco térmico 1311 (a). Os elementos de captação de temperatura 1364 podem ser associados ao bloco térmico 1311 (a). Isto pode ser usado para medir a temperatura do bloco térmico ou de um recipiente de reação mantido neste. A temperatura do recipiente de reação ou seus conteúdos podem ser diretamente determinados ou derivados a partir da temperatura do bloco térmico. Os elementos de captação de temperatura incluem termistores e dispositivos de formação de imagem térmicos.
Nas modalidades da invenção, o bloco térmico 1311 (a) pode compreender quaisquer características adequadas que suportam a ciclagem térmica rápida de um recipiente de reação. Por exemplo, este pode compreender uma massa térmica substancialmente plana para transferir energia térmica, e um receptáculo para formar uma superfície de contato térmico com um recipiente. O receptáculo pode compreender um segmento de um formato cônico e que tem uma abertura superior e uma abertura inferior, sendo que o receptáculo é fixado à superfície anterior da massa térmica. O bloco térmico pode ser composto por um material condutor altamente térmico, tal como, cobre, liga de cobre, alumínio, liga de alumínio, magnésio, ouro, prata ou berílio. O bloco térmico pode ter uma condutividade térmica de cerca de 100W/mK ou mais e um calor específico de cerca de 0,30kJ/kgK ou menos. Em algumas modalidades, o bloco térmico tem uma espessura entre cerca de 0,038 cm (0,015 polegadas) e cerca de 0,10 cm (0,04 polegadas).
Este também pode ter uma pluralidade de aletas transferência de calor. O bloco térmico também pode compreender um elemento de aquecimento que proporciona o calor que é transferido para o recipiente de reação. O elemento de aquecimento pode ser um aquecedor de filme fino fixado à superfície posterior da massa térmica plana, embora outras fontes de calos, tais como, aquecedores de resistência, dispositivos termoelétricos, emissores infravermelhos, fluxos de fluido aquecido, ou fluido aquecido contido dentro dos canais que ficam em contato térmico com o bloco térmico também podem ser usados. O bloco térmico também pode incluir um ou mais sensores de temperatura que são usados em conjunto com um controlador para controlar a temperatura do bloco térmico, por exemplo, através de um loop PID. Estes sensores de temperatura podem ser incorporados no bloco térmico. O bloco térmico pode compreender uma abertura óptica, onde a abertura óptica é posicionada para permitir a comunicação óptica através da massa térmica plana com o interior do receptáculo. Esta abertura pode servir como uma janela óptica para a óptica de detecção. O receptáculo do bloco térmico 1311 (a) também pode ter quaisquer características adequadas necessárias para fixar o recipiente de reação e assegurar o bom contato térmico com este. Por exemplo, em algumas modalidades, as paredes do receptáculo cônico 1311(b) têm um ângulo de cerca de 1 grau a cerca de 10 graus, um ângulo de cerca de 4 graus a cerca de 8 graus, ou um ângulo de cerca de 6 graus. O raio interno decrescente do receptáculo assegura que o recipiente de reação que é pressionado no receptáculo do bloco térmico contra o exterior do recipiente de reação seja colocado em contato próximo com o interior do receptáculo. O receptáculo do bloco térmico 1311 (a) também pode ter uma abertura superior e uma a-bertura inferior. A abertura superior permite a inserção do recipiente de reação. A abertura inferior permite que os recipientes de reação se ajustem firmemente dentro do receptáculo 1311(b) apesar da variação no comprimento do recipiente que pode ser uma consequência do processo de fabricação. A abertura inferior também pode atuar como uma janela óptica para a óptica de excitação. O módulo termociclador 1300 pode incluir recursos de conten- ção, tais como, anéis de vedação em O ou recipientes de contenção que abrangem todo ou parte do bloco térmico, para reduzir o risco de contaminação dos recipientes de reação contidos no receptáculo 1311 (b). O módulo termociclador 1300 também pode incluir quaisquer componentes ópticos adequados. A óptica de excitação pode incluir uma fibra óptica em comunicação óptica com uma fonte de luz e uma lente que direciona a luz emitida a partir de um terminal da fibra óptica de excitação em um recipiente de reação engatado no receptáculo do bloco térmico. De maneira alternativa, a luz de excitação pode ser proporcionada por uma fonte de luz que é incorporada no módulo termociclador e fica em comunicação óptica com um recipiente de reação engatado no receptáculo do bloco térmico sem uma fibra óptica interveniente. As fontes de luz adequadas incluem, porém, não se limitam a lasers, LEDs, e outras fontes de luz de saída alta. Os LEDs usados para a excitação podem emitir basicamente um único comprimento de onda ou emitir múltiplos comprimentos de onda, a fim de estimular a luz branca. Múltiplos LEDs de cor única podem ser usados para proporcionar luz de excitação em frequências diferentes. A óptica de detecção pode incluir uma fibra óptica que fica em comunicação óptica com um detector situado em outro lugar no sistema e uma lente que direciona a luz emitida a partir de um recipiente de reação engatado no receptáculo do bloco térmico em um terminal da fibra óptica de detecção. As fibras ópticas de detecção a partir de múltiplos módulos termocicladores podem ser direcionadas a um único detector. De maneira alternativa, as fibras ópticas de detecção podem ser associadas aos detectores individuais associados aos módulos termocicladores específicos. Em outra modalidade, o detector pode ser montado dentro do alojamento do módulo termociclador e colocado em comunicação óptica com um recipiente de reação engatado no receptáculo do bloco térmico sem uma fibra óptica interveniente. Os detectores adequados incluem, porém, não se limitam a CCDs 1D, CCDs 2D, tubos fotomultiplicadores, fo-todiodos, fotodiodos de avalanche, e fotomultiplicadores de silício. Os detectores também podem incluir filtros de interferência, grades de difração, ou dispositivos similares para a separação da luz emitida em comprimentos de onda discretos. A óptica de detecção também pode incluir um mecanismo obturador que impede que a luz entre no detector quando o interior do módulo termociclador for exposto.
As modalidades da invenção também podem incluir compartimentos ópticos para conjuntos ópticos de excitação e emissão. Estes compartimentos ópticos servem para proteger lentes, filtros ópticos e guias de onda associados a uma óptica de excitação e emissão. O compartimento óptico também pode incluir recursos que facilitam a montagem e o alinhamento da óptica de excitação e emissão no termociclador. Um compartimento óptico pode ter um sulco circunferencial na superfície externa. Tal sulco circunferen-cial permite que um compartimento óptico seja mantido no lugar com um mecanismo de travamento incorporado no termociclador. Em uma modalidade, o mecanismo de travamento é uma trava carregada por mola. Em tal modalidade, o usuário pode pressionar a trava carregada por mola do termociclador para remover ou instalar um compartimento óptico. O compartimento óptico pode ser rotacionalmente simétrico, de modo que não tenha orientação específica. Em uma modalidade, o compartimento óptico de excitação é um corpo cilíndrico que incorpora lentes, filtros ópticos e guias de onda associados à óptica de excitação, que tem um sulco circunferencial que faz interface com um mecanismo de travamento do termociclador, e o compartimento óptico de emissão é um corpo cilíndrico que incorpora lentes, filtros ópticos e guias de onda associados à óptica de emissão, que tem um sulco circunferencial que faz interface com um mecanismo de travamento do termociclador. O uso de tais compartimentos ópticos simplifica a substituição de componentes ópticos e permite a limpeza das lentes sem desmontagem do ciclo térmico. A Figura 16(q) mostra uma trava de mola de termociclador que mantém um conjunto óptico de emissão 1357 no módulo termociclador, assim como, um conjunto óptico de excitação 1359 que é mantido no lugar com uma trava de mola de excitação 1339. As travas de mola 1337, 1339 podem ser comprimidas removendo, deste modo, qualquer força de alteração contra os conjuntos ópticos de emissão e excitação 1357, 1359 e permitindo que estas sejam facilmente removidas por um usuário.
De maneira mais específica, cada uma das travas de mola 1337, 1339 pode compreender uma base 1337(b), 1339(b) que é integralmente formada com uma cabeça 1337(c), 1339(c). Um elemento de polarização 1337(a), 1339(a), tal como, uma mola pode pressionar contra a base 1337(b), 1339(b) para orientar a cabeça 1337(c), 1339(c) em um sulco (ou outro tipo de reentrância) 1357(a), 1359(a) no conjunto óptico de emissão ou excitação 1357, 1359. Para remover os conjuntos ópticos 1357, 1359, um usuário pode simplesmente comprimir as bases 1337(b), 1339(b) retirando, deste modo, as cabeças 1337(c), 1339(c) dos sulcos 1357(a), 1359(a), de modo que eles sejam desengatados do módulo termociclador 1300. O módulo termociclador 1300 também pode incluir uma ou mais unidades de memória endereçáveis, onde a unidade de memória endereçá-vel armazena informações (por exemplo, informações de alinhamento óptico) que são específicas ao módulo termociclador. As unidades de memória podem ser blocos de memória I2C, cada um dos quais com uma capacidade de cerca de 32 kbits. Os blocos de memória individuais podem ter funções diferentes. Por exemplo, um bloco de memória pode ser uma memória protegida contra escrita usada para armazenar o número de série e os dados de teste de fabricação específicos para aquele módulo termociclador, onde um bloco de memória diferente pode ter memória de leitura/gravaçâo que é usada para armazenar as informações de calibração de módulo termociclador, informações de sobretemperatura e subtemperatura, e informações relacionadas ao número de ciclos de desempenho de diversos componentes dentro daquele módulo termociclador. Os ciclos de desempenho típicos podem ser o número de ciclos de aquecedor, o número de ciclos de soprador, e o número total de ciclos térmicos concluídos.
Existem também inúmeras configurações alternativas do conjunto de bloco térmico. Em uma modalidade, um conjunto de bloco térmico mantém o recipiente de reação próximo a um dispositivo de aquecimento em uma extremidade e tem uma região "traseira" de resfriamento prolongado (com ou sem aletas) para uso em conjunto com um soprador para resfriamento. Em outra modalidade, o conjunto de bloco térmico pode manter os recipientes de reação em um terminal e ter uma parte traseira estendida com um aquecedor de filme fino em um lado e aletas de resfriamento no outro lado, com um soprador para direcionar o ar de resfriamento para o lado não aquecido. Outras modalidades podem incluir um bloco térmico cilíndrico, com uma cavidade central para manter p recipiente de reação, uma disposição helicoidal de aletas de resfriamento na superfície externa, e um aquecedor resistivo helicoidal acomodado contra a superfície do cilindro que é exposta entre as aletas de resfriamento. Em ainda outra modalidade, o bloco térmico pode ser substituído por um arranjo de fios de aquecimento resisti-vos que circundam o recipiente de reação, aquecendo o mesmo principalmente por radiação e convecção.
Embora os sopradores que direcionam um fluxo de ar possam ser usados para resfriar um bloco térmico, em outras modalidades da invenção, o resfriamento pode ser proporcionado por um tubo de calor que é integrado ao conjunto de bloco térmico e fica em comunicação térmica com um dissipador de calor grande e conjunto de ventilador situado em outro lugar no sistema. Outras modalidades da invenção podem incluir o uso de uma massa térmica relativamente grande que é movida (através do cilindro pneumático, motor rotativo, solenoide, atuador linear, ligação mecânica, ou outros meios adequados) em contato físico com o bloco térmico para proporcionar resfriamento rápido. Outras modalidades da invenção podem incluir fluxo de ar forçado/pressurizado que pode ser usado no lugar de um soprador para resfriamento. R. Controle de Módulo Termociclador A Figura 17(a) mostra um diagrama em bloco esquemático que ilustra alguns componentes de um módulo termociclador 2100, de acordo com uma modalidade da invenção. O módulo termociclador 2100 pode incluir uma fonte de alimentação 2105. Em algumas modalidades, a fonte de alimentação é externa ao módulo termociclador 2100. A fonte de alimentação 2105 é conectada ao conjunto de bloco térmico 2110. O conjunto de bloco térmico 2110 pode incluir componentes (por exemplo, um aquecedor) que pode proporcionar calor. Um dispositivo de resfriamento 2112, tal como, um ventilador, também pode ser acoplado à fonte de alimentação 2105. Um conjunto de bloco térmico exemplificativo 1311 foi descrito em conexão com a Figura 16(b). O conjunto de bloco térmico 2110 e/ou o dispositivo de resfriamento 2112 pode operar de uma forma binária (aquecimento ou resfriamento ligado ou desligado) ou de uma forma contínua, de modo que tensões aplicadas diferentes resultem em graus diferentes de aquecimento e resfriamento efetivo. A tensão emitida pela fonte de alimentação 2105 pode ser pelo menos parcialmente controlada por um sinal de tensão recebido, por exemplo, a partir de um processador interno e memória interna 2115 e/ou uma fonte externa (por exemplo, o sinal sendo transmitido através do receptor sem fio 2120). Em uma modalidade, a memória interna inclui sinais de tensão pré-determinados (por exemplo, teste), que podem ser transmitidos para a fonte de alimentação 2105. Em uma modalidade, um sinal de tensão é recebido a partir de uma fonte externa (por exemplo, um sistema computacional externo). Em uma modalidade, um sinal inicial (por exemplo, um sinal de tensão ou um sinal de temperatura) é recebido a partir de uma fonte (por exemplo, a partir do componente de medição de temperatura 2135a), e um processador na unidade de processador e memória 2115 converte o sinal recebido inicial em um novo sinal de tensão que, então, é enviado para a fonte de alimentação 2105. A frequência na qual os dados de temperatura são reunidos pode ser otimizada para requisitos de ciclagem térmica. Um componente de medição de temperatura 2135a pode obter medições em intervalos que variam de 100 milissegundos a 500 milissegundos. Em uma modalidade, o componente de medição de temperatura 2135a obtém medições em intervalos de cerca de 200 milissegundos. O conjunto de bloco térmico 2110 pode ser conectado ao recipiente de reação 2125, por exemplo, para aquecer e resfriar o recipiente mediante o recebimento de uma tensão a partir da fonte de alimentação 2105. A amostra 2130 pode ser colocada dentro do recipiente de reação 2125. O módulo termociclador 2100 pode incluir um ou mais compo nentes de medição de temperatura 2135(a) (por exemplo, um termistor). Os componentes de medição de temperatura 2135(a) podem medir uma temperatura, por exemplo, dentro do recipiente de reação 2125 e/ou conjunto de bloco térmico 2110, para produzir um sinal de temperatura dependente de tempo. Os componentes de medição de temperatura 2135(a) podem enviar sinais de temperatura medidos para o processador e a unidade de memória 2115. Em algumas modalidades, um componente de medição de temperatura pode enviar dados para uma fonte externa, para uso na caracterização do módulo termociclador 2100.
Em algumas modalidades da invenção, a unidade de processador e memória 2115 pode compreender um ou mais microprocessadores, acoplados a um ou mais dispositivos de memória (por exemplo, meio legível por computador). Estes dispositivos podem se encontrar na mesma placa de circuito, ou podem ser distantes uns dos outros, porém, operativamente acoplados uns aos outros. A unidade de memória pode armazenar algoritmos para processamento de amostras, assim como, informações de calibração. As informações de calibração podem incluir valores específicos para o módulo termociclador individual ou podem incluir valores comuns a todos os módulos termocicladores. As informações de calibração podem incluir fatores para calcular a temperatura do interior do recipiente PCR a partir da temperatura do bloco térmico.
Cada módulo termociclador (por exemplo, dentro de uma garagem de termociclador) pode ser influenciado por diversos fatores ambientais ou de hardware que afetam o perfil de temperatura preciso que este irá a-presentar em resposta a uma tensão definida. Um fator que pode influenciar a temperatura do módulo termociclador é a temperatura ambiente. A Figura 17(b), por exemplo, mostra medições de temperatura de um bloco de calor e uma amostra, em resposta a um sinal de tensão aplicado, quando a temperatura ambiente for 36°C ou 22°C. Na temperatura ambiente inferior, os tempos de aumento gradual de temperatura de amostra e bloco foram mais rápidos, levando a tempos de ciclo mais rápidos. Dentro de uma garage, a temperatura ambiente de um termociclador pode ser afetada por sua locali zação relativa. Por exemplo, os termocicladores posicionados próximos a um perímetro da garagem podem assentar em uma temperatura ambiente mais baixa, quando comparados a termocicladores mais centralmente localizados. Deste modo, os ciclos térmicos em uma garagem podem sofrer mudanças de fase graduais em relação uns aos outros.
Outro fator que pode influenciar um perfil de temperatura do módulo termociclador são os componentes de hardware do módulo termociclador. Por exemplo, variações leves dentro de cada conjunto de bloco térmico do ciclador (por exemplo, incluindo um ventilador e um aquecedor) podem causar perfis de temperatura ao longo de cicladores. A Figura 17(b) mostra perfis de temperatura de um bloco térmico e uma amostra para dois cicladores diferentes. Através dos cicladores incluem os mesmos componentes de hardware, menos diferenças no hardware podem levar em consideração a diferença observada em tempos de elevação e ciclo. A variação de perfil de temperatura entre termocicladores pode levar a taxas inconsistentes de amplificação de DNA ao longo dos cicladores. Deste modo, a amplificação de DNA pode ser inconsistente ao longo de dias (por exemplo, com base na variabilidade de uma temperatura de garagem circundante) e mesmo ao longo de cicladores dentro de uma única sessão de amplificação.
De maneira adicional, as mudanças de fase causadas por perfis de temperatura variáveis podem tornar difícil a obtenção de medições fluorescentes confiáveis de amplificação. Nas modalidades da invenção, uma vez que um recipiente de reação pode ser atribuído a qualquer termociclador, a variação no desempenho entre termocicladores diferentes pode contribuir com a variação total no desempenho de teste. Isto causa um impacto negativo na precisão de sistema e, de maneira potencial, tanto a sensibilidade final de um teste como a precisão dos resultados relatados finais.
Em uma modalidade, o controle de desempenho de termociclador é obtido usando um loop de controle PID (controlador proporcional integral derivativo). O bloco térmico é equipado com termistores que fornecem informações de temperatura. Um ciclo térmico típico pode mudar a tempera tura do bloco térmico entre cerca de 70°C e cerca de 95°C. Para atingir uma temperatura de bloco térmico de 70°C, uma tensão fixa é aplicada até esta temperatura ser atingida. A temperatura, então, é mantida usando um loop de controle PID e dados de temperatura do bloco térmico. Para aumentar a temperatura do bloco térmico para 95°C, uma tensão fixa é novamente aplicada até a temperatura desejada ser atingida. De maneira similar, para reduzir a temperatura uma tensão fixa pode ser aplicada a um soprador que direciona o ar ao longo do bloco térmico. O ar fornecido para este soprador pode se encontrar em temperatura ambiente ou pode ser resfriado. Outros métodos de resfriamento, tal como, o uso de um fluxo direcionado de ar pressurizado, o fluxo de um fluido de resfriamento através dos canais no bloco térmico, e o uso de dispositivo de resfriamentos Peltier em contato térmico com o bloco térmico também pode ser usado. Uma vez que é desejável minimizar os tempos de ciclo, as tensões que podem ser selecionadas minimizam os tempos de aquecimento e resfriamento que geram as taxas de elevação de temperatura o mais rápido possível alcançáveis por cada termociclador.
Em outra modalidade da invenção, um algoritmo, que pode ser armazenado na unidade de memória da unidade de processador e memória 2115, pode ser usado para produzir perfis de temperatura versus tempos idênticos ao longo de todos os módulos termocicladores.
Tal algoritmo compensa as fontes de variação nas taxas de elevação de temperatura de termocicladores diferentes. Tal algoritmo também pode compensar condições ambientais diferentes. As fontes de variação podem incluir temperatura ambiente (Figura 17(b)), desempenho de bloco térmico e desempenho de soprador (variação de hardware; Figura 17(c)). A Figura 17(d) mostra um fluxograma que ilustra um método, de acordo com uma modalidade da invenção. No método, uma pluralidade de módulos termocicladores pode ser proporcionada, conforme descrito acima (bloco 2005). A pluralidade de módulos termocicladores pode ser 2, 3, 5, 6 ou 7 ou mais.
Então, um módulo termociclador pode ser selecionado (bloco 2010). O módulo termociclador selecionado pode ser um de muitos módulos termocicladores. Os outros módulos termocicladores que não são selecionados podem formar um conjunto de módulos termocicladores. Um conjunto de módulos termocicladores pode compreender 1, 2, 3 ou mais módulos termocicladores. O módulo termociclador pode ser selecionado de qualquer maneira adequada. Este pode ser selecionado como o módulo termociclador menos responsivo no arranjo de módulos termocicladores. Por exemplo, o módulo termociclador selecionado pode ser o módulo termociclador de elevação mais lenta no arranjo de módulos termocicladores. Este pode corresponder a um tempo de ciclo mais longo ou à transferência de calor mais lenta de um módulo termociclador. Em outras modalidades, o perfil de temperatura vs. tempo não precisa se basear no módulo termociclador menos responsivo, porem, pode se basear no desempenho de um tipo diferente de característica de desempenho de termociclador.
Independente de como o perfil de temperatura vs. tempo é criado, estas modalidades da invenção podem lidar tanto com problemas de excesso como de desempenho de termociclador individual.
Após o módulo termociclador ser selecionado, um perfil de temperatura vs. tempo é criado para o perfil de módulo termociclador selecionado (bloco 2015). Este, então, pode ser armazenado em uma unidade de memória (por exemplo, um meio legível por computador, tal como, um chip de memória) na unidade de processador e memória 2115.
Após o perfil de temperatura vs. tempo para o termociclador selecionado ser criado, o conjunto de bloco térmico de cada módulo termociclador no arranjo pode ser ajustado usando uma fonte de variação (por e-xemplo, temperatura ambiente) e o perfil de temperatura vs. tempo predeterminado (bloco 2020). Isto pode se efetuado obtendo-se o perfil de temperatura vs. tempo predeterminado associado a um módulo termociclador selecionado em um arranjo de módulos termocicladores. O arranjo de módulos termocicladores pode compreender o módulo termociclador selecionado e um conjunto de módulos termocicladores. Um processador na unidade de processador e memória 2115, então, controla os módulos termocicladores no conjunto de módulos termocicladores, de modo que seu desempenho corresponda ao perfil de temperatura vs. tempo predeterminado. Cada um dos módulos termocicladores no conjunto de módulos termocicladores pode ser controlado usando uma fonte de variação entre os módulos termocicladores no arranjo.
De maneira ilustrativa, o módulo termociclador menos responsi-vo que fornece desempenho aceitável em uma pluralidade de módulos termocicladores pode ser selecionado. Um perfil de temperatura vs. tempo pode, então, ser criado usando o módulo termociclador selecionado. Um algoritmo, então, é criado, e é usado para controlar o conjunto de bloco térmico 2110 (e, portanto, o calor proporcionado ao recipiente de reação), assim como, o dispositivo de resfriamento 2112. O algoritmo usa o perfil de temperatura vs. tempo selecionado, e informações sobre uma fonte de variação, tal como, a temperatura ambiente do módulo termociclador para determinar como controlar o conjunto de bloco térmico 2112 e o dispositivo de resfriamento 2112. A seguinte equação pode ser usada no algoritmo: (1): dB/dt = ha + k(Ta-B(t)), onde dB/dt = alteração na temperatura de bloco térmico em graus por segundo;
Ta = temperatura ambiente (°C); ha = saída de aquecedor de filme fino em temperatura ambiente (°C/segundo); k = taxa de transferência de calor; e B(t) = a temperatura do bloco térmico em um determinado tempo t.
Se B(t) não for diretamente medido, alguém pode integrar e solucionar B(t) para obter a temperatura do bloco térmico em qualquer tempo determinado t: B(t) = (B(0) - (ha Ik) - Ta)e<kt> + (ha/k) + Ta, onde B(0) = iniciar temperatura de bloco no tempo = 0. O processador na unidade de processador e memória 2115 pode controlar o aquecedor de filme fino output (ha) aplicando-se pulsos modulados de tensão ao conjunto de bloco térmico 2110, e pode controlar a taxa de transferência de calor (k) de uma maneira similar que usa o dispositivo de resfriamento 2112 (por exemplo, soprador, um ventilador ou fluido de resfriamento). Os métodos alternados para modular a saída de aquecedor e ventilador também são possíveis nas modalidades da invenção.
Na equação (1) acima, dB/dt em um determinado tempo, pode ser determinado a partir do perfil de tempo vs. temperatura predeterminado do módulo termociclador selecionado, e a temperatura ambiente do módulo termociclador, Ta, pode ser medida por um componente de medição de temperatura (por exemplo, um termistor). As variáveis ha e k podem ser controladas de maneira independente, e ambas podem ser simultaneamente variadas (isto é, o aquecedor e o soprador podem ser usados em combinação) para satisfazer a equação (1). A Figura 17(e) mostra um exemplo de temperatura de bloco medições a partir de 20 módulos termocicladores independentes que foram programados usando o algoritmo descrito acima. Conforme mostrado na Figura 17(e), os módulos termocicladores no arranjo de módulos termocicladores executam de maneira consistente. Isto pode ser efetuado de maneira vantajosa sem modificações de hardware significativas ou requerer especificações de produto limitadas. O uso de perfis térmicos consistentes entre todos os termocicladores no sistema reduz de maneira vantajosa a variação no processo PCR devido às diferenças hardware e fatores ambientais. O uso de perfis térmicos consistentes também produz tempos de ciclagem térmica idênticos em cada termociclador no sistema, permitindo uma avaliação precisa de quando a ciclagem térmica for concluída para uma determinada a-mostra e simplificando a programação de recurso. Q, Sistemas Ópticos As modalidades da invenção também podem incluir um subsis-tema de excitação e detecção (chamado no presente documento de subsis-tema de detecção). O subsistema de detecção pode ser responsável por excitar os corantes no teste e quantificar a fluorescência emitida em cada ciclo de PCR. Tanto a excitação como a emissão pode ocorrer ao longo de uma faixa de comprimentos de onda. A luz usada para excitar os corantes fluorescentes podem, por exemplo, variar de 400nm a 800nm. O detector usado para medir a luz emitida a partir dos corantes, por exemplo, pode ser sensível à luz que varia de 400nm a 800nm. O subsistema de detecção inclui componentes de hardware e software a partir da fonte de luz através da detecção na câmera CCD. Isto inclui todos os componentes ópticos com cada módulo termociclador, as fibras ópticas que roteiam a partir de cada módulo termociclador e do espectrofotômetro montado sob a placa de base de PCR. A faixa dinâmica do subsistema de detecção pode permitir a detecção de produtos de PCR amplificados ao longo de pelo menos 3 ciclos térmicos que se encontram dentro da faixa detectável linear da curva de amplificação ou que têm uma faixa de intensidade de fluorescência de 2 ordens de magnitude. O subsistema de detecção pode detectar uma pluralidade de comprimentos de onda emitidos a partir do recipiente de reação e realizar a detecção assíncrona ao longo de múltiplos recipientes de reação. Em uma modalidade, até 7 corantes diferentes podem ser detectados de maneira assíncrona entre até 20 recipientes de reação diferentes. O subsistema de detecção compreende pelo menos os seguintes componentes: uma fonte de luz de excitação, um conjunto ou conjuntos para direcionar a luz de excitação aos recipientes de reação, um conjunto ou conjuntos para direcionar a luz emitida através da fluorescência que ocorre dentro dos recipientes de reação em um detector, e um ou mais detectores para medir a luz emitida. A fonte de luz de excitação pode ser um ou mais lasers que são opticamente acoplados a um conjunto fibra óptica de excitação. Em algumas modalidades, a luz de dois lasers (por exemplo, um laser de 640nm e um laser de 532nm) é passada através dos filtros de linha para remover a luz que se encontra fora da faixa de comprimento de onda nominal. Os feixes podem ser colineares (ou ligeiramente não colineares). Os feixes podem ser colineares através de uma variedade de dispositivos ópticos, que incluem um divisor de feixe. Em outra modalidade, os feixes de Ia- ser de excitação não são colineares a fim de evitar interferência entre eles. Os feixes de laser de excitação podem ser direcionados a fibras ópticas de excitação individuais que usam espelhos montados em um galvanômetro de dois eixos geométricos. Cada fibra óptica de excitação pode, então, direcionar a luz de excitação a um módulo termociclador individual. Em uma modalidade, um conjunto de 20 fibras ópticas de excitação pode ser usado para fornecer luz de excitação a cada um dos 20 módulos termocicladores. As fibras ópticas adicionais que são utilizadas para outros propósitos podem estar presentes no conjunto de fibras ópticas de excitação; tais usos podem incluir alinhamento óptico. As fibras ópticas de excitação podem ser mantidas em um arranjo ordenado, com um galvanômetro de dois eixos geométricos que direciona luz para a extremidade de entrada de cada fibra óptica de excitação, conforme necessário. Além disso, o galvanômetro de dois eixos geométricos pode direcionar a luz de excitação a uma posição neutra onde não entra uma fibra óptica. De maneira alternativa, uma comutação óptica pode ser usada para direcionar luz a partir de uma fonte de excitação até as fibras ópticas. Uma variedade de fibras ópticas é adequada a este uso. Em uma modalidade, as fibras ópticas de excitação são de cerca de 200 μηη de diâmetro, e podem ser agrupadas em uma matriz 4x5. Em algumas modalidades, os feixes de excitação e fibra óptica de emissão podem incluir 22 (ou mais) fibras. As fibras ópticas de excitação que transporta a terminação de luz de excitação no conjunto óptico de excitação do módulo termociclador, que é descrito acima.
Embora os lasers sejam as fontes de luz preferidas nas modalidades da invenção, as modalidades da invenção podem incluir outras fontes de luz que incluem, porem, não se limitam a, lasers sintonizáveis, LEDs de comprimento de onda único individuais, conjuntos de LEDs de comprimento de onda único, e LEDs de múltiplos comprimentos de onda, enquanto os LEDs com um filtro passa multibanda, e um conjunto de LEDs de comprimento de onda único e um filtro passa multibanda. As fontes de luz de excitação podem ser incorporadas nos conjuntos ópticos de excitação. A luz emitida a partir do recipiente de reação como um resultado de exposição a luz de excitação é coletada pelo conjunto óptico de emissão do módulo termociclador, que é descrita acima. Em uma modalidade, isto direciona a luz emitida para a extremidade de entrada de uma fibra óptica de emissão, que direciona subsequentemente a luz emitida para um detector. A fim de aprimorar a eficiência de acoplamento o conjunto óptico de emissão pode focalizar a luz emitida ao longo de uma área que é menor que aquela da extremidade de entrada da fibra óptica de emissão. Por exemplo, a luz emitida pode ser focalizada como um ponto de 200 gm em uma extremidade de entrada de fibra óptica de emissão que tem uma área de 800 μπι. Uma fibra óptica de emissão pode afunilar um diâmetro menor que inicia a partir da extremidade de entrada, a fim de aprimorar a eficiência de acoplamento. Outros recursos, que incluem lentes integradas à extremidade de entrada de uma fibra óptica de emissão, podem ser usados para aumentar a eficiência de acoplamento. As configurações de lente adequadas incluem lentes redondas ou esféricas, lentes asféricas e lentes de índice graduado. O detector pode ser um espectrômetro. O espectrômetro pode ser um espectrômetro multicanal ou de formação de imagem, que pode permitir a leitura simultânea de múltiplas fibras ópticas e reduzir a necessidade de comutação. O espectrômetro pode incluir um filtro passa multibanda entre o terminal de saída das fibras ópticas de emissão e o detector para remover seletivamente os comprimentos de onda de excitação. Se um único detector for usado as fibras ópticas de emissão podem ser dispostas em um feixe na entrada do detector. Tal espectrômetro multicanal pode usar um CCD para detecção de luz emitida. Por exemplo, 20 fibras ópticas de emissão a partir de módulos termocicladores individuais podem ser dispostas em um feixe 2 X 10 na entrada de um detector. Em uma modalidade alternativa, o detector pode ser um único fotodiodo, fotomultiplicador, fotomultiplicador de canal, ou dispositivo similar equipado com um filtro óptico apropriado. Tal filtro óptico apropriado pode ser um conjunto de filtros ópticos ou um filtro sintonizável.
Se um único detector for usado o sistema de detecção pode ser capaz de suportar a medição assíncrona de fluorescência a partir de cada um dos módulos termocicladores. Um meio de realizar isto consiste em usar um espectrômetro que tenha um tempo de integração que é mais curto quando comparado ao ponto no ciclo térmico onde o evento de leitura irá ocorrer. Por exemplo, para ler durante uma fase do ciclo térmico que dura aproximadamente 15 segundos, um espectrômetro capaz de efetuar uma medição precisa dentro de 50 mseg. é desejável. Uma fase de anelamento do ciclo térmico, que ocorre tipicamente a cerca de 60°C, pode ser usada para se beneficiar das características de fluorescência de corante aprimoradas em temperaturas mais baixas. A luz de excitação pode ser direcionada à extremidade de entrada de uma fibra de excitação específica para o tempo de integração requerido usando espelhos montados em um galvanômetro de dois eixos geométricos, então, voltados em outra posição. Se um detector à base de CCD for usado o CCD pode ser limpo entre cada evento de leitura. O CCD pode ser ativado antes de direcionar a luz de excitação à fibra óptica de excitação apropriada e mantida ativa seguindo a comutação da luz de excitação em uma posição diferente a fim de facilitar isto. O evento de leitura pode ser acionado monitorando-se a temperatura do bloco térmico do módulo termociclador para assegurar que os conteúdos do recipiente de reação de PCR se encontrem na temperatura desejada. Em uma modalidade, o e-vento de leitura pode ser acionado em uma porção definida de um perfil de temperatura versus tempo que é aplicado em um termociclador, conforme descrito acima. À medida que o rendimento de um sistema aumenta a complexidade de programação os tempos de leitura apropriados em um único detector para múltiplas unidades analíticas, tais como, termocicladores, que funcionam paralelamente também aumentam. O fluxo de trabalho para o sistema, que é descrito em detalhes abaixo, pode simplificar de maneira vantajosa esta tarefa preparando-se as amostras para leitura em uma forma serial. Isto assegura que cada amostra entre na porção analítica do sistema em um ponto de tempo diferente, que reduz muito a probabilidade de que um número significativo de amostras irá requerer que um evento de leitura seja realizado dentro do mesmo intervalo de tempo. A Figura 18(a) mostra um diagrama em bloco de óptica de de- tecção funcional. A Figura 18(a) mostra uma pluralidade de fontes de luz que compreende uma primeira fonte de luz 1522 e uma segunda fonte de luz 1524, que pode proporcionar luz para um galvanômetro de dois eixos geométricos e feixe de excitação 1520. Uma placa de controle 1508 pode proporcionar sinais de controle para a primeira fonte de luz 1522 e a segunda fonte de luz 1524. Em uma modalidade, a primeira fonte de luz 1522 pode compreender um laser de 640 nm, enquanto a segunda fonte de luz 1524 pode compreender um laser de 530 nm. Entretanto, as primeiras e segunda fontes de luz 1522, 1524 podem proporcionar luz de quaisquer comprimentos de onda adequados. O galvanômetro de dois eixos geométricos e feixe de excitação 1520 pode receber luz a partir das primeira e segunda fontes de luz 1522, 1524, e podem ser controlados por um circuito de disparo e atraso 1514. A luz é proporcionada para um ou mais recipientes de reação à medida que a luz passa através do bloco térmico. O bloco 1518 mostra a excitação e a emissão subsequente de fluorescência gerada a partir de um ou mais recipientes de reação. A radiação fluorescência a partir dos recipientes de reação no bloco 1518 pode ser capturada por um feixe de fibra ótica de coleta 1516, que pode passar a radiação em um espectrômetro 1510. Além do feixe de fibra ótica de coleta 1516, o acesso ao espectrômetro também pode ser fornecido para a manutenção e descontaminação do espectrômetro 1512, controles ambientais que mantêm o espectrômetro dentro de condições de operação aceitáveis 1502, energia elétrica 1504, e comunicações com o sistema 1506. O circuito de disparo e atraso 1514 pode ficar em comunicação operativa com o espectrômetro 1510. A Figura 18(b) mostra um diagrama mais detalhado de um sistema de detecção óptica, de acordo com uma modalidade da invenção. O sistema compreende um computador 1616, que pode proporcionar sinais de controle para as primeira e segunda fontes de alimentação e controladores 1610, 1612. A primeira fonte de alimentação e controlador 1610 podem fornecer e-nergia para uma primeira fonte de luz 1606, enquanto a segunda fonte de ali mentação e controlador 1612 pode proporcionar energia para uma segunda fonte de luz 1620. A luz a partir da primeira fonte de luz 1608 pode passar através de um filtro de excitação 1606 e pode ser refletida por um espelho revestido de superfície anterior de alumínio. A luz a partir da segunda fonte de luz 1620 pode ser refletida usando um divisor de feixe. Os feixes de luz a partir das primeira e segunda fontes de luz 1608, 1620 podem, então, ser coline-ares e podem ser focalizados por uma lente plano-convexa 1624, refletida por um espelho galvanômetro de dois eixos geométricos 1626, e direcionada em uma feixe de fibra de excitação 1644 conectada a um suporte de feixe de fibra 1620. Em outras modalidades, os feixes de luz não precisam ser colineares e podem ser angulados para evitar interferência entre eles.
Os telescópios de Galileu podem ser usados para colimação da saída de ambas as fontes de luz (por exemplo, lasers) e reduzir o tamanho de local para acoplar as fibras de excitação. Ademais, o alinhamento inicial das fontes de luz (por exemplo, lasers) pode ser manualmente realizado, alinhando os feixes aos furos alvos através ajustadores grossos antes de realizar a calibração automatizada do espelho galvanométrico.
Em algumas modalidades, o feixe de fibra de excitação pode compreender vinte (ou vinte duas) fibras de diâmetro de núcleo de 200 pm (CeramOptec, p/n Optran WF, NA=0,12) dispostas na matriz 5x4 com 0,425 mm de espaçamento entre as fibras (CeramOptec, p/n RSSLS-MA20/20XWF200/220P12/BPGS+BPVC/1.5M/BC).
As especificações de feixe de fibra exemplificativas são da seguinte maneira: 20 fibras ópticas CeramOptec (número da peça WF200/220/ 245P12, disponível junto a CeramOptec of East Longmeadow, MN) com as seguintes especificações: a. Diâmetro de núcleo de sílica pura fundida: 200 pm ± 2% b. Cobertura de sílica dopada: 200 pm ± 2% c. Revestimento de poliimida: 245 pm ± 2% d. Versão de OH baixo e. Abertura numérica: 0,12 ± 0,02 A luz a partir do feixe de fibra de excitação pode, então, passar para uma lente de excitação 1634 e para um recipiente de reação 1630 que contém uma amostra através de uma primeira fenda 1632. A radiação fluorescente a partir da amostra no recipiente de reação 1630 pode, então, passar através de uma segunda fenda 1636. Uma vez que a radiação de emissão passa através da segunda fenda 1636, é focalizada por uma lente de coleta 1640 e em um feixe de fibra de coleta 1642. O feixe de fibra de coleta 1642 é acoplado a um espectrômetro 1618, que recebe a radiação fluorescente. A eletrônica de controle adequada 1614 pode ser acoplada ao computador 1616 e ao espectrômetro 1618. A Figura 18(c) mostra uma vista em perspectiva de um conjunto óptico de detecção, de acordo com uma modalidade da invenção. A Figura 18(c) mostra um detector sob a forma de um espectrofotômetro 1701 com uma matriz 2D montada em uma placa 1708. Uma primeira fonte de luz 1703 sob a forma de um laser de 640 nm, uma segunda fonte de luz sob a forma de um laser de 532 nm 1702, óptica de montagem 1710, e um galvanômetro 1705 também são montados na placa 1708. Diversos dissipadores de calor dotados de aletas 1709, 1711 também podem ser montados na placa 1708. Um invólucro 1712 sob a forma de uma cobertura pelo menos a primeira fonte de luz 1703, a segunda fonte de luz 1702, a óptica de montagem 1710 e o galvanômetro 1705. Um feixe de fibra de excitação 1704 pode ficar em comunicação com as primeira e segunda fontes de luz 1701, 1702.
Em uma modalidade, o conjunto óptico de detecção é fornecido como uma unidade essencialmente fechada discreta, a fim de facilitar a substituição e serviço de campo. Tal conjunto óptico de detecção pode incluir alvos de alinhamento sob a forma de furos que se estendem através do compartimento da unidade, o alinhamento correto das fontes de luz *envolvi-das neste indicado pela observação da luz transmitida através de um furo alvo de alinhamento. Um conjunto óptico de detecção pode incluir dispositivos de ajuste aproximado que se estendem através do compartimento da unidade para permitir o alinhamento sem a necessidade de abrir a unidade. Em algumas modalidades, um alinhamento final das fontes de luz é realiza- do de uma forma automatizada usando um espelho galvanômetro.
Conforme notado acima, as modalidades da invenção podem usar galvanômetros. O alinhamento pode ser um problema com os sistemas de galvanômetro 2D. As modalidades da invenção dotam cada módulo termociclador com um alvo fluorescente que pode ser observado pela óptica de detecção do sistema quando o recipiente de reação não se encontrar no bloco térmico. Em algumas modalidades, este é um dispositivo discreto em formato de um recipiente de reação que é fluorescente ou contém materiais fluorescentes. Este é colocado no bloco térmico de um módulo termociclador para o propósito de alinhar a óptica para este módulo, e pode ser removido antes de o módulo termociclador ser usado para PCR. Em outras modalidades, toda ou parte da tampa deslizável é fluorescente, que emite com brilho suficiente para refletir alguma luz fora das paredes interiores do receptáculo e na óptica de coleta. O tampão opaco do recipiente de reação bloqueia a luz para e a partir da tampa deslizável durante o PCR. Isto proporciona um alvo fluorescente que envia luz para baixo da fibra de emissão associada a um módulo termociclador particular quando o galvanômetro 2D for alinhado de maneira adequada. Para alinha a óptica a um termociclador específico, o galvanômetro varre o feixe ao longo das fibras de excitação enquanto grava a posição do galvanômetro. Quando o sistema identifica a posição que fornece intensidade máxima a partir da fibra de coleta que corresponde ao módulo termociclador específico, este grava a mesma como a posição calibrada para este termociclador. Isto é desejado porque, enquanto o uso do galvanômetro permitir que alguém use uma fonte de luz centralizada e alternada entre os termocicladores diferentes de maneira muito rápida, o alinhamento precisa ser próximo a ótimo para permitir o bom desempenho. Um mecanismo de alinhamento automatizado no lugar reduz a manutenção (alinhamento manual de fibras 20+ requer trabalho intensivo) e proporcionar desempenho consistente ao longo do tempo.
Um processo similar pode ser realizado seguindo o alinhamento e antes de realizar a ciclagem térmica, a fim de assegurar que o caminho óptico até um termociclador não seja bloqueado. Uma intensidade de redu ção significativa da luz observada pelo detector na ausência de um recipiente de reação, em relação aquele observado em uma observação de alinhamento anterior, pode indicar uma interrupção no caminho óptico associado a um termociclador. O controlador pode, então, adotar ações, tais como, selecionar um termociclador diferente para a determinação que se encontra em processo e notificar o usuário sobre uma possível condição de falha.
Outras modalidades da invenção podem utilizar um único detector para termociclador. Tal detector pode ser um espectrômetro individual que fica em comunicação com cada termocicíador. Em outra modalidade, o detector pode ser fotodiodo, fotomultiplicador, fotomultiplicador de canal, ou dispositivo similar associado a cada termociclador. S. Operações de Sistema e Manipulação de Amostra Muitas modalidades de processamento diferentes foram descritas acima, e são descritas em detalhes adicionais abaixo.
Uma modalidade da invenção se refere a um método que compreende carregar uma amostra em um sistema, e carregar um cartucho de teste em um local de preparação. O cartucho de teste inclui um poço de reação e um compartimento. Um recipiente de reação se encontra no compartimento. O método também inclui extrair o ácido nucleico do poço de reação, transferir o ácido nucleico extraído do poço de reação para o recipiente de reação, mover o recipiente de reação até o módulo termociclador, e detectar o ácido nucleico no módulo termociclador. Estas e outras etapas são descritas em detalhes adicionais abaixo. A Figura 19 mostra um fluxograma de métodos de processamento, de acordo com modalidades da invenção. O sistema, de acordo com uma modalidade da invenção, pode ser projetado para funcionar em um ambiente laboratorial clínico convencional e requer intervenção mínima de usuário. A Figura 19 mostra uma modalidade onde a interação de usuário normal com o sistema é limitada ao carregamento de amostras para análise 1804, removendo as amostras restantes uma vez que elas foram processadas pelo sistema 1812, bens de consumo de reposição (1814, 1836, 1840), e removendo resíduos (1828, 1850).
Em outra modalidade, o sistema é usado em conjunto com um sistema laboratorial automatizado, e a interação de usuário normal com o sistema é limitada para reposição de bens de consumo e remoção de resíduos. Outras interações de usuário que não são mostradas incluem manutenção periódica. De maneira vantajosa, isto estabelece uma sobrecarga mínima estabelecida no usuário, em termos de tempo de manipulação e treinamento que, por sua vez, facilita a integração do sistema no fluxo de trabalho de um laboratório clínico convencional.
Um fluxo de trabalho típico para a análise de uma amostra através do sistema pode ser descrito com referência ao fluxograma mostrado na Figura 19, com referência periódica aos componentes de sistema previamente descritos. A análise começa carregando-se uma amostra no sistema 1802. As amostras são geralmente proporcionadas nos tubos de amostra, e podem ser sangue total, soro, plasma, saliva, urina, fluido cérebro-espinhal, suspensões de matéria fecal, esfregaços retirados de ferimentos ou outras superfícies corporais, ou outros fluidos ou suspensões clinicamente relevantes. As amostras de esfregaço podem ser proporcionadas como tubos contendo pelo menos uma porção do esfregaço, com a porção de coleta de amostra do esfregaço imersa em líquido. Os tubos de amostra podem ter indícios que proporcionam a identificação de tubos individuais. Tais indícios podem ser legíveis por máquina, e incluem códigos de barra uni e bidimensionais.
Em algumas modalidades, os tubos de amostra são carregados no sistema colocando-os em um porta-amostra (bloco 1802), que pode proporcionar suportes para um ou mais tubos de amostra enquanto proporciona recursos que facilitam a manipulação. Um porta-amostra exemplificativo 616 pode ser encontrada na Figura 2(a). A porta-amostra 616 pode ter indícios que proporcionam a identificação de um porta-amostra individual 616. Tais indícios podem ser legíveis por máquina, e incluem códigos de barra uni e bidimensionais.
Uma vez que um tubo de amostra foi colocado em um porta-amostra 616, é carregado no sistema colocando-o no porta-amostra 616 em uma fila de entrada (bloco 1804). A Figura 1(c) mostra uma modalidade onde a fila de entrada 628 se situa em uma unidade de apresentação de amostra 110. Diversas modalidades e recursos de uma unidade de apresentação de amostra 110 são detalhadas acima. O tubo de amostra progride através da fila de entrada 628 até este alcançar uma área de apresentação de amostra, onde este é identificado (bloco 1806) e introduzido no fluxo de trabalho de processamento de amostra. Em algumas modalidades, a área de apresentação de amostra é uma porção da unidade de apresentação de amostra 110 e é acessível para um pipetador de amostra 70. Por exemplo, em algumas modalidades, a área de apresentação de amostra pode incluir a faixa de a-presentação 624 mostrada na Figura 2(a). As amostras podem ser identificadas com base nos indícios dos tubos de amostra individuais, e através de sua posição em um porta-amostra identificado 616. Em algumas modalidades, o usuário pode designar manualmente uma amostra específica através de um teclado 104, conforme mostrado na Figura 1(c), ou através de outros meios adequados. A identificação de amostras individuais permite a associação da amostra em um paciente específico que, por sua vez, dota o sistema de informações que se referem aos testes a serem realizados na amostra. A identificação de amostras individuais também permite que o sistema associe os resultados destes testes a um paciente individual.
Na área de apresentação de amostra, em um processo de apresentação de amostra (bloco 1808), uma porção ou alíquota da amostra pode ser retirada do tubo de amostra para análise através do sistema. Por exemplo, referindo-se à Figura 4(a)-1, as alíquotas podem ser removidas do tubo de amostra usando a miliponta 220 dotada do cartucho de teste 200 e, então, transferidas para um poço de reação no cartucho de teste 200. Esta miliponta 220 pode ser retornada para o cartucho de teste 200 seguindo a transferência de alíquota para uso posterior. O sistema pode retirar uma ou múltiplas alíquotas de um único tubo de amostra a fim de suportar o desempenho de múltiplos testes. Quando múltiplas alíquotas forem retiradas, o sistema pode determinar primeiro o nível de fluido no tubo de amostra, calcular os volumes requeridos para tes tar, conforme apropriado, os testes especificados, e alertar o usuário se o volume da amostra for insuficiente para concluir todos os testes. Sob tais circunstâncias, o sistema pode otimizar a ordem na qual as alíquotas são removidas a fim de realizar tantos testes quanto possível, ou pode remover alíquotas com base em uma prioridade de teste. De maneira alternativa, o desempenho de múltiplos testes pode requer o carregamento de tubos de amostra individuais para cada teste.
Uma vez que a remoção de alíquota do tubo de amostra é concluída, a amostra é movida para uma fila de saída 640 (bloco 1810). Se a amostra for mantida em um porta-amostra, a transferência para a fila de saída 640 pode ser atrasada até as alíquotas serem retiradas de todos os tubos de amostra no suporte. A fila de saída 640 pode se situar em uma porção da unidade de apresentação de amostra 110 (vide Figura 2(a)), que é descrita em detalhes acima.
Uma vez que as amostras se encontram na fila de saída 640, e-las podem ser removidas do sistema (bloco 1812). O usuário, então, pode escolher armazenar o tubo de amostra para possível retestagem da amostra restante ou pode simplesmente descartar o tubo de amostra. A amostra pode ser armazenada em um porta-amostra ou removido do suporte para espaço de armazenamento mais eficiente.
Conforme descrito acima, as alíquotas de amostra são processadas pelo sistema usando bens de consumo. Isto reduz a probabilidade de contaminação devido ao arraste. Em uma modalidade preferida, referindo-se à Figura 4(a)-1, o processamento de amostra inicial é realizado em um cartucho de teste descartável 200. Estas são fornecidas para o sistema através do usuário, que pode coloca-las em uma unidade de carregamento de cartucho para armazenamento temporário 1814 antes do uso pelo sistema. Uma unidade de carregamento de cartucho exemplificativa 112 é mostrada na Figura 1(c). O usuário pode colocar os cartuchos de teste 200 em uma unidade de carregamento de cartucho 112 de maneira individual, ou pode colocar simultaneamente múltiplos cartuchos de teste 200 na unidade de carregamento de cartucho 112. Em uma modalidade, a disposição linear do car tucho de teste 200 simplifica a preensão simultânea de múltiplas unidades, e os cartuchos de teste podem ser fornecidos na embalagem com um espaçamento que facilita isto. Conforme notado acima, diferentes tipos de cartucho de teste 200 podem ser utilizados. Sob estas circunstâncias, diferentes tipos de cartuchos de teste 200 podem ser colocados em áreas diferentes da unidade de carregamento de cartucho 112 para a introdução seletiva no sistema fluxo de trabalho, conforme necessário. Na modalidade mostrada na Figura 7(a), diferentes tipos de cartuchos de teste 200 podem ser carregados em linhas separadas (112(b) e 112(c)). De maneira alternativa, tipos de cartucho de teste diferentes podem transportar indícios que significam o tipo de cartucho e podem ser carregados em qualquer localização disponível em uma unidade de carregamento de cartucho 112 ou estrutura equivalente. O uso de diferentes tipos de cartuchos de teste suporta o uso de protocolos de processamento diferentes que, por sua vez, permite que o sistema tanto processe uma faixa mais ampla de tipos de amostra e realize uma variedade maior de testes do que poderia ser suportado por um único tipo de cartucho de teste.
Em algumas modalidades, um cartucho de teste 200 é transferido a partir de uma unidade de carregamento de cartucho 112 antes de receber a alíquota de amostra. Conforme mostrado na Figura 1(b), o cartucho de teste 200 pode ser transferido a partir da unidade de carregamento de cartucho 112 ao mover o cartucho de teste até a linha de carregamento de cartucho 116(f). Uma vez na linha de carregamento de cartucho 116(f), o cartucho de teste 200 pode ser colocado em uma posição onde o pipetador de amostra 70 pode transferir a alíquota de amostra (bloco 1816).
Em uma modalidade da invenção, e referindo-se à Figura 4(a)-1, o cartucho de teste 200 pode ser dotado de um filme de barreira protetor 205 que sobrepõe os poços de reagente 204, 208, 209. Este filme 205 pode ser removido ou perfurado para obter acesso aos conteúdos dos poços de reagente 204, 208, 209. Em uma modalidade, o sistema utiliza uma extremidade de elemento de perfuração 266(a) de um perfurador de filme 262, mostrado na Figura 4(f), para perfurar o filme que sobrepõe os poços de reagen- te 204, 208, 209. Este perfurador de filme 262 pode ser convenientemente fornecido como parte do cartucho de teste 200. A perfuração de filme pode ocorrer enquanto o cartucho se encontra no local de transferência de alíquota de amostra, utilizando o pipetador de amostra 70 para manipular o perfurador de filme 262. O perfurador de filme 262 pode ser usado antes da transferência da alíquota de amostra para o cartucho de teste 200, seguida pelo descarte do perfurador de filme 262. O perfurador de filme 262 pode ter uma borda de corte que se divide através do filme que cobre os poços de reagente 204, 208, 209 com resistência mínima evitando, deste modo, a aerossoli-zação dos conteúdos de poço e problemas de contaminação subsequentes. Em uma modalidade alternativa, o sistema pode utilizar a miliponta 220 fornecida no cartucho de teste 200 para perfurar o filme que cobre os poços de reagente 204, 208, 209, e fornecer reagentes para o poço de reação no cartucho de teste. O cartucho de teste 200 também pode receber reagentes de outras fontes, que podem ser armazenados em uma unidade de armazenamento de reagente 124 do sistema, conforme mostrado na Figura 1(b), enquanto na linha de carregamento de cartucho. Tais fontes podem incluir garrafas de volume. Em algumas modalidades, isto é realizado usando o dispositivo de transporte XYZ 130. A Figura 9(a) ilustra uma modalidade na qual tais reagentes são armazenados em uma embalagem de reagente multiuso descartável 400. Conforme notado acima, a embalagem de reagente 400 contém reagentes líquidos requeridos para o desempenho de um teste específico. Os exemplos de materiais transferidos para um cartucho de teste 200 a partir de uma embalagem de reagente 400 neste ponto no processo podem incluir, porém, não se limitam a, materiais de controle de processo que podem indicar a extração bem sucedida de ácidos nucleicos, enzimas que suportam a lise de bactérias, e suspensões de micropartícula magneticamente responsivas. Em algumas modalidades, os materiais das embalagens de reagente são adicionados ao cartucho de teste após a alíquota de amostra ter sido adicionada. Em outras modalidades, os materiais da embalagem de reagente 400 podem ser adicionados ao cartucho de teste 200 an tes da alíquota de amostra ser adicionada. Em ainda outra modalidade, alguns materiais da embalagem de reagente 400 são adicionados ao cartucho de teste 200 (por exemplo, ao poço de reação) antes da alíquota de amostra ser adicionada enquanto as outras são posteriormente adicionadas.
Conforme notado acima, a embalagem de reagente 400 pode ser um item consumível.
As pacotes de reagente 400 podem ser adicionados ao sistema pelo usuário através d carregamento (bloco 1836) em uma unidade de armazenamento de reagente 124. Uma unidade de armazenamento de reagente exemplificativa 124 é mostrada em mais detalhes nas Figuras 8(a)-8(c). Em operação, um usuário pode solicitar que o instrumento proporcione uma oportunidade de carregamento. Na preparação para a oportunidade de carregamento, o sistema pode liberar as embalagens de reagente selecionadas 400 a partir da unidade de armazenamento de reagente 10 ao liberar os conjuntos de trava 144 associados às embalagens de reagente selecionadas. Durante a oportunidade de carregamento, um usuário pode abrir a porta de acesso RSU 126 e visualizar os indicadores de estado 140 associados a cada embalagem de reagente carregada 400. O usuário pode remover quaisquer embalagens de reagente liberadas 400 e inserir quaisquer novas embalagens de reagente 400. O instrumento verifica as alterações através da leitura da memória eletrônica associada a cada embalagem de reagente carregada 426. A embalagem de reagente 400 pode conter reagente suficiente para inúmeros testes, e pode ser acessada múltiplas Vezes enquanto armazenada dentro da unidade de armazenamento de reagente 124. Durante a operação de unidade de armazenamento de reação (bloco 1838), o sistema pode monitorar os níveis de fluido dentro da embalagem de reagente 400 usando um circuito de captação de nível de fluido, a fim de determinar quando a embalagem de reagente é esvaziada. De maneira alternativa, o sistema pode agregar dados relacionados ao uso de uma embalagem de reagente 400 e se relacionada aqueles dados aos volumes de preenchimento conhecidos, a fim de determinar quando uma embalagem de reagente é esvaziada. O sistema pode notificar o usuário sobre as embalagens de reagente esvaziadas ou prestes a ser esvaziada, de modo que elas possam ser substituídas sem causar impacto no fluxo de trabalho (bloco 1844). Em algumas modalidades, o usuário pode remover uma embalagem de reagente mediante solicitação para armazenamento externo.
Seguindo a adição de uma alíquota de amostra e quaisquer reagentes necessários a partir da embalagem de reagente 400, o cartucho de teste 200 é transferido para uma área de processamento (bloco 1818). Em uma modalidade mostrada na Figura 1 (b), o cartucho de teste 20 é movido a partir da linha de transferência de cartucho 116(f) até o obturador de transferência 50. O obturador do obturador de transferência 50 move o cartucho de teste 1818 através de uma série de linhas de processamento 116, conforme direcionada pelo protocolo associado à amostra dividida em alíquota. Um protocolo pode designar o uso repetido de uma linha de processamento específica em tempos diferente à medida que o protocolo progride. O sistema pode submeter os cartuchos de teste aos protocolos de processamento diferentes para extrair e purificar os ácidos nucleicos. Por exemplo, o sistema pode tratar os cartuchos de teste DNA de maneira diferente dos cartuchos de teste RNA para refletor os requisitos físicos-químicos dos procedimentos de purificação diferentes. Ademais, o sistema também pode usar protocolos diferentes para amostras que usam o mesmo tipo de cartucho de teste. Por exemplo, a extração de DNA de bactérias gram-positivas pode requerer uma coleta diferente de etapas para a lise das paredes mais robustas das bactérias que nas etapas requeridas para outro isolamento de DNA. O sistema pode, por exemplo, aplicar calor em um cartucho de teste de DNA aplicado para extração e purificação de DNA a partir de bactérias gram-positivas. Esta etapa de aquecimento produz uma temperatura elevada prolongada que auxilia na lise das paredes celulares de bactérias gram-positivas. O sistema se beneficia da aplicação de diferentes protocolos a-través da economia de tempo e evitando-se condições incompatíveis. Protocolos diferentes ganham tempo ao pular etapas desnecessárias. Por exemplo, a extração e purificação de DNA a partir de bactérias gram-positivas requer um período de aquecimento que não é requerido para o DNA de outras fontes. Embora a aplicação de uma etapa de aquecimento para tal amostra possa não ser nociva, ao eliminar a etapa de aquecimento, o sistema pode processar o DNA a partir destas outras amostras mais rapidamente. Esta flexibilidade no processamento reduz o tempo de resultado comparado à alternativa de submeter todas as amostras à mesma linha de tempo. Sem o uso de protocolos diferentes o método mais lento requerido por qualquer teste individual pode ditar necessariamente o tempo de processamento de sistema. A aplicação de protocolos diferentes pode evitar condições incompatíveis em situações onde as condições para um processo de extração e purificação são incompatíveis entre si. Um sistema pode adaptar um único protocolo de processamento e evitar algumas incompatibilidades, tais como, aquelas devido à etapa de aquecimento de bactérias gram-positivas mencionada acima, por exemplo, simplesmente ao colocar um cartucho de teste na linha de processamento apropriada sem ativar o aquecedor. De maneira similar, transferências de reagentes falsas (isto é, realizadas sem captação ou distribuição de reagente) ou transferências de reagentes inertes possivelmente podem permitir um protocolo de processamento comum para todas as amostras. Tais métodos adaptativos, entretanto, ainda limitam o desempenho de um único desempenho de sistema de protocolo de processamento a aqueles do método mais restritivo. Ademais, um protocolo de processamento comum simplesmente pode não ser possível quando um mero atraso causa a incompatibilidade. O atraso de tempo sozinho pode ser problemático, por exemplo, quando um protocolo depende da ação de uma enzima e o comprimento de tempo controla a extensão da ação enzimática. A aplicação de protocolos de processamento diferentes evita este estrangulamento de processamento e retém flexibilidade para a aplicação de métodos novos ou atualizados. O sistema aplica múltiplos protocolos ao rotear cada cartucho de teste através de uma série de linhas de processamento 116. Cada linha de processamento 116 atua no cartucho de teste 200 para realizar um subconjunto das etapas de processamento totais em um protocolo. Qualquer proto colo fornecido pode rotear os cartuchos de teste 200 através de algumas ou todas a linhas de processamento 116. Protocolos diferentes podem usar algumas das mesmas linhas de processamento 116. Em uma modalidade, cada instância de um protocolo roteia o cartucho de teste 200 associado à instância através da mesma sequência de linhas de processamento 116 na mesma linha de tempo relativa.
Cada linha de processamento 116 pode acomodar apenas um cartucho de teste 200 de cada vez. Isto simplifica de maneira vantajosa o projeto de sistema ao permitir o uso de um único mecanismo para transferir cartuchos de teste 200 entre as linhas de processamento 116 e aumentar a flexibilidade de processamento ao eliminar os conflitos de recurso dentro de uma linha de processamento.
Cada instância de um protocolo pode usar uma via e temporiza-ção consistentes. Nesta modalidade, para um determinado protocolo cada etapa de processamento usa um mecanismo designado em uma localização designada em um tempo designado em relação ao início daquela instância do protocolo. Por exemplo, uma versão do protocolo de isolamento e purificação de DNA gram positivo requer uma transferência de diluente para o poço de reação que segue a adição de micropartículas magneticamente responsivas. Neste protocolo, a transferência pode ocorrer sempre na linha de processamento 2, sempre usando o pipetador 244 da linha de processamento 2 segundos após o início da divisão em alíquotas da amostra. Esta prática reduz de maneira vantajosa a variação de teste ao assegurar que cada teste recena o mesmo tratamento através dos mesmos mecanismos. As réplicas de um único mecanismo, mesmo que os produtos do mesmo desenho que usam o mesmo processo de fabricação, podem não realizar de maneira i-dêntica. Cada réplica sofre variações causadas por desvios nas tolerâncias de fabricação, não uniformidades locais no ambiente de operação, histórico de desgaste e operação, e partir de outras fontes além da enumeração razoável.
Em uma modalidade, o sistema evita a maior parte do efeito do desempenho de mecanismo não idêntico ao sempre usar um mecanismo designado a cada etapa particular em cada protocolo. Este desenho reduz a necessidade de corresponder rigidamente ao desempenho de mecanismo ao longo de locais operativos diferentes. Por exemplo, o pipetador de linha de processamento 2 pode transferir uma quantidade real diferente do pipetador de linha de processamento 3 com o mesmo volume de transferência nominal. A linha de processamento 2 pode ter uma temperatura ligeiramente mais alta nos arredores de seu pipetador que a linha de processamento 3. Porém, devido ao fato de que cada instância de um protocolo usa o mesmo pipetador para uma operação particular, as diferenças contribuem com um erro de propensão total ou erro sistemático em vez de um erro aleatório. Tais variações sistemáticas podem ser corrigidas através da calibração, porém, variações aleatórias associadas a mecanismos diferentes são muito mais difíceis de corrigir. O sistema, deste modo, ganha o benefício da precisão de teste aprimorada sem a despesa e a complexidade de componentes rigorosamente combinados. A precisão de teste também pode ser aprimorada reduzindo-se o impacto da temperatura ambiente nas operações de processamento de a-mostra. Em uma modalidade, isto pode ser obtido roteando-se todos os cartuchos de teste através de uma linha de processamento que incorpora um aquecedor de cartucho de teste como uma etapa de processo inicial. A execução do cartucho de teste e seus conteúdos a uma temperatura controlada antes do desempenho das etapas de processamento sensíveis à temperatura aprimora a consistência dos resultados de tais etapas, à medida que as temperaturas ambientes flutuam. A temperatura do cartucho de teste e seus conteúdos pode ser subsequentemente mantida através do uso de aquecedores de cartucho de teste em outras linhas de processamento. O sistema pode reter cada cartucho de teste 200 dentro de uma linha de processamento particular 116 por uma duração fixa. Esta duração pode ser igual para qualquer cartucho de teste 200 em qualquer linha de processamento 116 independente do protocolo. Isto assegura a temporização consistente para todas as etapas no protocolo. O processamento baseado em linha flexível requer de maneira ideal a transferência de um cartucho de teste a partir de qualquer linha para qualquer outra linha. Na prática, algumas transferências podem não ocorrer nunca. Por exemplo, os cartuchos de teste 200 geralmente entram na linha de preparação de amplificação 116(g), conforme mostrado na Figura 1(b) apenas próximos à extremidade do processo, e os cartuchos de teste 200 que entram na linha de descarte 116(c) podem proceder apenas até os resíduos sólidos descartáveis.
Em algumas modalidades, o sistema transfere os cartuchos de teste 200 entre as linhas de processamento 116 usando um único obturador de transferência 50 em uma disposição de acesso aleatório que permite a transferência de um cartucho de teste 200 a partir de qualquer linha de processamento até qualquer outra linha de processamento. O obturador de transferência 50 interage apenas com a linha de origem e destino sem interferir em qualquer outra linha. Em uma modalidade, o obturador de transferência 50 pode transferir apenas um cartucho de teste 200 de uma vez. Neste contexto a transferência entre linhas inclui a descarga de um cartucho de teste 200 de uma linha identificada e o carregamento subsequente do cartucho de teste 200 em outra linha identificada. A transferência entre linhas de processamento 116 é um termo mais amplo que inclui a transferência entre as linhas de processamento identificadas 116 e também inclui o processo geral de descarregar e carregar sem limitação às linhas de processamento particulares 116. O obturador de transferência 50 pode ter múltiplas posições para transportar os cartuchos de teste. Em uma modalidade, o obturador de transferência 50 inclui duas ou mais ranhuras de cartucho 50(a), 50(b). Esta disposição permite a troca de um cartucho de teste 200 por outro dentro de uma linha de processamento em uma única etapa. Esta disposição pode permitir que os cartuchos sejam comutados entre linhas diferentes dentro de um único passo ou intervalo operacional, conforme descrito abaixo. Duas ou mais tais etapas de comutação podem ser combinadas para trocar cartuchos de teste 200 entre linhas de processamento. A Figura 20(h) mostra uma vista em planta superior de um sistema com duas ranhuras de cartucho 50(a) e 50(b) que podem ser usadas para comutar os cartuchos de teste 200 entre linhas de processamento dife rentes 116. A modalidade do instrumento na Figura 20(h) inclui muitas outras linhas discutidas em mais detalhes acima. O número de configurações e propriedades preciso de linhas de lavagem 116(a) e 116(a)' (e 116(b), que não é mostrado na Figura 20(g)) e linhas de estabilização de temperatura 1160) (e 116(h), que não é mostrado na Figura 20(g)) pode variar com base no projeto e objetivos biológicos. A Figura 20(i) mostra uma modalidade de um processo de comutação de cartucho. No bloco 3605, um primeiro cartucho entra em uma linha de carregamento de cartucho 116(f). No bloco 3610, uma ou mais amostras e controles de processo de teste são carregados no primeiro cartucho, que pode ser realizado em uma ou mais etapas. Os controles de processo de teste podem incluir uma composição de controle de processo usada para avaliar se as últimas etapas de extração e purificação realizadas foram realizadas de maneira adequada. Se um controle não foi suficientemente amplificado, pode-se concluir que as amostras no cartucho de teste não foram submetidas ao processamento apropriado.
No bloco 3615, uma primeira ranhura ("Ranhura A") 50a do obturador de transferência 50 engata o primeiro cartucho. No bloco 3620, o primeiro cartucho é movido através do obturador de transferência 50 até a linha de aquecimento 3116(i) e é descarregado na linha. O primeiro cartucho pode ser aquecido por um intervalo de aquecimento, por exemplo, entre cerca de 10-300 segundos, tal como, cerca de 53 segundos. O primeiro cartucho pode ser aquecido a uma temperatura de cerca de 35-45°C (por exemplo, a temperatura alvo é 35°C, mais ou menos 3°C). Um ou mais entre o primeiro cartucho, conteúdos dos poços médios do primeiro cartucho, conteúdos dos poços grandes do primeiro cartucho, e conteúdos dos suportes de componente de recipiente de reação do primeiro cartucho podem ser aquecidos em uma ou mais temperaturas desejadas.
Conforme mostrado no lado direito da Figura 20(i), um segundo cartucho pode ser submetido a um conjunto similar de etapas, exceto pelo fato de que se encontra atrás no tempo. Ou seja, as etapas 3705, 3710, e 3715 são similares às etapas 3605, 3610 e 3615.
No bloco 3625, uma segunda ranhura ("Ranhura B") 50b do obturador de transferência 50 engata o primeiro cartucho de teste aquecido, seguido imediatamente pela descarga do segundo cartucho de teste na Ranhura A dentro da linha de aquecimento 3116(i). Esta transferência substancialmente simultânea de cartuchos de teste fora das Ranhuras A e B aprimora a velocidade de processamento, quando comparada ao caso em que existe apenas uma ranhura no obturador de transferência.
No bloco 3630, o primeiro cartucho é movido pelo obturador de transferência 50 de volta para a linha de carregamento 116(f). No bloco 3635, os reagentes são adicionados ao primeiro cartucho na linha de carregamento 116(f). No bloco 3640, o primeiro cartucho continua até a próxima linha em uma fórmula de processamento. Os blocos 3725, 3730, 3735, e 3740 são similares aos blocos 3625, 3630, 3635 e 3640.
Conforme ilustrado acima, as múltiplas ranhuras de cartucho 50a, 50b no obturador de transferência 50 podem permitir que múltiplos cartuchos 200 sejam trocados em uma única linha, ou mesmo entre linhas adjacentes.
Em outras modalidades, as ranhuras do obturador de transferência podem permitir que dois cartuchos sejam simultaneamente carregados ou aquecidos, porém, não sobrepondo uns aos outros na linha de carregamento 116(f) ou na linha de aquecimento 3116(i). Deste modo, um aquecedor de cartucho pode ser pelo menos parcialmente carregado e aquecido em um único passo (por exemplo, cerca de 100-200 s). Embora o tempo entre outras etapas de processamento possa ser aproximadamente a duração de um passo, tanto o aquecimento como o carregamento parcial ou total pode ocorrer no mesmo intervalo de tempo. Isto pode aprimorar a eficiência temporal do instrumento.
De maneira adicional, ao usar um obturador de transferência de duas ranhuras, um único motor pode controlar o movimento de ambos os cartuchos de teste.
Em algumas modalidades, os protocolos podem divergir adicionalmente da arquitetura de tubulação. Ou seja, alguns protocolos que inclu em o processamento relativamente rápido podem começar posteriormente, porém, terminam mais cedo que os outros protocolos que incluem processamento menos rápido. Isto apresenta o benefício de proporcionar flexibilidade adicional para suportar protocolos rápidos sem restrições significativas aos protocolos mais lentos. A capacidade de os cartuchos de teste posteriormente iniciados "passarem" os cartuchos de teste anteriormente iniciados está disponível através da capacidade flexível do obturador de transferência. O obturador de transferência 50, conforme descrito acima, pode transferir um cartucho de teste 200 a partir de qualquer linha de origem até qualquer linha de destino; isto nãos e limita às transferências entre linhas adjacentes. Uma vez que as janelas de transferência são escalonadas, o sistema pode, por exemplo, lançar um primeiro protocolo que roteia um primeiro cartucho de teste em passos sucessivos a cada uma das linhas 1 -13 em sucessão. O sistema pode, então, lançar um segundo cartucho de teste na linha 1 após o primeiro cartucho de teste transferir da linha 1 para a linha 2. O segundo cartucho de teste pode no próximo intervalo de passo transferir da linha 1 para a linha 13 onde este pode concluir seu processamento. As transferências de longa distância deste tipo podem ocorrer no que seria de outro modo o tempo ocioso do obturador de transferência. Deste modo, em tais modalidades, os cartuchos de teste posteriormente iniciados podem terminar o processamento antes de alguns cartuchos de teste anteriormente iniciados. Isto permite, de maneira vantajosa, o processamento rápido de espécies selecionadas.
Em algumas modalidades, os protocolos podem incluir ramificações condicionais. Ou seja, o sistema pode processar um cartucho de teste 200 de uma maneira em que o processamento adicional inclui uma primeiro conjunto de etapas se uma condição for cumprida e um segundo conjunto de etapas se uma condição não for cumprida. Por exemplo, o sistema pode transferir um cartucho de teste 200 para uma linha de descarte 116(c) se algum componente essencial estiver faltando. Em algumas modalidades, o sistema pode repetir uma etapa de lavagem se a lavagem for determinada inadequada.
As condições podem incluir captação de anomalia, captação de eficácia, entrada externa, ou uma variedade de outras condições limitadas apenas pelo valor de alteração de um protocolo na ocorrência da condição. A captação de anomalia pode incluir detecção de eventos anômalos, tal como, uma falha para detectar o levantamento de uma a miliponta 220, microponta 490, tampão de recipiente de reação 222, ou recipiente de reação 221. Outros exemplos de eventos anômalos incluem detecção de pressão que não é compatível com um perfil ou valor esperado durante a pipetagem e detecção de volumes de preenchimento de reagente ou amostra fora das ligações esperadas. O teste de eficácia pode incluir qualquer teste de um resultado intermediário durante o processamento. Por exemplo, o sistema pode avaliar a eficácia de lavagem ao medir a quantidade de fluido residual após a lavagem usando o sensor de nível de líquido para determinar a altera do fluido no poço de reação 202. Outros testes de eficácia exemplificativos incluem a medição da temperatura de cartucho de teste após a exposição a um aquecedor de linha 1103 e a determinação da dispersão de fase sólida magneticamente responsiva antes da transferência a partir do poço de reagente ou após a ressuspensão no poço de reação. A última pode ser medida através da medição óptica ou magnética de conteúdos de compartimento. A entrada externa pode incluir entrada de operador, tal como, correção de um tipo de amostra ou fator de diluição de amostra equivocadamente lançado.
Qualquer porção ainda não processada de um protocolo pode ser submetida a uma ramificação. As ramificações podem ser limitadas às atividades dentro de um passo ou podem varrer atividades entre os passos. As ramificações podem alterar as transferências entre as linhas e podem combinar algumas ou todas estas variações. Os protocolos podem incluir múltiplas ramificações condicionais.
Em algumas modalidades, as ramificações condicionais podem ser limitadas a abortar um protocolo em progresso se uma condição fatal for encontrada. Por exemplo, se o sistema detectou que nenhuma miliponta 220 está presente em um cartucho de teste, o processamento deste cartucho pode ser imediatamente abortado ou na próxima janela de transferência disponível. Em vez do processamento adicional de um cartucho de teste 200 onde nenhum resultado de teste pode ser determinado, o sistema pode usar o obturador de transferência para mover este cartucho de teste diretamente até a linha de descarte. Um cartucho de teste de substituição pode, então, ser lançado durante o próximo intervalo de passo disponível para iniciar o protocolo mais uma vez.
Em outras modalidades, podem ocorrer anomalias que não são fatais para o processamento adicional. Por exemplo, se o sistema falha para detectar um buffer de ressuspensão em um compartimento de um cartucho de teste 200, o sistema pode alterar o protocolo de processamento para proporcionar o buffer de ressuspensão a partir de outro compartimento que contém um suprimento de reserva. De maneira similar, o processamento pode continuar usando o buffer de ressuspensão a partir de outra fonte, tal como, um cartucho de teste diferente 200, uma embalagem de reagente 400 ou uma garrafa de fornecimento de volume.
Em alguns casos, tal como, quando os estoques de reserva de reagentes são extraídos de uma embalagem de reagente 400, o sistema pode rotear um cartucho de teste 200 em outra linha de processamento 116 para proporcionar um reagente de reserva. Dependendo da disponibilidade de linha e da tolerância do protocolo ao atraso, o re-roteamento de um cartucho de teste pode ocorrer em um intervalo de passo ou em uma transição de intervalo de passo normal. Alguns protocolos podem ser tolerantes ao atraso em algumas operações. Por exemplo, alguns protocolos podem tolerar atrasos após a lavagem da fase sólida, porém, antes da ressuspensão da fase sólida. Isto fornece uma oportunidade de reiniciar o processamento a-pós um atraso para obter o buffer de ressuspensão a partir de outra fonte. Isto evita de maneira vantajosa a perda de reagentes, amostra e tempo gastos quando os resultados não estão em risco.
Em algumas modalidades, os protocolos podem incluir loops. Os loops são a atividade de processamento onde um cartucho de teste 200 re torna para uma linha de processamento 116 usada durante um passo anterior em um passo posterior. Um exemplo de um loop é o processo para rotear um cartucho de teste 200 a partir de uma linha de carregamento de cartucho 116(f) até uma linha de processamento diferente, então, retornar o mesmo para a linha de carregamento de cartucho 116(f), conforme descrito acima. Em outro exemplo de um protocolo que inclui um loop um determinado cartucho de teste 200 pode ser roteado em uma linha de processamento X no passo N e retornado para a linha de processamento X em um passo N + Z, onde Z é um número positivo. Em algumas modalidades, os protocolos podem incluir múltiplos retornos de uma ou mais linhas de processamento. Os loops podem incluir ramificações condicionais que incluem ramificações condicionais que terminam ou estendem os loops. A flexibilidade de protocolo proporcionada pela ramificação e looping permite de maneira benéfica uma grande variedade de processamentos, incluindo o processamento desenvolvido após o sistema ser distribuído. Isto assegura que o sistema irá se manter atual em sua capacidade de processamento à medida que novos tipos de testes forem desenvolvidos.
Nas modalidades alternativas um desenho de tubulação pode avançar todos os cartuchos de teste dentro de um protocolo ao alinhar as linhas envolvidas e deslocar os cartuchos de teste até as linhas adjacentemente alinhadas. Um desenho de estilo de tubulação pode transferir cartuchos de teste 200 individualmente ou em grupos. Outra alternativa pode utilizar múltiplos obturadores paralelos fixados a um transporte comum. O transporte comum pode deslocar os obturadores paralelos em um ou incrementos de linha. Esta alternativa permite a transferência seletiva de cartuchos de teste individuais entre linhas adjacentes, e transferência de massa de cada cartucho de teste até sua linha vizinha.
No desenho de acesso aleatório preferido mostrado na Figura 1 (b), o obturador de transferência 50 transfere os cartuchos de teste 200 de uma maneira escalonada em tempo, a fim de evitar conflitos. Para qualquer linha particular usada em um protocolo, o obturador de transferência carrega sucessivos cartuchos de teste em intervalos fixos. O intervalo pode ser igual independente das linhas de processamento envolvidas. Este intervalo, também chamado de intervalo de passo, pode ser de qualquer comprimento, porém, é pelo menos igual ao produto do tempo requerido para o obturador de transferência 50 realizar uma operação de transferência e o número máximo de linhas de processamento 116 usadas em um protocolo de extração e purificação. O tempo em um intervalo de passo pode ser subdividido a fim de programar o desempenho de múltiplas operações mediante um cartucho de teste em um único intervalo de passo. Por exemplo, um cartucho de teste 200 pode passar por múltiplas transferências de fluido enquanto é mantido em uma linha de processamento 116 durante um único intervalo de passo. Conforme notado acima, em algumas circunstâncias, um intervalo de passo pode ser dividido em dois cartuchos de teste 200 usando uma operação de comutação. O USP da transferência escalonada em tempo com um intervalo de passo fixo permite de maneira vantajosa que um único obturador de transferência conclua todas as transferências enquanto mantém um tempo de residência consistente para um cartucho de teste em cada linha de processamento. O uso de um intervalo de passo fixo também simplifica de maneira vantajosa a programação de múltiplos processos que estão sendo simultaneamente realizados dentro do sistema. O uso de transferência escalonada em tempo implica que as operações em cartuchos de teste diferentes em linhas de processamento diferentes podem sobrepor com o tempo. Algumas operações podem proceder em uma linha de processamento no mesmo intervalo de tempo que o obturador de transferência 50 usa para transferir um cartucho de teste diferente a partir de uma segunda linha de processamento até uma terceira linha de processamento.
Em uma modalidade, o intervalo de passo é de 150 segundos. O comprimento deste intervalo de passo pode ser maior que o produto do tempo requerido para o obturador de transferência 50 realizar uma operação de transferência e o número máximo de linhas de processamento 116 usadas em um protocolo de extração e purificação. Em tal modalidade, o obturador de transferência pode ser inativo pelo menos em parte do tempo. O sistema pode reservar janelas de transferência fixas para cada possível operação de obturador de transferência 50. O comprimento preferido de uma janela de transferência é de aproximadamente cinco segundos. Se um cartucho de teste 200 estiver presente em uma linha de processamento 116, o obturador de transferência 50 pode transferir o mesmo para a próxima linha de processamento no protocolo durante a janela associada aquele par de linhas de processamento. Por exemplo, uma transferência de um cartucho de teste 200 a partir da linha de eluição 116(e) para a linha de preparação de amplificação 116(g) pode ocorrer em uma janela de transferência que começa 100 segundos após o passo iniciar. Entretanto, se nenhum cartucho de teste 200 estiver presente na linha de eluição 116(e) durante um passo particular, o obturador de transferência 50 pode ser ocioso durante a janela de transferência. Dependendo da distribuição de cartuchos de teste nas linhas de processamento, o obturador de transferência pode ser ativo durante cada janela de transferência, durante algumas das janelas de transferência, ou durante nenhuma das janelas de transferência. O último ocorre apenas se nenhum cartucho de teste estiver em processo. A dedicação das janelas de transferência em um intervalo de passo em pares de linhas pode requerer que a linha de destino para cada transferência esteja vaga antes de a janela de transferência ocorrer. Cada linha de processamento 116, exceto a primeira e última linhas de processamento em um protocolo, pode precisar de duas janelas de transferência. A primeira janela de transferência permite a transferência de um cartucho de teste 200, se um estiver presente, fora da linha de processamento para uma linha sucessora. A segunda janela de transferência permite a transferência de um cartucho de teste 200, se um estiver presente, para a linha de processamento a partir de uma linha antecessora. Uma consequência deste requisito "vazia antes do preenchimento" consiste no fato de que o sistema dedica a janela de transferência mais cedo em um intervalo de passo para o último par de linhas de processamento em um protocolo. Isto cria um "furo" na próxima até a última linha de processamento. Explicando-se isto, o sistema pode atribuir janelas de transferência subsequentes na ordem inversa do uso de linha de processamento, de modo que o furo se propague através de linhas de processamento em janelas de transferência sucessivas até este alcançar a primeira linha no protocolo. A próxima janela de transferência pode, então, ocorrer no seguinte intervalo de passo. Em uma modalidade alternativa, o uso de um obturador de transferência 50 com múltiplas posições para cartuchos de teste 200 pode permitir que o obturador de transferência atue como um armazenamento temporário para cartuchos de teste que são transferidos, permitindo a comutação de cartucho de teste entre linhas de processamento, conforme descrito acima. Tal operação de comutação pode ocorrer em um único intervalo de passo.
Conforme notado acima, protocolos diferentes podem rotear cartuchos de teste 200 através de sequências diferentes de linhas de processamento. O sistema pode transferir cartuchos de teste entre linhas de processamento apesar de uma diferença na sequência de linha de processamento entre protocolos ao fixar as janelas de transferência para transferências que são comuns a todos os protocolos, ao compartilhar as janelas de transferência entre pares de linha de processamento, ao atrasar o início de uma instância de um protocolo para um ou mais passos para evitar conflitos de temporização, e ao alocar múltiplas janelas de transferência em pares de linha de processamento conflitantes.
Algumas transferências podem ser comuns a todos os protocolos. Por exemplo, o descarte de cartucho de teste 200 na linha de descarte 116(c) sempre pode seguir a preparação de mistura de amplificação na linha de preparação de amplificação 116(g). A preparação de mistura de amplificação na linha de preparação de amplificação 116(g) pode, por sua vez, sempre seguir a eluição de ácido nucleico na linha de eluição 116(e), que sempre pode seguir uma lavagem magnética pequena na linha de lavagem 116(b). As transferências entre estas linhas não precisam apresentar nenhum problema de temporização especial; o sistema pode usar janelas de transferência fixas para tais transferências. O sistema também pode usar janelas de transferência fixas quando os cartuchos de teste de transferência entre linhas foram usados apenas por um único protocolo. As transferências entre estas linhas não apresentam conflitos de temporização. O sistema pode compartilhar uma janela de transferência fixa quando uma linha de origem comum transfere para duas ou mais linhas de destino diferentes. Este não precisa apresentar um conflito de temporização, à medida que o sistema pode transferir um cartucho de teste 200 na linha de origem para apenas uma destas linhas de destino em um determinado ponto no protocolo. A linha de origem pode manter uma única janela de transferência para descarga; as linhas de destino podem compartilhar esta única janela de transferência fixa para receber um cartucho de teste a partir da linha de origem. O sistema também pode compartilhar uma janela de transferência fixa quando uma linha de destino comum receber transferências de uma ou mais de uma linha de origem. Isto pode gerar um conflito de temporização. Em uma modalidade, a linha de destino mantém uma janela de transferência fixa para evitar mudanças na temporização que podem se propagar até as transferências subsequentes e criar conflitos adicionais. Uma vez que a linha de destino pode receber apenas uma transferência, o sistema pode programar instâncias de protocolo, de modo que apenas uma das linhas de origem contenha um cartucho de teste. Isto pode requerer que o sistema se antecipe para determinar um possível conflito e atraso no início de uma instância de um protocolo para um ou mais intervalos de passo para evitar o conflito. O sistema pode alocar múltiplas janelas de transferência quando um protocolo inserir o uso de uma ou mais linhas de processamento não comuns entre linhas que são comuns para outro protocolo. Estas linhas inseridas requerem pelo menos um intervalo de passo, porém, o retorno subsequente para as linhas comuns requer a preservação das janelas de transferência de linha comum, a fim de minimizar os conflitos de temporização. O fornecimento de mais de uma janela de transferência permite que o sistema selecione entre as janelas de transferência para minimizar os conflitos. O sistema pode mudar a transferência da última linha comum antes da inserção ma janela de transferência posterior. O sistema pode retornar para a temporização de linha comum quando o cartucho de teste retornar para as linhas comuns. Por exemplo, o protocolo de RNA pode inserir uma etapa não comum ao transferir o cartucho de teste 200 de maneira sequencial a-través das linhas de processamento 8, 9 e 10. Os protocolos de DNA podem não usar a linha 9, porém, movem, de preferência, o cartucho de teste 200 diretamente a partir da linha 8 até a linha 10. Nesta instância, o sistema pode incluir duas janelas de transferência para mover os cartuchos de teste fora da linha 8. A primeira janela começa em 110 segundos após o início de passo. A segunda janela de transferência começa em 115 segundos após o início de passo. O protocolo de RNA usa a janela de transferência posterior para mover o cartucho de teste a partir da linha 8 até a linha 9 em 115 segundos após o início de passo. Os protocolos de DNA usam a janela de transferência anterior. Cada protocolo transfere um cartucho de teste para a linha 10 na janela de transferência que começa 110 segundos após o início de passo. As múltiplas janelas de transferência para a linha 8 produzem um período morto na linha 8 intervalo de passo para os protocolos de DNA. Durante este período morto, a linha 8 se encontra vazia. O período morto não preocupa a temporização de processamento porque é consistente para cada instância dos protocolos de DNA.
Conforme discutido acima, uma comutação entre protocolos pode causar um conflito de temporização que o sistema pode resolver ao atrasar um início de protocolo para um ou mais intervalos de passo. Tal atraso pode reduzir o rendimento de sistema. O sistema minimiza o número de tais atrasos ao programas testes a fim de minimizar quaisquer atrasos. Em algumas modalidades, o sistema inicia todos os testes pendentes que usam o mesmo protocolo antes de iniciar quaisquer testes pendentes que usam um protocolo diferente.
Em um intervalo de passo, e submetido apenas à temporização de janelas de transferência, um protocolo pode usar uma linha de processamento para realizar quaisquer operações que a linha seja capaz. Estas operações podem se em qualquer sequência e podem ser de qualquer duração. O sistema pode realizar dois ou mais conjuntos consecutivos de etapas de processamento em uma única linha de processamento ao longo de múltiplos intervalos de passo sem transferir o cartucho de teste 200. O sistema proporciona, deste modo, dois níveis de flexibilidade de protocolo: primeiro, um protocolo pode rotear seletivamente os cartuchos de teste entre linhas de processamento; e segundo, um protocolo pode selecionar livremente as operações em uma linha de processamento. Os primeiro e segundo cartuchos de teste podem ser usados para processar as amostras de acordo com os primeiro e segundo protocolos, em que os primeiro e segundo protocolos podem ser diferentes.
Conforme notado acima, enquanto o sistema pode transferir um cartucho de teste 200 entre qualquer uma das duas linhas de processamento 116, a fim de acomodar uma variedade de tipos de amostra e químicas de teste, o fluxo de trabalho geral do processo de isolamento pode ser similar. Isto assegura que determinadas etapas gerais possam ocorrer na mesma sequência. Os métodos de extração e isolamento de ácido nucleico são conhecidos e descritos, por exemplo, em Merel et al. (1996) Clinicai Chemistry 42: 1285-6; Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology (2003 ed.); Sambrook et al. Molecular Cloning (3a ed.); Bailey et al. (2003) J. Assoe. Lab. Automation 8: 113-20. O processo geralmente inclui as etapas de tratamento de amostra, ligação dos ácidos nucleicos na amostra em uma fase de particulado sólido ou suspenso, a separação dos ácidos nucleicos ligados a partir de componentes da amostra não ligados, lavagem da fase de particulado sólido ou suspenso, e eluição ou liberação do ácido nucleico de volta na solução. O propósito destas etapas consiste em liberar os ácidos nucleicos das células, núcleos ou matriz de amostra, para reduzir ou eliminar os componentes que podem interferir na amplificação ou detecção de ácido nucleico, e ajustar a concentração de ácidos nucleicos em relação à concentração na amostra original. As variações do processo descrito e outros protocolos de isolamento de ácido nucleico também se encontram dentro do escopo da invenção. As variações podem incluir alterações nos volumes de materiais transferidos, nas condições de etapas de processamento químico, na sequência de operações, no número de etapas de lavagem, e outras alterações.
Em uma modalidade, o sistema extrai e purifica os ácidos nucleicos ao misturar micropartículas magneticamente responsivas a uma alíquota de amostra e reagentes em condições ambientais que favorecem a ligação de ácidos nucleicos à fase sólida. Quando a extração e purificação forem realizadas em um cartucho, tal como, aquele mostrado na Figura 4(a)-l, os reagentes transferidos dos poços de reagente 204, 208, 209 para o poço de reação 202 do cartucho de teste 200 nas etapas anteriores do protocolo podem proporcionam condições que favorecem a ligação da sequência de ácido nucleico às micropartículas magneticamente responsivas. Os reagentes podem ser dispostos nos poços do cartucho de teste 200 em uma ordem que reflete seu uso, de modo que gotículas que caem acidentalmente durante operações de distribuição de reagente apenas assentem nos poços previamente esvaziados.
Uma vez que os ácidos nucleicos se ligam à fase sólida, o sistema pode transferir o cartucho para as linhas de lavagem, tais como, 116(a) e 116(b) da Figura 1(b), para remover o material não ligado ao aplicar um campo magnético à mistura de reação; as micropartículas magnéticas respondem ao campo magnético aplicado ao se mover dentro da mistura de reação segregando, deste modo, a fase sólida do líquido a granel. O sistema, então, pode remover o líquido a granel por aspiração, deixando para trás a fase sólida. Uma modalidade de uma linha de processamento que inclui tal separador magnético é mostrada na Figura 10(b) e descrita em mais detalhes acima. Nas etapas subsequentes, o sistema pode lavar a fase sólida adicionando-se um líquido de lavagem, re-suspendendo a fase sólida para formar uma suspensão no líquido de lavagem, e novamente segregando a fase sólida seguida pela aspiração da porção líquida da mistura de reação enquanto deixa para trás a fase sólida. Esta etapa de lavagem pode ser repetida diversas vezes, e pode envolver o uso de um ou mais líquidos de lavagem. Em algumas modalidades, os líquidos de lavagem usados são retornados para os poços previamente vazios do cartucho de teste 200 para descarte eventual. Quando a lavagem (bloco 1820) for concluída, o sistema pode transferir o cartucho para uma linha de eluição 116(e) e adicionar um elu- ente, que libera o ácido nucleico a partir da fase sólida e de volta na solução dentro do volume de eluente (bloco 1822). O sistema pode concluir o processo de extração e purificação de ácido nucleico ao transferir o cartucho para uma linha de preparação de amplificação 116(g) e segregar novamente a fase sólida através da aplicação de um campo magnético, seguida pela aspiração do volume de eluente e transferência do volume de eluente que contém o ácido nucleico isolado para um recipiente de reação para processamento adicional (bloco 1824). Em uma modalidade alternativa, o sistema pode transferir os reagentes requeridos para a amplificação em um recipiente de reação antes da transferência do volume de eluente que contém o ácido nucleico isolado para o recipiente de reação. A fase sólida pode ser uma fase sólida magneticamente respon-siva. Sob estas circunstâncias, um campo magnético aplicado pode atuar como um comutador controlável para ancorar seletivamente uma fase sólida magneticamente responsiva. Se a fase sólida for uma suspensão de micropartículas magneticamente responsivas esta pode formar um "pélete" distintivo contra uma localização desejada na parede interior de um recipiente na aplicação de um campo magnético. A localização, formato e o tamanho deste pélete podem ser controlados controlando-se a distribuição e intensidade do campo magnético permitindo, de maneira vantajosa, que o sistema gere péletes de fase sólida em localizações diferentes dentro de um recipiente, e com características desejáveis para evitar a agregação não específica das partículas e para a ressuspensão na remoção do campo magnético. Isto simplifica de maneira vantajosa a automação, porque o sistema pode simplesmente aplicar um campo magnético dispondo-se a fase sólida magneticamente responsiva em proximidade com os materiais magnéticos ou através da ativação de um eletroímã.
Embora uma fase sólida magneticamente responsiva seja preferida, outras fases sólidas também podem ser adequadas. Por exemplo, o sistema pode manipular a fase sólida por assentamento sob gravidade ou centrifugação, por filtração, por cromatografia de exclusão de tamanho, por pinças ópticas, por eletroforese, por dieletroforese, por citometria de fluxo baseada em classificação, por obstrução mecânica, tal como, o uso de fases sólidas muito grandes para se encaixar dentro de uma pipeta durante a separação, ou qualquer um entre inúmeros outros métodos. A fase sólida magneticamente responsiva é, de preferência, uma suspensão de micropartículas magneticamente responsivas. Elas simplificam de maneira vantajosa a automação à medida que o sistema pode transferir uma quantidade medida de fase sólida através da pipetagem simples, que é um processo bem estabelecido e repetível. A pipetagem tem o benefício adicional de associação com outras transferências de reagente líquido. Ou seja, o sistema não precisa de dispositivos adicionais para transferir a fase sólida. Uma suspensão de micropartículas magneticamente responsivas tem a vantagem adicional de aprimorar a velocidade e precisão de teste proporcionando-se uma interação mais uniforme entre a fase sólida e os componentes solvatados da mistura de reação líquida. Uma suspensão dispersa de micropartículas reduz o tempo requerido para o isolamento do ácido nucleico minimizando-se as distâncias de difusão entre os reagentes. Esta dispersão também aprimora a uniformidade dotando-se cada elemento da mistura de reação líquida de acesso aproximadamente igual à fase sólida como outro elemento líquido. Esta uniformidade de reação aprimorada aumenta diretamente a capacidade de reprodução de teste e, portanto, a precisão. Micropartículas magneticamente responsivas são conhecidas na técnica e são comercialmente disponíveis. As micropartículas para ligação de ácido nucleico podem ser funcionalizadas com diversas espécies que irão atrair e ligar os ácidos nucleicos, que incluem, porém, não se limita a, sequências de ácido nucleico, proteínas, corantes, grupos hidrofílicos, grupos hidrofóbicos e grupos carregados. O processamento de uma amostra desta maneira proporciona a oportunidade de concentrar o ácido nucleico alvo isolado em um volume reduzido. O sistema pode ajustar a concentração de ácido nucleico isolando-se os ácidos nucleicos de volumes de amostra relativamente grandes e elu-indo os ácidos nucleicos isolados da fase de particulado sólido ou suspenso em um volume relativamente pequeno. Isto apresente efeitos benéficos de redução do tempo de teste, aumentando a sensibilidade de teste e aprimorando a precisão de teste. Em algumas modalidades, o volume de amostra inicialmente transferido é de cerca de 1 mL e o volume de eluente adicionado é de cerca de 40 pL. Em algumas modalidades, o volume de eluente transferido para o recipiente de amplificação é menor que o volume de eluente adicionado, a fim de levar em consideração o volume morto no recipiente de reação e minimizar as chances de transferência inadvertida de fase sólida para o recipiente de reação. Em algumas modalidades, o volume de eluente transferido é de cerca de 25 pL. O ajuste da concentração de ácido nucleico pode reduzir de maneira vantajosa o tempo de teste reduzindo-se o volume de reações subsequentes. O PCR é dependente do ciclo do volume de reação através de uma série de alterações de temperatura. Os volumes de reação de amplificação pequenos permitem comprimentos de percurso térmico reduzidos, levando ao equilíbrio térmico mais rápido de todo o volume de reação e, portanto, ao tempo de ciclo de temperatura reduzido. As concentrações mais altas de ácidos nucleicos alvo dentro do volume de reação de amplificação também podem reduzir o número de ciclos de amplificação requeridos para a detecção, à medida que a curva de crescimento que caracteriza a amplificação de PCR bem sucedida irá se tornar evidente anteriormente no processo.
Conforme discutido acima, um comprimento de percurso térmico curto permite o equilíbrio térmico rápido de um volume de reação. Isto, por sua vez, permite alterações de temperatura rápidas durante as reações de amplificação. Os métodos de amplificação baseados em ciclagem térmica tipicamente iniciam o ciclo de misturas de reação de amplificação através de inúmeras temperaturas alvo, cada temperatura alvo que suporta uma ou mais fases da reação de amplificação. Uma amplificação de PCR típica pode requerer 50 ou mais destes ciclos de temperatura. As alterações de temperatura rápidas reduzem o tempo requerido para cada ciclo de amplificação. Este tempo de ciclo reduzido é especialmente desejável à medida que mesmos as economias de tempo pequenas se acumulam rapidamente ao longo de múltiplos ciclos de amplificação reduzindo, deste modo, o tempo total requerido para produzir respostas. O ajuste da concentração de ácido nucleico pode aumentar a sensibilidade de teste mantendo-se o número de ciclos de amplificação dentro de uma faixa reproduzível. A amplificação de ácido nucleico exponencial, tal como, PCR, é submetida à amplificação de ruído e não específica que pode produzir um sinal errôneo se a reação for permitida a continuar por um grande número de ciclos, mesmo na ausência do ácido nucleico alvo. Como um resultado, a tentativa de aprimorar a sensibilidade de um teste baseado em PCR simplesmente estendendo-se o número de ciclos de amplificação em, breve encontra uma condição de limitação. Ao incluir uma concentração mais alta de sequências alvo na mistura de amplificação inicial, um sinal que é atribuível à amplificação alvo pode aparecer em ciclos anteriores evitando, deste modo, resultados errôneos de eventos de amplificação espúrios. A concentração de sequência alvo mais alta alcançável ajustando-se a concentração de ácido nucleico aumenta a confiança que os sinais observaram reflete a presença real de sequências alvo em vez de eventos espúrios. Uma vez que a sensibilidade de teste depende, pelo menos em parte, da distinção de sinal específico baseado em alvo a partir de sinais espúrios não alvos, as concentrações de sequência alvo iniciais aprimoram a sensibilidade de teste total. O ajuste da concentração de ácido nucleico também aprimora a precisão de teste reduzindo-se o efeito de erro de amostragem. Os testes baseados em amplificação permitem a detecção de concentrações extremamente baixas de sequência alvo. Algumas sequências de ácido nucleico alvo podem estar presentes em tais concentrações baixas que as alíquotas individuais retiradas da mesma amostra podem ter variações significativas no número de sequências alvo presentes. Esta variação estabelece um mínimo irredutível de imprecisão na determinação da concentração alvo na alíquota. Por exemplo, onde cada mililitro de amostra contém 1000 cópias de uma sequência de ácido nucleico alvo, alíquotas de 5 pl_ de tal amostra pode conter, em média, cinco cópias. A estatística básica, entretanto, mostra que menos de 18% de alíquotas de 5 μΙ_ individuais podem conter este número médio de cópias. Cerca de 3% de alíquotas de 5 pL podem conter pelo menos dez cópias; os testes nestas alíquotas podem superestimar a concentração de sequência alvo por um fator de dois ou mais. Uma pequena fração de 5 alíquotas pode não conter nenhuma sequência de ácido nucleico alvo, de modo que a mera detecção da presença da sequência pode ser impossível. Um modo de reduzir o efeito do erro de amostragem consiste em aumentar o volume da alíquota de amostra. Entretanto, isto pode aumentar necessariamente o volume de reação final. Pelas razoes notadas acima, isto é indesejável. O ajuste da concentração de ácido nucleico permite o uso de uma grande alíquota de amostra de fonte inicial, os ácidos nucleicos que são liberados pelo processamento de amostra em uma alíquota de teste menor aumentam o número de cópias de sequência de ácido nucleico alvo na mistura de amplificação, enquanto mantêm as mesmas economias e outros benefícios dos volumes de amplificação pequenos.
Conforme notado acima, o sistema pode realizar o objetivo de ajustar a concentração de ácido nucleico isolando-se os ácidos nucleicos que usam uma fase sólida. Esta fase sólida pode ser uma fase de particula-do ou microparticulado que pode permanecer em suspensão de fluido por um período, que simplifica de maneira vantajosa a manipulação e aprimora a cinética de reação. O processamento de fase sólida permite a separação e a troca de componentes líquidos de uma mistura de reação enquanto retém os reagentes específicos, tal como, ácidos nucleicos, que são ligados à fase sólida. Esta ligação pode ser física ou química, porém, o processo de separação é mecânico. O processamento de fase sólida é benéfico porque seu processo de separação mecânica é prontamente automatizado, e pode proporcionar uma separação mais limpa que a precipitação de separações de fase líquida/líquida de processos químicos convencionais.
Embora o processamento de fase sólida seja preferido, outros métodos de ajuste da concentração de ácido nucleico também podem ser adequados. Por exemplo, o sistema pode precipitar os ácidos nucleicos e separar o precipitado do sobrenadante remanescente por filtração ou centri- fugação. De maneira alternativa, o sistema pode extrair ácidos nucleicos a-través da solubilidade diferencial em fases orgânicas e aquosas ou através da separação dos ácidos nucleicos de outros constituintes por eletroforese, cromatografia em coluna, ou através de inúmeros outros métodos. A fim de utilizar este método para concentrar os ácidos nucleicos isolados, o sistema pode ter a capacidade de dispensar precisamente tanto volumes grandes como pequenos.
Consequentemente, o sistema pode incluir tanto pipetadores de volume grande que utilizam milipontas 220 proporcionadas no cartucho de teste 200 (conforme mostrado na Figura 4(a)-1) como pipetadores de volume pequeno que utilizam micropontas 542 que são incorporadas nas linhas de processamento 116 ou ter acesso às mesmas. As micropontas 542 podem ser fornecidas nos suportes de microponta 550, conforme mostrado na Figura 13(f), que são carregadas sobre o sistema pelo usuário 1840. Em uma modalidade mostrada na Figura 1(c), o sistema inclui uma unidade de armazenamento de microponta 120 para este propósito. Uma descrição detalhada de uma modalidade preferida de uma unidade de armazenamento de microponta é encontrada acima e na Figura 13(a), 13(b), e 13(c). O sistema pode depositar automaticamente as micropontas usadas 542 nos resíduos sólidos, tal como, o recipiente de resíduos sólidos 92 mostrado na Figura 1(d), porém, os usuários podem precisar descarregar os suportes de microponta vazios 550. De maneira alternativa, o sistema pode dispor de micropontas usadas dentro dos poços de um cartucho de teste 200. As múltiplas ranhuras dentro da unidade de armazenamento de microponta 120 permitem que o sistema use todas as micropontas 542 dentro de um suporte de microponta 550 sem se preocupar em ficar sem micropontas 542; os suportes de microponta 550 nas outras ranhuras proporciona uma capacidade reserva.
Os usuários podem descarregar os suportes de microponta vazios 550 uma vez que o sistema usou todas as micropontas 542 em um suporte de microponta 550. Em operação, um usuário pode solicitar que o instrumento proporcione uma oportunidade de carregamento. Na preparação para uma oportunidade de carregamento, o sistema pode liberar os suportes de microponta vazios 550 da unidade de armazenamento de microponta 20 ao liberar a braçadeira de suporte 554 associada aos suportes de microponta selecionados 550. Durante a oportunidade de carregamento, um usuário pode abrir a cobertura de acesso 556 e visualizar lâmpadas indicadoras associadas a cada suporte de microponta carregado 550. O usuário pode remover qualquer suporte de microponta liberado 550 e inserir quaisquer novos suportes de microponta 550. Em algumas modalidades, os usuários podem não recarregar os suportes de microponta previamente descarregados de volta sobre o sistema. Isto limita de maneira vantajosa a possibilidade de contaminação da manipulação de usuário das micropontas expostas.
Seguindo o isolamento do ácido nucleico alvo, pelo menos uma porção do volume de eluição que contém o ácido nucleico alvo é transferida para um recipiente de reação 221 que pode ser proporcionado no cartucho de teste 200, conforme mostrado na Figura 4(a)-1. Em algumas modalidades isto ocorre em uma linha de preparação de amplificação, tal como, 116(g) da Figura 1(b), que também pode ser acessível ao dispositivo de transporte XYZ 40. Outros materiais úteis para a reação de amplificação também podem ser adicionados ao recipiente de reação 221. Em algumas modalidades, estes materiais de amplificação são transferidos para o recipiente de reação 221 antes da transferência do volume eluição para o recipiente de reação 221. Tais materiais podem incluir, porém, não se limitam a polimerases requeridas para a replicação de ácido nucleico, sequências de primer específicas, sequências de sonda alvo específicas, nucleotídeos trifosfato, e outros materiais que suportam a reação de amplificação. Estes materiais podem ser armazenados no módulo de armazenamento de reagente 10 e transferidos usando o dispositivo de transporte XYZ 40. Seguindo a adição da amostra processada e todos os reagentes necessários, o recipiente de reação 221 pode ser fechado usando um tampão 222. Este tampão 222 pode ser proporcionado no cartucho de teste 200, e pode incluir um recurso de manipulação 222(f) que permite que este seja manipulado pelo dispositivo de transporte XYZ 40. A inserção do tampão 222 no recipiente de reação 221 pode vedar o recipiente de reação o restante de seu tempo no sistema.
Após a vedação, o recipiente de reação 221 procede até a porção de amplificação e detecção do sistema (bloco 1832). O processamento de fase de amplificação centraliza no recipiente de reação 221 e nos termocicladores. O processamento na fase de amplificação pode ser mecanicamente simples comparado à fase de isolamento. Uma vez que a linha de preparação de amplificação 116(g) mistura o ácido nucleico isolado com os reagentes de amplificação no recipiente de reação, o sistema pode vedar o recipiente de reação 221 e transportar o mesmo até um módulo termociclador disponível. Em uma modalidade preferida, o sistema tem múltiplos módulos termocicladores, que podem ser dispostos em uma garagem 1200, conforme mostrado na Figura 16(c). O desempenho destes módulos termocicladores 1300 pode ser correspondido, de modo que o caminho do recipiente de reação após sair das linhas de processamento 116 possa conduzir a qualquer um dos módulos termocicladores 1300. O sistema, então, pode travar o recipiente no módulo termociclador 1300 e começar o processo de ciclagem térmica e monitoramento (bloco 1832). A ciclagem térmica e o monitoramento continuam até a detecção de sinal anterior ou um número pré-ajustado de ciclos térmicos sem detecção de sinal.
Em algumas modalidades, particularmente aquelas associadas à transcrição reversa de sequências de RNA isoladas, o termociclador pode aquecer o recipiente de amplificação em uma temperatura fixa antes de iniciar a amplificação, por exemplo, por ciclagem térmica.
Em algumas modalidades, o sistema monitora o progresso da amplificação iluminando-se o recipiente de reação 221 com luz de excitação em pontos selecionados dentro de cada ciclo térmico. O instrumento pode selecionar estes pontos com base na parte do ciclo térmico e na temperatura medida no recipiente de amplificação. Em algumas modalidades, o sistema mede o sinal durante a mesma porção de cada ciclo térmico, porém, a temporização dentro da porção pode variar, de modo que o recipiente de amplificação tenha uma temperatura medida igual a uma temperatura pré-selecionada no momento da medição. Isto apresenta o benefício de reduzir as variações na medição que podem de outro modo contribuir para a impre cisão de teste. Em outra modalidade, o sistema mede o sinal dentro de uma porção definida de um perfil de temperatura versus tempo definido a que o termociclador se refere a seguir. Isto apresenta o benefício de proporcionar tempos de ciclagem térmica consistentes simplificando, deste modo, a programação. O sistema pode combinar medições de múltiplos ciclos térmicos para atribuir um ou mais valores à reação medida (bloco 1834). Inúmeros métodos de combinação de medições são conhecidos na técnica.
Após a remoção do recipiente de reação vedado 221 o cartucho de teste gasto pode ser transferido para descarte. Em uma modalidade, mostrada na Figura 1 (b), o obturador de transferência 50 move o cartucho usado 1826 para uma linha de descarte 116(c). Conforme notado acima, a linha de descarte 116(c) pode ser configurada, de modo que uma vez que um cartucho de teste 200 é colocado dentro do cartucho de teste 200 não pode ser retornado para o obturador de transferência 50. Uma modalidade de tal linha de descarte é mostrada na Figura 14(a), 14(b), e 14(c). A linha de descarte pode ser dotada de uma sonda de aspiração 986 para remover os conteúdos de fluido remanescentes do cartucho nos resíduos líquidos 1830. O cartucho de teste vazio 200 pode, então, ser descartado (bloco 1848) no recipiente de resíduos sólidos 882. Em algumas modalidades, o cartucho de teste gasto 200 é simplesmente transferido para o recipiente de resíduos sólidos 882 junto com quaisquer líquidos residuais que este possa conter.
Após a conclusão da ciclagem térmica, o sistema pode liberar o recipiente de reação 221 do termociclador, e o dispositivo de transporte XYZ 40 pode transferir (bloco 1850) o recipiente de reação usado 221 para o recipiente de resíduos sólidos 882 terminando, deste modo, o processamento de uma amostra específica. Em algumas modalidades, o recipiente de reação usado é disposto transferindo-se o mesmo para um recipiente usado dedicado, que pode ser projetado para evitar danos no recipiente de reação usado. Em outras modalidades, o recipiente de reação usado é removido do sistema transferindo-se o mesmo para uma plataforma de descarregamento, onde este pode ser recuperado pelo usuário para análise adicional.
EXEMPLOS
Cada dos exemplos abaixo resume as etapas de processamento em um protocolo. As etapas de processamento incluem a extração e o isolamento de ácidos nucleicos, ajuste da mistura de amplificação, transferência da mistura de amplificação para um termociclador, amplificação e detecção, e descarte de resíduos.
Exemplo 1: DNA Gram Positivo: Teste de Streptococcus do Grupo B
Para incorporar o uso da linha de aquecimento de cartucho, o processamento de uma série de cartuchos de teste é intercalado. Em um determinado passo (X), cerca de 50 segundos após se mover até a linha de apresentação CLU e receber uma alíquota de amostra, o cartucho de teste (N) é movido em uma das duas posições do obturador de transferência. O obturador se move até a linha de aquecimento de cartucho e recupera o cartucho de teste anterior (N-1) na série do aquecedor de cartucho até a posição aberta remanescente, então, transfere o cartucho de teste atual (N) para o aquecedor de cartucho. O cartucho de teste anterior (N-1), então, é retornado para a linha de apresentação CLU através da marca de 60 segundos do passo (X) para processamento adicional através do final do passo (X), após isto o mesmo se move na próxima linha no protocolo designado ao cartucho de teste (N-1) no início do passo (X+1). Isto leva o obturador de transferência a esvaziar. Um terceiro cartucho de teste (N+1) é movido até a linha de apresentação CLU no início do passo (X+1), recebe uma alíquota de a-mostra, e é movido até o obturador de transferência cerca de 50 segundos após o início do passo (X+1). O cartucho de teste (N) é retornado para a linha de apresentação CLU na marca de 60 segundos do passo subsequente (X+1) para processamento adicional após este ser comutado na linha de aquecimento de cartucho para o próximo cartucho de teste (N+1) na série, e assim por diante.
Exemplo 2: DNA: Teste CT-NG
Para incorporar o uso da linha de aquecimento de cartucho, o processamento de uma série de cartuchos de teste é intercalado. Em um determinado passo (X), cerca de 50 segundos após se mover até a linha de apresentação CLU e receber uma alíquota de amostra, o cartucho de teste (N) é movido em uma das duas posições do obturador de transferência. O obturador se move até a linha de aquecimento de cartucho e recupera o cartucho de teste anterior (N-1) na série do aquecedor de cartucho até a posição aberta remanescente, então, transfere o cartucho de teste atual (N) para o aquecedor de cartucho. O cartucho de teste anterior (N-1), então, é retornado para a linha de apresentação CLU através da marca de 60 segundos do passo (X) para processamento adicional através do final do passo (X), após isto o mesmo se move na próxima linha no protocolo designado ao cartucho de teste (N-1) no início do passo (X+1). Isto leva o obturador de transferência a esvaziar. Um terceiro cartucho de teste (N+1) é movido até a linha de apresentação CLU no início do passo (X+1), recebe uma alíquota de amostra, e é movido até o obturador de transferência cerca de 50 segundos após o início do passo (X+1). O cartucho de teste (N) é retornado para a linha de apresentação CLU na marca de 60 segundos do passo subsequente (X+1) para processamento adicional após este ser comutado na linha de aquecimento de cartucho para o próximo cartucho de teste (N+1) na série, e assim por diante.
Exemplo 3: RNA: Teste de Vírus da Hepatite C
Para incorporar o uso da linha de aquecimento de cartucho, o processamento de uma série de cartuchos de teste é intercalado. Em um determinado passo (X), cerca de 50 segundos após se mover até a linha de apresentação CLU e receber uma alíquota de amostra, o cartucho de teste (N) é movido em uma das duas posições do obturador de transferência. O obturador se move até a linha de aquecimento de cartucho e recupera o cartucho de teste anterior (N-1) na série do aquecedor de cartucho até a po sição aberta remanescente, então, transfere o cartucho de teste atual (N) para o aquecedor de cartucho. O cartucho de teste anterior (N-1), então, é retornado para a linha de apresentação CLU através da marca de 60 segundos do passo (X) para processamento adicional através do final do passo (X), após isto o mesmo se move na próxima linha no protocolo designado ao cartucho de teste (N-1) no início do passo (X+1). Isto leva o obturador de transferência a esvaziar. Um terceiro cartucho de teste (N+1) é movido até a linha de apresentação CLU no início do passo (X+1), recebe uma alíquota de amostra, e é movido até o obturador de transferência cerca de 50 segundos após o início do passo (X+1). O cartucho de teste (N) é retornado para a linha de apresentação CLU na marca de 60 segundos do passo subsequente (X+1) para processamento adicional após este ser comutado na linha de aquecimento de cartucho para o próximo cartucho de teste (N+1) na série, e assim por diante. U. Arquitetura de Controle de Sistema O controle e a coordenação das atividades dos subsistemas descritos acima são proporcionados por um ou mais computadores. Em uma modalidade da invenção, o controle do sistema é distribuído entre um controlador primário e uma pluralidade de controladores secundários. O controlador primário pode incluir um ou mais computadores, que proporcionam uma interface de usuário e transmitem comandos primários para os controladores secundários. Cada subsistema pode incorporar um controlador secundário que recebe comandos do controlador primário. Os exemplos de controladores secundários incluem cartões de controle de movimento compactos, também conhecidos como cMCCs, e cartões de controle derivados por cMCC. Um controlador secundário é configurado para receber um comando primário de um sistema computador e, então, processar o comando primário para gerar uma série de comandos secundários que é transmitida para os efeto-res incorporados no subsistema, a fim de executar o comando primário. Os exemplos de comandos primários recebidos a partir do controlador primário incluem, porém, não se limitam a, designação de uma posição de um componente ou temperatura de sistema de um componente de sistema, os exemplos de comandos secundários gerados por um controlador secundário incluem, porém, não se limitam a, velocidade de rotação em um motor específico, duração de rotação em um motor específico, e tensão aplicada em um elemento de controle de temperatura. Os exemplos de efetores atuados a-través do controlador secundário incluem motores de passo rotativo, motores de passo lineares, elementos de aquecimento resistivos, e elementos de resfriamento termoelétricos. Além disso, um controlador secundário pode monitorar a realimentação do subsistema, e utilizar esta realimentação para gerar comandos secundários corretivos, conforme necessário. Os exemplos de realimentação proporcionados para um controlador secundário incluem, porém, não se limitam a, informações relacionadas à posição real de um componente de subsistema ou temperatura real de um componente de subsistema. Os controladores secundários também podem ser usados para realizar a conversão de dados analógicos a digitais.
Tarefas, tais como, a geração contínua de comandos secundários, monitoramento e correção subsequente de operações, e conversão de dados analógicos em digitais são tarefas que requerem processamento de alta frequência em tempo real. Esta arquitetura de sistema permite de maneira vantajosa o uso de controladores secundários com microprocessadores especializados, por exemplo, cMCCs e cartões de controle derivados cMCC que são otimizados para tarefas de alta frequência repetitivas. Os controladores secundários também podem utilizar o sistema em um chip, ou SOC, cartões que combinam funções de conversão de dados de controle e analógicos. Os cartões de controle usados no controlador secundário podem incorporar um barramento integrado que permite a expansão das funções do controlador secundário. Tal expansão de função pode incluir entradas e/ou saídas adicionais para e a partir do cartão de controle, respectivamente. Outro exemplo de função expandida consiste em dotar a comunicação de um cartão de controle terciário adicional. O uso de um controlador primário com conexões com controladores secundários permite de maneira vantajosa o controle rápido e preciso das funções de subsistema enquanto permite o uso de um computador de propósito geral como um controlador primário para proporcionar funções, tal como, o armazenamento de dados e uma interface familiar para o usuário.
Conforme notado acima, os controladores secundários podem receber dados relacionados ao desempenho de seus subsistemas associados. Estes dados podem servir como a realimentação usada para gerar comandos secundários corretivos. Os dados recebidos pelos controladores secundários também podem ser transferidos para o controlador primário. Estes dados podem incluir dados a partir de codificadores de posição, sensores de orientação, procedimentos de alinhamento automatizados, corrente fornecida para os elementos de aquecimento, temperaturas atingidas pelos elementos de aquecimento, perfis de temperatura a partir dos termocicladores, e o número de ciclos de trabalho para componentes específicos. Tais dados podem ser usados para determine se um subsistema ou componente de subsistema mostra evidencia de desempenho de deterioração. Se tal determinação for efetuada o sistema pode notificar o usuário antecipadamente sobre a falha de um subsistema ou componente de subsistema, permitindo que o usuário realize o serviço de manutenção e programação no sistema antes de sofrer um mau funcionamento de sistema real. Isto reduz de maneira vantajosa o tempo de paralisação do sistema.
Em algumas modalidades, os controladores secundários incorporam recursos de segurança, que incluem comandos de interrupção de motores, solenoides ou aquecedores. Um controlador primário pode formar um comando de interrupção global em cascata ao longo dos controladores secundários do sistema. De maneira alternativa, um comando de interrupção global pode se originar ou ser comunicado entre os controladores secundários.
Em alguns subconjuntos, o controlador secundário pode ser associado a um circuito de captação que proporciona realimentação para o sistema. Conforme descrito acima, o circuito de captação pode proporcionar um sinal que indica quando uma porção do subconjunto entra em contato ou se aproxima de um líquido ou uma superfície. Em algumas modalidades, este circuito de captação é um circuito de captação de líquido baseado em capacitância, conforme descrito acima, que pode incluir um elemento reativo que forma parte de um circuito sintonizado em um oscilador controlado por tensão. Em algumas modalidades, o elemento reativo é uma sonda de manipulação de líquidos que forma parte do circuito de captação de líquido. De maneira alternativa, o elemento reativo pode ser uma extensão condutora do subconjunto que é descartado após o uso. Os exemplos de extensões con-dutoras descartáveis incluem, porém, não se limitam a, milipontas e micropontas.
Um circuito de captação também pode ser usado para detectar o contato ou a proximidade com as superfícies condutores. Em uma modalidade, o circuito de captação pode ser usado para detectar a fixação bem sucedida dos itens condutores em um mandril de pipeta que forma parte do circuito. Em tal modalidade, o circuito de captação pode proporcionar um sinal que indica a fixação bem sucedida, e a liberação subsequente, de uma miliponta condutora (220 da Figura 6), microponta (490 da Figura 12(b)), ou tampão de recipiente de reação (222 da Figura 5) para o mandril de pipeta.
Em outra modalidade, o circuito de captação pode ser usado para detectar a aproximação de um mandril de pipeta que forma parte do circuito para um ou mais alvos condutores que são colocados dentro do caminho do pipetador. Esta aproximação pode ser uma série padronizada de movimentos que compreendem uma busca por um alvo condutor que é iniciado uma vez que o mandril de pipeta é colocado em proximidade com o alvo condutor. Tais informações, quando combinadas com as informações que se referem à posição de um motor de passo associado, podem ser usadas para automatizar o alinhamento do pipetador dentro do sistema. Os alvos condutores podem ser componentes sistema acidentalmente localizados ou_alvos condutores incorporados no sistema para este propósito. Os alvos condutores podem incluir protuberâncias que se estendem a partir de um componente de sistema. Os exemplos de alvos condutores protuberantes incluem abas substancialmente planas e pinos cilíndricos. De maneira alternativa, um alvo condutor pode ser um furo ou vão em uma superfície condutora de outro modo contínuo. O controlador primário pode ser conectado a um controlador secundário através de uma conexão de rede. Esta conexão pode transmitir informações ou pode proporcionar tanto informações como a energia para o controlador secundário. Em uma modalidade, a conexão é proporcionada por um barramento de Rede de Área de Controlador, também conhecido como um barramento CAN, um barramento serial digital que é comumente usado em ambientes industriais. De maneira alternativa, a conexão de rede entre o sistema controlador primário e um controlador secundário pode ser um Barramento Serial Universal, RS-485, Ethernet, ou conexão HSSI. Tais conexões de rede também podem ser usadas para proporcionar comunicação entre os controladores secundários. As conexões sem fio, tais como, Zigbee, Firewire ou Bluetooth também podem ser usadas para proporcionar a comunicação entre um controlador primário e um controlador secundário, ou entre os controladores secundários. Tal comunicação entre os controladores secundários facilita a sincronização de tarefas ao longo do sistema.
Em uma modalidade, a maior parte dos subsistemas do sistema pode incorporar um controlador secundário. Os subsistemas que incorporam um controlador secundário podem incluir, conforme mostrado na Figura 1 (b), linhas de processamento individuais do conjunto de amostra linha de processamento 116, o cartucho obturador de transferência 50, a unidade de carregamento de cartucho 112, a unidade de apresentação de amostra 110, o dispositivo de transporte XYZ 40, o conjunto de pipetador de amostra 70, o módulo de armazenamento de reagente 10, e a garagem de termociclador 30. Em algumas modalidades, o controlador secundário direciona as atividades do subconjunto no qual as mesmas são incorporadas. De maneira alternativa, um controlador secundário pode direcionar as atividades do conjunto com o qual são incorporadas e um ou mais outros subconjuntos. Por exemplo, um controlador secundário incorporado na garagem de termociclador 30 pode controlar a atividade dentro do subconjunto de termociclador e controla de maneira adicional as atividades dentro do subsistema óptico (Figura 18(c)). Em algumas modalidades, um subconjunto pode incorporar mais de um controlador secundário, cada um dos quais direciona as atividades de porções diferentes do subconjunto. Por exemplo, a garagem de termociclador (30 da Figura 1(b)) pode incorporar dois controladores secundários, cada um responsável pelo controle de uma porção da pluralidade de termocicladores alojada dentro da garagem de termociclador. Em outras modalidades múltiplos controladores secundários podem ser usados para controlar uma única função.
Além dos sistemas requeridos para amostra, bens consumíveis e manipulação de fluido, o sistema pode operar um ou mais aparelhos de computador para facilitar as funções descritas no presente documento. Qualquer um dos elementos na Figura 21 pode usar qualquer número adequado de subsistemas para facilitar as funções descritas no presente documento. Os subsistemas mostrados na Figura 20 são interconectados através de um barramento de sistema 775. Os subsistemas adicionais, tal como, uma impressora 774, teclado 778, disco rígido 779 (ou outra memória que compreende meio legível por computador), monitor 776, que é acoplado ao adaptador de tela 782, e outros são mostrados. Os dispositivos periféricos e de entrada/saída (l/O), que se acoplam ao controlador de l/O 771, podem ser conectados ao sistema de computador em qualquer número de meios conhecidos na técnica, tal como, a porta serial 777. Por exemplo, a porta serial 777 ou interface externa 781 pode ser usada para conectar o aparelho de computador a uma rede de longa distância, tal como, a Internet, um dispositivo de entrada de mouse ou um dispositivo de varredura. A intercone-xão através do barramento de sistema permite que o processador central 773 se comunique com cada subsistema e controle a execução de instruções da memória de sistema 772 ou do disco rígido 779, assim como, a troca de informações entre os subsistemas. Uma memória de sistema 772 e/ou o disco rígido 779 pode incorporar um meio legível por computador. A descrição anterior proporcionar apenas modalidades exempli-ficativas, e não tem intenção de limitar o escopo, aplicabilidade ou configuração da descrição. De preferência, a descrição anterior das modalidades e-xemplificativas irá dotar aqueles versados na técnica de uma descrição de apoio para implementar uma ou mais modalidades exemplificativas. Enten de-se que diversas alterações podem ser efetuadas na função e disposição de elementos sem sair do espírito e escopo da invenção. Diversas modalidades foram descritas no presente documento, e embora diversos recursos sejam relacionados a modalidades diferentes, deve-se avaliar que os recursos descritos em relação a uma modalidade também podem ser incorporados em outras modalidades. Através do mesmo token, entretanto, nenhum recurso único ou recursos de qualquer modalidade descrita deve ser considerado essencial para cada modalidade da invenção, à medida que as outras modalidades da invenção podem omitir tais recursos.
Os detalhes específicos são fornecidos na descrição anterior para proporcionar um entendimento completo das modalidades. Entretanto, será entendido por alguém com conhecimento comum na técnica que as modalidades podem ser praticadas sem estes detalhes específicos. Por e-xemplo, circuitos, sistemas, redes, processos, e outros elementos na invenção podem ser mostrados como componentes na forma de diagrama em bloco a fim de não obscurecer as modalidades com detalhes desnecessários. Em outras instâncias, os circuitos, processos, algoritmos, estruturas e técnicas bem conhecidos podem ser mostrados sem detalhes desnecessários, a fim de evitar o obscurecimento das modalidades.
Também, nota-se que as modalidades individuais podem ser descritas como um processo que é mostrado como um fluxograma, um diagrama de fluxo, um diagrama de fluxo de dados, um diagrama estrutural ou um diagrama em bloco. Embora um fluxograma possa descrever as operações como um processo sequencial, muitas das operações podem ser realizadas de maneira paralela ou simultânea. Além disso, a ordem das operações pode ser rearranjada. Um processo pode ser terminado quando suas operações forem concluídas, porém, também pode ter etapas ou operações adicionais incluídas não discutidas ou incluídas em uma Figura.
Além disso, nem todas as operações em um processo particularmente descrito podem ocorrer em todas as modalidades. Um processo pode corresponder a um método, uma função, um procedimento, uma sub-rotina, um subprograma, etc. Quando um processo corresponde a uma fun ção, sua terminação corresponde a um retorno da função de chamada ou da função principal.
Além disso, as modalidades podem ser implementadas, pelo menos em parte, de maneira manual ou automática. As implementações manuais ou automáticas podem ser executadas, ou pelo menos assistidas, através do uso de máquinas, hardware, software, firmware, middleware, mi-crocódigo, linguagens de descrição de hardware, ou qualquer combinação destes. Quando implementado em software, firmware, middleware ou micro-código, o código de programa ou segmentos de código para realizar as tarefas necessárias pode ser armazenado em um meio legível por maquina. Um processador pode realizar as tarefas necessárias.
Embora as descrições detalhadas de uma ou mais modalidades tenham sido fornecidas acima, diversas alternativas, modificações e equivalentes serão aparentes para aqueles versados na técnica sem variação do espírito da invenção. Além disso, exceto onde claramente inapropriado ou, de outro modo, expressamente notado, deve-se supor que os recursos, dispositivos, e/ou componentes de diferentes modalidades possam ser substituídos e/ou combinados. Deste modo, a descrição acima não deve ser considerada limitativa do escopo da invenção. Finalmente, um ou mais elementos de uma ou mais modalidades podem ser combinados com um ou mais elementos de uma ou mais outras modalidades sem sair do escopo da invenção. Por exemplo, quaisquer elementos adequados de um cartucho de teste podem ser combinados com quaisquer elementos adequados das diversas linhas de processamento de qualquer maneira adequada, sem sair do espírito e escopo da invenção.
REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Cartucho de teste, que compreende: um poço de reação que inclui: uma primeira parede lateral, uma segunda parede lateral, uma primeira parede de extremidade, uma segunda parede de extremidade, e um piso de poço disposto para receber uma mistura de reação, a primeira parede lateral, a segunda parede lateral, a primeira parede de extremidade e a segunda parede de extremidade que formam uma extremidade aberta; em que a primeira parede de extremidade inclui um primeiro segmento e um segundo segmento, o primeiro e o segundo segmentos unidos por uma dobra, sendo que pelo menos um entre o primeiro segmento e o segundo segmento é afunilado, de modo que o corte transversal do poço de reação diminua mais próximo ao piso de poço.
2. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 1, em que o primeiro segmento é mais próximo à extremidade aberta e tem um primeiro cone, o segundo segmento é mais distante da extremidade aberta e tem um segundo cone, sendo que o segundo cone é maior comparado ao primeiro cone, a fim de diminuir o corte transversal do poço de reação em uma taxa maior.
3. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 1, em que um plano médio é definido pela primeira parede lateral e a segunda parede lateral, e o segundo segmento tem um raio ao redor do plano médio para criar um tubo.
4. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 3, em que o tubo é um segmento de uma superfície frustocônica.
5. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 3, em que a primeira parede lateral inclui um segmento afunilado adjacente ao piso de poço disposto para diminuir o corte transversal do poço de reação mais próximo ao piso de poço.
6. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 3, em que o piso de poço é afunilado, o segundo segmento adjacente ao piso de poço.
7. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 2, em que o primeiro cone compreende uma primeira superfície interior, a primeira superfície interior que faz face com o centro do poço e o segundo cone compreende uma segunda superfície interior, a segunda superfície interior que faz face com o centro do poço, a primeira superfície interior e a segunda superfície interior que tem ângulos obtusos em relação ao eixo geométrico vertical do poço de reação.
8. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 2, em que o primeiro cone compreende uma primeira superfície interior, a primeira superfície interior que faz face com o centro do poço e tem ângulo de 150° a 170° em relação ao eixo geométrico vertical, e em que o segundo cone compreende uma segunda superfície interior, a segunda superfície interior que faz face com o centro do poço e tem ângulo de 135° a 155° em relação ao eixo geométrico vertical do poço de reação.
9. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 2, em que o primeiro cone compreende uma primeira superfície interior, a primeira superfície interior que faz face com o centro do poço e tem ângulo de cerca de 160° em relação ao eixo geométrico vertical, e em que o segundo cone compreende uma segunda superfície interior, a segunda superfície interior que faz face com o centro do poço e tem ângulo de cerca de 145° em relação ao eixo geométrico vertical do poço de reação.
10. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 1, que inclui um compartimento que contém um reagente, em que o reagente é útil para extrair um ácido nucleico.
11. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 1, que inclui um compartimento que contém pelo menos uma de uma ponta de pipeta, um recipiente de reação, uma partícula magneticamente responsiva, e um reagente.
12. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 1, que inclui uma pluralidade de compartimentos linearmente disposta em relação ao poço de reação, uma ponta de pipeta é retida em um compartimento, um reagente é contido em um compartimento diferente, sendo que o reagente é útil para extrair um ácido nucleico.
13. Cartucho de teste, de acordo com a reivindicação 1, em que as primeira e segunda paredes laterais afunilam em direção à linha média do cartucho de teste.
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