CN112469809B - 热循环器以及具备该热循环器的实时pcr装置 - Google Patents

热循环器以及具备该热循环器的实时pcr装置 Download PDF

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Abstract

热循环器(160)具备：支承块(3)，其支承反应容器(2)；珀尔帖元件(5)，其与支承块(3)热连结，且通过对支承块(3)进行加热、冷却而对保持于反应容器(2)的试液1的温度进行调整；温度传感器(4)，其对支承块(3)的温度进行计测；以及温度调整部(230)，其基于由温度传感器(4)计测出的支承块(3)的温度来进行向珀尔帖元件(5)供给的电流以及电压的控制，作为反应容器(2)，使用具有圆锥形部的反应容器(2)，在所述圆锥形部中，上部(21)开口且趋向下部而变得尖细，珀尔帖元件(5)配置为与反应容器(2)中的圆锥形的母线(23)的部分平行。

Description

热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置
技术领域
本发明涉及适于对血液、尿等出自生物体的检测体、即所谓的生物体样品中含有的核酸进行分析的实时PCR装置的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置。
背景技术
作为为了一边防止因反应液的局部的过度加热引起的分析性能的下降一边使反应液的温度变化速度提升来缩短分析时间，而通过容易的操作来设定并执行与分析项目、装置结构的特性相匹配的温度控制的实时PCR装置的一例，在专利文献1中记载有：在过冲实施时，作为第一处理，持续升温直到到达过冲目标温度，作为第二处理，在到达该温度后，以过冲目标温度保持规定的时间直到达到过冲的维持时间，作为第三处理，持续降温直到到达反应液的目标温度，通过实施以上各处理，从而进行控制以使得温度测定值取梯形的波形。
以如下为目的：即使设置装置的场所的环境温度在某一范围内不同，也对放入了反应液的多个反应容器分别维持稳定的调温性能并将温度的偏差抑制在最小限度，在专利文献2中记载有，通过具有将放入了反应液的反应容器和直接的或者间接地对该反应容器进行温度控制的部位由隔热结构的盖和翅片盖覆盖且具有用于进一步控制由该盖覆盖的内侧的库内温度的热源的结构，从而使库内温度恒定，并使对反应容器的温度控制的环境温度影响最小化。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2016-135798号
专利文献2：WO2015-005078号
发明内容
发明要解决的课题
以往，作为在进行出自生物体的检测体中含有的核酸的检查的情况下使用的核酸增幅技术，例如，有时使用聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction；以下，简称为PCR)法。在PCR法中，通过按照预先设定的条件来控制将检测体和试剂混合而得到的反应液的温度，能够使反应液中的所希望的碱基排列选择性地增幅。
另外，作为其他核酸增幅法，开发有如NASBA(Nucleic Acid Sequence-BasedAmplification)法、LAMP(Loop-Mediated Isothermal Amplification)法那样，将反应液的温度控制为恒定并实现核酸增幅的恒温增幅法。
这样的核酸增幅法例如在病毒性感染的诊断等、相关临床检查中也积极地使用，谋求由自动化带来的检查的效率化、省力化、高精度化。
专利文献1中，为了一边防止因反应液的局部的过度加热引起的分析性能的下降一边使反应液的温度变化速度提升来缩短分析时间，而记载有与分析项目、装置结构的特性相匹配的温度控制方法。
在专利文献2中，记载有即使在设置装置的场所的环境温度在某一范围内不同，也能够对放入了反应液的多个反应容器分别维持稳定的调温性能并将温度的偏差抑制在最小限度的核酸增幅检测装置。
在专利文献1、2所记载的实时PCR装置中，成为如下结构：沿着能够绕旋转轴旋转的转盘传送架(carousel)的圆形状的外缘设置有支承反应容器的调温块，在转盘传送架与调温块之间作为温度调节装置而对每个调温块配置有珀尔帖元件。
在这样的结构中，在荧光分析装置、分注机构固定于转盘传送架周向的恒定的位置的情况下，能够以与单独的增幅对象的协议相应的调整温度、调整时间独立地并行地进行温度调节。因此，能够实现对多种检测体同时进行单独的核酸分析的与多个协议对应的处理。
专利文献1所记载的实时PCR装置成为如下结构：为了进行荧光分析，自反应容器的下方向试液照射激发光，利用在转盘传送架的圆形的半径方向外侧设置的受光装置检测荧光。
专利文献1、2所记载的实时PCR装置成为如下结构：反应容器下部成为从调温块向下方突出的方式，经由该突出的反应容器底部而用位于反应容器下方的荧光分析装置进行荧光分析。
在转盘传送架悬设有多个调温块的专利文献1、2的结构中，放入了试液的部分的反应容器的一部分均为了进行荧光分析装置的观测，而存在在空气中较大地露出的部分。这是由于，荧光分析装置被固定，荧光的测光从反应容器的侧方或者下方进行。
另外，在专利文献1、2所记载的技术中，使用了虽然下方前端变细但是几乎整体部分呈圆形或者四边形的筒形的反应容器。这是由于，为了从侧方、下方经由反应容器而测定荧光度，需要防止光的复杂的散射。
并且，专利文献1、2所记载的实时PCR装置尽量设置为尽可能确保各个调温块的体积。因此，成为在转盘传送架将单独的调温块沿周向配置的方式。这是由于，将调温块考虑为保温箱。通过像这样增大调温块的体积而使调温块的热容量增加，能够得到在将试液保持为恒定温度时温度难以由于来自外部的扰乱而变化这样的特征。
在此，在临床检查中，存在迅速得到检测体的检查结果这样的要求。
在PCR法中，保持恒定温度的时间由协议决定，因此为了迅速得到检查结果，需要快速地进行恒定温度和向下一个恒定温度的变化。因此，需要提升调温块的温度的变化速度即升温速率。
当代替如专利文献1、2所记载的那样将检测体保持于转盘传送架并旋转移动到计测系统的上方的结构，而采用使用固定的调温块且荧光度的计测系统移动的方式时，能够从上方测定荧光度，无需使用透明的反应容器。由此，能够将热传导性良好的材料用于反应容器，快速的温度变化成为可能。
另外，对于专利文献1、2所记载的那样的作为筒形的反应容器，为了使装卸容易，必须在反应容器与调温块之间设置有间隙。然而，该间隙成为传热阻，因此对为了进行快速的温度变化是不利的。与此相对，当设为从上方测定荧光度的方式时，能够将反应容器设为下方尖细的圆锥形，能够得到即使紧贴于调温块装卸也容易这样的优点。
并且，若能够得知试液的温度的时间变化，则能够得到能够使珀尔帖元件的控制最佳化这样的效果。在此，难以在反应中计测试液的温度，预测根据从温度传感器得到的调温块的温度来预测试液的温度。因此，期望在进行温度变化时在调温块中因场所不同引起的温度差不大。另外，当珀尔帖元件在传热面内产生较大的温度差时产生热应力的分布，因此期望不设为较大的温度差。
因此，本发明要解决的课题的在于，提供在使反应容器为下方尖细的圆锥形的从上方测定荧光度的实时PCR装置的基础上，能够使支承块的升温速率提升并且减小使温度随时间变化时的支承块内的温度差的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置。
用于解决课题的方案
本发明包括多个解决上述课题的方案，但若举出其一例，则其特征在于，具备：支承块，其支承反应容器；珀尔帖元件，其与所述支承块热连结，且通过对所述支承块进行加热、冷却而对保持于所述反应容器的试液的温度进行调整；温度传感器，其对所述支承块的温度进行计测；以及输入热量调整部，其基于由所述温度传感器计测出的所述支承块的温度来进行向所述珀尔帖元件供给的电流以及电压的控制，作为所述反应容器，使用具有圆锥形部的反应容器，在所述圆锥形部中，上部开口且趋向下部而变得尖细，所述珀尔帖元件配置为与所述反应容器中的圆锥形的母线部分平行。
发明效果
根据本发明，在使反应容器为下方尖细的圆锥形，从上方测定荧光度的情况下，也能够使支承块的升温速率提升并且减小使温度随时间变化时的支承块内的温度差。上述的以外的课题、结构以及效果通过以下的实施例的说明来明确。
附图说明
图1是示出本发明的实施例1的实时PCR装置的概要结构图。
图2是示出对本发明的实施例1的实时PCR装置的热循环器的基本结构进行说明的截面的图。
图3是示出在本发明的实施例1的实时PCR装置的热循环器中使用的反应容器的一例的外观的图。
图4是示出在本发明的实施例1的实时PCR装置的热循环器中使用的支承块的一例的外观图。
图5是示出本发明的实施例1的实时PCR装置的热循环器的一例的组装外观图。
图6是示出用于比较的以往的实时PCR装置的热循环器的支承块的一例的剖视图。
图7是示出用于比较的以往的实时PCR装置的热循环器的支承块的一例的剖视图。
图8是示出本发明的实施例1的实时PCR装置的热循环器的支承块的一例的剖视图。
图9是示出本发明的实施例1的实时PCR装置的热循环器和以往的热循环器的由支承块的形状引起的升温速率和最大温度差的模拟结果的图。
图10是对本发明的实施例2的实时PCR装置的热循环器的温度控制系统进行说明的框图。
具体实施方式
以下，使用附图对本发明的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置的实施例进行说明。
<实施例1>
使用图1至图9对本发明的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置的实施例1进行说明。
图1是示出本发明的实施例1的实时PCR装置的概要结构的整体图。
图1所示的实时PCR装置1000具备架台搭载部110、搬运机构120、液体分注机构130、盖单元140、搅拌单元150、控制装置200、热循环器160、测定部165。
实时PCR装置1000中的制作试液1(参照图2)的调液部由架台搭载部110、搬运机构120、液体分注机构130、盖单元140构成。
架台搭载部110是配备用于检查的检测体、试剂、分注嘴、反应容器2的区域。架台搭载部110设置于实时PCR装置1000的作业台102上的规定位置，且分别搭载检测体容器架台112、试剂容器架台114、反应容器架台116、喷嘴头架台118。
在检测体容器架台112排列收纳有多个检测体容器113，该多个检测体容器113收容有成为增幅处理的对象的含有核酸的检测体。在试剂容器架台114排列收纳有多个试剂容器115，该多个试剂容器115收容有用于加入检测体的试剂。在反应容器架台116排列收纳有为了将检测体与试剂混合而使用的多个未使用的空的反应容器2。在喷嘴头架台118排列收纳有用于检测体以及试剂的分注的多个未使用的喷嘴头119。
搬运机构120是一边保持反应容器2等一边使实时PCR装置1000内的各部位移动的机构，具备X轴方向引导件121、X轴方向可动件122、Y轴方向引导件123以及Y轴方向可动件124，且成为基于控制信号使Y轴方向可动件124在作业台上二维移动而能够配置于作业台上的所希望的位置的结构。
X轴方向引导件121是在实时PCR装置1000的作业台102上沿图1中X轴方向延伸而配置的引导件。X轴方向可动件122是设置为能够在X轴方向引导件121上移动的可动件。
Y轴方向引导件123是一体地安装于X轴方向可动件122且沿图1中Y轴方向延伸而配置的引导件。Y轴方向可动件124是设置为能够在Y轴方向引导件123上移动的可动件。
在Y轴方向可动件124设置有条形码读取器125、夹持单元126以及分注单元127，它们与Y轴方向可动件124一体地在作业台上移动而配置于作业台102上的所希望位置。
条形码读取器125读取检测体容器113、试剂容器115、反应容器2分别带有的识别信息，并取得这些识别信息。
夹持单元126与基于控制信号的夹持件的工作随动而把持或者释放反应容器2，且伴随着Y轴方向可动件124在作业台102上的装置各部间的移动而搬运反应容器2。
分注单元127是能够装卸喷嘴头119的结构，且基于控制信号从喷嘴头架台118装配喷嘴头119，将喷嘴头119浸渍于检测体容器113内的检测体或者试剂容器115内的试剂，向喷嘴头119内吸引而获取检测体或者试剂。另外，分注单元127基于控制信号将贮存在该喷嘴头119内的检测体、试剂向反应容器2排出而分注。
该分注单元127形成液体分注机构130的主部，该液体分注机构130是使用分注嘴向选择出的一个反应容器2内分注检测体和试剂而调制试液的机构。
另外，在实时PCR装置1000中，在架台搭载部110与热循环器160之间的作业台102上形成有试液调制位170，该试液调制位170载置为了调制试液而从反应容器架台116取出的未使用的反应容器2。
在试液调制位170设置有用于保持反应容器2的容器搭载部172。在实时PCR装置1000中，对使用夹持单元126从反应容器架台116转移至该试液调制位170的未使用的反应容器2，使用分注单元127从检测体容器113以及试剂容器115进行检测体以及试剂的分注，而在反应容器2内调制将检测体以及试剂混合而得到的试液。具备多个容器搭载部172。由此，例如，也能够对多个反应容器2一同进行相同的检测体或者相同的试剂的分注，能够实现将多个试液的调制集中而进行的分批处理。
盖单元140是盖住收容有试液的反应容器2的机构，且将使用夹持单元126从试液调制位170转移出的收容有试液的反应容器2的开口盖住，而防止试液的蒸发、来自外部的异物的进入等。
搅拌单元150是将收容于反应容器2的试液的检测体以及试剂均匀地混合的机构，且对在使用夹持单元126从盖单元140转移出的密闭的反应容器2收容的试液进行搅拌，而进行检测体以及试剂的混合。
并且，在图示的实时PCR装置1000中，在试液调制位170与架台搭载部110之间的作业台102上设置有废弃盒180，该废弃盒180将装配于分注单元127而在检测体或者试剂的分注中使用后的使用完毕的喷嘴头119、由热循环器160进行的核酸增幅处理结束后的检查完毕的反应容器2废弃。
热循环器160是搭载搅拌结束后的反应容器2且按照预先设定的协议使试液1的核酸增幅的机构，其详细情况在后叙述。
测定部165是配置于保持试液1的反应容器2的上方侧、且通过对由热循环器160按照预先设定的协议调整了温度的试液1的荧光特性进行测定而进行核酸浓度测定的机构。
测定部165包括：激发光源，其向对置的反应容器2的露出的底部侧的容器部分照射激发光；以及检测元件，其对基于该激发光的照射而得到的来自试液的荧光进行检测。作为激发光源，例如使用发光二极管(LED)、半导体激光器、氙灯、卤素灯等。作为检测元件，使用光电二极管、光电倍增器、CCD等。
由此，测定部165通过利用检测元件检测并测定由于来自激发光源的激发光的照射而从试液1产生的荧光，能够随着时间并行地进行试液1中的被试剂荧光标识了的增幅对象的碱基排列的定量。
包括像这样构成的实时PCR装置1000的热循环器160的装置各部如图2所示通过具备键盘、鼠标等输入装置210、液晶监视器等显示装置220的控制装置200来控制其工作。
控制装置200对包括实时PCR装置1000的热循环器160的上述的装置各部进行控制，并基于利用输入装置210而设定的协议，使用预先存储于存储部201的各种软件等，来执行包括试液调制处理以及核酸增幅处理的核酸检查处理。另外，控制装置200将该核酸检查处理时的装置各部的可动状况等存储于存储部201，并且将通过热循环器160而得到的荧光检测结果等分析结果存储于存储部201并显示于显示装置220。
本实施例的控制装置200构成为能够对多个热循环器160独立地并行地进行温度的控制。
接下来，关于该控制装置200所进行的核酸检查处理，对上述的试液调制处理以及核酸增幅处理详细地进行说明。
在此，试液调制处理是指在由实时PCR装置1000的控制装置200进行的核酸检查处理中在反应容器2内分注检测体以及试剂的调制试液1的处理。另外，核酸增幅处理是指如下处理：对通过该试液调制处理而在反应容器2内调制出的试液1利用热循环器160按照与增幅对象的碱基排列的种类相应的协议进行温度调节，并一边通过由测定部165进行的试液1的荧光测定来确认一边进行碱基排列的核酸增幅。
控制装置200在开始试液调制处理时，首先将设置于存储部201的用于试液调制处理的各种作业区域初始化。
控制装置200在试液1的调制处理的初始化完毕时，进行利用输入装置210而设定的检测体容器架台信息以及试剂容器架台信息、核酸检查的执行内容信息的读取处理。
控制装置200基于从核酸检查的执行内容信息所包含的一个或者多个单独核酸检查处理中预先设定的步骤，选择提取出这次进行试液作制处理的一个或者多个单独核酸处理。
接下来，控制装置200在试液调制位170，对从反应容器架台116事先搬运并搭载于试液调制位170的容器搭载部172的未处理的反应容器2，基于选择提取出的单独核酸处理的试液调制处理信息对液体分注机构130进行工作控制，而进行试液1的调制。
接下来，使用图2至图9，详述在如上述那样构成的本实施例的实时PCR装置1000中，构成用于对不同的分析项目高效地在短时间内进行处理的主要部分的热循环器160的结构以及作用。
图2是对本实施例的热循环器160的基本结构进行说明的剖视图。
本实施例的热循环器160是一边观察温度传感器4的温度一边利用温度调整部230调整向珀尔帖元件5施加的施加电流，而使试液1的温度按照目的的协议来变化的机构。图2所示的热循环器160具备支承块3、温度传感器4、珀尔帖元件5、散热器6、隔热间隔件7、块固定构件8、紧固连结螺钉9、温度调整部230。
通过利用使用图1说明了的调液部将检测体样品、稀释液、试剂等液体分注混合，从而试液1被调制并收纳于反应容器2。
支承块3由开有与反应容器2的外形相同的形状的保持架孔3a(参照图4)的保持架部32(参照图4)、与该保持架部32热连结且形成有通过与珀尔帖元件5的传热面51紧贴而进行热量的授受的受热面31b的受热板31、以及圆角33(参照图4)构成。
反应容器2由支承块3的保持架孔3a支承。
受热板31的一方的面(受热面31b)与珀尔帖元件5相接触，且在另一方的面31d形成有支承反应容器2的保持架部32。
在支承块3中，利用能够进行冷却和加热的珀尔帖元件5，经由支承反应容器2的保持架部32、受热板31，使试液1的温度按照各个反应的PCR协议周期变化。
这期间向试液1照射光而进行荧光度的计测。其中与试液调制、搬运、荧光度计测相关的部分对升温速率提升没有较大帮助，因此其结构没有特别限定，但如在图1中说明的那样期望试液1的导入、荧光度的测定从反应容器2的上方进行。
另外，PCR协议也存在任意的情况，因此没有限定，但通常在比设置实时PCR装置的环境温度或者室温高的50℃程度至100℃程度的温度范围内，使将两个或者三个目标温度分别保持恒定的时间的温度变化模式重复指定的次数。
在支承块3安装有温度传感器4，通过计测支承块3的温度而间接地计测试液1的温度。温度传感器4例如由热电偶、半导体温度计等构成，但并不特别限定于这些。
温度调整部230控制向珀尔帖元件5供给的电流和电压，以使得由温度传感器4计测的支承块3的温度与由预先PCR协议设定的温度一致。需要说明的是，对控制装置200和温度调整部230为分体的情况进行了说明，但它们也可以为一体。
需要说明的是，在前述的专利文献中，将使支承块3和珀尔帖元件5组合而得到的构件称为调温块。
图3是在本实施例的热循环器160中使用的反应容器2的说明图。
在热循环器160中使用的反应容器2是在检查结束时被废弃的一次性型，通常为塑料制。如图3所示，反应容器2的形状具有上部21开口且收纳于支承块3的部分为趋向下部而变得尖细的圆锥形部，以使得能够与支承块3热紧贴而能够容易装卸。
反应容器2被支承块3支承为圆锥形的中心轴24成为大致铅垂方向。圆锥形的尖细的前端22为了热紧贴性和装卸的容易性而倒圆为大致球形的形状。该前端22成为铅垂下方，相反侧的反应容器2的上部21开口，使得能够实现试液1的导入、从上方进行的光的照射荧光度的计测。
在本实施例中未图示，但如上述那样，在反应容器2的上部21，为了防止在PCR反应中试液1蒸发消失，能够使用透明的盖。
另外，与支承块3相接触的部分以外可以形成任意的形状，例如，能够进一步设置用于与追加的支承构件、上述的消失防止盖的结露防止的加热器等对位的凸缘。
在上述的专利文献1、2中，光学系统的结构成为从侧方观测荧光的结构，因此不能在反应容器使用光的散射变得复杂的圆锥面，需要沿铅垂方向形成直线状的圆筒、棱柱的形状。
因此，存在为了使反应容器的装卸容易而必须在支承块与反应容器之间设置间隙这样的限制。另外，存在为了确保侧方的光路而需要设置支承块与反应容器不紧贴的区域这样的限制。因此，残留有不能得到热紧贴性的部位，从而存在实现升温速率的提升的余地。
另外，在专利文献2中，试液主要放入的反应容器的前端需要从支承块突出，因此同样地，存在实现升温速率的提升的余地。
图4是示出在本实施例的热循环器160中使用的支承块的一例的外观图。
如图4所示，另外如上述那样，支承块3是保持架部32和受热板31在受热板31的与珀尔帖元件5相接触的面的相反侧的面一体地成型修整而得到的部件。
支承块3是永久性的部件，期望耐受反应容器2的装卸的强度和热传导性良好，因此通常其整体由热传导性良好的金属材料、例如铝等热传导性良好的金属构成。
支承块3的制造方法没有特别限定，可以将保持架部32和受热板31分开加工并通过焊接、扩散接合而接合以使得保持架部32和受热板31成为一体，也可以使用模具进行加压铸造。或者，也可以通过切削加工、放电加工而从一个金属片切出。
为了使支承块3的体积最小，将以恒定的厚度32a覆盖圆锥形的反应容器2的保持架部32配置为：在以恒定的厚度31a覆盖平板的珀尔帖元件5的受热板31的与珀尔帖元件5接触的受热面31b的相反侧，保持架部32的母线部分与受热板31重合。由此，为了使珀尔帖元件5的传热面51、与反应容器2相接触的面的温度分布均匀，能够以恒定的厚度的热传导性的材料覆盖。
需要说明的是，在加工上带有图4所示的圆角33等的附加体积的情况下，期望使距受热板31或者珀尔帖元件5的传热面等距离处的支承块3的截面积随着距离增加而减少。
作为代表各个部分的尺寸，而规定从保持架孔3a到保持架部32外形的厚度32a以及受热板31的厚度31a。
反应容器2沿着保持架的中心轴24以从保持架部32上端起的插入深度32b插入保持架部32。
保持架部32的内侧的形状与反应容器2的形状大致相同，但能够设置用于排出空气、洒落的液滴的小孔。
在此，通过减小支承块3内的温度分布，能够在受热面31b侧使珀尔帖元件5的性能最大限度地发挥。另外，通过减小保持架部32的温度分布，能够得到能够减小试液1的液温的不均而能够使在试液1内的反应均匀这样的效果。
当调查支承块3的温度调整时的热量的收支时，经由反应容器2而向试液1传递的热量通常为来自珀尔帖元件5的输入热量或者除热量中的10分之1以下。作为其他热量，向与支承块3接触的其他构成要素、周围的环境传递的热量有一些，但绝大多数用于使支承块3本身的温度变化。
因此，可知若由珀尔帖元件5进行的加热以及吸热的热量恒定，则能够通过减小支承块3的热容量来提升升温速率。另外，可知为了减小相同的材质的支承块3本身的热容量，减小其体积即可。
试液1、反应容器2的导热系数在其结构上与支承块3的材质相比为100分之1程度。
因此，认为保持架部32的厚度32a为反应容器2的壁厚的100分的1程度，另外在保持架孔3a的周围为恒定的厚度即可。
另外，认为与受热板31的受热面31b垂直的方向的厚度31a也为反应容器2的壁厚的10分之1程度便充足。
但是，实际上，以珀尔帖元件5的耐久性的提升、以及能够加工且保持强度上形状而提升耐久性为目的，期望是与珀尔帖元件5之间的接触热阻和构成支承块3的材质的热传导率之比即厚度尺寸以上的厚度(接触热阻(m2K/W))×材质的热传导率(W/mK))>厚度)、或者是使在受热面31b的面内的最大温度差大于珀尔帖元件5的高温侧的传热面51、52与低温侧的传热面51、52的温度差的最小限度的壁厚以上的厚度、或者是能够维持受热板31的形状的最小的壁厚以上的厚度。
珀尔帖元件5与受热板31紧贴，因此期望受热板31的受热面31b与珀尔帖元件5的传热面51为同形状、同面积。
这样，通过不使受热板31的面积与珀尔帖元件5的传热面51相比极小，能够抑制珀尔帖元件5的传热面51在空气中露出的面变大的情况。因此，能够防止珀尔帖元件5面内的温度分布不均而产生热应力的情况而确保珀尔帖元件5的耐久性。另外，通过不使受热板31的面积与珀尔帖元件5的传热面51相比极大，能够抑制对支承块3以外的物体进行加热、冷却的情况。
珀尔帖元件5是与支承块3热连结且通过对支承块3进行加热、冷却而对保持于反应容器2的试液1的温度进行调整的构件，且配置为与反应容器2中的圆锥形的母线23的部分平行。需要说明的是，无需严格上与圆锥形的母线23的部分平行，允许有±5度程度的偏离。
作为珀尔帖元件5，使用传热方向的厚度薄且传热面51、52为长方形或者正方形的形状的珀尔帖元件。需要说明的是，其他特性、组成等没有特别限定，能够使用与谋求的升温速率相应的适当的特性、组成，例如使用碲化铋(Bi2Te3)系化合物等。
珀尔帖元件5的传热面51与支承块3相接触，传热面52与散热器6相接触。期望在这些传热面51、52，以使热结合良好为目的而涂敷有传热脂、热传导脂。传热脂、热传导脂的详细情况也没有特别限定，期望与使用的珀尔帖元件5和支承块3的特性相应地使用适当的传热脂、热传导脂。
在珀尔帖元件5决定传热面51、52之间的输送热量(单位瓦特)的最大的输出，在本实施例的热循环器160中，该最大输出时的温度变化成为升温速率。
返回图2，散热器6以为了使珀尔帖元件5的控制容易与珀尔帖元件5的动作无关地将传热面52的温度保持为大致恒定的目的而放置。因此，期望热容量大到温度不会由于来自珀尔帖元件5的热量的授受而变化的程度，期望使用热传导率、比热、密度分别较大的金属并且使其体积与珀尔帖元件5等相比较大。
另外，为了将散热器6的温度保持为接近室温等环境温度，能够在散热器6的与珀尔帖元件5相接触的以外的面设置放热翅片。另外，采取设置风扇等而吹送室温的空气等方法，更能够保持为室温。
并且，在存在多个本实施例的热循环器160的装置中，能够将一个较大的散热器6在多个热循环器160中兼用。
隔热间隔件7遮挡来自珀尔帖元件5的传热面51、52以外的面的放热、入热，并且具有用于决定珀尔帖元件5以及支承块3的位置的固定框的作用。因此，期望在具有将珀尔帖元件5和支承块3的受热板31的厚度加起来的厚度的板，收容支承块3的受热板31、珀尔帖元件5，并开有能够决定板的平面方向的位置那样的孔。
隔热间隔件7被图2所示的紧固连结螺钉9相对于散热器6固定。并且，为了利用块固定构件8将支承块3和珀尔帖元件5向散热器6按压，隔热间隔件7成为将块固定构件8固定的底座。
隔热间隔件7例如使用耐热性塑料、陶瓷等与支承块3、散热器6等相比热传导率低的材料。
如图2所示，在将块固定构件8利用固定螺钉8a紧固连结时，为了确保隔热性，期望使将块固定构件8固定的固定螺钉8a与紧固连结螺钉9分体。
图5是示出本实施例的热循环器160的一例的组装的状态的外观图。在图5中，块固定构件8设为三个，但设置有不使支承块3和珀尔帖元件5脱落所需的个数即可。
进一步，使用以往技术的支承块的一例(图6，以及图7)，来说明本发明的支承块的一例(图8)。
图6是为了比较而示出以往技术的热循环器的支承块的一例的剖视图。
图6所示的支承块1003的受热板1301以与水平设置的珀尔帖元件1005相接触的方式成为同样水平的平板。保持架部1302是圆柱或者多角形的柱，其中心轴1010在铅垂方向上位于珀尔帖元件1005的传热面的中央。反应容器1002以插入深度1302b插入保持架部1302。
虽然在图6中省略，但在该例中，也与图2所示的本发明同样地隔热间隔件、块固定构件、紧固连结螺钉、散热器是相同的。该例子所示的支承块1003在进行来自上方的光的照射荧光度的计测的类型的现有的PCR装置的热循环器中使用。
图7也是为了比较而示出以往技术的热循环器的支承块的一例的剖视图。
图7所示的支承块1003A与图6中说明的支承块1003的各要素的位置关系大致相同。不同的点在于，保持架部1302A的外形不是柱状，而是以恒定的壁厚1302a翻盖反应容器1002的圆锥形。当设为这样的形状时，能够使支承块1003A的体积最小，因此若珀尔帖元件1005的热输送量相同则升温速率应该最大。
图8是示出本实施例的热循环器160的支承块的一例的剖视图。以下，说明图7中说明的以往技术的支承块1003A的方式与本发明的支承块3的方式的不同。
如图8所示，本实施例的支承块3的保持架部32是以恒定的厚度32a覆盖反应容器2的圆锥形。另外，该圆锥形配置为珀尔帖元件5的中心线5a与反应容器2的中心轴24在试液1的重心1b处相交。并且，支承块3中的保持架部32将反应容器2相对于受热板31支承为：保持于反应容器2的试液1的重心1b配置于珀尔帖元件5的传热面51的平面区域的中心线5a上。
如上述那样，保持架部32在相当于反应容器2的圆锥形的母线23的部分与受热板31相接触，但试液1的量并不限于总是相同。于是，作为大体的目标，期望试液1的重心1b设为与试液1的最大量与最小量的中间的液量相当的液量时的重心位置。即，无需严格将试液1的重心1b配置于中心线5a上，允许一些误差。
这样，通过将珀尔帖元件5配置为相对于铅垂方向倾斜并且沿着反应容器2的圆锥形的母线23，能够将反应容器2支承为从珀尔帖元件5到支承块3的最远部分的距离31c最小。
因此，取决于传热速度的瞬时的支承块3内的温度差变得最小，能够使在支承块3中的任一场所计测出的温度与反应容器2的和支承块3相接触的部分的温度以最小的误差一致。
需要说明的是，珀尔帖元件5和大体覆盖珀尔帖元件5的受热板31为正方形或者长方形，但若为长方形，则短边设置为水平时受热板31内的温度有变得均匀的倾向，从而期望。但是，这没有大的差别，因此也可以任意配置。
上述的图8中说明的支承块3的保持架部32与珀尔帖元件5的位置关系在反应容器2的圆锥形的顶角大于90度时，存在难以最大限度地得到其效果的可能性。在那样的情况下，也能够设为图7所示的方式，但为了从上方测定荧光度，期望反应容器2的圆锥形的顶角设为20度左右，以使得即使是较少的试液也能够确保深度。
图9是根据由相同的热输送量的条件下的数值传热模拟进行的温度变化的情形通过计算而求出升温速率和支承块内温度差的结果。在图9中，设为使用相同等量的试液、相同形状的反应容器、以及相同规格的珀尔帖元件的条件。另外，设为使用相同的插入深度32b的图6至图8所示的形状的支承块的条件。
该数值模拟能够对实测的块温度以正负0.2度的精度进行预测，认为具有充足的预测精度。
升温速率用设置于支承块的温度传感器计测出的温度变化到所设定的温度差所花费的时间除温度差而求出，因此能够通过实验得到，但支承块内温度差是达到升温速率的设定温度差的瞬间的块内的最高温度与最低温度之差，因此无法计测。因此使用该模拟进行了预测。
在图9的曲线图中，在横轴表示支承块的体积，在图9中左侧的纵轴表示升温速率，在右侧的纵轴表示块内温度差。
在图9中，标绘81a表示图8所示的本发明的支承块3的升温速率，标绘82a同样表示本发明的支承块3中的块内温度差的计算结果。
在图9中，标绘81b1、81b2、81b3是图6所示的以往技术的支承块1003中的升温速率的结果，标绘82b1、82b2、82b3是图6所示的以往技术的支承块1003中的块内温度差的结果。图6所示的方式的块试制有三个，且分别使体积不同。
并且，在图9中，标绘81c和标绘82c是如下块中得到的结果：使图7所示的以往技术的支承块1003A中的受热板1301A的板厚1301a和保持架部1302A的壁厚1302a与给予了图8的方式的标绘81a和标绘82a的结果的支承块3相等而得到的块。
在图9中，标绘81c、标绘82c与标绘81a、标绘82a相比体积小的一些是受热板与保持架部的接合部分的圆角的量的体积之差。
如图9所示，明显块体积越小则升温速率越大。另外，作为本发明的配置的标绘81a的升温速率大于体积大致相等的标绘81c的升温速率。并且，如标绘82b、标绘82c所示，随着块体积的减少即升温速率的上升，块内温度差变大，导致设置于块的温度传感器的温度测定值具有误差。
另外，如图9所示，可知作为本发明的支承块3的结果的标绘82b与大致相同的体积的标绘82c相比块内温度差明显小，尽管升温速率较大，也能够减小温度传感器4的温度测定值的误差。
接下来，对本实施例的效果进行说明。
上述的本发明的实施例1的实时PCR装置1000具备：热循环器160；以及测定部165，其对由热循环器160调整了温度的试液1的荧光特性进行测定。
其中，热循环器160具备：支承块3，其支承反应容器2；珀尔帖元件5，其与支承块3热连结，且通过对支承块3进行加热、冷却而对保持于反应容器2的试液1的温度进行调整；温度传感器4，其对支承块3的温度进行计测；以及温度调整部230，其基于由温度传感器4计测出的支承块3的温度来进行向珀尔帖元件5供给的电流以及电压的控制，作为反应容器2，使用具有圆锥形部的反应容器2，在所述圆锥形部中，上部21开口且趋向下部而变得尖细，珀尔帖元件5配置为与反应容器2中的圆锥形的母线23的部分平行。
由此，在从上方测定荧光度的方式下使反应容器2为下方尖细的圆锥形时，能够相对于恒定的珀尔帖元件5的能力与以往相比增大支承块3的升温速率，并且能够与以往相比减小使温度随时间变化时的支承块3内的温度差。通过提升支承块3的升温速率，能够缩短PCR装置本身的调温所花费的时间，能够缩短临床检查时间，能够提升装置整体的便利性。
另外，支承块3将反应容器2支承为保持于反应容器2的试液1的重心1b配置于珀尔帖元件5的传热面51的平面区域的中心线5a上，并且将反应容器2支承为从传热面51到支承块3的最远部分的距离31c最小，因此能够使支承块3的体积最小。因而，能够将支承块3的升温速率保持得更大，能够更容易实现检查时间的缩短。
并且，支承块3具有：保持架部32，其形成有与反应容器2的外形相同的形状的保持架孔3a；以及受热板31，其与保持架部32热连结，且进行与珀尔帖元件5的传热面51之间的热量的授受，由此能够高效地进行从珀尔帖元件5向支承块3的热量的传导，能够实现升温速率的进一步的提升。
另外，受热板31的与珀尔帖元件5之间的受热面31b和珀尔帖元件5为同形状、同面积，由此能够抑制珀尔帖元件5的传热面51在空气中露出的面变大的情况，能够防止珀尔帖元件5面内的温度分布不均而产生热应力的情况而确保珀尔帖元件5的耐久性。
并且，受热板31的垂直于受热面31b的方向的厚度31a是作为与珀尔帖元件5之间的接触热阻和构成支承块3的材质的热传导率之比的厚度尺寸以上的厚度，受热板31的垂直于受热面的方向的厚度31a是使在受热面31b的面内的最大温度差大于珀尔帖元件5的高温侧的传热面51、52与低温侧的传热面51、52的温度差的最小限度的壁厚以上的厚度，受热板31的垂直于受热面31b的方向的厚度31a是能够维持受热板31的形状的最小的壁厚以上的厚度，由此能够使珀尔帖元件5以及支承块3的耐久性提升。
并且，支承块3还具有将保持架部32与受热板31连接的圆角33，由此能够得到能够使支承块3内的温度差更小这样的效果。
另外，实时PCR装置1000的测定部165配置于保持试液1的反应容器2的上方侧，由此作为反应容器2，能够更容易地使用前端22尖细的圆锥形状的反应容器。
并且，实时PCR装置1000还具备制作试液1的调液部，由此能够减轻检查员的负担，能够减轻到检查结果的输出为止的劳力。
需要说明的是，在本实施例中，对热循环器160搭载于实时PCR装置1000的情况进行了说明，但本实施例的热循环器160能够通过其本身成为单独的装置。在该情况下，将调液、测定由其他装置、检查员、研究员自身进行。
另外，对实时PCR装置具备调液部的情况进行了说明，但能够仅将调液由检查员、研究员自身仅进行，且由搭载有本实施例的热循环器160和测定部165的实时PCR装置进行核酸分析。
并且，对本实施例的热循环器160在实时PCR装置1000中搭载有9个的情况进行了说明，但热循环器160的搭载数量没有特别限定，能够适当搭载所需的数量。
另外，关于热循环器160与调液部、测定部165的位置关系，也不限定于图1所示的方式，而能够适当变更。
<实施例2>
使用图10对本发明的实施例2的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置进行说明。对与实施例1相同的结构标注相同的附图标记，且省略说明。在以下的实施例中也相同。
图10是对本实施例的热循环器160的温度控制系统进行说明的框图。
在图10所示的热循环器160A中，与实施例1同样地，具备试液1、反应容器2、支承块3、温度传感器4、珀尔帖元件5。
另外，如图10所示，温度调整部230为了根据由温度传感器4计测出的支承块3的温度将支承块3的温度的时间变化微分/积分，并根据向珀尔帖元件5输入的输入电流/电压值计算向支承块3输入的输入热量，而具备实时PCR控制系统231、取得实时的块温度的信息的温度数据取得部232、珀尔帖输入电流电压检测部233、时间积分部234、时间微分部235、输送热量计算部236、试液热容量计算部237、试液温度计算部239、PCR循环控制器240、驱动电源241。
温度调整部230的各单元基于各种程序来执行。这些程序保存于内部记录介质、外部记录介质等，被CPU读出并执行。
需要说明的是，动作的控制处理既可以集中于一个程序，也可以分别分散于多个程序，还可以是上述的组合。另外，程序的一部分或者全部既可以由专用硬件实现，也可以模块化。
当试液1向反应容器2分注而能够开始PCR循环时，由温度调整部230执行温度控制。
首先，根据来自实时PCR控制系统231的命令，PCR循环控制器240开始温度控制。
PCR循环控制器240通过将现状的试液1的温度的值与PCR循环的时间表、试液1的设定温度相比较来决定在当前时间点的珀尔帖元件5的动作状态，并使珀尔帖元件5的驱动电源241动作。
在分注了试液1的状态下为大致接近室温的温度，在PCR循环中设定的温度高于此。因此，首先必须进行温度上升的动作。在该时间点不知晓试液1的热容量。于是，驱动电源241通过以珀尔帖元件5的最大能力向支承块3进行热输送的方式向珀尔帖元件5供给电流电压。
此时的支承块3的温度变化的情形由温度传感器4依次计测，并成为实时的块温度信息。
同时，由珀尔帖输入电流电压检测部233检测驱动电源241向珀尔帖元件5供给的电流电压的信息，在输送热量计算部236与温度同样地将珀尔帖元件的热输送量实时数据化。
由温度数据取得部232取得的支承块3的温度数据在时间积分部234依次进行时间积分，并在时间微分部235依次进行时间微分。珀尔帖元件5以恒定热输送量动作时的温度的时间微分的倒数为升温速率。
在试液热容量计算部237，将在由输送热量计算部236得到的珀尔帖元件5的热输送量恒定的期间取得的升温速率除以由236得到的珀尔帖元件5的热输送量而求出热容量。
求出的热容量表示支承块3、反应容器2、试液1的整体热容量。其中，支承块3、反应容器2的热容量由于它们的材质、体积是已知的，于此能够预先求出。即，通过从求出的热容量中减去这些支承块3、反应容器2的热容量，能够求出试液1的热容量。将该热容量记录为试液热容量临时存储数据238。
温度的时间积分部234的值表示对支承块3、反应容器2、试液1的整体施加的热量的总和，当按热容量的比例分配时成为对试液1施加的热量。因此，通过在试液温度计算部239中使用试液热容量临时存储数据238进行这些热量的计算，能够计算实时的试液1的平均温度。
根据以上，PCR循环控制器240能够基于试液1的准确的温度来进行温度控制。以上所得到的试液1的温度的准确性与支承块3内的瞬时的温度差相等，因此上述的实施例1所述的块内温度差小的支承块3的使用成为前提。
其他结构、动作是与前述的实施例1的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置大致相同的结构、动作，省略详细情况。
在本发明的实施例2的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置中，也能够得到与前述的实施例1的热循环器以及具备该热循环器的实时PCR装置大致相同的效果。
<其他>
需要说明的是，本发明并不限定于上述的实施例，而包括各种变形例。上述的实施例为了容易理解地说明本发明而详细进行了说明，不限定于必须具备所说明的全部结构。
附图标记说明：
1 试液
1b 重心
2 反应容器
3 支承块
3a 保持架孔
4 温度传感器
5 珀尔帖元件
5a 中心线
6 散热器
7 隔热间隔件
8 块固定构件
8a 固定螺钉
9 紧固连结螺钉
21 上部
22 前端
23 母线
24 中心轴
31 受热板
31a 厚度
31b 受热面
31c 距离
32 保持架部
32a 厚度
32b 插入深度
33 圆角
51、52 传热面
81a 标绘
82a 标绘
160、160A 热循环器
165 测定部
200 控制装置
230 温度调整部(输入热量调整部)
231 实时PCR控制系统
232 温度数据取得部
233 珀尔帖输入电流电压检测部
234 时间积分部
235 时间微分部
236 输送热量计算部
237 试液热容量计算部
238 试液热容量临时存储数据
239 试液温度计算部
240 循环控制器
241 驱动电源
1000 实时PCR装置。

Claims (11)

1.一种热循环器，其特征在于，
所述热循环器具备：
支承块，其支承反应容器；
珀尔帖元件，其与所述支承块热连结，且通过对所述支承块进行加热、冷却而对保持于所述反应容器的试液的温度进行调整；
温度传感器，其对所述支承块的温度进行计测；以及
输入热量调整部，其基于由所述温度传感器计测出的所述支承块的温度来进行向所述珀尔帖元件供给的电流以及电压的控制，
作为所述反应容器，使用具有圆锥形部的反应容器，在所述圆锥形部中，上部开口且趋向下部而变得尖细，
所述珀尔帖元件配置为与所述反应容器中的圆锥形的母线部分平行，
所述支承块具有：
保持架部，其形成与所述反应容器的外形相同的形状的保持架孔；
受热板，其与所述保持架部热连结，且进行与所述珀尔帖元件的传热面之间的热量的授受；以及
圆角，其将所述保持架部和所述受热板连接。
2.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，
所述支承块以使保持于所述反应容器的所述试液的重心配置于所述珀尔帖元件的传热面的平面区域的中心线上的方式支承所述反应容器，并且以使从所述传热面到所述支承块的最远部分的距离最小的方式支承所述反应容器。
3.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，
所述受热板的与所述珀尔帖元件之间的受热面和所述珀尔帖元件为同形状、同面积。
4.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，
所述受热板的垂直于与所述珀尔帖元件之间的受热面的方向的厚度是作为所述受热板与所述珀尔帖元件之间的接触热阻和构成所述支承块的材质的热传导率之比的厚度尺寸以上的厚度。
5.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，
所述受热板的垂直于与所述珀尔帖元件之间的受热面的方向的厚度是使在所述受热面的面内的最大温度差大于所述珀尔帖元件的高温侧的传热面与低温侧的传热面的温度差的最小限度的壁厚以上的厚度。
6.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，
所述受热板的垂直于与所述珀尔帖元件之间的受热面的方向的厚度是能够维持所述受热板的形状的最小的壁厚以上的厚度。
7.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，
所述保持架部在所述保持架孔的周围具有恒定的壁厚。
8.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，
所述输入热量调整部根据由所述温度传感器计测出的所述支承块的温度将所述支承块的温度的时间变化微分/积分，并根据向所述珀尔帖元件输入的输入电流/电压值计算向所述支承块输入的输入热量。
9.一种实时PCR装置，其具备：
权利要求1所述的热循环器；以及
测定部，其对由所述热循环器调整了温度的试液的荧光特性进行测定。
10.根据权利要求9所述的实时PCR装置，其特征在于，
所述测定部配置于保持所述试液的所述反应容器的上方侧。
11.根据权利要求9所述的实时PCR装置，其特征在于，
所述实时PCR装置还具备制作所述试液的调液部。
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