CN101583708A - 用于进行化学或生物反应的装置 - Google Patents

用于进行化学或生物反应的装置 Download PDF

Info

Publication number
CN101583708A
CN101583708A CNA2007800412936A CN200780041293A CN101583708A CN 101583708 A CN101583708 A CN 101583708A CN A2007800412936 A CNA2007800412936 A CN A2007800412936A CN 200780041293 A CN200780041293 A CN 200780041293A CN 101583708 A CN101583708 A CN 101583708A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sample
section
microtiter plate
temperature
chunk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800412936A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101583708B (zh
Inventor
L·H·谭
J·K·鬼
H·S·辛
U·L·苏
Y·H·纪
H·L·候
M·T·里德
C·O·刘
W·黑姆伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Applied Biosystems Inc
Original Assignee
Applied Biosystems Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US11/470,463 external-priority patent/US20070184548A1/en
Application filed by Applied Biosystems Inc filed Critical Applied Biosystems Inc
Publication of CN101583708A publication Critical patent/CN101583708A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101583708B publication Critical patent/CN101583708B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
    • B01L3/5085—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates
    • B01L3/50855—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates using modular assemblies of strips or of individual wells
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
    • G01N21/6452—Individual samples arranged in a regular 2D-array, e.g. multiwell plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • B01L2200/143—Quality control, feedback systems
    • B01L2200/147—Employing temperature sensors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0829—Multi-well plates; Microtitration plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1805—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks
    • B01L2300/1822—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks using Peltier elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1805—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks
    • B01L2300/1827—Conductive heating, heat from thermostatted solids is conducted to receptacles, e.g. heating plates, blocks using resistive heater
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/18—Means for temperature control
    • B01L2300/1855—Means for temperature control using phase changes in a medium
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/54—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices using spatial temperature gradients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)

Abstract

本发明涉及利用用于容纳带有若干反应容器的微量滴定板的反应容器容纳元件进行化学或生物反应的装置，其中，反应容器容纳元件具有布置成规则模式用以容纳相应反应容器的若干凹部、用于加热反应容器容纳元件的加热元件，以及用于冷却反应容器的冷却装置。本发明的特征在于，反应容器容纳元件划分成若干区段。单独的区段彼此热隔离，并且各区段分配有加热装置，该加热装置可独立于其它加热装置启动。借助于反应容器容纳元件的分段，各区域可以设定并保持在不同的温度。因为反应容器容纳元件适于容纳标准的微量滴定板，故根据本发明的装置可结合到现有的处理程序中。

Description

用于进行化学或生物反应的装置
相关申请
[0001]本申请是PCT申请，其要求2007年9月5日提交的美国申请序列No.11/850,345的优先权，并且是2006年9月6日提交的美国申请序列No.11/470,463的部分延续申请，该美国申请序列No.11/470,463要求2005年5月13日提交的美国临时申请序列No.60/680,891的优先权，并且是2002年12月23日提交的美国申请序列No.10/089,136的部分延续申请，所有这些申请通过引用整体地结合到本文中。
技术领域
[0002]本发明涉及利用用于容纳反应容器的反应容器容纳元件来执行化学或生物反应的装置，其中，反应容器容纳元件具有以一定模式布置成用以容纳反应容器的若干凹部、用于加热反应容器容纳元件的加热元件，以及用于冷却反应容器容纳元件的冷却装置。
背景技术
[0003]生物样品或化学样品的测试经常需要用于在一系列的温度循环中重复地经受多种样品的装置。这类装置描述为热循环器或热循环装置，以及用来产生特定的温度循环，即用来在反应容器中设定预定的温度和用来保持预定的时间间隔。
[0004]这种类型的常规装置可从美国专利No.，525,300中获悉。所公开的装置具有四个反应容器容纳元件，各自具有按规则模式布置的凹部。凹部的模式对应于标准的微量滴定板的反应容器的已知模式，使得微量滴定板可与其反应容器一起插入凹部中。
[0005]反应容器容纳元件的加热和冷却装置设计成可产生遍布反应容器容纳元件的阶梯形的温度梯度。这意味着在温度循环中，可在各反应容器中得到不同的温度。这使得可以同时在不同的温度下进行特定的实验。
[0006]这种阶梯形的温度梯度用来确定PCR反应的最佳变性温度、最佳退火温度和最佳延伸温度。为了达到这一点，相同的反应混合物倒入各反应容器中，并执行进行PCR反应所需的温度循环。该温度循环包括将反应混合物加热到变性温度(通常处于90°-95℃的范围内)、冷却到退火温度(通常处于40°-60℃的范围内)及加热到延伸温度(通常处于70°-75℃的范围内)。如果需要，各循环的时间也可以改变。这种类型的循环重复几次，导致预定的DNA序列放大。
[0007]由于阶梯形的温度梯度可以设定，故不同的、但为预定的温度可在各反应容器中设定。循环结束之后，借助于反应产物可以确定这些温度，PCR反应在这些温度下将给用户带来最佳的结果。此处，该结果例如可就产物体积或产物质量进行优化。
[0008]退火温度(引物在该温度下加入)对结果具有重要影响。然而，延伸温度也可对结果具有有利或不利的影响。在较高的延伸温度下，基剂的加入加速，同时伴随着较高的温度产生错误的概率增加。另外，聚合酶在较高的延伸温度下的寿命较短。
[0009]热循环装置(通过该热循环装置可设定阶梯形的温度梯度)使得更易于确定所需的温度，因为反应混合物可在单个热循环装置中在不同的温度下同时经历循环。
[0010]对于PCR反应成功的另一个重要参数是遍布不同的反应容器的不同的驻留容积。对于常规的装置会产生问题，因为对于单独的反应容器保持器而言，这些参数在一个测试系列中无法改变。为了测试不同的驻留容积需要若干测试系列，这些若干测试系列或者在一个热循环装置中依序进行，或者在若干热循环装置中同时进行。
[0011]为此目的，具有所谓的多组块热循环装置，其带有若干反应容器容纳元件，各反应容器容纳元件均设有单独的冷却、加热和控制装置(参见美国专利No.5,525,300)。待测试的反应混合物必须分布在若干微量滴定板上，以便彼此独立地进行测试。
[0012]使用常规的热循环装置确定最佳的驻留时间、温度变化速率及驻留容积时会产生问题，因为必须具有若干热循环装置或多组块的热循环装置，或者在若干连续的测试系列中进行测试。获取若干热循环装置或多组块的热循环装置费用昂贵，并且进行若干连续的测试系列花费太长的时间。另外，当若干微量滴定板仅有部分的反应容器被填充并且各微量滴定板在单独的测试系列中进行测试和优化时，处理工作异常费力。在装置自动操作以及反应混合物在装置中还经受其它操作的情况下，这一点尤其不利，因为若干微量滴定板因而必须单独处理。还尤其不实际的是如果仅有微量滴定板的部分反应容器填充，因为用于其它处理的装置(例如用于将反应产物输送给电泳仪的样品梳)通常布置在微量滴定板的格栅上，这意味着如果仅仅使用微量滴定板的部分反应容器，则其它处理相应地受到限制。
[0013]美国专利No.5,819,842公开了用于若干样品单独受控加热的装置。该装置具有在工件表面上布置成格栅模式的若干平坦的加热元件。形成于加热元件下方的是遍布所有加热元件的冷却装置。操作中，特殊设计的样品板安放到工件表面上。该样品板具有栅板，栅板在下侧由膜片所覆盖。样品倒入栅板的凹部中。在该装置中，样品位于各加热元件上，仅通过膜片与它们隔开。通过这种方式可达到直接传热。这种装置会产生问题，因为必须使用特殊设计的微量滴定板，并且不能使用通常可获得的微量滴定板。
[0014]另外，随着生物技术中自动程度的提高，热循环器越来越多地用于自动生产线，并利用机器人作为若干工作站中的一个工作站。此处，样品通常在微量滴定板中从一个工作站移到下一个工作站。美国专利No.5,819,842所公开的热循环器会产生问题，因为在温度调整之前，有必要将样品从微量滴定板中用滴管吸取到特殊设计的样品板中，并在温度调整之后从样品板用滴管吸取到微量滴定板中。此处就有样品受污染的危险。因此，使用这种特殊设计的样品板不得不视作为尤其不利。
[0015]因此，需要克服现有技术中的这些和其它问题，以便提供一种方法和系统用于控制热循环器的样品组块的温度。
发明内容
[0016]根据各实施例，本教导内容包括用于处理生物样品或化学样品的热循环器。热循环器可包括样品组块，样品组块构造成用以容纳一个微量滴定板，以及构造成用以限定多个区域和布置在多个区域的各区域中的热电式冷却装置(TEC)，其中TEC提供对区域粗加热至接近控制温度。热循环器还包括布置在多个区域的各区域中的加热元件，其中加热元件提供对区域精细加热至大约控制温度。
[0017]根据各实施例，本教导内容还包括用于处理生物样品或化学样品的系统。系统可包括样品组块，样品组块限定了多个区域以及可分离的微量滴定板，微量滴定板构造成用以分成多个区段，其中多个区段对应于多个区域。系统还可包括布置在多个区域的各区域中的热电式冷却装置(TEC)以及布置在多个区域的各区域中的温度传感器。系统还可以包括布置在多个区域的各区域中的加热元件，其中TEC提供对区域的粗加热，而加热元件提供对区域的精细加热。
[0018]根据各实施例，本教导内容还包括用于处理生物样品或化学样品的方法。该方法可包括通过加热样品组块的第一区域，使微量滴定板的第一部分中的样品在温度Td1下变性，其中第一热电式冷却装置(TEC)提供将第一区域粗加热至接近Td1的温度，而第一加热元件提供对第一区域精细加热至大约Td1。该方法还可包括通过加热样品组块的第二区域，使微量滴定板的第二部分中的样品在温度Td2下变性，其中第二热电式冷却装置(TEC)提供对第二区域粗加热至接近Td2的温度，而第二加热元件提供对第二区域精细加热至大约Td2。
[0019]应当理解，以上一般性的描述和以下详细描述仅仅是示范性和说明性的，而不是对所保护的发明进行限制。
[0020]结合到本说明书中并构成本说明书的一部分的附图显示了本发明的若干实施例，它们与描述一起起到解释本发明的原理的作用。
附图简述
[0021]图1显示了经过根据本发明的装置的截面，该装置用于根据实施例进行化学或生物反应；
[0022]图2显示了经过根据本发明的装置的区域的截面，该装置用于根据另一个实施例进行化学或生物反应；
[0023]图3显示了图2的装置的示意平面图；
[0024]图4显示了根据另一个实施例的装置的示意平面图；
[0025]图5在沿着线A-A的截面图中显示了图4的装置的区域；
[0026]图6至图9显示了具有不同区段的反应容器容纳元件的示意平面图；
[0027]图10在平面图中显示了夹紧框架；
[0028]图11显示了根据本发明的装置，在该装置中，反应容器容纳元件的区段通过根据图10的夹紧框架而固定；
[0029]图12在截面中显示了根据本发明的装置的另一个实施例，在该装置中，反应容器容纳元件的区段通过根据图10的夹紧框架而固定；
[0030]图13显示了根据本教导内容的热循环装置的分解透视图；
[0031]图13A显示了根据本教导内容的TEC的透视图；
[0032]图13B显示了根据本教导内容的另一个热循环装置的分解透视图；
[0033]图13C显示了另一个热循环装置的分解透视图，该热循环装置根据本教导内容包括热管冷却器；
[0034]图14A显示了样品组块的透视图，该样品组块根据本教导内容构造成用以限定多个区域；
[0035]图14B-C显示了根据本教导内容的样品组块区段的透视图；
[0036]图14D显示了承滴盘的透视图，该承滴盘根据本教导内容构造成用以固定多个样品组块区段；
[0037]图15显示了根据本教导内容的示范性区域的透视图；
[0038]图16示意地显示了多个开关，该开关根据本教导内容将电流从多个功率放大器引导至加热/冷却元件；
[0039]图17显示了根据本教导内容的微量滴定板的透视图；
[0040]图18显示了根据本教导内容的微量滴定板中的狭槽的透视图；
[0041]图19显示了根据本教导内容的模块化微量滴定板的透视图；
[0042]图20显示了根据本教导内容的模块化微量滴定板的保持器的透视图；
[0043]图21显示了根据本教导内容的微量滴定板区段的透视图；
[0044]图22显示了根据本教导内容的加工的样品组块区段的透视图；
[0045]图23A-23B显示了根据本教导内容通过金属注射成型形成的样品组块区段；
[0046]图24显示了根据本教导内容通过金属注射成型形成的另一个样品组块区段；
[0047]图25A显示了根据本教导内容的热循环器的俯视图，该热循环器包括用于对不同的目标物同时进行区域性放大的6个区域；
[0048]图25B是显示6个区域中的变性步骤的图表，该变性步骤根据本教导内容用于对不同的目标物同时进行区域性放大；
[0049]图26显示了根据本教导内容用于荧光检测的示范性的成像光学仪；
[0050]图27A-27B和图28显示了用于在样品组块区段中进行实时PCR检测的不同实施例。
具体实施方式
[0051]在以下描述中将参照附图，附图构成描述的一部分，并在附图中通过说明显示具体的示范性的实施例，本发明可在该示范性的实施例中实施。对这些实施例进行充分详细地描述，以便使本领域的技术人员能够实施本发明，并且应当理解，也可以利用其它实施例和进行变更而并不背离本发明的范围。因此，以下描述不能以限制性的意义去理解。
[0052]尽管阐述本发明的宽广范围的数字范围和参数是近似值，但在具体的实例中所阐述的数值还是尽可能精确地报导。然而，任何数值固有地包含由标准偏差所形成的必然的特定误差，该标准偏差存在于其相应的测试测量中。另外，本文所公开的所有范围应当理解成包括包含在其中的任何子范围及所有的子范围。例如，“小于10”的范围可包括最小数值0及最大数值10之间(及包括其)的任何子范围及所有的子范围，即具有最小数值等于或大于0且最大数值等于或小于10(例如1至5)的任何子范围及所有的子范围。
[0053]本文所用的用语“样品板”、“微量滴定率板”、“微量滴定板”以及“微量板”可互换，并且是指用于测试化学样品和生物样品的多井腔式样品容器。微量板可具有井腔，该井腔为圆锥形、圆筒形、直线的、渐缩的和/或平底的形状并且可由单一材料或多种材料构造而成。微量板可符合SBS标准，或者可以是非标的。微量板可以是开式的(例如用密封膜或盖子封闭)或封闭腔式的(如在美国专利No.6,825,047中所描述的微型插件)。开式的微量板例如可利用滴管(手持式、自动式等)或通孔分配板进行填充。封闭腔式的微量板例如可经由通道或通过封闭形成腔室来填充。
[0054]图1至图21显示了方法和系统的实施例，该系统包括划分成若干区段的反应容器容纳元件，其中单独的区段是隔热的并且各区段分配有可单独启动的加热元件。
[0055]通过这种方式，装置的单独区段可彼此独立地设定不同的温度。这使得不仅可以在区段中设定不同的温度水平，而且它们还可以保持不同的时间长度或者以不同的变化速率改变。根据本发明的装置由此允许优化对于PCR过程至为重要的所有物理参数，同时优化过程可在微量滴定板可插入其中的单个反应容器容纳元件上进行。
[0056]利用根据本发明的装置由此还可以优化驻留时间和温度变化速率，而不必为此目的使反应混合物分布在不同的微量滴定板上。另外，还可以通过在不同的反应容器区段上改变混合物的体积来优化混合物的体积。
[0057]根据本发明的热循环装置尤其适合于优化多重的PCR过程，在该多重的PCR过程中使用若干不同的引物。
[0058]图1在示意截面图中显示了用于执行化学或生物反应的根据本发明的第一实施例。
[0059]装置具有壳体2，壳体2带有底部3和侧壁4。直接在底部3上方并平行于底部3的是中间壁5，在该中间壁5上形成有若干基底5a。在显示在图1中的实施例中，总共设有6个基底5a，它们布置在分别设置有3个基底5a的两排中。
[0060]安装在各基底5a上的是热交换器6、Peltier(帕尔帖)元件7和反应容器容纳元件9的区段8。热交换器6是冷却装置的一部分，而Peltier元件7是组合式的加热和冷却装置的一部分。安装在基底5a上的元件(热交换器、Peltier元件、区段)通过具有良好的热传导性能的粘结剂树脂粘合，使得在这些元件之间实现良好的热传递，并且元件还牢固地连接到区段元件10上。装置具有总计6个这样的区段元件10。作为粘结剂树脂的替代，还可以设有热传导膜或热传导膏。
[0061]反应容器容纳元件9的各区段8具有基板11，管状的薄壁反应容器保持器12整体地形成于该基板11上。在显示在图1中的实施例中，在各种情况下有4×4个反应容器保持器12布置在基板11上。相邻的区段8之间的距离d使得所有区段S的反应容器保持器12以具有恒定的格栅间距D的规则模式布置。格栅间距D选择成使得标准化的微量滴定板(带有其反应容器)可插入反应容器保持器12中。在其它不同的实施例中，D不是恒定的而是变化的，以满足所需的应用需求。
[0062]通过在相邻的区段之间设有距离d可形成空气间隙，该空气间隙分别使区段8与区段元件10隔热。
[0063]显示在图1中的装置的反应容器保持器12形成具有总共96个反应容器保持器的格栅，它们布置成8排，每排具有12个反应容器保持器12。本领域的技术人员可以理解，包括多于或少于96个反应容器保持器的实施例是可以想到的。
[0064]Peltier元件7各自电性连接到第一控制单元13上。各热交换器6通过单独的冷却回路14连接至第二控制单元15上。所使用的冷却介质例如为水，水在传输到其中的一个热交换器6之前在冷温的控制单元中冷却。
[0065]第一控制单元13和第二控制单元15连接至中央控制单元16，该中央控制单元16控制在装置中进行的温度循环。插入各冷却回路14中的是控制阀19，该控制阀19由中央控制单元控制用以打开或关闭相应的冷却回路14。
[0066]可枢转地附接到壳体2上的是盖子17，采用Peltier元件、加热膜或半导体加热元件形式的附加的加热元件18可位于该盖子17中。加热元件18形成盖子加热元件，各自分配给区段8，并单独地连接至第一控制单元13，使得各加热元件18可单独启动。在各个实施例中，加热元件18可以是单个或多个加热元件，它们覆盖所有的反应容器区段或重叠成覆盖若干区段。
[0067]以下详细地解释根据本发明的装置的操作方式。
[0068]有三种操作方式。
[0069]在第一操作方式中，所有区段均设定至相同温度，即相同的温度循环在所有区段上运行。这种操作方式对应于常规的热循环装置的操作。
[0070]在第二操作方式中，区段以不同的温度启动，其中温度控制成使得相邻区段8的温度差ΔT小于预定值K，K例如等于5°-15℃。为K选择的值取决于热隔离的性质。热隔离得越好，则可为K选择越大的值。
[0071]由用户输入的温度循环可由中央控制单元16自动地分布到区段8上，使得相邻区段之间的温度差保持得尽可能地小。
[0072]该第二操作方式可设有一种功能，用户通过该功能仅输入单个温度循环或PCR循环，而中央控制单元16则自动地改变该循环。待改变的参数，例如温度、驻留时间、混合物体积或温度变化速率可由用户单独选择或联合选择。参数的变化或者由线性分布或者由S形分布产生。
[0073]在第三操作方式中，仅有部分区段启动。在平面图中(图3、图4、图6至图9)，区段8具有侧边缘20。在该操作方式中，邻近已启动的区段8的侧边缘的区段8不启动。如果区段8本身形成规则模式(图3、图4、图6、图7和图8)，则已启动的区段以棋盘模式分布。在图1至图4中所显示的实施例中，6个区段8中的3个区段可启动，即一排的两个外区段和另一排的中间区段。
[0074]在该操作方式中，已启动的区段不受其它区段的影响，并且它们的温度可完全独立于其它已启动的区段设定。通过这种方式可以在单独的区段上运行完全不同的温度循环，例如使其中的一个区段加热到变性温度，而另一个区段保持在退火温度。因此，驻留时间(即变性温度、退火温度和延伸温度所保持的时间间隔)还有温度变化速率可以根据需要进行设定，并同时在单独的区段上运行。这样，不仅可以优化温度，而且还可以优化驻留时间、混合物体积以及温度变化速率。
[0075]在该操作方式中，可以方便地稍微加热未启动的区段8，使其温度大体上处于相邻的已启动区段的最低温度的范围内。这避免了未启动的区段形成用于已启动区段的散热装置以及不利地影响其温度分布。
[0076]根据本发明的第二实施例显示在图2和图3中。基本结构对应于图1的结构，以便相同的零件给予相同的参考标号。
[0077]第二实施例通过以下事实区别于第一实施例，即与壳体2的侧壁4相邻的区段8的侧边缘20接合在环绕侧壁4内表面延伸的狭槽21中，并通过例如粘合而固定在其中。单独的区段元件10通过这种方式固定在空间中，由此保证不管区段元件10之间的间隙形式如何，所有的反应容器保持器12均以微量滴定板的反应容器的模式布置。壳体2的侧壁4由不导热的材料制成。该实施例还可以进行变更，以便将狭槽21引入到与壳体2分开形成的框架中。框架和插入其中的区段形成了在生产过程中可单独处理的部分，并结合到加热和冷却装置上。
[0078]第三实施例示意性地显示在图4和图5中。在该实施例中，非导热材料的联结件22在区段8的基板11的稍下方，位于区段元件10之间的区域中以及区段元件10和壳体2的侧壁4之间。在区段8的侧边缘20及基板11的侧边缘20上分别形成有向下弯曲的钩形元件23。这些钩形元件23接合在联结件22相应的凹部中(图5)，由此将区段8固定在其位置上。相邻区段8的钩形元件23相对于彼此偏移。联结件22由此形成格栅，区段8可插入该格栅的各开口中。
[0079]这种类型的位置固定非常有利，因为区段8和联结件22之间的边界区域非常小，使得通过联结件22的热传递相应地较低。另外，这种布置甚至在相邻的区段元件之间受限制的空间条件下也易于实现。
[0080]显示在图6至图9的示意平面图中的是反应容器容纳元件9，该反应容器容纳元件9表示了根据本发明的装置的另外的变型。在这些反应容器容纳元件9中，单独的区段8通过隔热材料的腹板24连结，形成单个单元。联结件22布置在基板11的侧边缘20之间，它们例如通过粘合固定到基板11上。
[0081]图6的反应容器容纳元件的区段对应于第一和第二实施例的区段(图1至图3)，在该区段中，4×4个反应容器保持器布置在各区段B上。
[0082]显示在图7中的反应容器容纳元件9由24个区段8组成，各区段8带有2×2个反应容器保持器12，同时区段8又通过隔热腹板24连接。
[0083]在显示在图8中的反应容器容纳元件9中，各区段8仅有单个反应容器保持器12。
[0084]对于相对精细地划分的反应容器容纳元件9，可以方便地将温度传感器集成在热循环装置中。这些温度传感器感测单独区段的温度，使得区段8的温度根据由温度传感器所确定的温度值而在封闭的控制回路中进行调节。
[0085]红外传感器例如可用作位于例如盖子中的温度传感器。利用该传感器布置可以直接感测反应混合物的温度。
[0086]图9在平面图中显示了反应容器容纳元件9，其具有6个矩形区段8，以及由反应容器保持器12的3个交叉排形成的双十字形式的区段8a。6个矩形区段8各自通过反应容器保持器的排或列与相邻的矩形区段隔开。该区段对于上述第三操作方式尤其有利，因为矩形区段8彼此不接触，并且由此可以根据需要同时启动，使得仅有双十字形式的区段8a不启动。
[0087]反应容器容纳元件9的区段8由具有良好的热传导性能的金属例如铝制成。以上作为非导热材料或隔热材料描述的材料为塑料或陶瓷。
[0088]根据本发明的装置的另一个实施例显示在图11中。在该实施例中，反应容器容纳元件9的单独的区段8b通过夹紧框架25(图10)固定就位。
[0089]夹紧框架25为格栅形，并且由纵向联结件26和横向联结件形成，其中联结件26、27跨越开口。区段8b的反应容器保持器12经由这些开口延伸。在本实施例中，联结件26、27例如与反应容器保持器12直接接触，并与从反应容器保持器上凸出的基板11直接接触。夹紧框架25设有孔28，螺栓29穿过该孔28以便将夹紧框架固定到热循环装置1上。
[0090]位于各区段8b下方的是可单独启动的Peltier元件7，以及遍布所有区段8b的区域的冷却元件30。在各种情况下位于冷却元件30与Peltier元件7之间，以及在Peltier元件7与相应区段8b之间的是热传导薄片31。冷却元件30设有孔，螺栓29经由该孔延伸，分别由螺母32固定到冷却元件30远离反应容器容纳元件9朝向的一侧。
[0091]夹紧框架25由非导热的材料制成，尤其是由POM或聚碳酸酯制成。其由此允许反应容器容纳元件9的区段8b固定，其中区段8b与冷却元件30之间的单独的元件处于拉紧状态，由此保证在单独的元件之间沿垂直方向良好的热传递。因为夹紧框架本身具有较差的热传导性能，故两个相邻区段8b之间的热传递保持得较低。为了进一步降低两个相邻区段之间的热传递，与区段8b接触的夹紧框架25的表面可设有窄腹板，以便在邻接腹板的区域中，在夹紧框架25与区段8b之间形成空气间隙。
[0092]在显示在图11中的实施例中，所谓的热管33装配在反应容器保持器12的每两排之间。这种热管例如由美国THERMACOREINTERNATIONAL，Inc.公司分销。热管由不透气的套罩组成，在该套罩中仅有少量的流体。热管中的压力很低，致使流体在液态与气体聚集状态之间处于平衡，并因此在热管较热的节段中蒸发，而在较冷的节段中冷凝。通过这种方式，单独节段之间的温度达到平衡。所使用的流体为例如水或氟利昂。
[0093]通过将这种热管集成在反应容器容纳元件9的区段8b中，可在区段8b上实现温度平衡。通过这种方式可以保证在整个区段8b上呈现相同的温度。
[0094]根据本发明的热循环装置1的另一个实施例显示在图12中。该热循环装置的结构类似于图11的结构，因此类似的零件给予相同的参考标号。
[0095]然而，该热循环装置1的区段8c没有热管。作为热管的替代，温度均衡板34设置在各区段8c下方的区域中。这些温度均衡板34是带有表面的平坦元件，该表面对应于其中一个区段8c的基底表面。这些温度均衡板34是带有少量流体的中空体，并按照与热管相同的原理工作。通过这种方式再次地保证在区段8c内没有温度差异。
[0096]然而，温度均衡板可由具有非常良好的热传导性能的材料例如铜制成。附加的加热和/或冷却元件(例如加热薄片、加热线圈或Peltier元件)可集成在这样的温度均衡板中。加热和冷却元件支持均一性，并允许更快的加热和/或冷却速率。通常不具有均匀温度分布的Peltier元件优选地与平坦的加热元件相结合。
[0097]上述反应容器容纳元件由带有大体上为管状的反应容器保持器的基板组成。在本发明的范围内还可以使用(例如由金属形成的)样品组块，在该样品组块中制成用来容纳微量滴定板的反应容器的凹部。
[0098]图13和图13B是显示示范性的热循环器的分解透视图，该热循环器根据本教导内容用于处理生物样品或化学样品。参照图13，热循环器1可包括样品组块35、邻近样品组块35布置的多个加热元件18、多个热电式冷却装置(TEC)7(举例来说例如Peltier装置)和多个温度传感器(未示出)。在各实施例中，多个第一金属板36可布置在多个加热元件18与多个TEC 7之间。第二金属板37也可以布置在多个TEC 7与散热装置38之间。
[0099]参照图13B，显示了另一个示范性的热循环器。热循环器2可包括样品组块35、邻近样品组块35布置的第一热界面材料136、多个热电式冷却装置(TEC)7(举例来说例如布置在第一热界面材料136与第二热界面材料137之间的Peltier装置)。热循环器2可还包括第一金属板36和散热装置38。
[0100]样品组块35可由表现出良好热传导性能的任何材料形成，该材料包括但不限于金属(例如铝、银、金和铜)、碳或其它可导聚合物。样品组块35可构造成容纳一个微量滴定板。例如，样品组块35的顶部可包括呈阵列布置的多个凹部，该阵列对应于微量滴定板中的井腔。例如，通常的微量滴定板可包括布置成8×12阵列的96个凹口、布置成16×24阵列的384个凹口及布置成8×6阵列或16×3阵列的48个凹口。作为备选，样品组块可以是平坦的或没有凹部，以便与微量板的平底井腔或微型插件的腔室的平坦部分相匹配。
[0101]样品组块35可构造成用以限定多个区域。图14A显示了样品组块35的底部的透视图，该样品组块35构造成用以限定6个区域39-44。在样品组块35的一块顶部可构造成用以容纳微量滴定板的同时，底部也可构造为6个部分45-50，其中各底部部分限定区域39-44中的一个区域。因此，样品组块351顶部中的各井腔将包含在区域39-44中的一个区域中。在所示的实施例中，样品组块35的顶部可容纳标准的96个井腔的微量板，其中井腔构造成8×12阵列。由6个底部部分45-50所限定的6个区域39-44中的各区域则包括2×8阵列的井腔。
[0102]根据各实施例，样品组块可包括多个单独的样品组块区段，其中各区段限定了区域。图14B示出了包括16个井腔的区段51。例如，可使用6个区段51来形成样品组块，该样品组块容纳一个96井腔的微量滴定板。区段51可例如使用显示在图14D中的承滴盘77来定位。在各实施例中，承滴盘77可包括多个狭槽78和多个桥接件80，以保持区段51。承滴盘77可由任何适当的材料形成，该材料包括但不限于热塑性塑料。狭槽78还可包括底切件79，以便将区段51保持就位。密封件(未示出)也可以布置在底切件79与区段51上的凸缘之间。然后，区段51可例如使用螺钉固定。这样，从一个区域到相邻区域的热通量可降低到最低程度，并且可在各区域中提供热均匀性。本领域的技术人员可以理解，所公开的样品组块和承滴盘是示范性的，并且样品组块和/或承滴盘可构造成用以容纳其它标准的微量滴定板，以及可由少于6个或多于6个区段形成。
[0103]如在图14C中所示，在其它的各个实施例中，样品组块区段52可包括平坦的表面，以容纳微型插件结构。微型插件结构可包括平底的金属薄片，该金属薄片进行分割，以便使微型插件中的不同腔室隔热。
[0104]各区域还可包括加热元件18。加热元件18可以是例如本领域技术人员已知的电阻加热器，并成形为例如薄片或回路，以便使热量均匀地分布在区域中。在其它实施例中，加热元件18可以是电阻墨水加热器或粘结剂涂底的加热器，举例来说例如Kapton加热器。
[0105]在各实施例中，各区域还可以包括第一金属板。如在图13中所示，第一金属板36可布置在加热元件18和TEC 7之间。
[0106]各区域还包括TEC，举例来说例如Peltier装置。多个TEC 7可构造成用以对应于多个区域。例如，多个TEC 7可对应于由样品组块35所限定的6个区域。根据各实施例，TEC 7可提供粗加热至接近控制温度，而加热元件18可提供精细加热至大约控制温度。TEC可提供所有的加热和冷却。本文所用的用语“控制温度”是指可由用户设定的任何所需的温度，举例来说例如在PCR反应中用于变性、退火及延伸的温度。多个TEC中的各TEC可独立地起作用，而不影响其它多个TEC。这可以在各区域中提供改善的温度控制。
[0107]在其它不同的实施例中，TEC 7可集成到单个单元中。如在图13A中所示，TEC 71可以是包括第一区域72和第二区域73的双区域TEC。第一区域72和第二区域73可通过间隙74隔开，但例如共用公共的基底。在各实施例中，TEC 71的电连接件81可按与其它电连接件(举例来说例如加热元件18的电连接件)的方向相反的方向取向。这可以提高电连接件路径选择的容易程度，并使电连接件之间的干扰降低到最低程度。各TEC区域可独立地给样品组块的不同区域提供加热和/或冷却。通过将两个或多个TEC区域集成到单个单元中，可提高性能、调准及组装的容易程度。在各实施例中，划线可用来提高TEC的寿命。表示为线75的划线还可以降低TEC的热应力，以及降低联接件76上的热应力。本领域的技术人员可以理解，所显示的双区域TEC是示范性的，并且多于两个区域是可以想到的。
[0108]在各实施例中，热循环器还可包括布置在TEC 7与散热装置38之间的第二金属板37。在各实施例中，所分割的组块可通过单个TEC装置冷却，并通过用于各区段的个体电阻加热器加热。作为备选，所分割的组块可通过用于各区段的个体TEC装置冷却，并通过单个电阻加热器加热。
[0109]热循环器1可按以上所公开的至少三种方式操作。在第一操作方式中，各区域设定到相同温度。在第二操作方式中，各区域以不同的温度启动。以及在第三操作方式中，仅利用了一些区域。在示范性的操作方法中，热循环器1可处理用于PCR的生物样品或化学样品。参照图13和图14A，样品组块35可限定6个区域39-44。区域39-44可在三种操作方式中的一种操作方式中被加热至变性温度Td。在各实施例中，各区域可被加热至不同的温度，例如，Td1是区域39中的变性温度，Td2是区域40中的变性温度，Td3是区域41中的变性温度，Td4是区域42中的变性温度，Td5是区域43中的变性温度，以及Td6是区域44中的变性温度。例如，Td2≠Td3并且Td1＞Td2，或者Td1≠Td2并且Td1＜Td2。对于变性温度Td1-d6的缓变率以及在Td1-d6的驻留时间可根据需要而改变。如在图13中所示，TEC 7可提供粗加热至接近Td1-d6，而加热元件18可提供精细加热至大约Td1-d6。
[0110]区域39-44之后可冷却到退火温度Ta。在实施例中，各区域可冷却到不同的温度，例如，其中Ta1是区域39中的退火温度，Ta2是区域40中的退火温度，Ta3是区域41中的退火温度，Ta4是区域42中的退火温度，Ta5是区域43中的退火温度，以及Ta6是区域44中的退火温度。对于退火温度Ta1-a6的缓变率以及在Te1-e6的驻留时间可根据需要改变。
[0111]在延伸步骤中，区域39-44之后可加热到延伸温度Te。在实施例中，各区域可加热到不同的温度，例如，其中Te1是区域39中的延伸温度，Te2是区域40中的延伸温度，Te3是区域41中的延伸温度，Te4是区域42中的延伸温度，Te5是区域43中的延伸温度，以及Te6是区域44中的延伸温度。对于延伸温度Ta1-a6的缓变率以及在Ta1-a6的驻留时间可根据需要而改变。如在图13中所示，TEC 7可提供粗加热至接近Te1-e6，而加热元件18可提供精细加热至大约Te1-e6。
[0112]对于各区域，循环的数目、混合物的体积、变性步骤、退火步骤及延伸步骤也可以变化。例如，在区域39中的样品可经历第一数目(举例来说例如50次)的循环，而区域40中的样品可经历第二数目(举例来说例如100次)的循环。本领域的技术人员可以理解，示范性的方法参照构造成用以限定6个区域的样品组块进行描述，还可以使用多于6个或少于6个区域的样品组块。在各个其它的实施例中，反应容器的混合物体积可在各区域39-44中以不同的体积填充，而各反应容器区段可根据为优化PCR性能所填充的混合物体积进行设定。
[0113]根据其它示范性的实施例，在例如PCR过程中，所公开的热循环器可使用不同的热学和化学规程用于不同目标物的独立的区域放大。参照图25A，显示了根据本教导内容的多种实施例的热循环器3的俯视图。热循环器3可包括样品组块35，该样品组块35由多个单独的样品组块区段39-44形成。作为备选，样品组块35可由单个区段形成。样品组块35可构造成包括6个区域(或部分)。如在图25B中所示，编号1至6的6个区域中的各区域可包括2列(显示为列1-12)、8排(显示为排A-H)的井腔。尽管显示了在各区段中带有16个井腔的96井腔的样品板，但本领域的技术人员可以理解，更多或更少的井腔可包含在各区域中。本领域的技术人员还将理解，6个区域是示范性的，多于或少于6个区域是可以想到的。
[0114]根据各实施例，多区域的热循环器3可通过不同的热学和化学规程用于不同目标物的独立的区域放大，其中各区域可同时运行或具有一定程度的重叠。参照图25B，样品组块区段39-44可用作6个独立的区域(显示为区域1-6)。例如，区域用来同时放大λDNA、HIV-1DNA，以及重新排序模板(分别为区域1-2和区域5)；λ模板及HIV-1模板的Big循环排序(分别为区域3-4)；以及在单个96井腔的板上的18S rRNA的逆转录酶的PCR(区域6)。区域1中的λDNA引物的PCR热学规程(显示在图25B中)包括在直到94℃的初始温度下的25次循环，冷却到68℃，并为0.1ng/uL的λ模板、0.2uM的两种引物、PCR主混合料和水保持20秒。区域2中的HIV-1的PCR热学规程包括在95℃的初始温度下的40次循环，保持1秒，冷却到60℃，并为10份HIV-1模板、0.5uM的两种引物、PCR主混合料和水保持20秒。类似的是，用于在区域5中重新排序的引物的PCR热学规程包括在95℃的初始温度下的40次循环，保持2秒，冷却到70℃，并为10ng/uL的人的gDNA(对于8种引物中的各引物具有600nM)、0.5uM的两种引物、PCR主混合料和水保持40秒。另外，区域3中的λ模板的Big
Figure A20078004129300242
循环的PCR热学规程包括在直到94℃的初始温度下的25次循环，冷却到68℃，并为3.2pmol/uL HIV-1引物、8ng/uL的模板、Big终止剂和水保持20秒。区域4中的HIV-1模板的Big循环排序包括在95℃的初始温度下的40次循环的PCR热学规程，保持1秒，冷却到60℃，并为3.2pmol/uL HIV-1引物、8ng/uL的模板、Big
Figure A20078004129300245
终止剂和水保持20秒。区域6中的18S rRNA逆转录酶的PCR包括在95℃的初始温度下40次循环的PCR热学规程，保持1秒，冷却到60℃，并为10uM的核蛋白体正向引物和反向引物、40uM的核蛋白体染料探针、50ng/uL的模板、主混合料、MULV-RT/Rnase抑制剂混合料和水保持20秒。结果显示PCR的指数放大和循环排序的线性放大均可以在样品的不同区域中在单个微量滴定板中进行，该微量滴定板定位在带有6个区段的组块中。在各实施例中，具有不同热学规程的PCR可在邻接的区域中进行，例如正常的PCR对降落的PCR，双步骤的PCR对三步骤的PCR，正常的PCR对快速的PCR等。核酸分析领域的技术人员可以认识到，任何数目的温度相关的反应可根据本教导内容进行。说明性的PCR的实例例如可在Sambrook等人的“Molecular Cloning”(第3版)中找到。
[0115]根据各实施例，样品组块35可构造成用以限定多个区域，在该样品组块35中区域具有不同的形状。参照图15的分解透视图，样品组块35可构造成用以限定第一区域和第二区域，该第一区域包括靠近样品组块35的各边缘的井腔，而该第二区域包括远离样品组块35的各边缘的井腔。例如，第一TEC 53可加热及冷却第一区域，而第二TEC 54可加热及冷却第二区域。在一个实施例中，没有加热元件使用。在该构型中，可在没有加热元件的情况下补偿或消除角部和/或边缘处的热损失。此外，加热过程中存储的热量可在冷却过程中予以补偿或消除。在其它不同的实施例中可使用加热元件(未示出)。在该实施例中，第一TEC 53和第二TEC 54可分别提供第一区域和第二区域的粗加热至接近控制温度，而加热元件可提供第一和第二区域的精细加热至大约控制温度。根据其它不同的实施例，样品组块35可由多个区段形成(如在图14B中所示)，在该样品组块35中区段在形状上对应于多个区域。在不同的实施例中，作为矩形TEC在图15中描述的同心区域还可以是圆形的。例如，区段可以是圆形的，其形成带有圆形TEC的圆形组块，并且区段可以是同心的或弧形的，以便装配单个圆形的微量滴定板或其它的圆形塑性样品保持器。
[0116]在各实施例中，多个功率放大器可用来给TEC提供电流，以便加热和/或冷却样品组块的多个区域。参照图16，控制器55可控制第一开关56和第二开关57，以便将电流从第一功率放大器58和第二功率放大器59引导至一个或两个第一TEC 53和第二TEC 54。第一开关56和第二开关57可以是例如继电器开关、MOSFETS、晶体管、IGBT或转换开关装置。控制器55可以是例如微处理器或可编程的逻辑器件。本领域的技术人员可以理解，开关可将电流引导至功率放大器，或从功率放大器引导电流。
[0117]操作中，第一开关56和第二开关57可将电流从任意的功率放大器引导至任意的TEC。例如，第一开关56和第二开关57可将电流从第一功率放大器58引导至第一TEC 53，以便加热和/或冷却第一区域，以及将电流从第二功率放大器59引导至第二TEC 54，以便加热和/或冷却第二区域。作为备选，第一开关56和第二开关57可将电流例如从第一功率放大器58和第二功率放大器59引导至第一TEC53，以便加热和/或冷却第一区域。类似的是，第一开关56和第二开关57可将电流例如从第一功率放大器58和第二功率放大器59引导至第二TEC 54，以便加热和/或冷却第二区域。这样，在多个区域的各区域中，对于控制温度的缓变率可根据需要升高或改变。尽管显示了两个开关和两个功率放大器，但本领域的技术人员将会理解，可以使用多于两个开关和功率放大器。
[0118]在其它不同的实施例中，用于处理生物样品或化学样品的系统还可包括热循环器和可分离的微量滴定板，该微量滴定板构造成用以分成对应于多个区域的多个区段。分离的微量滴定区段可对应于例如由样品板35所限定的多个区域。图17显示了可分离的微量滴定板60的透视图，该微量滴定板60包括多个狭槽61。狭槽61可根据需要布置在井腔的列(或排)之间。可分离的微量滴定板60可划分成6块，每块对应于例如样品组块35的一个区域。图18显示了一个狭槽61的放大图，该狭槽61包括多个断开式突出部62。在各实施例中，刚性易脆的材料可用来形成断开式突出部62，以便于通过弯曲或切割分离。本领域的技术人员将会理解，所公开的实施例是示范性的，并且可分离的微量滴定板60可构造成用以根据需要而划分成少于6块或多于6块。
[0119]在各实施例中，微量滴定板可以是模块化的，以便为用户提供灵活性。图19是模块化的微量滴定板63的透视图，该模块化的微量滴定板63包括微量滴定板保持器64和多个微量滴定板区段65。如图所示，两个微量滴定板保持器64可保持6个微量滴定板区段65，以形成标准的96井腔的微量滴定板。本领域的技术人员将会理解，所公开的实施例是示范性的，并且少于6个或多于6个模块化的微量滴定板60可用来形成标准的微量滴定板。
[0120]图20显示了微量滴定板保持器64的透视图。在各实施例中，微量滴定板保持器64可包括定位键66、锁紧零件67和/或断开式接头68。一个或多个定位键66例如可沿着微量滴定板保持器64安放，以便定位微量滴定板区段65。在示范性的实施例中，定位键66可以是凸出部分，该凸出部分的形状与微量滴定板区段65中的定位槽相匹配。一个或多个锁紧零件67也可以沿着微量滴定板保持器64安放，以便紧固微量滴定板区段65的位置。在示范性的实施例中，锁紧零件67可以是例如凸出部分，该凸出部分装配在微量滴定板区段65中的锁紧孔内。微量滴定板保持器64还可包括一个或多个断开式接头68。断开式接头68可允许微量滴定板保持器64分拆成较小的块，以便保持一个或多个微量滴定区段65。换言之，在断开式接头68断开之后，由分拆的微量滴定板保持器所保持的一个或多个微量滴定区段65形成少于标准的96井腔的微量滴定板。
[0121]图21显示了包括键槽69的微量滴定区段65的透视图。一个或多个键槽69可布置在微量滴定区段65上，以便匹配定位键66在微量滴定板保持器64上的位置。一个或多个键槽69的形状可另外构造成用以接收定位键66。微量滴定区段65还可包括一个或多个锁紧孔70，该锁紧孔70布置成用以匹配锁紧零件67在微量滴定板保持器64上的位置。一个或多个锁紧孔的形状可构造成用以接收锁紧零件67。
[0122]根据各实施例，样品组块35和样品组块区段51和52(如在图13至图15中所示)可由实心金属块加工而成、通过将几块金属联接到一起形成，或者通过电铸形成。图22显示了加工的样品组块区段251，该样品组块区段251包括井腔孔220，以便形成用于井腔的凹部，该井腔可包含用于热循环的样品。质量减轻孔230从组块上移除质量，以便减轻样品组块区段251的热质量。侧面240可加工成用以减轻组块侧面尺寸上的质量。
[0123]样品组块和样品组块区段还可以通过金属注射成型(MIM)形成。MIM可将塑料注射成型的结构自由度与金属的性能结合在一起。MIM可用于金属(如铝、铜、钨)及其合金。在各实施例中，MIM可包括原料混合，其中非常小的粉末与热塑性聚合物(通常所说的粘合料)混合，以便形成精确的组分混合物，该混合物经过制粒并供入塑料成型机。该制粒的粉末-聚合物是通常所说的原料。金属粉末和粘合料可混合，并在混合器中加热以及冷却，以便形成成粒的原料。MIM还可包括注射成型，其中原料加热到使塑料熔化，然后利用压力迫使其进入模具中，以形成所需的几何形状。模制的部分是通常所说的“绿色”部分。MIM还可包括松解工艺，其中通过将“绿色”部分加热到大约400℃(或大约752°F)而热移除聚合物或粘合料。在保持其形状和尺寸的同时，松解的部分或“棕色”部分是非常易脆并且多孔的粉末骨架。松解工艺可在烤炉中进行，其中热量和空气流流进，而排出的产物流出。烤炉将“绿色”部分转换成“棕色”部分。MIM还可包括烧结，其中“棕色”部分被加热到高于1200℃，允许粉末压实并收缩成致密的固体，并消除孔。烧结可在烤炉中进行，在其中流进热量、氢气和氩气。通常烧结的密度在98％的理论性上类似于铸造的密度。最终的结果是模制的热部分(例如样品组块)。
[0124]在各实施例中，MIM可提供尺寸为大约100mm×大约100mm的样品组块。典型的9-井腔的样品组块具有更大的尺寸。然而，若干样品组块区段可由MIM构成，以便为96-井腔或384-井腔的微量滴定板(如在欧洲专利No.1216098中所述)提供热循环。
[0125]参照图23A和图23B，样品组块区段252可利用最少的附接点给包绕样品井腔的各节段提供低的热质量，并在环绕样品井腔的节段中使壁厚降低到最小程度。如在图23B中所示，样品组块区段252可提供构造成包含样品井腔的不同的构型，样品井腔的反应容积在大约5.0毫升至大约100毫升的范围内变化。本领域的技术人员将会理解，可以想象出例如对应于领域中已知的微滴定板构型的其它构型。在不同的实施例中，样品组块材料可以是铜、铝或银。以下表1显示了本文所述的样品组块和样品组块区段的对比，表明对于不同材料在缓变率(摄氏度/秒)上的差异。
表1
  热组块材料   图22   图23A&23B   图24
  铜   5.53   9.3   8.43
  铝   7.71   12.91   11.82
  银   7.81   13.14   11.94
[0126]在各实施例中，本文所述的样品组块和样品组块区段可由MIM制成。由MIM所形成的样品组块和样品组块区段可包括铜、银、铝和/或金。由MIM所形成的样品组块和样品组块区段可在包含在样品井腔(该样品井腔联接到组块上用于热循环)的阵列中的整个生物样品阵列中提供大致的温度均匀性。
[0127]在各实施例中，可由本教导内容通过提供由MIM工艺方法制造的样品组块和样品组块区段提供用于使生物样品进行热循环的方法，使得样品组块和样品组块区段的加热和冷却可在所有包含在多个样品井腔中的多个生物样品中提供大致的温度均匀性。可通过来自电阻加热器的热量提供加热。在各实施例中，可利用热电模块通过将热量泵出来提供冷却，这也可以在加热循环中用于提供偏压热。在各实施例中，可通过使组块旋转，由此在冷却循环的过程中以对流的方式使热量从样品组块和样品组块区段中散失到环境中来提供冷却。例如，样品组块和/或样品组块区段可以为盘形的形状，并提供孔的同心环，以便容纳样品井腔。盘状物可沿着中心轴线旋转，在热组块上产生对流。作为备选，任意形状的样品组块和/或样品组块区段可绕着轴线旋转，该轴线通过另一个样品组块和/或样品组块区段平衡，以便提供类似于离心作用的对流。在各实施例中，可通过提供强制气体(如空气或氮气)来接触样品组块和/或样品组块区段而实现冷却。强制气体可具有环境温度，或者可以致冷到环境温度以下。
[0128]在各实施例中，MIM可提供不能通过由实心的金属块加工样品组块进行制造的样品组块和样品组块区段，因为MIM样品组块和样品组块区段具有不能均匀加工的厚度，使得多个样品井腔中的每一个样品井腔由具有相似厚度的样品组块的部分所包绕。例如，MIM可提供用于接触样品井腔的圆形表面并且具有平底的圆形外表面，如在图23A和图23B中。作为备选，MIM可为了刚性而提供多于一个的外表面，同时移除内部材料而非用于接触样品井腔的圆形表面，如在图24中。还有，MIM可比加工更快速并且更一致地提供样品组块的多个区段和样品组块区段。
[0129]以上借助于利用96个凹部用于容纳带有96个反应容器的微量滴定板的实施例对发明进行了描述。然而，本发明并不受限于该凹部数。因此，反应容器容纳元件例如还可以具有384个凹部来容纳相应的微量滴定板。对于以上没有详细描述的本发明的特征，可明确参照权利要求和附图。
[0130]在上述实施例中使用了带有流体冷却介质的冷却装置。在本发明的范围内还可以使用气态的冷却介质，尤其是空气冷却，而不是流体冷却介质。
[0131]在各实施例中，具有多个区段的样品组块可与激励光源和检测器相结合，以便在各区段中的样品中提供实时PCR监测。在热循环过程中可通过检测发光(例如荧光、化学发光等)对实时PCR进行监测。在各实施例中，可通过成像光学仪提供监测，以便使各区段中的样品以光学方式与检测器如CCD相耦合。利用成像光学仪实施例的荧光检测的实例显示在图26中。在各实施例中，可通过扫描头以光学方式与多个区段中的样品相耦合(通过扫描头在各区段上移动实现)而提供监测。利用扫描头实施例的荧光检测的实例显示在图27A-27B中。如在图27A-27B中所示，定位于多个组块区段上的一个单一的微量滴定板的二维表面可通过组合绕着单个转动轴线的转动与线性轴线的扫描来有效地进行扫描。图27A是带有扫描头的实时热循环器的俯视图，而图27B是带有扫描头的实时热循环器的截面侧视图，其中扫描头包括带有轴线L102的旋转臂1020。旋转臂1020通过旋转致动器1022附接至线性扫描仪1010。线性扫描仪1010构造成用以扫描单根线性轴线L101。如图所示，旋转致动器1022绕着垂直于纸平面的轴线围绕致动器1022的中心转动，使其大体上垂直于样品平面。通过组合旋转致动器1022的旋转运动与沿着轴线L101或线性扫描仪1010的线性运动，微量滴定板640上的任何位置，尤其是任何样品井腔608可通过在这些区段上的运动以光学方式与扫描头1024相耦合。扫描头1024可包含光学系统，该光学系统具有至少一个激励光源和/或至少一个检测器。作为备选，激励光源和/或检测器可离开扫描头定位。为了说明的目的，旋转臂1020显示在两个不同的位置。此外，根据特定的实施例可有多个旋转臂和旋转致动器，它们各自具有至少一个相关联的光学系统。如在图27A和图27B中所示，线性致动器可包括步进电机1025和皮带驱动器1026。步进电机可以是例如NEMA 17致动器。皮带1026可将步进电机1025连接至基于弹簧的惰轮张紧臂1030。当致动器1025启动时，可操作地连接至皮带驱动器1026的平台1032平行于轴线L101平移，同时在套筒1028上行进，该套筒1028可以是青铜、塑料或其它功能上合适的材料。旋转致动器1022安装在平台1032上，并且也平行于轴线L101平移。也可以是例如NEMA17致动器的旋转致动器1022可绕着其中心轴线转动，导致臂1020和扫描头1024扫过微量滴定板640的各井腔608，或者与微量滴定板640的各井腔608对齐。当旋转致动器1022调节时，虽然保持在用于微量滴定板640的二维扫描的公共平面中，但臂1020的纵向轴线L102可相对于线性轴线L101移动至不同的角度。因此，例如组合的线性和转动调节可用来使扫描头1024绕着井腔608a1定位。然后，该线性轴线可被扫描，使得井腔608a1-608a12被扫描。然后，组合的线性调节和转动调节可用来使扫描头1024定位在井腔608b12上方，然后可通过扫描线性轴线并在组块35的第一区段上方完成井腔608的扫描来对样品排b进行扫描。取决于不同的化验及在各区段中执行的热学规程，扫描头1024可在第一区段上重复扫描或移动至第二和/或第三区段。本领域的技术人员将会认识到用于定位扫描头的其它机构，例如带有弯头、线性-线性致动器等等的臂。在其中区段是圆形和/或同心的各个备选的实施例中，可使用浮动磁头扫描仪。成像光学仪实施例的实例显示在图26中。成像光学仪604可包括光源600、光学装置610、可移动的平台620、微量滴定板640、检测器602、聚焦透镜624、光阻断器622和电机616。光源600可发射源光束606，该源光束606由一个光学装置610所接收。为了便于说明，图28显示了在可移动的平台620上的一个光学装置。然而，任意数目的光学装置可安装在可移动的平台620上。电机616利用轴618附接至可移动的平台620上。电机620用来移动可移动的平台620，以便将一个光学装置610置于源光束606的路径上。电机616也可以移动可移动的平台620，以便将光阻断器622放入来阻止源光束606抵达微量滴定板640。光学装置610接收源光束606，并将一部分作为激励光束612经由聚焦透镜624引导至微量滴定板640中的样品。微量滴定板640的井腔608中的样品装入组块35的三个区段中。激励光束612导致各区段中的样品中的一种或多种染料发荧光并发射出呈发射光束614形式的光。发射光束614可由光学装置610所接收，然后由光学装置610引导至检测器602。检测器602产生数据信号，该数据信号包括代表各区段中各样品中的DNA浓度的信息。区段与检测器如CCD上不同的区域相关联。检测器可进行校准，使得区域对应于在各区段中进行的化验，以便使荧光检测更有效。根据各实施例，光源可以是LED，该LED用来提供改善的照明波长的均匀性、光功率输出的均匀性以及在延长的时间段中极小的输出退化。另外，LED在相对较低的温度下操作，并且需要较少的外部冷却或不需要外部冷却。在一些实施例中，从光源600发射出的光的尺寸可调节得尽可能地小，以便使引导至样品上的能量密度达到最大程度。图26中的成像光学仪显示了光学装置610，其可具有成组的激励滤光器、分色镜(分束器)和发射滤光器。作为备选，发射侧和/或激励侧的滤光盘可提供不同的激励和发射光的模式。类似的激励和发射方案适用于扫描头光学仪。
[0132]本文所用的用语“激励光源”是指可提供形成荧光发射的激励的辐射源。光源可包括但不限于LED、喷涂荧光的LED、有机LED(OLED)、磷光OLED(PHOLED)、无机-有机LED、使用量子点技术的LED，以及LED阵列。作为备选，光源可包括白色光、卤素灯、激光、固态激光、激光二极管、微丝激光、二极管固态激光(DSSL)、垂直腔面发射的激光(VCSEL)、薄膜电致发光电器件(TFELD)、白炽灯、弧光灯、煤气灯，以及荧光管。光源可具有高辐射如激光或低辐射如LED。辐射是指所发射的光，并且可以按瓦特每平方厘米每球面角度的单位测量。激光具有高辐射，因为它们沿大致单一的方向发射光。LED具有低辐射，因为它们通常发射2pi球面角度的光。以上提到的不同类型的LED可具有达到高辐射的介质。
[0133]本文所用的用语“检测器”是指能够检测光的任何构件或其中的部分、部件系统，包括电荷耦合器件(CCD)、背侧薄膜冷却的CCD、前侧发光的CCD、CCD阵列、光电二极管、光电二极管阵列、光电倍增管(PMT)、PMT阵列、互补型金属氧化物半导体(CMOS)传感器、CMOS阵列、电荷注入元件(CID)、CID阵列等。检测器可适于将信息转递至用于数据存储、关联和/或操作的数据收集装置(例如计算机)或其它信号处理系统。
[0134]根据对本文所公开的本发明的说明书和实践的研究，本发明的其它实施例对于本领域的技术人员而言是显而易见的。说明书和实例旨在此视为仅是示范性的，并且本发明的真实范围和精神由所附权利要求来表述。

Claims (25)

1.一种用于处理生物样品或化学样品的热循环器，包括：
样品组块，其构造成用以容纳一个微量滴定板以及构造成用以限定多个区段，以及
多个热电式冷却装置(TEC)，其布置成用以对应于所述多个区段的各区段，其中，所述TEC提供加热和冷却。
2.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，所述热循环器还包括布置在所述多个区域的各区域中的一个或多个温度传感器。
3.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，所述热循环器还包括布置在所述多个区段的各区段中的加热元件，其中，所述加热元件提供对所述区段加热至大约控制温度。
4.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，所述热循环器还包括：
多个功率放大器；以及
用于所述多个区域的各区域的开关，以便将电流从所述多个功率放大器引导至所述TEC。
5.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，布置在所述多个区段的各区段中的所述热电式冷却装置结合到单个的单元中。
6.根据权利要求5所述的热循环器，其特征在于，所述热电式冷却装置均包括划线。
7.根据权利要求1所述的热循环器，其特征在于，所述热循环器还包括激励光源和用于监测实时PCR的检测器。
8.根据权利要求7所述的热循环器，其特征在于，所述热循环器还包括成像光学仪，所述成像光学仪使所述多个区段中的所述样品以光学方式与CCD耦合。
9.根据权利要求7所述的热循环器，其特征在于，所述热循环器还包括扫描头，所述扫描头通过在这些区段上运动以光学方式耦合所述多个区段中的所述样品。
10.一种用于处理生物样品或化学样品的方法，包括：
通过加热样品组块的第一区域，使微量滴定板的第一部分中的样品在温度Td1下变性，其中，第一热电式冷却装置(TEC)提供加热和冷却；以及
通过加热所述样品组块的第二区域，使所述微量滴定板的第二部分中的样品在温度Td2下变性，其中，第二热电式冷却装置(TEC)提供加热和冷却。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第一热电式冷却装置提供对所述第一区域粗加热至接近Td1的温度，以及第一加热元件提供对所述第一区域精细加热至大约Td1。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第二热电式冷却装置提供对所述第二区域粗加热至接近Td2的温度，以及第二加热元件提供对所述第二区域精细加热至大约Td2。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过加热所述样品组块的第三区域，使所述微量滴定板的第三部分中的样品在第三温度Td3下变性，其中，Td2≠Td3，且其中，Td1＞Td2。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过加热所述样品组块的第三区域，使所述微量滴定板的第三部分中的样品在第三温度Td3下变性，其中Td1≠Td2且Td1＜Td2。
15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
通过冷却所述样品组块的所述第一区域，使所述微量滴定板的所述第一部分中的样品在温度Ta1下退火；以及
通过冷却所述样品组块的所述第二区域，使所述微量滴定板的所述第二部分中的样品在温度Ta2下退火，其中，Ta2不等于Ta1。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
通过加热所述样品组块的所述第一区域，使所述微量滴定板的所述第一部分中的样品在温度Te1下延伸；以及
通过加热所述样品组块的所述第二区域，使所述微量滴定板的所述第二部分中的样品在温度Te2下延伸，其中，Te2不等于Te1。
17.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
使所述微量滴定板的所述第一部分中的样品变性、退火及延伸步骤中的至少一个步骤重复第一循环次数；以及
使所述微量滴定板的所述第二部分中的样品变性、退火及延伸步骤中的至少一个步骤重复第二循环次数，其中，所述第一循环次数不等于所述第二循环次数。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，冷却所述第一区段以便使所述微量滴定板的所述第一部分中的样品退火的速率不等于冷却所述第二区段以便使所述微量滴定板的所述第二部分中的样品退火的速率。
19.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，对于Td1的缓变率不等于对于Td2的缓变率。
20.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，微量滴定板的所述第一部分中的样品的体积不同于所述微量滴定板的所述第二部分中的样品的体积。
21.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，用于使所述微量滴定板的所述第一部分中的样品退火的驻留时间不同于用于使所述微量滴定板的所述第二部分中的样品退火的驻留时间。
22.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，用于使所述微量滴定板的所述第一部分中的样品延伸的驻留时间不同于用于使所述微量滴定板的所述第二部分中的样品延伸的驻留时间。
23.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使所述微量滴定板的所述第三部分中的样品变性，其中，所述微量滴定板的所述第一部分、所述第二部分和所述第三部分中的所述样品经历不同的热学规程和化学规程。
24.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使用用于各种类型的目标物的不同的热学规程和化学规程同时独立地放大三种或多种类型的目标物。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述微量滴定板包括六个部分，以及所述六个部分用于独立的区域放大。
CN200780041293.6A 2006-09-06 2007-09-06 用于进行化学或生物反应的装置 Active CN101583708B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/470,463 US20070184548A1 (en) 2002-12-23 2006-09-06 Device for carrying out chemical or biological reactions
US11/470,463 2006-09-06
US11/850,345 US8676383B2 (en) 2002-12-23 2007-09-05 Device for carrying out chemical or biological reactions
US11/850,345 2007-09-05
PCT/US2007/077696 WO2008030914A2 (en) 2006-09-06 2007-09-06 Device for carrying out chemical or biological reactions

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410551095.6A Division CN104328028A (zh) 2006-09-06 2007-09-06 用于进行化学或生物反应的装置

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101583708A true CN101583708A (zh) 2009-11-18
CN101583708B CN101583708B (zh) 2014-11-26

Family

ID=39158021

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780041293.6A Active CN101583708B (zh) 2006-09-06 2007-09-06 用于进行化学或生物反应的装置
CN201410551095.6A Pending CN104328028A (zh) 2006-09-06 2007-09-06 用于进行化学或生物反应的装置

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410551095.6A Pending CN104328028A (zh) 2006-09-06 2007-09-06 用于进行化学或生物反应的装置

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8676383B2 (zh)
EP (2) EP2898952B1 (zh)
JP (5) JP2010502228A (zh)
CN (2) CN101583708B (zh)
AU (1) AU2007292329A1 (zh)
WO (1) WO2008030914A2 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102304464A (zh) * 2011-10-08 2012-01-04 武汉馨世生物科技有限公司 一种多重聚合酶链式反应扩增仪
CN103175811A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于核酸测试的改良方法
CN106457251A (zh) * 2014-01-29 2017-02-22 Bg研究有限公司 用于反应的过程和设备
CN111500406A (zh) * 2020-04-20 2020-08-07 哈尔滨工业大学 一种微流控pcr芯片
CN111595659A (zh) * 2018-12-07 2020-08-28 豪夫迈·罗氏有限公司 用于测试样品的热处理的装置
CN112469809A (zh) * 2018-09-28 2021-03-09 株式会社日立高新技术 热循环器以及具备该热循环器的实时pcr装置
CN112827524A (zh) * 2020-08-10 2021-05-25 深圳市瑞沃德生命科技有限公司 一种热循环装置
TWI801966B (zh) * 2020-09-02 2023-05-11 日商日立全球先端科技股份有限公司 溫度控制裝置

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE29917313U1 (de) 1999-10-01 2001-02-15 MWG-BIOTECH AG, 85560 Ebersberg Vorrichtung zur Durchführung chemischer oder biologischer Reaktionen
US6692700B2 (en) 2001-02-14 2004-02-17 Handylab, Inc. Heat-reduction methods and systems related to microfluidic devices
US8895311B1 (en) 2001-03-28 2014-11-25 Handylab, Inc. Methods and systems for control of general purpose microfluidic devices
US7010391B2 (en) 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
US6852287B2 (en) 2001-09-12 2005-02-08 Handylab, Inc. Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections
US7829025B2 (en) 2001-03-28 2010-11-09 Venture Lending & Leasing Iv, Inc. Systems and methods for thermal actuation of microfluidic devices
US8676383B2 (en) 2002-12-23 2014-03-18 Applied Biosystems, Llc Device for carrying out chemical or biological reactions
WO2005011867A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Handylab, Inc. Processing particle-containing samples
US7169560B2 (en) 2003-11-12 2007-01-30 Helicos Biosciences Corporation Short cycle methods for sequencing polynucleotides
US7981604B2 (en) * 2004-02-19 2011-07-19 California Institute Of Technology Methods and kits for analyzing polynucleotide sequences
US8852862B2 (en) 2004-05-03 2014-10-07 Handylab, Inc. Method for processing polynucleotide-containing samples
US7998708B2 (en) 2006-03-24 2011-08-16 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
EP2001990B1 (en) 2006-03-24 2016-06-29 Handylab, Inc. Integrated system for processing microfluidic samples, and method of using same
US10900066B2 (en) 2006-03-24 2021-01-26 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US11806718B2 (en) 2006-03-24 2023-11-07 Handylab, Inc. Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system
WO2008060604A2 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
EP2091647A2 (en) 2006-11-14 2009-08-26 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US8105783B2 (en) 2007-07-13 2012-01-31 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US8133671B2 (en) 2007-07-13 2012-03-13 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US9618139B2 (en) 2007-07-13 2017-04-11 Handylab, Inc. Integrated heater and magnetic separator
US8182763B2 (en) 2007-07-13 2012-05-22 Handylab, Inc. Rack for sample tubes and reagent holders
US8324372B2 (en) 2007-07-13 2012-12-04 Handylab, Inc. Polynucleotide capture materials, and methods of using same
US8287820B2 (en) 2007-07-13 2012-10-16 Handylab, Inc. Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system
US9186677B2 (en) 2007-07-13 2015-11-17 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
USD787087S1 (en) 2008-07-14 2017-05-16 Handylab, Inc. Housing
JP5421562B2 (ja) * 2008-08-29 2014-02-19 サーモジェン有限会社 熱サイクル処理装置
US20100124766A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Life Technologies Corporation Apparatus and Method for Segmented Thermal Cycler
WO2012033396A1 (en) * 2008-12-18 2012-03-15 Universiti Sains Malaysia A disposable multiplex polymerase chain reaction (pcr) chip and device
US20100184616A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-22 Bio-Rad Laboratories, Inc. Spatially controlled illumination of biological sample array through wedge-shaped support
WO2010088514A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Micronics, Inc. Portable high gain fluorescence detection system
WO2011050382A2 (de) * 2009-10-30 2011-05-05 Peter Hagl Sensorvorrichtung
TWI388829B (zh) * 2009-12-29 2013-03-11 Nat Applied Res Laboratoires 聚合酶連鎖反應之方法、聚合酶連鎖反應之液珠裝置及其陣列式液珠裝置
WO2011094577A2 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Micronics, Inc. Sample-to-answer microfluidic cartridge
DE102010008036A1 (de) * 2010-02-05 2011-08-11 Eppendorf AG, 22339 Mikrotiterplatte
US20110286897A1 (en) * 2010-02-05 2011-11-24 Eppendorf Ag Microtiter plate
US20130029343A1 (en) * 2010-02-22 2013-01-31 4Titude Ltd. Multiwell strips
GB201005704D0 (en) * 2010-04-06 2010-05-19 It Is Internat Ltd Improvements in systems for chemical and/or biochemical reactions
CN103003448B (zh) * 2010-04-09 2015-06-17 生命技术公司 使用动态控制改进热循环仪的热均匀性
JP5249988B2 (ja) 2010-05-07 2013-07-31 株式会社日立ハイテクノロジーズ 核酸増幅装置及びそれを用いた核酸検査装置
JP5577174B2 (ja) * 2010-07-21 2014-08-20 株式会社日立ハイテクノロジーズ 試料の核酸増幅検出方法及び装置
EP2752668A3 (en) 2010-07-23 2014-10-15 Beckman Coulter, Inc. System Or Method Of Including Analytical Units
GB201016014D0 (en) * 2010-09-24 2010-11-10 Epistem Ltd Thermal cycler
JP5689274B2 (ja) * 2010-10-05 2015-03-25 株式会社日立ハイテクノロジーズ 核酸検査装置及び容器搬送方法
US8590331B2 (en) * 2010-10-13 2013-11-26 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Cooling unit for cooling a detection device in an imaging system and detection devices and imaging systems therefrom
CN103260760B (zh) * 2010-11-08 2016-10-19 Bg研究有限公司 加热和冷却小体积生物反应容器
WO2012075360A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Idaho Technology, Inc. Thermal cycler apparatus and related methods
US9481906B2 (en) * 2011-02-04 2016-11-01 Universal Bio Research Co., Ltd. Automatic light measurement device with a movable mount for coupling with multiple reaction containers
ES2617599T3 (es) 2011-04-15 2017-06-19 Becton, Dickinson And Company Termociclador microfluídico de exploración en tiempo real y métodos para termociclado sincronizado y detección óptica de exploración
US9128057B2 (en) * 2011-05-10 2015-09-08 Pathway Genomics Corporation Dual-mode microfluidic genetics testing platforms and methods of dual-mode genetics testing using same
EP2714276B1 (en) * 2011-05-24 2024-10-09 Molecular Biology Systems B.V. System for and method of changing temperatures of substances
EP2744581B1 (en) 2011-08-19 2017-10-04 Waters Technologies Corporation Column manager with a multi-zone thermal system for use in liquid chromatography
RU2622432C2 (ru) 2011-09-30 2017-06-15 Бектон, Дикинсон Энд Компани Унифицированная полоска для реактивов
JP6227536B2 (ja) * 2011-09-30 2017-11-08 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 生物学的分析のためのシステムおよび方法
USD692162S1 (en) 2011-09-30 2013-10-22 Becton, Dickinson And Company Single piece reagent holder
EP2773892B1 (en) 2011-11-04 2020-10-07 Handylab, Inc. Polynucleotide sample preparation device
BR112014011046A2 (pt) 2011-11-07 2017-06-13 Beckman Coulter, Inc. fluxo de trabalho e sistema de centrífuga
BR112014011044A2 (pt) 2011-11-07 2017-04-25 Beckman Coulter Inc amortecimento magnético para sistema de transporte de espécime
JP6062449B2 (ja) 2011-11-07 2017-01-18 ベックマン コールター， インコーポレイテッド 標本コンテナ検出
KR102040996B1 (ko) 2011-11-07 2019-11-05 베크만 컬터, 인코포레이티드 로봇식 아암
JP6190380B2 (ja) 2011-11-07 2017-08-30 ベックマン コールター， インコーポレイテッド 等分機システムおよびワークフロー
US9910054B2 (en) 2011-11-07 2018-03-06 Beckman Coulter, Inc. System and method for processing samples
PL2780470T3 (pl) * 2011-11-17 2017-09-29 Curiosity Diagnostics Sp. Z O.O. Metoda wykonywania oznaczeń ilościowych
WO2013116769A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Becton, Dickson And Company External files for distribution of molecular diagnostic tests and determination of compatibility between tests
JP6027321B2 (ja) * 2012-03-06 2016-11-16 公益財団法人神奈川科学技術アカデミー 高速遺伝子増幅検出装置
WO2013133725A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Rawle Christopher Bruce Portable device for detecting molecule(s)
EP2867652B1 (en) 2012-06-28 2020-12-09 Fluoresentric, Inc. A chemical indicator device
AU2013202793B2 (en) * 2012-07-31 2014-09-18 Gen-Probe Incorporated System, method and apparatus for automated incubation
US10065186B2 (en) 2012-12-21 2018-09-04 Micronics, Inc. Fluidic circuits and related manufacturing methods
EP3549674B1 (en) 2012-12-21 2020-08-12 PerkinElmer Health Sciences, Inc. Low elasticity films for microfluidic use
JP2016509206A (ja) 2012-12-21 2016-03-24 マイクロニクス， インコーポレイテッド 携帯型蛍光検出システムおよびマイクロアッセイカートリッジ
EP2965063A4 (en) * 2013-03-08 2016-09-14 Otago Innovation Ltd REACTION BATTERY AND MOLECULE DETECTION DEVICE
WO2014149268A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Life Technologies Corporation Thermal cycler cover
JP6030490B2 (ja) * 2013-03-29 2016-11-24 株式会社日立ハイテクノロジーズ 核酸分析装置及びその温度制御方法
US10386377B2 (en) 2013-05-07 2019-08-20 Micronics, Inc. Microfluidic devices and methods for performing serum separation and blood cross-matching
JP6484222B2 (ja) 2013-05-07 2019-03-13 マイクロニクス， インコーポレイテッド 核酸の調製および分析のためのデバイス
AU2014262710B2 (en) 2013-05-07 2019-09-12 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Methods for preparation of nucleic acid-containing samples using clay minerals and alkaline solutions
US20160214110A1 (en) 2013-09-16 2016-07-28 Life Technologies Corporation Apparatuses, Systems and Methods for Providing Thermocycler Thermal Uniformity
KR20160123356A (ko) 2014-02-18 2016-10-25 라이프 테크놀로지스 코포레이션 스케일러블 유전자증폭기를 제공하고 열전 장치를 격리시키기 위한 장치, 시스템 및 방법
DE102014211073A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Robert Bosch Gmbh Fahrzeug-Lidar-System
US20170151561A1 (en) * 2014-06-26 2017-06-01 Corning Incorporated Reinforced microplate
US11583862B2 (en) 2015-09-15 2023-02-21 Life Technologies Corporation Systems and methods for biological analysis
WO2017048987A1 (en) * 2015-09-15 2017-03-23 Life Technologies Corporation Systems and methods for biological analysis
US20180264476A1 (en) * 2015-09-16 2018-09-20 Fluoresentric, Inc. Apparatus, systems and methods for dynamic flux amplification of samples
JP6578188B2 (ja) * 2015-11-05 2019-09-18 ウシオ電機株式会社 光学測定器
EP3199241A1 (en) 2016-01-27 2017-08-02 Genomica S.A.U. Multi-well test plate assembly and method of preparing a test plate for analysis
US11786906B2 (en) * 2016-04-15 2023-10-17 Biofire Defense, Llc Resistive heaters and anisotropic thermal transfer
EP3552707B1 (en) * 2016-09-01 2020-10-21 Roche Diagnostics GmbH Assembly, instrument for performing a temperature-dependent reaction and method for performing a temperature-dependent reaction in an assembly
EP3512638B1 (en) * 2016-09-15 2022-01-19 Beckman Coulter, Inc. Thermal regulation of rotors during centrifugation
US10427162B2 (en) 2016-12-21 2019-10-01 Quandx Inc. Systems and methods for molecular diagnostics
US11761032B2 (en) * 2017-03-11 2023-09-19 Yan Wang Methods and devices for performing real time digital PCR
CN107653187A (zh) * 2017-11-07 2018-02-02 安图实验仪器(郑州)有限公司 随机pcr系统
KR102679722B1 (ko) * 2019-03-18 2024-06-28 주식회사 씨젠 샘플 홀더 어셈블리를 포함하는 써멀 사이클러
CN114745951B (zh) 2019-11-26 2023-04-25 奥沃孵化器有限公司 孵化器
EP4165209A4 (en) * 2020-06-15 2024-07-10 Bio Rad Laboratories Inc TEMPERATURE UNIFORMITY OF A PCR SAMPLE BLOCK
CN112162012B (zh) * 2020-09-07 2024-05-17 天地（常州）自动化股份有限公司 气体传感模组的自动化标定装置及其自动化标定方法
WO2022100854A1 (de) * 2020-11-13 2022-05-19 watttron GmbH Temperiervorrichtung und verfahren zum heizen und kühlen
BR112023024191A2 (pt) 2021-05-21 2024-01-30 Ovo Incubators Pty Ltd Bandeja de incubadora incluindo um corpo e método de incubação de ovos em uma bandeja de incubadora
CA3232733A1 (en) 2021-09-23 2023-03-30 Pranav Patel Methods and systems for sample analysis
KR102648855B1 (ko) * 2021-09-24 2024-03-19 주식회사 나노바이오라이프 다채널 등온 증폭 방법 및 시스템

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3260413A (en) 1964-08-31 1966-07-12 Scientific Industries Automatic chemical analyzer
US3036893A (en) * 1960-03-14 1962-05-29 Scientific Industries Automatic chemical analyzer
US3216804A (en) * 1962-01-31 1965-11-09 Scientific Industries Automatic chemical analyzer and sample dispenser
US3128239A (en) * 1962-06-29 1964-04-07 Robert Z Page Biological detection equipment
US3261668A (en) * 1962-08-14 1966-07-19 Scientific Industries Chemical analyzer tape
US3271112A (en) * 1962-12-12 1966-09-06 Donald L Williams Apparatus for laboratory testing
US3368872A (en) * 1964-08-31 1968-02-13 Scientific Industries Automatic chemical analyzer
US3642549A (en) 1969-01-15 1972-02-15 Ibm Etching composition indication
IT1140312B (it) 1981-12-03 1986-09-24 Anic Spa Procedimento per la produzione di alfa-galattosidasi e impieghi dell'enzima cosi' ottenuto
DE3265723D1 (en) 1982-03-18 1985-10-03 Turgut Koruk Quantized (digital) heating plate
US5038852A (en) * 1986-02-25 1991-08-13 Cetus Corporation Apparatus and method for performing automated amplification of nucleic acid sequences and assays using heating and cooling steps
US5656493A (en) * 1985-03-28 1997-08-12 The Perkin-Elmer Corporation System for automated performance of the polymerase chain reaction
US5333675C1 (en) * 1986-02-25 2001-05-01 Perkin Elmer Corp Apparatus and method for performing automated amplification of nucleic acid sequences and assays using heating and cooling steps
CA1339653C (en) 1986-02-25 1998-02-03 Larry J. Johnson Appartus and method for performing automated amplification of nucleic acid sequences and assays using heating and cooling steps
EP0342155A3 (de) * 1988-05-13 1990-06-27 Agrogen-Stiftung Laboratoriumsgerät zum wahlweisen Heizen und Kühlen
GB8814962D0 (en) 1988-06-23 1988-07-27 Lep Scient Ltd Biochemical reaction machine
US4865986A (en) * 1988-10-06 1989-09-12 Coy Corporation Temperature control apparatus
DE8814398U1 (de) * 1988-11-17 1989-02-16 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften eV, 3400 Göttingen Thermostatiergerät
US4950608A (en) * 1989-04-25 1990-08-21 Scinics Co., Ltd. Temperature regulating container
US5504007A (en) 1989-05-19 1996-04-02 Becton, Dickinson And Company Rapid thermal cycle apparatus
DE4029004C1 (zh) * 1990-09-13 1992-04-02 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev, 3400 Goettingen, De
KR100236506B1 (ko) 1990-11-29 2000-01-15 퍼킨-엘머시터스인스트루먼츠 폴리머라제 연쇄 반응 수행 장치
US5994056A (en) * 1991-05-02 1999-11-30 Roche Molecular Systems, Inc. Homogeneous methods for nucleic acid amplification and detection
FI915731A0 (fi) 1991-12-05 1991-12-05 Derek Henry Potter Foerfarande och anordning foer reglering av temperaturen i ett flertal prov.
DE4234086A1 (de) * 1992-02-05 1993-08-12 Diagen Inst Molekularbio Verfahren zur bestimmung von in vitro amplifizierten nukleinsaeuresequenzen
US5601141A (en) * 1992-10-13 1997-02-11 Intelligent Automation Systems, Inc. High throughput thermal cycler
US5441576A (en) 1993-02-01 1995-08-15 Bierschenk; James L. Thermoelectric cooler
JPH0778296A (ja) * 1993-07-16 1995-03-20 Sony Electron Inc 流量制御器モニタ方式
US5525300A (en) 1993-10-20 1996-06-11 Stratagene Thermal cycler including a temperature gradient block
DE4435107C1 (de) * 1994-09-30 1996-04-04 Biometra Biomedizinische Analy Miniaturisierter Fluß-Thermocycler
US6825047B1 (en) * 1996-04-03 2004-11-30 Applera Corporation Device and method for multiple analyte detection
US5802856A (en) 1996-07-31 1998-09-08 Stanford University Multizone bake/chill thermal cycling module
DE29623597U1 (de) 1996-11-08 1999-01-07 Eppendorf - Netheler - Hinz Gmbh, 22339 Hamburg Temperierblock mit Temperiereinrichtungen
DE19646115C2 (de) 1996-11-08 2000-05-25 Eppendorf Geraetebau Netheler Verwendung von Temperiereinrichtungen zur Temperierung eines Temperierblockes
DE19709255A1 (de) * 1997-03-06 1998-09-10 Wacker Siltronic Halbleitermat Standard zur Kalibrierung und Überprüfung eines Oberflächeninspektions-Gerätes und Verfahren zur Herstellung des Standards
ATE251496T1 (de) * 1997-03-28 2003-10-15 Pe Corp Ny Einrichtung für thermozyklier-geräten für pcr
US6106784A (en) * 1997-09-26 2000-08-22 Applied Chemical & Engineering Systems, Inc. Thawing station
US6558947B1 (en) * 1997-09-26 2003-05-06 Applied Chemical & Engineering Systems, Inc. Thermal cycler
AU9786798A (en) * 1997-10-10 1999-05-03 Biosepra Inc. Aligned multiwell multiplate stack and method for processing biological/chemicalsamples using the same
US6093370A (en) * 1998-06-11 2000-07-25 Hitachi, Ltd. Polynucleotide separation method and apparatus therefor
US6633785B1 (en) 1999-08-31 2003-10-14 Kabushiki Kaisha Toshiba Thermal cycler and DNA amplifier method
DE29917313U1 (de) 1999-10-01 2001-02-15 MWG-BIOTECH AG, 85560 Ebersberg Vorrichtung zur Durchführung chemischer oder biologischer Reaktionen
GB2366628B (en) * 2000-09-11 2002-09-18 Bookham Technology Plc Method and apparatus for temperature control
US7727479B2 (en) * 2000-09-29 2010-06-01 Applied Biosystems, Llc Device for the carrying out of chemical or biological reactions
US6982166B2 (en) * 2002-05-16 2006-01-03 Applera Corporation Lens assembly for biological testing
US8676383B2 (en) 2002-12-23 2014-03-18 Applied Biosystems, Llc Device for carrying out chemical or biological reactions
CA2523040C (en) * 2003-05-23 2012-01-17 Bio-Rad Laboratories, Inc. Localized temperature control for spatial arrays of reaction media
US20040241048A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Applera Corporation Thermal cycling apparatus and method for providing thermal uniformity
US7122799B2 (en) * 2003-12-18 2006-10-17 Palo Alto Research Center Incorporated LED or laser enabled real-time PCR system and spectrophotometer
WO2006002403A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Applera Corporation Thermal cycler

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102304464A (zh) * 2011-10-08 2012-01-04 武汉馨世生物科技有限公司 一种多重聚合酶链式反应扩增仪
CN103175811A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于核酸测试的改良方法
CN103175811B (zh) * 2011-12-20 2017-05-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于核酸测试的改良方法
CN106457251A (zh) * 2014-01-29 2017-02-22 Bg研究有限公司 用于反应的过程和设备
CN112469809A (zh) * 2018-09-28 2021-03-09 株式会社日立高新技术 热循环器以及具备该热循环器的实时pcr装置
CN112469809B (zh) * 2018-09-28 2023-09-22 株式会社日立高新技术 热循环器以及具备该热循环器的实时pcr装置
CN111595659A (zh) * 2018-12-07 2020-08-28 豪夫迈·罗氏有限公司 用于测试样品的热处理的装置
CN111500406A (zh) * 2020-04-20 2020-08-07 哈尔滨工业大学 一种微流控pcr芯片
CN112827524A (zh) * 2020-08-10 2021-05-25 深圳市瑞沃德生命科技有限公司 一种热循环装置
WO2022033226A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 深圳市瑞沃德生命科技有限公司 一种热循环装置
TWI801966B (zh) * 2020-09-02 2023-05-11 日商日立全球先端科技股份有限公司 溫度控制裝置

Also Published As

Publication number Publication date
US8676383B2 (en) 2014-03-18
US9457351B2 (en) 2016-10-04
US20080274511A1 (en) 2008-11-06
EP2061870A2 (en) 2009-05-27
JP2019107027A (ja) 2019-07-04
JP2015133990A (ja) 2015-07-27
AU2007292329A1 (en) 2008-03-13
EP2061870B1 (en) 2014-11-26
JP2010502228A (ja) 2010-01-28
JP2017104134A (ja) 2017-06-15
EP2898952B1 (en) 2022-03-23
EP2061870A4 (en) 2011-06-22
WO2008030914A3 (en) 2008-09-25
EP2898952A1 (en) 2015-07-29
CN104328028A (zh) 2015-02-04
JP2017104135A (ja) 2017-06-15
CN101583708B (zh) 2014-11-26
WO2008030914A2 (en) 2008-03-13
US20140273182A1 (en) 2014-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101583708B (zh) 用于进行化学或生物反应的装置
US8303895B2 (en) Apparatus for performing heat-exchanging chemical reactions
US20190224684A1 (en) Apparatus and method for segmented thermal cycler
US7611674B2 (en) Device for the carrying out of chemical or biological reactions
US7101509B2 (en) Reaction vessel and temperature control system
JP4308325B2 (ja) 熱交換を行ない光学的に検出する化学反応アセンブリ
US20070184548A1 (en) Device for carrying out chemical or biological reactions
US20060228268A1 (en) Device for the carrying out of chemical or biological reactions
US7670834B2 (en) Gas thermal cycler
CN101155641A (zh) 包含多个样品的模块的热循环
EP2082027A2 (en) Systems and methods for cooling in a thermal cycler
EP3476482B1 (en) Thermal cycler

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant