KR20010012243A - 표피 성장 인자 수용체에 대한 인간의 모노클로널 항체 - Google Patents

표피 성장 인자 수용체에 대한 인간의 모노클로널 항체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010012243A
KR20010012243A KR1019997010193A KR19997010193A KR20010012243A KR 20010012243 A KR20010012243 A KR 20010012243A KR 1019997010193 A KR1019997010193 A KR 1019997010193A KR 19997010193 A KR19997010193 A KR 19997010193A KR 20010012243 A KR20010012243 A KR 20010012243A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
sequence
seq
chain variable
variable region
Prior art date
Application number
KR1019997010193A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100558110B1 (ko
Inventor
자코보비츠에이야
양지아오-동
갈로마이클
지아지아오-치
Original Assignee
레이몬드, 엠. 위티
아브게닉스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레이몬드, 엠. 위티, 아브게닉스, 인크. filed Critical 레이몬드, 엠. 위티
Publication of KR20010012243A publication Critical patent/KR20010012243A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100558110B1 publication Critical patent/KR100558110B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Abstract

본 발명은 인간의 표피 성장 인자 수용체(EGF-r)에 대한 완전한 인간 모노클로널 항체에 관한 것이다. 또한, 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 분자를 함유하는 아미노산 서열 및 이를 암호하는 뉴클레오티드 서열, 구체적으로 CDR1 내지 CDR3의 인접 중쇄 및 경쇄 서열에 상응하는 서열도 제공한다. 이와 같은 면역글로불린 분자 및 모노클로널 항체를 발현하는 하이브리도마도 제공한다.

Description

표피 성장 인자 수용체에 대한 인간의 모노클로널 항체{MAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR}
EGF-r은 다양한 종류의 인간 고체 종양에서 과잉발현되는 것으로 밝혀져 있다[Mendelsohn Cancer Cells 7:359(1989), Mendelsohn Cancer Biology 1:339-344(1990), Modjtahedi and Dean Int'l J.Oncology 4:277-296(1994)]. EGF-r의 과잉발현은, 예컨대 특정 암인, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 뇌암, 방광암, 두부 및 경부 암, 난소암 및 전립선암에서 관찰되었다[Modjtahedi and Dean Int'l J.Oncology 4:277-296(1994)]. 표피 성장 인자(EGF) 및 형질전환 성장 인자-알파(TFG-α)는 둘다 EGF-r에 결합하고 세포 증식과 종양 성장을 유도하는 것으로 입증되었다.
따라서, 일부 연구진은 EGF-r을 발현 또는 과잉발현하는 종양 치료법에 EGF, TGF-α및 EGF-r에 대한 항체가 유용할 수 있다고 제안하였다[Mendelsohn Cancer Cells 7:359(1989), Mendelsohn Cancer Biology 1:339-344(1990), Modjtahedi and Dean Int'l J.Oncology 4:277-296(1994), Tosi et al. Int'l J.Cancer 62:643-650(1995)]. 또한, 항EGF-r 항체가 수용체에 대한 EGF 및 TGF-α의 결합을 차단하면서 종양 세포 증식을 억제한다는 증거도 제시되었다. 하지만, 이와 동시에 항EGF-r 항체는 EGF 및 TGF-α독립적 세포 성장을 억제하지는 않는 것으로 나타났다[Modjtahedi and Dean Int'l J.Oncology 4:277-296(1994)].
이와 같은 발견을 통해, EGF-r에 대한 다양한 쥐 및 래트의 모노클로널 항체도 개발되어 시험관내 및 생체내에서 종양 세포의 성장을 억제하는 작용에 대하여 시험되었다[Modjtahedi and Dean Int'l J.Oncology 4:277-296(1994)]. 이 임상 분야에서 명백하게 가장 발전된 항체는 C225라는 키메라 항체로서, 이 항체는 쥐의 가변 영역과 인간의 IgG1 불변 영역을 보유한다[Modjtahedi and Dean Int'l J.Oncology 4:277-296(1994)]. C225 항체를 기본으로 하는 225라고 표시되는 쥐 항체는 유니버시티 오브 캘리포니아 및 로러에 의해 개발되었다. 본 명세서에 참고 인용되는 미국 특허 제4,943,533호 및 유럽 특허 제359,282호를 참조하라. C225 항체는 시험관내에서 EGF 매개의 종양 세포 성장을 억제하고 누드 마우스의 생체내에서 인간 종양이 형성되는 것을 억제하는 것으로 증명되어 있다. 또한, 이 항체는 특정 화학치료제와 상승 작용하여 이종이식편 마우스 모델의 생체내에 존재하는 인간 종양을 근절시키는 것으로 밝혀져 있다[Modjtahedi and Dean Int'l J.Oncology 4:277-296(1994)].
임클론(ImClone)은 C225라고 표시되는 항EGF-r 항체를 사용하여 인간의 임상 시험을 실시하였다. 지금까지, 명백히 C225를 이용하여 실시되었거나, 또는 현재 실시되고 있는 시험은 두경부암, 전립선암 및 폐암에 걸린 환자에 대한 제I단계 및 제I/II단계 임상 시험이다. 제I단계 임상 시험에서는 면역타협성 환자와 관련있는 경우에도 최대 약 400 ㎎/㎡의 투여량을 수회 주사하여도 독성이 전혀 검출되지 않았다. 이 연구는 약 5 내지 약 200 ㎎/㎡의 투여량을 5회 투여하는 것을 포함하는 용량의 단계적 확대 연구로 실시하였고, 화학치료법(즉, 독소루비신, 아드리아미신, 탁솔 및 시스플라틴)도 동시에 실시하였다. 이 연구를 통해 얻어진 분명한 안전성 데이터외에도 이 연구의 예비 결과를 통해 전립선암 환자의 80%에서 종양 축소의 증거가 일부 나타나는 것으로 밝혀졌다.
하지만, 전술한 각 항체는 쥐 또는 래트의 가변 영역 및/또는 불변 영역을 보유하고 있다. 이와 같은 쥐 또는 래트 유래의 단백질 존재로 인해 그 항체가 급속히 제거되거나 그 항체에 대한 환자의 면역 반응이 생성될 수 있다. 이러한 쥐 또는 래트 유래의 항체 이용을 대체하기 위하여, 완전한 인간의 항체를 생성하는 설치류 중으로 인간 항체 기능을 도입시키는 방안이 제시되었다.
또한, 매우 크거나 미완성적으로 지도화된 유전자좌의 기능적 성분을 해명하고 인간 질환의 유용한 모델을 만들기 위한 유력한 방법으로 메가 염기 크기의 인간 좌를 YAC중에 클로닝 및 재구성하고 이 유전자좌를 마우스 배선으로 도입시키는 방법이 제시되었다. 또, 이와 같은 기법을 이용하여 마우스 유전자좌 대신 이것의 인간 등가물을 사용하면 발육 동안 그 인간 유전자 생성물의 발현과 조절 및 다른 시스템과의 상호관계 및 질병 유도와 진행시의 관련성을 고유하게 관찰할 수 있다.
이 기법이 실제 적용되는 주요 예는 마우스 체액 면역계의 "인체화"이다. 내인성 Ig 유전자를 불활성화시킨 마우스 중에 인간 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 도입시킨 결과 항체의 프로그램된 발현과 어셈블리 뿐만 아니라 B 세포 발생에 대한 역할에 기본이 되는 기작을 연구할 수 있는 기회를 얻게 되었다. 또한, 이 기법은 인간 질환의 항체 치료법의 가능성을 충족시키는 중요한 이정표인 완전한 인간의 모노클로널 항체(Mab)를 생성하는 이상적인 공급원을 제공할 수 있다. 완전한 인간 항체는 마우스 Mab 또는 마우스 유도체화된 Mab 고유의 면역원성 반응 및 알레르기 반응을 최소로 줄이고, 이에 따라 투여된 항체의 효능과 안정성을 증가시키는 것으로 예상된다. 따라서, 완전한 인간 항체의 이용은 만성 인간 질환 및 재발성 인간 질환, 예컨대 반복적인 항체 투여가 필요한 염증, 자가면역 및 암의 치료에 실질적인 잇점을 제공하는 것으로 예상된다.
이와 같은 목표를 달성하기 위한 1가지 시도는 마우스 항체 생산성이 결손된 마우스 균주를 인간 Ig 유전자좌의 큰 단편으로 유전자 조작하는 것인데, 그 이유는 이와 같은 마우스가 마우스 항체 대신 인간 항체를 다량의 집적물로 생성할 수 있을 것으로 예상되기 때문이다. 인간 Ig의 큰 단편은 항체 생성 및 발현의 적절한 조절 뿐 아니라 매우 큰 가변 유전자 다양성을 보유할 수 있다. 이와 같은 항체 다양화 및 선택에 대한 마우스 기구와 인간 단백질에 대한 면역학적 내성의 결실을 이용하면, 이 마우스 균주내 복제된 인간 항체 목록으로는 인간 항원을 비롯한 임의의 목적 항원에 대한 높은 친화성의 항체가 생성될 것이다. 또한, 하이브리도마 기법을 사용하면, 바람직한 특이성이 있는 항원 특이적 인간 Mab를 쉽게 제조 및 선택할 수 있다.
이와 같은 일반적인 전략의 유용성은 1994년에 공개된 최초 XenoMouse(등록상표명)의 생성을 통해 입증하였다[Green et al. Nature Genetics 7:13-21(1994)]. 이 XenoMouse(등록상표명) 균주는 코어 가변 영역 서열과 불변 영역 서열을 각각 포함하는 인간 중쇄 좌 및 카파 경쇄 좌의 245 kb 및 190 kb 크기의 배선 형태 단편을 함유하는 효모 인공 염색체(YAC)에 의해 유전자조작된 것이다(동일 서적). YAC를 포함하는 인간 Ig은 항체 재배열과 발현을 위한 마우스 시스템과 화합성인 것으로 입증되어 있으며, 불활성화된 마우스 Ig 유전자 대신 사용될 수 있다. 이것은 B 세포 발생을 유도하고, 성인계 인간의 완전한 인간 항체 목록을 생성하고, 항원 특이적 인간 Mab를 생성하는 특성을 통해 입증되었다. 또한, 이와 같은 결과는 다수의 V 유전자, 부가 조절 인자 및 인간 Ig 불변 영역을 포함하는 인간 Ig 대유전자좌부 도입을 통해 감염 및 면역화에 대한 인간 체액 반응의 특징인 완전한 목록을 실질적으로 반복할 것이라는 암시를 제공하였다. 최근에는 그린 등(Green et al)의 연구에 따라, 각각 인간 중쇄 좌 및 카파 경쇄 좌의 메가염기 크기의 배선 형태인 YAC 단편의 도입을 통해 인간 항체 목록의 약 80% 이상을 도입시킬 수 있게 되었다[본 명세서에 참고 인용되는 문헌 Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156(1997) 및 미국 특허 출원 일련 번호 08/759,620(1996.12.3)].
이와 같은 시도에 대해서는 미국 특허 출원 일련 번호 07/466,008(1990.1. 12), 07/610,515(1990.11.8), 07/919,297(1992.7.24), 07/922,649(1992.7.30), 08/031,801(1993.3.15), 08/112,848(1993.8.27), 08/234,145(1994.4.28), 08/376,279(1995.1.20), 08/430,938(1995.4.27), 08/464,584(1995.6.5), 08/464,582(1995.6.5), 08/463,191(1995.6.5), 08/462,837(1995.6.5), 08/486,853(1995.6.5), 08/486,857(1995.6.5), 08/486,859(1995.6.5), 08/462,513(1995.6.5), 08/724,752(1996.10.2) 및 08/759,620(1996.12.3)에 더욱 상세히 토론되고, 설명되어 있다. 또한, 문헌[Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156(1997)]과, 유럽 특허 EP 0 463 151 B1(1996.6.12 특허 허여 공개됨), 국제 특허 출원 번호 WO94/02602(1994.2.3), 국제 특허 출원 번호 WO 96/34096(1996.10.31 공개) 및 PCT 출원 번호 PCT/US96/05928(1996.4.29)을 참조하라. 이와 같은 특허, 출원 및 참조 문헌들 각각의 명세서는 전체적으로 본 발명에 참고 인용되었다.
진팜 인터내셔널 인크.(GenPharm International Inc.)를 비롯한 다른 연구자들의 또 다른 시도로는, "미니좌(minilocus)" 시도의 이용이 있다. 미니좌 시도에서는 Ig 좌 유래의 조각(각 유전자)의 병입을 통해 외인성 Ig 좌를 유사하게 만들었다. 따라서, 1 이상의 VH유전자, 1 이상의 DH유전자, 1 이상의 JH유전자, 뮤(mu) 불변 영역 및 제2 불변 영역(바람직하게는 감마 불변 영역)을 동물에 삽입시키기 위한 작제물로 만들었다. 이와 같은 시도에 대해서는 미국 특허 제5,545,807호(Surani et al.) 및 미국 특허 제5,545,806호와 제5,625,825호(Lonberg and Kay) 및 진팜 인터내셔널 인크의 미국 특허 출원 일련 번호 07/574,748(1990.8.29), 07/575,962(1990.8.31), 07/810,279(1991.12.17), 07/853,408(1992.3.18), 07/904,068(1992.6.23), 07/990,860(1992.12.16), 08/053,131(1993.4.26), 08/096,762(1993.7.22), 08/155,301(1993.11.18), 08/161,739(1993.12.3), 08/165,699(1993.12.10), 08/209,741(1994.3.9)[본 명세서에 참고 인용됨)에 기재되어 있다. 또한, 본 명세서에 참고 인용되는 국제 특허 출원 번호 WO 94/25585(공개일: 1994.11.10), WO 93/12227(1993.6.24), WO 92/22645 (1999.12.23), WO 92/03918(1992.3.19), 문헌[Taylor et al., 1992, Chen et al., 1993, Tuaillon et al., 1993, Choi et al., 1993, Lonberg et al.(1994), Taylor et al.(1994) 및 Tuaillon et al.(1995)]을 참조하라.
메디컬 리서치 카운슬("MRC")에 양도된 전술한 특허(Surani et al.)의 발명자들은 미니좌 시도를 사용하여 Ig 좌를 보유하는 돌연변이 마우스를 제조하였다. 이 발명자들에 이어 전술한 진팜 인터내셔널의 작업에 참여한 발명자(Lonberg와 Kay)는 상기 수라니 외 다수의 연구를 실질적으로 반복하면서 동시에 내인성 마우스 Ig좌의 불활성화를 제안하였다.
미니좌 시도의 장점은 Ig 좌의 일부를 포함하는 작제물을 제조하여 동물 중으로 도입시킬 때의 신속성이다. 하지만, 미니좌 시도는 이론적으로 V, D 및 J 유전자를 소수 병입하여 충분한 다양성을 얻을 수 없다는 큰 단점이 있다. 이와 같은 사실은 공개된 연구를 통해 지지되는데, 미니좌 시도의 이용을 통해 제조된 동물의 B 세포 발생 및 항체 생성은 저해된 상태인 것으로 나타난다. 따라서, 본 발명에 관한 연구는 주로 Ig 대유전자좌 부를 도입시켜 보다 큰 다양성을 얻고, 동물의 면역 목록을 재구성하려는 시도에 관한 것이다.
인간 항마우스 항체(HAMA) 반응은 키메라 항체 또는 다른 인체화된 항체 제조 산업의 주요 역할을 하고 있다. C225 항체는 인간 불변 영역과 쥐의 가변 영역을 보유하는 키메라 항체인 바, 특히 이 항체의 만성 투여 또는 복수 투여량 이용시 특정 인간 항키메라 항체(HACA) 반응이 관찰될 것으로 예상된다.
따라서, HAMA 또는 HACA 반응의 관여 및/또는 효과를 무효화하기 위하여 C225와 비교하여 유사하거나 향상된 활성을 보유하는 EGF-r에 대한 완전한 인간 항체를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명은 인간의 표피 성장 인자 수용체(EGF-r)에 대한 모노클로널 항체의 상보성 결정 영역에 전개되어 있는 완전한 인간의 인접 중쇄 및 경쇄 서열에 관한 것이다. 또한, 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 분자를 포함하는 아미노산 서열 및 이를 암호하는 뉴클레오티드 서열, 구체적으로 CDR, 특히 CDR1 내지 CDR3에 상응하는 서열도 제공한다. 또한, 본 발명은 이와 같은 면역글로불린 분자 및 모노클로널 항체를 발현하는 하이브리도마도 제공한다.
도 1은 하이브리도마 E1.1에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E1.1 분비형 중쇄 서열 간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 2는 하이브리도마 E1.1로부터 클로닝된 도 1의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 3은 하이브리도마 E1.1에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E1.1 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 4는 하이브리도마 E1.1로부터 클로닝된 도 3의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 5는 하이브리도마 E2.4에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E2.4 분비형 중쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 6은 하이브리도마 E2.4로부터 클로닝된 도 5의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 7은 하이브리도마 E2.4에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E2.4 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 8은 하이브리도마 E2.4로부터 클로닝된 도 7의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 9는 하이브리도마 E2.5에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E2.5 분비형 중쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 10은 하이브리도마 E2.5로부터 클로닝된 도 9의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 11은 하이브리도마 E2.5에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E2.5 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 12는 하이브리도마 E2.5로부터 클로닝된 도 11의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 13은 하이브리도마 E6.2에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E6.2 분비형 중쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 14는 하이브리도마 E6.2로부터 클로닝된 도 13의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 15는 하이브리도마 E6.2에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E6.2 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 16은 하이브리도마 E6.2로부터 클로닝된 도 15의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 17은 하이브리도마 E6.4에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E6.4 분비형 중쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 18은 하이브리도마 E6.2로부터 클로닝된 도 17의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 19는 하이브리도마 E6.4에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E6.4 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 20은 하이브리도마 E6.4로부터 클로닝된 도 19의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 21은 하이브리도마 E2.11에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-61에 의해 암호되는 서열과 E2.11 분비형 중쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 22는 하이브리도마 E2.11로부터 클로닝된 도 21의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 23은 하이브리도마 E2.11에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E2.11 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 24는 하이브리도마 E2.11로부터 클로닝된 도 23의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 25는 하이브리도마 E6.3에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-61에 의해 암호되는 서열과 E6.3 분비형 중쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 26은 하이브리도마 E6.3으로부터 클로닝된 도 25의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 27은 하이브리도마 E6.3에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E6.3 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 28은 하이브리도마 E6.3으로부터 클로닝된 도 27의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 29는 하이브리도마 E7.6.3에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-61에 의해 암호되는 서열과 E7.6.3 분비형 중쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 30은 하이브리도마 E7.6.3으로부터 클로닝된 도 29의 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 31은 하이브리도마 E7.6.3에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E7.6.3 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵고 큰 활자로 나타내었다. CDR1에서 CDR3까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하고 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열에는 각각 2중선 표시를 하였다.
도 32는 하이브리도마 E7.6.3으로부터 클로닝된 도 31의 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 33은 특정 항체의 중쇄를 암호하는 특정 VH유전자의 아미노산 서열과 특정 항EGF-r 항체 중쇄 아미노산 서열을 비교 제시한 것이다.
도 34는 특정 항체의 경쇄를 암호하는 특정 VK유전자의 아미노산 서열과 특정 항EGF-r 항체 경쇄 아미노산 서열을 비교 제시한 것이다.
도 35는 인간 항EGF-r 항체를 사용하여 시험관내 실험한 인간 유표피암 A431 세포에 대한 EGF 결합의 차단 결과를 도시한 것이다. 이 도면에서 (□)는 본 발명에 따라 항EGF-r 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (●)은 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (▲)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
도 36은 인간 항EGF-r 항체를 사용하여 시험관내 실험한 인간 유표피암 A431 세포에 대한 EGF 결합의 억제 결과를 도시한 것이다. 이 도면에서 (□)는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (○)은 쥐의 모노클로널 항체 528에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (▼)은 본 발명에 기재된 E1.1 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (▲)은 본 발명에 기재된 E2.4 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (▶)은 본 발명에 기재된 E2.5 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (◀)은 본 발명에 기재된 E2.6 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (◆)은 본 발명에 기재된 E2.11 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, ()은 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 37은 인간 항EGF-r 항체를 사용하여 시험관내 실험한 인간 유표피암 A431 세포에 대한 TGF-α결합의 억제 결과를 도시한 것이다. 이 도면에서 (□)는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (◆)은 본 발명에 기재된 E6.2 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (●)은 본 발명에 기재된 E6.3 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (▲)은 본 발명에 기재된 E7.2 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (■)은 본 발명에 기재된 E7.10 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (▼)은 E7.6.3 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, ()은 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 38은 인간 항EGF-r 항체를 사용하여 시험관내 실험한 인간 결장암 SW948 세포에 대한 EGF 결합의 억제 결과를 도시한 것이다. 이 도면에서, (●)은 본 발명에 기재된 항EGF-r 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (□)는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (▲)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 39는 제노마우스(XenoMouse) II 균주 유래의 인간 항EGF-r 항체가 시험관내에서 SW948 세포의 성장을 억제함을 도시한 것이며, 이 도면에서 (○)는 본 발명에 기재된 항EGF-r 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (□)는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (▲)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
도 40은 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체를 생체내에서 이용하여 실험한 누드 마우스에 존재하는 인간 유표피암 A431 세포 성장의 억제 결과를 도시한 것이다. 이 도면에서 (▲)는 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체 1 ㎎을 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (▼)는 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체 0.2 ㎎을 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (□)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (○)는 대조군으로 인산염 완충 식염수를 이용하여 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 41은 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체를 생체내에서 이용하여 얻은, 19일째 종양 발생도를 나타내는 누드 마우스내 유표피암 형성의 억제에 관한 데이터를 도시한 것이다.
도 42는 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체를 생체내에서 이용하여 얻은, 120일째 종양 발생도를 나타내는 누드 마우스내 유표피암 형성의 억제에 관한 데이터를 도시한 것이다.
도 43은 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체를 생체내에서 이용하여 얻은, 누드 마우스내 형성된 인간 유표피 종양의 근절에 관한 데이터를 도시한 것이다. 이 도면에서 (▲)는 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체(E7.6.3)를 각각 1 ㎎씩 복수 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (×)는 독소루비신을 각각 125 ㎍씩 2회 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (××)는 독소루비신을 각각 125 ㎍ 씩 2회 투여함과 동시에 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체(E7.6.3)를 각각 1 ㎎씩 복수 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (■)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (◆)는 대조군으로 인산염 완충 식염수를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이다.
도 44는 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체를 생체내에서 이용하여 얻은, 누드 마우스내 형성된 인간 유표피 종양의 근절에 관한 데이터를 도시한 것이다. 이 도면에서 (◆)는 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체(E2.5)를 각각 0.5 ㎎씩 복수 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (■)는 독소루비신을 각각 125 ㎍씩 2회 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (▲)는 독소루비신을 각각 125 ㎍ 씩 2회 투여함과 동시에 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체(E2.5)를 각각 0.5 ㎎씩 복수 투여하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (×)는 대조군으로 인산염 완충 식염수를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (××)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체를 1 ㎎의 투여량으로 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 제1 목적은, 도 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 및 30에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 VH4계 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 잔기 10번에 아스파르트산 아미노산 치환을 포함한다.
본 발명의 제2 목적은, 도 2, 6, 10, 14 및 18에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 VH4-31 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 중쇄 가변 영역은 서열 23에 나타낸 바와 같은 CDR1에서 부터 CDR3까지의 인접 서열을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태로서, 이 항체는 서열 24에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함한다. 또한, 중쇄 가변 영역은 서열 25에 나타낸 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 바람직하다. 또, 항체는 서열 26에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 바람직하다. 중쇄 가변 영역은 서열 27에 나타낸 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것도 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 항체는 서열 28에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 중쇄 가변 영역은 서열 29에 나타낸 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 항체는 서열 30에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 중쇄 가변 영역은 서열 31에 나타낸 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 항체는 서열 32에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제3 목적은, 도 22, 26 및 30에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 VH4-61 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 중쇄 가변 영역은 서열 33에 나타낸 바와 같은 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 항체는 서열 34에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다. 또한, 중쇄 가변 영역은 서열 35에 나타낸 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 바람직하다. 또, 항체는 서열 36에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 바람직하다. 중쇄 가변 영역은 서열 37에 나타낸 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것도 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 항체는 서열 38에 나타낸 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제4 목적은, 도 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 및 32에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 VKI계 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 24에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 26에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 28에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 30에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 32에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 34에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 36에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다. 또 다른 바람직한 양태로서, 경쇄 가변 영역은 서열 38에 나타낸 서열을 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제5 목적은, 서열 23에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 24에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제6 목적은, 서열 25에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 26에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제7 목적은, 서열 27에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 28에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제8 목적은, 서열 29에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 30에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제9 목적은, 서열 31에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 32에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제10 목적은, 서열 33에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 34에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제11 목적은, 서열 35에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 36에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제12 목적은, 서열 37에 기재된 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 제공하는 것이다. 바람직한 양태로서, 항체는 서열 38에 기재된 서열을 함유하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 좋다.
본 발명의 제13 목적은, 전술한 본 발명의 항체 중 하나를 고체 종양이 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하여, 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체를 사용하여 고체 종양을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명은 인간 표피 성장 인자 수용체(EGF-r)에 대한 완전한 인간 모노클로널 항체를 제공한다. 또한, 본 발명은 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 분자를 포함하는 아미노산 서열 및 상기 면역글로불린 분자를 암호하는 뉴클레오티드 서열, 구체적으로 CDR1에서 부터 CDR3까지의 인접 중쇄 및 경쇄 서열에 해당하는 서열도 제공한다. 이와 같은 면역글로불린 분자 및 모노클로널 항체를 발현하는 하이브리도마 역시 제공한다.
정의
다른 표시가 없는 한, 본 명세서에 기재된 모든 과학적, 기술적 용어는 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자가 이해하고 있는 의미를 나타내는 것이다. 또한, 문맥상 다른 의미가 필요 없는 한, 단수 표현은 복수의 의미도 포함하고, 복수 표현은 단수의 의미도 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 단백질 및 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 화학 및 하이브리드화와 관련하여 사용된 명명법과 그 기법은 당해 기술 분야에 공지되고 널리 사용되는 것이다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성 및 조직 배양과 형질전환(예, 전기침투, 리포펙션)의 기법으로는 표준 기법을 사용하였다. 효소 반응과 정제 기법은 당해 기술분야에 통상적인 방법이나 본 명세서에 기재된 방법 또는 제조자의 설명에 따라 실시하였다. 전술한 기법과 절차는 일반적으로 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 방법 및 본 명세서에 기재된 여러 일반 문헌 및 구체적인 참조 문헌에 기재된 바와 같이 실시한다[예컨대, 본 명세서에 참고 인용되는 Sambrook et al. Molecular Cloning : A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989)]. 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 약제 및 의약 화학의 실험 절차와 기법, 및 이와 관련하여 사용되는 명명법들은 당해 기술 분야에 공지되고 일반적으로 사용되는 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 배합, 투여, 환자 치료에는 표준 기법을 사용하였다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 다음 용어는 다른 표시가 없는 한 다음과 같은 의미를 나타내는 것이다.
본 명세서에 사용된 "분리된 폴리뉴클레오티드"란 용어는 게놈, cDNA 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드 또는 이것의 일부 조합체를 의미하며, 그 기원에 따라 "분리된 폴리뉴클레오티드"는 (1) 이 "분리된 폴리뉴클레오티드"가 천연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드 전체 또는 일부에 결합되어 있지 않거나, (2) 천연에서 결합되어 있지 않은 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 결합되어 있거나, 또는 (3) 보다 큰 서열의 일부로서 천연에서는 발견되지 않는 것이다.
본 명세서에 사용된 "분리된 단백질"이란 용어는 cDNA, 재조합 RNA 또는 합성 오리진의 단백질이거나 이것의 일부 조합체를 의미하며, 그 기원이나 유도체화 공급원에 따라 "분리된 단백질"은 (1) 천연에서 발견되는 단백질들에 결합되어 있지 않거나, (2) 같은 공급원 유래의 다른 단백질, 예컨대 쥐 단백질이 없거나, (3) 이종 유래의 세포에 의해 발현되거나 또는 (4) 천연에서는 발견되지 않는 것이다.
본 명세서에 사용된 "폴리펩티드"란 용어는 일반적인 용어로서 천연 단백질, 단편 또는 폴리펩티드 서열의 유사체를 의미한다. 이와 같은 천연 단백질, 단편 및 유사체는 그 폴리펩티드 속의 종이다. 본 발명에 따른 폴리펩티드는 도 1, 도 5, 도 9, 도 13, 도 17, 도 21, 도 25 및 도 29에 도시된 인간의 중쇄 면역글로불린 분자 및 도 3, 도 7, 도 11, 도 15, 도 19, 도 23, 도 27 및 도 31에 기재된 인간 카파 경쇄 면역글로불린 분자, 뿐만 아니라 카파 경쇄 면역글로불린 분자와 같은 경쇄 면역글로불린 분자와 함께 중쇄 면역글로불린 분자를 포함하는 조합체로 형성된 항체 분자 및 그 반대의 양태로 형성된 항체 분자, 이것의 단편 및 유사체를 포함하는 것이 바람직하다.
대상물에 대하여 본 명세서에 사용된 "천연 발생"이란 용어는 그 대상물이 천연에서 발견된다는 사실을 의미하는 것이다. 예컨대, 유기체(바이러스 포함) 중에 존재하고, 천연의 공급원으로부터 분리할 수 있으며, 실험실에서 사람에 의해 또는 다른 방식으로 의도적으로 변형되지 않은 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 천연 발생인 것이다.
본 명세서에 사용된 "작동가능하게 결합된"이란 용어는 기재된 성분의 위치가 의도된 방식으로 기능을 할 수 있는 관계에 있음을 의미하는 것이다. 암호 서열에 "작동가능하게 결합된" 조절 서열은 암호 서열의 발현이 조절 서열과 화합성인 조건하에서 이루어질 수 있는 방식으로 결찰된 것이다.
본 명세서에 사용된 "조절 서열"이란 용어는 결찰된 암호 서열의 발현과 프로세싱을 실시하는데 필수적인 폴리뉴클레오티드 서열을 의미한다. 이와 같은 조절 서열의 특성은 숙주 유기체에 따라 다른데, 원핵 세포의 경우 이러한 조절 서열로는 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 전사 종지 서열을 포함하고, 진핵 세포의 경우 이러한 조절 서열로는 프로모터 및 전사 종지 서열을 포함한다. "조절 서열"이란 용어는 최소한의 범위로 그 존재가 발현 및 프로세싱에 필수적이고, 그 존재가 잇점을 제공하는 부가 성분, 예컨대 리더 서열 및 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "폴리뉴클레오티드"란 용어는 리보뉴클레오티드이거나 데옥시뉴클레오티드, 또는 이 중 어느 한 뉴클레오티드 형태의 변형된 형태이거나 간에 염기 길이가 10개 이상인 뉴클레오티드의 중합체 형태를 의미한다. 이 용어는 DNA의 1본쇄 및 2본쇄 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "올리고뉴클레오티드"란 용어는 천연 발생의 뉴클레오티드 및 천연 발생의 올리고뉴클레오티드 연쇄와 합성 올리고뉴클레오티드 연쇄에 의해 함께 결합된 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 염기 길이가 200 이하인 폴리뉴클레오티드 아군이다. 이 올리고뉴클레오티드의 염기 길이는 10 내지 60인 것이 바람직하고, 특히 12 내지 40인 것이 가장 바람직하다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 1본쇄(예, 프로브용)이지만, 2본쇄(예, 유전자 돌연변이체 작제용)일 수도 있다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 센스 올리고뉴클레오티드 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "천연 발생의 뉴클레오티드"란 용어는 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "변형된 뉴클레오티드"란 용어는 변형 또는 치환된 당 기 등을 보유하는 뉴클레오티드를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "올리고뉴클레오티드 연쇄"라는 용어는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포아닐라데이트, 포스포로아미데이트 등과 같은 올리고뉴클레오티드 연쇄를 포함한다[예컨대, LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14:9081(1986); Stec et al., J.Am.Chem.Soc. 106:6077(1984); Stein et al. Nucl.Acids Res. 16:3209(1988); Zon et al. Anti-Cancer Drug Design 6:539(1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108(F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England(1991)); Stec et al., 미국 특허 제5,151,510호; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543(1990), 본 발명에 참고 인용됨]. 이 올리고뉴클레오티드는 필요한 경우 검출용 표지를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "선택적으로 하이브리드하는"이란 용어는 검출가능하고 특이적으로 결합하는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 이의 단편은 비특이적 핵산에 대한 검출가능한 결합 양을 최소로 하는 하이브리드화 및 세척 조건하에 핵산 가닥에 선택적으로 하이브리드한다. 당해 기술 분야에 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 선택적 하이브리드화 조건을 얻기 위해서는 고 스트린젠시(stringency) 조건을 사용할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 및 단편과 당해의 핵산 간의 핵산 서열 상동성은 80% 이상, 보다 일반적으로 최소 85%, 90%, 95%, 99% 및 100%인 증가된 상동성을 보유하는 것이 좋다. 2개의 아미노산 서열은 그 서열간에 부분적 동일성 또는 완전한 동일성이 있다면 상동성이다. 예컨대, 85% 상동성이란 두 서열을 최대 정합 상태로 정렬하였을 때 아미노산의 85%가 동일한 것을 의미한다. 정합을 최대화하기 위해서는 갭(정합되어 있는 두 서열 중 어느 한 서열 중에 존재)도 허용한다. 갭의 길이는 5 이하인 것이 바람직하고, 특히 2 이하인 것이 바람직하다. 또는, 두 단백질 서열이 돌연변이 데이터 매트릭스를 보유한 프로그램 ALIGN을 사용하였을 때 정렬 스코어가 5 이상(표준 편차 단위)이고, 갭 패널티가 6 이상인 경우 이 두 단백질 서열(또는 이 서열에서 유래되고 아미노산 길이가 30 이상인 폴리펩티드 서열)은 상동성이다(이 용어가 본 명세서에 사용됨)[Dayhoff, M.O., in Atlas of Protein Sequence and Structure, pp.101-110(Volume 5, National Biomedical Research Foundation(1972)) 및 이 책의 증보판 2, pp 1-10]. 이 두 서열이나 이것의 단편은 ALIGN 프로그램을 사용하여 최적으로 정렬하였을 때 그 아미노산 동일성이 50% 이상이라면 상동성인 것으로 보다 바람직하다. 본 명세서에 사용된 "에 상응하는"이란 용어는 폴리뉴클레오티드 서열이 대조 폴리뉴클레오티드 서열 전체 또는 일부와 상동성(또는 엄중하게 진화적으로 관련있는 것이 아니라 동일한 것)이거나 또는 폴리펩티드 서열이 대조 폴리펩티드 서열과 동일한 것을 의미한다. 이와 대조적으로, 본 명세서에 사용된 "에 상보적인"이란 용어는 상보적 서열이 대조 폴리뉴클레오티드 서열 전체 또는 일부에 상동성임을 의미하는 것이다. 예컨대, 뉴클레오티드 서열 "TATAC"는 대조 서열 "TATAC"에 상응하고, 대조 서열 "GTATA"에 상보적이다.
2 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이나 아미노산 서열 간의 서열 관계를 나타내기 위하여 다음과 같은 용어, "대조 서열", "비교 윈도우", "서열 동일성", "서열 동일성%" 및 "실질적 동일성"을 사용하였다. "대조 서열"이란 서열 비교의 기준으로 사용된 소정의 서열을 말하는 것으로, 대조 서열은 예컨대 전길이 cDNA의 분절 또는 서열 목록에 제공된 유전자 서열의 분절로서 보다 큰 서열의 아군이거나 완전한 cDNA 또는 유전자 서열을 포함할 수 있다. 일반적으로, 대조 서열은 뉴클레오티드 길이가 18개 이상 또는 아미노산 길이가 6개 이상이고, 바람직하게는 뉴클레오티드 24개 이상 또는 아미노산 8개 이상이며, 보다 바람직하게는 뉴클레오티드 48개 이상 또는 아미노산 16개 이상이다. 2개의 폴리뉴클레오티드 서열이나 아미노산 서열은 각각 (1) 두 분자 간에 유사한 서열(즉, 완전한 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 일부)을 포함하고 (2) 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열간에 상이한 서열을 더 포함할 수 있으므로, 두 분자(또는 그 이상의 분자) 간의 서열 비교는 일반적으로 두 분자의 "비교 윈도우" 상의 서열을 비교하여 서열 유사성이 있는 국소 영역을 동정하고 비교하여 실시한다. 본 명세서에 사용된 "비교 윈도우"란 용어는 18개 이상의 인접 뉴클레오티드 또는 6개 이상의 아미노산 서열을 가진 대조 서열과 비교될 수 있고, 이 비교 윈도우 중의 일부 폴리뉴클레오티드 서열이 두 서열을 최적 정렬할 경우 대조 서열(첨가 또는 결실을 포함하지 않는 서열)에 비해 20% 이하의 첨가, 결실, 치환 등(즉, 갭)을 포함할 수 있는 18개 이상의 인접 뉴클레오티드 위치 또는 6개 이상의 아미노산으로 된 관념상의 분절을 의미한다. 비교 윈도우를 정렬시킬 경우 서열의 최적 정렬은 문헌[Smith and Waterman Adv.Appl.Math. 2:482(1981)]에 기재된 국소 상동성 알고리듬이나, 문헌[Needleman and Wunsch J.Mol.Biol. 48:443(1970)]에 기재된 상동성 정렬 알고리듬, 문헌[Pearson and Lipman Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A) 85:2444(1988)]에 기재된 유사성 방법에 대한 연구, 이 알고리듬의 컴퓨터 연산 수행[위스콘신 제네틱스 소프트웨어 팩키지 릴리즈 7.0(미국 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 소재, 제네틱스 컴퓨터 그룹), 진웍스(Geneworks) 또는 맥벡터(MacVector) 소프트웨어 팩키지 중의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA] 또는 조사(inspection)를 통해 실시할 수 있으며, 그 결과 각종 방법으로 생성되는 최상의 정렬(즉, 비교 윈도우 상에서 최고의 상동률을 나타냄)을 선택한다.
"서열 동일성"이란 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 비교 윈도우 상에서 동일(즉, 뉴클레오티드 대 뉴클레오티드 간에, 또는 잔기 대 잔기 간에)하다는 것을 의미한다. "서열 동일성 %"는 최적으로 정렬된 비교 윈도우 상의 두 서열을 비교하고, 두 서열 중에 나타나는 동일한 핵산 염기(예, A, T, C, G, U 또는 I) 또는 잔기에 의해 정합된 위치의 수를 얻고, 이 정합된 위치의 수를 비교 윈도우내 위치의 총 수(즉, 윈도우 크기)로 나눈 다음, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성 %를 얻는다. 본 명세서에 사용된 "실질적인 동일성"이란 용어는 서열 동일성%를 비교 윈도우 상에서 대조 서열의 총 20% 이하에 해당하는 결실이나 첨가를 포함할 수 있는 서열과 대조 서열을 비교하여 측정하고, 18개 이상의 뉴클레오티드(6개 아미노산) 위치에 해당하는 비교 윈도우, 흔히 24개 내지 48개 이상의 뉴클레오티드(8개 내지 16개 아미노산) 위치에 해당하는 윈도우 상에서 대조 서열과 비교하였을 때 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 85% 이상의 서열 동일성, 바람직하게는 90 내지 95% 이상의 서열 동일성, 보다 바람직하게는 99% 이상의 서열 동일성을 나타내는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 특징을 의미한다. 대조 서열은 보다 큰 서열의 아군일 수 있다.
본 명세서에 사용된 통상적인 20개 아미노산 및 이들의 약어는 통용되는 용법에 따라 사용하였다[Immunology - A Synthesis(2nd Edition, E.S.Golub and D.R.Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass.(1991), 본 발명에 참고 인용됨]. 또한, 이와 같은 통상적인 20개 아미노산의 입체이성질체(예, D-아미노산), α-, α-이치환된 아미노산과 같은 비천연 아미노산, N-알킬 아미노산, 젖산 및 기타 통상적이지 않은 아미노산 역시 본 발명의 폴리펩티드에 사용하기에 적합한 성분이다. 통상적이지 않은 아미노산의 예로는 4-히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, ε-N,N,N-트리메틸리신, ε-N-아세틸리신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시리신, σ-N-메틸아르기닌 및 기타 유사 아미노산과 이미노산(예, 4-히드록시프롤린)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 폴리펩티드 표기에 있어서 표준 용법과 관례에 따라 좌측 방향은 아미노 말단 방향이고, 우측 방향은 카르복시 말단 방향이다.
이와 유사하게, 다른 표시가 없는한 1본쇄 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 말단은 5' 말단이고, 2본쇄 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 방향은 5' 방향이다. 발생 RNA 전사체의 5'에서 3'로의 첨가 방향은 전사 방향이라 하며, RNA와 동일한 서열을 보유하는 DNA 가닥 상에서 RNA 전사체의 5' 말단에 대해 5'쪽에 위치한 서열 영역은 "상류 서열"이라 부른다. RNA와 동일한 서열을 보유하는 DNA 가닥 상에서 RNA 전사체의 3' 말단에 대해 3'쪽에 위치한 서열 영역은 "하류 서열"이라 부른다.
폴리펩티드의 경우, "실질적인 동일성"이란 2개의 펩티드 서열을 최적 상태로 정렬했을 때, 예컨대 디폴트 갭 웨이트(weight)를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT으로 정렬하였을 때 80% 이상의 서열 동일성, 바람직하게는 90% 이상의 서열 동일성, 보다 바람직하게는 95% 이상의 서열 동일성, 가장 바람직하게는 99% 이상의 서열 동일성을 보유하는 것을 의미한다. 또한, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환으로 상이한 것이 바람직하다. 보존적 아미노산 치환이란 유사한 측기를 가진 잔기의 상호교환가능성을 의미한다. 예컨대, 지방족 측쇄를 가진 아미노산 군은 글리신, 알라닌, 발린, 로이신 및 이소로이신이고, 지방족 히드록실 측쇄를 가진 아미노산 군은 세린 및 트레오닌이며, 아미드 함유 측쇄를 가진 아미노산 군은 아스파라긴 및 글루타민이고, 방향족 측쇄를 가진 아미노산 군은 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판이며, 염기성 측쇄를 가진 아미노산 군은 리신, 아르기닌 및 히스티딘이고, 황 함유 측쇄를 가진 아미노산 군은 시스테인과 메티오닌이다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-로이신-이소로이신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루탐산-아스파르트산 및 아스파라긴-글루타민이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 항체 또는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열에 나타나는 작은 변형은 이 변형이 있어도 75% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 아미노산 서열을 유지한다면 본 발명에 포함되는 것으로 간주한다. 구체적으로, 보존적 아미노산 치환을 예로 들어 보면, 보존적 치환이란 측쇄에 관련성이 있는 아미노산 군 내에서 일어나는 것이다. 유전자적으로 암호된 아미노산은 일반적으로 다음과 같은 군으로 나뉜다. (1) 산성 = 아스파테이트, 글루타메이트, (2) 염기성 = 리신, 아르기닌, 히스티딘, (3) 비극성 = 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판, (4) 하전을 띠지 않는 극성 = 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 보다 바람직한 군으로는 지방족 히드록시 군인 세린과 트레오닌, 아미드 함유 군인 아스파라긴과 글루타민, 지방족 군인 알라닌, 발린, 로이신 및 이소로이신, 방향족 군인 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신이 있다. 예컨대, 로이신을 이소로이신이나 발린으로 단독 치환하거나, 아스파테이트를 글루타메이트로 단독 치환하거나, 트레오닌을 세린으로 단독 치환하거나, 또는 이와 유사하게 한 아미노산의 구조적 관련성이 있는 아미노산으로의 치환이, 특히 프레임워크 부위내 아미노산의 치환이 아니라면 최종 분자의 결합이나 성질에 큰 영향을 미치지 않는 것으로 추정할 수 있다. 그 분석법에 대해서는 본 명세서에 상세하게 기재하고 있다. 항체 또는 면역글로불린 분자의 단편 또는 유사체는 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 단편이나 유사체의 바람직한 아미노 말단 및 카르복시 말단은 기능적 도메인의 경계 부근인 것이 좋다. 구조 도메인과 기능 도메인은 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열 데이터를, 공지이거나 소유권이 있는 서열 데이터베이스와 비교하여 확인할 수 있다. 구조 및/또는 기능이 공지인 기타 다른 단백질에서 나타나는 소정의 단백질 형태 도메인이나 서열 모티프를 동정하는데에는 컴퓨터 연산 처리된 비교 방법을 사용한다. 공지의 3차원 구조로 폴딩되는 단백질 서열을 동정하는 방법은 잘 알려져 있다[Bowie et al. Science 253:164(1991)]. 따라서, 전술한 예는 당업자라면 본 발명에 기재된 구조 도메인 및 기능 도메인을 한정하는데 사용할 수 있는 서열 모티프와 구조 형태를 충분히 알아낼 수 있다는 것을 나타내는 것이다.
바람직한 아미노산 치환이란, (1) 단백분해 작용에 대한 민감성을 감소시키고, (2) 산화 민감성을 감소시키며, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화성을 변화시키고, (4) 결합 친화성을 변화시키며, (5) 이와 같은 유사체의 다른 물리화학적 성질이나 기능적 성질을 부여하거나 변화시키는 것이다. 유사체는 천연 발생의 펩티드 서열 이외에 서열의 다양한 뮤테인을 포함할 수 있다. 예컨대, 단독 또는 복수의 아미노산 치환(바람직하게는 보존적 아미노산 치환)은 천연 발생의 서열(바람직하게는 분자간 접촉을 형성하는 도메인 외측에 있는 폴리펩티드의 부분)에서 일어날 수 있다, 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다(예컨대, 치환 아미노산이 모 서열에서 나타나는 나선 구조를 파괴하거나 모 서열의 특징인 다른 종류의 2차 구조를 붕괴하지 않아야 한다). 당해 기술 분야에 공지된 폴리펩티드 2차 구조 및 3차 구조의 예에 대해서는 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles(Creighton, Ed., W.H.Freeman and Company, New York(1984); Introduction to Protein Structure(C. Branden and J.Tooze eds., Garland Publishing, New York, N.Y.(1991)); 및 Thornton et al. Nature 354:105(1991), 본 발명에 참고 인용됨]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 "폴리펩티드 단편"이란 용어는 아미노 말단 및/또는 카르복시 말단이 결실되고, 나머지 아미노산 서열이 예컨대 전길이 cDNA 서열에서 추론된 천연 발생의 서열내의 상응하는 위치의 서열과 동일한 폴리펩티드를 의미한다. 단편은 일반적으로 아미노산 길이가 5개, 6개, 8개 또는 10개 이상, 바람직하게는 아미노산 길이가 14개 이상, 보다 바람직하게는 아미노산 길이가 20개 이상, 보통 50개 이상, 보다 더 바람직하게는 70개 이상인 것이다. 본 명세서에 사용된 "유사체"란 용어는 (1) 적합한 결합 조건하에서 EGF-r에 대한 특이적 결합성, (2) 수용체에 대한 EGF 결합성 또는 (3) 시험관내 또는 생체내에서 EGF-r을 발현하는 세포 성장의 억제성 중 1가지 이상의 성질을 보유하고 추론된 아미노산 서열 중 일부와 실질적인 동일성이 있는 25개 이상의 아미노산 단편으로 구성된 폴리펩티드를 의미하는 것이다. 일반적으로, 폴리펩티드 유사체는 천연 발생의 서열에 대해 보존적 아미노산 치환(또는 결실이나 첨가)을 포함하는 것이다. 유사체는 일반적으로 아미노산 길이가 20개 이상, 바람직하게는 50개 이상인 것이고, 종종 완전 길이의 천연 발생 폴리펩티드 만큼 긴 경우도 있다.
펩티드 유사체는 주형 펩티드와 유사한 성질이 있는 비펩티드성 약물로서 의약 산업에 널리 사용되는 것이다. 이와 같은 종류의 비펩티드성 화합물은 "펩티드 모방체" 또는 "펩티도미메틱"이라 불린다[Fauchere, J.Adv.Drug Res. 15:29(1986); Veber and Freidinger TINS p.392(1985); and Evans et al. J.Med.Chem. 30:1229(1987), 본 발명에 참고 인용됨]. 이와 같은 화합물은 종종 컴퓨터 연산 처리된 분자 모델링의 도움으로 개발된다. 치료적으로 유용한 펩티드와 구조적으로 유사한 펩티드 모방체는 등가의 치료 또는 예방 효과를 제공하는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 펩티도미메틱은 인간 항체와 같은 표본 폴리펩티드와 구조적으로 유사하지만(즉, 생화학적 성질이나 약리적 활성이 있는 폴리펩티드), 경우에 따라 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 --CH2NH--, --CH2S--, --CH2-CH2--, --CH=CH--(시스 및 트란스), --COCH2--, --CH(OH)CH2-- 및 --CH2SO--로 구성된 군 중에서 선택되는 연쇄로 치환되는 1종 이상의 펩티드 연쇄를 보유한다. 콘센서스 서열의 1개 이상의 아미노산을 계획적으로 동일한 종류의 D-아미노산(예컨대, L-리신 대신 D-리신)으로 치환시키면 보다 안정한 펩티드를 얻을 수 있다. 또한, 콘센서스 서열이나 실질적으로 동일한 콘센서스 서열의 변형을 포함하는 제한된 펩티드는 당해 기술 분야에 공지된 방법[Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387(1992), 본 발명에 참고 인용됨], 예컨대 펩티드를 고리화시키는 분자간 이황화 가교를 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가하여 제조할 수 있다.
"항체" 또는 "항체 펩티드"는 본래의 항체 또는 특정 결합에 대해 본래의 항체와 경쟁하는 그 항체의 결합 단편을 의미한다. 결합 단편은 재조합 DNA 기법이나 본래 항체의 효소적 또는 화학적 절단을 통해 제조한다. 결합 단편으로는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 1본쇄 항체를 포함한다. "이중특이적" 또는 "이작용성" 항체 이외에 기타 다른 항체는 각 결합 부위가 동일한 것을 의미한다. 과량의 항체가 대응수용체에 결합되는 수용체의 양을 최소 약 20%, 40%, 60% 또는 80%, 보다 일반적으로 약 85% 이상(시험관내 경쟁 결합 분석법으로 측정) 감소시키는 경우, 그 항체는 대응수용체에 대한 수용체의 부착을 실질적으로 억제하는 것이다.
"에피토프"란 용어는 면역글로불린 또는 T 세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 모든 단백질 결정인자를 포함한다. 에피토프성 결정인자는 일반적으로 아미노산이나 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 기를 포함하며, 보통 특이적인 3차원 구조 특성 및 특이적 하전 특성을 보유하는 것이 일반적이다. 해리 상수가 ≤1 μM, 바람직하게는 ≤100 nM, 가장 바람직하게는 ≤10 nM인 경우에 항체가 항원에 특이적으로 결합한다고 말한다.
본 명세서에 사용된 "제제"란 용어는 화합물이나, 화합물의 혼합물, 생물학적 거대 분자 또는 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "표지" 또는 "표지된"이란, 표식된 아비딘(예컨대, 광학법이나 비색법으로 검출될 수 있는 효소 활성이나 형광성 마커를 포함하는 스트렙트아비딘)에 의해 검출될 수 있는 비오티닐 부를 폴리펩티드에 부착시키거나 또는 방사능표지된 아미노산을 병입시키는 것과 같이 검출가능한 마커를 병입시키는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 표지 또는 마커는 치료제일 수도 있다. 폴리펩티드 및 당단백질을 표지하는 각종 방법에 대해서는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 이것을 사용할 수 있다. 폴리펩티드용 표지의 예로는 방사능동위원소 또는 방사능핵종(예,3H,14C,15N,35S,90Y,99Tc,111In,125I,131I), 형광성 표지(예, FITC, 로다민, 란타나이드 인광물질), 효소적 표지(예, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광체, 비오티닐기, 제2 리포터(예, 로이신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체의 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식되는 소정의 폴리펩티드 에피토프를 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 일부 양태에서, 표지는 다양한 길이의 스페이서 아암에 의해 부착되어 강력한 입체 방해를 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 "약제 또는 약물"이란 용어는 환자에게 적당하게 투여하였을 때 목적하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화합물이나 조성물을 의미한다. 본 명세서에 사용된 다른 화학 용어는 예컨대 서적[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco(1985), 본 발명에 참고 인용됨]에 기재된 바와 같이 당해 기술 분야에 통상적인 용어를 사용하였다.
본 명세서에 사용된 "항종양제"란 용어는 인체내 종양, 구체적으로 암종, 육종, 림프종 또는 백혈병과 같은 악성(암) 병변의 발생이나 진행을 억제하는 기능적 성질을 보유한 제제를 의미한다. 전이 억제 역시 종종 항종양제의 성질이다.
본 명세서에 사용된 "실질적으로 순수한"이란 대상 종이 존재하는 주요 종(즉, 몰 기준으로 조성물에 존재하는 임의의 기타 다른 각 종보다 더 풍부한 종)이라는 것을 의미하고, 바람직하게는 실질적으로 정제된 분획은 목적 종이 존재하는 모든 거대분자 종의 약 50% 이상(몰 기준)을 차지하는 조성물인 것이 좋다. 일반적으로, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물내 존재하는 모든 거대분자 종의 약 80% 이상, 보다 바람직하게는 약 85%, 90%, 95% 및 99% 이상을 차지하는 것이다. 가장 바람직하게는, 목적 종이 실질적으로 균질성이 되게 정제되어(즉, 통상적인 검출 방법을 통해 조성물내 오염종이 검출되지 않음), 조성물이 단독의 거대분자 종으로 실질적으로 구성되는 것이 좋다.
환자라는 용어는 인간 및 수의학적 검체를 포함하는 것이다.
항체 구조
공지된 기본적인 항체 구조 단위는 테트라머를 포함하는 것이다. 각 테트라머는 2개의 동일한 폴리펩티드쇄의 쌍으로 구성되며, 각 쌍은 1개의 "경쇄"(약 25 kDa)와 1개의 "중쇄"(약 50 내지 70 kDa)를 보유한다. 각 쇄의 아미노 말단 부는 항원 인식에 주요 역할을 하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산으로 된 가변 영역을 포함한다. 각 쇄의 카르복시 말단부는 작동인자 기능에 주요 역할을 하는 불변 영역을 의미한다. 인간 경쇄는 카파 경쇄와 람다 경쇄로 나뉘어진다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 입실론으로 분류되어, 항체의 이소타입을 각각 IgM, IgD, IgA 및 IgE로 나눈다. 경쇄 및 중쇄내에는 가변 영역과 불변 영역이 약 12개 이상의 아미노산으로 이루어진 "J" 영역에 의해 결합되어 있으며, 중쇄는 또 약 10개 이상의 아미노산으로 이루어진 "D" 영역을 포함하기도 한다. 그 개론적인 내용에 대해서는 문헌[Fundamental Immunology Ch.7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y.(1989), 본 발명에 참고 인용됨]을 참조하라. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다.
따라서, 본래의 항체는 2개의 결합 부위를 보유한다. 이작용성 또는 이중특이적 항체를 제외한 항체의 2개의 결합 부위는 동일하다.
이 쇄들은 모두 비교적 보전적인 프레임워크 영역(FR)이 상보성 결정 영역, 또는 CDR이라고도 불리는 3개의 초가변 영역을 통해 결합되어 있는 동일한 일반 구조를 나타낸다. 각 쌍의 양쇄에 존재하는 CDR은 프레임워크 영역과 정렬되어 특이적 에피토프에 결합할 수 있게 된다. 경쇄와 중쇄는 N 말단에서 부터 C 말단까지 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 도메인에 지정되는 아미노산은 문헌[Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1987 및 1991)), 또는 Chothia ＆ Lesk J.Mol.Biol. 196:901-917(1987); Chothia et al. Nature 342:878-883(1989)]에 기재 내용에 따라 결정한다.
이중특이적 또는 이작용성 항체는 2개의 다른 중쇄/경쇄 쌍과 2개의 다른 결합 부위를 보유하는 합성 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합이나 Fab' 단편의 결합을 비롯한 다양한 방법으로 제조할 수 있다[예컨대, Songsivilai ＆ Lachmann Clin.Exp.Immunol. 79:315-321(1990), Kostelny et al. J.Immunol. 148: 1547-1553(1992)]. 이중특이적 항체의 제조는 종래 항체 제조 방법에 비해 비교적 노동집약적인 공정이며, 이중특이적 항체의 순도의 수율과 정도는 일반적으로 낮다. 이중특이적 항체는 단독 결합 부위를 보유하는 단편 형태(예, Fab, Fab' 및 Fv)로 존재하지 않는다.
항체 제조
본 발명에 기재된 항체는 인간 항체 생성 게놈의 실질적인 부분이 삽입되어 있고 내인성의 쥐 항체 생성은 결손되어 있는 돌연변이 마우스를 이용하여 제조하는 것이 바람직하다. 이와 같은 마우스는 인간 면역글로불린 분자와 항체를 생성할 수 있으나 쥐의 면역글로불린 분자와 항체는 생성하지 못한다. 이와 같은 방법에 사용되는 기법은 본 명세서의 배경 기술 부문에 기재된 특허, 특허 출원 및 참조 문헌에 개시되어 있다. 특히, 마우스 돌연변이 제조 및 이로부터 항체 생성의 바람직한 양태는 본 발명에 참고 인용되는 미국 특허 출원 번호 08/759,620호(1996.12.3)에 개시되어 있다. 또한, 본 발명에 참고 인용되는 문헌[Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156(1997)]도 참조하라.
이와 같은 기법을 이용하여 본 발명자들은 다양한 항원에 대한 완전한 인간 모노클로널 항체를 제조하였다. 실질적으로, 본 발명은 목적 항원으로 XenoMouse™계통의 마우스를 면역화시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포(예, B 세포)를 회수하고, 이와 같이 회수된 세포를 골수종계 세포주와 융합시켜 무한증식성의 하이브리도마 세포주를 제조한 다음, 이러한 하이브리도마 세포주를 선별하고 선택하여 목적 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포를 동정한다. 본 발명자들은 본 발명에 있어서 EGF-r에 특이적인 항체를 제조하기 위하여 전술한 바와 같은 기법을 이용하였다. 본 발명자들은 본 명세서를 통해 EGF-r에 특이적인 항체를 생성하는 8종의 하이브리도마 세포주 생성에 대한 설명을 제시한다. 또한, 이와 같은 세포주에 의해 생성되는 항체에 대한 중쇄 및 경쇄의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열 분석을 비롯한 특성도 제공한다.
본 명세서에 기재된 하이브리도마 세포주는 E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3으로 표시되는 것이다. 이 세포주들에 의해 생성되는 각 항체는 인간 카파 경쇄를 가진 완전한 인간 IgG2 중쇄이다. 일반적으로, 본 발명에 기재된 항체는 고체상과 용액상에서 측정하였을 때 일반적으로 약 10-9내지 약 10-11M의 Kd를 나타내는 매우 높은 친화성을 갖고 있다.
또한, 본 발명에 기재된 항체는 하이브리도마 세포주 이외에 다른 세포주에서도 발현될 수 있다는 것은 자명한 것이다. 즉, 특정 항체를 암호하는 서열을 사용하여 적합한 포유류 숙주 세포를 형질전환시키는 방법이 있다. 형질전환은, 예컨대 바이러스(또는 바이러스 벡터) 중에 폴리뉴클레오티드를 팩키징하고 이 바이러스(또는 벡터)로 숙주 세포를 형질도입시키는 것을 비롯하여, 숙주 세포 중으로 폴리뉴클레오티드를 도입시키는 임의의 공지된 방법이나, 또는 미국 특허 제4,399,216호, 제4,912,040호, 제4,740,461호 및 제4,959,455호(본 명세서에 참조 인용됨)에 예시된 바와 같이 당해 기술 분야에 공지된 형질감염 절차를 통해 실시할 수 있다. 사용되는 형질전환 절차는 형질전환될 숙주에 따라 달라진다. 이종의 폴리뉴클레오티드를 포유류 세포 중으로 도입시키는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예컨대 덱스트란 매개의 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개의 형질감염, 원형질 융합, 전기침투, 리포좀 중에 폴리뉴클레오티드의 캡슐화 및 핵 중으로 DNA의 직접 미량주입을 포함한다.
발현용 숙주로서 유용한 포유류 세포주 역시 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 미국 모식균 배양물 수집소(ATCC)로부터 입수용이한 다양한 무한증식성 세포주, 예컨대 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, 어린 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 종양 세포(예, Hep G2) 및 다양한 기타 다른 세포주를 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 세포주는 세포주가 높은 발현율을 나타내고, 구성형 EGF-r 결합성이 있는 항체를 생성하는지를 측정하여 선택한다.
본 발명에 따른 항체는 EGF의 수용체인 EGF-r에 대한 EGF 및 TGF-α결합의 강력한 억제제이다. 이와 같은 결과는 실시예 5와 6에서 논의하고 도 35에서 도 38에 제시하였다. 이와 같은 결과와 일치하는 것으로 도 39에 도시되고 실시예 7에서 논의되는 바와 같이, 본 발명에 기재된 항체는 특정 인간 암종 세포주의 성장을 시험관내에서 억제한다. 또, 본 발명의 항체는 생체내에서 특정 인간 암종의 성장을 억제하기도 한다. 이와 같은 결과는 실시예 8에서 논의되고 도 40 내지 도 42에 도시되어 있다. 실시예 9에서는 본 발명의 항체가 최소한 항종양제와 조합하여 사용하면 동물 중에 존재하는 기존의 종양을 근절시킨다는 것을 입증하고 있다. 또한, 단독치료법(즉, 항종양제와 조합하지 않음)과 같은 항체 치료법도 본 발명의 항체를 이용하여 실시할 수 있는 것으로 나타난다. 이와 같은 단독치료법은 종래 기술에서는, 예컨대 항체 225를 통해서는 가능하지 않았던 것이다. 이와 같은 결과는 실시예 9를 통해 논의되어 도 43과 44에 도시하였다.
본 발명에 따라 입증된 결과는 본 발명의 항체가 EGF-r에 대한 종래의 치료 항체, 예컨대 225보다 뛰어난 효능을 나타낼 수 있게 하는 특정 성질을 보유하고 있음을 시사한다. 임클론(Imclone)에 의해 임상 개발된 225 항체는 친화도가 2 x 10-10M인 키메라 IgG1 항체로서, 항종양제와 조합하여 치료시 효능을 나타내지만 단독치료법으로 사용하면 크게 효능적이지 않은 것으로 나타난다. 이에 반해, 본 발명의 항체(특히, 본 발명의 E2.5 및 E7.6.3 항체)는 친화성이 매우 높고(E2.5 : 1.6 x 10-11M, E7.6.3 : 5.7 x 10-11M), C225 항체보다 낮은 투여량으로 사용하고, 항종양제와 조합 치료시 뿐만 아니라 단독치료법으로 사용하여도 효능적인 것으로 나타난다.
이하, 실시된 실험과 이로부터 얻어진 결과를 포함하는 실시예는 단지 예시적인 목적으로 기재한 것으로, 본 발명은 이 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1
항EGF-r 항체 생성 하이브리도마의 제조
본 발명의 항체는 이하 실시예에 따라 제조, 선택 및 분석하였다.
면역화 및 하이브리도마 생성
8주 내지 10주령의 XenoMouse(제노마우스)에게 인산염 완충 식염수(PBS)에 재현탁시킨 2 x 107A431(ATCC CRL-7907) 세포를 복강내 투여하여 면역화시켰다. 이 투여량을 3회 반복 투여하였다. PBS 중의 세포 주사액은 마지막으로 융합하기 4일 전에 투여하였다. 면역화된 마우스 유래의 비장과 림프절 림프구를 비분비성 골수종 NSO-bcl2 주(Ray and Diamond, 1994)와 융합하고, 전술한 바와 같이 HAT 선택하였다(Galfre and Milstein, 1981). EGF-r 특이적 인간 IgG2K항체를 모두 분비하는 다수 패널의 하이브리도마(검출 방법은 이하 기재됨)를 회수하였다. 실시예 2에 기재되는 바와 같이, 이 패널 중에서 선택되는 특정 항체는 225 항체와 경쟁하는 성질을 통해 선택한 것이다.
ELISA 분석법
마우스 혈청과 하이브리도마 상청액에 존재하는 항원 특이적 항체를 측정하기 위한 ELISA는 항체를 포획하기 위하여 A431 세포(시그마, E3641) 유래의 친화성 정제된 EGF-r을 사용하여 종래 개시된 바와 같이(Coligan et al., 1994) 실시하였다. 인간 및 마우스 면역글로불린의 농도는 다음과 같은 포획 항체를 사용하여 측정하였다. 즉, 인간의 감마 Ig, 카파 Ig 및 뮤 Ig을 포획하기 위한 각 래빗 항인간 IgG(서던 바이오테크놀로지, 6145-01), 염소 항인간 Igκ(벡터 레보레이토리즈, AI-3060), 마우스 항인간 IgM(CGI/ATCC, HB-57)과, 마우스 감마, 카파, 뮤 및 람다 Ig을 포획하기 위한 각 염소 항마우스 IgG(칼태그, M30100), 염소 항마우스 Igκ(서던 바이오테크놀로지, 1050-01), 염소 항마우스 IgM(서던 바이오테크놀로지, 1020-01) 및 염소 항마우스 λ(서던 바이오테크놀로지, 1060-01)를 사용하였다. ELISA 실험에 사용한 검출용 항체는 염소 항마우스 IgG-HRP(칼태그 M-30107), 염소 항마우스 Igκ-HRP(칼태그, M33007), 마우스 항인간 IgG2-HRP(서던 바이오테크놀로지, 9070-05), 마우스 항인간 IgM-HRP(서던 바이오테크놀로지, 9020-05) 및 염소 항인간 카파-비오틴(벡터, BA-3060)이다. 인간 및 마우스 Ig 정량시 사용된 표준물로는 인간 IgG2κ(칼바이오켐, 400122), 인간 IgMκ(카펠, 13000), 마우스 IgGκ(카펠 55939), 마우스 IgMκ(시그마, M-3795) 및 마우스 IgG3λ(시그마, M-9019)을 사용하였다.
BIAcore에 의한 완전한 인간 Mab의 친화성 상수 측정
BIAcore 2000 기구를 사용하여 제조업자가 개략한 일반 절차에 따라 플라스몬 공명에 의해 정제된 인간 모노클로널 항체, Fab 단편 또는 하이브리도마 상청액의 친화성 측정을 실시하였다.
항체의 동력학적 분석은 저밀도로 센서 표면 상에 고정된 항원을 사용하여 실시하였다. A431 세포막(시그마, E-3641)으로부터 정제된 가용성 EGF-r은 일반적으로 228 RU의 표면 밀도로 사용하였다. 해리율(kd) 및 결합률(ka)은 제조업자가 제공한 소프트웨어(BIA 평가 방법 2.1)를 사용하여 측정하였다.
ELISA에 의한 용액내 친화성 상수 측정
용액내 항체 결합 친화성을 ELISA로 측정하기 위하여 EGF-r에 대한 다양한 농도의 모노클로널 항체와 일정 농도의 EGF-r을 평형에 이를 때까지 항온처리하였다. 그 다음, 반응 용액내 유리 EGF-r의 농도는 간접 ELISA법으로 측정하였다. 그 결과, 3.0 x 10-11M 내지 2.7 x 10-7M 농도의 모노클로널 항체를 4 x 10-10M 농도의 EGF-r과 함께 0.5% BSA를 함유한 PBS 200 ㎕ 중에서 실온하에 15 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 각 혼합물 70 ㎕를 동일 모노클로널 항체(코팅 완충액내 2 ㎍/㎖ 농도, 100 ㎕/웰)로 미리 코팅되어 있는 96웰 미량역가 평판의 웰에 주입하고, 실온에서 15 분 동안 항온처리하였다. 세척 완충액으로 세척한 후, 평판 상에 보유된 EGF-r을 EGF-r 단백질의 탄수화물에 결합하는 마우스 항EGF-r-HRP로 검출하였다. EGF-r의 농도를 그 표준물을 이용하여 측정하고, 측정된 농도를 이용하여 본래의 항원-항체 반응 용액내 존재하는 결합 항체와 유리 항체의 농도를 계산하였다. EGF-r에 대한 각 모노클로널 항체의 결합 친화성은 스캐챠드 분석법을 사용하여 계산하였다.
수용체 결합 분석
EGF 수용체 결합 분석은 A431 세포 또는 SW948 세포(0.4 x 106세포/웰)를 PBS 결합 완충액내 첨가된 다양한 농도의 항체와 4 ℃에서 30 분 동안 항온처리하여 실시하였다. 각 웰에 0.1 nM [125I]EGF(아머샴, IM-196) 또는 [125I]TGF-α(아머샴)를 첨가하고, 평판을 4 ℃에서 90 분 동안 항온처리하였다. 이 평판을 5회 세척하고, 공기 건조한 뒤 신틸레이션 계수기로 계수하였다. 항EGF-r 마우스 항체 225 및 528(칼바이오켐)을 대조군으로 사용하였다.
실시예 2
m225 항체와 항EGF-r 항체의 동시선택
전술한 바와 같이, 항체 225는 EGF-r에 대해 높은 친화성을 보유하여, EGF-r에 대한 EGF 및 TGF-α의 결합을 효과적으로 억제하는 것으로 입증되었다. 따라서, 경쟁 분석법으로 항체 225와 함께 본 발명에 따라 제조된 EGF-r에 대한 인간 항체를 선택할 수 있다면 225 항체가 결합하는 동일 에피토프 또는 유사 에피토프에 대한 항체를 선택할 수 있을 것으로 예상되었다.
따라서, 본 발명에서는 A431 세포막으로부터 정제된 가용성 EGF-r(시그마, E-3641)을 항체 225로 먼저 처리한 다음, 본 발명의 항체로 처리하는 BIAcore 분석을 실시하였다. 본 발명의 항체가 결합하지 않는 경우, 이와 같은 본 발명의 항체를 전술한 바와 같은 결합 친화성 분석으로 선별하였다.
다음 표는, 이와 같은 방법으로 선택된 특정 항체의 친화성 측정치를 제시한 것이다.
고상(BIAcore) 용액상(ELISA)
하이브리도마 Kon(M-1S-1) Koff(S-1) KD(M) 표면 밀도(RU) KD(M)
E1.1 2.3 x 106 1.7 x 10-4 7.6 x 10-11 228 1.1 x 10-10
E2.4 2.8 x 106 9.78 x 10-5 3.5 x 10-11 818 1.1 x 10-10
E2.5 1.2 x 106 1.9 x 10-5 1.6 x 10-11 228 3.6 x 10-10
E2.11 1.9 x 106 3.0 x 10-4 1.6 x 10-10 228 1.1 x 10-10
E7.6.3 2.0 x 106 1.1 x 10-4 5.7 x 10-11 228 ND
상기 표를 통해 알 수 있듯이, 전술한 바와 같은 방법으로 선택된 항체는 예상외로 높은 친화성과 결합 상수를 나타낸다.
실시예 3
본 발명에 따라 제조된 항EGF-r 항체의 구조
이하에서는 본 발명에 따라 제조된 항체에 관한 구조 정보를 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 항체의 구조를 분석하기 위하여, 본 발명자들은 특정 하이브리도마로부터 중쇄 단편과 경쇄 단편을 암호하는 유전자를 클로닝하였다. 유전자 클로닝과 서열분석은 다음과 같이 실시하였다.
면역화된 제노마우스 유래의 하이브리도마 세포 약 2 x 105으로부터 파스트-트랙(Fast-Track) 키트(인비트로겐)를 사용하여 폴리(A)+mRNA를 분리하였다. 그 다음 PCR로 무작위 프라이밍된 cDNA를 얻었다. 인간 Cγ2 불변 영역(MG-40d; 5'-GCTGAGGGAGTAGAGTCCTGAGGA-3'(서열 2) 또는 Cκ불변 영역(hκP2; Green et al. 1994에 종래 개시된 바 있음)에 특이적인 프라이머와 함께 인간 VH또는 인간 Vκ계 특이적인 가변 영역 프라이머(Marks et al., 1991) 또는 보편 인간 VH프라이머 MG-30(CAGGTGCAGCTGGAGCAGTCIGG)(서열 1)을 사용하였다. 하이브리도마로부터 얻은 인간 Mab 유래의 중쇄 및 카파쇄 전사체의 서열은 전술한 프라이머를 사용하여 폴리(A+) RNA로부터 생성되는 PCR 생성물을 직접 서열분석하여 얻었다. 또한, PCR 생성물을 TA 클로닝 키트(인비트로겐)를 사용하여 pCRII 중으로 클로닝하고 양 가닥을 프리즘 염료-종지인자 서열분석 키트 및 ABI 377 서열분석기를 사용하여 서열분석하였다. 모든 서열을 MacVector 소프트웨어 프로그램과 Geneworks 소프트웨어 프로그램을 사용하여 "V BASE 서열 디렉토리"(Tomlinson et al., MRC Centre for Protein Engineering, 영국 캠브리지)에 정렬시켜 분석하였다.
하이브리도마 E1.1
하이브리도마 E1.1에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 유용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용성 간의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E1.1에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-31
D - 2
JH- 5
Vκ- 018
Jκ-4
V BASE 서열 디렉토리에 기록되어 있는 바와 같이, VH4-31 유전자에 의해 암호되는 아미노산 서열은 다음과 같은 것으로 결정되었다.
(서열 19)
V BASE 서열 디렉토리에 기록되어 있는 바와 같이, Vκ(018) 유전자에 의해 암호되는 아미노산 서열은 다음과 같은 것으로 결정되었다.
(서열 20)
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 1 내지 도 4와 관련하여 이하에 제공한다. 도 1은 하이브리도마 E1.1에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E1.1 분비형 중쇄 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 2는 하이브리도마 E1.1로부터 클로닝된 도 1에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 3은 하이브리도마 E1.1에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E1.1 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 4는 하이브리도마 E1.1로부터 클로닝된 도 3에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
하이브리도마 E2.4
하이브리도마 E2.4에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 이용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용성 간의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E2.4에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-31
D - A1/A4
JH- 3
Vκ- 018
Jκ-4
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 5 내지 도 8과 관련하여 이하에 제공한다. 도 5는 하이브리도마 E2.4에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E2.4 분비형 중쇄 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 6은 하이브리도마 E2.4로부터 클로닝된 도 5에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 7은 하이브리도마 E2.4에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E2.4 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 8은 하이브리도마 E2.4로부터 클로닝된 도 7에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
하이브리도마 E2.5
하이브리도마 E2.5에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 이용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용시의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E2.5에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-31
D - XP1/21-10
JH- 4
Vκ- 018
Jκ- 2
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 9 내지 도 12와 관련하여 이하에 제공한다. 도 9는 하이브리도마 E2.5에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E2.5 분비형 중쇄 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 10은 하이브리도마 E2.5로부터 클로닝된 도 9에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 11은 하이브리도마 E2.5에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E2.5 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 12는 하이브리도마 E2.5로부터 클로닝된 도 11에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
하이브리도마 E6.2
하이브리도마 E6.2에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 이용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용성 간의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E6.2에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-31
D - ?(CNTCCCTT)
JH- 6
Vκ- 018
Jκ- 1
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 13 내지 도 16과 관련하여 이하에 제공한다. 도 13은 하이브리도마 E6.2에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E6.2 분비형 중쇄 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 14는 하이브리도마 E6.2로부터 클로닝된 도 13에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 15는 하이브리도마 E6.2에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E6.2 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 16은 하이브리도마 E6.2로부터 클로닝된 도 15에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
하이브리도마 E6.4
하이브리도마 E6.4에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 이용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용성 간의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E6.4에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-31
D - A1/A4
JH- 4
Vκ- 012
Jκ- 2
VBASE 서열 디렉토리에 기록되어 있는 바와 같이, Vκ012 유전자에 의해 암호되는 아미노산 서열은 다음과 같은 것으로 결정되었다.
(서열 21)
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 17 내지 도 20과 관련하여 이하에 제공한다. 도 17은 하이브리도마 E6.4에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E6.4 분비형 중쇄 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 18은 하이브리도마 E6.4로부터 클로닝된 도 17에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 19는 하이브리도마 E6.4에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 012에 의해 암호되는 서열과 E6.4 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 20은 하이브리도마 E6.4로부터 클로닝된 도 19에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
하이브리도마 E2.11
하이브리도마 E2.11에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 이용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용성 간의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E2.11에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-61
D - XP1/21-10
JH- 4
Vκ- 018
Jκ- 4
V BASE 서열 디렉토리에 기록되어 있는 바와 같이, VH4-61 유전자에 의해 암호되는 아미노산 서열은 다음과 같은 것으로 결정되었다.
(서열 22)
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 21 내지 도 24와 관련하여 이하에 제공한다. 도 21은 하이브리도마 E2.11에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-31에 의해 암호되는 서열과 E2.11 분비형 중쇄의 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 22는 하이브리도마 E2.11로부터 클로닝된 도 21에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 23은 하이브리도마 E2.11에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E2.11 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 24는 하이브리도마 E2.11로부터 클로닝된 도 23에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
하이브리도마 E6.3
하이브리도마 E6.3에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 이용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용성 간의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E6.3에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-61
D - 1-2rc
JH- 4
Vκ- 018
Jκ- 4
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 25 내지 도 28과 관련하여 이하에 제공한다. 도 25는 하이브리도마 E6.3에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-61에 의해 암호되는 서열과 E6.3 분비형 중쇄 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 26은 하이브리도마 E6.3으로부터 클로닝된 도 25에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 27은 하이브리도마 E6.3에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E6.3 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 28은 하이브리도마 E6.3으로부터 클로닝된 도 27에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
하이브리도마 E7.6.3
하이브리도마 E7.6.3에 의해 분비되는 항체로는 인간 카파 경쇄를 보유한 인간 IgG2 항체를 포함한다. 이 항체를 분석하여 이 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자 이용성에 관한 구조 정보 및 아미노산 서열을 알아내었다. 즉, 중쇄 VH, D 및 JH와 경쇄 Vκ및 Jκ유전자의 이용성을 분석하고, 암호된 생성물과 특정 유전자 이용성 간의 차이도 분석하였다. 그 결과, 하이브리도마 E7.6.3에 의해 분비되는 항체는 다음과 같은 유전자의 이용성을 나타내었다.
VH- 4-61
D - XP4rc-XP1
JH- 3
Vκ- 018
Jκ- 4
중쇄 및 경쇄에 관한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열 정보는 도 29 내지 도 32와 관련하여 이하에 제공한다. 도 29는 하이브리도마 E7.6.3에 의해 분비되는 중쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 중쇄 가변 유전자 4-61에 의해 암호되는 서열과 E7.6.3 분비형 중쇄의 서열 간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 30은 하이브리도마 E7.6.3으로부터 클로닝된 도 29에 도시한 중쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
도 31은 하이브리도마 E7.6.3에 의해 분비되는 카파 경쇄 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이다. 경쇄 가변 유전자 018에 의해 암호되는 서열과 E7.6.3 분비형 경쇄 서열간의 차이는 굵은 큰 활자로 표시하였다. CDR1에서 부터 CDR3 까지의 인접 서열은 밑줄을 그어 표시하였고, CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 각각 2중선으로 표시하였다.
도 32는 하이브리도마 E7.6.3으로부터 클로닝된 도 31에 도시한 카파 경쇄 면역글로불린 분자를 암호하는 cDNA의 뉴클레오티드 서열이다.
실시예 4
중쇄 및 경쇄의 아미노산 치환 분석
도 33은 특정 항체의 중쇄를 암호하는 특정 VH유전자의 아미노산 서열과 특정 항EGF-r 항체 중쇄 아미노산 서열을 비교한 것이다. 이와 유사하게, 도 34는 특정 항체의 경쇄를 암호하는 특정 Vκ유전자의 아미노산 서열과 특정 항EGF-r 항체 경쇄 아미노산 서열을 비교한 것이다. 이 도면들을 통해 알 수 있듯이, 중쇄 서열과 경쇄 서열 간에는 여러 개의 매우 보존적인 아미노산 치환이 존재한다. 구체적으로, 항체의 중쇄에서 모든 중쇄 분자는 VH4계 유전자에 의해 암호되고 VH4-31 암호성 항체 중의 10번 위치에 글리신을 보유하고, VH4-61 암호성 항체 중의 10번 위치에 있는 세린은 각각 아스파르트산으로 치환되어 있다. 또한, VH4-31 중쇄에서, 1개의 항체를 제외한 항체 모두는 7번 위치에 아스파라긴 대신 세린을 포함한다. 이와 유사하게, 주요 치환은 아니지만, VH4-31 암호성 항체 2개와 VH4-61 암호성 항체 2개 중에 존재하는 세린이 아스파라긴으로 치환되는 위치 35번이 관찰되기도 한다. 또, VH4-31 암호성 항체 2개와 VH4-61 암호성 항체 2개에서는 각각 티로신이 세린(E2.4) 또는 히스티딘(E6.4, E2.11 및 E7.6.3)으로 치환되는 위치 28번의 치환이 관찰되고 있다. VH4-31 암호성 항체 3개와 VH4-61 암호성 항체 2개인 총 5개의 항체에서는, 위치 50번에 발린 대신 로이신(E2.4 및 E2.11) 또는 이소로이신(E2.5, E6.2 및 E7.6.3)을 갖고 있다.
카파 경쇄 아미노산 서열과 관련하여, 이 서열은 모두 VκI 계 유전자에 의해 암호되고, 이 분자 중 7개는 018 유전자에 의해 암호되고 1개(E6.4)는 012 유전자에 의해 암호된다. 012 유전자 생성물과 018 유전자 생성물간에는, E6.4 분자를 다른 분자와 함께 018 유전자 생성물과 비교해 볼 때 도 34를 통해 알 수 있듯이 고도의 상동성이 있는 것으로 나타난다. E6.4 분자는 도 19에 도시되어 있듯이 012 유전자 생성물에 비해 단지 2개의 치환만을 갖고 있고, 018 유전자 생성물에 비해 13개의 치환을 보유한다. 이 항체들은 모두 CDR3 중의 74번 위치에 아스파라긴 대신 세린(E1.1, E2.5, E2.11 및 E6.3)이나, 히스티딘(E2.4, E6.2 및 E7.6.3) 또는 아르기닌(E6.4)이 존재하는 치환을 나타낸다. 나머지 치환은 고도로 보존적이지 않다. 하지만, 다수의 항체들은 CDR 중에 치환을 나타내는 것으로 관찰된다. 그러나, 매우 높은 친화성이 있는 항체인 E7.6.3은 CDR3내 및 CDR3 근접 부위까지 경쇄 아미노산 서열에 아미노산 치환을 전혀 보유하지 않는다는 것은 흥미로운 사실이다.
전술한 각 아미노산 치환들은 CDR내 또는 CDR과 근접 부위에서 나타나는 것이다. 이러한 치환은 EGF 수용체 분자에 대한 항체의 결합시 일부 영향을 미치는 것으로 보인다. 또한, 이러한 치환은 항체의 친화성에 유의적 효과를 나타내는 것이다.
전술한 바와 같이, 항EGF-r 항체는 특정 항종양 활성을 나타내는 것으로 입증되었다. 이하 실시예는 본 발명의 항체가 이와 같은 항종양 활성을 나타내는지를 측정하기 위한 것이다.
실시예 5
인간 항EGF-r 항체에 의한 인간 유표피암 A431 세포에 대한 EGF 및 TGF-α결합의 시험관내 차단 실험
본 발명의 항체가 인간 암종 세포주에 대한 EGF 결합을 차단할 수 있는지를 측정하기 위하여 시험관내 분석을 실시하였다. 이 실험은 전술한 바와 같이 항암 활성이 종래 입증된 쥐의 모노클로널 항체 225와 본 발명에 기재된 항체의 결합을 비교하기 위한 것이다.
이 실시예에서는 인간 유표피암 A431 세포주를 사용하였다. A431 세포주는 EGF-r을 다량 발현하는 것으로 알려져 있다(세포 당 EGF-r 분자 약 2 x 106). 따라서, 항EGF-r 항체는 모든 결합 부위를 다 포화시키려면 상기 보다 더 높은 농도가 필요로 된다. 이 실시예의 결과는 도 35에 도시하였다. 이 도면을 통해, 인간 유표피암 A431 세포에 대한 I125표지된 EGF 결합이 시험관내에서 인간 항EGF-r 항체에 의해 차단된다는 것을 관찰할 수 있다. 이 도면에서, (□)는 본 발명에 기재된 항EGF-r 항체(E7.6.3)에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (○)은 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (s)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
도 36은 인간 유표피암 A431 세포에 대한 EGF 결합이 본 발명에 따른 인간 항EGF-r 항체 패널에 의해 시험관내에서 억제되는 지를 225, 528 및 비특이적 인간 IgG2 대조군과 비교하여 나타낸 것이다. 이 도면에서, (□)는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (○)은 쥐의 모노클로널 항체 528에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (t)는 본 발명에 기재된 E1.1 항체 사용시 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (s)는 본 발명의 E2.4 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (4)는 본 발명의 E2.5 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (3)은 본 발명의 E2.6 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이며, (u)는 본 발명의 E2.11 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이고, (_)은 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체를 사용하여 얻은 결과를 도시한 것이다.
이와 같은 결과를 통해, 본 발명의 항체가 A431 세포상에 표면 발현된 EGF-r에 대한 EGF 결합을 225 항체 및 528 항체 보다 더 우수하게 차단할 수 있다는 것을 알 수 있다. 구체적으로, 결합을 억제하기 시작하는 농도가 225 항체는 10 nM인데 비해 본 발명의 항체는 8 nM인 것으로 나타난다.
TGF-α결합의 억제면에서는, 225 항체와 비교했을 때 본 발명의 항체 이용시 유사한 효능이 관찰되었다. 도 37은 인간 유표피암 A431 세포에 대한 TGF-α결합이 인간 항EGF-r 항체에 의해 시험관내에서 억제되는지를 도시한 것으로, 여기에서 (□)는 쥐 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (u)는 본 발명의 E6.2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (l)은 본 발명의 E6.3 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (s)는 본 발명의 E7.2 항체에 의해 얻어진 결과를 도시한 것이며, (n)은 본 발명의 E7.10 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (t)는 E7.6.3을 사용하여 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (')는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체를 사용하여 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
이와 같은 결과를 통해, 본 발명의 항체가 A431 세포상에 표면 발현된 EGF-r에 대한 TGF-α결합을 225 항체에 비해 더 우수하게 차단한다는 것을 알 수 있다. 구체적으로, 결합을 억제하기 시작하는 농도가 225 항체는 1 nM인데 비해 본 발명의 항체는 0.1 nM인 것으로 나타난다.
실시예 6
인간 항EGF-r 항체에 의한 시험관내 인간 결장 선암 SW948 세포에 대한 EGF 결합의 차단
또 다른 시험관내 분석으로 본 발명의 항체가 또 다른 인간 암종 세포주에 대한 EGF 결합을 차단할 수 있는지를 측정하였다. 이 실험은 전술한 바와 같이 항암 활성이 종래 입증된 쥐의 모노클로널 항체 225와 본 발명에 기재된 항체의 결합을 비교하기 위한 것이다.
이 실시예에서는 인간 결장 선암 SW948 세포주를 사용하였다. A431 세포주와는 반대로, SW948 세포주는 표면상에 EGF-r을 비교적 소량 발현한다(세포 당 약 40,000 분자). 따라서, 이보다 더 적은 농도의 항EGF-r 항체가 세포상의 수용체 결합 부위를 다 포화시키는데 필요로 된다. 이 실시예의 결과는 도 38에 도시하였다. 이 도면을 통해, 인간 결장 선암 SW948 세포에 대한 I125표지된 EGF 결합이 인간 항EGF-r 항체에 의해 시험관내에서 차단된다는 것을 관찰할 수 있다. 이 도면에서, (m)은 본 발명에 기재된 항EGF-r 항체(E7.6.3)에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (□)는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (s)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
이와 같은 결과는 본 발명의 항체가 적어도 225 항체 뿐만 아니라 SW948 세포에 대한 EGF 결합을 차단한다는 것을 시사한다. 사실상, 곡선은 본 발명의 항체에 의해 약간 개선된 것으로 보이나, 이것은 225 항체 보다 낮은 농도에서의 억제 결과를 나타낸 것이다.
실시예 7
인간 항EGF-r 항체에 의한 시험관내 인간 결장 선암 SW948 세포 성장의 억제
본 발명자들은 본 발명의 항체가 암 세포 성장을 억제할 수 있는지, 그리고 억제 정도가 225 항체에 비해 어느 정도인지를 측정하기 위하여 시험관내 분석으로 실시하였다. 이 실험은 전술한 바와 같이 이미 입증된 바 있는 항암 활성이 있는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의한 억제 정도와 본 발명의 항체에 의한 억제 정도를 비교하기 위하여 실시한 것이다.
이 실시예에서는 인간 결장 선암 SW948 세포주를 사용하였다. SW948 세포주만이 EGF 의존적 세포 성장을 나타내었다. 이와 반대로 A431 세포주는 시험관내 EGF의 존재하에 성장 억제를 나타내었다. 이와 같은 결과는 본 발명의 인간 항EGF-r 항체가 시험관내 SW948 세포 성장을 억제함을 입증하고 있는 도 39에 도시되어 있다. 이 도면에서, (m)은 본 발명에 기재된 항EGF-r 항체(E7.6.3)에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (□)는 쥐의 모노클로널 항체 225에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (s)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
이와 같은 결과는 본 발명의 항체가 적어도 225 항체 뿐만 아니라 SW948 세포의 성장을 억제한다는 것을 시사한다. 사실상, 곡선은 본 발명의 항체에 의해 약간 개선된 것으로 보이나, 약 100 ㎍/㎖의 농도에서 본 발명의 항체는 세포 성장을 명백히 100% 억제하는 반면, 225 항체는 동일 투여량 범위에서 80% 내지 90% 사이의 일정 억제율을 나타내는 것으로 관찰된다.
실시예 8
인간 항EGF-r 항체에 의한 누드 마우스내 인간 유표피암 성장의 생체내 억제
본 실험은 본 발명의 항체가 생체내 종양 세포 성장을 억제할 수 있는지를 측정하기 위한 것이다. 이 실험에서, 8주령의 누드 마우스에게 인간 유표피암 A431 세포주를 경피 접종하였다. 5 x 106A431 세포를 마우스에 주사하였다. A431 세포를 접종한 날에 본 발명의 항체 2가지 투여량 중 1가지 투여량이나 2가지 대조군 중 1가지를 복강내 주사하였다. 이어서 항체 또는 대조군을 3회 투여하고, 경피 종양 형성과 크기를 측정하였다. 사용된 항체의 투여량은 1.0 ㎎ 또는 0.2 ㎎이다. 대조군으로는 인산염 완충 식염수 또는 비특이적 인간 IgG2 항체를 사용하였다.
이 실험의 결과는 도 40에 도시하였다. 이 도면을 통해 생체내 본 발명의 인간 항EGF-r 항체의 이용을 통한 누드 마우스내 인간 유표피암 세포 성장의 억제를 명백히 관찰할 수 있다. 이 도면에서, (s)는 본 발명의 인간 항EGF-r 항체(E7.6.3) 1.0 ㎎ 투여시 얻어지는 결과를 도시한 것이고(n=5), (t)는 E7.6.3 항체 0.2 ㎎ 투여시 얻어지는 결과를 도시한 것이며(n=4), (□)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이고(n=6), (m)은 대조군으로 인산염 완충 식염수를 이용하여 얻은 결과를 도시한 것이다(n=6).
E7.6.3 항체로 처리한 동물에서는 종양 성장이 관찰되지 않은 반면, 대조군 동물은 종양 세포 접종 25일 이내에 유의적인 종양 성장을 나타내었다.
이와 같은 실험을 통해 본 발명에 기재된 3가지 항체를 비교하였다. 그 결과는 도 41에 도시하였다. 본 발명의 각 항체를, 즉 E7.6.3은 마우스 5 마리에게 1 ㎎, 4 마리에게 0.2 ㎎, E2.5는 마우스 3 마리에게 1 ㎎, 다른 3 마리에게 0.2 ㎎, E1.1은 마우스 3 마리에게 1 ㎎ 투여한 결과 대조군에 비하여 마우스내 인간 유표피암 형성이 억제되는 것으로 나타났다. 대조군 동물은 모두(PBS 처리 동물 6 마리와 인간 IgG2 처리 동물 6 마리) 접종 19일 이내에 유의적인 종양 형성을 나타내는 반면, 본 발명의 인간 항EGF-r 항체를 처리한 동물에서는 접종 19일 이내에 종양이 전혀 형성되지 않았다.
도 42는 인간 유표피암을 접종한 후 130일 동안 전술한 실험의 동물로부터 얻어지는 결과를 도시한 것이다. 이 실험의 결과는 도 42에 도시하였다. 이 도면에서 모든 대조군의 마우스는 종양 세포 접종 20일 이내에 종양 형성을 나타내는 것으로 관찰되었다. 이와 반대로, 본 발명의 항체로 처리된 첫번째 마우스에게서 종양이 형성되는 시기는 70일이었다. 130일까지, 실험 동물 15 마리중 4 마리에서만 종양 형성이 관찰되었다. 흥미로운 것은, E2.5 항체 0.2 ㎎을 투여한 실험 동물에서는 시험 기간내에 종양 형성을 전혀 나타내지 않았다.
전술한 실험을 통해 본 발명의 항체가 종양 세포주 접종과 동시적으로 투여된다면 종양 세포 성장의 개시와 종양의 개시를 거의 완전하게 예방한다는 결론을 얻었다. 또한, 종양 세포 성장에 미치는 억제 효과는 장기 지속적인 것으로 관찰되었다.
실시예 9
인간 항EGF-r 항체에 의한 누드 마우스내 인간 유표피암 성장의 생체내 근절
상기 실시예를 통해 논의한 바와 같이, 종양 세포 성장 및/또는 종양 형성의 예방은 양성적인 결과이지만, 치료적인 관점에서는 형성되어 있는 종양의 근절이 더욱 절실히 요구된다. 따라서, 본 실험에서는 본 발명의 항체가 포유류내 형성된 종양을 근절시킬 수 있는지를 조사하였다. 225 항체에 대하여 제시된 종래 데이터에서는 225 항체를 이용하여 형성된 종양을 효과적으로 근절시키기 위해서 항종양제로의 치료를 보충하는 것이 필수적임을 시사하였다. 따라서, 본 실험에서는 항체 처리를 단독 처리 및 항종양제와의 병용 처리로 실시하였다.
본 실험을 위해, 누드 마우스에게 A431 인간 유표피암 세포 5 x 106을 0일째 경피 접종하였다. 이 마우스에게 종양이 형성될 기회를 제공한 후(크기 ≥0.4 ㎤) 항체, 화학치료제 및/또는 대조군으로 치료하였다. 치료는 개시한 후 5일, 8일, 10일, 14일, 16일 및 21일간 계속하고, 화학치료제는 5일 및 6일째에만 투여하였다. 치료에는 본 발명의 항체(E7.6.3), 항종양제 독소루비신 및 항체와 독소루비신의 조합물을 사용하였다. 대조군으로는 인산염 완충 식염수 또는 비특이적 인간 IgG2 항체를 이용하였다. 각 치료군으로 5 마리의 동물을 사용하였다. 이 실험으로부터 얻어지는 결과를 도 43에 도시하였고, 이 도면에서 (s)는 본 발명의 인간 항EGF-r 항체(E7.6.3)를 1 ㎎ 투여했을 때 얻어지는 결과를 도시한 것이고(n=5), (5)는 독소루비신 125 ㎍을 투여하였을 때 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (V)는 본 발명의 인간 항EGF-r 항체 1 ㎎과 함께 독소루비신 125 ㎍의 투여량을 투여하였을 때 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (n)은 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체에 의해 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (u)는 대조용으로 인산염 완충 식염수를 이용하였을 때 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
이 도면을 통해 관찰되는 바와 같이, 독소루비신과 조합하여 E7.6.3 항체를 투여한 경우에는 종양 성장의 완전한 근절을 보였다. 또한, E7.6.3 항체를 단독 투여한 경우에도 종양 성장이 완전 정지되었다.
이와 유사한 실험으로서, 종양을 접종한 후, 5마리 마우스에게 5일, 8일, 10일, 14일, 16일 및 21일째 E2.5 항체 0.5 ㎎을 투여하고, 다른 5마리 마우스에게는 5일, 8일, 10일, 14일, 16일 및 21일째 E2.5 항체와 함께 5일과 6일째 독소루비신을 조합 투여하고, 그 결과를 도 44에 도시하였다. 이 도면에서, (u)는 본 발명의 인간 항EGF-r 항체(E2.5) 0.5 ㎎을 투여하여 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (n)은 독소루비신 125 ㎍을 투여하여 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (s)는 독소루비신 125 ㎍과 함께 본 발명의 인간 항EGF-r 항체(E2.5) 0.5 ㎎을 투여하여 얻어지는 결과를 도시한 것이고, (5)는 대조군으로 인산염 완충 식염수를 이용하여 얻어지는 결과를 도시한 것이며, (V)는 대조용의 비특이적 인간 IgG2 항체를 이용하여 얻어지는 결과를 도시한 것이다.
이 도면을 통해 관찰되는 바와 같이, E2.5 항체 단독 투여 또는 독소루비신과의 조합 투여에 의해 마우스내 종양이 거의 완전하게 근절되는 것으로 나타났다.
실시예 10
인간 항EGF-r 항체의 이용을 통해 생체내 인간 종양을 치료 및 진단하기 위한 인간에 대한 임상 시도
개요
본 발명의 항체는 특정 고체 종양의 치료에 효과가 있다. EGF-r 발현율을 비롯한 다수 인자에 근거할 때, 다음과 같은 종양 종류, 즉 유방암, 난소암, 결장암, 전립선암, 방광암 및 비소(non-small) 세포 폐암에 대하여 바람직한 효과를 나타내는 것으로 보인다. 이와 같은 각 효과와 관련하여, 3가지 임상 경로가 임상적 성과에 각별한 가능성을 제공하는 것으로 보인다.
보조 요법
보조 요법에서는 환자를 화학치료제 또는 항종양제 및/또는 방사선 요법과 함께 본 발명의 항체로 치료한다. 전술한 1차 표적은 본 발명의 항체를 표준 제1 및 제2 치료법에 부가하는 프로토콜하에 처리된다. 이 프로토콜은 표준 화학치료법의 통상의 투여량을 감소시키는 성질 뿐만 아니라 종양 질량의 감소로 측정되는 바와 같이 효과적임을 나타낸다. 이와 같은 투여량의 감소로 인하여 화학치료제의 용량 관련 독성을 감소시켜 추가 치료 및/또는 장기 치료의 가능성을 제공한다. 종래 기술의 항EGF-r 항체는 화학치료제 또는 항종양제인 아드리아마이신(C225: 전진성 전립선암), 시스플라틴(C225: 전진성 두경부 암과 폐암). 탁솔(C225: 유방암) 및 독소루비신(C225: 증상발현전)과 함께 여러 부속 임상 시도에 사용되었고, 현재도 사용되고 있다.
단독 치료법
종양의 단독치료법으로 본 발명에 기재된 항체를 사용하는 경우에는 항체를 화학치료제 또는 항종양제 없이 환자에게 투여한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 본 발명의 항체를 사용함에 따라 얻어지는 증상발현전 결과는 보조 요법 및/또는 독립 요법과 유사한 결과를 나타내었다. 더욱이, 단독치료법은 상당한 전이 질병에 걸린 말기 암환자에 대하여 분명하게 실시하였다. 환자들은 일부 질환에 대하여 안정화를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 시험은, 종양(암)에 걸린 치료저항성 환자에 대한 효과를 나타내기 위한 것이다.
영상화제
본 발명의 항체에 대하여 방사능핵종[예, 이트륨(90Y)]을 결합시키면, 방사능핵종 결합된 본 발명의 항체를 진단용 영상화제로서 사용할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 항체는 EGF 수용체를 발현하는 세포의 전이 병변부 뿐만 아니라 고체 종양에도 국재화한다. 따라서, 본 발명의 항체를 영상화제로 사용하면, 이 항체는 외과 수술전 검색 뿐만 아니라 수술 후에 어떤 종양이 남아있고 재발하는지를 측정하는 경우와 같이 고체 종양의 외과적 치료를 보조하는데 사용할 수 있다. 예컨대, (111In)-C225 항체는 절제할 수 없는 인상 세포 폐암에 걸린 환자의 제I 단계 인간 임상 시험에 영상화제로서 사용된 바 있다(Divgi et al. J.Natl.Cancer Inst. 83:97-104(1991)]. 그 다음, 표준 전방 및 후방 감마 카메라를 사용하여 환자를 촬영하였다. 예비 데이터 결과 모든 1차 병변과 대형 전이 병변은 확인되는 반면, 소형 전이 병변(1 ㎝ 이하)은 1/2 만이 검출되었다.
투여량 및 투여 경로
본 발명에 기재된 항체의 구체적인 투여량은 아직 확정된 것은 아니지만, 특정 투여량은 임상적으로 유사 제품(ImClone C225)과 비교하여 결정할 수 있다. C225 항체는 일반적으로 5 내지 400 ㎎/㎡ 범위의 투여량으로 사용될 수 있으나 안전성 측면에서 보다 낮은 투여량을 사용한다. 본 발명의 항체는 C225 항체보다 1 로그 이상 높은 친화성을 나타낸다. 또한, C225 항체는 키메라 항체인데 반하여 본 발명의 항체는 완전한 인간 항체로서, 항체 제거성이 보다 느릴 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명자들은 본 발명에 기재된 항체의 환자내 투여량이 보다 낮은, 50 내지 300 ㎎/㎡ 범위이고, 지속적으로 효능을 유지할 것으로 예상한다. 통상적인 투여량 단위인 ㎎/㎏에 비하여 ㎎/㎡의 투여량은 표면적을 기준으로 한 측정 단위로서 유아에서부터 성인에 이르기까지 모든 크기의 환자에 해당되도록 고안된 편리한 투여량 단위이다.
3가지 독특한 전달 방법은 본 발명의 항체 전달시 유용한 것으로 예상된다. 즉, 대부분의 종양에 대한 표준 전달 기법은 통상적인 정맥내 전달이다. 하지만, 복강 종양, 예컨대 난소, 담즙관, 기타 관등의 종양의 경우에는 복강내 투여가 종양 부위에 높은 투여량의 항체를 제공하고, 항체 제거율을 최소화하는데 바람직한 것으로 입증된다. 이와 유사하게 특정 고체 종양은 국부적 관류에 적당한 맥관구조를 보유한다. 국부적 관류는 종양 부위에 높은 투여량의 항체를 제공하고 항체의 단기 제거를 최소화할 것이다.
임상 진행 계획(CDP)
개론 : CDP는 보조 요법, 단독 치료법 및 영상화제로서 본 발명에 기재된 항EGF-r 항체에 의한 치료 후 실시되고 진행되는 것이다. 이 실험은 초기에는 안정성을 입증하기 위하여 이용되고, 그 후에는 반복 투여량의 효능을 나타내기 위하여 이용되는 것이다. 이 실험은 본 발명의 항체를 이용한 표준 치료법과 표준 화학치료법을 비교하는 공개적인 지표이다. 환자 가입시 이용할 수 있는 1가지 기준은 잘 알려진 바와 같이, 생검시 측정되는 환자 종양의 EGF-r 발현율이다.
임의의 단백질이나 항체 주입을 기본으로 한 치료시 안전성의 문제는 주로 (i) 시토킨 방출 증후군, 즉 저혈압, 고열, 전율, 오한, (ii) 물질에 대한 면역원성 반응의 발생(즉, 인간 항체 치료제 또는 HAHA 반응에 대하여 환자에게 나타나는 인간 항체의 발생) 및 (iii) EGF 수용체를 발현하는 정상 세포, 예컨대 EGF-r을 발현하는 간세포에 대한 독성에 관한 것이다. 표준 시험과 후속 시험은 이러한 각 안전성 문제를 모니터하는데 이용된다. 구체적으로, 간 손상을 측정하기 위하여 필요한 경우 임상 시험 동안 간 기능을 종종 모니터한다.
인간 임상 시험 : 인간 항EGF-r 항체 및 화학치료제를 이용한 보조 요법
고체 종양, 예컨대 유방암의 치료와 관련하여 본 발명에 기재된 인간 항EGF-r 항체의 6회 정맥내 투여량의 안전성을 측정하기 위하여 제I 단계 인간 임상 시험을 개시한다. 이 연구에서는, 항종양제 또는 화학치료제, 예컨대 시스플라틴, 토포테칸, 독소루비신, 아드리아마이신, 탁솔 등에 대한 보조 요법으로 본 발명에 기재된 항체의 단독 투여량을 이용하여 그 안전성을 시험한다. 이 시험은 다음과 같은 계획에 따라 치료하는 과정에 있어서 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 275 ㎎/㎡으로 점증하는 항체 투여량으로 본 발명에 기재된 항체의 6가지 단독 투여량을 전달하는 것을 포함한다.
0일 7일 14일 21일 28일 35일
Mab 투여량 25 ㎎/㎡ 75 ㎎/㎡ 125 ㎎/㎡ 175 ㎎/㎡ 225 ㎎/㎡ 275 ㎎/㎡
화학치료제(표준 투여량) + + + + + +
항체와 화학치료제를 각각 투여한 후 1주 동안 환자를 세밀하게 관찰한다. 구체적으로, 전술한 안전성 문제에 대하여 환자를 평가한다. (i) 시토킨 방출 증후군, 즉 고혈압, 고열, 전율, 오한, (ii) 물질에 대한 면역원성 반응의 발생(즉, 인간 항체 치료제 또는 HAHA 반응에 대하여 환자에게 나타나는 인간 항체의 발생) 및 (iii) EGF 수용체를 발현하는 정상 세포, 예컨대 EGF-r을 발현하는 간세포에 대한 독성. 이러한 각 안전성 문제를 표준 시험과 후속 시험을 이용하여 모니터한다. 특히, 간 기능은 필요한 경우 간 손상을 측정하기 위하여 임상 시험 동안 자주 모니터한다.
또한, 환자의 임상 결과, 구체적으로 MRI 또는 기타 영상화법으로 입증되는 종양 크기의 감소를 평가한다.
안전성과 효능 표시의 증거를 이용하여 제II 단계 시험을 실시하여 추가 효능과 최적 투여량을 평가한다.
인간 임상 시험 : 인간 항EGF-r 항체를 이용한 단독치료법
전술한 보조 시험에서 본 발명의 항체가 안전성을 나타냄을 고려하여 단독 치료법의 효능과 최적 투여량을 평가하기 위하여 인간 임상 시험을 실시한다. 이 시험은 환자에게 본 발명의 항체 투여량의 제공과 동시에 화학치료제를 제공하지 않는 점을 제외하고는 전술한 보조 시험에서와 동일한 안전성 및 결과 분석을 수반하여 실시한다.
인간 임상 시험 : 항EGF-r 항체를 이용한 진단 영상화
전술한 보조 요법을 통해 전술한 안전성 기준내에서 안전한 것으로 나타나는데 근거하여 본 발명의 항체를 진단 영상화제로서 이용하여 인간 임상 시도를 실시할 수 있다. 프로토콜은 문헌[Divgi et al. J.Natl.Cancer Inst. 83:97-104(1991)]에 기재된 것과 실질적으로 유사한 방식으로 디자인하였다.
참조 문헌
본 발명에 인용된 특허, 특허 출원, 논문, 서적 등과 여기에서 인용된 참조 문헌들을 비롯한 모든 참조 문헌은 그 전체 내용이 참고적으로 본 발명에 인용되었다. 또한, 다음 문헌들 역시 그 전체 내용 및 이 문헌들에 인용된 참조 문헌도 본 발명에 참고 인용되었다.
Abertsen et al., "Construction and characterization of a yeast artificial chromosome library containing seven haploid human genome equivalents." Proc.Natl.Acad.Sci. 87:4256(1990).
Anand et al., "Construction of yeast artificial chromosome libraries with large inserts using fractionation by pulsed-field gel electrophoresis." Nucl.Acids Res. 17:3425-3433(1989).
Berman et al. "Content and organization of the human Ig VH locus: definition of three new VHfamilies and linkage to the Ig CHlocus." EMBO J. 7:727-738(1988).
Brezinschek et al., "Analysis of the heavy chain repertoire of human peripheral B-cells using single-cell polymerase chain reaction." J. Immunol. 155:190-202(1995).
Brownstein et al., "Isolation of single-copy human genes from a library of yeast artificial chromosome clones." Science 244:1348-1351(1989).
Bruggeman et al. PNAS USA 86:6709-6713(1989).
Bruggemann et al., "Human antibody production in transgenic mice: expression from 100 kb of the human IgH locus." Eur.J.Immunol. 21:1323-1326(1991).
Bruggeman, M. and Neuberger, M.S.in Methods: A companion to Methods in Enzymology 2:159-165(Lerner et al. eds. Academic Press(1991)).
Bruggemann, M. and Neuberger, M.S. "Strategies for expressing human antibody repertoires in transgenic mice." Immunology Today 17:391-397(1996).
Chen et al. "Immunoglobulin gene rearrangement in B-cell deficient mice generated by targeted deletion of the JHlocus" International Immunology 5:647-656(1993).
Choi et al."Transgenic mice containing a human heavy chain immunoglobulin gene fragment cloned in a yeast artificial chromosome" Nature Genetics 4:117-123(1993).
Coligan et al., Unit 2.1, "Enzyme-linked immunosorbent assays," in Current protocols in immunology(1994).
Cook,G.P. and Tomlinson, I.M., "The human immunoglobulin VHrepertoire." Immunology Today 16:237-242(1995).
Cox et al., "A directory of human germ-line Vx segments reveals a strong bias in their usage." Eur.J.Immunol. 24:827-836(1994).
Dariavach et al., "The mouse IgH 3'-enhancer." Eur.J.Immunol. 21:1499-1504(1991).
Den Dunnen et al., "Reconstruction of the 2.4 Mb human DMD-gene by homologous YAC recombination." Human Molecular Genetics 1:19-28(1992).
Feeney, A.J. "Lack of N regions in fetal and neonatal mouse immunoglobulin V-D-J junctional sequences." J.Exp.Med. 172:137-1390(1990).
Fishwild et al., "High-avidity human IgGκmonoclonal antibodies from a novel strain of minilocus transgenic mice." Nature Biotech. 14:845-851(1996).
Flanagan, J.G. and Rabbitts, T.H., "Arrangement of human immunoglobulin heavy chain constant region genes implies evolutionary duplication of a segment containing g, e and a genes." Nature 300:709-713(1982).
Galfre, G. and Milstein, C., "Preparation of monoclonal antibodies: strategies and procedures." Methods Enzymol. 73:3-46(1981).
Gemmill et al., "Protocols for pulsed field gel electrophoresis: Separation and detection of large DNA molecules." Advances in Genome Biology 1:217-251(1991).
Gill et al., "Monoclonal anti-epidermal growth factor receptor antibodies which are inhibitors of epidermal growth factor binding and antagonists of epidermal growth factor stimulated tyrosine protein kinase activity." J.Biol.Chem. 259:7755(1984).
Green et al., "Antigen-specific human monoclonal antibodies from mice engineered with human Ig heavy and light chain YACs." Nature Genetics 7:13-21(1994).
Hermanson et al., "Rescue of end fragments of yeast artificial chromosomes by homologous recombination in yeast." Nucleic Acids Res. 19:4943-4948(1991).
Huber et al., "The human immunoglobulin κlocus. Characterization of the partially duplicated L regions." Eur.J.Immunol. 23:2860-2967(1993).
Jakobovits,A., "Humanizing the mouse genome." Current Biology 4:761-763(1994).
Jakobovits,A., "Production of fully human antibodies by transgenic mice." Current Opinion in Biotechnology 6:561-566(1995).
Jakobovits et al., "Germ-line transmission and expression of a human-derived yeast artificial-chromosome." Nature 362:255-258(1993).
Jakobovits A. et al., "Analysis of homozygous mutant chimeric mice: Deletion of the immunoglobulin heavy-chain joining region blocks B-cell development and antibody production." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-2555(1993).
Kawamoto et al., "Growth stimulation of A431 cells by epidermal growth factor: Identification of high affinity receptors for EGF by an anti-receptor monoclonal antibody." Proc.Nat.Acad.Sci., USA 80:1337-1341(1983).
Lonberg et al., "Antigen-specific human antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications." Nature 368:856-859(1994).
Lusti-Marasimhan et al., "Mutation of Leu25 and Val27 introduces CC chemokine activity into interleukin-8." J.Biol.Chem. 270:2716-2721(1995).
Marks et al., "Oligonucleotide primers for polymerase chain reaction amplication of human immunoglobulin variable genes and design of family-specific oligonucleotide probes." Eur.J.Immunol. 21:985-991(1991).
Matsuda et al., "Structure and physical map of 64 variable segments in the 3' 0.8-megabase region of the human immunoglobulin heavy-chain locus." Nature Genetics 3:88-94(1993).
Max, E. Molecular genetics of immunoglobulins. Fundamental Immunology. 315-382(Paul, WE, ed., New York:Raven Press(1993)).
Mendez et al., "A set of YAC targeting vectors for the interconversion of centric and acentric arms." Cold Spring Harbor Laboratory Press, Genome Mapping and Sequencing meeting, 163(1993).
Mendez et al., "Anaylsis of the structural integrity of YACs comprising human immunoglobulin genes in yeast and in embryonic stem cells." Genomics 26:294-307(1995).
Ray,S. and Diamond,B., "Generation of a fusion partner to sample the repertoir of splenic B-cells destined for apoptosis." Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:5548-5551(1994).
Sato et al., "Biological effects in vitro of monoclonal antibodies to human epidermal growth factor receptors" Mol.Biol.Med. 1:511-529(1983).
Schiestl, R.H. and Gietz,R.D., "High efficiency transformation of intact yeast cells using stranded nucleic acids as a carrier." Curr.Genet. 16:339-346(1989).
Sherman et al., "Laboratory Course Manual for Methods in Yeast Genetics."(Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY(1986)).
Silverman et al., "Meiotic recombination between yeast artificial chromosomes yields a single clone containing the entire BCL2 protooncogene." Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:9913-9917(19 ).
Srivastava, A. and Schlessinger, D., "Vectors for inserting selectable markers in vector arms and human DNA inserts of yeast artificial chromosomes(YACs)." Gene 103:53-59(1991).
Taylor et al., "A transgenic mouse that expresses a diversity of human sequence heavy and light chain immunoglobulins." Nucleic Acids Research 20:6287-6295(1992).
Taylor et al.,"Human immunoglobulin transgenes undergo rearrangement, somatic mutation and class switching in mice that lack endogenous IgM." International Immunology 6:579-591(1994).
Tuaillon et al., "Human immunoglobulin heavy-chain minilocus recombination in transgenic mice: gene-segment use in m and g transcripts." Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:3720-3724(1993).
Tuaillon et al., "Analysis of direct and inverted DJHrearrangements in a human Ig heavy chain transgenic minilocus" J.Immunol. 154:6453-6465(1995).
Vaughan et al., "Human antibodies with subnanomolar affinities isolated from a large non-immunized phage display library." Nature Biotech. 14:309-314(1996).
Wagner et al., "The diversity of antigen-specific monoclonal antibodies from trangenic mice bearing human immunoglobulin gene minoloci." Eur.J.Immunol. 24:2672-2681(1994).
Weichhold et al., "The human immunoglobulin κlocus consists of two copies that are organized in opposite polarity." Genomics 16:503-511(1993).
Yamada, M. et al., "Preferential utilization of specific immunoglobulin heavy chain diversity and joining segments in adult human peripheral blood B lymphocytes." J.Exp.Med. 173:395-407(1991).
등가물
전술한 상세한 설명과 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 양태를 설명하고 본 발명자들에 의해 고찰된 최상의 양태를 기재한 것이다. 하지만, 본 명세서에 상세히 기재된 것 외에도, 본 발명은 다양한 방식으로 실시될 수 있으며, 본 발명의 범위는 첨부되는 청구의 범위와 그 등가물로서 이해되어야 한다.
서열 목록
(1) 일반 정보 :
(i) 출원인 : 아브게닉스, 인크.
(ii) 발명의 명칭 : 표피 성장 인자 수용체에 대한 인간의 모노클로널 항체
(iii) 서열의 수 : 38
(iv) 서신 주소 :
(A) 수신인 : 피시 앤드 니브, 제임스 에프. 하레이
(B) 스트리트 : 애비뉴 오브 더 아메리카스 1251
(C) 도시 : 뉴욕
(D) 주 : 뉴욕
(E) 국가 : 미국
(F) 우편번호(ZIP) : 10020-1104
(v) 컴퓨터 판독 형태 :
(A) 매체 유형 : 디스켓
(B) 컴퓨터 : IBM 호환기종
(C) 작동 체계 : DOS
(D) 소프트웨어 : FastSEQ Version 1.5
(vi) 현 출원 데이터 :
(A) 출원 번호 :
(B) 출원일 :
(C) 분류 :
(vii) 종래 출원 데이터 :
(A) 출원 번호 : US 08/851,362
(B) 출원일 : 1997.5.5
(viii) 변리사/대리인 정보:
(A) 성명 : 하레이 쥬니어, 제임스 에프.
(B) 등록 번호 : 27,794
(C) 참조 번호 : Cell 4.20 PCT
(ix) 통신 정보 :
(A) 전화 : (212)596-9000
(B) 팩스 : (212)596-9090
(C) 텔렉스 :
(2) 서열 번호 1 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 22 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 1:
(2) 서열 번호 2에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 24 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 2:
(2) 서열 번호 3에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 294 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 3:
(2) 서열 번호 4에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 264 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 4:
(2) 서열 번호 5 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 291 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 5:
(2) 서열 번호 6에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 264 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 6:
(2) 서열 번호 7에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 288 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 7:
(2) 서열 번호 8에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 262 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 8:
(2) 서열 번호 9에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 291 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 9:
(2) 서열 번호 10에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 264 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 10:
(2) 서열 번호 11에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 291 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 10:
(2) 서열 번호 12에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 270 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 12:
(2) 서열 번호 13에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 291 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 13:
(2) 서열 번호 14에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 264 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 14:
(2) 서열 번호 15에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 288 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 15:
(2) 서열 번호 16에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 264 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 16:
(2) 서열 번호 17에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 288 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 17:
(2) 서열 번호 18에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 264 염기쌍
(B) 서열의 타입 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : cDNA
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 18:
(2) 서열 번호 19에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 19:
(2) 서열 번호 20에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 20:
(2) 서열 번호 21에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 21:
(2) 서열 번호 22에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 22:
(2) 서열 번호 23에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 98 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 23:
(2) 서열 번호 24에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 105 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 24:
(2) 서열 번호 25에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 97 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 25:
(2) 서열 번호 26에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 105 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 26:
(2) 서열 번호 27에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 96 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 27:
(2) 서열 번호 28에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 105 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 28:
(2) 서열 번호 29에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 97 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 29:
(2) 서열 번호 30에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 105 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 30:
(2) 서열 번호 31에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 97 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 31:
(2) 서열 번호 32에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 107 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 32:
(2) 서열 번호 33에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 97 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 33:
(2) 서열 번호 34에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 105 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 34:
(2) 서열 번호 35에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 96 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 35:
(2) 서열 번호 36에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 105 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 36:
(2) 서열 번호 37에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 95 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 37:
(2) 서열 번호 38에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 105 아미노산
(B) 서열의 타입 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 토폴로지 : 직쇄상
(ii) 분자의 타입 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 안티센스 : 아니오
(v) 단편 타입 : 내부
(vi) 기원 :
(xi) 서열 번호 38:

Claims (46)

  1. 도 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 및 30에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 VH4계 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  2. 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 10번 잔기에 아스파르트산 아미노산 치환을 포함하는 것이 특징인 항체.
  3. 도 2, 6, 10, 14 및 18에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 VH4-31 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는, 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  4. 제3항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 23으로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  5. 제4항에 있어서, 서열 번호 24로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  6. 제3항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 25로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  7. 제6항에 있어서, 서열 26으로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  8. 제3항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 27로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  9. 제8항에 있어서, 서열 28로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  10. 제3항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 29로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  11. 제10항에 있어서, 서열 30으로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  12. 제3항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 31로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  13. 제12항에 있어서, 서열 32로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  14. 도 22, 26 및 30에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 VH4-61 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는, 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  15. 제14항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 33으로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  16. 제15항에 있어서, 서열 34로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  17. 제14항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 35로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  18. 제17항에 있어서, 서열 36으로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  19. 제14항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열 37로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  20. 제19항에 있어서, 서열 38로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  21. 도 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 및 32에 도시된 뉴클레오티드 서열로 표시되는 인간 Vκ I계 유전자 및 이것의 임의의 돌연변이에 의해 서열 중 일부가 암호되는, 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  22. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 24로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  23. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 26으로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  24. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 28로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  25. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 30으로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  26. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 32로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  27. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 34로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  28. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 36으로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  29. 제21항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열 38로 표시되는 서열을 포함하는 것이 특징인 항체.
  30. 서열 23으로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  31. 제30항에 있어서, 서열 24로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  32. 서열 25로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  33. 제32항에 있어서, 서열 26으로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  34. 서열 27로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  35. 제34항에 있어서, 서열 28로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  36. 서열 29로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  37. 제36항에 있어서, 서열 30으로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  38. 서열 31로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  39. 제38항에 있어서, 서열 32로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  40. 서열 33으로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  41. 제40항에 있어서, 서열 34로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  42. 서열 35로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  43. 제42항에 있어서, 서열 36으로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  44. 서열 37로 표시되는 CDR1 내지 CDR3의 인접 서열을 함유하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체.
  45. 제44항에 있어서, 서열 38로 표시되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 더 포함하는 것이 특징인 항체.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 하나의 항에 기재된 항체를 고체 종양에 걸린 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체로 고체 종양을 치료하는 방법.
KR1019997010193A 1997-05-05 1998-05-05 상피 성장 인자 수용체에 대한 인간의 모노클로날 항체 KR100558110B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/851,362 US6235883B1 (en) 1997-05-05 1997-05-05 Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US8/851,362 1997-05-05
US08/851,362 1997-05-05
PCT/US1998/009160 WO1998050433A2 (en) 1997-05-05 1998-05-05 Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010012243A true KR20010012243A (ko) 2001-02-15
KR100558110B1 KR100558110B1 (ko) 2006-03-10

Family

ID=25310591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997010193A KR100558110B1 (ko) 1997-05-05 1998-05-05 상피 성장 인자 수용체에 대한 인간의 모노클로날 항체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6235883B1 (ko)
EP (3) EP1878746A3 (ko)
JP (9) JP3757986B2 (ko)
KR (1) KR100558110B1 (ko)
AT (1) ATE366747T1 (ko)
AU (1) AU7287098A (ko)
CA (1) CA2288962C (ko)
CY (2) CY1107708T1 (ko)
DE (2) DE122008000009I1 (ko)
DK (1) DK0979246T3 (ko)
ES (1) ES2289779T3 (ko)
FR (1) FR08C0006I2 (ko)
HK (1) HK1027114A1 (ko)
LU (1) LU91411I2 (ko)
NL (1) NL300335I2 (ko)
PT (1) PT979246E (ko)
WO (1) WO1998050433A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100680141B1 (ko) * 2005-04-20 2007-02-07 주식회사 녹십자 항-ｅｇｆ 수용체 단일클론항체 및 이를 생산하는하이브리도마 세포주

Families Citing this family (973)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050241006A1 (en) * 1995-04-27 2005-10-27 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
EP1709970A1 (en) * 1995-04-27 2006-10-11 Abgenix, Inc. Human antibodies against EGFR, derived from immunized xenomice
US20050287630A1 (en) * 1995-04-27 2005-12-29 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
US7964190B2 (en) 1996-03-22 2011-06-21 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for decreasing T-cell activity
US6635743B1 (en) 1996-03-22 2003-10-21 Human Genome Sciences, Inc. Apoptosis inducing molecule II and methods of use
US6235883B1 (en) * 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US20020173629A1 (en) * 1997-05-05 2002-11-21 Aya Jakobovits Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6358508B1 (en) * 1997-06-11 2002-03-19 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor TR9
US6417168B1 (en) * 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US7067144B2 (en) * 1998-10-20 2006-06-27 Omeros Corporation Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
US7109003B2 (en) 1998-12-23 2006-09-19 Abgenix, Inc. Methods for expressing and recovering human monoclonal antibodies to CTLA-4
KR100849443B1 (ko) * 1998-12-23 2008-07-31 화이자 인크. Ｃｔｌａ－４에 대한 인간 단일클론 항체
EP1161451A4 (en) 1999-02-26 2006-05-17 Human Genome Sciences Inc HUMAN ALPHA ENDOKIN AND METHOD FOR ITS USE
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
BR0010524A (pt) * 1999-05-14 2002-05-28 Imclone Systems Inc Tratamento de tumores humanos refratários com antagonistas de receptor de fator de crescimento epidérmico
HU226742B1 (en) 1999-06-25 2009-08-28 Genentech Inc Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies
EP1212422B1 (en) 1999-08-24 2007-02-21 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
KR20110032012A (ko) 2000-02-10 2011-03-29 아보트 러보러터리즈 사람 인터류킨-１８에 결합하는 항체 및 이를 제조하고 사용하는 방법
CA2747325A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
CA2413160A1 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
CA2407910C (en) 2000-06-16 2013-03-12 Steven M. Ruben Antibodies that immunospecifically bind to blys
US6984522B2 (en) 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US6902734B2 (en) 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
US7288390B2 (en) 2000-08-07 2007-10-30 Centocor, Inc. Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
EP1311291A4 (en) * 2000-08-09 2007-07-25 Imclone Systems Inc TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES USING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2412384A1 (en) 2000-11-28 2012-02-01 MedImmune, LLC Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
ES2727425T3 (es) 2000-12-12 2019-10-16 Medimmune Llc Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
CN1564826A (zh) 2001-02-09 2005-01-12 人类基因组科学公司 人类g蛋白趋化因子受体(ccr5)hdgnr10
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
JP2004536579A (ja) 2001-04-13 2004-12-09 ヒューマン　ジノーム　サイエンシーズ，　インコーポレイテッド 血管内皮増殖因子２
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US7589180B2 (en) 2001-05-11 2009-09-15 Abbott Laboratories Inc. Specific binding proteins and uses thereof
EP1463522A4 (en) 2001-05-16 2005-04-13 Einstein Coll Med HUMAN ANTI-PNEUMOCOCCAL ANTIBODIES FROM NON-HUMAN ANIMALS
RU2335507C2 (ru) * 2001-06-13 2008-10-10 Генмаб А/С Человеческие моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста (egfr), способ их получения и их использование, гибридома, трансфектома, трансгенное животное, экспрессионный вектор
US7595378B2 (en) * 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7491530B2 (en) * 2001-12-18 2009-02-17 Whitehead Institute For Biomedical Research Fusion partner cells and uses thereof
EP1463751B1 (en) 2001-12-21 2013-05-22 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7241444B2 (en) * 2002-01-18 2007-07-10 Pierre Fabre Medicament Anti-IGF-IR antibodies and uses thereof
US20080063639A1 (en) * 2002-01-18 2008-03-13 Pierre Fabre Medicament Method for the treatment of psoriasis comprising novel anti-IGF-IR antibodies
US20080193445A1 (en) * 2002-01-18 2008-08-14 Liliane Goetsch Novel anti-IGF-IR antibodies and uses thereof
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US8093357B2 (en) * 2002-03-01 2012-01-10 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
AU2003220529B2 (en) 2002-03-27 2006-09-07 Immunex Corporation Methods for increasing polypeptide production
EP1527100B1 (en) 2002-03-29 2009-07-01 Schering Corporation Human monoclonal antibodies to interleukin-5 and methods and compositions comprising same
EP1499352A4 (en) 2002-04-12 2006-10-11 Medimmune Inc ANTI-INTERLEUKIN-9 RECOMBINANT ANTIBODIES
CA2485691A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Abgenix, Inc. Treatment of renal carcinoma using antibodies against the egfr
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040022792A1 (en) * 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
WO2004000102A2 (en) * 2002-06-19 2003-12-31 Abgenix, Inc. Method for predicting response to epidermal growth factor receptor-directed therapy
JP5069843B2 (ja) 2002-07-15 2012-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法
US7425620B2 (en) 2002-08-14 2008-09-16 Scott Koenig FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof
CN1705491B (zh) 2002-09-27 2013-05-29 赞科股份有限公司 优化的Fc变体及其产生方法
WO2004035537A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Euro-Celtique S.A. Antibodies that bind cell-associated ca 125/o772p and methods of use thereof
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
NZ539153A (en) * 2002-11-12 2006-11-30 Brigham & Womens Hospital Polysaccharide vaccine for staphylococcal infections
US20040147428A1 (en) * 2002-11-15 2004-07-29 Pluenneke John D. Methods of treatment using an inhibitor of epidermal growth factor receptor
WO2004052184A2 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 Oncotech, Inc. Genes related to sensitivity and resistance to chemotherapeutic drug treatment
ES2388280T3 (es) 2002-12-20 2012-10-11 Abbott Biotherapeutics Corp. Anticuerpos que reaccionan frente a GPR64 y utilización de los mismos
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1596813A4 (en) * 2003-01-31 2008-02-20 Five Prime Therapeutics Inc POLYPEPTIDES EXPRESSED BY LUNGS
WO2004073656A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
US20090010920A1 (en) * 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8388955B2 (en) * 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
ES2537015T3 (es) 2003-03-19 2015-06-01 Biogen Ma Inc. Proteína de unión del receptor de NOGO
KR20110094361A (ko) 2003-04-11 2011-08-23 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ­９ 항체 및 그의 용도
EP1615956A1 (en) * 2003-04-14 2006-01-18 Board Of Regents The University Of Texas System Methods for ex vivo hybridoma-free production of polyclonal and monoclonal antibodies and generation of immortalized cell populations
US9708410B2 (en) 2003-05-30 2017-07-18 Janssen Biotech, Inc. Anti-tissue factor antibodies and compositions
EP2389953A1 (en) 2003-06-09 2011-11-30 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
AU2004260936B2 (en) * 2003-06-27 2010-06-10 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof
CA2532250A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Barros Research Institute Compositions and methods for immunotherapy of cancer and infectious diseases
CA2534661A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Genenews Inc. Osteoarthritis biomarkers and uses thereof
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
US20050100965A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Tariq Ghayur IL-18 binding proteins
US7371381B2 (en) 2003-12-12 2008-05-13 Amgen Inc. Anti-galanin antibodies and uses thereof
SG10201404273QA (en) 2003-12-23 2014-10-30 Genentech Inc Novel anti-il 13 antibodies and uses thereof
CA2552658A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
MX350383B (es) 2004-01-09 2017-09-04 Pfizer Anticuerpos contra madcam.
CN1950518A (zh) 2004-02-03 2007-04-18 密执安州立大学董事会 表征、调节、诊断和治疗癌症的组合物和方法
PL1729795T3 (pl) 2004-02-09 2016-08-31 Human Genome Sciences Inc Białka fuzyjne albuminy
TW200533339A (en) * 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
US7598350B2 (en) * 2004-03-19 2009-10-06 Imclone Llc Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
US7625549B2 (en) 2004-03-19 2009-12-01 Amgen Fremont Inc. Determining the risk of human anti-human antibodies in transgenic mice
AU2005230848B9 (en) 2004-03-31 2011-06-02 Genentech, Inc. Humanized anti-TGF-beta antibodies
CA2563341C (en) 2004-04-08 2014-10-21 David B. Agus Erbb antagonists for pain therapy
ES2415358T3 (es) 2004-04-21 2013-07-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Péptidos de fijación a la poli-N-acetil glucosamina (PNAG/DPNAG) y procedimientos para el uso de los mismos
KR20070039911A (ko) 2004-06-01 2007-04-13 도만티스 리미티드 증강된 혈청 반감기를 가지는 이특이성 융합 항체
ES2694123T3 (es) 2004-06-01 2018-12-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Virus de la gripe porcina modificado por ingeniería genética y usos de los mismos
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
US8486893B2 (en) 2004-06-24 2013-07-16 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of conditions involving demyelination
AU2005272993B2 (en) 2004-07-15 2010-02-11 Xencor, Inc Optimized Fc variants
WO2006008639A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
WO2006017673A2 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Biogen Idec Ma Inc. Taj in neuronal function
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
KR101094617B1 (ko) 2004-08-16 2011-12-15 사일런스 테라퓨틱스 아게 알티피801 억제제의 치료적 용도
US20060045877A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
WO2006034292A2 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Medimmune, Inc. Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US20060121042A1 (en) 2004-10-27 2006-06-08 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
WO2006053301A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
NZ555464A (en) 2004-12-02 2010-03-26 Domantis Ltd Bispecific domain antibodies targeting serum albumin and glp-1 or pyy
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
KR20190110637A (ko) 2005-01-21 2019-09-30 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
WO2006086242A2 (en) 2005-02-07 2006-08-17 Genenews, Inc. Mild osteoarthritis biomarkers and uses thereof
AU2006214121B9 (en) 2005-02-15 2013-02-14 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in oncology
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
RU2404806C2 (ru) 2005-02-23 2010-11-27 Дженентек, Инк. Продление времени до прогрессирования заболевания или продолжительности жизни у онкологических больных с применением ингибиторов димеризации her
JP2008531730A (ja) 2005-03-04 2008-08-14 キュアーディーエム、インク． Ｉ型真性糖尿病及び他の症状を治療するための方法及び薬学的組成物
PT2620450T (pt) 2005-03-08 2018-12-17 Pfizer Prod Inc Composições de anticorpos anti-ctla-4
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
ES2707152T3 (es) 2005-04-15 2019-04-02 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y usos de los mismos
AR053067A1 (es) 2005-04-25 2007-04-18 Pfizer Anticuerpos contra miostatina
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
PA8672101A1 (es) 2005-04-29 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos
CA2607281C (en) 2005-05-05 2023-10-03 Duke University Anti-cd19 antibody therapy for autoimmune disease
RU2007145509A (ru) * 2005-05-09 2009-06-20 Гликарт Биотехнологи Аг (Ch) Антигенсвязывающие молекулы, имеющие модифицированные fc-участки и измененное связывание с fc-рецепторами
AR053272A1 (es) 2005-05-11 2007-04-25 Hoffmann La Roche Determinacion de responsivos a la quimioterapia
WO2006128083A2 (en) 2005-05-25 2006-11-30 Curedm, Inc. Human proislet peptide, derivatives and analogs thereof, and methods of using same
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
WO2007002543A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
EP1896073B1 (en) 2005-06-30 2013-03-06 Janssen Biotech, Inc. Anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
KR101245462B1 (ko) 2005-07-08 2013-03-20 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 Ｓｐ35 항체 및 그의 용도
AU2006275475A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Amgen Inc. Formulations that inhibit protein aggregation
CA2618681C (en) 2005-08-10 2015-10-27 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same
EP2500358A3 (en) 2005-08-19 2012-10-17 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US20090215992A1 (en) * 2005-08-19 2009-08-27 Chengbin Wu Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
WO2007024715A2 (en) 2005-08-19 2007-03-01 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US8129114B2 (en) * 2005-08-24 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
PL2960253T3 (pl) 2005-09-07 2018-11-30 Amgen Fremont Inc. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1
CN101277974A (zh) 2005-09-30 2008-10-01 阿伯特有限及两合公司 排斥性引导分子(rgm)蛋白质家族的蛋白质的结合结构域及其功能性片段和它们的用途
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
US8249814B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Genenews Inc. Method, computer readable medium, and system for determining a probability of colorectal cancer in a test subject
JP2009517340A (ja) 2005-11-04 2009-04-30 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド ドーパミン作動性ニューロンの神経突起成長および生存を促進するための方法
CA2624393C (en) 2005-11-04 2016-01-05 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
CA2628238A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 The Scripps Research Institute Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity
ES2340205T3 (es) 2005-11-12 2010-05-31 Eli Lilly And Company Anticuerpos anti-egfr.
EP1954718B1 (en) 2005-11-30 2014-09-03 AbbVie Inc. Anti-a globulomer antibodies, antigen-binding moieties thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods of producing said antibodies, compositions comprising said antibodies, uses of said antibodies and methods of using said antibodies
PT1976877E (pt) 2005-11-30 2014-04-29 Abbvie Inc Anticorpos monoclonais contra proteína beta-amilóide e suas utilizações
US20090175872A1 (en) 2005-12-02 2009-07-09 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of Conditions Involving Demyelination
TWI531652B (zh) 2005-12-02 2016-05-01 美國紐約大學西奈山醫學院 表現非原生表面蛋白質之嵌合病毒及其用途
NZ568016A (en) 2005-12-07 2011-12-22 Medarex Inc CTLA-4 antibody dosage escalation regimens
US10183986B2 (en) 2005-12-15 2019-01-22 Industrial Technology Research Institute Trimeric collagen scaffold antibodies
AR056857A1 (es) * 2005-12-30 2007-10-24 U3 Pharma Ag Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos
DOP2007000015A (es) 2006-01-20 2007-08-31 Quark Biotech Inc Usos terapéuticos de inhibidores de rtp801
PT1981902E (pt) 2006-01-27 2015-11-02 Biogen Ma Inc Antagonistas dos recetores nogo
BRPI0713426A2 (pt) 2006-06-14 2012-10-09 Macrogenics Inc métodos de tratar, diminuir a progressão, ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio, e de prevenir ou retardar o inìcio de um distúrbio
SI2029173T1 (sl) 2006-06-26 2016-12-30 Macrogenics, Inc. Protitelesa, specifična za Fc RIIB, in postopki za njihovo uporabo
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
CN101622276B (zh) 2006-07-18 2015-04-22 赛诺菲-安万特 用于治疗癌症的抗epha2的拮抗抗体
DK2511301T3 (en) 2006-08-04 2018-03-12 Medimmune Ltd HUMAN ANTIBODIES AGAINST ERBB 2
MY162024A (en) 2006-08-28 2017-05-31 La Jolla Inst Allergy & Immunology Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
CA2914170C (en) 2006-09-08 2018-10-30 Abbvie Bahamas Ltd. Interleukin-13 binding proteins
ATE522625T1 (de) 2006-09-12 2011-09-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
MX2009003635A (es) * 2006-10-06 2009-04-22 Amgen Inc Formulaciones de anticuerpos estables.
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2407548A1 (en) 2006-10-16 2012-01-18 MedImmune, LLC Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
ES2925992T3 (es) * 2006-10-20 2022-10-20 Amgen Inc Formulaciones estables de polipéptidos
US8785400B2 (en) 2006-11-22 2014-07-22 Curedm Group Holdings, Llc Methods and compositions relating to islet cell neogenesis
FR2909092B1 (fr) * 2006-11-24 2012-10-19 Pf Medicament Nouveaux anticorps anti-proliferation
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
CN101678100A (zh) 2006-12-06 2010-03-24 米迪缪尼有限公司 治疗系统性红斑狼疮的方法
TWI419904B (zh) 2006-12-18 2013-12-21 Genentech Inc 拮抗劑抗-ｎｏｔｃｈ３抗體及其用於預防及治療ｎｏｔｃｈ３相關疾病之用途
WO2008079973A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Centocor, Inc. Egfr binding peptides and uses thereof
US8278415B2 (en) 2006-12-21 2012-10-02 Centocor, Inc. Dimeric high affinity EGFR constructs and uses thereof
US8834920B2 (en) 2006-12-21 2014-09-16 Alza Corporation Liposome composition for targeting egfr receptor
US20100034816A1 (en) * 2006-12-22 2010-02-11 Novelix Therapeutics Gmbh Treatment of Diabetes by at Least One Epidermal Growth Factor Receptor Specific Antibody or a Derivative Thereof
EA017611B1 (ru) 2007-01-05 2013-01-30 Юнивэсэти Оф Цюрих Способ получения связывающей молекулы, специфичной к белку, ассоциированному с расстройством, или антитела или его связывающего фрагмента или по меньшей мере одной цепи иммуноглобулина, связывающих вышеуказанный белок (варианты), связывающая молекула, антитело, цепь иммуноглобулина или их связывающий фрагмент (варианты), антиген, полинуклеотид, вектор и клетка-хозяин, их включающие композиция и набор и способ диагностики или лечения неврологических расстройств посредством
LT2740744T (lt) 2007-01-09 2018-05-10 Biogen Ma Inc. Sp35 antikūnai ir jų panaudojimas
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
EP2839743A1 (en) 2007-01-16 2015-02-25 Abbvie Inc. Methods for treating psoriasis
WO2008091701A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Dana-Farber Cancer Institute Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease
KR20080074683A (ko) * 2007-02-09 2008-08-13 삼성전자주식회사 디지털 저작권 관리 방법 및 장치
US8114606B2 (en) 2007-02-16 2012-02-14 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies
US8685666B2 (en) 2007-02-16 2014-04-01 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies and uses thereof
US20100311767A1 (en) 2007-02-27 2010-12-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Method for the treatment of amyloidoses
PL2132229T3 (pl) 2007-03-01 2016-12-30 Kompozycje rekombinowanych przeciwciał anty-receptor czynnika wzrostu naskórka
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
PL2412828T3 (pl) 2007-03-13 2013-11-29 Amgen Inc Mutacje K-ras i B-raf i terapia przeciwciałami anty-EGFr
RS56422B1 (sr) 2007-03-13 2018-01-31 Amgen Inc K-ras mutacije i terapija anti-egfr antitelom
WO2008115404A1 (en) 2007-03-15 2008-09-25 Ludwing Institute For Cancer Research Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations
WO2008118324A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macrogenics, Inc. Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody
JP5456658B2 (ja) 2007-03-30 2014-04-02 メディミューン，エルエルシー 抗体製剤
KR20100018499A (ko) 2007-04-02 2010-02-17 암젠 프레몬트 인코포레이티드 항ⅠｇＥ 항체
ES2558689T3 (es) 2007-05-14 2016-02-08 Medimmune, Llc Métodos para reducir los niveles de eosinófilos
WO2008154249A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
CN107226864A (zh) 2007-06-21 2017-10-03 宏观基因有限公司 共价双抗体及其用途
US20100322939A1 (en) * 2007-06-21 2010-12-23 Genmab A/S Novel methods for treating egfr-associated tumors
CA2696360C (en) 2007-08-14 2018-11-20 Ludwig Institute For Cancer Research Monoclonal antibody targeting the egfr receptor and uses thereof
EP3492488A1 (en) 2007-08-22 2019-06-05 The Regents of The University of California Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
NZ583605A (en) 2007-08-29 2012-10-26 Sanofi Aventis Humanized anti-cxcr5 antibodies, derivatives thereof and their uses
CN101896499B (zh) 2007-08-30 2014-02-12 库尔Dm股份有限公司 使用前胰岛肽及其类似物的组合物和方法
EP3418299A1 (en) 2007-09-14 2018-12-26 Amgen Inc. Homogeneous antibody populations
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
US7985559B2 (en) 2007-10-19 2011-07-26 Amgen Inc. Methods of selecting epidermal growth factor receptor (EGFR) binding agents
US8663980B2 (en) 2007-10-26 2014-03-04 Janssen Biotech, Inc. Vectors, host cells, and methods of production and uses
WO2009061818A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Medimmune, Llc Methods of treating scleroderma
JP5490714B2 (ja) 2007-11-28 2014-05-14 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
MX2010007101A (es) 2007-12-26 2011-07-01 Biotest Ag Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd138.
AU2008341050B2 (en) 2007-12-26 2013-10-24 Vaccinex, Inc. Anti-C35 antibody combination therapies and methods
JP2011507933A (ja) 2007-12-26 2011-03-10 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト 免疫複合体の細胞傷害性副作用の低減及び有効性の改善方法
HUE024291T2 (en) 2007-12-26 2016-01-28 Biotest Ag Immunoconjugates and Applications for CD138
SI2808343T1 (sl) 2007-12-26 2019-10-30 Xencor Inc Fc-variante s spremenjeno vezavo na FcRn
ES2475201T3 (es) 2007-12-26 2014-07-10 Biotest Ag Agentes dirigidos contra CD138 y usos de los mismos
US8454960B2 (en) * 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US8557243B2 (en) * 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
US8557242B2 (en) * 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
KR20100107501A (ko) 2008-01-18 2010-10-05 메디뮨 엘엘씨 부위 특이적 접합을 위한 시스테인 조작 항체
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
AU2009209541A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
BR122020023189B1 (pt) 2008-02-08 2022-02-01 Astrazeneca Ab Uso de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo específico para ifnar1
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
WO2009109649A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
AU2009225797A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Abbvie Inc. Methods for treating psoriasis
US20110020368A1 (en) 2008-03-25 2011-01-27 Nancy Hynes Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1
WO2009120922A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for inhibiting pdgfrbeta and vegf-a
PE20091827A1 (es) * 2008-04-11 2009-11-20 Galaxy Biotech Llc Combinacion del inhibidor hgf y el inhibidor egf para el tratamiento del cancer
EP2281882A4 (en) 2008-04-25 2012-03-21 Toray Industries NUCLEIC ACID CONTAINING A CHIMERIC GENE FROM HEPATITIS TYPE C VIRUS
NZ588554A (en) 2008-04-29 2013-03-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US20100260668A1 (en) * 2008-04-29 2010-10-14 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
CA2723197C (en) 2008-05-02 2017-09-19 Seattle Genetics, Inc. Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation
SG188142A1 (en) 2008-05-09 2013-03-28 Abbott Gmbh & Co Kg Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof
EP2304439A4 (en) 2008-05-29 2012-07-04 Nuclea Biotechnologies Llc ANTI-phospho-AKT ANTIBODY
AR072001A1 (es) 2008-06-03 2010-07-28 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
CN102112494A (zh) 2008-06-03 2011-06-29 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
TW201014602A (en) 2008-07-08 2010-04-16 Abbott Lab Prostaglandin E2 binding proteins and uses thereof
WO2010006060A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2729961C (en) 2008-07-09 2018-05-01 Biogen Idec Ma Inc. Li113, li62 variant co2, anti-lingo antibodies
KR20150041178A (ko) 2008-07-21 2015-04-15 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. 합성 베타-1,6 글루코사민 올리고당에 관한 방법 및 조성물
CA2733642A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Cephalon Australia Pty Ltd Anti-il-12/il-23 antibodies
JP5685535B2 (ja) 2008-08-18 2015-03-18 ファイザー インコーポレイティッド Ｃｃｒ２に対する抗体
CN102137874B (zh) * 2008-08-29 2015-02-18 西福根有限公司 抗表皮生长因子受体的重组抗体组合物
US8163497B2 (en) 2008-09-07 2012-04-24 Glyconex Inc. Anti-extended type I glycosphingolipid antibody, derivatives thereof and use
KR102100066B1 (ko) 2008-10-14 2020-04-10 제넨테크, 인크. 이뮤노글로불린 변이체 및 그의 용도
US20120251502A1 (en) 2008-10-24 2012-10-04 The Government of the US as Represented by the Secretary of the Dept. of health Human Ebola Virus Species and Compositions and Methods Thereof
US8642280B2 (en) 2008-11-07 2014-02-04 Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Teneurin and cancer
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191842A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
RU2011127198A (ru) * 2008-12-04 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение
AU2009335798B2 (en) 2008-12-19 2014-11-27 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
CN102341411A (zh) 2008-12-31 2012-02-01 比奥根艾迪克Ma公司 抗-淋巴细胞毒素抗体
BRPI1006141B8 (pt) * 2009-01-12 2021-05-25 Cytomx Therapeutics Llc composições de anticorpo modificado, métodos para preparar e usar as mesmas
WO2010085510A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Zadeh Homayoun H Antibody mediated osseous regeneration
WO2010087927A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
US20110014190A1 (en) 2009-02-12 2011-01-20 Human Genome Sciences, Inc. Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance
CA2753294A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Cytomx Therapeutics, Inc. Proproteins and methods of use thereof
JP5836807B2 (ja) 2009-03-05 2015-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｉｌ−１７結合タンパク質
EP2405920A1 (en) 2009-03-06 2012-01-18 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Novel therapy for anxiety
TW201544123A (zh) 2009-03-20 2015-12-01 Genentech Inc 抗-ｈｅｒ抗體
CN102428103B (zh) 2009-03-24 2015-04-08 泰华生物制药美国公司 抗light的人源化抗体及其使用
CA2787099A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Anice C. Lowen Influenza virus hemagglutinin polypeptides containing stem domains, vaccines and uses thereof
EP2241323A1 (en) 2009-04-14 2010-10-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-W and brain cancers
TWI559930B (en) 2009-04-16 2016-12-01 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-tnf-α antibodies and their uses
BRPI1012321A8 (pt) 2009-06-17 2016-09-27 Abbott Biotherapeutics Corp Anticorpos anti-vegf e seus usos
CN102802661B (zh) 2009-06-22 2016-01-13 米迪缪尼有限公司 用于位点特异性偶联的工程改造的Fc区
US20120288495A1 (en) 2009-07-22 2012-11-15 Biothera, Inc. Therapeutic compositions and methods
US9217157B2 (en) 2009-07-27 2015-12-22 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Recombinant influenza viruses and uses thereof
UY32808A (es) * 2009-07-29 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas como dominio variable dual y usos de las mismas
JP5845180B2 (ja) 2009-07-30 2016-01-20 モウント シナイ スクール オフ メディシネ インフルエンザウイルス及びそれらの使用
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
PL2464664T3 (pl) 2009-08-13 2016-02-29 Crucell Holland Bv Przeciwciała przeciwko ludzkiemu syncytialnemu wirusowi oddechowemu (RSV) i sposoby zastosowania
CN105131112A (zh) 2009-08-29 2015-12-09 Abbvie公司 治疗用dll4结合蛋白
EP2473524A4 (en) 2009-09-01 2013-05-22 Abbott Lab IMMUNOGLOBULINE WITH DOUBLE VARIABLE DOMAIN AND ITS USE
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
ES2354922B1 (es) 2009-09-02 2012-02-07 Fundacion Institut De Recerca De L'hospital Universitari Vall D'hebron Marcadores para la selección de terapias personalizadas para el tratamiento del c�?ncer.
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
WO2011036118A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mex-3
AR078470A1 (es) 2009-10-02 2011-11-09 Sanofi Aventis Anticuerpos que se unen especificamente al receptor epha2
US9096877B2 (en) 2009-10-07 2015-08-04 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
EP2488658A4 (en) 2009-10-15 2013-06-19 Abbvie Inc IMMUNOGLOBULINE WITH DOUBLE VARIABLE DOMAIN AND ITS USE
WO2011045352A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Novartis Forschungsstiftung Spleen tyrosine kinase and brain cancers
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
CN102753580A (zh) 2009-10-28 2012-10-24 亚培生物医疗股份有限公司 抗egfr抗体及其用途
US20120213801A1 (en) 2009-10-30 2012-08-23 Ekaterina Gresko Phosphorylated Twist1 and cancer
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
WO2011053707A1 (en) 2009-10-31 2011-05-05 Abbott Laboratories Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof
EP2496243A2 (en) 2009-11-04 2012-09-12 Erasmus University Medical Center Rotterdam Novel compounds for modulating neovascularisation and methods of treatment using these compounds
RU2012124093A (ru) 2009-11-12 2013-12-20 Дженентек, Инк. Способ увеличения плотности дендритных шипиков
LT3351558T (lt) 2009-11-13 2020-06-10 Daiichi Sankyo Europe Gmbh Medžiaga ir būdai, skirti su her-3 susijusių ligų gydymui ir prevancijai
CA2781682A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
MX2012006560A (es) 2009-12-08 2012-10-05 Abbott Gmbh & Co Kg Anticuerpos monoclonales contra la proteina rgm a para utilizarse en el tratamiento de degeneracion de capa de fibra de nervio retinal.
US8937159B2 (en) 2009-12-16 2015-01-20 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-HER2 antibodies and their uses
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
US20110189178A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-04 Xencor, Inc. Immunoprotection of Therapeutic Moieties Using Enhanced Fc Regions
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
MY160628A (en) 2010-03-02 2017-03-15 Abbvie Inc Therapeutic DLL4 Binding Proteins
AU2011222867B2 (en) 2010-03-04 2014-03-06 Annika Algars Method for selecting patients for treatment with an EGFR inhibitor
EP2542578A1 (en) 2010-03-05 2013-01-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Smoc1, tenascin-c and brain cancers
MX2012010265A (es) 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
RU2012145183A (ru) 2010-03-29 2014-05-10 Займворкс, Инк. Антитела с повышенной или пониженной эффекторной функцией
CN102939103A (zh) 2010-03-30 2013-02-20 西奈山医学院 流感病毒疫苗及其应用
EP2371369A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 Institut Gustave Roussy (IGR) EGFR inhibitor and antiviral agent for simultaneous, separate or sequential use in the treatment and/or prevention and/or palliation of cancer
US9517264B2 (en) * 2010-04-15 2016-12-13 Amgen Inc. Human FGF receptor and β-Klotho binding proteins
JP2013523182A (ja) 2010-04-15 2013-06-17 アボット・ラボラトリーズ アミロイドベータ結合タンパク質
JP2013528787A (ja) 2010-04-16 2013-07-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ／ａｋｔキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのｆｏｘ０３ａ
US20130034543A1 (en) 2010-04-19 2013-02-07 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Modulating xrn1
PE20130205A1 (es) 2010-05-14 2013-03-24 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011156617A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Anti-egfr antibodies
EP2580239A1 (en) 2010-06-10 2013-04-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3
JP2013530981A (ja) 2010-06-25 2013-08-01 アストン ユニバーシティ 脂質動員特性を有する糖タンパク質およびその治療的使用
WO2012006500A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
NZ718973A (en) 2010-07-09 2019-01-25 Janssen Vaccines & Prevention Bv Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use
CA2806252C (en) 2010-07-29 2019-05-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
ES2667100T3 (es) 2010-08-02 2018-05-09 Macrogenics, Inc. Diacuerpos covalentes y sus usos
EP3252072A3 (en) 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012019160A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Amgen Inc. Dipeptides to enhance yield and viability from cell cultures
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2603524A1 (en) 2010-08-14 2013-06-19 AbbVie Inc. Amyloid-beta binding proteins
EP2606067B1 (en) 2010-08-19 2018-02-21 Zoetis Belgium S.A. Anti-ngf antibodies and their use
US9464136B2 (en) 2010-08-20 2016-10-11 Massachusetts Institute Of Technology Antibody-based constructs directed against tyrosine kinase receptors
KR20130139884A (ko) 2010-08-26 2013-12-23 애브비 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
EP2614080A1 (en) 2010-09-10 2013-07-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Phosphorylated twist1 and metastasis
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
ES2862955T3 (es) 2010-10-01 2021-10-08 Modernatx Inc Acidos nucleicos manipulados y métodos de uso de los mismos
WO2012054748A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Seattle Genetics, Inc. Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the pi3k-akt mtor pathway
CN103298489A (zh) 2010-10-29 2013-09-11 伊缪诺金公司 新型egfr结合分子及其免疫偶联物
CN105399831A (zh) 2010-10-29 2016-03-16 伊缪诺金公司 非拮抗性egfr结合分子及其免疫偶联物
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
EP2640738A1 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Anti-fungal agents
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
MX2013005445A (es) 2010-11-19 2013-07-29 Hoffmann La Roche Pirazolopiridinas y el uso de pirazolopiridinas como inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2).
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
US20120275996A1 (en) 2010-12-21 2012-11-01 Abbott Laboratories IL-1 Binding Proteins
SG191312A1 (en) 2010-12-21 2013-07-31 Abbvie Inc Il-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
WO2012100346A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Ym Biosciences Inc. Antibodies selective for cells presenting egfr at high density
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
AR085911A1 (es) 2011-03-16 2013-11-06 Sanofi Sa Dosis terapeutica segura de una proteina similar a un anticuerpo con region v dual
US8710200B2 (en) 2011-03-31 2014-04-29 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression
KR102001686B1 (ko) * 2011-04-07 2019-07-18 암젠 인크 신규한 egfr 결합 단백질
EP4074355A1 (en) 2011-04-20 2022-10-19 Amgen Inc. Autoinjector apparatus
KR101970025B1 (ko) 2011-04-20 2019-04-17 메디뮨 엘엘씨 Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들
US9133493B2 (en) 2011-04-21 2015-09-15 Amgen Inc. Method for culturing mammalian cells to improve recombinant protein production
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
EP2714079B2 (en) 2011-05-21 2019-08-28 MacroGenics, Inc. Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life
WO2012162561A2 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
WO2012168259A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
US9561274B2 (en) 2011-06-07 2017-02-07 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists
ES2664972T3 (es) 2011-06-10 2018-04-24 Medimmune Limited Moléculas de unión anti-Psl de Pseudomonas y usos de las mismas
US20140120555A1 (en) 2011-06-20 2014-05-01 Pierre Fabre Medicament Anti-cxcr4 antibody with effector functions and its use for the treatment of cancer
JP2014527397A (ja) 2011-06-20 2014-10-16 トラスラショナル、キャンサー、ドラッグス、ファーマ、ソシエダッド、リミターダＴｒａｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ Ｐｈａｒｍａ， Ｓ．Ｌ． 癌患者の化学療法に対する臨床応答を予測する方法
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
CN107988166B (zh) 2011-07-01 2022-03-15 美国安进公司 哺乳动物细胞培养
WO2019071023A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Yale University COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAKING POLYPEPTIDES CONTAINING SELENOCYSTEINE
US9464288B2 (en) 2011-07-11 2016-10-11 Yale University Compositions and methods for making selenocysteine containing polypeptides
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013009521A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Abbvie Inc. Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies
WO2013022855A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering
CA2843499A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
CA2845536A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Amplimmune, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and their uses
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
CA2843158A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Tandem fc bispecific antibodies
JP2014529473A (ja) 2011-09-02 2014-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド 医薬製品および医薬製品の露光を分析する方法
MX351251B (es) 2011-09-09 2017-10-06 Amgen Inc Uso del estado del virus del papiloma humano en establecer el uso de un agente que enlaza el receptor del factor de crecimiento anti-epidermal en el tratamiento de cáncer.
JP6216317B2 (ja) 2011-09-09 2017-10-18 メディミューン リミテッド 抗Ｓｉｇｌｅｃ−１５抗体およびその使用
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CN104185476A (zh) 2011-09-20 2014-12-03 西奈山医学院 流感病毒疫苗及其应用
BR112014006643A2 (pt) 2011-09-20 2017-04-04 Hoffmann La Roche compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos
WO2013052523A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 modeRNA Therapeutics Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
AU2012323287B2 (en) 2011-10-10 2018-02-01 Xencor, Inc. A method for purifying antibodies
EP2766497A1 (en) 2011-10-13 2014-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
UY34411A (es) 2011-10-24 2013-05-31 Abbvie Inc Inmunoenlazantes dirigidos contra esclerostina
CA2853357A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Abbvie Inc. Immunobinders directed against tnf
US9272002B2 (en) 2011-10-28 2016-03-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting
EP2773667A1 (en) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
US10598653B2 (en) 2011-11-01 2020-03-24 Bionomics Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
US9220774B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies
CA2853951A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Antibodies and methods of treating cancer
US9422351B2 (en) 2011-11-03 2016-08-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Isolated B7-H4 specific compositions and methods of use thereof
IN2014CN04183A (ko) 2011-11-08 2015-07-17 Pfizer
EP2776565A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system
EP2776838A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Early diagnostic of neurodegenerative diseases
WO2013070468A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Glypican-3-specific antibody and uses thereof
US20140314787A1 (en) 2011-11-08 2014-10-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute Treatment for neurodegenerative diseases
AP2014007638A0 (en) 2011-11-16 2014-05-31 Amgen Inc Methods of treating epidermal growth factor deletion mutant VIII related disorders
SG11201402343SA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Immunogen Inc Method of treatment of tumors that are resistant to egfr therapies by egfr antibody cytotoxic agent conjugate
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
CN104302324A (zh) 2011-12-08 2015-01-21 生物测试股份公司 靶向cd138的免疫偶联物的用途
AU2012352168C1 (en) 2011-12-14 2018-01-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
CA2855570A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders
AR089231A1 (es) 2011-12-15 2014-08-06 Amgen Inc Metodo de floculacion
CN104114572A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 现代治疗公司 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物
CN103172741B (zh) * 2011-12-20 2018-04-27 智翔（上海）医药科技有限公司 全人源抗egfr抗体
CA2859755C (en) 2011-12-23 2021-04-20 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
CN104159920A (zh) 2011-12-30 2014-11-19 艾伯维公司 针对il-13和/或il-17的双重可变结构域免疫球蛋白
US20140363448A1 (en) 2012-01-02 2014-12-11 Novartis Ag Cdcp1 and breast cancer
CN104471064B (zh) 2012-01-20 2018-11-02 中华人民共和国香港特别行政区政府 副粘病毒及其用途
RS57603B1 (sr) 2012-01-27 2018-11-30 Abbvie Deutschland Sastav i metod za dijagnozu i tretiranje bolesti povezanih sa degeneracijom neurita
TWI606064B (zh) * 2012-02-08 2017-11-21 Ｉｇｍ生物科技公司 細胞死亡誘導分子（ｃｄｉｍ）結合蛋白類及彼等之用途
US10444241B2 (en) 2012-02-10 2019-10-15 Seattle Genetics, Inc. Detection and treatment of CD30+ cancers
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
PL2814844T3 (pl) 2012-02-15 2017-12-29 Novo Nordisk A/S Przeciwciała wiążące i blokujące receptor aktywujący wykazujący ekspresję na komórkach szpikowych -1 (trem-1)
ES2690786T3 (es) 2012-02-15 2018-11-22 Novo Nordisk A/S Anticuerpos que se unen a la proteína 1 de reconocimiento de peptidoglicano
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
RU2014136886A (ru) 2012-03-27 2016-05-20 Дженентек, Инк. Диагностика и виды лечения, связанные с ингибиторами her3
US20150266961A1 (en) 2012-03-29 2015-09-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer
EP2833920A2 (en) 2012-04-02 2015-02-11 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
WO2013151649A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Sialix Inc Glycan-interacting compounds
EP2836514A4 (en) 2012-04-13 2015-12-30 Childrens Medical Center TIKI INHIBITORS
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
WO2013166290A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Abbvie Biotherapeutics Inc. P21 biomarker assay
EP2849787A4 (en) 2012-05-14 2016-06-15 Biogen Ma Inc LINGO-2 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS INVOLVING ENGINE NEURONS
MX362497B (es) 2012-05-15 2019-01-21 Eisai Inc Un anticuerpo que se une específicamente al receptor alfa del folato y usos del mismo.
US9944707B2 (en) 2012-05-17 2018-04-17 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibodies that bind epidermal growth factor receptor (EGFR)
WO2013177386A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy
WO2013174432A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge (Idibell) Method for the identification of the origin of a cancer of unknown primary origin by methylation analysis
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
WO2013184871A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Zoetis Llc Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
KR102172897B1 (ko) 2012-06-08 2020-11-02 서트로 바이오파마, 인크. 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법
EP2866831A1 (en) 2012-06-29 2015-05-06 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1
EP2870242A1 (en) 2012-07-05 2015-05-13 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment for neurodegenerative diseases
WO2014006115A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
WO2014011955A2 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Abbvie, Inc. Il-1 binding proteins
ES2786263T3 (es) 2012-07-13 2020-10-09 Univ Pennsylvania Mejora de la actividad de los CAR de linfocitos T mediante la introducción conjunta de un anticuerpo biespecífico
DK2882440T3 (da) 2012-08-07 2019-05-06 Novartis Ag Farmaceutiske kombinationer, der omfatter en b-raf-inhibitor, en egfr-inhibitor og eventuelt en pi3k-alfa-inhibitor
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
SG11201504249XA (en) 2012-09-02 2015-07-30 Abbvie Inc Methods to control protein heterogeneity
NO2760138T3 (ko) 2012-10-01 2018-08-04
EP2904106A4 (en) 2012-10-01 2016-05-11 Univ Pennsylvania COMPOSITIONS AND METHODS FOR TARGETING STROMAL CELLS FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2014055771A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor
RS58921B1 (sr) 2012-10-12 2019-08-30 Medimmune Ltd Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
WO2014063205A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
TW202033215A (zh) 2012-11-01 2020-09-16 美商艾伯維有限公司 穩定雙重可變區域免疫球蛋白蛋白質調配物
KR20180008921A (ko) 2012-11-01 2018-01-24 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
US10342869B2 (en) 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
US9968670B2 (en) 2012-12-18 2018-05-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus vaccines and uses thereof
CA2894879A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
KR20150100715A (ko) 2012-12-21 2015-09-02 앰플리뮨, 인크. 항-h7cr 항체
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
AU2014205086B2 (en) 2013-01-14 2019-04-18 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US20150353542A1 (en) 2013-01-14 2015-12-10 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
CA2897987A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xencor, Inc. Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies
US9834610B2 (en) 2013-01-31 2017-12-05 Thomas Jefferson University Fusion proteins for modulating regulatory and effector T cells
WO2014129895A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Stichting Vu-Vumc Means and method for increasing the sensitivity of cancers for radiotherapy
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
BR112015021462A2 (pt) 2013-03-06 2017-10-10 Adimab Llc anticorpos biespecíficos anti-c-met tandem fc
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
RU2670127C2 (ru) 2013-03-13 2018-10-18 Санофи Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
MX362970B (es) 2013-03-13 2019-02-28 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas.
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
CA2906421C (en) 2013-03-14 2022-08-16 George J. Dawson Hcv antigen-antibody combination assay and methods and compositions for use therein
BR112015023355A8 (pt) 2013-03-14 2018-01-30 Abbott Lab antígenos recombinantes ns3 de hcv e mutantes dos mesmos para detecção de anticorpos aprimorada.
CA2903480A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US9908930B2 (en) 2013-03-14 2018-03-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Antibodies against influenza virus hemagglutinin and uses thereof
MX2015012825A (es) 2013-03-14 2016-06-10 Abbott Lab Anticuerpos monoclonales del dominio de union de lipido del núcleo del virus de la hepatitis c vhc.
US9994908B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Abbott Molecular Inc. Materials and methods for assessment of colorectal adenoma
TWI720289B (zh) 2013-03-14 2021-03-01 美商安美基公司 用於增加重組蛋白質之甘露糖含量之方法
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
BR112015022604A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr
SG11201507563SA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Parkash Gill Cancer treatment using antibodies that bind cell surface grp78
SI2969099T2 (sl) 2013-03-14 2022-04-29 Amgen Inc. Odstranjevanje izluženega afinitetnega purifikacijskega liganda
WO2014144096A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Drug cassette, autoinjector, and autoinjector system
JP2016514690A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド 抗ｃｄ２５抗体およびそれらの使用
KR102207859B1 (ko) 2013-03-15 2021-01-27 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 고 친화도 항-gd2 항체
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
US9708375B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Amgen Inc. Inhibitory polypeptides specific to WNT inhibitors
CN105451767B (zh) 2013-03-15 2019-10-18 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US9469686B2 (en) 2013-03-15 2016-10-18 Abbott Laboratories Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same
ES2699599T3 (es) 2013-03-15 2019-02-11 Abbvie Biotherapeutics Inc Variantes de Fc
CN105324396A (zh) 2013-03-15 2016-02-10 艾伯维公司 针对IL-1β和/或IL-17的双重特异性结合蛋白
EP2968537A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
TWI639449B (zh) 2013-03-15 2018-11-01 美商安美基公司 用於注射器之匣盒
EP2970486B1 (en) 2013-03-15 2018-05-16 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
MX2015012551A (es) 2013-03-15 2016-10-26 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos anti-cd25 y sus usos.
BR112015025549A2 (pt) * 2013-04-07 2017-10-10 Bioex Therapeutics Inc anticorpo contra o receptor do fator de crescimento epidérmico
KR20150139955A (ko) 2013-04-09 2015-12-14 보스톤 바이오메디칼, 인크. 암 치료에 사용하기 위한 2-아세틸나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온
PL2986312T3 (pl) 2013-04-19 2022-04-19 Cytune Pharma Oparte na cytokinie leczenie z ograniczeniem zespołu przesiąkania naczyniowego
TWI679019B (zh) 2013-04-29 2019-12-11 法商賽諾菲公司 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物
SG10201800800YA (en) 2013-05-06 2018-03-28 Scholar Rock Inc Compositions and methods for growth factor modulation
CN103290018B (zh) * 2013-05-07 2015-07-29 南方医科大学 一种与人表皮生长因子受体iii型突变体特异性结合的核酸适配子及其应用
CA2913312A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Medimmune, Llc Anti-b7-h5 antibodies and their uses
US9481901B2 (en) 2013-05-30 2016-11-01 Amgen Inc. Methods for increasing mannose content of recombinant proteins
ES2891755T3 (es) 2013-06-06 2022-01-31 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
EP3632467B1 (en) 2013-06-07 2023-09-27 Duke University Inhibitors of complement factor h
CN105636984A (zh) 2013-06-13 2016-06-01 法斯特弗沃德制药有限公司 用于治疗慢性炎症和预防胃肠道癌或纤维化的cd40信号转导抑制剂和其他化合物，该其他化合物是胆汁酸、胆汁酸衍生物、tgr5受体激动剂、fxr激动剂或其组合
US9499628B2 (en) 2013-06-14 2016-11-22 Children's Hospital Medical Center Method of boosting the immune response in neonates
AU2014286872B2 (en) 2013-07-05 2020-01-23 Formation Biologics Inc. EGFR antibody conjugates
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2761587T3 (es) 2013-08-07 2020-05-20 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Res Nuevo método de cribado para el tratamiento de la ataxia de Friedreich
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
RU2016112568A (ru) 2013-09-05 2017-10-06 Дженентек, Инк. Антипролиферативные соединения
US11427627B2 (en) 2013-09-05 2022-08-30 Amgen Inc. Fc-containing molecules exhibiting predictable, consistent, and reproducible glycoform profiles
EP3808338A1 (en) 2013-09-11 2021-04-21 Eagle Biologics, Inc. Liquid protein formulations containing ionic liquids
MX2016003256A (es) 2013-09-12 2016-06-07 Halozyme Inc Anticuerpos modificados del receptor de factor de crecimiento anti-epidermico y metodos de uso de los mismos.
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
EP3063317B1 (en) 2013-10-28 2020-06-03 DOTS Technology Corp. Allergen detection
CA2929077A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Amgen Inc. Use of monensin to regulate glycosylation of recombinant proteins
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
US20160367662A1 (en) 2013-12-12 2016-12-22 Novartis Ag Combinations of trametinib, panitumumab and dabrafenib for the treatment of cancer
US9944694B2 (en) 2013-12-13 2018-04-17 Rijksuniversiteit Groningen Antibodies against Staphylococcus aureus and uses therof
NZ720515A (en) 2013-12-17 2022-12-23 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
CN106661107B (zh) 2013-12-24 2021-12-24 杨森制药公司 抗vista抗体及片段
EP2893939A1 (en) 2014-01-10 2015-07-15 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody
SG11201605640UA (en) 2014-01-13 2016-08-30 Amgen Inc Regulating ornithine metabolism to manipulate the high mannose glycoform content of recombinant proteins
JP6474420B2 (ja) 2014-01-29 2019-02-27 アムジエン・インコーポレーテツド 組換えタンパク質のグリコシル化を調節するためのｎ−グリコシル化経路制御因子の過剰発現
US10106829B2 (en) 2014-01-29 2018-10-23 Amgen Inc. Overexpression of N-glycosylation pathway regulators to modulate glycosylation of recombinant proteins
EP2915569A1 (en) 2014-03-03 2015-09-09 Cytune Pharma IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
RS59907B1 (sr) 2014-03-28 2020-03-31 Xencor Inc Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
MA51552A (fr) 2014-03-31 2021-03-24 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation
CN106536556B (zh) 2014-04-04 2020-02-07 生态学有限公司 结合lgr5的人源化抗体
WO2015164364A2 (en) 2014-04-25 2015-10-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods to manipulate alpha-fetoprotein (afp)
US20170267780A1 (en) 2014-05-16 2017-09-21 Medimmune, Llc Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
EP3143404B1 (en) 2014-05-16 2018-08-29 Amgen Inc. Assay for detecting th1 and th2 cell populations
LT3148579T (lt) 2014-05-28 2021-05-25 Agenus Inc. Anti-gitr antikūnai ir jų panaudojimo būdai
IL249150B (en) 2014-06-04 2022-09-01 Amgen Inc Methods for collecting mammalian cell cultures
DK3154587T3 (da) 2014-06-13 2020-03-09 Tenboron Oy Konjugater omfattende et anti-egfr1-antistof
WO2015189816A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment against influenza virus
WO2015198202A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas
EP3164129A1 (en) 2014-07-01 2017-05-10 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
EP4332119A2 (en) 2014-07-17 2024-03-06 Novo Nordisk A/S Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity
EA035098B1 (ru) 2014-07-31 2020-04-27 Санофи Способ лечения рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы
CA2958200A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
SG11201701328XA (en) 2014-09-02 2017-03-30 Immunogen Inc Methods for formulating antibody drug conjugate compositions
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016037644A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
EP3197557A1 (en) 2014-09-24 2017-08-02 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Lats and breast cancer
WO2016054259A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Arsia Therapeutics, Inc. Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
EP3206717B1 (en) 2014-10-17 2020-11-25 Novartis AG Combination of ceritinib with an egfr inhibitor
WO2016062851A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Innate Pharma Treatment of cancers using anti-nkg2a agents
EP3212668B1 (en) 2014-10-31 2020-10-14 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates
AU2015339106B2 (en) 2014-10-31 2020-07-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of stimulating and expanding T cells
KR102546296B1 (ko) 2014-10-31 2023-06-21 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 변형된 t 세포에서 유전자 발현의 변경 및 그의 용도
CN106796235B (zh) 2014-11-03 2021-01-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于检测t细胞免疫子集的测定法及其使用方法
CN107109484B (zh) 2014-11-03 2021-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
CN107073126A (zh) 2014-11-06 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9879087B2 (en) 2014-11-12 2018-01-30 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
CA2967595A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
ES2727380T3 (es) 2014-11-19 2019-10-15 Amgen Inc Cuantificación de resto glucano en glucoproteínas recombinantes
KR20170084327A (ko) 2014-11-26 2017-07-19 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 cd38에 결합하는 이형이량체 항체
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
CN116333153A (zh) 2014-11-26 2023-06-27 森科股份有限公司 结合cd3和肿瘤抗原的异二聚体抗体
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
SG10202002458PA (en) 2014-12-01 2020-04-29 Amgen Inc Process for manipulating the level of glycan content of a glycoprotein
WO2016091891A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against axl
CN111620861A (zh) 2014-12-09 2020-09-04 艾伯维公司 具有低细胞渗透性的bcl-xl抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物
BR112017012377A2 (pt) 2014-12-09 2018-04-24 Abbvie Inc conjugados anticorpo-fármaco com inibidores de bcl-xl permeáveis à célula
ES2934940T3 (es) 2014-12-11 2023-02-28 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
ES2870983T3 (es) 2014-12-19 2021-10-28 Univ Nantes Anticuerpos anti-IL-34
US10428155B2 (en) 2014-12-22 2019-10-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
ES2862701T3 (es) 2014-12-22 2021-10-07 Univ Rockefeller Anticuerpos agonistas anti-MERTK y usos de los mismos
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
JP2018503373A (ja) 2014-12-30 2018-02-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
CN107530423B (zh) 2015-01-14 2022-04-05 布里格姆及妇女医院股份有限公司 用抗lap单克隆抗体治疗癌症
CA2974699A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Influenza virus vaccination regimens
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
US10828353B2 (en) 2015-01-31 2020-11-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for T cell delivery of therapeutic molecules
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
MX2017011194A (es) 2015-03-03 2018-04-10 Kymab Ltd Anticuerpos, usos y métodos.
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
CN107406493B (zh) 2015-03-06 2021-08-13 康诺贝林伦瑙有限公司 具有改善的半衰期的经修饰的血管性血友病因子
KR102618312B1 (ko) 2015-03-17 2023-12-28 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 항muc16 항체 및 그의 용도
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
MY189692A (en) 2015-05-07 2022-02-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
JP7048319B2 (ja) 2015-05-12 2022-04-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
CA2985816A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 The General Hospital Corporation Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies
CN113603784A (zh) 2015-05-29 2021-11-05 艾吉纳斯公司 抗-ctla-4抗体及其使用方法
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
JP6518917B2 (ja) 2015-05-29 2019-05-29 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｃｄ４０抗体およびその使用
EA201792623A1 (ru) 2015-06-03 2018-04-30 Бостон Биомедикал, Инк. Композиции, содержащие ингибитор стволовости рака и иммунотерапевтический агент, для применения в лечении рака
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
EP3310815A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CN107922497B (zh) 2015-06-24 2022-04-12 詹森药业有限公司 抗vista抗体和片段
EP3341376B1 (en) 2015-08-26 2020-12-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
KR20180038560A (ko) 2015-08-28 2018-04-16 아뮤닉스 오퍼레이팅 인코포레이티드 키메라 폴리펩티드 조립체와 이의 제조 및 사용 방법
BR112018003186A2 (pt) 2015-09-01 2018-09-25 Agenus Inc. anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso
WO2017072669A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-w and biliary tract cancers
AR106543A1 (es) 2015-11-02 2018-01-24 Netris Pharma Terapia de combinación de agente neutralizante de ntn1 con fármacos que inhiben el control epigenético
EP3909984A1 (en) 2015-11-03 2021-11-17 Merck Patent GmbH Affinity matured c-met antibodies
KR20180088381A (ko) 2015-11-12 2018-08-03 시아맙 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 글리칸-상호작용 화합물 및 사용방법
RS65120B1 (sr) 2015-11-25 2024-02-29 Immunogen Inc Farmaceutske formulacije i postupci za njihovu upotrebu
WO2017095805A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Abbvie Inc. ANTI-huLRRC15 ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND METHODS FOR THEIR USE
CA3006610A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Abbvie Inc. Anti-hulrrc15 antibody drug conjugates and methods for their use
WO2017096017A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
JP7090545B2 (ja) 2015-12-02 2022-06-24 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにそれらの治療的使用
US11623957B2 (en) 2015-12-07 2023-04-11 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
EP3184544A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants
EP3397965A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Syncerus S.à R.l. Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence
CA3194356A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Progastrine Et Cancers S.A R.L. Compositions and methods for detecting and treating ovarian cancer
SG11201805141QA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Progastrine Et Cancers S A R L Compositions and methods for detecting and treating gastric cancer
KR102197478B1 (ko) 2015-12-31 2021-01-04 프로가스트린 에 캔서스 에스.에이 알.엘. 식도암을 검출 및 치료하기 위한 조성물 및 방법
ES2837428T3 (es) 2016-01-08 2021-06-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres positivos para CEA usando antagonistas de unión al eje PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CEA/anti-CD3
EP3413910A1 (en) 2016-02-12 2018-12-19 Janssen Pharmaceutica NV Anti-vista (b7h5) antibodies
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
KR20180127320A (ko) 2016-03-14 2018-11-28 유니버시티에트 이 오슬로 변경된 FcRn 결합을 갖는 조작된 면역글로불린
WO2017161206A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Halozyme, Inc. Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use
US10774140B2 (en) 2016-03-17 2020-09-15 Numab Therapeutics AG Anti-TNFα-antibodies and functional fragments thereof
CN108884156B (zh) 2016-03-17 2021-10-01 努玛创新有限公司 抗TNFα抗体及其功能片段
LT3219727T (lt) 2016-03-17 2021-02-10 Tillotts Pharma Ag Anti-tnf alfa antikūnai ir jų funkciniai fragmentai
HUE052773T2 (hu) 2016-03-17 2021-05-28 Tillotts Pharma Ag Anti-TNF alfa antitestek és funkcionális fragmenseik
WO2017158084A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Numab Innovation Ag ANTI-TNFα-ANTIBODIES AND FUNCTIONAL FRAGMENTS THEREOF
CA3018081A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bionomics Limited Administration of an anti-lgr5 monoclonal antibody
WO2017165683A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
CN109071653A (zh) 2016-03-29 2018-12-21 詹森生物科技公司 用增加的抗-il12和/或-23抗体给药间隔治疗牛皮癣
WO2017175058A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
TW201808336A (zh) 2016-05-11 2018-03-16 賽諾菲公司 用抗ｍｕｃ１類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案
EP4233909A3 (en) 2016-05-17 2023-09-20 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-cmet antibody drug conjugates and methods for their use
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN116333130A (zh) 2016-05-24 2023-06-27 英斯梅德股份有限公司 抗体及其制备方法
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN109476750B (zh) 2016-05-27 2022-02-01 艾伯维生物制药股份有限公司 抗cd40抗体及其用途
EP3464362B1 (en) 2016-05-27 2020-12-09 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-4-1bb antibodies and their uses
TWI781934B (zh) 2016-05-27 2022-11-01 美商艾吉納斯公司 抗-tim-3抗體及其使用方法
HUE061619T2 (hu) 2016-06-03 2023-07-28 Regeneron Pharma Exogén terminális dezoxinukleotid-transzferázt expresszáló rágcsálók
WO2017214335A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20190079713A (ko) 2016-06-13 2019-07-05 아이-맵 항-pd-l1 항체 및 이것의 사용
RU2767357C2 (ru) 2016-06-14 2022-03-17 Ксенкор, Инк. Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек
BR112018075032A2 (pt) 2016-06-15 2019-03-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai proteínas de hemaglutinina do vírus influenza e seus uso
WO2017218698A1 (en) 2016-06-15 2017-12-21 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies with engineered ch2 domains, compositions thereof and methods of using the same
EP3475304B1 (en) 2016-06-28 2022-03-23 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
KR20190039937A (ko) 2016-07-08 2019-04-16 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
PE20191102A1 (es) 2016-09-14 2019-08-23 Abbvie Biotherapeutics Inc Anticuerpos anti-pd-1 y sus usos
PE20190633A1 (es) 2016-09-19 2019-04-26 I Mab Anticuerpos anti-gm-csf y usos de los mismos
RU2759334C2 (ru) 2016-09-21 2021-11-12 Нексткьюр, Инк. Антитела против siglec-15 и способы их применения
JP2020500152A (ja) 2016-09-30 2020-01-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で乾癬を治療する安全かつ有効な方法
JP2019535015A (ja) 2016-10-03 2019-12-05 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 患者サンプルにおけるｇｆａｐ状況を評価する改善された方法
EP3523451A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3525829A1 (en) 2016-10-11 2019-08-21 Medimmune Limited Antibody-drug conjugates with immune-mediated therapy agents
TW202246349A (zh) 2016-10-11 2022-12-01 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
US10550185B2 (en) 2016-10-14 2020-02-04 Xencor, Inc. Bispecific heterodimeric fusion proteins containing IL-15-IL-15Rα Fc-fusion proteins and PD-1 antibody fragments
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
RU2019114863A (ru) 2016-11-02 2020-12-03 Иммуноджен, Инк. Комбинированное лечение конъюгатами антитело-лекарственное средство и ингибиторами parp
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
WO2018083538A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Neuracle Scienc3 Co., Ltd. Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof
MX2019005661A (es) 2016-11-16 2019-10-07 Janssen Biotech Inc Método para tratar la psoriasis con el anticuerpo específico anti-il23.
EP3541847A4 (en) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE
CA3045306A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 Boston Biomedical, Inc. Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof
MD3551660T2 (ro) 2016-12-07 2024-03-31 Agenus Inc Anticorpi anti-CTLA-4 și procedee de utilizare a acestora
BR112019011582A2 (pt) 2016-12-07 2019-10-22 Agenus Inc. anticorpos e métodos de utilização dos mesmos
TWI734879B (zh) 2016-12-15 2021-08-01 美商艾伯維生物醫療股份有限公司 抗ox40抗體及其用途
EP3565837B1 (en) 2017-01-05 2024-04-10 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
JP7275030B2 (ja) 2017-01-20 2023-05-17 タユー ファシャ バイオテック メディカル グループ カンパニー， リミテッド 抗ｐｄ－１抗体およびその使用
KR102156199B1 (ko) 2017-01-24 2020-09-17 아이-맵 바이오파마 유에스 리미티드 항-cd73 항체 및 이것의 사용
EP3574012A1 (en) 2017-01-27 2019-12-04 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bispecific her2 and cd3 binding molecules
MX2019008989A (es) 2017-01-30 2019-10-09 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-tnf, composiciones y metodos para el tratamiento de la artritis psoriasica activa.
CN110418652A (zh) 2017-02-07 2019-11-05 詹森生物科技公司 用于治疗活动性强直性脊柱炎的抗tnf抗体、组合物和方法
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
MA47812A (fr) 2017-03-03 2021-04-14 Seagen Inc Composés interagissant avec le glycane et méthodes d'utilisation
CA3056011A1 (en) 2017-03-14 2018-09-20 Amgen Inc. Control of total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture
TWI808963B (zh) 2017-03-22 2023-07-21 法商賽諾菲公司 使用人類化抗ｃｘｃｒ５抗體治療狼瘡
JP7346300B2 (ja) 2017-03-23 2023-09-19 アボット・ラボラトリーズ 早期バイオマーカーであるユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼｌ１を使用する、ヒト対象における外傷性脳損傷の程度の診断及び決定の一助となるための方法
SG11201908888VA (en) 2017-03-30 2019-10-30 Progastrine Et Cancers S A R L Compositions and methods for treating lung cancer
ES2904939T3 (es) 2017-03-30 2022-04-06 Progastrine Et Cancers S A R L Composiciones y métodos para detectar y tratar el cáncer de próstata utilizando una molécula de unión a progastrina
EP3606555A4 (en) 2017-04-07 2021-08-04 Icahn School of Medicine at Mount Sinai INFLUENZA VIRUS TYPE B ANTI-NEURAMINIDASE ANTIBODIES AND THEIR USES
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
TW201841942A (zh) 2017-04-13 2018-12-01 美商艾吉納斯公司 抗ｃｄ１３７抗體及其使用方法
US10877048B2 (en) 2017-04-15 2020-12-29 Abbott Laboratories Methods for aiding in the hyperacute diagnosis and determination of traumatic brain injury in a human subject using early biomarkers
AU2018255938A1 (en) 2017-04-21 2019-10-31 Staten Biotechnology B.V. Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof
WO2018196782A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The University Of Hong Kong Use of hcn inhibitors for treatment of cancer
WO2018200823A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Abbott Laboratories Methods for aiding in the hyperacute diagnosis and determination of traumatic brain injury using early biomarkers on at least two samples from the same human subject
RS64576B1 (sr) 2017-05-01 2023-10-31 Agenus Inc Anti-tigit antitela i postupci njihove primene
US10865238B1 (en) 2017-05-05 2020-12-15 Duke University Complement factor H antibodies
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
SG11202003754YA (en) 2017-05-16 2020-05-28 Bhamis Research Laboratory Pvt Ltd High concentration protein formulations with reduced viscosity
JP2020520923A (ja) 2017-05-17 2020-07-16 ボストン バイオメディカル， インコーポレイテッド がんを処置するための方法
AU2018272054A1 (en) 2017-05-25 2019-09-26 Abbott Laboratories Methods for aiding in the determination of whether to perform imaging on a human subject who has sustained or may have sustained an injury to the head using early biomarkers
BR112019025313A2 (pt) 2017-05-30 2020-06-23 Abbott Laboratories Métodos para auxílio no diagnóstico e avaliação de uma lesão cerebral traumática leve em um indivíduo humano usando troponina cardíaca i
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
KR20200015602A (ko) 2017-05-31 2020-02-12 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자 및 이의 치료적 용도
WO2018226671A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
WO2019006472A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Xencor, Inc. TARGETED HETETRODIMERIC FUSION PROTEINS CONTAINING IL-15 / IL-15RA AND ANTIGEN-BINDING DOMAINS
SG11202000298VA (en) 2017-07-14 2020-02-27 Pfizer Antibodies to madcam
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US20210032364A1 (en) 2017-07-27 2021-02-04 Nomocan Pharmaceuticals Llc Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
KR20200045520A (ko) 2017-09-07 2020-05-04 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. 프로그래밍된 세포사 단백질 1에 대한 항체
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
CA3019207A1 (en) 2017-09-28 2019-03-28 The Governing Council Of The University Of Toronto Methods and compositions for inhibiting mutant egfr signaling
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2019089594A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and cytarabine
CA3080103A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Staten Biotechnology B.V. Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CA3082383A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
CN111263651B (zh) 2017-11-16 2022-06-17 安进公司 具有停顿和终点检测的自动注射器
JP7165193B2 (ja) 2017-11-27 2022-11-02 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ヒト組織因子を標的とするヒト化抗体
EP3720879B1 (en) 2017-12-05 2022-05-11 Progastrine et Cancers S.à r.l. Combination therapy between anti-progastrin antibody and immunotherapy to treat cancer
CA3067055A1 (en) 2017-12-09 2019-06-13 Abbott Laboratories Methods for aiding in diagnosing and evaluating a traumatic brain injury in a human subject using a combination of gfap and uch-l1
CN111094983A (zh) 2017-12-09 2020-05-01 雅培实验室 使用胶质细胞原纤维酸性蛋白(gfap)和/或泛素羧基末端水解酶l1(uch-l1)帮助诊断和评价已遭受骨科损伤并已遭受或可能已遭受头部损伤诸如轻度创伤性脑损伤(tbi)的患者的方法
CN111655718A (zh) 2017-12-19 2020-09-11 Xencor股份有限公司 经过工程化的il-2 fc融合蛋白
WO2019145537A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Ecs-Progastrin Sa Combination of progastrin detection with other cancer biomarkers in cancer diagnosis
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN112368579A (zh) 2018-02-27 2021-02-12 Ecs前胃泌素股份有限公司 作为生物标记物的前胃泌素用于免疫疗法
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
EP3762015A4 (en) 2018-03-05 2022-04-27 Janssen Biotech, Inc. METHODS OF TREATING CROHN'S DISEASE WITH SPECIFIC ANTI-IL23 ANTIBODY
EP3765499A1 (en) 2018-03-12 2021-01-20 Zoetis Services LLC Anti-ngf antibodies and methods thereof
JP2021519068A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 アムジェン インコーポレイテッド 細胞培養において産生される抗体の総非フコシル化グリコフォーム
TWI790370B (zh) 2018-04-02 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 抗trem-1抗體及其用途
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
EP3773739A1 (en) 2018-04-12 2021-02-17 MediaPharma S.r.l. Lgals3bp antibody-drug-conjugate and its use for the treatment of cancer
JP2021521784A (ja) 2018-04-18 2021-08-30 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃ融合タンパク質とＰＤ−１抗原結合ドメインを含むＰＤ−１標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用
WO2019204655A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains
WO2019207159A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof
JP2021523138A (ja) 2018-05-11 2021-09-02 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ−２３抗体を使用してうつを治療する方法
WO2019222130A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
WO2019224275A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
SG11202012706PA (en) 2018-06-21 2021-01-28 Yumanity Therapeutics Inc Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders
BR112020026384A2 (pt) 2018-06-23 2021-03-30 Genentech, Inc. Métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão e para tratar um indivíduo com câncer de pulmão de pequenas células, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composição
US10976561B2 (en) 2018-06-29 2021-04-13 Viavi Solutions Inc. Optical devices with azimuthal modulator layer
US11884729B2 (en) 2018-06-29 2024-01-30 ApitBio, Inc Anti-L1CAM antibodies and uses thereof
JP2021530697A (ja) 2018-07-18 2021-11-11 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で治療した後の持続応答予測因子
CA3104147A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
MX2021000786A (es) 2018-07-20 2021-06-15 Pf Medicament Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista).
US20210186880A1 (en) 2018-08-03 2021-06-24 Brown University Oral formulations with increased uptake
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
BR112021005467A2 (pt) 2018-09-24 2021-06-22 Janssen Biotech, Inc. método seguro e eficaz para tratar colite ulcerativa com anticorpo anti-il12/il23
AU2019352017A1 (en) 2018-10-03 2021-05-06 Staten Biotechnology B.V. Antibodies specific for human and cynomolgus ApoC3 and methods of use thereof
SG11202103192RA (en) 2018-10-03 2021-04-29 Xencor Inc Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
GB201816553D0 (en) 2018-10-10 2018-11-28 Centauri Therapeutics Ltd Novel compounds and therapeutic uses thereof
US11130802B2 (en) 2018-10-10 2021-09-28 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants
GB201816554D0 (en) 2018-10-10 2018-11-28 Centauri Therapeutics Ltd Novel compounds and therapeutic uses thereof
US20210340277A1 (en) 2018-10-11 2021-11-04 The Scripps Research Institute Antibody compounds with reactive arginine and related antibody drug conjugates
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
WO2020092455A2 (en) 2018-10-29 2020-05-07 The Broad Institute, Inc. Car t cell transcriptional atlas
AU2019385497A1 (en) 2018-11-20 2021-06-17 Cornell University Macrocyclic complexes of radionuclides and their use in radiotherapy of cancer
CN113395979A (zh) 2018-11-20 2021-09-14 詹森生物科技公司 用抗il-23特异性抗体治疗银屑病的安全且有效的方法
WO2020118011A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-alk2 antibodies and uses thereof
US20220026445A1 (en) 2018-12-07 2022-01-27 Georgia Tech Research Corporation Antibodies that bind to natively folded myocilin
CN113677710A (zh) 2018-12-17 2021-11-19 鳄鱼生物科学公司 多肽
WO2020127376A2 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides
MA54562A (fr) 2018-12-18 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Méthode sûre et efficace de traitement du lupus avec un anticorps anti-il12/il23
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113330033A (zh) 2018-12-26 2021-08-31 先天制药公司 白细胞免疫球蛋白样受体2中和性抗体
TW202039581A (zh) 2018-12-28 2020-11-01 日商協和麒麟股份有限公司 與TfR結合之雙專一性抗體
AU2020208828A1 (en) 2019-01-15 2021-08-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-TNF antibody compositions and methods for the treatment of juvenile idiopathic arthritis
EA202192038A1 (ru) 2019-01-23 2021-10-05 Янссен Байотек, Инк. Композиции антител к фно для применения в способах лечения псориатического артрита
AU2019427766A1 (en) 2019-01-30 2021-09-16 Nomocan Pharmaceuticals Llc Antibodies to M(H)DM2/4 and their use in diagnosing and treating cancer
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
CN112703013B (zh) 2019-02-22 2022-09-30 武汉友芝友生物制药股份有限公司 Cd3抗原结合片段及其应用
MA55080A (fr) 2019-02-26 2022-01-05 Inspirna Inc Anticorps anti-mertk à affinité élevée et utilisations associées
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
KR20210134725A (ko) 2019-03-01 2021-11-10 젠코어 인코포레이티드 Enpp3과 cd3에 결합하는 이종이량체 항체
EP3938391A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Janssen Biotech, Inc. Methods for producing anti-tnf antibody compositions
EA202192508A1 (ru) 2019-03-14 2022-03-29 Янссен Байотек, Инк. Способы получения композиций антитела к фно
CA3133381A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-tnf antibody compositions
CA3133395A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
MX2021011196A (es) 2019-03-15 2021-10-22 Cartesian Therapeutics Inc Receptores de antigenos quimericos anti-antigeno de maduracion de celulas b (anti-bcma).
KR20210141583A (ko) 2019-03-18 2021-11-23 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il-12/il-23 항체를 사용한 소아 대상의 건선 치료 방법
EP3947471A4 (en) 2019-03-27 2023-03-15 The Trustees of The University of Pennsylvania TN-MUC1 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) T-LYMPHOCYTE THERAPY
CN113874392A (zh) 2019-03-28 2021-12-31 丹尼斯科美国公司 工程化抗体
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
US11780911B2 (en) 2019-05-23 2023-10-10 Janssen Biotech, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to IL-23 and TNF alpha
KR20220029593A (ko) 2019-06-03 2022-03-08 얀센 바이오테크 인코포레이티드 건선성 관절염의 치료를 위한 항-tnf 항체 조성물, 및 방법
JP2022535534A (ja) 2019-06-03 2022-08-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 活動性強直性脊椎炎を治療するための抗ｔｎｆ抗体、組成物、及び方法
US20220242871A1 (en) 2019-06-10 2022-08-04 Sutro Biopharma, Inc. 5H-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINE-2,4-DIAMINO COMPOUNDS AND ANTIBODY CONJUGATES THEREOF
WO2020257235A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Sutro Biopharma, Inc. 1-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butyl-2h-pyrazolo[3,4-c]quinolin-4-amine derivatives and related compounds as toll-like receptor (tlr) 7/8 agonists, as well as antibody drug conjugates thereof for use in cancer therapy and diagnosis
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021028752A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Janssen Biotech, Inc. Anti-tfn antibodies for treating type i diabetes
JP2022545741A (ja) 2019-08-30 2022-10-28 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｄ９６抗体およびその使用方法
JP2022547850A (ja) 2019-09-03 2022-11-16 バイオ － テラ ソリューションズ、リミテッド 抗ｔｉｇｉｔ免疫阻害剤及び応用
TW202124439A (zh) 2019-09-04 2021-07-01 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
BR112022005583A2 (pt) 2019-09-26 2022-09-20 Amgen Inc Métodos para a produção de composições de anticorpos
US20220411511A1 (en) 2019-09-26 2022-12-29 Stcube & Co. Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
WO2021072277A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Stcube & Co. Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
CA3155989A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Jason Robert ZBIEG Therapeutic compounds and methods of use
EP3825330A1 (en) 2019-11-19 2021-05-26 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3164037A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021177438A1 (ja) 2020-03-06 2021-09-10 第一三共株式会社 新規環状ジヌクレオチド誘導体を含む抗体薬物コンジュゲート
EP4114860A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
JP2023517889A (ja) 2020-03-10 2023-04-27 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ＮＰＭ１ｃ陽性がんの免疫療法のための組成物および方法
WO2021202473A2 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Engineered antibodies
CN115362171A (zh) 2020-03-31 2022-11-18 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
EP4136459A1 (en) 2020-04-13 2023-02-22 Abbott Laboratories Methods, complexes and kits for detecting or determining an amount of a ss-coronavirus antibody in a sample
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
EP3915641A1 (en) 2020-05-27 2021-12-01 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof
EP3915576A1 (en) 2020-05-28 2021-12-01 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Chimeric antigen receptors specific for p95her2 and uses thereof
US20230235080A1 (en) 2020-06-03 2023-07-27 Bionecure Therapeutics, Inc. Trophoblast cell-surface antigen-2 (trop-2) antibodies
EP4162257A1 (en) 2020-06-04 2023-04-12 Amgen Inc. Assessment of cleaning procedures of a biotherapeutic manufacturing process
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
CN115843335A (zh) 2020-06-30 2023-03-24 国家医疗保健研究所 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法
EP3939999A1 (en) 2020-07-14 2022-01-19 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Interleukin 11 receptor alpha subunit (il11ra) neutralizing antibodies and uses thereof
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230322867A1 (en) 2020-07-24 2023-10-12 Amgen Inc. Immunogens derived from sars-cov2 spike protein
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
US20220043000A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Abbott Laboratories Methods and kits for detecting sars-cov-2 protein in a sample
US20230287126A1 (en) 2020-08-07 2023-09-14 Bio-Thera Solutions, Ltd. Anti-pd-l1 antibody and use thereof
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20230372484A1 (en) 2020-09-14 2023-11-23 Vor Biopharma Inc. Chimeric antigen receptors for treatment of cancer
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20240043501A1 (en) 2020-10-15 2024-02-08 Amgen Inc. Relative unpaired glycans in antibody production methods
US20230372528A1 (en) 2020-10-16 2023-11-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Glycoconjugates
WO2022095970A1 (zh) 2020-11-06 2022-05-12 百奥泰生物制药股份有限公司 双特异抗体及其应用
WO2022103983A2 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Fluorenylmethyloxycarbonyl and fluorenylmethylaminocarbonyl compounds, protein conjugates thereof, and methods for their use
CN114478770A (zh) 2020-11-12 2022-05-13 迈威(上海)生物科技股份有限公司 抗体及其制备方法
WO2022104697A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Modified egfr antibody with reduced affinity
WO2023102384A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Abbott Laboratories Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
CA3198161A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Beth MCQUISTON Use of one or more biomarkers to determine traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography scan that is negative for a tbi
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4271998A1 (en) 2020-12-30 2023-11-08 Abbott Laboratories Methods for determining sars-cov-2 antigen and anti-sars-cov-2 antibody in a sample
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
AU2022213913A1 (en) 2021-01-27 2023-08-17 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibody against cd16a and use thereof
TW202241454A (zh) 2021-02-01 2022-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－免疫賦活化劑共軛物之新穎製造方法
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
GB202102396D0 (en) 2021-02-19 2021-04-07 Adc Therapeutics Sa Molecular adjuvant
JP2024512324A (ja) 2021-03-05 2024-03-19 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
IL305736A (en) 2021-03-09 2023-11-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
IL305802A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for the treatment of rheumatoid arthritis with a specific anti-IL23 antibody
KR20230157983A (ko) 2021-03-12 2023-11-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 당사슬 및 당사슬을 포함하는 의약품의 제조 방법
EP4305062A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
TW202307007A (zh) 2021-05-04 2023-02-16 美商再生元醫藥公司 多特異性fgf21受體促效劑及其等用途
CA3216320A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Abbott Laboratories Methods of evaluating brain injury in a pediatric subject
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
AR126089A1 (es) 2021-06-07 2023-09-13 Amgen Inc Uso de fucosidasa para controlar el nivel de afucosilación de proteínas glucosiladas
WO2022263357A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Argenx Iip Bv Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof
CA3222291A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Jaime MARINO Methods of diagnosing or aiding in diagnosis of brain injury caused by acoustic energy, electromagnetic energy, an over pressurization wave, and/or blast wind
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2023281463A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-tnf antibody compositions
US20230040065A1 (en) 2021-07-09 2023-02-09 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing Methods for Producing Anti-TNF Antibody Compositions
KR20240034215A (ko) 2021-07-09 2024-03-13 얀센 바이오테크 인코포레이티드 항-il12/il23 항체 조성물을 생산하기 위한 제조 방법
WO2023010060A2 (en) 2021-07-27 2023-02-02 Novab, Inc. Engineered vlrb antibodies with immune effector functions
WO2023010118A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Vor Biopharma Inc. Nfat-responsive reporter systems for assessing chimeric antigen receptor activation and methods of making and using the same
CA3228178A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
WO2023023491A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Hemogenyx Pharmaceuticals Llc Anti-flt3 antibodies, cars, car t cells and methods of use
IL310861A (en) 2021-08-17 2024-04-01 Hemogenyx Pharmaceuticals Llc Bispecific antibodies against FLT3 and CD3 and methods of use
AU2022339759A1 (en) 2021-08-31 2024-03-07 Abbott Laboratories Methods and systems of diagnosing brain injury
AU2022339667A1 (en) 2021-09-03 2024-04-11 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cmet antibodies and their uses
WO2023034571A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses
WO2023056268A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Abbott Laboratories Methods and systems of diagnosing brain injury
WO2023059607A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Amgen Inc. Fc-gamma receptor ii binding and glycan content
WO2023073615A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
WO2023079058A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Yokogawa Insilico Biotechnology Gmbh Cell culture with reduced production of lactate
US20230151087A1 (en) 2021-11-15 2023-05-18 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
US20230159633A1 (en) 2021-11-23 2023-05-25 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023114978A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Abbott Laboratories Systems and methods for determining uch-l1, gfap, and other biomarkers in blood samples
US20230213536A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Abbott Laboratories Use of biomarkers to determine sub-acute traumatic brain injury (tbi) in a subject having received a head computerized tomography (ct) scan that is negative for a tbi or no head ct scan
WO2023129974A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Generation of landing pad cell lines
WO2023150652A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Abbott Laboratories Lateral flow methods, assays, and devices for detecting the presence or measuring the amount of ubiquitin carboxy-terminal hydrolase l1 and/or glial fibrillary acidic protein in a sample
WO2023164487A1 (en) 2022-02-22 2023-08-31 Brown University Compositions and methods to achieve systemic uptake of particles following oral or mucosal administration
EP4245772A1 (en) 2022-03-18 2023-09-20 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation
EP4249509A1 (en) 2022-03-22 2023-09-27 Netris Pharma Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain
EP4253418A1 (en) 2022-03-29 2023-10-04 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall-Hebron Immune cells expressing chimeric antigen receptors and bispecific antibodies and uses thereof
WO2023186968A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Netris Pharma Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor
WO2023187707A1 (en) 2022-03-30 2023-10-05 Janssen Biotech, Inc. Method of treating mild to moderate psoriasis with il-23 specific antibody
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023215725A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023223265A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for evaluating and treating psoriatic arthritis with il23 antibody
WO2023240124A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pseudotyped viral particles for targeting tcr-expressing cells
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240109A1 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific molecules for modulating t-cell activity, and uses thereof
WO2024006272A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. β-GLUCURONIDE LINKER-PAYLOADS, PROTEIN CONJUGATES THEREOF, AND METHODS THEREOF
WO2024006876A1 (en) 2022-06-29 2024-01-04 Abbott Laboratories Magnetic point-of-care systems and assays for determining gfap in biological samples
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024015229A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Sutro Biopharma, Inc. Protease/enzyme cleavable linker-payloads and protein conjugates
WO2024015953A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Danisco Us Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024059708A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Abbott Laboratories Biomarkers and methods for differentiating between mild and supermild traumatic brain injury

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4740461A (en) 1983-12-27 1988-04-26 Genetics Institute, Inc. Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US4959455A (en) 1986-07-14 1990-09-25 Genetics Institute, Inc. Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions
US4912040A (en) 1986-11-14 1990-03-27 Genetics Institute, Inc. Eucaryotic expression system
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
JPH07503132A (ja) 1991-12-17 1995-04-06 ジェンファーム　インターナショナル，インコーポレイティド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
ATE381614T1 (de) 1992-07-24 2008-01-15 Amgen Fremont Inc Bildung von xenogenen antikörpern
ATE188874T1 (de) * 1992-08-18 2000-02-15 Centro Inmunologia Molecular Monoklonale antikörper gegen den epidermalen wachstumsfaktorrezeptor, zellen und verfahren zur ihrer herstellung und sie erhaltende zusammensetzungen
AU6819494A (en) 1993-04-26 1994-11-21 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
EP1709970A1 (en) 1995-04-27 2006-10-11 Abgenix, Inc. Human antibodies against EGFR, derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
JPH11507535A (ja) * 1995-06-07 1999-07-06 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類
CA2722378C (en) * 1996-12-03 2015-02-03 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that bind tnf.alpha.
US6235883B1 (en) * 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US8359965B2 (en) 2007-09-17 2013-01-29 Oxford J Craig Apparatus and method for broad spectrum radiation attenuation
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
US11284893B2 (en) 2019-04-02 2022-03-29 Covidien Lp Stapling device with articulating tool assembly

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100680141B1 (ko) * 2005-04-20 2007-02-07 주식회사 녹십자 항-ｅｇｆ 수용체 단일클론항체 및 이를 생산하는하이브리도마 세포주

Also Published As

Publication number Publication date
KR100558110B1 (ko) 2006-03-10
JP2012158601A (ja) 2012-08-23
JP2014185165A (ja) 2014-10-02
JP2005225884A (ja) 2005-08-25
JP2001523973A (ja) 2001-11-27
JP5356287B2 (ja) 2013-12-04
WO1998050433A2 (en) 1998-11-12
WO1998050433A3 (en) 1999-02-04
JP2009051861A (ja) 2009-03-12
NL300335I2 (nl) 2008-06-02
FR08C0006I1 (fr) 2008-08-21
EP1878746A2 (en) 2008-01-16
ES2289779T3 (es) 2008-02-01
DE69838062D1 (de) 2007-08-23
DE69838062T2 (de) 2008-01-31
DE122008000009I1 (de) 2008-04-30
CA2288962C (en) 2011-08-30
CY2008003I2 (el) 2009-11-04
EP1878746A3 (en) 2011-05-25
ATE366747T1 (de) 2007-08-15
JP2018076321A (ja) 2018-05-17
JP2017025064A (ja) 2017-02-02
EP0979246A2 (en) 2000-02-16
EP0979246B1 (en) 2007-07-11
CY1107708T1 (el) 2010-07-28
AU7287098A (en) 1998-11-27
LU91411I2 (fr) 2008-03-25
NL300335I1 (nl) 2008-04-01
CA2288962A1 (en) 1998-11-12
HK1027114A1 (en) 2001-01-05
DK0979246T3 (da) 2007-11-05
JP2008273986A (ja) 2008-11-13
FR08C0006I2 (fr) 2009-01-15
JP2010150279A (ja) 2010-07-08
PT979246E (pt) 2007-08-16
CY2008003I1 (el) 2009-11-04
EP2332993A1 (en) 2011-06-15
JP3757986B2 (ja) 2006-03-22
US6235883B1 (en) 2001-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100558110B1 (ko) 상피 성장 인자 수용체에 대한 인간의 모노클로날 항체
US7807798B2 (en) Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
AU770555B2 (en) Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US8455629B2 (en) Human anti-OPGL neutralizing antibodies as selective OPGL pathway inhibitors
US20120251555A1 (en) Antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen and uses thereof
BG105722A (bg) Човешки моноклонални антитела за ctla-4
EP2007899A2 (en) Antibodies directed to angiopoietin-like protein 4 and uses thereof
AU777918B2 (en) Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
AU2004231235B2 (en) Human Monoclonal Antibodies to Epidermal Growth Factor Receptor
AU2013224652B2 (en) Antibodies Directed to Angiopoietin-like Protein 4 and Uses Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130201

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140205

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150130

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160127

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170201

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180201

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190129

Year of fee payment: 14