KR20170084327A - Cd3 및 cd38에 결합하는 이형이량체 항체 - Google Patents

Cd3 및 cd38에 결합하는 이형이량체 항체 Download PDF

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매튜 버네트
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Abstract

본 발명은 CD3 및 CD38에 결합하는 이형이량체 항체에 관한 것이다.

Description

CD3 및 CD38에 결합하는 이형이량체 항체{HETERODIMERIC ANTIBODIES THAT BIND CD3 AND CD38}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 특허법(35 U.S.C. §119(e)) 하에서 2014년 11월 26일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/085,106호 및 2015년 11월 4일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/250,971호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 기초출원 모두는 특히 그에 대한 도면, 범례 및 청구범위에 대해 그들의 전문이 참고로 명확하게 포함된다.
항체-기반 치료제는 암 및 자가면역/염증성 장애를 포함하는 다양한 질환을 치료하기 위해 성공적으로 사용되었다. 하지만 특히 이들의 임상 효능을 향상시키는 것에 관해 이러한 부류의 약물에 대한 개선이, 여전히 필요하다. 탐구 중인 한 가지 방안은 단일 면역글로불린 분자가 2개의 상이한 항원에 공동으로 맞물리도록 추가적이고 신규한 항원 결합 부위를 항체-기반 약물로 공학 처리하는 것이다. 2개의 상이한 항원을 맞물리게 하는 이러한 비천연 또는 대안의 항체 형식은 종종 이중특이성으로 지칭된다. 항체 가변 영역(Fv)의 다양성은 임의의 분자를 실제로 인식하는 Fv를 생성할 수 있게 하기 때문에, 이중특이성 생성에 대한 전형적인 접근은 항체 내로의 새로운 가변 영역의 도입이다.
다수의 대안의 항체 형식이 이중특이성 표적화를 위해 탐구되었다(문헌[Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; 및 Kontermann, mAbs 4(2):182 (2012)], 이들 모두 명확하게 본 명세서에 참고로 포함됨). 처음에, 이중특이성 항체는 단일 단클론성 항체를 각각 생성하는 2개의 세포주를 융합시킴으로써 생성되었다(Milstein et al., 1983, Nature 305:537-540). 얻어진 혼성 하이브리도마(hybridoma) 또는 쿼드로마(quadroma)가 이중특이성 항체를 생성하였음에도 불구하고, 그들은 단지 부수적 집단이며, 목적으로 하는 항체를 단리시키기 위해 대규모 정제가 필요로 된다. 이에 대한 공학 처리 해결책은 이중특이성을 생성하는 항체 단편을 사용하는 것이다. 이러한 단편은 전장 항체의 복잡한 4차 구조가 없기 때문에, 가변 경쇄 및 중쇄가 단일 유전자 작제물에서 연결될 수 있다. 다이아바디, 단일쇄 다이아바디, 탠덤(tandem) scFv, 및 Fab2 이중특이성을 포함하는 다수 상이한 형식의 항체 단편이 생성되었다(Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; 본 명세서에 명확하게 참고로 포함됨). 이들 형식은 박테리아에서 고수준으로 발현될 수 있고 그들의 작은 크기에 기인하여 유리한 침투 이점을 가질 수 있지만, 그들은 생체내에서 빠르게 클리어런스되고, 그들의 생성 및 안정성과 관련된 제조 장애물을 제공할 수 있다. 이들 문제점의 주된 원인은, 항체 단편이 전형적으로, 더 거대한 크기, 높은 안정성 및 혈청내 긴 반감기를 유지하거나 또는 정제를 위한 결합 부위(즉, 단백질 A 및 단백질 G)로서 작용하는 다양한 Fc 수용기(receptor) 또는 리간드(즉, 신생아 Fc 수용기 FcRn)에 대한 결합을 포함하는, 항체 단편의 관련된 기능적 특성을 지니는 항체의 불변 영역이 없다는 점이다.
더 최근의 작업은 이중 결합을 전장 항체-유사 형식으로 공학 처리함으로써 단편-기반 이중특이성의 단점을 처리하기 위한 시도가 있었다(본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Wu et al., 2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297; USSN12/477,711; Michaelson et al., 2009, mAbs 1[2]:128-141; PCT/US2008/074693; Zuo et al., 2000, Protein Engineering 13[5]:361-367; USSN09/865,198; Shen et al., 2006, J Biol Chem 281[16]:10706-10714; Lu et al., 2005, J Biol Chem 280[20]:19665-19672; PCT/US2005/025472]). 이들 형식은, 그들이 Fc 영역을 함유하기 때문에, 항체 단편 이중특이성의 일부 장애물을 극복한다. 이들 형식의 한가지 중요한 문제점은, 그들이 동종이량체 불변 쇄의 상부에 새로운 항원 결합 부위를 구성하기 때문에 새로운 항원에 대한 결합이 항상 2가라는 점이다.
치료적 이중특이성 형식에서 공통표적으로서 매력이 있는 다수의 항원에 대해, 목적으로 하는 결합은 2가보다는 1가이다. 다수의 면역 수용기에 대해, 세포의 활성화는 1가 결합 상호작용의 가교에 의해 달성된다. 가교의 메커니즘은 전형적으로 항체/항원 면역 복합체에 의해, 또는 표적 세포 맞물림에 대한 효과기 세포를 통해 매개된다. 예를 들어, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa와 같은 저친화도 Fc 감마 수용기(FcγR)는 항체 Fc 영역에 대해 1가로 결합한다. 1가 결합은 이들 FcγR을 발현시키는 세포를 활성화시키지 않지만; 그러나, 면역 복합체화 또는 세포대세포 접촉시, 수용기는 가교되고, 세포 표면 상에서 무리를 이루어서, 활성화를 야기한다. 세포 사멸을 매개하는 것을 초래하는 수용기, 예를 들어 자연살해(natural killer: NK) 세포 상의 FcγRIIIa에 대해, 효과기 세포가 고도로 갈망하는 형식으로 표적 세포에 맞물릴 때 수용기 가교 및 세포 활성화가 일어난다(문헌[Bowles & Weiner, 2005, J Immunol Methods 304:88-99], 명확하게 참고로 포함됨). 유사하게, B 세포 상에서, 저해적 수용기 FcγRIIb는, 그것이 세포 표면 B-세포 수용기(BCR)에 의해 인식되는 동일 항원과 가용성 IgG의 면역 복합체화에 의해 매개되는 메커니즘인 BCR과 면역 복합체 내로 맞물릴 때에만 B 세포 활성화를 하향조절한다(문헌[Heyman 2003, Immunol Lett 88[2]:157-161; Smith and Clatworthy, 2010, Nature Reviews Immunology 10:328-343]; 명확하게 참고로 포함됨). 다른 예로서, T-세포의 CD3 활성화는, 그것의 관련된 T-세포 수용기(TCR)가 고도로 갈망하는 세포 대 세포 시냅스에서 항원 제시 세포 상의 항원-부하 MHC와 맞물릴 때에만 일어난다(Kuhns et al., 2006, Immunity 24:133-139). 사실 항-CD3 항체를 사용하는 CD3의 비특이적 2가 가교는 사이토카인 폭풍 및 독성을 유발한다(문헌[Perruche et al., 2009, J Immunol 183[2]:953-61; Chatenoud & Bluestone, 2007, Nature Reviews Immunology 7:622-632]; 명확하게 참고로 포함됨). 따라서, 실행적 임상 용도를 위해, 표적 세포의 전향된 사멸을 위한 CD3 공동-맞물림의 바람직한 방식은 공동 맞물림된 표적과 맞물림 시에만 활성화를 야기하는 1가 결합이다.
사이클릭 ADP 리보스 가수분해효소로서도 알려져 있는 CD38은 긴 C-말단 세포외 도메인 및 짧은 N-말단 세포질 도메인을 갖는 II형 막관통 당단백질이다. 조혈 세포 중에서, 림프구 증식, 사이토카인 방출, B 및 골수 세포 발생 및 생존의 조절, 그리고 수지상 세포 성숙의 유도를 비롯한 기능적 효과의 조합이 CD38 매개된 신호전달에 획득되었다. CD38은 다수의 조혈 악성 종양에서 그리고 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), 다발성 골수종(MM), B 만성 림프성 백혈병(B-CLL), B 및 T 급성 림프성 백혈병(ALL), T 세포 림프종(TCL), 급성 골수성 백혈병(AML), 모양세포 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함하는 다양한 조혈 악성종양으로부터 유래된 세포주에서 조절되지 않는다. 다른 한편으로, 조혈계의 대부분의 원시 다능성 줄기 세포는 CD38-이다. 항암제의 발견 및 연구에서의 최근의 진보에도 불구하고, CD38-발현 종양을 수반하는 다수의 암 형태는 여전히 불량한 예후를 갖는다. 따라서, 이런 형태의 암을 치료하기 위한 향상된 방법이 요구된다.
따라서, 항체 단편으로부터 생성된 이중특이성이 생물리학적 및 약동학적 난관을 겪는 한편, 전장 항체-유사 형식으로 구성된 이들의 문제점은 1차 표적 항원 없이 다가로 공동-표적 항원에 맞물려서 비특이적 활성화 및 잠재적으로 독성을 야기한다는 것이다. 본 발명은 CD3 및 CD38에 지향된 신규한 이중특이성 항체를 도입함으로써 이 문제를 해결한다.
따라서, 본 발명은 CD3 및 CD38에 지향된 이형이량체 항체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 이형이량체 항체는 서열번호 91을 포함하는 제1 단량체; 서열번호 92를 포함하는 제2 단량체; 및 서열번호 93을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이형이량체 항체는 서열번호 88을 포함하는 제1 단량체; 서열번호 89를 포함하는 제2 단량체; 및 서열번호 90을 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명은 상기 서열을 암호화하는 제1 핵산, 제2 핵산 및 제3 핵산을 포함하는 핵산 조성물뿐만 아니라 핵산 조성물을 포함하는 발현 벡터, 핵산 또는 발현 벡터 중 하나를 포함하는 숙주 세포, 및 이형이량체 항체를 제조 및 이용하는 방법을 추가로 제공한다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체: i) 제1 Fc 도메인; ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv; 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체: i) 중쇄 가변 도메인; 및 ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및 가변 경쇄 도메인 및 가변 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하는 이형이량체 항체를 제공한다. 일부 양상에서, scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 15를 갖는 vlCDR1, 서열번호 16을 갖는 vlCDR2 및 서열번호 17을 갖는 vlCDR3을 포함하고, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 11을 갖는 vhCDR1, 서열번호 12를 갖는 vhCDR2 및 서열번호 13을 갖는 vhCDR3을 포함하되, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체: i) 제1 Fc 도메인; ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv; b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체: i) 중쇄 가변 도메인; 및 ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및 c) 가변 경쇄 도메인 및 가변 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이형이량체 항체를 제공한다. 본 양상에서, scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 24를 갖는 vlCDR1, 서열번호 25를 갖는 vlCDR2 및 서열번호 26을 갖는 vlCDR3을 포함하며, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 11을 갖는 vhCDR1, 서열번호 12를 갖는 vhCDR2 및 서열번호 13을 갖는 vhCDR3을 포함하고, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체: i) 제1 Fc 도메인; ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv; b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체: i) 중쇄 가변 도메인; 및 ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및 c) 가변 경쇄 도메인 및 가변 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이형이량체 항체를 제공한다. 본 양상에서, scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 33을 갖는 vlCDR1, 서열번호 34를 갖는 vlCDR2 및 서열번호 35를 갖는 vlCDR3을 포함하고, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 29를 갖는 vhCDR1, 서열번호 30을 갖는 vhCDR2 및 서열번호 31을 갖는 vhCDR3을 포함하되, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체: i) 제1 Fc 도메인; ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv; b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체: i) 중쇄 가변 도메인; 및 ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및 c) 가변 경쇄 도메인 및 가변 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이형이량체 항체를 제공한다. 본 양상에서, scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 42를 갖는 vlCDR1, 서열번호 43을 갖는 vlCDR2 및 서열번호 44를 갖는 vlCDR3을 포함하며, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 38을 갖는 vhCDR1, 서열번호 39를 갖는 vhCDR2 및 서열번호 40을 갖는 vhCDR3을 포함하고, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합한다.
추가적인 양상에서, 본 발명의 "병따개(bottle opener)" 이형이량체 항체는 CD3 및 vh 및 vl 도메인에 결합하는 scFv를 갖되, 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTWVA(서열번호 69)를 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 70)을 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 71)를 갖는 vlCDR3을 포함하며, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 RSWMN(서열번호 65)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPDSSTINYATSVKG(서열번호 66)를 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 67)을 갖는 vhCDR3을 포함한다.
추가적인 실시형태에서, 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTNVA(서열번호 78)을 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 79)을 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 80)을 갖는 vlCDR3을 포함하고, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 RSWMN(서열번호 74)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPDSSTINYATSVKG(서열번호 75)를 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 76)를 갖는 vhCDR3를 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체: i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄: 1) 제1 가변 중쇄 도메인; 2) 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄; 3) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된, 상기 scFv; b) 제2 가변 중쇄 도메인, 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄를 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 제2 단량체; 및 c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 이형이량체 항체를 제공하되; 상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 가지며, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하고, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하며, 상기 scFv는 인간 CD3(서열번호 129)에 결합한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체: i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄: 1) 제1 가변 중쇄 도메인; 2) 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄 도메인; 및 3) 제1 가변 경쇄 도메인으로서, 상기 제1 가변 경쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제1 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된, 상기 제1 가변 경쇄 도메인; b) 하기 i) 내지 iii)을 포함하는 제2 단량체: i) 제2 가변 중쇄 도메인; ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄 도메인; 및 iii) 제3 가변 중쇄 도메인으로서, 상기 제2 가변 중쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제2 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된, 상기 제3 가변 중쇄 도메인; c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 이형이량체 항체를 제공하되; 상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 갖고, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하며, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 상기 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하며, 상기 제2 가변 경쇄 도메인 및 상기 제3 가변 중쇄 도메인은 인간 CD3(서열번호 129)에 결합한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체: i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄: 1) 제1 가변 중쇄 도메인; 2) 제1 CH1 도메인 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄; 3) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 CH1 도메인의 C-말단과 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된, scFv; b) 제2 가변 중쇄 도메인, 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄를 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 제2 단량체; 및 c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 이형이량체 항체를 제공하되; 상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 갖되, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하고, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 상기 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하며, 상기 scFv는 인간 CD3(서열번호 129)에 결합한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체: i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄: 1) 제1 가변 중쇄 도메인; 2) 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄 도메인; 및 3) 제1 가변 경쇄 도메인으로서, 상기 제2 가변 경쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제1 불변 중쇄 도메인의 CH1 도메인의 C-말단과 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된, 제1 가변 경쇄 도메인; b) 하기 i) 내지 iii)을 포함하는 제2 단량체: i) 제2 가변 중쇄 도메인; ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄 도메인; 및 iii) 제3 가변 중쇄 도메인으로서, 상기 제2 가변 중쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제2 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된, 상기 제3 가변 중쇄 도메인; c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하는 이형이량체 항체를 제공하되; 상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 가지며, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하고, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 상기 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하며, 상기 제2 가변 경쇄 도메인 및 상기 제3 가변 중쇄 도메인은 인간 CD3(서열번호 129)에 결합한다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 a) i)을 포함하는 제1 단량체: i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄: 1) 제1 가변 중쇄 도메인; 2) 제1 CH1 도메인 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄; 3) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 CH1 도메인의 C-말단과 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된, scFv; b) 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체; 및 c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이형이량체 항체를 제공하되; 상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 갖고, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하며, 상기 scFv는 인간 CD3(서열번호 129)에 결합한다.
추가적인 양상에서, 일부 실시형태에서, 이형이량체 항체는 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 변이체의 세트를 포함하는 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함한다.
추가 양상에서, scFv는 하전된 링커인 scFv 링커를 포함한다.
추가적인 양상에서, 본 명세서에 약술한 이형이량체 항체의 중쇄 불변 도메인은 아미노산 치환 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명의 이형이량체 항체는 아미노산 치환 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인을 가진다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 a) 상기 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산; b) 상기 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산; 및 c) 상기 경쇄를 암호화하는 제3 핵산을 포함하는 본 발명의 이형이량체 항체를 암호화하는 핵산 조성물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 a) 상기 제1 단량체를 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터; b) 상기 제2 단량체를 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터; 및 c) 상기 경쇄를 암호화하는 핵산을 포함하는 제3 발현 벡터를 포함하는 발현 벡터 조성물을 제공한다. 본 발명은 핵산 조성물 또는 발현 벡터 조성물 중 하나를 포함하는 숙주 세포를 추가로 제공한다.
본 발명은 이형이량체 항체가 발현되는 조건 하에서 숙주 세포를 배양시키는 단계 및 상기 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 이형이량체 항체의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 암 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 이형이량체 항체를 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 추가로 제공한다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 몇몇 형식을 도시한 도면. "병따개(bottle opener)" 형식의 두 형태가 도시되며, 하나는 scFv를 포함하는 항-CD3 항원 결합 도메인 및 Fab를 포함하는 항-CD38 항원 결합 도메인을 가지고, 하나는 이와 반대이다. mAb-Fv, mAb-scFv, 중앙-scFv 및 중앙-Fv 형식을 모두 나타낸다. 추가로, "1-아암(one-armed)" 형식은 1 아암 중앙-scFv와 1 아암 중앙-Fv를 둘 다 나타내며, 여기서 하나의 단량체는 단지 Fc 도메인을 포함한다. 이중 scFv 형식을 또한 나타낸다.
도 2는 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개의 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 "고(High) CD3" 항-CD3_H1.30_L1.47 작제물의 서열을 도시한 도면. 도면에 도시한 모든 서열에 대해 그렇듯이, 이런 하전된 링커는 필요하다면 비하전 링커 또는 상이한 하전 링커로 대체될 수 있다.
도 3은 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 "고-중간(High-Int) #1"항-CD3_H1.32_L1.47 작제물의 서열을 도시한 도면. 도면에 도시한 모든 서열에 대해 그렇듯이, 이런 하전된 링커는 필요하다면 비하전 링커 또는 상이한 하전 링커로 대체될 수 있다.
도 4는 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 "고-중간 #2" 항-CD3_H1.89_L1.47 작제물의 서열을 도시한 도면. 도면에 도시한 모든 서열에 대해 그렇듯이, 이런 하전된 링커는 필요하다면 비하전 링커 또는 상이한 하전 링커로 대체될 수 있다.
도 5는 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 "고-중간 #3" 항-CD3_H1.90_L1.47 작제물의 서열을 도시한 도면. 도면에 도시한 모든 서열에 대해 그렇듯이, 이런 하전된 링커는 필요하다면 비하전 링커 또는 상이한 하전 링커로 대체될 수 있다.
도 6은 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 "중간" 항-CD3_H1.90_L1.47 작제물의 서열을 도시한 도면. 도면에 도시한 모든 서열에 대해 그렇듯이, 이런 하전된 링커는 필요하다면 비하전 링커 또는 상이한 하전 링커로 대체될 수 있다.
도 7은 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 "저" 항-CD3_H1.31_L1.47 작제물의 서열을 도시한 도면. 도면에 도시한 모든 서열에 대해 그렇듯이, 이런 하전된 링커는 필요하다면 비하전 링커 또는 상이한 하전 링커로 대체될 수 있다.
도 8은 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 "고" CD38: OKT10_H1.77_L1.24 작제물의 서열을 도시한 도면.
도 9는 중간 CD38의 서열: 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 OKT10_H1L1.24 작제물을 도시한 도면.
도 10은 저 CD38의 서열: 가변 중쇄 및 경쇄 도메인(CDR을 밑줄 표시함)뿐만 아니라 개개 vl 및 vhCDR뿐만 아니라 하전된 링커를 지니는 scFv 작제물(이중선 표시함)을 포함하는 OKT10_H1L1 작제물을 도시한 도면.
도 11은 XENP15331의 서열을 도시한 도면.
도 12는 XENP13243의 서열을 도시한 도면.
도 13은 XENP14702의 서열을 도시한 도면.
도 14는 XENP15426의 서열을 도시한 도면.
도 15는 XENP14701의 서열을 도시한 도면.
도 16은 XENP14703의 서열을 도시한 도면.
도 17은 XENP13243의 서열을 도시한 도면.
도 18은 XENP18967의 서열을 도시한 도면.
도 19는 XENP18971의 서열을 도시한 도면.
도 20은 XENP18969의 서열을 도시한 도면.
도 21은 XENP18970의 서열을 도시한 도면.
도 22는 XENP18972의 서열을 도시한 도면.
도 23은 XENP18973의 서열을 도시한 도면.
도 24는 XENP15055의 서열을 도시한 도면.
도 25는 XENP13544의 서열을 도시한 도면.
도 26은 XENP13694의 서열을 도시한 도면.
도 27은 인간 CD3ε의 서열을 도시한 도면.
도 28은 인간 CD38 단백질의 전장(서열번호 130) 및 세포외 도메인(ECD; 서열번호 131)을 도시한 도면.
도 29a 내지 도 29e는 이형이량체화 변이체 세트의 유용한 쌍(왜곡(skew) 및 pI 변이체를 포함함)을 도시한 도면.
도 30은 등배전자성 변이체 항체 불변 영역 및 그들의 각각의 치환 목록을 도시한 도면. pI_(-)는 더 낮은 pI 변이체를 나타내는 반면, pI_(+)는 더 높은 pI 변이체를 나타낸다. 이들은 본 발명의 다른 이형이량체화 변이체(및 또한 본 명세서에 약술된 바와 같은 다른 변이체 유형)와 선택적이고 독립적으로 조합될 수 있다.
도 31은 FcγR 결합을 절제한 유용한 절제 변이체(때때로 "넉아웃" 또는 "KO" 변이체로서 지칭됨)를 도시한 도면.
도 32는 본 발명의 2가지 특히 유용한 실시형태를 도시한 도면.
도 33은 구성성분으로서 하나 이상의 scFv를 이용하는 이형이량체 항체의 pH를 증가 또는 감소시킴에 있어서의 용도를 발견하는 다수의 하전된 scFv 링커를 도시한 도면. 단일 전하를 지니는 단일 선행 기술 scFv 링커는 문헌[Whitlow et al., Protein Engineering 6(8):989-995 (1993)]으로부터 "화이트로우(Whitlow)"로서 언급된다. 이 링커는 scFv에서 응집을 감소시키고, 단백질 분해 안정성을 향상시키기 위해 사용되는 것임을 주목하여야 한다.
도 34는 이형이량체 수율(HPLC-CIEX에 의해 결정) 및 열 안정성(DSC에 의해 결정)에 따른 공학 처리된 이형이량체 왜곡 Fc 변이체의 목록을 도시한 도면. 결정되지 않은 열 안정성은 "n.d."로 나타낸다.
도 35는 단백질 A 친화도 정제 후의 이중특이성의 발현 수율을 도시한 도면.
도 36은 양이온 교환 정제 크로마토그램.
도 37은 전향된 T 세포 세포독성 분석, 24시간 인큐베이션, 10k RPMI8226 세포, 400k T 세포를 도시한 도면. 시험 항목은 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성이다. 검출은 LDH에 의한다.
도 38은 전향된 T 세포 세포독성 분석, 24시간 인큐베이션, 10k RPMI8226 세포, 500k 인간 PBMC를 도시한 도면. 시험 항목은 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성이다. 검출은 LDH에 의한다.
도 39는 XENP14419의 서열을 도시한 도면.
도 40은 XENP14420의 서열을 도시한 도면.
도 41은 XENP14421의 서열을 도시한 도면.
도 42는 XENP14422의 서열을 도시한 도면.
도 43은 XENP14423의 서열을 도시한 도면.
도 44는 전향된 T 세포 세포독성 분석, 96시간 인큐베이션, 40k RPMI8226 세포, 400k 인간 PBMC를 도시한 도면. 시험 항목은 항-CD38 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc이다. 검출은 유세포분석, 구체적으로는 CD38+ 세포의 소실에 의한다.
도 45는 도 1에 기재한 전향된 T 세포 세포독성 분석의 추가적인 분석을 도시한 도면. 첫 번째 행은 유세포분석에 의해 검출된 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대한 활성화 마커 CD69의 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다. 두 번째 행은 Ki-67+인 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율, 즉, 세포 증식의 측정을 나타낸다. 세 번째 행은 유세포분석에 의해 검출한 바와 같은 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 대한 그랜자임 B 저해제 PI-9의 세포내 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다.
도 46은 항-CD38 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc 이중특이성의 항종양 활성을 시험하기 위한 마우스 연구 설계를 도시한 도면.
도 47은 시간 및 처리의 함수로서 IVIS(등록상표)에 의해 측정한 종양 크기를 도시한 도면.
도 48은 IVIS(등록상표) 생발광 이미지(제10일)를 도시한 도면.
도 49는 표시한 시험 항목의 단일 투약 후에 사이노몰거스 원숭이에서의 CD38+ 세포의 고갈을 도시한 도면.
도 50은 도 49에서와 같은 색 부호화로 사이노몰거스 원숭이에서의 CD69 평균 형광 강도(MFI)에 의해 측정한 T 세포 활성화를 도시한 도면.
도 51은 표시한 시험 항목의 단일 투약 후 IL-6의 혈청 수준을 도시한 도면.
도 52는 XENP15427의 서열을 도시한 도면.
도 53은 XENP15428의 서열을 도시한 도면.
도 54는 XENP15429의 서열을 도시한 도면.
도 55는 XENP15430의 서열을 도시한 도면.
도 56은 XENP15431의 서열을 도시한 도면.
도 57은 XENP15432의 서열을 도시한 도면.
도 58은 XENP15433의 서열을 도시한 도면.
도 59는 XENP15434의 서열을 도시한 도면.
도 60은 XENP15435의 서열을 도시한 도면.
도 61은 XENP15436의 서열을 도시한 도면.
도 62는 XENP15437의 서열을 도시한 도면.
도 63은 XENP15438의 서열을 도시한 도면.
도 64는 비아코어(Biacore) 분석에서의 결합 친화도를 도시한 도면.
도 65는 가변 경쇄, Fab-Fc 및 scFv-Fc 비를 이용하는 안정한 풀 생성 동안의 이형이량체 순도를 도시한 도면.
도 66은 huPBMC 마우스 모델에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성에 의한 인간 IgM 및 IgG2 고갈을 도시한 도면.
도 67은 안정성-최적화, 인간화된 항-CD3 변이체 scFv를 도시한 도면. H1_L1.4 scFv 서열에 대한 치환이 주어진다. 아미노산 넘버링은 카바트(Kabat) 넘버링이다.
도 68은 안정성-최적화, 인간화된 항-CD3 변이체 scFv의 아미노산 서열을 도시한 도면. CDR은 밑줄 표시한다. 각각의 중쇄/경쇄 조합을 위해, 4가지 서열을 열거한다: (i) C-말단 6xHis 태그를 지니는 scFv, (ii) scFv 단독, (iii) VH 단독, (iv) VL 단독.
도 69는 전향된 T 세포 세포독성 분석, 24시간 인큐베이션, 10k RPMI8226 세포, 500k PBMC를 도시한 도면. 시험 항목은 항-CD38(OKT10_H1L1, OKT10_H1.77_L1.24) x 항-CD3 Fab-scFv-Fc이다. 검출은 LDH에 의한다.
도 70은 huPBL-SCID Ig-고갈 연구를 도시한 도면. 시험 항목을 0.03, 0.3 또는 3㎎/㎏으로 PBMC 생착 후 8일에 투약하였다. 투여 경로는 복강내였다. PBMC 생착 후 제14일에 혈액 샘플을 취하고 나서, 혈청으로 가공하고, 인간 IgM 및 IgG2에 대해 분석하였다.
도 71은 XENP18967 항-CD38의 서열을 도시한 도면.
도 72는 XENP18971의 서열을 도시한 도면.
도 73은 XENP18969의 서열을 도시한 도면.
도 74는 XENP18970의 서열을 도시한 도면.
도 75는 XENP18972의 서열을 도시한 도면.
도 76은 XENP18973의 서열을 도시한 도면.
도 77은 본 발명의 실시형태에 대한 가능한 조합의 행렬을 도시한 도면. "A"는 언급된 CD3 서열의 CDR이 좌변 상의 CD38 작제물의 CDR과 조합될 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 예를 들어 상부 좌측 셀에 대해, 가변 중쇄 CD3 H1.30 서열로부터의 vhCDR 및 CD3 L1.47 서열의 가변 경쇄로부터의 vlCDR은 CD38 OKT10 H1.77 서열로부터의 vhCDR 및 OKT10L1.24 서열로부터의 vlCDR과 조합될 수 있다. "B"는 CD3 작제물로부터의 CDR이 CD38 작제물로부터의 가변 중쇄 및 경쇄 도메인과 조합될 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 예를 들어 상부 좌측 셀에 대해, 가변 중쇄 CD3 H1.30 서열로부터의 vhCDR 및 CD3 L1.47 서열의 가변 경쇄로부터의 vlCDR은 가변 중쇄 도메인 CD38 OKT10 H1.77 서열 및 OKT10L1.24 서열과 조합될 수 있다. "C"는 CD3 서열로부터의 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인이 CD38 서열의 CDR과 함께 사용되도록, 뒤집어진다. "D"는 각각으로부터의 가변 중쇄와 가변 경쇄가 둘 다 조합된 경우이다. "E"는 CD3의 scFv가 CD38 항원 결합 도메인 작제물의 CDR과 함께 사용된 경우이며, "F"는 CD3의 scFv가 CD38 항원 결합 도메인의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인과 함께 사용된 경우이다.
I. 정의
본 출원이 더 완전하게 이해될 수 있도록, 몇몇 정의를 이하에 제시한다. 이러한 정의는 문법적 동등물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "절제"는 활성의 감소 또는 제거를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "FcγR 결합을 절제하는"은 Fc 영역 아미노산 변이체가 특이적 변이체를 함유하지 않는 Fc 영역에 비해 50% 미만의 시작 결합을 가진다는 것을 의미하며, 70-80-90-95-98% 미만의 활성의 상실이 바람직하고, 일반적으로 활성은 비아코어 분석에서 검출 가능한 결합 수준 미만이다. FcγR 결합의 절제에서의 특정 사용은 도 16에 나타낸 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "ADCC" 또는 "항체 의존적 세포-매개 세포독성"은 세포-매개 반응을 의미하되, FcγR을 발현시키는 비특이적 세포독성 세포는 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 야기한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상호관련되며; FcγRIIIa에 대해 증가된 결합은 ADCC 활성에서의 증가를 야기한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "ADCP" 또는 항체 의존적 세포-매개 식세포작용은 세포-매개 반응을 의미하되, FcγR를 발현시키는 비특이적 세포독성 세포는 표적 세포 상에서 결합 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 식세포 작용을 야기한다.
본 명세서의 "변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티에 대한 변경을 의미한다. 예를 들어, 변형은 변경된 탄수화물 또는 단백질에 부착된 PEG 구조일 수 있다. 본 명세서의 "아미노산 변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 명확함을 위해, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 변형은 항상 DNA에 의해 암호화된 아미노산, 예를 들어 DNA 및 RNA에서 코돈을 갖는 20개의 아미노산이다.
본 명세서에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 상이한 아미노산을 지니는 모 폴리펩타이드 서열 내 특정 위치에서 아미노산의 대체를 의미한다. 특히, 일부 실시형태에서, 치환은 특정 위치에서 비천연 유래, 즉, 유기체 내에서 또는 임의의 유기체에서의 비천연 유래 아미노산에 대한 것이다. 예를 들어, 치환 E272Y는 변이체 폴리펩타이드, 이 경우에 Fc 변이체를 지칭하며, 이때 위치 272에서의 글루탐산은 타이로신으로 대체된다. 명확함을 위해, 핵산 암호 서열을 변화시키지만, 시작 아미노산은 변화시키지 않도록 공학 처리된 단백질(예를 들어, CGG(아르기닌을 암호화)를 CGA(또한 아르기닌을 암호화)로 교환하여 숙주 유기체 발현 수준을 증가시킴)은 "아미노산 치환"이 아니며; 즉, 동일한 단백질을 암호화하는 새로운 유전자의 생성에도 불구하고, 단백질이, 그것이 시작되는 특정 위치에서 동일한 아미노산을 가진다면, 이는 아미노산 치환이 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미노산 삽입" 또는 "삽입"은 모 폴리펩타이드 서열 내 특정 위치에서 아미노산 서열의 첨가를 의미한다. 예를 들어, -233E 또는 233E는 위치 233 뒤에서의 그리고 위치 234 앞에서의 글루탐산의 삽입을 지정한다. 추가적으로, -233ADE 또는 A233ADE는 위치 233 뒤에서의 그리고 위치 234 앞에서의 AlaAspGlu의 삽입을 지정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미노산 결실" 또는 "결실"은 모 폴리펩타이드 서열 내 특정 위치에서의 아미노산 서열의 제거를 의미한다. 예를 들어, E233- 또는 E233# 또는 E233()은 위치 233에서의 글루탐산의 결실을 표기한다. 추가적으로, EDA233- 또는 EDA233#은 위치 233에서 시작하는 서열 GluAspAla의 결실을 표기한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "변이체 단백질" 또는 "단백질 변이체" 또는 "변이체"는 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 단백질과 상이한 단백질을 의미한다. 단백질 변이체는 단백질 그 자체, 단백질을 포함하는 조성물, 또는 그것을 암호화하는 아미노 서열을 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 단백질 변이체는 모단백질에 비해 적어도 하나의 아미노산 변형, 예를 들어 1 내지 약 70개의 아미노산 변형, 및 바람직하게는 모 단백질에 비해 약 1 내지 약 5개의 아미노산 변형을 가진다. 이하에 기재하는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 변이체를 지니는 인간 서열이 또한 "모 폴리펩타이드"(예를 들어, 도 19의 IgG1/2 혼성체)로서 작용할 수 있지만, 모 폴리펩타이드, 예를 들어 Fc 모 폴리펩타이드는 인간 야생형 서열, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터의 Fc 영역이다. 본 명세서의 단백질 변이체 서열은 바람직하게는 모 단백질 서열과 적어도 약 80% 동일성, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 90% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 약 95-98-99% 동일성을 가질 것이다. 변이체 단백질은 변이체 단백질 그 자체, 단백질 변이체를 포함하는 조성물, 또는 그것을 암호화하는 DNA 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "항체 변이체" 또는 "변이체 항체"는 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 항체와 상이한 항체를 의미하고, 본 명세서에서 사용되는 "IgG 변이체" 또는 "변이체 IgG"는 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 IgG와(또한, 다수의 경우에, 인간 IgG 서열과) 상이한 항체를 의미하며, 본 명세서에서 사용되는 "면역글로불린 변이체" 또는 "변이체 면역글로불린"은 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 면역글로불린 서열과 상이한 면역글로불린 서열을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fc 변이체" 또는 "변이체 Fc"는 Fc 도메인 내의 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 본 발명의 Fc 변이체는 그들을 구성하는 아미노산 변형에 따라 정의된다. 따라서, 예를 들어, N434S 또는 434S는 모 Fc 폴리펩타이드에 대해 위치 434에서 치환 세린을 지니는 Fc 변이체이되, 넘버링은 EU 지표에 따른다. 마찬가지로, M428L/N434S는 모 Fc 폴리펩타이드에 비해 치환 M428L 및 N434S를 지니는 Fc 변이체를 정의한다. WT 아미노산의 동일성은 구체화될 수 있는데, 이 경우에 앞서 언급한 변이체는 428L/434S로서 지칭된다. 치환이 제공되는 순서는 임의이며, 즉, 예를 들어, 428L/434S는 M428L/N434S과 동일한 Fc 변이체라는 것 등을 주의한다. 항체에 관해 본 발명에서 논의되는 모든 위치에 대해, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 위치 넘버링은 EU 지표에 따른다. EU 지표 또는 카바트 또는 EU 넘버링 계획에서와 같은 EU 지표는 EU 항체의 넘버링을 지칭한다(문헌[Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85], 본 명세서에 전문이 참고로 포함됨). 변형은 첨가, 결실 또는 치환일 수 있다. 치환은 천연 유래 아미노산 및 일부 경우에 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 예는 모두 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 제6,586,207호; WO 98/48032호; WO 03/073238호; 미국 특허 제2004-0214988A1호; WO 05/35727A2호; WO 05/74524A2호; 문헌[J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027; J. W. Chin, & P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chin, et al., (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024]; 및 문헌[L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10]을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "단백질"은 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 및 펩타이드를 포함하는 적어도 2개의 공유적으로 부착된 아미노산을 의미한다. 펩타이딜기는 천연 유래 아미노산 및 펩타이드 결합, 또는 합성 펩티도미메틱 구조, 즉, "유사체", 예컨대 펩토이드를 포함할 수 있다(문헌[Simon et al., PNAS USA 89(20):9367(1992)], 전문이 참고로 포함됨). 아미노산은 당업자에게 인식될 바와 같이 천연 유래이거나 또는 합성일 수 있다(예를 들어, DNA에 의하 암호화되는 아미노산이 아님). 예를 들어, 호모-페닐알라닌, 시트룰린, 오르니틴 및 노르류신은 본 발명의 목적을 위해 합성 아미노산으로 고려되며, D-와 L-(R 또는 S) 입체배치 아미노산이 둘 다 이용될 수 있다. 본 발명의 변이체는, 예를 들어, 모두 전문이 참고로 포함되는 문헌[Cropp & Shultz, 2004, Trends Genet. 20(12):625-30, Anderson et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101(2):7566-71, Zhang et al., 2003, 303(5656):371-3, 및 Chin et al., 2003, Science 301(5635):964-7]에 의해 기재되는 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 슐츠(Schultz) 및 동료들에 의해 개발된 기법을 사용하여 포함된 합성 아미노산의 사용을 포함하는 변형을 포함할 수 있다. 추가로, 폴리펩타이드는 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 글리코실화, 페길화(PEGylation), 원순열, 고리화, 다른 분자에 대한 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합 및 펩타이드 태그 또는 표지의 첨가를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "잔기"는 단백질 내 위치 및 그의 관련된 아미노산 동일성을 의미한다. 예를 들어, 아스파라긴 297(또한 Asn297 또는 N297로서 지칭됨)은 인간 항체 IgG1 내 위치 297에서의 잔기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 VH, CH1, VL 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. Fab는 단리물 내 이 영역 또는 전장 항체, 항체 단편 또는 Fab 융합 단백질과 관련된 이 영역을 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 단일 항체의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 이들은 일반적으로 2개의 쇄로 구성된다.
"IgG 하위부류 변형" 또는 "아이소타입 변형"은 상이한, 정렬된 IgG 아이소타입에서 하나의 IgG 아이소타입의 아미노산이 대응하는 아미노산으로 전환되는 아미노산 변형을 의미한다. 예를 들어, EU 위치 296에서 IgG1은 타이로신을 포함하고 IgG2는 페닐알라닌을 포함하기 때문에, IgG2에서 F296Y 치환은 IgG 하위부류 변형으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "비 천연 유래 변형"은 아이소타입이 아닌 아미노산 변형을 의미한다. 예를 들어, IgG 중 어떤 것도 위치 434에서 세린을 포함하지 않기 때문에, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4(또는 이의 혼성체)에서 치환 434S는 비 천연 유래 변형으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미노산" 및 "아미노산 동일성"은 DNA 및 RNA에 의해 암호화되는 20개의 천연 유래 아미노산 중 하나를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "효과기 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용기 또는 리간드와의 상호작용으로부터 초래되는 생화학적 사건을 의미한다. 효과기 기능은 ADCC, ADCP 및 CDC를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "IgG Fc 리간드"는 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하기 위해 IgG 항체의 Fc 영역에 결합하는 임의의 유기체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩타이드를 의미한다. Fc 리간드는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn, C1q, C3, 만난 결합 렉틴, 만노스 수용기, 스타필로코커스 단백질 A, 스트렙토코커스 단백질 G, 및 바이러스 FcγR을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. Fc 리간드는 또한 FcγR에 상동성인 Fc 수요체의 패밀리인 Fc 수용기 상동체(FcRH)를 포함한다(문헌[Davis et al., 2002, Immunological Reviews 190:123-136], 전문이 참고로 포함됨). Fc 리간드는 Fc에 결합하는 발견되지 않은 분자를 포함할 수 있다. 특히 IgG Fc 리간드는 FcRn 및 Fc 감마 수용기이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같읕 "Fc 리간드"는 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하기 위해 항체의 Fc 영역에 결합하는 임의의 유기체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩타이드이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fc 감마 수용기", "FcγR" 또는 "Fc감마R"은 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 암호화되는 단백질 패밀리의 임의의 구성원을 의미한다. 인간에서, 이 패밀리는 아이소폼 FcγRIa, FcγRIb, 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 아이소폼 FcγRIIa을 포함하는 FcγRII(CD32)(동종이인자형 H131 및 R131을 포함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2를 포함) 및 FcγRIIc; 및 아이소폼 FcγRIIIa(동종이인자형 V158 및 F158을 포함) 및 FcγRIIIb을 포함하는 FcγRIII(CD16)(동종이인자형 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2를 포함)(문헌[Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65], 전문이 참고로 포함됨)뿐만 아니라 임의의 미발견된 인간 FcγR 또는 FcγR 아이소폼 또는 동종이인자형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. FcγR은 인간, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 마우스 FcγR은 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16) 및 FcγRIII-2(CD16-2)뿐만 아니라 임의의 미발견 마우스 FcγR 또는 FcγR 아이소폼 또는 동종이인자형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "FcRn" 또는 "신생아 Fc 수용기"는 IgG 항체 Fc 영역에 결합하는 단백질을 의미하고, FcRn 유전자에 의해 적어도 부분적으로 암호화된다. FcRn은 마우스, 래트 및 원숭이를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 기능성 FcRn 단백질은 종종 중쇄 및 경쇄로서 지칭되는 2개의 폴리펩타이드를 포함한다. 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고, 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 암호화된다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, FcRn 또는 FcRn 단백질은 베타-2-마이크로글로불린과의 FcRn 중쇄 복합체를 지칭한다. FcRn 수용기와의 결합을 증가시키기 위해, 및 일부 경우에 혈청 반감기를 증가시키기 위해 사용되는 다양한 FcRn 변이체는 도 83의 도면 범례에서 논의된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "모 폴리펩타이드"는 변이체를 생성하기 위해 후속적으로 변형되는 시작 폴리펩타이드를 의미한다. 모 폴리펩타이드는 천연 유래 폴리펩타이드 또는 변이체 또는 천연 유래 폴리펩타이드의 공학 처리 형태일 수 있다. 모 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 그 자체, 모 폴리펩타이드를 포함하는 조성물, 또는 그것을 암호화하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "모 면역글로불린"은 변이체를 생성하기 위해 변형되는 미변형 면역글로불린 폴리펩타이드를 의미하며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "모 항체"는 변이체 항체를 생성하기 위해 변형되는 미변형 항체를 의미한다. "모 항체"는 이하에 약술하는 바와 같은 공지된 상업적, 재조합적으로 생성된 항체를 포함하는 것을 주의하여야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 일부 경우에, 힌지 부분을 제외하는 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 따라서, IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 이들 도메인의 가요성 힌지 N-말단을 지칭한다. IgA 및 IgM에 대해, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG에 대해, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3(Cγ2 및 Cγ3) 및 Cγ1(Cγ1) 내지 Cγ2(Cγ2) 사이의 하부 힌지 영역을 포함한다. Fc 영역의 경계는 다를 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 그의 카복실-말단에 대해 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되되, 넘버링은 카바트와 같은 EU 지표에 따른다. 일부 실시형태에서, 이하에 더욱 완전하게 설명하는 바와 같이, 아미노산 변형은, 예를 들어 하나 이상의 FcγR 수용기에 또는 FcRn 수용기에 대한 결합을 변경하기 위해 Fc 영역으로 만들어진다.
본 명세서의 "중쇄 불변 영역"은 항체의 CH1-힌지-CH2-CH3 부분을 의미한다.
본 명세서의 "Fc 융합 단백질" 또는 "면역접합체"는 상이한 단백질(예컨대 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적 단백질에 대한 결합 모이어티)에 일반적으로 (선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 링커 모이어티를 통해) 연결된 Fc 영역을 포함하는 단백질을 의미한다. 일부 경우에, 이형이량체 항체의 하나의 단량체는 항체 중쇄를 포함하고(scFv를 포함하거나 또는 추가로 경쇄를 포함함), 다른 단량체는 변이체 Fc 도메인 및 리간드를 포함하는 Fc 융합이다. 일부 실시형태에서, 이들 "절반 항체-절반 융합 단백질"은 "융합체(Fusionbody)"로서 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "위치"는 단백질의 서열 내 위치를 의미한다. 위치는 순차적으로 또는 확립된 형식, 예를 들어, 항체 넘버링을 위한 EU 지표에 따라 넘버링될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "표적 항원"은 주어진 항체의 가변 영역에 의해 특이적으로 결합되는 분자를 의미한다. 표적 항원은 단백질, 탄수화물, 지질 또는 다른 화학적 화합물일 수 있다. 매우 다수의 적합한 표적 항원이 이하에 기재된다.
본 명세서의 발명의 이형이량체 항체의 단량체에 관련하여 "가닥수"는 "매칭"되는 두가닥의 DNA와 유사하게, 이형이량체화 변이체가 각각의 단량체 내로 혼입되어 이형이량체를 형성하기 위한 "매칭" 능력을 보존하는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 pI 변이체가 단량체 A로 공학 처리된다면(예를 들어, 더 높은 pI를 생성함), 마찬가지로 이용될 수 있는 "전하쌍"인 입체 변이체는 pI 변이체를 방해하지 않으며, 예를 들어 더 높은 pI를 만드는 하전 변이체는 작용기를 둘 다 보존하기 위해 동일한 "가닥" 또는 "단량체" 상에 놓인다. 유사하게, 이하에 더 완전하게 약술하는 바와 같은 세트의 쌍으로 생기는 "왜곡" 변이체에 대해, 당업자는 마찬가지로 왜곡의 pI를 이용하여 pI 분리가 최대화되도록, 쌍 중 하나의 세트를 혼입하는 가닥 또는 단량체가 결정함에 있어서 pI를 고려할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "표적 세포"는 표적 항원을 발현시키는 세포를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "가변 영역"은 임의의 V.카파., V.람다., 및/또는 카파, 람다를 구성하는 VH 유전자, 및 중쇄 면역글로불린 유전자 좌위 각각에 의해 실질적으로 암호화되는 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하는 면역글로불린의 영역을 의미한다.
본 명세서의 "야생형 또는 WT"는 대립유전자 변이를 포함하는 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 가진다.
본 발명의 항체는 일반적으로 단리되거나 또는 재조합체이다. 본 명세서에 개시된 다양한 폴리펩타이드를 설명하기 위해 사용될 때 "단리된"은 그것이 발현되는 세포 또는 세포 배양물로부터 동정 및 분리 및/또는 회수된 폴리펩타이드를 의미한다. 보통, 단리된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다. "재조합체"는 항체가 외인성 숙주 세포에서 재조합 핵산 기법을 이용하여 생성된다는 것을 의미한다.
특정 항원 또는 에피토프에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "에 대해 특이적인"은 비-특이적 상호작용과 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조군 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자와 경쟁함으로써 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KD를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있으며, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비해 대조군 분자에 대해 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000-배 이상 더 큰 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어 대조군에 비해 에피토프에 대해 적어도 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000-배 이상 더 큰 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있으며, KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다.
II. 개요
표적화된 종양 세포를 공격 및 용해시키기 위한 T 세포를 전향하기 위해 CD3 및 종양 항원 표적이 공동으로 맞물리는 이중특이성 항체가 설계되었고, 사용되었다. 예는 CD3 및 종양 항원과 1가로 맞물리는 BiTE 및 DART 형식을 포함한다. CD3-표적화 접근은 상당한 조짐을 나타내었지만, 이러한 치료의 공통의 부작용은 사이토카인의 생성과 관련되며, 종종 독성 사이토카인 방출 증후군을 야기한다. 이중특이성 항체의 항-CD3 결합 도메인은 모든 T 세포와 맞물리기 때문에, 고 사이토카인-생성 CD4 T 세포 서브세트가 동원된다. 게다가, CD4 T 세포 서브세트는 조절 T 세포를 포함하는데, 이의 동원 및 확장은 잠재적으로 면역 억제를 야기할 수 있고, 장기간 종양 억제에 대한 부정적 영향을 가진다. 추가로, 이들 형식은 Fc 도메인을 포함하지 않으며, 환자에서 매우 짧은 혈청 반감기를 나타낸다.
CD3-표적화 접근은 상당한 조짐을 나타내었지만, 이러한 치료의 공통의 부작용은 사이토카인의 생성과 관련되며, 종종 독성 사이토카인 방출 증후군을 야기한다. 이중특이성 항체의 항-CD3 결합 도메인은 모든 T 세포와 맞물리기 때문에, 고 사이토카인-생성 CD4 T 세포 서브세트가 동원된다. 게다가, CD4 T 세포 서브세트는 조절 T 세포를 포함하는데, 이의 동원 및 확장은 잠재적으로 면역 억제를 야기할 수 있고, 장기간 종양 억제에 대한 부정적 영향을 가진다. 사이토카인 생성을 감소시키고 그리고 CD4 T 세포의 활성화를 가능하게 감소시키기 위한 하나의 이러한 가능한 방법은 CD3에 대한 항-CD3 도메인의 친화도를 감소시키는 것에 의한다.
따라서, 일부 실시형태에서 본 발명은 CD3에 대해 "강한" 또는 "고친화도" 결합제이며(예를 들어, 일 예는 (선택적으로 적절한 하전 링커를 포함하는) H1.30_L1.47로서 도시된 중쇄 및 가변 경쇄 임) 또한 CD38에 결합하는 항-CD3 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 작제물을 제공한다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 CD3에 대한 "가벼운" 또는 "더 낮은 친화도"의 결합제인 항-CD3 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 작제물을 제공한다. 추가적인 실시형태는 CD38에 또한 결합하는 CD3에 대해 중간 또는 "중"의 친화도를 갖는 항-CD3 항원 결합 도메인을 포함하는 항체 작제물을 제공한다.
본 발명의 "고, 중, 저" 항-CD3 서열이 다양한 이형이량체화 형식으로 사용될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 본 명세서의 대다수의 개시내용은 이형이량체의 "병따개" 형식을 사용하지만, 이들 가변 중쇄 및 경쇄 서열뿐만 아니라 scFv 서열(및 이들 가변 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하는 Fab 서열)은 국제 특허 공개 WO 2014/145806의 도 2에 도시된 것과 같은 다른 형식으로 사용될 수 있으며, 이의 도면, 형식 및 범례는 본 명세서에 참고로 명확하게 포함된다.
따라서, 본 발명은 2개의 상이한 항원에 결합하는 이형이량체 항체를 제공하며, 예를 들어, 항체는 "이중특이성"이고, 즉, 그들은 2가지 상이한 표적 항원, 예를 들어 본 발명의 CD3 및 CD38에 결합한다. 이들 이형이량체 항체는 1가로(예를 들어, 단일 항원 결합 도메인, 예컨대 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인 쌍이 있음) 또는 2가로(항원에 각각 독립적으로 결합하는 2개의 항원 결합 도메인이 있음) 이들 표적 항원에 결합할 수 있다. 본 발명의 이형이량체 항체는 이하에 유사하게 약술하는 바와 같은 동종이량체로부터 떨어진 이형이량체의 간단한 정제를 허용하는 "pI 변이체"와 결합된 이하에 더 완전하게 약술하는 바와 같은 동종이량체 이상으로 이형이량체의 형성을 "왜곡"하는 아미노산 치환을 포함하는 용도가 상이한 단량체에 기반한다. 본 발명의 이형이량체 이중특이성 항체에 대해, 본 발명은 일반적으로 이형이량체 단백질을 생성하기 위한 생성 세포에서 자기 조립할 수 있는 공학 처리 또는 변이체 Fc 도메인의 용도, 및 이러한 이형이량체 단백질을 생성하고 정제하는 방법에 의존한다.
III. 항체
본 발명은 CD3 및 CD38에 결합하는 이중특이성 항체, 일반적으로 치료적 항체의 생성에 관한 것이다. 이하에 논의되는 바와 같이, 용어 "항체"가 일반적으로 사용된다. 본 발명에서 용도를 발견하는 항체는 전통적인 항체뿐만 아니라 본 명세서에 기재하는 항체 유도체, 단편 및 모방체를 포함하는 본 명세서에 기재되는 바와 같은 다수의 형식을 취할 수 있다.
전통적인 항체 구조 단위는 전형적으로 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 전형적으로 2개의 동일한 쌍의 폴리펩타이드 쇄를 포함하며, 각각의 쌍은 하나의 "경"(전형적으로 약 25kDa의 분자량을 가짐) 및 하나의 "중"쇄(전형적으로 약 50 내지 70kDa의 분자량을 가짐)를 가진다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 본 발명은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 몇몇 하위부류를 갖는 IgG 부류에 관한 것이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아이소타입"은 그들의 불변 영역의 화학적 및 항원 특징에 의해 규정되는 면역글로불린의 임의의 하위부류를 의미한다. 치료적 항체는 또한 아이소타입 및/또는 하위부류의 혼성체를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 참고로 포함되는 미국 특허 공개 제2009/0163699호에 나타내는 바와 같이, 본 발명은 IgG1/G2 혼성체의 pI 공학 처리를 다룬다.
각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 "Fv 도메인" 또는 "Fv 영역"로서 당업계에서 및 본 명세서에서 일반적으로 지칭되는 주로 항원 인식을 초래하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 가변 영역에서, 3개 루프는 항원-결합 부위를 형성하기 위해 중쇄 및 경쇄의 각각의 V 도메인에 대해 모인다. 각각의 루프는 상보성-결정 영역(본 명세서에서 이후에 "CDR"로서 지칭됨)으로서 지칭되며, 여기서 아미노산 서열의 변형이 가장 중요하다. "가변"은 가변 영역의 특정 세그먼트가 항체 중에서의 서열이 광범위하게 상이하다는 것을 지칭한다. 가변 영역 내에서의 가변성은 균등하게 분포되지 않는다. 대신, 상대적으로 불변이체로 이루어진 V 영역은 각각 9 내지 15개 아미노산 길이 또는 그 이상인 "초가변 영역"으로 불리는 극도로 가변성인 더 짧은 영역에 의해 분리되는 소위 15 내지 30개의 아미노산의 프레임워크 영역(FR)으로 신장한다.
각각의 VH 및 VL은 다음의 순서: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 정렬되는 3개의 초가변 영역("상보성 결정 영역", "CDR") 및 4개의 FR로 구성된다.
초가변 영역 일반적으로 경쇄 가변 영역에서 약 아미노산 잔기 24 내지 34(LCDR1; "L"은 경쇄를 의미함), 50 내지 56(LCDR2) 및 89 내지 97(LCDR3)의 아미노산 잔기 및 중쇄 가변 영역에서 약 31 내지 35B(HCDR1; "H"는 중쇄를 의미함), 50 내지 65(HCDR2), 및 95 내지 102(HCDR3) 주위; 문헌[Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] 및/또는 초가변 루프를 형성하는 해당 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 영역에서 잔기 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2) 및 91-96(LCDR3) 및 중쇄 가변 영역에서 26-32(HCDR1), 53-55(HCDR2) 및 96-101(HCDR3); 문헌[Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]를 포함한다. 본 발명의 구체적 CDR은 이하에 기재한다.
본 명세서 전체적으로, 카바트 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인 내 잔기를 지칭할 때 사용되고(대략, 경쇄 가변 영역의 잔기 1 내지 107 및 중쇄 가변 영역의 잔기 1 내지 113), EU 넘버링 시스템은 Fc 영역에 대해 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., 상기 참조 (1991)]).
본 발명은 매우 다수의 상이한 CDR 세트를 제공한다. 이 경우에, "전체 CDR 세트"는 3개의 가변 경쇄 및 3개의 가변 중쇄 CDR, 예를 들어, vlCDR1, vlCDR2, vlCDR3, vhCDR1, vhCDR2 및 vhCDR3을 포함한다. 이들은 각각 더 큰 가변 경쇄 또는 가변 중쇄 도메인의 부분일 수 있다. 추가로, 본 명세서에 더 완전하게 약술된 바와 같이, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인은 중쇄 및 경쇄가 사용될 때(예를 들어, Fab가 사용될 때), 별도의 폴리펩타이드 쇄 상에 있을 수 있고, 또는 scFv 서열의 경우에 단일 폴리펩타이드 쇄 상에 있을 수 있다.
CDR은 항원-결합, 또는 더 구체적으로 항체의 에피토프 결합 부위의 형성에 기여한다. "에피토프"는 파라토프로서 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹화이며, 보통 특이적 구조적 특징뿐만 아니라 특이적 하전 특징을 가진다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
에피토프는 결합(또한 에피토프의 면역 우성 성분) 및 결합에 직접적으로 수반되지 않는 다른 아미노산 잔기에 직접 연루된 아미노산 잔기, 예컨대 특이적으로 항원 결합 펩타이드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기를 포함할 수 있고; 다시 말해서, 아미노산 잔기는 특이적 항원 결합 펩타이드의 풋프린트(footprint) 내에 있다.
에피토프는 입체형태이거나 선형일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 쇄 내 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 입체형태 및 비입체형태 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재하에 상실되는 것(후자는 상실되지 않음)으로 구별될 수 있다.
에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 입체구조에서 적어도 3개, 및 더 보통으로는 적어도 5 또는 8 내지 10개 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 표적 항원에 대한 다른 항체의 결합을 차단하는 하나의 항체의 능력(예를 들어, "비닝(binning)")을 나타내는 단순한 면역분석에서 확인될 수 있다.
각각의 쇄의 카복시-말단 부분은 효과기 기능을 주로 초래하는 불변 영역을 정의한다. 카바트 등은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 수많은 1차 서열을 수집하였다. 서열의 보존 정도에 기반하여, 그들은 개개의 1차 서열을 CDR 및 프레임워크로 분류하였고, 이들의 목록을 만들었다(문헌[SEQUENCES OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th edition, NIH publication, No. 91-3242, E.A. Kabat et al.] 참조, 전문이 참고로 포함됨).
면역글로불린의 IgG 하위부류에서, 중쇄에서 몇몇 면역글로불린 도메인이 있다. 본 명세서의 "면역글로불린(Ig) 도메인"은 별도의 3차 구조를 갖는 면역글로불린의 영역을 의미한다. 본 발명의 관심 대상은 불변 중(CH) 도메인 및 힌지 도메인을 포함하는 중쇄 도메인이다. IgG 항체와 관련하여, IgG 아이소타입은 각각 3개의 CH 영역을 가진다. 따라서, IgG와 관련하여 "CH" 도메인은 다음과 같다: "CH1"은 카바트와 마찬가지로 EU 지표에 따라 위치 118 내지 220을 지칭한다. "CH2"는 카바트와 마찬가지로 EU 지표에 따라 위치 237 내지 340을 지칭하고, "CH3"은 카바트와 마찬가지로 EU 지표에 따라 위치 341 내지 447을 지칭한다. 본 명세서에서 나타내고 이하에 기재하는 바와 같이, pI 변이체는 이하에 논의하는 CH 영역뿐만 아니라 힌지 영역 중 하나 이상에 있을 수 있다.
본 명세서에 도시되는 서열은 CH1 영역, 위치 118에서 시작하고; 가변 영역은 언급되는 것을 제외하고 포함되지 않는다는 것을 주의하여야 한다. 예를 들어, 서열번호 2의 제1 아미노산은 서열 목록에서 위치 "1"로서 표기되지만, EU 넘버링에 따라 CH1 영역의 위치 118에 대응한다.
중쇄의 다른 유형의 Ig 도메인은 힌지 영역이다. 본 명세서의 "힌지" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역" 또는 "면역글로불린 힌지 영역"은 항체의 제1 불변 도메인과 제2 불변 도메인 사이에 아미노산을 포함하는 가요성 폴리펩타이드를 의미한다. 구조적으로, IgG CH1 도메인은 EU 위치 220에서 끝나고, IgG CH2 도메인은 잔기 EU 위치 237에서 시작한다. 따라서, IgG에 대해 항체 힌지는 위치 221(IgG1 내 D221) 내지 236(IgG1 내 G236)을 포함하는 것으로 본 명세서에서 정의되되, 넘버링은 카바트로서 EU 지표에 따른다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, Fc 영역과 관련하여, 더 하부의 힌지는 일반적으로 위치 226 내지 230을 지칭하는 "하부 힌지"에 포함된다. 본 명세서에 언급되는 바와 같이, pI 변이체는 힌지 영역에서도 만들어질 수 있다.
경쇄는 일반적으로 2개의 도메인, 즉, 가변 경쇄 도메인(Fv 영역을 형성하는 가변 중쇄 도메인과 함께 경쇄 CDR을 함유), 및 불변 경쇄 영역(종종 CL 또는 Cκ로서 지칭됨)을 포함한다.
이하에 약술하는 추가적인 치환에 대한 관심 대상의 다른 영역은 Fc 영역이다.
따라서, 본 발명은 상이한 항체 도메인을 제공한다. 본 명세서에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같이, 본 발명의 이형이량체 항체는 중쇄 및 경쇄 내에서 상이한 도메인을 포함하는데, 이들은 마찬가지로 중첩될 수 있다. 이들 도메인은 Fc 도메인, CH1 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 힌지 도메인, 중쇄 불변 도메인(CH1-힌지-Fc 도메인 또는 CH1-힌지-CH2-CH3), 가변 중쇄 도메인, 가변 경쇄 도메인, 경쇄 불변 도메인, FAb 도메인 및 scFv 도메인을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
따라서, "Fc 도메인"은 -CH2-CH3 도메인, 및 선택적으로 힌지 도메인을 포함한다. 중쇄는 가변 중쇄 도메인 및 불변 도메인을 포함하는데, 이는 CH2-CH3을 포함하는 CH1-선택적 힌지-Fc 도메인을 포함한다. 경쇄는 가변 경쇄 및 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태는 적어도 하나의 scFv 도메인을 포함하는데, 이는 천연 유래가 아니지만, 일반적으로 scFv 링커에 의해 함께 연결되는 가변 중쇄 도메인 및 가변 경쇄 도메인을 포함한다. 본 명세서에 나타내는 바와 같이, 재조합 기법에 의해 생성된 전통적인 펩타이드 결합을 포함하는, 사용될 수 있는 다수의 적합한 scFv 링커가 있다.
링커 펩타이드는 다음의 아미노산 잔기: Gly, Ser, Ala 또는 Thr을 우세하게 포함할 수 있다. 링커 펩타이드는, 그들이 서로에 대해 정확한 입체구조를 추정하는 것과 같은 방법으로 두 분자를 연결하는데 적합한 길이를 가져야 하고, 따라서 그들은 목적으로 하는 활성을 보유한다. 일 실시형태에서, 링커는 길이로 약 1 내지 50개의 아미노산, 바람직하게는 길이로 약 1 내지 30개의 아미노산이다. 일 실시형태에서, 길이로 약 1 내지 20개의 아미노산의 링커가 사용될 수 있으며, 일부 실시형태에서 약 5 내지 약 10개 아미노산의 사용을 발견한다. 유용한 링커는, 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n을 포함하는 글리신-세린 중합체를 포함하며, 여기서 n은 적어도 1의 정수(및 일반적으로 3 내지 4개), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체의 링커 및 다른 가요성 링커이다. 대안적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 비단백질성 중합체를 링커로서 용도를 발견할 수 있으며, 즉, 링커로서 용도를 발견할 수 있다.
다른 링커 서열은 CL/CH1 도메인의 모든 잔기를 포함하지는 않지만, 임의의 길이의 CL/CH1 도메인의 임의의 서열; 예를 들어 CL/CH1 도메인의 처음 5 내지 12개 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 링커는 면역글로불린 경쇄, 예를 들어 Cκ 또는 Cλ로부터 유래될 수 있다. 링커는, 예를 들어 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε 및 Cμ를 포함하는, 임의의 아이소타입의 면역글로불린 중쇄로부터 유래될 수 있다. 링커 서열은 또한 다른 단백질, 예컨대 Ig-유사 단백질(예를 들어 TCR, FcR, KIR), 힌지 영역-유래 서열 및 다른 단백질로부터의 다른 천연 서열로부터 유래될 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 본 명세서에서 함께 약술되는 바와 같은 임의의 두 도메인을 연결하기 위해 사용되는 "도메인 링커"이다. 임의의 적합한 링커가 사용될 수 있지만, 다수의 실시형태는, 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n(여기서, n은 적어도 1의 정수임(일반적으로 3 내지 4 내지 5))을 포함하는 글리신-세린 중합체뿐만 아니라 각각의 도메인이 그의 생물학적 기능을 보유하기 하도록 충분한 길이 및 가요성을 지니는 2개 도메인의 재조합체 부착을 허용하는 임의의 펩타이드 서열을 이용한다. 일부 경우에, 이하에 약술하는 바와 같은 "가닥수"를 주목하면, scFv 링커의 일부 실시형태에서 사용되는 바와 같은 하전된 도메인 링커가 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, scFv 링커는 하전된 scFv 링커이며, 이중 다수는 도 33에 나타낸다. 따라서, 본 발명은 제1 단량체와 제2 단량체 사이의 pI에서 분리를 촉진시키기 위해 하전된 scFv 링커를 추가로 제공한다. 즉, 양으로 또는 음으로(또는 상이한 단량체에 대해 scFv를 사용하는 스캐폴드의 경우에 둘 다) 하전된 scFv 링커를 혼입시킴으로써, 이는 Fc 도메인에서 추가적인 변화를 생성하는 일 없이 하전된 링커를 포함하는 단량체가 pI를 변경하게 한다. 이들 하전된 링커는 임의의 scFv 함유 표준 링커로 치환될 수 있다. 또한, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 하전된 scFv 링커는 pI에서의 목적으로 하는 변화에 따라, 정확한 "가닥" 또는 단량체 상에서 사용된다. 예를 들어, 본 명세서에 논의하는 바와 같이, 삼중 F 형식 이형이량체 항체를 생성하기 위해, 각각의 목적으로 하는 항원 결합 도메인에 대한 Fv 영역의 본래의 pI를 계산하고, scFv를 생성하는 것을 선택하며, pI에 따라서, 양의 또는 음의 링커를 선택한다.
하전된 도메인 링커는 또한 마찬가지로 본 발명의 단량체의 pI 분리를 증가시키기 위해 사용될 수 있고, 따라서 도 33에 포함된 것은 링커가 이용되는 본 명세서의 임의의 실시형태에서 사용된다.
일부 실시형태에서, 항체는 전장이다. 본 명세서의 "전장 항체"는 본 명세서에 약술한 바와 같은, 특히 이형이량체화 형성 또는 동종이량체로부터 떨어진 이형이량체의 정제를 허용하기 위해 Fc 도메인에서 하나 이상의 변형을 포함하는, 가변 및 불변 영역을 포함하는 항체의 천연 생물학적 형태를 구성하는 구조를 의미한다. 전장 항체는 일반적으로 Fab 및 Fc 도메인을 포함하고, 추가적으로 도면에서 일반적으로 도시하는 바와 같이 추가의 항원 결합 도메인, 예컨대 scFv를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는, 그것이 pI 공학 처리와 같은 이형이량체를 생성하기 위해 공학 처리될 수 있는 적어도 하나의 불변 도메인을 함유한다면, 항체 단편이다. 사용될 수 있는 다른 항체 단편은 pI 유전자 조작된 본 발명의 CH1, CH2, CH3, 힌지 및 CL 도메인 중 하나 이상을 함유하는 단편을 포함한다. 예를 들어, Fc 융합은 다른 단백질에 융합된 Fc 영역(CH2 및 CH3, 선택적으로 힌지 영역을 지님)의 융합이다. 다수의 Fc 융합은 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 이형이량체화 변이체의 첨가에 의해 개선될 수 있다. 본 경우에, CH1; CH1, CH2 및 CH3; CH2; CH3; CH2와 CH3; CH1과 CH3을 포함하는 항체 융합이 생성될 수 있고, 이들 중 임의 또는 모두는 본 명세서에 기재된 이형이량체화 변이체의 임의의 조합을 이용하여 힌지 영역을 지니도록 선택적으로 생성될 수 있다.
특히, 도 1에 도시하는 형식은 보통 "이형이량체 항체"로서 지칭되는 항체인데, 이는 단백질이 이형이량체 Fc 도메인으로 자가 조립되는 적어도 2개의 결합된 Fc 서열을 가진다는 것을 의미한다.
키메라 및 인간화된 항체
일부 실시형태에서, 항체는 상이한 종으로부터의 혼합물, 예를 들어, 키메라 항체 및/또는 인간화된 항체일 수 있다. 일반적으로, "키메라 항체"와 "인간화된 항체"는 둘 다 하나 이상의 종으로부터의 영역을 조합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, "키메라 항체"는 전통적으로 마우스(또는 일부 경우에 래트)로부터의 가변 영역(들) 및 인간으로부터의 불변 영역(들)을 포함한다. "인간화된 항체"는 일반적으로 인간 항체에서 발견되는 서열로 교환되는 가변-도메인 프레임워크 영역을 갖는 비인간 항체를 지칭한다. 일반적으로, 인간화된 항체에서, CDR을 제외한 전체 항체는 인간 유래의 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되거나 또는 그의 CDR 내에서를 제외하고 이러한 항체와 동일하다. CDR(이의 일부 또는 모두는 비-인간 유기체에서 유래된 핵산에 의해 암호화됨)은 인간 항체 가변 영역의 베타-시트 프레임워크에 접합되어 접합된 CDR에 의해 결정되는 특이성인 항체를 생성한다. 이러한 항체의 생성은, 예를 들어 모두 전문이 참고로 포함되는 WO 92/11018호, 문헌[Jones, 1986, Nature 321:522-525, Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536]에 기재되어 있다. 선택된 수용체(acceptor) 프레임워크 잔기의 대응하는 공여체 잔기로의 "역돌연변이"는 종종 시작 접합 작제물에서 상실된 친화도를 재획득하는 것이 필요하다(미국 특허 제5530101호; 미국 특허 제5585089호; 미국 특허 제5693761호; 미국 특허 제5693762호; 미국 특허 제6180370호; 미국 특허 제5859205호; 미국 특허 제5821337호; 미국 특허 제6054297호; 미국 특허 제6407213호, 모두 전문이 참고로 포함됨). 인간화된 항체는 또한 전형적으로 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 선택적으로 포함할 것이고, 따라서 전형적으로 인간 Fc 영역을 포함할 것이다. 인간화된 항체는 또한 공학 처리된 면역계를 지니는 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 문헌[Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654]는 전문이 참고로 포함된다. 인간화를 위한 다양한 기법 및 방법 및 비인간 항체의 재형상화는 당업계에 잘 공지되어 있다(문헌[Tsurushita & Vasquez, 2004, Humanization of Monoclonal Antibodies, Molecular Biology of B Cells, 533-545, Elsevier Science (USA)], 및 본 명세서에 인용된 참고문헌 참조, 모두 전문이 참고로 포함됨). 인간화 방법은 모두 전문이 참고로 포함되는 문헌[Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al.,1988; Nature 332:323-329; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536; Queen et al., 1989, Proc Natl Acad Sci, USA 86:10029-33; He et al., 1998, J. Immunol. 160: 1029-1035; Carter et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9, Presta et al., 1997, Cancer Res. 57(20):4593-9; Gorman et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4181-4185; O'Connor et al., 1998, Protein Eng 11:321-8]에 기재된 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 비인간 항체 가변 영역의 면역원성을 감소시키는 인간화 또는 다른 방법은, 예를 들어 전문이 참고로 포함되는 문헌[Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969-973]에 기재된 바와 같은 재표면 처리 방법을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 모 항체는, 당업계에 공지된 바와 같이 친화도 성숙되었다. 구조-기반 방법은, 예를 들어 USSN 11/004,590호에 기재된 바와 같이 인간화 및 친화도 성숙을 위해 사용될 수 있다. 선택 기반 방법은 모두 전문이 참고로 포함되는 문헌[Wu et al., 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272(16):10678-10684; Rosok et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618; Rader et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915; Krauss et al., 2003, Protein Engineering 16(10):753-759]에 기재된 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 항체 가변 영역을 인간화 및/또는 친화도 성숙하기 위해 사용될 수 있다. 다른 인간화 방법은, 모두 전문이 참고로 포함되는 USSN 09/810,510호; 문헌[Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125; De Pascalis et al., 2002, J. Immunol. 169:3076-3084]에 기재된 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 단지 CDR의 부분의 접합을 수반할 수 있다.
IV. 이형이량체 항체
따라서, 일부 실시형태에서 본 발명은 이형이량체 항체를 형성하기 위해 자기 조립하는 2개의 상이한 중쇄 변이체 Fc 도메인의 사용에 의존하는 이형이량체 항체를 제공한다.
본 발명은 하나 초과의 항원 또는 리간드에 결합시키기 위해, 예를 들어 이중특이성 결합을 허용하기 위해 이형이량체 항체를 제공하는 신규한 작제물에 관한 것이다. 이형이량체 항체 작제물은 항체 중쇄의 2개 Fc 도메인, 예를 들어 "이량체"로 조립하는 2개 "단량체"의 자기 조립 특성에 기반한다. 이형이량체 항체는 이하에 더 완전하게 논의하는 바와 같이 각각의 단량체의 아미노산 서열을 변경함으로써 생성된다. 따라서, 본 발명은 일반적으로, 이형이량체 형성을 촉진시키기 위해 그리고/또는 동종이량체 이상으로 이형이량체의 각각의 정제를 허용하기 위해 각각의 쇄 상의 상이한 불변 영역에서 아미노산 변이체에 따라서 몇몇 방법으로 항원과 공동으로 맞물릴 수 있는 이형이량체 항체의 생성에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 이중특이성 항체를 제공한다. 항체 기법에서 진행 중인 문제는 2개의 상이한 항원에 동시에 결합하며, 일반적으로 그에 따라 상이한 항원이 근접하게 되고, 새로운 기능 및 새로운 요법을 초래하는 "이중특이성" 항체에 대한 바람이다. 일반적으로, 이들 항체는 숙주 세포 내로 각각의 중쇄 및 경쇄에 대한 유전자를 포함시킴으로써 생성된다. 이는 일반적으로 목적으로 하는 이형이량체(A-B)뿐만 아니라 2개의 동종이량체(A-A 및 B-B)(경쇄 이형이량체 문제를 포함하지 않음)의 형성을 초래한다. 그러나, 이중특이성 항체의 형성에서의 주된 장애물은 동종이량체 항체로부터 떨어져서 이형이량체 항체를 정제함에 있어서의 어려움 및/또는 동종이량체의 형성 이상으로 이형이량체의 형성에 치우침이다.
본 발명의 이형이량체를 생성하기 위해 사용될 수 있는 다수의 메커니즘이 있다. 추가로, 당업자에 의해 인식되고, 이하에 더욱 완전하게 기재되는 바와 같이, 이들 메커니즘은 높은 이형이량체화를 보장하기 위해 조합될 수 있다. 따라서, 이형이량체의 생성을 야기하는 아미노산 변이체는 "이형이량체화 변이체"로서 지칭된다. 이하에 논의하는 바와 같이, 이형이량체화 변이체는 입체 변이체(예를 들어, 이하에 기재하는 "노브 앤 홀(knobs and holes)" 또는 "왜곡" 변이체 및 이하에 기재하는 "전하쌍" 변이체)뿐만 아니라 "pI 변이체"를 포함할 수 있는데, 이는 이형이량체로부터 떨어진 동종이량체의 정제를 허용한다. 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 WO2014/145806에서, 그리고 구체적으로는 이하의 "이형이량체화 변이체" 논의에 일반적으로 기재된 바와 같이, 이형이량체화를 위한 유용한 메커니즘은 "노브 앤 홀"("KIH"; 본 명세서에서 때때로 "왜곡" 변이체(WO2014/145806의 논의 참조), WO2014/145806에 기재된 바와 같은 "정전기적 스티어링(electrostatic steering)" 또는 "전하쌍", WO2014/145806에 기재된 바와 같은 pI 변이체, 및 WO2014/145806 및 이하에 약술하는 바와 같은 일반적인 추가적 Fc 변이체를 포함한다.
본 발명에서, 이형이량체 항체 정제의 용이함을 야기할 수 있는 몇몇 기본적 메커니즘이 있으며; 각각의 단량체가 상이한 pI를 갖고, 따라서 A-A, A-B 및 B-B 이량체 단백질의 등전위 정제를 허용하도록 pI 변이체의 사용에 의존한다. 대안적으로, 일부 스캐폴드 형식, 예컨대 "삼중 F" 형식은 또한 크기에 기반한 분류를 허용한다. 이하에 추가로 약술하는 바와 같이, 또한 이하에 일반적으로 약술하는 바와 같이, 동종이량체 이상의 이형이량체 형성을 "왜곡"할 수 있다. 따라서, 입체 이형이량체화 변이체와 pI 또는 전하쌍 변이체의 조합은 본 발명에서의 특정 용도를 발견한다.
일반적으로, 본 발명에서의 특정 용도의 실시형태는 pI 변이체와 결합된 동종이량체 형성 이상으로 이형이량체화 형성을 조장하는 왜곡 변이체를 포함하는 변이체 세트에 의존하는데, 이는 두 단량체 사이의 pI 차이를 증가시킨다.
추가적으로, 이하에 더 완전하게 약술하는 바와 같이, 이형이량체 항체 형식에 따라서, pI 변이체는 단량체, 또는 하전된 링커의 불변 및/또는 Fc 도메인 내에 포함될 수 있으며, 도메인 링커 또는 scFv 링커 중 하나가 사용될 수 있다. 즉, 삼중 F 형식과 같은 scFv(들)를 이용하는 스캐폴드는 정제 목적을 위해 추가 pI를 제공하는 (양으로 또는 음으로) 하전된 scFv 링커를 포함할 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 본 발명이 단량체 중 하나 또는 둘 다인 pI 변이체 및/또는 하전된 도메인 링커도 제공하지만, 일부 삼중 F 형식은 단지 하전된 scFv 링커에 의해 그리고 추가적인 pI 조절 없이 유용하다. 추가로, 대안의 기능을 위한 추가적인 아미노산 공학 처리는 또한 pI 변화, 예컨대 Fc, FcRn 및 KO 변이체를 부여할 수 있다.
이형이량체 단백질의 정제를 허용하기 위한 별도의 메커니즘으로서 pI를 이용하는 본 발명에서, 아미노산 변이체는 단량체 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고; 즉, 단량체 중 하나의 pI(간단함 위해 본 명세서에서 "단량체 A"로서 지칭됨)는 단량체 B로부터 떨어지게 공학 처리될 수 있거나, 또는 단량체 A와 B는 둘 다 단량체 A의 pI가 증가하고 단량체 B의 pI가 감소됨에 따라 변화된다. 이하에 더욱 완전히 약술되는 바와 같이, 단량체 중 하나 또는 둘 다의 pI 변화는 하전된 잔기를 제거 또는 첨가하거나(예를 들어, 중성 아미노산은 양 또는 음으로 하전된 아미노산 잔기에 의해 대체됨, 예를 들어 글리신에서 글루탐산으로), 양 또는 음으로부터 반대 전하로 하전된 잔기를 변화시키거나(아스파르트산에서 라이신으로) 또는 하전된 잔기를 중성 잔기로 변화시킴으로써(예를 들어, 전하의 상실; 라이신을 세린으로) 행해질 수 있다. 다수의 이들 변이체를 도면에 나타낸다.
따라서, 본 발명의 이런 실시형태에서, 이형이량체가 동종이량체로부터 분리될 수 있도록 단량체 중 적어도 하나에서 pI의 충분한 변화를 생성하는 것을 제공한다. 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 그리고 이하에 추가로 논의되는 바와 같이, 이는 그의 pI를 증가 또는 감소시키도록 공학 처리된 "야생형" 중쇄 불변 영역 및 변이체 영역을 사용함으로써(wt A-+B 또는 wt A - -B), 또는 하나의 영역을 증가시키고 다른 영역을 감소시킴으로써(A+ -B- 또는 A- B+) 행해질 수 있다.
따라서, 일반적으로 본 발명의 일부 실시형태의 성분은 아미노산 치환("pI 변이체" 또는 "pI 치환")을 중합체 중 하나 또는 둘 다에 포함시킴으로써 "pI 이형이량체"(단백질이 항체일 때, 이들은 "pI 항체"로서 지칭됨)를 형성하기 위해 이량체 단백질의 단량체 중 적어도 하나(둘 다가 아니라면)의 등전점(pI)을 변경하도록 지시하는 항체의 불변 영역 내 아미노산 변이체이다. 본 명세서에 나타내는 바와 같이, 두 단량체의 pI가 0.1 pH 단위만큼 적게 상이하다면(0.2, 0.3, 0.4 및 0.5 이상의 모든 발견은 본 발명에서 사용됨) 2개의 동종이량체로부터의 이형이량체의 분리가 달성될 수 있다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 양호한 분리를 얻기 위해 단량체(들)의 각각 또는 둘 다에 포함될 pI 변이체의 수는 성분의 시작 pI, 예를 들어 삼중 F 형식, 관심 대상의 scFv 및 Fab의 시작 pI에 부분적으로 의존할 것이다. 즉, 공학 처리하기 위한 단량체 또는 "방향"(예를 들어, 더 양의 또는 더 음의)을 결정하기 위해, 두 표적 항원의 Fv 서열이 계산되고 그것으로부터 결정된다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 상이한 Fv는 본 발명에서 이용되는 상이한 시작 pI를 가질 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 약술하는 바와 같이, pI는 적어도 약 0.1 로그(본 명세서에서 약술되는 바와 같이 0.2 내지 0.5가 바람직함)의 각각의 단량체의 총 pI 차이를 야기하도록 공학 처리된다.
더 나아가, 당업자에 의해 인식되고 본 명세서에 약술되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 이형이량체는 크기에 기반하여 동종이량체로부터 분리될 수 있다. 예를 들어 도 1에 나타내는 바와 같이, 몇몇 형식은 크기에 기반하여 이형이량체 및 동종이량체의 분리를 허용한다.
이형이량체화를 달성하기 위해 pI 변이체가 사용되는 경우에, 중쇄(들)의 불변 영역(들)을 사용함으로써, 항체를 포함하는 이중특이성 단백질을 설계 및 정제하기 위한 더 조정된 접근이 제공된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 이형이량체화 변이체(이형이량체화 변이체의 왜곡 및 정제를 포함함)는 각각의 개개 항체가 공학 처리되도록, 가변 영역에 포함되지 않는다. 추가로, 일부 실시형태에서, pI 변이체로부터 초래된 면역원성의 가능성은, pI가 상당한 면역원성을 도입하는 일 없이 변화되도록 상이한 IgG 아이소타입으로부터 pI 변이체를 유입시킴에 의해 상당히 감소된다. 따라서, 해결될 추가적인 문제는 높은 인간 서열 함량을 지니는 낮은 pI 불변 도메인의 설명, 예를 들어 임의의 특정 위치에서 비-인간 잔기의 최소화 또는 회피이다.
이 pI 공학 처리에 의해 일어날 수 있는 부수적 이점은 또한 혈청 반감기의 연장 및 증가된 FcRn 결합이다. 즉, USSN 13/194,904(그의 전문이 참고로 포함됨)에 기재되는 바와 같이, 항체 불변 도메인(항체 및 Fc 융합에서 발견된 것을 포함)의 pI를 낮추는 것은 생체내 더 긴 혈청 체류를 야기할 수 있다. 증가된 혈청 반감기에 대한 이들 pI 변이체는 정제를 위한 pI 변화를 용이하게 한다.
추가로, 동종이량체가 존재할 때 제거, 최소화 및 구별하는 능력이 중요하기 때문에, 이형이량체화 변이체의 pI 변이체는 이중특이성 항체의 분석 및 품질 조절 과정을 위한 추가적인 이점을 제공한다는 것을 주목하여야 한다. 유사하게, 이형이량체 항체 생성의 재현성을 실현 가능하게 시험하는 능력이 중요하다.
이형이량체화 변이체
본 발명은 다양한 형식으로 이형이량체 항체를 포함하는 이형이량체 단백질을 제공하는데, 이는 이형이량체 변이체가 이형이량체를 형성하게 하고/하거나 동종이량체로부터 정제되게 한다.
이형이량체화 왜곡 변이체 세트의 다수의 적합한 쌍이 있다. 이들 변이체는 "세트"의 "쌍"이 된다. 즉, 쌍 중 하나의 세트는 제1 단량체 내에 포함되고, 쌍의 다른 세트는 제2 단량체 내에 포함된다. 이들 세트는 반드시 "노브 인 홀" 변이체로서 거동하지는 않으며, 하나의 단량체 상의 잔기와 다른 단량체 상의 잔기 사이에 1 대 1 대응이 있다는 것을 주목하여야 하며; 즉, 세트의 이들 쌍은 이형이량체 형성을 조장하고 동종이량체 형성을 막는 두 단량체 사이의 계면을 형성하여, 생물학적 조건 하에서 자발적으로 형성하는 이형이량체의 백분율이 예상된 50%보다는, 90% 초과가 되게 한다(25% 동종이량체 A/A:50% 이형이량체 A/B:25% 동종이량체 B/B).
입체 변이체
일부 실시형태에서, 이형이량체의 형성은 입체 변이체의 첨가에 의해 용이하게 될 수 있다. 즉, 각각의 중쇄에서 아미노산을 변화시킴으로써, 상이한 중쇄는 동일한 Fc 아미노산 서열 내에서 동종이량체를 형성하는 것보다 이형이량체 구조를 형성하는 것과 더 관련될 가능성이 있다. 적합한 입체 변이체를 도 29에 나타낸다.
일 메커니즘은 일반적으로 당업계에서 "노브 앤 홀"로서 지칭되고, 이형이량체 형성에 바람직하고 동종이량체 형성에 바람직하지 않은 입체 영향을 생성하는 아미노산 공학 처리에 관해 또한 선택적으로 사용될 수 있으며; 이는 때때로 USSN 61/596,846호, 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 9(7):617(1996); Atwell et al., J. Mol. Biol. 1997 270:26]; 미국 특허 제8,216,805호(이들 모두는 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨)에서 기재된 바와 같은 "노브 앤 홀"로서 지칭된다. 도면은 "노브 앤 홀"에 의존하는 다수의 "단량체 A-단량체 B" 쌍을 동정한다. 추가로, 문헌[Merchant et al., Nature Biotech. 16:677(1998)]에 기재되는 바와 같이, 이들 "노브 앤 홀" 돌연변이는 이형이량체화에 대한 형성을 왜곡하기 위해 이황화 결합과 조합될 수 있다.
이형이량체화의 생성에서의 용도를 발견하는 추가적인 메커니즘은 때때로 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285(25):19637(2010)]에서 기재되는 바와 같은 "정전기적 스티어링"으로서 지칭된다. 이는 때때로 본 명세서에서 "전하쌍"으로서 지칭된다. 이 실시형태에서, 정전기는 이형이량체화에 대한 형성을 왜곡하기 위해 사용된다. 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 이들은 또한 pI에 대한 효과, 및 그에 따른 정제에 대한 효과를 가질 수 있고, 따라서 일부 경우에 또한 pI 변이체로서 고려될 수 있었다. 그러나, 이들은 이형이량체화를 강요하도록 생성되고 정제 도구로서 사용되지 않았기 때문에, 그들은 "입체 변이체"로서 분류된다. 이들은 D221R/P228R/K409R(예를 들어, 이들은 "단량체" 대응 세트임)와 짝지어지는 D221E/P228E/L368E 및 C220R/E224R/P228R/K409R와 짝지어지는 C220E/P228E/368E를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가적인 단량체 A 및 단량체 B 변이체는 다른 변이체와, 선택적이고 독립적으로 임의의 양으로, 예컨대 본 명세서에 약술하는 pI 변이체 또는 미국 특허 제2012/0149876호의 도 37(이의 도면 및 범례 및 서열번호는 본 명세서에 명확하게 참고로 포함됨)에 나타낸 다른 입체 변이체와 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 약술된 입체 변이체는 단량체 중 하나 또는 둘 다에 임의의 pI 변이체(또는 다른 변이체, 예컨대 Fc 변이체, FcRn 변이체 등)과 함께 선택적으로 그리고 독립적으로 혼입될 수 있고, 본 발명의 단백질에 독립적으로 그리고 선택적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
적합한 왜곡 변이체의 목록은 도 29에서 찾으며, 도 34는 다수의 실시형태에서 특정 효용의 일부 쌍을 나타낸다. 특히 다수의 실시형태에서 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 세트의 쌍이 사용된다. 명명법에 대해, 쌍 "S364K/E357Q : L368D/K370S"은 단량체 중 하나가 이중 변이체 세트 S364K/E357Q를 가지며, 다른 하나는 이중 변이체 세트 L368D/K370S를 가진다는 것을 의미한다.
이형이량체에 대한 pI ( 등전점 ) 변이체
일반적으로, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 2개의 일반적 범주의 pI 변이체가 있다: 단백질의 pI를 증가시키는 것(염기성 변화) 및 단백질의 pI를 감소시키는 것(산성 변화). 본 명세서에 기재되는 바와 같이 이들 변이체의 모든 조합이 행해질 수 있다: 하나의 단량체는 야생형 또는 야생형과 상당히 상이한 pI를 보이지 않는 변이체일 수 있고, 다른 것은 더 염기성이거나 또는 더 산성일 수 있다. 대안적으로, 각각의 단량체는 하나 이상의 염기성으로, 하나 이상은 산성으로 변화된다.
pI 변이체의 바람직한 조합을 도 30에 나타낸다. 본 명세서에서 약술하고 도면에 나타내는 바와 같이, 이들 변화를 IgG1에 대해 나타내지만, 모든 아이소타입뿐만 아니라 아이소타입 혼성체는 이 방법으로 변경될 수 있다. 중쇄 불변 도메인이 IgG2-4로부터 유래된 경우에, R133E 및 R133Q가 또한 사용될 수 있다.
항체 이형이량체 경쇄 변이체
항체 기반 이형이량체의 경우에, 예를 들어, 단량체 중 적어도 하나가 중쇄 도메인에 추가로 경쇄를 포함하는 경우, pI 변이체가 또한 경쇄에서 생성될 수 있다. 경쇄의 pI를 낮추기 위한 아미노산 치환은 K126E, K126Q, K145E, K145Q, N152D, S156E, K169E, S202E, K207E 및 경쇄의 c-말단에서의 펩타이드 DEDE를 첨가를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 불변 람다 경쇄에 기반한 이 범주에서의 변화는 R108Q, Q124E, K126Q, N138D, K145T 및 Q199E에서 하나 이상의 치환을 포함한다. 추가로, 경쇄의 pI 증가가 또한 행해질 수 있다.
아이소타입 변이체
추가로, 본 발명의 다수의 실시형태는 하나의 IgG 아이소타입으로부터의 특정 위치에서 다른 위치로 pI 아미노산의 "유입"에 의존하며, 따라서 변이체 내로 도입될 원치않는 면역원성의 가능성을 감소 또는 제거한다. 이들 중 다수는 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 공개 제2014/0370013호의 도 21에 나타낸다. 즉, IgG1은 높은 효과기 기능을 포함하는 여러가지 이유로 치료적 항체에 대한 통상적인 아이소타입이다. 그러나, IgG1의 중쇄 불변 영역은 IgG2의 중쇄 불변 영역보다 pI가 더 높다(8.10 대 7.31). 특정 위치에서 IgG2 잔기를 IgG1 골격 내로 도입함으로써, 얻어진 단량체의 pI는 저하되고(또는 증가되고) 추가적으로 더 긴 혈청 반감기를 나타낸다. 예를 들어, IgG1은 위치 137에서 글리신(pI 5.97)을 가지고, IgG2는 글루탐산을 가지며(pI 3.22); 글루탐산을 유입하는 것은 얻어진 단백질의 pI에 영향을 미친다. 이하에 기재하는 바와 같이, 다수의 아미노산 치환은 일반적으로 변이체 항체의 pI에 상당한 영향을 미치는 데 필요하다. 그러나, 이하에 논의하는 바와 같이 IgG2 분자에서의 균일한 변화가 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다는 것을 주목하여야 한다.
다른 실시형태에서, 이하에 추가로 더 기재하는 바와 같이, 얻어진 단백질의 전체 전하 상태를 감소시키기 위해(예를 들어, 더 높은 pI 아미노산을 더 낮은 pI 아미노산으로 변화시킴으로써) 또는 안정성 등을 위해 구조 내에 수용시키기 위해 비-아이소타입 아미노산 변화가 만들어진다.
추가로, 중 불변 도메인과 경 불변 도메인을 둘 다 pI 공학 처리함으로써, 이형이량체의 각각의 단량체에서의 상당한 변화를 알 수 있다. 본 명세서에서 논의하는 바와 같이, 적어도 0.5만큼 상이한 두 단량체의 pI를 갖는 것은 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전점 전기영동에 의해, 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의해 분리될 수 있다.
pI 계산
각각의 단량체의 pI는 변이체 중쇄 불변 도메인의 pI 및 변이체 중쇄 불변 도메인 및 융합 상대를 포함하는 총 단량체의 pI에 의존할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, pI에서의 변화는 미국 특허 공개 제2014/0370013호 도 19의 차트를 이용하여 변이체 중쇄 불변 도메인에 기반하여 계산된다. 본 명세서에 논의하는 바와 같이, 공학 처리를 위한 단량체는 일반적으로 Fv 및 스캐폴드 영역의 고유한 pI에 의해 결정된다. 대안적으로, 각각의 단량체의 pI가 비교될 수 있다.
더 양호한 FcRn 생체내 결합을 또한 부여하는 pI 변이체
pI 변이체가 단량체의 pI를 감소시키는 경우에, 그들은 생체내 혈청 체류를 개선시키는 추가적인 이점을 가질 수 있다.
여전히 시험 하에 있긴 하지만, Fc 영역은 생체내 더 긴 반감기를 갖는 것으로 믿어지는데, 엔도솜 내 pH 6에서 FcRn에 대한 결합이 Fc를 격리시키기 때문이다(문헌[Ghetie and Ward, 1997 Immunol Today. 18(12): 592-598], 전문이 참고로 포함됨). 이어서, 엔도솜 격막은 세포 표면에 대해 Fc를 재순환시킨다. 일단 격막이 세포외 공간으로 개방되면, 더 높은 pH, 대략 7.4는 다시 혈액 내로 Fc의 방출을 유도한다. 마우스에서, 달라쿠아(Dall' Acqua) 등은 pH 6 및 pH 7.4에서 증가된 FcRn 결합을 지니는 Fc 돌연변이체가 감소된 혈청 농도 및 야생형 Fc와 동일한 반감기를 가진다는 것을 나타내었다(문헌[Dall' Acqua et al. 2002, J. Immunol. 169:5171-5180], 전문이 참고로 포함됨). pH 7.4에서 FcRn에 대한 Fc의 증가된 친화도는 혈액 내로 다시 Fc의 방출을 금지하는 것으로 생각된다. 따라서, Fc의 생체내 반감기를 증가시킬 Fc 돌연변이는 더 낮은 pH에서 FcRn을 이상적으로 증가시키는 한편, 여전히 더 높은 pH에서 Fc를 방출시킬 것이다. 아미노산 히스티딘은 pH 범위 6.0 내지 7.4에서 그의 전하 상태를 변화시킨다. 따라서, Fc/FcRn 복합체 내 중요한 위치에서 His 잔기를 찾는 것은 놀랍지 않다.
최근에, 더 낮은 등전점을 갖는 가변 영역을 지니는 항체가 또한 더 긴 혈청 반감기를 가질 수 있다는 것이 시사되었다(문헌[Igawa et al., 2010 PEDS. 23(5): 385-392], 전문이 참고로 포함됨). 그러나, 이 메커니즘은 여전히 부족하게 이해된다. 게다가, 가변 영역은 항체에 따라 상이하다. 감소된 pI 및 연장된 반감기를 지니는 불변 영역 변이체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 항체의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 더 조정된 접근을 제공한다.
추가적인 기능성을 위한 추가적인 Fc 변이체
pI 아미노산 변이체에 추가로, 하나 이상의 FcγR 수용기에 대한 결합을 변경시키는 것, FcRn 수용기에 대해 변경된 결합 등을 포함하는 다양한 이유로 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 아미노산 변형이 있다.
따라서, 본 발명의 단백질은 pI 변이체 및 입체 변이체를 포함하는 본 명세서에 약술된 이형이량체화 변이체를 포함하는 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 변이체의 각각의 세트는 독립적으로 그리고 선택적으로 임의의 특정 이형이량체 단백질에 포함 또는 제외될 수 있다.
FcγR 변이체
따라서, 하나 이상의 FcγR 수용기에 대한 결합을 변경시키도록 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 치환이 있다. 증가된 결합뿐만 아니라 감소된 결합을 초래하는 치환이 유용할 수 있다. 예를 들어, FcγRIIIa에 대한 증가된 결합은 일반적으로 증가된 ADCC를 초래하는 것으로 알려져 있다(항체 의존적 세포-매개 세포독성; FcγR을 발현시키는 비특이성 세포독성 세포가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응). 유사하게, FcγRIIb(저해성 수용기)에 대해 감소된 결합은 일부 상황에서 마찬가지로 유리할 수 있다. 본 발명에서 용도를 발견하는 아미노산 치환은 USSN 제11/124,620호(특히 도 41), 제11/174,287호, 제11/396,495호, 제11/538,406호에 열거된 것을 포함하며, 이들 모두는 본 명세서에 명확하게 전문이 그리고 구체적으로 그에 개시된 변이체에 대해 포함된다. 용도를 발견한 특정 변이체는 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 243A, 243L, 264A, 264V 및 299T를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가로, 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함되는 USSN 12/341,769호에 구체적으로 개시된 바와 같이 434S, 434A, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L 및 259I/308F/428L을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 FcRn 수용기에 대한 증가된 결합 및 증가된 혈청 반감기에서 용도를 발현하는 추가적인 Fc 치환이 있다.
절제 변이체
유사하게, 다른 범주의 기능성 변이체는 "FcγR 절제 변이체" 또는 "Fc 넉아웃(FcKO 또는 KO)" 변이체이다. 이들 실시형태에서, 일부 치료적 용도를 위해, 추가적인 작용 메커니즘을 피하도록 하나 이상의 또는 모든 Fcγ 수용기(예를 들어, FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa 등)에 대한 Fc 도메인의 정상 결합을 감소 또는 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 즉, 예를 들어, 다수의 실시형태에서, 특히 CD3에 1가로 결합하는 이중특이성 항체의 사용에서, 일반적으로 ADCC 활성을 제거하거나 또는 상당히 감소시키기 위해 FcγRIIIa 결합을 제거하는 것이 바람직 할 수 있다. Fc 도메인 중 하나는 하나 이상의 Fcγ 수용기 절제 변이체를 포함한다. 이들 절제 변이체는 도 31에 도시되어 있고, 각각은 독립적으로 그리고 선택적으로 포함 또는 제외될 수 있으며, 바람직한 양상은 G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 이루어진 군으로부터 선택된 절제 변이체를 이용한다. 본 명세서에 언급된 절제 변이체는 FcγR 결합을 제거하지만, 일반적으로 FcRn 결합이 아닌 것을 주목하여야 한다.
이형이량체 및 Fc 변이체의 조합
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 모든 인용된 이형이량체화 변이체(왜곡 및/또는 pI 변이체를 포함)는 그들이 그들의 "가닥수" 또는 "단량체 파티션"을 보유한다면, 임의의 방법으로 선택적이고 독립적으로 조합될 수 있다. 추가로, 모든 이들 변이체는 임의의 이형이량체화 형식과 조합될 수 있다.
pI 변이체의 경우에, 특정 용도를 발견한 실시형태를 도면에 나타내지만, 정제를 용이하게 하기 위해 두 단량체 간의 pI 차이를 변경시키는 기본 규칙에 따라, 다른 조합이 생성될 수 있다.
추가로, 임의의 이형이량체화 변이체, 왜곡 및 pI는 또한 본 명세서에서 일반적으로 약술하는 바와 같이 Fc 절제 변이체, Fc 변이체, FcRn 변이체와 독립적이고 선택적으로 조합된다.
본 발명의 유용한 형식
당업자에 의해 인식되고 이하에 더 완전하게 논의될 바와 같이, 본 발명의 이형이량체 융합 단백질은 도 1에 일반적으로 도시하는 바와 같이 매우 다양한 입체배치를 취할 수 있다. 일부 도면은 분자의 하나의 "아암" 상에서 한 가지 유형의 특이성과 다른 "아암" 상에서 상이한 특이성이 있는 "단일 말단" 입체배치를 도시한다. 다른 도면은 분자의 "상부"에서 적어도 한 가지 유형의 특이성과 분자의 "하부"에서 한 가지 이상의 상이한 특이성이 있는 "이중 말단" 입체배치를 도시한다. 따라서, 본 발명은 상이한 제1 항원과 제2 항원이 공동으로 맞물리는 신규한 면역글로불린 조성물에 관한 것이다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 본 발명의 이형이량체 형식은 상이한 결합가뿐만 아니라 이중특이성을 가질 수 있다. 즉, 본 발명의 이형이량체 항체는 2가 및 이중특이성일 수 있되, CD3은 하나의 결합 도메인에 의해 결합되고, CD38은 제2 결합 도메인에 의해 결합된다. 이형이량체 항체는 또한 3가 및 이중특이성일 수 있되, CD38은 2개의 결합 도메인에 의해 결합되고, CD3은 제2 결합 도메인에 의해 결합된다. 본 명세서에 약술되는 바와 같이, CD3은 1가로만 결합되어 잠재적 부작용을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 항-CD3 항원 결합 도메인 및 항-CD38 항원 결합 도메인을 이용한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 임의의 도면(특히 도 2 내지 도 7, 및 도 68 참조)에 도시하는 바와 같이 항-CD3 CDR, 항-CD3 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인, Fab 및 scFv의 임의의 수집이 사용될 수 있다. 유사하게, 임의의 항-CD38 항원 결합 도메인은 선택적이고 독립적으로 임의의 조합으로 조합된 임의의 도면(도 8, 9 및 10)에 도시된 바와 같은 항-CD38 CDR, 항-CD38 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인, Fab 및 scFv가 사용될 수 있다.
병따개 형식
본 발명에서 특정 용도를 발견한 하나의 이형이량체 스캐폴드는 도 1a, A 및 B에 나타낸 바와 같은 "삼중 F" 또는 "병따개" 스캐폴드이다. 본 실시형태에서, 항체의 하나의 중쇄는 단일쇄 Fv("scFv", 이하에 나타내는 바와 같음)를 포함하고, 가변 중쇄 및 경쇄를 포함하는 다른 중쇄는 "규칙적" FAb 형식이다. 이 구조는 때때로 본 명세서에서 병따개에 대한 대략적인 시각적 유사성에 기인하여 "삼중 F" 형식(scFv-FAb-Fc) 또는 "병따개" 형식으로서 지칭된다(도 1 참조). 2개의 쇄는 이하에 더 완전하게 설명하는 바와 같은 이형이량체 항체의 형성을 촉진하는 불변 영역(예를 들어, Fc 도메인, CH1 도메인 및/또는 힌지 영역)에서의 아미노산 변이체의 사용에 의해 함께 생성된다.
본 발명의 "삼중 F" 형식에 대해 몇몇 개별적인 이점이 있다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 2개의 scFv 작제물에 의존하는 항체 유사체는 종종 안정성 및 응집 문제를 가지는데, 이는 "규칙적" 중쇄 및 경쇄 쌍의 첨가에 의해 본 발명에서 완화될 수 있다. 추가로, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄에 의존하는 형식과 대조적으로, 중쇄 및 경쇄의 맞지 않는 쌍(예를 들어, 경쇄 2개와 중쇄 1개의 쌍 등)에 의한 문제는 없다.
본 명세서에 약술된 다수의 실시형태는 일반적으로 scFv 링커를 이용하여 공유 부착된(다수의 예에서 하전된) 가변 중쇄 및 가변 경쇄 도메인을 포함하는 scFv를 포함하는 제1 단량체를 포함하는 병따개 형식에 의존하며, 여기서 scFv는 보통 (본 명세서에 약술되는 바와 같이 비하전 또는 하전될 수 있는) 도메인 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된다. 병따개 형식의 제2 단량체는 중쇄이고, 조성물은 경쇄를 추가로 포함한다.
일반적으로, 다수의 바람직한 실시형태에서, scFv는 CD3에 결합하는 도메인이며, 중쇄 및 경쇄의 Fab는 CD38에 결합한다. 추가로, 본 발명의 Fc 도메인은 일반적으로 왜곡 변이체(예를 들어, 도 29 및 도 34에 나타낸 바와 같은 아미노산 치환의 세트, 특히 유용한 왜곡 변이체는 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택됨), 선택적으로 절제 변이체를 포함하며, 중쇄는 pI 변이체를 포함한다.
본 발명은 항-CD3 scFv 서열이 도 2 내지 도 7 및 도 68에 나타낸 바와 같은 병따개 형식을 제공한다.
본 발명은 항-CD38 서열이 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같은 병따개 형식을 제공한다.
mAb - Fv 형식
본 발명에서 특정 용도를 발견하는 하나의 이형이량체 스캐폴드는 도 1에 나타낸 mAb-Fv 형식이다. 본 실시형태에서, 상기 형식은 하나의 단량체에 대한 "추가" 가변 중소 도메인의 C-말단 부착 및 다른 단량체에 대한 "추가" 가변 경쇄 도메인의 C-말단 부착의 사용에 의존하여, 이에 의해 제3 항원 결합 도메인을 형성하되, 두 단량체의 Fab 부분은 CD38에 결합하고, "추가" scFv 도메인은 CD3에 결합한다.
본 실시형태에서, 제1 단량체는 제1 가변 중쇄 도메인을 포함하는 제1 중쇄 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄 도메인을 포함하며, 제1 가변 경쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 제1 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된다. 제2 단량체는 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄 도메인의 제2 가변 중쇄 도메인을 포함하고, 제3 가변 중쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 제2 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된다. 2개의 C-말단으로 부착된 가변 도메인은 CD3에 결합하는 scFv를 구성한다. 본 실시형태는 CD38에 결합하는 2개의 동일한 Fab를 형성하기 위해 중쇄와 결합하는, 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 추가로 이용한다. 본 명세서의 다수의 실시형태에 대해, 이들 작제물은 요망되고 본 명세서에 기재되는 바와 같은 왜곡 변이체, pI 변이체, 절제 변이체, 추가적인 Fc 변이체 등을 포함한다.
본 발명은 항-CD3 scFv 서열이 도 2 내지 도 7에 나타내는 바와 같은 mAb-Fv 형식을 제공한다.
본 발명은 항-CD38 서열이 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같은 mAb-Fv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 31에 나타낸 바와 같은 절제 변이체를 포함하는 mAb-Fv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 29 및 도 34에 나타낸 바와 같은 왜곡 변이체를 포함하는 mAb-Fv 형식을 제공한다.
mAb - scFv
본 발명에서 특정 용도를 발견한 하나의 이형이량체 스캐폴드는 도 1에 나타낸 mAb-Fv 형식이다. 본 실시형태에서, 형식은 단량체의 하나에 대한 scFv의 C-말단 부착의 사용에 의존하여, 이에 의해 제3 항원 결합 도메인을 형성하되, 두 단량체의 Fab 부분은 CD38에 결합하고, "추가" scFv 도메인은 CD3에 결합한다. 따라서, 제1 단량체는 scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv에 C-말단으로 공유 부착된 제1 중쇄(가변 중쇄 도메인 및 불변 도메인을 포함)를 포함한다. 본 실시형태는 CD38에 결합하는 2개의 동일한 Fab를 형성하기 위해 중쇄와 결합하는, 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 추가로 이용한다. 본 명세서의 다수의 실시형태에 대해, 이들 작제물은 요망되고 본 명세서에 기재되는 바와 같은, 왜곡 변이체, pI 변이체, 절제 변이체, 추가적인 Fc 변이체 등을 포함한다.
본 발명은 항-CD3 scFv 서열이 도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같은 mAb-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 항-CD38 서열이 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같은 mAb-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 31에 나타낸 바와 같은 절제 변이체를 포함하는 mAb-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 29 및 도 34에 나타낸 바와 같은 왜곡 변이체를 포함하는 mAb-scFv 형식을 제공한다.
중앙 scFv
본 발명에서 특정 용도를 발견하는 하나의 이형이량체 스캐폴드는 도 1에 나타낸 중앙-scFv 형식이다. 본 실시형태에서, 형식은 삽입된 scFv 도메인의 사용에 의존하여, 이에 의해 제3 항원 결합 도메인을 형성하되, 두 단량체의 Fab 부분은 CD38에 결합하고, "추가" scFv 도메인은 CD3에 결합한다. scFv 도메인은 단량체 중 하나의 Fc 도메인과 CH1-Fv 영역 사이에 삽입되며, 이에 의해 제3 항원 결합 도메인을 제공한다.
본 실시형태에서, 하나의 단량체는 제1 가변 중쇄 도메인, CH1 도메인 및 Fc 도메인을 포함하는 제1 중쇄를 scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv와 함께 포함한다. scFv는 도메인 링커를 이용하여 중쇄 불변 도메인의 CH1 도메인의 C-말단과 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된다. 본 실시형태는 CD38에 결합하는 2개의 동일한 Fab를 형성하기 위해 중쇄와 결합되는, 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 추가로 이용한다. 본 명세서의 다수의 실시형태에 대해, 이들 작제물은 요망되고 본 명세서에 기재되는 바와 같은 왜곡 변이체, pI 변이체, 절제 변이체, 추가적인 Fc 변이체 등을 포함한다.
본 발명은 항-CD3 scFv 서열이 도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같은 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 항-CD38 서열이 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같은 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 31에 나타낸 바와 같은 절제 변이체를 포함하는 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 29 및 도 34에 나타낸 바와 같은 왜곡 변이체를 포함하는 중앙-scFv 형식을 제공한다.
중앙- Fv 형식
본 발명에서 특정 용도를 발견하는 하나의 이형이량체 스캐폴드는 도 1에 나타낸 중앙-Fv 형식이다. 본 실시형태에서, 상기 형식은 삽입된 scFv 도메인의 사용에 의존하여, 이에 의해 제3 항원 결합 도메인을 형성하되, 두 단량체의 Fab 부분은 CD38에 결합하고, "추가" scFv 도메인은 CD3에 결합한다. scFv 도메인은 Fc 도메인과 단량체의 CH1-Fv 영역 사이에 삽입되어, 이에 의해 제3 항원 결합 도메인을 제공하되, 각각의 단량체는 scFv 성분을 포함한다(예를 들어, 하나의 단량체는 가변 중쇄 도메인을 포함하고, 다른 단량체는 가변 경쇄 도메인을 포함한다).
본 실시형태에서, 하나의 단량체는 제1 가변 중쇄 도메인, CH1 도메인 및 Fc 도메인 및 추가적인 가변 경쇄 도메인을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 경쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 중쇄 불변 도메인의 CH1 도메인의 C-말단과 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된다. 다른 단량체는 제1 가변 중쇄 도메인, CH1 도메인 및 Fc 도메인 및 추가적인 가변 중쇄 도메인을 포함하는 제1 중쇄를 포함한다. 경쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 중쇄 불변 도메인의 CH1 도메인의 C-말단과 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된다.
본 실시형태는 CD38에 결합하는 2개의 동일한 Fab를 형성하기 위해 중쇄와 결합하는, 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 추가로 이용한다. 본 명세서의 다수의 실시형태에 대해, 이들 작제물은 요망되고 본 명세서에 기재된 바와 같은 왜곡 변이체, pI 변이체, 절제 변이체, 추가적인 Fc 변이체 등을 포함한다.
본 발명은 항-CD3 scFv 서열이 도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같은 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 항-CD38 서열이 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같은 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 31에 나타낸 바와 같은 절제 변이체를 포함하는 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 29 및 도 34에 나타낸 바와 같은 왜곡 변이체를 포함하는 중앙-scFv 형식을 제공한다.
1 아암 중앙- scFv
본 발명에서 특정 용도를 발견한 하나의 이형이량체 스캐폴드는 도 1에 나타낸 1 아암 중앙-scFv 형식이다. 본 실시형태에서, 하나의 단량체는 단지 Fc 도메인을 포함하는 반면, 다른 단량체는 삽입된 scFv 도메인을 사용하고, 이에 의해 제2 항원 결합 도메인을 제공한다. 이 형식에서 Fab 부분 중 하나는 CD38에 결합하고, scFv는 CD3에 결합하거나 또는 그 반대이다. scFv 도메인은 Fc 도메인과 단량체 중 하나의 CH1-Fv 영역 사이에 삽입된다.
본 실시형태에서, 하나의 단량체는 제1 가변 중쇄 도메인, CH1 도메인 및 Fc 도메인을 포함하는 제1 중쇄를 scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv와 함께 포함한다. scFv는 도메인 링커를 이용하여 중쇄 불변 도메인의 CH1 도메인의 C-말단과 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된다. 제2 단량체는 Fc 도메인을 포함한다. 본 실시형태는 Fab를 형성하기 위해 중쇄와 결합하는, 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 경쇄를 추가로 이용한다. 본 명세서의 다수의 실시형태에 대해, 이들 작제물은 요망되고 본 명세서에 기재된 바와 같은 왜곡 변이체, pI 변이체, 절제 변이체, 추가적인 Fc 변이체 등을 포함한다.
본 발명은 항-CD3 scFv 서열이 도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같은 1 아암 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 항-CD38 서열이 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같은 1 아암 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 31에 나타낸 바와 같은 절제 변이체를 포함하는 1 아암 중앙-scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 도 29 및 도 34에 나타낸 바와 같은 왜곡 변이체를 포함하는 1 아암 중앙-scFv 형식을 제공한다.
이중 scFv 형식
본 발명은 또한 당업계에 공지되어 있고 도 1에 나타내는 바와 같은 이중 scFv 형식을 제공한다. 특히, 본 발명은 항-CD3 scFv 서열이 도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같은 이중 scFv 형식을 제공한다.
본 발명은 항-CD38 서열이 도 8 내지 도 10에 나타낸 바와 같은 이중 scFv 형식을 제공한다.
본 발명의 핵산
본 발명은 본 발명의 이중특이성 항체를 암호화하는 핵산 조성물을 추가로 제공한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 핵산 조성물은 이형이량체 단백질의 형식 및 스캐폴드에 의존할 것이다. 따라서, 예를 들어, 상기 형식이 3개의 아미노산 서열이 필요할 때, 예컨대 삼중 F 형식(예를 들어, Fc 도메인 및 scFv를 포함하는 제1 아미노산 단량체, 중쇄 및 경쇄를 포함하는 제2 아미노산 단량체)에 대해, 3개의 핵산 서열은 발현을 위해 하나 이상의 발현 벡터 내로 혼입될 수 있다. 유사하게, 일부 형식(예를 들어, 이중 scFv 형식, 예컨대 도 1에 개시된 것)은 단지 2개 핵산이 필요하며; 또한, 그들은 1 또는 2개의 발현 벡터에 더해질 수 있다.
당업계에 공지된 바와 같이, 본 발명의 성분을 암호화하는 핵산은 당업계에 공지된 바와 같이, 본 발명의 이형이량체 항체를 생성하기 위해 사용되는 숙주 세포에 따라서 발현 벡터에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 핵산은 다수의 조절 요소(프로모터, 복제기점, 선택 가능 마커, 리보솜 결합 부위, 인듀서)에 작동가능하게 연결되어 있다. 발현 벡터는 염색체외 또는 통합 벡터일 수 있다.
이어서, 본 발명의 핵산 및/또는 발현 벡터는 다수의 실시형태에서의 용도를 발견한 포유류 세포(예를 들어, CHO 세포)와 함께 포유류, 박테리아, 효모, 곤충 및/또는 진균 세포를 포함하는 당업계에 잘 공지된 바와 같은 다수의 상이한 유형의 숙주 세포로 형질전환된다.
일부 실시형태에서, 형식에 따라 적용 가능하다면 각각의 단량체를 암호화하는 핵산 및 경쇄를 암호화하는 선택적 핵산은 일반적으로 상이한 또는 동일한 프로모터 제어 하에서 단일 발현 벡터 내에 각각 포함된다. 본 발명의 특정 용도의 실시형태에서, 각각의 이들 2 또는 3개의 핵산은 상이한 발현 벡터 상에 포함된다. 본 명세서 및 참고로 본 명세서에 포함되는 제62/025,931호에 나타내는 바와 같이, 이형이량체 형성을 유도하기 위해 상이한 벡터 비가 사용될 수 있다. 즉, 놀랍게도, 단백질은 제1 단량체:제2 단량체:경쇄(이형이량체 항체를 포함하는 3개의 폴리펩타이드를 갖는 본 명세서의 다수의 실시형태의 경우에)를 1:1:2비로 포함하지만, 이들은 최고의 결과를 제공하는 비가 아니다. 도 65 참조.
본 발명의 이형이량체 항체는 당업계에 잘 공지된 바와 같은 발현 벡터(들)를 포함하는 숙주 세포를 배양시킴으로써 생성된다. 일단 생성되면, 이온 교환 크로마토그래피 단계를 포함하는 전통적인 항체 정제 단계가 행해진다. 본 명세서에 논의하는 바와 같이, 두 단량체의 pI가 적어도 0.5만큼 상이하면 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전점 전기영동, 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의해 분리를 허용할 수 있다. 이는, 각각의 단량체가 상이한 pI를 가지고, 이형이량체가 또한 별개의 pI를 갖도록 각각의 단량체의 등전점(pI)을 변경하는 pI 치환의 포함이며, 따라서, "삼중 F" 이형이량체의 등전점 정제(예를 들어, 음이온 교환 칼럼, 양이온 교환 칼럼)를 가능하게 한다. 이들 치환은 또한 정제후 임의의 오염 이중 scFv-Fc 및 mAb 동종이량체의 결정 및 모니터링(예를 들어, IEF 겔, cIEF 및 분석 IEX 칼럼)을 돕는다.
치료
일단 생성되면, 본 발명의 조성물은 다수의 적용에서의 용도를 발견한다. CD38은 다수의 조혈 악성종양에서 그리고 비호지킨 림프종(NHL), 버킷 림프종(BL), 다발성 골수종(MM), B 만성 림프성 백혈병(B-CLL), B 및 T 급성 림프성 백혈병(ALL), T 세포 림프종(TCL), 급성 골수성 백혈병(AML), 모양세포 백혈병(HCL), 호지킨 림프종(HL), 만성 림프성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함하는 다양한 조혈 악성종양으로부터 유래된 세포주에서 조절되지 않는다.
따라서, 본 발명의 이형이량체 조성물은 이들 암의 치료에서의 용도를 발견한다.
생체내 투여를 위한 항체 조성물
본 발명에 따라 사용되는 항체의 제형은 저장을 위해 동결건조 제형 또는 수용액의 형태로 목적으로 하는 순도를 갖는 항체를 선택적인 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정제와 혼합함으로써 제조된다(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]). 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용인에 대해 비독성이며, 완충제, 예컨대 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실다이메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 뷰틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(상표명), 플루로닉스(PLURONICS)(상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
본 명세서의 제형은 또한 치료 중인 특정 적응증, 바람직하게는 서로 유해하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 지니는 것에 대해 필요하다면 하나 이상의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 다른 특이성을 지니는 항체를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 조성물은 세포독성제, 사이토카인, 성장 저해제 및/또는 소분자 길항제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도되는 목적을 위해 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다.
활성 성분은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 기법에 의해 또는 계면 중합, 예를 들어 각각 하이드록시메틸 셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀전, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 거대 에멀전에서, 제조된 마이크로캡슐 내에 가둬질 수 있다. 이러한 기법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
생체내 투여를 위해 사용될 제형은 멸균 또는 거의 멸균이어야 한다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 수행된다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 .감마. 에틸-L-글루탐산염의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐아세트산염, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)(상표명)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세트산염을 구성하는 주사용 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산을 포함한다. 에틸렌-아세트산비닐 및 락트산-글리콜산과 같은 중합체가 100일에 걸쳐 분자를 방출할 수 있지만, 특정 하이드로겔은 더 짧은 시간 기간 동안 단백질을 방출한다.
캡슐화된 항체가 장기간 동안 신체 내에 남아있을 때, 그들은 37℃에서 수분에 대한 노출 결과로서 변성 또는 응집되어 생물학적 활성의 상실 및 면역원성의 가능한 변화를 야기할 수 있다. 수반되는 메커니즘에 따라서 안정화를 위한 합리적 전략이 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 메커니즘이 티오-이황화물 교환을 통해 분자간 S-S 결합 형성이 되는 것으로 발견된다면, 안정화는 설프하이드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액으로부터 동결건조시키며, 수분 함량을 조절하고, 적절한 첨가제를 사용하며, 특이적 중합체 매트릭스 조성물을 발생시킴으로써 달성될 수 있다.
투여 양상
본 발명의 항체 및 화학치료제는 볼루스로서 정맥내 투여 또는 일정 시간에 걸쳐 연속적 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 척수강내, 경구, 국소 또는 흡입 경로에 의하는 것과 같은 공지된 방법에 따라 대상체에게 투여된다. 항체의 정맥내 또는 피하 투여가 바람직하다.
치료 양상
본 발명의 방법에서, 요법은 질환 또는 병태에 관해 긍정적 치료 반응을 제공하기 위해 사용된다. "긍정적 치료 반응"은 질환 또는 병태에서의 개선 및/또는 질환 또는 병태와 관련된 증상에서의 개선으로 의도된다. 예를 들어, 긍정적 치료 반응은 질환에서 다음의 개선 중 하나 이상을 지칭한다: (1) 신생 세포 수의 감소; (2) 신생 세포 사멸의 증가; (3) 신생 세포 생존의 저해; (5) 종양 성장의 저해(즉, 일정한 정도로 늦춤, 바람직하게는 멈춤); (6) 증가된 환자 생존율; 및 (7) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 일부 경감.
임의의 주어진 질환 또는 병태에서 양성 치료적 반응은 해당 질환 또는 병태에 특이적인 표준화된 반응 기준에 의해 결정될 수 있다. 종양 반응은 선별 기법, 예컨대 자기 공명 영상화(MRI) 스캔, x-방사선 영상화, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 뼈 스캔 영상화, 내시경 및 골수 흡인(bone marrow aspiration: BMA)을 포함하는 종양 생검 샘플링 및 순환에서 종양 세포의 계수화를 사용하여 종양 형태(즉, 전체 종양 부하, 종양 크기 등)에서의 변화에 대해 평가될 수 있다.
이들 양성 치료 반응에 추가로, 요법을 겪은 대상체는 질환과 관련된 증상에서 유리한 개선 효과를 경험할 수 있다.
질환에서의 개선은 완전한 반응으로서 특성규명될 수 있다. "완전한 반응"은 임의의 이전의 비정상적 방사선 연구의 정규화, 골수종의 경우에 골수 및 뇌척수액(CSF) 또는 비정상 단클론성 단백질을 이용하는 임상적으로 검출가능한 질환의 부재로 의도된다.
이러한 반응은 본 발명의 방법에 따른 치료 후 적어도 4 내지 8주 또는 때때로 6 내지 8주 동안 지속될 수 있다. 대안적으로, 질병에서의 개선은 부분적 반응이 되는 것으로 범주화될 수 있다. "부분적 반응"은 새로운 병변 없이 모든 측정가능한 종양 부담(즉, 대상체에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 덩어리의 측정벌크 또는 비정상 단클론성 단백질의 양)에서 의도된 적어도 약 50% 감소이며, 이는 4 내지 8주 또는 6 내지 8주 동안 지속될 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 사용되는 의약의 "치료적 유효량"을 포함한다. "치료적 유효량"은 목적으로 하는 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 시간 기간 동안 투약량에서 유효한 양을 지칭한다.
치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 목적으로 하는 반응을 유발하기 위한 의약의 능력과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효량은 또한 항체 또는 항체 일부의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 더 큰 양이다.
종양 요법에 대해 "치료적 유효량"은 또한 질환의 진행을 안정화시키는 그의 능력에 의해 측정될 수 있다. 암을 저해하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
대안적으로, 조성물의 이 특성은 세포 성장을 저해하거나 또는 당업자에게 공지된 시험관내 분석에 의해 세포자멸사를 유발하기 위해 화합물의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 치료적 화합물의 치료적 유효량은 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나 또 다르게는 증상을 개선할 수 있다. 당업자는 대상체의 크기, 대상체 증상의 중증도 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 그러한 인자에 기반하여 그러한 양을 결정할 수 있다.
투약 요법은 최적의 목적으로 하는 반응(예를 들어, 치료적 반응)을 제공하도록 조절된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 몇몇 분할 용량은 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 용량은 치료적 상황의 출현에 의해 나타나는 바와 같이 비례해서 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이함 및 투약량을 균일성을 위해 투약 단위 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다.
본 발명의 투약량 단위 형태를 위한 사양은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 조제하는 당업계에 내재하는 제한에 의해 좌우되고, 직접적으로 의존한다.
본 발명에서 사용되는 이중특이성 항체에 대한 효율적인 투약량 및 투약량 요법은 치료될 질환 또는 병태에 의존하며, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 이중특이성 항체의 치료적 유효량을 위한 예시적, 비제한적 범위는 약 0.1 내지 100㎎/㎏, 예컨대 약 0.1 내지 50㎎/㎏, 예를 들어 약 0.1 내지 20㎎/㎏, 예컨대 약 0.1 내지 10㎎/㎏, 예를 들어 약 0.5, 약, 예컨대 0.3, 약 1, 또는 약 3㎎/㎏이다. 다른 실시형태에서, 항체는 1㎎/㎏ 이상의 용량, 예컨대 1 내지 20㎎/㎏의 용량, 예를 들어, 5 내지 20㎎/㎏의 용량, 예를 들어, 8㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
당업계에서 보통의 숙련된 기술을 갖는 의학 전문가는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적으로 하는 목적으로 하는 치료적 효과를 달성하기 위해 그리고 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 약제학적 조성물에서 사용되는 의약의 용량을 시작할 수 있었다.
일 실시형태에서, 이중특이성 항체는 10 내지 500㎎/㎏, 예컨대 200 내지 400㎎/㎏의 1주 투약량으로 주입에 의해 투여된다. 이러한 투여는, 예를 들어 1 내지 8회, 예컨대 3 내지 5회 반복될 수 있다. 투여는 2 내지 24시간, 예컨대 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다.
일 실시형태에서, 이중특이성 항체는, 독성을 포함하는 부작용을 감소시키기 위해 필요하다면, 장기간, 예컨대 24시간 이상에 걸쳐 연속 주입을 늦춤으로써 투여된다.
일 실시형태에서, 이중특이성 항체는 8회까지 동안, 예컨대 4 내지 6회 동안, 250㎎ 내지 2000㎎, 예를 들어 300㎎, 500㎎, 700㎎, 1000㎎, 1500㎎ 또는 2000㎎의 매주 투약량으로 투여된다. 투여는 2 내지 24시간, 예컨대 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 연속적 주입에 의해 수행될 수 있다. 이러한 요법은, 예를 들어, 6개월 또는 12개월 후에 필요하다면 1회 이상 반복될 수 있다. 투약량은 투여 시 혈액 중의 본 발명의 화합물의 양을 측정함으로써, 예를 들어 생물학적 샘플을 취하고 이중특이성 항체의 항원 결합 영역을 표적화하는 항-유전자형(anti-idiotypic) 항체를 사용함으로써 결정 또는 조절될 수 있다.
추가 실시형태에서, 이중특이성 항체는 2 내지 12주 동안, 예컨대 3 내지 10주 동안, 예컨대 4 내지 8주 동안 1주 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 이중특이성 항체는 유지 요법에 의해, 예컨대 6개월 이상의 기간 동안 1주 1회로 투여된다.
일 실시형태에서, 이중특이성 항체는 이중특이성 항체의 1회 주입 다음에 방사성동위원소에 컨쥬게이트된 이중특이성 항체의 주입을 포함하는 요법에 의해 투여된다. 요법은, 예를 들어 7 내지 9일 후에 반복될 수 있다.
비제한적 예로서, 본 발명에 따른 치료는, 치료 시간 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나, 또는 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나에, 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간마다 또는 이들의 임의의 조합의 단일 또는 분할된 용량을 사용하여, 1일 당 약 0.1 내지 100㎎/㎏, 예컨대 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎎/㎏의 양으로 항체의 1일 투약량으로서 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이의 이중특이성 항체 분자는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어, 화학치료제와 조합하여 사용된다. DNA 손상 화학치료제의 비제한적 예는 토포아이소머라제 I 저해제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신 및 이들의 유사체 또는 대사산물, 및 독소루비신); 토포아이소머라제 II 저해제(예를 들어, 에토포사이드, 테니포사이드 및 다우노루비신); 알킬화제(예를 들어, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파마이드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 미토마이신 C 및 사이클로포스파마이드); DNA 삽입제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); DNA 삽입제 및 유리 라디칼 발생제, 예컨대 블레오마이신; 및 뉴클레오사이드 모방체(예를 들어, 5-플루오로유라실, 카페시티빈, 겜시타빈, 플루다라빈, 사이타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 하이드록시유레아)를 포함한다.
세포 복제를 붕괴시키는 화학치료제는: 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 관련된 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 관련된 유사체; 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 관련된 유사체(예를 들어, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 타이로신 키나제 저해제(예를 들어, 이마티닙 메실레이트 및 게피티닙); 프로테아좀 저해제(예를 들어, 보르테조밉); IκB 키나제의 저해제를 포함하는 NF-κB 저해제; 암에서 과발현된 단백질에 결합되고 이에 의해 세포 복제를 하향조절하는 항체(예를 들어, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙 및 베바시주맙); 및 암에서 상향조절, 과발현 또는 활성화된 것으로 공지된 단백질 또는 효소의 다른 저해제를 포함하며, 이의 저해는 세포 복제를 하향조절한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항체는 벨케이드(Velcade)(등록상표)(보르테조밉)로 치료 전에, 동시에 또는 후에 사용될 수 있다.
모든 인용된 참고문헌은 본 명세서에 그들의 전문이 명확하게 참고로 포함된다.
본 발명의 특정 실시형태가 예시의 목적을 위해 상기 기재되었지만, 상세한 설명의 수많은 변형이 첨부하는 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 만들어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.
실시예
본 발명을 예시하기 위한 실시예를 이하에 제공한다. 이들 실시예는 임의의 특정 적용으로 또는 작동 이론으로 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본 발명에서 논의되는 모든 불변 영역 위치에 대해, 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 지표에 따른다(문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda], 전문이 참고로 포함됨). 항체의 당업자는 이 관습이 면역 글로불린 서열의 구체적 영역에서 비순차적 넘버링을 이루고, 면역글로불린 패밀리에서 보존된 위치에 대한 정규화된 참조를 가능하게 한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, EU 지표에 의해 정의한 바와 같은 임의의 주어진 면역글로불린의 위치는 반드시 그의 순차적 서열에 대응하지는 않을 것이다.
일반적이고 구체적인 과학적 기법은 미국 특허 공개 제2015/0307629호, 제2014/0288275호 및 WO2014/145806에 약술되어 있으며, 이들 모두는 그들의 전문이 특히 본 명세서에 약술된 기법에 대해 참고로 명확하게 포함된다.
실시예
실시예 1: 대안의 형식
Fab-scFv-Fc 생성
Fab-scFv-Fc 발현을 위해 필요한 3개의 쇄 - Fab-Fc, scFv-Fc 및 LC -를 암호화하는 DNA는 유전자 합성(워싱턴주 보셀에 소재한 블루 헤론 바이오테크놀로지사(Blue Heron Biotechnology))에 의해 생산되었고, 표준 분자 생물학 기법을 이용하여 발현 벡터pTT5 내로 서브클로닝하였다. 부위-지정 돌연변이유발(퀵체인지(QuikChange), 텍사스주 시더 크리크에 소재한 스트라타겐사(Stratagene)) 또는 추가적인 유전자 합성 및 서브클로닝을 이용하여 치환을 도입하였다. 발현을 위해 DNA를 HEK293E 세포 내로 형질감염시키고 나서, 단백질 A 친화도(GE 헬스케어(GE Healthcare)) 및 양이온 교환(GE 헬스케어) 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 단백질을 상청액으로부터 정제하였다. Fab-scFv-Fc 이중특이성에 대한 아미노산 서열을 도 3에 열거한다.
표면 플라즈몬 공명 친화도 결정
비아코어 3000 기기(데이터 미제시)를 이용하여 표면 플라즈몬 공명 결합 실험을 수행하였다. 친화도를 조절하기 위하 아미노산 치환(들) 후에 조차, 항-CD3 가변 영역은 사이노몰거스 원숭이 CD3에 대해 교차 반응성으로 남아있다.
세포 표면 결합
CD3에 대한 Fab-scFv-Fc의 결합을 2차 항체에 의한 검출을 통해 T 세포 상에서 측정하였다.
전향된 T 세포 세포독성
CD20+ 라모스(Ramos) 버킷 림프종(BL) 세포주, CD20+ 제코-1(Jeko-1) 외투세포 림프종(MCL) 세포주, 및 CD38+ RPMI 8266 골수종 세포주의 전향된 T 세포 세포독성(RTCC)에 대해 항-CD38 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc 이중특이성을 시험관내에서 특성규명하였다. RTCC를 측정하고 나서, RTCC 동안의 IL-6 생성을 또한 특성규명하였다(데이터 미제시).
huPBL-SCID 면역글로불린-고갈 마우스 연구
인간 PBMC 생착 SCID 마우스를 이용하여 인간 B 세포 또는 혈장 세포의 고갈을 통해 인간 면역글로불린을 고갈시키기 위한 항-CD38 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc 이중특이성의 능력을 평가하였다. 결과를 도면에 나타낸다.
실시예 2: 대안의 형식
이중특이성 생성
항-CD38 x 항-CD3 이중특이성의 그림 도식을 도 1에 나타낸다. 대안의 형식 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성에 대한 아미노산 서열을 도 39 내지 도 43에 열거한다. 이중특이성 발현을 위해 필요한 3개 쇄를 암호화하는 DNA를 유전자 합성(워싱턴주 보셀에 소재한 블루 헤론 바이오테크놀로지사)에 의해 생성하였고, 표준 분자 생물학 기법을 이용하여 발현 벡터pTT5로 서브클로닝하였다. 부위-지정 돌연변이유발(퀵체인지, 텍사스주 시더 크리크에 소재한 스트라타겐사) 또는 추가적인 유전자 합성 및 서브클로닝을 이용하여 치환을 도입하였다. 발현을 위해 DNA를 HEK293E 세포 내로 형질감염시키고 나서, 단백질 A 친화도(GE 헬스케어) 및 양이온 교환(GE 헬스케어) 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 단백질을 상청액으로부터 정제하였다. 단백질 A 친화도 정제 후의 수율을 도 35에 나타낸다. 50mM MES, pH 6.0의 세척/평형 완충제 및 50mM MES, pH 6.0 + 1 M NaCl 선형 구배의 용리 완충제로 하이트랩(HiTrap) SP HP 칼럼(GE 헬스케어)을 이용하여 양이온 교환 크로마토그래피 정제를 수행하였다(크로마토그램에 대해 도 36 참조).
전향된 T 세포 세포독성
CD38+ RPMI8266 골수종 세포주의 전향된 T 세포 세포독성(RTCC)에 대해 시험관내에서 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성을 특성규명하였다. 10k RPMI8266 세포를 500k 인간 PBMC와 함께 24시간 동안 인큐베이션시켰다. RTCC를 표시한 바와 같은 LDH 형광에 의해 측정하였다(도 37 참조).
실시예 3
전향된 T 세포 세포독성
CD38+ RPMI8266 골수종 세포주의 전향된 T 세포 세포독성(RTCC)에 대해 시험관내에서 항-CD38 x 항-CD3 Fab-scFv-Fc 이중특이성을 특성규명하였다. 40k RPMI8266 세포를 400k 인간 PBMC와 함께 96시간 동안 인큐베이션시켰다. RTCC를 표시한 바와 같은 유세포분석에 의해 측정하였다(도 44 참조). CD69, Ki-67 및 PI-9의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 발현을 또한 유세포분석에 의해 특성규명하고, 도 45에 나타낸다.
항-종양 활성의 마우스 모델
5마리 NOD scid 감마(NSG) 마우스의 4개 그룹을 각각 -제23일에 정맥내 꼬리 정맥 주사에 의해 5x106 RPMI8226TrS 종양 세포(다발성 골수종, 루시퍼라제-발현)로 생착시켰다. 제0일에, 마우스를 10x106 인간 PBMC로 복강내로 생착시켰다. 제0일에 PBMC 생착 후에, 시험 항목을 도 4에 표시한 용량 수준에서 복강내 주사에 의해 매주 투약한다(제0일, 제7일). 연구 설계를 도 46에 추가로 요약한다. 생체내 이미징 시스템(IVIS(등록상표))을 이용하여 마우스 당 총 유동을 측정함으로써 종양 성장을 모니터링하였다. XmAb13551과 XmAb15426은 둘 다 실질적인 항-종양 효과를 나타내었다(도 47 및 도 48 참조).
사이노몰거스 원숭이에서의 연구
사이노몰거스 원숭이에게 단일 용량의 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성을 제공하였다. 항-RSV x 항-CD3 이중특이성 대조군을 또한 포함하였다. 용량 수준은 다음과 같다: 20㎍/㎏ XmAb13551(n=2), 0.5㎎/㎏ XmAb15426(n=3), 3㎎/㎏ XmAb14702(n=3) 또는 3㎎/㎏ XmAb13245(항-RSV x 항-CD3 대조군, n=3)(3회의 독립적 연구에서). 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성은 말초 혈액에서 CD38+ 세포를 빠르게 고갈시켰다(도 49). CD69 발현에 의해 측정하여 항-CD38 x 항-CD3 이중특이성은 T 세포 활성화를 초래하였다(도 50 참조). IL-6의 혈청 수준을 또한 측정하였다(도 51 참조). XmAb13551에 비해, XmAb15426은 CD38+ 세포 고갈의 지속기간이 증가되었고, T 세포 활성화 및 IL-6 생성 수준이 더 낮다는 것을 주목한다.
XmAb15426 및 XmAb14702를 각각 0.5㎎/㎏ 및 3㎎/㎏의 단일 용량에서 시험하였다. 항체는 둘 다 이들 더 높은 용량에서 잘 용인되었는데, 이는 치료 원숭이로부터의 혈청에서 관찰한 IL6의 보통의 수준과 일치된다. 게다가, 중간의 CD3 친화도를 지니는 XmAb15426은 2, 5 또는 20㎍/㎏에서 투약된 본래의 고친화도 XmAb13551에 비해서 0.5㎎/㎏에서 CD38+ 세포를 더 효과적으로 고갈시켰다. XmAb15426에 의한 고갈은 이전의 연구에서 XmAb13551의 가장 높은 용량에 비해 더 지속되었다(각각 7일 대 2일). 특히, 표적 세포 고갈은 XmAb15426에 대해 더 컸지만, T 세포 활성화(CD69, CD25 및 PD1 유도)는 20㎍/㎏ XmAb13551 그룹보다 심지어 25배로 투약된 XmAb15426으로 치료된 원숭이에서 훨씬 더 낮았다. 매우 낮은 CD3 친화도를 지니는 XmAb14702는 CD38+ 세포 및 T 세포 활성화에 대해 효과가 거의 없었다.
이들 결과는 CD3 친화도를 약화시킴으로써 T 세포 활성화를 조절하는 것이 이중특이성 항체와 맞물리는 T 세포의 치료적 창을 개선시키는 유망한 방법이라는 것을 입증한다. 이 전략은 CD38과 같은 표적에 의한 항원 싱크(sink) 클리어런스를 극복하기 위해 내약성을 개선시킴으로써 그리고 더 높은 투약을 가능하게 함으로써 표적화된 T 세포 면역요법을 잘 받아들이는 항원 세트를 확장시키는 가능성을 가진다. 본 발명자들은 CD3, XmAb 15426에 대한 친화도를 감소시킴으로써 CD38+ 세포를 효과적으로 고갈시키는 한편, CRS 효과를 최소화하는 것이 그의 고친화도 상대 XmAb13551의 비슷한 용량을 예상하게 한다는 것을 나타내었다.
SEQUENCE LISTING <110> Xencor, Inc. Bernett, Matthew J. Moore, Gregory Desjarlais, John Chu, Seung Rashid, Rumana Muchhal, Umesh <120> HETERODIMERIC ANTIBODIES THAT BIND CD3 AND CD38 <130> 067461-5183-US <140> US 14/952,786 <141> 2015-11-25 <150> US 62/085,106 <151> 2014-11-26 <150> US 62/250,971 <151> 2015-11-04 <160> 334 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variable heavy (vh) domain <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 2 <211> 5 <212> 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Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 145 150 155 160 Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 165 170 175 Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg 180 185 190 Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 195 200 205 Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly 210 215 220 Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser 225 230 235 240 Asn His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Glu Pro 245 250 255 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 260 265 270 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 275 280 285 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 290 295 300 Lys His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 305 310 315 320 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 325 330 335 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 340 345 350 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 355 360 365 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 370 375 380 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Gln Met Thr Lys Asn Gln 385 390 395 400 Val Lys Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 405 410 415 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 420 425 430 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 435 440 445 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 450 455 460 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 465 470 475 480 Leu Ser Pro Gly Lys 485 <210> 331 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-CD3 sequences <400> 331 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 332 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> useful linkers <400> 332 Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 333 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> useful linkers <400> 333 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 334 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> useful linkers <400> 334 Gly Gly Gly Ser 1

Claims (58)

  1. 이형이량체 항체로서,
    a) 서열번호 91을 포함하는 제1 단량체;
    b) 서열번호 92를 포함하는 제2 단량체; 및
    c) 서열번호 93을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이형이량체 항체.
  2. 핵산 조성물로서,
    a) 서열번호 91을 암호화하는 제1 핵산;
    b) 서열번호 92를 암호화하는 제2 핵산; 및
    c) 서열번호 93을 암호화하는 제3 핵산을 포함하는, 핵산 조성물.
  3. 발현 벡터 조성물로서,
    a) 서열번호 91을 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터;
    b) 서열번호 92를 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터; 및
    c) 서열번호 93을 암호화하는 핵산을 포함하는 제3 발현 벡터를 포함하는, 발현 벡터 조성물.
  4. 제2항의 핵산 조성물을 포함하는 숙주 세포.
  5. 제3항의 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포.
  6. 제1항의 이형이량체 항체의 제조 방법으로서, 상기 항체가 발현되는 조건 하에서 제4항 또는 제5항의 숙주 세포를 배양시키는 단계 및 상기 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 이형이량체 항체의 제조 방법.
  7. 암 치료가 필요한 환자에게 제1항의 이형이량체 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  8. 이형이량체 항체로서,
    a) 서열번호 89를 포함하는 제1 단량체;
    b) 서열번호 89를 포함하는 제2 단량체; 및
    c) 서열번호 90을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이형이량체 항체.
  9. 핵산 조성물로서,
    a) 서열번호 88을 암호화하는 제1 핵산;
    b) 서열번호 89를 암호화하는 제2 핵산; 및
    c) 서열번호 90을 암호화하는 제3 핵산을 포함하는, 핵산 조성물.
  10. 발현 벡터 조성물로서,
    a) 서열번호 88을 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터;
    b) 서열번호 89를 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터; 및
    c) 서열번호 90을 암호화하는 핵산을 포함하는 제3 발현 벡터를 포함하는, 발현 벡터 조성물.
  11. 제9항의 핵산 조성물을 포함하는 숙주 세포.
  12. 제10항의 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포.
  13. 제8항의 이형이량체 항체의 제조 방법으로서, 상기 항체가 발현되는 조건 하에서 제11항 또는 제12항의 숙주 세포를 배양시키는 단계 및 상기 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 이형이량체 항체의 제조 방법.
  14. 암 치료가 필요한 환자에게 제8항의 이형이량체 항체를 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  15. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체:
    i) 제1 Fc 도메인;
    ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv;
    b) 하기 i), ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체:
    i) 중쇄 가변 도메인; 및
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 15를 갖는 vlCDR1, 서열번호 16을 갖는 vlCDR2 및 서열번호 17을 갖는 vlCDR3을 포함하는 CD3 L1.47의 vlCDR을 포함하며, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 11을 갖는 vhCDR1, 서열번호 12를 갖는 vhCDR2 및 서열번호 13을 갖는 vhCDR3을 포함하는 CD3 H.32의 vlCDR을 포함하고, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합하는, 이형이량체 항체.
  16. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체:
    i) 제1 Fc 도메인;
    ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv;
    b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체:
    i) 중쇄 가변 도메인; 및
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 24를 갖는 vlCDR1, 서열번호 25를 갖는 vlCDR2 및 서열번호 26을 갖는 vlCDR3을 포함하는 CD3 L1.47의 vlCDR을 포함하며, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 20을 갖는 vhCDR1, 서열번호 21을 갖는 vhCDR2 및 서열번호 22를 갖는 vhCDR3을 포함하는 CD3 H1.89의 vhCDR을 포함하고, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합하는, 이형이량체 항체.
  17. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체:
    i) 제1 Fc 도메인;
    ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv;
    b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체:
    i) 중쇄 가변 도메인; 및
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 33을 갖는 vlCDR1, 서열번호 34를 갖는 vlCDR2 및 서열번호 35를 갖는 vlCDR3을 포함하는 CD3 L1.47의 vlCDR을 포함하며, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 29를 갖는 vhCDR1, 서열번호 30을 갖는 vhCDR2 및 서열번호 31을 갖는 vhCDR3을 포함하는 H1.90의 vhCDR을 포함하며, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합하는, 이형이량체 항체.
  18. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체:
    i) 제1 Fc 도메인;
    ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv;
    b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체:
    i) 중쇄 가변 도메인; 및
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 scFv 가변 경쇄 도메인은 서열번호 42를 갖는 vlCDR1, 서열번호 43을 갖는 vlCDR2 및 서열번호 44를 갖는 vlCDR3을 포함하는 CD3 L1.47의 vlCDR을 포함하며, 상기 scFv 가변 중쇄 도메인은 서열번호 38을 갖는 vhCDR1, 서열번호 39를 갖는 vhCDR2 및 서열번호 40을 갖는 vhCDR3을 포함하는 H1.90의 vhCDR을 포함하며, 상기 중쇄 가변 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 CD38에 결합하는, 이형이량체 항체.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTWVA(서열번호 69)을 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 70)를 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 71)을 갖는 vlCDR3을 포함하며, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 RSWMN(서열번호 65)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPDSSTINYATSVKG(서열번호 66)를 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 67)를 갖는 vhCDR3을 포함하는, 이형이량체 항체.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열 DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVDTWVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYDSYPLTFGGGTKLEIK(서열번호 68)를 갖고, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRSWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYATSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYGNWFPYWGQGTLVTVSS(서열번호 64)를 갖는, 이형이량체 항체.
  21. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTNVA(서열번호 78)을 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 79)를 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 80)을 갖는 vlCDR3을 포함하는 OKT10 L1의 vlCDR을 포함하며, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 RSWMN(서열번호 74)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPDSSTINYATSVKG(서열번호 75)를 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 76)를 갖는 vhCDR3을 포함하는 OKT10 H1을 포함하는, 이형이량체 항체.
  22. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 77의 서열을 가지고, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열번호 73의 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  23. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTWVA(서열번호 60)을 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 61)를 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 62)를 갖는 vlCDR3을 포함하는 OKT10L1.24의 vlCDR을 포함하며, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 YSWMN(서열번호 56)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPQSSTINYATSVKG(서열번호 57)를 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 58)를 갖는 vhCDR3을 포함하는 OKT10H1.77의 vlCDR을 포함하는, 이형이량체 항체.
  24. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 59의 서열을 갖고, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열번호 55의 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 변이체의 세트를 포함하는, 이형이량체 항체.
  26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv 링커는 하전된 링커인, 이형이량체 항체.
  27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중쇄 불변 도메인은 아미노산 치환 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D를 포함하는, 이형이량체 항체.
  28. 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 도메인 및 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는, 이형이량체 항체.
  29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항의 이형이량체 항체를 암호화하는 핵산 조성물로서, 상기 조성물은
    a) 상기 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산;
    b) 상기 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산; 및
    c) 상기 경쇄를 암호화하는 제3 핵산을 포함하는, 핵산 조성물.
  30. 발현 벡터 조성물로서,
    a) 상기 제1 단량체를 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터;
    b) 상기 제2 단량체를 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터; 및
    c) 상기 경쇄를 암호화하는 핵산을 포함하는 제3 발현 벡터를 포함하는, 발현 벡터 조성물.
  31. 제29항의 핵산 조성물을 포함하는 숙주 세포.
  32. 제30항의 발현 벡터 조성물을 포함하는 숙주 세포.
  33. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 이형이량체 항체의 제조 방법으로서, 상기 항체가 발현되는 조건 하에서 제31항 또는 제32항의 숙주 세포를 배양시키는 단계 및 상기 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 이형이량체 항체의 제조 방법.
  34. 암 치료가 필요한 환자에게 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 이형이량체 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  35. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체:
    i) 제1 Fc 도메인;
    ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv;
    b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체:
    i) 중쇄 가변 도메인; 및
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 가변 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTWVA(서열번호 60)를 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 61)를 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 62)을 갖는 vlCDR3을 포함하는 항-CD3_L1.47로부터의 vlCDR을 포함하되, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 YSWMN(서열번호 56)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPQSSTINYATSVKG(서열번호 57)을 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 58)를 갖는 vhCDR3을 포함하는 CD3 H.130을 포함하는 vhCDR을 포함하는, 이형이량체 항체.
  36. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체:
    i) 제1 Fc 도메인;
    ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv;
    b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체:
    i) 중쇄 가변 도메인; 및
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 가변 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTWVA(서열번호 69)를 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 70)을 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 71)를 갖는 vlCDR3을 포함하며, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 RSWMN(서열번호 65)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPDSSTINYATSVKG(서열번호 66)를 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 67)를 갖는 vhCDR3을 포함하는, 이형이량체 항체.
  37. 제36항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열 DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVDTWVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYDSYPLTFGGGTKLEIK(서열번호 68)을 가지며, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRSWMNWVRQAPGKGLEWVSEINPDSSTINYATSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYGNWFPYWGQGTLVTVSS(서열번호 64)를 갖는, 이형이량체 항체.
  38. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i), ii)를 포함하는 제1 단량체:
    i) 제1 Fc 도메인;
    ii) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 항-CD3 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착된, 상기 항-CD3 scFv;
    b) 하기 i) 및 ii)를 포함하는 중쇄를 포함하는 제2 단량체:
    i) 중쇄 가변 도메인; 및
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 중쇄 불변 도메인; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 가변 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 가변 경쇄 도메인은 서열 RASQNVDTNVA(서열번호 78)를 갖는 vlCDR1, 서열 SASYRYS(서열번호 79)를 갖는 vlCDR2 및 서열 QQYDSYPLT(서열번호 80)를 갖는 vlCDR3을 포함하며, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열 RSWMN(서열번호 74)을 갖는 vhCDR1, 서열 EINPDSSTINYATSVKG(서열번호 75)를 갖는 vhCDR2 및 서열 YGNWFPY(서열번호 76)를 갖는 vhCDR3을 포함하는, 이형이량체 항체.
  39. 제38항에 있어서, 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 77의 서열을 갖고, 상기 가변 중쇄 도메인은 서열번호 73의 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  40. 제35항, 제36항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 18의 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  41. 제35항, 제36항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 27을 갖는, 이형이량체 항체.
  42. 제35항, 제36항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 36의 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  43. 제35항, 제36항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 45의 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  44. 제35항, 제36항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 54의 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  45. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체:
    i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄:
    1) 제1 가변 중쇄 도메인;
    2) 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄;
    3) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv로서: 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된, 상기 scFv;
    b) 제2 가변 중쇄 도메인, 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄를 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 제2 단량체; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하되;
    상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환 세트를 가지며, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)을 결합하며, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 인간 CD38(서열번호 131)에 결합하고, 상기 scFv는 인간 CD3(서열번호 129)에 결합하는, 이형이량체 항체.
  46. 제45항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 XX(scFv 13551), 서열번호 XX(scFv 15426), 서열번호 XX(scFv 13423) 및 서열번호 XX(scFv 14702)로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  47. 제45항에 있어서, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15331); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15426); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 13243) 및 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 14702)로 이루어진 도메인의 쌍으로부터 선택된 도메인 쌍인, 이형이량체 항체.
  48. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체:
    i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄:
    1) 제1 가변 중쇄 도메인;
    2) 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄 도메인; 및
    3) 제1 가변 경쇄 도메인으로서, 상기 제1 가변 경쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제1 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착된, 상기 제1 가변 경쇄 도메인;
    b) 하기 i) 내지 iii)을 포함하는 제2 단량체:
    i) 제2 가변 중쇄 도메인;
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄 도메인; 및
    iii) 제3 가변 중쇄 도메인으로서, 상기 제2 가변 중쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제2 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착되는, 상기 제3 가변 중쇄 도메인;
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하되;
    상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 가지며, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 제1 항원에 결합하고, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 상기 제1 항원에 결합하며, 상기 제2 가변 경쇄 도메인 및 상기 제3 가변 중쇄 도메인은 제2 항원에 결합하는, 이형이량체 항체.
  49. 제48항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 XX(scFv 13551), 서열번호 XX(scFv 15426), 서열번호 XX(scFv 13423) 및 서열번호 XX(scFv 14702)로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  50. 제48항에 있어서, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15331); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15426); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 13243) 및 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 14702)로 이루어진 도메인의 쌍으로부터 선택된 도메인의 쌍인, 이형이량체 항체.
  51. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체:
    i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄:
    1) 제1 가변 중쇄 도메인;
    2) 제1 CH1 도메인 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄;
    3) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 CH1 도메인의 C-말단과 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된, 상기 scFv;
    b) 제2 가변 중쇄 도메인, 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄를 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 제2 단량체; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하되;
    상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 갖고, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 제1 항원에 결합하며, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 상기 제1 항원에 결합하고, 상기 scFv는 제2 항원에 결합하는, 이형이량체 항체.
  52. 제51항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 XX(scFv 13551), 서열번호 XX(scFv 15426), 서열번호 XX(scFv 13423) 및 서열번호 XX(scFv 14702)로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  53. 제51항에 있어서, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15331); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15426); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 13243) 및 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 14702)로 이루어진 도메인의 쌍으로부터 선택된 도메인의 쌍인, 이형이량체 항체.
  54. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체:
    i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄:
    1) 제1 가변 중쇄 도메인;
    2) 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄 도메인; 및
    3) 제1 가변 경쇄 도메인으로서, 상기 제2 가변 경쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제1 불변 중쇄 도메인의 CH1 도메인의 C-말단과 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된, 상기 제1 가변 경쇄 도메인;
    b) 하기 i) 내지 iii)을 포함하는 제2 단량체:
    i) 제2 가변 중쇄 도메인;
    ii) 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 불변 중쇄 도메인; 및
    iii) 제3 가변 중쇄 도메인으로서, 상기 제2 가변 중쇄 도메인은 도메인 링커를 이용하여 상기 제2 Fc 도메인의 C-말단에 공유 부착되는, 상기 제3 가변 중쇄 도메인;
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 공통 경쇄를 포함하되;
    상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 가지며, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 제1 항원에 결합하고, 상기 제2 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 상기 제1 항원에 결합하며, 상기 제2 가변 경쇄 도메인 및 상기 제3 가변 중쇄 도메인은 제2 항원에 결합하는, 이형이량체 항체.
  55. 제54항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 XX(scFv 13551), 서열번호 XX(scFv 15426), 서열번호 XX(scFv 13423) 및 서열번호 XX(scFv 14702)로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
  56. 제54항에 있어서, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15331); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 15426); 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 13243) 및 서열번호 XX 및 서열번호 XX(vh 및 vl 14702)로 이루어진 도메인의 쌍으로부터 선택된 도메인의 쌍인, 이형이량체 항체.
  57. 이형이량체 항체로서,
    a) 하기 i)을 포함하는 제1 단량체:
    i) 하기 1) 내지 3)을 포함하는 제1 중쇄:
    1) 제1 가변 중쇄 도메인;
    2) 제1 CH1 도메인 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 불변 중쇄;
    3) scFv 가변 경쇄 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중쇄 도메인을 포함하는 scFv로서; 상기 scFv는 도메인 링커를 이용하여 상기 CH1 도메인의 C-말단과 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단 사이에 공유 부착된, 상기 scFv;
    b) 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체; 및
    c) 가변 경쇄 도메인 및 불변 경쇄 도메인을 포함하는 경쇄를 포함하되;
    상기 제1 Fc 도메인 및 상기 제2 Fc 도메인은 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L 및 K370S : S364K/E357Q로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 치환의 세트를 가지고, 상기 제1 가변 중쇄 도메인 및 상기 가변 경쇄 도메인은 제1 항원에 결합하고, 상기 scFv는 제2 항원에 결합하는, 이형이량체 항체.
  58. 제57항에 있어서, 상기 scFv는 서열번호 XX(scFv 13551), 서열번호 XX(scFv 15426), 서열번호 XX(scFv 13423) 및 서열번호 XX(scFv 14702)로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리펩타이드 서열을 갖는, 이형이량체 항체.
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