JP2019503661A - Cd3とcd38とを結合するヘテロ二量体抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、その中での図面、説明文、及びクレームに対する特定の参照とともにその全体が参照によって本明細書に明白に組み入れられる2015年11月25日に出願された国際特許出願番号PCT/US2015/062786及び2015年11月25日に出願された米国特許出願番号14/952,786に対する優先権を主張する。
従って、抗体断片から生成される二重特異性が生物物理学的な及び薬物動態のハードルに苦しむ一方で、完全長の抗体様形式で作られたものの欠点は、主要な標的抗原の非存在下でそれらが共標的の抗原を多価で結合し、非特異的な活性化をもたらし、且つ潜在的に毒性をもたらすことである。本発明は、CD3とCD38とに向けられた新規の二重特異性抗体を導入することによってこの課題を解決する。
本出願がさらに完全に理解され得るために、幾つかの定義を以下で定める。そのような定義は文法上の同等物を包含するものとする。
CD3と腫瘍抗原標的とを同時結合する二重特異性抗体が設計され、T細胞を攻撃に向け直し、標的とされた腫瘍細胞を溶解するのに使用されている。例には、一価でCD3と腫瘍抗原とを結合するBiTE及びDARTの形式が挙げられる。これらの形式はFcドメインを含有せず、患者にて非常に短い血清半減期を示す。
本発明は、一般に治療用抗体(たとえば、高い有効性と低い毒性を有する抗体)である、CD3とCD38とを結合する二重特異性抗体の生成に関する。以下で議論されるように、用語「抗体」が一般に使用される。本発明で使用される抗体は、従来の抗体と同様に、本明細書に記載されている抗体の誘導体、断片及び模倣体を含む、本明細書に記載されているような多数の形式を採用することができる。
一部の実施形態では、抗体は異なる種に由来する混合物であることができ、たとえば、キメラ抗体及び/またはヒト化抗体であることができる。一般に、「キメラ抗体」及び「ヒト化抗体」は双方とも1を超える種に由来する領域を組み合わせる抗体を指す。たとえば、「キメラ抗体」は従来、マウス(場合によっては、ラット)に由来する可変領域(複数可)とヒトに由来する定常領域(複数可)とを含む。「ヒト化抗体」は一般に、ヒト抗体で見いだされる配列について交換された可変ドメインのフレームワーク領域を有している非ヒト抗体を指す。一般に、ヒト化抗体では、CDRを除く抗体全体がヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされ、またはCDR内を除いてそのような抗体と同一である。CDRは、その一部またはすべてが非ヒト生物を起源とする核酸によってコードされ、ヒト抗体可変領域のベータシートフレームワークに移植されて抗体を作り出し、その特異性は生着したCDRによって決定される。そのような抗体の作出は、たとえば、すべて参照によって全体的に組み入れられるWO92/11018,Jones,1986,Nature,321:522−525,Verhoeyen,et al.,1988,Science,239:1534−1536に記載されている。選択されたアクセプターフレームワーク残基の相当するドナー残基への「復帰突然変異」は最初の移植された構築物で失われる親和性を取り戻すのに必要とされることが多い(すべて参照によって全体的に組み入れられるUS5530101;US5585089;US5693761;US5693762;US6180370;US5859205;US5821337;US6054297;US6407213)。ヒト化抗体は最適には免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部も、通常、ヒト免疫グロブリンのそれを含むので、通常ヒトFc領域を含むであろう。ヒト化抗体は遺伝子操作された免疫系を持つマウスを用いても生成することができる。参照によって全体的に組み入れられるRoque,et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639−654。ヒト化する及び非ヒト抗体を作り直す種々の技法及び方法は当該技術で周知である(すべて参照によって全体的に組み入れられるTsurushita & Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533−545,Elsevier Science(USA),及びその中で引用された参考文献を参照のこと)。ヒト化の方法には、すべて参照によって全体的に組み入れられるJones,et al.,1986,Nature,321:522−525;Riechmann,et al.,1988;Nature,332:323−329;Verhoeyen,et al.,1988,Science,239:1534−1536;Queen,et al.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,86:10029−33;He,et al.,1998,J.Immunol.160:1029−1035;Carter,et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285−9,Presta,et al.,1997,Cancer Res.57(20):4593−9;Gorman,et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:4181−4185;O’Connor,et al.,1998,Protein Eng.11:321−8に記載されている方法が挙げられるが、これらに限定されない。ヒト化の方法及び非ヒト抗体可変領域の免疫原性を減らす他の方法には、たとえば、参照によって全体的に組み入れられるRoguska,et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91:969−973に記載されているような表面再構成法が挙げられてもよい。
従って、一部の実施形態では、本発明は、自己集合してヘテロ二量体抗体を形成する2つの異なる重鎖可変Fcドメインの使用に頼るヘテロ二量体抗体を提供する。
本発明は、ヘテロ二量体変異体を利用してヘテロ二量体の形成及び/またはホモ二量体から離れての精製を可能にする、種々の形式でのヘテロ二量体抗体を含むヘテロ二量体タンパク質を提供する。
一部の実施形態では、ヘテロ二量体の形成は立体変異体の付加によって促進され得る。すなわち、各重鎖におけるアミノ酸を変化させることによって、異なる重鎖が、同じFcアミノ酸配列とのホモ二量体を形成するよりも高い可能性でヘテロ二量体構造を形成するように会合する。好適な立体変異体は図29に挙げられている。
一般に、当業者によって十分に理解されるように、pI変異体の2つの一般的なカテゴリー:タンパク質のpIを上げるもの(塩基性の変化)及びタンパク質のpIを下げるもの(酸性の変化)がある。本明細書に記載されているように、これらの変異体の組み合わせすべてを実施することができ:一方の単量体は野生型または野生型と有意に異なるpIを示さない変異体であってもよく、他方はさらに塩基性またはさらに酸性であることができる。或いは、各単量体は、1つがさらに塩基性に且つ1つがさらに酸性に変えられる。
抗体に基づくヘテロ二量体の場合、たとえば、単量体の少なくとも一方が重鎖ドメインに加えて軽鎖を含む場合、pI変異体は軽鎖にても作ることができる。軽鎖のpIを下げるためのアミノ酸置換には、K126E、K126Q、K145E、K145Q、N152D、S156E、K169E、S202E、K207E及び軽鎖のc末端でのペプチドDEDEの付加が挙げられるが、これらに限定されない。定常ラムダ軽鎖に基づくこのカテゴリーにおける変化にはR108Q、Q124E、K126Q、N138D、K145T及びQ199Eでの1以上の置換が挙げられる。加えて、軽鎖のpIを上げることも行うことができる。
加えて、本発明の多数の実施形態は、特定の位置でのpIアミノ酸の1つのIgGアイソタイプから別のアイソタイプへの移入に頼るので、変異体に導入される望ましくない免疫原性の可能性を減らすまたは排除する。これらの多数は、参照によって本明細書に組み入れられるUS公開2014/0370013の図21にて示されている。すなわち、IgG1は高いエフェクター機能を含む種々の理由で治療用抗体のための共通するアイソタイプである。しかしながら、IgG1の重鎖定常領域はIgG2のそれよりも高いpIを有する(8.10対7.31)。IgG1主鎖に特定の位置でのIgG2の残基を導入することによって、得られる単量体のpIが低下し(または上昇し)、さらに長い血清半減期を示す。たとえば、IgG1は137位でグリシン(pI5.97)を有し、IgG2はグルタミン酸(pI3.22)を有し;グルタミン酸を移入することは得られるタンパク質のpIに影響を与えるであろう。以下で議論されているように、変異体抗体のpIに有意に影響を及ぼすには多数のアミノ酸置換が一般に必要とされる。しかしながら、以下で議論されているように、IgG2におけるさらなる変化が長い血清半減期を可能にすることが言及されるべきである。
各単量体のpIは、変異体の重鎖定常ドメインのpI及び変異体重鎖定常ドメインと融合相手を含む単量体全体のpIに依存することができる。従って、一部の実施形態では、pIにおける変化は、US公開2014/0370013の図19におけるチャートを用いて変異体の重鎖定常ドメインに基づいて算出される。本明細書で議論されているように、どの単量体を操作するかは、Fv及び足場領域の固有のpIによって一般に決定される。或いは、各単量体のpIを比較することができる。
pI変異体が単量体のpIを低下させる場合、それらは生体内での血清保持を改善する追加の利益を有することができる。
pIアミノ酸変異体に加えて、1以上のFcγR受容体への結合を変えること、FcRn受容体への変化した結合、等を含むが、これらに限定されない種々の理由で、行うことができる多数の有用なFcアミノ酸の修飾がある。
従って、FcγR受容体の1以上への結合を変化させるために行うことができる多数の有用なFc置換がある。増加した結合と同様に低下した結合を生じる置換は有用であることができる。たとえば、FcγRIIIaへの結合の増加は一般に高いADCC(抗体依存性細胞介在性の細胞傷害性;FcγRを発現している非特異的な細胞傷害性細胞が標的細胞上で結合した抗体を認識し、その後標的細胞の溶解を引き起こす細胞が介在する反応)を生じることが知られている。同様に、FcγRIIb(阻害性受容体)への結合の低下は一部の状況では同様に有益であり得る。本発明で使用されるアミノ酸置換には、そのすべてが全体として参照によって明白に、及びその中で開示された変異体について具体的に本明細書に組み入れられるUSSNs11/124,620(特に図41)、11/174,287、11/396,495、11/538,406にてリストにしたものが挙げられる。使用される特定の変異体には、236A、239D、239E、332E、332D、239D/332E、267D、267E、328F、267E/328F、236A/332E、239D/332E/330Y、239D、332E/330L、243A、243L、264A、264V及び299Tが挙げられる。
同様に、機能的変異体の別のカテゴリーは、「FcγR消失変異体」または「Fcノックアウト(FcKOまたはKO)」変異体である。これらの実施形態では、一部の治療応用について、Fcγ受容体(たとえば、FcγR1、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa、等)の1以上またはすべてへのFcドメインの正常な結合を減らしてまたは除去して作用の追加のメカニズムを回避することが望ましい。すなわち、たとえば、多数の実施形態では、特にCD3を一価で結合する二重特異性抗体の使用では、FcγRIIIaの結合を消失させてADCC活性を排除するまたは有意に低下させることが一般に望ましく、その際、Fcドメインの1つが1以上のFcγ受容体消失変異体を含む。これらの消失変異体は図31で描かれ、それぞれを独立して且つ任意で含めることができ、または排除することができ、好ましい態様は、G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G及びE233P/L234V/L235A/G236delから成る群から選択される消失変異体を利用する。本明細書で参照される消失変異体はFcγRの結合を消失させるが、FcRnの結合は一般に消失させないことが言及されるべきである。
当業者によって十分に理解されるように、引用されるヘテロ二量体化変異体(非対称変異体及び/またはpI変異体を含む)のすべては、それらが「特定の種類の鎖」または「単量体の区分」を保持する限り、任意で且つ独立してどんな方法でも組み合わせることができる。加えて、これら変異体のすべてはヘテロ二量体化形式のいずれかと組み合わせることができる。
当業者によって十分に理解されるように、且つ以下でさらに完全に議論されているように、本発明のヘテロ二量体融合タンパク質は図1で一般に描かれるように様々な立体配置を採用することができる。一部の図は、分子の一方のアームに1つの種類の特異性があり、他方のアームに異なる特異性がある「シングルエンド型」の立体配置を描いている。他の図は、分子の「最上部」に1つの種類の特異性があり、分子の「最下部」に1以上の異なる特異性がある「デュアルエンド型」の立体配置を描いている。従って、本発明は異なる第1と第2の抗原を同時結合する新規の免疫グロブリン組成物を指向する。
本発明で特に使用されるヘテロ二量体足場の1つは、図1A、A及びBで示されているような「トリプルF」または「栓抜き」型の足場形式である。この実施形態では、抗体の一方の重鎖は単鎖Fv(以下で定義されるような「scFv」)を含有し、他方の重鎖は可変の重鎖及び軽鎖を含む「定番の」FAb形式である。この構造は本明細書では、「トリプルF」形式(scFv−Fab−Fc)または視覚的に大まかに栓抜きに似ているので「栓抜き型」形式と呼ばれることがある(図1を参照のこと)。2つの鎖は、以下でさらに完全に記載されているように、ヘテロ二量体抗体の形成を促進する定常領域(たとえば、Fcドメイン、CH1ドメイン及び/またはヒンジ領域)におけるアミノ酸変異体の使用によって接合される。
本発明で特に使用されるヘテロ二量体の足場の1つは図1で示されるmAb−Fv形式である。この実施形態では、形式は、一方の単量体への「余分な」可変重鎖ドメインのC末端連結及び他方の単量体への「余分な」可変軽鎖ドメインのC末端連結の使用を頼り、従って第3の抗原結合ドメインを形成し、その際、2つの単量体のFab部分はCD38を結合し、「余分な」scFvドメインはCD3を結合する。
本発明で特に使用されるヘテロ二量体の足場の1つは図1で示されるmAb−Fv形式である。この実施形態では、形式は、単量体の一方へのscFvのC末端連結の使用に頼り、従って第3の抗原結合ドメインを形成し、その際、2つの単量体のFab部分がCD38を結合し、「余分な」scFvドメインがCD3を結合する。従って、第1の単量体は第1の重鎖(可変重鎖ドメイン及び定常ドメインを含む)を含み、C末端で共有結合したscFvはいずれかの方向性でscFv可変軽鎖ドメインとscFvリンカーとscFv可変重鎖ドメインとを含む(vh1−CH1−ヒンジ−CH2−CH3−[任意のリンカー]−vh2−scFvリンカー−vl2またはvh1−CH1−ヒンジ−CH2−CH3−[任意のリンカー]−vl2−scFvリンカー−vh2)。この実施形態はさらに、重鎖と会合してCD38を結合する2つの同一のFabを形成する、可変軽鎖ドメインと定常軽鎖ドメインとを含む共通の軽鎖を利用する。本明細書の実施形態の多くに関して、所望どおりに且つ本明細書に記載されているように、これらの構築物は、非対称変異体、pI変異体、消失変異体、追加のFc変異体等を含む。
本発明で特に使用されるヘテロ二量体の足場の1つは図1で示される中央scFv形式である。この実施形態では、形式は、挿入されたscFvドメインの使用を頼るので第3の抗原結合ドメインを形成し、その際、2つの単量体のFab部分がCD38を結合し、「余分な」scFvドメインがCD3を結合する。scFvドメインは、一方の単量体のFcドメインとCH1−Fv領域の間に挿入されるので、第3の抗原結合ドメインを提供する。
本発明で特に使用されるヘテロ二量体の足場の1つは図1で示される中央−Fv形式である。この実施形態では、形式は、挿入されたscFvドメインの使用を頼るので第3の抗原結合ドメインを形成し、その際、2つの単量体のFab部分がCD38を結合し、「余分な」scFvドメインがCD3を結合する。scFvドメインは、単量体のFcドメインとCH1−Fv領域の間に挿入されるので、第3の抗原結合ドメインを提供し、その際、各単量体はscFvの成分を含有する(たとえば、一方の単量体が可変重鎖ドメインを含み、他方が可変軽鎖ドメインを含む)。
本発明で特に使用されるヘテロ二量体の足場の1つは図1で示される1アームの中央−scFv形式である。この実施形態では、一方の単量体は、単にFcドメインを含むが、他方の単量体は挿入されたscFvドメインを使用するので第2の抗原結合ドメインを形成する。この形式では、Fab部分がCD38を結合し、scFvがCD3を結合し、または逆もまた同様である。scFvドメインは一方の単量体のFcドメインとCH1−Fv領域との間に挿入される。
本発明はまた、当該技術で知られ、図1で示されるような二重scFv形式も提供する。特に、本発明は、抗CD3のscFv配列が図2〜7にて示される二重scFv形式を提供する。
本発明はさらに本発明の二重特異性抗体をコードする核酸組成物を提供する。当業者によって十分に理解されるように、核酸組成物はヘテロ二量体タンパク質の形式及び足場に依存するであろう。従って、たとえば、トリプルF形式(たとえば、FcドメインとscFvとを含む第1のアミノ酸単量体、重鎖及び軽鎖を含む第2のアミノ酸単量体)のために形式が3つのアミノ酸配列を必要とする場合、3つの核酸配列を発現用の1以上の発現ベクターに組み込むことができる。同様に、たった2つの核酸を必要とする一部の形式(たとえば、図1で開示されているような二重scFv形式);この場合も、それらを1または2の発現ベクターに入れることができる。
いったん作製されると、本発明の組成物は多数の応用で使用される。CD38は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫(BL)、多発性骨髄腫(MM)、B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)、B及びTの急性リンパ性白血病(ALL)、T細胞リンパ腫(TCL),急性骨髄性白血病(AML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、ホジキンリンパ腫(HL)、慢性リンパ性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)を含む多数の造血系悪性腫瘍、及び種々の造血系悪性腫瘍に由来する細胞株にて上方調節される。
本発明に従って使用される抗体の製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、所望の程度の純度を有する抗体を任意の薬学上許容できるキャリア、賦形剤または安定剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.[1980])と混合することによって保存のために調製される。許容できるキャリア、賦形剤または安定剤は採用される投与量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、それらには、たとえば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(たとえば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;たとえば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質;たとえば、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;たとえば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンのようなアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;たとえば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールのような糖類;ナトリウムのような塩形成性対イオン;金属錯体(たとえば、Zn−タンパク質錯体);及び/またはたとえば、TWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
本発明の抗体及び化学療法剤は、ボーラスとしての静脈内投与のような既知の方法に従って、またはある期間にわたる連続点滴によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、クモ膜下、経口、局所、または吸入の経路によって対象に投与される。抗体の静脈内または皮下の投与が好ましい。
本発明の方法では、治療法を用いて疾患または状態に関して積極的な治療応答を提供する。「積極的な治療応答」によって、疾患または状態における改善及び/または疾患または状態に関連する症状における改善が意図される。たとえば、積極的な治療応答は、疾患における以下の改善:(1)腫瘍細胞の数の低下、(2)腫瘍細胞死の上昇、(3)腫瘍細胞の生存の抑制、(5)腫瘍増殖の阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)、(6)患者の生存率の上昇、及び(7)疾患または状態に関連する1以上の症状からの若干の緩和の1以上を指す。
Fab−scFv−Fcの作出
Fab−scFv−Fcの発現に必要とされる3つの鎖:Fab−Fc、scFv−Fc及びLCをコードするDNAを遺伝子合成(Blue Heron Biotechnology,Bothell,Wash.)によって生成し、標準の分子生物学的技法を用いて発現ベクターpTT5にサブクローニングした。部位特異的変異誘発(QuikChange,Stratagene,Cedar Creek,Tex.)または追加の遺伝子合成及びサブクローニングを用いて置換を導入した。発現のためにHEK293E細胞にてDNAを形質移入し、プロテインAアフィニティクロマトグラフィ(GE Healthcare)及びカチオン交換(GE Healthcare)クロマトグラフィを用いて、得られたタンパク質を上清から精製した。Fab−scFv−Fc二重特異性剤についてのアミノ酸配列を表3でリストにしている。
Biacore3000機器を用いて表面プラスモン共鳴結合実験を行った(データは示さず)。親和性を調節するためのアミノ酸置換(複数可)の後でさえ、抗CD3の可変領域はカニクイザルCD3について交差反応性のままである。
Fab−scFv−FcのCD3への結合を二次抗体の検出を介してT細胞上で測定した。
抗CD38×抗CD3Fab−scFv−Fc二重特異性剤を、CD20+Ramosバーキットリンパ腫(BL)細胞株、CD20+Jeko−1マントル細胞リンパ腫(MCL)細胞株、及びCD38+RPMI8266黒色腫細胞株の再指向T細胞の細胞傷害性(RTCC)について試験管内で特徴付けた。RTCCを測定し、RTCCの間のIL−6の産生も特徴付けた(データは示さず)。
ヒトB細胞または形質細胞の枯渇を介してヒト免疫グロブリンを枯渇させる抗CD38×抗CD3Fab−scFv−Fc二重特異性剤の能力を、ヒトPBMCを生着させたSCIDマウスを用いて評価した。結果を図に示す。
二重特異性の作出
抗CD38×抗CD3二重特異性剤の模式図を図1で示す。代替形式の抗CD38×抗CD3二重特異性剤のアミノ酸配列を図39〜図43でリストにしている。二重特異性の発現に必要とされる3つの鎖をコードするDNAを遺伝子合成(Blue Heron Biotechnology,Bothell,Wash.)によって生成し、標準の分子生物学的技法を用いて発現ベクターpTT5にサブクローニングした。部位特異的変異誘発(QuikChange,Stratagene,Cedar Creek,Tex.)または追加の遺伝子合成及びサブクローニングを用いて置換を導入した。発現のためにHEK293E細胞にてDNAを形質移入し、プロテインAアフィニティクロマトグラフィ(GE Healthcare)及びカチオン交換クロマトグラフィを用いて、得られたタンパク質を上清から精製した。プロテインAアフィニティ精製の後の収量を図35で示す。50mMのMES、pH6.0の洗浄/平衡緩衝液及び50mMのMES、pH6.0+1MのNaClの線形勾配の溶出緩衝液と共にHiTrap SP HPカラム(GE Healthcare)を用いてカチオン交換クロマトグラフィ精製を行った(クロマト図については図36を参照のこと)。
抗CD38×抗CD3二重特異性剤を、CD38+RPMI8266黒色腫細胞株の再指向T細胞の細胞傷害性(RTCC)について試験管内で特徴付けた。10kのRPMI8266細胞を500kのヒトPBMCと共に24時間インキュベートした。RTCCは示したようにLDHの蛍光によって測定した(図37を参照のこと)。
再指向T細胞の細胞傷害性
抗CD38×抗CD3Fab−scFv−Fc二重特異性剤を、CD38+RPMI8266黒色腫細胞株の再指向T細胞の細胞傷害性(RTCC)について試験管内で特徴付けた。40kのRPMI8266細胞を400kのヒトPBMCと共に96時間インキュベートした。RTCCは示したようにフローサイトメトリーによって測定した(図44を参照のこと)。CD69、Ki−67及びPI-9のCD4+及びCD8+T細胞の発現をフローサイトメトリーによって特徴付けたが、それを図45で示す。
−23日目での尾静脈内注射によって5匹のNODscidガンマ(NSG)マウスの4群にそれぞれ5×106個のRPMI8226TrS腫瘍細胞(多発性骨髄腫、ルシフェラーゼ発現)を生着させた。0日目に10×106個のヒトPBMCを腹腔内でマウスに生着させた。0日目でのPBMCの生着後、図4で示した投与レベルでの腹腔内注射によって被験物質を毎週投与した(0、7日目)。試験の設計は図46でさらに要約する。生体内画像化システム(IVIS(登録商標))を用いてマウス当たりの総変動を測定することによって腫瘍増殖をモニターした。XmAb13551及びXmAb15426は双方とも実質的な抗腫瘍効果を示した(図47及び図48を参照のこと)。
カニクイザルに単回用量の抗CD38×抗CD3二重特異性剤を与えた。抗RSV×抗CD3二重特異性剤対照も含めた。用量レベルは、20μg/kgのXmAb13551(n=2)、0.5mg/kgのXmAb15426(n=3)、3mg/kgのXmAb14702(n=3)、または3mg/kgのXmAb13245(抗RSV×抗CD3対照、n=3)(3回の独立した試験)であった。抗CD38×抗CD3二重特異性剤は末梢血にて迅速にCD38+細胞を枯渇させた(図49を参照のこと)。抗CD38×抗CD3二重特異性剤はCD69の発現によって測定されるとT細胞の活性化を生じた(図50を参照のこと)。IL−6の血清レベルも測定した(図51を参照のこと)。XmAb13551に比べて、XmAb15426はCD38+細胞の枯渇の時間が長く、低レベルのT細胞の活性化及びIL−6の産生を有したことに留意のこと。
いわゆる「栓抜き型」形式で多数の抗CD38×抗CD3二重特異性抗体を作り出した。抗体は、CD3を結合するscFv−Fc融合体と共にCD38を結合する軽鎖及び重鎖を含有する。
ルシフェラーゼを発現しているヒト細胞株MOLM13に対するT細胞依存性細胞の細胞傷害性(TDCC)アッセイは以下のように行った:2,500個の標的細胞を25,000個の休止ヒトT細胞と混合し、6nM〜5.7×10−7pMの範囲での濃度の抗CD38−抗CD3XmAbの存在下で48時間インキュベートし;Steady−Glo(Promega)を用いてルシフェラーゼのシグナルを測定した。EC50値は特異的な細胞傷害性曲線から導き出した(図78、表3)。
最初の試験では、調べた各抗体について3匹のカニクイザルの群が0日目に予備投薬を受け(15または100mg/kg)その後1日目と4日目に治療投薬を受けた(45、75または500mg/kg)。最初の治療投薬の4時間後に血清IL−6のレベルを測定し、4日目、7日目及び10日目の血液試料のフローサイトメトリーによって循環B細胞の数を解析した。7日目及び10日目での予備投薬の数に比べた平均の最大B細胞枯渇を提示する。結果を表6にて提供する。
Claims (54)
- ヘテロ二量体抗体であって、
(a)第1のFcドメインと、抗CD3のscFvと、を含む第1の単量体であって、前記抗CD3のscFvが、
(i)配列番号15で定められたvlCDR1と配列番号16で定められたvlCDR2と配列番号17で定められたvlCDR3とを含むscFv可変軽鎖ドメインと
(ii)配列番号11で定められたvhCDR1と配列番号12で定められたvhCDR2と配列番号13で定められたvhCDR3とを含むscFv可変重鎖ドメインとを含み、前記scFvがドメインのリンカーを用いて前記FcドメインのN末端に共有結合する第1の単量体と、
(b)第2の単量体であって、
(i)配列番号65で定められたvhCDR1と配列番号66で定められたvhCDR2と配列番号67で定められたvhCDR3とを含む抗CD38重鎖可変ドメインと
(ii)第2のFcドメインを含む重鎖定常ドメインとを含む第2の単量体と、
(c)可変定常ドメインと、抗CD38可変軽鎖ドメインと、を含む軽鎖であって、前記抗CD38可変軽鎖ドメインが、配列番号69で定められたvlCDR1と配列番号70で定められたvlCDR2と配列番号71で定められたvlCDR3とを含む軽鎖と
を含む、ヘテロ二量体抗体。 - 前記抗CD3のscFvが配列番号18で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項1に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD3のscFvが配列番号18で定められたアミノ酸配列を含む請求項1に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが配列番号68で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項1〜3のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが配列番号68で定められたアミノ酸配列を含む請求項4に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが配列番号64で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項1〜5のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが配列番号64で定められたアミノ酸配列を含む請求項6に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1の単量体が、配列番号335で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項1〜7のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1の単量体が、配列番号335で定められたアミノ酸配列を含む請求項8に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第2の単量体が、配列番号82で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項1〜9のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第2の単量体が、配列番号82で定められたアミノ酸配列を含む請求項10に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記軽鎖が配列番号84で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項1〜11のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記軽鎖が配列番号84で定められたアミノ酸配列を含む請求項12に記載のヘテロ二量体抗体。
- XmAb13551より小さく、且つXmAb14702より大きい、CD3εに対する結合親和性を示す請求項1〜13のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- ヘテロ二量体抗体であって、
(a)第1のFcドメインと、抗CD3のscFvと、を含む第1の単量体であって、前記抗CD3のscFvが、
(i)配列番号15で定められたvlCDR1と配列番号16で定められたvlCDR2と配列番号17で定められたvlCDR3とを含むscFv可変軽鎖ドメインと
(ii)配列番号11で定められたvhCDR1と配列番号12で定められたvhCDR2と配列番号13で定められたvhCDR3とを含むScFv可変重鎖ドメインとを含み、前記scFvがドメインリンカーを用いて前記FcドメインのN末端に共有結合する第1の単量体と、
(b)第2の単量体であって、
(i)配列番号73で定められたvhCDR1と配列番号74で定められたvhCDR2と配列番号75で定められたvhCDR3と含む抗CD38重鎖可変ドメインと、
(ii)第2のFcドメインを含む重鎖定常ドメインとを含む第2の単量体と、
(c)可変定常ドメインと、抗CD38可変軽鎖ドメインとを含む軽鎖であって、前記抗CD38可変軽鎖ドメインが、配列番号78で定められたvlCDR1と配列番号79で定められたvlCDR2と配列番号80で定められたvlCDR3とを含む軽鎖と
を含む、ヘテロ二量体抗体。 - 前記抗CD3のscFvが配列番号18で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項15に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD3のscFvが配列番号18で定められたアミノ酸配列を含む請求項15に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが配列番号355で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項15〜17のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが配列番号355で定められたアミノ酸配列を含む請求項18に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが配列番号73で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項15〜19のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが配列番号73で定められたアミノ酸配列を含む請求項20に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1の単量体が、配列番号107で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項15〜21のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1の単量体が、配列番号107で定められたアミノ酸配列を含む請求項22に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第2の単量体が、配列番号106で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項15〜23のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第2の単量体が、配列番号106で定められたアミノ酸配列を含む請求項24に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記軽鎖が配列番号108で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項15〜25のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記軽鎖が配列番号108で定められたアミノ酸配列を含む請求項26に記載のヘテロ二量体抗体。
- ヘテロ二量体抗体であって、
(a)第1のFcドメインと、抗CD3のscFvと、を含む第1の単量体であって、前記抗CD3のscFvが、
(i)配列番号42で定められたvlCDR1と配列番号43で定められたvlCDR2と配列番号44で定められたvlCDR3とを含むscFv可変軽鎖ドメインと
(ii)配列番号38で定められたvhCDR1と配列番号39で定められたvhCDR2と配列番号40で定められたvhCDR3とを含むscFv可変重鎖ドメインとを含み、前記scFvがドメインリンカーを用いて前記FcドメインのN末端に共有結合する第1の単量体と、
(b)第2の単量体であって、
(i)配列番号65で定められたvhCDR1と配列番号66で定められたvhCDR2と配列番号67で定められたvhCDR3とを含む抗CD38重鎖可変ドメインと
(ii)第2のFcドメインを含む重鎖定常ドメインとを含む第2の単量体と、
(c)可変定常ドメインと、抗CD38可変軽鎖ドメインと、を含む軽鎖であって、前記抗CD38可変軽鎖ドメインが、配列番号69で定められたvlCDR1と配列番号70で定められたvlCDR2と配列番号71で定められたvlCDR3とを含む軽鎖と
を含む、ヘテロ二量体抗体。 - 前記抗CD3のscFvが配列番号45で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項28に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD3scFvが配列番号45で定められたアミノ酸配列を含む請求項28に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが配列番号68で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項28〜30のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38可変軽鎖ドメインが配列番号68で定められたアミノ酸配列を含む請求項31に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが配列番号64で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項28〜32のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記抗CD38重鎖可変ドメインが配列番号64で定められたアミノ酸配列を含む請求項33に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1の単量体が、配列番号110で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項28〜34のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1の単量体が、配列番号110で定められたアミノ酸配列を含む請求項35に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第2の単量体が、配列番号109で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項28〜36のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第2の単量体が、配列番号109で定められたアミノ酸配列を含む請求項37に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記軽鎖が配列番号111で定められたアミノ酸配列に対して少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む請求項28〜38のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記軽鎖が配列番号111で定められたアミノ酸配列を含む請求項39に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1のFcドメイン及び前記第2のFcドメインがホモ二量体化を減らす1以上の突然変異を含む請求項1〜7、15〜21及び28〜34のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1のFcドメイン及び前記第2のFcドメインが、S364K/E357Q:L368D/K370S;L368D/K370S:S364K;L368E/K370S:S364K;T411T/E360E/Q362E:D401K;L368D/K370S:S364K/E357L及びK370S:S364K/E357Qから成る群から選択される変異体のセットを含む請求項1〜7、15〜21及び28〜34のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記scFvドメインリンカーが荷電リンカーである請求項1〜7、15〜21、28〜34及び42のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記重鎖定常ドメインが、アミノ酸置換N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421Dを含む請求項1〜7、15〜21、28〜34、42及び43のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 前記第1及び第2のFcドメインが、アミノ酸置換E233P/L234V/L235A/G236del/S267Kを含む請求項1〜7、15〜21、28〜34、及び42〜44のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体をコードする核酸組成物であって、前記組成物が
(a)前記第1の単量体をコードする第1の核酸と、
(b)前記第2の単量体をコードする第2の核酸と、
(c)前記軽鎖をコードする第3の核酸とを含む、核酸組成物。 - 請求項1〜45のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体をコードする発現ベクター組成物であって、
(a)前記第1の単量体をコードする核酸を含む第1の発現ベクターと、
(b)前記第2の単量体をコードする核酸を含む第2の発現ベクターと、
(c)前記軽鎖をコードする核酸を含む第3の発現ベクターとを含む、発現ベクター組成物。 - 請求項48に記載の核酸組成物を含む宿主細胞。
- 請求項47に記載の発現ベクター組成物を含む宿主細胞。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体を作製する方法であって、前記抗体が発現される条件下で請求項48または49に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体を回収することとを含む、方法。
- 医薬組成物であって、請求項1〜45のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体と、薬学上許容できるキャリア、賦形剤または安定剤とを含む、医薬組成物。
- 造血系悪性腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜45のいずれか1項に記載のヘテロ二量体抗体を投与することを含む、方法。
- 前記造血系悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫(NHL)、バーキットリンパ腫(BL)、多発性骨髄腫(MM)、B細胞慢性リンパ性白血病(B−CLL)、B及びTの急性リンパ性白血病(ALL)、T細胞リンパ腫(TCL),急性骨髄性白血病(AML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、ホジキンリンパ腫(HL)、慢性リンパ性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)から成る群から選択される請求項52に記載の方法。
- 前記方法がさらに1以上の追加の治療剤を投与することを含む請求項52または53に記載の方法。
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