JPH03161490A - メイタンシノイドを含む細胞障害剤及び該細胞障害剤を有効成分とする医薬 - Google Patents
メイタンシノイドを含む細胞障害剤及び該細胞障害剤を有効成分とする医薬Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
enls)及び該障害剤を有効成分とする医薬に関し、
より詳しくは本発明メイタンシノイド(maytans
inoids)を含有する新規な細胞障害剤及びそれを
用いた医薬に関する。これらの新規な細胞障害剤は、細
胞桔合剤にメイタンシノイドを化学的に連結させること
により標的様式で特異的な細胞集印にメイタンシノイド
を送達する結果として治療効果が得られる。
細胞の特異的標的化の試みに関し、無数の報告がなされ
ている。〔セラ(Sela)ら、イムノコンジュゲーツ
( I mmunoconiugales) 1 8
9 − 2 16(シー.ボーゲル(C, Vogel
)編1987);ゴース(Ghose)ら、ターゲッテ
ィッド・ドラッグズ(Targeted Drugs)
、1−22 (イー.ゴールドバーグ(E, Gol
dberg)til98B) ;ダイエナ−(Dien
er)ら、アンチボディ・メディエイティッド・デリバ
リー・システムズ (Antibody mediated delive
ry systems) 1 − 23(ジエイ.ロツ
ドウエル(J. Rodwell) il988);
ビエテルツ( P iefersx)ら、アンチボディ
・メディエイティッド・デリバリー・システムズ(An
tibody mediated delivery
systems)25−53(:ジエイ.ロッドウエル
( J , Rodwell)編1 9 8 8 )
;ブモール(Bumol)ら、アンチボディ・メデ
ィエイティッド・デリバリー・システムズ(Antib
ody mediated deliveIysyst
ems) 55−79 (ジエイ.ロツドウエル( J
, Rodwell)編1988)) 。
ウノルビシン(dauno+ubicin) 、ドキソ
ルビシン(doxorubicin)、ピンクリスチン
(yincrisline)、ビンブラスチン(yin
blasline)、メルファラン(me Ipha
lan)、マイトマイシンC (milomycin
C)及びクロラムブシル(chlo+ambucil)
のような細胞障害剤が、種々のネズミ(murine)
のモノクローナル抗体と結合されてきた。ある場合には
、薬物分子は以下のような中間担体分子を介して抗体分
子と結合された。その担体分子とは、血清アルブミン〔
ガルネッI・(Ga+nsll)ら、46 キャンサー
・リサーチ(Cancer Res.)24 0 7
− 2412 (1986);オーカワ(O hk a
wa)ら、23、C ancer I mmunol
, I mmunothe+. 8 1 − 8 6
(1986);エンド−(Endo)ら、47、キャン
サー・リサーチ(Cancer Res,)、1076
−1080 (1980)) 、デキストラン〔フルビ
ッツ(HurwilxJ ら、2、Appl, B
iochem,, 2 5−35 (1980);7ナ
ビ(Manabi)ら、34、ハイオケミカル・ファー
マコロジー(Biochem.P harmacol.
)、289−291 (1985);ディルマン(
D i l lman)ら、46、キャンサー・リサー
チ( C ancer R eS, )、4886−4
891(1986);ショーバル( S hoya l
)ら、85、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンス(P roc, N
ail. Acad.Sci) 、8276−8280
(1988) )又はポリグルタミン酸(ツカダ(T
sukada)ら、73、J. Nail. Can
e, Insl,、721−729(1984);カト
ー(Kato)ら、27、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(J.Med.Chem.) 、1
602−1607 (1984)ンカダ(TSukad
a)ら、52、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キ
ャンサー(Br.JCancer)、111−116
(1985))のようなものである。
(immunoconiugate)の調製に利用され
、開裂可能な又は開裂不能なリンカーが詳細に調べられ
た。大部分の場合では、標的部位で結合体(conju
gate)から未修飾の形態で薬物分子が放出されれば
、薬物の最大の細胞障害作用が観察されるであろう。
ー(Iinkers)の一つは、レセブターが介在する
エンドサイトーシス中に出会うエンドソームやリソソー
ム( lysosomes)のような異なる細胞区画内
の酸性環境を利用するシスーアコニチン酸に基づく、酸
に不安定なリンカーである。シエンとライサー( S
hen and R ysc+)は、高分子担体とダウ
ノルビシンとの結合体の調製にこの方法を導入した(1
02、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リ
サーチ・コミュニケーション(Biochem.Bio
phys, Res, Commun.) 、10
48−1054 (1981))。ヤングとライスフエ
ルド(Yang and Reisfeld)らは、抗
メラノーマ抗体にダウノルビシンを粘合するのに同技術
を使用した(80、J .Nall. Canc, I
nsf,、1154−1159 (1988) )。
様の方法で抗T一細胞抗体とダウノルビシンとの結合体
を調製するのに酸に不安定なリンカーを用いた(48、
キャンサー・リサーチ(Cancer Res,)60
97−6102 (1988))。
方法は、ベブチドスペーサーの腕を介してダウノルビシ
ンを抗体に結合させるものである(7つ、プロシーディ
ングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンス(Proc.NailAcad.Sci)
、626−629 (1 982)) 。
によりそのような粘合体から放出されるという前提の下
になされた。
は、抗体一薬物結合体が遊離の未結合薬物と同等の細胞
障害性効果を達成することはまれであることが示された
。このことは、薬物分子が抗体から放出される機構はあ
まり効率的ではないことを示唆している。免疫毒の領域
においては、モノクローナル抗体と触媒的に働く蛋白毒
の間でジスルフィド架橋錆が形成された粘合体は、他の
リンカーを含む結合体よりも細胞障害性がより強いこと
が示されている(ランバート(Lambent)ら、2
60、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー(J, Biol,Chem.) 、12035−
12041 (1985);ランバート( L amb
erl)ら、イムノ}・キシンズ( r mmuno1
oxins)、175−209(エイ.フランケル(A
, F rankel)編(1988)):ゲティ(
Gheti*)ら、48、キャンサー・リサーチ(Ca
ncet Re()、2610−2617 (1988
)参照〕。このことは、抗体分子と毒物間のジスルフィ
ド結合の効率的な開裂に寄与するグルタチオンの細胞内
濃度が高いことによるためである。
ジスルフィド架橋1゜jを利用した例はほんのわずかし
か報告されていない。シエン(Shen)らは、メトト
レキセート(metholrexale)をメルカブト
エチルアミド誘導体に変換し、次いでジスルフィド桔合
を介してポリーD−リジンと桔合させることについて記
載した(260、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリ−(J.Biol.Chem.) 、109
05−10908 (1985))。最近の報告では、
トリスルフィドを含む毒5 (toxic dtug)
カリケアマイシン(calicheamycin)と抗
体との結合体の調製が記載されている〔メネンデツ(M
cnendcxlら、フォース・インタナショナル・カ
ンファレンス・オン●モノクローナル・アンチボディ・
イムノコンジュケーツ・フォー・キャンサー、サンディ
エゴ(Fourth International
Conference onMonoclonal
Antibody I mmunoconiugal
es forCancer , San Diego
) 、アブストラクト(Abstract)81 (1
989) )。
1つの理山は、ジスルフィド架橋饋を介して薬物と抗体
を結合させるのに容易に利用できる硫黄原子を含む部分
(moiety)を有する細胞障害剤が入手できなかっ
たからである。その上、現存する薬物の化学修飾を、薬
物の細胞障害性を減弱することなしに行うのは困難であ
る。
メトトレキセ−1・、ダウノルビシン及びピンク、リス
チンのようなガンの進行を抑える薬物の比較的穏和な細
胞障害性のため及び標的抗原の数が限られていることの
ために、標的部位に十分な濃度の楽物を送達することが
できないことである。十分な細胞障害性を達成するため
には、抗体に対し直接に又はポリマー性担体分子を介し
て多数の薬物を結合させることが必要となる。しかしな
がら、そのように高度に修飾された抗体は、しばしば標
的抗原に対する結合性が減少し、又、インビボにおいて
血液中から急速に除去されることが観察されている。
タンシン(mayfansine)は、東アフリカの潅
木のメイテヌス セラタ( M a y t e n
u sse++aH)からクブチャン(Kupchan
)らにより初めて単離され、メトトレキセート、ダウノ
ルビシン及びピンクリスチンのような通常のガン化学療
法剤よりも100〜1000倍細胞障害性が強いことが
示された(米国特許TS3,896.111号)。その
後に、ある柿の微生物ちまたメイタンシノール(may
tansinol)やメイタンシノール C一3エステ
ルのようなメイタンシノイドを生産することが発見され
た(米国特許第4,151,042号)。合成されたメ
イタンシノールのC−3エステルやメイタンシノールの
アナログちまた報告されている〔クプチャン( K u
pchan)ら、21、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリ−(J.Med, Chem)、31
−37 (1978);ヒガシデ(H igashid
e)ら、270、ネイチャー(Nature)、721
−722 (1977);カワイ(Kawai)ら、3
2、Chem,Pharm, Bull.3441−
3451 (1984))。C−3エステルを調製する
ためのメイタンシノールのアナログの例としては、芳香
族環( f!/llえば脱クロロ化)又はC−9、C−
14 (ヒドロキシル化メチル基の導入)、C−15、
C−18、C−20及びCー4.5が修飾されたメイタ
ンシノールが含まれる。
2つのグループに分類することができる。
第4,248,870号;第4,265,814号;第
4,308.268号;第4,308,269号;第4
, 309. 428号;第4,317,821号;第
4,322,348号;及び第4.331,598号)
、及び (b) N−メチルーL−アラニン誘導体とのC一3エ
ステル(米国特許第4,137.230号;第4,26
0,608号;及び12、Chem,Pharm.
Bull . 3441 (1984))。
ルよりかなり細胞障害性が強いことが見出された。
胞をインビトロにおいてメイタンシンで処理すると、6
7%の細胞が有系分裂状態に集積することが報告されて
いる。
tic index)が3. 2−5. 8%の範囲
内の値を示すことが報告されている〔ジーベル( S
iebetlら、43、コンパラティブ 口イケミア
リサーチ(Comparative Leukemi
aResearch)、1975、B ibl. Ha
ema+. 4 9 5−500(1976))。ウニ
の卵及びはまぐり( c I am)の卵を用いた実験
から、メイタンシンは、微小管蛋白であるチュブリンの
重合阻害を通して微小管形成を妨げ、それにより有系分
裂を阻害することが示唆されている〔レミラード (Remillard) ら、189、サイエンス(
Science) 、1002〜1005 (1975
)]。
L1210及びLY5178の懸濁液は、101〜10
−7μg/一の薬物量のメイタンシンにより阻害され、
P388系の細胞は最も感受性が強いことが見出された
。メイタンシンはまた、インビトロにおいてヒト鼻咽腔
のガン細胞の成長の活性阻害剤であることが示され、又
、ヒト急性リンパ芽球白血病系のシー.イー,エム(C
. E.M, )は、10−7xzg/一の濃度で阻
害されたと報告されている〔ウォルパ−1・−デフィリ
ップス(Wolpert−D eFillippes)
ら、24、バイオケミカル●ファーマコロジー( B
iochem,P harmacol, )、1735
−1738 (1975)]。
示されている。P388リンパ球白血病システムにおけ
る肺瘍の成長は、50〜100倍の薬物量の範囲にわた
って阻害され、このことにより高い治療係数が示唆され
る。又、L1210マウス白血病システム、ヒ1・ルイ
ス( L ewis) I沖癌システム及びヒトB−1
6黒色癌システムにおいても十分な活性が示されている
〔クブチャン(Kupchan) 、3 3、Ped.
Ptoc 2288−2295 (1.974))。
ガンのような多くの病気の処置に使用されることが期待
されている。この期待は、未だ実現されていない。メイ
タンシンの臨床試験は、多くの副作用のために有望なも
のではない〔イゼル( I ssel)ら、5、Can
. Trtmnl, Rev. 1 9 9−20
7 (1978))。中枢神経系及び胃腸症状に対する
有害な効果は、一部の患者がそれ以上の治療を拒否する
原因となっている(イゼル( I ssel)ら、20
4頁)。メイタンシンは、累積的な末梢神経障害にも関
与しているようである(イゼル( I ssel)ら、
207頁)。
は、その細胞障害性を低下させることなく副作用を減少
させることが非常に望まれている。
に多くの病気の処置に効果的に使用し得る形態でメイタ
ンシノイドを提供することにある。
ステルを提供することである。
以上のメイタンシノイドを含む細胞障害剤を提供するこ
とにより達成される。
ち、 a)細胞結合剤に結合した細胞障害性量の1又は2以上
のメイタンシノイド、及び b)稟学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む
ことを特徴とする選択された細胞集団を殺すための治療
薬を提供する。
た1又は2以上のメイタンシノイドを含む細胞障害性を
示す量の細胞障害剤と選択された細胞集団からの細胞群
を含むと思われる組織又は細胞集団とを接触させること
を特徴とする選択された細胞集団を殺す方法を提供する
。
はメイタンシノールのアナログのN−メチルアラニン含
有エステルを提供する。前記N−メチルアラニン含有エ
ステルは、化学作用部分(chemical moie
ty)にN−メチルアラニンを含有するメイタンシノイ
ドエステルを連結させ得る桔合基を含んでいる。
はメイタンシノールのアナログのN−メチルシステイン
念有エステルを提供する。
す化学構造を゛庁するものである。
と効果的に結合し得る新規なメイタンシノイド誘導体の
合成に基づくものである。従来、既存の薬物を、その細
胞障害作用を減弱することなく修飾するのは極めて困難
であった。本発明は、適当な細胞結合剤が結合し得る化
学作用部分(chemical moiety)、特に
チオール又はジスルフィド基を含む化学作用部分でここ
に開示されたメイタンシノイド誘導体を修飾することに
よりこの問題を解決するものである。その結果として、
本発門の新規なメイタンシノイド誘導体は、天然から見
出されるメイタンシノイドの細胞障害能力を保持し、あ
る場合には高めさえする。細胞結合剤とメイタンシノイ
ド誘導体との結合体により、望ましくない細胞に対して
のみ標的様式でメイタンシノイド誘導体の最大の細胞障
害活性を適用することが可能となる。それゆえ、非標的
の健常細胞に障害を与えることによる副作用を避けるこ
とができる。本発明は、メイタンシノイド誘導体の辰大
限の可能外を引き出し、フ1}(差別の細胞障害効果は
、あらかじめ不可能なものとした。このように、本発明
は、溶解され又は殺されるべき病気の又は不正常な細胞
、例えばガン細胞(特に固型ガン細胞)、ウイルス感染
細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞
(自家抗体産生細胞)、活性化細胞(移植組織の拒絶又
は移植片対宿主病を含む)又は他のあらゆるタイプの病
気又は異常細胞の除去に有用であり、一方最小限の副作
用しか示さない薬物を提供するものである。
と共に高度の細胞障害性を結合型、遊離型又はその両方
の状態で保持するメイタンシノイド誘導体の合戊法を教
える。高度の細胞障害性とは、インビトロでK B細胞
を薬物に対し24時間さらしたときにICso(障害性
物質が全体の半分を生きた状態に保つときの濃度)が約
10−8M以下であるものとして定義される。
又は2以上のメイタンシノイドを含む。
タンシノイドは、まず修飾されなければならない。
シノイドを調製するのに本発明において使用されるメイ
タンシノイドは従来からよく知られており、公知の方法
により天然の原料から単離され又は公知の合成法により
調製される。
ル及びメイタンシノールアナログが含まれる。適レノな
メイタンシノールアナログの例としては、芳香族環が修
飾されたもの又は他の部位において修飾されたものが含
まれる。
なアナログの具体的な例としては、以下のものが含まれ
る。
46号)(アンサマイl・シン(ansamyloci
n)P2のリチウムアルミニウムヒドリド(L A H
)還元により調製される)。
0水酸基(又はC−20脱メチル)かつC−19脱クロ
ル体(米国特許第4,361,650号及び第4,30
7,016号)(ス1・レブトマイセス( S lre
ptomyces)又はアクチノマイセス(A cli
nomyces)を用いた脱メチル化、又はリチウムア
ルミニウムヒドリド(LAH)を用いた脱クロル化によ
り調製される)。
0 C O R)体又はC−20脱メトキン、C一20
アシルオキシ(−0COR)かつC−19脱クロル体(
米国特許第4,294,757号)(アシルクロリドを
用いたアシル化により調製される)。
グの具体的なσ11として、以下のものを含む。
(メイタンシノールとH2S又はP 2 S sとの反
応により調製される)。
R)(米国特許第4.331,598号) ■C−14ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル(
c}{20H又はCH2 0AC)体(米国特許第4.
450.254号)(ノカルジア(Nocardia)
から調製される)。
米国特許第4,364,866号(ストレブトマイセス
( S Heplomyces)によるメイタンシノー
ルの変換により調製される)。
,946号及び第4,315,929号(トレウィア
ヌディフロラ(Trew:z nud:IIora)か
ら単離された)。
特許第4,362,663号及び第4,322,348
号)(ストレプトマイセス( S treplomyc
es)によるメイタンシノールの脱メチル化により調製
される)。
33号)(メイタンシノールの三塩化チタン又はリチウ
ムアルミニウムヒドリドの還元により調製される)。
(linking group)が利用される。
ルフィド基、チオエーテル基、酸に不安定な基、光に不
安定な基、ベブチダーゼに不安定な基及びエステラーゼ
に不安定な基が含まれるが、ジスルフィド基及びチオエ
ーテル基が好ましい。
に共有結合する化学作用部分(chemicalmoi
ely)の一部である。好ましい実施態様においてその
化学作用部分は、エステル結合を介してメイタンシノイ
ドに共有結合することができる。
合位置としてG用であることが期待される。例えば、エ
ステル結合の形成のため、水酸基を有するC−3位、ヒ
ドロキシメチル基で修飾されたC−14位、水酸基で修
飾されたC−15位及び水酸基を有するC−20位は全
て有用であることが期待される。しかしながら、C−3
位が好ましく、メイタンシノールのC−3位は特に好ま
しい。
ラニンa’fWc−3エステル及びN−メチルシステイ
ン含有C−3エステルも好ましい。
結合基がチオール及びジスルフィドのものに関して以下
に記載するが、特有の代表的な実施列が実施例4に示さ
れるように、本発叩では他の結合基も、また、他のメイ
タンシノイドと同様に使用できることは、当業者にとっ
ては理解できるであろう。
3図、第4a及び4b図を参照することにより記載する
。これら図面では、ジスルフィド含有メイタンシノイド
エステルは、メイタンシノール1bをジスルフィド基を
含む新しく調製したN−メチルーL−アラニン又はN−
メチルーL一システイン誘導体と縮合することにより調
製される。
ルメタンチオールスルホン酸又はアリルスルフィド、例
えばジフエニルジスルフィド、環置換ジフエニルジスル
フィド及び2,2′−ジチオビリジンのような複素環ジ
スルフィドと反応させることにより、ト11えば3a〜
3d(nは1〜10で、枝分れ又は環状の脂肪族を含む
)のようにメチルージチオ誘導体に変換され、又は、4
a s4bのようにアリールージチオ誘導体に変扱さ
れる。そのカルボン酸は活性化され、その後N−メチル
ーL−アラニンと反応させ、σりえば5a〜5fのよう
にメイタンシノール1bとの縮合用に適したカルボン酸
を形成する。
a〜5fでエステル化すると、ジスルフィド基を含むメ
イタンシノイド6a〜6fが得られる。ジチオスレイト
ールにより化合物6a〜6f中のジスルフィド基を開裂
すると、チオール基を含むメイタンシノイド7a〜7c
が得られる。
はチオエーテル結合により容易に結合される。
製でき(フ、エス.ジエイ. (Fu,s,J.)ア
ンド ビルンバオム.エス.エム.(B:rnbaut
n S. M. ) 、75、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー(J.Am.Cbem
.Soc.)918 (1953))又は市販品が入手
可能である(シグマ ケミカル カンパニー (Sig
ma Chemical Compan7) )。
N−メチルーホモシスティンが、各々、ジスルフィド誘
導体8(各々、n=1及び2)の変換され、次にアシル
化されて望ましいカルボン酸旦(各々n=l及び2)が
得られる。メイタンシノールは、化合物9(n=1)に
よりエステル化され、ジスルフィド含有エステル1oが
得られる。L互について記載〔た方法と同様にして、ジ
チオスレイトールにより10aを還元すると、細胞結合
剤に結合し得るチオール基を含有するメイタンシノイド
11が得られる。
m)及びエイデム(Eidsm) 、23、Acla
Chem. Scand., 3 1 29−3 1
33 (1 970)に記載の方法で調製できる。
ヨ互は、メイタンシン1a又は他のメイタンシノールの
エステルをリチウムアルミニウムヒドリド等により還元
して得られる〔クブチャン、エス.エム, (Kup
chan, S. M. )ら、21、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリ−(J, Med.
Chem.) 、31−37 (1978) ;米国
特許第4,360.462号〕。微生物ノヵルジア(N
ocardia)からメイタンシノールを単離すること
も可能である〔ヒガシデ(H igashide)ら、
米国特許第4,151.042号(1979)参照〕。
ミド(D C C)及び触媒量の塩化亜鉛のような適切
な試薬を用いて異なるエステル誘導体6a〜6f及び1
0に変換される〔米国特許第4.137,230号、カ
ワイ(Kawai)ら、32、Chem.Pharm,
Bull., 3441〜3951 (1984
);米国特許第4.260.609号参照〕。D及びL
−アミノアシル側鎖を含む2つのジアステレオマー生成
物が得られる。そのジアステレオマーのメイタンシノイ
ドエステルは、シリカゲルのプレパラティブTLCによ
り容易に分離できる。σりえば、アナルテック ジーエ
フ(Analfech GF)プレー1−(1000ミ
クロン)を使用してメタノール6%を含むクロロホルム
中で)td 13Hさせることで、異なるバンドとして
得られる。望むバンドはプレートからかき取られ、生成
物は酢酸エチルで抽出される〔クブチャン、エス.エム
. (Kupchan, S, M, ) 、2
1、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(
J.Med.Chem.) 、31−37 (1978
);及びヒガシデ(H igashide)ら、米国特
許第4,360.462号(1982)参照〕。
ルカブトーメイタンシノイド7a,7b、7C及び11
への還元は、ジチオスレイトール(DTT)で処理する
ことにより達成され、精製は、ウォーターズ( W a
l e r s )のラジアルバック(radial
pak) C − 1 8カラムを使用し、アセトニト
リルの55%〜80%の直線濃度勾配(linearH
adienl)水溶液を流速1. 5m6/minで
10分間溶出する条件下HPLCにより行われる。
るメイタンシノイドエステルを得るための出允物質とし
て使用されるときには、そのアナログは、N−メチルー
L−アラニン又はN−メチルーL−システイン誘導体と
の反応の前に調製される。
ンシノイド誘導体の具体『11は、式(I)(II)
(III)及び(IV)により表わされる。
アルキル基、分技アルキル括、環状アルキル基、非置換
の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示す。
ドを示す。〕〔式中、R1及びR2は同一又は異なって
、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。z1は、水
素原子又はSR3を示し、R,は、直鎖アルキル基、分
枝アルキル基、環状アルキル県、非置換の又は置換基を
有するアリール基又は複素環基を示す。mは、0、1、
2又は3を示す。m!yは、メイタンシノイドを示す。
直錆アルキル栽、分枝アルキル基、環状アルキル基、非
置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示
す。nは、3〜8の整数を示す。madは、メイタンシ
ノイドを示す。〕〔式中、Zoは水素原子又はSRを示
し、Rは直鎖アルキル基、分技アルキル県、環状アルキ
ノレ基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複
素断基を示す。Dは、1、2又は3を示す。
はメチル基を示す〕。
るメイタンシノイド誘導体の具体例は式(V)及び式(
Vl)で示される。
直鎖アルキル基、分技アルキル基、環状アルキル基、非
置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示
す。0は、1、2又は3を示す。pは、0又は1〜10
の整数を示す。mayは、メイタンシノイドを示す。〕 〔式中、Z,は、水素原子又はSRsを示し、R5は、
直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非
置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示
す。0は、1、2又は3を示す。qは、0又は1〜10
の整数を示す。Y0は、塩素原子又は水素原子を示す。
プロビル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が含
まれる。
ブチル基、sec−ブチル基、Iert−ブチル基、イ
ンペンチル基及び1−エチルブロピル基が含まれる。
クロブチル基、シクロベンチル基及びシクロヘキシル基
が含まれる。
フチル基が含まれる。
ル基、塩素原子、臭素原子又はフッ素原子のようなハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基、カルボ
ン酸基、水酸基及びアルコキシ基で置換された上記アリ
ール基が含まれる。
黄原子から選択されたヘテロ原子を有する化合物であっ
て、例えばピロリル基、ピリジル基、フリル基及びチオ
フエン基等を例示できる。
本発明のメイタンシノイド薬は、インビトロにおける種
々の望ましくない細胞系(unwanlsd cell
lines)の増殖抑制活性により評価できる。例え
ば、ヒト類表皮ガン系のKB,ヒト11市ガン系のSK
BR3及びパーキット( B u+kiN’ s)リン
パ腫系のナマルワ(Namalwx)のような細胞系は
、これら化合物の細胞障害性の評価のために容易に使用
することができる。評価されるべき細胞は、24時間化
合物にさらされ、公知の方法により生存細胞部分を直接
試験により測定した。IC,,値がその試験の結果から
計算される。
剤を注意深く選択することにかかっている。細胞結合剤
は、現在知られているもの又は将来知られるようになる
もののいずれでもよく、ベブチド及び非ペブチドの両方
を含む。一般的にはこれらは、抗体(特にモノクローナ
ル抗体)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、栄養素
輸送分子(例えばl・ランスフエリン)又は他のいかな
る細胞結合物質又は分子であってもよい。
下のものを含む: モノクローナル抗体; F ab. F ib’及びF (ab’ ) 2のよ
うな抗体のフラグメント〔パーハム(Parham)、
131、ジャーナル・オブ・イムノロジー( J ,
I mmunol. )、2895−2902 (1
983);スプリング(Spring)ら、113、ジ
ャーナル・オブ・イムノロジ−( J , I mm
unol, )、470−478 (1974);ニゾ
ノフ(NisonoH)ら、89、A『ch,Bioc
hem. Biophys.,230−244 (1
960)); インターフェロン(例えばα、β、γ);IL−2、I
L−3、IL−4及びIL−6のようなリンホカイン; インシュリン、チロトロビン放出ホルモン(TRH)
、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、アンドロジエ
ン及びエストロジエンのようなステロイドホルモン、等
のホルモン; 表皮成長因子(EGF)、トランスフォーム成長囚子一
アルファ(TGF一α)、コロニー刺激因子(G−CS
F,M−CSF及びGM−CSF)のような成長因子及
びコロニー刺激因子(バーゲス(Burgess) 、
5、イムノロジー トウデ−( Immunology
Today) 、1 5 5− 1 58 (1 9
84));及び トランスフエリン〔オケフ(0’ Keefe)ら、2
60、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
−(J, Biol.Chem.) 、932−93
7 (1985)) 。
の形態での極めて特異的な細胞結合剤の製造が可能にな
る。無傷標的細胞(intacttarget cel
l)のような興味のある抗原でマウス、ラット、ハムス
ター又は他の補乳動物を免疫化することにより製造され
るモノクローナル抗体の調製技術は、当該技術分舒にお
いて極めてよく知られたものであり、抗原としては、標
的細胞、完全ウイルス(whole vitus)、弱
毒化完全ウイルス及びウイルスコート蛋白のようなウイ
ルス蛋白から単離されるものでもよい。感作されたヒト
の細胞もまた使用され得る。
印による選択の問題ではあるが、一般には適当なものが
利用されるならばモノクローナル抗体が好ましい。
ト・リンホプラスチック・ロイケミア・アンチゲン(C
ommon Acute Lymphoblasfi
cLeukemia Antigen (CALLA)
)に特異的なネズミ(murine)のIgG2,抗
体であり〔リッッ(Rilxlら、283、ネイチャ−
(Nature)583−585 (1980))
、もしも標的細胞が急性リンパ芽球白血病のようにCA
LLAを発現するちのであれば使用可能である。同様に
モノクローナル抗体 抗一84 (anti−84)は
、B一細胞上のCD19抗原に結合するネズミのIgG
,であり 〔ナドラー(Nadlsr)ら、131、ジ
ャーナル・オブ・イムノロジー( J , I mm
unol, )、244−250 (198B)) 、
標的細胞がB一細胞又は非ホジキン(non−H od
gkin’ s)リンパ腫又は慢↑/P IJンパ芽球
白血病のように前記抗原を表現型とする(expres
s)病態細胞の場合には使用され得る。
激囚子)は、急性骨髄性白血病出来の病態細胞に対する
細胞結合剤として使用できる。活性化されたT一細胞に
結合するIL−2は、移植細胞の拒絶反応の附止、移植
片対宿主病の防止及び治療及び急性T一細胞白血病の処
置のために使用できる。メラニン細胞に桔合するMSH
(メラニン細胞刺激ホルモン)は、黒色肺の治療に使用
できる。
ロジエン(又はエストロジエンアナログ)又はアンドロ
ジエン(又はアンドロジエンアナログ)により好適に標
的化される。
体(conjugate)は、現在用いられ又は後に開
発されるいかなる技術を用いても形成され得る。メイタ
ンシノイドエステルは、遊離のアミノ基を形成するよう
に修飾され、次に酸に不安定な又は光に不安定なリンカ
ー(tinker)を介して抗体又は他の細胞結合剤と
連結される。メイタンシノイドエステルは、ペブチドと
縮合され、次に細胞桔合剤と連桔することにより、ペブ
チダーゼに不安定なリンカーを製造することができる。
ar7hydroxyl group)を生成するよう
に処理し、次に細胞内のエステラーセにより開裂され、
遊離の薬物を放出する結合体を製造するために、コハク
酸エステルにし(succinylafed) 、細胞
結合剤と連拮することもできる。最も好ましくは、メイ
タンシノイドエステルは、遊離又は保護チオール基を導
入するように処理し、次に1又は2以上のジスルフィド
基又はチオール基を含有するメイタンシノイド誘導体が
、ジスルフィド結合を介して細胞桔合剤と;II/’q
−桔合的に連結する。
導体、抗体フラグメン1・/メイタンシノイド誘導体、
表皮成長因子(:EGF)/メイタンシノイド誘導体、
メラニン細胞刺激ポルモン(MSH)/メイタンシノイ
ド誘導体、甲状腺刺激ホルモン(TSH)/メイタンシ
ノイド誘導体、エス1・ロジエン/メイタンシノイド誘
導体、エストロジエンアナログ/メイタンシノイド誘導
体、アンドロジエン/メイタンシノイド誘導体、アンド
ロジエンアナログ/メイタンシノイド誘導体である。
(prolein growth laclo+)及び
他の蛋白質のメイタンシノイド桔合体は同様の方法で調
製できる。クリえば、ペプチドと抗体は、公知の方法に
よりN−スクシンイミジル 3−(2−ビリジルジチオ
)プロピオネート、4−スクシンイミジルーオキシカル
ボニルーα−メチルーα一(2一ピリジルジチオ)一ト
ルエン(SMPT) 、N−スクシンイミジル−3−(
2−ピリジルジチオ)ブチレート(SDPB)、2−イ
ミノチオラン又はS−アセチルスクンニックアンハイド
ライドのような架橋形戊試薬により修飾できる。〔カー
ルソン( C arlsson)ら、173、B io
chem, J , 723−737 (1978
);ブラットラー(B Ialtle+)ら、24、バ
イオケミス!・り一( B iochem. )、15
17−1524 (1985);ランバー} ( L
amberl)ら、22、バイオケミストリー( B
iochem. )、3913−3920 (198
3);クロッツC,K log)ら、96、A rch
B iochem. B iophys. , 6 0
5、(1962) ;リウ(Liu)ら、l8、バイ
オケミストリー( B iochem. )、690
(1979);ブラッキー及びソルペ(B!akey
and Thorpe)、1、アンチボディ・イムノコ
ンジュゲーツ・アンド・ラジオファーマシューティカル
ズ(AntibodyImmunoconjugale
s &Radiopha+maceulicals)、
1−16 (1988);ウオレル(Wo++ell)
ら、1、アンチーキャンサー・ドラッグ・デザイン
(Anti−Cancer Drug Design)
1 7 9−1 84(1986)!照〕。このよう
にして得た遊離又は保護チオール基を有する細胞拮合剤
は、次に桔合体を調製するために、ジスルフィド基又は
チオール基を含むメイタンシノイドと反応させる。その
桔合体は、HPLC又はゲル炉過により精製できる。
ジオールのようなエス1・ロジエン及びアンドロジエン
細胞桔合剤は、縮合剤として、例えばジシクロへキシル
カルボジイミドを使用して適当なジスルフィド基を含一
何するカルボン酸によりC−17位の水酸基をエステル
化できる。使用できるそのようなカルボン酸の例として
は、3(2−ビリジルジチオ)ブロビオン酸、3−メチ
ルジチオブロピオン酸及び3−フエニルジチオブロピオ
ン酸が挙げられる。C−17水酸基のエステル化はまた
、3−S−アセチルブロバノイルクロリドのような適当
に保謹されたチオール基を含むカルボン酸クロリドとの
反応によっても得られる。エステル化の他の方法として
は、文献記載の方法も使用できるCハスラム(Hasl
am)、36、テ1・ラヘドロン( Telrahed
ron) 、2 4 0 9 − 2433 (1 9
80))。保護又は遊離のチオール基を含有するアンド
ロジエン又はエストロジエンは、次に粘合体を製造する
ためにジスルフィド基又はチオール基を含むメイタンシ
ノイドと反応させることができる。その結合体はHPL
C又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
できる。
結合体は、上記のようにメイタンシノイド分子を送達し
得るジスルフィド結合を介して連桔したものが好ましい
。そのような細胞桔合性の桔合体は、スクシンイミジル
ビリジルージチオブロビオネ−h (SPDP)でモ
ノクローナル抗体を修飾するような公知の方法により調
製される(カールソン( C arlsson)ら、1
73、B iochem,J.,723−737 (1
978))。得られたチオピリジル基は、次にジスルフ
ィド基で連桔された桔合体を調製するために、チオール
基を含有するメイタンシノイドで処理することにより置
換される。別法として、アリールジチオメイタンシノイ
ドの場合には、細胞結合性の粘合体の形成は、あらかじ
め抗体分子に導入されたスルフヒドリル是によりメイタ
ンシノイドのアリールチオールを直接的に置扱するのが
効率的である。ジスルフィド架橋釘”1を介して連桔さ
れた1〜10個のメイタンシノイド薬を含有する結合体
は、いずれのフゴ法によっても容易に調製される。
ミン4八1二酸CEDTA)を含む0.1Mのリン酸カ
リウムバッファ一中で、l mg / mfJの濃度の
ジチオピリジル基で修飾された抗体のG ’r&を、チ
オール基を含有するメイタンシノイド(ジチオピリジル
基に対して1.25モル当量)で処理する。
343nmにおいて光学的にモニターされ、反応は30
分で完結する。抗体一メイタンシノイド粘合体は、セフ
ァデックスG−25のカラムを通すゲル炉過(gel
lilHation)により未反応の薬物及び他の低分
子量物質を除去して精製する。
数は、252nmと2 8 0 nmの吸光度の比率を
測定することにより決定される。この方法によるとジス
ルフィド結合を介して抗体1分子当たり平均1〜10個
のメイタンシノイドが結合できる。
また調製できる。抗体は、1〜10の反応性官能基を導
入するために、スクシンイミジル4−(N−マレイミド
メチル)一シクロへキサンー1−カルボキシレーr−
(sMcc) 、スルフォ−SMCC,m−マレイミド
ベンゾイルーNヒドロキシスクシンイミド エステル(
MBS)、スルフォ−MBS又はスクシンイミジルーイ
オドアセテートのような架橋試共により、文献記載の方
法で修飾することがてきる〔ヨシタケ(Yoshita
ke)ら、101、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・
バイオケミストリー(Eu+, JB iochem
. )、395−399 (1979);ハシダ(1−
Iashida) ら、J , Applied
B iochem., 56−63 (1984);リ
ウ(Liu)ら、18、バイオケミス1・リー( B
iochem.)、690−697 (1979)参照
〕。修飾された抗体は、次に拮合体を製造するために、
チオール基を含−(−rするメイタンシノイ1・゜誘導
体と反応させる。得られた桔合体は、セファデックスG
−25カラムを通すゲルが過により精製できる。
イド(マレイミド基に対して1.25モル当量)と処理
される。その混合物は、4゜Cで一夜インキユベートさ
れる。抗体一メイタンシノイド結合体は、セファデック
スG−25カラムを通すゲル炉過により精製される。典
型的には、抗体1分子当たり平均1〜10個のメイタン
シノイドが連結される。
−(N−マレイミドメチル)一シクロヘキサン−1−カ
ルボキシレー1−(SMCC)により抗体を修飾し、次
にチオエーテル基が連結された桔合体を得るために、修
飾された抗体をチオール基を含何するメイタンシノイド
と反応させるのが好ましい方法である。再び抗体1分子
当たり1〜10個の薬物分子を有する結合体が得られる
。
うな非付着釧胞系に対するメイタンシノイド及びメイタ
ンシノイドー抗体結合体の細胞障害性は、ゴールドマッ
チ+ 一(Goidmacher)ら、135、ジャー
ナル・オブ・イムノロジー(J, Immunol.
)3648−3651 (1985)に記載されたよ
うに細胞増殖一線の逆外挿(back−exfrapo
lation)により測定できるS K B R 3及
びKBのような付着細胞系に対するこれら化合物の細胞
障害性は、ゴールドマッチャ− (G oldmach
er)ら、102、J, Cell,Biol、,1
312−1319 (1986)に記載されたようにク
ロノジエニック(clonogenic)試験により測
定される。
、以下の(a)及び(b)即ち、(a)細胞障害量の、
細胞結合剤に結合した1又は2以」二のメイタンシノイ
ド、及び (b)薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含
6することを特徴とする選択された細胞ibを没すため
の治療剤を提供するものである。
のメイタンシノイドを含む細胞障害量の細胞障害剤を、
選択された細胞集団からの細胞を含むと思われる組織又
は細胞集団に接触することを特徴とする選択された細胞
集団を殺す方法を提供するものである。
く知られており、臨床状態に応じて当業者により決定さ
れ得る。
下の(1)〜(3)を含む: (1) p H約7.4
で、lmg/一〜25mg/一のヒト血清アルブミンを
含むドゥルベコ(Dulbecco’ s)のリン酸緩
衝食塩水、(7)0. 9%生理食塩水(0.9%w
/yNaCρ)及び05%(W/V) デキストロース
。
ボ又はイクスビボ<ex vivo)で行うことがで
きる。
ために、同じ患者への移植前に自己の骨髄を処置するこ
とを含む。骨髄の処置は、コンビテン}T一細胞を殺し
、移植片対宿主病(grafl−versus−hos
t−disease (G V H D))を防止する
ために移植の前に行われる。標的抗原を表現しない望ま
しい変種を除いて全ての細胞を殺すためか又は望ましく
ない抗原を表現する変種を殺すため細胞培養を処置する
こともできる。
り容易に決定される。
家移植に先立って骨髄から腫瘍細胞又はリンパ系細胞を
除去するための、又は、移植片対宿主病を防止するため
移植に先立ち自家又は同挿(allogeneic)の
骨髄又は組織からT−1ff胞又は池のリンパ系細胞を
除去するためのイクスビボ(ex yivo)での臨
床的な使用のために、処置は以下のように行われる。骨
髄が患者又は他人から採取され、次に血清を含む培地中
に本発明の細胞障害剤を10μMから1pMの濃度範囲
で加え、30分から48時間、37℃でインキユベート
する。濃度及びインキュベーション(薬物量)の正確な
条件は熟練技術者により容易に決定される。
洗浄され、公知の方法により静脈内注入により患者に戻
される。患者が、除去的(ablalive)化学療法
又は身体全体の照射のコースのような他の処置を骨髄の
採取と処置された細胞の再注入との間の時期に受けると
いう状況下では、処置された骨髄細胞は、標準的な医療
用機器を用いて液体窒素により冷凍状態で貯えられる。
胞障書剤は滅閑性(sterility)及びエンドト
キシンレベルを試験される溶液として供給される。結合
体投与の適切なプロトコールの例は、以下の通りである
。結合体は、5日間毎日静脈内ボーラス(i, V,
bolus)として、又は5日間の持続的注入として投
与される。ボーラス(bolus)の投与量は、通常生
理食塩水50〜100ntllにヒト血清アルブミンを
5〜1〇一加えることにより与えられる。持続的な注入
は、24時間当り、通常生理食塩水250〜500−に
対し25〜50nI1のヒl・血清アルブミンを加えた
ものを投与することにより行われる。投Mfilは、1
コースの処置につき体重1 kg当り10μg〜ICl
Omgを静注する(1日当たり1 ng〜1 0 mg
/ kgの範囲)。処置の4週間後の患者は、第2のコ
ースの処置を受けてもよい。投与経路、賦形剤、希釈剤
、薬物量、時間等に関する特別な臨床的プロトコールが
、臨床状態に応じて熟練技術者により決定される。
択された細胞集囲を殺す方法により処置される医療症状
の例として、例えば肺、乳房、大腸、前立腺、腎臓、膵
臓、卵果及びリンパ組織のガンを含むあらゆるタイプの
悪性肺瘍;全身性狼瘉、リウマチ様関節炎、多発性硬化
症のような自己免疫疾患;腎移植組織の拒絶、肝移植組
織の拒絶、11市移植組織の拒絶、心臓の移植組織の拒
絶及び骨髄移植組織の拒絶等の組織移植の拒絶反応;移
植片対宿主病;サイトメガロウイルス(CMV)の感染
、ヒ1・免疫不全ウイルス(H L V)の感染、エイ
ズ(AIDS)等のウイルス感染症;バクテリア感染症
;及びラムブル鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症及び
当業者により決定される他の寄生虫感染等を挙げること
ができる。
る。特に断らない限り、全てのパーセン1・、比、部(
pa+ls1等は重量による。
mellingpoinl apparatus)によ
り決定された。ブロ1・ン磁気共鳴( ’H NMR
)スペクl・ルは、60MHzのバリアン(Varia
n) EM3 6 0スペクト口メータ又は300MH
zのブルーカー(BrukerlAM300マシンによ
り得られた。ケミカルシフトは内部標準のテトラメチル
シラン(TMS)に対する相対値をδ値で報告した。U
Vスペクトルは、パーキン エルマ−( P e+ki
nE lme+)λ4A スペクl・ロフォトメーター
で記録した。旋光度は、パーキン エルマー( P e
rkin E lmet)モデル241ポーラリメー夕
を用いて/Il1定した。ギルソン(Gilson)可
変波長のUV検出器及びウォーターズ(Wafers)
のラジアルパック(Radialpak) C − 1
8hラムヲ装(aしたレイニン(RaininlHP
X機器を用いてHPLC分析を行なった。元素分析は、
アトランティック マイクロラブズ(Atlantic
Mic+olabs)アトランタ(A tlanta
) 、ジーエイ(Ga)により行われた。
トプロビオン酸(2b) (5.00g,0.047moff)の水15〇一溶液
に、撹押下水浴で冷却しながらメチルメタンチオスルホ
ネート(6.54g,0.052mo,Q)の無水エタ
ノール(7 5mj)溶液を加えた。反応泥合物を室混
で一夜撹押した。その混合物を、次に飽和食塩水400
−により希釈し、エーテル(3X150a!l)で抽出
した。エーテル抽出戚を合わせて飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナ1・リウム(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した
。残渣を蒸留して、表題化合物の無色液体6.47g(
収率90%)を得た。沸点(1. 0mmlg) 1
506Co ’H NMR (CDCN 3 ) δ2.
3 (3H, s) 、2. 8 (4H,
m) 、11. 2 (IH, s)。
.00g、4.20mmo1)のメタノール2〇一溶液
に、撹押下ジチオスレイトール(0. 64 7 g
、4.20mmo夏)の水(20+d)溶液を加えた。
fl (8.42mmoU)を加え、混合物を還元を完
粘させるため室温下一夜撹押した。メチルメタンチオー
ルスルホネート(1.17g,9.24mmoO )を
加え、反応混合物を更に3時間撹押した。その混合物を
次に飽和食塩水(150m41)で希釈し、塩酸で酸性
とし、エチルエーテル(3X100mN)で抽出した。
で乾燥、濃縮後、残渣を塩化メチレン/酢酸エチルをI
容出演とじてンリカゲ゛ルクロマトグラフ。・一を行な
って表題化合物の透(7)溶液0. 867g(収率
56%)を得た。
2H, m) 、2. 4 (3H, s)、2.
4 (2H,m) 、2.7 (2H,m)、11.1
(IH,s)。
〔キム(Khimlら、37、ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー(J. Org.Chem.
) 、2714−2720 (1972))。
Q(水エタノール(2 5m+41)溶戚に撹押下チオ
ウレア1.761g、0.01mo,Q)を加え、反応
1昆合物を6時間還流した、次に、50%水酸化ナ1・
リウム水/8液20−を加え、反応l昆合物を更に2時
間還志した。混合物は水100−で希釈し、塩酸で酸性
にして酢酸エチル(4X50m4)で抽出した。有機層
を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。残渣は塩化メチレン/酢酸エチルを后出液として
シリカゲルクロマ}・グラフィーを行い表題化合物のフ
(1(色液体0.885g (収率66%)を得た。
(4H,m) 、11.5 (LH,s)。
73mmog)の水(20mj)溶液に、4j”ヨ{′
1!下メチルメタンチオスルホネート(0. 5 1
7 g、4.10mmo,Q)の無水エタノール(5
MJ)溶戚を加え、′混合物を室温で3時間撹押した。
ルエーテル(3X100mffl)で抽出した。有機1
;’4iを合,1つせて胞和食塩水で洗浄し、硫酸ナ1
・リウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残渣は塩化
メチレン/酢酸エチルを溶出液としてシリカゲルクロマ
トグラフィーを行い表題化合物の白色結晶0.602g
(収率90%)を得た。融点4244゜C0 H NMR (CDi 3 )δ 1.7 C4H,m) 、2.4 <3H,s)、2.
4 (2H,m) 、2.7 (2H,m)、11.1
(IH,s)。
ジスルフィド(3.0g,13.8mmo,Q)をエー
テル(10mffl)及びメタノール(20mff)の
混合溶媒に溶かし、窒素気流下その后戚に撹押下室温で
3−メルカブトブロビオン酸C2b)(0.49g、4
.6mmo,17)のエーテル(5−)溶t&を加え、
次に10モルの水酸化ナ1・リウム水溶液(0.46m
J、4.6mmoff)を加えた。反応l昆合物を室7
AAで201jb間撹r1!シ、次に減圧下てI容媒を
留去した。生戊物はΔ′1:酸エチル/ヘキザンを溶出
液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した
。表題化合物を白色固体として0.56g(収率56.
6%)得た。融点57−59゜C0 NMR (CDCρ3、TMS)δ 2. 6−3. 0 (4H, m)、7.1−7
.6 (5H,m)、 10.6 (IH,s)。
oog、9.73mmo,Q )をテトラヒト口フラン
(THF)(200mfl)及びメタノール( 5 0
mn )の混合溶媒に后かした溶液に、撹押下3−メ
ルカブトブロピオン酸(2b) (0. 6 8 8 g・、6.49mmoρ)を加
えた。
′tj加え、1時間撹押した。反応混合物を次に飽和食
塩水(10(M)で希釈し、酢酸エチル(3X75d)
で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナ} IJウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去した。
カゲルクロマトグラフィーを行い、表題化合物の淡黄色
(light yellow)の固体を0.885g・
(収率53%)を得た。融点98−100゜C0’H
NMR (C D3 C O C D3 )δ2.8
(2H,m) 、3.1 (2H,m)、7.8 (
2H,d) 、8.2 (2H,d)。
チルアミノブロピル)−3−エチルカルボジイミド樵酸
塩(2.99g、15.6mmo,Q)及びトリエチル
アミン(1.58g、15,6111111111 0
(J )を后かした后液に、撹r1!下O′Cでメチ
ルジチオ酢酸〔ンング(Singh)ら、104、An
al.Biochem, 51 58 (1980
) )(3a)(1.66g,12.0mmo.Q)の
乾燥塩化メチレン(20一)溶液を加えた。次に、4−
ジメチルアミノビリジン(0. 0 7 3 g,0
.60mmolJ)の乾燥塩化メチレン(2−)后液を
加え、その混合物をO℃で45分間撹律した。次に、N
−メチルーL−アラニン (0.619g、6.00mmoρ)及びトリエチルア
ミン(0.607g、6.00mmoρ)のl昆合物の
乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)(30一)溶液を
加え、混合物をO℃で2時間撹11! Lた。反応脛合
物を水(100mu)で希釈し、更に30分撹押し、次
に塩酸で酸性にして酢酸エチル(4X75mj)で抽出
した。有機層を合わせて水で数回洗浄し、硫酸ナ1・リ
ウムで乾燥し、減圧下店媒を留去した。残渣は、塩化メ
チレン/酢酸エチルを溶出液としてシリカゲルクロマl
・グラフィーを行い、表題化合物の談黄色(paleY
ellow)のオイル0.25g(収率19%)を得 tこ。
1.4 (3H, d) 、2.4 (3H,
s)2,9、3.0(合わせて3H,2s)3.
6 (2H, s) 、4.7、5.2(合わ
せてIH,2q)、9. 8 (IH, s). 3−メチルジチオブロピオン酸(3b)(.1.00g
,6.57mmoU )の乾燥テトラヒ1・ロフラン(
THF)(20mffl)溶液に、アルゴン気流下−1
0゜Cで撹拌しながらイソブチルクロロホルメート(0
.897g、6.57mmo,p)及びトリエチルアミ
ン(0. 6 6 5 g、6.57mmoJ7)を
加え、反応混合物を15分+r11撹律した。N−メチ
ルーL−アラニン(0.677g、6.57mmoU)
及びトリエチルアミン(1.33g、13.14mmo
ρ)を水(10mfl)に溶かしたl昆合水溶液を加え
、室温で一夜撹+’l′.Lた。その混合物を、次に水
(5〇一)で届釈し、塩酸で酸性にして酢酸エチル(4
x50m41)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナ1
・リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を、塩
化メチレン/61:酸エチルを后出液としてシリカゲル
クロマ1・グラフィーを行い、表題化合物の白包結晶0
.556g (収率34%)を得た。
(3H, d) 、2. 2 (3H, s)
、2.7 (4H,rn) 、4.5 (LH, q
)、10.7 CIH,s)。
、分子fil:237.33 C H N計算値 40.
49 6,37 5.90実7ltり(直 40
. 42 6. 41 5. 934−
メチルジチオ酪酸(3c)(0.200g、1.20m
moρ)の乾燥テトラヒドロフラン(THF)(10m
ll)溶液に、アルゴン気流下=20℃で撹押しながら
イソブチルクロロホルメート(0.1 64 g、1.
20mmoff)及びトノエヂルアミン(0. 1
2 1 g:、1.20mmo,Q)を加え、その混合
物を20分間撹拌した。次に、N−メチルーL−アラニ
ン C0.124g、1.20mmon)及びトリエチルア
ミン(0.243g、2.40mmoρ)を水(5−)
に溶かした混合水后液を加え、反応l昆合物を室温で5
時間撹押した。反応脛合物を、次に.4二記5bについ
て記載したのと同様に処理し、白色桔品として表題化合
物0.135g4%)を得た。融点92−93゜C0 ’H NMR (CD(Jl3 )δ1. 4 (3
H, d> 、2. 0 (2H,2. 3 (
3H, s) 、2、7(4H,2.9 (3H,s
) 、5.1 (IH,10.5 (IH,s)。
1 2mmo.Q )の乾燥テ1・ラヒドロフラン
(THF)(15m41)溶液にアルゴン気流下− 4
0 ’Cで撹押しながら、イソブチルクロロホルメー
ト(0.153g、1. 1 2mmoff )及び
)・リエチルアミン(0.ll3g,1.12mmo,
Q)を加え、反応混合物を−10’Cで20分間撹押し
た。次に、N−メチルーL−アラニン(0.116g、
1.1 2mmo.Q )及びトリエチルアミン(0.
227g,2.24mmoff )を水(5−)に溶か
した溶液を加え、l昆合物を0゜Cで5時間撹拌した。
表題化合物0.196g (収率66%)を得た。融点
84゜C0’H NMR (CD(1113 )δ1
.4 (3H,d) 、1.8 (4H,m)、2.4
<:3H,s) 、2.7 (4H,m)、3.
0 (3H, s) 、5. 2 (IH, Q
)、10.7 (LH,s)。
、8.4mmoff)の乾燥テトラヒド口フラン(TH
F)溶液に、窒素気流下−15℃で激しく撹押しながら
イソブチルクロロボルメート(1. 2mll、9.
25mmoD)及びトリエチルアミン(1.29−、9
.25mmo.,Q)を加え、反応混合物をこの温度で
10分間撹押した。
mmo,Q)及びトリエチルアミン(1.2M、9.2
5mmo,Q)を水(10mfl)に溶かした溶液を加
え、反応混合物を〜15゜Cて15分間撹押した。次に
、室温に戻して、更に2.5時間撹押した。IM塩酸(
10mfl)を加え、反応混合物を酢酸エチル(4 X
5 0mfl)で抽出した。’l層を合わせて硫酸ナ
トリウムで乾燥・枦過し、減圧下溶媒を留去した。粗生
成物を酢酸エチル/酢酸2%を含むヘキサンを溶出戚と
してンリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表匙
化合物の白已固体1. 5g (収率60%)を得た
。
b) (0.100gS 0.386mmo,Q)の
乾燥テトラヒドロフラン(THF)(10m41)溶液
に、アルゴン気流下−40℃で撹押しながらイソブチル
クロロホルメート(0. 0 5 3 g、0.38
6mmoN)及びトリエチルアミン(0.039g,0
、38mmOD)を加え、0゜Cで60分間撹FP L
て反応を行った。
386mmo,Q)及びl・リエチルアミン(0.03
9g,0.386mmoρ)を水(5mfJ)に溶かし
た溶液を加え、a合物を0℃で5時間撹押した。その混
合物を水(50mfl)で希釈し、塩酸で酸性にして酢
酸エチル(3 X 2 5md)で抽出した。有機層を
合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。残渣は、塩化メチレン/酢酸エチルを溶出液とし
てシリカゲルクロマ1・グラフィーを行い、表題化合物
の黄色結晶0. 048sr (収率36%)を得た。
H,s)、 5.1 (IH,q)、 7.6−8.3 (4H,2d)。
)の乾燥塩化メチレン(0. 3mff)溶液をアル
ゴン気流下撹押し、次にジシクロへキシル力ルポジイミ
ド(160zzmo,Q)の塩化メチレン(0. 2f
fLll)溶液、1M塩化亜Jf)(ZnC.Qz)(
26.2tlmoff)のエーテル78液及びメイタン
シノール(1 5mg. 26. 6lzmo.Q
)の塩化メチレン(0. 3mff)溶液と処理し
た。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に炉過し、炉
液を減圧下留去した。粗混合物を6%のメタノールを含
む夕ロロポルム溶液で2回展開してシリカゲルのプレパ
ラティブTLCを行い、2つのUV吸収が主要なバンド
を得た。2つのバンドを酢酸エチルで抽出して単離し、
NMR分光法により特定した。
の乾燥塩化メチレン(0. M)溶液をアルゴン気流
下撹律し、次に、ジシクロへキシルカルボジイミド(3
3mg, 1 60tzmo,Q )の塩化メチレン溶
液、IM塩化亜鉛(ZnC.Q2)(26.61tmo
Q )のエーテル+8液及びメイタンシノール(1 5
mg, −26. 6μmol )の塩化メチレン(
0. M)溶液と処理した。反応混合物を室温で3時
間撹拌し、炉過し、減圧下溶媒を留去した。6%のメタ
ノールを含むクロロホルム溶液で2回展開してシリカゲ
ルのプレバラティブTLCを行い、R1値が各々0.6
及び0.7の強いUV唆収を有する2つのバンドを得た
。両バンドは酢酸エチルで抽出して単離した。NMRス
ペクトル及び細胞障害性の分析からからR1の高いバン
ドがD−アミノアシルエステル(45%)であり、一方
R1の低いバンドが目的とするL−アミノアシルエステ
ル6b (55%)であることが確認された。両バンド
は、ウォーターズ(Waters)のラジアルパック(
Radialpak) C −18カラムを用い、流速
1.5mff/min、アセl・ニトリルー水の直線濃
度勾配(linear gradienl)(10分
間で55%アセ1・ニトリル水溶液から80%アセ1・
二1・リル水溶液とする)の条件で溶出するHPLCで
更に精製した。これらの条件下で両異性体は同一の保持
時間(7.3分)を示した。
(3H,d,J=6Hz)、1. 35 (3H,
d, J =7Hz)、1.46−1.52 (
LH,m)、 1. 68 (3H, s)、 1. 97 (IH, d, J =9Hz)、
2.24 (IH,dd,J=12Hz,15Hz)、 2. 30 (3H, s)、 2.65 (IH.dd,J=.12Hz,15Hz)
、 2. 73−2. 86 (2H, m)、2.
90 (3H, s)、 2.92−3.03 (2H,m)、3.08 C
IH,d.J−9Hz)、3.14 (IH,d,J
=12Hz)、3.28 (3H,s) 、3.39
(3H,s)、3.54 (LH,d,J=9Hz
)、3.72 (LH,d,J=13Hz)、4.0
2 (3H, s) 、 4.31 (IH, t,J=11Hz)、4.8
2 (LH,dd,J =3Hz,12Hz)5.4
5 (LH,q,J−7Hz)、5、69 (IH
,dd,J=9Hz,15Hz)6. 25 (I
H, s)、 6.47 (IH,dd,J=11Hz,15Hz)
、 6.67 (LH,d.J=1.5Hz)、6.77
(IH,d,J =1 1Hz)、6.85 (
IH,d,J=1.5Hz)。
(8.9mg,35. 5μmo(J )の塩化メ
チレン(0.1M)溶液をアルゴン気流下撹拌し、次に
、ジシクロへキシル力ルボジイミド(8. 8mg、4
2.6μmo,Q)の塩化メチレン溶液、IM塩化亜鉛
(7.1μmoρ)のエーテル溶液及びメイタンシノー
ル(4. 0mg,7.1μmoβ)の塩化メチレン
溶液で処理した。
下で留去した。残渣は、7%のメタノールを含むクロロ
ホルム溶液で2回展開してシリカケルのプレパラティブ
TLCを行うことで精製した。
75)を得た。生成物を酢酸エチルで抽出することによ
り単離した。より上のR,バンドがD−アミノアシルエ
ステル6d (41%)であると決定し、一方、低いR
バンドが目的とするLf −アミノアシルエステル6c (59%)であった。
ルバック(Radialpak) C − 1 8カラ
ムを謂い、流速2mj2/min、アセトニトリルー水
の直線濃度勾配(10分間で、アセトニトリルの割合を
50%から80%に変化させる。)で溶出させるHPL
Cで更に精製した。これら条件下では、D−アミノアシ
ルエステルの保持時間は7.4分であり、方L−アミノ
アシルエステルの保持時間は7.6分であった。
)の塩化メチレン(0. 4mfJ)溶液をアルゴン
気流下撹1”l、次に、ジンクロヘキシルヵルボジイミ
ド(26+111?、126μmoρ)の塩化メチレン
熔液、IM塩化亜鉛( Z n Cρ2) (17.
7lzrno1)のエーテル/8肢及びメイタンシ
ノール(10mg, 1 7. 7 μmop )の
塩化メチレン(0. 2mffl)溶液で処理した。
し、炉液を減圧下で留去した。残渣をメタノールを5%
含むクロロホルム78液で2回展開してシリカゲルのプ
レバラティブTLCを行い、R1値が0.5及び0.6
の2つのUV唄収の強いバンドを得た。2つの生戊物は
、酢酸エチルで抽出することにより単離し、NMRスペ
クトルにより特定した。より亮いR バンドがメイタン
シノールのD−アミノf アシルエステル6f(45%)であり、より低いバンド
はL−アミノアシルエステル6e(55%)であること
が見出された。メイタンシノールからのエステルの総収
率は44%であった。生成物は、ウォーターズ( W
a l e r s )のラジアルパック(Radal
pak) C − 1 8カラムを用い、流速1.5m
l2/mn、アセトニトリルー水の直線濃度勾配(10
分;11で、アセl・ニトリルの書リ合を70%から9
0%に変化させる)の条件で后出するHPLCにより更
に精製した。これら条件下で両異性体は、同一の保持時
間(6.0分)を有していた。
H,s)、 1.63 (3H,d,J=14Hz)、2.19 (
IH,dd,J−13Hz,15Hz)、 2.61 (LH,dd.J=12Hz,15Hz)、 2.78 (3H,s)、 2.68−3.03 (2H,m)、 3.07 (IH,d,J=9Hz)、3.20 (3
H,s) 、3.38 C3H,s)、3. 53
(IH, d, J=9Hz) 、3. 6
3 (IH, d, J=13Hz) 、3.
68 (3H, s) 、4. 01
(3H, s) 、4. 30 (IH,
t, J=11Hz) 、4. 79 (IH
, dd, J=3Hz,8Hz) 、5.43
(IH, Q, J−7Hz) 、5.68
(LH, dd, J=9Hz, 15Hz
)6. 23 (IH, s) 、6.45
(IH, dd, J−12Hz,15Hz)
、 6.60 (IH, d, J=1. 5Hz
) 、6. 75 (LH, d, J=1
2Hz) 、6. 77 (IH, d,
J=1. 5Hz) 、7. 22−7. 4
0 (5H,m)。
6は、以下にI既説する方法によりジチオスレイトール
でチオール基を含’h−するメイタンシノイド7に還元
された。全ての場合において反応は4゜Cで行われ、生
成物はHPLCで精製した。
moD)のエタノール(0. 23m41)溶液及び
1mMのエチレンジアミンテトラアセテ−1−(EDT
A)を含む0,1Mのリン酸カリウムバッファ一(pH
7.5)(0.16mN)をアルゴン気流下水で冷却し
、100mMのジチオスレイトール溶液C1.33μm
o(1 )と処理した。反応の進行はHPLCにより追
跡し、10時間後に完粘したと判断した。チオール基を
含有するメイタンシノイド7bは、ウォーターズ(Wa
fers)のラジアルパック(Radialpak)
C − 1 8カラムを用い、流速1. 5m41/
min,アセ1・ニトリルー水の直線濃度勾配(lin
ear gradienl) ( 1 0分間で、
アセトニ1・リルのHjH.11合を55%から80に
する)で溶出するHPLCにより精ツ9した。これらの
条件下で生成物は、保持時間5.4分の単一ピークとし
て溶出された。エルマン( E I Into’ s)
試験を用いて、生成物1モル当たりスリフヒドリル基が
1モル存在することが確認された。生成物は、更にNM
Rスペクトルにより特定された。
4 (3H,s)、 1.33 (3H,d,J=5Hz)、1.35 (3
H,d.J−5Hz)、1.60 (3H,s)、 1.68 (3H,s)、 2.22 (IH,dd,J=3Hz,14Hz)2.
60−2.82 (2H,m)、 2.88 (3H,s)、 3.08−3.20 (2H,m)、 3.25 (3H,s)、 3.39 (3H,s)、 3.55 (IH,d,J=9Hz)、3.71 (
IH, d, J=12Hz) 、4.02 (
3H, s) 、 4.32 (IH, t, J=10Hz)、4
.81 (IH,dd,J=3Hz, 12Hz)
5.45 (IH,q. J=7Hz) 、5.6
7 (IH,dd,J =9Hz,15Hz)6.2
5 (IH, s) 、 6.47 (LH,dd,J=11Hz,15Hz)
、 6.70 (IH,d,J=1.5Hz)、6.75
(IH, d, J=11Hz) 、6.86
’(LH, d, J=1. 5Hz)。
J)溶液及び2mMのエチレンジアミンテトラアセテー
ト(EDTA)を含む0.11VIリン酸カリウムバッ
ファ一(pH7.5)(0.18mu)を氷冷し、20
−のジチオスレイトール<0.69μmol , 0.
035mj2)溶液と処理した。反応の進行をHP
LCでモニターし、40分で反応は完結すると判断した
。この方法で生成したチオール基を含有するメイタンシ
ノイドは、上記と同様にして精製され、7bと一致する
ことが確認された。
を、インビトロでの挿々の腫瘍細胞系の増殖を抑制する
活性により評価した。2つの付着細胞系であるKB(ヒ
ト類表皮ガン)及びS K BR3(ヒト乳ガン)及び
非付着性細胞系であるナマルワ(Namalwa)
(バーキッ1・リンパ腫)が、これら化合物の細胞障害
性を評価するために使用された。細胞は、化合物に24
時間さらされ、細胞の生存部分(surviving
lraclion)を直接試験により測定した。KB及
びS K B R 3は、プレーティングエフィシエン
シ−(plating elficiency)により
試験を行った〔ゴールドマッチャー(Goldmach
er)ら、102、J, Cell,Biol131
2−1319 (1986)。又、ナマルワ(Nama
lwa)は成長逆外挿(Howlh back−ext
rapolation)により試験を行った〔ゴールド
マッチャ− (Goldmachetjら、135、ジ
ャーナル・オブ・イムノロジ−(J.Im+nunol
.)3648−3651 (1985))o次に、IC
,。値をこれらのデータから計算した。これら試験の結
果は第1表に示す。
KBR3に対するIC,o値がIXIO−”M以下であ
り高度に障害性である一方、対応するフエニルジチオア
ナログ6eはKB細胞に対し1x l Q 10 M
のIC,。値を有している。メチルジチオアナログ6b
及び6Cは、K B及びS K B R3細胞に対し各
々3X10−”M、及び1×10−10MのIC,。値
を有するメイタンシンよりも3〜10倍障害性が強い。
alwa) 細胞へのIC,。が3X10−9M以上で
あり、IC,。か4×10−”Mであるメイタンシンよ
りも幾分障害性か少ない。一方、フエニルジチオ化合物
6eは、IC,。が6X10−10Mであり、メイタン
シンとほぼ同様の障害性を白゜する。D−アミノアンル
異性体6d及び6fは、対応するL体である6C及び6
eよりも3つ全ての細胞系に対し少くとも20倍障害性
が弱い。遊離のチオール基を念“^″するメイタンシノ
イドもまたKB及びS K B R 3細胞に対し非常
に障害性であり、7bのこれら細胞に対するIC,。値
は各々6X10−10M及び10−”M未満であった。
3のような固型ガン細胞系に対してメイタンシンよりも
障害性がより強いので、これが一般的な現象かどうか見
るために固型ガン細胞系の広い集13 (panel)
について上記と同様の方法により試験を行った。
及びA498細胞(腎臓ガン)に対するIC,。値が各
々4X10−”M及びIXIO−lOMであり非常に細
胞障害性である一方、メイタンンンは、これら細胞系に
対しIXIO−10Mの濃度でさえも非障害性(生存部
分が100%である)であった。化合物6bは、卵果ガ
ン細胞系の○VCAR3に対してIC50が5X10−
”Mであり、メイタンシンよりも2倍細胞障害性が強い
。付着細胞系に刻するメチルジチオメイタンンノイドの
烏度の細胞障害性は、これら化合物の予期しない優れた
仕質であり、固型の腫瘍により起こされたガンは、これ
ら化合物と適当な細胞標的化剤との結合体を用いる治療
の良い標的となることを示している。
ィド桔合を介しての抗体への結合は、2つの段階により
なされる。第1段階において、ジチオビリジル基をカー
ルソン( C arlsson)らにより記載されたよ
うに、スクシンイミジルビリジルジチオブ口ピオネート
(SPDP)を用いて抗体に導入した。次に、チオピリ
ジル基は、桔合体を製造するためにメイタンシノイド7
bとの反応により置換された。
B4、抗一T9及びA7)は、文献記載に従ってSPD
Pにより修飾される。抗体1分子当たり平均1〜10個
のジチオピリジル括か導入された。
.1Mリン酸カリウムバッフγ一中に、lmg/mil
の濃度のジチオビリジル.)i(で修飾された抗(,ト
を后解させた溶液を、チオール基を含有するメイタンシ
ノイド7b (1.25モル当量/ジチオピリジル基)
で処理した。修飾された抗体からのビリジン−2−チオ
ンの放出を343nmにおいて分光光度計でモニターし
、30分で完結したことを確認した。抗体−メイタンシ
ノイド結合体は、セファデックスG−25のカラムを通
すゲル炉過により、未反応の薬物及び他の低分子量の物
質を除去して精製した。抗体1分子当たりに桔合したメ
イタンシノイド分子の数は、252nmの吸光度と2
8 0 nmでの吸光度との比率を/Ilリ定すること
により決定した。この方法では、ジスルフィド桔合を介
して抗体1分子当たり平均1〜10個のメイタンンノイ
ド分子を連結できる。
2つの段階によりなされた。抗体を、最初にスクシンイ
ミジルマレイミドメチルシクロヘキサン力ルポキシレー
ト( S M C C )と反応させてマレイミド基を
導入した。次に、修飾された抗体をチオエーテル結合を
形成するメイタンシノイド7bと反応させた。
ってSMCCで修飾した。
ル当量/マレイミド基)で処理した。
タンシノイド結合体を上記記載と同様にして稍製した。
ンシノイド分子が連結された。
ーノレは、6blこついて!i2aしl二ように、N−
メチルーN − (3 − t−b o c−アミノブ
口パノイル)−L−アラニンによりジンクロヘキシルカ
ルボジイミド及び塩化亜鉛の存在下でエステル化できる
。トリフルオ口酢酸によりt−Boa基を脱保護するこ
とにより末端アミノ基を有するメイタンシノールのC−
3エステルを得た。
述のように酸に不安定なリンカー(tinker)を介
して抗体及び他の細胞桔合剤と連結できる〔ブラットラ
ー(Blattl’er)ら、24、バイオケミストリ
− 1517−1524 (1985)、米国特許第
4,542,225号、第4,569,789号及び第
4,764,368号〕。
基を含有するメイタンシノイド誘導体は、既述のように
して、光に不安定なリンヵ− (linker)を介し
て細胞拮合剤に連桔できる〔センター( S ente
r)ら、42、フォトケミス1・リー・アンド・フォl
・バイオロジー (Pholochemislry and Pho1o
biology)、231−237 (1985) 、
米国特許第4,625,014号〕。
ノ基を含有する上述のメイタンシノイドはまた、ペブチ
ドスペーサーリンカーを介して細胞桔合剤に連桔できる
。蘂物と高分子蛋白の担体との間の短いペブチドスベー
サーは、血請中では安定であるが、細胞内のりソソーム
のべブチダーゼにより容易に加水分解されることか既に
示されている〔1・ロウ)− (Trouef)ら、7
9、P tocNa+’l,Acad.Sci.,62
6−629 (1982))。アミノ基を含有するメイ
タンシノイドと、Aa−Leu SLeu−Ala−L
eu及びAla−Leu−Ala−Leuのようなペブ
チドとの縮合は、1−エチル−3−(3一ジメチルアミ
ノブロピル)カルボジーrミド稿酸塩のような縮合剤を
用いて行うことができ、こうしてメイタンシノイドのべ
ブチド誘導体を得、このメイタンシノイドのべブチドX
i体は、次いで細胞結合剤に連粘できる。
ジシクロへキシルカルボジイミド及び塩化亜鉛の存在下
でN−メチルーN(3−tert−ブトキシブ口パノイ
ル)−L−アラニンでエステル化できる。{e『1−ブ
チル保護基は、1・リフルオ口酢酸により脱保護され、
末端1級水酸基を含むメイタンシノールのC−3エステ
ルが得られる。
ニル化し、次に細胞結合剤に連結することができ、これ
により、細胞内エステラーゼにより開裂されて遊離の楽
物を放出する粘合体を製造することができる。(: I
FIJえば、アバウドーピラク(A boud − P
i+ak)ら、38、バイオケミカル・ファーマコロ
ジー( B iochem. P ha+macol
, )、641−648 (1989) 、ラグザ(
L aguua)ら、32、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー(J. Med, Chem
.) 、549−555 (1989)参照〕。
10は、既述のように、ジスルフィド又はチオエーテル
結合を介して細胞結合剤に連結し得るチオール基含有メ
イタンシノイド11を製造するために、7bについて記
載したのと同様にしてジチオスレイトールにより還元さ
れる。(実施例3参照) メチルチオーN−メチルシステイン(8)N−メチルシ
ステイン〔ウントハイン、ケイ(Undhein, K
,)アンド(&)アイデム、エイ.(Eidem,
A.)、23、A eta C hemScandi
navica ,3129 313B (19
70)〕 (1.5g、1 1.1mmoj7 )の水
(20mg)后液をアルゴン気流下室温で撹拌し、メチ
ルメタンチオールスルホネート(3. (M、29.
2mmoρ)のエタノール(10一)溶液で処理した。
M)で希釈し、エーテル(4×40−)で洗浄した。水
層をpH2まで酸性にし、アンバーライ1・IRA93
(一〇H型)のカラムを通した。カラムを水で溶出し
、溶出液を集め減圧下乾燥するまで溶媒を留去し、表題
化合物の白色固体1.2g(収率60%)を得た。融点
194−195℃。
2 (31{,s) 、2.5 (3H,s)、3.2
(2H,d),3.7 (IH.q)。
9) 氷酢酸(0.2M、4.4mmo,Q )の乾燥THF
(4mN)溶液を窒素気流下−20゜Cで撹押しなが
ら、イソブチルク口口ホルメート(0.57m41、4
.4mmoJ7)及びトリエチルアミン(0.61ml
)、4.4mmoρ)を加えた。
ヂルジチオーN−メチルシスティン(0.4g,2.
2mmo,Q )及びトリエチルアミン(0.45m
fl、3.3mmoff)の水/8液で処理し、次いで
一夜撹押した。
酸性化し、酢酸エチル(4 X 5 0MJ)で抽出し
た。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下留去して表題化合物を淡黄色固体として0.2g
(収率55%)得た。融点137一138℃。
, s) 、3.0 (3H, s) 、3.
2 (2H,d) 、4.8 (IH, q)
。
燥塩化メチレン(0.4M)溶液をアルゴン気流下室温
で撹拌し、次にIM塩化亜鉛(Zn(172)のエチル
エーテル溶液(0.028mmoN ) 、ジシクロへ
キシルカルボジイミド(17.3mg、0.084mm
o,Q)の塩化メチレン(0. 2mJ))溶液及び
メイタンシノール(4.On+g,0.007mmoN
)の塩化メチレン(0. until)溶液で処理し
た。反応混合物を3時間撹押し、次に炉過し、が液を減
圧下留去した。残渣を6%メタノールを含むクロロホル
ム溶バkで展開するシリカゲルのプレパラテイブTLC
で精製した。生成物を酢酸エチル抽出により単離し、ウ
ォーターズ(Waters)のラジアルパック(Rad
ialpak) C − 1 8カラムを用い、流速1
. 5mff/min、アセトニl・リルー水の直線
濃度勾配(linea+ gradient) (
5 5〜8 0%アセトニトリル/10分)で溶出する
HPLCにより更に精製した。この方法で得られたメイ
タンシノールのL−アミノアシルエステル10a及びD
−アミノアシルエステル10bは、各々の保持時間が5
. 0分及び5.8分で容易に分離できる。
骨髄細胞白血病細胞系の細胞であるHL−60 (AT
CC CCL 240)及びパーキット リンパ腫
細胞系のナマルワ( N ama lwa)(ATCC
CRL 1432)は、10%ウシ胎児血活及び
2mMのL−グルタミンを添加したRPMI−1640
培地中で懸濁培′i%として成長させた。以下に記載す
る全ての他の細胞系は、{’I青培養として成長させた
。ヒト類表皮ガン細胞系であるKB (ATCC C
CL 17) 、ヒト腎臓ガン細胞系のA498 (
ATCC HTB 44)ヒト結腸腺ガン細胞系の
SW620 (ATCCCCL 227)及びHT−
29 (ATCCHTB 38)は、10%ウシ胎児
血清及び2mMのL−グルタミンを添加したRPMI−
1640培地+4jで戊長させた。ヒl・乳ガンSKB
R3細胞(ATCC HTB 30)は、2mLI
のグルタミンを含む15%ウシ胎児血清を添加したDM
EM中で成長させ、又、ヒト卵巣ガン細胞系の○VCA
R3 (ATCC HTB 161)は、2n+
klのL−グルタミン及び10μg/一のインシュリン
を含む10%ウシ胎児血清を添加したRPMI−164
0培地中で成長させた。
結合を介して桔合させるべく、3つの異なる抗体を使用
した。これら全ての実施例において、メイタンンノイド
誘導体7bが桔合川に使用された。結合体は、B一細胞
抗原であるCD19に対する抗−B4抗体、抗ヒトトラ
ンスフエリンレセブター抗体である抗−T9 (5E9
)及び抗ヒト桔腸ガン抗体であるA7を用いて調製した
。
タンシノイド及びそれらの抗体結合体のHL−60及び
ナマルワ(Namalwa)細胞に対する細胞障害性は
、細胞増殖■線の逆外jiIi( b a c kex
Hapo1alion)により411j定した。細胞系
群の残りものに対するこれら化合物のIll+胞障害性
は、既述のクローン原性(clonogenic)試験
を用いて決定した。
T一29及びSW620の細胞系の・rンビ1・口での
ICso値及び細胞障書性について評価された。桔果を
第3表に示す。
桔合体(抗−B4 SS−1’viay)及び抗一T
9 ’jb物結合体(抗−T9−SS−May)は、
両方ともナマルワ(Namalwa)細胞に対して細胞
障害性がある(各々、’ Cso=7X 1 0−9M
及び2X10−9M)。ジスルフィド基で連結した抗T
9結合体は、K B細胞に対するICso値が2XIO
−”Mであり、KB細胞に対して障害性かより強い。抗
体一薬物間の細胞内開裂性ジスルフィド桔合の重要性を
証門するため、メイタンンノイドを非開裂性チオエーテ
ルfi’j合を介して抗体に連結した結合体を調製した
。そのような非開裂性方式で連結された抗−T9一薬物
結合体(ICso=4 X 1 0−9M)は、対応ず
るジスルフィド基で連桔した結合体よりち少くとも20
倍細胞11亭害性が低かった。
HT−29及びSW620に対し高度に細胞障害性であ
った。紀合体を24時間さらした後のこれら細胞系に対
するIC,。は、各々1.5x l Q −IQ M及
び1、6X10−】OMであった。
った(HT−29細胞に対しIC,。=4×10−”M
)。これら免疫結合体のインビト口における特異性を示
すためにいくつかの実験を計画した(データの一部は第
5図において図解的に示される)。第1に、過剰の未連
桔のA7抗体の添加は、24時間及び72時間さらした
時のHT−29及びSW620ぶ{l胞に対するA7−
メイタンシノイド桔合体の細胞障害性を完全に喪失させ
る,この観察は、結合体における遊離薬物の欠如をも示
している。第2に、HT−29及びSW620と桔合し
ない抗一B4抗体とで調製された桔合体は、A7桔合体
よりもこれら細胞に対し障害性はかなり低かった。特異
性を確立するための他の独自の実験によれば、抗原のな
いKB細胞に対するA7〜メイタンシノイド結合体の細
胞障害性は100倍低いというものであった(72時間
さらした状態で、lCj;Rは8X10−9Mであるの
に対し、IC閥3−29は4X10−”Mであった。)
。
り定 ジスルフィド基で連結されたA7−メイタンシノイド拮
合体の特異的親和性は、競合結合試験により分析された
。ラベルされていないA7及びそのメイタンシノイド粘
合体によるHT−29及びSW620細胞に対するFI
TCでラベルされたA7抗体の結合の競合が、ベクトン
ーディキンソン(B ecton−D ickinso
n) F A C Sの蛍光抗(ド直接法によりa++
+定された。2つの細胞系が15%ウシ胎児血清を含む
ドゥルベコ(Dulbecco’ t)(7)(4ff
I1iされた這小必項培地を含む組織培養グレー1・の
フラスコ中で付着細胞として成長させた。¥州胞は次に
トリブンン処理し、プラスチックに対する細胞の付着を
防止するため非組織培養のグレードのフラスコ中で同じ
培地を用いて30分間37°Cで懸濁下インキユベート
した。細胞は次に、96のくほみ(well)を有する
プレートのくぼみに移され、25%ヒ1・血清を含む最
小必頷培地中で再懸濁された。細胞懸濁液(1くぼみ(
well)あたり100,000個の細胞を含む0.2
−の懸濁液)は、0゜Cで1時間メイタンシノイド結合
体又はラベルされていない抗体の指示された濃度下で、
6nklのFITCでラベルされたA7とインキユベー
トした。細胞は、次に一度バッフγ一で洗浄し、1%ホ
ルムアルデヒドを含むリン酸塩バッファ一中で固定され
た。平均細胞蛍光はFACSでi411定された。
抗体分子あたり3〜6個の楽物分子を含t1−するA7
−メイタンシノイド拮合体が、HT−29及びSW62
0細胞に対し未桔合の抗体と同程度に拮合することを示
している。このことは、抗体にメイタンシノイドを桔合
させる本発明の方法が、標的細胞との結合能を何ら阻害
するものではないことを示している。
び125■でラベルした対応する、抗体1分子あたり平
均4個の薬物分子を含有するメイタンシノイド結合体の
血中クリアランスが雌性CD−1マウスについてA11
1定された。上記抗体及びメイタンシノイド桔合体は、
ボルトン(Bolton)及びハンター(}{unle
+)の方法によりラベル(radiodinate)さ
れた(133、B iochem, J529−53
9 (197B))。サンプルの放1・1活性の99%
を越えたちのが蛋白と桔合した。抗体及び桔合体(各々
2. 7 X 1 0−’cpm)が尾部静脈に別々
に静注された。ヘパリン処理された血液サンプルがレト
ロオービタル(relroorbital)静脈這から
指示された時間に集められ、放射活性含滑か測定された
。結果を第7図に示す。抗体及びそのメイタンンノイド
桔合体は、非常に近似した二1「!クリアランス プロ
ファイルを示す。
れたが、抽々の変形及び修飾が本発明の精神及び範囲か
ら離れることなくなされ得ることは当業者にとっては明
らかであろう。
イタンシノール(1b)を示す。
を含有する話導体の合成を示す。
1合、[シリえばチオエーテルやチオエステル拮合を介
して細胞¥(’i合剤に桔合され得るジスルフイド又は
チオール含有メイタンシノイドの合成を示す。その合成
は、第2図の中間体から始まる。
ド又はチオール含有誘導体の合成を示す。
ばチオエーテル又はチオエステル拮合を介して細胞拮合
剤に結合させ得る第4a図の中間体からのジスルフィド
又はチオール含有メイタンシノイドの合戊を示す。
イド結合体の細胞障害性を示すグラフである。
620細胞に対する抗体−メイタンシノイド桔合体の競
合的桔合試]験の桔果を示す図である。
。
Claims (151)
- (1)細胞結合剤に連結した1又は2以上のメイタンシ
ノイドを含む細胞障害剤。 - (2)前記メイタンシノイドが、メイタンシノイドエス
テルである請求項(1)に記載の細胞障害剤。 - (3)前記メイタンシノイドエステルが、メイタンシノ
イドC−3エステルである請求項(2)に記載の細胞障
害剤。 - (4)前記メイタンシノイドエステルが、N−メチル−
アラニンを含有するメイタンシノイドエステルである請
求項(3)に記載の細胞障害剤。 - (5)N−メチル−アラニンを含有する前記メイタンシ
ノイドエステルが、式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Z_0は、水素原子又はSRを示し、Rは、直
鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置
換の又は置換したアリール基又は複素環基を示す。lは
、1〜10の整数を示す。mayは、メイタンシノイド
を示す。〕で示される請求項(4)に記載の細胞障害剤
。 - (6)N−メチル−アラニンを含有する前記メイタンシ
ノイドエステルが、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R_1及びR_2は同一又は異なって、水素原
子、メチル基又はエチル基を示す。Z_1は、水素原子
又はSR_3を示し、R_3は、直鎖アルキル基、分枝
アルキル基、環状アルキル基、非置換の又は置換基を有
するアリール基又は複素環基を示す。mは、0、1、2
又は3を示す。 mayは、メイタンシノイドを示す。〕 で示される請求項(4)に記載の細胞障害剤。 - (7)N−メチル−アラニンを含有するメイタンシノイ
ドエステルが、式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、Z_2は、水素原子又はSR_4を示し、R_
4は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。nは、3〜8の整数を示す。mayは、メイ
タンシノイドを示す。〕 で示される請求項(4)に記載の細胞障害剤。 - (8)N−メチルアラニンを含有する前記メイタンシノ
イドエステルが、メイタンシノールのC−3エステルで
ある請求項(4)に記載の細胞障害剤。 - (9)前記メイタンシノイドエステルが、C−19位又
はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナログ
のエステルである請求項(8)に記載の細胞障害剤。 - (10)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロメ
イタンシノールのエステルである請求項(8)に記載の
細胞障害剤。 - (11)前記メイタンシノールのC−3エステルが、式
(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中、Z_0は水素原子又はSRを示し、Rは直鎖ア
ルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置換の
又は置換したアリール基又は複素環基を示す。lは、1
、2又は3を示す。 Y_0は塩素原子又は水素原子を示す。X_3は水素原
子又はメチル基を示す。〕 で示される請求項(8)に記載の細胞障害剤。 - (12)Rがメチル基を示す請求項(11)に記載の細
胞障害剤。 - (13)N−メチル−N−(3−メチルジチオプロパノ
イル)−L−アラニンを含む請求項(8)に記載の細胞
障害剤。 - (14)前記メイタンシノイドエステルが、N−メチル
−システインを含有するメイタンシノイドエステルであ
る請求項(3)に記載の細胞障害剤。 - (15)N−メチル−システインを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。pは、0又は1
〜10の整数を示す。mayは、メイタンシノイドを示
す。〕で示される請求項(14)に記載の細胞障害剤。 - (16)N−メチル−システインを含有する前記エステ
ルが、メイタンシノールのC−3エステルである請求項
(14)に記載の細胞障害剤。 - (17)前記メイタンシノイドエステルが、C−19位
又はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナロ
グのエステルである請求項(16)に記載の細胞障害剤
。 - (18)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロメ
イタンシノールのエステルである請求項(16)に記載
の細胞障害剤。 - (19)N−メチルシステインを含有する前記メイタン
シノイドエステルが、式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。qは、0又は1
〜10の整数を示す。Y_0は、塩素原子又は水素原子
を示す。 X_3は、水素原子又はメチル基を示す。〕で示される
請求項(14)に記載の細胞障害剤。 - (20)R_5がメチル基を示す請求項(19)に記載
の細胞障害剤。 - (21)N−アセチル−N−メチル−メチルジチオシス
テインを含有する請求項(16)に記載の細胞障害剤。 - (22)前記メイタンシノイドが、ジスルフィド基又は
チオエーテル基を含む結合基を介して細胞結合剤に連結
されている請求項(1)に記載の細胞障害剤。 - (23)前記メイタンシノイドが、酸に不安定な基、光
に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基又はエステラ
ーゼに不安定な基を含む結合基を介して細胞結合剤に対
して連結されている請求項(1)に記載の細胞障害剤。 - (24)前記細胞結合剤が、ペプチド又は非ペプチドで
ある請求項(1)に記載の細胞障害剤。 - (25)前記細胞結合剤が、ポリクローナル又はモノク
ローナル抗体である請求項(1)に記載の細胞障害剤。 - (26)前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体である
請求項(25)に記載の細胞障害剤。 - (27)前記細胞結合剤が、前記抗体の少なくとも1つ
の結合部位を含む請求項(25)又は(26)に記載の
細胞障害剤。 - (28)前記細胞結合剤がホルモンである請求項(1)
に記載の細胞障害剤。 - (29)前記ホルモンが、メラニン細胞刺激ホルモン(
MSH)又はそのアナログである請求項(28)に記載
の細胞障害剤。 - (30)前記ホルモンが、甲状腺刺激ホルモン(TSH
)又はそのアナログである請求項(28)に記載の細胞
障害剤。 - (31)前記細胞結合剤が、成長因子である請求項(1
)に記載の細胞障害剤。 - (32)前記成長因子が、表皮成長因子(EGF)であ
る請求項(31)に記載の細胞障害剤。 - (33)前記成長因子が、トランスフォーム成長因子ア
ルファ(TGF−α)である請求項(31)に記載の細
胞障害剤。 - (34)(a)細胞障害量の、細胞結合剤に結合した1
又は2以上のメイタンシノイド、及び (b)薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤 を含有することを特徴とする選択された細胞集団を殺す
治療薬。 - (35)前記メイタンシノイドが、メイタンシノイドエ
ステルである請求項(34)に記載の治療薬。 - (36)前記メイタンシノイドエステルが、メイタンシ
ノイドC−3エステルである請求項(35)に記載の治
療薬。 - (37)前記メイタンシノイドエステルが、N−メチル
−アラニンを含有するメイタンシノイドエステルである
請求項(36)に記載の治療薬。 - (38)N−メチル−アラニンを含有するメイタンシノ
イドエステルが、式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Z_0は、水素原子又はSRを示し、Rは、直
鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置
換の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示す
。lは、1〜10の整数を示す。mayは、メイタンシ
ノイドを示す。〕で示される請求項(37)に記載の治
療薬。 - (39)N−メチル−アラニンを含有する前記メイタン
シノイドエステルが、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R_1及びR_2は同一又は異なって、水素原
子、メチル基又はエチル基を示す。Z_1は、水素原子
又はSR_3を示し、R_3は、直鎖アルキル基、分枝
アルキル基、環状アルキル基、非置換の又は置換基を有
するアリール基又は複素環基を示す。mは、0、1、2
又は3を示す。 mayは、メイタンシノイドを示す。〕 で示される請求項(37)に記載の治療薬。 - (40)N−メチル−アラニンを含有するメイタンシノ
イドエステルが、式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、Z_2は、水素原子又はSR_4を示し、R_
4は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。nは、3〜8の整数を示す。mayは、メイ
タンシノイドを示す。〕 で示される請求項(37)に記載の治療薬。 - (41)N−メチルアラニンを含有する前記メイタンシ
ノイドエステルが、メイタンシノールのC−3エステル
である請求項(37)に記載の治療薬。 - (42)前記メイタンシノイドエステルが、C−19位
又はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナロ
グのエステルである請求項(41)に記載の治療薬。 - (43)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロメ
イタンシノールのエステルである請求項(41)に記載
の治療薬。 - (44)前記メイタンシノールのC−3エステルが、式
(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中、Z_0は水素原子又はSRを示し、Rは直鎖ア
ルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置換の
又は置換したアリール基又は複素環基を示す。lは、1
、2又は3を示す。 Y_0は塩素原子又は水素原子を示す。X_3は水素原
子又はメチル基を示す。〕 で示される請求項(41)に記載の治療薬。 - (45)Rがメチル基を示す請求項(44)に記載の治
療薬。 - (46)N−メチル−N−(3−メチルジチオプロパノ
イル)−L−アラニンを含有する請求項(41)に記載
の治療薬。 - (47)前記メイタンシノイドエステルが、N−メチル
−システインを含有するメイタンシノイドエステルであ
る請求項(36)に記載の治療薬。 - (48)N−メチル−システインを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。pは、0又は1
〜10の整数を示す。mayは、メイタンシノイドを示
す。〕で示される請求項(47)に記載の治療薬。 - (49)N−メチル−システインを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、メイタンシノールのC−3エス
テルである請求項(47)に記載の治療薬。 - (50)前記メイタンシノイドエステルが、C−19位
又はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナロ
グのエステルである請求項(49)に記載の治療薬。 - (51)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロメ
イタンシノールのエステルである請求項(49)に記載
の治療薬。 - (52)N−メチル−システインを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。qは、0又は1
〜10の整数を示す。Y_0は、塩素原子又は水素原子
を示す。 X_3は、水素原子又はメチル基を示す。〕で示される
請求項(49)に記載の治療薬。 - (53)R_5がメチル基を示す請求項(52)に記載
の治療薬。 - (54)N−アセチル−N−メチル−メチルジチオシス
テインを含有する請求項(49)に記載の治療薬。 - (55)前記メイタンシノイドが、ジスルフィド基又は
チオエーテル基を含む結合基を介して細胞結合剤に連結
されている請求項(34)に記載の治療薬。 - (56)前記メイタンシノイドが、酸に不安定な基、光
に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基又はエステラ
ーゼに不安定な基を含む結合基を介して細胞結合剤に連
結されている請求項(34)に記載の治療薬。 - (57)前記細胞結合剤が、ペプチド又は非ペプチドで
ある請求項(34)に記載の治療薬。 - (58)前記細胞結合剤が、ポリクローナル又はモノク
ローナル抗体である請求項(34)に記載の治療薬。 - (59)前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体である
請求項(58)に記載の治療薬。 - (60)前記細胞結合剤が、前記抗体の少なくとも1つ
の結合部位を含む請求項(58)又は(59)に記載の
治療薬。 - (61)前記細胞結合剤が、ホルモンである請求項(3
4)に記載の治療薬。 - (62)前記ホルモンが、メラニン細胞刺激ホルモン(
MSH)又はそのアナログである請求項(61)に記載
の治療薬。 - (63)前記ホルモンが、甲状腺刺激ホルモン(TSH
)又はそのアナログである請求項(61)に記載の治療
薬。 - (64)前記細胞結合剤が、成長因子である請求項(3
4)に記載の治療薬。 - (65)前記成長因子が、表皮成長因子(EGF)であ
る請求項(64)に記載の治療薬。 - (66)前記成長因子が、トランスフォーム成長因子ア
ルファ(TGF−α)である請求項(64)に記載の治
療薬。 - (67)細胞結合剤に連結した1又は2以上のメイタン
シノイドを含む細胞障害量の細胞障害剤を、選択された
細胞集団からの細胞を含んでいると考えられる細胞集団
又は組織と接触させることを特徴とする選択された細胞
集団を殺す方法。 - (68)前記メイタンシノイドが、メイタンシノイドエ
ステルである請求項(67)に記載の選択された細胞集
団を殺す方法。 - (69)前記メイタンシノイドエステルが、メイタンシ
ノイドC−3エステルである請求項(68)に記載の選
択された細胞集団を殺す方法。 - (70)前記メイタンシノイドエステルが、N−メチル
−アラニンを含有するメイタンシノイドエステルである
請求項(69)に記載の選択された細胞集団を殺す方法
。 - (71)N−メチル−アラニンを含有するメイタンシノ
イドエステルが、式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Z_0は、水素原子又はSRを示し、Rは、直
鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置
換の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示す
。lは、1〜10の整数を示す。mayは、メイタンシ
ノイドを示す。〕で示される請求項(70)に記載の選
択された細胞集団を殺す方法。 - (72)N−メチル−アラニンを含有する前記メイタン
シノイドエステルが、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R_1及びR_2は同一又は異なって、水素原
子、メチル基又はエチル基を示す。Z_1は、水素原子
又はSR_3を示し、R_3は、直鎖アルキル基、分枝
アルキル基、環状アルキル基、非置換の又は置換基を有
するアリール基又は複素環基を示す。mは、0、1、2
又は3を示す。 mayは、メイタンシノイドを示す。〕で示される請求
項(70)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (73)N−メチル−アラニンを含有する前記メイタン
シノイドエステルが、式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_4を示し、R_
4は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。nは、3〜8の整数を示す。mayは、メイ
タンシノイドを示す。〕 で示される請求項(70)に記載の選択された細胞集団
を殺す方法。 - (74)N−メチルアラニンを含有する前記メイタンシ
ノイドエステルが、メイタンシノールのC−3エステル
である請求項(70)に記載の選択された細胞集団を殺
す方法。 - (75)前記メイタンシノイドエステルが、C−19位
又はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナロ
グのエステルである請求項(74)に記載の選択された
細胞集団を殺す方法。 - (76)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロメ
イタンシノールのエステルである請求項(74)に記載
の選択された細胞集団を殺す方法。 - (77)メイタンシノールの前記C−3エステルが、式
(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中、Z_0は水素原子又はSRを示し、Rはメチル
基、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基
、非置換の又は置換したアリール基又は複素環基を示す
。lは、1、2又は3を示す。Y_0は塩素原子又は水
素原子を示す。 X_3は水素原子又はメチル基を示す。〕 で示される請求項(74)に記載の選択された細胞集団
を殺す方法。 - (78)Rがメチル基を示す請求項(77)に記載の選
択された細胞集団を殺す方法。 - (79)前記細胞障害剤がN−メチル−N−(3−メチ
ルジチオプロパノイル)−L−アラニンを含有する請求
項(74)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (80)前記メイタンシノイドエステルが、N−メチル
−システインを含有するメイタンシノイドエステルであ
る請求項(69)に記載の選択された細胞集団を殺す方
法。 - (81)N−メチル−システインを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。pは、0又は1
〜10の整数を示す。mayは、メイタンシノイドを示
す。〕で示される請求項(80)に記載の選択された細
胞集団を殺す方法。 - (82)N−メチル−システインを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、メイタンシノールのC−3エス
テルである請求項(80)に記載の選択された細胞集団
を殺す方法。 - (83)前記メイタンシノイドエステルが、C−19位
又はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナロ
グのエステルである請求項(82)に記載の選択された
細胞集団を殺す方法。 - (84)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロメ
イタンシノールのエステルである請求項(82)に記載
の選択された細胞集団を殺す方法。 - (85)N−メチルシステインを含有する前記メイタン
シノイドエステルが、式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。qは、0又は1
〜10の整数を示す。Y_0は、塩素原子又は水素原子
を示す。 X_3は、水素原子又はメチル基を示す。〕で示される
請求項(82)に記載の選択された細胞集団を殺す方法
。 - (86)R_5がメチル基を示す請求項(85)に記載
の選択された細胞集団を殺す方法。 - (87)前記細胞障害剤が、N−アセチル−N−メチル
−メチルジチオシステインを含有する請求項(82)に
記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (88)前記メイタンシノイドが、ジスルフィド基又は
チオエーテル基を含む結合基を介して細胞結合剤に連結
されている請求項(67)に記載の選択された細胞集団
を殺す方法。 - (89)前記メイタンシノイドが、酸に不安定な基、光
に不安定な基、ペプチダーゼに不安定な基又はエステラ
ーゼに不安定な基を含む結合基を介して細胞結合剤に連
結されている請求項(67)に記載の選択された細胞集
団を殺す方法。 - (90)前記細胞結合剤が、ペプチド又は非ペプチドで
ある請求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す
方法。 - (91)前記細胞結合剤が、ポリクローナル又はモノク
ローナル抗体である請求項(67)に記載の選択された
細胞集団を殺す方法。 - (92)前記細胞結合剤が、モノクローナル抗体である
請求項(91)に記載の選択された細胞集団を殺す方法
。 - (93)前記細胞結合剤が、少なくとも1つの前記抗体
の結合部位を含む請求項(91)又は(92)に記載の
選択された細胞集団を殺す方法。 - (94)前記細胞結合剤が、ホルモンである請求項(6
7)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (95)前記ホルモンが、メラニン細胞刺激ホルモン(
MSH)又はそのアナログである請求項(94)に記載
の選択された細胞集団を殺す方法。 - (96)前記ホルモンが、甲状腺刺激ホルモン(TSH
)又はそのアナログである請求項(94)に記載の選択
された細胞集団を殺す方法。 - (97)前記細胞結合剤が、成長因子である請求項(6
7)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (98)前記成長因子が、表皮成長因子(EGF)であ
る請求項(97)に記載の選択された細胞集団を殺す方
法。 - (99)前記成長因子が、トランスフォーム成長因子ア
ルファ(TGF−α)である請求項(97)に記載の選
択された細胞集団を殺す方法。 - (100)前記細胞集団が、ガンを起こす請求項(67
)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (101)前記細胞集団が、肺ガンを起こす請求項(6
7)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (102)前記細胞集団が、乳ガンを起こす請求項(6
7)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (103)前記細胞集団が、結腸ガンを起こす請求項(
67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (104)前記細胞集団が、前立腺ガンを起こす請求項
(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (105)前記細胞集団が、腎臓ガンを起こす請求項(
67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (106)前記細胞集団が、膵臓ガンを起こす請求項(
67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (107)前記細胞集団が、卵巣ガンを起こす請求項(
67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (108)前記細胞集団が、リンパ器官のガンを起こす
請求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法
。 - (109)前記細胞集団が、黒色腫を起こす請求項(6
7)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (110)前記細胞集団が、移植片対宿主病を起こす請
求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (111)前記細胞集団が、移植器官の拒絶を起こす請
求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (112)前記細胞集団が、移植腎臓の拒絶を起こす請
求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (113)前記細胞集団が、移植肝臓の拒絶を起こす請
求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (114)前記細胞集団が、移植心臓の拒絶を起こす請
求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (115)前記細胞集団が、移植骨髄の拒絶を起こす請
求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (116)前記細胞集団が、自己免疫疾患を起こす請求
項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (117)前記細胞集団が、全身性狼瘡を起こす請求項
(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (118)前記細胞集団が、リウマチ様関節炎を起こす
請求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法
。 - (119)前記細胞集団が、多発性硬化症を起こす請求
項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (120)前記細胞集団が、ウィルスに感染したもので
ある請求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す
方法。 - (121)前記細胞集団が、サイトメガロウイルスに感
染したものである請求項(67)に記載の選択された細
胞集団を殺す方法。 - (122)前記細胞集団が、ヒトの免疫不全ウィルスに
感染したものである請求項(67)に記載の選択された
細胞集団を殺す方法。 - (123)前記細胞集団が、バクテリアに感染したもの
である請求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺
す方法。 - (124)前記細胞集団が、ラムブル鞭毛虫症を起こす
請求項(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法
。 - (125)前記細胞集団が、アメーバ症を起こす請求項
(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (126)前記細胞集団が、住血吸虫病を起こす請求項
(67)に記載の選択された細胞集団を殺す方法。 - (127)メイタンシノール又はメイタンシノールアナ
ログのN−メチル−アラニンを含有するエステルであっ
て、化学作用部分に対してN−メチル−アラニンを含有
するメイタンシノイドエステルを連結することができる
結合基を含むことを特徴とするメイタンシノール又はそ
のアナログのN−メチル−アラニンを含有するエステル
。 - (128)前記結合基が、ジスルフィド基又は遊離のチ
オール基を含む請求項(127)に記載のN−メチル−
アラニンを含有するエステル。 - (129)前記結合基が、酸に不安定な基、光に不安定
な基、ペプチダーゼに不安定な基又はエステラーゼに不
安定な基である請求項(127)に記載のN−メチル−
アラニンを含有するエステル。 - (130)前記エステルが、メイタンシノール又はメイ
タンシノールアナログのC−3エステルである請求項(
127)に記載のN−メチル−アラニンを含有するエス
テル。 - (131)N−メチル−アラニンを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Z_0は、水素原子又はSRを示し、Rは、直
鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置
換の又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示す
。lは、1〜10の整数を示す。mayは、メイタンシ
ノイドを示す。〕で示される請求項(127)に記載の
N−メチル−アラニンを含有するエステル。 - (132)N−メチル−アラニンを含有する前記メイタ
ンシノイドエステルが、式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R_1及びR_2は同一又は異なって、水素原
子、メチル基又はエチル基を示す。Z_1は、水素原子
又はSR_3を示し、R_3は、直鎖アルキル基、分枝
アルキル基、環状アルキル基、非置換の又は置換基を有
するアリール基又は複素環基を示す。mは、0、1、2
又は3を示す。 mayは、メイタンシノイドを示す。〕 で示される請求項(127)に記載のN−メチル−アラ
ニンを含有するエステル。 - (133)N−メチル−アラニンを含有する前記エステ
ルが、式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、Z_2は、水素原子又はSR_4を示し、R_
4は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。nは、3〜8の整数を示す。mayは、メイ
タンシノイドを示す。〕 で示される請求項(127)に記載のN−メチル−アラ
ニンを含有するエステル。 - (134)前記メイタンシノイドエステルが、C−19
位又はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナ
ログのエステルである請求項(130)に記載のN−メ
チル−アラニンを含有するエステル。 - (135)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロ
メイタンシノールのエステルである請求項(130)に
記載のN−メチル−アラニンを含有するエステル。 - (136)前記メイタンシノイドのC−3エステルが、
式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 〔式中、Z_0は水素原子又はSRを示し、Rは直鎖ア
ルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル基、非置換の
又は置換基を有するアリール基又は複素環基を示す。l
は、1、2又は3を示す。Y_0は塩素原子又は水素原
子を示す。X_3は水素原子又はメチル基を示す。〕 で示される請求項(130)に記載のN−メチル−アラ
ニンを含有するエステル。 - (137)Rが、メチル基を示す請求項(136)に記
載のN−メチル−アラニンを含有するエステル。 - (138)N−メチル−N−(3−メチルジチオプロパ
ノイル)−L−アラニンを含有する請求項(127)に
記載のN−メチル−アラニンを含有するエステル。 - (139)前記化学作用部分が、細胞結合剤である請求
項(127)に記載のN−メチル−アラニンを含有する
エステル。 - (140)N−メチル−システインを含有するメイタン
シノール又はメイタンシノールアナログのエステル。 - (141)前記N−メチル−システインが、化学作用部
分に対してN−メチル−システインを含有する前記メイ
タンシノイドを連結することができる結合基を含む請求
項(140)に記載のN−メチル−システインを含有す
るエステル。 - (142)前記結合基が、ジスルフィド基又は遊離のチ
オール基である請求項(141)に記載のN−メチル−
システインを含有するエステル。 - (143)前記結合基が、酸に不安定な基、光に不安定
な基、ペプチダーゼに不安定な基又はエステラーゼに不
安定な基である請求項(141)に記載のN−メチル−
システインを含有するエステル。 - (144)前記エステルが、メイタンシノール又はメイ
タンシノールアナログのC−3エステルである請求項(
140)に記載のN−メチル−システインを含有するエ
ステル。 - (145)前記エステルが、メイタンシノール又はメイ
タンシノールアナログのC−3エステルである請求項(
141)に記載のN−メチル−システインを含有するエ
ステル。 - (146)N−メチル−システインを含有する前記メイ
タンシノイドエステルが、式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。pは、0又は1
〜10の整数を示す。mayは、メイタンシノイドを示
す。〕で示される請求項(141)に記載のN−メチル
−システインを含有するエステル。 - (147)前記メイタンシノイドエステルが、C−19
位又はC−20位が修飾されたメイタンシノールのアナ
ログのエステルである請求項(144)又は(145)
に記載のN−メチル−システインを含有するエステル。 - (148)前記メイタンシノイドエステルが、脱クロロ
メイタンシノールのエステルである請求項(144)又
は(145)に記載のN−メチル−システインを含有す
るエステル。 - (149)N−メチル−システインを含有する前記エス
テルが、式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) 〔式中、Z_3は、水素原子又はSR_5を示し、R_
5は、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、環状アルキル
基、非置換の又は置換基を有するアリール基又は複素環
基を示す。oは、1、2又は3を示す。qは、0又は1
〜10の整数を示す。Y_0は、塩素原子又は水素原子
を示す。 X_3は、水素原子又はメチル基を示す。〕示される請
求項(145)に記載のN−メチル−システインを含有
するエステル。 - (150)R_5が、メチル基を示す請求項(149)
に記載のN−メチル−システインを含有するエステル。 - (151)N−アセチル−N−メチル−メチルジチオシ
ステインを含む請求項(145)に記載のN−メチル−
システインを含有するエステル。
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