JP2005533026A - ポリエチレングリコール含有タキサンを含む細胞毒性剤およびその治療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は増強された水溶解性を有する新規な細胞毒性剤およびその治療用途に関する。さらに詳細には、本発明は水溶解性を増強するポリエチレングリコール成分と細胞結合剤に化学連結する手段との双方を含むタキサンである新規な細胞毒性剤に関する。これらのタキサンは、細胞結合剤に化学的に連結され、標的に向けたやり方で特定細胞集団に送達される治療剤を提供する。
モノクローナル抗体−薬物複合体を用いる腫瘍細胞の標的化に向けられた多くの報告が出されている (Sela et al, in Immunoconjugates, pp. 189-216 (C. Vogel, ed. 1987); Ghose et al, in Targeted Drugs, pp. 1-22 (E. Goldberg, ed. 1983); Diener et al, in Antibody Mediated Delivery Systems, pp. 1-23 (J. Rodwell, ed. 1988); Pietersz et al, in Antibody Mediated Delivery Systems, pp. 25-53 (J. Rodwell, ed. 1988); Bumol et al, in Antibody Mediated Delivery Systems, pp. 55-79 (J. Rodwell, ed. 1988), G.A. Pietersz and K.Krauer, 2 J. Drug Targeting, 183-215 (1994), R.V.J. Chari, 31 Adv. Drug Delivery Revs., 89-104 (1998), W.A. Blattler and R.V.J. Chari, in Anticancer Agents, Frontiers in Cancer Chemotherapy, 317-338, ACS Symposium Series 796, I. Ojima et al eds, American Chemical Society 2001)。メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、カリチェアミシンおよびメイタンシノイドのような細胞毒性薬物が種々のネズミモノクローナル抗体に複合化された。一定の場合に、薬物分子が、血清アルブミン(Garnett et al, 46 Cancer Res. 2407-2412 (1986); Ohkawa et al, 23 Cancer Immunol. Immunother. 81-86 (1986); Endo et al, 47 Cancer Res. 1076-1080 (1980))、デキストラン(Hurwitz et al, 2 Appl. Biochem, 25-35 (1980); Manabi et al, 34 Biochem. Pharmacol. 289-291 (1985); Dillman et al, 46 Cancer Res. 4886-4891 (1986); Shoval et al, 85 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 8276-8280 (1988))、またはポリグルタミン酸(Tsukada et al, 73 J. Natl. Canc. Inst. 721-729 (1984); Kato et al, 27 J. Med. Chem. 1602-1607 (1984); Tsukada et al, 52 Br. J. Cancer 111-116 (1985))のような中間キャリヤー分子を介して抗体分子に連結された。
本発明の一目的は、水溶解性の増強した、ポリエチレングリコール成分を組み入れる新規なタキサンを提供することである。
これらおよびその他の目的は、C-7位またはC-10位にポリエチレングリコール含有連結基を含むタキサンを与えることにより達成され、当該連結基はタキサンを細胞結合剤またはその他の化学成分に連結できる。
図面の簡単な記述
図1は、米国特許第6,340,701号および第6,372,738号に記載されている、より能力のあるタキサンの幾つかを含む、種々のタキサンの構造を表す化学式である。
図3は、本発明のタキサンを調製するための出発物質である10-デアセチルバカチンIIIの構造および親タキソイドの構造を示す。
図9、10および11は、本発明のポリエチレングリコール含有タキサンのインビトロ細胞毒性を示す。
本発明は、高細胞毒性を残留させ細胞結合剤に有効に連結できる新規なタキサンの合成に基づく。以前は、ジスルフィド結合のような開裂可能な連結を使用する抗体に対する高細胞毒性薬物の連結が、細胞内部に十分に活性な薬物を放出するのを確実にし、そしてこのような複合体が抗原特異的に細胞毒性であることが示されていた(R.V.J. Chari et al, 52 Cancer Res. 127-131 (1992); 米国特許第5,475,092号;ならびに米国特許第5,416,064号,第6,340,701号および第6,372,738号)。しかし、薬物の細胞毒性能力を除くことなくそれらの水溶解性を改良するために当該薬物を変性するのはきわめて困難であることが技術水準は明らかにしている。開示されている発明は、化学成分、特に、適切な細胞結合剤を連結できるポリエチレングリコールを含有するもので開示されているタキサンを変性することによりこの問題を克服する。結果として、開示されている新規なタキサンは、公知のタキサンよりも水溶解性とより高い細胞毒性能力を有する。細胞結合剤−タキサン複合体は、望まれていない細胞のみに対して標的に向けて適用されるタキサンの細胞毒性作用に十分な量を可能にし、したがって、標的としていない健常な細胞に対する損傷となる副作用を避けうる。本発明は、以前困難であった水性媒体中で細胞結合剤にタキサンを連結するのを容易にする。したがって、本発明は、可及的に少ない副作用を示しながら、腫瘍細胞(特に固形腫瘍細胞)、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞(自己抗体を産生する細胞)、活性化細胞(移植拒絶または移植片対宿主疾患に関連するもの)、またはその他のあらゆる疾病細胞もしくは異常細胞のような、殺す、溶解するもしくは破壊しようとする疾病細胞または異常細胞を除去するために有用な薬剤を提供する。
本発明の新規なタキサンは二種の実施態様、連結基を有するPEG置換基の位置に基づく(1)および(2)に分けることができる。図2に二種の実施態様の例を示す。
適切な連結基は当業界で周知であり、それには、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定性基、光不安定性基、ペプチダーゼ不安定性基およびエステラーゼ不安定性基等がある。好適なものはジスルフィド基およびチオエーテル基である。
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO-モルホリノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペリジノ-X(OCH2CH2)nSZ、および-CO-N-メチルピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ (式中、ZはHまたはSRであり、Xは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキルまたは分岐状アルキルであり、RおよびR12 は同じかまたは異なり、1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキル、または無置換もしくは置換アリールもしくは複素環であり、そしてR12はさらにHであることができ、R13 およびR14 は同じかまたは異なり、Hもしくは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキル、または無置換または置換アリールであり、lは 0または1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、nは2〜1000である。)である。
分岐状アルキルの例には、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、および1-エチル-プロピル等がある。
無置換アリール(simple aryl)の例には、フェニルおよびナフチル等がある。
PEG-含有チオール-もしくはジスルフィド-含有置換基を有するタキサンは、公知の方法にしたがって合成することができる。合成のための出発物質は、図3に示されている市販されている10-デアセチルバカチンIIIである。種々の置換基を導入する化学は幾つかの刊行物に記載されている(Ojima et al, J. Med. Chem. 39, 3889-3896, (1996), Ojima et al., 40 J. Med. Chem. 267-278 (1997); I. Ojima et al., 96 Proc. Natl. Acad. Sci., 4256-4261 (1999); I. Ojima et al.,米国特許第5,475,011号および米国特許第5,811,452号)。
例えば、モノクローナル抗体MY9は、CD33抗原に特異的に結合し(J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984))しかも標的細胞が急性骨髄性白血病(AML)におけるようなCD33を発現する場合に使用できるネズミIgG1抗体である。同様に、モノクローナル抗体抗-B4はネズミIgG1であり、それはB細胞上でCD19抗原に結合しする(Nadler et al, 131 J. Iinmunol. 244-250 (1983))、標的細胞がB細胞または、非-Hodgkinリンパ腫や慢性リンパ母細胞白血病のようなこの抗原を発現する病気細胞である場合に使用できる。同様に、抗体N901は、小細胞肺癌細胞におよび神経内分泌原因のその他の腫瘍細胞に見出されるCD56に結合するネズミモノクローナルIgG1抗体(Roy et al. J. Nat. Cancer Inst. 88:1136-1145 (1996))。
(A)タキサンの内少なくとも一つのC-7位またはC-10位にポリエチレングリコール含有連結基により細胞結合剤に連結された一種以上のタキサンを含む有効量の細胞毒性剤;および
(B)薬学的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤を含む。
上述したようにして細胞毒性剤を調製する。
適当なキャリヤー、希釈剤、および/または賦形剤の例には、(1)約1 mg/ml〜25 mg/mlヒト血清アルブミンを含有するかまたは含有しないDulbecco's リン酸塩バッファー液(pH約7.4)、(2) 0.9%食塩水(0.9% w/v NaCl)、および(3) 5% (w/v)デキストロース等があり、トリプタミンのような抗酸化剤やTween 20のような安定化剤も含有できる。
インビトロ用途の例には、疾患または悪性細胞を殺すために移植前に自己由来骨髄の同じ患者への処置;コンピテントT細胞を殺し、移植片対宿主疾患(GVHD)を防止するためのそれらの移植前の骨髄の処置;標的抗原を発現しない望ましい変異体を除くすべての細胞を殺すかまたは望ましくない抗原を発現する変異体を殺すために細胞培養の処置等がある。
臨床エックスビボ用途の例は、癌処置もしくは自己免疫疾患の処置において自己由来移植前に骨髄から腫瘍細胞もしくはリンパ腫細胞を除去すること、またはGVHDを防止するために移植前に自己由来もしくは同種異系の骨髄もしくは組織からT細胞もしくは他のリンパ腫細胞を除去することである。処置は次のようにして行うことができる。骨髄を患者またはその他の個体から採り、次いで、濃度範囲約10μM〜1pMの本発明の細胞毒性剤を添加した、血清を含有する培地中で、約30分〜48時間、約37℃でインキュベートした。インキュベーションの濃度および時間の正確な条件、すなわち、ドーズは、当業者により容易に決定される。インキュベーション後、骨髄細胞を血清を含有する培地で洗い、公知の方法により静脈注射で患者に戻す。患者が、骨髄採取時および処置細胞の再注入時間の破壊的化学療法や全身照射の過程のような他の処置を受ける環境では、処置した骨髄細胞は標準的な医療装置を使用して液体窒素中で冷凍させて貯蔵する。
今、本発明を非限定的実施例に言及することにより例証する。特記しない限り、総ての百分率、比率、部等は重量を基準とする。
インビトロ細胞毒性分析
本発明のスルフィド、ジスルフィド、およびスルフヒドリル含有PEG化タキサン薬を、インビトロで種々のヒト腫瘍細胞系の増殖を抑制する能力について評価することができる。二種の接着性細胞系A549 (ヒト肺癌)およびMCF-7 (ヒト乳腫瘍)ならびに非−接着性細胞系Namalwa (Burkitt's リンパ腫)を、これらの化合物の細胞毒性の評価のために使用する。72時間細胞を化合物に露出し、直接分析で細胞の生存フラクションを測定する。A549 およびMCF-7を、コロニー形成率(plating efficiency)について分析し(Goldmacher et al, 102 J. Cell. Biol. 1312-1319 (1986))、Namalwaを成長自動補正により分析する(Goldmacher et al, 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985))。次いで、IC50値をこのデータから算出する。
PEG化タキサンの合成
材料および方法
Electrothermal装置を用いて融点を測定し、補正をしなかった。Bruker AVANCE400 (400 MHz)スぺクトロメーターでNMRスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としてTMSに関するppmで報告する。Bruker Esquire 3000システムを使用してマススペクトルを得た。Hitachi U1200分光光度計で紫外線吸収スペクトルを記録した。Beckman Coulter システムGOLD 168 可変波長検出器およびVYDAC逆相C-18カラムを備えたBeckman Coulter GOLD 125システムを使用してHPLCを行った。Analtech GF シリカゲルTLC プレートで薄層クロマトグラフィーを行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーのシリカゲルはBaker製だった。金属ナトリウム上で蒸留することによりテトラヒドロフランを乾燥させた。減圧下でカルシウムヒドリッド上の蒸留によりジメチルアクタミドおよびジメチルホルムアミドを乾燥させた。その他の使用した溶媒は試薬等級またはHPLC等級だった。
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(DMF, 8 mL)中の10-DAB (1) (2.64 g, 4.85 mmol)およびイミダゾール(1.65 g, 24.3 mmol)の溶液に、クロロトリエチルシラン(4.89 mL, 29.1 mmol)を、室温で注射器を使用して滴加した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、酢酸エチル(300 mL)で希釈した。次いで、得られた混合物を塩化アンモニウム(100 mL x 3)、水(100 ml)、ブライン(100 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の20%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムで精製し、白色固体を得た(4.08g. 95%)。
mp 187-189℃; 1H NMR(CDCl3)δ0.65 (m, 18 H), 0.99 (m, 27 H), 1.11 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), l.64 (s, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 2.08 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.51 (m, 1 H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 8.3 Hz, I H), 4.27 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1 H), 4.92 (m, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 5.61 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 13C NMR (CDCl3)δ 4.7, 5.2, 5.9, 6.9, 10.4, 14.8, 20.5, 22.4, 26.3, 37.3, 19.8, 42.4, 46.8, 58.2, 68.3, 72.6, 75.4, 75.7, 76.6, 79.5, 80.7, 83.9, 128.5, 129.6, 130.0, 133.4, 135.7, 139.3, 167.1, 169.7, 205.6; m/z LC/MS, C47H78O10Si3Na+: 計算値: 909.48; 実測値: 909.28。
-10℃で乾燥THF (80 mL)中の2 (1.43 g, 1.59 mmol)の溶液に、トルエン(1.9 mL, 65% wt)中のRed-Al溶液を滴加し、反応混合物を60分間-10℃で攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(150 mL)を用いて反応を停止させ、酢酸エチル(75 ml x 3)で水層を抽出した。次いで、抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中の25%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムで精製し、白色固体を得た(1.21 g, 97%)。
mp 68-70 ℃; 1H NMR (CDCl3)δ0.57 (m, 18 H), 0.94 (m, 27 H), 1.11 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 1.88 (s, 3 H), 1.94 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1 H), 4.50(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.57(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.89 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3)δ 4.7, 5.1, 5.8, 6.7, 6.8, 10.5, 14.4, 20.5, 22.3, 37.3, 40.3, 42.5, 58.1, 65.0, 66.3, 72.6, 74.6, 75.7, 77.9, 78.5, 81.9, 83.7, 126.8, 127.4, 128.4, 135.9, 138.9, 169.6, 206.3; m/z LC/MS, C40H74O9Si3Na+: 計算値: 805.45;実測値: 805.33。
トルエン(4 mL)中の3 (366 mg, 0.468 mmol)、2,5-ジメトキシ安息香酸(892 mg, 4.9 mmol)、DCC (1.0 g, 4.9 mmol)、および4-ピロリジノピリジン (10 mg, 0.07 mmol)の溶液を24時間60℃で攪拌した。ヘキサン中の40%酢酸エチルを使用してTLCにより反応物をモニターした。室温に冷却後、反応物をヘキサン中の20%酢酸エチル10mLで希釈し、同一の溶液200mLを使用して短パッドシリカゲルを通過させシリカを洗浄し、得られたろ液を濃縮した。得られた粗残留物をヘキサン中の40%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムで精製し、白色固体として4を得た。それには少量のDCCと酸とが含有されていた。さらに精製することなく生成物を使用した。少量の試料を同様にして精製し、分析用試料を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 0.60 (m, 18 H), 0.90 (m, 27 H), 1.13 (s, 3 H), 1.16 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.22 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.43 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 4.35 (dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1 H), 4.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.96 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz 1 H); m/z LC/MS, C49H52O12Si3Na+: 計算値: 969.50; 実測値: 969.39。
ピリジン−アセトニトリル(1/1, 30 mL)中の4 (〜400 mg)の溶液にHF/ピリジン(70:30, 5 mL)を0℃で滴加し、室温に温めながら混合物を24時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて反応を停止させた。次いで、反応混合物を酢酸エチル(60 mL)で希釈し、硫酸銅飽和水溶液(20 mL x 2)および水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、2-デベンゾイル-2-(2,5-ジメトキシベンゾイル)-10-デアセチルバカチンIII (5)を白色固体として得た(198 mg, 2工程で62% 収率)。
1H NMR (CDCl3)δ 1.09 (s. 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 2.06 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 2.27 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.33 (m, 2 H), 4.92 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz 1 H); m/z LC/MS, C31H40O12Na+: 計算値: 627.25; 実測値: 627.31。
乾燥DMF (4 mL)中の上記のようにして得た5 (86mg, 0.139 mmol)およびイミダゾール(40 mg, 0.556 mmol)溶液に、クロロトリエチルシラン(70 μL, 0.420 mmol)を、0℃で注射器を使用して滴加した。氷浴を取り去り、反応混合物を室温で3時間攪拌し、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。次いで、混合物を塩化アンモニウム水溶液(25 mL x 2)、ブライン(25 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中の60%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムで精製し、白色固体を得た(87mg, 88%)。
1H NMR (CDCl3)δ 0.54 (m, 6 H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 9 H), 1.02 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.10 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H), 2.22 (m, 2 H), 2.43 (m, 1 H), 2.58 (s, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.29 (m, 2 H), 4.35 (dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1 H), 4.84 (br t, 1 H),4.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H),5.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.56 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 3.4 Hz 1 H); m/z LC/MS, C37H54O12SiNa+: 計算値: 741.34; 測定値: 741.39。
乾燥THF (7 mL)中の6 (87 mg, 0.121 mmol)の溶液に、THF (170μL, 0.170 mmol)中のLiHMDSを-40℃で注射器を用いて滴加した。-40℃で5分間攪拌し、新たに蒸留した塩化アセチル(12μL, 0.170 mmol)を加えた。-40℃で2時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液(5 mL)で反応を停止させ、ジクロロメタン(10 mL x 3)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中の60%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムで精製し、7を白色固体として得た(70 mg, 77% 収率)。
1H NMR (CDCl3)δ 0.55 (m, 6 H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 9 H), 1.06 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.72 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.22 (m, 3 H), 2.49 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.81 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1 H), 4.84 (br t, 1 H), 4.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz 1 H); m/z LC/MS, C39H56O13SiNa+: 計算値: 783.35; 実測値: 783.36。
乾燥THF (7 mL)中の7(70 mg, 0.092 mmol)およびβ−ラクタム8(52 mg, 0.13 mmol)の溶液に、-40℃でTHF (0.13 mL, 0.13 mmol)中の1.0 M LiHMDS溶液を滴加し、得られた溶液を-40℃で3時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(10 mL)で反応を停止させ、水層を酢酸エチル(15 ml x 3)で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中の40%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムで精製し、結合生成物9を白色固体として得た(62 mg, 61%)。
1H NMR (CDCl3)δ 0.55 (m, 6 H), 0.91 (t, J = 8.0Hz, 9H), 1.11 (m, 27 H), 1.20(s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.37(m, 10 H), 1.69(s, 3 H), 1.72 (m, 6 H), 1.89 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.34 (m, 1 H), 2,49 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.41 (m, 3 H), 4.75 (t, .J = 8.0 Hz, 1 H), 4.88 (m, 2 H), 5.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.07 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz 1 H); m/z LC/MS, C60H95NO17Si2Na+: 計算値: 1180.61; 実測値: 1180.47。
エタノール(1.5 mL)中の9 (36 mg, 0.031 mmol)の溶液に、室温でヒドラジンモノハイドレート(1 mL)を加えた。反応物を室温で攪拌し、ヘキサン中の40%酢酸エチルを使用してTLCによりモニターした(2回展開)。1時間後、TLCにより反応を完了し、塩化アンモニウム飽和水溶液(10 mL)を用いて反応を停止した。酢酸エチル(10 ml x 3)で水層を抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をヘキサン中の35%酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルカラムで精製し、脱アセチル化生成物10を白色固体として得た(19 mg, 57%)。
1H NMR (CDCl3) δ 0.56 (m, 6 H), 0.92 (t, J = 8.0 Hz, 9 H), 1.11 (m, 27 H), 1.22 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.38 (m, 10 H), 1.69 (s, 3 H), 1.72 (m, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.89 (s, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.32 (m, 1 H), 2.44 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 6.4, 10.4 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.89 (m, 2 H), 5.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.13 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, I H), 7.06 (dd, J = 9.2, 3,2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz 1 H); m/z LC/MS , C58H93NO16Si2Na+: 計算値: 1138.60; 実測値: 1138.43.。
攪拌しながら300 mL の無水THFに80mg (0.0025 mol)の金属ナトリウムおよび128 mLのテトラエチレングリコール(0.94 mol)を加えた。ナトリウムが完全に溶解した後、tert-ブチルアクリレート(24 mL, 0.33 mol)を加えた。室温で20時間攪拌し、8 mL の1.0 M HClで中和した。真空中で溶媒を除き、残留物をブライン(250 mL)中に懸濁させ、酢酸エチル(3 x 125 mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100 mL)、次いで水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。得られた無色の油状物を真空下で乾燥させ、77.13 g (73%)の生成物を得た。
1H NMR: 1.40 (s, 9H), 2.49 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.59 - 3.73 (m, 18 H)。
* SeitzおよびKunzの, J. Org. Chem., 1997, 62, 813-826にしたがった。
1 mLピリジン中の上で得られた11(1.0 g, 3.11 mmol)の攪拌溶液に、0℃でゆっくりと注射器によりリントリブロミド(0.116 mL, 1.22 mmol)を加えた。得られた溶液を一夜攪拌し、その時点でTLCにより反応を完了させた。反応容器中に水(25 mL)を注ぎ、メチレンクロリド(3 x 25 mL)中に有機物を抽出した。有機物層を合わせ、炭酸水素ナトリウム(25 mL)、次いで、ブライン(25 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残留物を溶出液として酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製し、400mg (35%)の純粋生成物を得た。
1H NMR:δ 1.37 (s, 9H), 2.43 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.40 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.53-3.61 (m, 12H), 3.64 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.74 (t, 2 H, J = 6.4 Hz); 13C NMR: 27.90, 30.13, 36.06, 66.68, 70.17, 70.31, 70.32, 70.39, 70.46, 70.99, 80.22, 170.65。
* Bradshaw et al., J. Het. Chem., 1990, 27, 347-349の修正した手順。
フラスコにAmberlite イオン交換樹脂IRA-400(Cl- 体) (1.3g, Cl-の4.94 mmol)を入れ、8 mL MeOH中に溶解したNaSH H2O (0.218 g, 3.9 mmol)溶液を攪拌しながら加えた。1時間攪拌後、その時点で反応物は曇り、1.5 mL の MeOH中の塩酸トリエチルアミン(0.180 g, 1.30 mmol)溶液を加えた。次いで、2 mL のMeOH中の上記で得た12(0.500 g, 1.3 mmol)溶液を滴加し、室温で16時間攪拌した。次いで、樹脂を濾過して除き、30 mL の0.5 M HClを加えた。有機層を分離し、メチレンクロリド(2 x 25 mL)中に水層を抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残留物を溶出液として酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製し、250mg (60%収率)のチオール13を得た。
1H NMR: 1.41 (s, 9H), 2.46 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2,85 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.55-3.62 (m, 12 H), 3.64-3.71 (m, 4 H); 13C NMR: 27.98, 36.14, 38.27, 66.77, 69.51, 70.25, 70.27, 70.39, 70.41, 70.48, 70.52, 80.36, 170.77; MS m/z, 計算値: 361.17, 実測値: 361.94。
8 mlのエタノールおよび1 ml の NaH2PO4 (0.5 M, pH 7.0)中の15-メルカプト-4,7,10,13-テトラオキサペンタデカン酸tert-ブチルエステル(13, 440 mg, 1.30 mmol)に、6 mlのTHF中に溶解させたメチルメタンチオスルホネートを滴加した。一夜Ar下で攪拌後、混合物を蒸発させて乾燥させ、SiO2クロマトグラフィー(2:1 EtOAc/ヘキサン)で精製し、336mg (67%)の標記化合物14を得た。
1NMR (CDCl3) 3.71 (m, 2H), 3.60 (m, 12H), 2.88 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.48 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS 407.1 (M+Na)+。
10 mlのジクロロメタン中の15-(メチルジチオ)-4,7,10,13-テトラオキサペンタデカン酸tert-ブチルエステル(14, 335 mg, 0.872 mmol)に1 ml のトリエチルシランおよび2.0 mlのトリフルオロ酢酸を加えた。一夜Ar下で攪拌後、混合物を10 mlのトルエンで希釈し、蒸発させた。混合物をトルエン(3 x 10 ml)で三回共蒸発させ、145mg (51%)の標記化合物15を得た。
1H NMR (CDCl3) 3.72 - 3.64 (m, 14H), 2.87 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.40 (s, 3H); MS 351.07 (M+Na)+。
メチレンクロリド(0.5 mL)中の上記で得た10(9 mg, 0.008 mmol)の溶液に、DMAP (1 mg), および酸15 (10 mg, 0.03 mmol, 0.5 mL メチレンクロリドに溶解させたもの)を加えた。次いで、この混合物にDIC (0.015 mL, 0.08 mmol)を加え、得られた混合物を一夜攪拌した。TLC分析により、新しいスポットと多くの出発物質のスポットが明らかとなったので、さらに1 mg のDMAPと0.015 mLのDICを加え、さらに2日間攪拌した。完了したら、塩化アンモニウム飽和水溶液(10 mL)で反応を停止し、メチレンクロリド(10 ml x 3)中に抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、溶出液としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製し、白色固体としてPEG化生成物16を得た(5 mg, 46%)。
1H NMR (CDCl3)δ 0.56 (m, 6 H), 0.91 (m, 12 H), 1.11 (m, 21 H), 1.20 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.27 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.56 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.72 (s, 6H), 1.75 (s, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 1.99 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.36 (m, 1H), 2.42 (s, 3 H), 2.51 (m, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.21 (br s, 1 H), 3.66 (m, 12 H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.81 (s,3 H), 3.82 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42 (m, 3 H), 4.76 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.88 (m, 2 H), 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.07 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.46(s, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2Hz, 1 H),7.06 (dd, J = 9.2, 3.2Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz 1 H); m/z LC/MS, C70H115NO21Si2S2Na+: 計算値: 1148.72; 実測値: 1148.48。
ピリジン-アセトニトリル(1/1, 1.5 mL)中の上述16(5mg, 0.0035 mmol)の溶液に0℃でHF/ピリジン(70:30, 0.1 mL)を加え、得られた混合物を室温に温めながら24時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(5 mL x 2)で希釈し、有機層を合わせて、水(5 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を溶出剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製し、白色固体として最終生成物17を得た(2.7 mg, 68%)。
1NMR (CDCl3)δ 1.25 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.69 (s, 3 H), 1.72 (m, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.87 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 2.35 (m, 1H), 2.42 (s, 3 H), 2.54 (m, 2 H), 2.81 (m, 2 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.08 (br s, 1 H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.66 (m, 12 H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.82 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 4.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.35 (br d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.66 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.16 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H); m/z LC/MS, C55H81NO21S2Na+: 計算値: 1178.47; 実測値: 1178.39。
エタノール(9.0 mL)中の5%塩酸溶液を、10(86.4 mg, 0.0774 mmol)に0℃で加えた。次第に温度を室温に温めながら、N2下で混合物を攪拌した。5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(25 mL x 2)で抽出した。次いで、酢酸エチル層を合わせ、水(25 mL x 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を溶出剤としてヘキサン中の50%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製した。白色固体として生成物18を単離した(61.5mg, 79%)。
1H NMR (CDCl3)δ 1.08 (s, 27 H), 1.23 (s, 3H), 1.36 (s, 9 H), 1.58 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 1.82 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.31 (m, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 3.17 (br s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 4.18 (m, 2 H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.74 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.90 (m, 2 H), 5.17 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.10 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1 H); m/z LC/MS, C52H79NO16SiNa+: 計算値: 1024.52; 実測値: 1024.31。
メチレンクロリド(0.9 mL)中の上述18(22.8 mg, 0.0229 mmol)、EDC (8.73 mg, 0.0475 mmol)およびDMAP (2.79 mg, 0.00229 mmol)溶液に、メチレンクロリド(0.1 mL)中の上述の15(7.5 mg, 0.0229 mmol)を加えた。室温で一夜N2 下、反応物を攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、メチレンクロリド(25 mL x 2)中に抽出した。有機層を合わせ、水(15 mL x 1)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を溶出剤としてヘキサン中60%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製すると、生成物19(9.4 mg, 0.007 mmol)と相当量の出発物質18(11.3 mg, 0.0113 mmol)とを得た。メチレンクロリド(0.9 mL)中に出発物質を、EDC (4.3 mg, 0.0226 mmol) およびDMAP (1.4 mg, 0.0113 mmol)と共に再溶解させた。メチレンクロリド(0.1 mL)中の上述の15(3.33 mg, 0.01 mmol)を加え、室温で72時間N2 下、反応物を攪拌した。上述したようにして生成物19を抽出し、精製し、最初のフラクションと合わせた(15.3 mg, 51 %)。
1H NMR(CDCl3)δ 1.10 (s, 27 H), 1.23 (m, 6 H), 1.37 (s, 9 H), 1.68 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.33 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.51 (m, 4 H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.20 (br s, 1 H), 3.65 (m, 16 H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.95 (m, 4 H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.90 (m, 2 H), 5.28 (s, 1 H), 5.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.48 (dd, J = 7.2, 10.8 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.11 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1 H); m/z LC/MS, C64H101NO21S2SiNa+: 計算値: 1334.61; 実測値: 1334.59。
N2下、上述の19 (15.3 mg, 0.01166 mmol)をピリジン-アセトニトリル(1/1, 2.0 mL)に溶解させた。HF/ピリジン(70:30, 0.16 mL)を0℃で加え、室温に温めながら24時間反応物を攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(20 mL x 2)中に抽出した。有機層を合わせ、水(15 mL x 1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を溶出剤としてヘキサン中80%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムで精製し、20を得た(11.8 mg, 87.5 %)。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (s, 6 H), 1.38 (s, 9 H), 1.69 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.32 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.50 (m, 4 H), 2.9 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.10 (br s, 1 H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.64 (m, 16 H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.92 (m, 4 H), 4.03 (br s, 1 H), 4.15 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 5.33 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.46 (dd, J = 7.2, 10.8 Hz, 1 H), 5.64 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.14 (t, J = 8.4 Hz 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz, 1 H); m/z LC/MS, C55H81NO21S2Na+: 計算値: 1178.47; 実測値1178.38。
抗体に対する複合
ジスルフィド連結による抗体に対するチオール含有PEG化タキサンの複合
ジスルフィド連結による抗体、またはそのフラグメントに対するチオール含有PEG化タキサンの複合は二工程で行う。第一工程では、ジチオピリジル基を、Carlsson et alにより記載された通りにして、サクシンイミジルピリジルジチオペンタノエート(SPP)を使用して抗体または抗体フラグメント中に導入する。次いで、チオピリジル基を、チオール含有タキサンと反応させて置換し、複合体を生成する。
抗体、抗−B4、MY9、抗-EGFレセプターおよびN901、またはそのフラグメントを、文献に記載されている通りにして、SPDPまたはSPPを用いて変性させる。1抗体分子当りに平均で1〜10個の間のジチオピリジル基を導入する。
チオール含有PEG化タキサンの複合は二工程で行う。まず、抗体、またはそのフラグメントを、サクシンイミジルマレイミドメチルシクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)と反応させ、マレイミド基を導入する。次いで、変性抗体をチオール含有PEG化タキサンと反応させ、チオエーテル連結を形成する。
抗体、抗−B4、MY9、抗-EGFレセプターおよびN901、またはそのフラグメントを、文献に記載されている通りにして、SMCCを用いて変性させる。
PEG化タキサンのその他の連結方法
酸不安定性連結基
PEG化タキサンを、化学文献に記載されている標準的な方法により、ジシクロヘキシル−カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下でN-tboc-L-アラニンのようなN-保護アミノ酸を用いてエステル化できる。トリフルオロ酢酸を用いるt-boc保護する基の開裂は、末端アミノ基を含有するタキサンエステルを与える。このアミノ基含有タキサンを、前述した酸不安定性連結基により、抗体、またはそのフラグメント、およびその他のその他の細胞結合剤に連結できる(Blaettler et al, 24 Biochemistry, 1517-1524 (1985), 米国特許第4,542,225号, 第4,569,789号および第4,764,368号)。
上述したアミノ基-含有PEG化タキサン誘導体を、前述した光不安定性連結基により細胞結合剤に連結できる。(Senter et al, 42 Photochemistry and Photobiology, 231-237 (1985),米国特許第4,625,014号)
ペプチダーゼ不安定性連結基
上述したアミノ基-含有PEG化タキサンもペプチドスペーサー連結基を介して細胞結合剤に連結できる。薬物および巨大分子プロテインキャリヤー間の短ペプチドスペーサーが血清中で安定であるが、しかし細胞内リゾゾーマルペプチダーゼにより容易に加水分解されることが以前示された(Trouet et al, 79 Proc. Nat'l. Acad. Sci., 626-629 (1982))。アミノ基含有タキサンを、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド-HClのような縮合剤を使用して、Ala-Leu、 Leu-Ala-LeuまたはAla-Leuのダイマーのようなペプチドで縮合し、タキサンのペプチド誘導体を与えることができ、次いで、当該タキサンを細胞結合剤に連結できる。
PEG化タキサンを、そのヒドロキシル基と無水コハク酸と反応させることによりエステル化でき、次いで、細胞結合剤に連結させ、細胞内エステラーゼにより開裂されて薬物を遊離することのできる複合体を生成できる。(例えば、Aboud-Pirak et al, 38 Biochem. Pharmacol., 641-648 (1989), Laguzza et al, 32 J. Med. Chem., 549-555 (1989)参照)。
Claims (50)
- C−7位またはC−10位にポリエチレングリコール含有連結基を含むタキサン。
- ポリエチレングリコール含有連結基が連結成分としてチオールまたはジスルフィドを含む、請求項1に記載のタキサン。
- ポリエチレングリコール含有連結基が、線状または分岐状、芳香族または複素環式基である側鎖上に有する請求項2に記載のタキサン。
- ポリエチレングリコール含有連結基が開裂可能である、請求項1に記載のタキサン。
- ポリエチレングリコール含有連結基が酸不安定性、光不安定性、ペプチダーゼ不安定性、またはエステラーゼ不安定性である、請求項1に記載のタキサン。
- ポリエチレングリコール含有連結基が開裂可能でない、請求項1に記載のタキサン。
- ポリエチレングリコール含有連結基を含む置換基が、下記の群から選択される、請求項1に記載のタキサン。すなわち、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)1(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)1(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)1(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)1SZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO-モルホリノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペリジノ-X(OCH2CH2)nSZ、および-CO-N-メチルピペリジノ-X(OCH2CH2)nSZ、(式中、ZはHまたはSRであり、Xは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキルまたは分岐状アルキルであり、RおよびR12が同じかまたは異なりそして1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキルまたは1〜10個の炭素原子を有する単一もしくは置換アリールまたは複素環であり、そしてR12はさらにHであることができ、R13 およびR14 が同じかまたは異なり、Hもしくは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、もしくは分岐状アルキルもしくは環状アルキル、またはアリールを表し、lは0もしくは1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、そしてnは 2〜1000である。)である。 - 式(I):
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO-モルホリノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペリジノ-X(OCH2CH2)nSZ、および-CO-N-メチルピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、であり(式中、ZはHまたはSRであり、Xは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキルまたは分岐状アルキルであり、RおよびR12は同じかまたは異なり、1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキルであり、または1〜10個の炭素原子を有する単一もしくは置換アリールまたは複素環であり、そしてR12は加えてHであることができ、R13 およびR14 が同じかまたは異なり、Hもしくは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、もしくは分岐状アルキルもしくは環状アルキル、またはアリールを表し、lは0もしくは1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、そしてnは 2〜1000であり、R3 はアリール、または1〜10個の炭素原子を有する線状、分岐状または環状アルキルであり、R4-OC(CH3)3もしくは-C6H5;であり; R5 はHであり、1〜10個の炭素原子を有する線状、分岐状、もしくは環状エステルもしくはエーテルであり、または式-CNR10R11のカルバメート(式中、R10およびR11は同じかまたは異なり、H 、1〜10この炭素原子を有する線状、分岐状もしくは環状アルキル、または1〜10この炭素原子を有する単一もしくは置換アリールである)である。)の化合物。 - 式(I):
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)1SZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ,、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO-モルホリノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペリジノ-X(OCH2CH2)nSZおよび-CO-N-メチルピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、(式中、ZはHまたはSRであり、Xは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキルもしくは分岐状アルキルであり、RおよびR12は同じかまたは異なり、1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキル、または1〜10個の炭素原子を有する無置換もしくは置換アリールあるいは複素環であり、さらにR12はHであることができ、R13およびR14 は同じかまたは異なりHまたは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキルであり、あるいはアリールであり、lは0または1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、そしてnは2〜1000である。))の化合物。 - R1はH、F、NO2、CN、Cl、CHF2、CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-NR6R7、または-OR8である、請求項8または9に記載の化合物。
- R1がOMe、OEt、Cl、F、NO2またはCF3である、請求項8または9に記載の化合物。
- R1 がメタ位にあり、R1'がOMeであり、そしてR1" がHである、請求項8または9に記載の化合物。
- R1およびR1"が同じかまたは異なり、H、F、NO2、CN、Cl、CHF2、CF3、-OCH3、OCH2CH3、 -NR6R7、または-OR8であり、式中、R6およびR7は同じかまたは異なり、各々H、1〜10個の炭素原子を有する線状、分岐状、もしくは環状アルキル基であり、または1〜10個の炭素原子を有する無置換または置換アリールであり、そしてR8は1〜10個の炭素原子を有する線状、分岐状、もしくは環状アルキル基である、請求項8または9に記載の化合物。
- R6 およびR7 は同じかまたは異なり、各々、H、または1〜4個の炭素原子を有するアルキルもしくはアリールである、請求項13に記載の化合物。
- -NR6R7 がジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、またはジブチルアミノであり、ブチル成分が第一級、第二級、第三級またはイソブチルである、請求項13に記載の化合物。
- R3 が-CH2CH(CH3)2または-CH=C(CH3)2である、請求項8または9に記載の化合物。
- R4 が-OC(CH3)3 または-C6H5である、請求項8または9に記載の化合物。
- R5 がH、-COCH3,、-COCH2CH3および-COCH2CH2CH3である、請求項8に記載の化合物。
- R2 がH、-COCH3、-COCH2CH3および-COCH2CH2CH3である、請求項9に記載の化合物。
- R5 がH、または-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CO-モルホリノ、-CO-ピペラジノ、-CO-ピペリジノまたは-CO-N-メチルピペラジノである請求項8に記載の化合物。
- R2 がH、または-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CO-モルホリノ、-CO-ピペラジノ、-CO-ピペリジノ、または-CO-N-メチルピペラジノである、請求項9に記載の化合物。
- タキサンうちの少なくとも一つのC−7位またはC−10位にポリエチレングリコール含有連結基により細胞結合剤に結合された一種以上のタキサンを含む細胞毒性剤。
- ポリエチレングリコール含有連結基が、連結成分としてチオールまたはジスルフィドを含む、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- ポリエチレングリコール含有連結基が、線状もしくは分岐状、芳香族基もしくは複素環基である側鎖上にある、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- 少なくとも一種のタキサンが開裂可能な連結基により細胞結合剤に連結されている、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- 開裂可能な連結剤が、酸不安定性、光不安定性、ペプチダーゼ不安定性またはエステラーゼ不安定性である、請求項25に記載の細胞毒性剤。
- 少なくとも一種のタキサンが開裂可能でない連結基により細胞結合剤に連結されている、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- ポリエチレン含有連結基を含む置換基が下記からなる群から選択される請求項22に記載の細胞毒性剤。すなわち、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO-モルホリノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペリジノ-X(OCH2CH2)nSZ、および-CO-N-メチルピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、(式中、ZはHまたはSRであり、Xは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキルまたは分岐状アルキルであり、RおよびR12は同じかまたは異なり、1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキル、または無置換もしくは1〜10個の炭素原子を有するアリールもしくは複素環であり、そしてR12はさらにHであることができ、R13 およびR14 は同じかまたは異なりHもしくは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキル、またはアリールであり、lは 0または1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、nは2〜1000である。)である。 - 細胞結合剤が抗体または抗体フラグメントである、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- 細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体または抗体もしくは単鎖抗体の結合性フラグメントである、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- 細胞結合剤が、モノクロナール抗体、単鎖モノクローナル抗体または単鎖モノクローナル抗体の結合性フラグメント、ヒト化したもしくは再表面処理したまたはそうしていないモノクローナル抗体またはキメラである、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- 細胞結合剤がCD33抗原に特異的に結合する、請求項31に記載の細胞毒性剤。
- 細胞結合剤がCD56抗原に特異的に結合する、請求項31に記載の細胞毒性剤。
- 細胞結合剤がインターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、またはトランイフェリンである、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- 細胞結合剤が、上皮成長因子、形質転換成長因子、血管内皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、インシュリン様成長因子1および2、血小板由来成長因子、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、ソマトスタチン、エストロゲン、エストロゲン類似体、アンドロゲン、アンドロゲン類似体、または葉酸である、請求項22に記載の細胞毒性剤。
- (A) 少なくとも一つのタキサンのC-7 位またはC-10位においてポリエチレングリコールにより細胞結合剤に連結された一種以上のタキサンを含む有効量の細胞毒性剤、および
(B) 薬学的に許容できるキャリヤー、希釈剤、または賦形剤
を含む治療用組成物。 - ポリエチレングリコール含有連結基が連結成分としてチオールまたはジスルフィドを含む、請求項36に記載の治療用組成物。
- ポリエチレングリコール含有連結基が、線状の基、分岐した基、芳香族基または複素環基である側鎖上にある、請求項36に記載の治療用組成物。
- 少なくとも一つのタキサンが、開裂可能な連結基により細胞結合基に連結されている、請求項36に記載の治療用組成物。
- 開裂可能な基が、酸不安定性、光不安定性、ペプチダーゼ不安定性またはエステラーゼ不安定性である、請求項39に記載の治療用組成物。
- 少なくとも一つのタキサンが、開裂可能でない連結基により細胞結合基に連結されている、請求項36に記載の治療用組成物。
- ポリエチレングリコール含有連結基を含む置換基が下記の基からなる群から選択される請求項36に記載の治療用組成物。すなわち、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nNR12CO(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)l(OCH2CH2)nOCONR12(CR13R14)l(CH2)m(CR13R14)lSZ、
-CO-モルホリノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ、-CO-ピペリジノ-X(OCH2CH2)nSZ、および-CO-N-メチルピペラジノ-X(OCH2CH2)nSZ (式中、ZはHまたはSRであり、Xは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキルまたは分岐状アルキルであり、RおよびR12 は同じかまたは異なり、1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキル、または無置換もしくは1〜10個の炭素原子を有するアリールもしくは複素環であり、そしてR12はさらにHであることができ、R13 およびR14 は同じかまたは異なりHもしくは1〜10個の炭素原子を有する線状アルキル、分岐状アルキルもしくは環状アルキル、またはアリールであり、lは 0または1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、nは2〜1000である。)である。 - 細胞結合剤が抗体または抗体フラグメントである、請求項36または37に記載の治療用組成物。
- 細胞結合剤が抗体、単鎖抗体または抗体もしくは単鎖抗体の結合性フラグメントである、請求項36、37、38または42に記載の治療用組成物。
- 細胞結合剤が、モノクロナール抗体、単鎖モノクローナル抗体または単鎖モノクローナル抗体の結合性フラグメント、ヒト化したもしくは再表面処理したまたはそうしていないモノクローナル抗体またはキメラである、請求項36、37、38または42に記載の治療用組成物。
- 細胞結合剤がCD33抗原に特異的に結合する、請求項45に記載の治療用組成物。
- 細胞結合剤がCD19抗原に特異的に結合する、請求項45に記載の治療用組成物。
- 細胞結合剤がインターフェロン、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、またはトランスフェリンである、請求項36、37、38または42に記載の治療用組成物。
- 細胞結合剤が、上皮成長因子、形質転換成長因子、血管内皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、インシュリン様成長因子1および2、血小板由来成長因子、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、ソマトスタチン、エストロゲン、エストロゲン類似体、アンドロゲン、アンドロゲン類似体、または葉酸である、請求項36、37、38または42に記載の治療用組成物。
- 請求項22〜35のいずれかに記載の細胞毒性剤の細胞毒性量に標的細胞を含有する標的細胞または組織を接触させる選択された細胞集団を死滅させる方法。
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