RU2019102008A

RU2019102008A - Гетеродимерные антитела, которые связывают рецептор соматостатина 2-го типа

Info

Publication number: RU2019102008A
Application number: RU2019102008A
Authority: RU
Inventors: Грегори Мур; Румана Рашид; Сунг-Хюнг ЛИ; Пол Фостер
Original assignee: Ксенкор, Инк.
Priority date: 2016-06-28
Filing date: 2017-06-28
Publication date: 2020-07-28
Also published as: CN109715663A; US20220162313A1; MX2018016265A; US20190248898A1; JP7021127B2; CN109715663B; EP3475304B1; JP2022070901A; US20180118827A1; US11225521B2; US10316088B2; WO2018005706A1; EP4050032A1; KR20190020341A; AU2017290086A1; IL263894A; CA3029328A1; JP2019527047A; RU2019102008A3; CN116063545A

Claims

1. Гетеродимерное антитело, содержащее:

а) первую тяжелую цепь, содержащую:

i) первый вариантный Fc-домен; а также

ii) одноцепочечный Fv-участок (scFv), в котором указанный scFv-участок содержит первый вариабельный домен тяжелой цепи, первый вариабельный домен легкой цепи и заряженный линкер scFv, причем указанный заряженный линкер scFv ковалентно присоединяет упомянутый первый вариабельный домен тяжелой цепи и указанный первый вариабельный домен легкой цепи;

b) вторую тяжелую цепь, содержащую мономер VH-CH1-шарнир-CH2-CH3, в котором VH является вторым вариабельным доменом тяжелой цепи, а CH2-CH3 является вторым вариантным Fc-доменом; и

c) легкую цепь, содержащую второй вариабельный домен легкой цепи и константный домен легкой цепи;

причем указанный второй вариантный Fc-домен содержит аминокислотные замены N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D,

при этом указанные первый и второй вариантный Fc-домены каждый содержат аминокислотные замены E233P/L234V/L235A/G236del/S267K,

причем указанный первый вариантный Fc-домен содержит аминокислотные замены S364K/E357Q и указанный второй вариантный Fc-домен содержит аминокислотные замены L368D/K370S,

причем указанный второй вариабельный домен тяжелой цепи содержит SEQ ID NO: 1071, а указанный второй вариабельный домен легкой цепи содержит SEQ ID NO: 1076, в которых нумерация соответствует индексу EU, как у Кабата.

2. Гетеродимерное антитело по п. 1, оличающееся тем, что указанный scFv связывает CD3.

3. Гетеродимерное антитело по п. 1, оличающееся тем, что указанный первый вариабельный домен тяжелой цепи и указанный первый вариабельный домен легкой цепи выбирают из наборов, содержащих: SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 5; SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 14; SEQ ID NO: 19 и SEQ ID NO: 23; SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 32; SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 41; и SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 50, соответственно.

4. Гетеродимерное антитело по п. 3, оличающееся тем, что указанный первый вариабельный домен тяжелой цепи содержит SEQ ID NO: 1, и указанный первый вариабельный домен легкой цепи содержит SEQ ID NO: 5.

5. Гетедомерное антитело по п. 1, оличающееся тем, что компонент CH1-шарнир-CH2-CH3 второй тяжелой цепи содержит SEQ ID NO: 1108, указанный первый вариантный Fc-домен содержит SEQ ID NO: 1109, и указанный константный домен легкой цепи содержит SEQ ID NO: 1110.

6. Гетеродимерное антитело по п. 1, оличающееся тем, что указанная первая тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 1080, указанная вторая тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 1070, а указанная легкая цепь содержит SEQ ID NO: 1075.

7. Композиция нуклеиновых кислот, содержащая:

а) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную первую тяжелую цепь по п. 1;

b) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную вторую тяжелую цепь по п. 1; и

с) третью нуклеиновую кислоту, кодирующую указанную легкую цепь по п. 1.

8. Композиция экспрессионного вектора, содержащая:

а) первый экспрессионный вектор, содержащий указанную первую нуклеиновую кислоту по п. 7;

b) второй экспрессионный вектор, содержащий указанную вторую нуклеиновую кислоту по п. 7; и

c) третий экспрессионный вектор, содержащий указанную третью нуклеиновую кислоту по п. 7.

9. Клетка-хозяин, содержащая указанную композицию экспрессионного вектора по п. 8.

10. Способ получения гетеродимерного антитела по п. 1, включающий культивирование указанной клетки-хозяина по п. 9 в условиях, в которых указанное антитело экспрессируется, и выделение указанного антитела.

11. Способ лечения нейроэндокринного рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту гетеродимерного антитела по п. 1.

12. Композиция, содержащая домен, связывающий рецептор соматостатина 2-го типа (SSTR2), указанный SSTR2-связывающий домен, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий SEQ ID NO: 958 и вариабельный домен легкой цепи, содержащий SEQ ID NO: 962.

13. Композиция нуклеиновых кислот, содержащая:

а) первую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный вариабельный домен тяжелой цепи по п. 12; и

b) вторую нуклеиновую кислоту, кодирующую указанный вариабельный домен легкой цепи по п. 12.

14. Композиция экспрессионного вектора, содержащая:

а) первый экспрессионный вектор, содержащий указанную первую нуклеиновую кислоту по п. 13; и

b) второй экспрессионный вектор, содержащий указанную вторую нуклеиновую кислоту по п. 13.

15. Клетка-хозяин, содержащая указанную композицию экспрессирующего вектора по п. 14.

16. Способ получения композиции по п. 12, включающий культивирование указанной клетки-хозяина по п. 15 в условиях, в которых указанное антитело экспрессируется, и выделение указанного антитела.

17. Способ лечения нейроэндокринного рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту композиции по п. 12.