KR20170003582A - 항-gpc3 항체 및 면역접합체 - Google Patents
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- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
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Abstract
본 발명은 항-GPC3 항체 및 면역접합체 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 항-GPC3 항체 및 면역접합체 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
배경
글리피칸-3 (GPC3)는 글리코실-포스파티딜이노시톨 앵커를 통해 세포 표면에 연결된 헤파린 설페이트 프로테오글리칸인 글리피칸 패밀리의 구성원이다. GPC3은 인접한 비종양 조직에서는 아니지만 간세포 암종 생검의 70% 초과로 크게 발현될 것으로 보여졌다. GPC3-양성 HCC를 갖는 환자는 GPC3-음성 HCC를 갖는 환자보다 유의미하게 더 낮은 무질환 생존율을 갖는다.
GPC3-관련된 병태, 예컨대 암의 진단 및 치료에 대해 GPC3를 표적으로 하는 안전하고 유효한 제제에 대한 당해기술에서 필요성 있다. 본 발명은 상기 필요를 만족시키고 다른 이점을 제공한다.
요약
본 발명은 항-GPC3 항체 및 면역접합체 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공된다. 일부 구현예에서, 본 항체는 GPC3에 결합하고 하기 특성 중 하나 이상을 갖는다:
a) 재조합 인간 GPC3에 결합함;
b) 재조합 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 결합함;
c) HepG2 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
d) 293 세포의 표면 상에서 발현된 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 결합함;
e) 암 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
f) 간세포 암종 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
g) HepG2, Hep3B, Huh7, 및 JHH-7로부터 선택된 세포주의 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
h) 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프에 결합함;
i) 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프에 결합함;
j) 전장 성숙한 인간 GPC3 (예를 들면, 서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 560 또는 아미노산 25 내지 580)에 결합하지만, 하기에 결합하지 않거나: 인간 GPC3의 N-말단 단편 (서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 358) 또는 인간 GPC3의 C-말단 단편 (서열식별번호:1의 아미노산 359 내지 560 또는 아미노산 359 내지 580);
k) 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프에 결합함;
l) 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프에 결합함;
m) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 7H1와 경쟁함;
n) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 4G7과 경쟁함;
o) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 15G1과 경쟁함; 및/또는
p) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 4A11과 경쟁함.
일부 구현예에서, 인간 GPC3은 서열식별번호:1의 서열을 포함하고 (전장 GPC3 전구체) 또는 서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 580을 포함한다 (전장 성숙한 GPC3).
일부 구현예에서, 인간 GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 하기로부터 선택된 에피토프에 결합한다:
a) 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프;
b) 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프;
c) 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프; 및
d) 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프.
일부 구현예에서, 인간 GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 사이노몰구스 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터 선택된 적어도 1 종으로부터의 GPC3에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 사이노몰구스 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터의 GPC3에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열; (c) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH; (d) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열; 또는 (e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL.
일부 구현예에서, 인간 GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 인간 GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 전장 성숙한 인간 GPC3에 결합하지만, 서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 358로 구성된 인간 GPC3의 N-말단 단편에 결합하지 않고, 서열식별번호:1의 아미노산 359 내지 560 또는 아미노산 359 내지 580로 구성된 인간 GPC3의 C-말단 단편에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열; (c) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH; (d) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열; 또는 (e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL.
일부 구현예에서, 인간 GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터 선택된 적어도 1종으로부터의 GPC3에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터의 GPC3에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:18의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:19의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열; (c) 서열식별번호:18의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH; (d) 서열식별번호:19의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열; 또는 (e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL.
일부 구현예에서, 인간 GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 결합한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 랫트 GPC3에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:10의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:11의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. 일부 구현예에서, 본 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:10의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열; (b) 서열식별번호:11의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열; (c) 서열식별번호:10의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH; (d) 서열식별번호:11의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열; 또는 (e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL.
일부 구현예에서, GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일부 구현예에서, GPC3에 결합하는 단리된 항체가 제공되고, 상기 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
본 명세서에서 기재된 임의의 구현예에서, 항체는 단클론성 항체일 수 있다. 본 명세서에서 기재된 임의의 구현예에서, 항체는 인간, 인간화된, 또는 키메라성 항체일 수 있다. 본 명세서에서 기재된 임의의 구현예에서, 항체는 GPC3에 결합하는 항체 단편일 수 있다. 본 명세서에서 기재된 임의의 구현예에서, 항체는 IgG1, IgG2a 또는 IgG2b 항체일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 임의의 구현예에서, GPC3은 서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 580을 포함하는 인간 GPC3일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체를 인코딩하는 단리된 핵산은 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주세포를 배양함으로써 항체가 생산되는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체 및 세포독성 약물을 포함하는 면역접합체가 제공된다. 일부 구현예에서, 면역접합체는 식 Ab-(L-D)p로 나타내고, 식 중: (a) Ab는 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체; (b) L은 링커이고; (c) D는 세포독성 약물이고; 그리고 (d) p는 1 내지 8의 범위이다. 일부 구현예에서, p는 2 내지 5의 범위이다. 일부 구현예에서, 세포독성 약물은 메이탄시노이드, 칼리키아마이신, 피롤로벤조디아제핀, 및 네모루비신 유도체로부터 선택된다.
일부 구현예에서, D는 식 A의 피롤로벤조디아제핀이다:
여기서 상기 점선은 C1와 C2 또는 C2와 C3 사이의 이중 결합의 선택적인 존재를 나타내고;
R2는 H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C(RD)2, O-SO2-R, CO2R 및 COR로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 할로 또는 디할로로부터 임의로 추가로 선택되고, 여기서 RD는 R, CO2R, COR, CHO, CO2H, 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R9은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 O, S 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 또는 R이거나, (여기서 Q는 O임), SO3M (여기서 M은 양이온임)이고;
R 및 R' 각각은 임의로 치환된 C1-8 알킬, C3-8 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 그룹로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 임의로 그룹 NRR'과 관련하여, R 및 R'는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R12, R16, R19 및 R17은 R2, R6, R9 및 R7 각각에 대해 정의된 바와 같고;
R″는 C3-12 알킬렌 그룹이고, 이의 사슬은 임의로 치환된 하나 이상의 헤테로원자 및/또는 방향족 고리에 의해 방해될 수 있고; 그리고
X 및 X'는 O, S 및 N(H)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, D는 하기의 구조를 갖는다:
여기서 n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, D는 네모루비신 유도체이다. 일부 구현예에서, D는 하기로부터 선택된 구조를 갖는다:
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체를 포함하는 면역접합체가 제공되고, 여기서 상기 링커는 프로테아제에 의해 절단가능하다. 일부 구현예에서, 링커는 산-불안정하다. 일부 구현예에서, 링커는 하이드라존을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체를 포함하는 면역접합체가 제공되고, 여기서 상기 면역접합체는 하기로부터 선택된 식을 갖는다:
및
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 면역접합체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는약제학적 제형이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, GPC3-양성 암이 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 개체에게 유효량의 본 명세서에서 기재된 항체, 본 명세서에서 기재된 면역접합체, 또는 본 명세서에서 기재된 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, GPC3-양성 암은 간암이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 추가의 치료제를 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, GPC3-양성 세포의 증식을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 상기 세포의 표면 상에서 상기 항체 또는 면역접합체의 GPC3에의 결합이 허용되는 조건 하에서 상기 개체에게 유효량의 본 명세서에서 기재된 항체 또는 본 명세서에서 기재된 면역접합체을 투여하고, 그렇게 함으로써 상기 세포의 증식을 억제하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 간암 세포이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항체는 표지에 접합된다. 일부 구현예에서, 표지는 양전자 에미터이다. 일부 구현예에서, 양전자 에미터는 89Zr이다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플에서 인간 GPC3을 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 항-GPC3 항체의 천연 발생 인간 GPC3에의 결합이 허용된 조건 하에서 상기 생물학적 샘플을 항-GPC3 본 명세서에서 기재된 항체와 접촉시키는 단계, 및 복합체가 생물학적 샘플에서 상기 항-GPC3 항체와 천연 발생 인간 GPC3 사이에서 형성되는 지를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 간암 샘플이다. 일부 구현예에서, GPC3-양성 암을 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 (i) 표지된 항-GPC3 항체를 GPC3-양성 암을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 표지된 항-GPC3 항체는 항-GPC3 본 명세서에서 기재된 항체를 포함하는 단계, 및 (ii) 상기 대상체에서 상기 표지된 항-GPC3 항체를 검출하는 단계로서, 상기 표지된 항-GPC3 항체의 검출은 대상체의 GPC3-양성 암을 나타내는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 표지된 항-GPC3 항체는 양전자 에미터에 접합된 항-GPC3 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 양전자 에미터는 89Zr이다.
도면의 간단한 설명
도 1은, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 정상 조직, 이환 조직 및 종양 조직에서 GPC3의 발현을 보여준다.
도 2는, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 정상 간, 간암 및 이환 간에서 GPC3의 발현을 보여준다.
도 3은, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 간세포 암종 및 다른 간 질환의 다양한 단계(stage)에서 GPC3의 발현을 보여준다.
도 4a-b는 항-GPC3 항체 7H1, 4A11, 15G1, 및 4G7의 (A) 경쇄 가변 영역 서열 및 (B) 중쇄 가변 영역 서열의 정렬을 보여준다.
도 5는, 실시예 2에서 기재된 바와 같이, FACS로 측정시, 293S 세포, HepG2 X1 세포, 및 GPC3을 발현시키는 293S 세포 (293S_GPC3 FL)에 대한 항체 7H1의 결합을 보여준다.
도 6은 인간 GPC3 단백질 서열, 인간 GPC3의 3개의 단편의 어떤 특징, 및 실시예 2에서 기재된 바와 같이, 항체 7H1의 GPC3 단편에의 결합을 보여주는 웨스턴 블랏의 모식도를 보여준다.
도 7은, 실시예 2에서 기재된 바와 같이, FACS에 의해 측정시, 293S 세포, GPC3의 C-말단 단편 (Ct_GPC3)을 발현시키는 293S 세포 및 GPC3의 N-말단 단편 (Nt_GPC3)을 발현시키는 293S 세포에 대한 항체 7H1 및 4G7, 뿐만 아니라 대조군 항체 1G12 (Santa Cruz Biotechnology)의 결합을 보여준다.
도 8은, 실시예 2에서 기재된 바와 같이, 인간 GPC3 단백질 서열 및 인간 GPC3의 4 개의 단편의 어떤 특징의 모식도를 보여준다.
도 9는, 실시예 2에서 기재된 바와 같이, FACS에 의해 측정시, 293S 세포에서 발현된 도 8에서의 전장 FPC3 및 단편 중 3 개에 대한 항체 4A11 및 15G1의 결합을 보여준다.
도 10은, 실시예 2에서 기재된 바와 같이, 다양한 종으로부터의 GPC3에 대한 항체 15G1 및 4A11의 결합을 보여준다.
도 11은, 실시예 2에서 기재된 바와 같이, 인간, 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이(rhesus macaque), 마우스, 및 랫트로부터의 GPC3의 정렬을 보여준다.
도 12는 실시예 5에 논의된 바와 같이, (A) 말레이미드 아세탈 PNU-159682 항체-약물 콘주게이트의 구조 및 (B) 모노메틸 디설파이드 N10-연결된 PBD 항체-약물 콘주게이트의 구조를 보여준다.
도 13a-b는, 실시예 6에 기재된 바와 같이, FACS에 의해 항체 4G7, 7H1, 및 4A11을 사용하여 검출하는, (A) HepG2 X1 세포 및 (B) 단리된 HepG2 X1 이종이식 종양 세포의 표면 상의 GPC3의 발현을 보여준다.
도 14는, 실시예 6에 기재된 바와 같이, 다양한 항체-약물 콘주게이트로의 치료시 HepG2 X1 이종이식 모델에서 경시적으로 종양 부피 (mm3)의 변화를 보여준다.
도 15a-b는, 실시예 7에 기재된 바와 같이, FACS에 의해 항체 4G7, 7H1, 및 4A11을 사용하여 검출하는 (A) JHH7 세포 및 (B) 단리된 JHH7 X1 이종이식 종양 세포의 표면 상의 GPC3의 발현을 보여준다.
도 16은, 실시예 7에 기재된 바와 같이, 다양한 항체-약물 콘주게이트로의 치료시 JHH7 이종이식 모델에서 경시적으로 종양 부피 (mm3)의 변화를 보여준다.
상세한 설명
I. 정의
본 명세서의 목적을 위한 "수용체 인간 프레임워크"는 아래에서 정의된 바와 같은 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유도된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유도된" 수용체 인간 프레임워크는 동일한 그것의 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 변화의 수는 10 또는 그 미만, 9 또는 그 미만, 8 또는 그 미만, 7 또는 그 미만, 6 또는 그 미만, 5 또는 그 미만, 4 또는 그 미만, 3 또는 그 미만, 또는 2 또는 그 미만이다. 일부 구현예에서, VL 수용체 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열에 대한 서열과 동일하다.
"친화도"는 분자 (예를 들면, 항체) 및 그것의 결합 파트너 (예를 들면, 항원)의 단일 결합 부위 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 의미한다. 다르게 명시되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍 (예를 들면, 항체 및 항원)의 구성원 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 그것의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 해리 상수 (Kd)으로 나타낸다. 친화도는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 당해분야에서 공지된 공통의 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 특정 예증적인 및 예시적인 구현예는 하기에 기재되어 있다.
"친화성 성숙된" 항체는 그와 같은 변경을 갖지 않는 모 항체와 비교하여 하나 이상의 초가변성 영역 (HVRs)에서 하나 이상의 변경을 갖는 항체를 의미하고, 그와 같은 변경은 항원에 대한 항체의 친화성을 개선하게 된다.
용어들 "항-GPC3 항체" 및 "GPC3에 결합하는 항체"는 충분한 친화성을 갖는 GPC3에 결합할 수 있는 항체를 의미하고, 이로써, 항체는 GPC3를 표적으로 하는 진단 및/또는 치료제로서 유용하다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체의 관련없는, 비-GPC3 단백질에의 결합의 정도는 예를 들면, 방사선면역검정 (RIA)에 의해 측정된 바와 같이, 항체의 GPC3에의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, GPC3에 결합하는 항체는 하기의 해리 상수 (Kd)를 갖는다: ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 5 nm, ≤ 4 nM, ≤ 3 nM, ≤ 2 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 또는 그 미만, 예를 들면 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M). 특정 구현예에서, 항-GPC3 항체는 상이한 종으로부터 GPC3 중에서 보존된 GPC3의 에피토프에 결합한다.
용어 "항체"는 광의로 본 명세서에서 사용되고 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 및 항체 단편를 비제한적으로 포함하는 다양한 항체 구조를 포함한다.
"항체 단편"는 온전한 항체의 부분을 포함하고 온전한 항체가 결합되는 항원에 결합하는 온전한 항체 이외의 분자를 의미한다. 항체 단편의 예는 비제한적으로 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자 (예를 들면 scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
단백질의 정의된 영역 내의 "에피토프에 결합하는 항체"는 단백질에 결합하기 위해 상기 영역 내의 아미노산 중 하나 이상의 존재를 필요로 하는 항체이다. 특정 구현예에서, 단백질의 정의된 영역 내의 "에피토프에 결합하는 항체"는 결실 또는 돌연변이 분석에 의해 확인되고, 여기서 상기 단백질의 아미노산은 결실되거나 돌연변이되고 상기 항체의 수득한 변경된 단백질 (예를 들면, 상기 에피토프를 포함하는 변경된 단백질)에의 결합은 변경되지 않은 단백질에 대한 결합의 적어도 20%인 것으로 결정된다. 일부 구현예에서, 단백질의 정의된 영역 내의 "에피토프에 결합하는 항체"는 결실 또는 돌연변이 분석에 의해 확인되고, 여기서 상기 단백질의 아미노산은 결실되거나 돌연변이되고 상기 항체의 수득한 변경된 단백질 (예를 들면, 상기 에피토프를 포함하는 변경된 단백질)에의 결합은 변경되지 않은 단백질에의 결합의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%인 것으로 결정된다. 예시적인 결실 (절단) 분석은 실시예 2에서 기재된다. 특정 구현예에서, 항체의 결합은 실시예 2에서 기재된 바와 같이 FACS에 의해, 또는 적합한 결합 검정 예컨대 ELISA 또는 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 결정된다.
"폴리펩타이드, 예를 들면, GPC3에 결합하하기 위해, 참조 항체와 경쟁하는 항체는 50% 이상까지 경쟁 검정에서 참조 항체의 폴리펩타이드에의 결합을 차단하고 반대로, 참조 항체는 50% 이상까지 경쟁 검정에서 상기 항체의 폴리펩타이드에의 결합을 차단하는 항체를 의미한다. 예시적인 경쟁 검정은 실시예 2에서 본 명세서에서 제공된 바와 같은 에피토프 비닝 검정이다. 일부 구현예에서, 경쟁은 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
"아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 통과하는 에피토프"는 S359에 대해 N-말단인 하나 이상의 GPC3 아미노산 잔기 및 R358에 대해 C-말단인 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프를 의미한다. 특정 구현예에서, 항체의 그와 같은 에피토프에의 결합은 결실 또는 돌연변이 분석에 의해 결정될 수 있고, 여기서 S359에 대해 N-말단인 하나 이상의 GPC3 아미노산 잔기 및/또는 R358에 대해 C-말단인 하나 이상의 아미노산 잔기는 결실되거나 돌연변이되고, 그리고 상기 항체의 수득한 변경된 단백질 (예를 들면, 상기 에피토프를 포함하는 변경된 단백질)에의 결합은 변경되지 않은 단백질에 대한 결합의 적어도 20%인 것으로 결정된다. 특정 구현예에서, 항체의 그와 같은 에피토프에의 결합은 결실 또는 돌연변이 분석에 의해 결정될 수 있고, 여기서 S359에 대해 N-말단인 하나 이상의 GPC3 아미노산 잔기 및/또는 R358에 대해 C-말단인 하나 이상의 아미노산 잔기는 결실되거나 돌연변이되고, 그리고 상기 항체의 수득한 변경된 단백질 (예를 들면, 상기 에피토프를 포함하는 변경된 단백질)에의 결합은 변경되지 않은 단백질에의 결합의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%인 것으로 결정된다. 일부 구현예에서, 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 통과하는 에피토프에 결합하는 항체는 전장 GPC3에 결합하지만, 아미노산 잔기 R358 (예를 들면, 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 358)로 종료되는 GPC3의 N-말단 단편에 결합하지 않고 아미노산 잔기 S359 (예를 들면, 인간 GPC3의 아미노산 359 내지 560 또는 359 내지 580)로 개시하는 GPC3의 C-말단 단편에 결합하지 않는다.
용어들 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장/증식을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물에서 생리적 조건의 의미하거나 기재한다. 암의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 암종, 간암, 간세포 암, 췌장암, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 림프종 (예를 들면, 호지킨 및 비-호지킨 림프종), 모세포종, 육종, 및 백혈병.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 공급원 또는 종으로부터 유도되는 한편, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지는 상이한 공급원 또는 종으로부터 유도되는 항체를 나타낸다.
항체의 "클래스"는 그것의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 나타낸다. 5가지의 주요 항체 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM, 및 이들 중 몇 개는 서브클래스 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 α, δ, ε, γ, 및 μ 각각으로 불린다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "세포독성 약물"은 세포 기능을 저해 또는 예방하고/하거나 세포사 또는 세포 파괴를 유발하는 물질을 나타낸다. 세포독성 약물은, 비제한적으로, 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학요법제 또는 화학요법 약물 (예를 들면, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실, 다우노루비신 또는 다른 개재 약물); 성장 저해된 제제; 효소 및 그것의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소 예컨대 그것의 단편 및/또는 변이체를 포함하는, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소; 및 하기 개시된 다양한 항종양제 또는 항암제를 포함한다.
"효과기 기능"은 항체 아이소타입에 따라 가변적인 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 나타낸다. 항체 효과기 기능의 예는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들면 B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화.
제제, 예를 들면, 약제학적 제형의 "효과적인 양"은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하는데 필요한 복용량에서 그리고 필요한 기간 동안 효과적인 양을 나타낸다.
용어 "에피토프"는, 항체가 결합하는 항원 분자 상의 특정한 부위를 의미한다.
본원에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변종 Fc 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226으로부터 또는 Pro230으로부터 중쇄의 카복실-말단까지 확장된다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 라이신 (Lys447)은 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 다르게 구체화되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 하기에 기재된 바와 같이, EU 인덱스로도 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다: Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 외의 가변 도메인 잔기를 나타낸다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인으로 구성된다: FR1, FR2, FR3 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL) 내의 하기 서열에 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
용어들 "전장 항체", "온전한 항체" 및 "전체의 항체"는 원상태 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본원에서 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 나타내는데 상호교환적으로 본원에서 사용된다.
용어들 "숙주세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되며, 외인성 핵산이 도입되는 세포를, 그와 같은 세포의 자손을 포함하여, 나타낸다. 숙주세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 일차 형질전환된 세포 및 계대수에 상관없이 그것으로부터 유도된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있으며, 돌연변이를 함유할 수 있다. 최초 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선택될 때 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손도 본원에 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 이용하는 비-인간 공급원으로부터 유도된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 것이다. 이러한 인간 항체의 정의는 특이적으로 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체는 제외한다.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택시 가장 통상적으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹으로부터 유래한다. 일반적으로, 서열의 하위그룹은 하기 참고에서와 같은 하위그룹이다: Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3. 일 구현예에서, VL의 경우, 하위그룹은 상기 카밧 등에서와 같은 하위그룹 카파 I이다. 일 구현예에서, VH의 경우, 하위그룹은 상기 카밧 등에서와 같은 하위그룹 III이다.
"인간화된" 항체는 비-인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 나타낸다. 특정 구현예에서, 인간화된 항체는 실질적으로 모든 적어도 하나의, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 HVR (예를 들면, CDR)은 비-인간 항체의 것들에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR은 인간 항체의 것들에 상응한다. 인간화된 항체는 임의로 인간 항체로부터 유도된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들면, 비-인간 항체의 "인간화된 형태"는 인간화를 겪은 항체를 나타낸다.
용어 "초가변성 영역" 또는 "HVR"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 서열에서 초가변성이고/이거나 구조적으로 정의된 루프 ("초가변성 루프")를 형성하는 항체 가변 도메인의 각각의 영역을 의미한다. 일반적으로, 원상태 4-사슬 항체는 6 HVRs; VH (H1, H2, H3) 중 3개, 및 VL (L1, L2, L3) 중 3개를 포함한다. HVR은, 일반적으로 초가변성 루프 및/또는 "상보성 결정 영역" (CDR)로부터의 아미노산 잔기를 포함하고, 후자는 최고 서열 가변성이고/이거나 항원 인식에 관여된다. 예시적인 초가변성 루프는 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 일어난다. (Chothia 및 Lesk, J. Mol . Biol. 196:901-917 (1987).) 예시적인 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)는 L1의 아미노산 잔기 24-34, L2의 50-56, L3의89-97, H1의 31-35B, H2의 50-65, 및 H3의95-102에서 일어난다. (카밧 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991).) VH 중 CDR1은 예외로 하고, CDR은 일반적으로 초가변성 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. CDR은 또한 "특이성 결정 잔기," 또는 "SDR"를 포함하고, 이것은 항원과 접촉하는 잔기이다. SDR은 CDR의 영역, 소위 단축된-CDR, 또는 a-CDR 내에 함유된다. 예시적인 a-CDR (a-CDR-L1, a-CDR-L2, a-CDR-L3, a-CDR-H1, a-CDR-H2, 및 a-CDR-H3)은 L1의 아미노산 잔기 31-34, L2의 50-55, L3의 89-96, H1의31-35B, H2의 50-58, 및 H3의 95-102에서 일어난다. (참고 Almagro 및 Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008).) 다르게 명시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인 중 다른 잔기 (예를 들면, FR 잔기)는 카밧 등, 상기에 따라 본 명세서에서 넘버링된다.
"면역접합체"는 비제한적으로 세포독성 약물을 포함하는 하나 이상의 이종성 분자(들)에 접합된 항체이다.
"개체" 또는 "대상체"는 포유동물이다. 포유동물은 하기를 비제한적으로, 포함한다: 사육된 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개, 및 말), 영장류 (예를 들면, 인간 및 비-인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼, 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 랫트). 특정 구현예에서, 상기 개체 또는 대상체는 인간이다.
"단리된 항체"는 그것의 천연 환경의 성분으로부터 분리되었던 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 예들 들면, 하기에 의해 결정된 바와 같이 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제된다: 전기영동 (예를 들면, SDS-PAGE, 등전점 전기영동 (IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 (예를 들면, 이온 교환 또는 역상 HPLC). 항체 순도의 평가 방법을 검토하기 위해서는, 예를 들면, 하기를 참고한다: Flatman 등, J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007).
"단리된" 핵산은 그것의 천연 환경의 성분으로부터 분리된 핵산 분자를 나타낸다. 단리된 핵산은 대개 핵산 분자를 함유하는 세포에 함유된 핵산 분자를 포함하지만, 핵산 분자는 염색체외로 또는 그것의 천연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다.
"항-GPC3 항체를 인코딩하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄 및 경쇄 (또는 그것의 단편)를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자로서, 단일 벡터 또는 개개의 벡터 내의 그와 같은 헥산 분자(들), 및 숙주 세포 내의 하나 이상의 위치에 존재하는 그와 같은 핵산 분자(들)를 포함하는, 하나 이상의 핵산 분자를 나타낸다.
용어 "GPC3"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 세포에서 GPC3 전구단백질의 처리로부터 얻은 임의의 원상태, 성숙한 GPC3을 의미한다. 용어는, 다르게 명시되지 않으면 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들면 인간 및 사이노몰구스 원숭이) 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 랫트)을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 GPC3을 포함한다. 용어는 또한, GPC3의 천연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다. 신호 서열을 갖는 (신호 서열, 아미노산 1-24을 갖는) 예시적인 인간 GPC3 전구단백질의 아미노산 서열은 서열식별번호:1에서 보여진다. 예시적인 성숙한 인간 GPC3의 아미노산 서열은 서열식별번호:1의 아미노산 25-580이다. 신호 서열을 갖는, 비제한 예시적인 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이, 마우스, 및 랫트 GPC3 전구단백질의 아미노산 서열은 서열식별번호: 37 내지 41, 각각에서 보여진다.
용어 "GPC3-양성 암"는 그것의 표면 상에서 GPC3을 발현시키는 세포를 포함하는 암을 의미한다. 일부 구현예에서, 세포 표면 상의 GPC3의 발현은, 예들 들면, 방법 예컨대 면역조직화학, FACS 등에서 GPC3에 대한 항체를 사용하여 결정된다. 대안적으로, GPC3 mRNA 발현은 세포 표면 상에서의 GPC3 발현과 관련되는 것으로 간주되고 원위치 하이브리드화 및 RT-PCR (정량적 RT-PCR 포함)로부터 선택된 방법에 의해 결정될 수 있다.
용어 "GPC3-양성 세포"는 그것의 표면 상에서 GPC3를 발현시키는 세포를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉, 상기 집단을 구성하는 개별적인 항체는 동일하고/하거나 동일한 에피토프와 결합하며, 단, 예를 들면, 천연 발생 돌연변이를 함유하거나 단클론성 항체 제제의 생산 동안 발생하는 가능한 변종 항체는 제외하며, 그와 같은 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 전형적으로 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 단클론성 항체 제제의 각각의 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정인자를 겨냥한다. 따라서, 수식어 "단클론성"은 실질적으로 균질한 집단의 항체로부터 수득된 바와 같은 항체의 특성을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는, 비제한적으로 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파아지-디스플레이(phage-display) 방법, 및 인간 면역글로불린 유전자좌의 모두 또는 일부를 함유하는 트랜스제닉 동물을 이용하는 방법을 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있으며, 그와 같은 방법 및 단클론성 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법은 본원에 기재되어 있다.
"기존의 항체(naked antibody)"는 이종성 모이어티 (예를 들면, 세포독성 모이어티) 또는 방사선표지에 접합되지 않은 항체를 나타낸다. 기존의 항체는 약제학적 제형에 존재할 수 있다.
"원상태 항체"는 가변 구조를 갖는 천연 발생 면역글로불린 분자를 나타낸다. 예를 들면, 원상태 IgG 항체는, 디설파이드-결합된 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성된, 약 150,000 달톤의 헤테로사량체 당단백질이다. N-말단으로부터 C-말단까지, 각각의 중쇄는 가변 무거운 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VH)에 이어서 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단으로부터 C-말단까지, 각각의 경쇄는 가변 가벼운 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VL)에 이어서 불변 가벼운 (CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 그것의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기반으로, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 2가지 유형 중 하나로 배정될 수 있다.
용어 "패키지 삽입물"은 적응증, 용법, 복용량, 투여, 병용 요법, 사용금지사유 및/또는 그와 같은 치료 제품의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 함유하는 치료 제품의 상업적 패키지에 관례상 포함되는 설명서를 나타내는데 사용된다.
참조 폴리펩타이드 서열과 관련하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 서열을 정렬하고, 필요하면, 최대 퍼센트 서열 동일성를 달성하도록 갭을 도입한 후 참조 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의되며, 그것은 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않는다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 당해분야의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당해분야의 숙련가는 비교되는 서열의 전체 길이에 대해 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열을 정렬하는데 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원에서의 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 발생된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 창시되었고, 소스 코드는 미국 저작권청(U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559)에서 사용자 문서로 제출되었으며, 여기서 그것은 미국 저작권 등록 번호 TXU510087 하에 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc. (South San Francisco, California)로부터 공공연하게 이용가능하거나, 또는 소스 코드로부터 컴파일링될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함하는, UNIX 운영 체제 상에서 사용하기 위해 컴파일링되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되고 가변적이지 않다.
아미노산 서열 비교를 위해 ALIGN-2가 이용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 B에 대해, 주어진 아미노산 서열 B와 또는 주어진 아미노산 서열 B에 비해 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이는 대안적으로 주어진 아미노산 서열 B에 대해, 주어진 아미노산 서열 B와 또는 주어진 아미노산 서열 B에 비해 어떤 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다:
분획 X/Y의 100배
여기서 X는 A 및 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일한 매치로서 스코어링된 아미노산 잔기의 수이며, Y는 B에서 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것임이 인식될 것이다. 다르게 구체적으로 언급되지 않으면, 본원에 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 바로 이전 단락에 기재된 바와 같이 수득된다.
용어 "약제학적 제형"은 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이게 하는 형태로 존재하며, 제형이 투여될 대상체에 대해 허용되지 않게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에 대해 비독성인, 활성 성분 외의 약제학적 제형 내의 성분을 나타낸다. 약제학적으로 허용가능한 담체는, 비제한적으로, 버퍼, 부형제, 안정제 또는 보존제를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "처리" (및 그것의 문법적 변형 예컨대 "처리하다" 또는 "처리하는")는 처리될 개체의 자연스러운 과정을 변경하려고 시도하는 임상 중재를 나타내며, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 중에 수행될 수 있다. 처리의 바람직한 효과는, 비제한적으로, 질환의 발생 또는 재발, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접적 또는 간접적 병리적 결과의 약화, 전이의 예방, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 완화 또는 일시적 억제, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 질환의 발생을 지연시키거나 질환의 진행을 늦추는데 사용된다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 관여된 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 나타낸다. 원상태 항체의 중쇄 및 경쇄 (각각 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 초가변성 영역 (HVR)을 포함한다. (참고: 예를 들면, Kindt 등 Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정한 항원과 결합하는 항체는 각각 상보적 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 상기 항원과 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다. 참고, 예를 들면, Portolano 등, J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson 등, Nature 352:624-628 (1991).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 그것에 연결된 또 다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 나타낸다. 상기 용어는 자가-복제 핵산 구조물로서의 벡터 뿐만 아니라 그것이 도입되는 숙주세포의 게놈 내로 편입되는 벡터를 포함한다. 어떤 벡터는 그것에 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 유도할 수 있다. 그와 같은 벡터는 본 명세서에서 일명 "발현 벡터"이다.
"알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 C1-C18 탄화수소이다. 그 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3이다.
용어 "C1-C8 알킬"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소를 의미한다. 대표적인 "C1-C8 알킬" 그룹은, 비제한적으로, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실을 포함하고; 한편 분지형 C1-C8 알킬은, 비제한적으로, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, - tert -부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸을 포함하고, 불포화된 C1-C8 알킬은, 비제한적으로, -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실,-아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1 부티닐을 포함한다. C1-C8 알킬 그룹은 비치환되거나 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -SO3R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN 을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "C1-C12 알킬"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C12 알킬 그룹은 비치환되거나 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -SO3R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN 을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "C1-C6 알킬"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소를 의미한다. 대표적인 "C1-C6 알킬" 그룹은, 비제한적으로, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -및 n-헥실을 포함하고; 한편 분지형 C1-C6 알킬은, 비제한적으로, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, - tert -부틸, -이소펜틸, 및 2-메틸부틸을 포함하고; 불포화된 C1-C6 알킬은, 비제한적으로, -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥실, 2-헥실, 및 3-헥실을 포함한다. C1-C6 알킬 그룹은 비치환되거나, C1-C8 알킬 그룹 에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "C1-C4 알킬"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 탄화수소을 의미한다. 대표적인 "C1-C4 알킬" 그룹은, 비제한적으로, -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸을 포함하고; 한편 분지형 C1-C4 알킬은, 비제한적으로, -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸을 포함하고; 불포화된 C1-C4 알킬은, 비제한적으로, -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, 및 -이소부틸레닐을 포함한다. C1-C4 알킬 그룹은 비치환되거나, C1-C8 알킬 그룹 에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 산소에 단독으로 결합된 알킬 그룹이다. 예시적인 알콕시 그룹은, 비제한적으로, 메톡시 (-OCH3) 및 에톡시 (-OCH2CH3)을 포함한다. "C1-C5 알콕시"는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹이다. 알콕시 그룹은 비치환되거나, 알킬 그룹에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 C2-C18 탄화수소이고, 이 탄화수소는 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유한다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2). "C2-C8 알케닐"은 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 2 내지 8개의 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
"알키닐"은 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 C2-C18 탄화수소이다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸렌성 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH). "C2-C8 알키닐"은 불포화, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합의 적어도 하나의 부위를 갖는 2 내지 8개의 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다.
"알킬렌"은 1-18개의 탄소 원자를 가지며, 모 알칸의 동일 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된, 분지 또는 곧은 사슬 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알킬렌 라디칼은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 메틸렌 (-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), 등.
"C1-C10 알킬렌"은 식 -(CH2)1-10-의 직쇄형, 포화된 탄화수소 그룹이다. C1-C10 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥시틸렌, 노닐렌 및 데칼렌을 포함한다.
"알케닐렌"은 2-18개의 탄소 원자를 가지며, 모 알칸의 동일 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화된, 분지 또는 곧은 사슬 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 1,2-에틸렌 (-CH=CH-).
"알키닐렌"은 2-18개의 탄소 원자를 가지며, 모 알킨의 동일 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2 개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2 개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화된, 분지 또는 곧은 사슬 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-).
"아릴"은 카보사이클릭 방향족 그룹을 의미한다. 아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. 카보사이클릭 방향족 그룹 또는 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 비치환되거나 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN 을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C5-C20 아릴"은 카보사이클릭 방향족 고리에서 5 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 갖는 아릴 그룹이다. C5-C20 아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. C5-C20 아릴 그룹은 아릴 그룹에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 치환되거나 치환될 수 있다. "C5-C14 아릴"은 카보사이클릭 방향족 고리에서5 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹이다. C5-C14 아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함한다. C5-C14 아릴 그룹은 아릴 그룹에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 치환되거나 치환될 수 있다.
"아릴렌"은 2개의 공유 결합을 가지며 하기 구조에서 보여진 바와 같이 오르토, 메타, 또는 파라 입체배치일 수 있는 아릴 그룹이다:
여기서 상기 페닐 그룹은 비치환되거나 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN를 비제한적으로 포함하는 최대 4 개의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴알킬"은 비환식 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나는 아릴 라디칼로 대체횐다. 전형적인 아릴알킬 그룹은, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 아킬알킬 그룹, 예를 들면 아릴알킬 그룹의 알크아닐, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로아릴알킬"은 비환식 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중의 하나는 헤테로아릴 라디칼로 대체된다. 전형적인 헤테로아릴알킬 그룹은, 비제한적으로, 2-벤즈이미다졸릴메틸, 2-퓨릴에틸, 등을 포함한다. 헤테로아릴알킬 그룹은 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면 헤테로아릴알킬 그룹의 알크아닐, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함하는 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로아릴 모이어티는 5 내지 14개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자이다. 헤테로아릴알킬 그룹의 헤테로아릴 모이어티는 3 내지 7 개의 고리 멤버 (2 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 멤버 (4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클일 수 있고, 그 예는 하기이다: 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템.
"치환된 알킬," "치환된 아릴," 및 "치환된 아릴알킬"은 알킬, 아릴, 및 아릴알킬 각각을 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자 각각은 독립적으로 치환체로 대체된다. 전형적인 치환체는, 비제한적으로, -X, -R, -O-, -OR, -SR, -S-, -NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NR2, -SO3 -, -SO3H, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -PO- 3, -PO3H2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(=S)R, -CO2R, -CO2 -, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NR2, -C(=S)NR2, -C(=NR)NR2을 포함하고, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 그리고 각각의 R은 독립적으로 -H, C2-C18 알킬, C6-C20 아릴, C3-C14 헤테로사이클, 보호 그룹 또는 프로드러그 모이어티이다. 상기에서 기재된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 그룹은 또한, 유사하게 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로사이클"은 고리계를 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자, 예를 들면 질소, 산소, 및 황이다. 헤테로사이클 라디칼 3 내지 20개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3 내지 7 개의 고리 멤버 (2 내지 6개의 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개의 고리 멤버 (4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자)를 갖는 바이사이클일 수 있고, 그 예는 하기이다: 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템.
예시적인 헤테로사이클은, 예를 들면, 하기에서 기재되어 있다: Paquette, Leo A., "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7, 및 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950년에서 현재까지), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, 및 28; 및 J. Am. Chem . Soc . (1960) 82:5566.
헤테로사이클의 예는 예로써 및 비제한적으로 하기를 포함한다: 피리딜, 디하이드로y피리딜, 비스테트라하이드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 비스테트라하이드로티오페닐, 황 산화된 비스테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 비스테트라하이드로푸라닐, 비스-비스테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 비스-테트라하이드로피라닐, 비스테트라하이드로퀴놀리닐, 비스테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 펜옥사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 및 이사티노일.
예로써 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 비스테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다. 더욱더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로써 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸, 또는 β-카보린의 위치 9에서 결합된다. 더욱더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"C3-C8 헤테로사이클"은 방향족 또는 비-방향족 C3-C8 카보사이클을 의미하고, 여기서 상기 고리 탄소 원자 중 1 내지 4 개는 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 독립적으로 대체된다. C3-C8 헤테로사이클의 대표적인 예는, 비제한적으로, 벤조푸라닐, 벤조티오펜, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 쿠마리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피리디닐, 피리도닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다. C3-C8 헤테로사이클은 비치환되거나 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN 을 비제한적으로 포함하는 최대 7 개의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C8 헤테로사이클로"는 상기에서 정의된 C3-C8 헤테로사이클 그룹을 의미하고, 여기서 상기 헤테로사이클 그룹의 수소 원자 중 하나는 결합으로 대체된다. C3-C8 헤테로사이클로는 비치환되거나 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN을 비제한적으로 포함하는 최대 6 개의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C20 헤테로사이클"은 방향족 또는 비-방향족 C3-C8 카보사이클을 의미하고 상기 고리 탄소 원자 중 1 내지 4 개는 O, S 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 독립적으로 대체된다. C3-C20 헤테로사이클은 비치환되거나-C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN를 비제한적으로 포함하는 최대 7 개의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C20 헤테로사이클로"는 상기에서 정의된 C3-C20 헤테로사이클 그룹을 의미하고, 여기서 헤테로사이클 그룹의 수소 원자 중 하나는 결합으로 대체된다.
"카보사이클"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 모노사이클로서 또는 7 내지 12개의 탄소 원자를 바이사이클로서 갖는 포화 또는 불포화된 고리를 의미한다. 모노사이클릭 카보사이클은 3 내지 6 개의 고리원자, 더욱더 전형적으로 5 또는 6 개의 고리원자를 갖는다. 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 마련된 7 내지 12개의 고리 원자, 예를 들면, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 마련된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클릭 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
"C3-C8 카보사이클"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 포화 또는 불포화된 비-방향족 카보사이클릭 고리이다. 대표적인 C3-C8 카보사이클은, 비제한적으로, -사이클로프로필, -사이클로부틸, -사이클로펜틸, -사이클로펜타디에닐, -사이클로헥실, -사이클로헥세닐, -1,3-사이클로헥사디에닐, -1,4-사이클로헥사디에닐, -사이클로헵틸, -1,3-사이클로헵타디에닐, -1,3,5-사이클로헵타트리에닐, -사이클로옥틸, 및 -사이클로옥타디에닐을 포함한다. C3-C8 카보사이클 그룹은 비치환되거나 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -아릴, -C(O)R', -OC(O)R', -C(O)OR', -C(O)NH2, -C(O)NHR', -C(O)N(R')2 -NHC(O)R', -S(O)2R', -S(O)R', -OH, -할로겐, -N3, -NH2, -NH(R'), -N(R')2 및 -CN 을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R'은 H, -C1-C8 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C3-C8 카보사이클로"는 상기에서 정의된 C3-C8 카보사이클 그룹을 의미하고, 여기서 카보사이클 그룹' 수소 원자 중 하하는 결합으로 대체된다.
"링커"는 항체를 약물 모이어티에 공유결합시키는 원자의 사슬 또는 공유 결합을 포함하는 화학 모이어티를 의미한다. 다양한 구현예에서, 링커는 하기를 포함한다: 2가 라디칼 예컨대 알킬디일, 아릴디일, 헤테로아릴디일, 모이어티 예컨대: -(CR2)nO(CR2)n-, 알킬옥시 (예를 들면 폴리에틸엔옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노 (예를 들면 폴리에틸렌아미노, JeffamineTM)의 반복 단위; 및 이산 에스테르 및 석시네이트, 석신아미드, 디글라이콜레이트, 말로네이트, 및 카프로아미드를 포함하는 아미드. 다양한 구현예에서, 링커는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예컨대 발린, 페닐알라닌, 라이신, 및 호모라이신을 포함할 수 있다.
용어 "키랄"는 거울상 파트너의 비-포개짐의 특성을 갖는 분자를 의미하고, 한편 용어 "비키랄"는 그것의 거울상 파트너 상에서 겹쳐 놓을 수 있는 분자를 의미한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 그룹의 배열에 관해서 상이한 화합물을 의미한다.
"부분입체이성질체"는 키랄성의 2 이상의 중심을 가지며 그것의 분자는 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면 용융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석적 절차 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피 하에서 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 포갤 수 없는 거울상인 화합물의 2 종의 입체이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 하기를 따른다: S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. 및 Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하고, 즉, 평면-편광의 면에서 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재할 때, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S, 은 그것의 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 나타내도록 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 징후를 나타내도록 이용되고, (-) 또는 1은, 상기 화합물이 좌측회전성이라는 것을 나타낸다. (+) 또는 d가 접두어는 붙은 화합물은 우측회전성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 동일하고, 단, 서로 거울상이다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로 또한 불릴 수 있고, 그와 같은 이성질체의 혼합물은 종종 소위 거울상이성질체성 혼합물이다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성을 갖지 않는 경우에 일어날 수 있는 라세미 혼합물 또는 라세미체로 불린다. 용어들 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학적 활성 없는 2 개의 거울상이성질체성 종의 등몰 혼합물을 의미한다.
"이탈 그룹"은 또 다른 작용기에 의해 치환될 수 있는 작용기를 의미한다. 어떤 이탈 그룹은 당해기술에서 잘 알려져 있고, 그 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 할라이드 (예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 메탄설포닐 (메실), p-톨루엔설포닐 (토실), 트리플루오로메틸설포닐 (트리플레이트), 및 트리플루오로메틸설포네이트.
용어 "보호 그룹"은 화합물 상의 다른 작용기와 반응하면서 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 이용된 치환체를 의미한다. 예들 들면, "아미노-보호 그룹"은 화합물에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 그룹에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸엔옥시카보닐 (Fmoc). 보호 그룹 및 그것의 용도의 일반적인 설명에 대해, 하기를 참고한다: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991, 또는 구판.
II. 조성물 및 방법
일 측면에서, 본 발명은 그와 같은 항체를 포함하는 면역 접합체 및 GPC3에 결합하는 항체를 부분적으로 기반으로 한다. 항체 및 본 발명의 면역접합체는 예를 들면 GPC3-양성 암의 진단 또는 치료에 유용하다.
A. 예시적인 항-
GPC3
항체
GPC3에 결합하는 단리된 항체가 본 명세서에서 제공된다. 신호 서열 (아미노산 1-24)를 갖는, 예시적인 천연 발생 인간 GPC3 전구단백질 서열은 하기에서 제공된다: 서열식별번호: 1, 및 서열식별번호:1의 아미노산 25-580에 상응하는 성숙한 GPC3 단백질 서열.
특정 구현예에서, 항-GPC3 항체는 임의의 조합으로 하기 특정 중 적어도 하나 이상을 갖는다:
a) 재조합 인간 GPC3에 결합함;
b) 재조합 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 결합함;
c) HepG2 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
d) 293 세포의 표면 상에서 발현된 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 결합함;
e) 암 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
f) 간세포 암종 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
g) HepG2, Hep3B, Huh7, 및 JHH-7로부터 선택된 세포주의 세포의 표면 상의 내인성 GPC3에 결합함;
h) 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프에 결합함;
i) 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프에 결합함;
j) 전장 성숙한 인간 GPC3 (예를 들면, 서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 560 또는 아미노산 25 내지 580)에 결합하지만, 하기에 결합하지 않거나: 인간 GPC3의 N-말단 단편 (서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 358) 또는 인간 GPC3의 C-말단 단편 (아미노산 359 내지 560 (GPI 링크 없음) 또는 서열식별번호:1의 아미노산 359 내지 580 (GPI 링크 있음)에 결합하지 않음)
k) 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프에 결합함;
l) 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프에 결합함;
m) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 7H1와 경쟁함;
n) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 4G7과 경쟁함;
o) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 15G1과 경쟁함; 및/또는
p) 인간 GPC3에 결합하기 위해 항체 4A11과 경쟁함.
일부 구현예에서, 항체의 특성은 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 아래의 예에서 결정된다. 일부 구현예에서, 에피토프 결합은 예를 들면, 실시예 2에서 기재된 바와 같이 결실 (절단) 분석을 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 에피토프 결합은 예를 들면, 실시예 2에서 기재된 바와 같이, FACS에 의해 또는 적합한 결합 검정 예컨대 ELISA 또는 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 결정된다. 비제한적인 예로서, 일부 구현예에서, 전장 GPC3 또는 GPC3 단편은 세포 (예컨대 293 세포)의 표면 상에서 발현되고 세포의 표면 상에서 GPC3에 결합하는 항체는 FACS에 의해 검출된다.
항체
7H1
및 다른
구현예
본 명세서에서 제공된 특정 구현예는 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프에 결합하는 항체 7H1의 발달을 부분적으로 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프에 결합한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 항체 7H1의 하나 이상의 HVR 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-GPC3 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:6로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 항-GPC3 항체는 인간화된다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 상기 구현예 중 임의의 것과 같은 HVR을 포함하고, 추가로, 인간 수용체 프레임워크, 예를 들면 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VH1이다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 하기 돌연변이 중 임의의 하나를 포함하는 VH 프레임워크 VH1이다.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:2의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:2의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:2에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:2에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:2의 VH 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:3의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:3의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:3에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:3에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:3의 VL 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VH, 및 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호: 2 및 서열식별번호: 3에서 VH 및 VL 서열을 포함한다 (각각은 서열들의 번역후 변형을 포함함). 또 다른 구현예에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:2 및 서열식별번호:3, 각각에서 VH 및 VL 서열을 포함하는 항체의 인간화된 형태를 포함한다.
추가 측면에서, 본원에서 제공된 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 예들 들면, 특정 구현예에서, 하기를 포함하는 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다: 서열식별번호:2의 VH 서열 및 서열식별번호:3의 VL 서열, 각각.
도 4b에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-LC, HVR2-LC 및 HVR3-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 도 4a에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-HC, HVR2-HC 및 HVR3-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4b에서 묘사된 HVR1-LC, HVR2-LC 및/또는 HVR3-LC 서열, 및 FR1-LC, FR2-LC, FR3-LC 및/또는 FR4-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4a에서 묘사된 HVR1-HC, HVR2-HC 및/또는 HVR3-HC 서열, 및 FR1-HC, FR2-HC, FR3-HC 및/또는 FR4-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 인간 항체를 포함하는 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 구현예에서, 항체는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 실질적으로 전장 항체, 예를 들면, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 아래에서 기재된 바와 같이, 특징 중 임의의 것을, 단독으로 또는 함께 편입할 수 있다.
항체 4A11 및 다른 구현예
본 명세서에서 제공된 특정 구현예는, 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프에 결합하는 항체 4A11의 발달을 부분적으로 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프에 결합한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 항체 4A11의 하나 이상의 HVR 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-GPC3 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:14로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 항-GPC3 항체는 인간화된다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 상기 구현예 중 임의의 것과 같은 HVR을 포함하고, 추가로, 인간 수용체 프레임워크, 예를 들면 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VH1이다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 하기 돌연변이 중 임의의 하나를 포함하는 VH 프레임워크 VH1이다.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:10의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:10의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:10에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:10에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:10의 VH 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:11의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:11의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:11에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:11에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:11의 VL 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VH, 및 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호: 10 및 서열식별번호: 11에서 VH 및 VL 서열을 포함한다 (각각은 서열들의 번역후 변형을 포함함). 또 다른 구현예에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호: 10 및 서열식별번호: 11, 각각에서 VH 및 VL 서열을 포함하는 항체의 인간화된 형태를 포함한다.
추가 측면에서, 본원에서 제공된 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 예들 들면, 특정 구현예에서, 하기를 포함하는 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다: 서열식별번호:10의 VH 서열 및 서열식별번호:11의 VL 서열, 각각.
도 4b에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-LC, HVR2-LC 및 HVR3-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 도 4a에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-HC, HVR2-HC 및 HVR3-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4b에서 묘사된 HVR1-LC, HVR2-LC 및/또는 HVR3-LC 서열, 및 FR1-LC, FR2-LC, FR3-LC 및/또는 FR4-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4a에서 묘사된 HVR1-HC, HVR2-HC 및/또는 HVR3-HC 서열, 및 FR1-HC, FR2-HC, FR3-HC 및/또는 FR4-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 인간 항체를 포함하는 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 구현예에서, 항체는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 실질적으로 전장 항체, 예를 들면, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 아래에서 기재된 바와 같이, 특징 중 임의의 것을, 단독으로 또는 함께 편입할 수 있다.
항체 15G1 및 다른 구현예
본 명세서에서 제공된 특정 구현예는 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프에 결합하는 항체 15G1의 발달을 적어도 부분적으로 기반으로 한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프에 결합한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 항체 15G1의 하나 이상의 HVR 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-GPC3 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:30로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 항-GPC3 항체는 인간화된다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 상기 구현예 중 임의의 것과 같은 HVR을 포함하고, 추가로, 인간 수용체 프레임워크, 예를 들면 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VH1이다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 하기 돌연변이 중 임의의 하나를 포함하는 VH 프레임워크 VH1이다.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:26의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:26의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:26에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:26에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:26의 VH 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:27의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:27의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:27에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:27에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:27의 VL 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VH, 및 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호: 26 및 서열식별번호: 27에서 VH 및 VL 서열을 포함한다 (각각은 서열들의 번역후 변형을 포함함). 또 다른 구현예에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호: 26 및 서열식별번호: 27, 각각에서 VH 및 VL 서열을 포함하는 항체의 인간화된 형태를 포함한다.
추가 측면에서, 본원에서 제공된 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 예들 들면, 특정 구현예에서, 하기를 포함하는 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다: 서열식별번호:26의 VH 서열 및 서열식별번호:27의 VL 서열, 각각.
도 4b에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-LC, HVR2-LC 및 HVR3-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 도 4a에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-HC, HVR2-HC 및 HVR3-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4b에서 묘사된 HVR1-LC, HVR2-LC 및/또는 HVR3-LC 서열, 및 FR1-LC, FR2-LC, FR3-LC 및/또는 FR4-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4a에서 묘사된 HVR1-HC, HVR2-HC 및/또는 HVR3-HC 서열, 및 FR1-HC, FR2-HC, FR3-HC 및/또는 FR4-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 인간 항체를 포함하는 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 구현예에서, 항체는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 실질적으로 전장 항체, 예를 들면, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 아래에서 기재된 바와 같이, 특징 중 임의의 것을, 단독으로 또는 함께 편입할 수 있다.
항체 4G7 및 다른 구현예
본 명세서에서 제공된 특정 구현예는 전장 인간 GPC3에 결합하지만 N-말단 단편 또는 인간 GPC3의 C-말단 단편에 결합하지 않는 항체 4G7의 발달을 부분적으로 기반으로 하는데, 이것은, 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프에 결합한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 전장 성숙한 인간 GPC3에 결합하지만, 인간 GPC3의 N-말단 단편 (서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 358)에 결합하지 않고, 인간 GPC3의 C-말단 단편 (아미노산 359 내지 560 (GPI 링크 없음) 또는 하기의 아미노산 서열의 아미노산 359 내지 580 (GPI 링크 있음)에 결합하지 않는다: 1). 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프에 결합에 결합한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 항체 4G7의 하나 이상의 HVR 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 HVR을 포함하는 항-GPC3 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
일 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3. 또 다른 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2. 추가 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; 및 (c) 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일 구현예에서, 항체는 하기를 포함한다: (a) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명의 항체는 하기를 포함한다: (a) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인: (i) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (iii) 서열식별번호:22로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; 및 (b) 하기로부터 선택된 적어도 1, 적어도 2, 또는 모두 3 개의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인: (i) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 (c) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 항체를 제공한다: (a) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
상기 구현예 중 임의의 것에서, 항-GPC3 항체는 인간화된다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 상기 구현예 중 임의의 것과 같은 HVR을 포함하고, 추가로, 인간 수용체 프레임워크, 예를 들면 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 포함한다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VH1이다. 특정 구현예에서, 인간 수용체 프레임워크는 인간 VL 카파 I 공통 (VLKI) 프레임워크 및/또는 하기 돌연변이 중 임의의 하나를 포함하는 VH 프레임워크 VH1이다.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:18의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:18의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:18에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:18에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:18의 VH 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VH는 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 (c) 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 서열식별번호:19의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함한다. 특정 구현예에서, 서열식별번호:19의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 대해 치환 (예를 들면, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하지만, 상기 서열을 포함하는 항-GPC3 항체는 GPC3에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 10 개의 아미노산은 서열식별번호:19에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 총 1 내지 5 개의 아미노산은 서열식별번호:19에서 치환, 삽입 및/또는 결실되었다. 특정 구현예에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 HVR의 외부의 (즉, FR 내의) 영역에서 일어난다. 임의로, 항-GPC3 항체는 서열식별번호:19의 VL 서열을 포함한다 (상기 서열의 번역후 변형 포함). 특정 구현예에서, VL은 하기로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 HVR을 포함한다: (a) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
또 다른 측면에서, 항-GPC3 항체가 제공되고, 상기 항체는 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VH, 및 상기에서 제공된 구현예 중 임의의 것에서와 같은 VL을 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 서열식별번호: 18 및 서열식별번호: 19에서 VH 및 VL 서열을 포함한다 (각각은 서열들의 번역후 변형을 포함함). 또 다른 구현예에서, 항-GPC3 항체는 서열식별번호: 18 및 서열식별번호: 19, 각각에서 VH 및 VL 서열을 포함하는 항체의 인간화된 형태를 포함한다.
추가 측면에서, 본원에서 제공된 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 예들 들면, 특정 구현예에서, 하기를 포함하는 항-GPC3 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다: 서열식별번호:18의 VH 서열 및 서열식별번호:19의 VL 서열, 각각.
도 4b에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-LC, HVR2-LC 및 HVR3-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및 도 4a에서 묘사된 바와 같이 카밧 넘버링에 따른 HVR1-HC, HVR2-HC 및 HVR3-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체가 본 명세서에서 제공된다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4b에서 묘사된 HVR1-LC, HVR2-LC 및/또는 HVR3-LC 서열, 및 FR1-LC, FR2-LC, FR3-LC 및/또는 FR4-LC 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 항체는 도 4a에서 묘사된 HVR1-HC, HVR2-HC 및/또는 HVR3-HC 서열, 및 FR1-HC, FR2-HC, FR3-HC 및/또는 FR4-HC 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 인간 항체를 포함하는 단클론성 항체이다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또 다른 구현예에서, 항체는 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 실질적으로 전장 항체, 예를 들면, IgG1 항체, IgG2a 항체 또는 다른 항체 부류 또는 아이소타입이다.
추가 측면에서, 상기 구현예 중 임의의 것에 따른 항-GPC3 항체는 아래에서 기재된 바와 같이, 특징 중 임의의 것을, 단독으로 또는 함께 편입할 수 있다.
1. 항체 친화도
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 50 nM, ≤ 10 nM, ≤ 5 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM의 해리 상수 (Kd)를 가지며, 임의로 ≥ 10-13 M이다. (예를 들면 10-8 M 또는 그 미만, 예를 들면 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M).
일 구현예에서, Kd는, 하기 검정에 의해 기재된 바와 같이, 관심 항체 및 그것의 항원의 Fab 버전으로 수행된 방사선표지된 항원 결합 검정 (RIA)으로 측정된다. 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는 적정 시리즈의 비표지된 항원의 존재 하에 최소 농도의 (125I)-표지된 항원으로 Fab를 평형화시킨 후 결합된 항원을 항-Fab 항체-코팅된 플레이트로 포획함으로써 측정된다 (참고, 예를 들면, Chen 등, J. Mol . Biol . 293:865-881(1999)). 검정 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중-웰 플레이트 (Thermo Scientific)를 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 중 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs) 5 μg/ml로 밤새 코팅한 후, PBS 중 2% (w/v) 소 혈청 알부민으로 실온 (대략 23°C)에서 2 내지 5 시간 동안 차단한다. 비-흡착 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원을 목적하는 Fab의 연속 희석물과 혼합한다 (예를 들면, 하기 참고에서 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치하는 Fab: Presta 등, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). 이후, 목적하는 Fab를 밤새 인큐베이션하지만; 인큐베이션은 평형에 도달하였음을 보장하기 위해 더 긴 기간 (예를 들면, 약 65 시간) 동안 계속될 수 있다. 그 후에, 혼합물을 실온에서 (예를 들면, 1 시간 동안) 인큐베이션을 위해 포획 플레이트로 옮긴다. 이후, 상기 용액을 제거하고, 플레이트를 PBS 중 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세정한다. 플레이트가 건조되면, 150 μl/웰의 섬광 물질 (MICROSCINT-20 TM; Packard)을 부가하고, 플레이트를 10 분 동안 TOPCOUNT TM 감마 계수기 (Packard) 상에서 카운트한다. 최대 결합의 20% 미만 또는 20%를 제공하는 각각의 Fab의 농도가 경쟁적 결합 검정에 사용하기 위해 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, Kd는 하기를 사용하는 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다: BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) (~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25°C에서). 간단히, 카복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급자 설명서에 따라서 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-하이드록시석신이미드 (NHS)에 의해 활성화된다. 항원을 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8을 사용하여 5 μg/ml (~0.2 μM)가 되도록 희석한 후 5 μl/분의 유속으로 주입하여 대략 10 반응 유닛 (RU)의 커플링된 단백질을 달성한다. 항원의 주입 후, 미반응된 그룹을 차단하기 위해 1 M 에탄올아민을 주입한다. 동력학 측정을 위해, Fab의 2-배 연속 희석물 (0.78 nM 내지 500 nM)을 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제 (PBST)를 갖는 PBS에서 25°C에서 대략 25 μl/분의 유속으로 주입한다. 회합 속도 (kon) 및 해리 속도 (koff)는 회합 및 해리 센서그램을 동시에 핏팅함으로써 단순 1 대 1 랑뮤어 결합 모델 (one-to-one Langmuir binding model) (BIACORE ® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비 koff/kon로 계산된다. 참고, 예를 들면, Chen 등, J. Mol . Biol. 293:865-881 (1999)을 참고한다. 회합 속도(on-rate)가 상기 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 106 M-- 1 s-- 1 을 초과하는 경우, 회합 속도는 교반된 큐벳과 함께 정지-유동(stop-flow) 구비된 분광측정기 (Aviv Instruments) 또는 8000-시리즈 SLM-AMINCOTM 분광측정기 (ThermoSpectronic)과 같은 분광측정기에서 측정될 때 증가 농도의 항원의 존재 하에 PBS, pH 7.2 중 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25 ℃ 에서의 형광 방출 세기 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역통과)에서의 증가 또는 감소를 측정하는 형광성 켄칭 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
2. 항체 단편
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 항체 단편이다. 항체 단편은, 비제한적으로, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv 및 scFv 단편, 및 하기 기재된 다른 단편을 포함한다. 어떤 항체 단편의 검토를 위해, Hudson 등 Nat. Med . 9:129-134 (2003). scFv 단편의 검토를 위해, 예를 들면, Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참고하며; 또한 WO 93/16185; 및 U.S. 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458을 참고한다. 회수(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편의 논의를 위해, U.S. 특허 번호 5,869,046을 참고한다.
디아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 등, Nat. Med . 9:129-134 (2003); 및 Hollinger 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90: 6444-6448 (1993)을 참고한다. 트리아바디 및 테트라바디가 또한 하기 참고에 기재된다: Hudson 등, Nat. Med. 9:129-134 (2003).
단일-도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 모두 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참고: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,248,516 B1).
항체 단편은, 본원에 기재된 바와 같이, 비제한적으로, 온전한 항체의 단백분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주세포 (예를 들면 이. 콜리 또는 파아지)에 의한 생산을 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
3.
키메라
및 인간화된 항체
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 키메라 항체이다. 어떤 키메라 항체는, 예를 들면, 하기 참고에 기재된다: U.S. 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855 (1984)). 일 예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변 영역 (예를 들면, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유도된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 예에서, 키메라 항체는 클래스 또는 서브클래스가 모 항체의 것으로부터 변화된 "클래스 스위칭된" 항체이다. 키메라 항체는 그것의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 키메라 항체는 인간화된 항체이다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간에 대한 면역원성을 감소시키도록 인간화되는 한편, 친계 비-인간 항체의 특이성 및 친화도는 유지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는, HVR, 예를 들면, CDR (또는 그것의 일부)이 비-인간 항체로부터 유도되고, FR (또는 그것의 일부)이 인간 항체 서열로부터 유도되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 임의로 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기는, 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화도를 회복하거나 개선하기 위해 비-인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유도되는 항체)로부터의 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화된 항체 및 그것의 제조 방법은, 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)에서 검토되며, 예를 들면, Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); Queen 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri 등, Method 36:25-34 (2005) (SDR (a-CDR) 그라프팅을 기재함); Padlan, Mol . Immunol . 28:489-498 (1991) ("재표면화(resurfacing)"를 기재함); Dall'Acqua 등, Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링(shuffling)"을 기재함); 및 Osbourn 등, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 등, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대해 "유도된 선택" 접근법을 기재함)에 추가로 기재된다.
인간화에 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 비제한적으로 하기를 포함한다: "최적화(best-fit)" 방법을 사용하여 선택된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Sims 등 J. Immunol . 151:2296 (1993)); 인간 항체의 특정한 하위그룹의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 공통 서열로부터 유도된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Carter 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 89:4285 (1992); 및 Presta 등 J. Immunol ., 151:2623 (1993)); 인간 성숙한 (체세포 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)); 및 FR 라이브러리의 스크리닝으로부터 유도된 프레임워크 영역 (참고: 예를 들면, Baca 등, J. Biol . Chem . 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 등, J. Biol . Chem . 271:22611-22618 (1996)).
4. 인간 항체
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해기술에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 일반적으로 하기 참고에 기재되어 있다: van Dijk and van de Winkel, Curr . Opin . Pharmacol . 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008).
인간 항체는 항원 접종에 반응하여 온전한 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 갖는 온전한 항체를 생산하도록 개질된 트랜스제닉 동물에게 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 그와 같은 동물은 전형적으로 인간 면역글로불린 유전자좌의 모두 또는 일부를 함유하고, 이는 내인성 면역글로불린 유전자좌를 대체하거나 또는 염색체외로 존재하거나 동물의 염색체 내로 무작위로 통합된다. 그와 같은 트랜스제닉 마우스에서, 내인성 면역글로불린 유전자좌는 일반적으로 불활성화되었다. 트랜스제닉 동물로부터 인간 항체를 수득하는 방법의 검토를 위해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참고한다. 또한, 예를 들면, 하기를 참고한다: U.S. 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584 (XENOMOUSETM 기술을 기재함); U.S. 특허 번호 5,770,429 (HUMAB® 기술을 기재함); U.S. 특허 번호 7,041,870 (K-M MOUSE® 기술을 기재함) 및 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900 (VELOCIMOUSE® 기술을 기재함)). 그와 같은 동물에 의해 발생된 온전한 항체로부터의 인간 가변 영역은, 예를 들면, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 추가로 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마-기반 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 단클론성 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 마우스-인간 헤테로골수종(heteromyeloma) 세포주가 기재되었다. (참고: 예를 들면, Kozbor J. Immunol ., 133: 3001 (1984); Brodeur 등, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner 등, J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 발생된 인간 항체가 또한 하기 참고에 기재된다: Li 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 103:3557-3562 (2006). 추가의 방법은, 예를 들면, 하기 참고에 기재된 것들을 포함한다: U.S. 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단클론성 인간 IgM 항체의 생산을 기재함) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 기재함). 인간 하이브리도마 기술 (트리오마(Trioma) 기술)이 또한 하기 참고에 기재된다: Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005).
인간 항체는 또한 인간-유도된 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선택된 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 발생될 수 있다. 그와 같은 가변 도메인 서열은 이후 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하는 기술은 아래에 기재되어 있다.
5. 라이브러리-유도된 항체
본 발명의 항체는 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 항체에 대한 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파아지 디스플레이 라이브러리를 산출하고, 원하는 결합 특성을 갖는 항체에 대해 그와 같은 라이브러리를 스크리닝하기 위한 다양한 방법이 당해기술에 공지되어 있다. 그와 같은 방법은, 예를 들면, Hoogenboom 등, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되며, 예를 들면, the McCafferty 등, Nature 348:552-554; Clackson 등, Nature 352: 624-628 (1991); Marks 등, J. Mol . Biol . 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu 등, J. Mol . Biol . 338(2): 299-310 (2004); Lee 등, J. Mol . Biol . 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee 등, J. Immunol . Methods 284(1-2): 119-132(2004)에 추가로 기재된다.
어떤 파아지 디스플레이 방법에서, VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는, 하기 참고에 기재된 바와 같이, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)에 의해 따로 클로닝되고 파아지 라이브러리에서 무작위로 재조합되며, 이후 항원-결합 파아지에 대해 스크리닝될 수 있다: Winter 등, Ann. Rev. Immunol ., 12: 433-455 (1994). 파아지는 전형적으로 단일-사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서의 항체 단편을 보여준다. 면역화된 공급원으로부터의 라이브러리는 하이브리도마를 구성하는 요건 없이 면역원에 대해 높은-친화도 항체를 제공한다. 대안적으로, 미접촉 레퍼토리는 하기 참고에 기재된 바와 같이 임의의 면역화 없이 광범위한 비-자가 및 또한 자가 항원에 대한 단일 공급원의 항체를 제공하기 위해 (예를 들면, 인간으로부터) 클로닝될 수 있다: Griffiths 등, EMBO J, 12: 725-734 (1993). 마지막으로, 미접촉 라이브러리는 또한 하기 참고에 기재된 바와 같이, 줄기세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝하고, 고도의 가변 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성하도록 랜덤 서열을 함유하는 PCR 프라이머를 사용함으로써 합성적으로 제조될 수 있다: Hoogenboom and Winter, J. Mol . Biol ., 227: 381-388 (1992). 인간 항체 파아지 라이브러리를 기재하는 특허 공보는, 예를 들면, 하기를 포함한다: US 특허 번호 5,750,373, 및 US 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편으로 간주된다.
6. 다중특이적 항체
특정 구현예에서, 본원에서 제공된 항체는 다중특이적 항체, 예를 들면 이중특이적 항체이다. 다중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 단클론성 항체이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중 하나는 GPC3에 대한 것이고, 다른 것은 임의의 다른 항원에 대한 것이다. 특정 구현예에서, 결합 특이성 중의 하나는 GPC3에 대한 것이고 다른 것은 CD3에 대한 것이다. 참고, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,821,337. 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 GPC3의 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 이중특이적 항체는 또한, GPC3 을 발현시키는 세포로 세포독성 약물을 국소화하는데 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로 제조될 수 있다.
다중특이적 항체의 제조 기술은, 비제한적으로, 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공-발현 (참고: Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker 등, EMBO J. 10: 3655 (1991)), 및 "놉-인-홀(knob-in-hole)" 조작 (참고: 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,731,168)을 포함한다. 다중-특이적 항체는 또한 항체 Fc-이종이량체 분자를 제조하기 위해 정전기 스티어링 효과(electrostatic steering effect)를 조작하고(WO 2009/089004A1); 2개 또는 그 초과의 항체 또는 단편을 교차결합하고 (참고: 예를 들면, US 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan 등, Science, 229: 81 (1985)); 이중특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 사용하고 (참고: 예를 들면, Kostelny 등, J. Immunol ., 148(5):1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 "디아바디" 기술을 사용하고 (참고: 예를 들면, Hollinger 등, Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 90:6444-6448 (1993)); 단일-사슬 Fv (sFv) 이량체를 사용하고 (참고: 예를 들면 Gruber 등, J. Immunol ., 152:5368 (1994)); 그리고, 예를 들면, 하기 참고에 기재된 바와 같은 삼중특이적 항체를 제조함으로써 제조될 수 있다: Tutt 등 J. Immunol. 147: 60 (1991).
옥토퍼스(Octopus) 항체를 포함하는, 3개 또는 그 초과의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체도 또한 본원에 포함된다 (참고: 예를 들면 US 2006/0025576A1).
본 명세서의 항체 또는 단편은 또한 GPC3 뿐만 아니라 또 다른 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함한다 (참고, US 2008/0069820, 예들 들면).
7. 항체
변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체의 아미노산 서열 변이체가 고려된다. 예를 들면, 그것은 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는데 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 내에 적절한 변형을 도입하거나 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 변형은, 예를 들면, 항체의 아미노산 서열 내의 잔기로부터의 결실 및/또는 상기 잔기 내로의 삽입 및/또는 상기 잔기의 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합은 최종 작제물에 도달하도록 이루어질 수 있으며, 단, 최종 작제물은 원하는 특성, 예를 들면, 항원-결합 특성을 갖는다.
a) 치환, 삽입, 및 결실
변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발을 위해 목적하는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존적 치환은 표 1에서 제목 "바람직한 치환" 하에 보여준다. 더 실질적인 변화는 표 1에서 제목 "예시적인 치환" 하에 제공되며, 아미노산 측쇄 클래스와 관련하여 하기 추가로 기재된 바와 같다. 아미노산 치환이 목적하는 항체 내에 도입되고, 생성물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 스크리닝될 수 있다.
표 1
아미노산은 공통의 측쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 방향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존적 치환은 이들 클래스 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로 교체하는 것을 수반할 것이다.
하나의 유형의 치환 변이체는 모 항체 (예를 들면 인간화된 또는 인간 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가의 연구를 위해 선택된 수득한 변이체(들)는 모 항체와 비교하여 어떤 생물학적 특성에서의 변형 (예를 들면, 개선) (예를 들면, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)을 가질 것이고/것이거나 모 항체의 어떤 생물학적 특성을 실질적으로 유지할 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화도 성숙된 항체이며, 그것은, 예를 들면, 파아지 디스플레이-기반 친화도 성숙 기술 예컨대 본원에 기재된 기술을 사용하여 편리하게 발생될 수 있다. 간단히, 하나 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 변종 항체가 파아지 상에서 나타나고, 특정한 생물학적 활성 (예를 들면 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다.
예를 들면, 항체 친화도를 개선하기 위해 HVR에서 변경 (예를 들면, 치환)이 이루어질 수 있다. 그와 같은 변경은 HVR "핫스팟(hotspot)", 즉, 체세포 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈으로 인코딩된 잔기 (참고: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol . Biol . 207:179-196 (2008)), 및/또는 SDR (a-CDR), 수득한 변종 VH 또는 VL은 결합 친화도에 대해 시험된다. 2차 라이브러리로부터의 구성 및 재선별에 의한 친화도 성숙은, 예를 들면, 하기 참고에 기재되었다: Hoogenboom 등, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).) 친화도 성숙의 일부 구현예에서, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류빈발(error-prone) PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오타이드-유도된 돌연변이유발)에 의한 성숙을 위해 선택된 가변 유전자 내에 도입된다. 이후 2차 라이브러리가 생성된다. 이후 라이브러리를 스크리닝하여 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 확인한다. 다양성을 도입하는 또 다른 방법은 몇 개의 HVR 잔기가 (예를 들면, 4-6개의 잔기가 한번에) 무작위화되는 HVR-유도된 접근법을 포함한다. 항원 결합에 관여된 HVR 잔기는, 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 사용하여 구체적으로 확인될 수 있다. 특히 CDR-H3 및 CDR-L3이 흔히 표적화된다.
특정 구현예에서, 치환, 삽입 또는 결실은, 그와 같은 변경이 항원과 결합하는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 이상의 HVR 내에서 발생할 수 있다. 예를 들면, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경 (예를 들면, 본원에서 제공된 바와 같은 보존적 치환)이 HVR에서 이루어질 수 있다. 그와 같은 변경은 HVR "핫스팟" 또는 SDR의 외부에서 있을 수 있다. 상기 제공된 변종 VH 및 VL 서열의 특정 구현예에서, 각각의 HVR 어느 쪽도 변경되지 않거나 1, 2 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 함유한다.
돌연변이유발에 대해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 하기 참고에 기재된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다: Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 그룹 (예를 들면, 하전된 잔기 예컨대 arg, asp, his, lys, 및 glu)이 확인되고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 교체되어 항체와 항원의 상호작용에 영향을 주는지를 결정한다. 추가의 치환이 초기 치환에 대해 기능적 민감성이 실증된 아미노산 위치에 도입될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항원-항체 복합체의 결정 구조는 항체와 항원 사이의 접촉 지점을 확인하게 한다. 그와 같은 접촉 잔기 및 인접 잔기가 치환을 위한 후보로서 표적화되고 제거될 수 있다. 변이체는 그것이 원하는 특성을 함유하는지를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 길이가 1개의 잔기로부터 100개 또는 그 초과인 잔기를 함유하는 폴리펩타이드에 이르는 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 N- 또는 C-말단의 효소 (예를 들면 ADEPT를 위한 효소) 또는 폴리펩타이드에의 융합을 포함하며, 이는 항체의 혈청 반감기를 증가시킨다.
b)
당화
변이체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 항체가 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경된다. 항체에 대한 당화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 당화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 원상태 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 대해 N-연결부에 의해 일반적으로 부착되는 분지형, 바이안테너리(biantennary) 올리고당을 포함한다. 참고, 예를 들면, Wright 등 TIBTECH 15:26-32 (1997)를 참고한다. 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스, 및 시알산, 뿐만 아니라 바이안테너리 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형은 어떤 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하도록 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 결핍된 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 그와 같은 항체 중 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은, 예를 들면, WO 2008/077546에 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정될 때 Asn 297에 부착된 모든 당구조물 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조물)의 합계와 비교하여, Asn297에서 당 사슬 내의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297에 위치한 아스파라긴 잔기 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)를 나타내지만; Asn297은 또한, 항체에서 최소 서열 변화로 인해, 위치 297의 업스트림 또는 다운스트림에서 대략 ± 3 아미노산, 즉, 위치 294 내지 300에 위치할 수 있다. 그와 같은 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참고, 예를 들면, US 특허 공보 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)을 참고한다. "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍된" 항체 변이체와 관련된 공보의 예는 하기를 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 등 J. Mol . Biol . 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 등 Arch. Biochem . Biophys . 249:533-545 (1986); US 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams 등, 특히 실시예 11에서), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8 , 녹아웃 CHO 세포 (참고: 예를 들면, Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng . 87: 614 (2004); Kanda, Y. 등, Biotechnol . Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107)를 포함한다.
항체 변이체는 추가로, 예를 들면, 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당이 GlcNAc에 의해 이등분된, 이등분된 올리고당과 함께 제공된다. 그와 같은 항체 변이체는 푸코실화가 감소되고/되거나 ADCC 기능이 개선될 수 있다. 그와 같은 항체 변이체의 예는, 예를 들면, WO 2003/011878 (Jean-Mairet 등); US 특허 번호 6,602,684 (Umana 등); 및 US 2005/0123546 (Umana 등)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에서 적어도 하나의 갈락토오스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 그와 같은 항체 변이체는 CDC 기능이 개선될 수 있다. 그와 같은 항체 변이체는, 예를 들면, WO 1997/30087 (Patel 등); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.)에 기재되어 있다.
c)
Fc
영역
변이체
특정 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 본원에 제공된 항체의 Fc 영역 내에 도입되어 Fc 영역 변이체를 발생시킬 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (예를 들면, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 모두가 아닌 일부의 효과기 기능을 갖는 항체 변이체가 고려되며, 상기 변이체는, 항체의 생체내 반감기가 중요하지만 어떤 효과기 기능 (예컨대 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 유해한 적용을 위해 바람직한 후보가 된다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정을 수행하여 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인할 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정을 수행하여 항체가 FcgR 결합은 부족하지만 (따라서 ADCC 활성이 결핍될 가능성이 있음) FcRn 결합 능력은 보유함을 보장할 수 있다. NK 세포인, ADCC를 매개하는 1차 세포는 Fc(RIII만을 발현시키는 반면, 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII을 발현시킨다. 조혈 세포 상의 FcR 발현은 하기 참고의 464 페이지 표 3에 요약된다: Ravetch and Kinet, Annu . Rev. Immunol . 9:457-492 (1991). 목적하는 분자의 ADCC 활성을 평가하는 시험관내 검정의 비-제한적인 예는 U.S. 특허 번호 5,500,362 (참고: 예를 들면 Hellstrom, I. 등 Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 83:7059-7063 (1986)) 및 Hellstrom, I 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (참고: Bruggemann, M. 등, J. Exp . Med . 166:1351-1361 (1987))에 기재되어 있다. 대안적으로, 비-방사성 검정 방법을 이용할 수 있다 (참고: 예를 들면, 유세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 및 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI). 그와 같은 검정에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 목적하는 분자의 ADCC 활성은, 예를 들면, 동물 모델 예컨대 하기 참고에 개시된 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다: Clynes 등 Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 95:652-656 (1998). C1q 결합 검정을 또한 수행하여 항체가 C1q와 결합할 수 없으므로 CDC 활성이 결핍된다는 것을 확인할 수 있다. 참고, 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA를 참고한다. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정을 수행할 수 있다 (참고: 예를 들면, Gazzano-Santoro 등, J. Immunol . Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 등, Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 청소율/반감기 결정을 또한 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다 (참고: 예를 들면, Petkova, S.B. 등, Int' l. Immunol . 18(12):1759-1769 (2006)).
효과기 기능이 감소된 항체는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상이 치환된 항체를 포함한다 (U.S. 특허 번호 6,737,056). 그와 같은 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하는, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327의 2 또는 그 초과에서 치환된 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허 번호 7,332,581).
FcR에 대한 결합이 개선되거나 줄어든 어떤 항체 변이체가 기재된다. (참고: 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 등, J. Biol. Chem . 9(2): 6591-6604 (2001).)
특정 구현예에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들면, Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다 (잔기의 EU 넘버링).
일부 구현예에서, 예를 들면, 하기 참고에 기재된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선된 또는 줄어든) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 초래하는 Fc 영역에서의 변경이 이루어진다: US 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642, 및 Idusogie 등 J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
모계 IgG의 태아로의 전달을 담당하는, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합이 개선되고 반감기가 증가된 항체 (Guyer 등, J. Immunol . 117:587 (1976) 및 Kim 등, J. Immunol . 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1 (Hinton 등)에 기재된다. 이들 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 그 안의 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 그와 같은 Fc 변이체는 Fc 영역 잔기: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에서의 치환, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (US 특허 번호 7,371,826).
Fc 영역 변이체의 다른 예에 대해서는 또한 하기를 참고한다: Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. 특허 번호 5,648,260; U.S. 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351.
d) 시스테인
조작된 항체
변이체
특정 구현예에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된, 시스테인 조작된 항체, 예를 들면, "thioMAbs"를 제작하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 구현예에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 시스테인을 갖는 잔기를 치환함으로써, 반응성 티올 그룹은 이에 의해 항체의 접근가능한 부위에 배치되고, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 항체를 콘주게이트하여 면역접합체를 제작하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 하기 잔기 중 임의의 하나 이상은 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는, 예를 들면, U.S 특허 번호 7,521,541에 기재된 바와 같이 발생될 수 있다.
e) 항체 유도체
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항체는 당해기술에 공지되어 있고 쉽게 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가로 개질될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 비제한적으로 수용성 폴리머를 포함한다. 수용성 폴리머의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 코폴리머, 폴리아미노산 (단독중합체 또는 랜덤 코폴리머), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 비닐피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단독중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 코-폴리머, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 수중에서 그것의 안정성으로 인해 제조시 이점을 가질 수 있다. 폴리머는 임의의 분자량을 가질 수 있으며, 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 폴리머의 수는 가변적일 수 있으며, 1 초과의 폴리머가 부착된다면, 그것은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 폴리머의 수 및/또는 유형은, 비제한적으로, 개선될 항체의 특정한 특성 또는 기능, 항체 유도체가 정의된 조건 하에 요법에 사용될 것인지 여부 등을 포함하는 고려사항들을 토대로 결정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 방사선으로의 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 콘주게이트가 제공된다. 일 구현예에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102: 11600-11605 (2005)). 상기 방사선은 임의의 파장을 가질 수 있으며, 비제한적으로, 통상적인 세포에 유해하지 않지만 항체-비단백질성 모이어티 인근 세포가 사멸되는 온도로 비단백질성 모이어티를 가열하는 파장을 포함한다.
B. 재조합 방법 및 조성물
항체는, 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567에 기재된 바와 같이 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산될 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 항-GPC3 항체를 인코딩하는 단리된 핵산이 제공된다. 그와 같은 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열 (예를 들면, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 인코딩할 수 있다. 추가 구현예에서, 그와 같은 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예를 들면, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 구현예에서, 그와 같은 핵산을 포함하는 숙주세포가 제공된다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 숙주세포는 하기를 포함한다 (예를 들면, 하기로 형질전환되었다): (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제1 벡터, 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 포함하는 제2 벡터. 일 구현예에서, 숙주세포는 진핵, 예를 들면 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프모양 세포 (예를 들면, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 항체의 발현에 적합한 조건 하에, 상기 제공된 바와 같은 항체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주세포를 배양하고, 임의로 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
항-GPC3 항체의 재조합 생산을 위해, 예를 들면, 상기에서 기재된 바와 같이, 항체를 인코딩하는 핵산은 숙주 세포에서 추가의 클로닝 및/또는 발현을 위해 단리되고 하나 이상의 벡터 내에 삽입된다. 그와 같은 핵산은 쉽게 단리되고, 종래의 절차를 사용하여 (예를 들면, 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 서열분석할 수 있다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주세포는 본원에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는, 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않은 경우, 박테리아에서 생산될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩타이드의 발현에 대해서는, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523을 참고한다. (또한 하기 참고: 이. 콜리에서 항체 단편의 발현을 기재하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254). 발현 후, 항체는 가용성 분획 중 박테리아 세포 페이스트로부터 단리될 수 있으며, 추가로 정제될 수 있다.
원핵생물 이외에, 당화 경로가 "인간화"되어 부분적 또는 완전 인간 당화 패턴을 갖는 항체의 생산을 초래하는 진균 및 효모 균주를 포함하는, 진핵 미생물 예컨대 사상균 또는 효모가 항체-인코딩 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li 등, Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)를 참고한다.
당화된 항체의 발현에 적합한 숙주세포는 또한 다중세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유도된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는, 특히 스포도프테라 프루지페르다 (Spodoptera frugiperda ) 세포의 형질감염을 위한 수많은 바큘로바이러스 균주가 확인되었다.
식물 세포 배양물을 또한 숙주로서 이용할 수 있다. 참고, 예를 들면, US 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429 (트랜스제닉 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 기술을 기재함).
척추동물 세포를 또한 숙주로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 서스펜션에서 성장하도록 맞춰진 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham 등, J. Gen Virol . 36:59 (1977)에 기재된 바와 같은 293 또는 293 세포); 어린 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol. Reprod . 23:243-251 (1980)에 기재된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁경부 암종 세포 (HELA); 갯과 신장 세포 (MDCK; 버팔로 랫트 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 마우스 유선 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather 등, Annals N.Y . Acad . Sci. 383:44-68 (1982)에 기재된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주는 DHFR- CHO 세포를 포함하는, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 어떤 포유동물 숙주 세포주의 검토를 위해, 예를 들면, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)을 참고한다.
C. 검정
본원에서 제공된 항-GPC3 항체는 당해기술에 공지된 다양한 검정에 의해 그것의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성에 대해 확인되거나, 스크리닝되거나 또는 특성규명될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명의 항체는 예를 들면, 공지된 방법 예컨대 ELISA, BIACore®, FACS, 또는 웨스턴 블랏에 의해 그것의 항원 결합 활성에 대해 시험된다.
또 다른 측면에서, 경쟁 검정은 GPC3에 결함하기 위해 본 명세서에서 기재된 항체 중 임의의 것과 경쟁하는 항체를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 그와 같은 경쟁 항체는 본 명세서에서 기재된 항체에 의해 결합된 동일한 에피토프 (예를 들면, 선형 또는 형태적 에피토프)에 결합한다. 항체가 결합하는 에피토프를 맵핑하기 위한 상세한 예시적인 방법은 하기 참고에 제공된다: Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ).
예시적인 경쟁 검정에서, 고정된 GPC3을, GPC3에 결합하는 제1 표지된 항체 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 항체 중 임의의 것), 및 GPC3에 대한 결합에 대해 제1 항체와 경쟁하는 그것의 능력에 대해 시험되는 제2 비표지된 항체를 포함하는 용액에서 인큐베이션한다. 제2 항체는 하이브리도마 상청액에 존재할 수 있다. 대조군으로서, 고정된 GPC3을 제1 표지된 항체는 포함하지만 제2 비표지된 항체가 부재한 용액에서 인큐베이션한다. GPC3에 대한 제1 항체의 결합이 허용된 조건 하에서의 인큐베이션 후, 과잉의 미결합된 항체를 제거하고, 고정된 GPC3과 관련된 표지의 양을 측정한다. 고정된 GPC3과 관련된 표지의 양이 대조군 샘플과 비교하여 시험 샘플에서 실질적으로 감소된다면, 그것은 제2 항체가 GPC3에 대한 결합에 대해 제1 항체와 경쟁한다는 것을 나타낸다. Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)를 참고한다.
D. 면역접합체
본 발명은 또한, 하나 이상의 세포독성 약물, 예컨대 화학치료제 또는 약물, 성장 저해된 제제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소적 활성 독소, 또는 그것의 단편), 또는 방사성 동위원소 (즉, 방사접합체)에 접합된 본 명세서의 항-GPC3 항체를 포함하는 면역접합체를 제공한다.
면역접합체는 약물 모이어티의 종양에의 표적화된 전달을 허용하고, 일부 구현예에서 세포내 축적에서, 비접합된 약물의 전신 투여는 정상 세포에 대한 허용될 수 없는 수준의 독성을 야기할 수 있다 (Polakis P. (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:382-387).
항체-약물 콘주게이트 (ADC)는 강력한 세포독성 약물을 항원-발현 종양 세포에 표적화하여 항체 및 세포독성 약물 둘 모두의 특성을 조합하는 표적화된 화학요법적 분자이고 (Teicher, B.A. (2009) Current Cancer Drug Targets 9:982-1004), 그렇게 함으로써 효능을 최대화하고 부정확한 독성을 최소화하여 치료 지수를 향상시킨다 (Carter, P.J. 및 Senter P.D. (2008) The Cancer Jour. 14(3):154-169; Chari, R.V. (2008) Acc. Chem. Res. 41:98-107.
본 발명의 ADC 화합물은 항암 활성을 갖는 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, ADC 화합물은 약물 모이어티에 접합된, 즉 공유결합된 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 링커를 통해 약물 모이어티에 공유결합된다. 본 발명의 항체-약물 콘주게이트 (ADC)는 효과적인 용량의 약물을 종양 조직에 선택적으로 전달하고, 이로써 더 큰 선택성, 즉 더 낮은 유효한 용량이 달성될 수 있고, 한편 치료 지수 ("치료적 윈도우")를 증가시킨다.
항체-약물 콘주게이트 (ADC)의 약물 모이어티 (D)는 세포독성 또는 세포증식억제성 효과를 갖는 임의의 화합물, 모이어티 또는 그룹을 포함할 수 있다. 약물 모이어티는 RNA 폴리머라제, 단백질 합성, 및/또는 토포이소머라제의 튜불린 결합, DNA 결합 또는 삽입, 및 저해를 비제한적으로 포함하는 기전에 의해 그것의 세포독성 및 세포증식억제 효과를 부여할 수 있다. 예시적인 약물 모이어티는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메이탄시노이드, 칼리키아마이신, 피롤로벤조디아제핀 (PBD), 네모루비신 및 그것의 유도체, PNU-159682, 안트라사이클린, 듀오카르마이신, 빈카 알카로이드, 탁산, 트리코테센, CC1065, 캄프토테신, 엘리나파이드, 및 입체이성질체, 등배체, 유사체, 및 세포독성 활성을 갖는 그것의 유도체. 그와 같은 면역접합체의 비제한적인 예는 하기에서 추가로 상세히 논의된다.
1. 예시적인 항체-약물
콘주게이트
항체-약물 콘주게이트 (ADC) 화합물의 예시적인 구현예는 종양 세포, 약물 모이어티 (D), 및 Ab를 D에 부착시키는 링커 모이어티 (L)를 표적으로 하는 항체 (Ab)를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 하나 이상의 아미노산 잔기, 예컨대 라이신 및/또는 시스테인을 통해 링커 모이어티 (L)에 부착된다.
예시적인 ADC는 식 I를 갖는다:
Ab-(L-D)p
I
여기서 p는 1 내지 약 20이다. 일부 구현예에서, 항체에 접합될 수 있는 약물 모이어티의 수는 유리 시스테인 잔기의 수에 의해 제한된다. 일부 구현예에서, 유리 시스테인 잔기는 본 명세서에서 기재된 방법에 의해 항체 아미노산 서열에 도입된다. 식 I의 예시적인 ADC는, 비제한적으로, 1, 2, 3, 또는 4 개의 조작된 시스테인 아미노산을 갖는 항체를 포함한다 (Lyon, R. et al (2012) Methods in Enzym. 502:123-138). 일부 구현예에서, 하나 이상의 유리 시스테인 잔기는 조작의 사용없이 항체에 이미 존재하고, 이 경우에 현존하는 유리 시스테인 잔기는 항체를 약물에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 하나 이상의 유리 시스테인 잔기를 생성하기 위해 항체의 접합 전에 환원 조건에 노출된다.
a) 예시적인 링커
"링커" (L)는 하나 이상의 약물 모이어티 (D)를 항체 (Ab)에 연결하도록 사용되어 식 I의 항체-약물 콘주게이트 (ADC)를 형성하는 이작용성 또는 다중작용성 모이어티이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 콘주게이트 (ADC)는 약물 및 항체에 공유결합하기 위해 반응 작용성을 갖는 링커를 사용하여 제조될 수 있다. 예들 들면, 일부 구현예에서, 항체 (Ab)의 시스테인 티올은 ADC를 만들기 위해 링커 또는 약물-링커 중간체의 반응성 작용기와의 결합을 형성할 수 있다.
일 측면에서, 링커는 공유 결합을 형성하기 위해 항체 상에 존재하는 유리 시스테인과 반응할 수 있는 작용기를 갖는다. 비제한 예시적인 그와 같은 반응성 작용기는 하기를 포함한다: 말레이미드, 할로아세트아미드, a-할로아세틸, 활성화된 에스테르 예컨대 석신이미드 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 테트라플루오로페닐 에스테르, 무수물, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트. 참고, 예를 들면, 하기의 766 페이지의 콘주게이션 방법: Klussman, et al (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773, 및 Examples herein.
일부 구현예에서, 링커는 항체 상에 존재하는 친전자성 그룹과 반응할 수 있는 작용기를 갖는다. 예시적인 그와 같은 친전자성 그룹은, 비제한적으로, 알데하이드 및 케톤 카보닐 그룹을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커의 반응성 작용기의 헤테로원자는 항체에 대한 친전자성 그룹과 반응하고, 항체 단위에 대한 공유 결합을 형성할 수 있다 비제한 예시적인 그와 같은 반응성 작용기는, 비제한적으로, 하이드라자이드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트, 및 아릴하이드라자이드를 포함한다.
링커는 하나 이상의 링커 성분을 포함할 수 있다. 예시적인 링커 성분은 6-말레이미도카프로일 ("MC"), 말레이미도프로파노일 ("MP"), p-아미노벤질옥시카보닐 ("PAB"), N-석신이미딜 4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트 ("SPP"), 및 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1 카복실레이트 ("MCC")을 포함한다. 다양한 링커 성분은 당해기술에 공지되어 있고, 이것의 일부는 아래에 기재되어 있다.
링커는 약물을 방출을 촉진하는 "절단가능 링커"일 수 있다. 비제한 예시적인 절단가능 링커는 하기를 포함한다: 산-불안정한 링커 (예를 들면, 하이드라존 포함), 프로테아제-민감성 (예를 들면, 펩티다아제-민감성) 링커, 광불안정한 링커, 또는 디설파이드-함유 링커 (Chari 등, Cancer Research 52:127-131 (1992); US 5208020).
일부 구현예에서, 링커 성분은 항체를 또 다른 링커 성분에 또는 약물 모이어티에 연결하는 "확대기 단위"를 포함한다. 비제한 예시적인 확대기 단위는 아래에서 보여진다 (여기서 상기 물결선은 항체, 약물, 또는 추가의 링커 성분에 대한 공유 결합의 부위를 나타낸다):
일부 구현예에서, 링커 성분은 직접적으로 또는 확대기 단위 및/또는 아미노산 단위를 통해 항체를 약물 모이어티에 연결하는 "스페이서"를 포함한다. 스페이서 단위는 "자가-희생" 또는 "비-자가-희생"일 수 있다. "비-자가-희생" 스페이서 단위는, 일부 또는 모두의 스페이서 단위가 ADC의 절단 시에 약물 모이어티에 결합된 채로 남아 있는 것이다. 비-자가-희생 스페이서 단위의 예는, 비제한적으로, 글리신 스페이서 단위 및 글리신-글리신 스페이서 단위를 포함한다. 일부 구현예에서, 종양-세포 관련된 프로테아제에 의한 글리신-글리신 스페이서 단위를 함유하는 ADC의 효소 절단은 ADC의 나머지로부터 글리신-글리신-약물 모이어티의 방출을 야기한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 글리신-글리신-약물 모이어티에 대해 종양 세포에서 가수분해 단계가 수행되고, 따라서 c 글리신-글리신 스페이서 단위를 약물 모이어티로부터 절단한다.
"자가-희생" 스페이서 단위는 약물 모이어티의 방출을 허용한다. 특정 구현예에서, 링커의 스페이서 단위는 p-아미노벤질 단위를 포함한다. 일부 그와 같은 구현예에서, p-아미노벤질 알코올은 아미드 결합을 통해 아미노산 단위에 부착되고, 카바메이트, 메틸카바메이트, 또는 카보네이트는 벤질 알코올과 약물 사이에서 만들어질 수 있다 (Hamann 등 (2005) Expert Opin . Ther . 특허들 (2005) 15:1087-1103). 일부 구현예에서, 스페이서 단위는 p-아미노벤질옥시카보닐 (PAB)이다. 일부 구현예에서, 자가-희생 링커를 포함하는 ADC는 하기의 구조를 갖는다:
여기서 Q는 -C1-C8 알킬, -O-(C1-C8 알킬), -할로겐, -니트로, 또는 -시아노이고, m은 0 내지 4 범위의 정수이고; 그리고 p는 1 내지 약 20의 범위이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10, 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 4의 범위이다.
자가-희생 스페이서의 다른 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: PAB 그룹과 전자적으로 유사한 방향족 화합물, 예컨대 2-아미노이미다졸-5-메탄올 유도체 (U.S. 특허 번호 7,375,078; Hay 등 (1999) Bioorg . Med . Chem . Lett. 9:2237) 및 오르토- 또는 파라-아미노벤질아세탈. 일부 구현예에서, 아미드 결합 가수분해 시 고리화를 겪는 스페이서가 사용될 수 있고, 그 예는 하기이다: 치환된 및 비치환된 4-아미노부티르산 아미드 (Rodrigues et al (1995) Chemistry Biology 2:223), 적절하게 치환된 바이사이클로[2.2.1] 및 바이사이클로[2.2.2] 고리계 (Storm et al (1972) J. Amer . Chem . Soc . 94:5815) 및 2-아미노페닐프로피온산 아미드 (Amsberry, et al (1990) J. Org . Chem. 55:5867). 약물의 글리신 잔기의 α-탄소에의 연결부는 ADC에서 유용할 수 있는 자가-희생 스페이서의 또 다른 예이다 (Kingsbury et al (1984) J. Med. Chem. 27:1447).
일부 구현예에서, 링커 L는 분지된, 다작용성 링커 모이어티를 통해 1 초과 개의 약물 모이어티의 항체에의 공유 결합을 위한 수지상 유형의 링커일 수 있다 (Sun et al (2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun et al (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768). 수지상 링커는 약물 대 항체의 몰비, 즉 ADC의 효력과 관련된 부하를 증가시킬 수 있다. 따라서, 항체가 단 하나의 반응성 시스테인 티올 그룹을 보여하는 경우, 다수의 약물 모이어티는 수지상 링커를 통해 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 용해도 및/또는 반응성을 조절하는 그룹으로 치환된다. 비제한적인 예로서, 하전된 치환체 예컨대 설포네이트 (-SO3 -) 또는 암모늄은 링커 시약의 수용해도를 증가시킬 수 있고 링커 시약과 항체 및/또는 약물 모이어티와의 커플링 반응을 촉진하거나, ADC를 제조하기 위해 시용된 합성 경로에 따라 Ab-L (항체-링커 중간체)과 D와의, 또는 D-L (약물-링커 중간체)과 Ab와의 커플링 반응을 촉진한다. 일부 구현예에서, 링커의 부분은 항체에 커플링되고 상기 링커의 부분은 약물에 커플링되고, 그리고 그 다음 Ab-(링커부)a는 약물-(링커부)b에 커플링되어 식 I의 ADC를 형성한다. 일부 그와 같은 구현예에서, 항체는 1 초과 개의 (링커부)a 치환체를 포함하고, 이로써, 1 초과 개의 약물은 식 I의 ADC에서 항체에 커플링된다.
본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 하기 링커 시약으로 제조된 ADC를 명확히 고려한다: 비스-말레이미도-트리옥시에틸렌 글리콜 (BMPEO), N-(β-말레이미도프로필옥시)-N-하이드록시 석신이미드 에스테르 (BMPS), N-(ε-말레이미도카프로일옥시) 석신이미드 에스테르 (EMCS), N-[γ-말레이미도부티릴옥시]석신이미드 에스테르 (GMBS), 1,6-헥산-비스-비닐설폰 (HBVS), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트) (LC-SMCC), m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르 (MBS), 4-(4-N-말레이미도페닐)부티르산 산 하이드라자이드 (MPBH), 석신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 (SBAP), 석신이미딜 아이오도아세테이트 (SIA), 석신이미딜 (4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트 (SIAB), N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), N-석신이미딜-4-(2-피리딜티오)펜타노에이트 (SPP), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC), 석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트 (SMPB), 석신이미딜 6-[(베타-말레이미도프로피온아미도)헥사노에이트] (SMPH), 이미노티올란 (IT), 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트 (SVSB), 및 비스-말레이미드 시약 포함: 디티오비스말레이미도에탄 (DTME), 1,4-비스말레이미도부탄 (BMB), 1,4 비스말레이미딜-2,3-디하이드록시부탄 (BMDB), 비스말레이미도헥산 (BMH), 비스말레이미도에탄 (BMOE), BM(PEG)2 (아래에서 보여짐), 및 BM(PEG)3 (아래에서 보여짐); 이미도에스테르의 이작용성 유도체 (예컨대 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대 디석신이미딜 우베레이트), 알데하이드 (예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물 (예컨대 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디나이트로벤젠). 일부 구현예에서, 비스-말레이미드 시약은 항체 중 시스테인의 티올 그룹의 티올-함유 약물 모이어티, 링커, 또는 링커-약물 중간체에 부착을 허용한다. 티올 그룹과 반응하는 다른 작용기는, 비제한적으로, 아이오도아세트아미드, 브로모아세트아미드, 비닐 피리딘, 디설파이드, 피리딜 디설파이드, 이소시아네이트, 및 이소티오시아네이트를 포함한다.
어떤 유용한 링커 시약은 다양한 상업적 공급원, 예컨대 Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, IL), 분자 Biosciences Inc.(Boulder, CO)로부터 수득되거나, 또는 하기 예의 당해기술에서 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다: Dubowchik, 등 (1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60; Walker, M.A. (1995) J. Org . Chem. 60:5352-5355; Frisch et al (1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186; US 6214345; WO 02/088172; US 2003130189; US2003096743; WO 03/026577; WO 03/043583; 및 WO 04/032828.
탄소-14-표지된 1-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 방사선뉴클레오타이드의 항체에의 접합을 위한 예시적인 킬레이트제이다. 참고, 예를 들면, WO94/11026.
b) 예시적인 약물
모이어티
(1)
메이탄신
및
메이탄시노이드
일부 구현예에서, 면역접합체는 하나 이상의 메이탄시노이드 분자에 접합된 항체를 포함한다. 메이탄시노이드는 메이탄신의 유도체이고, 튜불린 중합을 억제함으로써 작용하는 유사분열 저해제(mitototic inhibitor)이다. 메이탄신은 동아프리카 관목 메이테너스 세라타(Maytenus serrata)로부터 최초로 단리되었다(미국 특허 번호 3896111). 이후에, 어떤 미생물도 또한 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄시놀 및 C-3 메이탄시놀 에스테르를 생산하는 것으로 발견되었다 (미국 특허 번호 4,151,042). 합성 메이탄시노이드는, 예를 들면, 미국 특허 번호 4,137,230; 4,248,870; 4,256,746; 4,260,608; 4,265,814; 4,294,757; 4,307,016; 4,308,268; 4,308,269; 4,309,428; 4,313,946; 4,315,929; 4,317,821; 4,322,348; 4,331,598; 4,361,650; 4,364,866; 4,424,219; 4,450,254; 4,362,663; 및 4,371,533에 개시되어 있다.
메이탄시노이드 약물 모이어티는 항체-약물 콘주게이트에서 매력적인 약물 모이어티이며, 그 이유는 이들이: (i) 발효 또는 화학적 변형 또는 발효 생성물의 유도체화에 의해 상대적으로 제조하기 쉽고, (ii) 항체에 대한 비-디설파이드 링커를 통한 콘주게이션에 적합한 작용기로의 유도체화가 용이하며, (iii) 혈장에서 안정하고, (iv) 다양한 종양 세포주에 대해 효과적이기 때문이다.
메이탄시노이드 약물 모이어티로서 사용하기에 적합한 어떤 메이탄시노이드는 당해기술에 공지되어 있고, 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리되거나 유전 공학 기술을 사용하여 생산될 수 있다 (참고, 예를 들면, Yu et al (2002) PNAS 99:7968-7973). 메이탄시노이드는 또한 공지된 방법에 따라 합성으로 제조될 수 있다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는, 비제한적으로, 개질된 방향족 고리, 예컨대: C-19-데클로로 (US 특허 번호 4256746) (예를 들면, 안사마이토신(ansamytocin) P2의 수소화알루미늄리튬 환원에 의해 제조됨); C-20-하이드록시 (또는 C-20-데메틸) +/-C-19-데클로로 (미국 특허 번호 4361650 및 4307016) (예를 들면, 스트렙토마이세스 ( Streptomyces ) 또는 악티노마이세스(Actinomyces)를 사용하는 데메틸화 또는 LAH를 사용하는 탈염소화에 의해 제조됨); 및 C-20-데메톡시, C-20-아실옥시 (-OCOR), +/-데클로로 (미국 특허 번호 4,294,757) (예를 들면, 아실 클로라이드를 사용하는 아실화에 의해 제조됨)를 갖는 것들, 및 방향족 고리의 다른 위치에 변형을 갖는 것들을 포함한다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 또한 하기와 같은 변형을 갖는 것들을 포함한다: C-9-SH (US 특허 번호 4424219) (예를 들면, 메이탄시놀의 H2S 또는 P2S5와의 반응에 의해 제조됨); C-14-알콕시메틸(데메톡시/CH2 OR)(US 4331598); C-14-하이드록시메틸 또는 아실옥시메틸 (CH2OH 또는 CH2OAc) (미국 특허 번호 4450254) (예를 들면, 노카르디아(Nocardia)로부터 제조됨); C-15-하이드록시/아실옥시 (US 4364866) (예를 들면, 스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 전환에 의해 제조됨); C-15-메톡시 (미국 특허 번호 4313946 및 4315929) (예를 들면, 트레위아 누들플로라(Trewia nudlflora)로부터 단리됨); C-18-N-데메틸 (미국 특허 번호 4362663 및 4322348) (예를 들면, 스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 데메틸화에 의해 제조됨); 및 4,5-데옥시 (US 4371533) (예를 들면, 메이탄시놀의 티타늄 트리클로라이드/LAH 환원에 의해 제조됨).
메이탄시노이드 화합물 상의 많은 위치는 연결 위치로서 유용하다. 예를 들면, 에스테르 연결은 종래의 커플링 기술을 사용하여 하이드록실 그룹과의 반응에 의해 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 반응은 하이드록실 그룹을 갖는 C-3 위치, 하이드록시메틸로 개질된 C-14 위치, 하이드록실 그룹으로 개질된 C-15 위치, 및 하이드록실 그룹을 갖는 C-20 위치에서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 연결부는 메이탄시놀 또는 메이탄시놀 유사체의 C-3 위치에서 형성된다.
메이탄시노이드 약물 모이어티는 하기의 구조를 갖는 것들을 포함한다:
여기서 물결선은 ADC의 링커에 대한 메이탄시노이드 약물 모이어티의 황 원자의 공유 결합을 나타낸다. 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 황 원자에 아미드 그룹을 부착시키는 알킬렌 사슬은 메타닐, 에타닐, 또는 프로필일 수 있으며, 즉, m은 1, 2, 또는 3이다 (US 633410; US 5208020; Chari et al (1992) Cancer Res. 52:127-131; Liu et al (1996) Proc . Natl . Acad . Sci USA 93:8618-8623).
본 발명의 ADC에 대해 메이탄시노이드 약물 모이어티의 모든 입체이성질체, 즉 키랄 탄소에서 R 및 S 입체배치의 임의의 조합이 고려된다 (US 7276497; US 6913748; US 6441163; US 633410 (RE39151); US 5208020; Widdison et al (2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408, 이는 그 전체가 참고로 편입됨). 일부 구현예에서, 메이탄시노이드 약물 모이어티는 하기 입체화학을 갖는다:
메이탄시노이드 약물 모이어티의 예시적인 구현예는, 비제한적으로, 하기 구조를 갖는 DM1; DM3; 및 DM4를 포함한다:
여기서 상기 물결선은 항체-약물 콘주게이트의 링커 (L)에 대한 약물의 황 원자의 공유 결합을 나타낸다.
다른 예시적인 메이탄시노이드 항체-약물 콘주게이트는 하기 구조 및 약어를 갖는다 (여기서 Ab는 항체이고, p는 1 내지 약 20이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10이거나, p는 1 내지 7이거나, p는 1 내지 5이거나, 또는 p는 1 내지 4이다):
DM1이 항체의 티올 그룹에 대해 BMPEO 링커를 통해 연결되는 예시적인 항체-약물 콘주게이트는 하기 구조 및 약어를 갖는다:
여기서 Ab는 항체이고; n은 0, 1, 또는 2이고; p는 1 내지 약 20이다. 일부 구현예에서, p는 1 내지 10이거나, p는 1 내지 7이거나, p는 1 내지 5이거나, 또는 p는 1 내지 4이다.
메이탄시노이드를 함유하는 면역접합체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 치료 용도가, 예를 들면, 그것의 개시내용이 이로써 명확히 참고로 편입된, 미국 특허 번호 5,208,020 및 5,416,064; US 2005/0276812 A1; 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1에서 개시된다. 또한 하기를 참조한다: Liu 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 93:8618-8623 (1996); 및 Chari 등 Cancer Research 52:127-131 (1992).
일부 구현예에서, 항체-메이탄시노이드 콘주게이트는 항체 또는 메이탄시노이드 분자의 생물학적 활성을 유의미하게 감소시키지 않고 메이탄시노이드 분자에 대해 항체를 화학적으로 연결함으로써 제조될 수 있다. 참고, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,208,020 (그것의 개시내용은 이로써 명확히 참고로 편입됨). 일부 구현예에서, 항체 분자당 평균 3-4개의 메이탄시노이드 분자가 접합된 ADC는 항체의 기능 또는 용해도에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 표적 세포의 세포독성을 증진시키는데 효능을 나타냈다. 일부 예에서, 심지어 하나의 분자의 독소/항체도 기존의 항체(naked antibody)를 사용하는 것에 비해 세포독성을 증진시키는 것으로 기대된다.
항체-메이탄시노이드 콘주게이트의 제조를 위한 예시적인 연결 기는, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것들, 및 그것의 개시내용이 이로써 명확히 참고로 편입된, 미국 특허 번호 5208020; EP 특허 0 425 235 B1; Chari 등 Cancer Research 52:127-131 (1992); US 2005/0276812 A1; 및 US 2005/016993 A1에 개시된 것들을 포함한다.
(2)
칼리키아마이신
일부 구현예에서, 면역접합체는 하나 이상의 칼리키아마이신 분자에 접합된 항체를 포함한다. 칼리키아마이신 패밀리의 항생제, 및 그의 유사체는 하위-피코몰 농도로 이중-가닥 DNA 절단물을 생산할 수 있다 (Hinman 등, (1993) Cancer Research 53:3336-3342; Lode 등, (1998) Cancer Research 58:2925-2928). 칼리키아마이신은 세포내 작용 부위를 갖지만, 어떤 경우에는, 원형질막을 쉽게 횡단하지 못한다. 따라서, 이들 제제들의 항체-매개된 내재화를 통한 세포 흡수는, 일부 구현예에서, 그것의 세포독성 효과를 크게 증진시킬 수 있다. 칼리키아마이신 약물 모이어티를 갖는 항체-약물 콘주게이트를 제조하는 비제한적인 예시적 방법은, 예를 들면, US 5712374; US 5714586; US 5739116; 및 US 5767285에 기재된다.
(4) 피롤로벤조디아제핀
일부 구현예에서, ADC는 피롤로벤조디아제핀 (PBD)을 포함한다. 일부 구현예에서, PDB 이량체는 특이적 DNA 서열을 인지하고 이에 결합한다. 천연 생성물 안트라마이신, PBD는 1965년에 최초로 보고되었다 (Leimgruber, 등, (1965) J. Am. Chem . Soc., 87:5793-5795; Leimgruber, 등, (1965) J. Am. Chem . Soc., 87:5791-5793). 그 후, 수많은 천연 발생 PBD 및 PBD 유사체 둘 모두가 보고되었다 (Thurston, 등, (1994) Chem. Rev. 1994, 433-465 (트리사이클릭 PBD 스캐폴드의 이량체를 포함함) (US 6884799; US 7049311; US 7067511; US 7265105; US 7511032; US 7528126; US 7557099). 임의의 특정한 이론에 구속시키고자 하지 않고, 이량체 구조는 B-형태 DNA의 좁은 홈(minor groove)과 함께 이소헬리시티(isohelicity)를 위한 적절한 3차원 형상을 부여하여 결합 부위에서 스너그 핏(snug fit)을 초래하는 것으로 여겨진다 (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley 및 Needham-VanDevanter, (1986) Acc . Chem . Res., 19:230-237). C2 아릴 치환체를 갖는 이량체 PBD 화합물은 세포독성 약물로서 유용한 것으로 나타났다 (Hartley et al (2010) Cancer Res. 70(17):6849-6858; Antonow (2010) J. Med . Chem. 53(7):2927-2941; Howard et al (2009) Bioorganic and Med. Chem. Letters 19(22):6463-6466).
일부 구현예에서, PBD 화합물은 N10 위치에서 생체내에서 제거가능한 질소 보호 그룹으로 이들을 보호함으로써 전구약물로서 이용될 수 있다 (WO 00/12507; WO 2005/023814).
PBD 이량체는 항체에 접합되고 수득한 ADC는 항암 특성을 갖는 것으로 나타났다 (US 2010/0203007). PBD 이량체 상의 비제한적인 예시적 연결 부위는 5원 피롤로 고리, PBD 단위 사이의 연결기, 및 N10-C11 이민 그룹을 포함한다 (WO 2009/016516; US 2009/304710; US 2010/047257; US 2009/036431; US 2011/0256157; WO 2011/130598).
ADC의 비제한 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 A:
및 그것의 염 및 용매화물이고, 식 중:
상기 물결선은 링커엥 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
상기 점선은 C1와 C2 또는 C2와 C3 사이의 이중 결합의 선택적인 존재를 나타내고;
R2는 H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C(RD)2, O-SO2-R, CO2R 및 COR로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 할로 또는 디할로로부터 임의로 추가로 선택되고, 여기서 RD는 R, CO2R, COR, CHO, CO2H, 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R9은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 O, S 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 또는 R이거나, (여기서 Q는 O임), SO3M (여기서 M은 양이온임)이고;
R 및 R' 각각은 임의로 치환된 C1-8 알킬, C1-12 알킬, C3-8 헤테로사이클릴, C3-20 헤테로사이클, 및 C5-20 아릴 그룹 로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 임의로 그룹 NRR'과 관련하여, R 및 R'는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R12, R16, R19 및 R17은 R2, R6, R9 및 R7 각각에 대해 정의된 바와 같고;
R″는 C3-12 알킬렌 그룹이고, 이 그룹의 사슬은 하기에 의해 방해될 수 있고: 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 O, S, N(H), NMe 및/또는 방향족 고리, 예를 들면 벤젠 또는 피리딘 (이것의 고리는 임의로 치환됨); 그리고
X 및 X'는 O, S 및 N(H)로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R 및 R' 각각은 임의로 치환된 C1-12 알킬, C3-20 헤테로사이클, 및 C5-20 아릴 그룹 로부터 독립적으로 선택되고, 및 임의로 그룹 NRR'과 관련하여, R 및 R'는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고.
일부 구현예에서, R9 및 R19은 H이다
일부 구현예에서, R6 및 R16은 H이다
일부 구현예에서, R7은 R17 둘 모두는 OR7A이고, 여기서 R7A는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, R7A는 Me이다. 일부 구현예에서, R7A는 Ch2Ph이고, 여기서 Ph는 페닐 그룹이다.
일부 구현예에서, X는 O이다.
일부 구현예에서, R11는 H이다.
일부 구현예에서, 각각의 모노머 단위에서 C2와 C3 사이의 이중결합이 있다.
일부 구현예에서, R2 및 R12은 H 및 R로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R2 및 R12은 독립적으로 R이다. 일부 구현예에서, R2 및 R12은 독립적으로 임의로 치환된 C5-20 아릴 또는 C5-7 아릴 또는 C8-10 아릴이다. 일부 구현예에서, R2 및 R12은 독립적으로 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이다. 일부 구현예에서, R2 및 R12은 =O, =CH2, =CH-RD, 및 =C(RD)2로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R2 및 R12 각각은 =CH2이다. 일부 구현예에서, R2 및 R12 각각은 H이다. 일부 구현예에서, R2 및 R12 각각은 =O이다. 일부 구현예에서, R2 및 R12 각각은 =CF2이다. 일부 구현예에서, R2 및/또는 R12은 독립적으로 =C(RD)2이다. 일부 구현예에서, R2 및/또는 R12은 독립적으로 =CH-RD이다.
일부 구현예에서, R2 및/또는 R12가 =CH-RD일 때, 각 그룹은 아래에서 보여진 입체배치를 독립적으로 가질 수 있다:
일부 구현예에서, =CH-RD는 입체배치 (I)이다.
일부 구현예에서, R″는 C3 알킬렌 그룹 또는 C5 알킬렌 그룹이다.
일부 구현예에서, ADC의 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 A(I)의 구조를 갖는다:
여기서 n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, ADC의 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 A(II)의 구조를 갖는다:
여기서 n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, ADC의 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 A(III)의 구조를 갖는다:
여기서 RE 및 RE" 각각은 H 또는 RD 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 RD는 상기와 같이 정의된 바와 같고; 그리고
여기서 n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, RE 및/또는 RE"는 H이다. 일부 구현예에서, RE 및 RE"은 H이다 일부 구현예에서, RE 및/또는 RE"는 RD이고, 여기서 RD는 임의로 치환된 C1-12 알킬이다. 일부 구현예에서, RE 및/또는 RE"는 RD이고, 여기서 RD는 메틸이다.
일부 구현예에서, ADC의 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 A(IV)의 구조를 갖는다:
여기서 Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 임의로 치환된 C5-20 아릴이고; 여기서 Ar1 및 Ar2는 동일 또는 상이할 수 있고; 그리고
여기서 n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, ADC의 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 A(V)의 구조를 갖는다:
여기서 Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 임의로 치환된 C5-20 아릴이고; 여기서 Ar1 및 Ar2는 동일 또는 상이할 수 있고; 그리고
여기서 n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, Ar1 및 Ar2 각각은 임의로 치환된 페닐, 푸라닐, 티오페닐 및 피리딜로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 임의로 치환된 티엔-2-일 또는 티엔-3-일이다. 일부 구현예에서, Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다. 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 그룹은 임의의 이용가능한 고리 위치를 통해 PBD 코어에 결합될 수 있다. 예들 들면, 퀴놀리닐은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일일 수 있다. 일부 구현예에서, 퀴놀리닐은 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일 로부터 선택된다. 이소퀴놀리닐은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일일 수 있다. 일부 구현예에서, 이소퀴놀리닐은 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일 로부터 선택된다.
ADC의 추가의 비제한 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 B:
및 그것의 염 및 용매화물이고, 식 중:
상기 물결선은 링커엥 대한 공유 결합 부위를 나타내고;
OH에 연결된 물결선은 S 또는 R 입체배치를 나타내고;
RV1 및 RV2은 H, 메틸, 에틸 및 페닐 (이 페닐은 특히 4 위치에서 플루오로로 임의로 치환될 수 있음) 및 C5-6 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 RV1 및 RV2는 동일 또는 상이할 수 있고; 그리고
n은 0 또는 1이다.
일부 구현예에서, RV1 및 RV2은 H, 페닐, 및 4-플루오로페닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 링커는 B 고리의 N10 이민, C 고리의 C-2 엔도-엑소 위치, 또는 A 고리를 연결하는 연결기 단위를 포함하는 PBD 이량체 약물 모이어티의 다양한 부위 중 하나에서 부착될 수 있다 (참고 아래의 구조 C(I) 및 C(II)).
ADC의 비제한 예시적인 PBD 이량체 성분은 식 C(I) 및 C(II)을 포함한다:
식 C(I) 및 C(II)는 그것의 N10-C11 이민 형태에서 보여진다. 예시적인 PBD 약물 모이어티는 아래의 표에서 보여진 바와 같이 카비놀아민 및 보호된 카비놀아민 형태를 또한 포함한다:
식 중:
X는 CH2 (n = 1 내지 5), N, 또는 O이고;
Z 및 Z'는 또는 및 NR2 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 일차, 2차 또는 3차 알킬 사슬이고;
R1, R'1, R2 및 R'2 각각은 H, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-20 아릴 (치환된 아릴 포함), C5-20 헤테로아릴 그룹, -NH2, -NHMe, -OH, 및 -SH 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 일부 구현예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 사슬은 최대 5개의 탄소 원자를 포함하고;
R3 및 R'3은 H, OR, NHR, 및 NR2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 일차, 2차 또는 3차 알킬 사슬이고;
R4 및 R'4은 H, Me, 및 OMe로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-20 아릴 (할로, 니트로, 시아노, 알콕시, 알킬, 헤테로사이클릴에 의해 치환된 아릴 포함) 및 C5-20 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 일부 구현예에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 사슬은 최대 5개의 탄소 원자를 포함하고;
R11는 H, C1-C8 알킬, 또는 보호 그룹 (예컨대 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ), 9-플루오레닐메틸엔옥시카보닐 (Fmoc), 또는 자기-희생 단위 예컨대 발린-시트룰린-PAB)을 포함하는 모이어티이고;
R12는 H, C1-C8 알킬, 또는 보호 그룹이고;
여기서 R1, R'1, R2, R'2, R5, 또는 R12 중 하나의 수소 또는 A 고리 사이의 -OCH2CH2(X)nCH2CH2O- 스페이서의 수소는 ADC의 링커에 연결된 결합으로 대체된다.
ADC의 예시적인 PDB 이량체부는, 비제한적으로 하기를 포함한다 (상기 물결선은 링커에 대한 공유 결합의 부위를 나타낸다):
PBD 이량체를 포함하는 추가 비제한적인 예시적인 ADC는 모노메틸 디설파이드 N10-연결된 PBD (아래에서 보여짐)를 항체에 접합시켜서:
모노메틸 디설파이드 N10-연결된 PBD 항체-약물 콘주게이트를 생산할 수 있다:
PBD 이량체-말레이미드-아세탈의 링커는 산-불안정하다.
PBD 이량체 및 PBD 이량체를 포함하는 ADC는 당해분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 참고, 예를 들면, WO 2009/016516; US 2009/304710; US 2010/047257; US 2009/036431; US 2011/0256157; WO 2011/130598.
(5) 안트라사이클린
일부 구현예에서, ADC는 안트라사이클린을 포함한다. 안트라사이클린는 세포독성 활성을 나타내는 항생제 화합물이다. 임의의 특정한 이론에 의해 구속되기를 의도하지 않으면서, 연구는, 안트라사이클린이 하기를 포함하는 수많은 상이한 기전에 의해 세포를 사멸하기 위해 작동될 수 있다는 것을 나타내었다: 1) 약물 분자을 세포의 DNA에 삽입하고, 그렇게 함으로써 DNA-의존적 핵산 합성을 억제함; 2) 유리 라디칼의 약물을 생산하고, 그 다음 세포성 거대분자와 반응하여 세포에 대한 손상을 야기함, 및/또는 3) 약물 분자와 세포막과의 상호작용 (참고, 예를 들면, C. Peterson 등, "Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia" in Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy ; N.R. Bachur, "Free Radical Damage" id. at pp.97-102). 그것의 세포독성 때문에 잠재적인 안트라사이클린이 수많은 암 예컨대 백혈병, 유방 암종, 폐 암종, 난소 선암종 및 육종의 치료에 사용되었다 (참고 예를 들면, P.H- Wiernik, in Anthracycline: Current Status And New Developments p 11).
비제한 예시적인 안트라사이클린은 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 다우노마이신, 네모루비신, 및 그것의 유도체를 포함한다. 다우노루비신 및 독소루비신의 면역접합체 및 전구약물이 제조되고 연구되었다: (Kratz et al (2006) Current Med . Chem. 13:477-523; Jeffrey et al (2006) Bioorganic & Med . Chem . Letters 16:358-362; Torgov et al (2005) Bioconj . Chem. 16:717-721; Nagy et al (2000) Proc. Natl . Acad . Sci. USA 97:829-834; Dubowchik et al (2002) Bioorg . & Med . Chem. Letters 12:1529-1532; King et al (2002) J. Med . Chem. 45:4336-4343; EP 0328147; US 6630579). 항체-약물 콘주게이트 BR96-독소루비신은 종양-관련된 항원 Lewis-Y과 특이적으로 반응하고 I 및 II상 연구에서 평가되었다 (Saleh et al (2000) J. Clin . Oncology 18:2282-2292; Ajani et al (2000) Cancer Jour. 6:78-81; Tolcher et al (1999) J. Clin. Oncology 17:478-484).
PNU-159682는 네모루비신의 강력한 대사물 (또는 유도체)이다 (Quintieri, 등 (2005) Clinical Cancer Research 11(4):1608-1617). 네모루비신은 독소루비신의 글리코사이드 아미노에 대한 2-메톡시모폴리노 그룹을 갖는 독소루비신의 반합성 유사체이고 임상 평가 항에 있었다 (Grandi et al (1990) Cancer Treat. Rev. 17:133; Ripamonti et al (1992) Brit. J. 암 65:703; ), 간세포 암종에 대한 II/III상 시험 포함 (Sun et al (2003) Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 22, Abs1448; Quintieri (2003) Proceedings of the American Association of Cancer Research, 44:1st Ed, Abs 4649; Pacciarini et al (2006) Jour. Clin . Oncology 24:14116).
네모루비신 또는 네모루비신 유도체를 포함하는 비제한 예시적인 ADC는 식 Ia에서 보여진다:
여기서 R1는 수소 원자, 하이드록시 또는 메톡시 그룹이고 R2는 C1-C5 알콕시 그룹, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
L1 및 Z는 함께 본원에 기재된 바와 같은 링커 (L)이고;
T는 본원에 기재된 바와 같은 항체 (Ab)이고; 그리고
m은 1 내지 약 20이다. 일부 구현예에서, m은 1 내지 10, 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 4이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 둘 모두는 메톡시 (-OMe)이다.
네모루비신 또는 네모루비신 유도체를 포함하는 추가 비제한 예시적인 ADC는 식 Ib에서 보여진다:
여기서 R1는 수소 원자, 하이드록시 또는 메톡시 그룹이고 R2는 C1-C5 알콕시 그룹, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고;
L2 및 Z는 함께 본원에 기재된 바와 같은 링커 (L)이고;
T는 본원에 기재된 바와 같은 항체 (Ab)이고; 그리고
m은 1 내지 약 20이다. 일부 구현예에서, m은 1 내지 10, 1 내지 7, 1 내지 5, 또는 1 내지 4이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 둘 모두는 메톡시 (-OMe)이다.
일부 구현예에서, 네모루비신-함유 ADC의 네모루비신 성분은 PNU-159682이다. 일부 그와 같은 구현예에서, ADC의 약물부는 하기 구조 중의 하나를 가질 수 있다:
여기서 상기 물결선은 링커 (L)에 대한 부착을 나타낸다.
PNU-159682을 포함하는 안트라사이클린은, 본 명세서에 기재된 링커를 포함하는 몇 개의 연결 부위 및 다양한 링커를 통해 항체에 접합될 수 있다 (US 2011/0076287; WO2009/099741; US 2010/0034837; WO 2010/009124).
네모루비신 및 링커를 포함하는 예시적인 ADC는, 비제한적으로 하기를 포함한다:
PNU-159682 말레이미드 아세탈-Ab;
PNU-159682-말레이미드-Ab.
PNU-159682 말레이미드 아세탈-Ab의 링커는 산-불안정하다.
(6) 다른 약물 모이어티
약물 모이어티는 또한 하기를 포함한다: 젤다나마이신 (Mandler et al (2000) J. Nat. Cancer Inst . 92(19):1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med . Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem . 13:786-791); 및 하기를 비제한적으로 포함하는 효소적으로 활성 독소 및 그것의 단편: 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편을 포함하는 디프테리아 A 사슬, 외독소 A 사슬 (슈도모나스 에어루기노사로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모덱신 A 사슬, 알파-사르신, 알류라이테스 포르디이 단백질, 디안틴 단백질, 파이톨라카 아메리카나 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 차란티아 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 저해제, 젤로닌, 마이토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센. 참고, 예를 들면, WO 93/21232.
약물 모이어티는 또한, 핵산분해 활성을 갖는 화합물 (예를 들면, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제)를 포함한다.
특정 구현예에서, 면역접합체는 큰 방사선 원자를 포함할 수 있다. 다양한 방사성 동위원소는 방사선접합된 항체의 생산을 위해 이용가능하다. 그 예는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역접합체가 검출을 위해 사용될 때, 섬광계수법 연구용 방사선 원자, 예들 들면 Tc99 또는 I123, 또는 핵자기 공명 (NMR) 영상화 (자기 공명 영상, MRI 로도 공지됨)용 스핀 표지, 예컨대 지르코늄-89, 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다. 지르코늄-89는 다양한 금속 킬레이트제에 착화될 수 있고 예를 들면, PET 영상화 (WO 2011/056983)를 위해 항체에 접합될 수 있다.
방사선- 또는 다른 라벨는 공지된 방식으로 면역접합체에 편입될 수 있다. 예들 들면, 펩타이드는 하나 이상의 수소 대신에 예들 들면, 하나 이상의 불소-19 원자를 포함하는 적합한 아미노산 전구체를 사용하여 생합성되거나 화학적으로 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 라벨 예컨대 Tc99, I123, Re186, Re188 및 In111는 항체에서의 시스테인 잔기를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 이트륨-90은 항체의 라이신 잔기를 통해 부착되리 수 있다. 일부 구현예에서, IODOGEN 방법 (Fraker et al (1978) Biochem . Biophys . Res. Commun . 80: 49-57은 요오드-123를 편입하기 위해 사용될 수 있다. "Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy" (Chatal, CRC Press 1989)는 어떤 다른 방법을 기재하고 있다.
특정 구현예에서, 면역접합체는 프로드러그-활성화 효소에 접합된 항체를 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 프로드러그-활성화 효소는 프로드러그 (예를 들면, 펩티딜 화학치료제, 참고 WO 81/01145)를 활성 약물, 예컨대 항-암 약물로 전환한다. 그와 같은 면역접합체는, 일부 구현예에서, 항체-의존적 효소-매개된 프로드러그 요법 ("ADEPT")에서 유용하다. 항체에 접합될 수 있는 효소는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 포스페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 알칼리성 포스파타제; 설페이트-함유 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 아릴설파타제; 비독성 5-플루오로시토신을 항-암 약물로 전환하는데 유용한 시토신 데아미나제, 5-플루오로우라실; 프로테아제, 예컨대 세라티아 프로테아제, 서몰리신, 서브틸리신, 카복시펩티다아제 및 카텝신 (예컨대 카텝신 B 및 L) (이것은 펩타이드-함유 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용함); D-아미노산 치환체를 함유하는 전구약물을 전환하는데 유용한 D-알라닐카복시펩티다아제; 당화된 전구약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 탄수화물-절단 효소 예컨대 β-갈락토시다아제 및 뉴라미니다제; β-락탐으로 유도된 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 β-락타마제; 및 페녹시아세틸 또는 페닐아세틸 그룹, 각각으로 그것의 아민 질소에서 유도된 약물을 유리 약물로 전환하는데 유용한 페니실린 아미다아제, 예컨대 페니실린 V 아미다아제 및 페니실린 G 아미다아제. 일부 구현예에서, 효소는 당해기술에서 잘 알려진 재조합 DNA 기법에 의해 항체에 공유결합될 수 있다. 참고, 예를 들면, Neuberger 등, Nature 312:604-608 (1984).
c) 약물 부하
약물 부하는 식 I의 분자 중 항체에 대한 약물 모이어티의 평균 수인 p로 나타낸다. 약물 부하는 항체 당 1 내지 20개의 약물 모이어티 (D)의 범위일 수 있다. 식 I의 ADC는 1 내지 20의 약물 모이어티의 범위로 접합된 항체의 수집을 포함한다. 콘주게이션 반응으로부터 ADC의 제제에서 항체 당 약물 모이어티의 평균 수는 종래의 수단 예컨대 질량 분광학, ELISA 검정, 및 HPLC에 의해 특성화될 수 있다. p에 관하여 ADC의 정량적 분포과 또한 결정될 수 있다. 일부 예에서, 균질 ADC (여기서 p는 다른 약물 부하를 갖는 ADC로부터의 어떤 값임)의 분리, 정제, 및 특성규명 예컨대 역상 HPLC 또는 전기영동에 의해 달성될 수 있다.
일부 항체-약물 콘주게이트에 대해, p는 항체 상의 부착 부위의 수에 의해 제한될 수 있다. 예들 들면, 부착이, 상기의 특정 예시적인 구현예에서와 같이, 시스테인 티올인 경우, 항체는 단 하나의 또는 몇 개의 시스테인 티올 그룹을 가질 수 있거나, 링커가 부착될 수 있는 단 하나의 또는 몇 개의 충분히 반응성 티올 그룹을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 더 높은 약물 부하, 예를 들면 p >5는, 어떤 항체-약물 콘주게이트의 세포 투과성의 응집, 불용해성, 독성, 또는 손실을 야기할 수 있다. 특정 구현예에서, ADC에 대한 평균 약물 부하는 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 6; 또는 약 3 내지 약 5의 범위이다. 사실상, ADC에 대해, 항체 당 약물 모이어티의 최적 비는 8 미만일 수 있고, 약 2 내지 약 5일 수 있는 것으로 보여졌다 (US 7498298).
특정 구현예에서, 이론적 최대의 약물 모이어티보다 더 적은 것이 콘주게이션 반응 동안에 항체에 접합된다. 항체는, 이하에서 논의된 바와 같이 예들 들면, 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하지 않는 라이진 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 항체는 약물 모이어티에 연결될 수 있는 많은 유리 및 반응성 시스테인 티올 그룹을 함유하지 않고; 사실상 항체 중 대부분의 시스테인 티올 잔기는 디설파이드 브릿지로서 존재한다. 특정 구현예에서, 항체는 부분적인 또는 전체적인 환원 조건 하에서 환원제 예컨대 디티오트레이톨 (DTT) 또는 트리카보닐에틸포스핀 (TCEP)로 환원되어, 반응성 시스테인 티올 그룹을 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, 항체에 대해 반응성 친핵성 그룹 예컨대 라이신 또는 시스테인을 드러내기 위해 변형 조건이 수행된다.
ADC의 부하 (약물/항체 비)는 상이한 방식으로, 및 예들 들면, 하기에 의해 조절될 수 있다: (i) 항체에 대해 몰 과잉의 약물-링커 중간체 또는 링커 시약을 제한함, (ii) 콘주게이션 반응 시간 또는 온도를 제한함, 및 (iii) 시스테인 티올 변형에 대해 환원 조건을 부분적으로 제한함.
1 초과 개의 친핵성 그룹이 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하는 경우, 이때 수득한 생성물이 ADC 화합물과, 항체에 부착된 하나 이상의 약물 모이어티의 분포와의 혼합물이라는 것으로 이해된다. 항체 당 약물의 평균 수는 항체에 대해 특이적이고, 약물에 대해 특이적인 이중 ELISA 항체 검정에 의해 혼합물로부터 계산될 수 있다. 개별적인 ADC 분자는 질량 분광학에 의해 혼합물에서 확인되고 HPLC, 예를 들면 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (참고, 예를 들면, McDonagh et al (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307; Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Hamblett, K.J., 등 "Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of anti-CD30 antibody-drug conjugate," Abstract 번호 624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004; Alley, S.C., 등 "Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates," Abstract 번호 627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, March 27-31, 2004, Proceedings of the AACR, Volume 45, March 2004). 특정 구현예에서, 단일 부하값을 갖는 균질 ADC는 전기영동 또는 크로마토그래피에 의해 콘주게이션 혼합물로부터 단리될 수 있다.
d) 면역접합체를 제조하는 특정 방법
식 I의 ADC는 하기를 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 유기 화학 반응, 조건, 및 시약을 이용하여 몇 개의 경로에 의해 제조될 수 있다: (1) 항체의 친핵성 그룹과 2가 링커 시약과의 반응으로 공유 결합을 통해 Ab-L을 형성하고, 그 다음 반응 약물 모이어티 D와 반응함; 및 (2) 약물 모이어티의 친핵성 그룹과 2가 링커 시약과의 반응으로, 공유 결합을 통해 D-L를 형성하고, 그 다음 항체의 친핵성 그룹과 반응함.
항체에 대한 친핵성 그룹은, 비제한적으로 하기를 포함한다: (i) N-말단 아민 그룹, (ii) 측쇄 아민 그룹, 예를 들면 라이신, (iii) 측쇄 티올 그룹, 예를 들면 시스테인, 및 (iv) 당 하이드록실 또는 아미노 그룹 (상기 항체는 당화됨). 아민, 티올, 및 하이드록실 그룹은 친핵성이고, 링커 모이어티에 대한 친전자성 그룹 및 하기 포함 링커 시약과의 공유 결합을 형성하도록 반응할 수 있다: (i) 활성 에스테르 예컨대 NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드 예컨대 할로아세트아미드; 및 (iii) 알데하이드, 케톤, 카복실, 및 말레이미드 그룹. 어떤 항체는 환원성 사슬간 디설파이드, 즉 시스테인 브릿지를 갖는다. 항체는 환원제 예컨대 DTT (디티오트레이톨) 또는 트리카보닐에틸포스핀 (TCEP)에 의한 처리에 의해 링커 시약과의 콘주게이션에 대해 반응성이 있을 수 있고, 이로써, 항체는 완전히 또는 부분적으로 환원된다. 따라서 각각의 시스테인 브릿지는, 이론적으로, 2 반응성 티올 친핵체들을 형성할 것이다. 추가의 친핵성 그룹은 예를 들면 라이신 잔기를 2-이미노티올란 (트라우트 시약)과 반응시켜 라이신 잔기의 변형을 통해 항체에 도입될 수 있고, 이로써 아민이 티올로 전환된다. 반응성 티올 그룹은 (예를 들면, 하나 이상의 비-원상태 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 변종 항체를 제조하여) 1, 2, 3, 4, 또는 그 초과 개의 시스테인 잔기를 도입하여 항체에 또한 도입될 수 있다.
본 발명의 항체-약물 콘주게이트는 항체에 대한 친전자성 그룹, 예컨대 알데하이드 또는 케톤 카보닐 그룹과, 링커 시약 또는 약물에 대한 친핵성 그룹과의 반응으로 또한 생산될 수 있다. 링커 시약에 대한 유용한 친핵성 그룹은, 비제한적으로, 하이드라자이드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트, 및 아릴하이드라자이드를 포함한다. 일 구현예에서, 항체는 링커 시약 또는 약물에 대한 친핵성 치환체와 반응할 수 있는 친전자성 모이어티를 도입하도록 개질된다. 또 다른 구현예에서, 당화된 항체의 당류는, 예를 들면 퍼아이오데이트 산화 시약으로 산화되어 약물 모이어티 또는 링커 시약의 아민 그룹과 반응될 수 있는 알데하이드 또는 케톤 그룹을 형성할 수 있다. 수득한 이민 쉬프 염기 그룹은 안정한 연결부를 형성할 수 있거나, 예를 들면 보로하이드라이드 시약에 의해 환원되어 안정한 아민 연결기를 형성할 수 있다. 일 구현예에서, 당화된 항체의 탄수화물 부분과 갈락토오스 옥시다제 또는 나트륨 메타-퍼아이오데이트과의 반응으로 약물에 대한 적절한 그룹과 반응할 수 있는 항체에서 카보닐 (알데하이드 및 케톤) 그룹을 얻을 수 있다 (Hermanson, Bioconjugate Techniques). 또 다른 구현예에서, N-말단 세린 또는 트레오닌 잔기를 함유하는 항체는 나트륨 메타-퍼아이오데이트과 반응되어, 제1 아미노산 대신에 알데하이드를 생산하게 된다 (Geoghegan & Stroh, (1992) Bioconjugate Chem . 3:138-146; US 5362852). 그와 같은 알데하이드는 약물 모이어티 또는 링커 친핵체와 반응될 수 있다.
약물 모이어티에 대한 예시적인 친핵성 그룹은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 공유 결합을 형성하기 위해 하기를 포함하는 링커 시약 및 링커 모이어티에 대한 친전자성 그룹과 반응할 수 있는 아민, 티올, 하이드록실, 하이드라자이드, 옥심, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복실레이트, 및 아릴하이드라자이드 그룹: (i) 활성 에스테르 예컨대 NHS 에스테르, HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 및 산 할라이드; (ii) 알킬 및 벤질 할라이드 예컨대 할로아세트아미드; (iii) 알데하이드, 케톤, 카복실, 및 말레이미드 그룹.
ADC를 제조하기 위해 사용될 수 있는 비제한 예시적인 가교결합제 시약은 섹션 제목 "예시적인 링커"에서 본 명세서에 기재되어 있다. 단백질성 모이어티 및 화학 모이어티를 포함하는 2 개의 모이어티를 연결하기 위해 그와 같은 가교결합제 시약를 사용하는 방법은 당해기술에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 항체 및 세포독성 약물를 포함하는 융합 단백질은, 예를 들면, 재조합 기술 또는 펩타이드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 재조합 DNA 분자는, 콘주게이트의 원하는 특성을 파괴하지 않는 링커 펩타이드를 인코딩하는 영역에 의해 분리되거나 서로 인접한 콘주게이트의 항체 및 세포독성 부분을 인코딩하는 영역을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 항체는, 상기 항체-수용체 콘주게이트가 환자에게 투여되는 종양 전-표적화에서 이용되는 "수용체" (예컨대 스트렙타비딘)에 접합되고, 그 다음 투명제를 사용하는 순환으로부터 미결합된 콘주게이트가 제거되고 그 다음 세포독성 약물 (예를 들면, 약물 또는 방사선뉴클레오타이드)에 접합되는 "리간드" (예를 들면, 아비딘)가 투여된다.
E. 진단 및 검출의 방법 및 조성물
특정 구현예에서, 본 명세서에서 제공된 항-GPC3 항체 중 임의의 것은 생물학적 샘플에서 GPC3의 존재를 검출하는데 유용하다. 용어 "검출하는"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 정량적 또는 정성적 검출을 포함한다. "생물학적 샘플"은, 예를 들면, 세포 또는 조직 (예를 들면, 암성 또는 잠재적으로 암성 림프모양 조직, 예컨대 림프구, 림프아세포, 단핵구, 골수단핵구, 및 이들의 혼합물을 포함하는 생검 물질)을 포함한다.
일 구현예에서, 진단 또는 검출의 방법에서 사용하기 위한 항-GPC3 항체가 제공된다. 추가 측면에서, 생물학적 샘플에서 GPC3의 존재를 검출하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 상기 항-GPC3 항체의 GPC3에의 결합에 대해 허용된 조건 하에서 상기 생물학적 샘플을 본원에 기재된 바와 같은 항-GPC3 항체과 접촉시키는 단계, 및 복합체가 생물학적 샘플에서 항-GPC3 항체와 GPC3 사이에서 형성되는 지를 검출하는 단계를 포함한다. 그와 같은 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 일 구현예에서, 항-GPC3 항체는 항-GPC3 항체에 의한 요법에 대해 자격있는 대상체를 선택하기 위해 사용되고, 예를 들면 여기서 GPC3는 환자의 선택을 위한 바이오마커이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직이다.
추가 구현예에서, 항-GPC3 항체는, 예를 들면, 암을 진단, 예측, 스테이징하고, 요법의 적절한 과정을 결정하거나, 요법에 대해 암을 모니터링하기 위해예를 들면, 생체내 영상화에 의해, 대상체에서 GPC3-양성 암을 검출하기 위해 생체내에서 사용된다. 생체내 검출에 대한 당해기술에서 공지된 하나의 방법은예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 면역-양전자 방출 단층촬영 (면역-PET)이다: van Dongen 등, The Oncologist 12:1379-1389 (2007) 및 Verel 등, J. Nucl . Med . 44:1271-1281 (2003). 그와 같은 구현예에서, 대상체에서 GPC3-양성 암을 검출하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 표지된 항-GPC3 항체를 GPC3-양성 암을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계, 및 상기 대상체에서 상기 표지된 항-GPC3 항체를 검출하는 단계로서, 상기 표지된 항-GPC3 항체의 검출은 대상체의 GPC3-양성 암을 나타내는 단계를 포함한다. 그와 같은 구현예 중 어떤 것에서, 표지된 항-GPC3 항체는 양전자 에미터, 예컨대 68Ga, 18F, 64Cu, 86Y, 76Br, 89Zr, 및 124I에 접합된 항-GPC3 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 양전자 에미터는 89Zr이다.
추가 구현예에서, 진단 또는 검출의 방법은 기질에 고정된 제1 항-GPC3 항체를 GPC3의 존재에 대해 시험될 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계, 상기 기질을 제2 항-GPC3 항체에 노출시키는 단계, 및 제2 항-GPC3이 생물학적 샘플에서 상기 제1 항-GPC3 항체와 GPC3 사이의 복합물에 결합되는 지를 검출하는 단계를 포함한다. 기질은 임의의 지지적 배지, 예를 들면, 유리, 금속, 세라믹, 폴리머성 비드, 슬라이드, 칩, 및 다른 기질일 수 있다. 특정 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 조직을 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 항-GPC3 항체는 본 명세서에서 기재된 항체 중 임의의 것이다.
상기 구현예 중 임의의 것에 따라 진단 또는 검출될 수 있는 예시적인 장애는, 비제한적으로, GPC3-양성 암, 예컨대 GPC3-양성 간암, GPC3-양성 간세포 암종, GPC3-양성 췌장암, GPC3-양성 폐암, GPC3-양성 결장암, GPC3-양성 유방암, GPC3-양성 전립선암, GPC3-양성 백혈병, 및 GPC3-양성 림프종을 포함한다. 일부 구현예에서, GPC-양성 암은 간암이다. 일부 구현예에서, GPC-양성 암은 간세포 암종이다. 일부 구현예에서, GPC3-양성 암은 종양 세포의 >90%에서 염색이 아주 약하거나 없는 것에 상응하는"0" 초과의 항-GPC3 면역조직화학 (IHC) 또는 원위치 하이브리드화 (ISH) 스코어를 수용하는 암이다. 또 다른 구현예에서, GPC3-양성 암은 GPC3을 1+, 2+ 또는 3+ 수준으로 발현시킨다. 일부 구현예에서, GPC3-양성 암은 GPC3 mRNA를 검출하는 역-전사효소 PCR (RT-PCR) 검정에 따라 GPC3를 발현시키는 암이다. 일부 구현예에서, RT-PCR은 정량적 RT-PCR이다.
특정 구현예에서, 표지된 항-GPC3 항체가 제공된다. 라벨은, 비제한적으로, 직접적으로 검출된 라벨 또는 모이어티 (예컨대 형광성, 발색단, 전자 치밀, 화학발광, 및 방사성 라벨), 뿐만 아니라 모이어티, 예컨대 예를 들면, 효소 반응 또는 분자 상호작용을 통해 간접적으로 검출된 효소 또는 리간드를 포함한다. 예시적인 라벨은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 방사선동위원소 32P, 14C, 125I, 3H, 및 131I, 형광단 예컨대 희토류 킬레이트 또는 플루오레신 및 그것의 유도체, 로다민 및 그것의 유도체, 단실, 엄벨리페론, 루세리페라제, 예를 들면, 개똥벌레 루시퍼라아제 및 박테리아 루시퍼라아제를 포함한다 (U.S. 특허 번호 4,737,456), 루시페린, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 홀스래디쉬 페록시다아제 (HRP), 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다아제, 글루코아밀라아제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제, 예를 들면, 글루코오스 옥시다제, 갈락토오스 옥시다제, 및 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소, 헤테로사이클릭 옥시다제 예컨대 우리카제 및 잔틴 옥시다제 (이것은 염료 전구체를 산화하기 위해 과산화수소를 이용하는 효소와 커플링됨) 예컨대 HRP, 락토페록시다아제, 또는 마이크로페록시다아제, 바이오틴/아비딘, 스핀 표지, 박테리오파아지 라벨, 안정한 유리 라디칼, 등. 또 다른 구현예에서, 라벨는 양전자 에미터이다. 양전자 에미터는 비제한적으로 68Ga, 18F, 64Cu, 86Y, 76Br, 89Zr, 및 124I를 포함한다. 특정 구현예에서, 양전자 에미터는 89Zr이다.
F. 약제학적 제형
본원에 기재된 바와 같은 항-GPC3 항체 또는 면역접합체의 약제학적 제형은, 하기의 형태로, 원하는 정도의 순도를 갖는 그와 같은 항체 또는 면역접합체를 하나 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제조된다: (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)), 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태. 약제학적으로 허용가능한 담체는 이용된 복용량 및 농도에서 수령체에 대해 일반적으로 비독성이고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 버퍼 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10 개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코오스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본 명세서의 예시적인 약제학적으로 허용가능한 담체는 추가로, 하기를 포함한다: 침입형 약물 분산제 예컨대 가용성 중성-활성 하이알로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예들 들면, 인간 가용성 PH-20 하이알로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). rHuPH20를 포함하는 어떤 예시적인 sHASEGPs 및 사용 방법은 하기에서 기재되어 있다: US 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968. 일 측면에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가의 글리코사미노글리카나제 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 또는 면역접합체 제형은 하기에서 기재되어 있다: US 특허 번호 6,267,958. 수성 항체 또는 면역접합체 제형은 하기에서 기재된 것들을 포함한다: US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908, 후자 제형은 히스티딘-아세테이트 버퍼를 포함함.
본 명세서의 제형은 치료될 특정한 적응증, 바람직하게는 서로 부정적으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들에 대해 필요에 따라 1 초과의 활성 성분을 또한 함유할 수 있다.
활성 성분은, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예들 들면, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)으로 또는 매크로에멀젼에서 예들 들면, 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합, 예들 들면, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐, 각각에 의해 제조된 마이크로캡슐 내에 갇힐 수 있다. 그와 같은 기술은 하기에서 개시되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 i 항체 또는 면역접합체를 함유하는 고형 소수성 매트릭스의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들면 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여에 사용될 제형은 일반적으로 멸균된다. 멸균은, 예를 들면, 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
G. 치료 방법 및 조성물
본 명세서에서 제공된 항-GPC3 항체 또는 면역접합체 중 임의의 것은 방법, 예를 들면, 치료 방법에서 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 명세서에서 제공된 항-GPC3 항체 또는 면역접합체는 GPC3-양성 세포의 증식을 억제하는 방법에서 사용되고, 상기 방법은 세포의 표면 상에서 항-GPC3 항체 또는 면역접합체의 GPC3에의 결합에 대해 허용되는 조건 하에서 상기 세포를 항-GPC3 항체 또는 면역접합체에 노출시키고, 그렇게 함으로써 상기 세포의 증식을 억제하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 시험관내 또는 생체내 방법이다. 추가 구현예에서, 세포는 림프구, 림프아세포, 단핵구, 또는 골수단핵구 세포이다.
세포 증식 시험관내 세포 증식의 저해는 Promega (Madison, WI)로부터 상업적으로 이용가능한 CellTiter-GloTM 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 분석될 수 있다. 상기 검정은 대사작용 활성 세포의 적응증인 존재하는 ATP의 정량화를 기반으로 하는 배양물에서 생존 세포의 수를 결정한다. 참고 Crouch 등 (1993) J. Immunol . Meth . 160:81-88, US 특허 번호 6602677. 검정은 96- 또는 384-웰 포맷으로 수행될 수 있고, 이것은 자동화된 높은-처리량 스크리닝 (HTS)에 잘 수용되도록 할 수 있다. 참고 Cree 등 (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404. 검정 절차는 단일 시약 (CellTiter-Glo® 시약)을 배양 세포에 직접적으로 부가하는 것을 수반한다. 이것은 세포 용해, 및 루시퍼라아제 반응에 의해 생산된 발광 신호의 발생을 야기한다. 발광 신호는, 배양물에 존재하는 생존 세포의 수에 정비례하는 존재하는 ATP의 양에 비례한다. 데이타는 발광분석기 또는 CCD 카메라 영상화 디바이스에 의해 기록될 수 있다. 발광 출력는 상대 광 단위 (RLU)로서 표현된다.
또 다른 측면에서, 약제로서 사용되는 항-GPC3 항체 또는 면역접합체가 제공된다. 추가 측면에서, 치료 방법에서 사용되는 항-GPC3 항체 또는 면역접합체가 제공된다. 특정 구현예에서, GPC3-양성 암의 치료에 사용되는 항-GPC3 항체 또는 면역접합체가 제공된다. 특정 구현예에서, 본 발명은 GPC3-양성 암이 있는 개체를 치료하는 방법에서 사용하기 위해 항-GPC3 항체 또는 면역접합체를 제공하고, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 상기 항-GPC3 항체 또는 면역접합체를 투여하는 것을 포함한다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 본 방법은 추가로, 아래에서 기재된 바와 같이 상기 개체에게 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제, 예를 들면를 투여하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 약제의 제조 또는 제제에서 항-GPC3 항체 또는 면역접합체의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 약제는 GPC3-양성 암의 치료를 위한 것이다. 추가 구현예에서, 약제는 GPC3-양성 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 GPC3-양성 암을 가지고 있는 개체에게 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함한다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 본 방법은 추가로, 아래에서 기재된 바와 같이 상기 개체에게 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제, 예를 들면를 투여하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 GPC3-양성 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 그와 같은 GPC3-양성 암을 가지고 있는 개체에게 유효량의 항-GPC3 항체 또는 면역접합체를 투여하는 것을 포함한다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 본 방법은 추가로, 아래에서 기재된 바와 같이 상기 개체에게 유효량의 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
상기 구현예 중 임의의 것에 따른 GPC3-양성 암은, 예를 들면, 하기일 수 있다: GPC3-양성 간암, GPC3-양성 간세포 암종, GPC-양성 췌장암, GPC-양성 폐암, GPC-양성 결장암, GPC-양성 유방암, GPC-양성 전립선 암, GPC-양성 백혈병, 또는 GPC-양성 림프종. 일부 구현예에서, GPC3-양성 암은 종양 세포의 >90%에서 염색이 아주 약하거나 없는 것에 상응하는"0" 초과의 항-GPC3 면역조직화학 (IHC) 또는 원위치 하이브리드화 (ISH) 스코어를 수용하는 암이다. 또 다른 구현예에서, GPC3-양성 암은 GPC3을 1+, 2+ 또는 3+ 수준으로 발현시킨다. 일부 구현예에서, GPC3-양성 암은 GPC3 mRNA를 검출하는 역-전사효소 PCR (RT-PCR) 검정에 따라 GPC3를 발현시키는 암이다. 일부 구현예에서, RT-PCR은 정량적 RT-PCR이다.
상기 구현예 중 임의의 것에 따른 "개체"는 인간일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명예를 들면, 상기 치료 방법 중 임의의 것에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 제공된 항-GPC3 항체 또는 면역접합체 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 제형이다. 일 구현예에서, 약제학적 제형은 본 명세서에서 제공된 항-GPC3 항체 또는 면역접합체 중 임의의 것 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 제형은 예를 들면, 아래에서 기재된 바와 같이 본 명세서에서 제공된 항-GPC3 항체 또는 면역접합체 중 임의의 것 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함한다.
본 발명의 항체 또는 면역접합체는 단독으로 또는 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체 또는 면역접합체는 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 공-투여될 수 있다.
상기에서 언급된 그와 같은 병용 요법은 병용 투여 (여기서 2 이상의 치료제는 동일 또는 개별의 제형 내에 포함됨), 및 개별의 투여를 포함하고, 이 경우에, 본 발명의 항체 또는 면역접합체의 투여는 추가의 치료제 및/또는 아쥬반트의 투여 전에, 동시에, 및/또는 그 후에 일어날 수 있다. 본 발명의 항체 또는 면역접합체는 방사선 요법과 함께 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 면역접합체 (및 임의의 추가의 치료제)는 비경구, 폐내, 및 비강내를 포함하는 임의의 적당한 수단에 의해, 및, 원한다면 국소 치료용으로, 병소내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 투여는, 투여가 간단하거나 만성적인 지에 부분적으로 의존하여 임의의 적합한 경로, 예를 들면 주사로, 예컨대 정맥내 또는 피하 주사에 의할 수 있다. 다양한 시점, 볼러스 투여, 및 펄스 주입에 걸쳐 단일 또는 다중 투여를 비제한적으로 포함하는 다양한 복용 계획이 본 명세서에서 고려된다.
본 발명의 항체 또는 면역접합체는 양호한 의료 실시과 일치된 방식으로 제형화, 복용, 및 투여된다. 이러한 맥락에서 고려 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 개업의에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 항체 또는 면역접합체는 필요하지 않지만, 문제의 장애를 예방 또는 치료하기 위해 현재 사용된 하나 이상의 제제로 제형화된다. 그와 같은 다른 제제의 유효량은 제형에 존재하는 항체 또는 면역접합체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기에서 논의된 다른 인자에 의존한다. 이것은 동일한 복용량으로 및 본원에 기재된 바와 같은 투여 경로로, 또는 본 명세서에서 기재된 복용량의 약 1 내지 99%, 또는 임의의 복용량으로 그리고 적절한 것으로 실험적으로/임상적으로 결정된 임의의 경로에 의해 일반적으로 사용된다.
질환의 예방 또는 치료에 대해, (단독으로 또는 하나 이상의 다른 추가의 치료제와 함께 사용될 때) 본 발명의 항체 또는 면역접합체의 적절한 복용량은 치료될 질환의 유형, 항체 또는 면역접합체의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 항체 또는 면역접합체가 예방적 또는 치료적 목적인지의 여부, 이전의 요법, 환자의 임상 이력 및 항체 또는 면역접합체에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 의존할 것이다. 항체 또는 면역접합체는 한 번에 또는 일련의 치려에 걸쳐 환자에게 접합하게 투여된다. 유형 및 질환의 중증도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들면 0.1mg/kg-10mg/kg)의 항체 또는 면역접합체는 예들 들면, 하나 이상의 개별의 투여에 의해, 또는 계속되는 주입에 의해 환자에의 투여를 위한 초기 후보 복용량일 수 있다. 하나의 전형적인 1일 투여량은 상기 언급된 인자에 따라 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상?? 범위이다. 며칠 이상 동안의 반독된 투여에 대해, 병태에 따라, 치료는, 질환 증상의 원하는 억제가 일어날 때까지 일반적으로 지속된다. 항체 또는 면역접합체의 하나의 예시적인 복용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg 또는 10 mg/kg (또는 이들의 임의의 조합) 중 하나 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다. 그와 같은 용량은 간헐적으로, 예를 들면 매주 또는 매 3 주 (예를 들면 투여될 수 있고, 이로써, 환자는 약 2 내지 약 20, 또는 예를 들면 약 6 용량의 항체)를 수용한다. 초기 고부하 용량, 그 다음 하나 이상의 저용량이 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여량 요법이 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행 종래의 기술 및 검정으로 쉽게 모니터링된다.
상기 제형 또는 치료 방법 중 임의의 것은 본 발명의 면역접합체 및 항-GPC3 항체 둘 모두를 사용하여 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
H. 제조 물품
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 기재된 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기, 및 용기 상에 또는 용기와 관련된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 조성물을 단독으로, 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 보유하고, 멸균된 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 스토퍼를 갖는 바이알 또는 정맥내 용액 백일 수 있다). 본 조성물 중 적어도 하나의 활성제가 본 발명의 항체 또는 면역접합체이다. 표지 또는 포장 삽입물은 본 조성물이 선택된 병태의 치료에 사용된다는 것을 나타낸다. 게다가, 제조 물품은 (a) 발명의 항체 또는 면역접합체를 포함하는 조성물을 그 안에 함유하는 제1 용기; 및 (b) 추가의 세포독성제 또는 달리 치료제를 포함하는 조성물을 그 안에 함유하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 이 구현예에서 제조 물품은, 조성물이 특정한 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 나타내는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 제조 물품은 약제학적으로-허용가능한 버퍼, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 또는 덱스트로오스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 버퍼, 희석제, 필터, 니들, 및 주사기를 포함하는, 상업적 및 사용자 관점에서 요망되는 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
III.
실시예
하기는 본 발명의 방법 또는 조성물의 예이다. 상기 제공된 일반적인 설명을 고려해볼 때, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있음이 이해된다.
실시예 1: 인간 GPC3 발현
인간 GPC3 유전자 발현은 유전자 발현 정보를 함유하는 전매(proprietary) 데이타베이스를 사용하여 분석되었다 (GeneExpress®, Gene Logic Inc., Gaithersburg, MD). GeneExpress® 데이타베이스의 그래픽 분석은 마이크로어레이 프로파일 뷰어를 사용하여 수행되었다. 도 1은 다양한 조직에서 인간 GPC3 유전자 발현의 그래픽 표현이다. y-축 상의 척도는 하이브리드화 신호 세기를 기반으로 한 유전자 발현 수준을 나타낸다. 점들은 각각의 열거된 조직의 명칭으로부터 확장된 선의 왼쪽 및 오른쪽 모두에 나타났다. 선의 왼쪽에 나타난 점들은 정상 조직에서의 유전자 발현을 나타내며, 선의 오른쪽에 나타난 점들은 종양 및 이환 조직에서의 유전자 발현을 나타낸다. 도 1은 그것의 정상 대응물과 비교하여 어떤 종양 또는 이환 조직에서 GPC3 유전자 발현이 증가되었음을 보여준다. 예를 들면, GPC3은 간 종양 및 이환 조직에서 상당히 과발현된다.
도 2는 GPC3이 간세포 암종에서 상당히 과발현되고, 간경변에서 어느 정도 과발현되는 것을 보여준다. GPC3은 정상 간에서도 다양한 다른 간 질환에서도 과발현되지 않는다.
GPC3의 발현은 또한 상이한 단계의 간세포 암종으로부터의 cDNA 샘플, 및 간경변, 지방 변화, 간염, 만성적 간염, 및 간의 샘종을 포함하는 다른 간 질환으로부터의 샘플에서 qPCR에 의해 결정되었다 (OriGene, Rockville, MD). GPC3 발현은 RPL19에 대해 정규화되었다. 도 3에 도시된 바와 같이, GPC3은 IV기 간세포 암종 샘플에서 고도로 발현되었다. GPC3은 하나의 만성적 간염 샘플에서 고도로 발현되었다. 부신, 뇌, 자궁경부, 결장, 정소상체, 식도, 지방, 심장, 작은 창자, 두개내 동맥, 신장, 간, 폐, 림프절, 림프구, 유선, 근육, 코 점막, 시신경, 난소, 난관, 췌장, 심낭막, 뇌하수체, 태반, 전립선, 직장, 망막, 정낭, 피부, 척수, 비장, 위, 고환, 가슴샘, 갑상선, 혀, 편도, 기관, 요관, 비뇨기 방광, 자궁, 목젖, 질, 및 대정맥을 포함하는 다양한 정상 인간 조직에서의 유의미한 GPC3 발현은 이러한 검정을 사용할 때 검출되지 않았다.
실시예
2:
단클론성
항체 발생
A.
GPC3
세포외
도메인 면역화 및 항체 특성규명
인간 (hu) GPC3에 대한 단클론성 항체는 5마리의 Balb/c 마우스를, 포유동물 발현 시스템에서 발현된 C-말단 Flag (RADYKDDDDK)에 융합된 재조합 huGPC3 세포외 도메인 (ECD, 1-547의 아미노산)으로 면역화시킴으로써 하기 절차를 사용하여 생성되었다.
양성 클론은 팽창되었고, ELISA, FACS, 및 면역조직화학 (IHC)에 의해 huGPC3, cynoGPC3, 및 HepG2 세포에 대한 결합에 대해 재스크리닝되었다. 항체 7H1 및 4G7을 포함하는 13개의 항체가 선택되고, 정제되었다. 항체 7H1의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 각각 서열식별번호: 2 및 3에서 보여준다. 항체 4G7의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 각각 서열식별번호: 26 및 27에서 보여준다. 참고 도 4a-B.
항체 7H1은 IHC에 의해 간암 조직 마이크로어레이, JHH 세포, HepG2 세포, 및 GPC3으로 안정되게 형질감염된 세포과 강하게 반응하며, 항체 7H1 및 4G7 둘 모두는 FACS에 의해 GPC3을 발현시키는 293S 세포 및 HepG2 X1 세포와 강하게 반응하는 것으로 밝혀졌다. 도 5는 항체 7H1에 대한 예시적인 FACS 데이타를 보여준다. 항체 7H1은 또한 웨스턴 블랏을 사용하여 인간, 사이노몰구스 원숭이, 랫트, 및 마우스 GPC3을 검출한다.
항-GPC3 항체의 에피토프 비닝(binning)을 경쟁 검정을 사용하여 수행했다. Octet RED384 기기 (ForteBio)를 사용하여, 바이오티닐화된 GPC3을 10 μg/ml에서 스트렙타비딘(Streptavidin) 바이오센서 상에서 600 초 동안 포획했다. 포화시까지 제1 항체의 비닝은 10 μg/ml를 600 초 동안 부가하여 달성되었다. 동일한 바이오센서를 5 μg/ml의 경쟁 항체 내에 담그고, 비닝을 600 초 동안 측정했다. 포화 양의 제1 항체의 존재 하에 제2 항체의 결합 불능은 2개의 항체가 동일한 에피토프 빈에 있었음을 나타내며, 포화 양의 제1 항체의 존재 하에 제2 항체의 결합 성공은 2개의 항체가 상이한 에피토프 빈에 있었음을 나타낸다. 항체 7H1을 제1 포화 항체로서 사용했다. 차후의 실험은 제1 포화 항체로서 항체 4G7을 사용하여 수행되었다. 항체 7H1 및 4G7은 상이한 에피토프 빈에 있는 것으로 밝혀졌다.
항체 7H1 및 4G7에 대한 에피토프를 추가로 정제(refine)하기 위해 인간 GPC3의 C-말단 절단 작제물을 제조했다. 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137, 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 247, 및 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 358을 포함하는, 3개의 상이한 C-말단 절단물을 제조했다. 3개의 C-말단 절단물 각각은 GPC N-말단 신호 서열 (SS) 및 C-말단 글라이코포스파티딜이노시톨 앵커 (GPI 링크)를 포함했다. 참고 도 6. 항체 7H1은 FACS에 의해 293S 세포의 표면 상에서 일시적으로 발현된 3개의 모든 작제물, 및 또한 웨스턴 블랏에 의해 3개의 모든 작제물에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 참고 도 6. 항체 4G7은 FACS에 의해 인간 GPC3의 N-말단 (아미노산 25-358) 또는 C-말단 (아미노산 359-560) 단편에 대해 유의미한 결합을 보여주지 않았으며, 이는 4G7에 대한 에피토프가 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 통과할 수 있음을 시사한다. 참고 도 7 (인간 GPC3의 아미노산 511-580에서 발생된 Santa Cruz Biotechnology 항체 1G12는 C-말단 단편 결합을 위한 양성 대조군으로 사용되었다). 항체 7H1은 인간 A118C 시스테인-조작된 IgG1 및 Igκ 불변 영역 (서열식별번호: 42 및 43)을 갖는 키메라성 항체로서 재포맷(reformat)되었다.
B. GPC3 절단된 세포외 도메인 면역화 및 항체 특성규명
인간 GPC3의 세포외 도메인의 C-말단부에 대한 단클론성 항체는 5마리의 Balb/c 마우스를, GPC N-말단 신호 서열 (SS) 및 C-말단 글라이코포스파티딜이노시톨 앵커 (GPI 링크)를 갖는 huGPC3 아미노산 359 내지 560을 인코딩하는 DNA로 면역화시킴으로써 생성되었다. 마우스는 7 주 동안 주당 1회 유체역학적 꼬리 정맥 (HTV) 주사를 통해 50 μg의 DNA 및 2.5 μg의 마우스 GM-CSF로 면역화되었다. 혈청은 면역화를 위해 사용된 동일한 huGPC(aa359-560) 작제물을 발현시키는 293 세포에 대한 결합에 대해 FACS로 스크리닝되었다. 융합 후, 10개의 하이브리도마는 ELISA에 의해 인간 GPC3 세포외 도메인 (아미노산 1 내지 560)과 결합하는 항체를 발현시켰고, 하이브리도마는 FACS에 의해 293 세포 상에서 발현된 huGPC(aa359-560)와 결합하는 항체를 발현시켰다. 항체 4A11 및 15G1을 포함하는, 인간 IgG1 A118C 시스테인 조작된 중쇄 및 Igκ 경쇄 불변 영역을 갖는 3개의 항체를 클로닝했다. 항체 4A11의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 하기에서 보여준다: 서열식별번호: 10 및 11, 각각. 항체 15G1의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열은 하기에서 보여준다: 서열식별번호: 18 및 19, 각각. 참고 도 4a-B.
항체 4A11 및 15G1에 대한 에피토프를 추가로 정제하기 위해 huGPC(aa359-589)의 C-말단 절단 작제물을 제조했다. 인간 GPC3의 아미노산 359 내지 420, 인간 GPC3의 아미노산 359 내지 470, 및 인간 GPC3의 아미노산 359 내지 509를 포함하는, 3개의 상이한 N-말단 절단물을 제조했다. 3개의 C-말단 절단물 각각은 하기를 포함한다: HSV N-말단 신호 서열 (SS) 및 gD 서열 (서열식별번호: 41) 및 C-말단 글라이코포스파티딜이노시톨 앵커 (GPI link). 참고 도 8. huGPC 절단 작제물은 293 세포의 표면 상에서 발현되었고, 항체 결합을 FACS로 결정했다. 항-gD를 양성 대조군으로 사용했다. 벡터-형질감염된 293 세포를 음성 대조군으로 사용했다. 항체 4A11은 huGPC(aa359-559) 및 huGPC(aa359-509)에 결합했지만, huGPC(aa359-470) 또는 huGPC(aa359-420)에는 결합하지 않았고, 이는 항체 4A11이 인간 GPC의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다. 참고 도 9. 항체 15G1은 huGPC(aa359-559), huGPC(aa359-509), 및 huGPC(aa359-470)에 결합했지만, huGPC(aa359-420)에는 결합하지 않았고, 이는 항체 15G1이 인간 GPC의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프에 결합한다는 것을 나타낸다. 참고 도 9.
항체 15G1 및 4A11을 293 세포의 표면 상에서 발현된 전장 N-말단 gD-태그된 랫트 GPC3 및 전장 N-말단 gD-태그된 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 대한 결합에 대해 FACS로 시험했다. 2개의 모든 항체는 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 결합했다. 4A11을 제외한 15G1도 또한 랫트 GPC3에 결합했다. 참고 도 10. 도 11에 도시된 바와 같이, 15G1 에피토프는 인간, 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이, 마우스, 및 랫트 GPC3 사이에서 고도로 보존되는 반면, 4A11 에피토프는, 특히 영장류 및 설치류 GPC3 사이에서 일부 서열 변화를 함유한다. 7H1 에피토프도 또한 인간, 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이, 마우스, 및 랫트 GPC3 사이에서 고도로 보존되며, 상기에서 논의된 바와 같이, 항체 7H1은 웨스턴 블랏을 사용하여 인간, 사이노몰구스 원숭이, 랫트, 및 마우스 GPC3을 검출한다.
실시예 3: 단클론성 항체의 내재화
항체 7H1, 4G7, 15G1, 및 4A11을 Hep3B.2.1-7, HepG2, 및 JHH7 세포에서의 내재화에 대해 분석했다. 항체 내재화는 37ºC에서 2 시간 및 20 시간에 측정되었다. 세포를 37ºC에서 2 또는 20 시간 동안, 또는 4ºC에서 1 시간 동안 4μg/ml의 항체와 인큐베이션했다. 이후 세포를 PBS로 세정하고, 4% 파라포름알데하이드로 고정시키고, 0.05% 사포닌으로 37ºC에서 5 분 동안 투과시켰다. 이후 세포를 리소좀 마커로서 항-LAMPI 항체 (Sigma Aldrich)와 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 세정한 후 항-인간-Cy3 및 항-토끼-Alexa 488과 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션했다. 세포를 세정한 후 마운팅 배지(mounting media)에 올려두었다. 염색은 세기를 토대로 시각적으로 정량화되었다.
항체의 매주 적은 내재화가 2 시간 시점에서 관측되었다. 각각의 세포주에서 20 시간 시점에서 항체의 리소좀 내로의 내재화 정도는 표 2에 요약된다.
표 2: 리소좀 내로 항체의 내재화
20 시간에서, N-말단 결합 항체 7H1은 C-말단 결합 항체 4A11 및 15G1과 상이한 내재화 특성을 보여주었다. 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 통과하는 에피토프에 결합하는 것으로 예상되는 항체 4G7은 다른 항체와 상이한 내재화 특성을 나타냈다.
실시예
4: 유리
네모루비신
유도체 및 유리
피롤로벤조디아제핀에
대한 GPC3-발현 세포주의 민감성
다양한 GPC3-발현 세포주를, 하기와 같이, 하기에 대해 시험했다: 하기 구조를 갖는 유리 네모루비신 유도체, PNU-159682:
또는 하기 구조를 갖는 유리 피롤로벤조디아제핀, SG-2057:
하기와 같이. PNU-159682 또는 SG-2057의 존재 하에 증식은 96-웰 투명-하부 플레이트 (PerkinElmer Life Sciences) 내의 50 μl의 정상 성장 배지에서 1000 세포/웰로 플레이팅된 세포를 사용하여 평가되었다. 24 시간 후, 약물의 연속 희석물을 포함하는 추가 50 μl의 배양 배지를 트리플리케이트 웰들에 부가했다. 3 일 또는 5 일 후, CellTiter-GloII (Promega Corp.) 및 EnVision 2101 다중표지 측정장치 (PerkinElmer)를 사용하여 세포 수를 결정했다. 상기 실험 결과는 표 3에 요약된다.
표 3: PNU-159682 및 SG-2057에 대한 세포주 민감성
표 3에서 보여주는 바와 같이, 시험된 모든 세포주는 2개의 모든 약물에 민감성이다.
실시예 5: 항-GPC3 항체 약물 콘주게이트의 생산
더 큰 규모의 항체 생산을 위해, 항체를 CHO 세포에서 생산했다. VL 및 VH를 코딩하는 벡터를 CHO 세포 내로 형질감염시키고, 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의해 세포 배양 배지로부터 IgG를 정제했다.
항-GPC3 항체-약물 콘주게이트 (ADCs)을 하기에 대해 키메라성 7H1, 4A11, 또는 15G1 (인간 IgG1 / 카파)를, 중쇄 A118C 돌연변이 (7H1 티오-HC A118C, 4A11 티오-HC A118C, 15G1 티오-HC A118C)에 접합하여 생산했다: 약물-링커 모이어티 말레이미드 아세탈 PNU-159682 (참고 도 12A) 또는 모노메틸 디설파이드 N10-연결된 PBD (참고 도 12B). 초기에 단리된 바와 같이, 항체에서 조작된 시스테인 잔기는 세포성 티올 (예를 들면, 글루타티온)과 혼합된 디설파이드로서 존재하며, 따라서 콘주게이션에 이용할 수 없다. 이들 항체의 (예를 들면, DTT로의) 부분적 환원, 정제, 및 데하이드로아스코르브산 (DHAA)으로의 재산화는, 예를 들면, 하기 참조에서 이전에 기재된 바와 같이, 콘주게이션에 이용가능한 유리 시스테인 설프하이드릴 그룹을 갖는 항체를 제공한다: Junutula 등 (2008) Nat. Biotechnol. 26:925-932 및 US 2011/0301334. 간단히, 항체를 약물-링커 모이어티와 조합하여 항체의 유리 시스테인 잔기에 대한 약물-링커 모이어티의 콘주게이션을 가능케 하였다. 몇 시간 후, ADC를 정제했다. 각각의 ADC에 대한 약물 부하 (항체당 약물 모이어티의 평균 수)를 결정했고, 이는 PBD 콘주게이트에 대해서는 1.4-1.8이었고, PNU 콘주게이트에 대해서는 1.4-1.8이었다.
실시예
6:
HepG2
X1 세포주 이종이식 모델에서 항-
GPC3
항체 약물
콘주게이트의
효능
항-GPC3 ADC의 효능을 인간 HepG2 X1 이종이식 모델을 사용하여 조사했다. 암컷 C.B-17 SCID 마우스 (Charles River Laboratories; Hollister, CA) 각각에 대해 옆구리 부위에 HepG2 X1의 천만개 세포를 피하로 접종했다. 이종이식 종양이 100-300 mm3의 평균 종양 부피에 도달했을 때 (0 일째로 불림), 동물을 각각 7-10마리 마우스의 그룹으로 무작위화하고, 하기 도 에 나타낸 용량에서 ADC의 단일 정맥내 주사로 투여했다: 13. 마우스의 종양 및 체중을 연구 내내 주당 1-2회 측정했다. 체중 감소가 그것의 초기 체중의 >20%였을 때 마우스를 즉시 안락사시켰다. 모든 동물은 종양이 3000 mm3에 도달하기 전에 안락사되거나 절박 궤양화의 징후를 보여주었다. 항체의 존재는 주사후 1, 7 및 14 일에 PK 채혈(PK bleeds)에 의해 확인되었다. 이종이식 마우스로부터 단리된 HepG2 X1 종양 및 HepG2 X1 세포의 표면 상의 GPC3의 발현을 항체 4G7, 7H1, 및 4A11을 사용하여 FACS로 확인했다. 참고 도 13A-B.
도 14에 도시된 바와 같이, 상당한 종양 성장 저해는 7H1-디설파이드-PBD (7.98 mg/kg) 및 4A11 디설파이드-PBD (7.51 mg/kg) 모두에 의해 달성되었다. PNU 콘주게이트 (7H1-아세탈-PNU 및 4A11-아세탈-PNU)는 이 실험에서 덜 유효하였다.
실시예 7: JHH7 세포주 이종이식 모델에서 항-GPC3 항체 약물 콘주게이트의 효능
항-GPC3 ADC의 효능을 인간 JHH7 이종이식 모델을 사용하여 조사했다. 암컷 NCR.누드 마우스 (Taconic; Cambridge City, IN) 각각에 대해 옆구리 부위에 JHH7의 3백만개 세포를 피하로 접종했다. 이종이식 종양이 100-300 mm3의 평균 종양 부피에 도달했을 때 (0 일째로 불림), 동물을 각각 7-10마리 마우스의 그룹으로 무작위화하고, 하기 도 에 나타낸 용량에서 ADC의 단일 정맥내 주사로 투여했다: 13. 마우스의 종양 및 체중을 연구 내내 주당 1-2회 측정했다. 체중 감소가 그것의 초기 체중의 >20%였을 때 마우스를 즉시 안락사시켰다. 모든 동물은 종양이 3000 mm3에 도달하기 전에 안락사되거나 절박 궤양화의 징후를 보여주었다. 항체의 존재는 주사후 1, 4 및 14 일에 PK 채혈에 의해 확인되었다. 이종이식 마우스로부터 단리된 JHH7 종양 및 JHH7 세포의 표면 상의 GPC3의 발현을 항체 4G7, 7H1, 및 4A11을 사용하여 FACS로 확인했다. 참고 도 15A-B.
도 16에 도시된 바와 같이, 상당한 종양 성장 저해는 7H1-디설파이드-PBD (7.98 mg/kg) 및 4A11 디설파이드-PBD (7.51 mg/kg) 모두에 의해 달성되었다. PNU 콘주게이트 (7H1-아세탈-PNU 및 4A11-아세탈-PNU)는 이 실험에서 덜 유효하였다.
전술한 발명이 이해의 명쾌함을 위해 설명 및 예시로써 일부 상세히 기재되더라도, 설명 및 예시는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 그 전체가 참고로 명확히 편입되어 있다.
서열의 표
SEQUENCE LISTING
<110> GENENTECH, INC.
<120> ANTI-GPC3 ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES FIELD OF THE INVENTION
<130> 01146-0034-00PCT
<150> US 62/001,868
<151> 2014-05-22
<160> 48
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 580
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Val Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Asp Phe Pro Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Asp
20 25 30
Ala Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val
50 55 60
Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys
65 70 75 80
Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala
85 90 95
Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln
100 105 110
Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala
115 120 125
Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe
130 135 140
Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro
165 170 175
Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu
180 185 190
Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe
195 200 205
Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln
210 215 220
Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile
225 230 235 240
Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu
245 250 255
Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys
260 265 270
Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly
275 280 285
Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu
290 295 300
Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu
305 310 315 320
Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys
325 330 335
Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Ile Gly Lys Leu Cys Ala His Ser
340 345 350
Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile
355 360 365
Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu
370 375 380
Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser
385 390 395 400
Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala
405 410 415
Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr
420 425 430
Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His
435 440 445
Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp
450 455 460
Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Met Pro Lys
465 470 475 480
Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly
485 490 495
Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly
500 505 510
Met Ile Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr
515 520 525
Asp Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly Asn Ser Gln Gln Ala Thr Pro
530 535 540
Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His Asn Leu Gly Asn Val His Ser
545 550 555 560
Pro Leu Lys Leu Leu Thr Ser Met Ala Ile Ser Val Val Cys Phe Phe
565 570 575
Phe Leu Val His
580
<210> 2
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Cys Asn Glu Thr Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Tyr Tyr Ala Pro Met Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 4
Asp Tyr Tyr Ile Asn
1 5
<210> 5
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Cys Asn Glu Thr Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Gly Tyr Tyr Ala Pro Met Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 9
Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 10
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 10
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Met Ser Cys Arg Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Gly Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Leu Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 12
Thr Tyr Thr Ile His
1 5
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Tyr Ile Asn Pro Asn Gly Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Asp
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 14
Asn Phe Asp Tyr
1
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 15
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 16
Arg Val Asn Arg Leu Val Asp
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 17
Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 18
<211> 114
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 18
Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Gly Leu Ser Cys Glu Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Ile
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Asp Lys Ser Ile Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Asn Val Arg Ser Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Thr Thr Tyr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 19
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser His
20 25 30
Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 20
Gly Phe Trp Met Ser
1 5
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 21
Asp Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Ile Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 22
Thr Tyr Gly Asp Tyr
1 5
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 23
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser His Val Gly
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 24
Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Ile
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 25
Gln Gln Tyr His Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 26
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 26
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Val Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Val His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ile Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Val Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Asn Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Tyr Asp Tyr Asp Ala Trp Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 27
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Phe Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 28
Ser Tyr Trp Val His
1 5
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 29
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Ile Asp Ala Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 30
Asp Tyr Asp Ala Trp Phe Val Tyr
1 5
<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 31
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 32
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 33
Gln Gln His Tyr Phe Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 34
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> V205C cysteine engineered light chain constant region (Igkappa)
<400> 34
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
1 5 10 15
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
20 25 30
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
35 40 45
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
50 55 60
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
65 70 75 80
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
85 90 95
Cys Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 35
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> A118C cysteine engineered heavy chain constant region (IgG1)
<400> 35
Cys Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 36
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> S400C cysteine engineered heavy chain constant region (IgG1)
<400> 36
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Cys Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 37
<211> 580
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 37
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Val Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Asp Phe Pro Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Asp
20 25 30
Ala Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val
50 55 60
Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys
65 70 75 80
Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala
85 90 95
Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln
100 105 110
Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala
115 120 125
Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe
130 135 140
Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro
165 170 175
Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu
180 185 190
Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe
195 200 205
Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln
210 215 220
Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile
225 230 235 240
Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu
245 250 255
Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys
260 265 270
Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly
275 280 285
Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu
290 295 300
Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu
305 310 315 320
Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys
325 330 335
Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Ile Gly Lys Leu Cys Ala His Ser
340 345 350
Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile
355 360 365
Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu
370 375 380
Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser
385 390 395 400
Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala
405 410 415
Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr
420 425 430
Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His
435 440 445
Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp
450 455 460
Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Val Pro Lys
465 470 475 480
Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly
485 490 495
Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly
500 505 510
Met Met Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr
515 520 525
Asp Leu Asp Val Asp Asp Val Pro Gly Asn Asn Gln Gln Ala Thr Pro
530 535 540
Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His Asn Leu Gly Asn Val His Ser
545 550 555 560
Pro Leu Lys Leu Leu Thr Ser Met Ala Ile Ser Val Val Cys Phe Phe
565 570 575
Phe Leu Val His
580
<210> 38
<211> 580
<212> PRT
<213> Macaca mulatta
<400> 38
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Val Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Asp Phe Pro Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Asp
20 25 30
Ala Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly
35 40 45
Leu Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val
50 55 60
Cys Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys
65 70 75 80
Tyr Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala
85 90 95
Ser Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln
100 105 110
Glu Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala
115 120 125
Met Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe
130 135 140
Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp
145 150 155 160
Ile Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro
165 170 175
Val Ile Tyr Thr Gln Leu Met Asn Pro Gly Leu Pro Asp Ser Ala Leu
180 185 190
Asp Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe
195 200 205
Gly Asn Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln
210 215 220
Val Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile
225 230 235 240
Asn Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu
245 250 255
Thr Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys
260 265 270
Pro Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly
275 280 285
Val Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu
290 295 300
Glu Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu
305 310 315 320
Leu Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys
325 330 335
Asn Ala Gly Lys Leu Thr Thr Thr Ile Gly Lys Leu Cys Ala His Ser
340 345 350
Gln Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile
355 360 365
Asp Lys Lys Val Leu Lys Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu
370 375 380
Ser Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser
385 390 395 400
Phe Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala
405 410 415
Glu Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr
420 425 430
Ser Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His
435 440 445
Glu Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp
450 455 460
Lys Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Val Pro Lys
465 470 475 480
Gly Arg Val Leu Asp Lys Asn Leu Asp Glu Glu Gly Phe Glu Ser Gly
485 490 495
Asp Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys Ile Gly Gly Ser Gly Asp Gly
500 505 510
Met Met Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr
515 520 525
Asp Leu Asp Val Asp Asp Val Pro Gly Asn Asn Gln Gln Ala Thr Pro
530 535 540
Lys Asp Asn Glu Ile Ser Thr Phe His Asn Leu Gly Asn Val His Ser
545 550 555 560
Pro Leu Lys Leu Leu Thr Ser Met Ala Ile Ser Val Val Cys Phe Phe
565 570 575
Phe Leu Val His
580
<210> 39
<211> 579
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 39
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Leu Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Gly Leu Gly Cys Leu Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Asp Ala
20 25 30
Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly Leu
35 40 45
Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val Cys
50 55 60
Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys Tyr
65 70 75 80
Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ser
85 90 95
Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln Glu
100 105 110
Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala Met
115 120 125
Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe Val
130 135 140
Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp Ile
145 150 155 160
Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro Val
165 170 175
Ile Tyr Thr Gln Met Met Asn Pro Gly Leu Pro Glu Ser Val Leu Asp
180 185 190
Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe Gly
195 200 205
Ser Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln Val
210 215 220
Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile Asn
225 230 235 240
Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu Thr
245 250 255
Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys Pro
260 265 270
Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly Val
275 280 285
Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu
290 295 300
Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu Leu
305 310 315 320
Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys Asn
325 330 335
Gly Gly Lys Leu Thr Thr Thr Ile Gly Lys Leu Cys Ala His Ser Gln
340 345 350
Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile Asp
355 360 365
Lys Lys Ile Leu Lys Val Ala His Val Glu His Glu Glu Thr Leu Ser
370 375 380
Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Asn Phe
385 390 395 400
Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala Glu
405 410 415
Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr Ser
420 425 430
Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His Glu
435 440 445
Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp Lys
450 455 460
Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Val Pro Lys Gly
465 470 475 480
Lys Val Leu Asp Lys Ser Leu Asp Glu Glu Gly Leu Glu Ser Gly Asp
485 490 495
Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys Ile Gly Ser Ser Gly Asp Gly Met
500 505 510
Val Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr Asp
515 520 525
Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly Asn Lys Gln His Gly Asn Gln Lys
530 535 540
Asp Asn Glu Ile Thr Thr Ser His Ser Val Gly Asn Met Pro Ser Pro
545 550 555 560
Leu Lys Ile Leu Ile Ser Val Ala Ile Tyr Val Ala Cys Phe Phe Phe
565 570 575
Leu Val His
<210> 40
<211> 579
<212> PRT
<213> Rattus rattus
<400> 40
Met Ala Gly Thr Val Arg Thr Ala Cys Leu Leu Val Ala Met Leu Leu
1 5 10 15
Gly Leu Gly Cys Leu Gly Gln Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Asp Ala
20 25 30
Thr Cys His Gln Val Arg Ser Phe Phe Gln Arg Leu Gln Pro Gly Leu
35 40 45
Lys Trp Val Pro Glu Thr Pro Val Pro Gly Ser Asp Leu Gln Val Cys
50 55 60
Leu Pro Lys Gly Pro Thr Cys Cys Ser Arg Lys Met Glu Glu Lys Tyr
65 70 75 80
Gln Leu Thr Ala Arg Leu Asn Met Glu Gln Leu Leu Gln Ser Ala Ser
85 90 95
Met Glu Leu Lys Phe Leu Ile Ile Gln Asn Ala Ala Val Phe Gln Glu
100 105 110
Ala Phe Glu Ile Val Val Arg His Ala Lys Asn Tyr Thr Asn Ala Met
115 120 125
Phe Lys Asn Asn Tyr Pro Ser Leu Thr Pro Gln Ala Phe Glu Phe Val
130 135 140
Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val Ser Leu Tyr Ile Leu Gly Ser Asp Ile
145 150 155 160
Asn Val Asp Asp Met Val Asn Glu Leu Phe Asp Ser Leu Phe Pro Val
165 170 175
Ile Tyr Thr Gln Met Met Asn Pro Gly Leu Pro Glu Ser Val Leu Asp
180 185 190
Ile Asn Glu Cys Leu Arg Gly Ala Arg Arg Asp Leu Lys Val Phe Gly
195 200 205
Ser Phe Pro Lys Leu Ile Met Thr Gln Val Ser Lys Ser Leu Gln Val
210 215 220
Thr Arg Ile Phe Leu Gln Ala Leu Asn Leu Gly Ile Glu Val Ile Asn
225 230 235 240
Thr Thr Asp His Leu Lys Phe Ser Lys Asp Cys Gly Arg Met Leu Thr
245 250 255
Arg Met Trp Tyr Cys Ser Tyr Cys Gln Gly Leu Met Met Val Lys Pro
260 265 270
Cys Gly Gly Tyr Cys Asn Val Val Met Gln Gly Cys Met Ala Gly Val
275 280 285
Val Glu Ile Asp Lys Tyr Trp Arg Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu
290 295 300
Leu Val Asn Gly Met Tyr Arg Ile Tyr Asp Met Glu Asn Val Leu Leu
305 310 315 320
Gly Leu Phe Ser Thr Ile His Asp Ser Ile Gln Tyr Val Gln Lys Asn
325 330 335
Gly Gly Lys Leu Thr Thr Thr Ile Gly Lys Leu Cys Ala His Ser Gln
340 345 350
Gln Arg Gln Tyr Arg Ser Ala Tyr Tyr Pro Glu Asp Leu Phe Ile Asp
355 360 365
Lys Lys Val Leu Lys Val Ala Arg Val Glu His Glu Glu Thr Leu Ser
370 375 380
Ser Arg Arg Arg Glu Leu Ile Gln Lys Leu Lys Ser Phe Ile Ser Phe
385 390 395 400
Tyr Ser Ala Leu Pro Gly Tyr Ile Cys Ser His Ser Pro Val Ala Glu
405 410 415
Asn Asp Thr Leu Cys Trp Asn Gly Gln Glu Leu Val Glu Arg Tyr Ser
420 425 430
Gln Lys Ala Ala Arg Asn Gly Met Lys Asn Gln Phe Asn Leu His Glu
435 440 445
Leu Lys Met Lys Gly Pro Glu Pro Val Val Ser Gln Ile Ile Asp Lys
450 455 460
Leu Lys His Ile Asn Gln Leu Leu Arg Thr Met Ser Val Pro Lys Gly
465 470 475 480
Lys Val Val Asp Lys Ser Leu Asp Glu Glu Gly Leu Glu Ser Gly Asp
485 490 495
Cys Gly Asp Asp Glu Asp Glu Cys Ile Gly Ser Ser Gly Asp Gly Met
500 505 510
Met Lys Val Lys Asn Gln Leu Arg Phe Leu Ala Glu Leu Ala Tyr Asp
515 520 525
Leu Asp Val Asp Asp Ala Pro Gly Asn Lys Gln His Gly Asn Gln Lys
530 535 540
Asp Asn Glu Ile Thr Thr Ser His Ser Val Gly Asn Met Pro Ser Pro
545 550 555 560
Leu Lys Ile Leu Ile Ser Val Ala Ile Tyr Val Ala Cys Phe Phe Phe
565 570 575
Leu Val His
<210> 41
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HSV signal sequence gD (HSV ss gD)
<400> 41
Met Gly Gly Thr Ala Ala Arg Leu Gly Ala Val Ile Leu Phe Val Val
1 5 10 15
Ile Val Gly Leu His Gly Val Arg Gly Lys Tyr Ala Leu Ala Asp Ala
20 25 30
Ser Leu Lys Met Ala Asp Pro Asn Arg Phe Arg Gly Lys Asp Leu Pro
35 40 45
Val Leu
50
<210> 42
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7H1 IgG1 heavy chain
<400> 42
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Cys Asn Glu Thr Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Tyr Tyr Ala Pro Met Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 43
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7H1 A118C IgG1 heavy chain
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Cys Asn Glu Thr Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Tyr Tyr Ala Pro Met Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Cys Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 44
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 7H1 kappa light chain
<400> 44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 45
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11 A118C IgG1 heavy chain
<400> 45
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Met Ser Cys Arg Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Gly Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser
100 105 110
Ser Cys Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
115 120 125
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
180 185 190
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 46
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4A11 kappa light chain
<400> 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Val Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Leu Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 47
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15G1 A118C IgG1 heavy chain
<400> 47
Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Gly Leu Ser Cys Glu Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asp Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Ile
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Asp Lys Ser Ile Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Asn Val Arg Ser Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Thr Thr Tyr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val
100 105 110
Ser Ser Cys Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser
115 120 125
Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
130 135 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145 150 155 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
180 185 190
Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val
195 200 205
Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 48
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 15G1 kappa light chain
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Ser His
20 25 30
Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (73)
- 인간 GPC3에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기로부터 선택된 에피토프에 결합하는, 단리된 항체:
a) 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프;
b) 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프;
c) 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프; 및
d) 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프. - 청구항 1에 있어서, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 25 내지 137 내의 에피토프에 결합하는, 항체.
- 청구항 2에 있어서, 상기 항체는 사이노몰구스 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터 선택된 적어도 1 종으로부터의 GPC3에 결합하는, 항체.
- 청구항 3에 있어서, 상기 항체는 사이노몰구스 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터의 GPC3에 결합하는, 항체.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는
c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. - 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열;
c) 서열식별번호:2의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH;
d) 서열식별번호:3의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열;
e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL. - 청구항 1에 있어서, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 R358/S359에서 퓨린 절단 부위를 관통하는 에피토프에 결합하는, 항체.
- 청구항 10에 있어서, 상기 항체는 전장 성숙한 인간 GPC3에 결합하지만, 서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 358로 구성된 인간 GPC3의 N-말단 단편에 결합하지 않고, 및 서열식별번호:1의 아미노산 359 내지 560 또는 아미노산 359 내지 580로 구성된 인간 GPC3의 C-말단 단편에 결합하지 않는, 항체.
- 청구항 1, 10, 및 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2.
- 청구항 1, 10, 11, 및 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
- 청구항 1 및 10 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- 청구항 1 및 10 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:26의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:27의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는
c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. - 청구항 1 및 10 내지 15 중 어는 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열;
c) 서열식별번호:26의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH;
d) 서열식별번호:27의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열; 또는
e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL. - 청구항 1에 있어서, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 420 내지 470 내의 에피토프에 결합하는, 항체.
- 청구항 1 또는 청구항 17에 있어서, 상기 항체는 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터 선택된 적어도 1종으로부터의 GPC3에 결합하는, 항체.
- 청구항 18에 있어서, 상기 항체는 사이노몰구스 원숭이, 히말라야 원숭이, 마우스, 및 랫트로부터의 GPC3에 결합하는, 항체.
- 청구항 1 및 17 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2.
- 청구항 1 및 17 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
- 청구항 1 및 17 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- 청구항 1 및 17 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:18의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:19의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는
c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. - 청구항 1 및 17 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:18의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:19의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열;
c) 서열식별번호:18의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH;
d) 서열식별번호:19의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열; 또는
e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL. - 청구항 1에 있어서, 상기 항체는 인간 GPC3의 아미노산 470 내지 509 내의 에피토프에 결합하는, 항체.
- 청구항 1 또는 청구항 25에 있어서, 상기 항체는 사이노몰구스 원숭이 GPC3에 결합하는, 항체.
- 청구항 1, 25, 및 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 랫트 GPC3에 결합하지 않는, 항체.
- 청구항 1 및 25 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3, 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 및 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2.
- 청구항 1 및 25 내지 28에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함한다: 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2, 및 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3.
- 청구항 1 및 25 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체: 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- 청구항 1 및 25 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:10의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:11의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 VL 서열; 또는
c) (a)에서와 같은 VH 및 (b)에서와 같은 VL. - 청구항 1 및 25 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 항체:
a) 서열식별번호:10의 아미노산 서열을 갖는 VH 서열;
b) 서열식별번호:11의 아미노산 서열을 갖는 VL 서열;
c) 서열식별번호:10의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VH;
d) 서열식별번호:11의 아미노산 서열을 기반으로 하는 인간화된 VL 서열; 또는
e) (a) 또는 (c)에서와 같은 VH 및 (b) 또는 (d)에서와 같은 VL. - GPC3에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체: (a) 서열식별번호:4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- GPC3에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체: (a) 서열식별번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:17의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- GPC3에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체: (a) 서열식별번호:20의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- GPC3에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 하기를 포함하는, 단리된 항체: (a) 서열식별번호:28의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열식별번호:29의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열식별번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열식별번호:31의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열식별번호:32의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열식별번호:33의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
- 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 단클론성 항체인, 항체.
- 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 인간, 인간화된, 또는 키메라성 항체인, 항체.
- 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, GPC3에 결합하는 항체 단편인, 항체.
- 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, GPC3은 서열식별번호:1의 아미노산 25 내지 580을 포함하는 인간 GPC3인, 항체.
- 청구항 1 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, IgG1, IgG2a 또는 IgG2b 항체인, 항체.
- 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체를 인코딩하는 단리된 항체.
- 청구항 42의 핵산을 포함하는 숙주세포.
- 항체를 생산하는 방법으로서, 청구항 43의 숙주세포를 배양함으로써 상기 항체가 생산되는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체 및 세포독성 약물을 포함하는 면역접합체.
- 청구항 45에 있어서, 식 Ab-(L-D)p로 표시되는 면역접합체: 식 중:
(a) Ab는 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체이고;
(b) L은 링커이고;
(c) D는 세포독성 약물이고; 그리고
(d) p는 1 내지 8의 범위이다. - 청구항 46에 있어서, 상기 세포독성 약물은 메이탄시노이드, 칼리키아마이신, 피롤로벤조디아제핀, 및 네모루비신 유도체로부터 선택되는, 면역접합체.
- 청구항 46에 있어서, D는 식 A의 피롤로벤조디아제핀인, 면역접합체:
여기서 상기 점선은 C1와 C2 또는 C2와 C3 사이의 이중 결합의 선택적인 존재를 나타내고;
R2는 H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C(RD)2, O-SO2-R, CO2R 및 COR로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 할로 또는 디할로로부터 임의로 추가로 선택되고, 여기서 RD는 R, CO2R, COR, CHO, CO2H, 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R9은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 O, S 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H, 또는 R이거나, (여기서 Q는 O임), SO3M (여기서 M은 양이온임)이고;
R 및 R' 각각은 임의로 치환된 C1-8 알킬, C3-8 헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 그룹로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 임의로 그룹 NRR'과 관련하여, R 및 R'는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R12, R16, R19 및 R17은 R2, R6, R9 및 R7 각각에 대해 정의된 바와 같고;
R는 C3-12 알킬렌 그룹이고, 이의 사슬은 임의로 치환된 하나 이상의 헤테로원자 및/또는 방향족 고리에 의해 방해될 수 있고; 그리고
X 및 X'는 O, S 및 N(H)로부터 독립적으로 선택된다. - 청구항 46에 있어서, D는 네모루비신 유도체인, 면역접합체.
- 청구항 46 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 프로테아제에 의해 절단가능한 것인, 면역접합체.
- 청구항 46 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 산-불안정한 것인, 면역접합체.
- 청구항 53에 있어서, 상기 링커는 하이드라존을 포함하는, 면역접합체.
- 청구항 46 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, p는 2 내지 5의 범위인, 면역접합체.
- 청구항 45 내지 57 중 어느 한 항의 면역접합체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형.
- 청구항 57에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
- 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 제형.
- 청구항 59에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
- GPC3-양성 암이 있는 개체를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체, 청구항 45 내지 56 중 어느 한 항의 면역접합체 또는 청구항 56 내지 59 중 어느 한 항의 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 61에 있어서, 상기 GPC3-양성 암은 간암인, 방법.
- 청구항 61 또는 청구항 62에 있어서, 추가의 치료제를 상기 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- GPC3-양성 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 상기 세포의 표면 상에서 상기 항체 또는 면역접합체의 GPC3에의 결합이 허용되는 조건 하에서 상기 세포를 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체 또는 청구항 45 내지 56 중 어느 한 항의 면역접합체에 노출시켜서, 상기 세포의 증식을 억제하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 64에 있어서, 상기 세포는 간암 세포인, 방법.
- 표지에 접합된 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항의 항체.
- 청구항 66에 있어서, 상기 표지는 양전자 에미터인, 항체.
- 청구항 67에 있어서, 상기 양전자 에미터는 89Zr인, 항체.
- 생물학적 샘플에서 인간 GPC3을 검출하는 방법으로서, 항-GPC3 항체의 천연 발생 인간 GPC3에의 결합이 허용된 조건 하에서 상기 생물학적 샘플을 청구항 1 내지 41 및 66 내지 68 중 어느 한 항의 항-GPC3 항체와 접촉시키는 단계, 및 복합체가 생물학적 샘플에서 상기 항-GPC3 항체와 천연 발생 인간 GPC3 사이에서 형성되는 지를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 69에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 간암 샘플인, 방법.
- 하기를 포함하는, GPC3-양성 암을 검출하는 방법: (i) 표지된 항-GPC3 항체를 GPC3-양성 암을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 표지된 항-GPC3 항체는 청구항 1 내지 41 및 66 내지 68 중 어느 한 항의 항-GPC3 항체를 포함하는 단계, 및 (ii) 상기 대상체에서 상기 표지된 항-GPC3 항체를 검출하는 단계로서, 여기서 표지된 항-GPC3 항체의 검출은 대상체의 GPC3-양성 암을 나타내는, 단계.
- 청구항 71에 있어서, 상기 표지된 항-GPC3 항체는 양전자 에미터에 접합된 항-GPC3 항체를 포함하는, 방법.
- 청구항 72에 있어서, 상기 양전자 에미터는 89Zr인, 방법.
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