JP2009504655A - キラルアミノ酸を有するメイタンシノールのアシル化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年8月9日出願の仮出願No.60/706,694(これの開示はその全体で本明細書に援用される)からの優先権を主張する。
本発明は、キラルアミノ酸側鎖を有するメイタンシノイドの製造方法に関する。メイタンシノイドは、例えば抗体のような細胞結合剤にコンジュゲートすることができ、特に癌治療のための有用な治療薬である。
メイタンシノイドは強力な抗癌性化合物であるが、その使用はそれらの毒性のために限定されている。これらの薬剤の毒性を処理するための一つのアプローチは、特異的に腫瘍をターゲットとする抗体にメイタンシノイドを結合させることである。抗体−メイタンシノイド・コンジュゲートは、ヒト異種移植研究において強力な抗腫瘍活性を有することが判明している(C. Liu et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 8618-8623 (1996))。MLN2704はこのようなコンジュゲートの一つであり、現在、転移性アンドロゲン独立性前立腺癌の治療のためのPhase II臨床試験中である。MLN2704は、それらの表面上に前立腺特異的膜抗原(PSMA)を発現する腫瘍細胞に特異的に致死ペイロード(lethal payload)をデリバリーするように設計されたターゲッティング・モノクローナル抗体ビヒクル(T−MAV)から成る。MLN2704の場合に、致死ペイロードは、T−MAVにコンジュゲートしている化学療法用メイタンシノイドDM1から成る。臨床前研究では、T−MAVは、腫瘍細胞の表面上のPSMAに結合した後に、細胞の内側に運ばれ、腫瘍細胞はDM1によって破壊された。PSMAは、原発性と転移性の両方の、殆ど全ての前立腺癌細胞上に発現され、細胞表面上のその存在度は癌が進行するにつれて増加する。これらの所見は、MLN2704が前立腺癌の特異的な新しい療法としての可能性を有することを示唆する。(http://www.mlnm.com/rd/oncology/candidates/mln2704.aspを参照のこと)。
本発明は、例えばDM1又はDM4のようなメイタンシノイドの製造方法に関する。この方法における重要な工程は、メイタンシノール又はその類似体と、キラルの4−アルキル−1,3−オキサゾリジン−2,5−ジオン又は3,4−ジアルキル−1,3−オキサゾリジン−2,5−ジオンとのカップリングである。これらの1,3−オキサゾリジン−2,5−ジオンは、α−アミノ酸のN−カルボキシアンヒドリド誘導体(NCAs)である。エナンチオマー的に純粋な天然生成アミノ酸から得ることができるNCAsが、このアミノ酸キラル中心の立体配置(configuration)がカップリング反応において高度に保護されるので、特に有用なカップリング・パートナーであることが、現在判明している。DM1及びDM4の製造に特に有用である、(S)−3,4−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−2,5−ジオン(1、N−メチルアラニン−N−カルボキシアンヒドリド若しくはN−MeAlaNCA)を用いて、本発明を例証する。化合物1によるカップリング工程は、高いジアステレオマー的純度で、N−メチル−アラニン側鎖を有するメイタンシノールエステル中間体を生成する。NCAカップリング反応から得られた中間体は、キラルアミノ酸側鎖を有する、多様なメイタンシノイドの製造に有用である。癌の治療用に、種々な抗体にメイタンシノイドをコンジュゲートするために該側鎖をリンカー基に付着させることができる。
スキーム1
で示される化合物と取り替えることによって、他のNCAsに拡大適用することができる。好ましくは、R1は、天然生成α−アミノ酸のアミノ酸側鎖であり、より好ましくは、R1はC1−C6アルキルである。好ましくは、R2は水素又はC1−C6アルキルである。
したがって、本発明の1実施態様は、式A:
で示される化合物の製造方法であって、
(a)
(i)Rが水素であることを除いて、式Aと同じ式によって示される出発物質、
(ii)式2:
(iii)ルイス酸、
(iv)非求核性塩基、及び
(v)有機溶媒
を含む混合物を用意する工程;
(b)工程(a)の混合物を、該出発物質の一部が、通常は少なくとも20%が式Aで示される化合物に転化されるまで反応させる工程;
(c)工程(b)の混合物から、式Aで示される粗化合物を取り出す工程;及び
(d)任意に、工程(c)で得られた、式Aで示される化合物を精製する工程
を含む方法に関する。
メイタンシノールとNCAとのカップリング反応において、塩基は非求核性塩基である。このために適当であるのは、例えばヒンダード第3級アミンのようなヒンダード有機塩基である。適当な塩基の例は、例えばジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを包含する。塩基の量は、典型的に、メイタンシノール1当量当たり塩基2〜10当量の範囲内、好ましくは約4〜6当量の範囲内である。
で示される化合物の製造方法に関する。該方法は、
(a)化合物2と、メイタンシノール又はその類似体とのカップリング反応によって、
式I:
で示される化合物を得る工程;
(b)工程(a)で得られた、式Iで示される化合物をR5O2C−L−S−S−R4[式中、R5は水素又は活性化基である]とカップリングさせて、RがS−R4である場合の式IIで示される化合物を得る工程;及び
(c)任意に、工程(b)で得られた、式IIで示される化合物を還元剤で処理して、Rが水素である場合の式IIで示される化合物を得る工程
を含む。
Claims (10)
- 式A:
で示される化合物の製造方法であって、
(a)
(i)Rが水素であることを除いて、式Aと同じ式によって示される出発物質、
(ii)式2:
(iii)ルイス酸、
(iv)非求核性塩基、及び
(v)有機溶媒
を含む混合物を用意する工程;
(b)工程(a)の混合物を、該出発物質の一部が式Aで示される化合物に転化されるまで反応させる工程;
(c)工程(b)の混合物から、式Aで示される粗化合物を取り出す工程;及び
(d)任意に、工程(c)で得られた、式Aで示される化合物を精製する工程
を含む方法。 - 出発物質がメイタンシノールである、請求項1記載の方法。
- R1がC1−C6アルキルであり、R2がC1−C6アルキルである、請求項2記載の方法。
- 式2で示される化合物が主として(S)異性体である、請求項3記載の方法。
- 式2で示される化合物が3,4−ジメチル−オキサゾリジン−2,5−ジオンである、請求項4記載の方法。
- 式II:
で示される化合物の製造方法であって、
(a)式2で示される化合物と、メイタンシノール又はその類似体とのカップリング反応によって、
式I:
で示される化合物を得る工程;
(b)工程(a)で得られた、式Iで示される化合物をR5O2C−L−S−S−R4[式中、R5は水素又は活性化基である]とカップリングさせて、RがS−R4である場合の式IIで示される化合物を得る工程;及び
(c)任意に、工程(b)で得られた、式IIで示される化合物を還元剤で処理して、Rが水素である場合の式IIで示される化合物を得る工程
を含む方法。 - R2は水素又はC1−C6アルキルであり、Lが、C1−C6アルキルから独立的に選択される置換基0〜2個を有するC2−C3アルキレン鎖である、請求項6記載の方法。
- Lが、0〜2個のメチル基によって置換されたアルキレン鎖である、請求項7記載の方法。
- 工程(b)で得られた、式IIで示される化合物を、還元剤で処理して、Rが水素である、式IIで示される化合物を得る、請求項9記載の方法。
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