RU2810786C2 - Синтез (s)-6-гидрокситриптофана и его производных - Google Patents
Синтез (s)-6-гидрокситриптофана и его производных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810786C2 RU2810786C2 RU2021114096A RU2021114096A RU2810786C2 RU 2810786 C2 RU2810786 C2 RU 2810786C2 RU 2021114096 A RU2021114096 A RU 2021114096A RU 2021114096 A RU2021114096 A RU 2021114096A RU 2810786 C2 RU2810786 C2 RU 2810786C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hdp
- duphos
- cod
- synthesis
- tert
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 49
- NXANGIZFHQQBCC-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(6-hydroxy-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 NXANGIZFHQQBCC-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 35
- CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N amanitin Chemical class O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-JZTFPUPKSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 29
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 24
- QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N dipamp Chemical compound COC1=CC=CC=C1[P@@](C=1C=CC=CC=1)CC[P@@](C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-ROJLCIKYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- BGIQKAMJIFIGTB-HNNXBMFYSA-N CC(=O)Oc1ccc2c(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)c[nH]c2c1 Chemical compound CC(=O)Oc1ccc2c(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)c[nH]c2c1 BGIQKAMJIFIGTB-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- GVVCHDNSTMEUCS-UAFMIMERSA-N (2r,5r)-1-[2-[(2r,5r)-2,5-diethylphospholan-1-yl]phenyl]-2,5-diethylphospholane Chemical compound CC[C@@H]1CC[C@@H](CC)P1C1=CC=CC=C1P1[C@H](CC)CC[C@H]1CC GVVCHDNSTMEUCS-UAFMIMERSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 231100000729 Amatoxin Toxicity 0.000 claims description 30
- 108010027164 Amanitins Proteins 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 2-[(1R,4S,8R,10S,13S,16S,27R,34S)-34-[(2S)-butan-2-yl]-8,22-dihydroxy-13-[(2R,3S)-3-hydroxybutan-2-yl]-2,5,11,14,27,30,33,36,39-nonaoxo-27lambda4-thia-3,6,12,15,25,29,32,35,38-nonazapentacyclo[14.12.11.06,10.018,26.019,24]nonatriaconta-18(26),19(24),20,22-tetraen-4-yl]acetamide Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]2Cc3c([nH]c4cc(O)ccc34)[S@](=O)C[C@H](NC(=O)CNC1=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)O)C(=O)N2 WVHGJJRMKGDTEC-WCIJHFMNSA-N 0.000 claims description 19
- 108010014709 amatoxin Proteins 0.000 claims description 15
- RUDNHCHNENLLKM-UHFFFAOYSA-N ac1mj1v6 Chemical compound O=C1NC(CC(O)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CSC1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 RUDNHCHNENLLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 5
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 5
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 5
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UUKFCVCTRWNXBI-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=C2C(C=O)=CNC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UUKFCVCTRWNXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001350 Beta-amanitin Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- IEQCUEXVAPAFMQ-UHFFFAOYSA-N beta-amanitin Natural products O=C1NC(CC(O)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 IEQCUEXVAPAFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IEQCUEXVAPAFMQ-SXZCQOKQSA-N g729ypp47l Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 IEQCUEXVAPAFMQ-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 4
- WVHGJJRMKGDTEC-UHFFFAOYSA-N gamma-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(C)O)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 WVHGJJRMKGDTEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- FPMICYBCFBLGOZ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FPMICYBCFBLGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000948470 Amanita phalloides Species 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTSXADFAXXBXDK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-formyl-6-phenylmethoxyindole-1-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)N1C=C(C2=CC=C(C=C12)OCC1=CC=CC=C1)C=O XTSXADFAXXBXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004080 beta amanitin Substances 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- GQXHECNPWGJZIF-DEOSSOPVSA-N (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)-3-(6-phenylmethoxy-1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2cc(OCc3ccccc3)ccc12)NC(=O)OCc1ccccc1 GQXHECNPWGJZIF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SKUAFOOTSOTMAO-ZDUSSCGKSA-N (2S)-3-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2cc(O)ccc12)C(O)=O SKUAFOOTSOTMAO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OSCCDBFHNMXNME-YUPRTTJUSA-N (4S)-4-hydroxy-L-isoleucine zwitterion Chemical group C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O OSCCDBFHNMXNME-YUPRTTJUSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000134916 Amanita Species 0.000 description 1
- 241000735352 Anuraeopsis fissa Species 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SCCQCCCXSLYFHJ-WHFBIAKZSA-N N,N-dihydroxy-L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N(O)O)C(O)=O SCCQCCCXSLYFHJ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PNBGTYVVHKDDFM-JTQLQIEISA-N N-hydroxy-L-tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](NO)C(O)=O)=CNC2=C1 PNBGTYVVHKDDFM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000007124 photooxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 229930187593 rose bengal Natural products 0.000 description 1
- 229940081623 rose bengal Drugs 0.000 description 1
- STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N rose bengal A Natural products O1C(=O)C(C(=CC=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 STRXNPAVPKGJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNLFJGJEQUWRB-UHFFFAOYSA-N rose bengal free acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C(O)=C(I)C=C21 VDNLFJGJEQUWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- CFIFMEATPNSSIA-MHZLTWQESA-N tert-butyl 3-[(2S)-3-methoxy-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]-6-phenylmethoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC([C@@H](NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=CN(C2=CC(=CC=C12)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)=O CFIFMEATPNSSIA-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003508 trans-4-hydroxy-L-proline group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способам синтеза производных (S)-6-гидрокситриптофана, к соединениям для синтеза производных аманитина или конъюгатов лекарственных средств, к промежуточным соединениям для использования в синтезе производных аманитина и конъюгатов лекарственных средств и аматоксина и к использованию конкретных катализаторов, подходящих для содействия указанным путям синтеза. Способ синтеза (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофана включает по меньшей мере одну стадию энантиоселективного гидрирования олефинового соединения-предшественника путем использования по меньшей мере одного хирального катализатора, причем указанное олефиновое соединение-предшественник выбрано из бензилового сложного эфира [6-бензилокси-1Н-(бензилоксикарбонил)-3-индол]-2-(трет-бутоксикарбониламино)акриловой кислоты (соединение HDP 30.2824)
и метилового сложного эфира 3-[6-бензилокси-1Н-(1-трет-бутоксикарбонил)-3-индол]-2-(бензилоксикарбониламино)акриловой кислоты (соединение HDP 30.2739)
Хиральный катализатор представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из тетрафторборат циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия (HDP 30.2758), (COD)Rh(I)(R,R)-Et-DUPHOS (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена-Et2 (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-алкила(CF3SO3 -) и (COD)Rh(I)(R,R)-фенил-DuPhos-алкила(BF4 -). Техническим результатом изобретения является обеспечение эффективного, простого и воспроизводимого способа синтеза (S)-6-гидрокситриптофана, его производных и его структурных элементов, а также обеспечение эффективного способа синтеза (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофана с достаточно высокой энантиомерной чистотой. 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл., 22 пр.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к новым способам и соединениям для синтеза производных аманитина. Настоящее изобретение, в частности, относится к способам синтеза производных (S)-6-гидрокситриптофана, которые можно использовать в качестве структурных элементов для синтеза производных аманитина или конъюгатов лекарственных средств и аматоксина. Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям указанных путей синтеза для использования в синтезе производных аманитина и конъюгатов лекарственных средств и аматоксина и к использованию конкретных катализаторов, подходящих для содействия указанным путям синтеза.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Аматоксины представляют собой циклические пептиды, состоящие из 8 аминокислот, которые находятся в грибах Amanita phalloides (см. фиг. 1). Аматоксины специфически ингибируют ДНК-зависимую РНК-полимер азу II клеток млекопитающих и при этом также транскрипцию и биосинтез белков поврежденных клеток. Ингибирование транскрипции в клетке вызывает остановку роста и пролиферации. Хотя и не ковалентно связанный, комплекс между аманитином и РНК-полимеразой II очень крепкий (KD=3 нМ). Диссоциация аманитина из фермента является очень медленным процессом, таким образом делая извлечение поврежденной клетки маловероятным. Когда ингибирование транскрипции продолжается достаточно долго, клетка будет подвергаться запрограммированной гибели клетки (апоптозу).
Аматоксины можно выделять из собранных плодовых тел гриба Amanita phalloides или из чистых культур (Zhang Р, et al, FEMS Microbiol Lett. 2005 Nov 15;252(2):223-8. Epub 2005 Sep 15). Однако количества аматоксинов, которые можно получить, довольно небольшие (в диапазоне приблизительно 0,3-3 мг/г сухого вещества из природных плодовых тел и приблизительно их 10% из чистой культуры), и гибкость для дальнейшей модификации встречающихся в природе вариант аматоксина ограничена. Альтернативно, аматоксины можно получать ферментацией при помощи базидиомицета (Muraoka S, and Shinozawa Т., J Biosci Bioeng. 2000;89(l):73-6) или A. fissa (Guo XW, et al, 2006 Jun;46(3):373-8). Снова выходы низкие, и гибкость для дальнейшей модификации встречающихся в природе вариант аматоксина также ограничена. Наконец, аматоксины получали путем частичного или полного синтеза (например, Zanotti G, Mahringer С, and Wieland Т., lnt J Pept Protein Res. 1987 Oct;30(4): 450-9; Zanotti G, Wieland T, Benedetti E, Di Blasio 8, Pavone V, and Pedone C, lnt J Pept Protein Res. 1989 Sep; 34(3):222-8). Альтернативно, применение полностью синтетических путей для аматоксинов могут предлагать получение больших количеств аматоксинов, требуемых для терапевтических применений, и могут предлагать создание множества новых аматоксинов при помощи соответствующих исходных материалов в качестве структурных элементов.
Встречающиеся в природе аманитины, такие как α-аманитин, β-аманитин или γ-аманитин, содержат фенольную гидроксигруппу (-ОН) в 6'-положении триптофана, который представляет аминокислоту 4 в циклическом октапептиде-аманитине, что обеспечивает соединение линкера с аматоксином (см. фиг. 1). Мишень-связывающие макромолекулы, такие как антитела или аптамеры, могут затем присоединяться посредством указанного линкера для создания конъюгатов, например, конъюгатов антитела и лекарственного средства. Использование аматоксинов в качестве цитотоксических фрагментов для терапии опухолей уже было исследовано в 1981 г. путем соединения антитела к Thy 1.2 с α-аманитином, используя линкер, прикрепленный к индольному кольцу триптофана (Тгр, аминокислота 4; см. фиг. 1) посредством диазотирования (Davis & Preston, 1981, Science 213: 1385-1388).
При помощи исследованных в настоящее время полностью синтетических соединений аманитина включение функционализированного триптофана для присоединения линкерных элементов было достигнуто только совсем недавно. Перед этим, таким образом, линкеры соединяли с полностью синтетическими аманитинами главным образом в положениях аминокислоты 1 (аспарагиновой кислоты) или азота индола (N1) аминокислоты 4 (триптофана). Поскольку профили биологической активности аманитинов, присоединенных посредством различных якорных положений структуры аманитина, как было показано, являются очень различными, представляет большой интерес наличие возможности обеспечивать синтетический триптофан, гидроксилированный в его 6'-положении, т.е. соответствующем нативному α-аманитину, β-аманитину или γ-аманитину, в качестве структурного элемента, который можно включать в ходе синтеза аманитина.
Синтетическое введение триптофана в структуру аманитина можно проводить путем реакции Савига-Фонтаны (Savige & Fontana, 1980, lnt J Pept Protein Res. 15(3): 285-97). Согласно этой реакции триптофан превращается в смесь Вос-защищенного цис-2-карбокси-3а-гидрокси-1,2,3,3а,8,8а-гексагидропирроло[2,3-b]индола и транс-2-карбокси-3а-гидрокси-1,2,3,3а,8,8а-гексагидропирроло [2,3-b] индола, а затем включается в аминокислотную последовательность линейного предшественника аманитина.
Для полностью синтетического получения аманитина синтез (S)-6-гидрокситриптофана и синтез соответствующих структурных элементов представляют особую важность. В частности, один из этих структурных элементов особой важности представляет собой (S)-6-ацетилокси-М-трет-бутоксикарбонил-триптофан (HDP 30.2550).
До сих пор удовлетворительный и эффективный путь синтеза (S)-6-гидрокситриптофана и его структурных элементов не был описан в уровне техники. В частности, не был доступен путь синтеза, дающий необходимую чистоту энантиомеров (L или S) этого аминокислотного производного. Различные базовые варианты синтеза можно в принципе рассматривать. Первый вариант может быть кристаллизацией рацемической формы с хиральными вспомогательными основаниями или кислотами. Однако этим способом можно было получить максимальный выход только 50%. Второй вариант представляет ферментативное получение; использование этого способа, однако, является времязатратным, результаты неустойчивые, и воспроизводимость слабая.
Таким образом, одной целью настоящего изобретения было обеспечение эффективного, простого и воспроизводимого способа синтеза (S)-6-гидрокситриптофана, его производных и его структурных элементов. Предпочтительно одной целью настоящего изобретения было обеспечение эффективного способа синтеза (S)-6-ацетилокси-М-трет-бутоксикарбонилтриптофана (HDP 30.2550) с достаточно высокой энантиомерной чистотой.
В качестве одной дополнительной цели настоящего изобретения следует обеспечивать применение указанного (S)-6-гидрокситриптофана и его производных, предпочтительно (S)-6-ацетилокси-К-трет-бутоксикарбонилтриптофана, в качестве структурных элементов для полностью синтетического производства аматоксинов.
Эти и другие цели удовлетворяются способами и средствами согласно независимым пунктам формулы настоящего изобретения. Зависимые пункты формулы связаны с конкретными вариантами осуществления.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает способ синтеза (S)-6-гидрокситриптофана, (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутилоксикарбонилтриптофана, и их производных и структурных элементов для их синтеза. Настоящее изобретение также обеспечивает соединения и структурные элементы для применения в синтезе аманитина или производных аманитина или конъюгатов аматоксина и лекарственного средства.
Настоящее изобретение и общие преимущества его признаков будут обсуждаться более подробно ниже.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает структурные формулы различных аматоксинов. Числа, указанные жирным шрифтом (1-8), обозначают стандартную нумерацию восьми аминокислот, образующих аматоксин. Также показаны стандартные обозначения атомов в аминокислотах 1, 3 и 4 (греческие буквы α-γ, греческие буквы α-δ и числа 1'-7', соответственно).
Фиг. 2 показывает синтез соединения HDP 30.2822.
Фиг. 3 показывает синтез соединения HDP 30.2758.
Фиг. 4 показывает синтез соединений HDP 30.2550 и HDP 30.2555.
Фиг. 5 показывает структурные композиции катализаторов, используемых для конверсии HDP 30.2824 в HDP 30.2826.
Фиг. 6 показывает результаты 1H-ЯМР спектроскопии соединения HDP 30.2826 (400 МГц, CDCl3, 5=части на миллион).
Фиг. 7 показывает результаты 13С-ЯМР спектроскопии соединения HDP 30.2826 (100 МГц, CDCl3, 5=части на миллион).
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Перед подробным описанием настоящего изобретения следует понять, что данное изобретение не ограничено конкретными составляющими частями описанных средств или описанными технологическими стадиями способов, поскольку такие средства и способы могут меняться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, представлена только с целью описания конкретных вариантов осуществления, а не предназначена для ограничения. Необходимо отметить, что при использовании в описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на единственное и/или множественное, если контекст явно не указывает иное. Кроме того, следует понимать, что в случае, когда даны диапазоны параметров, которые ограничены численными значениями, диапазоны подразумевают включение этих ограничивающих значений.
Также следует понимать, что варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, не следует понимать как отдельные варианты осуществления, которые не связаны друг с другом. Признаки, обсуждаемые с одним вариантом осуществления, подразумеваются раскрытыми также в связи с другими вариантами осуществления, показанными в настоящем документе. Если в одном случае конкретный признак не раскрыт в связи с одним вариантом осуществления, а с другим, специалист будет понимать, что это не обязательно означает, что указанный признак не подразумевается как раскрытый с указанным другим вариантом осуществления. Специалист будет понимать, что сутью данной заявки является раскрытие указанного признака также для другого варианта осуществления, и что только с целью ясности и для сохранения удобного объема описания это не было сделано.
Кроме того, содержание документов уровня техники, на которые ссылаются в настоящем документе, включено ссылкой. Это относится, в частности, к документам уровня техники, которые раскрывают стандартные или обычные способы. В этом случае включение ссылкой имеет главной целью обеспечение достаточного для воспроизведения раскрытия и избегает растянутых повторений.
Крупномасштабное, промышленно осуществимое производство (S)-6-гидрокситриптофана, как он содержится во встречающемся в природе α-, β- и γ-аманитине, и/или его химически защищенные формы требует эффективного, простого и воспроизводимого способа синтеза. Впервые авторы настоящего изобретения смогли обеспечить такой простой и эффективный способ получения путем использования энантиомерно селективного гидрирования олефиновых аминокислотных предшественников. Используя специфичные хиральные катализаторы, они неожиданно обнаружили, что такой тип реакции может давать очень высокую энантиомерную чистоту.
Простой раскрытый путь синтеза дает (S)-6-гидрокситриптофан, который полностью идентичен соответствующей нативной структуре. Возможность использования указанного соединения и его защищенных форм для промышленного крупномасштабного производства аманитинов будет значительно снижать стоимость и повышать эффективность, например, изготовления синтетического α-, β- и γ-аманитина, а также конъюгатов антитела и лекарственного средства на основе аматоксина для терапевтических применений.
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к способу синтеза (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутилоксикарбонилтриптофана (HDP 30.2550) или (S)-6-гидрокситриптофана, причем указанный способ предусматривает по меньшей мере одну стадию энантиомерно селективного гидрирования олефинового соединения-предшественника путем использования по меньшей мере одного хирального катализатора.
В одном варианте осуществления заявленного способа указанный олефиновый предшественник, используемый для асимметричного гидрирования, представляет олефиновый ненасыщенный аминокислотный предшественник. Предпочтительно это соединение HDP 30.2824.
В одном варианте осуществления заявленного способа указанный олефиновый предшественник синтезируют путем использования следующего соединения:
Указанный олефиновый предшественник можно также синтезировать при помощи любого из соединений А, В или С.
В дополнительном варианте осуществления заявленного способа указанный способ включает, по меньшей мере, следующие стадии:
В еще одном дополнительном варианте осуществления заявленного способа указанный способ включает, по меньшей мере, следующие стадии:
В контексте настоящего изобретения термин «аматоксин» включает все циклические пептиды, состоящие из 8 аминокислот, выделенные из рода Amanita и описанные у Wieland, Т. и Faulstich Н. (Wieland Т, Faulstich FL, CRC Crit Rev Biochem. 5 (1978) 185-260), также все их химические производные; также все их полусинтетические аналоги; также все их синтетические аналоги, состоящие из структурных элементов согласно основной структуре природных соединений (циклических, из 8 аминокислот), также все синтетические или полусинтетические аналоги, содержащие негидроксилированные аминокислоты вместо гидроксилированных аминокислот, также все синтетические или полусинтетические аналоги, в которых тиоэфирный сульфоксидный фрагмент заменен на сульфид, сульфон, тиоэфир или атомы, отличные от серы, например, атом углерода как в карбаналоге аманитина. Функционально аматоксины определены как пептиды или депсипептиды, которые ингибируют РНК-полимер азу II млекопитающих. Предпочтительные аматоксины представляют аматоксины с функциональной группой (например, карбоксильной группой, аминогруппой, гидроксигруппой, тиольной или захватывающей тиол группой), которые могут реагировать с молекулами-линкерами или мишень-связывающими фрагментами, как определено ниже.
В контексте настоящего изобретения термин «аманитины», в частности, относится к бициклической структуре, которая основана на аспарагиновой кислоте или аспарагиновом остатке в положении 1, пролиновом остатке, в частности, гидроксипролиновом остатке в положении 2, изолейцине, гидроксиизолейцине или дигидроксиизолейцине в положении 3, триптофановом или гидрокситриптофановом остатке в положении 4, глициновом остатке в положениях 5 и 7, изолейциновом остатке в положении 6 и цистеиновом остатке в положении 8, в частности, производном цистеина, которое окислено до сульфоксидного или сульфонового производного (касательно нумерации и типичных примеров аманитинов, см. фиг. 1), и, кроме того, включает все их химические производные; также все их полусинтетические аналоги; также все их синтетические аналоги, полученные из структурных элементов согласно основной структуре природных соединений (циклические, из 8 аминокислот), также все синтетические или полусинтетические аналоги, содержащие негидроксилированные аминокислоты вместо гидроксилированных аминокислот, также все синтетические или полусинтетические аналоги, причем в каждом случае любое такое производное или аналог является функционально активным посредством ингибирования РНК-полимеразы II млекопитающих.
Термин «мишень-связывающий фрагмент» при использовании в настоящем документе относится к любой молекуле или части молекулы, которая может специфически связываться с молекулой-мишенью или эпитопом-мишенью. Предпочтительными мишень-связывающими фрагментами в контексте настоящей заявки являются (i) антитела или их антигенсвязывающие фрагменты; (ii) подобные антителам белки и (iii) аптамеры нуклеиновых кислот.«Мишень-связывающие фрагменты», подходящие для использования в настоящем изобретении, обычно имеют молекулярную массу 40000 Да (40 кДа) или более.
«Линкер» в контексте настоящей заявки относится к молекуле, которая увеличивает расстояние между двумя компонентами, например, для снижения стерического влияния между мишень-связывающим фрагментом и аматоксином, что может в ином случае снижать способность аматоксина к взаимодействию с РНК-полимеразой II. Линкер может служить другой цели, поскольку он может облегчать специфическое высвобождение аматоксина в клетку, на которую нацелен мишень-связывающий фрагмент. Предпочтительно, чтобы линкер и предпочтительно связь между линкером и аматоксином с одной стороны и связь между линкером и антителом с другой стороны была стабильна при физиологических условиях вне клетки, например, в крови, тогда как она может расщепляться внутри клетки, в частности, внутри клетки-мишени, например, раковой клетки или иммуноците. Для обеспечения этой селективной стабильности линкер может содержать функциональные группы, которые являются предпочтительно чувствительными к рН или чувствительными к протеазе. Альтернативно, связь, связывающая линкер с мишень-связывающим фрагментом, может обеспечивать селективную стабильность. Предпочтительно линкер имеет длину по меньшей мере 1, предпочтительно длину 1-30 атомов (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 атомов), причем одна сторона линкера реагировала с аматоксином, а другая сторона - с мишень-связывающим фрагментом. В контексте настоящего изобретения линкер предпочтительно представляет собой C1-30-алкильную, C1-30-гетероалкильную, С2-30-алкенильную, С2-30-гетероалкенильную, С2-30-алкинильную, С2-30-гетероалкинильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, гетероарильную, аралкильную или гетер оар ал кил ьную группу, необязательно замещенную. Линкер может содержать один или несколько структурных элементов, таких как амидные, сложноэфирные, эфирные, тиоэфирные, дисульфидные, углеводородные фрагменты и подобное. Линкер может также содержать комбинацию двух или более из этих структурных элементов. Каждый из этих структурных элементов может быть представлен в линкере больше одного раза, например, два раза, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз. В некоторых вариантах осуществления линкер может содержать дисульфидную связь. Понятно, что линкер должен прикрепляться или за одну стадию, или за две или более последовательных стадий к аматоксину и мишень-связывающему фрагменту. Для этого линкер должен нести две группы, предпочтительно на проксимальном и дистальном конце, которые могут (i) образовывать ковалентную связь с группой, предпочтительно активированной группой на аматоксине или мишень-связывающиемпептиде, или (ii) который является или может быть активирован с образованием ковалентной связи с группой на аматоксине. Следовательно, если присутствует линкер, предпочтительно, чтобы химические группы были на дистальном и проксимальном конце линкера, что является результатом такой реакции сочетания, например, сложноэфирной, эфирной, уретановой, пептидной связи и пр. Присутствие «линкера» является необязательным, т.е. токсин может быть непосредственно связан с остатком мишень-связывающего фрагмента, в некоторых вариантах осуществления конъюгата мишень-связывающего фрагмента и токсина.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к (S)-6-ацетилокси-М-трет-бутоксикарбонилтриптофану (HDP 30.2550), (S)-6-гидрокситриптофану или любым соединениям-предшественникам согласно настоящему изобретению для использования в синтезе аманитина, или производных аманитина, или конъюгатов аматоксина и лекарственного средства.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к дегидроаминокислотному соединению, выбранному из группы, состоящей из соединений I, II, III, IV и V:
где
R1 выбран из: Н, алкила, алкенила, аралкила, необязательно замещенного,
R2 выбран из: Воc-, Cbz-, N-защитных групп,
R3 выбран из: Воc-, Cbz-, N-защитных групп,
R4 представляет собой аминокислотный остаток,
для использования в синтезе аманитина, или производных аманитина, или конъюгатов аматоксина и лекарственного средства.
Соединения III, IV и V являются предпочтительными.
Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что из большего списка каталитических соединений, протестированных для асимметричного гидрирования (см. таблицу 1, фиг. 5), катализатор тетрафторборат циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIРАМР]родия, HDP 30.2758, давал наибольшую энантиомерную чистоту, которая составляла >98%).
Обнаружили, что только катализатор HDP 30.2758 давал очень высокую чистоту более 98% (S)-энантиомеров. Все другие катализаторы, за исключением (R,R)-Et-DUPHOS (BF4-), давали значительно более низкие чистоты (S)-энантиомеров 50-70%. Кроме того, показатели общего абсолютного оборота и выхода соединения были намного хуже, чем с HDP 30.2758.
Катализаторы, протестированные для асимметричного гидрирования и соответствующие уровни чистоты (З)-энантиомеров подытожены в таблице 1.
Таким образом, согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к использованию соединения, выбранного из группы, состоящей из соединения HDP
30.2758, (R,R)-Et-DUPHOS (BF4-), (R,R)-DuPhos-ферроцeна (BF4-), (R,R)-DuPhos-ферроцен-Et2 (BF4-), (R,R)-DuPhos-алкила (СF3SО3-) и (R,R)-фенил-DuPhos-алкила (BF4-), в качестве катализатора дня гадрированияв следящей реакции:
Сошасно этому аспекту настоящее изобретение предпочтительно относится к использованию хиральных катализаторов - тетрафторборату циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия (HDP 30.2753) или (R,R)-Et-DUPHOS (BF4-), наиболее предпочтительно хирального катализатора тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIРАМР]родия(HDP 30.275S), в качестве катализатора дгшгадрирования в еле дующей реакции:
Включение производных триптофана в качестве структурных элементов в предшественники аманитина было описано ранее в заявке РСТ/ЕР 2018/071268, содержание которой включено в настоящий документ ссылкой. Например, HDP 30.2115 можно синтезировать путем включения структурного элемента незамещенного Hpi в молекулу пептидного предшественника аманитина для получения синтетического аманитина, 6-пщроксизамешенный структурный элемент HDP 30.2555 можно использовать для синтеза 6-гидроксизамещенных аманитинов согласно настоящему изобретению.
Примеры
Хотя настоящее изобретение было показано и описано подробно на фигурах и в вышеуказанном описании, такую иллюстрацию и описание следует рассматривать как иллюстративные или типичные, а не ограничительные; настоящее изобретение не ограничено раскрытыми вариантами осуществления. Другие варианты раскрытых вариантов осуществления могут пониматься и выполняться специалистами в данной области при осуществлении на практике заявленного изобретения, из изучения фигур, раскрытия и приложенной формулы изобретения. В формуле изобретения слово «содержащий» не исключает другие элементы или стадии, и формы единственного числа не исключают множественное. Сам факт того, что некоторые величины перечислены в различных зависимых пунктах формулы, не указывает на то, что комбинацию этих величин нельзя предпочтительно использовать. Любые номера позиций в формуле изобретения не следует рассматривать как ограничивающие объем.
Пример 1. Синтез фосфониевого предшественника (структурного элемента) HDP 30.2822
Синтез фосфониевого предшественника (структурного элемента) HDP 30.2822 проводили, как описано (CHEMISTRY A European Journal, 2018, Vol. 24, Issue 7, pp 1544-1553):
Пример 1.1. Получение триметилового сложного эфира (R,S)-Boc-α-фосфоноглицина HDP 30.2819
5,0 г (15,1 ммоль) триметилового сложного эфира (R,S)-М-Сbz-фосфоноглицина (CAS: 88568-95-0) гидрировали при помощи 1,4 г 10% Pd⋅C в 100 мл метанола при 1 атм., пока реакция не завершалась согласно TLC (хлороформ/метанол 15:1). Реакция завершалась за 3 часа. Катализатор отфильтровывали через набивку Celite® (диатомитовой земли) и метанольный раствор свободного амина концентрировали под вакуумом до бесцветного масла (2,9 г). Неочищенное масло использовали для следующей стадии без очистки.
2,9 г неочищенного продукта гидрирования растворяли в 20 мл дихлорметана и обрабатывали 3,23 мл (15,1 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната (Вoc2О). Через 17 часов перемешивания при температуре окружающей среды в атмосфере аргона реакционную смесь концентрировали досуха. Оставшееся бесцветное масло кристаллизовалось до белого твердого вещества (4,3 г). Неочищенный HDP 30.2819 использовали для следующей стадии без очистки.
Пример 1.2. Получение триметилового сложного эфира (R,S)-N-Boc-a-фосфоноглицина HDP 30.2821
4,3 г (предполагалось 14,3 ммоль) неочищенного HDP 30.2819 растворяли в 10 мл 1,4-диоксана и быстро обрабатывали в атмосфере аргона и при комнатной температуре при помощи 14,5 мл 1 н KОН. Через 85 минут реакционную смесь разводили 36 мл воды и экстрагировали при помощи 35 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт отбрасывали и водный раствор подкисляли до рН 3 добавлением по каплям 1 н НСl. Реакционную смесь экстрагировали при помощи 60 мл этилацетата (2х) и сушили над MgSO4. Полученное белое твердое вещество, 2,1 г HDP 30.2821, сушили под вакуумом и использовали непосредственно без очистки для следующей стадии реакции.
Мр: 148-150°С (Lit. JACS 111, 6244, 1989 mp: 154-155°С)
MS (ESI-) обнаружено: 282,00 [М-Н]-; рассчитано: 283,08 (C9H18NO7P)
MS (ESI-) обнаружено: 238,17 [М-СO2]-
Пример 1.3. Получение бензилового сложного эфира (R,S)-N-Boc-α-диметилфосфоно)-глицина HDP 30.2822
2,0 г (7,1 ммоль) HDP 30.2821 в 90 мл сухого дихлорметана обрабатывали при помощи 4,6 мл (44,1 ммоль) бензилового спирта, 230 мг DMAP и 2,2 г (10,6 ммоль) DCC, растворенного в 7 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Затем мочевину отфильтровывали и органическую фазу промывали 5% лимонной кислотой и сушили над MgSO4. После испарения дихлорметана оставшееся полутвердое вещество отбирали в этилацетате и снова фильтровали для удаления дополнительной мочевины. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 330 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом н-гексана к н-гексану/этилацетату (1:2) и получали после испарения 1,94 г (73%) HDP 30.2822 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) обнаружено: 373,92 [МН]+; рассчитано: 373,13 (С16Н242О7Р)
MS (ESI+) обнаружено: 396,17 [M+Na]+
Пример 2. Синтез (S)-6-ацетилокси-N-трет-буталоксикарбонилтриптофана HDP 30.2550 в качестве предшественника HDP 30.2555 (гидрокси-Hpi)
Путь синтеза подытожен на следующей схеме синтеза.
HDP 30.2555 (цис/транс)
Пример 2.1. Получение N-Cbz-6-бензилоксииндол-3-альдегида HDP 30.2803
Исходный материал 6-бензилоксииндол-3-альдегид для синтеза коммерчески доступен или может быть получен реакцией Вильсмейера с высокими выходами, начиная с 6-бензилоксииндола.
Не требуется хроматография для очистки.
Триэтиламин (1,66 мл, 11,94 ммоль, 1,50 экв.) добавляли при помощи шприца в раствор 6-бензилокси-3-формилиндола (2,00 г, 7,96 ммоль, 1 экв.) и (DMAP) 4-диметиламинопиридина (97,23 мг, 796 мкмоль) в дихлорметане (20 мл) при 23°С. Бензилхлорформиат (1,45 мл, 10,35 ммоль, 1,30 экв.) добавляли по каплям в раствор при помощи шприца. Через 1 час другую часть бензилформиата (223 мкл, 1,59 ммоль, 0,20 экв.) добавляли при помощи шприца. Через 95 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (85 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (85 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали водным хлороводородом (1 н, 85 мл) и полученный водный слой экстрагировали дихлорметаном (2 × 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 330 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом н-гексана/этилацетата 4:1 к н-гексану/этилацетату (1:1) и получали после испарения 2,33 г (76%) HDP 30.2803 в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 5=части на миллион)
δ=5,05 (s, 2Н, ОСН2); 5,47 (s, 2Н, СООСH2); 7,06-8,14 (m, Ar-H, 14Н); 10,01 (s, 1H, СНО)
Пример 2.2. Получение бензилового сложного эфира [6-бензилокси-1Н-(бензилоксикарбонил)-3-индол]-2-(трет-бутилоксикарбониламино)акриловой кислоты HDP 30.2824
1,90 г (5,09 ммоль) бензилового сложного эфира (R,S)-N-Boc-α-диметилфосфоно)глицина HDP 30,2822 суспендировали в аргоне в 8 мл дихлорметана. Добавляли 0,705 мл (4,73 ммоль) DBU. Через 10 минут перемешивания медленно добавляли 1,66 г (4,31 ммоль) N-Cbz-6-бензилоксииндол-3-альдегида HDP 30.2803 в 4,7 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 120 мл этилацетата и органический раствор промывали 2 раза при помощи 50 мл 1 н HCl и 50 мл рассола, сушили над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 2,70 г неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 330 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом н-гексана к н-гексану/этилацетату (1:1) и получали после испарения 2,00 г (73%) HDP 30.2824 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) обнаружено: 632,92 [МН]+; рассчитано: 632,25 (С38Н36N2О7)
MS (ESI+) обнаружено: 655,25 [M+Na]+
Пример 2.3. Получение бензилового сложного эфира (S)-6-бензилокси-N-трет-бутоксикарбонил-1-Сbz-L-триптофана HDP 30.2826
Пример 2.3.1. Синтез катализатора тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия HDP 30.2758
97,0 мг (0,20 ммоль) бис(циклооктадиен-1,5)-дихлордиродия [Rh(COD)Cl]2 (CAS: 12092-47-6. Alfa Aesar) добавляли в суспензию 180,0 мг (0,39 ммоль) (R,R)-DIPAMP (CAS:55739-58-7, Alfa Aesar) в 2,0 мл метанола/воды (1,5 мл /0,5 мл). Окрашенная оранжевым суспензия, перемешанная в течение 1 часа в атмосфере аргона, давала оранжевый раствор. Комплекс осаждался путем медленного добавления (в течение 30 минут) раствора 65,0 мг (0,6 ммоль) тетрафторбората натрия в 0,5 мл воды. Через 2,5 часа перемешивания при комнатной температуре оранжевые кристаллы отфильтровывали, промывали дважды небольшими порциями воды и сушили под высоким вакуумом. 240 мг (81%) катализатора тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)- DIPAMP]родия HDP 30.2758 получали в виде ярко-желтого порошка. Катализатор использовали без дополнительной очистки.
Пример 2.3.2. Синтез бензилового сложного эфира (S)-6-бензилокси-N-трет-бутоксикарбонил-1-Сbz-L-триптофана HDP 30.2826
В 250 мл автоклав из нержавеющей стали загружали 35,0 мг (0,08 ммоль) тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)- DIPAMP]родия HDP 30.2758, 1000 мг (1,8 ммоль) бензилового сложного эфира [6-бензилокси-1Н-(бензилоксикарбонил)-3-индол]-2-(трет-бутилоксикарбониламино)акриловой кислоты HDP 30.2824 в 40 мл сухого метанола/15 мл дихлорметана. После четырех циклов вакуума/Ar и H2 повышали давление реакционной смеси до исходного давления 12 бар. Реакции позволяли проходить в течение 4 дней при температуре окружающей среды. После испарения растворителя неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 220 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с н-гексаном/этилацетатом (3:1) и получали после испарения 0,79 г (79%) HDP 30.2826 в виде белого порошка.
MS (ESI+) рассчитано: 634,26 (C38H38N2O7)
MS (ESI+) обнаружено: 657,33 [M+Na]+
Пример 2.4. Получение N-трет-бутоксикарбонил-(S)-триптофана HDP 30.2832
700 мг (1,10 ммоль) бензилового сложного эфира (S)-6-бензилокси-N-трет-бутоксикарбонил-1-Сbz-триптофана HDP 30.2826 гидрировали с 100 мг Pd-C 10% в смеси 7 мл этилацетата и 4 мл метанола. После 3 часов гидрирования (контроль TLC с хлороформом/метанолом 19:1+1% АсОН) при комнатной температуре и 1 атм. катализатор удаляли фильтрацией через набивку Celite®. Растворитель удаляли и оставшийся неочищенный остаток, 378 мг HDP 30.2832, использовали для следующей стадии без очистки.
Пример 2.5. Получение (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутилоксикарбонилтриптофана HDP 30.2550
378 мг неочищенного HDP 30.2832 (предполагалось 1,10 ммоль) растворяли в 2,21 мл 1 н NaOH. В атмосфере аргона и при температуре окружающей среды 208,5 мкл (2,20 ммоль) уксусного ангидрида добавляли за один раз. Смесь перемешивали в течение 3,5 часов и подкисляли 5% лимонной кислотой. Реакционную смесь экстрагировали 3х этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали 5% хлоридом натрия и сушили над MgSO4. Фильтрация и выпаривание досуха давали 380 мг неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 120 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом дихлорметана +2% АсОН / дихлорметана / метанола (15:1)+2% АсОН и получали после испарения 270 мг (68%) HDP 30.2550 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI-) обнаружено: 361,17 [М-Н]-; рассчитано: 362,15 (C18H22N2O6)
MS (ESI-) обнаружено: 723,08 [2М-Н]-
Пример 3. Получение (S)-6-гидрокситриптофана при помощи асимметричного гидрирования дегидроаминокислоты
Путь синтеза подытожен на следующей схеме синтеза.
Пример 3.1. Получение 6-бензилокси-Ш-индол-3-карбальдегида
В перемешанный раствор оксихлорида фосфора (10,0 мл, 107,0 ммоль) в DMF (35 мл) добавляли раствор 6-бензилоксииндола (22,3 г, 100,0 ммоль) в DMF (25 мл) при комнатной температуре. Через 45 минут реакционную смесь выливали в ледяную воду (200 мл). В эту смесь добавляли твердый NaOH (19,0 г, 475,0 ммоль) и воду (100 мл). Через 30 минут дополнительное количество воды (200 мл) добавляли и всю смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 минут. Осадок собирали, промывали 5 порциями 50 мл холодной воды и сушили с получением 24,8 г (98,8%) 6-бензилокси-1H-индол-3-карбальдегида в виде белого порошка. Соединение было идентичным эталонному материалу и достаточно чистым для следующей реакции.
Пример 3.2. Получение 6-бензилокси-1Н-1-трет-бутоксикарбонилиндолкарбальдегида HDP 30.2738
10,0 г (39,8 ммоль) 6-бензилокси-1Н-индол-3-карбальдегида суспендировали в 100 мл дихлорметана и обрабатывали при помощи 0,56 г (4,5 ммоль) 4-диметиламинопиридина DM АР и 10,5 г (47,3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната Вoc2О, растворенного в 10 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 2 часов добавляли 100 мл 1 н KHSO4 и дихлорметан выпаривали. Водный слой экстрагировали несколькими порциями диэтилового эфира (2 × 200 мл) и объединенные органические экстракты промывали 250 мл 1 н KHSO4, 250 мл 1 н NaHCO3 и 250 мл рассола. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 12,0 г (86%) красно-коричневатого порошка. Соединение было достаточно чистым для следующей стадии реакции.
Пример 3.3. Получение метилового сложного эфира 3-[6-бензилокси-1Н-(1-трет-бутоксикарбонил)-3-индол]-2-(бензилоксикарбониламино)акриловой кислоты HDP 30.2739
5,12 г (15,44 ммоль) триметилового сложного эфира (R,S)-бензилоксикарбонил-5-фосфоноглицина (CAS: 88568-95-0, Alfa Aesar) растворяли в атмосфере аргона в 18 мл дихлорметана. Добавляли 2,14 мл (14,31 ммоль) DBU. После 10 минут перемешивания медленно добавляли 4,60 г (13,07 ммоль) 6-бензилокси-1Н-1-трет-бутилоксикарбонилиндол-3-карбальдегида HDP 30.2738 в 14 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов, и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата, затем органический раствор промывали 2 раза при помощи 120 мл 1 н HCl и 120 мл рассола, сушили над MgSO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением 7,43 г неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 330 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом н-гексана к н-гексану/этилацетату (2:1) и получали после испарения 5,23 г (72%) HDP 30.2739 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) обнаружено: 557,17 [MH]+ рассчитано: 557,22 (C32H32N2O7)
MS (ESI+) обнаружено: 579,25 [M+Na]+
Пример 3.4. Получение метилового сложного эфира 6-бензилокси-N-карбобензилокси-1-трет-бутоксикарбонил-L-триптофана HDP 30.2760
Пример 3.4.1. Синтез тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия HDP 30.2758
Синтезировали катализатор тетрафторборат циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия HDP 30.2758, как описано в примере 2.3.1.
Пример 3.4.2. Синтез метилового сложного эфира (S)-6-бензилокси-N-карбобензилокси-1-трет-бутоксикарбонилтриптофана HDP 30.2760
В 250 мл автоклав из нержавеющей стали загружали 60,0 мг (0,08 ммоль) тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия HDP 30.2758 и 1000 мг (1,8 ммоль) метилового сложного эфира [6-бензилокси-1Н-(1-трет-бутоксикарбонил)-3-индол]-2-(бензилоксикарбониламино)акриловой кислоты HDP 30.2739 в 40 мл сухого метанола. После четырех циклов вакуума/Ar и H2 повышали давление реакционной смеси до исходного давления 30 бар. Реакции позволяли проходить в течение 4 дней при температуре окружающей среды. После испарения растворителя неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 120 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом н-гексана к н-гексану/этилацетату (2:1) и получали после испарения 0,85 г (86%) HDP 30.2760 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) рассчитано: 558,23 (C33H34N2O7)
MS (ESI+) обнаружено: 581,17 [M+Na]+; 1138,83 [2M+Na]+
Пример 3.5. Получение метилового сложного эфира 6-бензилокси-N-карбобензилокси-L-триптофана HDP 30.2790
100,0 мг (0,18 ммоль) метилового сложного эфира (S)-6-бензилокси-М-карбобензилокси-1-трет-бутоксикарбонилтриптофана HDP 30.2760 растворяли в 5,0 мл муравьиной кислоты и перемешивали 1 час при 40°С. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток растворяли в этилацетате. Этилацетатный раствор промывали водой, насыщенным NaHCO3 и рассолом и сушили над MgSO4. После испарения растворителя неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 24 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом н-гексана к н-гексану/этилацетату (1:1) и получали после испарения 29 мг (35%) HDP 30.2790 в виде белого твердого вещества.
MS (ESI+) рассчитано: 458,52 (C27H26N2O5)
MS (ESI+) обнаружено: 459,25 [М+Н]+
Пример 3.6. Получение (S)-6-бензилокси-N-карбобензилокситриптофана HDP 30.2782
2н водный раствор LiOH (84,7 мкл) добавляли в раствор HDP 30.2790 25,9 мг (0,056 ммоль) в 1000 мкл тетрагидрофурана/воды (10:1) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов и разделяли между этилацетатом и 5% лимонной кислотой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, сушили (MgSO4) и концентрировали. Полученную карбоновую кислоту HDP 30.2782 очищали на силикагеле при помощи дихлорметана/метанола (+1% уксусной кислоты) в качестве подвижной фазы. 13,7 мг (55%) белого твердого вещества.
MS (ESI+) рассчитано: 444,17.23 (C26H24N2O5)
MS (ESI+) обнаружено: 445,25 [М+Н]+; 467,17 [M+Na]+
Пример 3.7. Получение (S)-6-гидрокси-N-(трет-бутоксикарбонил)-триптофана HDP 30.2832
Палладий на угле 10 мг (10 масс. %) добавляли в раствор 50 мг (0,11 ммоль) HDP 30.2782 в 800 мкл метанола. Реакционную смесь продували три раза водородом и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Суспензию фильтровали через набивку Celite®, промывали метанолом и концентрировали досуха. Твердый остаток (22,2 мг) (S)-6-гидрокситриптофана растворяли в 1000 мкл 1,4-диоксана/воды (1:1) и обрабатывали 101 мкл (0,101 ммоль) 1н NaOH и 21,57 мкл (0,10 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов и доводили до рН 2 при помощи 1н соляной кислоты. Водный раствор экстрагировали трижды этилацетатом и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили и выпаривали досуха. Неочищенный HDP 30.2832 очищали на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (+1% уксусной кислоты) в качестве подвижной фазы. 9,9 мг (31%) белого твердого вещества. Материал был идентичен эталонному образцу.
MS (ES-) рассчитано: 320,14 (C16H20N2O5)
MS (ES-) обнаружено: 319,08 [М-Н]-
Пример 4. Получение цис,транс-1-(трет-бутоксикарбнил)-2-карбокси-3а-гилрокси-6-ацетокси-1,2,3,3а,8,8а-гексагидропирроло[2,3-b]индола цис-HDP 30.2555 и транс HDP 30.2555 (цис,транс-6-ацетокси-Hpi)
Пример 4.1. Получение (S)-М-(трет-бутоксикарбонил)-6-ацетокситриптофана HDP 30.2550
590,0 мг (2,68 ммоль) (S)-6-гидрокситриптофана со стадии гидрирования в примере 3.7 суспендировали в смеси 30 мл 1,4-диоксана/воды 1:1 (об.:об.). В атмосфере аргона 2,68 мл (2,68 ммоль) 1н NaOH добавляли за один раз при температуре окружающей среды. Полученный желтый раствор затем обрабатывали 574,6 мл (2,68 ммоль) Вос-ангидрида (Вос2О) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Раствор подкисляли при помощи 1 н соляной кислоты до рН 2,4 и экстрагировали 3 раза при помощи 25 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над MgSO4. Фильтрация и выпаривание досуха давали 785,0 мг неочищенного материала. Неочищенный М-Вос-6-гидрокси-L-триптофан растворяли в 4,91 мл (4,91 ммоль) 1н NaOH и обрабатывали при помощи 463,2 мл (500,3 мг, 4,90 ммоль) ацетангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов и подкисляли 5% лимонной кислотой. Водную фазу экстрагировали трижды при помощи 25 мл этилацетата, промывали насыщенным NaCl и сушили над MgSO4. Фильтрация и выпаривание давали 635 мг неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 330 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом CH2Cl2+1% уксусной кислоты к CH2Cl2/МеОН (15:1)+1% уксусной кислоты и получали после совместного выпаривания с толуолом 564,4 мг (56% выход) белого порошка.
MS (EST) обнаружено: 361,08[М-Н]-; рассчитано: 362,15 (C18H22N2O6)
Пример 4.2. Получение цис,транс-6-ацетокси-Hpi
Фотооксигенацию проводили при помощи 400 Вт натриевой лампы высокого давления (лампа Sirius Х400 230 В, 400 Вт; 55000 люмен на расстоянии 1,3 м). Бенгальскую розовую использовали в качестве сенсибилизирующего красителя. Реакцию проводили в 500 мл цилиндрической реакционной емкости с теплообменной рубашкой, изготовленной из боросиликатного стекла, с плоским дном и плоским лабораторным фланцем (DN) с двумя коннекторами с резьбой GL 18. Расстояние от лампы до реакционной емкости составляло 15 см, а температура реакции была в диапазоне 3-4°С.
Готовый продукт очищали на системе флэш-хроматографии Teledyne ISCO с 330 г флэш-колонкой Silica Redi Sept (по каталогу Teledyne ISCO: 69-2203-330). Растворители CH2Cl2, СН3ОН, СН3СООН были стандартными для HPLC или BP. Сухой кислород (99,5% чистоты) продували через реакционную смесь со скоростью 2-4 л в минуту.
943,0 мг (2,60 ммоль) N-(трет-бутоксикарбонил)-L-6-ацетокситриптофана HDP 30.2550 и 100 мг бенгальской розовой растворяли в 500 мл метанола и охлаждали до 3°С при помощи криостата Huber с гликолем/водой в качестве охлаждающей среды. Реакционный раствор облучали 400 Вт натриевой лампой высокого давления. При облучении медленный поток кислорода продували через реакционный раствор. Через 5 часов облучения оксигенацию и охлаждение прекращали и реакционную среду обрабатывали 10 мл диметилсульфида. Смесь перемешивали в течение 2 часов и выпаривали досуха при помощи роторного испарителя с температурой водяной бани 35°С. Темно-красный остаток сушили дополнительно под высоким вакуумом до кристаллического твердого вещества 1,20 г. Неочищенный продукт очищали на 330 г силикагелевой колонке (длина волны обнаружения 254 нм) с градиентом CH2Cl2+5% уксусной кислоты к CH2Cl2/МеОН (30:1)+5% уксусной кислоты. 380 мг цис-HDP 30.2555 и 290 мг транс-HDP 30.2555 элюировали и совместно выпаривали с толуолом. После лиофилизации в трет-бутаноле оба изомера получали в виде не совсем белых порошков.
цис-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-карбокси-3а-гидрокси-6-ацетокси-1,2,3,3а,8,8а-гексагидропирроло[2.3-b]индол (цис-HDP 30.2555)
380 мг цис-HDP 30.2555 выход: 39%
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD, δ=части на миллион)
δ=1,22, 1,44, 1,54 [s, 9Н, С(СН3)3]; 2,23 (s, 3Н, ОСОСН3); 2,46-2,63 (m, 2Н, СН2); 4,14-4,29 (m, 1H, 2-Н); 5,35 (s, 1H, 8а-Н); 6,39-6,46 (m, 2Н, 7-Н, 5-Н); 7,20-7,24 (m, 1H, 4-Н)
13С-ЯМР (100 МГц, CD3OD, δ=части на миллион)
δ=20,93, 28,45, 31,12, 42,80, 61,12, 69,44, 82,21, 85,82, 87,93, 104,97, 112,98, 124,84, 129,42, 151,51, 154,04, 155,97, 171,34, 175,79
MS (ESI+) обнаружено: 378,92 [МН]+; рассчитано: 378,14 (C18H22N2O7)
MS (ESI+) обнаружено: 401,17 [М+Ка]+;рассчитано: 401,14 (C18H22N2NaO7)
УФ/видимый (СН3ОН): λмакс=296 нм, 239 нм, 215 нм
λмин=266 нм, 227 нм транс-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-карбокси-3а-гидрокси-6-ацетокси-1,2,3,3а,8,8а-гексагидропирроло[2,3-b]индол (транс-НРР 30.2555)
290 мг транс-HDP 30.2555 выход: 30%
1Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD, δ=части на миллион)
δ=1,22,1,45, 1,54 [s, 9Н, С(СН3)3]; 2,22 (s, 3Н, ОСОСН3); 2,55-2,73 (m, 2Н, СН2); 4,51-4,57 (m, 1H, 2-Н); 5,21-5,24 (s, 1H, 8а-Н); 6,36-6,41 (m, 2Н, 7-Н, 5-Н); 7,17-7,18 (m, 1H, 4-Н)
13С-ЯМР (100 МГц, CD3OD, δ=части на миллион)
δ=20,95, 28,50, 31,12, 42,47, 60,97, 69,44, 82,06, 84,84, 87,54, 104,74, 112,67, 125,03, 128,70, 152,31, 154,22, 156,00, 171,23, 174,67
MS (ESI+) обнаружено: 379,00 [МН]+; рассчитано: 378,14 (C18H22N2O7)
MS (ESI+) обнаружено: 401,17 [M+Na]+; рассчитано: 401,14 (C18H22N2NaO7)
MS (ESI+) обнаружено: 779,00 [2M+Na]+; рассчитано: 779,28 (C36H44N4Na2O14)
УФ/видимый (СН3ОН): λмaкс=299 нм, 241 нм, 215 нм
λмин=268 нм, 228 нм
Пример 4.3. Введение цис,транс-6-ацетокси-Hpi в предшественник аманитина
Проводили синтез аманитина при помощи цис,транс-6-ацетокси-Hpi, как описано в заявке РСТ/ЕР 2018/071268, содержание которой включено в настоящий документ ссылкой, главным образом с целью передачи опыта.
Ссылки
Muraoka S, and Shinozawa Т., J Biosci Bioeng. 2000;89(l):73-6
Wieland Т., Faulstich H. 1978. CRC Crit Rev Biochem. Vol. 5: 185-260.
Zanotti G, Mahringer C, and Wieland Т., lnt J Pept Protein Res. 1987 Oct;30(4):450-9;
Zanotti G, Wieland T, Benedetti E, Di Blasio 8, Pavone V, and Pedone C, lnt J Pept Protein Res. 1989 Sep; 34(3):222-8
Zhang P, et al, FEMS Microbiol Lett. 2005 Nov 15; 252(2):223-8. Epub 2005 Sep 15
Claims (47)
1. Способ синтеза (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофана (HDP 30.2550), причем указанный способ включает по меньшей мере одну стадию энантиомерно селективного гидрирования олефинового соединения-предшественника путем использования по меньшей мере одного хирального катализатора,
причем указанное олефиновое соединение-предшественник выбрано из соединения HDP 30.2824 (бензилового сложного эфира [6-бензилокси-1Н-(бензилоксикарбонил)-3-индол]-2-(трет-бутоксикарбониламино)акриловой кислоты)
и соединения HDP 30.2739 (метилового сложного эфира 3-[6-бензилокси-1Н-(1-трет-бутоксикарбонил)-3-индол]-2-(бензилоксикарбониламино)акриловой кислоты)
и причем указанный хиральный катализатор представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из тетрафторборат циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия (HDP 30.2758), (COD)Rh(I)(R,R)-Et-DUPHOS (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена-Et2 (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-алкила(CF3SO3 -) и (COD)Rh(I)(R,R)-фенил-DuPhos-алкила(BF4 -)
причем указанный (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофан (HDP 30.2550) может быть использован в синтезе аманитинов, производных аманитина и конъюгатов аматоксина.
2. Способ синтеза (S)-6-гидрокситриптофана, причем указанный способ включает по меньшей мере одну стадию энантиомерно селективного гидрирования олефинового соединения-предшественника путем использования по меньшей мере одного хирального катализатора,
причем указанный олефиновый предшественник выбран из соединения HDP 30.2824 (бензилового сложного эфира [6-бензилокси-1Н-(бензилоксикарбонил)-3-индол]-2-(трет-бутоксикарбониламино)акриловой кислоты)
и соединения HDP 30.2739 (метилового сложного эфира 3-[6-бензилокси-1Н-(1-трет-бутоксикарбонил)-3-индол]-2-(бензилоксикарбониламино)акриловой кислоты)
и причем указанный хиральный катализатор представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из тетрафторборат циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия (HDP 30.2758), (COD)Rh(I)(R,R)-Et-DUPHOS (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена-Et2 (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-алкила(CF3SO3 -) и (COD)Rh(I)(R,R)-фенил-DuPhos-алкила(BF4 -)
причем указанный (S)-6-гидрокситриптофан может быть использован в синтезе аманитинов, производных аманитина и конъюгатов аматоксина.
3. Способ по любому из пп. 1 и 2, в котором указанный хиральный катализатор представляет собой соединение HDP 30.2758 или (R,R)-Et-DUPHOS (BF4 -).
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором указанный олефиновый предшественник синтезируют путем использования соединения HDP 30.2822.
5. Способ по п. 4, в котором указанный олефиновый предшественник дополнительно синтезируют путем использования соединения В
6. Способ по любому из пп. 1-5, причем указанный способ включает использование по меньшей мере одного исходного или промежуточного соединения, выбранного из группы, состоящей из
7. Способ синтеза (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофана (HDP 30.2550) по п. 1, причем указанный способ включает, по меньшей мере, следующие стадии:
8. Способ синтеза (S)-6-гидрокситриптофана по п. 2, причем указанный способ включает, по меньшей мере, следующие стадии:
9. (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофан (HDP 30.2550) или любые из соединений-предшественников или производных, выбранных из группы, состоящей из:
10. Применение (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофана (HDP 30.2550), (S)-6-гидрокситриптофана или любых из соединений-предшественников по пп. 6, 7 и 8, соответственно, в синтезе аманитина, или производных аманитина, или конъюгатов аматоксина и лекарственного средства, причем указанный конъюгат аматоксина и лекарственного средства необязательно содержит линкер.
11. Дегидроаминокислотное соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений I и III
где R1 выбран из Н, алкила, аралкила,
R2 выбран из Boc-, Cbz-,
R3 выбран из Boc-, Cbz-,
для использования в синтезе аманитина, или производных аманитина, или конъюгатов аматоксина и лекарственного средства.
12. Применение (S)-6-ацетилокси-N-трет-бутоксикарбонилтриптофана (HDP 30.2550) или (S)-6-гидрокситриптофана для синтеза аманитина, или производных аманитина, или конъюгатов аматоксина и лекарственного средства, причем предпочтительно указанный конъюгат аматоксина и лекарственного средства содержит линкер.
13. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия (HDP 30.2758), (COD)Rh(I)(R,R)-Et-DUPHOS (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-ферроцена-Et2 (BF4 -), (COD)Rh(I)(R,R)-DuPhos-алкила(CF3SO3 -) и (COD)Rh(I)(R,R)-фенил-DuPhos-алкила(BF4 -) в качестве катализатора гидрирования в следующей реакции:
.
14. Применение тетрафторбората циклооктадиен-1,5-[(R,R)-DIPAMP]родия (HDP 30.2758) в качестве катализатора гидрирования в следующей реакции:
.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18211747.3 | 2018-12-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021114096A RU2021114096A (ru) | 2022-11-21 |
RU2810786C2 true RU2810786C2 (ru) | 2023-12-28 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2138507A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Method for producing intermediates for the production of novel macrocycles that are inhibitors of the proteasomic degradation of p27, such as argyrin and derivatives thereof, and uses of said macrocycles |
WO2011073173A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Improved method for producing intermediates for the production of macrocycles that are inhibitors of the proteasomic degradation of p27, such as argyrin and derivatives thereof |
RU2637924C2 (ru) * | 2012-07-13 | 2017-12-08 | Хайдельберг Фарма Гмбх | Способы синтеза аматоксинового структурного блока и аматоксинов |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2138507A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Method for producing intermediates for the production of novel macrocycles that are inhibitors of the proteasomic degradation of p27, such as argyrin and derivatives thereof, and uses of said macrocycles |
WO2011073173A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Improved method for producing intermediates for the production of macrocycles that are inhibitors of the proteasomic degradation of p27, such as argyrin and derivatives thereof |
RU2637924C2 (ru) * | 2012-07-13 | 2017-12-08 | Хайдельберг Фарма Гмбх | Способы синтеза аматоксинового структурного блока и аматоксинов |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHIOTELLIS A. ET AL, Synthesis and Biological Evaluation of 18F-Labeled Fluoroethoxy Tryptophan Analogues as Potential PET Tumor Imaging Agents, MOLECULAR PHARMACEUTICS, 2014, 11(11), pp. 3839-3851. * |
Li Y. ET AL, Synthesis of potent BCRP inhibitor—Ko143, TETRAHEDRON LETTERS, 2008, 49(9), pp. 1480-1483. ZANOTTI G. ET AL, Synthesis of analogues of amaninamide, an amatoxin from the white Amanita virosamushroom, INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE AND PROTEIN RESEARCH, 2009, 30(4), pp. 450-459. SAVIGE W. E. ET AL, Oxidation of tryptophan to oxindolylalanine by dimethyl sulfoxide-hydrochloric acid, INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE AND PROTEIN RESEARCH, 2009, 15(3), pp. 285-297. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6560382B2 (ja) | アマトキシンビルディングブロック及びアマトキシンの合成方法 | |
JP5167130B2 (ja) | キラルアミノ酸を有するメイタンシノールのアシル化方法 | |
WO2012051405A1 (en) | Methods for preparing macrocycles and macrocycle stabilized peptides | |
JP2023052381A (ja) | 液相ペプチド合成のための方法およびその保護戦略 | |
Chen et al. | Metal-free direct amidation of peptidyl thiol esters with α-amino acid esters | |
JP2022519574A (ja) | L-グルタミン酸からdonプロドラッグを調製する方法 | |
RU2810786C2 (ru) | Синтез (s)-6-гидрокситриптофана и его производных | |
JP7301965B2 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、縮合多環化合物 | |
Williams et al. | Asymmetric Synthesis of. gamma.-D-and-L-Glutamyl-L-meso-diaminopimelic Acid Dipeptide | |
JP2022513621A (ja) | (s)-6-ヒドロキシトリプトファンの合成およびその誘導体 | |
KR20200078999A (ko) | 트리펩타이드의 제조방법 | |
WO2008000651A1 (en) | Novel enzymatic process for boc-dap-oh | |
CN105392891B (zh) | 具有硫醇基的d-型或l-型氨基酸衍生物的制造方法 | |
JP2020502148A (ja) | ジアゼピン誘導体の製造のための方法 | |
WO2022149584A1 (ja) | ペプチド | |
JPH0791223B2 (ja) | 光学活性6―t―ブトキシ―3,5―ジヒドロキシヘキサン酸エステルの製造法 | |
Vernall | Cross Metathesis and Ring-Closing Metathesis Reactions of Modified Amino Acids and Peptides. | |
JP2014217322A (ja) | 固相レジンを用いた環状ペプチド化合物の製造方法 | |
JP2005132746A (ja) | ピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体 | |
PL202184B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów kwasów a1-N-(benzyloksykarbonyloamino)alkano-a2-hydroksyalkanofosfinowych |