JP6560382B2 - アマトキシンビルディングブロック及びアマトキシンの合成方法 - Google Patents
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Description
(a)L−アスパラギン酸モノメチルエステルAを2−メチルプロペンと反応させて化合物Bを製造すること;
(a)L−アスパラギン酸モノメチルエステルAを2−メチルプロペンと反応させて化合物Bを製造すること;
(b)Bをベンズアルデヒドと反応させて化合物Cを製造すること;
(c)Cをベンジルブロミドと反応させて化合物3*を製造すること、
の1又は2以上をさらに含む。
(a)化合物2を還元して、特に水素化ジイソブチルアルミニウム(DiBAl−H)を用いて還元して、化合物Dを製造すること;
(f)5をN−脱保護して、特にパラジウム触媒的水素化を使用してN−脱保護して、化合物6を製造すること、
(a)化合物2*を還元して、特に水素化ジイソブチルアルミニウム(DiBAl−H)を用いて還元して、化合物D*(化合物D中のフェニルフルオレニル基の代わりに、窒素原子に第2のベンジル保護基を有する)を製造すること;
(b)ヒドロキシ化合物D*を酸化して、特にSwern酸化を使用して酸化して、化合物E*(化合物E中のフェニルフルオレニル基の代わりに、窒素原子に第2のベンジル保護基を有する)を製造すること;
(c)E*を転換して、特にWittig反応条件下で転換して、化合物4*(化合物4中のフェニルフルオレニル基の代わりに、窒素原子に第2のベンジル保護基を有する)を製造すること;
(d)4*を転換して、特にSharpless酸化条件下で転換して、化合物F*(化合物F中のフェニルフルオレニル基の代わりに、窒素原子に第2のベンジル保護基を有する)を製造すること;
(e)F*を転換して、特に触媒的エステル化反応条件下で転換して、化合物5*(化合物5中のフェニルフルオレニル基の代わりに、窒素原子に第2のベンジル保護基を有する)を製造すること;
及び、
(f)5*をN−脱保護して、特にパラジウム触媒的水素化を使用してN−脱保護して、化合物6を製造すること、
の1又は2以上をさらに含む。
(i) 樹脂、特に、Merrifield樹脂、Rink-Amid 樹脂及びTHP 樹脂からなる群から選択される樹脂;
(ii) 保護されたヒドロキシプロリン、特に、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)保護されたO−アリルヒドロキシプロリン(FmocHypOAll);
(iii) 保護されたアスパラギン、特に、Fmoc保護されたN−トリチルアスパラギン(Fmoc(N−Tri)AsnOH);
(iv) 保護されたCys−Trpジペプチド、特に、−SH及び−OHの保護基を有するFmoc保護されたCys−Trpジペプチド(FmocCys(S−2−((o−NO2Ph)SO2Trp−O−Allyl))]OH);
(v) 保護されたグリシン、特に、Fmoc保護されたグリシン(FmocGly);
(vi) 保護されたイソロイシン、特に、Fmoc保護されたイソロイシン(FmocIle);
(vii) ペプチドカップリング試薬、特に、:O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU);ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP);及び、o−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)からなる群から選択されるペプチドカップリング試薬;及び
(viii) 三級アミン、特に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DiPEA)
から選択される。
(a)化合物6をヒドロキシルプロリンとカップリングすること、特に化合物6を、ヒドロキシプロリンがあらかじめロードされた樹脂と反応させることによって化合物6をヒドロキシルプロリンとカップリングすること、特に、樹脂L上に、例えばテトラヒドロピラニル(THP)樹脂上に、固定化されたFmocHypOHの遊離のC末端へと化合物6をカップリングすることによって、化合物6をヒドロキシルプロリンとカップリングすることを含む、前記方法に関する。
(b)Fmoc−N−脱保護、及び、GとFmoc−(N−Tri)Asn OH、FmocCys(S−2−((o−NO2Ph)SO2Trp−O−Allyl))]OH、Fmoc−Gly OH、Fmoc−lle OH、Fmoc−Gly OHとのカップリングを反復して、化合物Hを製造すること:
の1又は2以上をさらに含む。
アスパラギン酸誘導体のアルキル化
2.1 序論
正しい立体配向(2S,3R,4R)を有するγ,δ−ジヒドロキシイソロイシンシントンを合成するための別のアプローチは、アスパラギン酸誘導体3で開始された。同様のアプローチが文献に記載されている(Yoshida et al., A large scale production of (3S,4S)-3-(tert-Butoxycarbonyl)amino-4-methylpyrrolidine and its analogs from L-Aspartic acid, Chem Pharm Bull (1996), 44, 1128-1131; Wolf and Rapoport, Conformationally constrained Peptides. Chirospecific Synthesis of 4-Alkyl-Substituted g-Lactam-Bridged Dipeptides from L-Aspartic Acid', J Org Chem (1989), 54, 3164-3173を参照)。(i)遊離アミノ基を保護するために、(ia)ベンジル基とフェニルフルオレニル基、又は(ib)2つのベンジル基、のいずれかの組合せを使用すること、及び(ii)対応するカリウム塩の代わりにリチウムヘキサメチルジシラザン(LHMDS)を使用すること、が決定的に重要であることがわかった。カリウムヘキサメチルジシラザン(KHMDS)は、反対の配向を与えた。
実施例2.2と同様に、化合物2*は3*から合成することができる。
化合物3の合成
3.1 序論
化合物3は、Dunn et al. (Dunn et al., Stereoselective synthesis of 2,3-diamino acids. 2,3-Diamino-4-phenylbutanoic acid, J. Org. Chem. 55 (1990) 5017-25) により記載されたプロトコールに従って合成された。
α−アマトキシンの合成
5.1 化合物Gの合成
フリットとドレインバルブとを取り付けた開放容器ポリプロピレン反応管に、0.5g、0.5mmolのFmocHypOHテトラヒドロピラニルポリスチレンを投入し、3.0mlのジメチルホルムアミド中で20分間膨潤させた。ドレインバルブを介して溶媒を除去した後、反応容器に、1.5mlのジメチルホルムアミドに溶解した179mg、0.6mmolの6、ジメチルホルムアミド中のヒドロキシベンゾチアゾールの1mM溶液1.5ml、ジメチルホルムアミド中の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの1mM溶液1.5ml、及び259μlのジイソプロピルエチルアミンを投入した。ガラス棒でホモジナイズ後、反応物をマイクロ波支援により70℃に4.0分間加熱し、最後にジメチルホルムアミド(3回)とジクロロメタン(2回)で洗浄した。
次に化合物Gを、反復してFmoc脱保護し、残りの6アミノ酸と次のように結合した:
この樹脂を、ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジン溶液4.5mlで2回処理し、マイクロ波支援により70℃に3分間加熱した。次に樹脂をジメチルホルムアミドで洗浄(3回)した。
1.5mlのジメチルホルムアミド中の脱保護した樹脂結合ペプチドを、1.5mlのジメチルホルムアミドに溶解したアミノ酸(リストを参照)、ジメチルホルムアミド中のヒドロキシベンゾチアゾールの1mM溶液1.5ml、ジメチルホルムアミド中の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの1mM溶液1.5ml、及び259μlのジイソプロピルエチルアミンと順調に反応した。ガラス棒でホモジナイズ後、反応物をマイクロ波支援により70℃に4.0分間加熱し、最後にジメチルホルムアミド(3回)とジクロロメタン(2回)で洗浄した。
1. Fmoc−(N−Tri)Asn OH
2. Fmoc−Cys(S−2−((o−NO2Ph)SO2Trp−O−Allyl))]OH
3. Fmoc−Gly OH
4. Fmoc−Ile OH
5. Fmoc−Gly OH
樹脂Hは、B環の環化の前に、順調にアリル−及びFmoc−脱保護された。
樹脂を、ジクロロメタン中の874mg、5.6mmolのN,N−ジメチルバルビツール酸と258mg、0.224mmolのPd(PPh3)4を用いて、室温で一晩攪拌した。16時間後、樹脂をジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、及びt−ブチルメチルエーテルで洗浄した。
樹脂をジメチルホルムアミド中の20%ピペリジン溶液4.5mlで2回処理し、マイクロ波支援により70℃に3分間加熱した。次に、樹脂をジメチルホルムアミドで洗浄(3回)した。
3.0mlのジメチルホルムアミド中の脱保護した樹脂結合ペプチドを、ジメチルホルムアミド中のヒドロキシベンゾチアゾールの1mM溶液1.5ml、ジメチルホルムアミド中の(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの1mM溶液1.5ml、及び259μlのジイソプロピルエチルアミンと反応させた。ガラス棒でホモジナイズ後、反応物をマイクロ波支援により70℃に4.0分間加熱し、最後にジメチルホルムアミド(3回)とジクロロメタン(2回)で洗浄した。
樹脂Iを2−NO2−フェニルスルホニル−N−脱保護し、最後に樹脂から切断した。
樹脂を、4mlのジメチルホルムアミド中の500μlのメルカプトエタノールと500μlのジアザビシクロウンデセンで、2時間、繰り返し(3回)処理した。次に、樹脂を、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、及びt−ブチルメチルエーテルで激しく洗浄した。
次に樹脂を、6mlのトリフルオロ酢酸/水/トリエチルシラン(8:2:10;v/v/v)を用いて室温で一晩処理し、粗タンパク質を真空下で濃縮した。
攪拌棒を有する反応フラスコ中で、粗生成物Jを25mlのジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、2.5mmolのジイソプロピルエチルアミン85μl及び2.5mmolのジフェニルホスファジド135μlを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。最後に溶液を真空下で濃縮し、0.5mlのメタノールに溶解し、精製した。収率:4.9mg。
化合物3*の合成
化合物3*は、実施例3.4と同様に、N−保護のために9−ブロモ−9−フェニルフルオレンの代わりにベンジルブロミドを使用して、化合物Cから合成することができる。
化合物6の別の合成
化合物6は化合物2*から、実施例4と同様に、中間化合物D*、E*、4*、F*、及び5*(それぞれ、対応する化合物D、E、4、F、及び5中のフェニルフルオレニル基の代わりに、窒素原子に第2のベンジル保護基を有する)を介して合成することができる。
Claims (14)
- メチル化反応が、エーテル中、約12〜約20時間、約−10℃〜約−80℃で行われる、請求項1に記載の方法。
- 化合物6を単離し、そして精製するステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記化合物が90%超の純度を有する、請求項6に記載の化合物。
- 前記化合物6が、70:30超のジアステレオマー純度を有する、請求項6に記載の化合物。
- 前記1又は2以上の追加の試薬が、以下のリスト:
(i) 樹脂;
(ii) 保護されたヒドロキシプロリン;
(iii) 保護されたアスパラギン;
(iv) 保護されたCys−Trpジペプチド;
(v) 保護されたグリシン;
(vi) 保護されたイソロイシン;
(vii) ペプチドカップリング試薬;及び
(viii) 三級アミン
から選択される、請求項9に記載のキット。 - 残りのアミノ酸がその後、N末端合成手順によってカップリングされる、請求項11に記載の方法。
- 以下のステップ:
(b)Fmoc−N−脱保護、及び、GとFmoc−(N−Tri)Asn OH、FmocCys(S−2−((o−NO2Ph)SO2Trp−O−Allyl))]OH、Fmoc−Gly OH、Fmoc−lle OH、Fmoc−Gly OHとのカップリングを反復して、化合物Hを製造すること:
- 前記アマトキシンが、アミノ酸3としてジヒドロキシイソロイシン部位を有するアマトキシンである、請求項11に記載の方法。
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