JP2022519574A - Ｌ－グルタミン酸からｄｏｎプロドラッグを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、R1、R2、およびR3が本出願に記載のように定義される通りである式(1)の化合物を調製する方法を提供する。一態様では、式(1)の化合物は化学純度95%超および鏡像体過剰率95%超で調製される。TIFF2022519574000117.tif87142
Description
発明の背景
6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン(DON)は、前臨床モデルにおいてがんなどの種々の疾患を処置するために有望な活性を示すグルタミンアンタゴニストである。例えばAhluwalia et al., Pharmac The. 46:243-371 (1990)（非特許文献1）を参照。しかし、DONの臨床開発は、ヒトにおける、特に腸上皮中でのその用量制限毒性により妨げられている。例えばRosenfeld and Roberts, Cancer Research 41:1324-1328 (1981)（非特許文献2）およびLynch et al., Am J Clin Oncol (CCT) 5:541-543 (1982)（非特許文献3）を参照。DONをプロドラッグとして投与することは、この毒性を軽減することに役立つ可能性がある。
6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン(DON)は、前臨床モデルにおいてがんなどの種々の疾患を処置するために有望な活性を示すグルタミンアンタゴニストである。例えばAhluwalia et al., Pharmac The. 46:243-371 (1990)（非特許文献1）を参照。しかし、DONの臨床開発は、ヒトにおける、特に腸上皮中でのその用量制限毒性により妨げられている。例えばRosenfeld and Roberts, Cancer Research 41:1324-1328 (1981)（非特許文献2）およびLynch et al., Am J Clin Oncol (CCT) 5:541-543 (1982)（非特許文献3）を参照。DONをプロドラッグとして投与することは、この毒性を軽減することに役立つ可能性がある。
WO 2017/023774（特許文献1）では、イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートおよび他のDONプロドラッグ、ならびにこれらのプロドラッグを作製する方法が開示されている。DONプロドラッグはがん、認知障害、代謝再プログラム化障害、および他の疾患を処置するために使用可能である。WO 2017/023793（特許文献2）、WO 2017/023791（特許文献3）、およびWO 2017/023787（特許文献4）を参照。
DONプロドラッグを調製する方法の改良の必要性が存在する。(S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサン酸アルキルエステル、例えばイソプロピル (S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートおよびエチル (S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが、このプロセスにおいて使用可能な推定上の合成中間体である。しかし、これらの化合物は穏和な条件下で環化して望ましくない環化生成物を生じさせることがある。特に、イソプロピル (S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートおよびエチル (S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートは環化してそれぞれイソプロピル (S)-5-(ジアゾメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレートおよびエチル (S)-5-(ジアゾメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレートを生じさせる。WO 2017/023774（特許文献1）を参照。イソプロピル (S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート、エチル (S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート、および他の(S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサン酸アルキルエステルの化学的不安定性により、特に、他の機構によりそれらが環化および/または分解されるという傾向とは両立しない反応条件を必要としうる大規模合成において、合成中間体としてのそれらの有用性が制限される。
Ahluwalia et al., Pharmac The. 46:243-371 (1990)
Rosenfeld and Roberts, Cancer Research 41:1324-1328 (1981)
Lynch et al., Am J Clin Oncol (CCT) 5:541-543 (1982)
発明の簡単な概要
本出願人は、予想外にも、反応の後期においてジアゾ基を導入することで比較的不安定な中間体の環化および分解を防止することによる、容易かつ効果的に精製可能な中間体を使用するDONプロドラッグの合成用の反応経路を発見した。特に、本出願人は、予想外にも、無水(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(エチル炭酸)とジアゾメタンとを溶媒中で反応させることでイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを高い化学純度および高い鏡像体過剰率で得ることができることを発見した。
本出願人は、予想外にも、反応の後期においてジアゾ基を導入することで比較的不安定な中間体の環化および分解を防止することによる、容易かつ効果的に精製可能な中間体を使用するDONプロドラッグの合成用の反応経路を発見した。特に、本出願人は、予想外にも、無水(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(エチル炭酸)とジアゾメタンとを溶媒中で反応させることでイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを高い化学純度および高い鏡像体過剰率で得ることができることを発見した。
一局面では、本開示は、式(1)の化合物
［式中、
R1は、C1～C8アルキル(直鎖または分岐、ここで分岐アルキルが好ましい)、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、およびC3～C10シクロアルキルからなる群より選択され;
R3はアミノ酸側鎖であり; あるいは、
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
R2は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよく; あるいは、
R2はR5であり;
R5は-X-R5'であり;
-X-は-O-または-NH-であり;
R5'は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよい］
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式(6)の化合物
［式中、
R1およびR2は上記定義の通りであり、
R31はR3、またはR3の前駆体である］
と、分岐クロロギ酸C3～C8-アルキルまたはクロロギ酸C4～C8-シクロアルキルおよびジアゾメタンとを、塩基性条件で反応させることで、式(1)の化合物を得る工程。
R1は、C1～C8アルキル(直鎖または分岐、ここで分岐アルキルが好ましい)、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、およびC3～C10シクロアルキルからなる群より選択され;
R3はアミノ酸側鎖であり; あるいは、
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
R2は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよく; あるいは、
R2はR5であり;
R5は-X-R5'であり;
-X-は-O-または-NH-であり;
R5'は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよい］
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式(6)の化合物
R1およびR2は上記定義の通りであり、
R31はR3、またはR3の前駆体である］
と、分岐クロロギ酸C3～C8-アルキルまたはクロロギ酸C4～C8-シクロアルキルおよびジアゾメタンとを、塩基性条件で反応させることで、式(1)の化合物を得る工程。
別の局面では、本開示は式Iの化合物を調製する方法を提供する:
式中、R1はC1～C4アルキルであり; R2はC1～C4アルキルであり; R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される。
別の局面では、本開示は、式(1)または式Iの化合物を化学純度95%超および/または鏡像体過剰率95%超で調製する方法を提供する。
別の局面では、本開示は、イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを化学純度95%超および鏡像体過剰率95%超で調製する方法を提供する。
発明の詳細な説明
一態様(「態様I」と呼ぶ)では、本開示は、式(1)の化合物
［式中、
R1は、C1～C8アルキル(直鎖または分岐、ここで分岐アルキルが好ましい)、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、およびC3～C10シクロアルキルからなる群より選択され;
R3はアミノ酸側鎖であり;
R2は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよく;
あるいは、R2はR5であり;
R5は-X-R5'であり、ここで-X-は-O-または-NH-であり、R5'は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよい］
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式(6)の化合物
［式中、
R1およびR2は上記定義の通りであり、
R31はR3、またはR3の前駆体である］
と、分岐クロロギ酸C3～C8-アルキルまたはクロロギ酸C4～C8-シクロアルキルおよびジアゾメタンとを、塩基性条件で反応させることで、式(1)の化合物を得る工程。
一態様(「態様I」と呼ぶ)では、本開示は、式(1)の化合物
R1は、C1～C8アルキル(直鎖または分岐、ここで分岐アルキルが好ましい)、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、およびC3～C10シクロアルキルからなる群より選択され;
R3はアミノ酸側鎖であり;
R2は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよく;
あるいは、R2はR5であり;
R5は-X-R5'であり、ここで-X-は-O-または-NH-であり、R5'は、C1～C8アルキル、C6～C10アリール、C6～C10-アリール-C1～C3-アルキル、C3～C10シクロアルキル、N、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C10ヘテロシクロアルキル、5～9員ヘテロアリール、ならびにN、S、およびOからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むC3～C8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで各置換基は置換されていてもよい］
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式(6)の化合物
R1およびR2は上記定義の通りであり、
R31はR3、またはR3の前駆体である］
と、分岐クロロギ酸C3～C8-アルキルまたはクロロギ酸C4～C8-シクロアルキルおよびジアゾメタンとを、塩基性条件で反応させることで、式(1)の化合物を得る工程。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、R1はイソプロピルである。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、トリプトファン(特にL-トリプトファン)およびロイシンの側鎖が、最も好ましい置換基R3である。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、式(1)の化合物を形成するための式(6)の化合物の反応工程は、エーテル、エステル、塩素化溶媒、またはそれらの混合物中で、より好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、およびクロロホルムからなる群より選択される溶媒中で行われることが好ましいことがある。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、式(1)の化合物を形成するための式(6)の化合物の反応工程は塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下で行われることが好ましいことがある。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、式(5)の化合物
を水素化する工程により、式(6)の化合物が調製され、
式中、
R32はR3、またはR3の前駆体であり;
R2とそれが結合しているカルボニル基とは一緒になって保護基を形成し; あるいは、
R2はR5である。
式中、
R32はR3、またはR3の前駆体であり;
R2とそれが結合しているカルボニル基とは一緒になって保護基を形成し; あるいは、
R2はR5である。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、R2とそれが結合しているカルボニル基とが一緒になって形成する保護基は、アミノ基を保護するための保護基である。通常、これらの基としては9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、t-ブチルオキシカルボニル(BOC)、アセチル(Ac)、およびトリフルオロアセチルが挙げられる。別の態様では、R2とそれが結合しているカルボニル基とが一緒になって形成する保護基はベンジルオキシカルボニルであり、すなわち、R2はベンジルオキシである。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、式(5)の化合物の水素化工程は、Pd/C上でのH2によって、より好ましくはエーテル、エステル、塩素化溶媒、またはそれらの混合物より選択される溶媒、特にテトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはジエチルエーテルより選択される溶媒中で行われることが好ましいことがある。
式(1)の調製方法に関する別の態様では、以下の工程により式(5)の化合物が調製される:
a) 式(2)の化合物
とR1-X1［式中、X1はハロゲンである］とを反応させることで式(3)の化合物
を得る工程、
b) 式(3)の化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることで式(4)の化合物
を得る工程、
c) 式(4)の化合物をアミノ酸または保護アミノ酸との反応により式(5)の化合物
に変換する工程、
任意で、続いて
c1) R2を別のR2でまたはR5で置き換える工程(すなわち、1個の保護基を別の保護基でまたはR5で置き換える工程)。
a) 式(2)の化合物
b) 式(3)の化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることで式(4)の化合物
c) 式(4)の化合物をアミノ酸または保護アミノ酸との反応により式(5)の化合物
任意で、続いて
c1) R2を別のR2でまたはR5で置き換える工程(すなわち、1個の保護基を別の保護基でまたはR5で置き換える工程)。
工程a)は、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル溶媒中、ならびにヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)などの塩基の存在下で実行可能である。
工程a)におけるR1-X1は2-ブロモプロパンであることが最も好ましい。
工程b)はジクロロメタンなどの塩素化溶媒中で行われることが好ましい。
工程c)は、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、HATU(ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム)などのペプチドカップリング試薬の存在下、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行われることが好ましい。
本開示はまた、式(1)の化合物の調製方法に関する以下の特定の態様を提供する。
態様II
式(1)の化合物を形成するための式(6)の化合物の反応工程が、エーテル、エステル、塩素化溶媒、またはそれらの混合物中で、より好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、およびクロロホルムからなる群より選択される溶媒中で行われる、態様I記載の方法。
式(1)の化合物を形成するための式(6)の化合物の反応工程が、エーテル、エステル、塩素化溶媒、またはそれらの混合物中で、より好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、およびクロロホルムからなる群より選択される溶媒中で行われる、態様I記載の方法。
態様III
式(1)の化合物を形成するための式(6)の化合物の反応工程が塩基、好ましくは第三級アミン塩基の存在下で行われる、態様IまたはII記載の方法。
式(1)の化合物を形成するための式(6)の化合物の反応工程が塩基、好ましくは第三級アミン塩基の存在下で行われる、態様IまたはII記載の方法。
態様IV
式(5)の化合物
を水素化する工程により式(6)の化合物が調製され、
式中、
R32はR3、またはR3の前駆体であり;
R2とそれが結合しているカルボニル基とは一緒になって保護基を形成し; あるいは、
R2はR5である、
態様I～IVのいずれか一項記載の方法。
式(5)の化合物
式中、
R32はR3、またはR3の前駆体であり;
R2とそれが結合しているカルボニル基とは一緒になって保護基を形成し; あるいは、
R2はR5である、
態様I～IVのいずれか一項記載の方法。
態様V
R2が、9-フルオレニルメチルオキシ、t-ブチルオキシ、メチル、トリフルオロメチル、およびベンジルオキシからなる群より選択される、態様IV記載の方法。
R2が、9-フルオレニルメチルオキシ、t-ブチルオキシ、メチル、トリフルオロメチル、およびベンジルオキシからなる群より選択される、態様IV記載の方法。
態様VI
式(5)の化合物の水素化工程がPd/C上でのH2によって、好ましくはエーテル、エステル、塩素化溶媒、またはそれらの混合物より選択される溶媒中で行われる、態様IVまたはV記載の方法。
式(5)の化合物の水素化工程がPd/C上でのH2によって、好ましくはエーテル、エステル、塩素化溶媒、またはそれらの混合物より選択される溶媒中で行われる、態様IVまたはV記載の方法。
態様VII
以下の工程により式(5)の化合物が調製される、態様IV～VIのいずれか一項記載の方法:
a) 式(2)の化合物
とR1-X1［式中、X1はハロゲンである］とを反応させることで式(3)の化合物
を得る工程、
b) 式(3)の化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることで式(4)の化合物
を得る工程、
c) 式(4)の化合物をアミノ酸または保護アミノ酸との反応により式(5)の化合物
に変換する工程、
任意で、続いて
c1) R2を別のR2でまたはR5で置き換える工程。
以下の工程により式(5)の化合物が調製される、態様IV～VIのいずれか一項記載の方法:
a) 式(2)の化合物
b) 式(3)の化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させることで式(4)の化合物
c) 式(4)の化合物をアミノ酸または保護アミノ酸との反応により式(5)の化合物
任意で、続いて
c1) R2を別のR2でまたはR5で置き換える工程。
態様VIII
式(1)の化合物がイソプロピル (S)-2-((S)-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート(化合物1a)であり、方法が以下の反応順序
を含む、態様I記載の方法。
式(1)の化合物がイソプロピル (S)-2-((S)-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート(化合物1a)であり、方法が以下の反応順序
態様IX
式(1)の化合物がイソプロピル (S)-2-((S)-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート(化合物1a)であり、方法が以下の反応順序
を含む、態様I記載の方法。
式(1)の化合物がイソプロピル (S)-2-((S)-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート(化合物1a)であり、方法が以下の反応順序
別の態様では、本開示は、式Iの化合物
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
(a) 式IIの化合物
とジアゾメタンとを、溶媒中、温度約-78℃～約0℃で反応させる工程であって、式中、
X1は、ハロゲン、ベンゾトリアゾール、
からなる群より選択され;
R1はC1～C4アルキルであり;
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R4bは、C1～C8アルキルおよび-CF3からなる群より選択される、工程。
(a) 式IIの化合物
X1は、ハロゲン、ベンゾトリアゾール、
R1はC1～C4アルキルであり;
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され;
R4bは、C1～C8アルキルおよび-CF3からなる群より選択される、工程。
別の態様では、本開示は、(b) 式Iの化合物を単離する工程をさらに含む、式Iの化合物を調製する方法を提供する。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、X1は
である。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびN,N-ジメチルホルムアミドからなる群より選択される。別の態様では、溶媒は、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、温度は約-45℃～約-10℃である。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、式IIの化合物をインサイチューで調製し、単離も精製もすることなくジアゾメタンと反応させる。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、式IIの化合物の立体変異は約2%未満である。別の態様では、式IIを有する化合物の立体変異は約1%未満である。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、式Iの化合物は約95% ee以上(キラルHPLCにより確定)で得られる。別の態様では、式Iの化合物は約96% ee以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は約97% ee以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は約98% ee以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は約99% ee以上で得られる。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、式Iの化合物は化学純度(HPLCにより確定)約95%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学純度約96%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学純度約97%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学純度約98%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学純度約99%以上で得られる。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、式Iの化合物は化学収率約50%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約55%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約60%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約65%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約70%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約75%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約80%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約85%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約90%以上で得られる。別の態様では、式Iの化合物は化学収率約95%以上で得られる。
式Iの化合物の調製方法に関する別の態様では、式IIの化合物、例えば無水(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(エチル炭酸)は出発原料として100g以上の量で使用される。別の態様では、式IIは出発原料として250g以上の量で使用される。別の態様では、式IIは出発原料として500g以上の量で使用される。別の態様では、式IIは出発原料として1000g以上の量で使用される。
別の態様では、本開示は、式IIの化合物
［式中、
X1は
であり;
R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される］
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式IIIの化合物
［式中、
R1はC1～C4アルキルであり;
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される］
と式IVを有する化合物
［式中、R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される］
とを、溶媒中、塩基の存在下、温度約-45℃～約20℃で反応させる工程。
X1は
R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される］
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式IIIの化合物
R1はC1～C4アルキルであり;
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される］
と式IVを有する化合物
とを、溶媒中、塩基の存在下、温度約-45℃～約20℃で反応させる工程。
式IIの化合物の調製方法に関する別の態様では、R4aはメチルである。
式IIの化合物の調製方法に関する別の態様では、R4aはエチルである。
式IIの化合物の調製方法に関する別の態様では、溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
式IIの化合物の調製方法に関する別の態様では、温度は約-30℃～約-10℃である。一態様では、温度は-25℃である。
式IIの化合物の調製方法に関する別の態様では、反応工程は塩基の存在下でのものである。別の態様では、塩基はトリエチルアミンおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンの群より選択される。一態様では、塩基はトリエチルアミンである。
別の態様では、本開示は、式IIIの化合物
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式Vの化合物
［式中、
R1はC1～C4アルキルであり;
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
PG1は保護基である］
と脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程。
式Vの化合物
R1はC1～C4アルキルであり;
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
PG1は保護基である］
と脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程。
式IIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、PG1はC1～C6アルキルであり、脱保護剤は酸である。一態様では、酸は、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される。
式IIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、および2-メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。一態様では、溶媒はジクロロメタンである。
式IIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、温度は約15℃～約30℃である。一態様では、温度は25℃である。
式IIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、式Vの化合物の立体変異は約6%未満である。別の態様では、式Vを有する化合物の立体変異は約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、または約0.1%未満である。
式IIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、式IIIの化合物は約95% ee以上(キラルHPLCにより確定)で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は約96% ee以上で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は約97% ee以上で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は約98% ee以上で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は約99% ee以上で得られる。
式IIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、式IIIの化合物は化学純度(HPLCにより確定)約95%以上で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は化学純度約96%以上で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は化学純度約97%以上で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は化学純度約98%以上で得られる。別の態様では、式IIIの化合物は化学純度約99%以上で得られる。
式IIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、PG1はアラルキルであり、脱保護剤は触媒の存在下の水素である。一態様では、触媒はパラジウム炭素である。別の態様では、溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メタノール、および酢酸エチルからなる群より選択される。別の態様では、温度は約15℃～約30℃である。
別の態様では、本開示は、式Vの化合物
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式VIの化合物
［式中、
R1はC1～C4アルキルであり;
PG1は保護基である］
と式VIIの化合物
［式中、
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される］
とを、溶媒中、カップリング剤の存在下、温度約0℃～約60℃で反応させる工程。
式VIの化合物
R1はC1～C4アルキルであり;
PG1は保護基である］
と式VIIの化合物
R2はC1～C4アルキルであり;
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される］
とを、溶媒中、カップリング剤の存在下、温度約0℃～約60℃で反応させる工程。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、カップリング剤は、活性化剤としてのカルボジイミドを含む。別の態様では、カルボジイミドは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド-HClからなる群より選択される。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、カップリング剤は、活性化剤としてのN-[(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)-メチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド(HATU)を含む。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、カップリング剤は、活性化剤としてのカルボジイミド、および塩基を含む。別の態様では、塩基は2,4,6-コリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンである。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、カップリング剤は、活性化剤としてのカルボジイミドと、塩基、例えば2,4,6-コリジンと、添加剤とを含む。一態様では、添加剤はOxymaPure(登録商標)(シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルとしても知られる)である。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、溶媒は、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびN-メチル-2-ピロリドンからなる群より選択される。別の態様では、溶媒はジクロロメタンである。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、温度は約20℃～約45℃である。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、式VIの化合物の立体変異は約10%未満である。別の態様では、式VIを有する化合物の立体変異は約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、または約0.1%未満である。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、式Vの化合物は約95% ee以上(キラルHPLCにより確定)で得られる。別の態様では、式Vの化合物は約96% ee以上で得られる。別の態様では、式Vの化合物は約97% ee以上で得られる。別の態様では、式Vの化合物は約98% ee以上で得られる。別の態様では、式Vの化合物は約99% ee以上で得られる。
式Vの化合物の調製方法に関する別の態様では、式Vの化合物は化学純度(HPLCにより確定)約95%以上で得られる。別の態様では、式Vの化合物は化学純度約96%以上で得られる。別の態様では、式Vの化合物は化学純度約97%以上で得られる。別の態様では、式Vの化合物は化学純度約98%以上で得られる。別の態様では、式Vの化合物は化学純度約99%以上で得られる。
別の態様では、本開示は、式VIの化合物
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式VIIIの化合物
［式中、
R1はC1～C4アルキルであり;
PG1は保護基であり;
PGは保護基である］
と、PG1の存在下でPGを選択的に除去する脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程。
式VIIIの化合物
R1はC1～C4アルキルであり;
PG1は保護基であり;
PGは保護基である］
と、PG1の存在下でPGを選択的に除去する脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程。
式VIの化合物の調製方法に関する別の態様では、PGは、フルオレニルメチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、およびカルボキシベンジルからなる群より選択される。一態様では、PGはフルオレニルメチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤は、ピペリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびトリメチルアミンからなる群より選択される。
式VIの化合物の調製方法に関する別の態様では、PGはtert-ブチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤は、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される。
式VIの化合物の調製方法に関する別の態様では、PGはカルボキシベンジルであり、アミン脱保護剤は水素であり、触媒はパラジウム炭素である。一態様では、式VIの化合物の調製方法に関する水素圧は約1～約10気圧、約1～約9気圧、約1～約8気圧、約1～約7気圧、約1～約6気圧、約1～約5気圧、約1～約4気圧、約1～約3気圧、約1～約2気圧、または約1～約1.5気圧である。
別の態様では、式VIの化合物を調製する方法は精製工程をさらに含み、ここで該精製工程は、式VIの化合物と酸とを溶媒中で反応させることで塩を形成する工程を含む。
式VIの化合物の精製工程に関する別の態様では、酸はL-酒石酸およびシュウ酸より選択される。一態様では、酸はL-酒石酸である。
式VIの化合物の精製工程に関する別の態様では、反応工程はイソプロピルアルコール中で行われる。
式VIの化合物の精製工程に関する別の態様では、精製工程は、塩を例えば濾過により単離する工程をさらに含む。
式VIの化合物の精製工程に関する別の態様では、精製工程は、塩を中和することで式VIの遊離塩基を得る工程をさらに含む。一態様では、中和剤は塩基である。一態様では、塩基は炭酸水素ナトリウムである。
式VIの化合物の精製工程に関する別の態様では、式VIの化合物の鏡像体過剰率(ee)は、塩を形成した後で単離することにより向上する。eeの向上量は、塩形成前の式VIのeeに依存する。例えば、式VIのeeが例えばL-酒石酸などのキラル酸との塩を形成する前に約50%以下である場合、eeは、塩を形成および単離することで約49%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、または約10%向上しうる。式VIのeeが例えばL-酒石酸などのキラル酸との塩を形成する前に約90%以上である場合、eeは、塩を形成および単離することで約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%、または約0.5%向上しうる。
式VIの化合物の精製工程に関する別の態様では、式VIの化合物の化学純度は、塩を形成した後で単離することにより向上する。化学純度の向上量は、塩形成前の式VIの化学純度に依存する。例えば、式VIの化学純度が塩を形成する前に約50%以下である場合、化学純度は、塩を形成および単離することで約49%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、または約10%向上しうる。式VIの化学純度が塩を形成する前に約90%以上である場合、化学純度は、塩を形成および単離することで約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%、または約0.5%向上しうる。
別の態様では、本開示は、式VIIIの化合物
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法を提供する:
式IXの化合物
とR1-OH
［式中、R1はC1～C4アルキルである］
とを、溶媒中、任意で活性化剤の存在下で、反応させる工程。
式IXの化合物
［式中、R1はC1～C4アルキルである］
とを、溶媒中、任意で活性化剤の存在下で、反応させる工程。
式VIIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、活性化剤はカルボニルジイミダゾール(CDI)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、EDC、Amberlyst-15イオン、p-トルエンスルホン酸、および硫酸である。一態様では、活性化剤はCDIである。一態様では、式IXの化合物に対するCDIの当量は約2.0、約1.9、約1.8、約1.7、約1.6、約1.5、約1.4、約1.3、約1.2、または約1.1である。
式VIIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、溶媒はジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびジメチルホルムアミドより選択される。一態様では、溶媒はジクロロメタンである。
式VIIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、反応工程は温度約25℃、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃、または約0℃で行われる。
式VIIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、式IXの化合物の立体変異は約10%未満である。別の態様では、式IXを有する化合物の立体変異は約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、または約0.1%未満である。
式VIIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、式VIIIの化合物は約95% ee以上(キラルHPLCにより確定)で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は約96% ee以上で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は約97% ee以上で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は約98% ee以上で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は約99% ee以上で得られる。
式VIIIの化合物の調製方法に関する別の態様では、式VIIIの化合物は化学純度(HPLCにより確定)約95%以上で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は化学純度約96%以上で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は化学純度約97%以上で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は化学純度約98%以上で得られる。別の態様では、式VIIIの化合物は化学純度約99%以上で得られる。
別の態様では、本開示は、R1がイソプロピルである式I、II、III、V、VI、またはVIIIを調製する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、R2がメチルである式I I、II、III、またはVを調製する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、R3が、
からなる群より選択される、式I、II、III、またはVを調製する方法を提供する。
別の態様では、R3は
である。
別の態様では、本開示は、イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを収率約10%以上、例えば約10%～90%で調製する方法であって、無水(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(エチル炭酸)とジアゾメタンとをエーテル中で反応させる工程を含む方法を提供する。別の態様では、収率は約15%以上である。別の態様では、収率は約25%以上である。別の態様では、収率は約35%以上である。別の態様では、収率は約45%以上である。別の態様では、収率は約50%以上である。別の態様では、収率は約55%以上である。別の態様では、収率は約60%以上である。別の態様では、収率は約65%以上である。別の態様では、収率は約70%以上である。別の態様では、収率は約75%以上である。別の態様では、収率は約80%以上である。別の態様では、収率は約85%以上である。別の態様では、収率は約90%以上である。別の態様では、収率は約95%以上である。
別の態様では、本開示は、イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを化学純度約95%以上で調製する方法であって、無水(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(エチル炭酸)とジアゾメタンとをエーテル中で反応させる工程を含む方法を提供する。別の態様では、化学純度は約96%以上である。別の態様では、化学純度は約97%以上である。別の態様では、化学純度は約98%以上である。別の態様では、化学純度は約99%以上である。
別の態様では、本開示は、イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを約95% ee以上で調製する方法であって、無水(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(エチル炭酸)とジアゾメタンとをエーテル中で反応させる工程を含む方法を提供する。別の態様では、eeは約96%以上である。別の態様では、eeは約97%以上である。別の態様では、eeは約98%以上である。別の態様では、eeは約99%以上である。
別の態様では、本開示は、スキーム13に従って式IXの化合物から式Iの化合物を調製する方法を提供する:
式中、R1はC1～C4アルキルであり; R2はC1～C4アルキルであり; R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され; PGおよびPG1は保護基であり、工程1～6の試薬および条件は式I、II、III、V、およびVIIIの調製方法に関して先に記載されている。
別の態様では、本開示は、スキーム13Aに従って化合物1aを調製する方法を提供するものであり、ここで工程5および6の試薬および条件は式IおよびIIの調製方法に関して先に記載されている。
別の態様では、本開示は、スキーム13Bに従って化合物1aを調製する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、スキーム13Cに従って化合物1aを調製する方法を提供するものであり、ここで工程1～6の試薬および条件は式I、II、III、V、およびVIIIの調製に関して先に記載されている。
別の態様では、本開示は、スキーム13Dに従って化合物1aを調製する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、式VIの化合物の化学純度および/またはeeを向上させる方法であって、式VIの塩を形成する工程、および該塩を単離する工程を含む方法を提供する。
一態様では、化学純度は約1%以上向上する。一態様では、キラル純度、例えばeeは約1%以上向上する。別の態様では、塩はキラル酸、例えばL-酒石酸を使用して形成される。別の態様では、塩はアキラル酸、例えばシュウ酸を使用して形成される。式VIの単離された塩をスキーム14に従って塩基、例えばNaHCO3での処理によって式VIの遊離塩基に変換して戻すことができる。
定義
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを意味する。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを意味する。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は-NO2を意味する。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は-CNを意味する。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は-OHを意味する。
「アミノ酸」という用語は天然または非天然アミノ酸を表す。天然アミノ酸としては、タンパク質生合成に使用される酸、ならびに、翻訳中にタンパク質に取り込み可能な他のアミノ酸(ピロールリジンおよびセレノシステインを含む)または中間代謝中に形成されるアミノ酸(例えばオルニチン)が挙げられる。非天然アミノ酸は、特に、例えば保護基の付加による、またはアミノ酸の側鎖中の水素を例えばC1～C6アルキル、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1～C6アルキル)、-NO2、ハロゲン、C6～C10アリール、C3～C8ヘテロアリール、もしくはC3～C8シクロアルキルで置換することによる(例えばS-メチルメチオニン)、または官能基の酸化(例えば硫黄含有アミノ酸中でのスルホキシド化)による、天然アミノ酸の修飾により生じるアミノ酸である。非天然アミノ酸としては天然アミノ酸の相同体または類似体、例えばピログルタミン、ホモシトルリン、ホモアルギニン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモプロリン、またはホモフェニルアラニンも挙げられる。
非タンパク質原性酸の例としてはシトルリン、ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン、β-ヒドロキシバリン、オルニチン、β-アミノアラニン、アルビジイン(albizziin)、4-アミノフェニルアラニン、ビフェニルアラニン、4-ニトロ-フェニルアラニン、4-フルオロ-フェニルアラニン、ペンタフルオロフェニルアラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、セレノメチオニン、ランチオニン、デヒドロアラニン、ナフチルアラニン、tert-ロイシン、tert-ブチルアラニン、シクロプロピルグリシン、シクロヘキシルグリシン、ジエチルグリシン、またはジプロピルグリシンが挙げられる。
「アミノ酸側鎖」とは、アミノ酸中に存在しかつそれらのα-炭素に結合している部分のことである。一般に、アミノ酸は、カルボキシル基、アミノ基、ならびに該カルボキシル基および該アミノ基の両方が結合しているα-炭素を含む化合物である。
例えば、天然アミノ酸の側鎖としては以下が挙げられる。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、1～8個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちC1～C8アルキル、または所定数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素、例えばメチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキルなどを意味する。一態様では、アルキルはC1～C8アルキルである。別の態様では、アルキルはC1～C6アルキルである。別の態様では、アルキルはC3～C6アルキルである。別の態様では、アルキルはC1～C4アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはtert-ブチルである。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアルキル基を意味する。一態様では、アルキルはC1～C4アルキル基である。非限定的で例示的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシが挙げられる。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「(アリール)アルキル」という用語は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキルを意味する。一態様では、アリールは置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、アルキルはC1～C4アルキルである。別の態様では、アルキルはC1またはC2アルキルである。非限定的で例示的な(アリール)アルキル基としてはベンジルおよび4-OH-ベンジルが挙げられる。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6～10個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式ヒドロカルビル基を意味する。環は縮合していてもよい。一態様では、アリールという用語はフェニル基(「Ph」と略す)またはナフチル基を意味する。別の態様では、アリール基はフェニルである。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、置換されていないかまたはそれぞれ独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、C1～C4アルキル、もしくはC1～C4アルコキシである1～5個の置換基で置換されているフェニル基またはナフチル基を意味する。非限定的で例示的な置換されていてもよいアリール基としては4-フルオロフェニルおよび4-OH-フェニルが挙げられる。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロアリール)アルキル」という用語は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換された5～14員ヘテロアリール基を意味する。一態様では、アルキル基は1個の置換されていてもよい5～9員ヘテロアリール基で置換されている。別の態様では、アルキル基はC1～C4アルキルである。別の態様では、アルキル基はC1またはC2アルキルである。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含む、5～14個の環員を有する単環式および二環式芳香環系、すなわち5～14員ヘテロアリール、または指定数の環員を有する単環式および二環式芳香環系、例えば5～8員ヘテロアリールを意味する。各ヘテロ原子は独立して酸素、硫黄、または窒素である。一態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは5～9員ヘテロアリールである。非限定的で例示的なヘテロアリール基としてはチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、およびインダゾリルが挙げられる。
本明細書においてそれ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、置換されていないかまたは独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、C1～C4アルキル、もしくはC1～C4アルコキシである1～4個の置換基で置換されているヘテロアリールを意味する。
本明細書において使用される「カップリング剤」という用語は、カルボン酸とアミンとの間のアミド結合を形成するために使用される、試薬、例えば活性化剤、または試薬の組み合わせ、例えば活性化剤および塩基の組み合わせ、または活性化剤、塩基、および添加剤の組み合わせを意味する。カップリング剤は当技術分野において周知である。式VIの化合物と式VIIの化合物との間の、または式(4)の化合物とアミノ酸または保護アミノ酸との間のアミド結合形成反応においては、当技術分野において公知であるどのカップリング剤を使用してもよいが、これは該カップリング剤が引き起こす出発原料の立体変異が約6%未満の量であることが条件である。別の態様では、カップリング剤が引き起こす出発原料の立体変異は約5%未満の量である。別の態様では、カップリング剤が引き起こす出発原料の立体変異は約4%未満の量である。別の態様では、カップリング剤が引き起こす出発原料の立体変異は約3%未満の量である。別の態様では、カップリング剤が引き起こす出発原料の立体変異は約2%未満の量である。別の態様では、カップリング剤が引き起こす出発原料の立体変異は約1%未満の量である。
一態様では、カップリング剤は活性化剤、例えばカルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド HCl)または(N-[(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)-メチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド(HATU)を含む。別の態様では、カップリング剤は活性化剤、例えばカルボジイミド、および塩基、例えば2,4,6-コリジンを含む。別の態様では、カップリング剤は活性化剤、例えばカルボジイミド、塩基、例えば2,4,6-コリジン、および少なくとも1つの添加剤、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはOxymaPure(登録商標)を含む。
本明細書において使用される「保護基」という用語は、分子の他の官能基または部分に対して反応が行われている間にアミン官能基、ヒドロキシ官能基、および/またはカルボキシ官能基を遮断する、すなわち保護する基を意味する。当業者は、保護基の選択、結合、および切断を熟知しているであろうし、また、様々な保護基が当技術分野において公知であり、1つの保護基または別の保護基の適合性が特定の企図される合成スキームに依存していることを認識しているであろう。Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Ed., J. Wiley & Sons, Inc., NY, 2014などの本題に関する専門書が参照用に利用可能である。好適なアミン保護基としてはカルボベンジルオキシ(Cbz)基、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)基、およびベンジル(Bn)基が挙げられるがそれに限定されない。好適なヒドロキシ保護基としてはt-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、トリメチルシリル(TMS)基、および他のシリル系基、ベンジル(Bn)基、アリル基、メトキシメチル(MOM)基、ならびにテトラヒドロピラニル(THP)基が挙げられるがそれに限定されない。好適なカルボキシ保護基としてはメチル基、t-ブチル基、およびベンジル基が挙げられるがそれに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、単環式でも多環式でもよい飽和環状ヒドロカルビル基を意味するものであり、環は縮合していてもよい。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはアダマンチルがある。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子、通常は3～10個の炭素原子、および該炭素原子以外にO、S、またはNより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、脂肪族環状基のことである。ヘテロシクロアルキルは単環式でも多環式でもよく、環は縮合していてもよい。例としてはピロリドン、ピペリジン、キヌクリジン、1-アザアダマンタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン(tetrahydofurane)、モルホリン、またはチオモルホリンが挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子、通常は3～8個の炭素原子、および該炭素原子以外にO、S、またはNより選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、脂肪族直鎖基または分岐基のことである。
上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアルキル基は置換されていてもよい。置換基としてはハロゲン、C1～C4アルキル、C1～C4ヒドロキシアルキル、C1～C4アルキルオキシ、C1～C4メルカプトアルキル、C1～C4アルキルメルカプト、アミノ(C1～C4)アルキル、ジメチルアミノ(C1～C4)アルキル、C1～C4アルキルアミノ、アルキルが同じであるかまたは異なっているC1～C4ジアルキルアミノ、カルボキシ、C1～C4-アルキルオキシカルボニル、C1～C5アシル、C1～C5アシルオキシ、ニトロ、またはフェニルが挙げられる。
「R3の前駆体」という用語は、化学修飾時に部分R3を生じさせる部分として理解されるものとする。通常、化学修飾は1工程反応または2工程反応である。最も好ましくは、R3の前駆体は、保護基を備えた部分R3であり、化学修飾は脱保護である。
本明細書において使用される「塩基」という用語は有機プロトン受容体を意味する。非限定的な塩基としては非求核性第三級アミン、例えばNEt3、iPr2NEt、N-メチルモルホリン、ならびに窒素含有ヘテロ芳香族基、例えばピリジン、およびピリジン誘導体、例えば2,4,6-コリジンが挙げられる。
本明細書において使用される「アセチル-L-トリプトファン」という用語は、以下の構造を有する化合物を意味する。
本明細書において使用される「イソプロピル (S)-2-アミノ-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート」という用語は、以下の構造を有する化合物を意味する。
本明細書において使用される「立体変異」という用語は、化学的手段によってもたらされるキラル中心における立体配置の変化を意味する。
本明細書において使用される「立体異性体」という用語は、空間内の原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体の総称である。この用語は、互いの鏡像ではない、2個以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体(ジアステレオマー)を含む。
「キラル中心」または「不斉炭素原子」という用語は、4個の異なる基が結合している炭素原子を意味する。
「鏡像異性体」および「鏡像異性的」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性である、分子を意味し、ここで、鏡像異性体は偏光面を一方向に回転し、その鏡像化合物は偏光面を反対方向に回転する。
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体(または基)の原子の空間配置、およびその立体化学的記述、例えばRまたはSを意味する。
本明細書において使用される、立体化学に関する用語および命名規則は、別途指示がない限り、Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996)に記載のものと一致するように意図されている。
「鏡像体過剰率」または「ee」という用語は、一方の鏡像異性体が他方に比べてどの程度多く存在するかの尺度を意味する。RおよびS鏡像異性体の混合物では、鏡像体過剰率パーセントは│R - S│*100として定義され、ここで、RおよびSは、R+S=1である混合物中での鏡像異性体のそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度に関する知見により、鏡像体過剰率パーセントは([α]obs/[α]max)*100として定義され、ここで、[α]obsは鏡像異性体混合物の旋光度であり、[α]maxは純粋鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の確定は、NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、または旋光分析を含む種々の分析技術を使用することで可能になる。
本明細書において使用される「キラル純度」という用語は、重量分率に基づく2つの鏡像異性体の混合物中の1つの鏡像異性体の量、例えばキラルHPLC分析による主要鏡像異性体のピーク面積割合を意味する。例えば、化合物混合物がR異性体98.2%およびS異性体1.8%を含む場合、該混合物のキラル純度は98.2%である。eeは96.4%である。
「a」および「an」という用語は1つまたは複数を意味する。
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9～11を意味する。
以下の略語を使用することができる。
実施例1
5-ベンジル 1-イソプロピル (tert-ブトキシカルボニル)-L-グルタメート(3a)の合成
公知の文献の手順(Hobbs, M. J.; Williams, N. E.; Patel, S. K.; Upshall, D. G. Biochem. Pharm. 1998, 55, 1573)に従って化合物3aを調製した。反応条件は2-ブロモプロパン、DBU、TBAI、THF、還流温度、13時間とした。1Hおよび13C NMRスペクトルは公開データと一致していた。
5-ベンジル 1-イソプロピル (tert-ブトキシカルボニル)-L-グルタメート(3a)の合成
実施例2
(S)-5-(ベンジルオキシ)-1-イソプロピル-1,5-ジオキソペンタン-2-アミニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート(4a)の合成
公知の文献の手順(Bitta, J.; Kubik, S. Org. Lett. 2001, 3, 2637)に従って化合物4aを調製した。反応条件はDCM/TFA 1:1、室温、2時間とした。1Hおよび13C NMRスペクトルは公開データと一致していた。
(S)-5-(ベンジルオキシ)-1-イソプロピル-1,5-ジオキソペンタン-2-アミニウム 2,2,2-トリフルオロアセテート(4a)の合成
実施例3
5-ベンジル 1-イソプロピル(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-トリプトフィル-L-グルタメート(5b)の合成
Fmoc-L-Trp-OH(986mg、2.31mmol、1当量)およびHATU(1.01g、2.66mmol、1.15当量)を不活性雰囲気下でDCM(30mL)に懸濁させた。反応混合物を0℃に冷却し、DIEA(1.49g、2.01mL、11.6mmol、3当量)を加えた。最後に化合物4a(1.00g、2.54mmol、1.1当量)のDCM(5mL)溶液を5分間かけて滴下した。得られた混合物を0℃で15分間、室温で2時間攪拌した。追加のDCM(35mL)を加え、反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)、蒸留H2O(50mL)、1M HCl(50mL)、蒸留H2O(50mL)、飽和NaCl(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。DCMを蒸発させ、粗生成物(1.59g、定量的収率)をさらに精製せずに次の工程に使用した。
5-ベンジル 1-イソプロピル(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-トリプトフィル-L-グルタメート(5b)の合成
実施例4
5-ベンジル 1-イソプロピル ((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-トリプトフィル-L-グルタメート(5a)の合成
Z-Trp-OH(2.12g、6.27mmol、1.1当量)およびHATU(2.50g、6.58mmol、1.15当量)を不活性雰囲気下でDCM(15mL)に懸濁させた。反応混合物を0℃に冷却し、DIEA(3.00mL、17.1mmol、3.0当量)を加えた。最後に、化合物4a(1.60g、5.70mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を0℃で15分間、室温で終夜攪拌した。次に溶媒を蒸発させ、EtOAcを加え(150mL)、有機相を蒸留H2O(100mL)、10% KHSO4水溶液(2x100mL)、飽和NaHCO3(2x100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。次に有機相を無水MgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をMeOHから結晶化して生成物2.82g(83%)を無色針状物として得た。
5-ベンジル 1-イソプロピル ((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-トリプトフィル-L-グルタメート(5a)の合成
実施例5
5-ベンジル 1-イソプロピル アセチル-L-トリプトフィル-L-グルタメート(5c)の合成
化合物4a(1.17g、1.70mmol、1当量)を無水DCM(9mL)に懸濁させた。DMAP(1.45g、11.9mmol、7当量)、続いてAcOSu(2.14g、13.6mmol、8当量)を加えたところ、得られた混合物は透明になった(黄橙色溶液)。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で69時間攪拌した。追加のDCM(100mL)を加え、有機相を1M HCl(2x100mL)、蒸留H2O(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、蒸留H2O(100mL)、飽和NaCl(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。DCMを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH 15:1、Rf = 0.37)で精製して無色固体(803mg、93%)を得た。
5-ベンジル 1-イソプロピル アセチル-L-トリプトフィル-L-グルタメート(5c)の合成
実施例6
(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(6a)の合成
化合物5cで出発する手順
化合物5c(172mg、0.339mmol、1当量)および10% Pd/C(36mg、0.034mmol、0.1当量)を無水THF(10mL)に溶解させた。反応混合物をH2で飽和させ、H2雰囲気下で終夜(18時間)攪拌した。析出物を濾過し、濾液を追加のTHF(2x10mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、化合物6aを無色固体(106mg)として収率75%で得た。
(S)-4-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-5-イソプロポキシ-5-オキソペンタン酸(6a)の合成
化合物5c(172mg、0.339mmol、1当量)および10% Pd/C(36mg、0.034mmol、0.1当量)を無水THF(10mL)に溶解させた。反応混合物をH2で飽和させ、H2雰囲気下で終夜(18時間)攪拌した。析出物を濾過し、濾液を追加のTHF(2x10mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、化合物6aを無色固体(106mg)として収率75%で得た。
化合物5aで出発する手順
化合物5a(0.6g、1.00mmol、1当量)を不活性雰囲気下で無水THF(20mL)に溶解させ、10% Pd/C(0.12g、0.11mmol、0.11当量)およびAc2O(95μL; 1.00mmol、1当量)を加えた。反応混合物をH2で飽和させ、H2雰囲気下で終夜(18時間)攪拌した。次にPd/Cを濾去し、溶媒を蒸発させて生成物0.42g(定量)を非晶質固体として得た。
化合物5a(0.6g、1.00mmol、1当量)を不活性雰囲気下で無水THF(20mL)に溶解させ、10% Pd/C(0.12g、0.11mmol、0.11当量)およびAc2O(95μL; 1.00mmol、1当量)を加えた。反応混合物をH2で飽和させ、H2雰囲気下で終夜(18時間)攪拌した。次にPd/Cを濾去し、溶媒を蒸発させて生成物0.42g(定量)を非晶質固体として得た。
実施例7
イソプロピル (S)-2-((S)-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート(化合物1a)の合成
化合物6a(0.1g、0.24mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、クロロギ酸イソブチル(62uL、0.48mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.72mmol)を加え、反応混合物を-20℃で2.5時間攪拌した。0.5Mジアゾメタンジエチルエーテル溶液(2.5mL)を加え、反応混合物を-20℃で48時間攪拌した。次に揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(60mL)で再溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。揮発物を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60メッシュ70～230、溶媒:ジクロロメタン/メタノール30:1)に供して化合物1a 81mg(76%)を白色固体として得た。1Hおよび13C NMRスペクトルは公開データと一致していた。
イソプロピル (S)-2-((S)-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエート(化合物1a)の合成
実施例8
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル ((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-グルタメート(化合物A1)の合成
表1.1は、スキーム1に記載の化学反応の出発原料および結果を示す。反応をDCM中、2段階で行った。塩基を伴わないCDIにより良好～優良なeeが維持された一方で、塩基の添加によりeeが低下した。図1は、表1.1の項目2による化合物A1のeeを示す。
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル ((ベンジルオキシ)カルボニル)-L-グルタメート(化合物A1)の合成
表1.2は、スキーム1に記載の化学反応に関する溶媒の効果を示す。DCMが、高いeeを維持するために最良の溶媒である。
表1.3は、スキーム1に記載の化学反応に関する異なる量のCDIの効果を示す。CDIの量を約1.3当量に減少させることができる。これらの条件下で高いeeが維持される。
表1.4は、スキーム1に記載の化学反応に関する反応温度の効果を示す。反応温度0℃が、高いeeを維持するために有益である。
表1.5は、スキーム1に記載の化学反応に関する活性化剤の効果を示す。
表1.6は、スキーム1に記載の化学反応に関する異なる活性化剤の効果を示す。
代表的プロセスにおいて、10L反応器中に(S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-tert-ブトキシ-5-オキソペンタン酸(600g、1.0当量)のDCM(6L、10V)溶液をN2保護下で攪拌しながら加えた。反応混合物を0℃に冷却した。反応器に、バッチにつきCDI(375g、1.3当量)を、温度を0～5℃に維持しながら加えた。得られた反応混合物を、温度を0～5℃に維持しながら3時間攪拌した。次にプロパン-2-オール(534.4g、5.0当量)を反応混合物に加え、温度を0～5℃に維持しながら終夜攪拌した。反応混合物に水(1.8L、3V)を加えた。反応混合物を20℃に昇温させ、0.5時間攪拌した。相を分離し、有機相を収集した。有機相を水(3V)およびブライン(3V)で洗浄した。残渣の残留量が1.2L(2V)以下になるまで有機相を減圧濃縮した。残渣の残留量が1.2L(2V)以下になるまで残渣を減圧下、MTBE(1.8L)で2回スイッチした。残渣にMTBE(2.4L、4V)を加えた。未溶解固体を濾去し、溶媒が残留しなくなるまで濾液を減圧濃縮した。これにより粗明黄色油状物約726gをHPLC純度93.8%で得た。この材料を次の工程に直接使用することができた。
実施例9
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル (((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-グルタメート(化合物A2)の合成
表2.1は、スキーム2に記載の化学反応の出発原料、反応時間、および結果を示す。反応をDCM中で行った。
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル (((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-グルタメート(化合物A2)の合成
実施例10
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル L-グルタメート(化合物A3)の合成
表3.1は、スキーム3に記載の化学反応の出発原料、反応時間、および結果を示す。反応をTHF(15V)中で行った。水素化反応は比較的低いH2圧で実行可能である。
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル L-グルタメート(化合物A3)の合成
実施例11
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル L-グルタメート(化合物A3)の合成
表4.1は、スキーム4に記載の化学反応の出発原料、反応時間、および結果を示す。
5-(tert-ブチル) 1-イソプロピル L-グルタメート(化合物A3)の合成
実施例12
化合物A3の塩の形成
表5.1は、スキーム5aに記載の精製プロセスの原料、溶媒、および試薬を示す。化合物A3をシュウ酸およびL-酒石酸で処理することで塩を形成することができる。化合物A3塩を単離し、続いて遊離塩基形態に変換して戻すことで、化合物A3の化学純度および/またはキラル純度が向上する。
化合物A3の塩の形成
化合物A3のeeは塩析出を通じて向上した。図2A～図2Cは、化合物A5のキラル純度を示すキラルHPLCクロマトグラムを示す。
段階1
10L反応器中に化合物A1(350g、1.0当量)およびTHF(5.3L、15V)をN2保護下で攪拌しながら加えた。反応器に10% Pd/C(湿潤(含水量60%)、35g、0.1 w/w)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気下に置き、系をH2雰囲気(1～2気圧)下に維持しながら室温で終夜反応させた。この反応を同じ規模で2回繰り返し、反応混合物を一緒にした。濾過を行い、固体をTHF(3.5L、5V)で洗浄した。溶媒が残留しなくなるまで濾液を減圧濃縮した。これにより粗明黄色油状物540gを得て、L-酒石酸との化合物A3塩を形成するために直接使用した。
10L反応器中に化合物A1(350g、1.0当量)およびTHF(5.3L、15V)をN2保護下で攪拌しながら加えた。反応器に10% Pd/C(湿潤(含水量60%)、35g、0.1 w/w)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物をH2雰囲気下に置き、系をH2雰囲気(1～2気圧)下に維持しながら室温で終夜反応させた。この反応を同じ規模で2回繰り返し、反応混合物を一緒にした。濾過を行い、固体をTHF(3.5L、5V)で洗浄した。溶媒が残留しなくなるまで濾液を減圧濃縮した。これにより粗明黄色油状物540gを得て、L-酒石酸との化合物A3塩を形成するために直接使用した。
段階2
50L反応器中にプロパン-2-オール(18.9L、35V)およびL-酒石酸(267g、1.0当量)を攪拌しながら加えた。混合物に上記粗油状物(540g)のプロパン-2-オール(2.7L、5V)中混合物を、温度を15±5℃に維持しながら2.6時間かけて加えた。白色固体が徐々に析出し、粘着性スラリーを15±5℃で2.5時間攪拌した。濾過を行い、固体をプロパン-2-オール(2.7L、5V)で洗浄した。白色固体を収集し、温度を35～40℃に維持しながら終夜減圧乾燥させた。化合物A3-L-酒石酸(565g)を白色固体として化学純度100%(HPLCにより確定)およびキラル純度99%超(4-メトキシベンゾイルクロリドによる誘導体化後にキラルHPLCにより確定)で得た。
50L反応器中にプロパン-2-オール(18.9L、35V)およびL-酒石酸(267g、1.0当量)を攪拌しながら加えた。混合物に上記粗油状物(540g)のプロパン-2-オール(2.7L、5V)中混合物を、温度を15±5℃に維持しながら2.6時間かけて加えた。白色固体が徐々に析出し、粘着性スラリーを15±5℃で2.5時間攪拌した。濾過を行い、固体をプロパン-2-オール(2.7L、5V)で洗浄した。白色固体を収集し、温度を35～40℃に維持しながら終夜減圧乾燥させた。化合物A3-L-酒石酸(565g)を白色固体として化学純度100%(HPLCにより確定)およびキラル純度99%超(4-メトキシベンゾイルクロリドによる誘導体化後にキラルHPLCにより確定)で得た。
実施例13
表6.1は、スキーム6に記載の化学反応の出発原料、溶媒、および結果を示す。カップリング剤が、活性化剤としてのジイソプロピルカルボジイミド、塩基としての2,4,6-コリジン、および添加剤としてのOxymaPure(登録商標)を含む場合に、最小限の立体変異が観察され、所望の生成物が高いeeで得られる。図3Aおよび図3Bは、化合物A6のeeを示すキラルHPLCクロマトグラムを示す。
実施例13A
段階1
5L反応器中で化合物A3-L-酒石酸(372g、1.0当量)を水(1.9L、5V)に攪拌しながら溶解させた。溶液のpHを飽和NaHCO3溶液で約8に調整した。混合物をDCM(10V*3)で抽出した。有機相を一緒にし、溶媒が留出しなくなるまで減圧濃縮した。これにより遊離塩基(化合物A3)214gを明黄色油状物として得た。遊離塩基206gを含む別のバッチを化合物A3-L-酒石酸360gから得た。
5L反応器中で化合物A3-L-酒石酸(372g、1.0当量)を水(1.9L、5V)に攪拌しながら溶解させた。溶液のpHを飽和NaHCO3溶液で約8に調整した。混合物をDCM(10V*3)で抽出した。有機相を一緒にし、溶媒が留出しなくなるまで減圧濃縮した。これにより遊離塩基(化合物A3)214gを明黄色油状物として得た。遊離塩基206gを含む別のバッチを化合物A3-L-酒石酸360gから得た。
段階2
10L反応器中にN-アセチル-L-トリプトファン(SM3)(180g、1.0当量)のDCM(3.6L、20V)中混合物を加えた。混合物を0～10℃に冷却した。これにOxymaPure(登録商標)(103.3g、1.0当量)および2,4,6-コリジン(114.5g、1.3当量)、ならびに上記遊離塩基214gのDCM(0.9L、5V)溶液を加えた。最後に、上記反応混合物にEDC.HCl(139.3g、1.0当量)を加えた。反応混合物を20±5℃で終夜攪拌した。別のEDC.HCl(27.9g、0.2当量)を混合物に加え、反応混合物を20±5℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(5V*3)で洗浄し、有機相を減圧濃縮した。これにより粗生成物614gを粘着性油状物として得た。粗粘着性油状物433gを含む別のバッチをN-アセチル-L-トリプトファン130gから得た。粗油状物の2つのバッチを一緒にし、EtOAc/PEを溶離液(1:10～3:2)として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。精製後に明黄色油状物合計519gを高いHPLC純度で得た。
10L反応器中にN-アセチル-L-トリプトファン(SM3)(180g、1.0当量)のDCM(3.6L、20V)中混合物を加えた。混合物を0～10℃に冷却した。これにOxymaPure(登録商標)(103.3g、1.0当量)および2,4,6-コリジン(114.5g、1.3当量)、ならびに上記遊離塩基214gのDCM(0.9L、5V)溶液を加えた。最後に、上記反応混合物にEDC.HCl(139.3g、1.0当量)を加えた。反応混合物を20±5℃で終夜攪拌した。別のEDC.HCl(27.9g、0.2当量)を混合物に加え、反応混合物を20±5℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(5V*3)で洗浄し、有機相を減圧濃縮した。これにより粗生成物614gを粘着性油状物として得た。粗粘着性油状物433gを含む別のバッチをN-アセチル-L-トリプトファン130gから得た。粗油状物の2つのバッチを一緒にし、EtOAc/PEを溶離液(1:10～3:2)として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。精製後に明黄色油状物合計519gを高いHPLC純度で得た。
実施例14
表7は、スキーム7に記載の化学反応の出発原料、溶媒、および結果を示す。脱保護工程において化合物A6のラセミ化は生じなかった(データは示さず)。4M HClイソプロピルアルコール溶液および4N HCl 1,4-ジオキサン溶液などの他の条件では、化合物A7の収率低下および望ましくない副生成物の増加が生じた。
代表的プロセスにおいて、10L反応器中に化合物A6(220g、1.0当量)のDCM(2.2L、10V)溶液をN2保護下で攪拌しながら加えた。反応混合物を氷/水浴で15℃に冷却した。反応器にTFA(484mL、2.2V)を、温度を10～20℃に維持しながら滴下した。得られた反応混合物を、温度を15～25℃に維持しながら5時間攪拌した。留出する残留溶媒がなくなるまで反応混合物を減圧濃縮した後、残渣の残留量が5V(1.1L)以下になるまでDCM(5V*3)でスイッチし、次にMTBE(5V*3)でスイッチした。スラリーを15～25℃で終夜攪拌した。濾過を行い、固体を収集した。固体を化合物A6 50gからの別のバッチと一緒にし、ACN(3V/固体)によって15～25℃で再スラリー化した。濾過を行い、固体を収集し、20～25℃で減圧乾燥させた。これにより化合物A7 148.8gを淡桃色固体としてHPLC純度97.8%で得た。粗収率: 62%。
実施例15
イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートの合成
イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートの合成
スキーム8.1
混合無水物を通じた化合物1aの合成
表8.1は、スキーム8.1に記載の化学反応の出発原料、溶媒、および結果を示す。この反応により化合物1aを得ることはできなかった。
混合無水物を通じた化合物1aの合成
スキーム8.2
塩化アシルを通じた化合物1aの合成
表8.2は、スキーム8.2に記載の化学反応の出発原料、溶媒、および結果を示す。この反応により化合物1aを得ることはできなかった。
塩化アシルを通じた化合物1aの合成
スキーム8.3
メタンスルホネートを通じた化合物1aの合成
表8.3は、スキーム8.3に記載の化学反応の出発原料、溶媒、および結果を示す。この反応により化合物1aを得ることはできなかった。
メタンスルホネートを通じた化合物1aの合成
スキーム8.4
ベンゾトリアゾールを通じた化合物9の合成
表8.4は、スキーム8.4に記載の化学反応の出発原料、溶媒、および結果を示す。この反応により化合物1aを得ることはできなかった。
ベンゾトリアゾールを通じた化合物9の合成
実施例16
スキーム9
ジアゾメタンを通じた化合物1aの合成
表9は、スキーム9に記載の化学反応の出発原料、溶媒、および結果を示す。ジアゾメタンを混合無水物中間体(化合物A8)と反応させて化合物1aを得た。図4は、約70%の化合物1aが本反応において生じたことを示すHPLCクロマトグラムを示す。
スキーム9
ジアゾメタンを通じた化合物1aの合成
代表的プロセスにおいて、250mL反応器中に化合物A7(3.0g、1.0当量)のTHF(60mL、20V)溶液をN2保護下で加えた。反応混合物を-30℃未満に冷却した。TEA(0.76g、1.05当量)を反応混合物に加えた。上記反応器にカルボノクロリジン酸エチル(0.82g、1.05当量)を、温度を-30～-20℃に維持しながら滴下した。得られた反応混合物を、温度を-30～-20℃に維持しながら2時間攪拌した。反応混合物にCH2N2 Et2O溶液(0.3M、5.0当量)を、温度を0℃未満に維持しながら滴下した。次に反応混合物を0～10℃で終夜攪拌した。反応混合物に水(7V)を加え、混合物を10分間攪拌した。相を分離し、水相をDCM(10V)で抽出した。有機相を一緒にし、減圧濃縮した。得られた残渣をDCM/MeOH(75:1)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離液を減圧濃縮し、残渣をEtOAc(5V/固体)でスラリー化した。濾過を行い、固体を収集し、20～25℃で減圧乾燥させた。これにより生成物500mgを明黄色固体としてHPLC純度98.9%で得た。収率: 15.6%。
（表１．１）CDIによるエステル化
（表１．２）溶媒の効果
（表１．３）異なる当量のCDI
（表１．４）反応温度
（表１．５）活性化剤I
（表１．６）活性化剤II
（表１．７）活性化剤III
（表２．１）
（表３．１）
（表４．１）
（表５．１）
（表５．２）
（表６．１）
（表７）
（表８．１）
（表８．２）
（表８．３）
（表８．４）
（表９）
先に記載された態様および例示がいかなる点でも本開示の範囲を限定するようには意図されていないこと、ならびに、本明細書において提示される特許請求の範囲が、本明細書において明確に提示されている場合であれ、そうでない場合であれ、すべての態様および例示を包含するように意図されていることを理解すべきである。
本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照によりその全体が完全に組み入れられる。
別の局面では、本開示は、イソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートを化学純度95%超および鏡像体過剰率95%超で調製する方法を提供する。
[本発明1001]
式Iの化合物
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) 式IIの化合物
とジアゾメタンとを、溶媒中、温度約-78℃～約0℃で反応させる工程であって、式中、
X 1 は、ハロゲン、ベンゾトリアゾール、
からなる群より選択され、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
R 4a は、C 1 ～C 8 アルキルおよびC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、
R 4b は、C 1 ～C 8 アルキルおよび-CF 3 からなる群より選択される、工程。
[本発明1002]
X 1 が
である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
R 4a がエチルである、本発明1002の方法。
[本発明1004]
溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびN,N-ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
温度が約-45℃～約-10℃である、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
式IIの化合物をインサイチューで調製し、単離も精製もすることなくジアゾメタンと反応させる、本発明1001～1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
式IIIの化合物
と式IVを有する化合物
とを、溶媒中、塩基の存在下、温度約-45℃～約20℃で反応させる工程により、式IIの化合物
が得られ、
式II中、
X 1 は
であり、
R 4a は、C 1 ～C 8 アルキルおよびC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、
式III中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
式IV中、
R 4a は、C 1 ～C 8 アルキルおよびC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択される、
本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
塩基がトリエチルアミンである、本発明1007の方法。
[本発明1009]
溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1007または1008の方法。
[本発明1010]
溶媒が、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
温度が約-30℃～約-10℃である、本発明1007～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
式Vの化合物
と脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程により、式IIIの化合物が得られ、
式V中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
PG 1 は保護基である、
本発明1007～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
PG 1 がC 1 ～C 6 アルキルであり、脱保護剤が酸である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
酸が、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、および2-メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される、本発明1013または1014の方法。
[本発明1016]
溶媒がジクロロメタンである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
温度が約15℃～約30℃である、本発明1013～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
PG 1 がアラルキルであり、脱保護剤が触媒の存在下の水素である、本発明1012の方法。
[本発明1019]
溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メタノール、および酢酸エチルからなる群より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
温度が約15℃～約30℃である、本発明1018または1019の方法。
[本発明1021]
式VIの化合物
と式VIIの化合物
とを、溶媒中、カップリング剤の存在下、温度約0℃～約60℃で反応させる工程により、式Vの化合物が得られ、
式VI中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
PG 1 は保護基であり、
式VII中、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される、
本発明1012～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
カップリング剤がジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド-HClを含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
カップリング剤がシアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルをさらに含む、本発明1021または1022の方法。
[本発明1024]
カップリング剤がN-[(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)-メチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシドを含む、本発明1021の方法。
[本発明1025]
溶媒が、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびN-メチル-2-ピロリドンからなる群より選択される、本発明1021～1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
温度が約20℃～約45℃である、本発明1021～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
式VIIIの化合物
と、PG
1
の存在下でPGを選択的に除去するアミン脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程により、式VIの化合物が得られ、
式VIII中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
PG 1 は保護基であり、
PGは保護基である、
本発明1021～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
PGが、フルオレニルメチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、およびカルボキシベンジルからなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
PGがフルオレニルメチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤が、ピペリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびトリメチルアミンからなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
PGがtert-ブチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤が、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1031]
PGがカルボキシベンジルであり、アミン脱保護剤が水素であり、触媒がパラジウム炭素である、本発明1028の方法。
[本発明1032]
式VI:
の化合物と酸とを溶媒中で反応させることで、溶液から析出する塩を形成する工程をさらに含む、本発明1027～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
酸が、L-酒石酸およびシュウ酸からなる群より選択される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
溶液から析出する式VIの塩を単離する工程をさらに含む、本発明1032または1033の方法。
[本発明1035]
式VIの塩と塩基とを反応させることで式VIの化合物の遊離塩基を得る工程をさらに含む、本発明1032～1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明1035の方法。
[本発明1037]
式IXの化合物
とR
1
-X
2
とを溶媒中で反応させる工程により、式VIIIの化合物が得られ、
該R 1 -X 2 中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
X 2 は、-OHおよび-Brからなる群より選択される、
本発明1027～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
X 2 が-OHであり、溶媒がジクロロメタンであり、反応がカルボニルジイミダゾールの存在下で行われる、本発明1037の方法。
[本発明1039]
X 2 が-Brであり、溶媒がテトラヒドロフランであり、反応がヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で行われる、本発明1038の方法。
[本発明1040]
R 1 がイソプロピルである、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
R 2 がメチルである、本発明1001～1026または1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
R 3 が、
からなる群より選択される、本発明1001～1026、1040、または1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
R 3 が
である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
式Iの化合物を単離する工程をさらに含む、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが収率約10～90%で得られる、本発明1001～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが化学純度約98%以上で得られる、本発明1001～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが約98% ee以上で得られる、本発明1001～1046のいずれかの方法。
[本発明1001]
式Iの化合物
(a) 式IIの化合物
X 1 は、ハロゲン、ベンゾトリアゾール、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
R 4a は、C 1 ～C 8 アルキルおよびC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、
R 4b は、C 1 ～C 8 アルキルおよび-CF 3 からなる群より選択される、工程。
[本発明1002]
X 1 が
[本発明1003]
R 4a がエチルである、本発明1002の方法。
[本発明1004]
溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびN,N-ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
温度が約-45℃～約-10℃である、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
式IIの化合物をインサイチューで調製し、単離も精製もすることなくジアゾメタンと反応させる、本発明1001～1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
式IIIの化合物
式II中、
X 1 は
R 4a は、C 1 ～C 8 アルキルおよびC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択され、
式III中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
式IV中、
R 4a は、C 1 ～C 8 アルキルおよびC 3 ～C 8 シクロアルキルからなる群より選択される、
本発明1001～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
塩基がトリエチルアミンである、本発明1007の方法。
[本発明1009]
溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1007または1008の方法。
[本発明1010]
溶媒が、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1011]
温度が約-30℃～約-10℃である、本発明1007～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
式Vの化合物
式V中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
PG 1 は保護基である、
本発明1007～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
PG 1 がC 1 ～C 6 アルキルであり、脱保護剤が酸である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
酸が、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、および2-メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される、本発明1013または1014の方法。
[本発明1016]
溶媒がジクロロメタンである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
温度が約15℃～約30℃である、本発明1013～1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
PG 1 がアラルキルであり、脱保護剤が触媒の存在下の水素である、本発明1012の方法。
[本発明1019]
溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メタノール、および酢酸エチルからなる群より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
温度が約15℃～約30℃である、本発明1018または1019の方法。
[本発明1021]
式VIの化合物
式VI中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
PG 1 は保護基であり、
式VII中、
R 2 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
R 3 は、C 1 ～C 6 アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される、
本発明1012～1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
カップリング剤がジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド-HClを含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
カップリング剤がシアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルをさらに含む、本発明1021または1022の方法。
[本発明1024]
カップリング剤がN-[(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)-メチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシドを含む、本発明1021の方法。
[本発明1025]
溶媒が、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびN-メチル-2-ピロリドンからなる群より選択される、本発明1021～1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
温度が約20℃～約45℃である、本発明1021～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
式VIIIの化合物
式VIII中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
PG 1 は保護基であり、
PGは保護基である、
本発明1021～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
PGが、フルオレニルメチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、およびカルボキシベンジルからなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
PGがフルオレニルメチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤が、ピペリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびトリメチルアミンからなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
PGがtert-ブチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤が、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1031]
PGがカルボキシベンジルであり、アミン脱保護剤が水素であり、触媒がパラジウム炭素である、本発明1028の方法。
[本発明1032]
式VI:
[本発明1033]
酸が、L-酒石酸およびシュウ酸からなる群より選択される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
溶液から析出する式VIの塩を単離する工程をさらに含む、本発明1032または1033の方法。
[本発明1035]
式VIの塩と塩基とを反応させることで式VIの化合物の遊離塩基を得る工程をさらに含む、本発明1032～1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明1035の方法。
[本発明1037]
式IXの化合物
該R 1 -X 2 中、
R 1 はC 1 ～C 4 アルキルであり、
X 2 は、-OHおよび-Brからなる群より選択される、
本発明1027～1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
X 2 が-OHであり、溶媒がジクロロメタンであり、反応がカルボニルジイミダゾールの存在下で行われる、本発明1037の方法。
[本発明1039]
X 2 が-Brであり、溶媒がテトラヒドロフランであり、反応がヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で行われる、本発明1038の方法。
[本発明1040]
R 1 がイソプロピルである、本発明1001～1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
R 2 がメチルである、本発明1001～1026または1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
R 3 が、
[本発明1043]
R 3 が
[本発明1044]
式Iの化合物を単離する工程をさらに含む、本発明1001～1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが収率約10～90%で得られる、本発明1001～1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが化学純度約98%以上で得られる、本発明1001～1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが約98% ee以上で得られる、本発明1001～1046のいずれかの方法。
Claims (47)
- 式Iの化合物
を調製する方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) 式IIの化合物
とジアゾメタンとを、溶媒中、温度約-78℃～約0℃で反応させる工程であって、式中、
X1は、ハロゲン、ベンゾトリアゾール、
からなる群より選択され、
R1はC1～C4アルキルであり、
R2はC1～C4アルキルであり、
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、
R4bは、C1～C8アルキルおよび-CF3からなる群より選択される、工程。 - X1が
である、請求項1記載の方法。
- R4aがエチルである、請求項2記載の方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびN,N-ジメチルホルムアミド、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1～3のいずれか一項記載の方法。
- 温度が約-45℃～約-10℃である、請求項1～4のいずれか一項記載の方法。
- 式IIの化合物をインサイチューで調製し、単離も精製もすることなくジアゾメタンと反応させる、請求項1～5のいずれか一項記載の方法。
- 式IIIの化合物
と式IVを有する化合物
とを、溶媒中、塩基の存在下、温度約-45℃～約20℃で反応させる工程により、式IIの化合物
が得られ、
式II中、
X1は
であり、
R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択され、
式III中、
R1はC1～C4アルキルであり、
R2はC1～C4アルキルであり、
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
式IV中、
R4aは、C1～C8アルキルおよびC3～C8シクロアルキルからなる群より選択される、
請求項1～6のいずれか一項記載の方法。 - 塩基がトリエチルアミンである、請求項7記載の方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7または8記載の方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 温度が約-30℃～約-10℃である、請求項7～10のいずれか一項記載の方法。
- 式Vの化合物
と脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程により、式IIIの化合物が得られ、
式V中、
R1はC1～C4アルキルであり、
R2はC1～C4アルキルであり、
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され、
PG1は保護基である、
請求項7～11のいずれか一項記載の方法。 - PG1がC1～C6アルキルであり、脱保護剤が酸である、請求項12記載の方法。
- 酸が、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- 溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、および2-メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される、請求項13または14記載の方法。
- 溶媒がジクロロメタンである、請求項15記載の方法。
- 温度が約15℃～約30℃である、請求項13～16のいずれか一項記載の方法。
- PG1がアラルキルであり、脱保護剤が触媒の存在下の水素である、請求項12記載の方法。
- 溶媒が、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メタノール、および酢酸エチルからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- 温度が約15℃～約30℃である、請求項18または19記載の方法。
- 式VIの化合物
と式VIIの化合物
とを、溶媒中、カップリング剤の存在下、温度約0℃～約60℃で反応させる工程により、式Vの化合物が得られ、
式VI中、
R1はC1～C4アルキルであり、
PG1は保護基であり、
式VII中、
R2はC1～C4アルキルであり、
R3は、C1～C6アルキル、(アリール)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される、
請求項12～20のいずれか一項記載の方法。 - カップリング剤がジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド-HClを含む、請求項21記載の方法。
- カップリング剤がシアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチルをさらに含む、請求項21または22記載の方法。
- カップリング剤がN-[(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)(ジメチルアミノ)-メチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシドを含む、請求項21記載の方法。
- 溶媒が、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびN-メチル-2-ピロリドンからなる群より選択される、請求項21～24のいずれか一項記載の方法。
- 温度が約20℃～約45℃である、請求項21～25のいずれか一項記載の方法。
- 式VIIIの化合物
と、PG1の存在下でPGを選択的に除去するアミン脱保護剤とを、溶媒中、温度約0℃～約60℃で反応させる工程により、式VIの化合物が得られ、
式VIII中、
R1はC1～C4アルキルであり、
PG1は保護基であり、
PGは保護基である、
請求項21～26のいずれか一項記載の方法。 - PGが、フルオレニルメチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、およびカルボキシベンジルからなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- PGがフルオレニルメチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤が、ピペリジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、およびトリメチルアミンからなる群より選択される、請求項28記載の方法。
- PGがtert-ブチルオキシカルボニルであり、アミン脱保護剤が、トリフルオロ酢酸および塩酸からなる群より選択される、請求項28記載の方法。
- PGがカルボキシベンジルであり、アミン脱保護剤が水素であり、触媒がパラジウム炭素である、請求項28記載の方法。
- 式VI:
の化合物と酸とを溶媒中で反応させることで、溶液から析出する塩を形成する工程をさらに含む、請求項27～31のいずれか一項記載の方法。
- 酸が、L-酒石酸およびシュウ酸からなる群より選択される、請求項32記載の方法。
- 溶液から析出する式VIの塩を単離する工程をさらに含む、請求項32または33記載の方法。
- 式VIの塩と塩基とを反応させることで式VIの化合物の遊離塩基を得る工程をさらに含む、請求項32～34のいずれか一項記載の方法。
- 塩基が炭酸水素ナトリウムである、請求項35記載の方法。
- 式IXの化合物
とR1-X2とを溶媒中で反応させる工程により、式VIIIの化合物が得られ、
該R1-X2中、
R1はC1～C4アルキルであり、
X2は、-OHおよび-Brからなる群より選択される、
請求項27～36のいずれか一項記載の方法。 - X2が-OHであり、溶媒がジクロロメタンであり、反応がカルボニルジイミダゾールの存在下で行われる、請求項37記載の方法。
- X2が-Brであり、溶媒がテトラヒドロフランであり、反応がヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で行われる、請求項38記載の方法。
- R1がイソプロピルである、請求項1～39のいずれか一項記載の方法。
- R2がメチルである、請求項1～26または40のいずれか一項記載の方法。
- R3が、
からなる群より選択される、請求項1～26、40、または41のいずれか一項記載の方法。
- R3が
である、請求項42記載の方法。
- 式Iの化合物を単離する工程をさらに含む、請求項1～43のいずれか一項記載の方法。
- 式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが収率約10～90%で得られる、請求項1～44のいずれか一項記載の方法。
- 式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが化学純度約98%以上で得られる、請求項1～45のいずれか一項記載の方法。
- 式IXの化合物から出発してイソプロピル (S)-2-((S)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-6-ジアゾ-5-オキソヘキサノエートが約98% ee以上で得られる、請求項1～46のいずれか一項記載の方法。
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